El medicamento VUMERITY 231 MG CAPSULAS DURAS GASTRORRESISTENTES con los principios activos FUMARATO DE DIROXIMEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Tras la administración oral, fumarato de diroximel y dimetilfumarato se metabolizan rápidamente a monometilfumarato antes de alcanzar la circulación general. Las reacciones adversas son similares una vez metabolizados.

Las reacciones adversas más frecuentes para dimetilfumarato fueron rubefacción (35 %) y acontecimientos gastrointestinales (es decir, diarrea 14 %, náuseas 12 %, dolor abdominal 10 % y dolor en la parte superior del abdomen 10 %). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que dieron lugar a la interrupción del tratamiento en los pacientes tratados con dimetilfumarato fueron rubefacción (3 %) y acontecimientos gastrointestinales (4 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los pacientes tratados con dimetilfumarato en comparación con los pacientes tratados con placebo de dos ensayos clínicos pivotales de fase III controlados con placebo y durante la experiencia poscomercialización se presentan en la Tabla 1.

Las reacciones adversas se presentan conforme a los términos preferentes de MedDRA utilizando la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés). La ncidencia de las siguientes reacciones adversas se expresa según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tab** **la 1:    Reacciones adversas**

 **Clasificación por órganos y**

          **sistemas de MedDRA**  **Reacción adversa**  **Categoría de frecuencia** 
      
 Infecciones e infestaciones  Gastroenteritis  Frecuente 
 Leucoencefalopatía multifocal

          progresiva (LMP)1  Frecuencia no conocida 
 Herpes zóster1,2  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la sangre y del

          sistema linfático  Linfopenia1,2  Frecuente 
 Leucopenia  Frecuente 
 Trombocitopenia  Poco frecuente 
 Trastornos del sistema

          inmunológico  Hipersensibilidad  Poco frecuente 
 Anafilaxia  Frecuencia no conocida 
 Disnea  Frecuencia no conocida 
 Hipoxia  Frecuencia no conocida 
 Hipotensión  Frecuencia no conocida 
 Angioedema  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso  Ardor  Frecuente 
 Trastornos vasculares  Rubefacción1  Muy frecuente 
 Sofocos  Frecuente 
 Trastornos respiratorios,

          torácicos y mediastínicos  Rinorrea  Frecuencia no conocida 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea  Muy frecuente 
 Náuseas  Muy frecuente 
 Dolor en la zona superior del abdomen  Muy frecuente 
 Dolor abdominal  Muy frecuente 
 Vómitos  Frecuente 
 Dispepsia  Frecuente 
 Gastritis  Frecuente 
 Trastorno gastrointestinal  Frecuente 
 Trastornos hepatobiliares  Aspartato-aminotransferasa

              elevada1  Frecuente 
 Alanina-aminotransferasa elevada 1  Frecuente 
 Lesión hepática inducida por

              fármacos2  Rara 
 Trastornos de la piel y del tejido

          subcutáneo  Prurito  Frecuente 
 Erupción  Frecuente 
 Eritema  Frecuente 
 Alopecia  Frecuente 
 Trastornos renales y urinarios  Proteinuria  Frecuente 
 Trastornos generales y

          alteraciones en el lugar de

          administración  Sensación de mucho calor  Frecuente 
 Exploraciones complementarias  Cetonas detectadas en orina  Muy frecuente 
 Presencia de albúmina en orina  Frecuente 
 Recuento de leucocitos disminuido  Frecuente 

1   Ver «Descripción de reacciones adversas seleccionadas» para obtener más información

2   Reacciones adversas comunicadas únicamente durante la experiencia poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Rubefacción*

En los estudios controlados con placebo, la incidencia de rubefacción (34 % frente al 5%) y sofocos (7% frente al 2%) fue mayor en los pacientes tratados con 240 mg de dimetilfumarato dos veces al día que en los tratados con placebo, respectivamente. La rubefacción normalmente se describe como rubefacción o sofocos, pero puede incluir otros acontecimientos (por ejemplo, calor, enrojecimiento, picor y sensación de ardor). Los acontecimientos de rubefacción suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y en los pacientes que experimenten rubefacción, estos acontecimientos pueden producirse de forma intermitente durante el tratamiento con dimetilfumarato. En los pacientes con rubefacción, la intensidad fue leve o moderada en la mayoría de ellos. En general, el 3% de los pacientes tratados con dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a la rubefacción. La incidencia de rubefacción grave, que puede caracterizarse por eritema generalizado, erupción y/o prurito, fue menor del 1% en los pacientes tratados con dimetilfumarato (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

En el ensayo doble ciego de fase III de fumarato de diroximel (ver sección 5.1), se notificaron rubefacción y sofocos en el 32,8 % y el 1,6 % de los pacientes tratados con fumarato de diroximel y en el 40,6 % y el 0,8 % de los pacientes tratados con dimetilfumarato. No se produjeron acontecimientos graves de rubefacción o interrupciones permanentes del tratamiento debidas a rubefacción.

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La incidencia de acontecimientos gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14 % frente al 10 %], náuseas [12 % frente al 9 %], dolor en la parte superior del abdomen [10 % frente al 6 %], dolor abdominal [9% frente al 4%], vómitos [8 % frente al 5%] y dispepsia [5% frente al 3%]) fue mayor en los pacientes tratados con dimetilfumarato que con el placebo, respectivamente. Los acontecimientos gastrointestinales suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y en los pacientes que experimenten acontecimientos gastrointestinales, estos acontecimientos pueden producirse de forma intermitente durante el tratamiento con dimetilfumarato. Los acontecimientos gastrointestinales fueron de leves a moderados en la mayoría de los pacientes. El 4% de los pacientes tratados con dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a los acontecimientos gastrointestinales. La incidencia de acontecimientos gastrointestinales graves, entre ellos la gastroenteritis y la gastritis, se observó en un 1% de los pacientes tratados con dimetilfumarato (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas gastrointestinales que se han notificado en el estudio clínico con fumarato de diroximel y dimetilfumarato se presentan en la sección 5.1.

*Función hepática*

Según los datos de los estudios controlados con placebo con dimetilfumarato, en la mayoría de los pacientes que presentaron un aumento, los niveles de las transaminasas hepáticas eran < 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La mayor incidencia de aumentos de las transaminasas hepáticas en los pacientes tratados con dimetilfumarato en relación con el placebo se observó sobre todo durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se observó un aumento de alanina-aminotransferasa y de aspartato-aminotransferasa ≥ 3veces el LSN, respectivamente, en el 5% y 2% de los pacientes tratados con placebo y en el 6% y 2% de los pacientes tratados con dimetilfumarato. Menos del 1% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido al aumento de las transaminasas hepáticas, y el porcentaje fue similar en los pacientes tratados con dimetilfumarato o con placebo. En los estudios controlados con placebo, no se observó ningún aumento de las transaminasas ≥ 3 veces el LSN simultáneamente con un aumento de bilirrubina total > 2 veces el LSN indicativo de lesión hepática inducida por fármacos, pero se notificó durante la experiencia poscomercialización tras la administración de dimetilfumarato, que remitió al suspender el tratamiento.

*Linfopenia*

En el ensayo de fase III, abierto y no controlado de fumarato de diroximel, se interrumpió el tratamiento en pacientes con recuentos de linfocitos confirmados < 0,5×109/l que persistieron durante ≥ 4 semanas.

En los estudios controlados con placebo para dimetilfumarato, la mayoría de los pacientes (> 98%) tenían valores de linfocitos normales antes de iniciar el tratamiento. Al recibir tratamiento con dimetilfumarato, el número medio de linfocitos descendió durante el primer año, alcanzando posteriormente una meseta. Como promedio, el número de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30% del valor basal. La mediana y la media de número de linfocitos permanecieron dentro de los límites de la normalidad. Se observó un recuento linfocitario < 0,5×109/l en < 1% de los pacientes tratados con placebo y en un 6% de los pacientes tratados con dimetilfumarato. Se observó un recuento linfocitario < 0,2 × 109/l en un paciente tratado con dimetilfumarato y en ningún paciente tratado con placebo.

En estudios clínicos (controlados y no controlados), el 41% de los pacientes tratados con dimetilfumarato tuvo linfopenia (definida en estos estudios como < 0,91×109/l). Se observó linfopenia leve (recuentos ≥ 0,8×109/l y < 0,91×109/l) en el 28% de los pacientes; linfopenia moderada (recuentos ≥ 0,5×109/l y < 0,8×109/l) persistente durante, al menos, seis meses en el 11 % de los pacientes; y linfopenia grave (recuentos < 0,5×109/l) persistente durante, al menos, seis meses en el 2% de los pacientes. En el grupo con linfopenia grave, la mayoría de los recuentos de linfocitos permanecieron < 0,5×109/l con el tratamiento continuado.

Además, en un estudio no controlado, prospectivo, posterior a la comercialización, en la semana 48 del tratamiento con dimetilfumarato (n=185), los linfocitos TCD4+ disminuyeron moderadamente (recuentos de ≥ 0,2 ×109/l a < 0,4×109/l) o gravemente (< 0,2×109/l) en hasta un 37% o 6% de pacientes, respectivamente, mientras que la disminución de los linfocitos T CD8+ fue más frecuente en hasta un 59% de pacientes con recuentos de < 0,2×109/l y un 25% de pacientes con recuentos de < 0,1×109/l.

*Infecciones, incluidas LMP e infecciones oportunistas*

Con la administración de dimetilfumarato se han notificado casos de infecciones por el VJC, causante de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección 4.4). La LMP puede ser mortal o producir una discapacidad grave. En uno de los ensayos clínicos, un paciente que recibía dimetilfumarato desarrolló LMP en el contexto de linfopenia grave prolongada (recuentos de linfocitos predominantemente < 0,5×109/l durante 3,5 años), con un desenlace mortal. Durante la experiencia poscomercialización, también se produjeron casos de LMP en presencia de linfopenia leve a moderada (> 0,5×109/l a < LIN, definido por el rango de referencia del laboratorio local).

En varios casos de LMP donde se habían determinado los subgrupos de linfocitos T en el momento del diagnóstico de la LMP, se observó que los recuentos de linfocitos T CD8+ disminuyeron a <0,1×109/l, mientras que las reducciones de los recuentos de linfocitos T CD4+ fueron variables (en un rango de < 0,05 a 0,5 ×109/l) y se relacionaron más con la gravedad general de la linfopenia (< 0,5 ×109/l a < LIN). En consecuencia, en estos pacientes aumentó la proporción de CD4+/CD8+.

La linfopenia prolongada de moderada a grave parece aumentar el riesgo de desarrollar LMP con la administración de dimetilfumarato y del mismo modo con fumarato de diroximel; sin embargo, también se ha observado LMP en pacientes tratados con dimetilfumarato con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de LMP durante la experiencia poscomercialización se produjeron en pacientes >50 años.

Se han notificado casos de infección por el virus del herpes zóster con el uso de dimetilfumarato. En un estudio de extensión a largo plazo en curso, en el cual 1.736 pacientes con EM fueron tratados con dimetilfumarato, aproximadamente un 5 % presentó uno o más episodios de herpes zóster, la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve a moderada. La mayoría de los pacientes, incluidos los que presentaron una infección por herpes zóster grave, tuvieron un recuento linfocitario por encima del límite inferior normal. En la mayoría de los pacientes con recuentos linfocitarios simultáneos por debajo del LIN, la linfopenia fue de moderada a grave. Durante la experiencia poscomercialización, la mayoría de los casos de infección por herpes zóster no fueron graves y se resolvieron con el tratamiento. Se dispone de datos limitados sobre los recuentos absolutos de linfocitos (ALC por su sigla en inglés) en pacientes con infección por herpes zóster durante la experiencia poscomercialización. Sin embargo, cuando se notificó, la mayoría de los pacientes presentaron linfopenia moderada (< 0,8×109/l a 0,5×109/l) o grave (< 0,5×109/l a 0,2× 109/l) (ver sección 4.4).

*Anomalías de laboratorio*

En los estudios controlados con placebo para dimetilfumarato, la determinación de cetonas en orina (1+ o superior) fue mayor en los pacientes tratados con dimetilfumarato (45%) en comparación con placebo (10%). No se observaron consecuencias clínicas adversas en los ensayos clínicos.

Los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D disminuyeron en los pacientes tratados con dimetilfumarato en relación con placebo (mediana de porcentaje de disminución desde el valor basal a los 2 años del 25% frente al 15%, respectivamente) y los niveles de hormona paratiroidea (HPT) aumentaron en los pacientes tratados con dimetilfumarato en relación con placebo (mediana de porcentaje de aumento desde el valor basal a los 2 años del 29% frente al 15%, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro de los límites de la normalidad.

Se observó un aumento transitorio en la media del número de eosinófilos durante los 2 primeros meses de tratamiento con dimetilfumarato.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad de Vumerity en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V