El medicamento SPECTRILA 10000 U POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos L-ASPARAGINASA RECOMBINANTE tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La toxicidad primaria de la asparaginasa deriva de las reacciones inmunitarias causadas por la exposición a las proteínas bacterianas. Las reacciones de hipersensibilidad van desde el rubor transitorio o el exantema y la urticaria, hasta el broncoespasmo, el angioedema y la anafilaxia.

Además, el tratamiento con asparaginasa puede originar alteraciones en los sistemas orgánicos con altos niveles de síntesis proteica. La reducción de la síntesis proteica puede causar predominantemente alteración hepática, pancreatitis aguda, disminución de la producción de insulina acompañada de hiperglucemia, reducción de la producción de factores de la coagulación (en especial, fibrinógeno y antitrombina III) que provoca trastornos de la coagulación (trombosis, hemorragias), y disminución de la producción de lipoproteínas que provoca hipertrigliceridemia.

Las reacciones adversas más graves de Spectrila incluyen reacciones graves de hipersensibilidad como el shock anafiláctico (raro), acontecimientos tromboembólicos (frecuentes), pancreatitis aguda (frecuente) y hepatotoxicidad grave, p. ej., ictericia, necrosis hepática e insuficiencia hepática (rara).

Las reacciones adversas de Spectrila observadas con mayor frecuencia (muy frecuentes) incluyen reacciones de hipersensibilidad, hiperglucemia, hipoalbuminemia, náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, edema, fatiga y cambios en los parámetros de laboratorio (p. ej., transaminasas, bilirrubina, lípidos sanguíneos y parámetros de la coagulación).

Dado que Spectrila se suele utilizar en tratamientos de combinación con otros fármacos antineoplásicos, resulta a menudo difícil diferenciar sus propios efectos no deseados de los de otros medicamentos.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, que aparecen en la tabla 1, se han reunido a partir de ensayos clínicos realizados con Spectrila en 125 niños con leucemia linfoblástica aguda de nuevo diagnóstico, así como a partir de la experiencia poscomercialización con otras preparaciones de asparaginasa procedente de *E.*  *coli* tanto en niños como en adultos.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

Las frecuencias en esta tabla se definen según la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **1**
 **C** **lasificación** **por** **órgano** **s** **y sistemas**  **Frecuencia y reacción adversa** 
    
 Infecciones e infestaciones  **Frecuencia no conocida**

          Infecciones 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  **Frecuentes**

          Coagulación intravascular diseminada (CID), anemia, leucopenia, trombocitopenia 
 Trastornos del sistema inmunológico  **Muy frecuentes**

          Hipersensibilidad, incluido rubor, exantema, hipotensión, edema/angioedema, urticaria, disnea

           

          **Frecuentes**

          Hipersensibilidad, incluido broncoespasmo

           

          **Raros**

          Shock anafiláctico 
 Trastornos endocrinos  **Muy raros**

          Hipotiroidismo secundario, hipoparatiroidismo 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  **Muy frecuentes**

          Hiperglucemia, hipoalbuminemia
          **Frecuentes**

          Hipoglucemia, disminución del apetito, pérdida de peso

           

          **Poco frecuentes**

          Hiperuricemia, hiperamoniemia
          **Raros**

          Cetoacidosis diabética 
 Trastornos psiquiátricos  **Frecuentes**

          Depresión, alucinaciones, confusión 
 Trastornos del sistema nervioso  **Frecuentes**

          Signos y síntomas neurológicos, incluido agitación, mareo y somnolencia

           

          **Poco frecuentes**

          Cefaleas

           

          **Raros**

          Ictus isquémico, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), convulsiones, alteraciones del estado de consciencia, incluido el coma
          **Muy raros**

          Temblor 
 Trastornos vasculares  **Frecuentes**

          Trombosis (especialmente trombosis del seno cavernoso y trombosis venosa profunda), hemorragia 
 Trastornos gastrointestinales  **Muy frecuentes**

          Diarreas, náuseas, vómitos, dolor abdominal

           

          **Frecuentes**

          Pancreatitis aguda

           

          **Raros**

          Pancreatitis hemorrágica, pancreatitis necrotizante, parotiditis

           

          **Muy raros**

          Pancreatitis con desenlace mortal, seudoquiste pancreático 
 Trastornos hepatobiliares  **Raros**

          Insuficiencia hepática con desenlace potencialmente mortal, necrosis hepática, colestasis, ictericia

           

          **Frecuencia no conocida**

          Esteatosis hepática 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  **Muy frecuentes**

          Edema, fatiga
          **Frecuentes**

          Dolor (dolor de espalda, dolor articular) 
 Exploraciones complementarias  **Muy frecuentes**

          Aumento de las transaminasas, bilirrubina en sangre, fosfatasa alcalina en sangre, colesterol en sangre, triglicéridos en sangre, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), actividad de la lipoproteína lipasa, urea en sangre, amoníaco, lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.

          Disminución de las concentraciones sanguíneas de antitrombina III, fibrinógeno, colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL), proteínas totales

           

          **Frecuentes**

          Aumento de la amilasa y la lipasa; anomalías en el electroencefalograma (EEG) (reducción de la actividad de las ondas alfa, aumento de la actividad de las ondas theta y delta) 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Trastornos del sistema inmunitario*

Spectrila puede inducir la formación de anticuerpos de distintas clases de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgE). Estos anticuerpos pueden inducir reacciones alérgicas clínicas, inactivar la actividad enzimática o acelerar la eliminación de la asparaginasa.

Las reacciones alérgicas se pueden manifestar en forma de rubor, exantema, dolor (dolor articular, dolor de espalda y dolor abdominal), hipotensión, edema/angioedema, urticaria, disnea, broncoespasmo e incluso shock anafiláctico.

La probabilidad de que se produzcan reacciones alérgicas aumenta con el número de dosis administradas; sin embargo, en casos muy raros, las reacciones se pueden producir con la primera dosis de asparaginasa. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad a la asparaginasa tuvieron lugar durante las fases posteriores del tratamiento (tratamiento de reinducción, intensificación diferida).

En un ensayo clínico en niños con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.5/ALL) se observaron las siguientes frecuencias de reacciones alérgicas (tabla 2).

**Tabla** **** **2: Frecuencia de pacientes con reacciones alérgicas (MC-ASP.5/ALL; conjunto de análisis de seguridad)**
 **Grupo de tratamiento**  **Spectrila**  **Asparaginasa de referencia** 
      
 Número de pacientes  97  101 
 Reacciones alérgicas en las 12 horas siguientes a la perfusión de asparaginasa durante el tratamiento de inducción  2 (2,1 %)  5 (5,0 %) 
 Cualquier reacción alérgica\* en las 24 horas siguientes a la perfusión de asparaginasa durante el tratamiento de inducción  16 (16 %)  24 (24 %) 
      
 *\*Se incluyen todas las reacciones alérgicas en las 12*  *horas siguientes a la perfusión de asparaginasa y todas las reacciones adversas según los términos del CTCAE para síncope (desmayo), hipotensión, erupción, rubor, prurito, disnea, reacción en el lugar de la inyección u obstrucción de las vías respiratorias en las 24*  *horas siguientes a la perfusión de asparaginasa.* 

No se observó ninguna reacción alérgica en ninguno de los 12 lactantes menores de 1 año de edad durante el tratamiento con Spectrila (estudio MC-ASP.6/INF).

En caso de aparición de síntomas alérgicos, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Spectrila (ver sección 4.4).

*Inmunogenicidad*

En un estudio con niños y adolescentes de entre 1 y 18 años con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC‑ASP.5/ALL), el día 33 del tratamiento de inducción, 10 pacientes en el grupo de Spectrila (10,3 %) y 9 en el grupo de referencia (8,9 %) presentaron un resultado positivo para anticuerpos anti‑asparaginasa al menos en uno de los puntos temporales.

Un porcentaje comparable de pacientes de ambos grupos desarrolló anticuerpos anti‑asparaginasa antes del inicio de la fase de tratamiento posterior a la inducción (Spectrila 54,6 % con asparaginasa frente al 52,5 % con asparaginasa procedente de *E.*  *coli* de referencia).

La mayoría de los anticuerpos anti-asparaginasa se desarrollaron en el lapso de tiempo entre la última perfusión de asparaginasa del día 33 y el inicio del tratamiento posterior a la inducción del día 79.

No se detectaron anticuerpos anti-asparaginasa en ninguno de los 12 lactantes menores de 1 año de edad durante el tratamiento con Spectrila (estudio MC-ASP.6/INF).

*Hipotiroidismo*

Se han notificado casos de hipotiroidismo secundario transitorio, probablemente debido a una reducción de la concentración sérica de globulina fijadora de tiroxina causada por la inhibición de la síntesis proteica inducida por la asparaginasa.

*Hipoalbuminemia*

Como resultado de la reducción de la síntesis proteica, la concentración de proteínas séricas (especialmente de albúmina) disminuye de forma muy frecuente en los pacientes tratados con asparaginasa (ver sección 4.4). Como consecuencia de la hipoalbuminemia se pueden formar edemas.

*Dislipidemia*

Los pacientes tratados con asparaginasa presentan de forma muy frecuente alteraciones de leves a moderadas de las concentraciones de lípidos sanguíneos (p. ej., aumento o disminución del colesterol, aumento de los triglicéridos, aumento de la fracción VLDL y disminución de la fracción LDL, elevación de la actividad de la lipoproteína lipasa) que, en la mayoría de los casos, no se manifiestan con síntomas clínicos. La administración simultánea de glucocorticoides puede contribuir a estas alteraciones. No obstante, en casos raros se ha notificado hipertrigliceridemia grave (triglicéridos >1000 mg/dl) que aumenta el riesgo de pancreatitis aguda. La hiperlipidemia asociada con la asparaginasa se debe tratar en función de su gravedad y de los síntomas clínicos.

*Hiperamoniemia*

Aunque con poca frecuencia, se ha notificado también la aparición de hiperamoniemia en pacientes que reciben protocolos terapéuticos que contienen asparaginasa, especialmente si presentan además insuficiencia hepática. En casos muy raros, se ha notificado hiperamoniemia grave, que puede inducir alteraciones neurológicas, como convulsiones y coma.

*Hiperglucemia e hipoglucemia*

Durante el tratamiento con asparaginasa, las alteraciones de la función pancreática endocrina son muy frecuentes y se manifiestan predominantemente como hiperglucemia. Estos episodios suelen ser transitorios.

En casos raros, se han notificado cuadros de cetoacidosis diabética.

Se ha observado frecuentemente hipoglucemia, generalmente sin síntomas clínicos, en pacientes tratados con asparaginasa. Se desconoce el mecanismo que conduce a esta reacción.

*Trastornos del sistema nervioso*

Entre las reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central que se han observado en pacientes tratados con protocolos terapéuticos que contienen asparaginasa se incluyen alteraciones en el EEG, convulsiones, mareo, somnolencia, coma y cefaleas.

Se desconocen las causas exactas de estos trastornos del sistema nervioso, si bien puede ser necesario descartar la hiperamoniemia y la trombosis del seno venoso.

En casos raros, se ha descrito SLPR durante el tratamiento con pautas posológicas con asparaginasa.

*Trastornos gastrointestinales*

Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes en los pacientes tratados con pautas posológicas que contienen asparaginasa, pero acostumbran a ser de intensidad leve. También se ha notificado la aparición de anorexia, pérdida del apetito, calambres abdominales, diarrea y pérdida de peso.

La pancreatitis aguda apareció en menos del 10 % de los pacientes. En casos raros, se produce pancreatitis hemorrágica o necrotizante. Se han notificado casos aislados de desenlace mortal. En publicaciones médicas se han descrito algunos casos de parotiditis inducida por asparaginasa.

Población pediátrica

Se dispone de datos limitados acerca de la seguridad de Spectrila en lactantes menores de 1 año de edad.

Adultos y otras poblaciones especiales

Desde un punto de vista cualitativo, se observan las mismas reacciones adversas inducidas por la asparaginasa en adultos y en niños; no obstante, se sabe que algunos de estos efectos adversos (p. ej., los acontecimientos tromboembólicos) ocurren con mayor frecuencia en los pacientes adultos que en la población pediátrica.

Debido a una mayor frecuencia de enfermedades concurrentes, como insuficiencia hepática y/o renal, los pacientes >55 años de edad suelen tolerar peor el tratamiento con asparaginasa que los pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.