El medicamento ABECMA 260-500 x 10e6 CELULAS DISPERSION PARA PERFUSION con los principios activos IDECABTAGEN VICLEUCEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Los datos del perfil de seguridad que se describen en esta sección reflejan la exposición a Abecma en los ensayos KarMMa y CRB-401, en los que 184 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario recibieron Abecma . La mediana de la duración del seguimiento fue de 15,5 meses . Las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia (91,3 %), SLC (81,0 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (66,8 %), infecciones-patógeno no especificado (53,8 %), leucopenia (48,4 %), fatiga (39,l %), diarrea (36,4 %), hipopotasemia (34,2 %), hipofosfatemia (32,6 %), náuseas (32,6 %), linfopenia (31,5 %), pirexia (28,8 %), tos (27,2 %), hipocalcemia (26,6 %), infecciones víricas (26,1 %), cefalea (23,9 %), hipomagnesemia (22,3 %), infección de las vías respiratorias altas (21,7 %), artralgia (20,7 %), edema periférico (20,1 %), anorexia (19,6 %), hipogammaglobulinemia (19,6 %) y neutropenia febril (16,3 %); otras reacciones adversas frecuentes que se produjeron con menor frecuencia y se consideraron clínicamente importantes fueron neumonía (10,3 %), temblores (8,2 %), somnolencia (5,4 %), afasia (4,3 %), encefalopatía (4,3 %) y síncope (4,3 %).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 70,1 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron SLC (17,4 %), neumonía (7,1 %), neutropenia febril (6,0 %) y pirexia (6,0 %); otras reacciones adversas graves que se produjeron con menor frecuencia y se consideraron clínicamente importantes fueron neutropenia (4,3 %), sepsis (3,8 %), trombocitopenia (3,8 %), estado confusional (2,2 %), disnea (2,2 %), hipoxia (1,6 %), cambios en el estado mental (1,6 %) y encefalopatía (1,6 %).

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes fueron neutropenia (88,6 %), anemia (58,2 %), trombocitopenia (53,5 %), leucopenia (45,1 %), linfopenia (30,4 %), infecciones - patógeno no especificado (17,9 %), hipofosfatemia (17,4 %), neutropenia febril (14,7 %), hipocalcemia (7,1 %), infecciones víricas (7,1 %), neumonía (6,0 %), SLC (5,4 %), hipertensión (5,4 %) e hiponatremia (5,4 %).

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 se observaron con mayor frecuencia en las 8 semanas iniciales tras la perfusión (97,8 %) que en las posteriores (60,8 %). Las reacciones adversas de grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia en  las 8 primeras semanas tras la perfusión  fueron  neutropenia (87,0 %), anemia (56,0 %), trombocitopenia (48,4 %), leucopenia (44,0 %), linfopenia (27,7 %) e hipofosfatemia (16,3 %).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 resume las reacciones adversas observadas en 128 y 56 pacientes tratados con Abecma en los niveles de dosis objetivo de 150 a 450 x 106 linfocitos T CAR positivos (ver el intervalo de dosis correspondiente de linfocitos T CAR positivos viables en la Tabla 4 de la sección 5.1) en los ensayos KarMMa y CRB-401, respectivamente. Las reacciones adversas se presentan  según  la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia son muy frecuentes (c::1/10), frecuentes (c::1/100 a <1/10), poco frecuentes (2:1/1.000 a <1/100), raras (de c::1 /10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) . Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

### **Tabla 3.** **** **Reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con Abecma**

### ****

 **Clasificacion por organos y sistemas**  **Reaccion adversa**  **Frecuencia de todos los grados** 
      
 Infecciones e infestaciones  Infecciones bacterianas

          Infecciones viricas

          Infecciones (patogeno no especificado

          Infecciones fungicas  Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

           

          Frecuentes 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfatico  Neutropenia

          Leucopenia

          Trombocitopenia

          Neutropenia febril

          Linfopenia

          Anemia

          Coagulacion intravascular diseminada  Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Frecuentes 
 Trastornos del sistema inmunologico  Sindrome de liberacion de citoquinas

          Hipogammaglobulinemia

          Linfohistiocitosisi hemafagotica\*  Muy frecuentes

           

          Muy frecuentes

          Frecuente 
 Trastornos del metabolismo y de la nutricion  Hipofosfatemia

          Hipopotasemia

          Hiponatremia

          Hipocalcemia

          Hipoalbuminemia

          Disminucion del apetito

          Hipomagnesemia  Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes 
 Trastornos psiquiatricos  Delirio

          Insomnio  Frecuente

          Frecuente 
 Trastornos del sistema nervioso  Encefalopatia

          Cefalea

          Mareos

          Convulsiones

          Hemiparesia

          Afasia

          Ataxia

          Disfuncion motora

          Temblores  Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Frecuente

          Frecuente

          Frecuente

          Frecuente

          Frecuente

          Frecuente 
 Trastornos cardiacos  Taquicardia

          Fibrilacion auricular  Muy frecuente

          Frecuente 
 Trastornos vasculares  Hipertension

          Hipotension  Muy frecuente

          Muy frecuente 
 Trastornos respiratorios, toracicos y mediastinicos  Disnea

          Tos

          Edema pulmonar

          Hipoxia  Muy frecuente

          Muy frecuente

          Frecuente

          Frecuente 
 Trastornos gastrointestinales  Vomitos

          Diarrea

          Nauseas

          Estreñimiento

          Hemorragia gastrointestinal  Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Frecuentes 
 Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo  Artralgia

          Mialgia  Muy frecuentes

          Frecuentes 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracion  Fiebre

          Fatiga

          Astenia

          Edema

          Escalofrios  Muy frecuente

          Muy frecuente

          Muy frecuente

          Muy frecuente

          Muy frecuentes 
 Exploraciones complementarias  Aumento de la alanina aminotransferasa

          Aumento de la aspartato aminotransferasa

          Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

          Aumento de la proteina C-reactiva  Muy frecuente

           

          Muy frecuente

           

          Muy frecuente

          Frecuente 

###  

\* Reacción que se **h** **a** notificado como una manifestación del SLC.

1. Las reaccione s adversas englobadas en la categoría de infecciones e infestaciones se han agrupado por tipo de patógeno.
2. El término "delirio" incluye delirios, desorientación y alucinaciones.
3. El término "ence falopatía " incluye amnesia, bradifrenia, trastorno cognitivo, estado confusional, trastorno  de atención, discalculia, disgrafia, encefalopatía, letargo, deterioro de la memoria, cambios en el estado mental, encefalopatía metabólica, somnolencia y encefalopatía tóxica.
4. El término "mareos" incluye mareos , presíncope, síncope y vértigo.
5. El término "afasia" incluye afasia y disartria.
6. El término "ataxia" incluye ataxia y alteración de la marcha .
7. El térm i no "disfunción motora" incluye disfunción moto ra, espasmos musculares , debilidad muscular y parkinsonismo.
8. El término " hipotensión" incluye hipotensión e hipotensión ortostática.
9. El término " hemorragiagastrointestinal" incluye hemorragia gastrointest inal, hemorragia hemorroidal, melenas y hemorragia bucal.
10. El térm i no "fatiga" inclu yefatiga y malestar general.
11. El término "edema" inc l uye edema, edema facial, edema generalizado, edema periférico e hinchazón periférica.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Síndrome de liberación de citoquinas*

En los ensayos agrupados (KarMMa y CRB-401), se produjo SLC en el 81,0 % de los pacientes tratados con Abecma. El SLC de grado 3 o superior (Lee et al, 2014) se produjo en el 5,4 % de los pacientes y el SLC con desenlace mortal (grado 5), en el 0,5 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición del SLC, de cualquier grado, fue de 1 día (intervalo: 1 a 17) y la mediana de la duración, de 5 días (intervalo: **1** a 63).

Las manifestaciones más frecuentes del SLC fueron fiebre (78,3 %), hipotensión (32,1 %), taquicardia (25,5 %), escalofríos (23,4 %), hipoxia (16,3 %), aumento de la proteína C-reactiva (16,3 %), cefalea (14,7 %) y fatiga (10,9 %). Las reacciones de grado 3 o superior que pudieron observarse en  asociación con el SLC fueron fibrilación auricular, síndrome de extravasación capilar, hipotensión, hipoxia y LHH/SAM.

De los 184 pacientes, el 45,1 % recibió tocilizumab para el tratamiento del SLC: el 32,6 % recibió una dosis única mientras que el 12,5 % recibió más de 1 dosis. En conjunto, en todos los niveles de dosis objetivo, el 15,8 % de los pacientes recibió al menos 1 dosis de corticoesteroides para el tratamiento del SLC. De los 92 pacientes, a la dosis objetivo de 450 x 106 linfocitos T CAR positivos, el 54,3 % de los pacientes recibió tocilizumab y el 22,8 %, al menos 1 dosis de corticoesteroides, para el tratamiento del SLC. Para más información sobre monitorización y tratamiento, ver sección 4.4.

*Reacciones adversas neurológicas*

En los 184 pacientes de los ensayos agrupados, independientemente de la atribución de la neurotoxicidad efectuada por el investigador, las reacciones adversas neurológicas o psiquiátricas más frecuentes fueron cefalea (28,8 %), mareos (15,2 %), estado confusional (13,0 %), insomnio (9,8 %), ansiedad (8,2 %), temblores (8,2 %) y somnolencia (6,5 %). Otras reacciones adversas neurológicas que se produjeron con menor frecuencia y se consideran clínicamente importantes son afasia (4,3 %) y encefalopatía (4,3 %).

La neurotoxicidad identificada por los investigadores, que fue el método principal de evaluación de la neurotoxicidad asociada a los linfocitos T CAR en el ensayo KarMMa, se produjo en el 18,0 % de los 128 pacientes  que recibieron Abecma, siendo de grado 3 en el 3,1 % de los pacientes (no hubo casos  de grado 4 ni 5). La mediana del tiempo hasta la aparición de la primera reacción fue de 2 días (intervalo: 1 a 10). La mediana de la duración fue de 3 días (in tervalo: 1 a 26). En total, el 7,8 % de los pacientes recibió al menos 1 dosis de corticoesteroides para el tratamiento de la neurotoxicidad asociada a los linfocitos T CAR, mientras que a la dosis objetivo de 450 x 106 linfocitos T CAR positivos, el 14,8 % de los pacientes recibió al menos 1 dosis de cortic oesteroides. Las manifestaciones más frecuentes de la neurotoxicidad identificada por el investigador fueron estado confusional (9,4 %), encefalopatía (5,5 %), afasia (4,7 %), alucinaciones (3,1 %) y cambios en el estado mental (3,1 %). Para más información sobre monitorización y tratamiento , ver sección 4.4.

*Neutropenia febril e infecciones*

En los ensayos agrupados, un 71,2 % de los pacientes contrajo infecciones. El 23,4 % de los pacientes tuvo infecciones de grado 3 o 4. Se produjeron infecciones de grado 3 o 4 por un patógeno no especificado en un 17,9 %; infecciones virales, en un 7,1 %; infecciones bacterianas , en un 3,8 % e infecciones fúngicas, en un 0,5 % de los pacientes. Se notificaron infecciones mortales por un patógeno no especificado en el 1,6 % de los pacientes e infecciones mortales de origen vírico o fúngico en el 0,5 % de los pacientes. Para más información sobre monitorización y tratamiento, ver sección 4.4.

Tras la perfusión de Abecma , se observó que el 14,7 % de los pacientes padecía neutropenia febril (grado 3 o 4). La neutropenia febril puede ser concurrente con un SLC. Para más información sobre monitorización y tratamiento, ver sección 4.4.

*Citopenias prolongadas*

Es posible que los pacientes presenten citopenias prolongadas tras la quimioterapia de linfodepleción y la perfusión de Abecma. En los ensayos agrupados, el 34,8 % de los 178 pacientes que tuvieron neutropenia de grado 3 o 4 y el 72,7 % de los 110 pacientes que tuvieron trombocitopenia de grado 3 o 4 durante el primer mes tras la perfusión  de Abecma no habían logrado la resolución de la reacción en la última evaluación del primer mes. De los 62 pacientes con neutropenia no resuelta en el mes 1, el 82,3 % se recuperó de la neutropenia de grado 3 o 4 en una mediana de tiempo de recuperación  desde la perfusión de Abecma de 1,9 meses. De los 80 pacientes con trombocitopenia no resuelta en el mes 1, el 71,3 % se recuperó de la trombocitopenia de grado 3 o 4 en una mediana de tiempo de recuperación de 2,2 meses . Para más información sobre monitorización y tratamiento, ver sección 4.4.

*Hipogammaglobulin* *e* *mia*

En los ensayos agrupados, se notificaron casos de hipogammaglobulinemia en el 19,6 % de los pacientes tratados con Abecma , con una mediana de tiempo hasta la aparición de 100 días (intervalo: 15 a 326). Para más información sobre monitorización y tratamiento , ver sección 4.4.

Inmunogenicidad

Abecma puede inducir el desarrollo de anticuerpos anti- CAR. En los ensayos clínicos, la inmunogenicidad humoral de Abecma se midió mediante la determinación de anticuerpos anti-CAR en suero antes y tras la administración. En los ensayos agrupados, el 4,3 % de los pacientes resultó positivo en la detección de anticuerpos anti-CAR antes de la perfusión y, tras la perfusión, se detectaron anticuerpos anti-CAR en el 50,5 % de los pacientes. No hay evidencia de que la presencia de anticuerpos anti-CAR antes o después de la perfusión afecte a la expansión celular, la seguridad o la eficacia de Abecma.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio /ries go del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.