El medicamento MELFALÁN ASPEN 50 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCIÓN INYECTABLE Y PARA PERFUSIÓN con los principios activos MELFALAN tiene la siguiente información en la sección 4.8
Para este producto no existe documentación clínica actualizada que pueda ser utilizada para determinar la frecuencia de efectos adversos. Los efectos adversos pueden variar en su incidencia dependiendo de la dosis recibida y de si se ha administrado en combinación con otros agentes terapéuticos.

Las reacciones adversas que se relacionan a continuación han sido clasificadas por órgano, sistemas y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a<1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a<1/100), raras (≥1/10.000 a<1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Sist** **ema De Órganos**  **Frecuencia**  **Efectos Secundarios** 
      
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)  No conocida  Leucemia mieloide aguda secundaria y síndrome mielodisplásico (ver sección 4.4) 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Depresión de la médula ósea derivando en leucopenia, trombocitopenia y anemia. 
 Raras  Anemia hemolítica 
 Trastornos del sistema inmunológico  Raras  Hipersensibilidad1 (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo) 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Raras  Enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar (incluyendo informes de muertes) 
 Trastornos gastrointestinales2  Muy frecuentes  A altas dosis: Náuseas, vómitos y diarrea; estomatitis 
 Raras  Estomatitis a dosis normales 
 Trastornos hepatobiliares  Raras  Trastornos hepáticos desde test de función hepática anormal hasta manifestaciones clínicas como hepatitis e ictericia.

          Enfermedad veno-oclusiva tras tratamiento con altas dosis 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Alopecia a dosis elevadas 
 Frecuentes  Alopecia a dosis normales 
 Raras  Erupción maculopapular y prurito (Ver Trastornos del sistema inmunológico) 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo3  Muy frecuentes  Atrofia muscular, fibrosis muscular, mialgia, aumento de la creatinafosfoquinasa sanguínea 
 Frecuentes  Síndrome compartimental 
 No conocida  Necrosis muscular, rabdomiólisis 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Aumento de la urea sanguínea4 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  No conocida  Azoospermia, amenorrea 
 Trastornos vasculares5  No conocida  Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Subjetivos y transitorios: Sensación de calor y/o parestesia en el lugar de aplicación, pirexia 

1. Poco frecuentemente se han registrado casos de reacciones alérgicas a Melfalán como urticaria, edema, erupciones cutáneas y shock anafiláctico, tras la primera administración o tras dosis sucesivas, principalmente en pacientes a los que se administra por vía intravenosa. Raramente se han comunicado casos de paro cardiaco en asociación con estos eventos.
2. La incidencia de diarrea, vómitos y estomatitis se convierte en la toxicidad limitante de dosis en pacientes tratados con altas dosis de Melfalán por vía intravenosa cuando se ha realizado un rescate de células madre hematopoyéticas. El pretratamiento con ciclofosfamida parece reducir la gravedad de la lesión gastrointestinal inducida por Melfalán a dosis elevadas. Para más detalles consultar la literatura.
3. Solo perfusión con melfalán tras la administración de perfusión regional en la extremidad.
4. Se ha observado un aumento temporal de urea en sangre en las primeras fases de terapia con melfalán en pacientes con mieloma con lesiones renales.
5. Las reacciones adversas clínicamente importantes asociadas con el uso de melfalán en combinación con talidomida y prednisona o dexametasona y, en menor medida, melfalán con lenalidomida y prednisona incluyen: trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (ver secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://[www.notificaram.es](http://www.notificaram.es)

    1. **Sobredosis**

Síntomas y signos

Los efectos inmediatos de una sobredosis aguda por vía intravenosa son las náuseas y los vómitos. También se pueden producir lesiones en la mucosa gastrointestinal habiéndose registrado diarrea, a veces hemorrágica, tras la sobredosificación. El principal efecto tóxico es depresión de la médula ósea que produce leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Tratamiento

Deben tomarse medidas generales de soporte junto con transfusiones adecuadas de sangre y plaquetas, considerándose la posibilidad de hospitalización, protección antibiótica y el empleo de factores de crecimiento hematológicos.

No existe un antídoto específico. El cuadro sanguíneo debe controlarse de cerca durante al menos 4 semanas después de la sobredosis hasta que se tenga evidencia de recuperación.

**5.** **** **PROPIEDADES FARMACÓLOGICAS**

    1. **Propiedades farmacodinámicas**

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores; agentes antineoplásicos; agentes alquilantes; análogos de la mostaza nitrogenada, código ATC: L01AA03

Mecanismo de acción

Melfalán es un derivado aromático de mostaza nitrogenada con actividad alquilante bifuncional. La formación de intermedios carbono a partir de cada uno de los dos grupos bis-2-cloroetil permite la alquilación a través de un enlace covalente con el nitrógeno en posición 7 de guanina en el DNA, entrecruzando las dos cadenas de DNA y evitando así la replicación celular.

    1. **Propiedades farmacocinéticas**

Absorción

La absorción de melfalán oral es muy variable con respecto al tiempo de aparición del fármaco en plasma y el pico de concentración plasmática.

En estudios de biodisponibilidad absoluta de melfalán la biodisponibilidad absoluta media fue de 56 a 85%.

La administración intravenosa puede utilizarse para evitar la variabilidad en la absorción asociada con tratamiento mielosupresor.

Distribución

Melfalán se une moderadamente a proteínas plasmáticas, entre un 69-78%. Hay evidencia de que la unión a proteínas plasmáticas es lineal en las concentraciones plasmáticas alcanzadas normalmente con un tratamiento estándar, pero a concentraciones observadas en tratamiento con altas dosis la unión puede llegar a ser concentración dependiente. La albúmina sérica es la principal proteína de unión, representando un 55%-60% de la unión. Un 20% se une a ?1 glicoproteína ácida. Además, los estudios de unión de melfalán han revelado la existencia de un componente irreversible atribuible a la reacción de alquilación con proteínas plasmáticas.

Tras la administración de una perfusión de 2 min de dosis comprendidas entre 5 y 23 mg/m2 de área de superficie corporal (aproximadamente 0,1 a 0,6 mg/kg de peso corporal) a 10 pacientes con cáncer de ovario o mieloma múltiple, los volúmenes de distribución medios en el estado de equilibrio y en el compartimento central fueron de 29,1 + 13,6 l y 12,2 + 6,5 l, respectivamente.

En 28 pacientes con varios tipos de cáncer que recibieron dosis de entre 70 y 200 mg/m2 de superficie corporal administrados en perfusión de 2 a 20 min, los volúmenes de distribución medios en el estado de equilibrio y en el compartimento central fueron de 40,2 ± 18,3 litros y 18,2 ± 11,7 litros, respectivamente.

Tras la perfusión hipertérmica (39?C) en extremidad inferior con Melfalán a 1,75 mg/kg de peso corporal en 11 pacientes con melanoma maligno avanzado, los volúmenes de distribución medios en el estado de equilibrio y compartimento central, fueron, respectivamente, de 2,87 + 0,8 l y de 1,01 + 0,28 l.

Melfalán atraviesa la barrera hematoencefálica de forma limitada. Varios investigadores han tomado muestras de líquido cefalorraquídeo y no han encontrado fármaco medible. En un estudio de dosis única en la población pediátrica se observaron concentraciones bajas (alrededor de un 10% respecto de las concentraciones en plasma).

Biotransformación

Los datos *in vivo* e *in vitro* sugieren que la degradación espontánea, en lugar del metabolismo enzimático, es el determinante principal de la semivida del fármaco en el humano.

Eliminación

En 13 pacientes a los que se administró melfalán oral a 0,6 mg/kg de peso corporal, la semivida de eliminación terminal plasmática media fue de 90 ± 57 min con 11% del fármaco que se recogió en la orina a lo largo de 24 horas.

En 8 pacientes tratados con una única dosis en bolus de 0,5 a 0,6 mg/kg de peso corporal, se registraron unas semividas iniciales y terminales de 7,7 + 3,3 min y 108 + 20,8 min, respectivamente. Tras la inyección de melfalán, se detectaron monohidroximelfalán y dihidroximelfalán en el plasma de los pacientes alcanzándose niveles máximos a los 60 y 105 min, respectivamente. Se observó una semivida similar de 126 + 6 min cuando se añadió melfalán a suero in vitro de pacientes (37?C) lo cual indicó que la degradación espontánea en lugar del metabolismo enzimático puede ser el determinante principal de la semivida del fármaco en el hombre.

Tras la administración de una perfusión de dos minutos de dosis que oscilaban entre 5 y 23 mg/m2 de superficie corporal (aproximadamente 0,1 y 0,6 mg/kg de peso corporal) en 10 pacientes con cáncer de ovarios o mieloma múltiple, las semividas inicial y terminal fueron de 8,1 ± 6,6 min y 76,9 ± 40,7 min, respectivamente. Se registró un aclaramiento medio de 342,7 ± 96,8 ml/min.

En 15 niños y 11 adultos tratados con altas dosis de Melfalán por vía intravenosa (140 mg/m2 de área de superficie corporal), con diuresis forzada, las semividas inicial y terminal fueron de 6,5 + 3,6 min y de 41,4 + 16,5 min, respectivamente.

Se registraron semividas medias inicial y terminal de 8,8 ± 6,6 min y 73,1 ± 45,9 min, respectivamente, en 28 pacientes con varios tipos de cáncer que recibieron dosis de entre 70 y 200 mg/m2 de superficie corporal administrados en una perfusión de 2 a 20-min. El aclaramiento medio fue de 564,6 ± 159,1 ml/min.

Tras la perfusión hipertérmica (39?C) en extremidad inferior a 1,75 mg/kg de peso corporal, se registraron unas semividas medias inicial y terminal de 3,6 ± 1,5 min y 46,5 ± 17,2 min, respectivamente, en 11 pacientes con melanoma maligno avanzado. Se registró un aclaramiento medio de 55,0 ± 9,4 ml/min.

*Insuficiencia renal*

El aclaramiento de melfalán puede disminuir en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Pacientes de edad avanzada*

No se ha demostrado ninguna correlación entre la edad y el aclaramiento de melfalán o con la semivida de eliminación terminal del melfalán (ver sección 4.2).

    1. **Datos preclínicos sobre seguridad**

Mutagénesis, carcinogénesis

Melfalán es mutagénico en estudios con animales y también se han observado anomalías cromosómicas en pacientes tratados con melfalán.

Melfalán ha demostrado potencial carcinogénico en animales de experimentación. Melfalán es un agente alquilante de acción directa que es carcinógeno a través de un mecanismo genotóxico, lo que está suficientemente respaldado por estudios en animales. Se ha notificado el desarrollo de tumores neoplásicos en ratas tras la administración intraperitoneal de melfalán en dosis de 0,15-1,61 veces la DMRH; en ratones, se observó el potencial carcinógeno en dosis de 0,02-1,39 veces la DMRH.

Toxicidad reproductiva

Estudios en animales han demostrado una disminución de la capacidad reproductiva, asociado a una reducción inducida del número de folículos pequeños en las hembras. En un estudio que se realizó para determinar la capacidad reproductiva total de melfalán en ratones hembra, las hembras recibieron una sola dosis intraperitoneal de 7,5 kg/kg de melfalán y luego se colocaron con un macho no tratado durante la mayor parte de su vida reproductiva (un mínimo de 347 días postratamiento). Se observó una disminución significativa del tamaño de la camada durante el primer intervalo postratamiento, seguido de una recuperación casi completa. A partir de entonces, se observó una disminución gradual del tamaño de la camada. Al mismo tiempo, se observó un descenso de la proporción de hembras productivas, un hallazgo que se asoció a la reducción inducida del número de folículos pequeños *(ver sección*  *4.6)*.

Algunos estudios en animales han puesto de manifiesto que melfalán también puede afectar negativamente a la espermatogénesis. En un estudio realizado, los ratones que recibieron una dosis intraperitoneal de 7,5 mg/kg, melfalán mostró efectos sobre la reproducción atribuibles a la citotoxicidad en ciertas etapas de la espermatogénesis y mutaciones letales dominantes inducidas y translocaciones hereditarias de las células germinativas posmeióticas, especialmente en las espermátidas medias y tardías *(ver sección 4.6).*

Estudios de reproducción en ratas utilizando una única inyección intraperitoneal de melfalán en una dosis de 0,48 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) reveló efectos embrioletales y teratógenos. Las anomalías congénitas incluyeron anomalías cerebrales (subdesarrollo, deformación, meningocele y encefalocele), oculares (anoftalmia y microftalmia), reducción de la mandíbula y la cola, y hepatocele. Se produjeron elevadas pérdidas fetales y se observaron anomalías fetales tras la exposición a una dosis mínima de 0,48 veces la DMRH, y 0,81 veces la DMRH en los días 6 y 9, respectivamente. Una dosis única de 2,42 veces la DMRH los días 12 a 14 provocó embrioletalidad (30 %), pero ninguna anomalía fetal (ver sección 4.6).

Genotoxicidad

La genotoxicidad de melfalán ha sido evaluada en diversos ensayos de corto plazo, tanto in vitro como in vivo. En ratones, la administración intraperitoneal de melfalán en dosis de 0,10-3,25 veces la DMTH aumentó las frecuencias de mutaciones letales dominantes, aberraciones cromosómicas, intercambio de cromátidas hermanas, micronúcleos y roturas de las cadenas de ADN.

Las mutaciones observadas se originaron principalmente a partir de grandes deleciones en las células postespermatogonias, en tanto en las células espermatogonias predominaron otros tipos de mecanismos mutagénicos. Estos datos in vivo están respaldados por estudios in vitro que muestran que el tratamiento de cultivo celular con melfalán (en concentraciones comprendidas entre 0,1 y 25 µM) también indujo daño del ADN.

Además, indujo aneuploidía y mutaciones letales recesivas vinculadas al sexo en Drosophila, y mutación en bacterias. Resultó positivo con todas las cepas en el test de Ames en concentraciones de 200 μg/placa y 13 de 16 superiores. La actividad mutagénica del melfalán aumentó 3 veces en presencia de preparaciones metabolizadoras de fracción S9 de hígado, lo que resulta inesperado ya que no se considera que el melfalán necesite activación hepática para producir un efecto citotóxico.