El medicamento EZETIMIBA/SIMVASTATINA VIATRIS 10 MG/20 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos SIMVASTATINA, EZETIMIBA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Se ha evaluado la seguridad de ezetimiba/simvastatina (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a ezetimiba/simvastatina) en aproximadamente 12.000 pacientes en ensayos clínicos.

Las frecuencias de las reacciones adversas se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles), incluidas notificaciones aisladas.

Las siguientes reacciones adversas se observaron en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina (N = 2.404) y con una mayor incidencia que con placebo (n = 1.340), en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina (n = 9.595) y con una mayor incidencia que las estatinas administradas en monoterapia (n = 8.883) en los estudios clínicos de ezetimiba o simvastatina, y/o notificados por el uso post-comercialización con ezetimiba/simvastatina o ezetimiba o simvastatina. Estas reacciones se presentan en la Tabla 1 por sistema de clasificación de órganos y por frecuencia

**Reacciones Adversas**

**Tabla 1**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Reacciones Adversas** 
    
 **Trastornos de la sangre y el sistema linfático** 
 Frecuencia no conocida  trombocitopenia; anemia 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Muy raras  anafilaxia 
 Frecuencia no conocida  hipersensibilidad 
 **Trastornos del metabolismo y la nutrición** 
 Frecuencia no conocida  disminución del apetito 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Poco frecuentes  trastorno del sueño; insomnio 
 Frecuencia no conocida  depresión 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Poco frecuentes  mareos; cefalea; parestesia 
 Frecuencia no conocida  neuropatía periférica; deterioro de la memoria; miastenia gravis 
 **Trastornos oculares** 
 Muy raras  visión borrosa; discapacidad visual 
 Frecuencia no conocida  miastenia ocular 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuencia no conocida  sofocos; hipertensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Frecuencia no conocida  tos; disnea; enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4) 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Poco frecuentes  dolor abdominal; molestias abdominales; dolor en abdomen superior; dispepsia; flatulencia; náuseas; vómitos; distensión abdominal; diarrea; boca seca; enfermedad por reflujo gastroesofágico 
 Frecuencia no conocida  estreñimiento; pancreatitis; gastritis 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuencia no conocida  hepatitis/ictericia; insuficiencia hepática grave y no grave; colelitiasis; colecistitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Poco frecuentes  prurito; exantema; urticaria 
 Muy raras  erupciones de drogas liquenoides 
 Frecuencia no conocida  alopecia; eritema multiforme; angioedema 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Frecuentes  mialgia 
 Poco frecuentes  artralgia; espasmos musculares; debilidad muscular; molestias musculoesqueléticas; cervicalgia; dolor en las extremidades; dolor de espalda; dolor musculoesquelético 
 Muy raras  rotura muscular 
 Frecuencia no conocida  calambres musculares; miopatía \* (incluida miositis); rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (ver sección 4.4); tendinopatia; a veces complicado por ruptura; miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM)\*\* 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Muy raras  ginecomastia 
 Frecuencia no conocida  disfunción eréctil 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Poco frecuentes  astenia; dolor de pecho; fatiga; malestar; edema 
 Frecuencia no conocida  dolor periférico 
 **Exploraciones complementarias** 
 Frecuentes  Elevación de ALT y/o AST; Elevación de la CK sanguínea 
 Poco frecuentes  aumento de la bilirrubina sanguínea; aumento del ácido úrico en sangre; elevación de la gamma-glutamil transferasa; aumento del cociente internacional normalizado; presencia de proteínas en orina; pérdida de peso 
 Frecuencia no conocida  Fosfatasa alcalina elevada; prueba de función hepática anormal 

\* En un ensayo clínico, la aparición de miopatía fue frecuente en pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día en comparación con los pacientes en tratamiento con dosis de 20 mg/día (1,0 % frente a 0,02 %, respectivamente) (ver secciones 4.4 y 4.5).

\*\* Muy raramente, ha habido notificaciones de miopatía necrosante inmunomediada (MNIM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. La MNIM se caracteriza por: debilidad muscular proximal, elevación de la creatina quinasa sérica, que persiste a pesar de interrumpir el tratamiento con estatina; biopsia muscular que muestra miopatía necrosante sin inflamación significativa; mejoría con medicamentos inmunosupresores (ver sección 4.4).
Población pediátrica (entre 10 y 17 años)

En un ensayo que incluyó pacientes adolescentes (10 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 248), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3 % (4 pacientes) de los pacientes en tratamiento con ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2 % (2 pacientes) en el grupo de simvastatina en monoterapia; estos valores fueron, respectivamente, del 2 % (2 pacientes) y del 0 % para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

Este estudio no era adecuado para comparar reacciones adversas farmacológicas raras.

Pacientes con cardiopatía coronaria y antecedentes de un acontecimiento de SCA

En el estudio IMPROVE-IT (ver sección 5.1), realizado en 18.144 pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina 10/40 mg (n=9.067; de los cuales al 6% se les incrementó la dosis a ezetimiba/simvastatina 10/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n=9.077; de los cuales al 27% se les incrementó la dosis a simvastatina 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante una mediana de seguimiento de 6,0 años*.* La tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue del 10,6% en los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y del 10,1% en los pacientes tratados con simvastatina. La incidencia de miopatía fue del 0,2% con ezetimiba/simvastatina y del 0,1% con simvastatina. La miopatía se definió como debilidad o dolor muscular sin causa aparente con una concentración sérica de CPK = 10 x LSN o dos valores consecutivos de CPK = 5 y < 10 x LSN. La incidencia de rabdomiólisis fue del 0,1% con ezetimiba/simvastatina y del 0,2% con simvastatina, definiéndose rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular sin causa aparente con una concentración sérica de CPK = 10 x LSN con lesión renal probada, dos valores consecutivos de CPK = 5 x LSN y < 10 x LSN con lesión renal probada o una CPK = 10.000 UI/l sin que se encuentre lesión renal. La incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (= 3 x LSN) fue del 2,5% con ezetimiba/simvastatina y del 2,3% con simvastatina. (Ver sección 4.4). Se comunicaron efectos adversos relacionados con la vesícula biliar en el 3,1% de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y en el 3,5% de los que recibieron simvastatina. La incidencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5% en ambos grupos de tratamiento. Durante el estudio se diagnosticaron casos de cáncer (definidos como nuevos casos de cáncer) en el 9,4% frente al 9,5%, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

En el *Study of Heart and Renal Protection* (SHARP) (ver sección 5.1), que incluyó a más de 9.000 pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina 10 mg/20 mg al día (n = 4.650) o placebo (n = 4.620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante una mediana del periodo de seguimiento de 4,9 años. En este ensayo, solo se registraron acontecimientos adversos graves e interrupciones del tratamiento debidos a cualquier acontecimiento adverso. Los índices de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fueron comparables (10,4 % en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina, 9,8 % en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2 % en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % en pacientes tratados con placebo. Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3 x LSN) se produjeron en el 0,7 % de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina en comparación con el 0,6 % de los pacientes tratados con placebo. En este ensayo, no hubo aumentos clínicamente significativos en la incidencia de acontecimientos adversos preespecificados, incluyendo cáncer (9,4 % con ezetimiba/simvastatina, 9,5 % con placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.

Valores de laboratorio

En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 x LSN, consecutivas) fue del 1,7 % en los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de interrumpir el tratamiento o con un tratamiento continuo (ver sección 4.4).

Se observaron elevaciones clínicamente importantes de la CK (≥ 10 x LSN) en un 0,2 % de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina.

Experiencia postcomercialización

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes manifestaciones: angioedema, pseudolupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación de los glóbulos rojos, artritis y artralgia, urticaria, reacción de fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Se han notificado aumentos en la HbA1c y en los niveles de glucosa sérica en ayunas con estatinas, incluyendo simvastatina.

Tras la comercialización, con rara frecuencia ha habido notificaciones de deterioro cognitivo (p. ej., pérdida de memoria, tendencia al olvido, amnesia, alteración de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas, incluyendo simvastatina. Por lo general, los casos no son graves y son reversibles después de la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta la aparición del síntoma (desde 1 día hasta años) y la resolución del síntoma (mediana de 3 semanas).

Con algunas estatinas se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales:

• Alteraciones del sueño, incluyendo pesadillas

• Disfunción sexual

• Diabetes mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión arterial).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.