El medicamento FOTIVDA 1340 MICROGRAMOS CAPSULAS DURAS con los principios activos TIVOZANIB HIDROCLORURO MONOHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se han evaluado los datos agrupados de 674 pacientes con CCR avanzado que siguieron recibiendo tivozanib como tratamiento inicial del ensayo en los cinco estudios pivotales de monoterapia en el CCR, en la valoración global de la seguridad y tolerabilidad de tivozanib.

La reacción adversa grave más importante es la hipertensión.

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado incluyen hipertensión (47,6%), disfonía (26,9%), cansancio (25,8%)  y diarrea (25,5%).

En los cinco estudios pivotales de monoterapia en el CCR, se suspendió tivozanib en un total de 20 pacientes (3%) debido a reacciones adversas, generalmente por hipertensión (0,4%), hipertensión grave persistente (0,3%) o infarto agudo de miocardio (0,3%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a reducción de la dosis/interrupción de tivozanib fueron hipertensión (4,7%), diarrea (3,1%), cansancio (1,8%).

En los pacientes que recibieron tivozanib como tratamiento inicial, hubo tres reacciones adversas con resultado de muerte; una fue hipertensión no controlada en el contexto de una sospecha de sobredosis (ver sección 4.9) y dos se notificaron simplemente como muertes.

Tabla de reacciones adversas

Se agruparon las reacciones adversas que se produjeron en pacientes que siguieron recibiendo tivozanib como tratamiento inicial en el ensayo en los cinco estudios de monoterapia en el CCR y se enumeran a continuación de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

**Tabla 1: Tabla de reacciones adversas (se presentan utilizando las frecuencias de acontecimientos adversos de cualquier causa)**

 **Clasificación**

            **por órganos y**

            **sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**

            ****  **Poco frecuentes**

            ****  **Raras**  **Frecuencia no conocida** 
            
 Infecciones e infestaciones      Infecciones fúngicas

            Erupción pustulosa     
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático    Anemia  Trombocitopenia

            Elevación de la hemoglobina     
 Trastornos endocrinos    Hipotiroidismo  Hipertiroidismo

            Bocio1     
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Disminución del apetito  Anorexia       
 Trastornos psiquiátricos    Insomnio       
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Neuropatía periférica2

            Mareos

            Disgeusia3  Accidente isquémico transitorio

            Deterioro de la memoria4  Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)5   
 Trastornos oculares    Deterioro de la visión6  Incremento del lagrimeo     
 Trastornos del oído y el laberinto    Vértigo

            Acúfenos  Congestión del oído     
 Trastornos cardíacos    Infarto (agudo) / isquemia de miocardio7

            Angina de pecho

            Taquicardia8  Edema pulmonar

            Insuficiencia arterial coronaria

            Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma     
 Trastornos vasculares  Hipertensión  Hemorragia9

            Tromboembolia arterial10

            Tromboembolia venosa11

            Hipertensión grave persistente12

            Rubor13      Aneurismas y

            disecciones

            arteriales 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disnea14

            Disfonía

            Tos  Epistaxis

            Rinorrea

            Congestión nasal       
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal15

            Náuseas

            Diarrea

            Estomatitis16  Pancreatitis17

            Disfagia18

            Vómitos

            Enfermedad por reflujo gastroesofágico

            Distensión abdominal

            Glositis19

            Gingivitis20

            Dispepsia

            Estreñimiento

            Sequedad de boca

            Flatulencia  Úlcera duodenal     
 Trastornos hepatobiliares    Elevación de ALT / AST21

            Elevación de gamma glutamiltransferasa

            Elevación de la fosfatasa alcalina en sangre       
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar / Reacción cutánea palmoplantar (EPP/RCPP)  Exfoliación cutánea

            Eritema22

            Prurito23

            Alopecia

            Exantema24

            Acné25

            Piel seca  Urticaria

            Dermatitis26

            Hiperhidrosis

            Xerodermia     
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor de espalda  Artralgias

            Mialgias

            Dolor torácico musculoesquelético  Debilidad muscular     
 Trastornos renales y urinarios    Proteinuria

            Elevación de la creatinina en sangre       
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Dolor27

            Astenia

            Cansancio  Dolor torácico28

            Escalofríos29

            Fiebre

            Edema periférico  Inflamación de las mucosas     
 Exploraciones complementarias  Pérdida de peso  Elevación de la amilasa

            Elevación de la lipasa

            Elevación de la hormona estimuladora del tiroides en sangre       

Las reacciones adversas de los estudios clínicos se presentan utilizando frecuencias de acontecimientos adversos independientemente de su causalidad.

Se han combinado los siguientes términos:

1              Bocio incluye bocio y bocio nodular tóxico

2              Neuropatía periférica, que incluye hiperestesia, hipoestesia, mononeuropatía, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica y parestesia

3              Disgeusia, que incluye ageusia, disgeusia e hipogeusia

4              Deterioro de la memoria, que incluye amnesia y deterioro de la memoria

5              El SERP no se observó en pacientes tratados con tivozanib en los cinco estudios de monoterapia en el CCR. Un paciente experimentó SERP de grado 4 e hipertensión en el estudio AV-951-09-901.

6              Deterioro de la visión, que incluye reducción de la agudeza visual, visión borrosa y deterioro visual

7              Infarto (agudo) de miocardio / isquemia, que incluye infarto agudo de miocardio, isquemia e infarto de miocardio

8              Taquicardia, que incluye taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, taquicardia y taquicardia paroxística

9               Hemorragia, que incluye hemorragia suprarrenal, hemorragia anal, hemorragia de cérvix y uterina, hemorragia en úlcera duodenal, hemorragia gingival, hematemesis, hemoptisis, anemia hemorrágica, gastritis erosiva hemorrágica, ictus hemorrágico, hemorragia bucal, hemorragia pulmonar y hemorragia de las vías respiratorias

10              Tromboembolia arterial, que incluye infarto agudo de miocardio, trombosis arterial, trombosis arterial ilíaca, ictus isquémico, infarto de miocardio y accidente isquémico transitorio

11              Tromboembolia venosa, que incluye trombosis venosa profunda, embolia venosa y embolia pulmonar

12              Hipertensión grave persistente, que incluye crisis hipertensiva

13              Rubor, que incluye rubor y sofoco

14              Disnea, que incluye disnea y disnea de esfuerzo

15              Dolor abdominal, que incluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y rigidez abdominal

16              Estomatitis, que incluye malestar oral, trastorno oral y estomatitis

17              Pancreatitis, que incluye pancreatitis y pancreatitis aguda

18              Disfagia, que incluye disfagia, odinofagia y dolor orofaríngeo

19              Glositis, que incluye glositis y glosodinia

20              Gingivitis, que incluye hemorragia gingival, trastorno gingival, dolor gingival y gingivitis

21              Elevación de alanina aminotransferasa (ALT) / elevación de aspartato aminotransferasa (AST), que incluye elevación de ALT y AST

22              Eritema, que incluye eritema, eritema generalizado y eritema palmar

23              Prurito, que incluye prurito generalizado y prurito

24              Exantema, que incluye exantema, exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema maculopapuloso, exantema papuloso y exantema pruriginoso

25              Acné, que incluye acné y dermatitis acneiforme

26              Dermatitis, que incluye dermatitis y dermatitis bulosa

27              Dolor, que incluye dolor óseo, dolor oncológico, dolor en la fosa renal, dolor inguinal, dolor bucal, dolor, dolor en las extremidades y dolor tumoral

28              Dolor torácico, que incluye dolor torácico y dolor torácico no cardíaco

29              Escalofríos, que incluyen escalofríos e hipotermia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Hipertensión*

Se notificó hipertensión como reacción adversa en el 47,6% de los pacientes que recibieron tivozanib como tratamiento inicial; en el 23,0%, la hipertensión fue de grado ≥ 3 de los CTC. La hipertensión grave persistente (‘crisis hipertensiva’) fue una reacción adversa en el 1,0%, de grado 3 de los CTC o mayor en el 0,9%. Un paciente falleció como consecuencia de hipertensión no controlada en el contexto de sospecha de sobredosis.

*Síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP)*

Se confirmó un SERP (también conocido como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible [SLPR]) en un paciente sin CCR después de aproximadamente 8 semanas con tivozanib. El SERP es un trastorno neurológico que puede presentarse con cefalea, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. Puede haber hipertensión leve a grave (ver sección 4.4).

*Tromboembolismo venoso*

Se notificó embolismo pulmonar en pacientes (0,7%) que recibieron tivozanib como tratamiento inicial en los cinco estudios centrales de monoterapia en el CCR, siendo la mayoría de grado ≥3 de los CTC (ver sección 4.4). Se notificó también trombosis venosa profunda en dos pacientes (0,3%) y fue de grado ≥ 3 de los CTC en un paciente (0,1%) que recibió tratamiento inicial con tivozanib.

*Acontecimientos tromboembólicos arteriales*

Las reacciones adversas tromboembólicas arteriales en los pacientes que recibieron tivozanib como tratamiento inicial fueron ictus isquémico (1,0%), infarto de miocardio (0,7%), accidente isquémico transitorio (0,7%) e infarto agudo de miocardio (0,4%), siendo en su mayoría de grado al menos 3 de los CTC más trombosis de la arteria ilíaca (0,1%). No hubo muertes debidas a reacciones adversas tromboembólicas arteriales en los que recibieron tivozanib como tratamiento inicial, pero un infarto de miocardio en un paciente que recibió tivozanib en segunda línea tuvo un desenlace mortal.

*Insuficiencia cardíaca*

Se notificó edema pulmonar en dos pacientes (0,3%) que recibieron tivozanib como tratamiento inicial en los cinco estudios pivotales de monoterapia en el CCR. Ambos acontecimientos fueron de grado 3 de los CTC (ver sección 4.4).

*Prolongación de QT/QTc*

Se notificó prolongación de QT en dos pacientes (grado 2 y grado 3 de los CTC) en el estudio de seguridad cardíaca de tivozanib y ninguna reacción se consideró grave (ver las secciones 4.4 y  5.1).

*Hipotiroidismo*

Se notificó hipotiroidismo como reacción adversa en el 5,6% de los pacientes durante el tratamiento inicial y fue de grado 2 de los CTC o inferior en todos los casos. Se notificó como grave en un paciente.

*Hemorragia*

Se notificaron reacciones adversas relacionadas con hemorragia en los estudios de monoterapia principales durante el tratamiento inicial (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del

Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.