El medicamento CAPECITABINA ACCORD 500 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos CAPECITABINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. En la sección 5.1, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la tabla 5 para capecitabina administrado en monoterapia y en la tabla 6 para capecitabina administrado en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las RAMs por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1000) y muy raras (<1/10.000). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

*Capecitabina en Monoterapia:*

En la tabla 5 se incluyen las RAMs asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Las RAMs se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado.

Tabla5              Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia

 **Sistema de**

            **Clasificación de**

            **Órganos**  **Muy**

            **Frecuentes**
            ***Todos los***

            ***grados***  **Frecuentes**
            ***Todos los grados***  **Poco Frecuentes**
            ***Grave y/o***

            ***potencialmente***

            ***mortal (grado 3-4)***

            ***o considerado de***

            ***relevancia médica***  **Raras/Muy raras**

            **(Experiencia**

            **post-**

            **comercialización)** 
          
 *Infecciones e infestaciones*  -  Infección por

            herpes,

            Nasofaringitis,

            Infección del tracto

            respiratorio inferior  Sepsis, Infección

            del tracto urinario,

            Celulitis,

            Amigdalitis,

            Faringitis,

            Candidiasis oral,

            Gripe,

            Gastroenteritis,

            Infección por

            hongos, Infección,

            Abscesos dentales   
 *Neoplasias*

            *benignas, malignas*

            *y no*

            *especificadas(incl*

            *quistes y pólipos)*  -  -  Lipoma   
 *Trastornos de la*

            *sangre y del*

            *sistema linfático*  -  Neutropenia,

            Anemia  Neutropenia febril,

            Pancitopenia,

            Granulocitopenia,

            Trombocitopenia,

            Leucopenia,

            Anemia hemolítica,

            Aumento del índice

            normalizado

            internacional

            (INR)/ Tiempo

            prolongado de

            protrombina   
 *Trastornos del*

            *sistema*

            *inmunológico*  -  -  Hipersensibilidad  Angioedema 
 *Trastornos del*

            *metabolismo y de*

            *la nutrición*  Anorexia  Deshidratación,

            Disminución del

            peso  Diabetes,

            Hipopotasemia,

            Alteración del

            apetito,

            Malnutrición,

            Hipertrigliceridemi

            a,   
 *Trastornos*

            *psquiátricos*  -  Insomnio,

            Depresión  Estado de

            confusión, Ataques

            de pánico, Humor

            deprimido,

            Disminución de la

            líbido   
 *Trastornos del*

            *sistema nervioso*  -  Cefalea, Letargia,

            Vértigo, Parestesia,

            Disgeusia  Afasia, Alteración

            de la memoria,

            Ataxia, Síncope,

            Trastorno del

            equilibrio,

            Trastornos

            sensoriales,

            Neuropatía

            periférica  Leucoencefalopatí

            a tóxica (muy

            rara) 
 *Trastornos*

            *oculares*  -  Aumento del

            lagrimeo,

            Conjuntivitis,

            Irritación ocular  Agudeza visual

            disminuida,

            Diplopía  Estenosis del

            conducto lacrimal

            (rara), alteración

            corneal (rara),

            queratitis (rara),

            queratitis

            puntiforme (rara) 
 *Trastornos del oído*

            *y del laberinto*  -  -  Vértigo, Dolor de

            oídos   
 *Trastornos*

            *cardíacos*  -  -  Angina inestable,

            Angina de pecho,

            Isquemia

            miocárdica/infarto,

            Fibrilación atrial,

            Arritmia,

            Taquicardia,

            Taquicardia sinusal,

            Palpitaciones  Fibrilación

            ventricular (rara),

            prolongación QT

            (rara),Torsade de

            pointes (rara),

            bradicardia (rara),

            vasoespasmo

            (rara) 
 *Trastornos*

            *vasculares*  -  Tromboflebitis  Trombosis de venas

            profundas,

            Hipertensión,

            Petequias,

            Hipotensión, Rubor

            con sensación de

            calor, Sensación de

            frío periférico   
 *Trastornos*

            *respiratorios,*

            *torácicos y*

            *mediastínicos*  -  Disnea, Epistaxis,

            Tos, Rinorrea  Embolia pulmonar,

            Neumotórax,

            Hemoptisis, Asma,

            Disnea de esfuerzo   
 *Trastornos*

            *gastrointestinales*  Diarrea,

            Vómitos,

            Náuseas,

            Estomatitis,

            Dolor

            abdominal  Hemorragia

            gastrointestinal,

            Estreñimiento,

            Dolor en el tracto

            superior del

            abdomen,

            Dispepsia,

            Flatulencia,

            Sequedad de boca  Obstrucción

            intestinal, Ascitis,

            Enteritis, Gastritis,

            Disfagia, Dolor en

            el tracto inferior del

            abdomen,

            Esofagitis, Malestar

            abdominal,

            Enfermedad de

            reflujo

            gastroesofágico,

            Colitis, Sangre en

            las heces   
 *Trastornos*

            *hepatobiliares*  -  Hiperbilirrubinemi

            a, Alteraciones en

            las pruebas de la

            función hepática  Ictericia  Insuficiencia

            hepática (rara),

            hepatitis

            colestásica (rara) 
 *Trastornos de la*

            *piel y del tejido*

            *subcutáneo*  Síndrome

            eritrodisestesi

            a palmo-

            plantar\*\*  Rash, Alopecia,

            Eritema, Sequedad

            de la piel, Prurito,

            Hiperpigmentación

            de la piel, Rash

            macular,

            Descamación

            cutánea,

            Dermatitis,

            Alteración de la

            pigmentación,

            Alteración ungueal  Ampollas, Úlceras

            cutáneas, Rash,

            Urticaria, Reacción

            de fotosensibilidad,

            Eritema palmar,

            Hinchazón de la

            cara, Púrpura,

            Síndrome de

            retirada de

            radiación  Lupus eritematoso

            cutáneo (rara),

            reacciones

            cutáneas graves

            como síndrome de

            Stevens-Johnson y

            necrólisis

            epidérmica tóxica

            (muy rara) (ver

            sección 4.4) 
 *Trastornos*

            *musculoesquelético*

            *s y del tejido*

            *conjuntivo*  -  Dolor en las

            extremidades,

            Dolor de espalda,

            Artralgia  Hinchazón de las

            articulaciones,

            Dolor de huesos,

            Dolor facial,

            Rigidez

            musculoesquelética,

            Debilidad muscular   
 *Trastornos renales*

            *y urinarios*  -  -  Hidronefrosis,

            Incontinencia

            urinaria, Hematuria,

            Nicturia, Aumento

            de la creatinina

            sanguínea   
 *Trastornos del*

            *aparato*

            *reproductor y de la*

            *mama*  -  -  Hemorragia vaginal   
 *Trastornos*

            *generales y*

            *alteraciones en el*

            *lugar de la*

            *administración*  Fatiga,

            Astenia  Pirexia, Edema

            periférico,

            Malestar, Dolor

            torácico  Edema, Escalofríos,

            Sintomatología

            gripal, Rigidez,

            Aumento de la

            temperatura

            corporal   

** Basado en la experiencia poscomercialización, el síndrome eritrodisestesia palmo-plantar persistente o grave puede conducir con el tiempo a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección 4.4)

*Capecitabina en terapia de combinación*:

La tabla 6 recoge aquellas RAMs asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las RAMs se han añadido en el grupo de frecuencia apropiado (Muy frecuentes o Frecuentes) en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y **que difieren** de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con **una mayor frecuencia** en comparación con capecitabina en monoterapia (ver tabla 5). Las RAMs poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de capecitabina concuerdan con las RAMs notificadas con capecitabina en monoterapia o notificadas con capecitabina en monoterapia junto con el medicamento de combinación (en la literatura y/o en la ficha técnica correspondiente).

Algunas de las RAMs son reacciones observadas frecuentemente con el medicamento de combinación (ej. neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo no se debe excluir un agravamiento con la terapia de capecitabina.

Tabla 6              Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación **que difieren** de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con **una mayor frecuencia** en comparación con capecitabina en monoterapia

 **Sistema de**

            **Clasificación de**

            **Órganos**  **Muy Frecuentes**
            ***Todos los grados***  **Frecuentes**
            ***Todos los grados***  **Raras/Muy raras**

            **(Experiencia post-**

            **comercialización** 
        
 *Infecciones e*

            *infestaciones*  -  **Herpes zoster, Infección**

            **del tracto urinario,**

            **Candidiasis oral,**

            **Infección del tracto**

            **respiratorio superior,**

            **Rinitis, Gripe,** **+** **I**nfección,

            Herpes oral   
 *Trastornos de la*

            *sangre y del sistema*

            *linfático*  +Neutropenia,

            +Leucopenia, +Anemia,

            +Fiebre neutropénica,

            Trombocitopenia  **Depresión de la medula**

            **ósea,** **+** **Neutropenia febril**   
 *Trastornos del sistema*

            *inmunológico*  -  Hipersensibilidad   
 ***Trastornos del***

            ***metabolismo y de la***

            ***nutrición***  Disminución del

            apetito  **Hipopotasemia,**

            **Hiponatremia,**

            **Hipomagnesemia,**

            **Hipocalcemia,**

            **Hiperglicemia**   
 *Trastornos*

            *psquiátricos*  -  Alteraciones del sueño,

            Ansiedad   
 *Trastornos del sistema*

            *nervioso*  **Parestesia, Disestesia,**

            **Neuropatía**

            **periférica,**

            **Neuropatía periférica**

            **sensitiva Disgeusia,**

            **Cefalea**  **Neurotoxicidad, Temblor,**

            **Neuralgia, Reacción de**

            **h**ipersensibilidad,

            Hipoestesia   
 *Trastornos oculares*  Aumento del lagrimeo  **Trastornos visuales, Ojo**

            **seco, Dolor ocular,**

            **Alteración visual, Visión**

            **borrosa**   
 *Trastornos del oído y*

            *del laberinto*  -  **Zumbido en los oídos,**

            **Hipoacusia**   
 *Trastornos cardíacos*  -  **Fibrilación atrial,**

            **Isquemia cardiaca/infarto**   
 *Trastornos vasculares*  Edema de las

            extremidades

            inferiores,

            Hipertensión,

            +Embolismo y

            trombosis  Rubor, Hipotensión, Crisis

            hipertensiva,

            Acaloramiento, Flebitis   
 *Trastornos*

            *respiratorios,*

            *torácicos y*

            *mediastínicos*  Dolor en la garganta,

            Disestesia faríngea  Hipo, Dolor

            faringolaríngeo, Disfonía   
 *Trastornos*

            *gastrointestinales*  Estreñimiento,

            Dispepsia  **Hemorragia del tracto**

            **superior gastrointestinal,**

            **Ulceración de la boca,**

            **Gastritis, Distensión**

            **abdominal, Enfermedad**

            **del reflujo**

            **gastroesofágico, Dolor**

            **bucal, Disfagia,**

            **Hemorragia rectal,** Dolor

            en el tracto inferior del

            abdomen, Disestesia oral,

            Parestesia oral, Hipoestesia

            oral, Molestia abdominal     
 *Trastornos*

            *hepatobiliares*  -  **Alteración de la función**

            **hepática**     
 *Trastornos de la piel y*

            *del tejido subcutáneo*  Alopecia, Alteración

            ungueal  Hiperhidrosis, Rash

            eritematoso, Urticaria,

            Sudores nocturnos     
 *Trastornos*

            *musculoesqueléticos y*

            *del tejido conjuntivo*  Mialgia, Artralgia,

            Dolor en las

            extremidades  Dolor en la mandíbula,

            Espasmos musculares,

            Trismo, Debilidad

            muscular     
 *Trastornos renales y*

            *urinarios*  -  Hematuria, Proteinuria,

            Disminución del

            aclaramiento renal de

            creatinina, Disuria  Insuficiencia renal

            aguda secundaria a

            deshidratación (rara)   
 *Trastornos generales y*

            *alteraciones en el*

            *lugar de la*

            *administración*  Pirexia, Debilidad,

            +Letargia, Intolerancia

            a temperatura  Inflamación de la mucosa,

            Dolor en las extremidades,

            Dolor, Escalofríos, Dolor

            torácico, Sintomatología

            gripal, +Fiebre, Reacciones

            relacionadas con la

            perfusión, Reacción en el

            lugar de la inyección,

            Dolor en el lugar de la

            perfusión, Dolor en el lugar

            de la inyección     
 *Lesiones traumáticas,*

            *intoxicaciones y*

            *complicaciones de*

            *procedimientos*

            *terapéuticos*  -  Contusión     

+Para el cálculo de la frecuencia de cada RAM se tuvo en cuenta todos los grados. Para los términos marcados con “+” el cálculo de la frecuencia se basó en las RAMs de grado 3-4. Las RAMs se han añadido en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación.

Descripción de las reacciones adversas relevantes

*Síndrome mano-pie (ver sección 4.4)*

Para la dosis de capecitabina de 1.250 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un brazo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la frecuencia fue del 63% .Para la dosis de capecitabina de 1000mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%.

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2.066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina [IC del 95%: 201 - 288]. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1\* kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ≥1).

*Diarrea (ver sección 4.4)*

Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en más del 50% de los pacientes.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1\*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas.

*Cardiotoxicidad (ver sección 4.4)*

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos fase III y 5 ensayos fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de capecitabina en monoterapia las siguientes RAMs con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares.

*Encefalopatía*

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descrito anteriormente se asoció al uso de capecitabina en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%.

Exposición a comprimidos de capecitabina triturados o cortados:

Se han reportado las siguientes reacciones adversas al medicamento relacionadas con la exposición a comprimidos de capecitabina triturados o cortados: irritación ocular, inflamación ocular, erupción cutánea, dolor de cabeza, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada (ve* *r sección 4.2)*

El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ≥60 años tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionados con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ≥60 años tratados con capecitabina más docetaxel tuvieron asimismo más retiradas prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con pacientes <60 años.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento de la edad (incrementos de 10 años) con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

*Sexo*

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

*Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2, 4.4 y 5.2)*

El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, versus 41% en leves n=257 y 54% en moderados n=59, respectivamente) (ver sección 5.2). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.