El medicamento EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO KERN PHARMA 200 MG/245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos EMTRICITABINA, TENOFOVIR DISOPROXILO FOSFATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Infección por VIH*-*1:* Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un ensayo abierto aleatorizado (GS–01–934, ver sección 5.1). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en este ensayo, fue coherente con la experiencia previa con estos agentes, cuando cada uno fue administrado con otros agentes antirretrovirales.

*Profilaxis pre-exposición:*

No se identificaron nuevas reacciones adversas a Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo a partir de dos estudios aleatorizados controlados con placebo (iPrEx, Partners-PrEP), en los que 2.830 adultos no infectados por VIH-1 recibieron Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo una vez al día para la profilaxis pre-exposición. Se efectuó un seguimiento de los individuos durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo de Truvada en el estudio iPrEx fue cefalea (1%).

Resumen  tabulado  de  reacciones  adversas

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes de emtricitabina y tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en ensayos clínicos y post comercialización, se encuentran listadas en la Tabla 3, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.  Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

**Tabla 3: Resumen tabulado de reacciones adversas asociadas con los co** **mponentes individuales de** **emtricitabina y tenofovir disoproxilo** **a partir de la experiencia en ensayos clínicos y post-comercialización**
 **Frecuencia**  **Emtricitabina**  **Tenofovir disoproxilo fumarato** 
      
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático:* 
 Frecuentes:  neutropenia   
 Poco frecuentes:  anemia2   
 *Trastornos del sistema inmunológico:* 
 Frecuentes:  reacción alérgica   
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición:* 
 Muy frecuentes:    hipofosfatemia1 
 Frecuentes:  hiperglucemia, hipertrigliceridemia   
 Poco frecuentes:    hipopotasemia1 
 Raras:    acidosis láctica 
 *Trastornos psiquiátricos:* 
 Frecuentes:  insomnio, pesadillas   
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Muy frecuentes:  cefalea  mareos 
 Frecuentes:  mareos  cefalea 
 *Trastornos gastrointestinales:* 
 Muy frecuentes:  diarrea, náuseas  diarrea, vómitos, náuseas 
 Frecuentes:  elevación de amilasa incluyendo

          elevación de amilasa pancreática, elevación de lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia  dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia 
 Poco frecuentes:    pancreatitis 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Frecuentes:  aumento de la aspartato

          aminotransferasa sérica (AST) y/o aumento de la alanina

          aminotransferasa sérica (ALT),

          hiperbilirrubinemia  elevación de las transaminasas 
 Raras:    esteatosis hepática, hepatitis 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* 
 Muy frecuentes:    exantema 
 Frecuentes:  erupción ampollosa o vesicular, erupción

          pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, hiperpigmentación de la piel2   
 Poco frecuentes:  angioedema3   
 Raras:    angioedema 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* 
 Muy frecuentes:  elevación de la creatinquinasa   
 Poco frecuentes:    rabdomiolisis1, debilidad muscular1 
 Raras:    osteomalacia (manifestada como  dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)1,3, miopatía1 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Poco frecuentes:    aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi 
 Raras:    fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3 , diabetes insípida neurogénica 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* 
 Muy frecuentes:    astenia 
 Frecuentes:  dolor, astenia   

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

2 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización pero no se observó para emtricitabina en los estudios clínicos, aleatorizados controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción  de  las  reacciones  adversas  seleccionadas

*Insuficiencia renal:* Ya que emtricitabina y tenofovir disoproxilo pueden causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver secciones 4.4 y 4.8). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por VIH-1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

*Acidosis láctica*: Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

*Parámetros metabólicos:* El peso y los niveles de glucosa y lípidos en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Síndrome de Reconstitución Inmune*: Al inicio de la TAR, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis:* Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TAR. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres estudios pediátricos (n = 169) en los que se trató a pacientes pediátricos infectados por VIH sin  tratamiento previo (n = 123) y con tratamiento previo (n = 46), de entre 4 meses y 18 años, con emtricitabina combinada con otros fármacos antirretrovirales. Además de las reacciones adversas  notificadas en adultos, se observó anemia (9,5%) y alteraciones de la coloración de la piel (31,8%) con  mayor frecuencia en los estudios clínicos en pacientes pediátricos que en adultos (ver sección 4.8 *Tabla de reacciones adversas).*

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo se basa en dos

estudios aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352), datos de 184 pacientes

pediátricos infectados por VIH-1 (de 2 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir

disoproxilo (n = 93) o placebo/comparador activo (n = 91) combinados con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección 5.1). Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fueron compatibles con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver las secciones 4.8 Tabla de reacciones adversas y 5.1).

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los adolescentes infectados por VIH-1 (de 12 a < 18 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron  tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo. En los  niños infectados por VIH-1 (de 2 a 15 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que  cambiaron a tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que siguieron con  la pauta que contenía estavudina o zidovudina (ver las secciones 4.4 y 5.1).

En el estudio GS-US-104-0352 se expusieron a tenofovir disoproxilo 89 pacientes pediátricos

infectados por el VIH-1 con una mediana de edad de 7 años (intervalo de 2 a 15 años), durante una mediana de 331 semanas. Ocho de los 89 pacientes (9,0 %) abandonaron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos renales. Cinco sujetos (5,6 %) tuvieron datos de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía renal proximal, de los cuales 4 interrumpieron el tratamiento  con tenofovir disoproxilo. Siete pacientes presentaron valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. De entre ellos, 3 pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada durante el tratamiento que mejoró después  de la interrupción de tenofovir disoproxilo.

Otras poblaciones especiales

*Individuos con insuficiencia renal:* Dado que tenofovir disoproxil puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier adulto con insuficiencia renal que reciba Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2). El uso de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo no se recomienda en menores de 18 años de edad con insuficiencia renal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Pacientes coinfectados por VIH/VHB o VHC:* En el estudio GS-01-934, el perfil de las reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxil en un número limitado de pacientes infectados con el VIH, que fueron coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26), fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

*Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento:* En pacientes infectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de hepatitis, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).