El medicamento BUSULFANO ZENTIVA 6 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos BUSULFANO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Busulfano en combinación con ciclofosfamida o melfalán

*En adultos*

La información referente a las reacciones adversas procede de dos ensayos clínicos (n=103) de busulfano.

Las manifestaciones graves de toxicidad hematológica, hepática y respiratoria, fueron consideradas como consecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante. Entre ellas, se encuentran las siguientes: infección y enfermedad injerto contra huésped (EICH) que, a pesar de no guardar una relación directa, constituyeron las principales causas de morbilidad y mortalidad, especialmente en el TCHP alogénico.

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático:*

La mielodepresión y la inmunodepresión fueron los efectos terapéuticos deseados en el tratamiento de acondicionamiento. Así pues, todos los pacientes experimentaron una intensa disminución de células hematológicas: leucocitopenia 96%, trombocitopenia 94%, y anemia 88%. La mediana del tiempo hasta alcanzar neutropenia fue de 4 días tanto en los autotrasplantes como en los alotrasplantes. La mediana de la duración de la neutropenia fue de 6 días (autotrasplante) y de 9 días (alotrasplante).

*Trastornos del sistema inmunológico:*

Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda (EICH-a) fueron recopilados en el estudio OMC BUS-4 (alotrasplante) (n=61). En total, fueron 11 pacientes (18%) los que sufrieron EICH-a. La incidencia de la EICH-a de grados I-II fue del 13% (8/61), y del 5% (3/61) para la de grados III-IV. En 3 pacientes se consideró que la EICH aguda era grave. La enfermedad injerto contra huésped crónica (EICH-c) se notificó cuando era de naturaleza grave o causa de muerte, tal y como ocurrió en 3 pacientes.

*Infecciones e infestaciones:*

En un 39% de los pacientes (40/103), se observaron uno o más episodios de infección; de éstos, el 83% (33/40) fueron de carácter leve o moderado. La neumonía produjo la muerte en el 1% (1/103) y fue una amenaza para la vida en el 3% de los pacientes. Otras infecciones se consideraron graves en el 3% de los pacientes. Se notificó fiebre en un 87% de los pacientes, considerada leve/moderada en el 84% y grave en el 3%. El 47% de los pacientes padeció escalofríos (leves / moderados en el 46% y graves en el 1%).

*Trastornos hepatobiliares:*

El 15% de las reacciones adversas graves (RAGs) incluyeron toxicidad hepática. La enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) es una complicación potencial reconocida del acondicionamiento post trasplante. Seis de los 103 pacientes (6%) experimentaron EVOH. La EVOH  apareció en el 8,2% (5/61) de los alotrasplantes (resultó mortal en 2 pacientes) y en el 2,5% (1/42) de los autotrasplantes. Se observó un incremento en los niveles de bilirrubina (n=3) así como de la AST (n=1). De los cuatro pacientes con hepatotoxicidad plasmática grave, dos estaban entre los diagnosticados con EVOH.

*Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:*

Durante los estudios con busulfano, un paciente falleció a causa de un síndrome de distress respiratorio agudo con consiguiente insuficiencia respiratoria asociada a una fibrosis intersticial pulmonar.

*Población pediátrica*

La información referente a las reacciones adversas procede del ensayo clínico realizado en pacientes pediátricos (n=55). Las manifestaciones de toxicidad hepática y respiratoria graves fueron consideradas como consecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante.

*Trastornos del sistema inmunológico:*

Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda (EICH-a) fueron recopilados en pacientes con alotrasplante (n=28). En total, 14 pacientes (50%) sufrieron EICH-a. La incidencia de EICH-a de grados I-II fue del 46,4% (13/28), y del 3,6% (1/28) para la de grados III-IV. La enfermedad injerto contra huésped crónica se notificó solo cuando era causa de muerte: un paciente murió a los 13 meses del trasplante.

*Infecciones e infestaciones:*

El 89% de los pacientes (49/55) sufrieron infecciones (neutropenia febril, documentada o no). Se notificó fiebre leve/moderada en un 76% de los pacientes.

*Trastornos hepatobiliares:*

Se observó elevación de las transaminasas de grado 3 en el 24% de los pacientes.

Se observó enfermedad venooclusiva (EVO) en el 15% (4/27) y en el 7% (2/28) de los autotrasplantes y de los alotrasplantes, respectivamente. La EVO  observada no fue ni mortal ni grave y se resolvió en todos los casos.

Busulfano en combinación con fludarabina (FB)

*En adultos*

El perfil de seguridad de busulfano en combinación con fludarabina (FB) se ha estudiado a través de una revisión de reacciones adversas notificadas en datos publicados de ensayos clínicos en régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (AIR). En estos estudios, un total de 1.574 pacientes recibieron FB como régimen de AIR antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

La mielosupresión e inmunosupresión fueron los efectos terapéuticos deseados del régimen de acondicionamiento y por ello no fueron considerados como reacciones adversas.

*Infecciones e infestaciones*

La ocurrencia de infecciones o reactivación de infecciones de agentes oportunistas refleja principalmente el estado inmune del paciente que recibe un régimen de acondicionamiento.

La reacción adversa infecciosa más frecuente fue la reactivación del Citomegalovirus (CMV) (rango: 30,7% - 80,0%), reactivación del virus de Epstein-Barr (VEB) (rango: 2,3 - 61%), infecciones bacterianas (rango: 32,0% - 38,9%) e infecciones víricas (rango: 1,3% - 17,2%).

*Trastornos gastrointestinales*

59,1% fue la mayor frecuencia de náuseas y vómitos, y 11% la mayor frecuencia de estomatitis.

*Trastornos renales y urinarios*

Se ha sugerido que el régimen de acondicionamiento que contiene fludarabina estaba asociado con una mayor incidencia de infecciones oportunistas después del trasplante debido al efecto inmunosupresor de la fludarabina. La cistitis hemorrágica tardía que tiene lugar 2 semanas después del trasplante está probablemente relacionada con una infección viral / reactivación viral. Se ha notificado cistitis hemorrágica incluyendo cistitis hemorrágica inducida por infección viral en un rango entre el 16% y 18,1%.

*Trastornos hepatobiliares*

Se ha notificado enfermedad venooclusiva (EVO) con un rango de entre 3,9% y 15,4%.

La mortalidad relacionada con el tratamiento / mortalidad sin recaída (MRT/MSR), notificadas hasta los 100 días posteriores al trasplante han sido estudiadas a través de una revisión de datos publicados de ensayos clínicos. Fueron consideradas como muertes que podían ser atribuibles a los efectos secundarios tras el TCPH y no relacionadas con recaídas/progresión del cáncer hematológico subyacente.

Las causas notificadas más frecuentes de MRT/MSR fueron infecciones/sepsis, EICH, trastorno pulmonar y fallo orgánico.

Tabla resumen de reacciones adversas

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Los efectos adversos obtenidos en encuestas post-comercialización se han incluido en las tablas como "frecuencia no conocida".

*Buslfano en combinación con ciclofosfamida o melfalán*

Las reacciones adversas notificadas en adultos y pacientes pediátricos en más de un caso aislado, se incluyen a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y según la frecuencia. Las reacciones adversas se incluyen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy frecuente**  **Frecuente**  **Poco frecuente**  **Frecuencia no conocida** 
          
 Infecciones e infestaciones  Rinitis

            Faringitis       
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia

            Trombocitopenia

            Neutropenia febril

            Anemia

            Pancitopenia       
 Trastornos del sistema inmunológico  Reacción alérgica       
 Trastornos endocrinos        Hipogonadismo \*\* 
 Trastorno del metabolismo y de la nutrición  Anorexia

            Hiperglicemia

            Hipocalcemia

            Hipopotasemia

            Hipomagnesemia

            Hipofosfatemia  Hiponatremia     
 Trastornos psiquiátricos  Ansiedad

            Depresión

            Insomnio  Confusión  Delirio

            Nerviosismo

            Alucinaciones

            Agitación   
 Trastornos del sistema nervioso  Dolor de cabeza

            Vértigo    Convulsiones

            Encefalopatía

            Hemorragia cerebral   
 Trastornos oculares        Catarata

            Adelgazamiento de la córnea

            Trastornos de lentes\*\*\* 
 Trastornos cardiacos  Taquicardia  Arritmia

            Fibrilación auricular

            Cardiomegalia

            Derrame pericárdico

            Pericarditis  Extrasístoles ventriculares

            Bradicardia   
 Trastornos vasculares  Hipertensión

            Hipotensión

            Trombosis

            Vasodilatación    Trombosis de la arteria femoral

            Síndrome de debilidad de los capilares   
 Trastornos respiratórios, torácicos y mediastínicos  Disnea

            Epistaxis

            Tos

            Hipo  Hiperventilación

            Insuficiencia respiratoria

            Hemorragias alveolares

            Asma

            Atelectasia

            Derrame pleural  Hipoxia  Enfermedad pulmonar intersticial\*\* 
 Trastornos gastrointestinales  Estomatitis

            Diarrea

            Dolor abdominal

            Náuseas

            Vómitos

            Dispepsia

            Ascitis

            Estreñimiento

            Molestias anales  Hematemesis

            Íleo

            Esofagitis  Hemorragia

            gastrointestinal  Hipoplasia dental\*\* 
 Trastornos hepatobiliares  Hepatomegalia

            Ictericia  Enfermedad venooclusiva hepática\*     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Exantema

            Prurito

            Alopecia  Descamación de la piel

            Eritema

            Alteraciones de la pigmentación     
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Mialgia

            Dolor de espalda

            Artralgia       
 Trastornos renales y urinarios  Disuria

            Oliguria  Hematuria

            Insuficiencia renal moderada     
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama        Menopausia prematura

            Insuficiencia ovárica\*\* 
 Trastornos generales y alteraciones en el

            lugar de administración  Astenia

            Escalofríos

            Fiebre

            Dolor torácico

            Edema

            Edema general

            Dolor

            Dolor o inflamación en el punto de inyección

            Mucositis       
 Exploraciones

            complementarias  Aumento de las transaminasas

            Aumento de la bilirrubina

            Aumento de la GGT

            Aumento de la fosfatasa alcalina

            Aumento de peso

            Sonido anormal al respirar

            Creatinina elevada  Aumento de la urea

            Disminución de la fracción de eyección     

\*La enfermedad venooclusiva hepática es más frecuente en población pediátrica.

\*\* notificado en la postcomercialización de busulfano IV

\*\*\* notificado en la postcomercialización de busulfano oral

*Busulfano en combinación con fludarabina (FB)*

La incidencia de cada reacción adversa presentada en la siguiente tabla ha sido definida de acuerdo a la mayor incidencia observada en ensayos clínicos publicados de régimen de AIR para los cuales estaba claramente identificada la población tratada con FB, sea cual sea el esquema de administración de busulfano y los objetivos. A continuación se incluyen las reacciones adversas notificadas en más de un caso aislado según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia.

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy frecuente**  **Frecuente**  **Frecuencia no conocida\*** 
        
 Infecciones e

            infestaciones  Infección viral

            Reactivación de CMV

            Reactivación de VEB

            Infección bacteriana  Infección invasiva por hongos

            Infección pulmonar  Absceso cerebral

            Celulitis

            Sepsis 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático      Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Hipoalbuminemia

            Trastorno electrolítico

            Hiperglicemia    Anorexia 
 Trastornos psiquiátricos      Agitación

            Estado de confusión

            Alucinación 
 Trastornos del sistema nervioso    Dolor de cabeza

            Trastornos del Sistema Nervioso

            [no clasificados en otro sitio]  Hemorragia cerebral

            Encefalopatía 
 Trastornos cardiacos      Fibrilación auricular 
 Trastornos vasculares    Hipertensión   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Hemorragia pulmonar  Fallo respiratorio 
 Trastornos gastrointestinales  Nausea

            Vómitos

            Diarrea

            Estomatitis    Hemorragia gastrointestinal

            Hipoplasia dental \* 
 Trastornos

            hepatobiliares  Enfermedad venooclusiva hepática    Ictericia

            Trastornos del hígado 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Exantema   
 Trastornos renales y urinarios  Cistitis hemorrágica \*\*  Trastorno renal  Oliguria 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Mucositis    Astenia

            Edema

            Dolor 
 Exploraciones complementarias  Aumento de las transaminasas

            Amento de la bilirrubina

            Aumento de la fosfatasa alcalina  Aumento de la creatinina  Aumento de la lactato

            deshidrogenasa en sangre

            Aumento del ácido úrico en sangre

            Aumento de la urea en sangre

            Aumento de la GGT

            Aumento de peso 

\* Notificadas en la experiencia postcomercialización

\*\* incluye cistitis hemorrágica inducida por infección vírica

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaRAM.es](https://www.notificaRAM.es).