El medicamento CARVYKTI 3,2 × 10e6 - 1 × 10e8 CELULAS DISPERSION PARA PERFUSION con los principios activos CILTACABTAGEN AUTOLEUCEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de CARVYKTI se evaluo en 187 pacientes adultos con mieloma multiple a los que se perfundio CARVYKTI en dos ensayos clinicos abiertos: estudio MMY2001 (N = 106), que incluyo pacientes de la cohorte principal de la fase lb/2 (Estados Unidos; n = 97) y una cohorte adicional (Japon; n = 9), y el estudio MMY2003 (n = 81).

Las reacciones adversas Inas frecuentes de CARVYKTI (> 20 %) fueron neutropenia (94 %), SLC (89 %), pirexia (89 %), trombocitopenia (74 %), anemia (73 %), leucopenia (55 %), linfopenia (46 %), dolor musculoesqueletico (44 %), hipotension (42 %), fatiga (41 %), aumento de transaminasas (37 %), infecci6n del tracto respiratorio superior (35 %), diarrea (30 %), hipocalcemia (27 %), nauseas (27 %), cefalea (26 %), tos (26 %), hipofosfatemia (25 %), encefalopatia (23 %), edema (23 %), taquicardia (22 %), escalofrios (22 %), disminuci6n del apetito (21 %) e hipopotasemia (20 %).

Se produjeron reacciones adversas graves en e145 % de los pacientes; las reacciones adversas graves notificadas en 2 2 % de los pacientes fueron SLC (17 %), sepsis (6 %), ICANS (5 %), encefalopatia (5 %), neutropenia (5 %), neumonia (4 %), neutropenia febril (4 %), infecci6n bacteriana (3 %), infecci6n respiratoria de vias altas (3 %), HLH (3 %), trombocitopenia (3 %), paralisis de los pares craneales (3 %), insuficiencia renal (3 %), leucopenia (2 %), disfuncion motora (2 %), neuropatia periferica (2 %), neurotoxicidad (2 %), arritmias cardiacas (2 %), disnea (2 %), hipoxia (2 %).

Las reacciones adversas no hematologicas de grado > 3 mas frecuentes (> 5 %) fueron aumento de transaminasas (16 %), aumento de gamma-glutamiltransferasa (8 %), hipotension (7 %), hipofosfatemia (7 %), neumonia (7 %), sepsis (7 %), pirexia (6 %), fatiga (6 %), encefalopatia (5 %), disfuncion motora (5 %), hipocalcemia (5 %) e hipoxia (5 %).

Las anomalias hematologicas de grado > 3 Inas frecuentes (> 20 %) fueron neutropenia (93 %), anemia (57 %), leucopenia (54 %), trombocitopenia (51 %) y linfopenia (44 %).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 4 se resumen las reacciones adversas que se produjeron en los pacientes a los que se administro CARVYKTI.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, dentro de cada clasificacion por organs y sistemas. Dentro de cada grupo de frecuencia, cuando sea relevante, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente mediante la siguiente convencion: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a< 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a< 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 4:    Reaccion adversa en pacientes con mieloma multiple tratados con CARVYKTI (N= 187)**

 **Clasificacion por organos y sistemas**  **Frecuencia**  **Reaccion adversa**  **Incidencia (%)** 
        
 **Todos los grados**  **Grados >** 
 **Infecciones e infectaciones**  Muy frecuentes  Infeccion bacteriana  11  4 
 Infeccion del tracto respiratorio superior  35  3 
 Frecuentes  Sepsis  9  7 
 Neumonia  8  7 
 Infeccion viral  5  2 
 Infeccion fungica  3  1 
 Infeccion por citomegalovirus  2  2 
 **Trastornos de la sangre del sistema linfatico**  Muy frecuentes  Neutropenia  94  93 
 Trombocitopenia  74  51 
 Anemia  73  57 
 Leucopenia  55  54 
 Linfopenia  46  44 
 Neutropenia febril  13  12 
 Coagulopatia  15  2 
 Hipofibrinogenemia  12  3 
 **Trastornos del sistema inmunologico**  Muy frecuentes  Hipogammaglobulinemia  11  1 
 Sindrome de liberacion de citocinas  89  4 
 Frecuentes  Linfohistiocitosis hemafogocitica  3  2 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutricion**  Muy frecuentes  Hipocalcemia  27  5 
 Hipofosfatemia  25  7 
 Apetito disminuido  21  2 
 Hipopotasemia  20  3 
 Hipoalbuminemia  18  1 
 Hiponatremia  19  4 
 Hipomagnesemia  16  0 
 **Trastornos psiquiatricos**  Frecuentes  Delirio  5  1 
 Cambios de personalidad  4  1 
 Insomnio  9  0 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes  Encefalopatia  23  5 
 Sindrome de neurotoxicidad asociado a celulas inmunoefectoras  16  3 
 Disfuncion motora  17  5 
 Neuropatia periferica  12  3 
 Mareo  17  1 
 Cefalea  26  0 
 Frecuentes  Afasia  7  1 
 Sindrome de Guillain-Barre  1  1 
 Paralisis de los pares craneales  5  1 
 Paresia  2  1 
 Ataxia  6  1 
 Temblor  6  0 
 Neurotoxicidad  2  2 
 **Trastornos cardiacos**  Muy frecuentes  Taquicardia  22  1 
 Frecuentes  Arritmias cardiacas  6  2 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes  Hipotension  42  7 
 Hipertension  15  4 
 Frecuentes  Hemorragia  8  2 
 Trombosis  6  1 
 **Trastornos respiratorios toracicos y mediastinicos**  Muy frecuentes  Hipoxia  13  5 
 Disnea  19  4 
 Tos  26  0 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Diarrea  30  2 
 Nauseas  27  1 
 Vomitos  18  0 
 Estreñimiento  18  0 
 Dolos abdominal  10  0 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuentes  Hiperbilirrubinemia  5  2 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutaneo**  Frecuentes  Eruocion cutanea  9  0 
 **Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes  Dolor musculoesqueletico  44  4 
 **Trastornos renales y urinarios**  Frecuentes  Insuficiencia renal  7  4 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracion**  Muy frecuentes  Pirexia  89  6 
 Fatiga  41  6 
 Escalofrios  22  0 
 Edema  23  2 
 Dolor  13  1 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes  Gamma glutamiltransferasa elevada  14  8 
 Ferritina en suelo elevada  12  3 
 Lactatodeshidrogenasa  11  0 
 Fosfatasa alcalina en sangre aumentada  11  3 
 Elevacion de Transaminasas  37  16 
 Frecuentes  Proteina C reactiva elevada  8  2 

Las reacciones adversas se notifican utilizando la version 24.1 de MedDRA

#  Incluye desenlace(s) mortal(s)

\*  Basado en termino agrupado

1. La sepsis incluye bacteriemia, sepsis bacteruaba, bacteriemia entericicuca, bacteriemia por pseudomonas, sepsis, shock septico, bacteriemia estafilococica y sepsis estreptococica
2. La Coagulopatia incluye tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, coagulopatia, coagulacion intravascular doseminada, aumento del dimero D de fibrina, aumento del ratio internacional normalizado, nivel de protrombina aumentado y tiempo de protrombina prolongado
3. El delirio incluye agitacion, delirio, estado de anumo euforico, alucinacion. Irritabilidad e inquietud
4. Los cambios de personalidad incluyen apatia, afecti plano, indiferencia, cambio en la personalidad y expresion facial reducida.
5. La encefalopatia incluye amnesia, bradifrenia, trastorno cofnitivo, estado confusional, nivel de consciencia disminuido, alteracion de la atencion, encefalopatia, hipersomnia, letargia, deterioro de la memoria.
6. La disfuncion motora incluye agrafia, bradicinesia, rigidez en rueda dentada, disgrafia, ptosis palpebral, micrografia, disfuncion motora, rigidez muscular, espasmos musculares, tension muscular, debelidad muscular, mioclonos, parkinsonimo, postira anormal y estereotipia
7. La neuropatia periferica incluye hipoestesia, neuralgia, parestesia, parestesia de la oreja, neuropatia motora periferica, neuropatia sensitivomotora periferica, neuropatia sensitiva periferica, polineuropatia y perdida sensorial.
8. La afasia incluye afasia, disartria, habla enlentecida y trastorno del habla.
9. La paralisis de los pares craneales incluyen la paralisis de Bell, la paralisis de par craneal, alteracion del nervio facial, la paralisis facial, la paresia facial y la paralisis del VI par
10. La paresia incluye hemiparesia, paresia y paralisis del nervio peroneo
11. La ataxia incluye ataxia, trastorno del equilibrio y alteracion de la marcha
12. Las arritmias cardiacas incluyen fibrilacion auricular, aleteo auricular, taquicardia supraventicular, extrasistoles ventriculares y taquicardia ventricular
13. La hemorragia incluye hemorragia conjuntival, epistaxis, hemoptisis, hemorragia postintervencion, hemorragia pulmonar. Hemorragia retiniana y hemorragia subaracnoidea
14. La disnea incluye insuficiencia respiratoria aguda, disnea de esfuerzo, insuficiencia respiratoria y sibilancias.
15. La insuficiencia renal incluye lesion renal aguda, creatinina en sangre elevada y enfermedad renal cronica.
16. El edema incluye edema facial, retencion de liquidos, edema generalizado, hipervolemia, hinchazon de las articulaciones, edema localizado, edema , edema periferico, edema del paladar, edema periobitario, hinchazon periferica, congestion pulmonar, edema pulmonar y edema escrotal

Descripcion de reacciones adversas seleccionadas

*Sindrome de liberaciOn de citocinas*

En el 89 % de los pacientes (n = 166) se comunico SLC; el 84 % (n = 157) de los pacientes tuvieron episodios de SLC que fueron de grado 1 o grado 2, el 4 % (n = 8) de los pacientes tuvieron episodios de SLC grado 3 o grado 4 y < 1 % (n = 1) de los pacientes tuvieron un episodio de SLC de grado 5. El 98 % de los pacientes (n = 163) se recupero del SLC.

La duracion del SLC fue de < 15 dias para todos los pacientes excepto uno, que tuvo una duracion del SLC de 97 dias, complicado por un HLH secundario con posterior desenlace mortal. Los signs o sintomas mas frecuentes (> 10 %) asociados con el SLC incluyeron pirexia (86 %), hipotensi6n (35 %), aspartato aminotransferasa (AST) elevada (18 %) y alanina aminotransferasa (ALT) elevada (13 %). Ver secci6n 4.4 para obtener orientacion sobre la monitorizaci6n y el manejo.

*Toxicidades neurologicas*

Se produjo toxicidad neurologica en el 23 % de los pacientes (n = 42); el 7 % (n = 14) de los pacientes tuvieron toxicidad neurologica grado 3 o grado 4 y el 2 % (n = 3) de los pacientes tuvieron toxicidad neurologica de grado 5 (uno debido a ICANS, uno debido a la toxicidad neurologica con

    parkinsonismo en curso y uno debido a encefalopatia). Ademas, seis pacientes tuvieron desenlaces mortales con toxicidad neurologica en curso en el momento de la muerte; cinco muertes se debieron a infeccion, incluyendo dos muertes en pacientes con signos y sintomas en curso de parkinsonismo, como se analiza a continuacion, y una muerte se debio a una insuficiencia respiratoria. Ver seccion 4.4 para conocer las guias de monitorizaci6n y manejo.

*Sindrome de neurotoxicidad asociada a celulas inmunoefectoras (ICANS)*

En los estudios agrupados (n = 187), se produjo ICANS en el 16 % de los pacientes (n = 29) con un 3 % (n = 5) presentando ICANS de grado 3 o 4 y < 1 % (n = 1) ICANS de grado 5. Los sintomas incluyeron afasia, habla lenta, disgrafia, encefalopatia, nivel de consciencia disminuido y estado confusional. La mediana de tiempo desde la perfusion de CARVYKTI hasta la primera aparicion de ICANS fue de 8 dias (intervalo: 2 a 13 dias, excepto 1 paciente con aparicion a los 26 dias) y la mediana de duracion fue de 4 dias (intervalo: 1 a 29 dias, excepto 1 paciente que tuvo un desenlace mortal posterior a los 40 dias).

*Toxicidad motora y neurocognitiva con signos y sintomas de parkinsonismo*

De los 42 pacientes en los estudios agrupados (n = 187) que experimentaron alguna neurotoxicidad, seis pacientes varones experimentaron toxicidad neurologica con varios signos y sintomas de parkinsonismo distinto del ICANS. Los grados maximos de toxicidad del parkinsonismo fueron: grado 2 (n = 1), grado 3 (n = 5). La mediana de aparicion del parkinsonismo fue de 32,5 dias

    (intervalo: 14 a 108 dias) desde la perfusion de CARVYKTI. Un paciente (grado 3) fallecio por toxicidad neurologica con parkinsonismo en curso 247 dias despues de la administracion de CARVYKTI, y dos pacientes (grado 2 y grado 3) con parkinsonismo en curso fallecieron a causa de infeccion 162 y 119 dias despues de la administracion de CARVYKTI. En los 3 pacientes restantes (grado 3), los sintomas de parkinsonismo continuaron hasta 530 dias despues de la administracion de CARVYKTI. Todos los 6 pacientes tenian antecedentes de SLC previo (n = 4 grado 2; n = 1 grado 3; n = 1 grado 4), mientras que 4 de los 6 pacientes tenian ICANS previo (n = 4 grado 1).

*Sindrome de Guillain-Barre*

En los estudios agrupados (n = 187), se notifico un paciente que desarrollo SGB despues del

tratamiento con CARVYKTI. Aunque los sintomas de SGB mejoraron despues de recibir tratamiento con esteroides e IgIV, el paciente murio 139 dias despues de la administracion de CARVYKTI debido a una encefalopatia posterior a una gastroenteritis con sintomas de SGB en curso.

*Neuropatia periferica*

En los estudios agrupados (n = 187), 12 pacientes desarrollaron neuropatia periferica, que se presento como neuropatia sensitiva, motora o sensitivomotora. La mediana de tiempo de aparicion de los sintomas fue de 62 dias (intervalo: 4 a 315 dias), la mediana de duracion de las neuropatias perifericas fue de 139 dias (intervalo: 2 a 465 dias), incluyendo los pacientes con neuropatia en curso. De estos

12 pacientes, 4 experimentaron neuropatia periferica de grado 3 o 4 (que se resolvio en 2 pacientes, ya sea sin tratamiento notificado o despues de una intervencion incluyendo duloxetina, metamizol, prednisona y pregabalina, y que continuo en los otros 2 pacientes, incluyendo un paciente que habia mejorado despues del tratamiento con dexametasona); de los 8 restantes con neuropatia periferica

    < grado 2, esta se resolvio sin tratamiento notificado en 2 pacientes y despues del tratamiento con duloxetina en 1 paciente y continuo en los otros 5 pacientes.

*Paralisis de los pares craneales*

En los estudios agrupados (n = 187), 10 pacientes experimentaron paralisis de los pares craneales. La mediana de tiempo hasta la aparici6n fue de 24 dias (intervalo: 20 a 101 dias) despues de la perfusi6n de CARVYKTI y la mediana de tiempo hasta la resolucion fue de 51 dias (intervalo: 1 a 128 dias) despues de la aparicion de los sintomas.

*Citopenias prolongadas* y *recurrentes*

Las citopenias de grado 3 o 4 en el dia 1 despues de la administracion que no se resolvieron a grado 2 o menor el dia 30 despues de la perfusion de CARVYKTI, incluyeron trombocitopenia (36 %), neutropenia (31 %) y linfopenia (21 %). El dia 60 despues de la administracion de CARVYKTI, el

28 %, el 17 % y e13 % de los pacientes presentaron linfopenia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 o 4, respectivamente, despues de la recuperacion inicial de su citopenia de grado 3 o 4.

En la tabla 5 se enumeran las incidencias de citopenias de grado 3 o grado 4 que se produjeron despues de la administracion y que no se resolvieron a grado 2 o menor el dia 30 y el dia 60, respectivamente.

**Tabla 5 :   Incidencias de citopenias prolongadas y recurrentes despues del tratamiento con CARVYKTI (N= 187)**

   **Grado 3/4  (%) despues de la administracion del dia 1**  **Grado inicial 3/4 (%) no recuperado a < grado 2 del dia 30**  **Grado inicial 3/4 (%) no recuperado a < grado 2 del dia 60**  **Incidencia de grado 3/4  (%) > dia 60 (despues de la recuperacion inicial del grado 3/4)** 
          
 Trombocitopenia  99 (53%)  68 (36%)  44 (24%)  6 (3%) 
 Neutropenia  180 (96%)  58 (31%)  22 (12%)  31 (17%) 
 Linfopenia  183 (98%)  39 (21%)  22 (12%)  52 (28%) 

a  El resultado ana itico con el peor grado de toxicidad se utiliza para un dia natural. Definicion de recuperacion: debe haber 2 resultados consecutivos de grado < 2 en dias diferentes si el periodo de recuperaci6n es de < 10 dias.

Notas: En el analisis se incluyen los resultados analiticos evaluados despues del dia 1 hasta el dia 100.

Trombocitopenia: grado 3/4: recuento de plaquetas < 50.000 celulas/gl.

Neutropenia: grado 3/4: recuento de neutrofflos < 1.000 celulas/gl.

Linfopenia: grado 3/4: recuento de linfocitos < 0,5 x 109 celulas/1.

Los porcentajes se basan en el nnmero de pacientes tratados.

*Infecciones graves*

Se produjeron infecciones en el 48 % de los pacientes (n = 89); el 16 % de los pacientes (n = 29) presento infecciones de grado 3 o grado 4 y se produjeron infecciones mortales en el 3 % de los pacientes (n = 5): absceso pulmonar, sepsis, shock septic°, neumonia por COVID-19 y colitis por *Clostridium difficile.* Las infecciones de grado 3 o superiores notificadas con mas frecuencia (> 2 %) fueron neumonia y sepsis. Se observo neutropenia febril en el 10 % de los pacientes con el 4 % presentando neutropenia febril grave.

Ver seccion 4.4 para obtener orientacion sobre la monitorizacion *y* el manejo.

*Hipogammaglobulinemia*

En los estudios agrupados (n = 187), en el 11 % de los pacientes se produjo hipogammaglobulinemia, con el 1 % de los pacientes presentando hipogammaglobulinemia de grado 3. Los niveles de laboratorio de IgG cayeron por debajo de 500 mg/dl despues de la perfusi6n en el 88 % (165/187) de los pacientes tratados con CARVYKTI. La hipogammaglobulinemia, ya sea como una reaccion adversa o como un nivel de IgG en la analitica por debajo de 500 mg/dl, se produjo en el 90 % (168/187) de los pacientes despues de la perfusion. El 36 % de los pacientes recibieron IgIV despues de la administracion de CARVYKTI a causa de una reaccion adversa o como profilaxis. Ver secci6n 4.4 para obtener orientaci6n sobre la monitorizacion y el manejo.

*Inmunogenicidad*

Se ha evaluado la inmunogenicidad de CARVYKTI mediante un ensayo validado para la deteccion de anticuerpos de union contra CARVYKTI antes de administrar la dosis y en diferentes momentos despues de la perfusion. En los estudios agrupados (N = 187), 46 de 187 (25 %) pacientes con muestras adecuadas resultaron positivos a los anticuerpos anti-CAR surgidos durante el tratamiento. No hubo pruebas claras de que los anticuerpos anti-CAR observados tuvieran repercusion en la seguridad de CARVYKTI.

Ademas, el analisis del estudio MMY2001 (n = 97) no mostro ninguna prueba clara que sugiriera que los anticuerpos anti-CAR observados afectaran a la cinetica de expansion inicial y persistencia, eficacia o seguridad de CARVYKTI.

Notificacion de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizaci6n. Ello permite una supervision continuada de la relacion beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a traves del sistema nacional de notificacion incluido en el Apendice V.