El medicamento TILIA 2,5 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos TIBOLONA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Esta sección describe las reacciones adversas que han sido recogidas en 21 estudios controlados con placebo (estudio LIFT incluido), con 4079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas de tibolona (1,25 mg o 2,5 mg) y 3476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años. En la tabla de abajo se muestran las siguientes reacciones adversas que aparecieron más frecuentemente de forma estadísticamente significativa durante el tratamiento con tibolona que con placebo.

**Reacciones adversas de Tilia**

 **Sistema orgánico**  **Frecuentes ≥1/100, <1/10**  **Poco frecuentes ≥1/1.000,<1/100**  **Raras ≥1/10.000, <1/1.000** 
        
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Edema\*\*   
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal bajo  Malestar gastrointestinal\*\*   
 Trastornos de la piel

          y del tejido subcutáneo  Crecimiento anormal del pelo  Acné  Prurito\*\* 
 Trastornos del aparato reproductor  y de las mamas  Flujo vaginal

          Engrosamiento de la pared endometrial

          Hemorragia postmenopáusica

          Dolor mamario a la palpación

          Prurito genital

          Candidiasis vaginal

          Hemorragia vaginal

          Dolor pélvico

          Displasia de cérvix

          Secreción genital

          Vulvovaginitis  Molestias mamarias

          Infección por hongos

          Micosis vaginal

          Dolor de pezón   
 Exploraciones complementarias  Aumento de peso

          Frotis cervical con resultado anormal\*     

\*Mayoritariamente cambios benignos. La patología cervical (carcinoma de cérvix) no aumentó con tibolona en comparación con placebo

\*\*Reacciones adversas identificadas en farmacovigilancia. Frecuencia asignada y estimada de acuerdo con los ensayos clínicos relevantes.

En la práctica clínica habitual, otras reacciones adversas que también se han observado son:

mareos, erupción cutánea, dermatosis seborreica, cefalea, migraña, trastornos visuales (como visión borrosa), depresión, efectos en el sistema musculoesquelético como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática

Riesgo de cáncer de mama

- Se ha notificado que el riesgo de tener cáncer de mama diagnosticado es hasta dos veces mayor en mujeres que han recibido tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años.
- El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con estrógenos solo y tibolona es inferior al observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.
- El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4) .
- Se presentan los resultados del mayor estudio epidemiológico (MWS).

**Million Women Study – Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento.**

 Rango edad (años)  Casos adicionales por cada 1000 no usuarias de THS en un periodo de 5 años \*  Riesgo relativo e IC 95%#  Casos adicionales por cada 1000 usuarias de THS durante 5 años (95%IC) 
        
 **THS sólo con estrógenos** 
 50-65  9-12  1.2  1-2 (0-3) 
 **Combinación de estrógenos y progestágenos** 
 50-65  9-12  1.7  6 (5-7) 
 ***Tibolona*** 
 50-65  9-12  *1.3*  *3 (0-6)* 
 *\*Con referencia a la incidencia de referencia en los países desarrollados*

          *#Índice de riesgo global. El índice de riesgo no es constante; aumenta con la mayor duración del tratamiento.* 

Riesgo de cáncer de endometrio

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero intacto que no utilizan THS ni tibolona.

En el estudio clínico aleatorizado controlado con placebo que incluía mujeres para las que no se realizó un control de anomalías endometriales al inicio del tratamiento-situación que refleja la práctica clínica- se identificó un incremento del riesgo de cáncer de endometrio (estudio LIFT, edad promedio 68 años). En este estudio no se diagnosticaron casos de cáncer de endometrio en el grupo placebo (n= 1773) tras 2,9 años de tratamiento, en comparación con 4 casos de cáncer de endometrio en el grupo de tibolona (n=1746). En este estudio, corresponde al diagnóstico de 0,8 casos adicionales de cáncer de endometrio por 1000 mujeres usuarias de tibolona en 1 año (ver sección 4.4).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos sólo o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó un mayor riesgo de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca han sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años que llevan 5 años en tratamiento con THS, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de edades comprendidas entre 50 a 54 años tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

En el Million Women Study, el tratamiento con tibolona durante 5 años mostró 1 caso adicional por cada 2.500 pacientes (ver sección 4.4).

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar un tromboembolismo venoso (TEV), por ej. trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de un evento de este tipo es más probable que tenga lugar durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.4). A continuación se presentan los resultados del estudio WHI:

**Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV en 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Incidencia por 1000 mujeres en placebo a partir de 5 años  Riesgo relativo e IC 95%  Casos adicionales por 1000 mujeres usuarias de THS 
        
 Tratamiento solo con estrógenos orales\* 
 50-59  7  1.2 (0.6-2.4)  1 (-3-10) 
 Tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos orales 
 50-59  4  2.3 (1.2–4.3)  5 (1-13) 

\*Estudio en mujeres sin útero

Riesgo de arteriopatía coronaria

El riesgo de arteriopatía coronaria es ligeramente mayor en mujeres que reciben THS combinada con estrógenos y progestágenos de más de 60 años (ver sección 4.4.). No existen evidencias que sugieran que el riesgo de infarto de miocardio con tibolona sea diferente al riesgo que podría haber con otros tipos de THS.

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El tratamiento solo con estrógenos se asocia a un riesgo de 1,5 veces mayor de desarrollar un accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de un ictus hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

El riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico no depende de la edad o la duración del tratamiento, pero ya que el riesgo basal está claramente relacionado con la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres usuarias de THS o tibolona aumentará con la edad, ver sección 4.4.

Un estudio controlado y aleatorizado de 2,9 años de duración estima un riesgo 2,2 veces mayor de accidente cerebrovascular en mujeres (edad promedio 68 años) que tomaron una dosis de 1,25 mg de tibolona (28/2249) en comparación con el grupo placebo (13/2257). La mayoría (80%) de los accidentes cerebrovasculares fueron isquémicos.

El riesgo basal de accidente cereborvascular está claramente relacionado con la edad. Por tanto, se estima que la incidencia basal en un periodo de 5 años es de 3 por 1000 mujeres de edad comprendida entre 50 y 59 años y 11 por 1000 mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años.

En mujeres usuarias de tibolona durante 5 años, podría esperarse un número aproximado de 4 casos adicionales por 1000 mujeres de edad comprendida entre 50 y 59 años y de 13 por 1000 mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años.

Otras reacciones adversas notificadas asociadas con tratamiento combinado estrógenos-progestágenos.
- Enfermedad de la vesícula biliar.
- Trastornos subcutáneos y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.
- Demencia probable en mujeres mayores de 65 años (ver sección 4.4.).
Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, web: [www.notificaram.es](http://www.notificaram.es).