El medicamento EVOPAD 50 microgramos/24 H PARCHES TRANSDERMICOS con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
La seguridad de EVOPAD fue evaluada en 2.584 pacientes que participaron en 15 ensayos clínicos y que recibieron al menos una administración de EVOPAD. En 8 de los 15 ensayos clínicos, se les preguntó así mismo a los pacientes sobre los signos y síntomas en el lugar de aplicación (N=1.739 pacientes). Basándonos en los datos de seguridad de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥ 5 %) fueron (con % de frecuencia): exantema en el lugar de aplicación (20,8%), prurito en el lugar de aplicación (19,8%), eritema en el lugar de aplicación (8,5%), dolor de cabeza (7,8%) y dolor en el pecho (6,6%).

Incluyendo las RAMs mencionadas con anterioridad, la siguiente tabla recoge las RAMs que han sido notificadas durante la utilización de EVOPAD en cualquier ensayo clínico o en la experienciapost comercialización. Las categorías de frecuencia se agrupan utilizando el siguiente criterio:

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥  1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Clase de Órgano ó Sistema**  **Reacciones A** **dversas al Medicamento** 
    
 **Categoria de Frecuencia** 
 **Muy frecuente**

          (≥ 1/10)  **Frecuente**

          (≥ 1/100 a < 1/10)  **Poco frecuente**

          (≥  1/1000 a < 1/100)  **Rara**

          (≥ 1/10.000 a < 1/1000)  **No conocida** 
 **Infecciones e infestaciones**  ****  Moliniasis genital  Candidiasis genital     
 **Ne** **oplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)**  ****      Cáncer de mama  Cáncer endometrial 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  ****    Hipersensibilidad  ****  **** 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  ****  Aumento de peso o disminución de peso  ****  ****  **** 
 **Trastornos psiquiátricos**  ****    Depresión  Ansiedad

          Disminución de líbido

          Aumento de líbido  **** 
 **Trastornos del sistema nervioso**    Cefalea

          Nerviosismo, Cambios de humor, Insomnio  Vértigo,

          Mareo  Parestesia, Epilepsia

          Migraña  Accidente cerebrovascular 
 **Trastornos oculares**      Alteración visual  Intolerancia a las lentes de contacto   
 **Trastornos cardiacos**      Palpitaciones    Infarto de miocardio 
 **Trastornos vasculares**      Aumento de la presión arterial  Trombosis  Trombosis venosa profunda 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**          Embolismo pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales**    Dolor abdominal,

          Diarrea, Náuseas  Flatulencia, Dispepsia,  Distensión abdominal,

          Vómitos,

          Meteorismo   
 **Trastornos hepatobiliares**        Litiasis biliar   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Prurito, Exantema, Sequedad de piel  Decoloración de la piel,

          Urticaria,

          Eritema nodoso  Hirsutismo,

          Acné  Angioedema 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**

          ****    Artralgia, Dolor de espalda,  Mialgia  Miastenia,

          Calambres musculares   
 **Trastornos del aparato**

          **reproductor y de la mama**  Alteraciones menstruales  Metrorragia, Menorragia, Sangrados vaginales irregulares, Espasmos uterinos, Vaginitis, Hiperplasia endometrial,

          Sangrados vaginales/uterinos incluidos manchados  Aumento del tamaño de los pechos, Dismenorrea,

          Mastodinia,

          Dolor con la palpación de la mama  Leioma uterino, Quistes paratubulares, Pólipos endocervicales,

          Dismenorrea,

          Leucorrea,

          Síndrome pre-menstrual,

          Aumento de tamaño de las mamas   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Prurito en el lugar de aplicación\*, Exantema en el lugar de aplicación\*  Dolor, Eritema en el lugar de aplicación\*, Edema en el lugar de aplicación\*, Reacción en el lugar de aplicación, Astenia, variaciones de peso  Edema, Edema generalizado, Edema periférico  Fatiga   
 **Exploraciones complementarias**    Aumento de peso       
 **Anomalías de laboratorio**      Aumento de las transaminasas     

\* Signos/síntomas solicitados (recogidos como si/no) en 8 ensayos clínicos con EVOPAD.

Se ha utilizado el término MedDRA más apropiado para describir cada reacción y los sinónimos y condiciones asociadas.

**Riesgo de cáncer de mama**

- Se ha notificado un aumento del riesgo de tener un diagnóstico de cáncer de mama de hasta 2 veces en mujeres que toman tratamiento combinado estrógeno progestágeno durante más de 5 años.

- El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con sólo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.

- El nivel del riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4).

- Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos –Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m2)**
 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años (50-54 años)\*  Riesgo Relativo  Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS después de 5 años 
        
     **TSH con estrógenos sólo** 
 50  13,3  1,2  2,7 
     **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 \*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 
**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (kg/m** **2** **)**
 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10 años (50-59 años)\*  Riesgo Relativo  Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS tras 10 años 
        
     **TSH con estrógenos sólo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
     **Estrógeno-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 
 \*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente. 
**Estudio WHI en EEUU –Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el brazo placebo más de 5 años  Proporción del Riesgo & IC del 95 %  Casos adicionales por casa 1.000 mujeres usuarias de THS durante más de 5 años (IC del 95 %) 
        
     **Solamente estrógenos de equinos conjugados (ECE)** 
 50-79  21  0,8 (0,7-1,0)  -4 (-6 – 0)\*3 
     **ECE + MPA (estrógeno & progestágenos)** 
 50-79  17  1,2 (1,0-1,5)  +4 (0-9) 
 \*3 estudio WHI en mujeres que no tienen útero, que no mostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama.

          § Cuando se realizó el análisis estrictamente a mujeres que no habían utilizado TSH antes del estudio no hubo un aumento aparente del riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de los 5 años el riesgo fue mayor que en las no usuarias. 

**Riesgo de cáncer de endometrio**

En mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo de cancer de endometrio en mujeres con útero que no utilizan la THS es de 5 de cada 1.000 mujeres.

En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS basada sólo en estrógeno debido a que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos.

Dependiendo de la duración y de la dosis en los tratamientos basados sólo en estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio identificado en los estudios epidemiológicos varía entre 5 y 55 nuevos casos diagnosticados por cada 1.000 mujeres entre 50 y 65 años.

Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

La adicción de un progestágeno a la terapia con estrógenos durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este incremento del riesgo. En el estudio Million Women el uso durante cinco años de terapia THS combinada (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

**Riesgo de cáncer de ovario:**

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un  riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

**Riesgo de trombosis venosa:**

La THS está asociada a un aumento de 1,3 a 3 veces el riesgo relativo de desarrollo de trombosis venosa profunda (TEV), por ejemplo, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La frecuencia de cada acontecimiento es más probable durante el primer año de uso de THS (ver sección 4.4). Resultados de los estudios WHI se presentan a continuación:

**Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV a partir de 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el brazo de placebo más de 5 años  Proporción de Riesgo & IC del 95 %  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS 
        
 Solamente estrógeno, oral\*4 
 50-59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (-3 – 10) 
 Estrógeno-progesterona, oral combinada 
 50-59  4  2,3 (1,2 – 4,3)  5 (1 – 13) 
 \*4 Estudio en mujeres sin útero 

**Riesgo de enfermedad coronaria arterial:**

El riesgo de enfermedad coronaria arterial está ligeramente aumentado en las mujeres que utilizan THS combinada estrógeno-progestágeno a partir de los 60 años (ver sección 4.4).

**Riesgo de accidente cerebrovascular:**

- El uso de estrógenos solos y de terapia estrógeno progestágeno está asociada a un aumento del riesgo relativo de accidente cerebrovascular de hasta 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular con hemorragia no está aumentado durante el uso de THS.

- Este riesgo relativo no depende de la edad o de la duración de uso, pero dado que el riesgo basal dependete fuertemente de la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.
**Estudios combinados WHI – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular\*5 a partir de 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el brazo de placebo más de 5 años  Proporción de Riesgo & IC del 95 %  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS 
        
 50-59  8  1,3 (1,1 – 1,6)  3 (1 – 5) 
 **\*5 No hubo diferencias entre el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.** 

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo o combinado estrógeno/progestágeno:

?              neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio,

?              tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo).

?              infarto de miocardio,

?              accidente vascular cerebral,

?              alteraciones del tejido subcutáneo y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado, exantema, urticaria y angioedema.

?              alteración de la vesícula biliar

?              Probable demencia a partir de 65 años (ver sección4.4.)

Si se presentan algunos de estos efectos el tratamiento con EVOPAD debe discontinuarse inmediatamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español  de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:https://www.notificaram.es/