El medicamento QINLOCK 50 MG COMPRIMIDOS con los principios activos RIPRETINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En el estudio de fase III, doble ciego, aleatorizado (2:1) y controlado con placebo (INVICTUS),

129 participantes con un diagnóstico de GIST avanzado que no habían respondido al menos a 3 líneas de tratamiento previas aprobadas fueron aleatorizados a QINLOCK (n = 85) o a placebo (n = 44) (ver sección 5.1). En el estudio de fase I DCC-2618-01-001, se incluyó a un total de 277 pacientes con neoplasias malignas avanzadas y se trató a 218 pacientes con la dosis recomendada para la fase II de 150 mg de QINLOCK una vez al día.

La mediana de la duración del tratamiento con QINLOCK en el periodo doble ciego del estudio INVICTUS fue de 5,49 meses.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia (≥ 25 %) en pacientes tratados con QINLOCK en la población de seguridad agrupada (n = 392) fueron fatiga (51,0 %), alopecia (50,8 %), náuseas (39,8 %), mialgia (37,8 %), estreñimiento (37,2 %), diarrea (32,7 %), SEPP (29,8 %), pérdida de peso (26,5 %) y vómitos (25,8 %).

Las reacciones adversas (≥ 10 a < 25 %) observadas en los pacientes tratados con QINLOCK en la población de seguridad agrupada (n = 392) fueron lipasa elevada (23,7 %), espasmos musculares (23,7 %), artralgia (21,2 %), dolor de cabeza (20,7 %), disnea (20,2 %), hipertensión (19,4 %), piel seca (17,6 %), dolor de espalda (15,6 %), tos (15,6 %), bilirrubina en sangre elevada (14,0 %), edema periférico (13,8 %), hipofosfatemia (12,2 %), dolor en una extremidad (12,0 %), prurito (11,0 %) y queratosis seborreica (11,0 %).

Las reacciones adversas de grado 3/4 (≥ 2 %) observadas en los pacientes tratados con QINLOCK en la población de seguridad agrupada (n = 392) fueron lipasa elevada (14,8 %), anemia (14,0 %), dolor abdominal (8,2 %), hipertensión (6,9 %), fatiga (4,1 %), hipofosfatemia (4,1 %), vómitos (2,6 %), disnea (2,0 %), diarrea (2,0 %) y bilirrubina en sangre elevada (2,0 %). Las reacciones adversas graves (≥ 1 %) observadas en los pacientes tratados con QINLOCK fueron anemia (3,8 %), disnea (2,3 %), vómitos (2,0 %), náuseas (1,8 %), fatiga (1,5 %), bilirrubina en sangre elevada (1,3 %), estreñimiento (1,0 %) y debilidad muscular (1,0 %).

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad global de QINLOCK se basa en los datos agrupados de 392 pacientes (población de seguridad agrupada) que recibieron al menos una dosis de QINLOCK. Se realizaron dos estudios clínicos con QINLOCK en pacientes adultos con neoplasias malignas avanzadas que constituyen la base principal de la evaluación global de la seguridad: un estudio pivotal de fase III en pacientes adultos con GIST, el estudio DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (ver sección 5.1) y un estudio abierto, primero en humanos, en pacientes adultos con neoplasias malignas avanzadas (estudio DCC-2618-01- 001).

El periodo doble ciego del estudio INVICTUS constituyó la base principal para la determinación de las reacciones adversas. Los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento que fueron al menos un 5 % mayores en el grupo de QINLOCK que en el grupo del placebo, y los que fueron al menos 1,5 veces mayores en el grupo de QINLOCK que en el grupo del placebo en el estudio INVICTUS se consideraron reacciones adversas. Los acontecimientos adversos derivados del tratamiento identificados en el estudio INVICTUS también se evaluaron en la población de seguridad agrupada (n = 392). Estos acontecimientos se consideraron reacciones adversas según la evaluación del promotor. Se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y se utiliza el término de MedDRA más adecuado para describir una determinada reacción y sus sinónimos y afecciones relacionadas.

La gravedad de las reacciones adversas se evaluó basándose en los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE), que definen el grado 1 = leve, grado 2 = moderado,

grado 3 = grave, grado 4 = potencialmente mortal y grado 5 = muerte.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) y se muestran en la tabla 2. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

# **Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en el estudio INVICTUS y en el estudio DCC-2618-01- 001**

 **Neoplasias b** **enignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)** 
  
 Muy frecuentes  Queratosis seborreica 
 Frecuentes  Nevo melanocítico, papiloma de la piel, carcinoma de células escamosas de la

          piela, histiocitoma fibroso 
 Poco frecuentes  Melanoma maligno 
 **Trastornos endocrinos** 
 Frecuentes  Hipotiroidismo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Hipofosfatemia 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  Depresión 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Cefalea 
 Frecuentes  Neuropatía sensitiva periférica 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  Insuficiencia cardiacab, taquicardia 
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes  Hipertensiónc 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Disnea, tos 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos 
 Frecuentes  Estomatitis, dolor en la zona superior del abdomen 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Alopecia, SEPP, piel seca, prurito 
 Frecuentes  Hiperqueratosis, erupción maculopapular, prurito generalizado, dermatitis acneiforme 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Mialgia, espasmos musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en una

          extremidad 
 Frecuentes  Debilidad muscular, dolor torácico musculoesquelético 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Fatiga, edema periférico 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Disminución de peso, lipasa elevada, bilirrubina en sangre elevada 
 Frecuentes  Alanina aminotransferasa elevada 

aCarcinoma de células escamosas de la piel (carcinoma de células escamosas de la piel, queratoacantoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello)

bInsuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda aguda, insuficiencia cardiaca aguda, disfunción diastólica)

cHipertensión (hipertensión, presión arterial aumentada)

Descripción de determinadas reacciones adversas

*Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP)*

En el periodo doble ciego del estudio INVICTUS se notificó SEPP en 19 de los 85 (22,4 %) pacientes del grupo de QINLOCK y en ningún paciente del grupo del placebo. El SEPP motivó la suspensión definitiva de la dosis en el 1,2 % de los pacientes, la interrupción temporal de la dosis en el 3,5 % de los pacientes y la reducción de la dosis en el 2,4 % de los pacientes. Todos los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada (58 % de grado 1 y 42 % de grado 2).

En la población de seguridad agrupada se produjo SEPP en el 29,8 % de los 392 pacientes, incluidas reacciones adversas de grado 3 en el 0,5 %. La mediana del tiempo hasta el inicio del primer acontecimiento y su duración fue de 8,1 semanas (intervalo: de 0,3 semanas a 112,1 semanas) y

24,3 semanas (intervalo: de 0,9 semanas a 191,7 semanas), respectivamente. Para más información, ver las secciones 4.2 y 4.4.

*Hipertensión*

En el periodo doble ciego del estudio INVICTUS se observó una mayor incidencia de hipertensión (todos los acontecimientos, con independencia de la causalidad) en los pacientes tratados con QINLOCK (15,3 %) frente al 4,7 % de los pacientes que recibieron placebo.

En la población de seguridad agrupada se produjo hipertensión en el 19,4 % de los 392 pacientes, incluidas reacciones adversas de grado 3 en el 6,9 %. Para más información, ver las secciones 4.2 y 4.4.

*Insuficiencia cardiaca*

En el periodo doble ciego del estudio INVICTUS se produjo insuficiencia cardiaca (todos los acontecimientos, independientemente de la causalidad) en el 1,2 % de los 85 pacientes que recibieron QINLOCK. La insuficiencia cardiaca motivó la suspensión definitiva de la dosis en el 1,2 % de los 85 pacientes que recibieron QINLOCK.

En la población de seguridad agrupada se produjo insuficiencia cardiaca en el 1,5 % de los 392 pacientes, incluidas reacciones adversas de grado 3 en el 1,0 %.

En la población de seguridad agrupada se disponía de un ecocardiograma basal y al menos uno posbasal de 299 de los 392 pacientes. Se produjo una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de grado 3 en el 4,0 % de los 299 pacientes.

Para más información, ver sección 4.4.

*Neoplasias malignas cutáneas*

En el periodo doble ciego del estudio INVICTUS se notificó CCECu (todos los acontecimientos, independientemente de la causalidad) en el 5,9 % de los 85 pacientes que recibieron QINLOCK. No se notificó CCECu de la piel en pacientes tratados con placebo. Para más información, ver las

secciones 4.2 y 4.4.

En la población de seguridad agrupada se produjo CCECu en el 8,7 % de los 392 pacientes, incluidas reacciones adversas de grado 3 en el 0,5 %.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)