El medicamento ESTRADERM MATRIX 25 microgramos/24 horas PARCHES TRANSDERMICOS con los principios activos ESTRADIOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Se espera que aproximadamente una tercera parte de las mujeres tratadas con Estraderm Matrix experimenten reacciones adversas. La mayoría de estos efectos son leves y transitorios. ****

Las reacciones adversas de distintas fuentes incluyendo ensayos clínicos y experiencia postcomercialización se citan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran por frecuencia, primero la más frecuente. Dentro del grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente en cuanto a seriedad. Además, para cada reacción adversa la frecuencia se muestra de acuerdo con la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Tabla 1

 Clasificación por órganos y sistemas (clasificación MedDRA)  Efectos adversos muy frecuentes (≥1/10)  Efectos adversos frecuentes (≥1/100 a <1/10)  Efectos adversos poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)  Efectos adversos raros (≥1/10.000 a <1/1.000)  Efectos adversos muy raros (<1/10.000),  Efectos adversos de frecuencia no conocida 
              
 **Neoplasias benignas, malign** **as y no especificadas (incl quistes y pólipos)**      Cáncer de mama       
 **Trastornos del sistema inmunológico**          Reacción anafiláctica  Hipersensibilidad (incl. reacción anafiláctica y angioedema) 
 **Trastornos psiquiátricos**            Depresión, nerviosismo, labilidad emocional, cambios de humor 
 **Trastornos de** **l sistema nervioso**    Cefalea    Mareo    Migraña 
 **Trastornos cardiacos**          Embolismo, hipertensión, venas varicosas (incluido exacerbación)   
 **Trastornos gastrointestinales**    Náuseas, dolor abdominal, distensión abdominal      Prueba de la función del hígado anormal, ictericia colestática  Colelitiasis, vómitos, diarrea, trastornos de la vesícula biliar 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**          Dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, picor generalizado, exantema generalizado  Alopecia, cloasma, urticaria 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**        Dolor en las extremidades (dolor en las piernas)    Dolor de espalda 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  Dolor mamario, sangrados vaginales irregulares          Hiperplasia de endometrio, leiomioma uterino, tensión y dolor en los pechos, dismenorrea, enfermedad fibroquística de la mama, aumento mamas, secreción mamaria 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Reacciones en el lugar de la aplicación      Edema, variaciones de peso     

\* Las reacciones de frecuencia no conocida se refieren a la experiencia postcomercialización.

\*\* Las reacciones en el lugar de administración incluyen: hemorragia localizada, hematomas, quemazón, malestar, sequedad, eczema, edema, eritema, inflamación, irritación, dolor, pápulas, parestesia, prurito, rash, decoloración de la piel, pigmentación de la piel, hinchazón, urticaria y vesículas.

**Riesgo de cáncer de mama**

- En  mujeres  tratadas con  terapia  combinada  de  estrógeno-progestágeno  durante  más  de  5 años  se  ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta dos veces mayor.
- El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.
- El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4).
- Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos – Riesgo adicional** **estimado** **de cáncer de mama tras 5** **** **años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS(años)  Incidencias por cada 1000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un periodo de 5 años (50-54 años)\*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada

          1000 mujeres que toman  THS después de 5 años 
        
   THS con estrógenos solo 
 50  13,3  1,2  2,7 
   Estrógenos-progestágenos combinados 
 50  13,3  1,6  8,0 
  

\* Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2).

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.
**Riesgo adicional de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS

          (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10 años (50-59 años)\*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada

          1000 mujeres que toman THS tras 10 años 
        
   THS con estrógenos solo 
 50  26,6  1,3  7,1 
   Estrógenos-progestágenos combinados 
 50  26,6  1,8  20,8 

\* Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2).

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

**Estudios US WHI – Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento**

 Rango de edad

          (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años  Riesgo relativoe IC 95%  Casos adicionales por cada

          1000 mujeres usuarias de THS a lo largo de 5 años (IC 95%) 
        
   CEE sólo estrógenos 
 50 - 79  21  0,8 (0.7 - 1.0)  -4 (-6 - 0)\* 
   CEE+MPA estrógeno & progestágeno‡ 
 50 - 79  17  1,2 (1.0 - 1.5)  +4 (0 - 9) 

‡Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían sido tratadas con THS con anterioridad al estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo era mayor que para las mujeres no tratadas.

\*Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama.

**Riesgo de cáncer de endometrio**

Mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo de cáncer de endometrio es aproximadamente de 5 por cada 1.000 mujeres con útero no tratadas con  THS.

En mujeres con útero, el uso de THS de estrógenos solos no está recomendado porque incrementa el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del tratamiento de estrógenos solos y de la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia de estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este incremento del riesgo. En el ensayo Million Woman, el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2 000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2 000 mujeres en un periodo de 5 años.

**Riesgo de tromboembolismo venoso**

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir  trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan a continuación los resultados de los estudios WHI:

**Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV a lo largo de 5 años de tratamiento**

 Rango de edad

          (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres el grupo placebo a lo largo de 5 años  Razón de riesgo y 95% IC  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS 
        
 Estrógenos solos orales\* 
 50 - 59  7  1,2 (0,6 - 2,4)  1 (-3 - 10) 
 Combinación estrógeno-progestágeno vía oral 
 50 - 59  4  2,3 (1,2 - 4,3)  5 (1 - 13) 

\*Estudio en mujeres sin útero.

**Riesgo de enfermedad arterial coronaria**

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada estrógeno-progestágeno de edad superior a los 60 años (ver sección 4.4).

**Riesgo de accidente isquémico cerebrovascular**

- El uso de terapias con estrógenos solos o terapia combinada estrógeno–progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.
- Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero como el riesgo basal es fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres tratadas con THS se verá incrementado con la edad, ver sección 4.4.

**Estudios WHI combinados – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* a lo largo de 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1,000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años  Razón de riesgo y 95% IC  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de  THS a lo largo de 5 años 
        
 50 – 59  8  1,3 (1.1 - 1.6)  3 (1 - 5) 

\* No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Se han descrito otras reacciones adversas muy raras asociadas con el tratamiento de estrógeno solo o combinado estrógeno/progestágeno:

- neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio,

- tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3  y 4.4),
- infarto de miocardio,
- accidente vascular cerebral,

- alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y exantema,

- alteración de la vesícula biliar,
- ictericia colestásica, alteración de las pruebas de función hepática,
- reacciones anafilactoides,
- probable demencia (ver apartado 4.4),
- ojo seco,
- cambios en la composición de la lágrima.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es/)