El medicamento ERWINASE 10.000 UI POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION con los principios activos CRISANTASPASA tiene la siguiente información en la sección 4.8
**a) Resumen del perfil de seguridad**
Las dos reacciones adversas más frecuentes son:

- Hipersensibilidad, especialmente urticaria, fiebre, broncoespasmo, artralgia, angioedema, hipotensión, otras reacciones alérgicas o shock anafiláctico. En caso de reacción de hipersensibilidad grave, es necesario suspender el tratamiento de inmediato y no reanudarlo (ver sección 4.4).
- Las anomalías de la coagulación, debidas a la alteración de la síntesis de proteínas, representan la segunda clase de reacciones adversas más frecuente. Los trastornos de la coagulación como consecuencia de una reducción del número de factores de coagulación de inhibidores de la coagulación (como antitrombina III, proteínas C y S), la hipofibrinogenemia, el aumento del tiempo de protrombina, el aumento del tiempo de tromboplastina parcial y la disminución del nivel del plasminógeno pueden provocar complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas. Se ha notificado trombosis potencialmente mortal de los vasos sanguíneos periféricos, pulmonares o del sistema nervioso central o con efectos tardíos residuales que depende de la ubicación de la oclusión. Otros factores de riesgo que contribuyen a la aparición de anomalías de la coagulación son la propia enfermedad, el tratamiento concomitante con corticoesteroides los y catéteres venosos centrales (ver sección 4.4).
Por lo general, las reacciones adversas son reversibles.

**b) Lista tabulada de reacciones adversas**
Los datos sobre reacciones adversas de la Tabla 1 se han establecido a partir de 3 estudios clínicos (100EUSA12, AALL07P2 y Protocolo de tratamiento principal Erwinaze [EMTP]) con crisantaspasa en 1028 pacientes (principalmente pacientes pediátricos), la mayoría de los cuales tenían leucemia linfoblástica, así como de la experiencia postcomercialización con crisantaspasa y otras preparaciones de L-asparaginasa en pacientes pediátricos y adultos.

Se sabe que algunas de las reacciones adversas que se enumeran a continuación están asociadas a tratamientos quimioterápicos de varios fármacos (p. ej., las reacciones derivadas de depresión de la médula ósea e infecciones).

Definiciones de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Tabla** **** **1: Reacciones adversas** 
  
 Clasificación de órganos del sistema  Reacciones adversas  Categoría de frecuencia 
 Infecciones e infestaciones  Infecciones/sepsis1,2  Muy frecuentes 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Leucopenia (incluyendo neutropenia)3  Muy frecuentes 
 Trombocitopenia3  Muy frecuentes 
 Anemia3  Muy frecuentes 
 Neutropenia febril3  Muy frecuentes 
 Pancitopenia  Frecuentes 
 Anemia hemolítica  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico  Reacciones de hipersensibilidad (no en el lugar de administración o cerca)\*  Muy frecuentes 
 Anafilaxia  Poco frecuentes 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Hiperlipidemia, especialmente el aumento del colesterol y la hipertrigliceridemia  Muy frecuentes 
 Pérdida de peso4  Muy frecuentes 
 Hiperglucemia  Muy frecuentes 
 Cetoacidosis diabética  Poco frecuentes 
 Hiperamoniemia  Poco frecuentes 
 Hipotiroidismo secundario  Frecuencia no conocida 
 Anorexia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso  Encefalopatía5  Frecuentes 
 Afasia6  Frecuentes 
 Alucinaciones6  Frecuentes 
 Estado confusional6  Frecuentes 
 Cefalea6  Frecuentes 
 Letargo5  Poco frecuentes 
 Paresia6  Poco frecuentes 
 Mareos6  Poco frecuentes 
 Convulsiones5  Poco frecuentes 
 Coma5  Poco frecuentes 
 Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)\*  Raras 
 Somnolencia5  Frecuencia no conocida 
 Agitación6  Frecuencia no conocida 
 Trastornos vasculares  Acontecimientos trombóticos venosos y arteriales, embólicos e isquémicos2,7  Frecuentes 
 Hemorragia2  Frecuentes 
 Hipotensión  Poco frecuentes 
 Hipertensión  Frecuencia no conocida 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disnea  Frecuentes 
 Trastornos gastrointestinales  Pancreatitis\*2,8  Frecuentes 
 Vómitos  Muy frecuentes 
 Náuseas  Muy frecuentes 
 Diarrea  Frecuentes 
 Dolor o molestias abdominales  Frecuentes 
 Parotiditis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos hepatobiliares  Hepatotoxicidad  Muy frecuentes 
 • Esteatosis hepática  Poco frecuentes 
 • Insuficiencia hepática  Raras 
 • Ictericia colestásica  Frecuencia no conocida 
 • Hepatomegalia  Frecuencia no conocida 
 Hipoproteinemia  Frecuencia no conocida 
 Hipoalbuminemia9  Frecuencia no conocida 
 Aumento de la retención de bromsulfaleína  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Necrólisis epidérmica tóxica2  Frecuencia no conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor musculoesquelético10  Muy frecuentes 
 Artritis reactiva  Muy raras 
 Trastornos renales y urinarios  Nefrotoxicidad  Poco frecuentes 
 Proteinuria  Frecuencia no conocida 
 Insuficiencia renal aguda  Frecuencia no conocida 
 Nefropatía por ácido úrico  Frecuencia no conocida 
 Insuficiencia renal  Frecuencia no conocida 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Mucositis  Frecuentes 
 Pirexia  Frecuentes 
 Reacciones de hipersensibilidad11 en el lugar de inyección y locales, especialmente reacciones de inicio tardío12  Frecuentes 
 Fatiga  Frecuentes 
 Exploraciones complementarias  Disminución de las proteínas coagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticas13  Muy frecuentes 
 Tiempo de coagulación anómalo14  Muy frecuentes 
 Aumento de la amilasa y/o lipasa  Muy frecuentes 
 Aumento de la bilirrubina en sangre, las transaminasas y la fosfatasa alcalina  Muy frecuentes 
 Disminución de la globulina de unión a la tiroxina  Frecuencia no conocida 
 \* Véase “Descripción de algunas reacciones adversas” 
 1              Como, por ejemplo, infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y oportunistas.

          2              Como desenlaces mortales.

          3              Causada por depresión de la médula ósea.

          4              También se ha notificado pérdida de peso grave (>20 %).

          5              Posiblemente secundaria a una reacción adversa principal como hiperglucemia, hiperamoniemia, encefalopatía, sepsis, accidente cerebral, reacciones de hipersensibilidad o efectos secundarios de otros medicamentos concomitantes.

          6              Se ha notificado neurotoxicidad no relacionada con una afección clínica subyacente con otros productos de L-asparaginasa.

          7              Como periféricos, pulmonares, cerebrales (p. ej., trombosis de los senos paranasales), cardíacos (p. ej., infarto de miocardio), intestinales, renales y hepáticos.  8              Como necrosante, hemorrágica y formación de pseudoquiste.

          9              La hiperalbuminemia puede ser sintomática con edema periférico.

          10              Como mialgia, artralgia, dolor en las extremidades.

          11              Como urticaria, erupción cutánea, prurito, eritema, dolor, edema, hinchazón, induración en el lugar de la inyección.

          12              Se ha notificado una reacción cutánea local tardía con ampollas con otro producto de L-asparaginasa.

          13              Se ha comprobado lo siguiente con crisantaspasa: reducción de la actividad de la antitrombina III, la proteína C y la proteína S; disminución de los niveles de fibrinógeno.

          Se han notificado niveles reducidos de plasminógeno con L-asparaginasa derivada de *E.*  *Coli*.

          14              Como prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada. 

**c) Descripción de algunas reacciones adversas**
## *Hipersensibilidad*

Especialmente reacciones compatibles con reacciones anafilácticas (p. ej., hipotensión, broncoespasmo/sibilancias, hipoxia, dificultad respiratoria/disnea, disfagia, rinitis, angioedema, urticaria, erupción cutánea, prurito, eritema, palidez y/o malestar); reacciones febriles, con escalofríos, rubor, hipertensión, taquicardia, vómitos, náuseas y/o cefalea) y reacciones p. ej., con síntomas musculoesqueléticos como artralgia y manifestaciones cutáneas como púrpura/petequias (ver sección 4.4).

## *Pancreatitis*

La pancreatitis inducida por L-asparaginasa puede limitarse a manifestaciones bioquímicas y/o radiológicas, progresar a pancreatitis con síntomas clínicos y ser grave (ver sección 4.4).

Se ha notificado un desenlace mortal de la pancreatitis debida a productos de L-asparaginasa, especialmente crisantaspasa.

## *Síndrome de encefalopatía posterior reversible*

En casos raros, se ha observado síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) durante el tratamiento con asparaginasa. (ver sección 4.4).

## *Inmunogenicidad*

Como con la mayoría de las proteínas terapéuticas, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos antifármaco (AAF) contra la crisantaspasa.

En un estudio con tratamiento con crisantaspasa administrada por vía IM (estudio AALL07P2), 6 de los 56 (11 %) pacientes tratados con crisantaspasa desarrollaron anticuerpos contra la crisantaspasa. De los 6 pacientes con AAF positivos, uno experimentó una reacción de hipersensibilidad (2 %, 1 de 56). Ninguno de los 6 pacientes tenía anticuerpos neutralizantes.

En un estudio con tratamiento con crisantaspasa administrada por vía IV (estudio 100EUSA12), 4 de los 30 (13,3 %) pacientes tratados con crisantaspasa desarrollaron anticuerpos contra la crisantaspasa. De estos 4 pacientes, 3 experimentaron una reacción de hipersensibilidad (10 %, 3 de 30). Ninguno de los 4 pacientes tenía anticuerpos neutralizantes.

Los análisis de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del análisis y pueden estar influidos por varios factores como la metodología del ensayo, la manipulación de las muestras, el momento de la recogida de muestras, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de los anticuerpos contra la crisantaspasa con la incidencia de los anticuerpos contra otros medicamentos podría ser equívoca.
**d) Población pediátrica**
En comparación con los niños, la incidencia de toxicidad hepática, pancreática y de acontecimientos tromboembólicos venosos puede ser mayor en adolescentes y adultos jóvenes.
**e) Otras poblaciones especiales**
No se han identificado poblaciones de pacientes específicas en las que el perfil de seguridad sea diferente del definido anteriormente.

## Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).