El medicamento EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO MYLAN 600 MG/200 MG/245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG con los principios activos EFAVIRENZ, EMTRICITABINA, TENOFOVIR DISOPROXILO MALEATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se ha estudiado en 460 pacientes en forma de comprimido de combinación a dosis fijas efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ensayo AI266073) o en forma productos componentes (ensayo GS-01-934). Las reacciones adversas fueron en general concordantes con las observadas en los ensayos previos de los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los pacientes tratados hasta un máximo de 48 semanas en el ensayo AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

Se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (lo cual incluye depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves; pancreatitis y acidosis láctica (en ocasiones mortal).

También se han notificado acontecimientos poco frecuentes de disfunción renal, insuficiencia renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluido el síndrome de Fanconi) que  a veces dan lugar a anomalías óseas (que con poca frecuencia contribuyen a las fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

La administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas  (ver secciones 4.4 y 5.2).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en terapia antirretrovírica de combinación se encuentran listadas en la Tabla 2 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos, frecuencia absoluta y los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a los que son atribuibles las reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a< 1/100) o muy poco frecuentes (≥1/10.000 a < 1/1.000).

*Reacciones adversas asociadas al uso de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo:*

Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo que se notificaron en el ensayo AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con ninguno de los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, son:

Frecuentes:              -            anorexia

Poco frecuentes:      -           sequedad de boca

                                 -           habla incoherente

                                 -           aumento del apetito

                                 -           disminución de la libido

                                 -           mialgia

**Tabla 2: Reacciones adversas asociadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo enumeradas según los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a los que  son atribuibles las reacciones adversas**

   **Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo** 
    
 **Efavirenz**  **Emtricitabina**  **Tenofovir disoproxilo** 
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático:* 
 Frecuentes    neutropenia   
 Poco frecuentes    anemia1   
 *Trastornos del sistema inmunológico:* 
 Frecuentes    reacción alérgica   
 Poco frecuentes  hipersensibilidad     
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición:* 
 Muy frecuentes      hipofosfatemia2 
 Frecuentes  hipertrigliceridemia3  hiperglucemia,

          hipertrigliceridemia   
 Poco frecuentes  hipercolesterolemia3    hipopotasiemia2 
 Raros      acidosis láctica 
 *Trastornos psiquiátricos:* 
 Frecuentes  depresión (grave en el 1,6%)3,

          ansiedad3, sueños anormales3,

          insomnio3  sueños anormales,

          insomnio   
 Poco frecuentes  intento de suicidio3, ideas de

          suicidio3, psicosis3, manía3,

          paranoia3, alucinaciones3, euforia3,

          labilidad afectiva3, confusión3,

          agresión3, catatonía3     
 Raros  suicidio consumado3,4, ideas

          delirantes3,4, neurosis3,4     
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Muy frecuentes    cefalea  mareo 
 Frecuentes  trastornos cerebelosos del

          equilibrio y coordinación3,

          somnolencia (2,0%)3, cefalea

          (5,7%)3, trastornos de la

          concentración (3,6%)3, mareo

          (8,5%)3  mareo  cefalea 
 Poco frecuentes  convulsiones3, amnesia3,

          pensamiento anómalo3, ataxia3,

          coordinación anómala3, inquietud3,

          temblor     
 *Trastornos oculares:* 
 Poco frecuentes  visión borrosa     
 *Trastornos del oído y del laberinto:* 
 Poco frecuentes  acúfenos, vértigo     
 *Trastornos vasculares:* 
 Poco frecuentes  rubor     
 *Trastornos gastrointestinales:* 
 Muy frecuentes    diarrea, náuseas  diarrea, náuseas,

          vómitos 
 Frecuentes  diarrea, vómitos, dolor abdominal,

          náuseas  aumento de amilasa,

          incluido el aumento

          de la amilasa

          pancreática, el

          aumento de la lipasa

          sérica, vómitos, dolor

          abdominal, dispepsia  dolor abdominal,

          distensión abdominal,

          flatulencias 
 Poco frecuentes  pancreatitis    pancreatitis 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Frecuentes  aumento de la aspartato

          aminotransferasa (AST), aumento

          de la alanina aminotransferasa

          (ALT), aumento de la gamma-

          glutamiltransferasa (GGT)  aumento de la AST

          sérica o aumento de la

          ALT sérica,

          hiperbilirrubinemia  aumento de las

          transaminasas 
 Poco frecuentes  hepatitis aguda     
 Raros  insuficiencia hepática3,4    esteatosis hepática,

          hepatitis 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* 
 Muy frecuentes  exantema (moderado-grave, 11,6%,

          todos los grados, 18%)3    erupción 
 Frecuentes  prurito  erupción

          vesiculoampollosa,

          erupción pustulosa,

          exantema

          maculopapuloso,

          exantema, prurito,

          urticaria, alteraciones

          de coloración de la

          piel (aumento de la

          pigmentación)1   
 Poco frecuentes  síndrome de Stevens-Johnson,

          eritema multiforme3, exantema

          cutáneo grave (< 1%)     
 Raros  dermatitis fotoalérgica    angioedema 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* 
 Muy frecuentes    aumento de la

          creatina-cinasa   
 Poco frecuentes      rabdomiólisis2,

          debilidad muscular2 
 Raros      osteomalacia (se

          manifiesta como dolor

          de huesos y es poco

          frecuente que

          contribuyan a las

          fracturas)2,4, miopatía2 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Poco frecuentes    aumento de

          creatinina,

          proteinuria,

          tubulopatía renal proximal, incluido el

          síndrome de Fanconi   
 Raros      insuficiencia renal

          (aguda y crónica),

          necrosis tubular aguda,

          nefritis (incluida la

          nefritis intersticial

          agua)4, diabetes

          insípida nefrógena 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama:* 
 Poco frecuentes  ginecomastia     
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* 
 Muy frecuentes      astenia 
 Frecuentes  cansancio  dolor, astenia   

1 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

2 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. Si no existe esta afección, no se  considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

3 Para más detalles, ver sección 4.8 Descripción de determinadas reacciones adversas.

4 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización para efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con efavirenz en los estudios clínicos (n = 3.969) o expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o expuestos a tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de determinadas reacciones adversas

*Erupción:* en los estudios clínicos con efavirenz las erupciones consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. Puede reiniciarse la toma de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos o corticoesteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

*Síntomas psiquiátricos:* Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un mayor  riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 2.

*Síntomas del sistema nervioso:* Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan. En los ensayos clínicos controlados de efavirenz, el 19% (grave 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas. Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administra junto con las comidas pueden aparecer con mayor frecuencia debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver sección 4.2).

*Insuficiencia hepática con efavirenz:* insuficiencia hepática, incluidos casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en las notificaciones poscomercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos  casos progresó a trasplante o muerte.

*Insuficiencia renal:* Ya que efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se  recomienda controlar la función renal (ver secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes con riesgo de padecer insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento inicial, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un aumento del riesgo de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

*Acidosis láctica:* Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes  con insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C) (ver sección 4.3) o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

*Parámetros metabólicos:* El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar  durante el tratamiento antirretrovírico (ver sección 4.4).

*Síndrome de Reconstitución Inmune:* al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas  latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves-Basedow y la hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo notificado hasta su aparición es  más variable y estos acontecimientos pueden surgir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis:* se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC.  Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No existen suficientes datos de seguridad disponibles en el caso de niños menores de 18 años de edad.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Otras poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada:* efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten  una disminución de la función hepática o la renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.2).

*Pacientes con insuficiencia renal:* Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve  tratado con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

*Pacientes coinfectados por VIH/VHB o por el VHC:* En el ensayo GS-01-934, solo un reducido número de pacientes tenían coinfección por el VHB (n = 13) o el VHC (n = 26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por el VIH/VHB o por el VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se  elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

*Exacerbaciones de la hepatitis tras suspender el tratamiento:* En pacientes infectados por el VIH y coinfectados con VHB, pueden aparecer signos clínicos y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión  del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en%20%289%29.docx)