El medicamento SUNITINIB PIRAMAL 37,5 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos SUNITINIB MALATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves asociadas con sunitinib, algunas de ellas mortales, son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación gastrointestinal y hemorragias (p. ej., hemorragias del aparato respiratorio, gastrointestinales, tumorales, tracto urinario y cerebrales). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por los pacientes en ensayos de registro de CCR, TEGI y TNEP) fueron disminución del apetito, alteraciones en el gusto, hipertensión, fatiga, trastornos gastrointestinales (p. ej. diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel, y síndrome de eritrodisestesia palmo‑plantar. Estos síntomas pueden disminuir a medida que avanza el tratamiento. Puede desarrollarse hipotiroidismo durante el tratamiento. Los trastornos hematológicos (p. ej., neutropenia, trombocitopenia y anemia) están entre las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes.

Acontecimientos mortales distintos a los enumerados en la sección 4.4 anterior o en la sección 4.8 a continuación que se consideraron posiblemente relacionados con sunitinib incluyeron insuficiencia multiorgánica, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, choque y muerte súbita.

Listado tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con GIST, CCRM y TNEP en un conjunto de datos agrupados de 7115 pacientes se enumeran a continuación, por clase de sistema orgánico, frecuencia y grado de intensidad (NCI‑CTCAE). También se incluyen las reacciones adversas posteriores a la comercialización identificadas en los estudios clínicos. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **1. Las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos**

 **Clasificación de órganos del sistema**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Frecuencia no conocida** 
            
 **Infecciones e infestaciones**

            ****    Infecciones viralesa

            Infecciones respiratoriasb,\*

            Abscesoc,\*

            Infecciones fúngicasd

            Infección urinaria

            Infecciones de la piele

            Sepsisf,\*  Fascitis necrosante\*

            Infecciones bacterianasg     
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropenia

            Trombocitopenia

            Anemia

            Leucopenia  Linfopenia  Pancitopenia  Microangiopatía trombóticah,\*   
 **Trastornos del sistema inmunológico**      Hipersensibilidad  Angioedema   
 **Trastornos endocrinos**  Hipotiroidismo    Hipertiroidismo  Tiroiditis   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Disminución del apetitoi  Deshidratación

            Hipoglucemia    Síndrome de lisis tumoral\*   
 **Trastornos psiquiátricos**  Insomnio  Depresión       
 **Trastornos del sistema nervioso**  Mareo

            Cefalea

            Alteraciones del gustoj  Neuropatía periférica

            Parestesia

            Hipoestesia

            Hiperestesia  Hemorragia cerebral\*

            Accidente cerebrovascular\*

            Accidente isquémico transitorio  Síndrome de encefalopatía reversible posterior\*   
 **Trastornos oculares**    Edema periorbital

            Edema palpebral

            Lagrimeo aumentado       
 **Trastornos cardiacos**    Isquemia de miocardiok,\*

            Disminución de la fracción de eyecciónl  Insuficiencia cardíaca congestiva

            Infarto de miocardiom,\*

            Insuficiencia cardíaca\*

            Miocardiopatía\*

            Derrame pericárdico

            Intervalo QT de electrocardiografía prolongado  Insuficiencia ventricular izquierda\*

            Torsade de pointes   
 **Trastornos vasculares**  Hipertensión  Trombosis venosa profunda

            Sofocos

            Rubor  Hemorragia tumoral\*    Aneurismas

            y disecciones

            arteriales\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Disnea

            Epistaxis

            Tos  Embolia pulmonar\*

            Derrame pleural\*

            Hemoptisis

            Disnea de esfuerzo

            Dolor bucofaríngeon

            Congestión nasal

            Sequedad nasal  Hemorragia pulmonar\*

            Insuficiencia respiratoria\*     
 **Trastornos gastrointestinales**  Estomatitiso

            Dolor abdominalp

            Vómitos

            Diarrea

            Dispepsia

            Náuseas

            Estreñimiento  Enfermedad por reflujo gastroesofágico

            Disfagia

            Hemorragia gastrointestinal\*

            Esofagitis\*

            Distensión abdominal

            Malestar abdominal

            Hemorragia rectal

            Hemorragia gingival

            Úlcera bucal

            Proctalgia

            Queilitis

            Hemorroides

            Glosodinia

            Dolor bucal

            Sequedad de boca

            Flatulencia

            Molestia bucal

            Eructos  Perforación gastrointestinalq\*

            Pancreatitis 

            Fístula anal

            Colitisr     
 **Trastornos hepatobiliares**      Insuficiencia hepática\*.

            Colecistitiss,\*

            Función hepática anómala  Hepatitis   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Decoloración de la pielt

            Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

            Erupcióntu

            Cambios de color del pelo

            Piel seca  Exfoliación de la piel

            Reacción cutáneav

            Eccema

            Ampolla

            Eritema

            Alopecia

            Acné

            Prurito

            Hiperpigmentación de la piel

            Lesión de la piel

            Hiperqueratosis

            Dermatitis

            Trastorno en las uñasw    Eritema multiforme\*

            Síndrome de Stevens‑Johnson\*

            Pioderma gangrenoso

            Necrólisis epidérmica tóxica\*   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Dolor en las extremidades

            Artralgia

            Dolor de espalda  Dolor musculoesquelético

            Espasmos musculares

            Mialgia

            Debilidad muscular  Osteonecrosis de la mandíbula

            Fístula\*.  Rabdomiólisis\*

            Miopatía   
 **Trastornos renales y urinarios**    Insuficiencia renal\*

            Insuficiencia renal aguda\*

            Cromaturia

            Proteinuria  Hemorragia del tracto urinario  Síndrome nefrótico   
 **Generales**

            **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Inflamación de las mucosas

            Fatigax

            Edemay

            Pirexia  Dolor torácico

            Dolor

            Enfermedad de tipo gripal

            Escalofríos  Deterioro de la cicatrización     
 **Exploraciones complementarias**    Pérdida de peso

            Recuento de glóbulos blancos disminuido

            Lipasa elevada

            Recuento de plaquetas disminuido

            Hemoglobina disminuida

            Amilasa elevadaz

            Aspartato aminotransferasa elevada

            Alanina aminotransferasa elevada

            Creatinina en sangre elevada

            Presión arterial aumentada

            Ácido úrico en sangre aumentado  Creatinina fosfocinasa en sangre aumentada

            Hormona estimulante de la tiroides en sangre aumentada     

**\***              Incluye acontecimientos mortales

Los siguientes términos se han combinado:

a              Nasofaringitis y herpes bucal.

b              Bronquitis, infección de las vías respiratorias bajas, neumonía e infección de las vías respiratorias.

c              Absceso, absceso en las extremidades, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental.

d              Candidiasis esofágica y candidiasis oral.

e              Celulitis e infección de la piel.

f              Sepsis y choque séptico.

g              Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.

h              Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico.

I              Disminución del apetito y anorexia.

j              Disgeusia, ageusia y alteraciones en el gusto.

k              Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina de pecho inestable, oclusión de la arteria coronaria e isquemia miocárdica.

l              Fracción de eyección disminuida/anormal.

m              Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio e infarto de miocardio silencioso.

n              Dolor bucofaríngeo y faringolaríngeo.

o              Estomatitis y estomatitis aftosa.

p              Dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen y dolor en la zona superior del abdomen.

q              Perforación gastrointestinal y perforación intestinal.

r              Colitis y colitis isquémica.

s              Colecistitis y colecistitis acalculosa.

t              Piel amarillenta, decoloración de la piel y trastorno de la pigmentación.

u              Dermatitis psoriasiforme, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción prurítica.

v              Reacción cutánea y de la piel.

w              Trastorno y decoloración de las uñas.

x              Fatiga y astenia.

y              Edema facial, edema y edema periférico.

z              Amilasa y amilasa elevada.

Descripción de algunas reacciones adversas

*Infecciones e infestaciones*

Se han descrito infecciones graves (con o sin neutropenia), incluidas algunas con desenlace mortal. Se han descrito casos de fascitis necrosante, incluyendo del perineo, a veces mortales (ver también sección 4.4).

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Se notificó disminución de los recuentos absolutos de neutrófilos de intensidad de grados 3 y 4, respectivamente, en un 10 % y un 1,7 % de los pacientes del estudio de fase III de TEGI, en un 16 % y un 1,6 % de los pacientes del estudio de fase III de CCRM, y en un 13 % y un 2,4 % de los pacientes del estudio de fase III de TNEP. Se notificó disminución de los recuentos de plaquetas de intensidad de grados 3 y 4, respectivamente, en un 3,7 % y un 0,4 % de los pacientes del estudio de fase III de TEGI, en un 8,2 % y un 1,1 % de los pacientes del estudio de fase III de CCRM, y en un 3,7 % y un 1,2 % de los pacientes del estudio de fase III de TNEP (ver sección 4.4).

Se notificaron acontecimientos de sangrado en el 18 % de los pacientes que recibieron sunitinib en un estudio de fase III de TEGI frente al 17 % de los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes que recibieron sunitinib para el CCRM sin tratamiento previo, el 39 % tuvo acontecimientos de hemorragia en comparación con el 11 % de los pacientes que recibieron interferón‑α (IFN‑α). Diecisiete (4,5 %) pacientes tratados con sunitinib frente a 5 (1,7 %) pacientes con IFN‑α experimentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 3 o superior. De los pacientes que recibieron sunitinib para el CCRM resistente a las citocinas, el 26 % experimentó hemorragia. Se notificaron acontecimientos hemorrágicos, excepto epistaxis, en el 21,7 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase III de TNEP en comparación con el 9,85 % de los pacientes que recibieron placebo (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos, se notificó hemorragia tumoral en aproximadamente un 2 % de los pacientes con TEGI.

*Trastornos del sistema inmunológico*

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema (ver sección 4.4).

*Trastornos endocrinos*

El hipotiroidismo se notificó como una reacción adversa en 7 pacientes (4 %) que recibieron sunitinib en los 2 estudios de CCRM resistente a las citocinas; en 61 pacientes (16 %) tratados con sunitinib y 3 pacientes (<1 %) del grupo de IFN‑α en el estudio de CCRM sin tratamiento previo.

Además, se notificaron elevaciones de la tirotropina (TSH) en 4 pacientes con CCRM resistentes a las citocinas (2 %). En general, el 7 % de la población con CCRM tenía cualquiera de los signos clínicos o de laboratorio de hipotiroidismo emergente durante el tratamiento. Se observó hipotiroidismo adquirido en el 6,2 % de los pacientes con TEGI tratados con sunitinib frente al 1 % de los tratados con placebo. En el estudio de TNEP de fase III se notificó hipotiroidismo en 6 pacientes (7,2 %) de los tratados con sunitinib y en 1 paciente (1,2 %) tratado con placebo.

La función tiroidea se supervisó de forma prospectiva en 2 estudios en pacientes con cáncer de mama; Sunitinib Piramal no está aprobado para su uso en el cáncer de mama. En un estudio, se notificó hipotiroidismo en 15 (13,6 %) pacientes con sunitinib y 3 (2,9 %) pacientes con el tratamiento de referencia. Se ha notificado aumento de la TSH en la sangre en 1 (0,9 %) paciente con sunitinib y ningún paciente con el tratamiento de referencia. No se ha notificado hipertiroidismo en ningún paciente tratado con sunitinib y 1 (1,0 %) paciente que recibía tratamiento de referencia. En el otro estudio, se notificó hipotiroidismo en un total de 31 (13 %) pacientes con sunitinib y 2 (0,8 %) pacientes con capecitabina. Se ha notificado aumento de la TSH en la sangre en 12 (5,0 %) pacientes con sunitinib y ningún paciente con capecitabina. Se ha notificado hipertiroidismo en 4 (1,7 %) pacientes con sunitinib y ningún paciente con capecitabina. Se ha notificado disminución de la TSH en la sangre en 3 (1,3 %) pacientes con sunitinib y ningún paciente con capecitabina. Se ha notificado aumento de la T4 en 2 (0,8 %) pacientes con sunitinib y 1 (0,4 %) paciente con capecitabina. Se ha notificado aumento de la T3 en 1 (0,8 %) paciente con sunitinib y ningún paciente con capecitabina. Todos los acontecimientos relacionados con la tiroides notificados fueron de grado 1‑2 (ver sección 4.4).

*Trastornos del metabolismo y de la nutrición*

Se notificó una mayor tasa de incidencia de acontecimientos de hipoglucemia en pacientes con TNEP en comparación con CCRM y TEGI. Sin embargo, la mayoría de estos acontecimientos adversos observados en estudios clínicos no se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio (ver sección 4.4).

*Trastornos del sistema nervioso*

En los estudios clínicos de sunitinib y a partir de la vigilancia poscomercialización, ha habido pocos informes (<1 %), algunos de ellos mortales, de sujetos que presentan convulsiones y evidencia radiológica de SLRP. Se han observado convulsiones en pacientes con o sin evidencia radiológica de metástasis cerebrales (ver sección 4.4).

*Trastornos cardiacos*

En ensayos clínicos, se notificaron disminuciones de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de ≥20 % y por debajo del límite inferior de la normalidad en aproximadamente un 2 % de los TEGI tratados con sunitinib, un 4 % de los pacientes con CCRM resistente a las citocinas y un 2 % de los TEGI tratados con placebo. Estas reducciones de los FEVI no parecen haber sido progresivas y a menudo mejoraron con la continuación del tratamiento. En el estudio de CCRM sin tratamiento previo, el 27 % de los pacientes con sunitinib y el 15 % de los pacientes con IFN‑α tuvieron un valor de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad. A dos pacientes (<1 %) que recibieron sunitinib se les diagnosticó ICC.

En los pacientes con TEGI se notificaron “insuficiencia cardíaca”, “insuficiencia cardiaca congestiva” o “insuficiencia ventricular izquierda” en el 1,2 % de los pacientes tratados con sunitinib y el 1 % de los pacientes tratados con placebo. En el estudio fundamental de fase III de TEGI (N =312), se notificaron reacciones cardíacas mortales relacionados con el tratamiento en el 1 % de los pacientes de cada grupo del estudio (p. ej. grupos de sunitinib y placebo). En un estudio de fase II en pacientes con CRRM resistente a las citocinas, el 0,9 % de los pacientes experimentó infarto de miocardio mortal relacionado con el tratamiento y en el estudio de fase III en pacientes con CCRM sin tratamiento previo, el 0,6 % de los pacientes del grupo de IFN‑α y el 0 % de los pacientes del grupo de sunitinib experimentaron acontecimientos cardíacos mortales. En el estudio de fase III de TNEP, 1 (1 %) paciente que recibió sunitinib experimentó insuficiencia cardíaca mortal relacionada con el tratamiento.

*T* *rastornos vasculares*

Hipertensión

La hipertensión fue una reacción adversa muy frecuente notificada en los ensayos clínicos. La dosis de sunitinib se redujo o su administración se suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7 % de los pacientes que experimentaron hipertensión. Sunitinib no se interrumpió de forma permanente en ninguno de estos pacientes. Se notificó hipertensión grave (>200 mm Hg de sistólica o 110 mm Hg de diastólica) en el 4,7 % de los pacientes con tumores sólidos. Se notificó hipertensión en aproximadamente el 33,9 % de los pacientes que recibieron sunitinib para CCRM sin tratamiento previo en comparación con el 3,6 % de los pacientes que recibieron IFN‑α. Se notificó hipertensión grave en un 12 % de los pacientes sin tratamiento previo con sunitinib y <1 % de los pacientes con IFN‑α. Se notificó hipertensión en el 26,5 % de los pacientes que recibieron sunitinib en un estudio de fase III de TNEP, en comparación con el 4,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión grave en un 10 % de los pacientes con TNEP tratados con sunitinib y el 3 % de los pacientes con placebo.

Acontecimientos tromboembólicos venosos

Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en aproximadamente el 1,0 % de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib en los ensayos clínicos, incluidos de TEGI y CCR.

Siete pacientes (3 %) de sunitinib y ninguno de los que recibieron placebo en un estudio de fase III de TEGI experimentaron acontecimientos tromboembólicos venosos; 5 de los 7 fueron trombosis venosa profunda (TVP) de grado 3 y 2 fueron de grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con TEGI interrumpieron el tratamiento después de la primera observación de TVP.

Trece pacientes (3 %) tratados con sunitinib en el estudio de fase III de CCRM sin tratamiento previo y 4 pacientes (2 %) de los 2 estudios de CCRM resistente a las citocinas notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes experimentaron embolia pulmonar; 1 fue de grado 2 y 8 fueron de grado 4. Ocho de estos pacientes presentaban TVP; 1 con grado 1, 2 con grado 2, 4 con grado 3 y 1 con grado 4. Un paciente con embolia pulmonar en el estudio de CCRM resistente a las citocinas experimentó interrupción de la dosis.

En pacientes con CCRM sin tratamiento previo tratado con IFN‑α, se notificaron 6 (2 %) acontecimientos tromboembólicos venosos; 1 paciente (<1 %) experimentó una TVP de grado 3 y 5 pacientes (1 %) tuvieron embolias pulmonares, todas de grado 4.

Se notificaron acontecimientos de tromboembolia venosa en 1 (1,2 %) paciente del grupo de sunitinib y 5 (6,1 %) pacientes del grupo de placebo en el estudio de fase III de TNEP. Dos de estos pacientes con placebo presentaron TVP, 1 de grado 2 y 1 de grado 3.

No se notificaron casos con desenlace mortal en estudios de registro de TEGI, CCRM y TNEP. Se han observado casos mortales en la vigilancia postcomercialización.

Se observaron casos de embolia pulmonar en aproximadamente el 3,1 % de los pacientes con TEGI y aproximadamente el 1,2 % de los pacientes con CCRM que recibieron sunitinib en estudios de fase III. No se notificó embolia pulmonar para los pacientes con TNEP que recibieron sunitinib en el estudio de fase III. Se han observado casos raros con desenlace mortal en la vigilancia poscomercialización.

Los pacientes que presentaron embolia pulmonar en los 12 meses anteriores fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib.

En los pacientes que recibieron sunitinib en estudios de registro de fase III, se notificaron acontecimientos pulmonares (p. ej., disnea, derrame pleural, embolia pulmonar o edema pulmonar) en aproximadamente el 17,8 % de los pacientes con TEGI, en aproximadamente el 26,7 % de los pacientes con CCRM y en un 12 % de los pacientes con

TNEP.

Aproximadamente el 22,2 % de los pacientes con tumores sólidos, incluidos TEGI y CCRM, que recibieron sunitinib en ensayos clínicos experimentaron acontecimientos pulmonares.

*Trastornos gastrointestinales*

Se ha observado pancreatitis con poca frecuencia (<1 %) en los pacientes que recibieron sunitinib para TEGI o CCRM. No se notificó pancreatitis relacionada con el tratamiento en el estudio de fase III de TNEP (ver sección 4.4).

Se notificó hemorragia gastrointestinal mortal en el 0,98 % de los pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase III de TEGI.

*Trastornos hepatobiliares*

Se ha notificado disfunción, que puede incluir anomalías en las pruebas de la función hepática, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, por lo general reversibles tras la interrupción de sunitinib (ver sección 4.4).

*Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis, algunos con insuficiencia renal aguda. Los pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular se deben tratar conforme a la práctica médica habitual (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de formación de fístula, a veces asociados con necrosis tumoral y regresión y, en algunos casos, con resultados mortales (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de ONM en pacientes tratados con Sunitinib Piramal, la mayoría de los cuales se produjeron en pacientes que tenían factores de riesgo identificados de ONM, en concreto exposición a bisfosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedad dental que requirió procedimientos dentales invasivos (ver también sección 4.4)

*Exploraciones complementarias*

Los datos de estudios preclínicos (*in vitro* e *in vivo*), en dosis superiores a la dosis humana recomendada, indicaron que sunitinib tiene el potencial para inhibir el proceso de repolarización del potencial de acción cardiaco (p. ej., prolongación del intervalo QT).

Se notificaron aumentos en el intervalo QTc a más de 500 ms en el 0,5 %, y cambios desde el inicio en más de 60 ms en el 1,1 % de los 450 pacientes con tumores sólidos; ambos de estos parámetros se reconocen como cambios potencialmente significativos. En concentraciones terapéuticas de aproximadamente el doble, se ha demostrado que sunitinib prolonga el intervalo QTcF (intervalo de QT corregido con la fórmula de Fridericia).

La prolongación del intervalo QTc se investigó en un ensayo en 24 pacientes, de 20‑87 años, con neoplasias malignas avanzadas. Los resultados de este estudio demostraron que sunitinib tuvo un efecto sobre el intervalo QTc (definido como un cambio medio ajustado por placebo de >10 ms con un límite superior del intervalo de confianza [IC] del 90 % >15 ms) en la concentración terapéutica (día 3) usando el método de corrección inicial en el día, y en concentración mayor a la terapéutica (día 9) utilizando ambos métodos de corrección iniciales. Ningún paciente tuvo un intervalo QTc >500 ms. Aunque se observó un efecto en el intervalo QTcF en el día 3 24 horas después de la dosis (es decir, en concentraciones plasmáticas terapéuticas esperadas después de la dosis inicial recomendada de 50 mg) con el método de corrección inicial en el día, la importancia clínica de este hallazgo no está clara.

Mediante evaluaciones de ECG en serie exhaustivas correspondientes a exposiciones terapéuticas o superiores a las terapéuticas, no se observó que ninguno de los pacientes de las poblaciones evaluables o con intención de tratar (ITT) desarrollara prolongación del intervalo QTc considerado como “grave” (es decir, igual o superior a grado de 3 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] versión 3.0).

En las concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio medio máximo en el intervalo QTcF (corrección de Fridericia) desde el inicio fue de 9 ms (IC del 90 %: 15,1 ms). En aproximadamente dos veces las concentraciones terapéuticas, el cambio máximo en el intervalo QTcF desde el inicio fue de 15,4 ms (IC del 90 %: 22,4 ms). El moxifloxacino (400 mg) utilizado como control positivo mostró un cambio medio máximo en el intervalo de QTcF de 5,6 ms respecto al inicio. Ningún sujeto experimentó un efecto sobre el intervalo QTc superior a grado 2 (CTCAE versión 3.0) (ver sección 4.4).

Seguridad a largo plazo en el CCRM

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con CCRM se analizó en 9 estudios clínicos completados en los contextos de tratamiento de primera línea, resistente a bevacizumab y resistente a las citocinas en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14 %) recibieron tratamiento durante ≥2 años hasta 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib a largo plazo, la mayoría de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (AART) se produjeron inicialmente en los primeros 6 meses–1 año y, a continuación, se mantuvieron estables o disminuyeron en frecuencia a lo largo del tiempo, con la excepción del hipotiroidismo, que aumentó gradualmente con el tiempo, con nuevos casos que se produjeron durante el periodo de 6 años. El tratamiento prolongado de sunitinib no pareció estar asociado con nuevos tipos de los AART.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de sunitinib se ha derivado de un estudio de aumento escalonado de la dosis de fase I, un estudio de un solo grupo de fase I/II y a partir de publicaciones, como se describe a continuación.

Se llevó a cabo un estudio de aumento escalonado de la dosis de fase I de sunitinib oral en 35 pacientes, con 30 pacientes pediátricos (de 3 años a 17 años) y 5 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 21 años), con tumores sólidos resistentes, la mayoría de los cuales tenían un diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones farmacológicas adversas; la mayoría de estos fueron graves (toxicidad de grado ≥3) e incluyeron toxicidad cardíaca. Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes fueron toxicidad gastrointestinal (GI), neutropenia, fatiga y elevación de la ALT. El riesgo de reacciones farmacológicas adversas cardiacas parece ser mayor en pacientes pediátricos con exposición previa a radiación cardíaca o antraciclina en comparación con los pacientes pediátricos sin exposición previa. En estos pacientes pediátricos sin exposición previa a las antraciclinas o radiación cardíaca, se ha identificado la dosis máxima tolerada (DMT) (ver sección 5.1).

Se llevó a cabo un estudio abierto de fase II en 29 pacientes, con 27 pacientes pediátricos (de 3 años a 16 años) y 2 pacientes adultos jóvenes (de 18 años a 19 años) con glioma de alto grado (GAG) o ependimoma recurrente/progresivo/resistente. No se observaron reacciones adversas de grado 5 en ningún grupo. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes (≥10 %) fueron disminución del recuento de neutrófilos (6 [20,7 %] pacientes) y hemorragia intracraneal (3 [10,3 %] pacientes).

Se llevó a cabo un estudio de fase I/II de un solo grupo en 6 pacientes pediátricos (de 13 años a 16 años) con TEGI no resecable avanzado. Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes fueron diarrea, náuseas, disminución del recuento de LEU, neutropenia y dolor de cabeza en 3 (50,0 %) pacientes cada uno, principalmente de grado 1 o 2 en intensidad. Cuatro de cada 6 pacientes (66,7 %) experimentaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3‑4 (hipofosfatemia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 en 1 paciente cada uno y neutropenia de grado 4 en 1 paciente). No hubo acontecimientos adversos graves (AAG) o reacciones farmacológicas adversas de grado 5 notificadas en este estudio. Tanto en el estudio clínico como en las publicaciones, el perfil de seguridad fue coherente con el perfil de seguridad conocido en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)