El medicamento ESTALIS 50 microgramos/250 microgramos/24 HORAS PARCHE TRANSDERMICO con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO, NORETISTERONA ACETATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Puede esperarse que aproximadamente un tercio de las mujeres tratadas con ESTALIS 50 μg/250 μg/24 horas experimenten reacciones adversas. Los acontecimientos adversos más frecuentemente comunicados son tensión y dolor en los pechos (31%), reacciones en el lugar de aplicación (20%, principalmente eritema leve), dismenorrea (19%), sangrado irregular (12,7%), y cefalea (10%).

Se han observado los siguientes efectos adversos listados en la siguiente tabla:

**Tabla 1:**

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Muy frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100, <1/10); poco frecuentes (?1/1.000, <1/100);               raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 ***Sistema-órgano***

          ***(clasificación MedDRA)***  ***Muy frecuentes (*** ***?*** ***1/10)***  ***Frecuentes (de*** ***?*** ***1/100 a <1/10)***  ***Poco frecue*** ***ntes (de*** ***?*** ***1/1.000 a <1/100)***  ***Raras (de ≥1/10.000 a <1/1.000)***  ***Muy raras (<1/10.000)***  ***Frecuencia no conocida*** *(no puede estimarse a partir de los datos disponibles)* 
              
 **Trastornos del sistema inmunológico**        Hipersensibilidad    Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide 
 **Trastornos psiquiátricos**    Depresión\*, nerviosismo\*, alteración del estado de ánimo    Trastorno de la líbido     
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea\*  Mareos\*, insomnio\*  Migraña, vértigo  Parestesia     
 **Trastornos vasculares**      Hipertensión, venas varicosas  Embolismo venoso     
 **Trastornos gastrointestinales**    Náuseas, diarrea\*, dispepsia\*, dolor y distensión\* abdominal  Vómitos       
 **Trastornos hepatobiliares**        Trastorno de la vesícula biliar, colelitiasis  Ictericia colestática   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Reacciones en el lugar de aplicación†  Acné\*, erupción, prurito\*, sequedad de la piel  Decoloración de la piel      Alopecia, dermatitis de contacto 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Dolor de espalda\*, dolor en extremidades    Miastenia     
 **Trastornos del aparato reproductor y de las mamas**  Dolor en los pechos\*

          mastalgia, dismenorrea\*, alteraciones menstruales\*  Aumento del tamaño de los pechos\*, menorragia\*, flujo vaginal\*, sangrados vaginales irregulares, espasmos uterinos,  infección vaginal, hiperplasia endometrial  Cáncer de mama  Leiomioma uterino, quistes en trompas de falopio, pólipos endocervicales     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    Dolor, astenia, edema periférico\*, aumento de peso\*         
 **Exploraciones complementarias**      Transaminasas elevadas       

(\*)Reacciones adversas asociadas a estrógenos y progestógenos que son relativamente menos frecuentes con la dosis más baja.

(\*\*) Descrito en experiencia post-comercialización.

(†) Las reacciones en el lugar de la aplicación incluyen sangrado localizado, morados, ardor, incomodidad, sequedad, eccema, edema, eritema, inflamación, irritación, dolor, pápulas, parestesia, picor, prurito, erupción, decoloración de la piel, pigmentación cutánea, hinchazón, urticaria y vesículas.  

Riesgo de cáncer de mama

- En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta dos veces mayor.
- El aumento del riesgo en mujeres que reciben tratamiento con  estrógenos solos es menor que el observado en mujeres que reciben combinaciones de estrógeno-progestágeno.
- El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4),
- Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos** **– Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**
 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un periodo de 5 años (50-54 años)*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada 1000 mujeres tratadas con THS después de 5 años 
        
   THS con estrógenos solos 
 50  13,3  1,2  2,7 
   Estrógenos-progestágenos combinados 
 50  13,3  1,6  8,0 

\*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)..

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere entre los países de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10** **** **años de uso en mujeres con IMC 27** **** **(kg/m** **2** **)**
 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un periodo de 10 años (50-59)\*  Riesgo relativo

          ****  Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS tras 10 años 
        
 ****  THS con estrógenos solo 
 50  26,6  1,3  7.1 
 ****  Estrógenos-progestágenos combinados 
 50  26,6  1,8  20.8 

\* Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2).

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

**Estudios US WHI – Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años  Razón de riesgo y 95% IC  Casos adicionales por cada 1000 mujeres tratadas con THS a lo largo de 5 años (95%IC) 
        
   CEE sólo estrógenos 
 50 - 79  21  0,8 (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0)\* 
   CEE+MPA estrógeno & progestágeno‡ 
 50 - 79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 

‡Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían sido tratadas con THS con anterioridad al estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo era mayor que para las mujeres no tratadas.

              \*Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama.

Riesgo de cáncer de endometrio

*Mujeres postmenopáusicas con útero*

El riesgo de cáncer de endometrio es aproximadamente de 5 por cada 1.000 mujeres con útero no tratadas con THS.

En mujeres con útero, el uso de THS de estrógenos solos no está recomendado porque incrementa el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del tratamiento de estrógenos solos y de la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varia entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia de estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este incremento del riesgo. En el ensayo Million Woman, el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir  trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan a continuación los resultados de los estudios WHI:

**Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV a lo largo de 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años  Razón de riesgo y 95% IC  Casos adicionales por cada 1.000  mujeres tratadas con THS 
        
 Estrógenos solos orales\* 
 50 - 59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (-3 – 10) 
 Combinación estrógeno-progestágeno vía oral 
 50 - 59  4  2,3 (1,2 – 4,3)  5 (1 - 13) 

\*Estudio en mujeres sin útero.

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

- El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en pacientes tratadas con TSH combinada estrógeno-progestágeno de edad superior a los 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente isquémico cerebrovascular

- El uso de terapias con estrógenos solos o terapia combinada estrógeno–progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.
- Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero como el riesgo basal es fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres tratadas con THS se verá incrementado con la edad, ver sección 4.4.

**Estudios** **WHI** **combinados – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* a lo largo de 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años  Razón de riesgo y 95% IC  Casos adicionales por cada 1.000  mujeres tratadas con THS a lo largo de 5 años 
        
 50 – 59  8  1,3 (1,1 – 1,6)  3 (1 - 5) 

\* No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Se han notificado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno:

- Enfermedad de la vesícula biliar.
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
- Probable demencia por encima de los 65 años de edad (ver apartado 4.4).
- Ojos secos.
- Cambios en la composición de la película lagrimal.