El medicamento IMATINIB QILU 400 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos IMATINIB MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Los pacientes con cáncer en estadios avanzados pueden tener numerosos trastornos médicos que dificulten la valoración de la causalidad de las reacciones adversas debido a la diversidad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos medicamentos.

En ensayos clínicos de LMC, la suspensión del tratamiento por reacciones adversas relacionadas con el fármaco se observó en el 2,4 % de los pacientes de nuevo diagnóstico, el 4 % de los pacientes en fase crónica tardía tras un fracaso del tratamiento con interferón, el 4 % de los pacientes en fase acelerada tras un fracaso del tratamiento con interferón y el 5 % de los pacientes en crisis blástica tras un fracaso del tratamiento con interferón. En casos de GIST, el tratamiento del estudio se suspendió por reacciones adversas relacionadas con el fármaco en un 4 % de los pacientes.

Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, con dos excepciones. Hubo más mielosupresión en pacientes con LMC que en pacientes con GIST, lo que probablemente sea debido a la enfermedad subyacente. En el estudio realizado en pacientes con GIST no resecable o metastásico, 7 (5 %) pacientes experimentaron hemorragias de grado CTC 3/4: gastrointestinales (3 pacientes), intratumorales (3 pacientes) o de ambos tipos (1 paciente). El origen de las hemorragias GI puede haber sido la localización tumoral gastrointestinal (ver sección 4.4). Los sangrados gastrointestinales y tumorales pueden ser graves y, en ocasiones, mortales. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco comunicadas con mayor frecuencia (≥ 10 %) en ambos contextos fueron episodios leves de: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción. En todos los estudios se observaron con frecuencia edemas superficiales, que se describieron principalmente como periorbitarios o edemas de los miembros inferiores. No obstante, esos edemas rara vez fueron graves y pudieron tratarse con diuréticos y otras medidas de apoyo o reduciendo la dosis de imatinib.

Cuando se combinó el imatinib con dosis altas de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observó toxicidad hepática transitoria en forma de un aumento de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Teniendo en cuenta la limitada base de datos de seguridad existente, los acontecimientos adversos comunicados hasta la fecha en niños son coherentes con el perfil de seguridad conocido para pacientes adultos con LLA Ph+. La base de datos de seguridad correspondientes a niños con LLA Ph+ es muy limitada, aunque no se ha identificado ningún problema nuevo de seguridad.

Reacciones adversas varias, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso, con o sin edema superficial, se pueden describir de manera colectiva como «retención de líquidos». Estas reacciones se pueden tratar, por lo general, interrumpiendo temporalmente el imatinib y con diuréticos y otras medidas de apoyo complementarias apropiadas. No obstante, algunas de esas reacciones pueden ser graves o potencialmente mortales y varios pacientes con crisis blástica han muerto con una anamnesis compleja de derrame pleural, insuficiencia cardiaca congestiva y fallo renal. No ha habido hallazgos de seguridad especiales en los ensayos clínicos pediátricos.

**Reacciones adversas**

A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas en número superior a un caso aislado, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencias se definen según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Las reacciones adversas y sus frecuencias se indican en la Tabla 1.

**Tabla 1. Resumen tabulado de las reacciones adversas**

 **Infecciones e infestaciones** 
  
 *Poco frecuentes:*  Herpes zóster, herpes simplex, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infección del trato respiratorio superior, *influenza*, infección del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis 
 *Raras:*  Infecciones fúngicas 
 *Frecuencia no conocida:*  Reactivación de la hepatitis B\* 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)** 
 *Raras:*  Síndrome de lisis tumoral 
 *Frecuencia no conocida:*  Hemorragia tumoral/necrosis tumoral\* 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 *Frecuencia no conocida:*  *Shock* anafiláctico\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 *Muy frecuentes:*  Neutropenia, trombocitopenia, anemia 
 *Frecuentes:*  Pancitopenia, neutropenia febril 
 *Poco frecuentes:*  Trombocitemia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía 
 *Raras:*  Anemia hemolítica, microangiopatía trombótica 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 *Frecuentes:*  Anorexia 
 *Poco frecuentes:*  Hipopotasemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia 
 *Raras:*  Hiperpotasemia, hipomagnesemia 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 *Frecuentes:*  Insomnio 
 *Poco frecuentes:*  Depresión, disminución de la libido, ansiedad 
 *Raras:*  Estado confusional 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 *Muy frecuentes:*  Cefalea2 
 *Frecuentes:*  Mareo, parestesia, alteración del gusto, hipoestesia 
 *Poco frecuentes:*  Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, alteración de la memoria, ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral 
 *Raras:*  Presión intracraneal aumentada, convulsiones, neuritis óptica 
 *Frecuencia no conocida:*  Edema cerebral\* 
 **Trastornos oculares** 
 *Frecuentes:*  Edema palpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, ojo seco, visión borrosa 
 *Poco frecuentes:*  Irritación ocular, dolor ocular, edema orbitario, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular 
 *Raras:*  Cataratas, glaucoma, papiledema 
 *Frecuencia no conocida:*  Hemorragia del vítreo\* 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 *Poco frecuentes:*  Vértigo, acúfenos, pérdida de audición 
 **Trastornos cardiacos** 
 *Poco frecuentes:*  Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva3, edema pulmonar 
 *Raras:*  Arritmia, fibrilación auricular, paro cardiaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico 
 *Frecuencia no conocida:*  Pericarditis\*, taponamiento cardiaco\* 
 **Trastornos vasculares** **4** 
 *Frecuentes:*  Rubefacción, hemorragia 
 *Poco frecuentes:*  Hipertensión, hematoma, hematoma subdural, frialdad periférica, hipotensión, fenómeno de Raynaud 
 *Frecuencia no conocida:*  Trombosis/embolia\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 *Frecuentes:*  Disnea, epistaxis, tos 
 *Poco frecuentes:*  Derrame pleural5, dolor faringolaríngeo, faringitis 
 *Raras:*  Dolor pleurítico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar 
 *Frecuencia no conocida:*  Insuficiencia respiratoria aguda11\*, enfermedad pulmonar intersticial\* 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 *Muy frecuentes:*  Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal6 
 *Frecuentes:*  Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, boca seca, gastritis 
 *Poco frecuentes:*  Estomatitis, ulceración bucal, hemorragia gastrointestinal7, eructos, melenas, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, hematemesis, queilitis, disfagia, pancreatitis 
 *Raras:*  Colitis, íleo, enfermedad intestinal inflamatoria 
 *Frecuencia no conocida:*  Íleo/obstrucción intestinal\*, perforación gastrointestinal\*, diverticulitis\*, ectasia vascular del antro gástrico (EVAG)\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 *Frecuentes:*  Enzimas hepáticas elevadas 
 *Poco frecuentes:*  Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia 
 *Raras:*  Fallo hepático8, necrosis hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 *Muy frecuentes:*  Edema periorbitario, dermatitis/eccema/erupción 
 *Frecuentes:*  Prurito, edema facial, piel seca, eritema, alopecia, sudores nocturnos, reacción de fotosensibilidad 
 *Poco frecuentes:*  Erupción pustular, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, equimosis, propensión aumentada a los cardenales, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, onicoclasia, foliculitis, petequias, psoriasis, purpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollosas, paniculitis12 
 *Raras:*  Dermatosis neutrófila aguda febril (síndrome de Sweet), cambio de color de las uñas, edema angioneurótico, erupción vesicular, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP), pénfigo\* 
 *Frecuencia no conocida:*  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar\*, queratosis liquenoide\*, liquen plano\*, necrolisis epidérmica tóxica\*, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)\*, pseudoporfiria 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 *Muy frecuentes:*  Espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético incl. mialgia9, artralgia, dolor óseo10 
 *Frecuentes:*  Hinchazón articular 
 *Poco frecuentes:*  Rigidez articular y muscular, osteonecrosis\* 
 *Raras:*  Debilidad muscular, artritis, rabdomiolisis/miopatía 
 *Frecuencia no conocida:*  Retraso del crecimiento infantil\* 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 *Poco frecuentes:*  Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento del número de micciones 
 *Frecuencia no conocida:*  Insuficiencia renal crónica 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 *Poco frecuentes:*  Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruación irregular, disfunción sexual, dolor de pezón, aumento de tamaño de la mama, edema escrotal 
 *Raras:*  Cuerpo lúteo hemorrágico/quiste ovárico hemorrágico 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 *Muy frecuentes:*  Retención de líquidos y edema, fatiga 
 *Frecuentes:*  Debilidad, pirexia, anasarca, escalofríos, rigidez 
 *Poco frecuentes:*  Dolor de pecho, malestar general 
 **Exploraciones complementarias** 
 *Muy frecuentes:*  Aumento de peso 
 *Frecuentes:*  Pérdida de peso 
 *Poco frecuentes:*  Creatinina elevada en sangre, creatinfosfoquinasa elevada en sangre, lactato deshidrogenasa elevada en sangre, fosfatasa alcalina elevada en sangre 
 *Raras:*  Amilasa elevada en sangre 

\* Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente como resultado de la experiencia poscomercialización con imatinib. Eso incluye tanto notificaciones espontáneas de casos como acontecimientos adversos graves observados en estudios en marcha, programas de acceso expandido, estudios de farmacología clínica y estudios exploratorios de indicaciones no autorizadas. Dado que esas reacciones notificadas proceden de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al imatinib.

1. La neumonía se notificó con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada y en pacientes con GIST.
2. La cefalea fue más frecuente en pacientes con GIST.
3. En paciente-años, los acontecimientos cardiacos, que incluían insuficiencia cardiaca congestiva, se observaron más frecuentemente en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.
4. La rubefacción fue más frecuente en pacientes con GIST y el sangrado (hematomas, hemorragias) fue más frecuente en pacientes con GIST y con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB).
5. El derrame pleural se notificó más frecuentemente en pacientes con GIST y en pacientes con LMC transformada (LMC-fase acelerada y LMC-crisis blástica) que en pacientes con LMC crónica.

6+7              El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron con mayor frecuencia en pacientes con GIST.

1. Se han notificado algunos casos mortales de fallo hepático y de necrosis hepática.
2. El dolor musculoesquelético durante el tratamiento con imatinib o tras su suspensión se observó durante la experiencia poscomercialización.
3. El dolor musculoesquelético y los acontecimientos relacionados se observaron más frecuentemente en pacientes con LMC que en pacientes con GIST.
4. Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otros trastornos graves concomitantes.
5. Incluído eritema nodoso.

Alteraciones en las pruebas de laboratorio

*Hematología*

En la LMC, las citopenias, particularmente neutropenia y trombocitopenia, han sido una constante en todos los estudios, sugiriéndose una frecuencia mayor a dosis altas ≥ 750 mg (estudio de fase I). No obstante, la aparición de citopenias era también claramente dependiente del estadio de la enfermedad, siendo la frecuencia de episodios de grado 3 o 4 de neutropenia (RAN < 1,0 × 109/l) y trombocitopenia (recuento plaquetario < 50 × 109/l) entre 4 y 6 veces más alta en casos de crisis blástica y fase acelerada (59-64 % y 44-63 % para neutrocitopenia y trombocitopenia, respectivamente) en comparación con los pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico (16,7 % para neutropenia y 8,9 % para trombocitopenia). En casos de LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico, se observaron episodios de grado 4 de neutropenia (RAN < 0,5 × 109/l) y trombocitopenia (recuento plaquetario < 10 × 109/l) en el 3,6 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. La mediana de duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia oscilaba, por lo general, de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos acontecimientos se puedieron manejar, por lo general, reduciendo la dosis o interrumpiendo el tratamiento con imatinib, pero en casos raros pueden dar lugar a la suspensión permanente del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades observadas con mayor frecuencia fueron citopenias de grado 3 o 4, lo que incluye neutropenia, trombocitopenia y anemia. Éstas se producen, por lo general, en los primeros meses de tratamiento.

En el estudio en pacientes con GIST irresecable y/o metastásico, se comunicaron anemias de grado 3 y 4 en el 5,4 % y el 0,7 % de los pacientes, respectivamente, que pueden haber estado relacionadas con sangrado gastrointestinal o intratumoral en, al menos, algunos de esos pacientes. Se observaron neutropenias de grado 3 y 4 en el 7,5 % y el 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenias de grado 3 en el 0,7 % de los pacientes. Ningún paciente desarrolló una trombocitopenia de grado 4. Las disminuciones de los recuentos de leucocitos y neutrófilos se produjeron principalmente durante las seis primeras semanas de tratamiento, manteniéndose los valores relativamente estables con posterioridad.

*Bioquímica*

Se observaron elevaciones graves de transaminasas (< 5 %) o bilirrubina (< 1 %) en pacientes con LMC, que por lo general se manejaron reduciendo la dosis o interrumpiendo el tratamiento (la mediana de duración de esos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento se suspendió permanentemente a causa de alteraciones en parámetros analíticos hepáticos en menos del 1 % de los pacientes con LMC. En pacientes con GIST (estudio B2222), se observaron un 6,8 % de elevaciones de ALT (alanina-aminotransferasa) de grado 3 o 4 y un 4,8 % de elevaciones de AST (aspartato-aminotransferasa) de grado 3 o 4. Las elevaciones de bilirrubina estuvieron por debajo del 3 %.

Ha habido casos de hepatitis citolítica y colestásica y de fallo hepático; en algunos de ellos el desenlace fue mortal, incluido un paciente que recibía paracetamol en dosis altas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reactivación de la hepatitis*  *B*

Se han comunicado reactivaciones de la hepatitis B relacionadas con inhibidores de la tirosina-quinasa BCR-ABL. En algunos casos, eso derivó en un fallo hepático agudo o una hepatitis fulminante que hizo necesario un trasplante hepático o condujo al fallecimiento del paciente (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).