El medicamento TEYSUNO 20 mg/5,8 mg/15,8 mg CAPSULAS DURAS con los principios activos TEGAFUR, GIMERACILO, OTERACILO POTASICO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La totalidad del perfil de seguridad de Teysuno en combinación con cisplatino se basa en los datos de  un estudio clínico de 593 pacientes con cáncer de estómago avanzado que siguieron este tratamiento. Por otra parte, se dispone de experiencia de farmacovigilancia en más de 866.000 pacientes asiáticos (japoneses en su mayoría).

Entre 593 pacientes tratados con Teysuno en combinación con cisplatino, los efectos adversos graves  más comunes (grado 3 o mayor, con una frecuencia de un 10% como mínimo) fueron neutropenia, anemia y cansancio.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se utilizan los siguientes encabezamientos para clasificar las reacciones adversas según  su frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000, a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las frecuencias de las reacciones adversas muy frecuentes, frecuentes, poco frecuentes provienen de los 593 pacientes tratados con Teysuno en combinación con cisplatino en ensayos clínicos. Las frecuencias de las reacciones adversas raras y muy raras relevantes desde el punto de vista médico provienen de la experiencia de farmaco vigilancia de 866.000 pacientes asiáticos (en su mayoría japoneses) que siguieron un tratamiento basado en Teysuno. Cada término se presenta únicamente en su categoría más común.

Tabla 9: Reacciones adversas notificadas en orden decreciente de gravedad en cada grupo de  frecuencias

 **Grupos**

          **sistémicos** **a**  **Muy**

          **frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raros/Muy**

          **raros** 
          
 Infecciones e

          infestaciones      Septicemia, septicemia neutropénica,

          neumonía, infección, choque

          septicémico, nasofaringitis, herpes oral,

          infección de las vías respiratorias altas,

          faringitis, rinitis, bacteriemia,

          candidiasis, forúnculo, paroniquia,

          pielonefritis aguda, infección de las vías

          respiratorias bajas, infección dental,

          infección urinaria  Reactivación de

          la hepatitis B 
 Neoplasias

          benignas,

          malignas y no

          especificadas

          (incl. quistes y

          pólipos)      Hemorragia tumoral, dolor asociado al

          cáncer   
 Trastornos de la

          sangre y del

          sistema

          linfático  Neutropenia,

          anemia,

          leucopenia,

          trombocitopenia  Linfopenia,

          neutropenia febril  Pancitopenia, aumento del tiempo de

          protrombina, descenso del tiempo de

          protrombina, aumento del cociente

          internacional normalizado,

          granulocitosis, eosinofilia,

          hipoprotrombinemia, leucocitosis,

          linfocitosis, descenso del número de

          monocitos, aumento del número de

          monocitos, trombocitemia  Coagulación

          intravascular

          diseminada 
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico      Hipersensibilidad   
 Trastornos

          endocrinos      Hemorragia adrenal   
 Trastornos del

          metabolismo y

          de la nutrición  Anorexia  Deshidratación,

          hiponatriemia,

          hipopotasiemia,

          hipomagnesiemia,

          hipocalciemia,

          hipoalbuminemia,

          hiperpotasiemia  Aumento de la concentración plasmática

          de fosfatasa alcalina, descenso de la

          concentración plasmática de lactato

          deshidrogenasa, hipofosfatemia,

          hiperglucemia, hipermagnesiemia,

          hipoproteinemia, gota,

          hiperglobulinemia, hiperlipidemia,

          descenso de la ingesta oral   
 Trastornos

          psiquiátricos    Insomnio  Inquietud, confusión, trastornos de la

          personalidad, ansiedad, depresión,

          alucinaciones, descenso de la líbido,

          inhibición sexual   
 Trastornos del

          sistema

          nervioso  Neuropatía

          periférica  Mareos, cefalalgia,

          disgeusia  Accidente cerebrovascular, síncope,

          afasia, ataxia, infarto cerebelar,

          trastornos cerebrovasculares,

          convulsiones, accidente isquémico,

          hemiparesia, pérdida de consciencia,

          neuritis acústica, ageusia, trastornos del

          equilibrio, sensación de quemazón,

          hormigueo, problemas de memoria,

          encefalopatía metabólica, parosmia,

          somnolencia, temblor  Leucoencefalopatía,

          anosmia 
 Trastornos

          oculares    Trastornos visuales,

          trastornos

          lacrimales,

          trastornos oculares,

          conjuntivitis,

          Trastorno cornealb  Eritema de los párpados, alergia ocular,

          ptosis   
 Trastornos del

          oído y del

          laberinto    Hipoacusia, sordera  Vértigo, taponamiento, molestias en el

          oído   
 Trastornos

          cardíacos      Angina de pecho, fibrilación auricular,

          insuficiencia cardiaca, derrame

          pericárdico, infarto agudo de miocardio,

          fibrilación cardiaca, taquicardia,

          palpitaciones   
 Trastornos

          vasculares    Trombosis venosa

          profunda,

          hipertensión,

          hipotensión  rubefacción, choque hipovolémico,

          trombosis de las arterias de las

          extremidades, trombosis de la arteria

          ilíaca, flebitis, sofoco, hipotensión

          ortostática, tromboflebitis, hematoma,

          hiperemia, trombosis de la vena pélvica,

          flebitis superficial   
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos    Disnea, epistaxis,

          hipo, tos  Embolia pulmonar, disfonía, dolor

          faringolaríngeo, tos productiva, rinorrea,

          disnea de esfuerzo, congestión nasal,

          eritema faríngeo, hemorragia de las vías

          respiratorias, rinitis alérgica  Enfermedad

          pulmonar

          intersticial 
 Trastornos

          gastrointestinales  Náuseas,

          diarrea,

          vómitos,

          estreñimiento  Dolor abdominal,

          estomatitis,

          inflamación

          gastrointestinal,

          hemorragia

          digestiva, disfagia,

          molestias

          abdominales,

          dispepsia,

          flatulencia,

          xerostomia  Ascitis, obstrucción gastrointestinal,

          perforación gastrointestinal, esofagitis,

          infección gastrointestinal, íleo, edema

          labial, enfermedad por reflujo

          gastroesofágico, hemorroides,

          hipersecreción salivar, arcadas,

          aerofagia, rectorragia, queilitis, eructos,

          úlcera gástrica, trastorno gastrointestinal,

          glosodinia, espasmo esofágico, dolor

          oral, gastritis por reflujo, fibrosis

          retroperitoneal, alteraciones de las

          glándulas salivales, fragilidad dental  Pancreatitis

          aguda,

          ileítis

          terminal 
 Trastornos

          hepatobiliares    Hiperbilirrubinemia

          aumento de la

          actividad de la

          alanino

          aminotransferasa y

          disminución de la

          de la aspartato

          aminotransferasa  Aumento de la γ-glutamiltransferasa,

          resultados anormales de las pruebas de

          actividad hepática  Insuficiencia

          hepática aguda 
 Trastornos de la

          piel y del tejido

          subcutáneo    Hiperpigmentación

          cutánea, exantema,

          síndrome de

          eritrodisestesia

          palmoplantar,

          xerodermia,

          alopecia, prurito  Hiperhidrosis, dermatitis acneiforme,

          eritema, exantema exfoliativo, trastornos

          de la pigmentación, decoloración

          cutánea, dermatitis alérgica, ampolla de

          sangre, hipertricosis, aumento de la

          tendencia a la equimosis, onicotrofia,

          eritema migratorio necrolítico, sudores

          nocturnos, púrpura, exfoliación cutánea,

          reacción cutánea  Síndrome de

          Stevens-

          Johnson,

          necrolisis tóxica

          epidérmica,

          reacciones

          fotosensibles,

          trastornos

          ungueales 
 Trastornos

          musculoesqueléticos

          y del

          tejido

          conjuntivo    Dolor

          osteomuscular  Dolor en las extremidades, espasmos,

          artralgia, debilidad muscular, dorsalgia,

          dolor de cuello, ostealgia, hinchazón de

          las articulaciones, molestias en las

          extremidades, rigidez muscular  Rabdomiólisis 
 Trastornos

          renales y

          urinarios    Insuficiencia renal,

          aumento de la

          creatinina

          plasmática,

          descenso de la tasa

          de filtración

          glomerular,

          aumento de la urea

          plasmática  Nefropatía tóxica, insuficiencia renal,

          descenso de la creatinina plasmática,

          polaquiuria, aumento de la creatinina

          plasmática, hematuria, oligouria   
 Trastornos del

          aparato

          reproductor y de

          la mama      Mastodinia, impotencia, telodinia   
 Trastornos

          generales y

          alteraciones en

          el lugar de

          administración  Cansancio,

          astenia  Adelgazamiento,

          fiebre, inflamación

          de las mucosas,

          edema periférico,

          escalofríos  Dolor, edema, malestar general, fallo

          multiorgánico, reacción en el lugar de la

          inyección, dolor torácico, edema facial,

          molestias en el pecho, saciedad precoz,

          sensación de frío, edema generalizado,

          hinchazón local, edema localizado,

          decaimiento, aumento de peso   
 Lesiones

          traumáticas,

          intoxicaciones y

          complicaciones

          de

          procedimientos

          terapéuticos      Contusión, error en la medicación   
 a Se han colocado de diferente manera las reacciones adversas del grupo SOC (del inglés "System Organ Class", clasificación por grupos y sistemas) para asignarlas al grupo SOC clínicamente relevante en relación con el órgano de referencia.

          Ciertos términos preferidos de MedDRA que se consideraron clínicamente similares se han agrupado bajo un único término.

          b Incluyendo defecto epitelial corneal, erosión corneal, lesión corneal, opacidad corneal, perforación corneal, queratitis, queratitis punteada, queratitis ulcerativa, deficiencia de células madre en la zona limbar, reducción de la agudeza visual, alteración visual y visión borrosa. 

*Otros estudios clínicos con Teysuno en combinación con cisplatino*

A pesar de que los estudios de Teysuno en combinación con cisplatino que se llevaron a cabo en Japón utilizaron dosis y pautas posológicas diferentes al tratamiento referido en esta ficha técnica, el perfil de seguridad de todos estos estudios resultó similar y las toxicidades más frecuentes fueron de tipo hematológico y gastrointestinal, junto con cansancio y anorexia.

*Experiencia de farmacovigilancia en los pacientes de cáncer de estómago*

El perfil de seguridad de Teysuno del estudio de farmacovigilancia realizado en Japón con 4.177 pacientes de cáncer de estómago avanzado tratados con Teysuno resultó fundamentalmente similar a lo observado con este tratamiento en los estudios de registro japonés (p. ej las toxicidades  más importantes fueron la leucocitopenia, la anorexia y las náuseas y los vómitos).

*Seguridad de Teysuno en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en quienes no sea posible  continuar el tratamiento con otra fluoropirimidina debido a un síndrome mano-pie o cardiotoxicidad*

En un subgrupo de 53 pacientes con CCRm, dentro de un estudio de cohortes de 200 pacientes con diferentes tumores sólidos, la mayoría de estos pacientes con CCRm (92%) que desarrollaron una cardiotoxicidad mientras recibían quimioterapia con capecitabina o 5-FU pudieron pasar a recibir S-1 de manera segura y continuar el tratamiento, con una cardiotoxicidad recurrente (grado 1) observada en un 8% de los pacientes. Otros acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento con S-1 en este subgrupo fueron toxicidad hematológica de grado 3-4 en un 8% de los pacientes y acontecimientos adversos no hematológicos de grado 2-4 en un 36% de los pacientes (neuropatía: 15%; infección: 7%; acontecimiento tromboembólico: 6%; diarrea: 4%; náuseas: 2%; síndrome mano-pie: 2%). En un estudio de cohortes retrospectivo de 47 pacientes con cáncer colorrectal metastásico del registro de cáncer colorrectal neerlandés (PLCRC), al pasar a recibir S- 1 debido a un síndrome mano-pie inducido por capecitabina (n = 36) o cardiotoxicidad (n = 10), la gravedad del SMP disminuyó o se resolvió por completo durante el tratamiento con S-1 y no se notificó ningún caso de cardiotoxicidad recurrente en ninguno de los 10 pacientes que pasaron a recibir S-1 debido a acontecimientos adversos cardíacos.

*Descripción de las reacciones adversas seleccionadas*

*Toxicidad ocular*

Los términos relativos a la toxicidad ocular se han combinado de la siguiente manera. La única reacción adversa de grado 3 o mayor fue la reducción de la agudeza visual.

- Los trastornos visuales incluyen reacciones adversas como visión borrosa, diplopía, reducción de la agudeza visual y ceguera.
- Los trastornos lacrimales incluyen reacciones adversas de aumento del lagrimeo, xeroftalmia y dacrioestenosis adquirida.
- Los trastornos oculares incluyen reacciones adversas de prurito ocular, hiperemia ocular, irritación ocular, trastorno ocular y sensación de cuerpos extraños en los ojos.

*Neuropatía*

Se ha observado neuropatía central y periférica en pacientes tratados con Teysuno en combinación con cisplatino. El término neuropatía periférica incluye las siguientes reacciones adversas notificadas: neuropatía sensorial periférica, parestesia, hipoestesia, neuropatía periférica, polineuropatía, neurotoxicidad y disestesia.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada* (ver sección 4.2)

La comparación de la seguridad entre 71 pacientes de 70 años o mayores (pacientes de edad avanzada)  y 450 pacientes menores de 70 años tratados con Teysuno en combinación con cisplatino en el estudio FLAGS mostró una mayor incidencia entre los pacientes de 70 años o mayores de: las reacciones adversas de grado 3 o mayor (62% frente a 52%), de todas las reacciones adversas graves (30% frente a 19%) y de la tasa de abandono prematuro a causa de las reacciones adversas de Teysuno y cisplatino (21% frente a 12%) fueron mayores en pacientes de más de 70 años. Un análisis farmacocinético de la  población demostró que la exposición al 5-FU tiende a aumentar con la edad, a pesar de que este aumento entra dentro del intervalo de la variabilidad individual. Estos cambios con la edad se relacionaron con los cambios en el funcionamiento renal medido en función del aclaramiento de creatinina (ver sección 5.2).

*Sexo*

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la seguridad entre hombres (N=382) y  mujeres (N=139) en el estudio FLAGS.

*Pacientes con insuficiencia renal* (ver secciones 4.2, 4.3, 4.4, y 5.2)

Se compararon 218 pacientes con insuficiencia renal leve al inicio del estudio (AC = 51 a 80 ml/min)  con 297 pacientes con un funcionamiento renal normal al inicio del estudio (AC >80 ml/min) tratados  con Teysuno en combinación con cisplatino en el estudio FLAGS señaló que no había diferencias clínicas importantes en cuanto a la seguridad entre los pacientes con insuficiencia renal leve y pacientes con un funcionamiento renal normal.

En un estudio llevado a cabo en pacientes con insuficiencia renal, las reacciones adversas más frecuentes ocurridas en todos los ciclos y en todas las cohortes fueron diarrea (57,6%), náuseas (42,4%), vómitos (36,4%), fatiga (33,3%) y anemia (24,2%). En este estudio, se trató a 7 pacientes con insuficiencia renal moderada con 20 mg de Teysuno/m2 dos veces al día, mientras que 7 pacientes con insuficiencia renal grave recibieron Teysuno 20 mg/m2 una vez al día. No se observaron toxicidades limitantes de dosis en el Ciclo 1 en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. La incidencia de efectos adversos del tipo trastornos de la sangre y del sistema linfático observada en todos los ciclos  en los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave fue 28,6% y 44,4%, respectivamente. La dosis para un paciente de la cohorte de insuficiencia grave se redujo a 13,2 mg/m2 una vez al día al comienzo del Ciclo 12 debido a una reacción adversa (diarrea de grado 2) en el Ciclo 11.

*Población pediátrica*

No se han llevado a cabo estudios con Teysuno en monoterapia ni en combinación con cisplatino en poblaciones pediátricas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.