El medicamento PACLITAXEL TEVA 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos PACLITAXEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación se refiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumores sólidos y tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades observadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la **mielosupresión.** Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante ? 7 días. Se detectó **trombocitopenia** en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3). Se observó **anemia** en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

**Neurotoxicidad**, fundamentalmente **neuropatía periférica** fue más frecuente y grave con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de  neurotoxicidad, 15% severa) que con 135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando se combinó paclitaxel  con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguido de cisplatino, apareció un incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel. Además, se ha demostrado que las neuropatías periféricas pueden persistir durante más de 6 meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas derivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó **artralgia** o **mialgia** y en el 13% de ellos fue grave.

En 2 (<1%) de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron **una reacción de hipersensibilidad significativa,** potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora o urticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) se presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

**Reacciones en el lugar de la inyección** durante la administración intravenosa puede aparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

En algunos casos, la aparición de reacción en el lugar de la inyección puede producirse durante una perfusión prolongada o retrasarse de una semana a 10días.

Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente asociada con sepsis o fallo multiorgánico.

Se observó **alopecia** en el 87% de los pacientes y fue repentina en el comienzo. Se espera una caída de pelo importante de ≥50% en la mayoría de los pacientes que presenten alopecia.

Mas abajo se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedad asociados con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica (286 pacientes tratados en estudios clínicos con paclitaxel y 812 pacientes tratados en otros estudios clínicos) y reacciones adversas de la experiencia poscomercialización\*. Las últimas se pueden atribuir a paclitaxel independientemente de la pauta de tratamiento.

La frecuencia de las reacciones adversas  listadas a continuación se define utilizando el siguiente convenio:

muy frecuente (? 1/10); frecuente (? 1/100 a < 1/10); poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100); rara (? 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 **Infecciones e infestaciones:**  *Muy frecuente*: infección (principalmente infecciones en el tracto urinario y en el tracto superior de las vías respiratorias incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), con casos reportados de desenlace mortal.

          *Frecuente:* síndrome gripal

          *Poco frecuente:* shock septicémico.

          *Rara\**: sepsis, neumonía, peritonitis, 
    
 **Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:**  *Muy frecuente*: mielosupresión, neutropenia grave, anemia, trombocitopenia, leucopenia grave, hemorragia

          *Frecuente:* neutropenia febril

          *Poco frecuente:* anemia grave

          *Rara\**: neutropenia febril

          *Muy rara\**: leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico. 
 **Trastornos del sistema inmunológico:**
          ****  *Muy frecuente:* reacciones de hipersensibilidad menores (principalmente rubor y rash).

          *Poco frecuente:* (retraso) hipersensibilidad, reacciones de hipersensibilidad significativas, precisando tratamiento (hipotensión, edema angioneurótico, distrés respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor en el pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión).

          *Rara\**: reacciones anafilácticas.

          *Muy rara\**: shock anafiláctico (incluido hipersensibilidad mortal). 
 **Trastornos nutricionales y del metabolismo:**  *Muy frecuente\**: anorexia.

          *Poco frecuente*: aumento de peso, pérdida de peso.

          *Frecuencia no conocida*\*: síndrome de lisis tumoral. 
 **Trastornos psiquiátricos**  *Muy rara(\*)*: estado de confusión. 
 **Trastornos del sistema nervioso:**
          ****  *Muy frecuente:* neuropatía (principalmente: neuropatía periférica, que puede persistir durante más de 6 meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel), parestesia, somnolencia.

          *Frecuente:* depresión*,* neuropatía grave (principalmente periférica), nerviosismo, insomnio, pensamientos anormales, hipocinesia, marcha anormal, hipoestesia, alteración del gusto.

          *Rara\**: neuropatía motora (con el resultado de debilidad distal menor).

          *Muy rara\**: neuropatía autónoma ( con el resultado de íleo paralítico e hipotensión ortostática), ataques epilépticos de tipo grand mal, convulsiones, encefalopatías aguda, mareos, ataxia, dolor de cabeza. 
 **Trastornos oculares:**

          ****  *Poco frecuente*: sequedad de los ojos, ambliopia, defectos del campo visual.

          *Muy rara(\*):* alteraciones visuales y/o trastornos del nervio óptico (escotomas centellantes), especialmente en pacientes que habían recibido dosis superiores a las recomendadas.

          *Frecuencia no conocida\*:* edema macular, fotopsia, flotadores vítreos. 
 **Trastornos del oído y del laberinto:**  *Muy rara(\*)*: ototoxicidad, pérdida de la audición, neurosensorial, acúfenos, vértigo. 
 **Trastornos cardíacos:**  *Frecuente:* bradicardia, taquicardia, palpitaciones, sincope.

          *Poco frecuente:* insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia asintomática ventricular, taquicardia con bigeminismo.

          *Rara*: insuficiencia cardiaca.

          *Muy rara\**: fibrilación atrial, taquicardia supraventricular. 
 **Trastornos vasculares:**
          ****  *Muy frecuente:* hipotensión.

          *Frecuente:*vasodilatación (sofocos)

          *Poco frecuente*: trombosis, hipertensión, tromboflebitis.

          *muy rara\**: shock.

          *Frecuencia no conocida\**: flebitis 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino**  *Frecuente:* epistaxis*.*

          *Rara(\*)*:insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, disnea, derrame pleural.

          *Muy rara(\*)*: tos, hipotensión pulmonar. 
 **Trastornos gastrointestinales:**
          ****  *Muy frecuente:* diarrea,vómitos, náuseas, inflamación de las mucosas, estomatitis, dolor abdominal.

          *Frecuente:* sequedad de la boca, ulceración de la boca, melena, dispepsia.

          *Rara\**: obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis aguda.

          *Muy rara \*:*trombosis mesentérica, colitis pseudomembranosa, colitis neutropénica, enterocolitis necrotizante, ascitis, esofagitis, estreñimiento. 
 **Trastornos hepato-biliares:**

          ****  *Muy rara\**: necrosis hepática, encefalopatía hepática (ambos con casos reportados de desenlace fatal) 
 **Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:**  *Muy frecuente*: alopecia.

          *Frecuente*: cambios de piel y uñas leves y transitorios, sequedad de la piel, acné.

          *Poco frecuentes:* cambios en la pigmentación de la uñas o decoloración de 1a matriz de la uña

          *Rara\**: prurito, erupción, eritema.

          *Muy rara\**: síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, oncólisis (los pacientes en tratamiento deben protegerse las manos y los pies del sol), foliculitis.

          *Frecuencia no conocida\**: esclerodermía, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar\*. 
 **Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos:**

          ****  *Muy frecuente:* artralgia, mialgia.

          *Frecuente*: dolor de huesos, calambres en las piernas, miastenia, dolor de espalda

          *Frecuencia no conocida\**: lupus sistémico eritematoso 
 **Trastornos urinarios y renales**  *Frecuentes:* disuria 
 **Trastornos generales y del lugar de administración:**  *Muy frecuentes:* astenia, dolor*,* incluido edema periférico y en cara.

          *Frecuente:* reacciones leves en el lugar de la inyección (incluyendo edema localizado, dolor, eritema, induración, sensibilidad, decoloración de la piel o hinchazón, en ocasiones extravasación que puede causar celulitis, fibrosis de piel y necrosis de piel), dolor de pecho, escalofríos.

          *Rara\**: pirexia, deshidratación, astenia, edema, malestar.. 
 **Pruebas de laboratorio:**  *Frecuente:* elevación importante de transaminasas AST (SGOT), elevación importante de fosfatasa alcalina

          *Poco frecuente*: elevación importante de bilirrubina.

          *Rara \*:*aumento de la creatinina sérica. 

\*Según las notificaciones del seguimiento post-comercialización de paclitaxel.

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvancia a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, nauseas/vómitos y diarrea que las pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sin embargo, la frecuencia de estas reacciones adversas fue la habitual con el uso de paclitaxel como agente único, tal y como se detalla más arriba.
**Tratamiento combinado**

La siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia de primera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel + cisplatino: más de 1050 pacientes), dos estudios fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorubicina (paclitaxel+doxorubicina: 267 pacientes), y en el otro estudio se administró la combinación con trastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, paclitaxel+ trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (ver sección 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera linea de tratamiento de cáncer de mama metastático, cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de la doxurubicina (50 mg/m2), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad en comparación con los datos de la terapia standard FAC (5-FU 500mg/m2, doxorubicina 50mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2).

En cambio, las nauseas y los vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m2/doxorubicina 50 mg/m2) comparados con el régimen standard FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único: fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel /trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel /trastuzumab y paclitaxel como agente único.

Cuando doxorubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama metastático, se observaron **anomalías en la contractilidad cardiaca** (≥20% de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) en el 15% de los pacientes frente al 10% del régimen standard FAC. Se ha comunicado **insuficiencia cardiaca congestiva** en <1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorubicina y estándar FAC.

La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dio como resultado una frecuencia y severidad aumentadas de **disfunción cardiaca** en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

En ocho ensayos clínicos publicados (8 ensayos fase III), incluyendo 4.735 pacientes con cáncer de ovario avanzado y en doce ensayos clínicos publicados (una larga Fase II y once ensayos fase III), incluyendo 4.315 pacientes con CPNM tratados con paclitaxel y platino, similares efectos indeseables se observaron comparando con tratamientos con paclitaxel como único fármaco. Además íleo, efectos sobre el aclaramiento de creatinina, electrolitos anormales (por ejemplo, hiponatremia, hipomagnesemia), hiperglucemia, tos y neumonía se produjeron en muy raras ocasiones.

Se han informado casos de **neumonitis por radiación** en pacientes que recibieron radioterapia concurrente y/o gemcitabina.

**Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA**

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), la frecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares entre los pacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, en base a los datos del estudio clínico incluyendo 107 pacientes tratados con 100 mg/m2  de paclitaxel administrado en perfusión de 3 horas como segunda línea de quimioterapia.

**Hematología y alteraciones del sistema linfático:**

El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es una depresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia severa (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. En todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos que fueron mortales (2,8%), relacionados con el medicamento durante la administración de paclitaxel.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50.000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75.000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxel quedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

**Alteraciones Hepato-biliares:**

De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) que presentaban una función hepática normal en el momento basal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la AST (SGOT). Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: http://www.notificaram.es