El medicamento RYBREVANT 1600 MG SOLUCION INYECTABLE con los principios activos AMIVANTAMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Rybrevant como monoterapia*

En el conjunto de datos de Rybrevant formulación intravenosa como monoterapia (N = 380), las reacciones adversas más frecuentes en todos los grados fueron erupción cutánea (76 %), reacciones relacionadas con la perfusión (67 %), toxicidad ungueal (47 %), hipoalbuminemia (31 %), edema (26 %), fatiga (26 %), estomatitis (24 %), náuseas (23 %), y estreñimiento (23 %). Las reacciones adversas graves incluyeron EPI (1,3 %), RRP (1,1 %) y erupción cutánea (1,1 %). El tres por ciento de los pacientes interrumpieron definitivamente la administración de Rybrevant debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron RRP (1,1 %), EPI (0,5 %) y toxicidad ungueal (0,5 %).

Tabla de reacciones adversas

La tabla 4 resume las reacciones adversas que se produjeron en los pacientes que recibieron Rybrevant en monoterapia.

Los datos reflejan la exposición a Rybrevant formulación intravenosa en 380 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de quimioterapia basada en platino. Los pacientes recibieron amivantamab 1 050 mg (para pacientes < 80 kg) o 1 400 mg (para pacientes ≥ 80 kg). La mediana de la exposición a amivantamab fue de 4,1 meses (intervalo: entre 0,0 y 39,7 meses).

A continuación, se enumeran las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos en orden de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 4:   Reacciones adversas en pacientes tratados con Rybrevant en monoterapia (N=380)**

 **Clasificación por órganos y sistemas**

          Reacción adversa  **Categoría de**

          **frecuencia**  **Cualquier**

          **grado (%)**  **Grado 3-4 (%)** 
        
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hipoalbuminemia\* (ver sección 5.1)  Muy frecuentes  31  2† 
 Apetito disminuido  16  0,5† 
 Hipocalcemia  10  0,3† 
 Hipopotasemia  Frecuente  9  2 
 Hipomagnesemia  8  0 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Mareo\*  Muy frecuentes  13  0,3† 
 **Trastornos oculares** 
 Alteración visual\*  Frecuentes  3  0 
 Crecimiento de las pestañas\*  1  0 
 Otros trastornos oculares\*  6  0 
 Queratitis  Poco frecuentes  0,5  0 
 Uveítis  0,3  0 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Enfermedad pulmonar intersticial\*  Frecuentes  3  0,5† 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea  Muy frecuentes  11  2† 
 Estomatitis\*  24  0,5† 
 Náuseas  23  0,5† 
 Estreñimiento  23  0 
 Vómitos  12  0,5† 
 Dolor abdominal\*  Frecuentes  9  0,8† 
 Hemorroides  3,7  0 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Alanina aminotransferasa elevada  Muy frecuentes  15  2 
 Aspartato aminotransferasa elevada  13  1 
 Fosfatasa alcalina en sangre elevada  12  0,5† 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupción\*  Muy frecuentes  76  3† 
 Toxicidad ungueal\*  47  2† 
 Piel seca\*  19  0 
 Prurito  18  0 
 Necrólisis epidérmica tóxica  Poco frecuentes  0,3  0,3† 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Mialgia  Muy frecuentes  11  0,3† 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Edema\*  Muy frecuentes  26  0,8† 
 Fatiga\*  26  0,8† 
 Pirexia  11  0 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Reacción relacionada con la perfusión  Muy frecuentes  67  2 

\*  Términos agrupados

†  Eventos solo de grado 3

*Rybrevant en combinación con lazertinib*

En general, el perfil de seguridad de Rybrevant formulación subcutánea fue coherente con el perfil de seguridad establecido para Rybrevant formulación intravenosa, con una menor incidencia de reacciones relacionadas con la administración y acontecimientos TEV observados con la formulación subcutánea en comparación con la formulación intravenosa.

En el conjunto de datos de Rybrevant (formulación intravenosa o subcutánea) en combinación con lazertinib (N = 752), las reacciones adversas más frecuentes en todos los grados (≥ 20 % de los pacientes) fueron erupción cutánea (87 %), toxicidad ungueal (67 %), hipoalbuminemia (48 %), hepatotoxicidad (43 %), estomatitis (43 %), edema (42 %), fatiga (35 %), parestesia (29 %), estreñimiento (26 %), diarrea (26 %), piel seca (25 %), apetito disminuido (24 %), náuseas (24 %) y prurito (23 %).

Se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las formulaciones intravenosa y subcutánea, administradas en combinación con lazertinib en lo relativo a las reacciones relacionadas con la administración (el 63 % para la formulación intravenosa en comparación con un 14 % para la formulación subcutánea) y los acontecimientos TEV (un 37 % para la formulación intravenosa en comparación con un 11 % para la formulación subcutánea).

Se notificaron reacciones adversas graves en el 14 % de los pacientes que recibieron Rybrevant formulación subcutánea en combinación con lazertinib, incluidos EPI (4,2 %), TEV (2,7 %), hepatotoxicidad (2,1 %) y fatiga (1.5%). El 7 % de los pacientes interrumpieron definitivamente Rybrevant formulación subcutánea debido a reacciones adversas. En los pacientes tratados con Rybrevant formulación subcutánea en combinación con lazertinib, las reacciones adversas más frecuentes en todos los grados (≥ 1 % pacientes) que condujeron a la interrupción definitiva de Rybrevant formulación subcutánea fueron EPI (3,6 %) y erupción cutánea (1,5 %).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 5 se resumen las reacciones adversas relacionadas con Rybrevant (formulación intravenosa o subcutánea) cuando se administra en combinación con lazertinib.

Los datos de seguridad que se muestran a continuación reflejan la exposición a Rybrevant (formulación intravenosa o subcutánea) en combinación con lazertinib en 752 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, incluidos 421 pacientes del estudio MARIPOSA, 125 pacientes de las cohortes 1 y 6 del estudio PALOMA-2, y 206 pacientes del grupo de formulación subcutánea del estudio PALOMA-3. Los pacientes recibieron Rybrevant (formulación intravenosa o subcutánea) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de duración del tratamiento con amivantamab en total para ambas formulaciones intravenosa y subcutánea fue de 9,9 meses (intervalo: de 0,1 a 31,4 meses). La mediana de duración del tratamiento para la formulación subcutánea fue de 5,7 meses (intervalo: de 0,1 a 13,2 meses) y la mediana de duración del tratamiento para la formulación intravenosa fue de 18,5 meses (intervalo: de 0,2 a 31,4 meses).

A continuación, se enumeran las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos en orden de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 5:    Reacciones adversas de** **Rybrevant (formulación intravenosa o subcutánea) en combinación con lazertinib (N = 752)**

 **Clasificación por órganos y sistemas**

          Reacción adversa  **Categoría de**

          **frecuencia**  **Cualquier**

          **grado**

          **(%)**  **Grado 3-4**

          **(%)** 
        
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hipoalbuminemia\* (ver sección 5.1)  Muy frecuentes  48  4,5 
 Apetito disminuido  24  0,8 
 Hipocalcemia  19  1,2 
 Hipopotasemia  13  2,7 
 Hipomagnesemia  Frecuente  6  0 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Parestesia\*, a  Muy frecuentes  29  1,3 
 Mareo\*    12  0 
 **Trastornos oculares** 
 Otros trastornos oculares\*  Muy frecuentes  19  0,5 
 Alteración visual\*  Frecuentes  3,6  0 
 Queratitis  1,7  0,3 
 Crecimiento de las pestañas\*  1,7  0 
 **Trastornos vasculares**       
 Tromboembolismo venoso 
 Amivantamab intravenoso\*, b  Muy frecuentes  37  11 
 Amivantamab subcutáneo\*, c  Muy frecuentes  11  0,9 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Enfermedad pulmonar intersticial\*  Frecuentes  3,6  1,7 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Estomatitis\*  Muy frecuentes  43  2,0 
 Estreñimiento  26  0 
 Diarrea  26  1,7 
 Náuseas  24  0,8 
 Vómitos  15  0,5 
 Dolor abdominal\*  10  0,1 
 Hemorroides  Frecuentes  8  0,1 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Hepatotoxicidad\*  Muy frecuentes  43  7 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupción cutánea\*  Muy frecuentes  87  23 
 Toxicidad ungueal\*  67  8 
 Piel seca\*  25  0,7 
 Prurito  23  0,3 
 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar  Frecuentes  3,9  0,1 
 Urticaria  1,6  0 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Mialgia  Muy frecuentes  15  0,5 
 Espasmos musculares  13  0,4 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Edema\*  Muy frecuentes  42  2,7 
 Fatiga\*  35  3,5 
 Pirexia  11  0 
 Reacciones en el lugar de inyección\*, c, d  Frecuentes  8  0 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Reacción relacionada con la perfusión/administración 
 Amivantamab intravenosob, e  Muy frecuentes  63  6 
 Amivantamab subcutáneoc, f  Muy frecuentes  14  0,3 

\*    Términos agrupados.

1. Solo aplicable a lazertinib.
2. Frecuencia basada únicamente en el estudio con amivantamab intravenoso (MARIPOSA [N = 421]).
3. Frecuencia basada únicamente en el estudio con amivantamab subcutáneo (PALOMA-2, cohortes 1 y 6 [N = 125] y PALOMA-3, grupo de formulación subcutánea [N = 206]).
4. Las reacciones en el lugar de inyección son signos y síntomas locales asociados al modo de administración subcutáneo.
5. Las reacciones relacionadas con la perfusión son signos y síntomas sistémicos asociados a la perfusión de amivantamab intravenoso.
6. Las reacciones relacionadas con la administración son signos y síntomas sistémicos asociados con la administración de amivantamab subcutáneo.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones relacionadas con la administración*

Las reacciones relacionadas con la administración ocurrieron en un total del 14 % de los pacientes tratados con Rybrevant formulación subcutánea en combinación con lazertinib. En el estudio PALOMA-3, se notificaron reacciones adversas relacionadas con la administración en el 13 % de los pacientes tratados con Rybrevant formulación subcutánea en combinación con lazertinib en comparación con el 66 % notificado para pacientes tratados con Rybrevant formulación intravenosa en combinación con lazertinib. Los signos y síntomas más frecuentes de reacciones relacionadas con la administración incluyen disnea, sofocos, fiebre, escalofríos, náuseas y molestias torácicas. La mediana de tiempo hasta la aparición de las primeras reacciones relacionadas con la administración fue de 2,1 horas (intervalo: de 0,0 a 176,5 horas). La mayoría de las reacciones relacionadas con la administración (98 %) fueron de grado 1 o de grado 2.

*Reacciones en el lugar de inyección*

Las reacciones en el lugar de inyección ocurrieron en el 8 % de los pacientes tratados con Rybrevant formulación subcutánea en combinación con lazertinib. Todas las reacciones en el lugar de inyección fueron de grado 1 o 2. El síntoma más frecuente de las reacciones en el lugar de inyección fue el eritema.

*Enfermedad pulmonar intersticial*

Se ha notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o reacciones adversas similares a la EPI con el uso de amivantamab, así como con otros inhibidores del EGFR. Se notificó EPI en el 3,6 % de los pacientes tratados con Rybrevant (formulación intravenosa o subcutánea) en combinación con lazertinib, incluídos 2 (0,3 %) pacientes con una reacción mortal. Los pacientes con antecedentes médicos de EPI, incluyendo EPI inducida por fármacos o neumonitis por radiación, se excluyeron de los estudios PALOMA-2 y PALOMA-3.

*Acontecimientos tromboembólicos venosos (TEV) con uso concomitante de lazertinib*

Se notificaron acontecimientos TEV, incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP) en el 11 % de los pacientes tratados con Rybrevant formulación subcutánea en combinación con lazertinib en los estudios PALOMA-2 y PALOMA-3. La mayoría de los casos fueron de grado 1 o 2, con acontecimientos de grado 3 en 3 (0,9 %) pacientes. Además, 269 (81 %) de estos 331 pacientes que recibieron Rybrevant formulación subcutánea recibieron tratamiento profiláctico con un anticoagulante oral de acción directa o heparina de bajo peso molecular en los primeros cuatro meses de tratamiento del estudio. En el estudio PALOMA-3, la incidencia de reacciones TEV fue del 9 % para los pacientes tratados con Rybrevant formulación subcutánea en combinación con lazertinib, en comparación con el 13 % en pacientes tratados con Rybrevant formulación intravenosa en combinación con lazertinib, con tasas similares de uso de anticoagulantes profilácticos en ambos grupos de tratamiento (el 80 % en el grupo de formulación subcutánea en comparación con el 81 % en el grupo de formulación intravenosa). En los pacientes que no recibieron anticoagulantes profilácticos, la incidencia total de TEV fue del 17 % para los pacientes tratados con Rybrevant formulación subcutánea en combinación con lazertinib, todos ellos de grado 1-2; en el 4,8 % de estos pacientes se notificaron reacciones TEV graves, en comparación con una incidencia total del 23 % para los pacientes tratados con Rybrevant formulación intravenosa en combinación con lazertinib, en quienes se notificaron reacciones TEV de grado 3 en el 10 % de los casos y reacciones TEV graves en el 8 % de éstos pacientes.

*Reacciones en la piel y en las uñas*

En pacientes tratados con Rybrevant (formulación intravenosa o subcutánea) en combinación con lazertinib se han producido erupciones cutáneas (incluída dermatitis acneiforme), prurito y piel seca. Se produjo erupción cutánea en el 87 % de los pacientes, que motivó la discontinuación del tratamiento con Rybrevant en el 0,7 % de los pacientes. La mayoría de los casos fueron de grado 1 o 2, con episodios de grado 3 y de grado 4 en el 23 % y el 0,1 % de los pacientes, respectivamente.

*Trastornos oculares*

Se produjeron trastornos oculares, incluida queratitis (1,7 %) en pacientes tratados con Rybrevant (formulación intravenosa o subcutánea). Otras reacciones adversas notificadas fueron crecimiento de las pestañas, alteración visual y otros trastornos oculares.

Poblaciones especiales

*Personas de edad avanzada*

Hay pocos datos clínicos sobre el uso de amivantamab en pacientes de 75 años o mayores (ver sección 5.1). No se observaron diferencias globales en cuanto a la seguridad entre los pacientes que tenían ≥ 65 años y los pacientes < 65 años de edad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.