El medicamento LUTRATE DEPOT MENSUAL 3,75 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION DE LIBERACION PROLONGADA INYECTABLE con los principios activos LEUPRORELINA ACETATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Las reacciones adversas observadas con leuprorelina se deben principalmente a su acción farmacológica específica, es decir, al aumento y descenso de determinados niveles hormonales.

**Hombres**

A menos que se especifique lo contrario, el siguiente perfil de seguridad de leuprorelina se basa en los resultados de un ensayo de fase III en el que pacientes con cáncer de próstata recibieron tratamiento con seis dosis intramusculares mensuales de Lutrate Depot Mensual y fueron sometidos a seguimiento durante un total de 26 semanas. La mayoría de los AEs relacionados con el tratamiento descritos fueron los acontecimientos habituales asociados al tratamiento de supresión de testosterona.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para Lutrate Depot Mensual son sofocos, dolor en la zona de inyección, irritación en la zona de inyección, sudores nocturnos y cefalea.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas observadas en investigaciones clínicas según la clasificación por órganos y sistemas, y en orden de incidencia decreciente (muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 a < 1/100; raras: ≥1/10.000 a <1/1000; muy raras:< 1/10.000 y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)).

**Tabla 1.** **N** **úmero y frecuencia de RAF durante el tratamiento con** **Lutrate** **Depot Mensual 3,75 mg en hombres.**

 **Clasificación por órganos y sistemas (SOC)**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **No conocida** 
          
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  ****  Apetito aumentado  Anorexia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia  **** 
 **Trastornos psiquiátricos**  ****  ****  Trastornos del sueño, insomnio, disminución de la libido, alteración del humor y depresión\*  **** 
 **Trastornos del sistema nervioso**  ****  Cefalea  Somnolencia  Hipertensión intracraneal idiopática (seudotumor cerebral) (ver Sección 4.4) 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  ****  ****  Vértigo  **** 
 **Trastornos vasculares**  Sofocos  ****  ****  **** 
 **Trastornos gastrointestinales**  ****  ****  Dolor en la zona inferior del abdomen, diarrea, náuseas, vómitos****  **** 
 **Trastornos hepatobiliares**  ****  ****  Hiperbilirrubinemia  **** 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  ****  Hiperhidrosis, sudores nocturnos, sudor frío  Edema periorbital, urticaria, prurito  **Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis epidérmica tóxica (SJS/NET) (ver sección 4.4), erupción cutánea tóxica, eritema multiforme** 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  ****  Dolor de espalda  Artralgia, espasmos musculares, dolor en extremidad  **** 
 **Trastornos renales y urinarios**  ****  ****  Retención urinaria, incontinencia urinaria, polaquiuria  **** 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  ****      Enfermedad pulmonar intersticial 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  ****  Disfunción eréctil  Hinchazón de la mama, dolor mamario a la palpación, insuficiencia eyaculatoria  **** 
 **Trastornos cardíacos**  ****  ****  ****  Prolongación del intervalo QT

          (ver secciones 4.4 y 4.5). 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  ****  Fatiga, astenia, pirexia, reacciones adversas locales (ver tabla 2)  Debilidad, sensación de calor y de frío, sensación de inquietud  **** 
 **Investigaciones**  ****  ****  Elevación de la AST, elevación de la ALT, aumento de la bilirrubina, aumento de la gamma-glutamiltransferasa  **** 

\*en un estudio de post-marketing los cambios en el estado de ánimo y la depresión en pacientes en tratamiento crónico fue frecuente.

En términos de gravedad, el 98% de todos los AA relacionados con el tratamiento fueron leves o moderados. El ochenta y nueve (89%) de los sofocos se describieron como leves y el nueve por ciento (9%) como moderados. Dos casos de sofocos (0,2%) se notificaron como graves.

Se describieron un total de 35 reacciones adversas locales (RAL) en la zona de inyección por 29 pacientes (18,1%) durante el estudio.

Las reacciones adversas locales tras la administración de Lutrate Depot Mensual son las descritas generalmente con otros productos similares administrados mediante inyección intramuscular. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia son dolor en la zona de inyección, irritación en la zona de inyección, molestia en la zona de inyección, eritema y cardenales en la zona de inyección. Las reacciones poco frecuentes fueron reacción en la zona de inyección, hinchazón, herida y hemorragia (Tabla 2).

**Tabla 2. Frecuencia de pacientes con reacciones adversas locales durante el tratamiento con** **Lutrate** **Depot Mensual.**

 **SOC principal** **\***

          **Término preferente: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  **Pacientes con RAL relacionadas** 
    
 **%** 
 Frecuentes

          Dolor en la zona de inyección  8,1 
 Irritación en la zona de inyección  4,4 
 Molestia en la zona de inyección  1,9 
 Eritema en la zona de inyección  1,3 
 Cardenales en la zona de inyección  1,3 
    
 Poco frecuentes

          Reacción en la zona de inyección

          Hinchazón en la zona de inyección  0,6

          0,6 
 Lesión en el lugar de inyección  0,6 
 Hemorragia en la zona de inyección  0,6 

\*Los pacientes pueden ser incluidos en más de una categoría, RAL: reacción adversa local; SOC: clasificación por órganos y sistemas.

Tras la administración repetida de Lutrate Depot Mensual, se describió hinchazón (0,6%), dolor (0,6%), hematoma (0,6%) e irritación (0,6%) como reacciones locales adversas recurrentes. Estos acontecimientos fueron todos descritos como no graves y leves. Ningún paciente abandonó el tratamiento a causa de acontecimientos adversos locales.

En un ensayo clínico de fase I (CRO-02-43) realizado con sujetos sanos tratados con una sola dosis de Leuprolide GP-Pharm depot 7,5 mg se describió un caso de induración en la zona de inyección.

Otros acontecimientos adversos descritos con el tratamiento con acetato de leuprorelina incluyen impotencia, pérdida de la libido (ambas consecuencias farmacológicas de la privación de testosterona), edema periférico, embolia pulmonar, palpitaciones, mialgia, debilidad muscular, escalofríos, disnea, vértigo periférico, exantema, amnesia, alteraciones visuales y alteración de la sensación de la piel. En casos aislados se ha descrito infarto de adenomas hipofisarios preexistentes tras la administración de agonistas de la LHRH de acción corta o prolongada. Se han descrito informes raros de trombocitopenia y leucopenia. Se han notificado alteraciones de la tolerancia a la glucosa.

**Mujeres**

Se han notificado casos graves de tromboembolismo venoso y arterial, que incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio. Aunque se notificó una relación de temporalidad en algunos casos, la mayoría fueron confundidos con factores de riesgo o con el uso de medicamentos concomitantes. Se desconoce si existe una asociación causal entre el uso de agonistas de la GnRH y estos eventos.

Los efectos adversos que ocurren con mayor frecuencia con leuprorelina se asocian con hipoestrogenismo; los más frecuentemente comunicados son sofocos, cambios de humor incluyendo depresión (ocasionalmente grave), y sequedad vaginal. Los niveles de estrógenos vuelven a la normalidad después de suspender el tratamiento.

El estado hipoestrogénico inducido da como resultado una pequeña pérdida de densidad ósea durante el transcurso del tratamiento, algunas de las cuales pueden no ser reversibles (ver sección 4.4).

Cambios en la densidad ósea: En los ensayos clínicos controlados, las pacientes con endometriosis (seis meses de terapia) o fibromas uterinos (tres meses de terapia) fueron tratadas con leuprorelina depot 3,75 mg. En las pacientes con endometriosis, la densidad ósea vertebral medida por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) descendió un promedio del 3,9% a los seis meses comparado con el valor de antes del tratamiento. En aquellas pacientes a las que se examinó a los 6 o 12 meses después de la interrupción del tratamiento, la densidad ósea media retornó al valor inicial dentro del 2%. Cuando leuprorelina fue administrado durante tres meses en pacientes con fibromas uterinos, la densidad mineral ósea de las trabéculas del cuerpo vertebral examinada por radiografía digital cuantitativa (QRD) reveló un descenso medio del 2,7% comparado con el valor basal. A los 6 meses de la interrupción del tratamiento, se observó una tendencia hacia la recuperación.

La siguiente tabla enumera las reacciones adversas con leuprorelina según la experiencia de los ensayos clínicos en pacientes con fibromas uterinos, endometriosis, cáncer de mama y protección ovárica, así como de la experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas se agrupan por el sistema MedDRA y la clasificación de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)).

**Tabla 3.** **Número y frecuencia de RAF durante el tratamiento con Leuprorelina Acetato 3.75 mg en mujeres.**

 **Clasificación por órganos y sistemas (SOC)**  **Muy fr** **ecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **rara**  **No conocida** 
            
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**          anemia (notificada en medicamentos de esta clase), trombocitopenia, leucopenia 
 **Trastornos del sistema inmunológico**          Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupción, prurito, urticaria y en raras ocasiones, sibilancias y neumonitis intersticial, reacciones anafilácticas). 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**    Fluctuación de peso  Disminución del apetito, lípidos anormales    Tolerancia a la glucosa anormal, que puede afectar al control de la diabetes. 
 **Trastornos psiquiátricos**  Insomnio  Alteración del humor, depresión (ver sección 4.4)       
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea (ocasionalmente grave)  Parestesia, mareos    Se ha informado de hemorragia pituitaria tras la administración inicial en pacientes con adenoma pituitario.  Parálisis (ver Sección 4.4), convulsiones

            Hipertensión intracraneal idiopática (seudotumor cerebral) (ver Sección 4.4) 
 **Trastornos oculares**      deficiencia visual     
 **Trastornos cardíacos**      palpitaciones     
 **Trastornos vasculares**  Sofocos        Embolismo pulmonar, hipertensión, hipotensión (ver sección 4.4) 
 **Trastornos gastrointestinales**    náuseas  Diarrea, vómitos     
 **Trastornos hepatobiliares**      Prueba de función hepática anormal (generalmente transitoria)    Función hepática anormal, ictericia. 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**      Pérdida de cabello    **Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis epidérmica tóxica (SJS/NET) (ver sección 4.4), erupción cutánea tóxica, eritema multiforme** 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo**    Artralgia, debilidad muscular  mialgia    fractura espinal (ver sección 4.4), reducción de la masa ósea que puede ocurrir con el uso de agonistas de la GnRH 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**          Enfermedad pulmonar intersticial 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**    Sensibilidad mamaria, atrofia mamaria, sequedad vulvovaginal      Hemorragia vaginal 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración**    Edema periférico, reacciones adversas locales (ver tabla 2)\*  Pirexia, fatiga     

\*basado en el estudio clínico de Lutrate Depot Mensual en pacientes con cáncer de próstata

En mujeres con cáncer de mama en estadios iniciales tratadas con un agonista de la GnRH en combinación con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia incluyeron, sofocos, trastornos musculoesqueléticos, fatiga, insomnio, hiperhidrosis, sequedad vulvovaginal y depresión.

**Población pediátrica**

En la fase inicial del tratamiento se produce un aumento exacerbado de los niveles de hormonas sexuales a corto plazo, seguido de un descenso a valores dentro del rango prepuberal. Debido a este efecto farmacológico, las reacciones adversas pueden ocurrir especialmente al inicio del tratamiento.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas observadas en investigaciones clínicas según la clasificación por órganos y sistemas, y en orden de incidencia decreciente (frecuentes: ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 a < 1/100; muy raras:< 1/10.000 y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)).

**Tabla 4:** **Número y frecuencia de RAF durante el tratamiento con Leuprorelina Ac** **etato 3,75 mg en pediatría.**

 **Clasificación por órganos y sistemas (SOC)**  **Frecuentes**  **M** **uy raras**  **No conocidas** 
        
 **Trastornos psiquiátricos**  Inestabilidad emocional     
 **Trastornos del sistema nervioso**  cefalea  Al igual que con otros medicamentos de esta clase, se han notificado casos muy raros de apoplejía hipofisaria después de la administración en pacientes con adenoma hipofisario.  Convulsiones

            Hipertensión intracraneal idiopática (seudotumor cerebral) (ver Sección 4.4) 
  
  
 **Trastornos gastrointestinales**  Dolor abdominal / calambres abdominales, náuseas / vómitos     
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  acné    **Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis epidérmica tóxica (SJS/NET) (ver sección 4.4), erupción cutánea tóxica, eritema multiforme** 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**      Enfermedad pulmonar intersticial 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**

            ****  Sangrado vaginal, manchado, secreción\*\*     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  reacciones en el lugar de la inyección\*     
 **Trastornos del sistema inmunológico**    Reacciones alérgicas generales (fiebre, erupción cutánea, p.ej., picor, reacciones anafilácticas).   

\*basado en el estudio clínico de Lutrate Depot Mensual en pacientes con cáncer de próstata

\*\* En general, la aparición de manchado vaginal durante el tratamiento continuado (posterior al posible sangrado por retirada en el primer mes de tratamiento) debe valorarse como un signo de posible infradosificación. La supresión pituitaria debe determinarse en este caso mediante un test LHRH.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).