El medicamento IMATINIB TEVA 400 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos IMATINIB MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Los pacientes en fases avanzadas de procesos malignos pueden tener múltiple sintomatología clínica que puede hacer difícil la atribución de causalidad de las reacciones adversas, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos medicamentos.

En los ensayos clínicos en LMC, la interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas relacionadas con el fármaco se observó en el 2,4% de los pacientes de diagnóstico reciente, el 4% de los pacientes en fase crónica tardía tras el fallo del tratamiento con interferón, el 4% de los pacientes en fase acelerada tras el fallo del tratamiento con interferón y el 5% de los pacientes en crisis blástica tras el fallo del tratamiento con interferón. En GIST el 4% de los pacientes interrumpió la medicación del estudio debido a reacciones adversas del fármaco.

Las reacciones adversas en todas las indicaciones fueron similares con dos excepciones. Se observó más mielosupresión en pacientes con LMC que con GIST, lo que probablemente sea debido a la enfermedad subyacente. En el estudio en pacientes con GIST no resecable y/o metastásico, 7 (5%) pacientes presentaron Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) de grado 3 / 4: hemorragias gastrointestinales (3 pacientes), hemorragias intra-tumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización del tumor gastrointestinal podría haber sido la causa de las hemorragias gastrointestinales (ver sección 4.4). Las hemorragias gastrointestinales y tumorales podrían ser graves y en ocasiones fatales. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas más comúnmente (≥ 10%) en ambas patologías fueron leves náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción. Un hallazgo común en todos los estudios fueron los edemas superficiales, siendo descritos principalmente como edemas periorbitales o de los miembros inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron severos y pudieron ser tratados con diuréticos, otras medidas de soporte o reduciendo la dosis de imatinib.

Cuando se combinó imatinib con quimioterapia a altas dosis en pacientes con LLA Ph+, se observó toxicidad hepática transitoria en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia.  Teniendo en cuenta la limitada base de datos de seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta ahora en niños son consistentes con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con LLA Ph+. La base de datos para niños con LLA Ph+ es muy limitada aunque no se han identificado nuevos problemas de seguridad.

Diversas reacciones adversas tales como efusión pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos de forma conjunta como «retención de líquidos». Estas reacciones pueden normalmente ser tratadas retirando temporalmente el tratamiento con imatinib, y administrando diuréticos y otras medidas terapéuticas de soporte. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o comportar riesgo para la vida. Diversos pacientes con crisis blástica murieron con una historia clínica compleja de efusión pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y fallo renal. En los ensayos clínicos pediátricos no se observaron hallazgos especiales respecto a la seguridad.
Reacciones adversas

Se detallan a continuación las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas y sus frecuencias se presentan en la Tabla 1.

**Tabla 1** **** **Tabla resumen de** **reacciones adversas**

 **Infeccione** **s e infestaciones** 
  
 Poco frecuentes  Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infección del tracto respiratorio superior, influenza, infección del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis 
 Raras  Infección fúngica 
 Frecuencia no conocida  Reactivación del virus de la hepatitis B\* 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)** 
 Raras  Síndrome de lisis tumoral 
 Frecuencia no conocida  Hemorragia tumoral/necrosis tumoral\* 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuencia no conocida  Shock anafiláctico\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Neutropenia, trombocitopenia, anemia 
 Frecuentes  Pancitopenia, neutropenia febril 
 Poco frecuentes  Trombocitemia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, linfoadenopatía 
 Raras  Anemia hemolítica, microangiopatía trombótica 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Frecuentes  Anorexia 
 Poco frecuentes  Hipocalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia 
 Raras  Hipercalemia, hipomagnesemia 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  Insomnio 
 Poco frecuentes  Depresión, disminución de la líbido, ansiedad 
 Raras  Confusión 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Cefalea2 
 Frecuentes  Mareo, parestesia, alteraciones del gusto, hipoestesia 
 Poco frecuentes  Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, alteración de la memoria, ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral 
 Raras  Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica 
 Frecuencia no conocida  Edema cerebral\* 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  Edema palpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, ojo seco, visión borrosa 
 Poco frecuentes  Irritación ocular, dolor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular 
 Raras  Catarata, glaucoma, papiloedema 
 Frecuencia no conocida  Hemorragia vítrea\* 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Poco frecuentes  Vértigo, tinnitus, pérdida de audición 
 **Trastornos cardiacos** 
 Poco frecuentes  Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva3, edema pulmonar 
 Raras  Arritmia, fibrilación auricular, paro cardiaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico 
 Frecuencia no conocida  Pericarditis\*, tamponamiento cardiaco\* 
 **Trastornos vasculares** **4** 
 Frecuentes  Sofocos, hemorragia 
 Poco frecuentes  Hipertensión, hematomas, hematoma subdural, enfriamiento periférico, hipotensión, fenómeno de Raynaud 
 Frecuencia no conocida  Trombosis/embolismo\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Frecuentes  Disnea, epistaxis, tos 
 Poco frecuentes  Derrame pleural5, dolor faringolaringeo, faringitis 
 Raras  Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar 
 Frecuencia no conocida  Insuficiencia respiratoria aguda11\*, enfermedad pulmonar intersticial\* 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal6 
 Frecuentes  Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad de la boca, gastritis 
 Poco frecuentes  Estomatitis, ulceración de la boca, hemorragia gastrointestinal7, eructación, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, hematemesis, queilitis, disfagia, pancreatitis 
 Raras  Colitis, íleo, enfermedad inflamatoria intestinal 
 Frecuencia no conocida  Obstrucción ilíaca/intestinal\*, perforación gastrointestinal\*, diverticulitis\*, ectasia vascular antral gástrica (EVAG)\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Aumento de enzimas hepáticos 
 Poco frecuentes  Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia 
 Raras  Insuficiencia cardiaca8, necrosis hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Edema periorbital, dermatitis/eccema/erupción 
 Frecuentes  Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, reacción de fotosensibilidad 
 Poco frecuentes  Erupción pustular, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, equimosis, aumento de la tendencia a tener moratones, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, onicoclasis, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones bullosas, paniculitis12 
 Raras  Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de las uñas, edema angioneurótico, erupción vesicular, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, exantema pustuloso generalizado agudo (AGEP), pénfigo\* 
 Frecuencia no conocida  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar\*, queratosis liquenoide\*, liquen plano\*, necrolisis epidérmica tóxica\*, erupción por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)\*, pseudoporfiria\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético incluyendo mialgia9, artralgia, dolor óseo10 
 Frecuentes  Hinchazón de las articulaciones 
 Poco frecuentes  Rigidez de articulaciones y músculos, osteonecrosis\* 
 Raras  Debilidad muscular, artritis, rabdomiolisis/miopatía 
 Frecuencia no conocida  Retraso en el crecimiento en niños\* 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Poco frecuentes  Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de frecuencia urinaria 
 Frecuencia no conocida  Insuficiencia renal crónica 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Poco frecuentes  Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruación irregular, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento del tamaño de las mamas, edema de escroto 
 Raras  Cuerpo lúteo hemorrágico/quiste de ovario hemorrágico 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Retención de líquidos y edema, fatiga 
 Frecuentes  Debilidad, pirexia, anasarca, escalofríos, rigidez 
 Poco frecuentes  Dolor en el pecho, malestar 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Aumento de peso 
 Frecuentes  Pérdida de peso 
 Poco frecuentes  Aumento de la creatinina sérica, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica, aumento de la lactatodeshidrogenasa sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica 
 Raras  Aumento de amilasa sérica 

\*              Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente a partir de la experiencia poscomercialización con imatinib. Esto incluye notificaciones espontáneas así como acontecimientos adversos graves de los estudios en marcha, los programas de acceso expandido, los estudios de farmacología clínica y estudios exploratorios en indicaciones no autorizadas. Puesto que estas reacciones se notifican a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a imatinib.

1              La neumonía se notificó de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada y en pacientes con GIST.

2              La cefalea fue la más frecuente en pacientes con GIST.

3              Basándose en los resultados por paciente-año, los trastornos cardiacos, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.

4              Los sofocos fueron más frecuentes en pacientes con GIST y los sangrados (hematoma, hemorragia) fueron más frecuentes en pacientes con GIST y con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB).

5              El derrame pleural se notificó de forma más frecuente en pacientes con GIST y en pacientes con LMC transformada (LMC-fase acelerada y LMC-crisis blástica) que en pacientes con LMC crónica.

6+7              El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron de forma más frecuente en pacientes con GIST.

8              Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.

9              Dolor musculoesquelético durante el tratamiento con imatinib o después de su interrupción, observado tras la comercialización.

10              El dolor musculoesquelético y los acontecimientos relacionados se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC que en pacientes con GIST.

11              Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otras enfermedades concomitantes graves.

12              Incluído eritema nodoso.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Reactivación de la hepatitis*  *B*

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Anormalidades en las pruebas de laboratorio

*Hematología*

En todos los estudios en LMC se han observado citopenias, particularmente neutropenia y trombocitopenia, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas ≥  750 mg (estudio de fase I). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad, la frecuencia de neutropenias (RAN < 1,0 x 109/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 109/l) de grado 3 ó 4, siendo entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (59–64% y 44–63% para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) comparado con pacientes con LMC en fase crónica de diagnóstico reciente (16,7% neutropenia y 8,9% trombocitopenia). Se observó neutropenia (RAN < 0,5 x 109/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 109/l) de grado 4 en el 3,6% y en menos del 1% respectivamente, de los pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica. La mediana de la duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos efectos normalmente pueden ser tratados con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con imatinib, pero en casos raros puede llevar al cese definitivo del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades observadas de forma más frecuente fueron citopenias de grado 3 ó 4 incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Éstos generalmente ocurren durante los primeros meses de tratamiento.

En el estudio en pacientes con GIST no resecable y/o metastásico se notificaron anemias de grado 3 y 4 en el 5,4% y 0,7% de los pacientes, respectivamente, que pueden estar relacionadas con las hemorragias gastrointestinales o intratumorales al menos en alguno de estos casos. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 7,5% y 2,7% de los pacientes, respectivamente y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. El descenso de los leucocitos y recuento de neutrófilos tuvo lugar principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, permaneciendo después los valores relativamente estables.

*Bioquímica*

Se observó un aumento severo de las transaminasas (< 5%) o de la bilirrubina (< 1%) en pacientes con LMC y normalmente se controló con reducción de dosis o interrupción (la mediana de duración de estos episodios fue aproximadamente de una semana). En menos del 1% de los pacientes con LMC el tratamiento se interrumpió de forma permanente debido a la alteración de las pruebas hepáticas de laboratorio. En pacientes con GIST (estudio B2222) se observaron un 6,8% de aumento de ALT (alanino aminotransferasa) de grado 3 ó 4 y un 4,8% de aumento de AST (aspartato aminotransferasa) de grado 3 ó 4. El aumento de la bilirrubina fue inferior al 3%.

Se han dado casos de hepatitis citolítica y colestásica y fallo hepático; en algunos de los cuales el desenlace fue fatal, incluyendo un paciente tratado con paracetamol a dosis alta.
Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](../../Users/bordate1/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/ELJ6G6Y6/Glivec-II-089-PO-ES-tran.doc).