El medicamento HETRONIFLY 10 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos SERPLULIMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de serplulimab en combinación con quimioterapia se basa en los datos de 389 pacientes con CPM-EE. Las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia (82,8 %), leucopenia (74,0 %), anemia (72,8 %), trombocitopenia (56,0 %), alopecia (54,2 %), náuseas (36,2 %), hiperlipidemia (32,1 %), apetito disminuido (28,3 %), hipoproteinemia (25,4 %) e hiponatremia (25,4 %).

Las reacciones de grado ≥ 3 más frecuentes fueron neutropenia (65,3 %), leucopenia (33,7 %), trombocitopenia (23,1 %), anemia (19,8 %), hiponatremia (10,0 %) y linfopenia (5,1 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron trombocitopenia (9,3 %), neutropenia (7,7 %), leucopenia (6,7 %), neumonía (3,3 %) e hiperglucemia o diabetes mellitus (2,3 %).

Las reacciones adversas inmunomediadas más frecuentes fueron hipotiroidismo (13,1 %), hipertiroidismo (10,8 %), reacciones adversas cutáneas inmunomediadas (7,5 %), anomalías en la función hepática (4,1 %), enfermedad pulmonar inmunomediada (3,1 %), anemia (2,8 %), malestar (2,1 %), hiperglucemia o diabetes mellitus (1,8 %), colitis inmunomediada (1,8 %) y recuento de plaquetas disminuido (1,5 %).

La administración de serplulimab se suspendió debido a reacciones adversas en el 5,4 % de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias (ver Tabla 2). Salvo que se especifique lo contrario, las frecuencias de las reacciones adversas se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por cualquier causa identificados en el ensayo ASTRUM-005, en el que se expuso a 389 pacientes a serplulimab en combinación con quimioterapia durante una duración media de 22 semanas. Ver sección 5.1 para obtener información sobre las principales características de los pacientes en el ensayo clínico pivotal.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes tratados con HETRONIFLY** **\*** **en el ensayo ASTRUM-005**

   **Serplulimab con carboplatino y etopósido** 
    
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuentes  neumonía a 
 Frecuentes  infección del tracto urinario b, infección del tracto respiratorio c 
 Poco frecuentes  shock séptico, infección cutánea, enteritis infecciosa, infección labial, meningoencefalitis herpética 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia 
 Frecuentes  prueba de función de coagulación anormal d, granulocitopenia 
 Poco frecuentes  linfadenitis 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  reacción relacionada con la perfusióne 
 Poco frecuentes  reacción anafiláctica 
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  hipotiroidismo f, hipertiroidismo, hiperglucemia o diabetes mellitus g 
 Frecuentes  prueba de función tiroidea anormal h, tiroiditis i 
 Poco frecuentes  insuficiencia suprarrenal j, otro trastorno de tiroides k, hiperadrenocorticismo l, hipofisitis 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  hiperlipidemia, apetito disminuido, hipoproteinemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico m 
 Frecuentes  disminución de peso, hipoglucemia 
 Poco frecuentes  lipoproteína anormal 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Muy frecuentes  insomnio 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Frecuentes  parestesia, cefalea, mareo, neuropatía periférica n 
 Poco frecuentes  encefalitis inmunomediada o, vértigo, neurotoxicidad, disfunción motora 
 **Trastornos oculares** 
 Poco frecuentes  visión borrosa 
 **Trastornos cardiacos** 
 Muy frecuentes  arritmia p 
 Frecuentes  taquicardia sinusal, defectos de conducción q, bradicardia sinusal, insuficiencia cardiaca r, elevación de la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral 
 Poco frecuentes  cardiomiopatías s, isquemia de miocardio, derrame pericárdico, marcador de necrosis miocárdica aumentado, miocarditis 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  hipertensión, vasculitis t 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  tos 
 Frecuentes  neumonitis u, disnea, dolor torácico 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, diarrea, vómitos 
 Frecuentes  disfagia, flatulencia, trastorno gastrointestinal v, estomatitis, dispepsia 
 Poco frecuentes  boca seca, enteritis w, gastritis, pancreatitis inmunomediada, hemorragia gingival 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Muy frecuentes  alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, gamma glutamiltransferasa elevada 
 Frecuentes  hiperbilirrubinemia, daño hepático x 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  erupción y, alopecia 
 Frecuentes  prurito, dermatitis z, hiperhidrosis 
 Poco frecuentes  trastorno de la pigmentación, psoriasis, piel seca 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesquelético aa 
 Frecuentes  artralgia, dolor en una extremidad, molestia musculoesquelética bb 
 Poco frecuentes  miositis autoinmune, artritis 
 Frecuencia no

          conocida  miositis cc 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  urea en sangre elevada, presencia de proteína en orina, hematuria, daño renal dd, creatinina en sangre elevada, glucosuria, leucocitos en orina positivos 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  pirexia, astenia 
 Frecuentes  fatiga, malestar, edema ee 
 Poco frecuentes  escalofríos 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  fosfatasa alcalina en sangre aumentada 
 Frecuentes  mioglobina en sangre elevada, creatinfosfoquinasa en sangre elevada, troponina aumentada 

\* Las frecuencias de reacciones adversas presentadas en la Tabla 2 pueden no ser completamente atribuibles a HETRONIFLY solo, sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.

Los siguientes términos representan un grupo de acontecimientos relacionados que describen una afección médica en lugar de un único acontecimiento:

1. Incluye neumonía y neumonía por hongos.
2. Incluye infección del tracto urinario, bacteriuria asintomática.
3. Incluye infección del tracto respiratorio superior, faringoamigdalitis, amigdalitis.
4. Incluye tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de tromboplastina parcial activada acortado, razón normalizada internacional disminuida, nivel de protrombina elevado.
5. Incluye hipersensibilidad a fármaco, reacción relacionada con la perfusión.
6. Incluye hipotiroidismo, tirotropina en sangre elevada, tiroxina libre disminuida, hipotiroidismo central, triyodotironina disminuida.
7. Incluye hiperglucemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética, cuerpo cetónico en sangre aumentado, alteración de la tolerancia a la glucosa, cetoacidosis.
8. Incluye tirotropina en sangre disminuida, triyodotironina elevada, anticuerpo antitiroideo positivo, tiroglobulina aumentada, tiroxina elevada.
9. Incluye trastorno de tiroides, tiroiditis.
10. Incluye insuficiencia suprarrenal, cortisol disminuido.
11. Incluye síndrome del enfermo eutiroideo, ultrasonografía tiroidea anormal.
12. Incluye cortisol elevado, hiperadrenocorticismo.
13. Incluye hiponatremia, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipocloremia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia, hipermagnesemia, hipercalcemia.
14. Incluye neuropatía periférica, neuropatía sensitivomotora periférica, neuropatía inmunomediada\*\*
15. Incluye encefalitis inmunomediada, encefalitis autoinmune.
16. Incluye extrasístoles supraventriculares, taquicardia supraventricular, arritmia, extrasístoles ventriculares, arritmia supraventricular, fibrilación auricular, taquicardia auricular, bradiarritmia, síndrome de repolarización temprana, arritmia ventricular, intervalo QT de electrocardiografía prolongado, repolarización de electrocardiografía anormal, onda T de electrocardiografía anormal.
17. Incluye bloqueo auriculoventricular de primer grado, bloqueo de rama derecha, prolongación del tiempo de conducción auricular, bloqueo de rama izquierda, defecto de conducción intraventricular.
18. Incluye insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia ventricular izquierda.
19. Incluye cardiomiopatía, miocardiopatía metabólica.
20. Incluye flebitis, flebitis superficial.
21. Incluye enfermedad pulmonar inmunomediada, neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial.
22. Incluye hemorragia gastrointestinal, trastorno gastrointestinal, hemorragia del tracto gastrointestinal inferior.
23. Incluye enteritis, enterocolitis inmunomediada \*\*.
24. Incluye función hepática anormal, lesión hepática inducida por fármacos, daño hepático, hepatitis inmunomediada, trastorno hepático inmunomediado \*\*, insuficiencia hepática \*\*.
25. Incluye erupción, erupción maculopapular, eczema, erupción medicamentosa, eritema, toxicidad cutánea.
26. Incluye dermatitis autoinmune, dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis ampollar, dermatitis seborreica.
27. Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor torácico musculoesquelético, dolor espinal, dolor de cuello.
28. Incluye debilidad muscular, molestia musculoesquelética.
29. Incluye miositis \*\*, miositis inmunomediada \*\*.
30. Incluye lesión renal aguda, fracaso renal, deterioro renal, daño renal.
31. Incluye edema de cara, edema periférico, hinchazón periférica, hinchazón, hinchazón de cara.

\*\* Acontecimiento poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Serplulimab se asocia con reacciones adversas inmunomediadas. Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en 1 172 pacientes que recibieron serplulimab en monoterapia (n = 263) o en combinación con otros medicamentos (n = 909) a ocho dosis (0,3, 1, 3 y 10 mg/kg cada 2 semanas, 4,5 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 2 semanas, 300 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 4 semanas) en ocho ensayos clínicos. Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en las secciones 4.2 y 4.4.

*Enfermedad pulmonar inmunomediada*

Se notificó enfermedad pulmonar inmunomediada en el 3,5 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3, 4 o 5 en el 0,9 %, 0,1 % y 0,3 % de los pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,25 meses (intervalo: 0,03-34,53 meses). La mediana de la duración fue de 1,91 meses (intervalo: 0,26-13,34 meses). El 1,6 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La enfermedad pulmonar inmunomediada condujo a la suspensión del tratamiento en el 1,0 % de los pacientes.

*Colitis inmunomediada*

Se notificó colitis inmunomediada en el 2,4 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,6 % de los pacientes y de grado 5 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,01 meses (intervalo: 0,03-20,11 meses). La mediana de la duración fue de 0,43 meses (intervalo: 0,03-4,40 meses). El 0,5 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La colitis inmunomediada condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes.

*Hepatitis inmunomediada*

Se notificó hepatitis en el 0,7 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,3 % de los pacientes, de grado 4 en el 0,2 % de los pacientes y de grado 5 en el 0,2 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,48 meses (intervalo: 0,43-6,60 meses). La mediana de la duración fue de 0,95 meses (intervalo: 0,53-1,51 meses). El 0,2 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La hepatitis condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes. Se notificó función hepática anormal en el 4,5 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 1,0 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,51 meses (intervalo: 0,07-29,73 meses). La mediana de la duración fue de 1,41 meses (intervalo: 0,26- 17,54 meses). El 0,3 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La función hepática anormal condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,3 % de los pacientes.

*Nefritis inmunomediada y disfunción renal*

Se notificó nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 2,4 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,3 % de los pacientes y de grado 4 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,78 meses (intervalo: 0,23-17,28 meses). La mediana de la duración fue de 1,12 meses (intervalo: 0,13-5,32 meses). El 0,2 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La nefritis inmunomediada y la disfunción renal condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes.

*Endocrinopatías inmunomediadas*

*Hipotiroidismo*

Se notificó hipotiroidismo en el 11,2 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,84 meses (intervalo: 0,62-34,10 meses). La mediana de la duración fue de 2,76 meses (intervalo: 0,53-7,49 meses). El 5,9 % de los pacientes recibió terapia de reemplazo de la hormona tiroidea. Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a hipotiroidismo.

*Hipertiroidismo*

Se notificó hipertiroidismo en el 6,3 % de los pacientes, y no hubo casos de hipertiroidismo de grado ≥ 3. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,79 meses (intervalo: 0,69-31,18 meses). La mediana de la duración fue de 1,41 meses (intervalo: 0,07-4,21 meses). Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a hipertiroidismo.

*Tiroiditis*

Se notificó tiroiditis en el 0,7 % de los pacientes, y no hubo casos de tiroiditis de grado ≥ 3. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,65 meses (intervalo: 1,94-13,50 meses). La mediana de la duración fue de 5,93 meses (intervalo: 0,56-11,30 meses). El 0,2 % de los pacientes recibió terapia de reemplazo de la hormona tiroidea. Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a tiroiditis.

*Alteraciones de las glándulas suprarrenales*

Se notificaron alteraciones de las glándulas suprarrenales en el 0,3 % de los pacientes, que en todos los casos fueron de grado 2. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,78 meses (intervalo: 5,75- 6,93 meses). Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a alteraciones de las glándulas suprarrenales.

*Trastornos hipofisarios*

Se notificaron trastornos hipofisarios en el 0,9 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,2 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 6,97 meses (intervalo: 1,41- 20,53 meses). La mediana de la duración fue de 2,43 meses. El 0,3 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. Los trastornos hipofisarios condujeron a la suspensión del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes.

*Diabetes mellitus/hiperglucemia*

Se notificó diabetes mellitus/hiperglucemia en el 1,0 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,5 % de los pacientes y de grado 4 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,09 meses (intervalo: 0,69-11,10 meses). La mediana de la duración fue de 2,96 meses. El 0,6 % de los pacientes recibió tratamiento de reemplazo con insulina. La diabetes mellitus/hiperglucemia condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,1 % de los pacientes.

*Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas*

Se notificaron reacciones adversas cutáneas inmunomediadas en el 8,7 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,8 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,10 meses (intervalo: 0,03-30,52 meses). La mediana de la duración fue de 0,82 meses (intervalo: 0,07- 12,39 meses). El 1,4 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. Las reacciones adversas cutáneas inmunomediadas condujeron a la suspensión del tratamiento en el 0,4 % de los pacientes.

*Pancreatitis inmunomediada*

Se notificó pancreatitis inmunomediada en el 1,1 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,3 % de los pacientes, de grado 4 en el 0,2 % de los pacientes y de grado 5 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,30 meses (intervalo: 0,23-12,42 meses). La mediana de la duración fue de 0,76 meses (intervalo: 0,16-10,12 meses). El 0,2 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La pancreatitis inmunomediada condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes.

*Miocarditis inmunomediada*

Se notificó miocarditis inmunomediada en el 0,6 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,2 % de los pacientes y de grado 5 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,87 meses (intervalo: 0,26-25,36 meses). La mediana de la duración fue de 0,89 meses (intervalo: 0,72-4,57 meses). El 0,3 % de los pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas. La miocarditis inmunomediada condujo a la suspensión del tratamiento en el 0,2 % de los pacientes.

*Uveítis inmunomediada*

Se notificó uveítis inmunomediada en el 0,1 % de los pacientes, que fue de grado 1. El tiempo hasta el inicio fue de 6,90 meses. La duración de la uveítis inmunomediada fue de 1,35 meses. El acontecimiento se resolvió para este paciente.

*Otras reacciones adversas inmunomediadas*

Otras reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas notificadas en pacientes que recibieron serplulimab fueron como se describe a continuación. Se notificaron casos graves o mortales para algunas de estas reacciones adversas.

*Sangre y sistema linfático*: anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

*Sistema nervioso*: mareo, encefalitis inmunomediada, neuropatía periférica.

*Trastornos oculares*: visión borrosa.

*Cardiovasculares*: síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca aguda, cardiotoxicidad, troponina aumentada.

*Respiratorios, torácicos y mediastínicos*: disnea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo respiratorio.

*Gastrointestinales:* ulceración de la boca, vómitos, proctitis.

*Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*: astenia, fatiga, pirexia.

*Otros:* trastorno de angustia, acúfenos, colangitis aguda, sepsis, cortisol disminuido, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, desequilibrio electrolítico.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión en el 1,4 % de los pacientes, incluyendo casos de grado 3 en el 0,2 % de los pacientes y de grado 4 en el 0,1 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,02 meses (intervalo: 0,03-9,86 meses). La mediana de la duración fue de 0,07 meses (intervalo: 0,03-0,53 meses). Ningún paciente suspendió el tratamiento con serplulimab debido a reacciones relacionadas con la perfusión.

*Anomalías analíticas*

Los porcentajes de pacientes que experimentaron un cambio desde los valores iniciales hasta anomalías analíticas de grado ≥ 3 fueron los siguientes: 0,6 % para recuento de plaquetas disminuido, 0,4 % para recuento de neutrófilos disminuido, 0,3 % para creatinfosfoquinasa en sangre elevada, 0,2 % para recuento de leucocitos disminuido, 0,1 % para lactatodeshidrogenasa en sangre elevada, and 0,1 % para colesterol en sangre elevado.

Pacientes de edad avanzada

No se notificaron diferencias globales en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y los pacientes más jóvenes. Los datos para pacientes ≥ 75 años de edad son demasiado limitados para extraer conclusiones sobre esta población.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.