El medicamento ZOLKAR 25 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos CLOZAPINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En gran parte, el perfil de reacciones adversas de clozapina es predecible a partir de sus propiedades farmacológicas. Una excepción importante es su propensión a causar agranulocitosis (ver sección 4.4). Debido a este riesgo, su uso se restringe a esquizofrenia resistente a tratamiento y, solo para las dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg, a psicosis durante la enfermedad de Parkinson en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar. Mientras que el control sanguíneo es una parte esencial del cuidado de los pacientes que reciben clozapina, el médico debe conocer otras reacciones raras pero graves que pueden diagnosticarse en las primeras etapas solo mediante una observación cuidadosa e interrogatorio del paciente para prevenir la morbilidad y mortalidad.

Las reacciones adversas más graves descritas con clozapina son: agranulocitosis, crisis epilépticas, efectos cardiovasculares y fiebre (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes son: somnolencia/sedación, mareos, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación.

Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos mostraron que una proporción variable de los pacientes tratados con clozapina (del 7,1 al 15,6 %) interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos, incluyendo sólo aquellos que puedan estar relacionados de forma razonable con clozapina. Los efectos adversos más frecuentes que dieron lugar a la interrupción fueron leucopenia, somnolencia, mareos (excluyendo vértigo) y trastornos psicóticos.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con clozapina. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puede provocar una sepsis y conducir a la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada del tratamiento para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada la monitorización del recuento leucocitario (ver sección 4.4). La tabla 3 resume la incidencia estimada de agranulocitosis para cada periodo de tratamiento con clozapina.

***Tabla 3: Incidencia estimada de agranulocitosis*** ***1***

 **Periodo de tratamiento**  **Incidencia de agranulocitosis por 100.000** **** **personas semana** **2** **de observación** 
    
 semana 0-18  32,0 
 semana 19-52  2,3 
 semana 53 y en adelante  1,8 

1              De la experiencia del registro "*UK Clozapine Patient Monitoring Service*" (Programa de Seguimiento del Reino Unido) entre 1989 – 2001

2              Persona-tiempo es la suma de las unidades de tiempo individuales que los pacientes en el registro fueron expuestos a clozapina antes de experimentar agranulocitosis. Por ejemplo, 100.000 personas-semana pudo observarse en 1.000 pacientes que estuvieron en el registro durante 100 semanas (100\*1.000 = 100.000), o en 200 pacientes que estuvieron en el registro durante 500 semanas (200\*500 = 100.000) antes de experimentar agranulocitosis.

La incidencia acumulada de agranulocitosis en la experiencia desde el inicio del registro del *UK Clozapine Patient Monitoring Service* (0 – 11,6 años entre 1989 y 2001) es de 0,78%. La mayoría de los casos (aproximadamente el 70%) ocurrieron durante las primeras 18 semanas de tratamiento.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus durante el tratamiento con clozapina. En muy raras ocasiones, se ha comunicado hiperglucemia severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, en pacientes tratados con clozapina sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa se normalizan en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con clozapina y en algunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulino dependientes, se han documentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos.

Clozapina puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas. Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el incremento rápido de la dosis y en los pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de que aparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la médula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros anticonvulsivantes. En casos raros, pacientes tratados con clozapina pueden sufrir delirio.

Muy raramente se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con clozapina que habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con clozapina.

Trastornos cardiacos

Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la severidad de la hipotensión están influidas por la tasa y la magnitud de la titulación de la dosis. Se han comunicado casos de colapso circulatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con una titulación agresiva, con posibles complicaciones graves de paro cardíaco o respiratorio.

Una minoría de los pacientes tratados con clozapina experimentó cambios en el ECG similares a los observados con otros antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normaliza tras la interrupción del tratamiento. La significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo debe tenerse presente que estas anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis.

Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/efusión pericárdica y miocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de tratamiento con clozapina. Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/efusión pericárdica se comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de forma fiable la aparición de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (tales como fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe.

Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicación convencional antipsicótica y también en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales muertes se han comunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con clozapina.

Trastornos vasculares

Raramente se han descrito casos raros de tromboembolismo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raramente, se ha producido depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio (ver secciones 4.4 y 4.5).

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación y frecuentemente náuseas y vómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico (ver sección 4.4.). En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con clozapina con disfagia. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia o como consecuencia de una sobredosis aguda.

Trastornos hepatobiliares

Pueden producirse elevaciones de los enzimas hepáticos transitorias y asintomáticas y raramente hepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Si se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con clozapina (ver sección 4.4.). En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda.

Trastornos renales y urinarios

Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con clozapina.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Se han recibido casos muy raros de priapismo.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con clozapina sólo o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.

Se han descrito reacciones agudas por retirada (ver sección 4.4).

Tabla resumen de las reacciones adversas:

La Tabla 4 resume las reacciones adversas recogidas a través de la notificación espontánea y durante los ensayos clínicos.

***Tabla 4:*** *Estimación de frecuencia de reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y de ensayos clínicos*

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a, <1/10), poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100), raras (?1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Infecciones e infestaciones** 
  
 Frecuencia no conocida  Sepsis\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Frecuentes  Leucopenia/disminución del recuento leucocitario/neutropenia, eosinofilia, leucocitosis 
 Poco frecuentes  Agranulocitosis 
 Raros  Anemia 
 Muy raros  Trombocitopenia, trombocitemia 
 **Trastornos sobre el sistema inmunológico** 
 Frecuencia no conocida  Angioedema\*, vasculitis leucocitoclástica\*, reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)\* 
 **Trastornos endocrinos** 
 Frecuencia no conocida  Pseudofeocromocitoma\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Frecuentes  Aumento de peso 
 Raros  Alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, obesidad\* 
 Muy raros  Coma hiperosmolar, cetoacidosis, hiperglucemia grave, hipercolesterolemia, hipertrigliciridemia 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes

          Poco frecuentes  Disartria

          Disfemia 
 Raros  Inquietud, agitación 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Somnolencia/sedación, mareo 
 Frecuentes

           

           

          Poco frecuentes  Crisis epilépticas/convulsiones/espasmos miclónicos, síntomas extrapiramidales, acatisia, temblor, rigidez, cefalea.

          Síndrome neuroléptico maligno 
 Raros  Confusión, delirio 
 Muy raros

          Frecuencia no conocida  Discinesia tardía, síntomas obsesivo – compulsivos

          Síndrome colinérgico (tras la interrupción brusca)\*, cambios en el EEG\*, pleurotótonos\*, síndrome de piernas inquietas\* 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  Visión borrosa 
 **Trastornos cardíacos** 
 Muy frecuentes  Taquicardia 
 Frecuentes  Cambios en el ECG 
 Raros  Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis/efusión pericárdica 
 Muy raros

          Frecuencia no conocida  Cardiomiopatía, paro cardíaco

          Infarto de miocardio\*\* , miocarditis\*\*, dolor torácico/angina de pecho\*, fibrilación atrial \*, palpitaciones\*, incapacidad de la válvula mitral asociada con la cardiomiopatia presentada con el uso de clozapina. 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Síncope, hipotensión postural, hipertensión 
 Raros

          No conocida  Tromboembolismo

          Hipotensión, tromboembolismo venoso 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Raros  Aspiración de alimentos ingeridos, neumonía e infecciones del tracto respiratorio inferior que pueden ser mortales, síndrome de la apnea del sueño 
 Muy raros

          Frecuencia no conocida  Depresión respiratoria/colapso respiratorio

          Derrame pleural, congestión nasal\* 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Estreñimiento, hipersalivación 
 Frecuentes  Náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca 
 Raros  Disfagia 
 Muy raros

           

           

          Frecuencia no conocida  Obstrucción intestinal/íleo paralítico/impactación fecal, crecimiento de la glándula parótida

           

          Megacolon\*\*, isquemia/infarto intestinal\*\*necrosis intestinal\*\*, ulceración intestinal\*\*, perforación intestinal\*\*, diarrea\*, malestar abdominal/acidez/dispepsia\*, colitis\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Aumento de los enzimas hepáticos 
 Raros  Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica, 
 Muy raros  Necrosis hepática fulminante 
 Frecuencia no conocida  Esteatosis hepática\*, necrosis hepática\*, hepatotoxicidad\*, fibrosis hepática\*, cirrosis hepática\*, alteraciones hepáticas incluyendo acontecimientos hepáticos con consecuencias amenazantes para la vida tales como daño hepático (colestasis hepática y mixta), fallo hepático que podría ser fatal y trasplante hepático\*. 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy raros  Reacciones cutáneas 
 Frecuencia no conocida  Trastornos de la pigmentación 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Frecuencia no conocida  Rabdomiolisis , debilidad muscular\*, espasmos musculares\*, dolor muscular\*, lupus eritematoso sistémico\* 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  Retención urinaria, incontinencia urinaria 
 Muy raros  Nefritis tubulointersticial 
 Frecuencia no conocida  Fallo renal\*, Enuresis nocturna\* 
 **Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales** 
 Frecuencia no conocida  Síndrome de abstinencia neonatal de medicamentos (ver sección 4.6) 
 **Trastornos del sistema reproductor y de la mama** 
 Muy raras  Priapismo 
 Frecuencia no conocida  Eyaculación retrógrada\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Frecuentes  Hipertermia benigna, trastornos de la sudoración/regulación de la temperatura, fiebre, fatiga 
 Muy raras

          Frecuencia no conocida  Muerte súbita inexplicable

          Poliserositis\* 
 **Exploraciones complementarias** 
 Raras  Aumento de las CPK 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Poco frecuentes  Caídas (asociadas a ataques epilépticos inducidos por clozapina, somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial)\* 

\*Reacciones adversas derivadas de la experiencia postcomercialización a través de la notificación espontánea de casos y la revisión de la literatura.

\*\* Estas reacciones adversas fueron a veces mortales.

Se han observado casos muy raros de taquicardia ventricular y QT prolongado que podrían asociarse con Torsades de Pointes, aunque no hay una relación causa-efecto concluyente con el uso de este medicamento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaram.es](http://www.notificaRAM.es)