El medicamento KAFTRIO 75 MG/50 MG/100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos TEZACAFTOR, IVACAFTOR, ELEXACAFTOR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 12 años o mayores que recibieron IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA fueron cefalea (17,3 %), diarrea (12,9 %),infección de las vías respiratorias altas (11,9 %) y aumento de las aminotransferasas (10,9 %).

Se notificaron reacciones adversas graves de exantema en pacientes de 12 años o mayores en el 1,5 % de los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA (ver sección 4.4)

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 4 muestra las reacciones adversas observadas con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA, TEZ/IVA en combinación con IVA e IVA en monoterapia. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 **Tabla** **** **4: Reacciones adversas** 
  
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
 **Infecciones e infestaciones**  Infección de las vías respiratorias altas\*, nasofaringitis  muy frecuentes 
 Rinitis\*, gripe\*  frecuentes 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Hipoglucemia\*  frecuentes 
 **Trastornos psiquiátricos**  Depresión  frecuencia no conocida 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea\*, mareos\*  muy frecuentes 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  Dolor de oído, molestia en el oído, acúfenos, hiperemia de la membrana timpánica, trastorno vestibular  frecuentes 
 Taponamiento del oído  poco frecuentes 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Dolor bucofaríngeo, congestión nasal\*  muy frecuentes 
 Rinorrea\*, congestión de los senos paranasales, eritema faríngeo, respiración anómala\*  frecuentes 
 Sibilancias\*  poco frecuentes 
 **Trastornos gastrointestinales**  Diarrea\*, dolor abdominal\*  muy frecuentes 
 Náuseas, dolor abdominal alto\*, flatulencia\*  frecuentes 
 **Trastornos hepatobiliares**  Aumento de las transaminasas  muy frecuentes 
 Alanina aminotransferasa elevada\*  muy frecuentes 
 Aspartato aminotransferasa elevada\*  muy frecuentes 
 Daño hepático†  frecuencia no conocida 
 Aumento de la bilirrubina total†  frecuencia no conocida 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Exantema\*  muy frecuentes 
 Acné\*, prurito\*  frecuentes 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  Bulto en la mama  frecuentes 
 Inflamación de la mama, ginecomastia, trastorno del pezón, dolor de pezón  poco frecuentes 
 **Exploraciones complementarias**  Bacterias en el esputo  muy frecuentes 
 Creatina fosfoquinasa en sangre elevada\*  muy frecuentes 
 Presión arterial elevada\*  poco frecuentes 
 \*Reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA.

            †Daño hepático (aumentos de ALAT y ASAT y de bilirrubina total) notificado a partir de datos poscomercialización de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA. Esto también incluyó la insuficiencia hepática que llevó al trasplante en un paciente con cirrosis preexistente e hipertensión portal. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles. 

Los datos de seguridad procedentes de los siguientes estudios fueron coherentes con los datos de seguridad observados en el estudio 445‑102.

- Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con medicamento activo de 4 semanas de duración en 107 pacientes de 12 años o mayores (estudio 445‑103).
- Un estudio abierto de 192 semanas de duración para evaluar la seguridad y la eficacia (estudio 445‑105) en 506  pacientes que pasaron de los estudios 445‑102 y 445‑103,.
- Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con medicamento activo de 8 semanas de duración en 258 pacientes de 12 años o mayores (estudio 445‑104).
- Un estudio abierto de 24 semanas de duración (estudio 445‑106) en 66 pacientes de 6 años a menos de 12 años.
- Un estudio aleatorizado y controlado con placebo de 24 semanas de duración (estudio 445-116) en 121 pacientes de 6 a menos de 12 años.
- Un estudio abierto, de dos partes (parte A y parte B) y de 192 semanas de duración para evaluar la seguridad y la eficacia (estudio 445-107) en 64 pacientes de 6 años o mayores que pasaron del estudio 445-106.
- Un estudio abierto de 24 semanas de duración (estudio 445‑111) en 75 pacientes de 2 años a menos de 6 años.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Aumento de las aminotransferasas*

En el estudio 445-102, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 1,5 %, 2,5 % y 7,9 % en los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX y del 1,0 %, 1,5 % y 5,5 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de aumento de las aminotransferasas fue del 10,9 % en los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX y del 4,0 % en los pacientes tratados con placebo.

Durante los estudios abiertos, algunos pacientes interrumpieron el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas. Se han notificado casos de interrupción del tratamiento después de la comercialización debido al aumento de las transaminasas (ver sección 4.4).

*Acontecimientos de exantema*

En el estudio 445-102, la incidencia de acontecimientos de exantema (p. ej., exantema, exantema prurítico) fue del 10,9 % en los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX y del 6,5 % en los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos de exantema fueron, por lo general, de intensidad leve o moderada. La incidencia de acontecimientos de exantema según el sexo de los pacientes fue del 5,8 % en hombres y del 16,3 % en mujeres en los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX, y del 4,8 % en hombres y del 8,3 % en mujeres en los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX, la incidencia de acontecimientos de exantema fue del 20,5 % en las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales y del 13,6 % en las mujeres que no tomaban anticonceptivos hormonales (ver sección 4.4).

*Creatina fosfoquinasa elevada*

En el estudio 445-102, la incidencia de creatina fosfoquinasa máxima >5 veces el LSN fue del 10,4 % en los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX y del 5,0 % en los pacientes tratados con placebo. Los aumentos de creatina fosfoquinasa observados fueron, por lo general, transitorios y asintomáticos y, en muchos casos, iban precedidos de ejercicio. Ningún paciente tratado con IVA/TEZ/ELX suspendió el tratamiento por un aumento de la creatina fosfoquinasa.

*Presión arterial elevada*

En el estudio 445-102, el aumento máximo de presión arterial sistólica y diastólica media desde el valor basal fue de 3,5 mmHg y 1,9 mmHg, respectivamente, para los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX (valor basal: 113 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica) y de 0,9 mmHg y 0,5 mmHg, respectivamente, para los pacientes tratados con placebo (valor basal: 114 mmHg de sistólica y 70 mmHg de diastólica).

La proporción de pacientes con presión arterial sistólica >140 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 5,0 % y 3,0 % en los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX, respectivamente, en comparación con el 3,5 % y el 3,5 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente.

Población pediátrica

Se evaluaron los datos de seguridad de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en los estudios 102, 103, 104, 106 y 111 en 228 pacientes de entre 2 años y menores de 18 años. El perfil de seguridad es, por lo general, coherente entre los pacientes pediátricos y los pacientes adultos.

Durante el estudio 445‑106 en pacientes de 6 años a menos de 12 años, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0 %, 1,5 % y 10,6 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con IVA/TEZ/ELX presentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas (ver sección 4.4).

Durante el estudio 445‑11 en pacientes de 2 años a menos de 6 años, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 1,3 %, 2,7 % y 8,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con IVA/TEZ/ELX presentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas (ver sección 4.4).

*Exantema*

Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 años a menos de 6 años, 15 (20,0 %) sujetos tuvieron al menos 1 acontecimiento de exantema, 4 (9,8 %) mujeres y 11 (32,4 %) varones.

*Opacidad lenticular*

Un paciente presentó un acontecimiento adverso de opacidad lenticular.

Otras poblaciones especiales

A excepción de las diferencias entre sexos en cuanto al exantema, el perfil de seguridad de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA fue, por lo general, similar entre todos los subgrupos de pacientes, incluido el análisis por edad, porcentaje predicho de volumen espiratorio forzado en un segundo (ppVEF1) basal y regiones geográficas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)