El medicamento PROLIA 60 mg SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA con los principios activos DENOSUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab (observadas en más de 1 de cada

10 pacientes) son dolor musculoesquelético y dolor en las extremidades. Se han observado casos poco frecuentes de celulitis, raramente se han observado casos de hipocalcemia, hipersensibilidad, osteonecrosis mandibular y fracturas atípicas de fémur (ver secciones 4.4 y 4.8 - descripción de las reacciones adversas seleccionadas) en pacientes que reciben denosumab.

Tabla de reacciones adversas

Los datos de la tabla 1 abajo, describen las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos de fase II y fase III en pacientes con osteoporosis y en pacientes con cáncer de mama o próstata sometidos a supresión hormonal; y/o de notificaciones espontáneas.

Para clasificar las reacciones adversas se utilizó la convención siguiente (consulte la tabla 1): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia y clasificación por órganos y sistemas.

**Tabla 1. Reacciones adversas notif** **icadas en pacientes con osteoporosis y en pacientes con cáncer de mama o próstata que recibían tratamiento de deprivación hormonal**

 **Clasificación por órganos y**  **Categoría de frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 **sistemas de MedDRA**     
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Infección del tracto urinario 
   Frecuentes  Infección del tracto respiratorio 
   Poco frecuentes  superior 
   Poco frecuentes  Diverticulitis1 
   Poco frecuentes  Celulitis1 
     Infección del oído 
 Trastornos del sistema  Raras  Hipersensibilidad al medicamento1 
 inmunológico  Raras  Reacción anafiláctica1 
 Trastornos del metabolismo y  Raras  Hipocalcemia1 
 de la nutrición     
 Trastornos del sistema nervioso  Frecuentes  Ciática 
 Trastornos gastrointestinales  Frecuentes  Estreñimiento 
   Frecuentes  Molestia abdominal 
 Trastornos de la piel y del tejido  Frecuentes  Erupción cutánea 
 subcutáneo  Frecuentes  Eccema 
   Frecuentes  Alopecia 
   Poco frecuentes

          Muy raras  Erupción liquenoide medicamentosa1

          Vasculitis por hipersensibilidad 
 Trastornos musculoesqueléticos  Muy frecuentes  Dolor en las extremidades 
 y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Dolor musculoesquelético1 
   Raras  Osteonecrosis mandibular1 
   Raras  Fracturas atípicas de fémur1 
   Frequencia no conocida  Osteonecrosis del conducto auditivo 
     externo2 

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1. Ver sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.

1. Ver sección 4.4.

En un análisis combinado de datos de todos los ensayos de fase II y fase III controlados con placebo, se notificó síndrome pseudogripal con una tasa de incidencia bruta del 1,2% para denosumab y del 0,7% para el grupo placebo. Aunque esta distribución desigual se identificó en un análisis combinado, no se identificó en un análisis estratificado.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hipocalcemia*

En dos ensayos clínicos de fase III controlados con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, aproximadamente el 0,05% (2 de 4.050) de las pacientes presentaron una disminución de los niveles de calcio sérico (menos de 1,88 mmol/l) tras la administración de Prolia. No se notificaron disminuciones de los niveles de calcio sérico (menos de 1,88 mmol/l) en ninguno de los dos ensayos clínicos de fase III controlados con placebo en pacientes que recibían tratamiento de deprivación hormonal, ni en el ensayo clínico de fase III controlado con placebo en varones con osteoporosis.

Durante la fase poscomercialización, se han notificado casos raros de hipocalcemia sintomática grave que derivaron en hospitalización, acontecimientos potencialmente mortales y casos mortales, predominantemente en pacientes con riesgo incrementado de hipocalcemia que recibían denosumab, que ocurrieron, en la mayoría de los casos, a las primeras semanas tras iniciar el tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluyeron prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y estado mental alterado (ver sección 4.4). En los ensayos clínicos con denosumab, los síntomas de hipocalcemia incluyeron parestesias o agarrotamiento muscular, contracciones, espasmos y calambres musculares.

*Infecciones cutáneas*

En ensayos clínicos de fase III controlados con placebo, la incidencia global de infecciones cutáneas fue similar en el grupo placebo y en el de denosumab: en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (placebo [1,2%, 50 de 4.041] frente a Prolia [1,5%, 59 de 4.050]); en varones con osteoporosis (placebo [0,8%, 1 de 120] frente a Prolia [0%, 0 de 120]); en pacientes con cáncer de mama o próstata que recibían tratamiento de deprivación hormonal (placebo [1,7%, 14 de 845] frente a Prolia [1,4%, 12 de 860]). Se notificaron infecciones cutáneas que provocaron la hospitalización en el 0,1%

(3 de 4.041) de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibían placebo, en comparación con el 0,4% (16 de 4.050) de las mujeres que recibían Prolia. Estos casos fueron principalmente celulitis. Las infecciones cutáneas notificadas como reacciones adversas graves fueron similares en el grupo placebo (0,6%, 5 de 845) y en el de Prolia (0,6%, 5 de 860) en los estudios de cáncer de mama y próstata.

*Osteonecrosis mandibular*

La ONM ha sido notificada en raras ocasiones, en 16 pacientes, en ensayos clínicos en osteoporosis y en pacientes con cáncer de mama o próstata sometidos a supresión hormonal incluyendo un total de 23.148 pacientes (ver sección 4.4). Trece de estos casos de ONM ocurrieron en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis durante la extensión del ensayo clínico de fase III, después de haber recibido tratamiento con denosumab durante 10 años. La incidencia de ONM fue del 0,04% a los 3 años, del 0,06% a los 5 años y del 0,44% a los 10 años de tratamiento con denosumab. El riesgo de ONM se incrementó con la duración de la exposición a denosumab.

El riesgo de ONM se ha evaluado también en un estudio de cohortes retrospectivo en 76 192 mujeres posmenopáusicas que iniciaron recientemente el tratamiento con Prolia. La incidencia de ONM fue del 0,32% (intervalo de confianza [IC] del 95%): 0,26, 0,39) en las pacientes que usaron denosumab hasta los 3 años y del 0,51% (IC del 95%: 0,39, 0,65) en las pacientes que usaron denosumab hasta los 5 años de seguimiento.

*Fracturas atípicas de fémur*

En el programa clínico en osteoporosis, se han notificado raramente casos de fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab (ver sección 4.4).

*Diverticulitis*

En un único ensayo clínico de fase III, controlado con placebo, en pacientes con cáncer de próstata sometidos a tratamiento de deprivación androgénica, se observó una distribución desigual del número de casos de diverticulitis como reacción adversa (1,2% denosumab, 0% placebo). La incidencia de diverticulitis fue comparable entre ambos grupos de tratamiento en mujeres posmenopáusicas o varones con osteoporosis y en mujeres con cáncer de mama no metastásico tratadas con inhibidores de la aromatasa.

*Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento*

En la experiencia poscomercialización se han notificado casos raros de hipersensibilidad relacionada con el medicamento, incluyendo erupción cutánea, urticaria, edema facial, eritema, y reacciones anafilácticas en pacientes que recibían Prolia.

*Dolor musculoesquelético*

En pacientes que recibían Prolia en el ámbito poscomercialización, se han notificado casos de dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves. En los ensayos clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de denosumab como en el grupo placebo. El dolor musculoesquelético que provocara la discontinuación del tratamiento fue poco frecuente.

*Erupciones liquenoides medicamentosas*

Se han notificado erupciones liquenoides medicamentosas en pacientes (p. ej., reacciones tipo liquen plano) en el ámbito poscomercialización.

Otras poblaciones especiales

*Población pediátrica*

Prolia no debería utilizarse en pacientes pediátricos (< 18 años de edad). Se han notificado casos de hipercalcemia grave (ver sección 5.1). De los casos notificados en ensayos clínicos algunos se agravaron debido a daño renal agudo.

*Insuficiencia renal*

En los ensayos clínicos, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina

< 30 ml/min) o en diálisis presentaron un mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia si no tomaban

suplementos de calcio. Es importante que los pacientes con insuficiencia renal grave o en diálisis

tomen una cantidad adecuada de calcio y vitamina D (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)