El medicamento PROGYLUTON COMPRIMIDOS RECUBIERTOS con los principios activos NORGESTREL, ESTRADIOL VALERATO, ESTRADIOL VALERATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Las reacciones adversas más graves asociadas al uso de la THS se mencionan en la sección 4.4.

Otras reacciones adversas comunicadas en usuarias de THS (datos de la farmacovigilancia postcomercialización), pero para las que ni se ha confirmado ni se ha descartado una relación causal con Progyluton son:

 **Clasificación de órganos del sistema**

            ****  **Frecuentes**

            **(** **?** **1/100 a <1/10)**  **Poco frecuentes**

            **(** **?** **1/1.000 a** **?** **1/100)**  **Raras**

            **(** **?** **1/10.000 a** **?** **1/1.000)** 
        
 **Trastornos del sistema inmunológico**    Reacción de hipersensibilidad   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Aumento de peso,

            Disminución de peso     
 **Trastornos psiquiátricos**    Humor depresivo  Ansiedad,            Aumento de la libido,

            Disminución de la libido 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea  Mareos  Migraña 
 **Trastornos oculares**    Alteraciones visuales  Intolerancia a las lentes de contacto 
 **Trastornos cardíacos**    Palpitaciones   
 **Trastornos gastrointestinales**  Dolor abdominal,

            Náuseas  Dispepsia  Hinchazón,

            Vómitos 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Erupción cutánea,

            Prurito  Eritema nudoso,

            Urticaria  Hirsutismo,

            Acné 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**      Calambres musculares 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  Sangrado uterino / vaginal incluyendo spotting (irregularidades del sangrado que habitualmente remiten a lo largo del tratamiento continuado)  Dolor mamario,

            Mastalgia  Dismenorrea,            Flujo vaginal,            Síndrome parecido al premenstrual,            Aumento de las mamas 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    Edema  Fatiga 

Se utiliza el término MedDRA más adecuado (versión 8.0) para describir una determinada reacción. No se incluyen los sinónimos o trastornos relacionados, aunque también deberían ser tenidos en cuenta.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas del angioedema (ver sección 4.4).

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno y progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta 2 veces mayor.

El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.

El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4).

Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos  epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos**

**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso** **en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS** **(años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años** **(50-54 años)** **\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman después de 5 años** 
        
   **THS con estrógenos solo** 
 50  13,3  1,2  2,7 
   **Combinación de estrógeno-progestágeno** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 \* Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 

**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10 años (50-59 años)\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS tras 10 años** 
        
   **THS con estrógenos solo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
   **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 
 \* Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente. 

 **Estudios WHI en EEUU – Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso** 
  
 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%) 
   **EEC estrógeno solo** 
 50-79  21  0,8 (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0) \* 
   **EEC+MPA estrógeno+ progestágeno** **‡** 
 50-79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 
 \* estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama.

          **‡** Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue más alto que en las no usuarias. 

Riesgo de cáncer de endometrio

• Mujeres post-menopaúsicas con útero

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 por cada 1.000 mujeres con útero que no usan THS. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS con estrógeno solo  ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

En función de la duración de tratamiento con estrógeno solo y de la dosis de estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio varía entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia con estrógeno solo, durante al menos 10 días por ciclo, puede prevenir este aumento de riesgo. En el Million Women Study el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante cinco años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC del 95% 1,31 - 1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos acontecimientos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

 **Estudios WHI– Riesgo adicional de TEV después de 5 años de uso** 
  
 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS 
 **Estrógeno solo oral\*** 
 50-59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (-3 - 10) 
 **Combinación de estrógeno-progestágeno oral** 
 50-59  4  2,3 (1,2 -4,3)  5 (1 - 13) 
 \* Estudio en mujeres sin útero 

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno y progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de terapias con estrógeno solo y con estrógeno-progestágeno está asociado a un riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico hasta 1,5 veces mayor. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al depender el riesgo basal fundamentalmente de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

**Estudios WHI combinados – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* en 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años 
        
 50-59  8  1,3 (1,1 – 1,6)  3 (1 - 5) 
 \* No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico. 

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógeno/progestágeno:

- Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio.
- Tromboembolismo venoso p. ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y tromboembolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 y 4.4)
- Infarto de miocardio
- Accidente cerebrovascular
- Alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y exantema
- Enfermedad de la vesícula biliar
- Probable demencia en mujeres mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es)