El medicamento ERIBULINA ZENTIVA 0,44 MG/ML SOLUCION INYECTABLE EFG con los principios activos ERIBULINA MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con eribulina son supresión de la médula ósea que se manifiesta como neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia con infecciones asociadas. También se ha notificado neuropatía periférica o empeoramiento de la neuropatía periférica ya existente. Las reacciones adversas notificadas incluyen toxicidades gastrointestinales, manifestadas como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen fatiga, alopecia, aumento de las enzimas hepáticas, septicemia y síndrome de dolor musculoesquelético.

Tabla de reacciones adversas

A menos que se indique otra cosa, la tabla muestra las incidencias de las reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas que recibieron la dosis recomendada en los estudios de Fase 2 y Fase 3.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).
 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Reacciones adversas-todos los grados** 
    
 ****  **Muy frecuentes (frecuencia** **%)**  **Frecuentes (frecuencia %)**  **Poco frecuentes (frecuencia %)**  **Raras o frecuencia no conocida** 
 **Infecciones e infestaciones**    Infección de las vías urinarias (8,5 %)

            (G3/4: 0,7 %)

            Neumonía (1,6 %)

            (G3/4: 1,0 %)

            Candidiasis bucal

            Herpes bucal

            Infección de las vías respiratorias altas

            Nasofaringitis

            Rinitis

            Herpes zóster  Septicemia (0,5 %)

            (G3/4: 0,4 %)a

            Septicemia neutropénica

            (0,2 %) (G3/4: 0,2 %)a

            Choque séptico

            (0,2 %) (G3/4:0,2 %)a   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropenia (53,6 %) (G3/4: 46,0 %)

            Leucopenia (27,9 %)

            (G3/4: 17,0 %)

            Anemia (21,8 %)

            (G3/4: 3,0 %)  Linfocitopenia (5,7 %)

            (G3/4: 2,1 %)

            Neutropenia febril

            (4,5 %) (G3/4: 4,4 %)a

            Trombocitopenia

            (4,2 %) (G3/4: 0,7 %)    \*Coagulación intravascular diseminadab 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Disminución del apetito (22,5 %) (G3/4: 0,7 %)d  Hipocaliemia (6,8 %) (G3/4: 2,0 %)

            Hipomagnesemia (2,8 %) (G3/4: 0,3 %)

            Deshidratación (2,8 %)

            (G3/4: 0,5 %)d

            Hiperglucemia

            Hipofosfatemia

            Hipocalcemia     
 **Trastornos psiquiátricos**    Insomnio

            Depresión     
 **Trastornos del sistema nervioso**  Neuropatía periféricac

            (35,9 %) (G3/4:

            7,3 %)

            Cefalea (17,5 %)

            (G3/4: 0,7 %)  Disgeusia

            Mareos (9,0 %) (G3/4:

            0,4 %)d

            Hipoestesia

            Letargo

            Neurotoxicidad     
 **Trastornos oculares**    Aumento del lagrimeo (5,8 %) (G3/4: 0,1)d

            Conjuntivitis     
 **Trastornos del oído y del laberinto**    Vértigo

            Tinnitus     
 **Trastornos cardiacos**    Taquicardia     
 **Trastornos vasculares**    Sofocos

            Embolia pulmonar (1,3 %) (G3/4: 1,1 %)  Trombosis venosa profunda   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Disnea (15,2 %)a

            (G3/4: 3,5 %)a

            Tos (15,0 %)

            (G3/4: 0,5 %)d  Dolor orofaríngeo

            Epistaxis

            Rinorrea  Enfermedad pulmonar intersticial (0,2 %) (G3/4: 0,1 %)   
 **Trastornos gastrointestinales**  Náuseas (35,7 %)

            (G3/4: 1,1 %)d

            Estreñimiento

            (22,3 %)

            (G3/4: 0,7 %)d

            Diarrea (18,7 %)

            (G3/4: 0,8 %)

            Vómitos (18,1 %)

            (G3/4: 1,0 %)  Dolor abdominal

            Estomatitis (11,1 %)

            (G3/4: 1,0 %)d

            Sequedad de boca

            Dispepsia (6,5 %)

            (G3/4: 0,3 %)d

            Enfermedad por reflujo

            gastroesofágico

            Distensión abdominal  Úlceras bucales

            Pancreatitis   
 **Trastornos hepatobiliares**    Aumento de aspartato

            aminotransferasa

            (7,7 %) (G3/4: 1,4 %)d

            Aumento de alanina

            aminotransferasa

            (7,6 %) (G3/4: 1,9 %)d

            Aumento de

            Gammaglutamil-transferasa (1,7 %)

            (G3/4: 0,9 %)d

            Hiperbilirrubinemia

            (1,4 %) (G3/4: 0,4 %)  Hepatotoxicidad

            (0,8 %) (G3/4:

            0,6 %)   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Alopecia  Exantema (4,9 %)

            (G3/4: 0,1 %)

            Prurito (3,9 %)

            (G3/4: 0,1 %)d

            Trastorno de las uñas

            Sudoración nocturna

            Sequedad de piel

            Eritema

            Hiperhidrosis

            Eritrodisestesia palmoplantar

            (1,0 %) (G3/4: 0,1 %)d  Angioedema  \*\*Síndrome de

            Stevens-Johnson/necrólisis

            epidérmica tóxicab 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Artralgia y mialgia

            (20,4 %) (G3/4:

            1,0 %)

            Dolor de espalda

            (12,8 %)

            (G3/4: 1,5 %)

            Dolor en las

            extremidades

            (10,0 %) (G3/4:

            0,7 %)d  Dolor óseo (6,7 %)

            (G3/4: 1,2 %)

            Espasmos musculares

            (5,3 %) (G3/4: 0,1 %)d

            Dolor musculoesquelético

            Dolor torácico

            musculoesquelético

            Debilidad muscular     
 **Trastornos renales y urinarios**    Disuria  Hematuria

            Proteinuria

            Fallo renal   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Fatiga/astenia

            (53,2 %) (G3/4:

            7,7 %)

            Pirexia (21,8 %)

            (G3/4: 0,7 %)  Inflamación de las mucosas (6,4 %) (G3/4: 0,9 %)d

            Edema periférico

            Dolor

            Escalofríos

            Dolor torácico

            Enfermedad pseudogripal     
 **Exploraciones complementarias**  Reducción de peso (11,4 %)

            (G3/4: 0,4 %)d       

1. Incluye acontecimientos de grado 5
2. De notificaciones espontáneas
3. Incluye términos preferentes de neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, polineuropatía, parestesia, neuropatía sensorial periférica, neuropatía sensorial motora periférica y polineuropatía desmielinizante
4. Ningún acontecimiento de grado 4

\*     Raras

\*\*   Frecuencia no conocida

En general, los perfiles de seguridad observados en las poblaciones de pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas fueron similares.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Neutropenia*

La neutropenia observada fue reversible y no acumulativa; el tiempo medio hasta el nivel más bajo fue de 13 días y el tiempo medio hasta la recuperación de la neutropenia severa (< 0,5 x 109/l) fue de 8 días.

Los recuentos de neutrófilos < 0.5 x 109/l que duraron más de 7 días ocurrieron en el 13 % de los pacientes con cáncer de mama tratados con eribulina en el estudio EMBRACE.

La neutropenia se notificó como Acontecimiento Adverso Emergente del Tratamiento (AAET) en 151/404 pacientes (37,4% para todos los grados) de la población con sarcoma, frente a 902/1.559 pacientes (57,9% para todos los grados) de la población con cáncer de mama. Las frecuencias combinadas de AAET y de anomalías analíticas en el recuento de neutrófilos agrupados en ambos grupos fueron de 307/404 (76,0%) y 1.314/1.559 (84,3%), respectivamente. La duración media del tratamiento fue de 12,0 semanas para los pacientes con sarcoma y de 15,9 semanas para los pacientes con cáncer de mama.

Se han notificado casos mortales de neutropenia febril, septicemia neutropénica, septicemia y choque séptico. De los 1.963 pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas tratados con eribulina a la dosis recomendada en los ensayos clínicos, ocurrió un acontecimiento mortal de septicemia neutropénica (0,1%) y otro de neutropenia febril (0,1%). Además, ocurrieron 3 acontecimientos mortales de septicemia (0,2 %) y uno de choque séptico (0,1%).

La neutropenia grave puede tratarse con G-CSF o equivalente a discreción del médico, de conformidad con las directrices relevantes. El 18% y el 13% de los pacientes tratados con eribulina recibieron G-CSF en los dos estudios de fase 3 sobre cáncer de mama (estudios 305 y 301, respectivamente). En el estudio de fase III sobre sarcoma (estudio 309), un 26% de los pacientes tratados con eribulina recibieron G-CSF.

La neutropenia dio lugar a la suspensión del tratamiento en < 1% de los pacientes que recibieron eribulina.

*Coagulación intravascular diseminada*

Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada asociados generalmente a neutropenia y/o sepsis.

*Neuropatía periférica*

Entre los 1.559 pacientes con cáncer de mama, la reacción adversa más frecuente que dio lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina fue la neuropatía periférica (3,4 %). La mediana del tiempo hasta alcanzar neuropatía periférica de grado 2 fue de 12,6 semanas (después de 4 ciclos). De los 404 pacientes con sarcoma, 2 pacientes abandonaron el tratamiento con eribulina debido a la aparición de neuropatía periférica. La mediana del tiempo hasta alcanzar neuropatía periférica de grado 2 fue de 18,4 semanas.

El desarrollo de neuropatía periférica de grado 3 o 4 se produjo en el 7,4 % de los pacientes con cáncer de mama y en el 3,5 % de los pacientes con sarcoma. En los ensayos clínicos, los pacientes con neuropatía preexistente tuvieron las mismas probabilidades de desarrollar síntomas nuevos o empeoramiento de los mismos que los que entraron en el estudio sin esta afección.

En los pacientes con cáncer de mama con neuropatía periférica de grado 1 o 2 preexistente, la frecuencia de neuropatía periférica de grado 3 emergente del tratamiento fue del 14 %.

*Hepatotoxicidad*

En algunos pacientes con valores de las enzimas hepáticas normales/anormales antes del tratamiento con eribulina, se notificaron aumentos de las enzimas hepáticas al comenzar el tratamiento con eribulina. Dichos aumentos parecieron ocurrir al inicio del tratamiento con eribulina en el ciclo 1–2 en la mayoría de estos pacientes y aunque se crea que probablemente sean un fenómeno de adaptación del hígado al tratamiento con eribulina y no un signo de toxicidad hepática significativa en la mayoría de los pacientes, también se ha notificado hepatotoxicidad.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

De los 1.559 pacientes con cáncer de mama tratados con la dosis recomendada de eribulina, 283 pacientes (18,2 %) tenían ≥65 años. De los 404 pacientes con sarcoma, 90 pacientes (22,3 %) tratados con eribulina tenían ≥65 años. El perfil de seguridad de la eribulina en pacientes de edad avanzada (≥65 años) fue similar al de los pacientes que tenían < 65 años excepto por la astenia/fatiga que mostró una tendencia al alza con la edad. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

*Pacientes con insuficiencia hepática*

Los pacientes con ALT o AST > 3 x LSN presentaron una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril. Aunque los datos son limitados, los pacientes con bilirrubina >1,5 x LSN también presentan una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril (ver también secciones 4.2 y 5.2).

*Población pediátrica*

Se realizaron tres estudios en régimen abierto, los estudios 113, 213 y 223, en pacientes pediátricos con tumores sólidos y linfomas recurrentes o resistentes al tratamiento, aunque se excluyeron los tumores del sistema nervioso central (SNC) (ver sección 5.1).

La seguridad de eribulina en monoterapia se evaluó en 43 pacientes pediátricos que recibieron hasta 1,58 mg/m2 los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días (estudios 113 y 223). La seguridad de eribulina en combinación con irinotecán también se evaluó en 40 pacientes pediátricos que recibieron 1,23 mg/m2 de eribulina los días 1 y 8 y 20 o 40 mg/m2 de irinotecán los días 1 y 5 de un ciclo de 21 días, o 100 o 125 mg/m2 los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días (estudio 213).

En el estudio 113 (Fase I) las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron disminución del recuento de glóbulos blancos, disminución del recuento de linfocitos, anemia y disminución del recuento de neutrófilos.

En el estudio 213 (Fase I/II) las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron neutropenia Fase I) y diarrea y disminución del recuento de neutrófilo (Fase II).

En el estudio 223 (Fase II), las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron disminución del recuento de neutrófilos, anemia y disminución del recuento de glóbulos blancos.

El perfil de seguridad de eribulina como monoterapia o en combinación con clorhidrato de irinotecán en esta población pediátrica coincidía con el perfil de seguridad conocido para cada medicamento del estudio en la población adulta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.