El medicamento AKEEGA 50 MG/500 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos NIRAPARIB TOSILATO MONOHIDRATO, ABIRATERONA ACETATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de Akeega se basa en los datos de un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, MAGNITUDE cohorte 1 (N = 212). Las reacciones adversas más frecuentes de todos los grados que se produjeron en > 10 % en el grupo de niraparib más AAP fueron anemia (50,0 %), hipertensión (33,0 %), estreñimiento (33,0 %), fatiga (29,7 %), náuseas (24,5 %), trombocitopenia (23,1 %), disnea (17,9 %), dolor de espalda (17,0 %), disminución del apetito (15,6 %), neutropenia (15,1 %), artralgia (15,1 %), vómitos (14,6 %), hipopotasemia (13,7 %), mareos (12,7 %), insomnio (11,3 %), hiperglucemia (11,8 %) e infección del tracto urinario (10,4 %). Las reacciones adversas de Grado 3-4 más frecuentemente observadas fueron anemia (30,2 %), hipertensión (15,6 %), trombocitopenia (7,5 %), neutropenia (6,6 %) y aumento de fosfatasa alcalina en sangre (5,7 %).

Tabla de reacciones adversas

A continuación, se enumeran las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos en orden de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 3:           Reacciones adversas identificada** **s en estudios clínicos**

 **Clasificación por órganos y**

          **sistemas**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  muy frecuentes  infección del tracto urinario 
 frecuentes  neumonía, bronquitis, nasofaringitis 
 poco

          frecuentes  urosepsis, conjuntivitis 
 **Trastornos de la sangre y del ssistema linfático**  muy frecuentes  anemia, trombocitopenia, neutropenia,

          leucopenia 
 frecuentes  linfopenia 
 no conocida  pancitopenia7 
 **Trastornos del sistena**

          **inmunológico**  no conocida  hipersensibilidad (incluida la anafilaxia)7 
 **Trastornos del metabolismo y**

          **de la nutrición**  muy frecuentes  apetito disminuido, hipopotasemia 
 frecuentes  hipertrigliceridemia 
 **Trastornos psiquiátricos**

          ****  muy frecuentes  insomnio 
 frecuentes  depresión, ansiedad 
 poco

          frecuentesº  estado confusional, deterioro cognitivo8 
 **Trastornos del sistema nervioso**

          ****  muy frecuentes  mareo 
 frecuentes  cefalea 
 poco

          frecuentes  disgeusia 
 no conocidad  síndrome de encefalopatía posterior reversible (pres)7 
 **Trastornos cardiacos**

          ****  frecuentes  taquicardia, palpitaciones, fribrilación

          auricular, insuficiencia cardiaca1, infarto de

          miocardio 
 poco

          frecuentes  angina de pecho2, prolongación del

          intervalo QT 
 **Trastornos vasculares**

          ****  muy frecuentes  hipertensión 
 no conocida  crisis hipertensivas7 
 **Trastornos endocrinos**  no conocida  insuficiencia surprarrenal9 
 **Trastornos respiratorios,**

          **torácicos y mediastínicos**  muy frecuentes  disnea 
 frecuentes  tos, embolia pulmonar, neumonitis 
 poco

          frecuentes  epistaxis 
 no conocida  alveolitis alérgica9 
 **Trastornos gatrointestinales**

          ****  muy frecuentes  estreñimiento, náuseas, vómitos 
 frecuentes  dolor abdominal3, dispepsia, diarrea,

          distensión abdominal, estomatitis, boca

          seca 
 poco

          frecuentes  inflamación de mucosas 
 **Trastornos hepatobiliares**  frecuentes  hepatitis4 
 poco frecuentes  insuficiencia hepática aguda 
 **Trastornos de la piel y del tejido**

          **subcutáneo**  frecuenters  erupción5 
 poco

          frecuentes  fotosensibilidad 
 **Trastornos musculoesqueléticos y**

          **del tejido conjuntivo**  muy frecuentes  door de espalda, artralgia 
 frecuentes  mialgia 
 no conocida  miopatía9, rabdomiólisis9 
 **Trastornos renales y urinarios**  frecuentes  hematuria 
 **Trastornos generales y**

          **alteraciones en el lugar de**

          **administración**  frecuentes  edema periférico 
 **Exploraciones complementarias**  muy frecuentes  elevación de la fosfatasa alcalina en sangre,

          disminución de peso 
 frecuentes  elevación de creatinina en sangre,

          elevación de AST, elevación de ALT 
 poco

          frecuentes  elevación de gamma-glutamiltransferasa 
 **Lesiones traumáticas,**

          **intoxicaciones y complicaciones**

          **de procedimientos terapéuticos**  muy frecuentes  fracturas6 

1      Incluye insuficiencia cardíaca congestiva, *cor pulmonale*, disfunción del ventrículo izquierdo

2       Incluye enfermedad de las arterias coronarias, síndrome coronario agudo

3       Incluye dolor en la zona superior del abdomen

4       Incluye hepatitis aguda, fulminante, citolisis hepática, hepatotoxicidad

5       Incluye erupción, eritema, dermatitis, erupción maculopapular, erupción pruriginosa

6       Incluye osteoporosis y fracturas relacionadas con la osteoporosis

7      No se ha observado con Akeega. Notificado en la experiencia poscomercialización con niraparib en monoterapia

8      No se ha observado con Akeega. Notificado con niraparib en monoterapia

9       No se ha observado con Akeega. Notificado en la experiencia poscomercialización con abiraterona en monoterapia

Descripción de algunas reacciones adversas

*Toxicidades hematológicas*

Las toxicidades hematológicas (anemia, trombocitopenia y neutropenia), incluidos los hallazgos de laboratorio, son las reacciones adversas más frecuentes atribuibles al niraparib (un componente de Akeega). Estas toxicidades se produjeron por lo general en los dos primeros meses de tratamiento y su incidencia disminuyó con el tiempo.

En el estudio MAGNITUDE y otros estudios de Akeega, los siguientes parámetros hematológicos fueron criterios de inclusión: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 500 células/μl; plaquetas ≥ 100 000 células/μl y hemoglobina ≥ 9 g/dl. Las reacciones adversas hematológicas se controlaron con pruebas analíticas y modificaciones de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Anemia*

La anemia fue la reacción adversa más frecuente (50,0 %) y el acontecimiento de Grado 3-4 observado más frecuentemente (30,2 %) en el estudio MAGNITUDE. La anemia se produjo en un momento temprano durante el tratamiento (mediana del tiempo de aparición, 59 días). En el estudio MAGNITUDE, se produjeron interrupciones de dosis en el 22,6 % y reducciones de dosis en el 13,7 % de los pacientes. El 27 % de los pacientes recibió al menos una transfusión relacionada con la anemia. La anemia provocó la suspensión definitiva del tratamiento en un número relativamente pequeño de pacientes (2,4 %).

*Trombocitopenia*

En el estudio MAGNITUDE, en el 23,1 % de los pacientes tratados se notificó trombocitopenia, mientras que el 7,5 % de los pacientes experimentaron trombocitopenia de Grado 3-4. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la primera aparición fue de 56 días. En el estudio MAGNITUDE, la trombocitopenia se trató modificando la dosis (interrupción en un 10,8 % y reducción en un 2,8 %) y con la transfusión de plaquetas (2,4 %) cuando se consideró apropiado (ver sección 4.2). El 0,5 % de los pacientes abandonaron el tratamiento. En el estudio MAGNITUDE, el 1,4 % de los pacientes experimentó una hemorragia que no puso en peligro su vida.

*Neutropenia*

En el estudio MAGNITUDE, el 15,1 % de los pacientes experimentaron neutropenia, notificándose neutropenia de Grado 3-4 en el 6,6 % de los pacientes. La mediana del tiempo desde la primera dosis hasta la primera notificación de neutropenia fue de 54 días. La neutropenia provocó la interrupción del tratamiento en el 6,6 % de los pacientes y la reducción de la dosis en el 1,4 %. No hubo suspensiones del tratamiento debido a la neutropenia. En el estudio MAGNITUDE, el 0,9 % de los pacientes tenía una infección concomitante.

*Hipertensión*

La hipertensión es una reacción adversa para ambos componentes de Akeega y los pacientes con hipertensión no controlada (tensión arterial [TA] sistólica persistente ≥ 160 mmHg o TA diastólica ≥ 100 mmHg) fueron excluidos en todos los estudios de combinación. Se notificó hipertensión en el 33 % de los pacientes, de los cuales el 15,6 % tenía un Grado ≥ 3. La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipertensión fue de 60,5 días. La hipertensión se trató con medicamentos complementarios.

Los pacientes deben tener la tensión arterial controlada antes de iniciar la administración de Akeega y se debe monitorizar la tensión arterial durante el tratamiento (ver sección 4.4).

*Episodios cardíacos*

En el estudio MAGNITUDE, la incidencia de los acontecimientos adversos derivados del tratamiento (AADT) de trastorno cardíaco (todos los grados) fue similar en ambos grupos, excepto en la categoría de arritmia, en la que se observaron acontecimientos adversos (AA) en el 13,7 % de los pacientes del grupo de niraparib más AAP y en el 7,6 % de los pacientes del grupo de placebo más AAP (ver sección 4.4). La mayor frecuencia de arritmias se debió en gran medida a acontecimientos de bajo grado de palpitaciones, taquicardias y arritmias auriculares.

La mediana de tiempo hasta la aparición de los acontecimientos de arritmias fue de 105 días en el grupo de niraparib más AAP y de 262 días en el grupo de placebo más AAP. Los acontecimientos de arritmia se resolvieron en el 62 % de los pacientes del grupo de niraparib más AAP y en el 63 % de los  pacientes del grupo de placebo más AAP.

La incidencia de insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica e insuficiencia cardíaca congestiva fue del 2,4 % en el grupo de niraparib más AAP en comparación con un 1,9 % en el grupo de placebo más AAP. La mediana del tiempo hasta la aparición de los acontecimientos adversos de especial interés (AAEI) de insuficiencia cardíaca fue de 206 días en el grupo de niraparib más AAP y de 83 días en el grupo de placebo más AAP. Los acontecimientos de insuficiencia cardíaca se resolvieron en el 20 % de los pacientes del grupo de niraparib más AAP y en el 25 % de los pacientes del grupo de placebo más AAP.

El término agrupado de cardiopatía isquémica (incluyó los términos de angina de pecho, infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, angina inestable y arteriosclerosis coronaria) se produjo en el 4,2 % del grupo de niraparib más AAP en comparación con un 4,3 % del grupo de placebo más AAP. La mediana del tiempo hasta la aparición de los acontecimientos adversos de especial interés (AAEI) de cardiopatía isquémica fue de 538 días en el grupo de niraparib más AAP y de 257 días en el grupo de placebo más AAP. Los acontecimientos de cardiopatía isquémica se resolvieron en el 78 % de los pacientes de ambos grupos.

*Hepatotoxicidad*

La incidencia global de hepatotoxicidad en el estudio MAGNITUDE fue similar para los grupos de niraparib más AAP (12,7 %) y de placebo más AAP (12,8 %) (ver secciones 4.2 y 4.4). La mayoría de estos acontecimientos fueron elevaciones de bajo grado de aminotransferasas. Se produjeron acontecimientos de Grado 3 en el 1,4 % de los pacientes y un acontecimiento de Grado 4 en un solo paciente (0,5 %). La incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG) también fue del 0,9 %. La mediana de tiempo hasta la aparición de la hepatotoxicidad en el estudio MAGNITUDE fue de 34 días. La hepatotoxicidad se trató con interrupciones de la dosis en el 0,9 % y con la reducción de la dosis en el 0,5 % de los pacientes. En el estudio MAGNITUDE, el 0,5 % de los pacientes suspendió definitivamente el tratamiento debido a la hepatotoxicidad.

Población pediátrica

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos con Akeega.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.