El medicamento LONSURF 15 MG/6,14 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos TRIFLURIDINA, TIPIRACILO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves observadas en pacientes que reciben Lonsurf son supresión de la médula ósea y toxicidad gastrointestinal (ver sección 4.4).

*Lonsurf como monoterapia*

El perfil de seguridad de Lonsurf como monoterapia está basado en los datos agrupados de 1 114 pacientes con cáncer metastásico colorrectal o gástrico en estudios clínicos controlados de fase III.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30%) son neutropenia (53% [34% ≥ Grado 3]), náuseas (31% [1% ≥ Grado 3]), fatiga (31% [4% ≥ Grado 3]), y anemia (30% [11% ≥ Grado 3]).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2%) que tuvieron como consecuencia la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis, el aplazamiento de la dosis, o la interrupción de la dosis fueron: neutropenia, anemia, fatiga, leucopenia, trombocitopenia, diarrea  y náuseas.

*Lonsurf en combinación con bevacizumab*

El perfil de seguridad de Lonsurf en combinación con bevacizumab está basado en los datos de 246 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en el estudio clínico controlado de fase III (SUNLIGHT).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30%) son neutropenia (69% [48% ≥ Grado 3]), fatiga (35% [3% ≥ Grado 3]) y náuseas (33% [1% ≥ Grado 3]).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2%) que tuvieron como consecuencia la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis, el aplazamiento de la dosis o la interrupción de la dosis de Lonsurf cuando se utilizó en combinación con bevacizumab fueron neutropenia, fatiga, trombocitopenia, náuseas y anemia.

Cuando Lonsurf se utilizó en combinación con bevacizumab, la frecuencia de las siguientes reacciones adversas aumentó en comparación con Lonsurf en monoterapia: neutropenia (69% vs 53%), neutropenia grave (48% vs 34%), trombocitopenia (24% vs 16%), estomatitis (11% vs 6%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en 533 pacientes tratados con cáncer colorrectal metastásico en el ensayo clínico Fase III (RECOURSE) controlado con placebo, en 335 pacientes tratados con cáncer gástrico metastásico en el ensayo clínico Fase III (TAGS) controlado con placebo, en 246 pacientes tratados con Lonsurf en monoterapia y en 246 pacientes tratados con Lonsurf en combinación con bevacizumab para el cáncer colorrectal metastásico en el estudio clínico controlado de Fase III (SUNLIGHT), se muestran en la Tabla 6. Estas reacciones adversas se clasifican de acuerdo con el Sistema de Clasificación de Órganos (SOC, por sus siglas en inglés) y el término apropiado del Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA) se utiliza para describir un cierto tipo de reacción medicamentosa y sus sinónimos y afecciones relacionadas.

Las reacciones adversas que se sabe que ocurren con Lonsurf administrado solo o con bevacizumab pueden producirse durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso si estas reacciones no se notificaron en ensayos clínicos con terapia combinada.

Las reacciones adversas se agrupan conforme a sus frecuencias. Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); y raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)..

Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

**Tabla 6 -** **Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con Lonsurf**

 **Clasificación por Órganos y Sistemas** **(MedDRA)** **a**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
      
 ****  **Monoterapia**

            ****  **Combinación con bevacizumab** 
 Infecciones e infestaciones  Infección del tracto respiratorio inferior  Frecuente  - 
   Sepsis neutropénica  Poco frecuente  - 
   Infección del árbol biliar  Poco frecuente  - 
   Infección  Poco frecuente  Frecuente 
   Infección del tracto urinario  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Infección bacteriana  Poco frecuente  - 
   Infección por Cándida  Poco frecuente  - 
   Conjuntivitis  Poco frecuente  - 
   Herpes zóster  Poco frecuente  - 
   Gripe  Poco frecuente  - 
   Infección del tracto respiratorio superior  Poco frecuente  - 
   Enteritis infecciosa  Rara  - 
   Shock sépticob  Rara  - 
   Gingivitis  Rara  Poco frecuente 
   Tiña del pie (tinea pedis)  Rara  - 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)  Dolor canceroso  Poco frecuente  - 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Anemia  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Neutropenia  Muy frecuente  Muy frecuente 
   Leucopenia  Muy frecuente  Frecuente 
   Trombocitopenia  Muy frecuente  Muy frecuente 
   Neutropenia febril  Frecuente  Poco frecuente 
   Linfopenia  Frecuente  Frecuente 
   Pancitopenia  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Eritropenia  Poco frecuente  - 
   Leucocitosis  Poco frecuente  - 
   Monocitopenia  Poco frecuente  - 
   Monocitosis  Poco frecuente  - 
   Granulocitopenia  Rara  - 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Apetito disminuido  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Hipoalbuminemia  Frecuente  Poco frecuente 
   Deshidratación  Poco frecuente  - 
   Hiperglucemia  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Hiperpotasemia  Poco frecuente  - 
   Hipocalcemia  Poco frecuente  - 
   Hipopotasemia  Poco frecuente  - 
   Hiponatremia  Poco frecuente  - 
   Hipofosfatemia  Poco frecuente  - 
   Gota  Rara  - 
   Hipernatremia  Rara  - 
 Trastornos psiquiátricos  Ansiedad  Poco frecuente  - 
   Insomnio  Poco frecuente  - 
 Trastornos del sistema nervioso  Disgeusia  Frecuente  Frecuente 
   Mareo  Poco frecuente  Frecuente 
   Cefalea  Poco frecuente  Frecuente 
   Neuropatía periférica  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Parestesia  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Letargia  Poco frecuente  - 
   Neurotoxicidad  Poco frecuente  - 
   Sensación de ardor  Rara  - 
   Disestesia  Rara  - 
   Hiperestesia  Rara  - 
   Hipoestesia  Rara  - 
   Síncope  Rara  - 
 Trastornos oculares  Catarata  Rara  - 
   Diplopía  Rara  - 
   Ojo seco  Rara  - 
   Visión borrosa  Rara  - 
   Agudeza visual disminuida  Rara  - 
 Trastornos del oído y del laberinto  Vértigo  Poco frecuente  - 
   Molestia en el oído  Rara  - 
 Trastornos cardiacos  Angina de pecho  Poco frecuente  - 
   Arritmia  Poco frecuente  - 
   Palpitaciones  Poco frecuente  - 
 Trastornos vasculares  Hipertensión  Poco frecuente  Frecuente 
   Rubefacción  Poco frecuente  - 
   Hipotensión  Poco frecuente  - 
   Embolia  Rara  - 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disnea  Frecuente  Frecuente 
 Embolia pulmonarb  Poco frecuente  - 
   Disfonía  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Tos  Poco frecuente  - 
   Epistaxis  Poco frecuente  - 
   Rinorrea  Rara  Poco frecuente 
   Dolor orofaríngeo  Rara  - 
   Derrame pleural  Rara  - 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea  Muy frecuente  Muy frecuente 
   Vómitos  Muy frecuente  Muy frecuente 
   Náuseas  Muy frecuente  Muy frecuente 
   Dolor abdominal  Frecuente  Frecuente 
   Estomatitis  Frecuente  Muy frecuente 
   Estreñimiento  Frecuente  Frecuente 
   Íleo  Poco frecuente  - 
   Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente  - 
   Colitis  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Ulceración de la boca  Poco frecuente  Frecuente 
   Alteración oral  Poco frecuente  Frecuente 
   Distensión abdominal  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Inflamación anal  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Dispepsia  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Flatulencia  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Gastritis  Poco frecuente  - 
   Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Poco frecuente  - 
   Glositis  Poco frecuente  - 
   Vaciamiento gástrico alterado  Poco frecuente  - 
   Arcadas  Poco frecuente  - 
   Trastorno dental  Poco frecuente  - 
   Ascitis  Rara  - 
   Pancreatitis aguda  Rara  - 
   Subíleo  Rara  - 
   Olor del aliento  Rara  - 
   Pólipo bucal  Rara  - 
   Enterocolitis hemorrágica  Rara  - 
   Hemorragia gingival  Rara  - 
   Esofagitis  Rara  - 
   Enfermedad periodontal  Rara  - 
   Proctalgia  Rara  - 
   Reflujo gástrico  Rara  - 
 Trastornos hepatobiliares  Hiperbilirrubinemia  Frecuente  Frecuente 
   Hepatotoxicidad  Poco frecuente  - 
   Dilatación del conducto biliar  Rara  - 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Alopecia  Frecuente  Frecuente 
 Piel seca  Frecuente  Frecuente 
   Prurito  Frecuente  Poco frecuente 
   Erupción cutánea  Frecuente  Poco frecuente 
   Trastorno de las uñas  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Síndrome de eritrodisestesia palmoplantarc  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Acné  Poco frecuente  - 
   Hiperhidrosis  Poco frecuente  - 
   Urticaria  Poco frecuente  - 
   Ampollas  Rara  - 
   Eritema  Rara  - 
   Reacción de fotosensibilidad  Rara  - 
   Exfoliación de la piel  Rara  - 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Artralgia  Poco frecuente  Frecuente 
 Mialgia  Poco frecuente  Frecuente 
   Pérdida de fuerza muscular  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Dolor en una extremidad  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Dolor óseo  Poco frecuente  - 
   Molestias en miembros  Poco frecuente  - 
   Espasmos musculares  Poco frecuente  - 
   Hinchazón articular  Rara  - 
 Trastornos renales y urinarios  Proteinuria  Frecuente  Poco frecuente 
   Fallo renal  Poco frecuente  - 
   Hematuria  Poco frecuente  - 
   Trastorno de la micción  Poco frecuente  - 
   Cistitis no infecciosa  Rara  - 
   Leucocituria  Rara  - 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Trastorno menstrual  Rara  Poco frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fatiga  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Pirexia  Frecuente  Poco frecuente 
   Inflamación de la mucosa  Frecuente  Poco frecuente 
   Malestar general  Frecuente  - 
   Edema  Frecuente  - 
   Deterioro general del estado físico  Poco frecuente  - 
   Dolor  Poco frecuente  Poco frecuente 
   Sensación de cambio de la temperatura corporal  Poco frecuente  - 
   Xerosis  Rara  - 
 Exploraciones complementarias  Pérdida de peso  Frecuente  Frecuente 
   Enzimas hepáticos aumentados  Frecuente  Frecuente 
   Fosfatasa alcalina aumentada en sangre  Frecuente  Poco frecuente 
   Lactatodeshidrogenasa elevada en sangre  Poco frecuente  - 
   Proteína C reactiva elevada  Poco frecuente  - 
   Creatinina elevada en sangre  Poco frecuente  - 
   Urea elevada en sangre  Poco frecuente  - 
   Hematocrito disminuido  Poco frecuente  - 
   Proporción normalizada internacional aumentada  Poco frecuente  - 
   Tiempo prolongado de tromboplastina parcial activada  Rara  - 
   Intervalo QT del electrocardiograma prolongado  Rara  - 
   Proteínas totales disminuidas  Rara  - 

1. Diferentes términos preferentes de MedDRA que se consideraron clínicamente similares han sido agrupados en un único término.
2. Los casos mortales han sido notificados.
3. Reacción cutánea de mano y pie.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes con 65 años de edad o mayores que recibieron Lonsurf como monoterapia tuvieron una mayor incidencia (≥ 5%) de los siguientes acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con los pacientes menores de 65 años: neutropenia (58,9% vs 48,2%), neutropenia grave (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia grave (14,1% vs 8,9%), apetito disminuido (22,6% vs 17,4%), y trombocitopenia (21,4% vs 12,1%).

Cuando Lonsurf se utilizó en combinación con bevacizumab, los pacientes de 65 años o mayores tuvieron una incidencia mayor (≥ 5%) de los siguientes acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con los pacientes menores de 65 años: neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia grave (57,0% vs 41,8%), fatiga (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28,0% vs 20,5%) y estomatitis (14,0% vs 8,9%).

Infecciones

En los ensayos clínicos de Fase III controlados con placebo, las infecciones relacionadas con el tratamiento aparecieron más frecuentemente en los pacientes tratados con Lonsurf (5,8%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1,8%).

En el estudio clínico en combinación con bevacizumab, las infecciones relacionadas con el tratamiento se produjeron de forma similar en los pacientes que recibieron Lonsurf con bevacizumab (2,8%) en comparación con los pacientes tratados con Lonsurf (2,4%).

Proteinuria

En los ensayos clínicos de Fase III controlados con placebo, se observó proteinuria relacionada con el tratamiento más frecuentemente en los pacientes tratados con Lonsurf (1,8%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (0,9%), todos ellos con Grado 1 o 2 de gravedad (ver sección 4.4).

En el estudio clínico en combinación con bevacizumab, se notificó una proteinuria de Grado 2 relacionada con el tratamiento en un paciente que recibió Lonsurf con bevacizumab (0,4%) y ninguna entre los pacientes tratados con Lonsurf (ver sección 4.4).

Radioterapia

Hubo una incidencia ligeramente mayor de reacciones adversas en general hematológicas y relacionadas con mielosupresión en pacientes que recibieron radioterapia previa en comparación con los pacientes que no recibieron radioterapia previa en el ensayo clínico RECOURSE (54,6% versus 49,2%, respectivamente), a destacar que la neutropenia febril fue mayor en los pacientes tratados con Lonsurf y que recibieron radioterapia previa vs aquellos que no la recibieron.

En el estudio clínico en combinación con bevacizumab, no se observó un aumento de la incidencia de reacciones adversas en general hematológicas y relacionadas con mielosupresión en pacientes que recibieron radioterapia previa en comparación con los pacientes que no recibieron radioterapia previa en ambos grupos del ensayo clínico SUNLIGHT: Lonsurf con bevacizumab (73,7% vs 77,4%) y en los pacientes tratados con Lonsurf (64,7% vs 67,7%).

Experiencia pos-comercialización en pacientes con cáncer colorrectal avanzado no resecable o recurrente

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes tratados con Lonsurf tras su aprobación.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)