El medicamento ZEJULA 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos NIRAPARIB TOSILATO MONOHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las RAs de todos los grados que se produjeron en ≥ 10 % de las 851 pacientes que recibieron Zejula en monoterapia en los ensayos PRIMA (dosis de inicio de 200 mg o 300 mg) y NOVA fueron náuseas, anemia, trombocitopenia, fatiga, estreñimiento, vómitos, cefalea, insomnio, disminución del recuento de plaquetas, neutropenia, dolor abdominal, disminución del apetito, diarrea, disnea, hipertensión, astenia, mareos, disminución del recuento de neutrófilos, tos, artralgia, dolor de espalda, disminución del recuento de leucocitos y sofocos.

Las reacciones adversas graves más frecuentes > 1 % (frecuencia de aparición con el tratamiento) fueron trombocitopenia y anemia.

Tabla de reacciones adversas

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en base a estudios clínicos y vigilancia poscomercialización en pacientes que recibieron Zejula en monoterapia (ver la Tabla 4). Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se basan en datos de acontecimientos adversos obtenidos a partir de los estudios PRIMA y NOVA (dosis de inicio fija de 300 mg/día) donde la exposición de las pacientes es conocida y se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); y muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan los efectos adversos en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 4. Tabla de reacciones adversas**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Frecuencia de todos lo** **s grados de CTCAE\***  **Frecuencia de CTCAE\* de**

          **grado 3 o 4** 
      
 Infecciones e infestaciones  **Muy frecuentes**

          Infección del tracto urinario

          **Frecuentes**

          Bronquitis, conjuntivitis  **Poco frecuentes**

          Infección del tracto urinario,

          bronquitis 
 Neoplasias benignas, malignas y

          no especificadas (incl quistes y

          pólipos)  **Frecuentes**

          Síndrome

          mielodisplásico/leucemia

          mieloide aguda\*\*  **Frecuentes**

          Síndrome

          mielodisplásico/leucemia

          mieloide aguda\*\* 
 Trastornos de la sangre y del

          sistema linfático  **Muy frecuentes**

          Trombocitopenia, anemia,

          neutropenia, leucopenia

          **Poco frecuentes**

          Pancitopenia, neutropenia febril  **Muy frecuentes**

          Trombocitopenia, anemia,

          neutropenia

          **Frecuentes**

          Leucopenia

          **Poco frecuentes**

          Pancitopenia, neutropenia febril 
 Trastornos del sistema

          inmunológico  **Frecuentes**

          Hipersensibilidad†  **Poco frecuentes**

          Hipersensibilidad 
 Trastornos del metabolismo y

          de la nutrición  **Muy frecuentes**

          Disminución del apetito

          **Frecuentes**

          Hipocalemia  **Frecuentes**

          Hipocalemia

          **Poco frecuentes**

          Disminución del apetito 
 Trastornos psiquiátricos  **Muy frecuentes**

          Insomnio

          **Frecuentes**

          Ansiedad, depresión, deterioro

          cognitivo††

          **Poco frecuentes**

          Estado confusional  **Poco frecuentes**

          Insomnio, ansiedad, depresión, estado confusional 
 Trastornos del sistema nervioso  **Muy frecuentes**

          Cefalea, mareo

          **Frecuentes**

          Disgeusia

          **Raras**

          Síndrome de encefalopatía

          posterior reversible (PRES)\*\*  **Poco frecuentes**

          Cefalea 
 Trastornos cardiacos  **Muy frecuentes**

          Palpitaciones

          **Frecuentes**

          Taquicardia   
 Trastornos vasculares  **Muy frecuentes**

          Hipertensión

          **Raras**

          Crisis hipertensivas  **Frecuentes**

          Hipertensión 
 Trastornos respiratorios,

          torácicos y mediastínicos  **Muy frecuentes**

          Disnea, tos, nasofaringitis

          **Frecuentes**

          Epistaxis

          **Poco frecuentes**

          Neumonitis  **Poco frecuentes**

          Disnea, epistaxis, neumonitis 
 Trastornos gastrointestinales  **Muy frecuentes**

          Náuseas, estreñimiento,

          vómitos, dolor abdominal,

          diarrea, dispepsia

          **Frecuentes**

          Boca seca, distensión

          abdominal, inflamación de las

          mucosas, estomatitis  **Frecuentes**

          Náuseas, vómitos, dolor

          abdominal

          **Poco frecuentes**

          Diarrea, estreñimiento,

          inflamación de las mucosas,

          estomatitis, boca seca 
 Trastornos de la piel y del tejido

          subcutáneo  **Frecuentes**

          Fotosensibilidad, erupción  **Poco frecuentes**

          Fotosensibilidad, erupción 
 Trastornos musculoesqueléticos

          y del tejido conjuntivo  **Muy frecuentes**

          Dolor de espalda, artralgia

          **Frecuentes**

          Mialgia  **Poco frecuentes**

          Dolor de espalda, artralgia,

          mialgia 
 Trastornos generales y

          alteraciones en el lugar de

          administración  **Muy frecuentes**

          Fatiga, astenia

          **Frecuentes**

          Edema periférico  **Frecuentes**

          Fatiga, astenia 
 Exploraciones complementarias  **Frecuentes**

          Elevación de la gamma-

          glutamiltransferasa, AST

          elevada, aumento de creatinina

          en sangre, ALT elevada,

          aumento de la fosfatasa alcalina

          en sangre, disminución de peso  **Frecuentes**

          Elevación de la gamma-

          glutamiltransferasa, ALT

          elevada

          **Poco frecuentes**

          AST elevada, aumento de la

          fosfatasa alcalina en sangre 

\* CTCAE=Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos versión 4.02

\*\* Basado en datos de los ensayos clínicos de niraparib. No se limita solamente al estudio pivotal en monoterapia ENGOT-OV16.

† Incluye hipersensibilidad, hipersensibilidad al fármaco, reacción anafiláctica, erupción farmacológica, angioedema y urticaria.

†† Incluye deterioro de la memoria, deterioro de la concentración.

Las reacciones adversas observadas en el grupo de pacientes a las que se les administró una dosis de inicio de 200 mg de Zejula según el peso o el recuento de plaquetas basal fueron de frecuencia similar o menor en comparación con el grupo al que se les administró una dosis de inicio fija de 300 mg (Tabla 4).

Consulte a continuación para obtener información específica sobre la frecuencia de trombocitopenia, anemia y neutropenia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las reacciones adversas hematológicas (trombocitopenia, anemia, neutropenia), incluidos diagnósticos clínicos y/o valores analíticos, se produjeron generalmente en un momento temprano durante el tratamiento con niraparib y la incidencia disminuyó con el tiempo.

En los estudios NOVA y PRIMA, las pacientes elegibles para el tratamiento con Zejula tenían los siguientes parámetros hematológicos antes del inicio del tratamiento: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 500 células/µl; plaquetas ≥ 100 000 células/µl y hemoglobina ≥ 9 g/dl (NOVA) o ≥ 10 g/dl (PRIMA). En el programa clínico, las reacciones adversas hematológicas se manejaron con seguimiento analítico y ajuste de dosis (ver sección 4.2).

En PRIMA, a las pacientes a las que se les administró una dosis de inicio de Zejula basada en el peso o el recuento de plaquetas basal, se les redujeron la trombocitopenia, anemia y neutropenia Grado ≥3 del 48 % al 21 %, del 36 % al 23 % y del 24 % al 15 % respectivamente, en comparación con el grupo al que se administró una dosis de inicio fija de 300 mg. La suspensión debida a trombocitopenia, anemia y neutropenia ocurrió, en el 3 %, 3 % y 2 % de las pacientes respectivamente.

*Trombocitopenia*

En PRIMA, el 39 % de las pacientes tratadas con Zejula experimentaron trombocitopenia de Grado 3/4 en comparación con el 0,4 % de las pacientes que recibieron placebo con una mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el primer acontecimiento de 22 días (rango: 15 a 335 días) y con una mediana de duración de 6 días (rango: 1 a 374 días). Se produjo la suspensión del tratamiento debido a trombocitopenia en el 4 % de las pacientes que recibieron niraparib.

En NOVA, aproximadamente el 60 % de las pacientes que recibieron Zejula presentaron trombocitopenia de cualquier grado y el 34 % de las pacientes presentaron trombocitopenia de Grado 3/4. En pacientes con un recuento plaquetario inferior a 180 × 109/l, se produjo trombocitopenia de cualquier grado y de Grado 3/4 en el 76 % y en el 45 % de las pacientes, respectivamente. Las medianas del tiempo hasta la aparición de trombocitopenia, con independencia del grado, y de trombocitopenia de Grado 3/4 fueron de 22 y 23 días, respectivamente. La tasa de incidencias nuevas de trombocitopenia después de hacer modificaciones intensivas de la dosis durante los dos primeros meses de tratamiento a partir del Ciclo 4 fue de 1,2 %. La mediana de la duración de los episodios de trombocitopenia de cualquier grado fue de 23 días y la mediana de duración de la trombocitopenia de Grado 3/4 fue de 10 días. Las pacientes tratadas con Zejula que presentan trombocitopenia podrían tener un aumento del riesgo de hemorragia. En el programa clínico, se abordó la trombocitopenia con controles analíticos, modificación de la dosis y transfusión de plaquetas en caso de ser necesario (ver sección 4.2). Se produjo la suspensión del tratamiento a causa de acontecimientos de trombocitopenia (trombocitopenia y disminución del recuento plaquetario) en aproximadamente el 3 % de las pacientes.

En el estudio NOVA, 48 de 367 (13 %) pacientes experimentaron hemorragia con trombocitopenia concurrente; todos los eventos hemorrágicos concurrentes con trombocitopenia fueron de gravedad Grado 1 o 2, excepto un evento de petequias y hematoma de Grado 3 observado simultáneamente con una reacción adversa grave de pancitopenia. La trombocitopenia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes cuyo recuento de plaquetas basal era inferior a 180 × 109/l. Aproximadamente el 76 % de las pacientes que recibieron Zejula con plaquetas basales más bajas (<180 × 109/l) sufrieron trombocitopenia de cualquier grado, y el 45 % de las pacientes tuvieron trombocitopenia de Grado 3/4. Se ha observado pancitopenia en <1 % de las pacientes que recibieron niraparib.

*Anemia*

En PRIMA, el 31 % de las pacientes tratadas con Zejula tuvieron anemia de Grado 3/4 en comparación con el 2 % de las pacientes que recibieron placebo con una mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el primer acontecimiento de 80 días (rango: de 15 a 533 días) y con una mediana de duración de 7 días (rango: de 1 a 119 días). Se produjo la suspensión del tratamiento debido a anemia en el 2 % de las pacientes que recibieron niraparib.

En NOVA, aproximadamente el 50 % de las pacientes presentaron anemia de algún grado y el 25 % presentaron anemia de Grado 3/4. La mediana del tiempo hasta el comienzo de la anemia de cualquier grado fue de 42 días, y de 85 días en el caso de los acontecimientos de Grado 3/4. La mediana de la duración de la anemia de cualquier grado fue de 63 días, y de 8 días, en el caso de los acontecimientos de Grado 3/4. La anemia de cualquier grado podría persistir durante el tratamiento con Zejula. En el programa clínico, la anemia se trató con controles analíticos, ajuste de la dosis (ver sección 4.2), y cuando se requirió, con transfusiones de hematíes. Se produjo la suspensión del tratamiento a causa de la anemia en el 1 % de las pacientes.

*Neutropenia*

En PRIMA, el 21 % de las pacientes tratadas con Zejula tuvieron neutropenia de Grado 3/4 en comparación con el 1 % de las pacientes que recibieron placebo con una mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el primer acontecimiento de 29 días (rango: de 15 a 421 días) y con una mediana de duración de 8 días (rango: de 1 a 42 días). Se produjo la suspensión del tratamiento debido a neutropenia en el 2 % de las pacientes que recibieron niraparib.

En NOVA, aproximadamente el 30 % de las pacientes que recibieron Zejula presentaron neutropenia de cualquier grado y el 20 % de las pacientes presentaron neutropenia de Grado 3/4. La mediana del tiempo hasta el comienzo de la neutropenia de cualquier grado fue de 27 días, y de 29 días, en el caso de los acontecimientos de Grado 3/4. La mediana de la duración de la neutropenia de cualquier grado fue de 26 días, y de 13 días, en el caso de los acontecimientos de Grado 3/4. Además, se administró Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF) a aproximadamente el 6 % de las pacientes tratadas con niraparib como tratamiento concomitante de la neutropenia. Se produjo la suspensión del tratamiento a causa de neutropenia en el 2 % de las pacientes.

*Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda*

En estudios clínicos, se produjo SMD/LMA en el 1 % de las pacientes tratadas con Zejula, donde el 41 % de casos tuvo un desenlace fatal. La incidencia fue mayor en pacientes con cáncer de ovario en recaída, que habían recibido 2 o más líneas de tratamiento previo de quimioterapia basada en platino y con g*BRCA*mut tras 75 meses de seguimiento de supervivencia. Todas las pacientes tenían factores que contribuían al potencial desarrollo de SMD/LMA, habiendo recibido quimioterapia previa basada en platino. Muchas también habían recibido otros agentes dañinos del ADN y radioterapia. La mayoría de las notificaciones fueron en portadoras de g*BRCA*mut. Algunas de las pacientes tenían historial de cáncer previo o de supresión de la médula ósea.

En el estudio PRIMA, la incidencia de SMD/LMA fue de 0,8 % en pacientes que recibieron Zejula y 0,4 % en pacientes que recibieron placebo.

En el estudio NOVA en pacientes con cáncer de ovario en recaída, que habían recibido al menos 2 líneas previas de quimioterapia basada en platino, la incidencia global de SMD/LMA fue de 3,8 % en las pacientes que recibieron Zejula y de 1,7 % en las pacientes que recibieron placebo con un seguimiento de 75 meses. En las cohortes g*BRCA*mut y g*BRCA* no mutada, la incidencia de SMD/LMA fue de 7,4 % y de 1,7 % en pacientes que recibieron Zejula y 3,1 % y 0,9 % en pacientes que recibieron placebo, respectivamente.

*Hipertensión*

En PRIMA, se produjo hipertensión de Grado 3/4 en el 6 % de las pacientes tratadas con Zejula en comparación con el 1 % de las pacientes que recibieron placebo con una mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el primer acontecimiento de 50 días (rango: de 1 a 589 días) y con una mediana de duración de 12 días (rango: de 1 a 61 días). No se suspendió el tratamiento debido a hipertensión en ningún paciente.

En NOVA, en el 19,3 % de las pacientes tratadas con Zejula se produjo hipertensión de cualquier grado. En el 8,2 % de las pacientes se produjo hipertensión de Grado 3/4. La hipertensión se trató fácilmente con medicamentos antihipertensivos. Se produjo la suspensión del tratamiento a causa de la hipertensión en < 1 % de las pacientes.

Población pediátrica

No se ha llevado a cabo ningún estudio en pacientes pediátricas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](E/EXBLIFEP/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).