El medicamento LENZETTO 1,53 MG/DOSIS SOLUCION PARA PULVERIZACION TRANSDERMICA con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, de Lenzetto en 454 mujeres, el 80-90% de las mujeres que fueron asignadas aleatoriamente al principio activo recibieron al menos 70 días de tratamiento y el 75-85% de las mujeres que fueron aleatorizadas al placebo recibieron al menos 70 días de tratamiento.

Los efectos adversos se enumeran por clase de órgano y frecuencia de acuerdo con la convención de frecuencias MedDRA: frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000).

 *Tabla 1: Efectos adversos notificados***Clasificación por órganos**

            **(MedDRA 12.0)**  **Frecuentes**

            **(>1/100 a <1/10)**  **Poco frecuentes**

            **(>1/1.000 a <1/100)**  **Raras**

            **(>1/10.000 a <1/1.000)** 
        
 **Trastornos del sistema inmune**    Reacción de hipersensibilidad   
 **Trastornos psiquiátricos**    Estado de ánimo deprimido,

            Insomnio  Ansiedad,

            Líbido disminuida,

            Líbido aumentada 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Dolor de cabeza  Mareo  Migraña 
 **Trastornos oculares**

            ****    Alteraciones visuales  Intolerancia a las lentes de contacto 
 **Trastornos del oído y del laberinto**    Vértigo   
 **Trastornos cardiacos**    Palpitaciones   
 **Trastornos vasculares**    Hipertensión   
 **Trastornos gastrointestinales**  Dolor abdominal,

            Náuseas  Diarrea,

            Dispepsia  Distensión abdominal,

            Vómitos 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Erupción,

            Prurito  Eritema nodoso,

            Urticaria,

            Irritación de la piel  Hirsutismo,

            Acné 
 **Trastornos musculoesquléticos y del tejido conjuntivo**  ****  Mialgia  Espasmos musculares 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  Dolor de mama,

            Sensibilidad mamaria,

            Sangrado uterino/vaginal incluyendo manchado,

            Metrorragia  Decoloración de la mama,

            Secreción mamaria,

            Polipo cervical,

            Hiperplasia endometrial,

            Quiste ovárico,

            Vaginitis  Dismenorrea,

            Síndrome tipo premenstrual,

            Aumento de tamaño de la mama 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    Edema,

            Dolor axilar  Fatiga 
 **Exploraciones complementarias**  Aumento de peso, Disminución de peso  Gamma-glutamiltransferasa elevada,

            Aumento del colesterol en sangre   

Adicionalmente se han notificado los siguientes efectos adversos post-comercialización:

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

-              Alopecia

-              Cloasma

-              Decoloración de la piel

Riesgo de cáncer de mama

-              Se ha notificado un aumento de hasta 2 veces del riesgo de tener cáncer de mama diagnosticado en mujeres que toman tratamiento combinado de estrógeno-progestágeno durante más de 5 años.

-              El aumento del riesgo en usuarias de tratamiento con solo estrógeno es menor que el observado en usuarias del tratamiento combinado de estrógeno-progestágeno.

-              El nivel de riesgo depende de la duración del uso (ver sección 4.4)

-              Se presentan las estimaciones del riesgo absoluto basadas en los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos - Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1.000 no usuarias de THS durante un periodo de 5 años (50-54 años)** **\***  **Razón de riesgo**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS después de 5 años** 
        
   **THS con solo estrógeno** 
 50  13,3  1,2  2,7 
 ****  **Estrógeno-progestágeno combinado** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 \*Tomado de las tasas de incidencia de referencia de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

          Nota: Dado que la incidencia basal de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 

**Riego adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso den mujeres con IMX 27 (kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres que nunca hayan usado THS en un periodo de 10 años (50-59 años)\***  **Razón de riesgo**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS tras 10 años** 
        
   **THS con solo estrógenos** 
 50  26,6  1,3  7,1 
 ****  **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 
 \*Tomado de las tasas de incidencia de referencia de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente. 

**Estudios US WHI - Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres en el brazo de placebo durante 5 años**  **Razón de riesgo y 95% IC**  **Casos adicionales por cada 1000 usuarias de THS durante 5 años (95% IC)** 
        
   **EEC con solo estrógeno** 
 50-79  21  0,8 (0,7-1,0)  -4 (-6-0)\*2 
 ****  **EEC+MPA estrógeno y progestágeno** **‡** 
 50-79  14  1,2 (1,0-1,5)  +4 (0-9) 
 \*2Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostraron un aumento del riesgo de cáncer de mama.

          ‡Cuando el análisis se restringió a las mujeres que no habían usado THS antes del estudio no hubo aumento del riesgo aparente durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo era mayor que en las no usuarias.

          EEC – Estrógeno equino conjugado

          MAP – Acetato de medroxiprogesterona 

Riesgo de cáncer endometrial

*Mujeres postmenopáusicas con útero*

El riesgo de cáncer endometrial es de aproximadamente 5 de cada 1.000 mujeres con útero que no usan THS.

En mujeres con útero, no está recomendado el uso de THS con solo estrógeno porque aumenta el riesgo de cáncer endometrial (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del uso de estrógenos solos y de la dosis de estrógenos, el aumento del riesgo de cáncer endometrial en los estudios epidemiológicos osciló entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres entre 50 y 65 años.

Añadir un progestágeno a la terapia con solo estrógeno durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio Million Women el uso de THS combinada durante 5 años (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de cáncer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de 50 a 54 años que toman THS durante 5 años, esto se traduce en aproximadamente 1 caso adicional por cada 2.000 usuarias. En mujeres de 50 a 54 años que no toman THS, alrededor de 2 de cada 2.000 mujeres serán diagnosticadas de cáncer de ovario en un período de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un riesgo relativo 1,3-3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de un evento de este tipo es más probable durante el primer año de uso de TH (ver sección 4.4). Se presentan los resultados del estudio WHI:

**Estudio WHI - Riesgo adicional de TEV durante 5 años de uso**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres en el brazo de placebo durante 5 años**  **Razón de riesgo y 95% IC**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS** 
        
   **Estrógeno oral solo** **3** 
 50-79  7  1,2 (0,6-2,4)  1 (-3-10) 
 ****  **Estrógeno-progestágeno oral combinado** 
 50-59  4  2,3 (1,2-4,3)  5 (1-13) 

*3* *Estudio en mujeres sin útero*

Riesgo de enfermedad de las arterias coronarias

-              El riesgo de enfermedad coronaria está ligeramente aumentado en usuarias de THS combinada estrógenos-progestágenos mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

-              El uso de terapia con solo estrógeno y de estrógeno-progestágeno combinado se asocia con un aumento de hasta 1,5 veces del riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. No está aumentado el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico durante el uso de THS.

-              Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero como el riesgo basal depende en gran medida de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que usan THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

**Estudios combinados WHI- Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico** **4** **durante 5 años de uso**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres en el brazo de placebo durante 5 años**  **Razón de riesgo y 95% IC**  **Casos adicionales por cada 1000 usuarias de THS durante 5 años** 
        
 50-59  8  1,3 (1,1-1,6)  3 (1-5) 

*4* *No se hizo diferenciacion entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico*

También se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales con el tratamiento con estrógeno y/o progestágeno: angioedema, reacciones anafilactoideas/anafilácticas, intolerancia a la glucosa, depresión mental, alteraciones del estado de ánimo, irritabilidad, exacerbación de la corea, exacerbación de la epilepsia, demencia (ver sección 4.4), exacerbación del asma, ictericia colestática, aumento de la incidencia de enfermedad de la vesícula biliar, pancreatitis, aumento de tamaño de los hemangiomas hepáticos, cloasma o melasma, que puede persistir cuando se suspende el tratamiento; eritema multiforme, erupción hemorrágica, alopecia , artralgias, galactorrea, cambios fibroquísticos de las mamas, aumento del tamaño de los leiomiomas uterinos, cambio en la cantidad de la secreción cervical, cambios en el ectropion cervical, candidiasis vaginal, hipocalcemia (condición preexistente).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.