El medicamento ESTRADOT 50 microgramos/24 HORAS, PARCHE TRANSDERMICO con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
El efecto adverso más observado es eritema leve en el lugar de aplicación (16,6%). Se observó eritema después de retirar el parche por descamación de la piel en el lugar de aplicación. También se observó prurito leve y erupción alrededor del lugar de aplicación.

Las reacciones adversas (Tabla 1) están clasificadas en función de su frecuencia; las más frecuentes primero, usando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se encuentran en orden de gravedad decreciente.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas a partir de ensayos clínicos y experiencia post-comercialización con Estradot o con terapia estrogénica en general:

Tabla 1

 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
  
   No conocida\*:  Cáncer de mama 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
   Rara:  Hipersensibilidad 
   Muy rara:  Urticaria, reacción anafiláctica 
 ****  No conocida\*:  Reacción anafilactoide 
 **Trastornos del metabolismo y la nutrición** 
   Muy rara:  Disminución de la tolerancia a los hidratos de carbono. 
 **Trastornos psiquiátricos** 
   Frecuente:  Depresión, nerviosismo, alteración del estado de ánimo 
   Rara:  Trastorno de la líbido 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
   Muy frecuente:  Cefalea 
   Frecuente:  Insomnio 
   Poco frecuente:  Migraña, vértigo 
   Rara:  Parestesia 
   Muy rara:  Corea 
 **Trastornos oculares** 
   Muy rara:  Intolerancia a lentillas 
 **Trastornos vasculares** 
   Poco frecuente:  Hipertensión 
   Rara:  Embolismo venoso 
   No conocida\*:  Embolismo 
 **Trastornos gastrointestinales** 
   Frecuente:  Náuseas, dispepsia, diarrea, dolor y distensión abdominal. 
   Poco frecuente:  Vómitos. 
 Trastornos hepatobiliares 
   Rara:  Colelitiasis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
   Muy frecuente:  Reacciones en el lugar de aplicación\*\*, eritema 
   Frecuente:  Acné, erupción, prurito, sequedad de piel 
   Poco frecuente:  Decoloración de la piel 
   Rara:  Alopecia 
   Muy rara:  Necrosis de la piel, hirsutismo 
   No conocida\*:  Angioedema, dermatitis de contacto, cloasma 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
   Frecuente:  Dolor de espalda 
   Rara:  Miastenia 
   No conocida\*  Dolor en extremidades 
 **Trastornos del aparato reproductor y de las mamas:** 
   Muy frecuente:  Tensión y dolor en los pechos, dismenorrea, alteraciones menstruales 
   Frecuente:  Aumento del tamaño de los pechos, menorragia, flujo vaginal, sangrados vaginales irregulares, espasmos uterinos, vaginitis, infección vaginal, hiperplasia endometrial 
   Rara:  Leiomioma uterino, quistes en trompas de falopio, pólipos cervicales 
   No conocida\*:  Enfermedad fibroquística de las mamas 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
   Frecuente:  Dolor, astenia, edema periférico, fluctuaciones de peso 
 **Exploraciones complementarias** 
   Poco frecuente:  Transaminasas elevadas. 
   No conocida\*:  Test de función hepática anormal 

(\*) Descrito en experiencia post-comercialización

(\*\*) Las reacciones en el lugar de la aplicación incluyen sangrado localizado, morados, ardor, incomodidad, sequedad, eccema, edema, eritema, inflamación, irritación, dolor, pápulas, parestesia, picor, prurito, erupción, decoloración de la piel, pigmentación cutánea, hinchazón, urticaria y vesículas.

Riesgo de cáncer de mama

- En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta dos veces mayor.
- El aumento del riesgo en mujeres que reciben tratamiento con  estrógenos solos es menor que el observado en mujeres que reciben combinaciones de estrógeno-progestágeno,
- El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4).
- Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en  resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y del mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos – Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un periodo de 5 años (50-54 años)\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1000 mujeres usuarias de  THS después de 5 años** 
        
   THS con estrógenos solos 
 50  13,3  1,2  2,7 
   Estrógenos-progestágenos combinados 
 50  13,3  1,6  8,0 
  

\*Tomado de las tasas de  incidencia iniciales en  Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2).

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente

**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10** **** **años de uso en mujeres con IMC 27** **** **(kg/m** **2** **)**
 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un periodo de 10 años (50-59)\*  Riesgo relativo

          ****  Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS tras 10 años 
        
 ****  THS con estrógenos solo 
 50  26,6  1,3  7,1 
 ****  Estrógenos-progestágenos combinados 
 50  26,6  1,8  20,8 

\* Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2).

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

**Estudios US WHI – Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años**  **Razón de riesgo y 95% IC**  **Casos adicionales por cada 1000 mujeres usuarias de THS a lo largo de 5 años (95%IC)** 
        
   CEE sólo estrógenos 
 50 - 79  21  0,8 (0.7 – 1.0)  -4 (-6 – 0)\* 
   CEE+MPA estrógeno & progestágeno‡ 
 50 - 79  174  1,2 (1.0 – 1.5)  +4 (0 – 9) 

‡Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían sido tratadas con THS con anterioridad al estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo  durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo era mayor que para las mujeres no tratadas.

              \*Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama.

Riesgo de cáncer de endometrio

*Mujeres postmenopáusicas con útero*

El riesgo de cáncer de endometrio es aproximadamente de 5 por cada 1.000 mujeres con útero no tratadas con THS.

En mujeres con útero, el uso de THS de estrógenos solos no está recomendado porque incrementa el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del tratamiento de estrógenos solos y de la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia de estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este incremento del riesgo. En el ensayo Million Woman, el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir  trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan a continuación los resultados de los estudios WHI:

**Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV a lo largo de 5 años de tratamiento**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres el grupo  placebo a lo largo de 5 años**  **Razón de riesgo y 95% IC**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS** 
        
 Estrógenos solos oralesl\* 
 50 - 59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (-3 – 10) 
 Combinación estrógeno-progestágeno vía oral 
 50 - 59  4  2,3 (1,2 – 4,3)  5 (1 - 13) 

\*Estudio en mujeres sin útero.

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

- El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de TSH combinada estrógeno-progestágeno de edad superior a los 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente isquémico cerebrovascular

- El uso de terapias con estrógenos solos o terapia combinada estrógeno–progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.
- Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero como el riesgo basal es fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres tratadas con THS se verá incrementado con la edad, ver sección 4.4.

**Estudios** **WHI** **combinados – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* a lo largo de 5 años de tratamiento**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por cada 1,000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años**  **Razón de riesgo y 95% IC**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de  THS a lo largo de 5 años** 
        
 50 – 59  8  1,3 (1.1 - 1.6)  3 (1 - 5) 

\* No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.
Se han notificado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno:

- Enfermedad de la vesícula biliar.

- Trastornos de la piel y de tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
- Probable demencia por encima de los 65 años de edad (ver apartado 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano ([www.notificaram.es](http://www.notificaram.es)).