El medicamento ALUNBRIG 180 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos BRIGATINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 25 %) notificadas en pacientes en tratamiento con Alunbrig con la pauta posológica recomendada fueron: elevación de AST, elevación de CPK, hiperglucemia, elevación de lipasa, hiperinsulinemia, diarrea, elevación de ALT, elevación de amilasa, anemia, náuseas, fatiga, hipofosfatemia, recuento de linfocitos disminuido, tos, fosfatasa alcalina elevada, erupción, TPPa elevado, mialgia, cefalea, hipertensión, disminución del recuento de leucocitos, disnea y vómitos.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) notificadas en pacientes tratados con Alunbrig con la pauta posológica recomendada, distintas a las neoplasias relacionadas con la progresión fueron neumonía, neumonitis, disnea y fiebre.

Tabla de reacciones adversas

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Alunbrig en la pauta posológica recomendada en los tres estudios clínicos: un ensayo fase III (ALTA 1L) en pacientes con CPNM positivo para ALK no tratados previamente con un inhibidor de ALK (N = 136), un estudio de fase 2 (ALTA) en pacientes tratados con Alunbrig con CPNM positivo para ALK que previamente progresaron con crizotinib (N = 110) y un ensayo fase I/II de escalada de dosis/expansión en pacientes con neoplasias avanzadas (N = 28). En todos estos ensayos, la mediana de duración de la exposición en los pacientes que recibieron Alunbrig en la pauta posológica recomendada fue de 21, 8 meses.

Las reacciones adversas notificadas se presentan en la Tabla 3 y se muestran según la clasificación por órganos y sistemas, término preferente y frecuencia. Las categorías de frecuencia son muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100).

Dentro de cada rango de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia.

**Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Alunbrig (según Criterios Comunes de Terminología para Efectos Adversos o CTCAE, versión 4.03) en la pauta posológica de 180 mg (N = 274)**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas** **†**

            **(todos los grados)**  **Reacciones adversas**

            **(Grados** **** **3 y 4)** 
        
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Neumoníaa,b

            Infección del tracto respiratorio superior   
 Frecuentes    Neumoníaa 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Anemia

            Recuento de linfocitos disminuido

            TTPa elevado

            Recuento de leucocitos disminuido

            Recuento de neutrófilos disminuido  Recuento de linfocitos disminuido 
 Frecuentes  Recuento de plaquetas disminuido  TTPa elevado

            Anemia 
 Poco frecuentes    Recuento de neutrófilos disminuido 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  Hiperglucemia

            Hiperinsulinemiac

            Hipofosfatemia

            Hipomagnesemia

            Hipercalcemia

            Hiponatremia

            Hipocalemia

            Apetito disminuido   
 Frecuentes    Hipofosfatemia

            Hiperglucemia

            Hiponatremia

            Hipocalemia

            Apetito disminuído 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Insomnio   
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalead

            Neuropatía periféricae            Mareos   
 Frecuentes  Deterioro de la memoria

            Disgeusia  Cefalead

            Neuropatía periféricae 
 Poco frecuentes    Mareo 
 Trastornos oculares  Muy frecuentes  Trastornos visualesf   
 Frecuentes    Trastornos visualesf 
 Trastornos cardíacos  Frecuentes  Bradicardiag

            Intervalo QT prolongado

            Taquicardiah

            Palpitaciones  Electrocardiograma QT prolongado 
 Poco frecuentes    Bradicardiag 
 Trastornos vasculares  Muy frecuentes  Hipertensióni  Hipertensióni 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Tos

            Disneai   
 Frecuentes  Neumonitisk  Neumonitisk

            Disneaj 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Lipasa elevada

            Diarrea

            Amilasa elevada

            Náuseas

            Vómitos

            Dolor abdominall

            Estreñimiento

            Estomatitism  Lipasa elevada 
 Frecuentes  Boca seca

            Dispepsia

            Flatulencias  Amilasa elevada

            Náuseas

            Dolor abdominall

            Diarrea 
 Poco frecuentes  Pancreatitis  Vómitos

            Estomatitism

            Dispepsia

            Pancreatitis 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuentes  AST elevada

            ALT elevada

            Fosfatasa alcalina elevada   
 Frecuentes  Elevación de lactato·deshidrogenasa (LDH)

            Hiperbilirrubinemia  Elevación de ALT

            Elevación de AST

            Elevación de fosfatasa alcalina 
 Poco frecuentes    Hiperbilirrubinemia 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Erupciónn

            Pruritoo   
 Frecuentes  Piel seca

            Fotosensibilidadp  Erupciónn

            Fotosensibilidadp 
 Poco frecuentes    Piel seca

            Pruritoo 
 Trastornos musculoesquelé‑

            ticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  CPK en sangre elevada

            Mialgiaq

            Artralgia  CPK en sangre elevada 
 Frecuentes  Dolor torácico musculoesquelético

            Dolor en las extremidades

            Rigidez musculoesquelética   
 Poco frecuentes    Dolor en las extremidades

            Dolor torácico musculoesquelético

            Mialgiaq 
 Trastornos renales y urinarios  Muy frecuentes  Creatinina en sangre elevada   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración  Muy frecuentes  Fatigar

            Edemas

            Fiebre   
 Frecuentes  Dolor torácico no cardíaco

            Molestia en el pecho

            Dolor  Fatigar 
 Poco frecuentes    Fiebre

            Edemas

            Dolor torácico no cardíaco 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento del colesterol en sangret

            Peso disminuido   
 Poco frecuentes    Peso disminuido 

† Las frecuencias para RAM relacionadas con cambios hematológicos y bioquímicos de laboratorio se establecieron en base a la frecuencia de los cambios anormales de laboratorio desde el estado inicial.

a Incluye neumonía atípica, neumonía, neumonía por aspiración, neumonía criptocócica, infección del tracto respiratorio inferior, infección vírica del tracto respiratorio inferior e infección pulmonar

b Incluye acontecimientos de grado 5

c Grado no aplicable

d Incluye cefalea, cefalea sinusal, molestias cefálicas, migrañas y cefalea tensional

e Incluye parestesia, neuropatía sensorial periférica, disestesia, hiperestesia, hipostesia, neuralgia, neuropatía periférica, neurotoxicidad, neuropatía periférica motora y polineuropatía, quemazón, neuralgia postherpética

f Incluye alteración visual de la percepción de profundidad, catarata, ceguera para los colores adquirida, diplopía, glaucoma, presión intraocular aumentada, edema macular, fotofobia, fotopsia, edema de retina, visión borrosa, agudeza visual disminuida, defecto del campo visual, alteración visual, desprendimiento del vítreo, células flotantes en el vítreo y amaurosis fugaz

g Incluye bradicardia y bradicardia sinusal

h Incluye taquicardia sinusal, taquicardia, taquicardia auricular, aumento de la frecuencia cardíaca

i Incluye aumento de la presión arterial, hipertensión diastólica, hipertensión, hipertensión sistólica

j Incluye disnea y disnea de esfuerzo

k Incluye enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

l Incluye molestias abdominales, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen y molestias epigástricas

m Incluye estomatitis aftosa, estomatitis, úlcera aftosa, úlcera de la boca y ampollas en la mucosa bucal

n Incluye dermatitis acneiforme, eritema, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción pustular, dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, eritema generalizado, erupción folicular y urticaria, erupción medicamentosa, erupción epidérmica tóxica

o Incluye prurito, prurito alérgico, prurito generalizado, prurito genital, prurito vulvovaginal

p Incluye reacción de fotosensibilidad, erupción polimorfa lumínica, dermatitis solar

q Incluye dolor musculoesquelético, mialgia, espasmos musculares, rigidez muscular, contracciones musculares y molestias musculoesqueléticas

r Incluye astenia y fatiga

s Incluye edema palpebral, edema facial, edema periférico, edema periorbitario, inflamación facial, edema generalizado, hinchazón periférica, angioedema, hinchazón de labios, hinchazón periorbitaria, hinchazón cutánea, hinchazón palpebral

t Incluye elevación del colesterol en sangre, hipercolesterolemia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
*Reacciones pulmonares adversas*

En el ensayo ALTA 1L, el 2,9 % de los pacientes experimentaron EPI/neumonitis de algún grado durante las fases iniciales del tratamiento (en 8 días), con EPI/neumonitis de grado 3 o 4 en el 2,2 % de los pacientes. No hubo casos de EPI/neumonitis mortales. Adicionalmente, el 3,7 % de los pacientes experimentaron neumonitis en una fase posterior del tratamiento.

En el ensayo ALTA, el 6,4 % de los pacientes experimentaron reacciones pulmonares adversas de algún grado, incluidas EPI/neumonitis, neumonía y disnea, durante las fases iniciales del tratamiento (en nueve días, mediana de tiempo de inicio: 2 días); el 2,7 % de los pacientes manifestaron reacciones pulmonares adversas de grado 3‑4 y un paciente (0,5 %) sufrió una neumonía mortal. Tras la aparición de reacciones pulmonares adversas de grado 1‑2, el tratamiento con Alunbrig se interrumpió y después se reanudó, o se redujo la dosis. Las reacciones pulmonares adversas tempranas también se produjeron en un ensayo de escalada de dosis (N = 137) (Ensayo101) incluidos tres casos mortales (hipoxia, síndrome de dificultad respiratoria aguda y neumonía). Adicionalmente, el 2,3 % de los pacientes del ALTA experimentaron neumonitis más tarde durante el tratamiento, y dos pacientes sufrieron una neumonía de grado 3 (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Población de edad avanzada*

Se notificaron casos de reacción adversa pulmonar temprana en el 10,1 % de los pacientes de ≥ 65 años comparado con el 3,1 % de los pacientes de < 65 años.

*Hipertensión*

Se notificaron casos de hipertensión en el 30 % de los pacientes tratados con Alunbrig con la pauta posológica de 180 mg y un 11 % sufrió una hipertensión de grado 3. Se produjo una reducción de dosis debida a la hipertensión sufrida en un 1,5 % en la pauta posológica de 180 mg. La tensión arterial sistólica media y la diastólica media aumentaron en todos los pacientes con el tiempo (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Bradicardia*

Se notificaron casos de bradicardia en el 8,4 % de los pacientes tratados con Alunbrig con la pauta posológica de 180 mg.

Se notificaron casos de frecuencia cardíaca inferior a 50 pulsaciones por minuto (p.p.m.) en el 8,4 % de los pacientes tratados con la pauta posológica de 180 mg (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Alteraciones visuales*

Se notificaron casos de reacciones adversas por alteraciones visuales en el 14 % de los pacientes tratados con Alunbrig con la pauta posológica de 180 mg. De éstos, se notificaron tres reacciones adversas de grado 3 (1,1 %), en las que se incluyen edema macular y cataratas.

La dosis se redujo por trastornos visuales en dos pacientes (0,7 %) tratados con la pauta posológica de 180 mg (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Neuropatía periférica*

Se notificaron casos de reacciones adversas por neuropatías periféricas en el 20 % de los pacientes tratados con la pauta posológica de 180 mg. El 33 % de los pacientes se recuperaron de todas las reacciones adversas de neuropatías periféricas. La mediana de duración de las reacciones adversas de neuropatías periféricas fue de 6,6 meses y la duración máxima fue de 28,9 meses.

*Creatinfosfoquinasa (CPK) elevada*

En los ensayos ALTA 1L y ALTA, se notificó elevación de CPK en el 64 % de los pacientes tratados con Alunbrig con la pauta posológica de 180 mg. La incidencia de grado 3‑4 en la elevación de CPK fue del 18 %. La mediana de tiempo de inicio de la elevación de CPK fue de 28 días.

La dosis se redujo por elevación de CPK en el 10 % de los pacientes tratados con la pauta posológica de 180 mg (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Enzimas pancreáticas elevadas*

Se notificó elevaciones de amilasa y lipasa en el 47 % y el 54 %, respectivamente, de los pacientes tratados con Alunbrig con la pauta posológica de 180 mg. Para elevaciones de grado 3 y 4, la incidencia de amilasa y lipasa fue del 7,7 % y del 15 %, respectivamente. La mediana del tiempo de inicio de elevación de amilasa y lipasa fue de 16 días y 29 días, respectivamente.

La dosis se redujo por elevación de lipasa y amilasa en el 4,7 % y el 2,9 %, respectivamente, de los pacientes tratados con la pauta posológica de 180 mg (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Enzimas hepáticas elevadas*

La elevación de ALT y AST se notificó en el 49 % y el 68 %, respectivamente, de los pacientes tratados con Alunbrig con la pauta posológica de 180 mg. Para elevaciones de grado 3 y 4, la incidencia de ALT y AST fue del 4,7 % y del 3,6 %, respectivamente.

Se produjo una reducción de dosis debida a la elevación de ALT y AST en el 0,7 % y el 1,1 % de los pacientes, respectivamente, en la pauta posológica de 180 mg (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Hiperglucemia*

El 61 % de los pacientes experimentaron hiperglucemia. El 6,6 % de los pacientes sufrió hiperglucemia de grado 3.

No se produjeron reducciones de dosis por hiperglucemia.

*Fotosensibilidad y fotodermatosis*

En un análisis combinado de siete ensayos clínicos con datos de 804 pacientes, tratados con distintas pautas posológicas de Alunbrig, se reportó fotosensibilidad y fotodermatosis en el 5,8 % de los pacientes y reacciones de grado 3‑4 en el 0,7 % de los pacientes. Se redujo la dosis en el 0,4 % de los pacientes (ver secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).