El medicamento TYENNE 162 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA con los principios activos TOCILIZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad resultó de la exposición a tocilizumab durante los estudios clínicos de 4 510 pacientes; la mayoría de estos pacientes estaban participando en estudios de AR (n=4 009), mientras que el resto de la experiencia resultó de los estudios en ACG (n=149), AIJp (n=240) y AIJs (n=112). El perfil de seguridad de tocilizumab permanece similar e indiferenciado en estas indicaciones.

Las Reacciones Adversas a Fármacos (RAFs) notificadas con más frecuencia fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.

Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y reacciones de hipersensibilidad.

Tabla con la lista de reacciones adversas

Las RAM de los estudios clínicos y/o de la experiencia post-comercialización con tocilizumab de acuerdo a los casos espontáneos, literatura y casos de estudios no intervencionales reportados, están listados en la Tabla 1 y se presentan según la clasificación por óganos y sistemas de MedDRA. La correspondiente categoría de frecuencia para cada RAM está basada de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (?1/10 000 a <1/1 000) o muy raras (<1/10 000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 1: Lista de las RAM que se producen en pacientes tratados con tocilizumab**.

 **Clasificación po** **r**

          **órganos y**

          **sistemas de**

          **MedDRA**  **Categoría de frecuencia con términos preferidos** 
    
 **Muy frecuentes**

          ****  **Frecuentes**

          ****  **Poco** **frecuentes**  **Raros** 
 Infecciones e

          infestaciones  Infección de las

          vías respiratorias

          superiores  Celulitis,

          Neumonía, Herpes

          simple oral, Herpes

          zoster  Diverticulitis   
 Trastornos de la

          sangre y el

          sistema linfático    Leucopenia,

          Neutropenia,

          Hipofibrinogenemia     
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico        Anafilaxia

          (mortal)1,2,3 
 Trastornos 

          endocrinos      Hipotiroidismo   
 Trastornos del

          metabolismo y la

          nutrición  Hipercolesterolemia\*    Hipertrigliceridemia   
 Trastornos del

          sistema nervioso    Cefalea, Mareos     
 Trastornos

          oculares    Conjuntivitis     
 Trastornos

          vasculares    Hipertensión     
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos    Tos, Disnea     
 Trastornos

          digestivos    Dolor abdominal,

          Ulceración oral,

          Gastritis  Estomatitis,

          Úlcera gástrica   
 Trastornos

          hepatobiliares        Daño hepático

          inducido por

          medicamentos, Hepatitis,

          Ictericia

          Muy raros: Fallo hepático 
 Trastornos de la

          piel y del tejido

          subcutáneo    Erupción, Prurito, Urticaria    Síndrome de

          Stevens-

          Johnson3 
 Trastornos

          renales y del

          tracto urinario      Nefrolitiasis   
 Trastornos

          Generales y en el

          lugar de

          administración  Reacción en el

          punto de

          inyección  Edema periférico,

          Reacciones de

          hipersensibilidad     
 Exploraciones

          complementarias    Elevación de las

          transaminasas

          hepáticas, Aumento

          de peso, Elevación

          de la bilirrubina

          total\*     

\* Incluida las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo).

1 Ver sección 4.3

2 Ver sección 4.4

3 Esta reacción adversa se identificó por vigilancia post-comercialización pero no se observó en estudios  clínicos controlados.

La categoría de frecuencia se estimó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95 % calculado a partir del número total de pacientes expuestos a TCZ en estudios clínicos.

*AR (Vía subcutánea)*

La seguridad de tocilizumab subcutáneo en AR incluye un estudio doble ciego, controlado, multicéntrico, SC-I. SC-I es un estudio de no inferioridad, que comparó la eficacia y seguridad de tocilizumab 162 mg administrados una vez por semana frente a 8 mg/kg vía intravenosa en 1 262 pacientes con AR. Todos los pacientes recibieron previamente FAMEs no biológicos. La seguridad e inmunogenicidad observada por la administración de tocilizumab subcutáneo, estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab intravenoso y no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas (ver Tabla 1). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección en el grupo subcutáneo comparado con la inyección subcutánea con placebo del grupo intravenoso.

*Reacciones en el lugar de la inyección*

Durante el periodo controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección, fue de 10,1 % (64/631) para tocilizumab subcutáneo y de 2,4 % (15/631) para el placebo subcutáneo (del grupo de tocilizumab intravenoso) con inyecciones semanales. Estas reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematomas) fueron de intensidad leve a moderada en cuanto a gravedad. La mayoría fue resuelta sin ningún tratamiento y no se necesitó interrumpir el tratamiento.

*Anomalías* hematológicas

Neutrófilos

Durante 6 meses del estudio clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, se produjeron descensos en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 2,9 % de los pacientes en la dosis subcutánea semanal.

No hubo relación clara entre el descenso de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l y la aparición de infecciones graves.

*Plaquetas*

Durante 6 meses del estudio clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ninguno de los pacientes tratados con la dosis subcutánea semanal tuvieron un descenso en el recuento de plaquetas ≤ 50 × 103/μl.

*Elevaciones de las transaminasas hepáticas*

Durante 6 meses del estudio clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ocurrieron elevaciones en ALT o AST ≥ 3 x LSN en el 6,5 % y el 1,4 % de los pacientes, respectivamente en la dosis subcutánea semanal.

*Parámetros lipídicos*

Durante 6 meses del estudio clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, el 19 % de los pacientes experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total 6,2 mmol/l (240 mg/dl), de estos el 9 % experimentó aumentos sostenidos en LDL a ? 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en la dosis subcutánea semanal.

*AIJs (Vía subcutánea)*

El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó en 51 pacientes pediátricos (de 1 año a 17 años de edad) con AIJs. En general, las reacciones adversas en pacientes con AIJs fueron similares en tipo a las observadas en pacientes con RA (ver sección de Efectos Adversos).

*Infecciones*

La tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab subcutánea fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab IV.

*Reacciones en el lugar de la inyección*

En el estudio subcutáneo (WA28118), un total de 41,2 % (21/51) de los pacientes con AIJs experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo. Las RLI más frecuentes fueron eritema, prurito, dolor e hinchazón en el lugar de la inyección. La mayoría de las RLI notificadas fueron de Grado 1 y ninguna RLI notificada fue grave ni requirió la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.

*Anomalías en los valores de laboratorio*

En el estudio subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, se produjo una disminución del recuento de neutrófilos inferior a 1 × 109/l en el 23,5 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo.

Se produjo un descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 103/μl en el 2 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo una elevación la ALT o la AST de ≥ 3 x LSN en un 9,8 % y un 4,0 % de los pacientes tratados con tocilizumab SC, respectivamente.

*Parámetros lipídicos*

En el estudio subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, el 23,4 % y el 35,4 % de los pacientes experimentaron una elevación post-basal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del estudio.

*AIJp (Vía subcutánea)*

El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó también en 52 pacientes pediátricos con AIJp. En la población expuesta total con AIJp, el total de pacientes que recibieron tocilizumab intravenoso fue de 184,4 pacientes año y de 50,4 pacientes año en los pacientes que recibieron tocilizumab subcutáneo. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AIJp fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab, con excepción de las RLI (ver Tabla 1). Tras las inyecciones con tocilizumab subcutáneo, una mayor proporción de pacientes con AIJp experimentaron RLI en comparación con los pacientes adultos con AR.

*Infecciones*

En el estudio con tocilizumab subcutáneo, la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab subcutáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab intravenoso.

*Reacciones en el lugar de la inyección*

Un total de 28,8 % (15/52) de los pacientes con AIJp experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo. Estas RLI ocurrieron en un 44% de los pacientes con peso ≥ 30 kg en comparación con un 14,8 % en pacientes con peso por debajo de los 30 kg. Las RLI más frecuentes fueron eritema, hinchazón, hematoma, dolor y prurito en el lugar de la inyección. Todas las RLI notificadas no fueron eventos graves, Grado 1, y ninguna de las RLI requirió la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.

*Anomalías en los valores de laboratorio*

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l en el 15,4 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se observó una elevación en ALT o AST ≥ 3 x LSN en el 9,6 % y en el 3,8 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo, respectivamente. Ningún paciente tratado con tocilizumab subcutáneo experimentó una disminución en el recuento de plaquetas ? 50 × 103/μl.

*Parámetros lipídicos*

En el estudio de tocilizumab subcutáneo, el 14,3 % y el 12,8 % de los pacientes experimentaron una elevación post-basal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del estudio.

*ACG (Vía subcutánea)*

En un estudio fase III (WA28119) se estudió la seguridad de tocilizumab por vía subcutánea en 251 pacientes con ACG. De toda la población expuesta a tocilizumab el total de pacientes expuestos al año fue de 138,5 pacientes durante los 12 meses del periodo del estudio doble ciego, controlado con placebo. El perfil de seguridad global observado en los grupos de tratamiento con tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab (ver Tabla 1).

*Infecciones*

La tasa de casos de infección/infección grave fue similar entre el grupo semanal de tocilizumab (200,2/9,7 casos por cada 100 pacientes-año) frente a los grupos de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (156,0/4,2 casos por cada 100 pacientes-año) y placebo más 52 semanas de reducción gradual (210,2/12,5 casos por cada 100 pacientes-año).

*Reacciones en el lugar de inyección*

En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, un total del 6 % (6/100) de los pacientes notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección subcutánea. No se notificaron reacciones adversas graves en el lugar de inyección o que requirieran la suspensión del tratamiento.

*Anomalías hematológicas:*

*Neutrófilos*

En el estudio clínico controlado de 12 meses de tocilizumab durante la monitorización de rutina, ocurrió un descenso en el recuento de neutrófilos por debajo de 1× 109/l en el 4 % de los pacientes del grupo de una dosis semanal de tocilizumab por vía subcutánea. Esto no se observó en ninguno de los grupos de placebo con la disminución progresiva de prednisona.

*Plaquetas*

Durante la monitorización rutinaria en el estudio clínico controlado de 12 meses de tocilizumab, un paciente (1 %, 1/100) del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, tuvo un único acontecimiento transitorio de disminución en el recuento de plaquetas a < 100 × 103/μl sin eventos hemorrágicos asociados. No se observó una disminución del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 103/μl en ninguno de los grupos de placebo más disminución progresiva de prednisona.

*Elevaciones de las transaminasas hepáticas*

Durante la monitorización rutinaria en el estudio clínico controlado de 12 meses de tocilizumab, se observaron elevaciones en ALT ≥ 3 x LSN en el 3 % de los pacientes del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal comparado con el 2 % en el grupo placebo más disminución progresiva de prednisona durante 52 semanas y ninguno en el grupo placebo con la disminución progresiva de prednisona durante 26 semanas. En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal se produjo una elevación en AST > 3 LSN en el 1 % de los pacientes, comparado con los grupos placebo más disminución progresiva de prednisona en los que no se produjo ningún evento.

*Parámetros lipídicos*

Durante la monitorización rutinaria en el estudio clínico controlado de 12 meses de tocilizumab el 34 % de los pacientes experimentaron elevaciones prolongadas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), con un 15 % que experimentó una elevación prolongada de LDL a ? 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal.

*AR (Vía intravenosa)*

La seguridad de tocilizumab fue estudiada en 4 estudios controlados con placebo (estudios II, III, IV y V), 1 estudio controlado con MTX (estudio I) y sus fases de extensión (ver sección 5.1).

El periodo doble ciego controlado fue de 6 meses en cuatro estudios (estudio I, III, IV y V) y de hasta 2 años en un estudio (estudio II). En los estudios doble ciego controlados, 774 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 4 mg/kg en combinación con MTX, 1.870 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en combinación con MTX u otros FAMEs y 288 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en monoterapia.

La población expuesta a largo plazo incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab bien en el periodo doble ciego controlado o en la fase abierta de los estudios de extensión. De los 4 009 pacientes expuestos, 3 577 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 3 296 durante al menos 1 año, 2 806 recibieron tratamiento durante al menos 2 años y 1 222 durante 3 años.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Infecciones*

En los estudios controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada con 112 acontecimientos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con tocilizumab fue de 108 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición.

En los estudios clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de

3,6 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX.

En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) fue de 4,7 acontecimientos por 100 pacientes-años. Entre las infecciones graves notificadas, algunas mortales, se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, incluidas candidiasis, aspergilosis, coccidiodomicosis y neumocistis jirovecii, neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas.

*Enfermedad pulmonar intersticial*

El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía, y fibrosis pulmonar), alguno de los cuales fue mortal.

*Perforación gastrointestinal*

Durante 6 meses de estudios clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes-años en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28 acontecimientos por 100 pacientes-años. Las notificaciones de perforación gastrointestinal con tocilizumab fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis, tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En los estudios controlados de 6 meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la perfusión) el 6,9 % de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs y el 5,1 % de los pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.

La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 8/4 009 pacientes, 0,2 %) fue varias veces más elevada con la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 56 de 4 009 pacientes (1,4 %) tratados con tocilizumab durante los estudios clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusión de tocilizumab (ver sección 4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab después de la autorización de comercialización (ver sección 4.4).

*Anomalías hematológicas:*

*Neutrófilos*

En los estudios clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, en comparación con < 0,1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 x 109/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109/l en el 0,3 % de los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs. Se han notificado casos de infecciones con neutropenia.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de estudios clínicos controlados.

*Plaquetas*

En los estudios clínicos controlados de 6 meses, se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 103/μl en el 1,7 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, en comparación con < 1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de estudios clínicos controlados.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la comercialización.

*Elevaciones de las transaminasas hepáticas*

Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses, se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 x LSN en el 2,1 % de los pacientes con tocilizumab 8 mg/kg en comparación con el 4,9 % de los pacientes con MTX y en el 6,5 % de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5 % de los pacientes con placebo más FAMEs.

La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT/AST > 5 x LSN en el 0,7 % de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4 % de los pacientes con tocilizumab más FAMEs, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Durante un periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2 % en pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5,8 % de pacientes sufrieron una elevación de los niveles de bilirrubina indirecta de > 1 a 2 x LSN y 0,4 % tuvieron una elevación de > 2 x LSN.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de estudios clínicos controlados.

*Parámetros lipídicos*

Durante 6 meses de estudios clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24 % de los pacientes que recibieron tocilizumab en los estudios clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total ? 6,2 mmol/l y un 15 % experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL > 4,1 mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de estudios clínicos controlados.

*Tumores malignos*

Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Hay en marcha evaluaciones de seguridad a largo plazo.

*Reacciones Cutáneas*

Se han notificado raramente casos de Síndrome de Stevens-Johnson ocurridos tras la comercialización.

Inmunogenicidad

Durante el tratamiento con tocilizumab pueden desarrollarse anticuerpos anti-tocilizumab. Puede observarse una correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los acontecimientos adversos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).