El medicamento ZOLGENSMA 2 x 10e13 GENOMAS VECTORIALES/ML SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de onasemnogén abeparvovec se evaluó en 99 pacientes que recibieron el medicamento a la dosis recomendada (1,1 x 1014 vg/kg) en 5 estudios clínicos abiertos. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia tras la administración fueron el aumento de enzimas hepáticas (24,2 %), hepatotoxicidad (9,1 %), vómitos (8,1 %), trombocitopenia (6,1 %), aumento de la troponina (5,1 %) y pirexia (5,1 %) (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas identificadas con onasemnogén abeparvovec en todos los pacientes tratados con perfusión intravenosa a la dosis recomendada con una asociación causal con el tratamiento se presentan en la Tabla 3. Las reacciones adversas se clasifican conforme a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se derivan conforme a las convenciones siguientes: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000); de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **3** **** **Tabla de reacciones adver** **sas al onasemnogén abeparvovec**

 **Reacciones adversas por SOC/TP de MedDRA y frecuencia** 
  
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Frecuentes  Trombocitopenia1) 
 Poco frecuentes  Microangiopatía trombótica2)3) 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Frecuentes  Vómitos 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Hepatotoxicidad4) 
 Poco frecuentes  Fallo hepático agudo2)3) 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Frecuentes  Pirexia 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Elevación de las enzimas hepáticas5) 
 Frecuentes  Elevación de la troponina6) 
 1) la trombocitopenia incluye trombocitopenia y disminución del recuento plaquetario

          2) reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas fuera de los estudios clínicos previos a la comercialización, en el ámbito poscomercialización

          3) incluye casos mortales

          4) la hepatotoxicidad incluye esteatosis hepática e hipertransaminasemia

          5) la elevación de enzimas hepáticas incluye aumento de alanina aminotransferasa, aumento de amoníaco, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de gamma-glutamiltransferasa, aumento de enzimas hepáticas, aumento de la función hepática y aumento de transaminasas

          6) la elevación de troponina aumento de la troponina, elevación de la troponina T, y de la troponina I (notificada fuera de los estudios clínicos, incluído el entorno poscomercialización) 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Trastornos hepatobiliares*

En el programa de desarrollo clínico (ver sección 5.1), se observaron valores elevados de transaminasas > 2 × LSN (y en algunos casos > 20 × LSN) en hasta un 31% de los pacientes tratados con la dosis recomendada. Estos pacientes fueron clínicamente asintomáticos y ninguno de ellos tuvo elevaciones significativas de la bilirrubina. Las elevaciones de transaminasas séricas normalmente se resolvieron con tratamiento con prednisolona y los pacientes se recuperaron sin secuelas clínicas (ver las secciones 4.2 y 4.4).

En el ámbito poscomercialización, se ha notificado la aparición de signos y síntomas de fallo hepático agudo en niños (p. ej. ictericia, coagulopatía, encefalopatía) habitualmente durante los 2 primeros meses tras el tratamiento con onasemnogén abeparvovec, a pesar de recibir corticosteroides antes y después de la perfusión. Se han notificado casos de fallo hepático agudo con desenlace mortal.

En un estudio (COAV101A12306) en el que participaron 24 niños con un peso de ≥ 8,5 kg a ≤ 21 kg (con una edad aproximada de 1,5 a 9 años; 21 suspendieron el tratamiento previo para la AME), se observó un aumento de las transaminasas en 23 de los 24 pacientes. Los pacientes se mantuvieron asintomáticos y no se observaron elevaciones de la bilirrubina. Las elevaciones de la AST y la ALT se controlaron con el uso de corticosteroides, normalmente con una duración más prolongada (en la semana 26, 17 pacientes continuaban con prednisolona, en la semana 52, 6 pacientes seguían recibiendo prednisolona) o a una dosis más alta.

*Trombocitopenia transitoria*

En el programa de desarrollo clínico (ver sección 5.1) se ha observado trombocitopenia transitoria en múltiples puntos temporales con posterioridad a la administración, y normalmente se resuelven dentro de las dos semanas. Las disminuciones en los recuentos de plaquetas fueron más prominentes durante la primera semana de tratamiento. Se han notificado casos poscomercialización de recuentos plaquetarios < 25 x 109/l transitorios en las tres primeras semanas después de la administración (ver sección 4.4).

En un estudio (COAV101A12306) en el que participaron 24 niños con un peso de ≥ 8,5 kg a ≤ 21 kg (con una edad aproximada de 1,5 a 9 años), se observó trombocitopenia en 20 de los 24 pacientes.

*Aumentos en los niveles de troponina* *I*

Se observaron aumentos de los niveles de troponina I cardíaca hasta 0,2 µg/l tras la perfusión de onasemnogén abeparvovec. En el programa de estudios clínicos, no se observó ningún hallazgo cardíaco clínicamente evidente tras la administración de onasemnogén abeparvovec (ver sección 4.4).

*Inmunogenicidad*

En los estudios clínicos se midieron las concentraciones de anticuerpos anti AAV9 previas y posteriores a la terapia génica (ver sección 4.4).

Todos los pacientes tratados con onasemnogén abeparvovec presentaron valores de anticuerpos anti AAV9 iguales o menores a 1:50 antes del tratamiento. Se observaron aumentos medios con respecto al inicio en la concentración de anticuerpos anti AAV9 en todos los pacientes, en todos los puntos temporales salvo uno para niveles de concentración de anticuerpos al péptido AAV9, lo que refleja una respuesta normal al antígeno viral no propio. Algunos pacientes tuvieron concentraciones anti AAV9 que excedían el nivel de cuantificación; sin embargo, la mayoría de estos pacientes no tuvieron reacciones adversas que pudieran ser clínicamente significativas. En consecuencia, no se ha establecido ninguna relación entre las concentraciones elevadas de anticuerpos anti AAV9 y el potencial para producir reacciones adversas o afectar parámetros de eficacia.

En el estudio clínico AVXS-101-CL-101, se evaluó a 16 pacientes para determinar la concentración de anticuerpos anti AAV9: 13 tenían concentraciones inferiores a 1:50 y fueron incorporados al estudio; tres pacientes tenían concentraciones superiores a 1:50, de los cuales a dos se los volvió a evaluar tras el cese de la lactancia; sus concentraciones fueron menores a 1:50, y ambos fueron incorporados al estudio. No hay información con respecto a si debe restringirse la lactancia en las madres que pueden ser seropositivas para anticuerpos anti AAV9. Todos los pacientes tenían una concentración de anticuerpos anti AAV9 menor o igual a 1:50 antes del tratamiento con onasemnogén abeparvovec, y posteriormente se verificó un aumento en las concentraciones de anticuerpos anti AAV9 a un mínimo de 1:102.400 y hasta superior a 1:819.200.

La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del método. Además, la incidencia observada de positividad para anticuerpos (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un método puede verse influida por diversos factores, entre los que se incluyen la metodología del ensayo, la manipulación de las muestras, el tiempo en la recogida de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente.

Ningún paciente tratado con onasemnogén abeparvovec demostró una respuesta inmunitaria al transgén.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](file:///D:/documentos%20amartino_externo/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).