El medicamento YAXWER 120 MG SOLUCION INYECTABLE con los principios activos DENOSUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil general de seguridad es consistente en todas las indicaciones aprobadas para Yaxwer.

Se ha notificado muy frecuentemente hipocalcemia tras la administración de denosumab, mayoritariamente dentro de las 2 primeras semanas. La hipocalcemia puede ser grave y sintomática (ver sección 4.8 – descripción de las reacciones adversas seleccionadas). Las disminuciones de calcio sérico generalmente se trataron de forma adecuada mediante el suplemento de calcio y vitamina D. Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab son los dolores musculoesqueléticos. Se han observado comúnmente casos de osteonecrosis mandibular (ver sección 4.4 y sección 4.8 - descripción de reacciones adversas seleccionadas) en pacientes que toman denosumab.

Tabla de reacciones adversas

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de las reacciones adversas basadas en la tasa de incidencia en cuatro estudios clínicos de fase III, dos de fase II y en la experiencia poscomercialización (consulte la tabla 1): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia y clasificación por órganos y sistemas, se enumeran las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, mieloma múltiple o con tumor de células gigantes de hueso**

 **Clasificación por órganos y**

          **sistemas de MedDRA**  **Categoría de**

          **frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 Neoplasias benignas,

          malignas y no especificadas

          (incl quistes y pólipos)  Frecuentes  Nuevas neoplasias primaria nueva1 
 Trastornos del sistema inmunológico  Raras

          Raras  Hipersensibilidad al medicamento1

          Reacción anafiláctica1 
 Trastornos del metabolismo y

          de la nutrición  Muy frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes  Hipocalcemia1,2

          Hipofosfatemia

          Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en

          pacientes con tumor de células gigantes de hueso3 
 Trastornos respiratorios,

          torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Disnea 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes

          Frecuentes  Diarrea

          Extracción dental 
 Trastornos de la piel y del

          tejido subcutáneo  Frecuentes

          Poco frecuentes  Hiperhidrosis

          Erupción liquenoide inducidas por medicamentos1 
 Trastornos

          musculoesqueléticos y del

          tejido conjuntivo  Muy frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes

          Frecuencia no

          conocida  Dolor musculoesquelético1

          Osteonecrosis mandibular1

          Fractura atípica de fémur1

          Osteonecrosis del conducto auditivo externo3,4 
1 Ver sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

2 Ver sección Otras poblaciones especiales

3 Ver sección 4.4

4 Efecto de clase

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hipocalcemia*

En los ensayos clínicos de prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), se ha observado una mayor incidencia de hipocalcemia entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico.

La mayor incidencia de hipocalcemia se observó en un ensayo fase III en pacientes con mieloma múltiple. La hipocalcemia se notificó en un 16,9% de los pacientes tratados con denosumab y en un 12,4% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado 3 de las concentraciones séricas de calcio en el 1,4% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,6% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado 4 de las concentraciones séricas de calcio en el 0,4% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,1% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

En tres ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificó hipocalcemia en el 9,6% de los pacientes tratados con denosumab y en el 5,0% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

Se experimentó una disminución grado 3 de las concentraciones séricas de calcio en el 2,5% de los pacientes tratados con denosumab y en el 1,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado 4 de las concentraciones séricas de calcio en el 0,6% de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (ver sección 4.4).

En dos ensayos clínicos de fase II de grupo único en pacientes con tumor de células gigantes de hueso, se notificó hipocalcemia en el 5,7% de los pacientes. Ninguno de los acontecimientos adversos se consideró grave.

En la fase de poscomercialización, se ha notificado hipocalcemia sintomática grave (incluyendo casos con desenlace mortal), la mayoría de los casos ocurrieron en las primeras semanas de iniciar el tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluyeron prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y alteración del estado mental (incluyendo coma) (ver sección 4.4). Los síntomas de hipocalcemia en ensayos clínicos incluyeron parestesias o agarrotamiento muscular, contracciones, espasmos y calambres musculares.

*Osteonecrosis mandibular (ONM)*

En los ensayos clínicos, la incidencia de ONM fue mayor con una duración más prolongada de la exposición; también se ha diagnosticado ONM tras la interrupción del tratamiento con denosumab, ocurriendo la mayoría de los casos dentro de los 5 meses después de la última dosis. Se excluyeron de los ensayos clínicos a los pacientes con un historial previo de ONM u osteomielitis de la mandíbula, patología dental o mandibular activa que requiere una cirugía oral, cirugía dental/oral no curada, o cualquier procedimiento dental invasivo planeado.

En los ensayos clínicos en prevención de ERE, se ha observado una mayor incidencia de ONM entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico. La mayor incidencia de ONM se observó en un ensayo de fase III en pacientes con mieloma múltiple. En la fase de tratamiento doble- ciego de este ensayo, la ONM se confirmó en un 5,9% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 19,4 meses; rango 1-52) y en el 3,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

Al finalizar la fase de tratamiento doble-ciego de este ensayo, la incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada en el grupo de denosumab (mediana de exposición de 19,4 meses; rango 1-52), fue del 2,0 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 5,0 en el segundo año y 4,5 a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta la ONM fue 18,7 meses (rango: 1-44).

En las fases primarias de tratamiento de tres ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se confirmó ONM en el 1,8% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 12,0 meses; rango: 0,1-40,5) y en el 1,3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Las características clínicas de estos casos fueron similares entre los grupos de tratamiento. Entre los pacientes con ONM confirmada, la mayoría (81% en ambos grupos de tratamiento) tenían antecedentes de extracciones dentales, higiene bucal deficiente y/o uso de implantes dentales. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo o habían recibido quimioterapia.

Los ensayos en pacientes con cáncer de mama o de próstata incluyeron una fase de extensión de tratamiento con denosumab (mediana de exposición global de 14,9 meses; rango: 0,1-67,2). Se confirmó ONM en el 6,9% de los pacientes con cáncer de mama y próstata durante la extensión de la fase de tratamiento.

La incidencia global ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue del 1,1 por cada 100 años- paciente durante el primer año de tratamiento, 3,7 en el segundo año y del 4,6 a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta ONM fue de 20,6 meses (rango: 4-53).

En un estudio observacional retrospectivo no aleatorizado llevado a cabo en 2 877 pacientes con cáncer tratados con denosumab o ácido zoledrónico en Suecia, Dinamarca y Noruega, se demostró que la proporción de incidencia a 5 años de ONM médicamente confirmada fue del 5,7% (IC del 95%: 4,4, 7,3; mediana de tiempo de seguimiento de 20 meses [rango 0,2-60]) en la cohorte de pacientes que recibieron denosumab, y del 1,4% (IC del 95%: 0,8, 2,3; mediana de tiempo de seguimiento de 13 meses [rango 0,1-60]) en una cohorte separada de pacientes que recibieron ácido zoledrónico. En pacientes que cambiaron de ácido zoledrónico a denosumab, la proporción de incidencia fue del 6,6% (IC del 95%: 4,2, 10,0; mediana de tiempo de seguimiento de 13 meses [rango 0,2 - 60]).

En un estudio de fase III en pacientes con cáncer de próstata no metastásico (una población de pacientes para la cual denosumab no está indicado), con una exposición más larga al tratamiento de hasta 7 años, la incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue del 1,1 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 3,0 en el segundo año y del 7,1 a partir de entonces.

En un ensayo clínico a largo plazo, de fase II, abierto, en pacientes con tumor de células gigantes de hueso (Estudio 6, ver sección 5.1), la ONM se confirmó en el 6,8% de los pacientes, incluido un adolescente (mediana de 34 dosis; rango 4-116). Al finalizar el ensayo, la mediana de tiempo del ensayo incluida la fase de seguimiento de seguridad fue de 60,9 meses (rango: 0-112,6). La incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue de 1,5 por cada 100 años-paciente en total (0,2 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 1,5 en el segundo año, 1,8 en el tercer año, 2,1 en el cuarto año, 1,4 en el quinto año y 2,2 a partir de entonces). La mediana de tiempo hasta la ONM fue de 41 meses (rango: 11-96).

El estudio 7 se llevó a cabo para continuar el seguimiento de los sujetos con tumor de células gigantes de hueso (GCTB, por sus siglas en inglés) que habían sido tratados en el estudio 6 durante 5 años adicionales o más. Se notificó ONM en 6 pacientes (11,8%) de los 51 pacientes expuestos con una mediana total de 42 dosis de denosumab. Tres de estos casos de ONM fueron medicamente confirmados.

*Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento*

En la fase de poscomercialización, se han notificado eventos de hipersensibilidad, incluidos eventos raros de reacciones anafilácticas, en pacientes que reciben denosumab.

*Fracturas atípicas de fémur*

En el programa global de ensayos clínicos, se han notificado de manera poco frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab y el riesgo se incrementaba conforme aumentaba la duración del tratamiento. Estos eventos han ocurrido durante el tratamiento y hasta 9 meses tras haber interrumpido el tratamiento (ver sección 4.4).

En el programa de ensayos clínicos para GCTB, se han notificado de manera frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab. En el estudio 6, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur (AFF, por sus siglas en inglés) fue del 0,95% (5/526) en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. En el estudio 7 de seguimiento, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur fue del 3,9% (2/51) en los pacientes expuestos a denosumab.

*Dolor musculoesquelético*

En la fase de poscomercialización, se ha notificado dolor musculoesquelético, incluidos casos graves, en pacientes tratados con denosumab. En los ensayos clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de tratamiento de denosumab como en el grupo de ácido zoledrónico. El dolor musculoesquelético que provocara la suspensión del tratamiento fue poco frecuente.

*Nuevas neoplasias malignas primarias*

En las fases primarias de tratamiento doble-ciego de cuatro ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificó nueva neoplasia maligna primaria en 54/3 691 (1,5%) de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 13,8 meses; rango: 1,0-51,7) y en 33/3 688 (0,9%) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (mediana de exposición de 12,9 meses; rango: 1,0-50,8).

La incidencia acumulada al año fue del 1,1% para denosumab y del 0,6% para ácido zoledrónico, respectivamente.

No se evidenció ningún patrón relacionado con el tratamiento en cánceres individuales ni en los grupos de cáncer.

En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, la incidencia de nuevas neoplasias malignas, incluidas neoplasias malignas con y sin afectación ósea, fue del 3,8% (20/526) en el estudio 6. En el estudio 7 de seguimiento, la incidencia fue del 11,8% (6/51) en los pacientes expuestos a denosumab.

*Erupciones liquenoides inducidas por medicamentos*

Se han notificado erupciones liquenoides inducidas por medicamentos en pacientes (p. ej., reacciones tipo liquen plano) en la fase de poscomercialización.

Población pediátrica

Denosumab se estudió en un ensayo abierto que reclutó a 28 adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso. En base a estos datos limitados, el perfil de los acontecimientos adversos pareció similar al de los adultos.

Se han notificado en la fase de poscomercialización, en pacientes pediátricos, casos de hipercalcemia clínicamente significativos, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Otras poblaciones especiales

*Insuficiencia renal*

En un estudio clínico en pacientes sin cáncer avanzado con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o que reciben diálisis, hubo un riesgo mayor de desarrollar hipocalcemia en ausencia de suplementación con calcio. El riesgo de desarrollar hipocalcemia durante el tratamiento con Yaxwer es mayor a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. En un estudio clínico en pacientes sin cáncer avanzado, el 19% de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y el 63% de los pacientes en tratamiento con diálisis, desarrollaron hipocalcemia a pesar de la suplementación con calcio. La incidencia global de hipocalcemia clínicamente relevante fue de 9%.

En pacientes que reciben denosumab con insuficiencia renal grave o que reciben diálisis también se han observado aumentos concomitantes de la hormona paratiroidea. La monitorización de los niveles de calcio y una adecuada ingesta de calcio y vitamina D es especialmente importante en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.