El medicamento RUXIENCE 100 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos RITUXIMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Experiencia en adultos en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica

*Resumen del perfil de seguridad*

El perfil de seguridad general de rituximab en el linfoma no Hodgkin y la LLC se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y los estudios post-comercialización. Estos pacientes fueron tratados con rituximab en monoterapia (como tratamiento de inducción o tratamiento de mantenimiento después del tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas (RAM) observadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron rituximab fueron las RRP, que aparecieron en la mayoría de los pacientes durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuye sustancialmente con las perfusiones posteriores y es inferior al 1 % después de ocho dosis de rituximab.

Se produjeron acontecimientos infecciosos (predominantemente bacterianos y virales) en aproximadamente el 30‑55 % de los pacientes durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH y en el 30‑50 % de los pacientes durante los ensayos clínicos en pacientes con LLC.

Las reacciones adversas graves notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

    - RRP (incluido el síndrome de liberación de citoquinas y el síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4.
- Infecciones, ver sección 4.4.
- Acontecimientos cardiovasculares, ver sección 4.4.

Otras RAM graves notificadas incluyen la reactivación de la hepatitis B y la LMP (ver sección 4.4.).

*Tabla de reacciones adversas*

Las frecuencias de las RAM notificadas con rituximab tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia se resumen en la Tabla 3. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las RAM identificadas únicamente durante los estudios post-comercialización, y para las cuales no se pudo estimar una frecuencia, se enumeran como “frecuencia no conocida”.

**Tabla** **** **3**              **RAMnotificadas en ensayos clínicos o durante los estudios post-comercialización en pacientes con NHL y LLC tratados con rituximab en monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy raras**  **Frecuencia no conocida** 
              
 **Infecciones e infestaciones**  infecciones bacterianas, infecciones víricas, +bronquitis  sepsis, +neumonía, +infección febril, +herpes zóster, +infección respiratoria, infección fúngica, infecciones de etiología desconocida, +bronquitis aguda, +sinusitis, hepatitis B1    infección viral grave2, *Pneumocystis jirovecii*  LMP  meningoencefalitis enteroviral2, 3 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, trombocitopenia  anemia, +pancitopenia, granulocitopenia  trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía    aumento transitorio de los niveles séricos de IgM4  neutropenia tardía4 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  reacciones relacionadas con la perfusión5, angioedema  hipersensibilidad    anafilaxia  síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas5, enfermedad del suero  trombocitopenia aguda reversible relacionada con la perfusión5 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**    hiperglucemia, disminución de peso,

            edema periférico, edema facial, aumento de la LDH,

            hipocalcemia         
 **Trastornos psiquiátricos**      depresión, nerviosismo       
 **Trastornos del sistema nervioso**    parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, mareos,

            ansiedad  disgeusia    neuropatía periférica, parálisis facial6  neuropatía craneal,

            pérdida de otros sentidos6 
 **Trastornos oculares**    trastorno de lagrimeo, conjuntivitis      pérdida de visión grave6   
 **Trastornos del oído y del laberinto**    acúfenos,

            dolor de oído        pérdida de audición6 
 **Trastornos cardíacos**    +infarto de miocardio5, 7, arritmia, +fibrilación auricular, taquicardia, +trastorno cardíaco  insuficiencia ventricular izquierda, +taquicardia supraventricular, +taquicardia ventricular, +angina, +isquemia miocárdica, bradicardia  trastornos cardíacos graves 5, 7  insuficiencia cardíaca5, 7   
 **Trastornos vasculares**    hipertensión arterial,

            hipotensión ortostática, hipotensión arterial      vasculitis (predominantemente cutánea), vasculitis leucocitoclástica   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**    Broncoespasmo5, enfermedad respiratoria,

            dolor torácico, disnea,

            aumento de tos, rinitis  asma, bronquiolitis obliterante, trastorno pulmonar, hipoxia  enfermedad pulmonar intersticial8  insuficiencia respiratoria5  infiltración pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales**  náuseas  vómitos,

            diarrea,

            dolor en el abdomen,

            disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia,

            anorexia,

            irritación de garganta  agrandamiento abdominal    perforación gastrointestinal8   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  prurito, erupción, +alopecia  urticaria, sudoración,

            sudores nocturnos, +trastorno de la piel      reacciones cutáneas ampollosas graves, síndrome de Stevens‑Johnson,

            necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)8   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    hipertonía,

            mialgia,

            artralgia,

            dolor de espalda, dolor de cuello, dolor         
 **Trastornos renales y urinarios**          insuficiencia renal5   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  fiebre, escalofríos, astenia,

            dolor de cabeza  dolor tumoral, rubor,

            malestar general, síndrome del resfriado, +cansancio, +temblores, +insuficiencia multiorgánica5  dolor en la zona de perfusión       
 **Exploraciones complementarias**  disminución de los niveles de IgG           
 El cálculo de la frecuencia de cada término se basó en todos los grados de la reacción (de leve a grave), a excepción de los términos marcados con “+” donde el cálculo de la frecuencia se basó únicamente en las reacciones graves (≥ grado 3 de los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU [NCI]). Únicamente se presenta la frecuencia más alta observada en los ensayos.
              Incluye reactivación y primoinfecciones; frecuencia basada en el régimen de R‑FC en la LLC recidivante/refractaria.

              Ver también la sección “Infecciones” a continuación.

              Observada durante la vigilancia postcomercialización.

              Ver también la sección “Reacciones adversas hematológicas” a continuación.

              Ver también la sección “Reacciones relacionadas con la perfusión” a continuación. Raramente se han notificado casos mortales.

              Signos y síntomas de neuropatía craneal. Aparecieron en varios momentos hasta varios meses después de la finalización del tratamiento con rituximab.

              Observados principalmente en pacientes con afección cardíaca previa y/o quimioterapia cardiotóxica y se relacionaron principalmente con reacciones relacionadas con la perfusión.

              Incluye casos mortales.
Los siguientes términos se notificaron como acontecimientos adversos durante los ensayos clínicos; sin embargo, se notificaron con una incidencia similar o menor en los brazos de rituximab en comparación con los brazos control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Se notificaron signos y síntomas indicativos de una reacción relacionada con la perfusión en más del 50 % de los pacientes en los ensayos clínicos, y se observaron predominantemente durante la primera perfusión, generalmente en las primeras una o dos horas. Estos síntomas incluían principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyen rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión arterial) ocurrieron hasta en hasta el 12 % de los casos.

Otras reacciones notificadas en algunos casos fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida el empeoramiento de las afecciones cardíacas preexistentes como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o trastornos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con las perfusiones posteriores y afectaron a < 1 % de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento con rituximab.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Infecciones*

Rituximab induce la disminución de los células B en el 70‑80 % de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solo en una minoría de pacientes.

En el brazo de rituximab de los estudios aleatorizados, se notificaron con una mayor incidencia las infecciones por cándida localizadas, así como el herpes zóster. . Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4 % de los pacientes tratados con rituximab en monoterapia. Se observaron frecuencias más altas de infecciones globales, incluidas las infecciones de grado 3 o 4, durante el tratamiento de mantenimiento de hasta 2 años con rituximab en comparación con el brazo de observación. No hubo toxicidad acumulativa en términos de infecciones notificadas durante un período de tratamiento de 2 años. Además, en los pacientes tratados con rituximab, se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivadas o exacerbadas, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las infecciones causadas por los virus del herpes (Citomegalovirus, virus de la Varicela Zóster y virus del Herpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]), enterovirus (meningoencefalitis) y virus de la hepatitis C (ver sección 4.4). En los ensayos clínicos también se han notificado casos mortales de LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales fueron en pacientes que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con LLC recidivante/refractaria, la incidencia de infección por hepatitis B de grado 3/4 (reactivación y primoinfección) fue del 2 % en R‑FC frente al 0 % FC. Se ha observado progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a rituximab con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos aparecieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

*Reacciones adversas hematológicas*

En los ensayos clínicos con rituximab en monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificó neutropenia grave (grado 3/4) en el 4,2 %, anemia en el 1,1 % y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab de hasta 2 años, se notificaron con una mayor incidencia leucopenia grado 3/4, (5 % vs 2 %,) y neutropenia grado 3/4 (10 % vs 4 %) en comparación con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (< 1 %, grado 3/4) y no hubo diferencias entre los brazos de tratamiento. Durante el ciclo del tratamiento en estudios con rituximab en combinación con quimioterapia, normalmente se notificó con una mayor incidencia de leucopenia de grado 3/4 (R‑CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R‑FC 23 % vs FC 12 %), neutropenia (R‑CVP 24 % vs CVP 14 %; R‑CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R‑FC 30 % vs FC 19 % en LLC no tratada previamente), pancitopenia (R‑FC 3 % vs FC 1 % en LLC previamente no tratada) en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con rituximab y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia sola. Los estudios en LLC recidivante/refractaria y no tratada previamente han establecido que hasta en un 25 % de los pacientes tratados con R‑FC se prolongó la neutropenia (definida como un recuento de neutrófilos que permaneció por debajo de 1 x 109/l entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como un recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l después de 42 días tras la última dosis en pacientes sin neutropenia prolongada previa o que se recuperaron antes del día 42) tras el tratamiento con rituximab en combinación con FC. No se notificaron diferencias para la incidencia de la anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía que aparecieron más de cuatro semanas después de la última perfusión de rituximab. En el estudio de primera línea de LLC, los pacientes con estadio C de Binet experimentaron más acontecimientos adversos en el grupo R‑FC en comparación con el grupo FC (R‑FC 83 % vs FC 71 %). En el estudio de LLC recidivante/refractaria, se notificó trombocitopenia de grado 3/4 en el 11 % de los pacientes en el grupo de R‑FC en comparación con el 9 % de los pacientes en el grupo de FC.

En estudios de rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, se observaron aumentos transitorios en los niveles séricos de IgM después del inicio del tratamiento, que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal en 4 meses.

*Reacciones adversas cardiovasculares*

Durante los ensayos clínicos con rituximab en monoterapia. se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8 % de los pacientes, siendo la hipotensión e hipertensión, las reacciones más frecuentes. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluida taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la frecuencia de trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con rituximab y los del brazo de observación. Los acontecimientos cardíacos se notificaron como acontecimientos adversos graves (como fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes tratados con rituximab en comparación con < 1 % en el brazo de control. En los estudios que evaluaron rituximab en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardíacas de grado 3 y 4, predominantemente arritmias supraventriculares como taquicardia y aleteo/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo R‑CHOP (14 pacientes, 6,9 %) en comparación con el grupo CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Todas estas arritmias ocurrieron en el contexto de una perfusión de rituximab o se relacionaron con condiciones predisponentes como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad respiratoria y cardiovascular preexistente. No se observaron diferencias entre el grupo R‑CHOP y el grupo CHOP en la incidencia de otros acontecimientos cardíacos de grado 3 y 4, incluyendo la insuficiencia cardíaca, la enfermedad miocárdica y manifestaciones de enfermedad coronaria. En la LLC, la incidencia global de los trastornos cardíacos de grado 3 o 4 fue menor tanto en el estudio de primera línea (4 % R‑FC, 3 % FC) como en el estudio con LLC recidivante/refractaria (4 % R‑FC, 4 % FC).

*Sistema respiratorio*

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con resultado de muerte.

*Trastornos neurológicos*

Durante el período de tratamiento (fase de tratamiento de inducción que incluye R‑CHOP durante un máximo de ocho ciclos), cuatro pacientes (2 %) tratados con R‑CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de acontecimientos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento . Por el contrario, tres pacientes (1,5 %) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos aparecieron durante el período de seguimiento. En la LLC, la frecuencia general de trastornos del sistema nervioso de grado 3 o 4 fue menor tanto en el estudio de primera línea (4 % R‑FC, 4 % FC) como en el estudio de LLC recidivante/refractaria (3 % R‑FC, 3 % FC).

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones en la visión, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión relacionada. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse, mediante técnicas de imagen cerebral.. En los casos notificados, se han reconocido factores de riesgo para SEPR/SLPR, incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

*Trastornos gastrointestinales*

Se ha observado perforación gastrointestinal, que en algunos casos fue mortal, en pacientes que tratados con rituximab para el  linfoma no Hodgkin. En la mayoría de estos casos, rituximab se administró en combinación con quimioterapia.

*Niveles de IgG*

En el ensayo clínico que evaluaba el tratamiento de mantenimiento con rituximab en el linfoma folicular recidivante/refractario, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) (< 7 g/l) después del tratamiento de inducción tanto en el grupo de observación como en el grupo de rituximab. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima del LIN, pero permaneció constante en el grupo de rituximab. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIN fue de aproximadamente el 60 % en el grupo de rituximab durante los 2 años de tratamiento, mientras que disminuyó en el grupo de observación (36 % después de 2 años).

En pacientes pediátricos tratados con rituximab, se ha observado un pequeño número de casos espontáneos y en la literatura médica de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave,  y que requiere terapia de reemplazo de inmunoglobulinas a largo plazo. Se desconocen las consecuencias de la depleción prolongada de los células B en pacientes pediátricos.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y de síndrome de Stevens‑Johnson, algunos con desenlace mortal.

*Subpoblaciones de pacientes - rituximab en mon* *oterapia*

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

La incidencia de RAMs de todos los grados y RAMs de grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (< 65 años).

Enfermedad voluminosa o Bulky

Hubo una mayor incidencia de RAMs de grado 3/4 en pacientes con enfermedad de Bulky que en pacientes sin enfermedad de Bulky (25,6 % vs 15,4 %). La incidencia de RAMs de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento

El porcentaje de pacientes que notificaron RAM en el momento del retratamiento con ciclos posteriores de rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron RAM para el tratamiento inicial (RAM de cualquier grado y grado 3/4).

*Subpoblaciones de pacientes – rituximab en terapia* *de combinación*

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

La frecuencia de acontecimientos adversos sanguíneos y linfáticos de grado 3/4 fue mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (< 65 años) con LLC no tratada o recidivante/refractaria.

Experiencia de LBDCG / LB / LLA-B madura / LBL pediátrica

*Resumen del perfil de seguridad*

Se realizó un estudio aleatorizado multicéntrico abierto con quimioterapia LMB con o sin rituximab en pacientes pediátricos (edad ≥ 6 meses a < 18 años) con LBDCG CD20 positivo/LB/LLA-B madura/LBL en estadio avanzado no tratados previamente.

Un total de 309 pacientes pediátricos recibieron rituximab y fueron incluidos en la población de análisis de seguridad. Los pacientes pediátricos asignados aleatoriamente al brazo de quimioterapia LMB con rituximab, o incluidos en la parte del estudio de brazo único, recibieron rituximab en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal y recibieron un total de seis perfusiones IV de rituximab (dos durante cada uno de los dos ciclos de inducción y una durante cada uno de los dos ciclos de consolidación del esquema Lymphome Malin B (LMB).

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes pediátricos (edad ≥ 6 meses a < 18 años) con LBDCG CD20 positivo/LB/LLA-B madura/LBL en estadio avanzado no tratados previamente fue generalmente consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con LNH y LLC. La adición de rituximab a quimioterapia supuso mayor riesgo de algunos eventos, incluidas infecciones (incluida la sepsis) en comparación con solo quimioterapia.

Experiencia en artritis reumatoide

*Resumen del perfil de seguridad*

El perfil de seguridad general de rituximab en la artritis reumatoide se basa en los datos de pacientes de los ensayos clínicos y los estudios post comercialización.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR) de moderada a grave se resume en las siguientes secciones. En los ensayos clínicos, más de 3.100 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento con un período de seguimiento de 6 meses a más de 5 años; aproximadamente 2.400 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento y más de 1.000 recibieron 5 o más ciclos. La información de seguridad recopilada durante la experiencia post comercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas de los ensayos clínicos para rituximab (ver sección 4.4).

Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000 mg de rituximab separadas por un intervalo de dos semanas; además de metotrexato (10‑25 mg/semana). Las perfusiones de rituximab se administraron después de una perfusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes también recibieron tratamiento con prednisona oral durante 15 días.

*Tabla de reacciones adversas*

Las reacciones adversas se enumeran en la Tabla 4. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas más frecuentes que se consideraron atribuibles  a rituximab consistieron en RRP. La incidencia global de las RRP en los ensayos clínicos fue del 23 % con la primera perfusión y disminuyó en las sucesivas perfusiones. Las RRP graves fueron poco frecuentes (0,5 % de los pacientes) y, en su mayoría, en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de AR para rituximab, durante la experiencia post comercialización, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección 4.4) y una reacción similar a la enfermedad del suero.

**Tabla** **** **4**              **Resumen de la reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o durante los estudios post-comercialización que aparecieron en pacientes con artritis reumatoide que recibieron rituximab**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy raras**  **Frecuencia no conocida** 
              
 **Infecciones e infestaciones**  infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario  bronquitis,

            sinusitis, gastroenteritis,

            tiña del pie      LMP, reactivación de la hepatitis B  infección viral grave1

            meningoencefalitis enteroviral2 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**    neutropenia3    neutropenia tardía4  reacción similar a la enfermedad del suero   
 **Trastornos del sistema inmunológico**  5reacciones relacionadas con la perfusión (hipertensión arterial, náuseas, erupción cutánea, pirexia, prurito, urticaria, irritación de garganta, sofocos, hipotensión arterial, rinitis, rigidez, taquicardia, cansancio, dolor orofaríngeo, edema periférico, eritema)    5reacciones relacionadas con la perfusión (edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxia, reacción anafilactoide)       
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**    hipercolesterolemia         
 **Trastornos psiquiátricos**    depresión, ansiedad         
 **Trastornos del sistema nervioso**  cefalea  parestesia,

            migraña,

            mareos,

            ciática         
 **Trastornos cardiacos**        angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio  aleteo auricular   
 **Trastornos gastrointestinales**    dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras en la boca, dolor en la parte superior del abdomen         
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    alopecia      necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens‑Johnson7   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    artralgia/dolor musculoesquelético, osteoartritis,

            bursitis         
 **Exploraciones complementarias**  niveles de IgM disminuidos6  niveles de IgG disminuidos6         
 
              A continuación, consulte tambien la sección Infecciones

              Observada durante la vigilancia postcomercialización.

              La categoría de frecuencia se ha obtenido de los valores de laboratorio recopilados como parte de la monitorización rutinaria de laboratorio en los ensayos clínicos.

              La categoría de frecuencia se ha obtenido de los datos post-comercialización.

              Reacciones que aparecen durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión. Ver también las “Reacciones relacionadas con la perfusión” a continuación. Las RRP pueden aparecer como resultado de la hipersensibilidad y/o por el mecanismo de acción.

              Incluye observaciones recopiladas como parte de la monitorización rutinaria de laboratorio.

              Incluye casos mortales.
             

*Ciclos múltiples*

Ciclos múltiples de tratamiento muestran un perfil de RAM similar al observado después de la primera exposición. La incidencia de todas las RAM después de la primera exposición a rituximab fue más alta durante los primeros 6 meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica principalmente por las RRP (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento), la exacerbación de la AR y las infecciones, que fueron más frecuentes en los primeros 6 meses de tratamiento.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Las RAM más frecuentes tras la administración de rituximab en los estudios clínicos fueron RRP (consultar la Tabla 4). Entre los 3.189 pacientes tratados con rituximab, 1.135 (36 %) experimentaron al menos una RRP y 733/3.189 (23 %) de los pacientes experimentaron una RRP después de la primera perfusión de la primera exposición a rituximab. La frecuencia de las RRP disminuyó con las sucesivas perfusiones. En los ensayos clínicos, menos del 1 % (17/3.189) de los pacientes experimentaron una RRP grave. No hubo criterios comunes de toxicidad (CCT) grado 4 de RRP ni muertes por RRP en los ensayos clínicos. La proporción de acontecimientos de grado 3 de los CCT y de RRP que condujeron a la retirada del fármaco, disminuyó con cada ciclo y fueron raros a partir del ciclo 3. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la frecuencia y la gravedad de las RRP (ver las secciones 4.2 y 4.4). Durante la comercialización, se han notificado RRP graves con desenlace mortal.

En un ensayo diseñado para evaluar la seguridad de una perfusión de rituximab más rápida en pacientes con artritis reumatoide, a los pacientes con AR activa de moderada a grave que no experimentaron una RRP grave durante o en las 24 horas siguientes a la primera perfusión estudiada se les permitió recibir una perfusión intravenosa de 2 horas de rituximab. Los pacientes con antecedentes de una reacción grave a la perfusión a una terapia biológica para la AR fueron excluidos de la entrar en el ensayo. La incidencia, los tipos y la gravedad de las RRP concordaron con lo observado históricamente. No se observaron RRP graves.

*Infecciones*

La tasa general de infecciones notificadas en los ensayos clínicos se aproximó al 94 por 100 pacientes-año en los pacientes tratados con rituximab. Las infecciones fueron predominantemente leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La frecuencia de infecciones que fueron graves o requirieron antibióticos por vía intravenosa fue de aproximadamente 4 por 100 pacientes-año. La incidencia de infecciones graves no mostró ningún aumento significativo después de múltiples ciclos de rituximab. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluida la neumonía) se han notificado durante los ensayos clínicos, con una incidencia similar en el brazo de rituximab en comparación con el brazo control.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con AR tratados con rituximab.

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con desenlace mortal tras el uso de rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Esto incluye la artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes fuera de la indicación de Ruxience, incluido el lupus eritematoso sistémico (LES) y la vasculitis.

En pacientes con linfoma no Hodgkin que reciben rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B (ver “Linfoma no Hodgkin”). La reactivación de la infección por hepatitis B también se ha notificado muy raramente en pacientes con artritis reumatoide que reciben rituximab (ver sección 4.4).

*Reacciones adversas cardiovasculares*

Se notificaron reacciones cardíacas graves a una tasa de 1,3 por 100 pacientes-año en los pacientes tratados con rituximab en comparación con 1,3 por 100 pacientes-año en pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes que experimentaron reacciones cardíacas (todas o graves) no aumentó en los ciclos múltiples.

*Acontecimientos neurológicos*

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y estado mental alterado, con o sin hipertensión relacionada. Un diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante escáner cerebral. Los casos notificados tenían factores de riesgo reconocidos para SEPR/SLPR, incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

*Neutropenia*

Se observaron acontecimientos de neutropenia con el tratamiento con rituximab, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de gravedad leve o moderada. La neutropenia puede ocurrir varios meses después de la administración de rituximab (ver sección 4.4).

En las fases controladas con placebo de los ensayos clínicos, el 0,94 % (13/1.382) de los pacientes tratados con rituximab y el 0,27 % (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave.

Raramente se notificaron acontecimientos neutropénicos, incluyendo la neutropenia tardía grave y la persistente, en el período post comercialización, algunos de los cuales se relacionaron con infecciones mortales.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y de síndrome de Stevens‑Johnson, algunos con desenlace mortal.

*Anomalías en las pruebas de laboratorio*

En pacientes con AR tratados con rituximab, se ha observado hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior de la normalidad). No hubo incremento en la tasa de infecciones global o infecciones graves después de la disminución de IgG o IgM (ver sección 4.4).

En pacientes pediátricos tratados con rituximab, se ha observado un pequeño número de casos espontáneos y en la bibliografía médica, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requiere terapia prolongada de reposición de inmunoglobulinas. Se desconocen las consecuencias de la depleción prolongada de las células B en pacientes pediátricos.

Experiencia en granulomatosis con poliangeitis (GPA) y poliangeitis microscópica (PAM)

*Inducción de la remisión en adultos (Estudio*  *1 GPA/PAM)*

En el estudio 1 GPA/PAM, se trató a 99 pacientes adultos para inducir la remisión de GPA y PAM con rituximab (375 mg/m2, una vez por semana durante 4 semanas) y glucocorticoides (ver sección 5.1).

Las RAM enumeradas en la Tabla 5 fueron todas reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥ 5 % y con una frecuencia más alta en el grupo de rituximab que el grupo de comparación.

**Tabla** **** **5**              **Reacciones adversas que aparecen a los 6** **** **meses en ≥** **** **5** **** **% de los pacientes adultos que recibieron rituximab en el estudio** **** **1 GPA/PAM (Rituximab n** **=99), con mayor frecuencia que con el grupo comparador, o durante la vigilancia poscomercialización**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**

            Reacciones adversas  **Frecuencia** 
    
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infecciones urinarias  7 % 
 Bronquitis  5 % 
 Herpes zóster  5 % 
 Nasofaringitis  5 % 
 Infección viral grave1,2  No conocida 
 Meningoencefalitis enteroviral1  No conocida 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Trombocitopenia  7 % 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Síndrome de liberación de citoquinas  5 % 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hiperpotasemia  5 % 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Insomnio  14 % 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Mareos  10 % 
 Temblor  10 % 
 **Trastornos vasculares** 
 Hipertensión  12 % 
 Rubor  5 % 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Tos  12 % 
 Disnea  11 % 
 Epistaxis  11 % 
 Congestión nasal  6 % 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea  18 % 
 Dispepsia  6 % 
 Estreñimiento  5 % 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Acné  7 % 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Calambres musculares  18 % 
 Artralgia  15 % 
 Dolor de espalda  10 % 
 Debilidad muscular  5 % 
 Dolor musculoesquelético  5 % 
 Dolor en las extremidades  5 % 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Edema periférico  16 % 
 **Exploraciones complementarias** 
 Hemoglobina disminuida  6 % 
 1 Observado durante la vigilancia poscomercialización.

            2 Ver  también la sección Infecciones más abajo. 

*Tratamiento de mantenimiento en adultos (Estudio*  *2 GPA/PAM)*

En el estudio 2 GPA/PAM, un total de 57 pacientes adultos con GPA y PAM activas y graves fueron tratados con rituximab para el mantenimiento de la remisión (ver sección 5.1).

**Tabla** **** **6**               **Reacciones adversas que aparecen en ≥** **** **5** **** **% de los pacientes adultos que reciben rituximab en el estudio** **** **2 GPA/PAM (Rituximab n=57), con mayor frecuencia que el grupo comparador, o durante la vigilancia poscomercialización**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**

          **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
    
   **Infecciones e infestaciones**   
   Bronquitis  14 %   
   Rinitis  5 %   
   Infección viral grave1,2  no conocida   
   Meningoencefalitis enteroviral1  No conocida   
   **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**     
   Disnea  9 %   
   **Trastornos gastrointestinales**     
   Diarrea  7 %   
   **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**   
   Pirexia  9 %   
   Síndrome pseudogripal  5 %   
   Edema periférico  5 %   
   **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**   
   Reacciones relacionadas con la perfusión2  12 %   
   1Observado durante la vigilancia poscomercialización.

          2 Ver también la sección “Infecciones” más abajo.

          3 Se proporcionan detalles de las reacciones relacionadas con la perfusión en la sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.   
El perfil de seguridad general fue acorde con el perfil de seguridad ya establecido para rituximab en las indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo GPA/PAM. En general, el 4 % de los pacientes en el brazo de rituximab experimentaron acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento. La mayoría de los acontecimientos adversos en el grupo de rituximab fueron de intensidad leve o moderada. Ningún paciente en el brazo de rituximab sufrió acontecimientos adversos mortales.

Los acontecimientos notificados con más frecuencia considerados como RAM fueron las reacciones relacionadas con la perfusión y las infecciones.

*Estudio observacional a largo plazo (Estudio 3 GPA/PAM)*

En un estudio observacional de seguridad a largo plazo, 97 pacientes con GPA/PAM recibieron tratamiento con rituximab (media de 8 perfusiones [rango 1-28]) durante un máximo de 4 años, de acuerdo con la práctica clínica estándar. El perfil de seguridad global fue consistente con el perfil de seguridad ya establecido de rituximab en AR y GPA/PAM y no se comunicaron nuevas reacciones adversas.

*Población pediátrica*

Se realizó un estudio abierto de un solo brazo en 25 pacientes pediátricos con GPA o con PAM, activas y graves. El período de estudio general consistió en una fase de inducción de remisión de 6 meses con seguimiento de 18 meses como mínimo, hasta 4,5 años en total. Durante la fase de seguimiento, rituximab se administró a discreción del investigador (17 de los 25 pacientes recibieron tratamiento adicional con rituximab). Se permitió el tratamiento concomitante con otra terapia inmunosupresora (ver sección 5.1).

Las RAM fueron consideradas como eventos adversos que ocurrieron con una incidencia de ≥ 10 %. Estos incluyeron: infecciones (17 pacientes [68 %] en la fase de inducción de remisión; 23 pacientes [92 %] en el período de estudio general), RRP (15 pacientes [60 %] en la fase de inducción de remisión; 17 pacientes [68 %] en el período de estudio general) y náuseas (4 pacientes [16 %] en la fase de inducción de remisión; 5 pacientes [20 %] en el período de estudio general).

Durante el período de estudio general, el perfil de seguridad de rituximab fue consistente con el reportado durante la fase de inducción de remisión.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes pediátricos con GPA o PAM fue consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos en las indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo la GPA o PAM en adultos.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En el estudio 1 de GPA/PAM (estudio de inducción de remisión en adultos), las RRP se definieron como cualquier evento adverso que apareciera dentro de las 24 horas tras la perfusión y que los investigadores las considerasen relacionadas con la perfusión en la población  de seguridad. De los 99 pacientes tratados con rituximab, 12 (12 %) experimentaron al menos una RRP. Todas las RRP fueron CCT grado 1 o 2. Las RRP más frecuentes incluyeron síndrome de liberación de citoquinas, rubor, irritación de garganta y temblor. Rituximab se administró en combinación con glucocorticoides por vía intravenosa los cuales pueden reducir la incidencia y la gravedad de estos eventos.

En el estudio 2 de GPA/PAM (estudio de mantenimiento en adultos), 7/57 (12 %) pacientes en el brazo de rituximab experimentaron al menos una reacción relacionada con la perfusión. La incidencia de los síntomas de RRP fue mayor durante o después de la primera perfusión (9 %) y disminuyó con las sucesivas perfusiones (< 4 %). Todos los síntomas de las RRP fueron leves o moderados y la mayoría de ellos se notificaron según la clasificación SOC como “Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos” y “Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo”.

En el ensayo clínico en pacientes pediátricos con GPA o PAM, las RRP informadas se observaron predominantemente con la primera perfusión (8 pacientes [32 %]) y luego disminuyeron con el tiempo con el número de perfusiones de rituximab (20 % con la segunda perfusión, 12 % con la tercera perfusión y 8 % con la cuarta perfusión). Los síntomas de RRP más comunes notificados durante la fase de inducción de remisión fueron: dolor de cabeza, erupción cutánea, rinorrea y pirexia (8%, para cada síntoma). Los síntomas observados de RRP fueron similares a los conocidos en pacientes adultos con GPA o PAM tratados con rituximab. La mayoría de las RRP fueron de Grado 1 y Grado 2, hubo dos RRP de grado 3 no graves y no se informaron RRP de grado 4 o 5. En un paciente se informó una RRP de grado 2 grave (edema generalizado que se resolvió con el tratamiento) (ver sección 4.4).

*Infecciones*

En el estudio 1 de GPA/PAM, la tasa global de infección fue aproximadamente de 237 por 100 pacientes-año (IC del 95 % 197‑285) a los 6 meses en la variable principal . Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior, herpes zóster y al tracto urinario. La incidencia de infecciones graves fue de aproximadamente 25 por 100 pacientes-año. La infección grave más frecuentemente notificada en el grupo de rituximab fue la neumonía con una frecuencia del 4 %.

En el estudio 2 de GPA/PAM, 30/57 (53 %) pacientes en el brazo de rituximab experimentaron infecciones. La incidencia de las infecciones de cualquier grado fue similar entre los  brazos. Las infecciones fueron en su mayoría de leve a moderadas. Las infecciones más frecuentes en el brazo de rituximab incluyeron infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis, infecciones del tracto urinario y herpes zóster. La incidencia de las infecciones graves fue similar en ambos brazos (aproximadamente el 12 %). La infección grave notificada con más frecuencia en el grupo de rituximab fue bronquitis de leve o moderada.

En el ensayo clínico en pacientes pediátricos con GPA y PAM, activas y graves, el 91 % de las infecciones notificadas no fueron graves y el 90 % fueron de leves a moderadas.

Las infecciones más comunes en la fase general fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (ITRS)(48 %), influenza (24 %), conjuntivitis (20 %), nasofaringitis (20 %), infecciones del tracto respiratorio inferior (16 %), sinusitis (16 %), ITRS virales (16 %), infección de oído (12 %), gastroenteritis (12 %), faringitis (12 %), infección del tracto urinario (12 %). Se informaron infecciones graves en 7 pacientes (28 %) e incluyeron: influenza (2 pacientes [8 %]) e infección del tracto respiratorio inferior (2 pacientes [8 %]) como los eventos informados con mayor frecuencia.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con GPA/PAM que habían sido tratados con rituximab.

*Tumores*

En el estudio 1 de GPA/PAM, la incidencia de tumores en los pacientes con GPA y PAM tratados con rituximab fue de 2,00 por cada 100 pacientes-año en la fecha de cierre común del estudio (cuando el último paciente ha terminado el período de seguimiento). Basándose en las tasas incidencia estandarizados, la incidencia de tumores parece similar a la notificada previamente en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.

En el ensayo clínico pediátrico, no se notificaron tumores malignos con un período de seguimiento de hasta 54 meses.

*Reacciones adversas cardiovasculares*

En el estudio 1 de GPA/MPA, los eventos cardíacos aparecieron con una tasa de aproximadamente 273 por 100 pacientes-año (IC del 95 % 149‑470) a los 6 meses en la variable principal. La tasa de eventos cardíacos graves fue de 2,1 por 100 pacientes-año (IC del 95 % 3‑15). Los eventos notificados con mayor frecuencia fueron taquicardia (4 %) y fibrilación auricular (3 %) (ver sección 4.4).

*Acontecimientos neurológicos*

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en afecciones autoinmunes. Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante escáner cerebral. Los casos notificados de SEPR/SLPR tenían factores de riesgo reconocidos incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, la hipertensión, y la terapia de inmunosupresión y/o quimioterapia.

*Reactivación de la hepatitis*  *B*

Se ha notificado un pequeño número de casos de reactivación de la hepatitis B, algunos con resultado de muerte, en pacientes con granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica que reciben rituximab en el período post comercialización.

*Hipogammaglobulinemia*

Se ha observado hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) en pacientes adultos y pediátricos con GPA y PAM tratados con rituximab.

En el estudio 1 de GPA/PAM, a los 6 meses, el 27 %, 58 % y 51 % de los pacientes del grupo de rituximab con niveles normales de inmunoglobulina al inicio del estudio tenían niveles bajos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, en comparación con el 25 %, 50 % y 46 % de los pacientes del grupo de ciclofosfamida. La tasa de infecciones generales e infecciones graves no aumentó después del desarrollo de niveles bajos de IgA, IgG o IgM.

En el estudio 2 de GPA/PAM, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los dos brazos de tratamiento ni se observó una disminución en los niveles totales de inmunoglobulinas, IgG, IgM o IgA durante el ensayo.

En el ensayo clínico pediátrico, durante el período de estudio general, 3/25 (12 %) pacientes notificaron un evento de hipogammaglobulinemia, 18 pacientes (72 %) tuvieron niveles bajos de IgG (definidos como niveles de Ig por debajo del límite normal durante al menos 4 meses) prolongados en el tiempo (de los cuales 15 pacientes también tuvieron niveles bajos de IgM prolongados). Tres pacientes recibieron tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IG-IV). En base a los limitados datos recopilados, no se pueden extraer conclusiones firmes de si niveles bajos prolongados de IgG e IgM conducen a un mayor riesgo de infección grave en estos pacientes. Se desconocen las consecuencias de la depleción de las células B a largo plazo en pacientes pediátricos.

*Neutropenia*

En el estudio 1 de GPA/PAM, el 24 % de los pacientes en el grupo de rituximab (ciclo único) y el 23 % de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron neutropenia de CCT grado 3 o superior. La neutropenia no se asoció con un aumento observado en la infección grave en pacientes tratados con rituximab.

En el estudio 2 de GPA/PAM, la incidencia de neutropenia de cualquier grado fue del 0 % para los pacientes tratados con rituximab frente al 5 % para los pacientes tratados con azatioprina.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y de síndrome de Stevens‑Johnson, algunos con desenlace mortal.

Experiencia en pénfigo vulgar

*Resumen del perfil de seguridad en el Estudio* * * *1 de PV (Estudio ML22196) y en el Estudio* * * *2 de PV (WA29330)*

El perfil de seguridad de rituximab en combinación con glucocorticoides, a dosis baja y corto plazo en el tratamiento de pacientes con pénfigo vulgar, se estudió en un estudio en Fase III, aleatorizado, controlado, multicéntrico y abierto que incluyó a 38 pacientes con pénfigo vulgar (PV) distribuidos aleatoriamente en el grupo de rituximab (*Estudio*  *1 de PV)*. Los pacientes incluidos en el grupo de rituximab recibieron una dosis inicial de 1.000 mg IV el día 1 del estudio y una segunda dosis intravenosa de 1.000 mg el día 15 del estudio. Se administraron dosis de mantenimiento de 500 mg IV a los 12 y 18 meses. Los pacientes podían recibir 1.000 mg IV en el momento de la recidiva (ver sección 5.1).

En el Estudio 2 de PV, un estudio aleatorizado, doble ciego, doble simulado, de comparación activa y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de rituximab en comparación con micofenolato mofetilo (MFM) en pacientes con PV de moderado a grave que requieren corticosteroides orales, 67 pacientes con PV recibieron tratamiento con rituximab (1000 mg IV iniciales en el día 1 del estudio y una segunda dosis de 1000 mg IV en el día 15 del estudio repetidos en las semanas 24 y 26) durante hasta 52 semanas (ver sección 5.1).

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con PV fue consistente con perfil de seguridad establecido en otras indicaciones autoinmunes aprobadas.

*Tabla de reacciones adversas para los estudios de PV* * * *1 y* * * *2*

Las reacciones adversas de los estudios de PV 1 y 2 presentadas en la Tabla 7. En el estudio 1 de PV, las RAM fueron definidas como acontecimientos adversos que ocurrieron con una tasa de ≥ 5 % entre los pacientes con PV tratados con rituximab, con una diferencia absoluta de ≥ 2 % en la incidencia entre el grupo tratado con rituximab y el grupo de prednisona a dosis estándar hasta el mes 24. Ningún paciente fue retirado del ensayo debido a las RAM en el Estudio 1 de PV. En el Estudio 2 de PV, las RAM corresponden a acontecimientos adversos que ocurrieron en una tasa de ?5 % en el brazo de rituximab y se evaluaron como relacionados.

**Tabla** **** **7** **** **Reacciones adversas para pacientes con pénfigo vulgar tratados con rituximab en el estudio** **** **1 de PV (hasta el mes** **** **24)** **y en el estudio** **** **2 de PV (hasta la semana** **** **52), o durante la vigilancia poscomercialización**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **No frecuentes**   
          
 **Infecciones e infestaciones**  Infección del tracto respiratorio superior  Infección por virus del herpes

          Herpes zóster

          Herpes oral

          Conjuntivitis

          Nasofaringitis

          Candidiasis oral

          Infección del tracto urinario  Infección viral grave1,2

          Meningoencefalitis enteroviral1   
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)**    Papiloma cutáneo     
 **Trastornos psiquiátricos**  Trastornos depresivos persistentes  Depresión mayor

          Irritabilidad     
 **Trastornos del sistema nervioso**  Dolor de cabeza  Mareos     
 **Trastornos cardiacos**    Taquicardia     
 **Trastornos gastrointestinales**    Dolor abdominal superior     
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Alopecia  Prurito

          Urticaria

          Trastornos de la piel     
 **T** **rastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Dolor musculoesquelético

          Artralgia

          Dolor de espalda     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    Fatiga

          Astenia

          Pirexia     
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Reacciones relacionadas con la perfusión3       
 1Observado durante la vigilancia poscomercialización.

          2 Ver también sección infecciones más abajo.

          3Las reacciones relacionadas con la perfusión del estudio 1 de PV incluyeron síntomas recogidos en la siguiente visita programada después de cada perfusión y eventos adversos que ocurrieron el día o un día después de la perfusión. Las reacciones relacionadas con la perfusión/términos comunicados para el estudio 1 de PV más frecuentemente incluyeron síntomas como dolores de cabeza, escalofríos, presión arterial alta, náuseas, astenia y dolor.

          Las reacciones relacionadas con la perfusión/términos comunicados para el Estudio 2 de PV más frecuentemente incluyeron síntomas como disnea, eritema, hiperhidrosis, rubor/sofocos, hipotensión/presión arterial baja y erupción/erupción cutánea pruriginosa. 

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Las reacciones relacionadas con la perfusión en el estudio 1 de PV fueron frecuentes (58 %). Casi todas las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de leves a moderadas. La proporción de pacientes que experimentaron una reacción relacionada con la perfusión fue del 29 % (11 pacientes), 40 % (15 pacientes), 13 % (5 pacientes) y 10 % (4 pacientes) después de la primera, segunda, tercera y cuarta perfusión, respectivamente. Ningún paciente fue retirado del tratamiento debido a las reacciones relacionadas con la perfusión. Los síntomas de las reacciones relacionadas con la perfusión fueron similares en tipo y gravedad a los observados en pacientes con AR y GPA/PAM.

En el Estudio 2 de PV, las RRP se produjeron principalmente en la primera perfusión y la frecuencia de las RRP disminuyó con las perfusiones posteriores: 17,9 %, 4,5 %, 3 % y 3 % de los pacientes experimentaron RRP en la primera, segunda, tercera y cuarta perfusiones, respectivamente. En 11/15 pacientes que experimentaron al menos una RRP, las RRP fueron de Grado 1 o 2. En 4/15 pacientes, se notificaron RRP de Grado ≥ 3 y supusieron la interrupción del tratamiento con rituximab; tres de los cuatro pacientes experimentaron RRP graves (potencialmente mortales). Se produjeron RRP graves en la primera perfusión (2 pacientes) o segunda (1 paciente) que se resolvieron con tratamiento sintomático.

*Infecciones*

En el estudio 1 de PV en el grupo de rituximab, 14 pacientes (37 %) experimentaron infecciones relacionadas con el tratamiento en comparación con 15 pacientes (42 %) en el grupo de prednisona a dosis estándar. Las infecciones más frecuentes en el grupo de rituximab fueron las infecciones por herpes simple y zóster, bronquitis, infección del tracto urinario, micosis y conjuntivitis. En el grupo de rituximab, 3 pacientes (8 %) experimentaron un total de 5 infecciones graves (neumonía por *Pneumocystis jirovecii*, trombosis infecciosa, discitis intervertebral, infección pulmonar, sepsis por Staphylococcus) y un paciente (3 %) en el grupo de dosis estándar de prednisona experimentó una infección grave (neumonía por *Pneumocystis jirovecii*).

En el estudio 2 de PV, 42 pacientes (62,7 %) en el brazo de rituximab experimentaron infecciones. Las infecciones más comunes en el grupo de pacientes con rituximab fueron infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, candidiasis oral e infección del tracto urinario. Seis pacientes (9 %) del brazo de rituximab experimentaron infecciones graves.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con PV que habían sido tratados con rituximab.

*Anomalías de laboratorio*

En el Estudio 2 de PV, en el brazo de rituximab, se observaron muy frecuentemente disminuciones transitorias en el recuento de linfocitos, impulsadas por las disminuciones en las poblaciones periféricas de células T, así como una disminución transitoria en el nivel de fósforo después de la infusión. Estos se consideraron inducidos por perfusión intravenosa de premedicación con metilprednisolona.

En el estudio 2 de PV, se observaron muy frecuentemente niveles bajos de IgG y niveles bajos de IgM; sin embargo, no hubo evidencia de un mayor riesgo de infecciones graves después del desarrollo de baja IgG o IgM.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).