El medicamento NEXVIADYME 100 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos AVALGLUCOSIDASA ALFA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas en pacientes tratados con Nexviadyme fueron dificultad respiratoria y escalofríos en el 1,4 % de los pacientes y en el 0,7 % de los pacientes fueron cefalea, disnea, hipoxia, edema de la lengua, náuseas, prurito, urticaria, decoloración de la piel, malestar torácico, pirexia, aumento o descenso de la presión arterial, aumento de la temperatura corporal, aumento de la frecuencia cardiaca y descenso de la saturación de oxígeno. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 60,6 % de los pacientes, anafilaxia en el 2,8 % y RAPs en el 39,4 % de los pacientes. Un total del 4,9 % de los pacientes que recibieron Nexviadyme en los estudios clínicos interrumpieron permanentemente el tratamiento; el 2,8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los siguientes acontecimientos que se consideraron estar relacionados con Nexviadyme: dificultad respiratoria, malestar torácico, mareos, tos, náuseas, rubefacción, hiperemia ocular, urticaria y eritema.

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con más frecuencia (> 5 %) fueron prurito (13,4 %), náuseas (12 %), cefalea (10,6 %), erupción cutánea (10,6 %), urticaria (8,5 %), escalofríos (7,7 %), fatiga (7,7 %) y eritema (5,6 %).

El análisis de seguridad agrupado de 4 estudios clínicos (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO y LTS13769/NEO-EXT) incluyó un total de 142 pacientes (118 adultos y 24 pacientes pediátricos (1 paciente pediátrico inscrito directamente en el periodo de extensión abierto del estudio 1)) tratados con Nexviadyme. Las RAMs notificadas en pacientes tratados con Nexviadyme en el análisis agrupado de los estudios clínicos se enumeran en la Tabla 2.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y presentadas según las categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Debido a la pequeña población de pacientes, una reacción adversa notificada en 2 pacientes se clasifica como frecuente. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 2** **–** **Reacciones adversas que ocurren en pacientes tratados con** **Nexviadyme** **en un análisis agrupado de los estudios clínicos (N = 142)**
 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia**  **Término preferente** 
      
 Infecciones e infestaciones  Poco frecuentes  Conjuntivitis 
 Trastornos del sistema inmunológico  Muy frecuentes

          Frecuentes  Hipersensibilidad

          Reacción anafiláctica 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes

          Frecuentes 

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes  Cefalea

          Mareo

          Temblor

          Somnolencia

          Sensación de ardor

          Parestesia 
 Trastornos oculares  Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes  Hiperemia ocular

          Hiperemia conjuntival

          Prurito del ojo

          Edema palpebral

          Lagrimeo aumentado 
 Trastornos cardiacos  Frecuentes

          Poco frecuentes  Taquicardia

          Extrasístoles ventriculares 
 Trastornos vasculares  Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes  Hipertensión

          Rubefacción

          Hipotensión

          Cianosis

          Sofocos

          Palidez 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes  Tos

          Disnea

          Dificultad respiratoria

          Irritación da garganta

          Dolor orofaríngeo

          Taquipnea

          Edema laríngeo 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes  Náuseas

          Diarrea

          Vómitos

          Hinchazón de labio

          Lengua hinchada

          Dolor abdominal

          Dolor abdominal superior

          Dispepsia

          Hipoestesia oral

          Parestesia oral

          Disfagia 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes

          Muy frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes  Prurito

          Erupción cutánea

          Urticaria

          Eritema

          Eritema palmar

          Hiperhidrosis

          Erupción cutánea eritematosa

          Erupción prurítica

          Placa cutánea

          Angioedema 

          Decoloración de la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes  Espasmos musculares

          Mialgia 

          Dolor en una extremidad

          Dolor en flanco 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes  Fatiga

          Escalofríos

          Malestar torácico 

          Dolor

          Enfermedad de tipo gripal

          Dolor en el lugar de la perfusión

          Pirexia

          Astenia

          Edema facial

          Sensación de frío

          Sensación de calor

          Lentitud

          Dolor facial

          Hipertermia

          Extravasación en el lugar de la perfusión

          Dolor articular en el lugar de la perfusión

          Erupción cutánea en el lugar de la perfusión

          Reacción en el lugar de la perfusión

          Urticaria en el lugar de la perfusión

          Edema localizado

          Hinchazón periférico 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes

          Frecuentes

          Frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes

          Poco frecuentes  Aumento de la presión arterial

          Descenso en la saturación de oxígeno

          Aumento de la temperatura corporal

          Aumento de la frecuencia cardiaca

          Auscultación pulmonar anormal

          Aumento del factor del complemento

          Aumento del nivel del complejo inmune 

La Tabla 2 incluye los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que se consideran desde el punto de vista biológico plausiblemente relacionados con la avalglucosidasa alfa según la ficha técnica de la alglucosidasa alfa.

En un estudio comparativo, EFC14028/COMET, 100 pacientes con LOPD (enfermedad de Pompe de inicio tardío, LOPD por sus siglas en inglés) de 16 a 78 años sin tratamiento previo de terapia enzimática de sustitución se trataron con 20 mg/kg de Nexviadyme (n = 51) o 20 mg/kg de alglucosidasa alfa (n = 49). Durante el periodo doble ciego con control activo de 49 semanas, se notificaron reacciones adversas graves en el 2 % de los pacientes tratados con Nexviadyme y en el 6,1 % de los pacientes tratados con alglucosidasa alfa. Un total del 8,2 % de los pacientes que recibieron alglucosidasa alfa en el estudio interrumpieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas; ninguno de los pacientes del grupo de Nexviadyme interrumpió el tratamiento de forma permanente. Las RAMs notificadas con más frecuencia (> 5 %) en pacientes tratados con Nexviadyme fueron cefalea, náuseas, prurito, urticaria y fatiga.

Los 95 pacientes que participaron en el periodo de extensión abierto de EFC14028/COMET consistieron en 51 pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme y 44 pacientes que cambiaron de alglucosidasa alfa a Nexviadyme.

Durante el periodo de extensión abierto, se notificaron reacciones adversas graves en 3 (5,8 %) pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme durante el estudio y en 3 (6,8 %) pacientes que cambiaron a Nexviadyme. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (>5 %) por los pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme durante todo el estudio fueron náuseas, escalofríos, eritema, prurito y urticaria. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (>5 %) por los pacientes que cambiaron a Nexviadyme fueron prurito, erupción cutánea, cefalea, náuseas, escalofríos, fatiga y urticaria.

El paciente pediátrico adicional incluido directamente en el periodo de extensión abierto no notificó ninguna reacción adversa o RAP.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hipersensibilidad (incluida anafilaxia)*

En un análisis de seguridad agrupado, 86/142 (60,6 %) pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad, incluidos 7/142 (4,9 %) pacientes que notificaron reacciones de hipersensibilidad graves y 4/142 (2,8 %) pacientes que experimentaron anafilaxia. Algunas de las reacciones de hipersensibilidad fueron mediadas por la IgE. Los síntomas y signos de anafilaxia incluyeron edema de la lengua, hipotensión, hipoxia, dificultad respiratoria, presión en el pecho, edema generalizado, rubefacción generalizada, sensación de calor, tos, mareos, disartria, opresión en la garganta, disfagia, náuseas, enrojecimiento de las palmas, hinchazón del labio inferior, ruidos respiratorios disminuidos, enrojecimiento de los pies, lengua hinchada, picor en las palmas y los pies y desaturación de oxígeno. Los síntomas de las reacciones de hipersensibilidad graves incluyeron edema de la lengua, insuficiencia respiratoria, dificultad respiratoria, edema generalizado, eritema, urticaria y erupción cutánea.

*Reacciones asociadas a la perfusión (RAPs)*

    En un análisis de seguridad agrupado, se notificaron RAPs en aproximadamente 56/142 (39,4 %) de los pacientes tratados con avalglucosidasa alfa en los estudios clínicos. Se notificaron RAPs graves en 6/142 (4,2 %) de los pacientes, incluidos síntomas de dificultad respiratoria, hipoxia, malestar torácico, edema generalizado, edema de la lengua, disfagia, náuseas, eritema, urticaria y aumento o descenso de la presión arterial. Las RAPs notificadas en más de 1 paciente incluyeron dificultad respiratoria, malestar torácico, disnea, tos, descenso de la saturación de oxígeno, irritación de garganta, dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, hinchazón de labio, lengua hinchada, eritema, eritema palmar, erupción cutánea, erupción cutánea eritematosa, prurito, urticaria, hiperhidrosis, placa cutánea, hiperemia ocular, edema palpebral, edema facial, aumento o descenso de la presión arterial, taquicardia, cefalea, mareos, temblor, sensación de ardor, dolor (incluido dolor en las extremidades, dolor abdominal superior, dolor orofaríngeo y dolor en flanco), somnolencia, lentitud, fatiga, pirexia, enfermedad de tipo gripal, escalofríos, rubefacción, sensación de calor o frío, cianosis y palidez. La mayoría de las RAPs se evaluaron como de leves a moderadas.

En el estudio comparativo EFC14028/COMET, menos pacientes con LOPD en el grupo de avalglucosidasa alfa notificaron al menos 1 RAP (13/51 [25,5 %]) en comparación con el grupo de alglucosidasa alfa (16/49 [32,7 %]). No se notificaron RAPs graves en pacientes en el grupo de avalglucosidasa alfa y se notificaron en 2 pacientes en el grupo de alglucosidasa alfa (mareos, discapacidad visual, hipotensión, disnea, sudor frío y escalofríos). Las RAPs relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia (> 2 pacientes) en el grupo de avalglucosidasa alfa fueron prurito (7,8 %) y urticaria (5,9 %) y en el grupo de alglucosidasa alfa fueron náuseas (8,2 %), prurito (8,2 %) y rubefacción (6,1 %). La mayoría de las RAPs notificadas en 7 (13,7 %) pacientes fueron de gravedad leve en el grupo de avalglucosidasa alfa y en 10 (20,4 %) pacientes en el grupo de alglucosidasa alfa.

Durante el periodo de extensión abierto, se notificaron RAPs en 12 (23,5%) pacientes que continuaron el tratamiento con Nexviadyme durante todo el estudio; las RAPs notificadas en más de 1 paciente fueron náuseas, escalofríos, eritema, prurito, pirexia, urticaria, erupción cutánea e hiperemia ocular. Se notificaron RAPs en 22 (50%) pacientes que cambiaron a Nexviadyme; las RAPs notificadas en más de 1 paciente fueron prurito, cefalea, erupción cutánea, náuseas, escalofríos, fatiga, urticaria, dificultad respiratoria, sensación de frío, malestar torácico, eritema, erupción cutánea eritematosa, erupción prurítica, placa cutánea, sensación de ardor, hinchazón de labio y lengua hinchada. El número de RAPs en ambos grupos disminuyó con el tiempo.

*Inmunogenicidad*

La incidencia de la respuesta de los AAF a la avalglucosidasa alfa en los pacientes con enfermedad de Pompe tratados con Nexviadyme se muestra en la Tabla 3. El tiempo medio hasta la seroconversión fue de 8,3 semanas.

En pacientes adultos sin tratamiento previo, se observó la aparición de RAPs tanto en pacientes con AAF positivos como en pacientes con AAF negativos. Se observó un aumento en la incidencia de RAPs e hipersensibilidad con niveles más elevados de AAF IgG. En pacientes sin tratamiento previo, se observó una tendencia al aumento en la incidencia de RAPs con el aumento de los niveles de AAF, con la mayor incidencia de RAPs (69,2 %) notificada en el intervalo con un nivel máximo de AAF elevado ≥ 12 800, en comparación con una incidencia del 33,3 % en pacientes con nivel intermedio de AAF 1 600 – 6 400, una incidencia del 14,3 % en los que tenían un nivel bajo de AAF 100 - 800 y una incidencia del 33,3 % en los que eran AAF negativos. En pacientes adultos previamente tratados con la terapia enzimática de sustitución (TES), la aparición de RAPs e hipersensibilidad fue mayor en los pacientes que desarrollaron AAF durante el tratamiento en comparación con los pacientes que fueron AAF negativos. Un (1) paciente sin tratamiento previo y 2 pacientes con experiencia en el tratamiento desarrollaron anafilaxia. Las apariciones de RAPs fueron similares entre los pacientes pediátricos con AAF positivo y negativo. Un paciente pediátrico con tratamiento previo desarrolló anafilaxia (ver sección 4.4).

En el estudio clínico EFC14028/COMET, 81 de 96 (84,4%) pacientes desarrollaron AAF durante el tratamiento. La mayoría de los pacientes desarrollaron niveles de AAF en el rango bajo a intermedio, y 7 pacientes notificaron niveles elevados y sostenidos de anticuerpos (High Sustained Antibody Titres (HSAT), por sus siglas en inglés) a Nexviadyme.

La evaluación de reactividad cruzada de AAF en la semana 49 mostró que los pacientes generan anticuerpos que presentan reactividad cruzada a la alglucosidasa alfa y a Nexviadyme, y esto se detectó en 3 (5,9 %) pacientes. Se observó un impacto variable en las medidas de FC, FD y eficacia entre los pacientes con niveles elevados, sin embargo, en la mayoría de los pacientes no hubo un efecto clínicamente significativo de AAF sobre la eficacia (ver sección 5.2).

**Tabla 3 – Incidencia de AAF durante el tratamiento en la población de pacientes con LOPD e IOPD**

   **Nexviadyme** 
    
 **Pacientes sin tratamiento previo Avalglucosidasa alfa AAF** **a**  **Pacientes** **ya tratados** **b**

            **Avalglucosidase alfa AAF** 
 **Adultos**
            **20 mg/kg cada dos semanas**
            ****  **Adultos**
            **20 mg/kg cada dos semanas**
            ****  **Pediátricos**
            **20 mg/kg cada dos semanas**
            ****  **Pediátricos**
            **40 mg/kg cada dos semanas**
 **(N = 62)**

            **N (%)**  **(N = 58)**

            **N (%)**  **(N = 6)**

            **N (%)**  **(N = 16)**

            **N (%)** 
 AAF en el momento basal  2 (3,3)  43 (74,1)  1 (16,7)  2 (12,5) 
 AAF durante el tratamiento  59 (95,2)  36 (62,1)  1 (16,6)  9 (56,3) 
 Anticuerpos neutralizantes 
 Ambos tipos de anticuerpos neutralizantes (NAb)  14 (22,6)  5 (8,6)  0  0 
 Solo inhibición de la actividad enzimática  5 (8,1)  6 (10,3)  0  0 
 Solo inhibición de la absorción enzimática  12 (19,4)  15 (25,9)  0  2 (12,5%) 

a Incluye dos pacientes pediátricos

b Los pacientes ya tratados recibieron tratamiento con alglucosidasa alfa antes o durante el estudio clínico dentro de un rango de 0,9 a 9,9 años para pacientes adultos y de 0,6 a 11,8 años para pacientes pediátricos.

c No determinado

Población pediátrica

Las reacciones adversas al medicamento notificadas en estudios clínicos en la población pediátrica (19 pacientes pediátricos con IOPD entre 1 y 12 años de edad (edad media de 6,8) y dos pacientes pediátricos (9 y 16 años de edad) con LOPD) fueron similares a las notificadas en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)