El medicamento ENRYLAZE 10 MG/0,5 ML, SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION con los principios activos CRISANTASPASA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se produjeron reacciones adversas graves en el 59 % de los pacientes que recibieron Enrylaze en un ensayo clínico. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron neutropenia febril (29 %), pirexia (10 %), vómitos (8 %), sepsis (7 %), hipersensibilidad al medicamento (6 %), náuseas (6 %) y pancreatitis (5 %).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (52 %), vómitos (49 %), trombocitopenia (42 %), neutropenia (41 %), náuseas (38 %), neutropenia febril (32 %), fatiga (32 %), pirexia (32 %), apetito disminuido (29 %), transaminasa elevada (29 %), dolor abdominal (27 %), recuento de leucocitos disminuido (27 %), cefalea (25 %), diarrea (22 %) y recuento de linfocitos disminuido (20 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en un ensayo clínico se enumeran en la Tabla 1 mediante la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias identificadas son de pacientes (n=228) que recibieron 6 dosis de Enrylaze, junto con un régimen quimioterapéutico multiagente.

Algunas reacciones adversas enumeradas a continuación, como reacciones resultantes de la supresión de la médula ósea e infecciones, están asociadas con regímenes quimioterapéuticos multiagente, y el papel causal de Enrylaze no está claro. En casos particulares de reacciones adversas, pueden haber contribuido otros medicamentos del régimen.

Frecuencias definidas como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada agrupacion de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 1: Reacciones adversas en pacientes que reciben Enrylaze con quimioterapia multiagente (Estudio JZP458-201)**

 **clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia**  **Reacción** **adversa** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Frecuentes  Sepsis 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes  Anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril 
 **Trastornos del sistema**

          **inmunológico**  Muy frecuentes  Hipersensibilidad a fármaco 
 Frecuentes  Reacción anafiláctica, hipersensibilidad 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes  Apetito disminuido, hiperglucemia,

          hipoalbuminemia 
 Frecuentes  Hipertrigliceridemia, hipoglucemia,

          hiperamonemia 
 **Trastornos psiquiátricos**  Muy frecuentes  Ansiedad 
 Frecuentes  Irritabilidad 
 **Trastornos del sistema**

          **nervioso**  Muy frecuentes  Cefalea 
 Frecuentes  Mareo 
 Poco frecuentes  Trombosis del seno sagital superior 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes  Hipotensión 
 Poco frecuentes  Trombosis en la vena yugular, trombosis

          venosa profunda 
 **Trastornos respiratorios,**

          **torácicos y mediastínicos**  Frecuentes  Embolia pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Vómitos, náuseas, dolor abdominal,

          diarrea 
 Frecuentes  Pancreatitis 
 **Trastornos de la piel y del**

          **tejido subcutáneo**  Frecuentes  Erupción maculopapular, prurito,

          erupción, urticaria, erupción eritematosa 
 **Trastornos**

          **musculoesqueléticos y del**

          **tejido conjuntivo**  Muy frecuentes  Dolor en una extremidad 
 **Trastornos generales y**

          **alteraciones en el lugar de**

          **administración**  Muy frecuentes  Fatiga, pirexia 
 Frecuentes  Dolor en la zona de inyección, reacción

          en la zona de inyección 
 **Exploraciones**

          **complementarias**  Muy frecuentes  Transaminasa elevada, recuento de

          leucocitos disminuido, recuento de

          linfocitos disminuido, peso disminuido,

          bilirrubina en sangre elevada 
 Frecuentes  Creatinina en sangre elevada, tiempo de

          tromboplastina parcial activada

          prolongado, fibrinógeno en sangre

          disminuido, antitrombina III disminuida 
 **Lesiones traumáticas,**

          **intoxicaciones y**

          **complicaciones de**

          **procedimientos terapéuticos**  Muy frecuentes  Contusión 
 Frecuentes  Reacción relacionada con la perfusión 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Hipersensibilidad*

Las reacciones de hipersensibilidad se notificaron como reacciones adversas en el ensayo clínico con Enrylaze. La incidencia de la hipersensibilidad al medicamento fue del 11 % y fue grave en el 8 % de los pacientes. La incidencia de reacción anafiláctica fue del 2 % y fue grave en todos los pacientes. En general, las reacciones de hipersensibilidad se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Enrylaze por vía intravenosa. La frecuencia de reacciones de hipersensibilidad que llevaron a la interrupción fue del 10 % (ver la sección 4.4).

*Pancreatitis*

Se han notificado casos de pancreatitis incluidos los potencialmente mortales en el ensayo clínico con Enrylaze. La incidencia de pancreatitis fue del 7 %; la incidencia de acontecimientos graves de pancreatitis fue del 5 %; la incidencia de pancreatitis potencialmente mortal fue del 1 %. Un paciente desarrolló pseudoquiste pancreático tras pancreatitis aguda, que se resolvió sin secuelas. La frecuencia de pancreatitis en el Estudio JZP458-201 que llevó a la interrupción fue del 5 % (ver la sección 4.4).

Adultos y otras poblaciones especiales

A pesar de que no se ha estudiado el perfil de seguridad de adultos mayores de 25 años, algunas reacciones adversas como hepatotoxicidad, trombosis y pancreatitis se han notificado con mayor frecuencia en adultos con leucemia linfoblástica aguda que reciben otras asparaginasas que en pacientes pediátricos.

Inmunogenicidad

Se ha notificado que hay poca o ninguna reactividad cruzada entre la crisantaspasa y otra *asparaginasa derivada de* E.coli.

Como con todas las proteínas terapéuticas, hay posibilidad de inmunogenicidad. Los ensayos de inmunogenicidad dependen sobre todo de la sensibilidad y especificidad del ensayo y pueden verse influenciados por varios factores como metodología de ensayo, manipulación de muestras, el tiempo de recogida de muestras, tratamiento concomitante y enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos a Enrylaze con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

Un análisis de pacientes que reciben Enrylaze por inyección intramuscular (n=167) o perfusión intravenosa (n=61) demostró que 116 de 228 (51 %) pacientes habían confirmado anticuerpos antifármaco (ADA) positivos hacia Enrylaze, 8 (7 %) de estos eran ADA positivos en la dosis previa 1.

Un total de 23 (20 %) pacientes con ADA experimentaron reacciones de hipersensibilidad, de los cuales 6 (5 %) tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos 7/112 (6 %) experimentaron una reacción de hipersensibilidad.

Durante el transcurso del tratamiento 73 (63 %) pacientes pasaron a ser ADA negativos al menos una vez.

*Perfusión intravenosa*

- Se comprobó que un total de 34 (56 %) pacientes eran ADA positivos.
- 1 paciente era ADA positivo en la dosis previa 1.
- 33 pacientes desarrollaron ADA hacia Enrylaze tras su administración. 18 de estos pacientes posteriormente pasaron a ser ADA negativos al menos una vez durante el estudio.
- 12 (35 %) experimentaron reacciones de hipersensibilidad durante el estudio y, de estos pacientes, 2 tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos 4/27 (15 %) experimentaron una reacción de hipersensibilidad.

*Inyección intramuscular*

- Se comprobó que un total de 82 (49 %) pacientes eran ADA positivos.
- 7 pacientes eran ADA positivos en la dosis previa 1.
- 75 pacientes desarrollaron ADA hacia Enrylaze tras su administración. 55 de estos pacientes posteriormente pasaron a ser ADA negativos al menos una vez durante el estudio.
- 11 (13 %) pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad y, de estos pacientes, 4 tenían anticuerpos neutralizantes. De los pacientes ADA negativos, 7/85 (8 %) experimentaron una reacción de hipersensibilidad.

La presencia de ADA no parece estar correlacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad. Los niveles de SAA no se vieron afectados en los pacientes ADA positivos aplicables, ya que conservaron niveles de SAA ≥ 0,1 U/ml en todos los puntos temporales de 48 y 72 horas disponibles durante el Tratamiento 1. No se observó ningún impacto en la farmacocinética de Enrylaze y el estado de ADA no resultó ser un factor significativo en el análisis farmacocinético de la población.

Población pediátrica

La mayor parte de los pacientes en el Estudio JZP458-201 eran niños de < 18 años 197/228 (86 %) y por lo tanto, no es adecuada una comparación de la frecuencia y la gravedad en reacciones adversas frente a otros grupos de edad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).