El medicamento ALDARA 5% CREMA con los principios activos IMIQUIMOD tiene la siguiente información en la sección 4.8
a) Descripción general:

Verrugas genitales externas:

En los ensayos pivotales en los que se aplicó la crema tres veces por semana, las reacciones adversas a medicamentos más frecuentes que se consideraban probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento con crema de imiquimod eran reacciones cutáneas en la zona local de aplicación de tratamiento de verrugas (33,7% de los pacientes tratados con imiquimod). Asimismo, se observaron algunas reacciones sistémicas adversas, tales como cefaleas (3,7%), síntomas gripales (1,1%) y mialgias (1,5%).

Más adelante se notifican las reacciones adversas observadas en 2292 pacientes tratados con crema de imiquimod en ensayos clínicos abiertos y controlados con placebo. Se considera que estas reacciones adversas tienen, al menos posiblemente, una relación causal con el tratamiento con imiquimod.

Carcinoma basocelular superficial:

En los ensayos en los que se aplicó la crema 5 veces por semana, el 58% de los pacientes sufrió al menos una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes en los ensayos que se consideran probable o posiblemente relacionadas con la crema de imiquimod son trastornos cutáneos en la zona local de aplicación, con una frecuencia del 28,1%. Asimismo, se observaron algunas reacciones sistémicas adversas, tales como dolor de espalda (1,1%) y síntomas gripales (0,5%), en los pacientes tratados con crema de imiquimod.

Más adelante se notifican las reacciones adversas observadas en 185 pacientes tratados con crema de imiquimod en estudios clínicos de fase III controlados con placebo sobre el carcinoma basocelular superficial. Se considera que estas reacciones adversas tienen, al menos posiblemente, una relación causal con el tratamiento con imiquimod.

Queratosis actínica

En los ensayos clínicos pivotales, en los que se administró imiquimod 3 veces a la semana hasta 2 ciclos de 4 semanas cada uno, el 56% de los pacientes sufrió al menos una reacción adversa. La reacción adversa más frecuente en los ensayos, considerada como probable o posiblemente relacionada con la crema de imiquimod, fue reacción en la zona de aplicación (22% de los pacientes tratados con imiquimod). Asimismo, se notificaron algunas reacciones adversas sistémicas incluyendo mialgia (2%), en los pacientes tratados con crema de imiquimod.

A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas por 252 pacientes con queratosis actínica tratados con crema de imiquimod en estudios de fase III controlados con vehículo. Se considera que al menos existe una posible relación causal entre estas reacciones adversas y el tratamiento con imiquimod.

b) Tabla de las reacciones adversas:

La frecuencia se describe en términos de: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10) y Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100). En esta tabla no se incluyen las reacciones adversas con frecuencias inferiores notificadas en los ensayos clínicos.

   **Verrugas genitales externas (3 veces/semana, 16 semanas)**

          **N = 2292**  **Carcinoma basocelular superficial (5 veces/semana, 6 semanas)**

          **N = 185**  **Queratos** **is actínica (3 veces/semana, 4 u 8 semanas)**
          **N = 252** 
        
 **Infecciones e infestaciones:**       
 Infección  Frecuentes  Frecuentes  Poco frecuentes 
 Pústulas    Frecuentes  Poco frecuentes 
 Herpes simple  Poco frecuentes     
 Candidiasis genital  Poco frecuentes     
 Vaginitis  Poco frecuentes     
 Infección bacteriana  Poco frecuentes     
 Infección fúngica  Poco frecuentes     
 Infección del tracto respiratorio superior  Poco frecuentes     
 Vulvitis  Poco frecuentes     
 Rinitis      Poco frecuentes 
 Gripe      Poco frecuentes 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático:**       
 Linfadenopatía  Poco frecuentes  Frecuentes  Poco frecuentes 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición:**       
 Anorexia  Poco frecuentes    Frecuentes 
 **Trastornos psiquiátricos:**       
 Insomnio  Poco frecuentes     
 Depresión  Poco frecuentes    Poco frecuentes 
 Irritabilidad    Poco frecuentes   
 **Trastornos del sistema nervioso:**       
 Cefalea  Frecuentes    Frecuentes 
 Parestesia  Poco frecuentes     
 Vértigo  Poco frecuentes     
 Migraña  Poco frecuentes     
 Somnolencia  Poco frecuentes     
 **Trastornos oculares**       
 Irritación conjuntival      Poco frecuentes 
 Edema palpebral      Poco frecuentes 
 **Trastornos del oído y del laberinto:**       
 Tinnitus  Poco frecuentes     
 **Trastornos vasculares:**       
 Rubor  Poco frecuentes     
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:**       
 Faringitis  Poco frecuentes     
 Rinitis  Poco frecuentes     
 Congestión nasal      Poco frecuentes 
 Dolor faringolaríngeo      Poco frecuentes 
 **Trastornos gastrointestinales:**       
 Náuseas  Frecuentes  Poco frecuentes  Frecuentes 
 Dolor abdominal  Poco frecuentes     
 Diarrea  Poco frecuentes    Poco frecuentes 
 Vómitos  Poco frecuentes     
 Trastorno rectal  Poco frecuentes     
 Tenesmo rectal  Poco frecuentes     
 Boca seca    Poco frecuentes   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:**       
 Prurito  Poco frecuentes     
 Dermatitis  Poco frecuentes  Poco frecuentes   
 Foliculitis  Poco frecuentes     
 Erupción eritematosa  Poco frecuentes     
 Eczema  Poco frecuentes     
 Erupción  Poco frecuentes     
 Aumento de la sudoración  Poco frecuentes     
 Urticaria  Poco frecuentes     
 Queratosis actínica      Poco frecuentes 
 Eritema      Poco frecuentes 
 Edema facial      Poco frecuentes 
 Úlcera cutánea      Poco frecuentes 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:**       
 Mialgia  Frecuentes    Frecuentes 
 Artralgia  Poco frecuentes    Frecuentes 
 Dolor de espalda  Poco frecuentes  Frecuentes   
 Dolor en extremidad      Poco frecuentes 
 **Trastornos renales y urinarios:**       
 Disuria  Poco frecuentes     
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama:**       
 Dolor genital masculino  Poco frecuentes     
 Trastorno peneano  Poco frecuentes     
 Dispareunia  Poco frecuentes     
 Disfunción eréctil  Poco frecuentes     
 Prolapso uterovaginal  Poco frecuentes     
 Dolor vaginal  Poco frecuentes     
 Vaginitis atrófica  Poco frecuentes     
 Trastorno vulvar  Poco frecuentes     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:**       
 Prurito en el lugar de aplicación  Muy frecuentes  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
 Dolor en el lugar de aplicación  Muy frecuentes  Frecuentes  Frecuentes 
 Quemazón en el lugar de aplicación  Frecuentes  Frecuentes  Frecuentes 
 Irritación en el lugar de aplicación  Frecuentes  Frecuentes  Frecuentes 
 Pápulas en el lugar de aplicación    Frecuentes  Poco frecuentes 
 Parestesia en el lugar de aplicación    Frecuentes  Poco frecuentes 
 Erupción en el lugar de aplicación    Frecuentes   
 Fatiga  Frecuentes    Frecuentes 
 Pirexia  Poco frecuentes    Poco frecuentes 
 Síntomas gripales  Poco frecuentes  Poco frecuentes   
 Dolor  Poco frecuentes     
 Astenia  Poco frecuentes    Poco frecuentes 
 Malestar general  Poco frecuentes     
 Rigidez  Poco frecuentes    Poco frecuentes 
 Dermatitis en el lugar de aplicación      Poco frecuentes 
 Secreción en el lugar de aplicación    Poco frecuentes  Poco frecuentes 
 Hiperestesia en el lugar de aplicación      Poco frecuentes 
 Eritema en el lugar de aplicación    Frecuentes  Frecuentes 
 Reacción en el lugar de aplicación      Frecuentes 
 Hemorragia en el lugar de aplicación    Frecuentes  Poco frecuentes 
 Inflamación en el lugar de aplicación    Poco frecuentes   
 Edema en el lugar de aplicación    Poco frecuentes  Poco frecuentes 
 Formación de escamas en el lugar de aplicación    Poco frecuentes  Poco frecuentes 
 Cicatriz en el lugar de aplicación      Poco frecuentes 
 Piel agrietada en el lugar de aplicación    Poco frecuentes   
 Vesículas en el lugar de aplicación    Poco frecuentes  Poco frecuentes 
 Hinchazón en el lugar de aplicación    Poco frecuentes  Poco frecuentes 
 Úlcera en el lugar de aplicación      Poco frecuentes 
 Calor en el lugar de aplicación      Poco frecuentes 
 Molestia      Poco frecuentes 
 Inflamación      Poco frecuentes 
 Letargo    Poco frecuentes   

c) Reacciones adversas frecuentes:

Verrugas genitales externas:

Se pidió a los investigadores de los ensayos controlados con placebo que evaluasen los síntomas clínicos establecidos por el protocolo (reacciones cutáneas). Estas evaluaciones de los síntomas clínicos establecidos por el protocolo indican que, en estos ensayos clínicos controlados con placebo en los que se aplicó crema de imiquimod tres veces a la semana, se observaron con frecuencia reacciones cutáneas locales, como eritema (61%), erosión (30%), excoriación/descamación/rascado (23%) y edema (14%) (ver sección 4.4). Las reacciones cutáneas locales, como el eritema, probablemente sean una extensión de los efectos farmacológicos de la crema imiquimod.

Asimismo, en los ensayos controlados con placebo también se notificaron reacciones cutáneas en áreas alejadas de la verruga, sobre todo eritema (44%). Estas reacciones se produjeron en zonas en las cuales no existían verrugas que probablemente habían estado en contacto con la crema. La mayoría de las reacciones cutáneas eran leves o moderadas en lo que a su gravedad se refiere, y remitieron al cabo de dos semanas de interrupción del tratamiento. No obstante, en algunos casos estas reacciones fueron graves y necesitaron tratamiento o causaron inhabilitación. En casos muy excepcionales, las reacciones graves en el meato uretral han dado como resultado disuria en mujeres (ver sección 4.4).

Carcinoma basocelular superficial:

Se pidió a los investigadores de los ensayos controlados con placebo que evaluasen los síntomas clínicos establecidos por el protocolo (reacciones cutáneas). Esta evaluación de los síntomas clínicos establecidos por el protocolo indica que, en estos estudios en los que se aplicó crema de imiquimod 5 veces a la semana, se observó con mucha frecuencia eritema grave (31%), erosiones graves (13%) y formación grave de escamas y costras (19%). Las reacciones cutáneas locales, como el eritema, probablemente sean una extensión de los efectos farmacológicos de la crema imiquimod.

Se han notificado infecciones cutáneas durante el tratamiento con imiquimod. Aunque no han dado lugar a secuelas importantes, siempre debe tenerse en cuenta la posibilidad de infección en la piel agrietada.

Queratosis actínica

En los ensayos clínicos con administración de la crema de imiquimod 3 veces por semana durante periodos de 4 u 8 semanas, las reacciones que se produjeron con más frecuencia en el lugar de aplicación fueron prurito en la zona tratada (14%) y quemazón en la zona tratada (5%). Fueron muy frecuentes el eritema grave (24%) y la formación grave de escamas y costras (20%). Las reacciones cutáneas locales, como el eritema, probablemente sean una extensión de los efectos farmacológicos de la crema de imiquimod. Ver la información sobre los periodos de reposo en las secciones 4.2 y 4.4.

Se han notificado infecciones cutáneas durante el tratamiento con imiquimod. Aunque no se han producido secuelas graves, siempre se debe considerar la posibilidad de infección en la piel agrietada.

d) Reacciones adversas aplicables a todas las indicaciones:

Se han recibido algunos informes sobre la aparición de hipopigmentación e hiperpigmentación localizada tras la administración de imiquimod en crema. La información recopilada durante el seguimiento sugiere que estos cambios de color podrían ser permanentes en algunos pacientes. En un estudio de seguimiento en 162 pacientes, realizado cinco años después de haber recibido tratamiento para la CBCs, se observó una ligera hipopigmentación en el 37% de los pacientes y una moderada hipopigmentación en el 6% de los pacientes. El 56% de los pacientes no han presentado hipopigmentación; no se ha notificado hiperpigmentación.

Ensayos clínicos que investigan la utilización de imiquimod en el tratamiento de la queratosis actínica han detectado una frecuencia de alopecia en el lugar de tratamiento o en la zona circundante del 0,4% (5/1214). Se han recibido informes postcomercialización de sospecha de alopecia producida durante el tratamiento del CBC y de las VGE.

En los ensayos clínicos se han observado reducciones de los niveles de hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, neutrófilos absolutos y plaquetas. Estas reducciones no se consideran clínicamente significativas en los pacientes con reserva hematológica normal. En los ensayos clínicos no se han estudiado pacientes con reserva hematológica reducida. En la experiencia post-comercialización se han notificado reducciones de los parámetros hematológicos que han precisado una intervención clínica. En informes post-comercialización se ha notificado un aumento de los enzimas hepáticos.

Se han recibido escasos informes sobre exacerbación de condiciones autoinmunes.

En los ensayos clínicos se han notificado casos raros de reacciones cutáneas en lugares alejados de la zona de aplicación, incluyendo eritema multiforme. Las reacciones graves en la piel notificadas durante la experiencia post-comercialización fueron eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y lupus eritematoso cutáneo.

e) Población pediátrica:

Se han llevado a cabo estudios clínicos controlados con Imiquimod en pacientes pediátricos (ver secciones 4.2 y 5.1). No hubo evidencia de reacciones sistémicas. Las reacciones en el lugar de la aplicación ocurrieron más frecuentemente después de la utilización de imiquimod que tras la aplicación del control, sin embargo, la incidencia y la intensidad de estas reacciones no fueron diferentes de las observadas en las indicaciones registradas en adultos. No hubo evidencia de reacciones adversas graves causadas por imiquimod en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).