El medicamento KEVZARA 200 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA con los principios activos SARILUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con AR (n=661) y PMR (n=59) son neutropenia (14,3 %), infecciones del tracto respiratorio superior (6,8 %), ALT elevada (6,3 %), infecciones del tracto urinario (5,3 %) y eritema en el lugar de la inyección (5,0 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes son las infecciones (3,1 %) (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas en la tabla han sido notificadas en estudios clínicos controlados. Las frecuencias de las reacciones adversas enumeradas a continuación, se definen según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
**Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes con AR y PMR**

 **Clasificación por órganos** **y sistemas de MedDRA**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Infección del tracto respiratorio superior 
 Infección del tracto urinario 
 Herpes oral 
 Celulitis 
 Neumonía 
 Poco frecuentes  Nasofaringitis 
 Diverticulitis 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Neutropenia\* 
 Frecuentes  Leucopenia\* 
 Trombocitopenia 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Frecuentes  Hipertrigliceridemia 
 Hipercolesterolemia 
 Trastornos gastrointestinales  Raras  Perforación gastrointestinal 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Transaminasas elevadas 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Frecuentes  Eritema en el lugar de la inyección 
 Prurito en el lugar de la inyección\* 

\*En el estudio SAPHYR, las RAM notificadas en pacientes con PMR son neutropenia, leucopenia y prurito en el lugar de la inyección.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

***Artritis reumatoide***

*Infecciones*

En la población controlada con placebo, las tasas de infecciones fueron de 84,5, 81,0 y 75,1 acontecimientos por 100 pacientes-año, en los grupos de sarilumab 200 mg + FAMEs, sarilumab 150 mg + FAMEs y placebo + FAMEs, respectivamente. Las infecciones notificadas más frecuentemente (del 5 % al 7 % de los pacientes) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario y nasofaringitis*.* Las tasas de infecciones graves fueron de 4,3, 3,0 y 3,1 acontecimientos por 100 pacientes-año, en los grupos de sarilumab 200 mg + FAMEs, sarilumab 150 mg + FAMEs y placebo + FAMEs, respectivamente.

En la población de seguridad a largo plazo de sarilumab + FAMEs, las tasas de infecciones e infecciones graves fueron de 57,3 y 3,4 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente.

Las infecciones graves más frecuentemente observadas incluían la neumonía y la celulitis. Se han notificado casos de infección oportunista (ver sección 4.4).

Las tasas totales de infecciones e infecciones graves en la población en monoterapia con sarilumab muestran unos resultados consistentes con las tasas de la población con sarilumab + FAMEs.

*Perforación gastrointestinal*

Se notificó perforación gastrointestinal en pacientes con y sin diverticulitis. La mayoría de pacientes que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando de forma concomitante medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides o MTX. Se desconoce la contribución de estos medicamentos concomitantes en relación con sarilumab en el desarrollo de perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.4).

*Reacciones de hipersensibilidad*

En la población controlada con placebo, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones de hipersensibilidad fue más alta entre aquellos tratados con sarilumab (0,9 % en el grupo de 200 mg, 0,5 % en el grupo de 150 mg) que aquellos tratados con placebo (0,2 %). Las tasas de discontinuaciones debidas a hipersensibilidad en la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab mostraron resultados consistentes con los de la población controlada con placebo. En la población controlada con placebo, el 0,2 % de los pacientes tratados con sarilumab 200 mg cada dos semanas (C2S) + FAMEs comunicaron reacciones adversas graves de reacciones de hipersensibilidad y ninguna en el grupo con sarilumab 150 mg cada dos semanas (C2S) + FAMEs.

*Reacciones en el lugar de la inyección*

En la población controlada con placebo, las reacciones en el lugar de la inyección se notificaron en un 9,5 %, 8 % y 1,4 % de los pacientes con tratamiento de sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg y placebo respectivamente. Estas reacciones en el lugar de la inyección (incluidos eritema y prurito) fueron de leves a moderadas para la mayoría de los pacientes (99,5 %, 100 %, and 100 %, para sarilumab 200 mg, 150 mg y placebo respectivamente). Dos pacientes en tratamiento con sarilumab (0,2 %) interrumpieron el tratamiento debido a reacciones en el lugar de la inyección.

*Anomalías analíticas*

Para permitir una comparación directa de la frecuencia de anomalías analíticas entre placebo y el tratamiento activo, se usaron los datos de las semanas 0-12, dado que estos se tomaron antes de que se permitiera a los pacientes cambiar de placebo a sarilumab.

*Recuento de neutrófilos*

Las disminuciones en los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l ocurrieron en el 6,4 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 200 mg + FAMEs y en el 3,6 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 150 mg + FAMEs, comparado con ningún paciente en el grupo de placebo + FAMEs. Las disminuciones en los recuentos de neutrófilos por debajo de 0,5 × 109/l ocurrieron en el 0,8 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 200 mg + FAMEs y en el 0,6 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 150 mg + FAMEs. En pacientes que presentaron una disminución del recuento absoluto de neutrófilos (RAN), la modificación de la pauta posológica del tratamiento, como la interrupción de sarilumab o una reducción de la dosis, tuvieron como resultado un aumento o normalización del RAN (ver sección 4.2)*.* La disminución del RAN no se asoció con una mayor incidencia de infecciones, incluidas infecciones graves.

En la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab, los datos obtenidos en recuentos de neutrófilos fueron consistentes con los obtenidos en la población controlada con placebo (ver sección 4.4).

*Recuento de plaquetas*

Las disminuciones en los recuentos plaquetarios por debajo de 100 × 103/µl ocurrieron en el 1,2 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 200 mg + FAMEs y en el 0,6 % de los pacientes en el grupo de sarilumab 150 mg + FAMEs, comparado con ningún paciente en el grupo de placebo + FAMEs**.**

En la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab, los datos obtenidos en recuentos plaquetarios fueron consistentes con los obtenidos en la población controlada con placebo.

No se produjeron eventos de sangrado asociados a una disminución del recuento plaquetario.

*Enzimas hepáticas*

Las anomalías en las enzimas hepáticas se resumen en la Tabla 3. En pacientes que presentaron un aumento de las enzimas hepáticas, la modificación de la pauta posológica, como la interrupción del tratamiento o una reducción de la dosis, tuvieron como resultado una disminución o normalización de enzimas hepáticas (ver sección 4.2). Estos aumentos no se asociaron a elevaciones clínicamente significativas de la bilirrubina directa, ni se asociaron a evidencia clínica de hepatitis ni de insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

**Tabla 3: Incidencia de anomalías en las enzimas hepáticas en estudios clínicos controlados**

   **Placebo +** **FAME**

          **N = 661**  **Sarilumab 150** **** **mg +** **FAME**

          **N = 660**  **Sarilumab 200** **** **mg +** **FAME**

          **N = 661**  **Sarilumab monoterapia**

          **cualquier dosis**

          **N = 467** 
          
 **AST**         
 >3 x LSN –

          5 x LSN  0 %  1,2 %  1,1 %  1,1 % 
 >5 x LSN  0 %  0,6 %  0,2 %  0 % 
 **ALT**         
 >3 x LSN –

          5 x LSN  0,6 %  3,2 %  2,4 %  1,9 % 
 >5 x LSN  0 %  1,1 %  0,8 %  0,2 % 

*Lípidos*

Los parámetros lipídicos (LDL, HDL y triglicéridos) se evaluaron por primera vez a las 4 semanas después de iniciar el tratamiento con sarilumab + FAMEs en la población controlada con placebo. En la semana 4, la media de LDL aumentó en 14 mg/dl; la media de triglicéridos aumentó en 23 mg/dl; y la media de HDL aumentó en 3 mg/dl. Después de la semana 4, no se observaron aumentos adicionales. No hubo diferencias significativas entre las dosis.

En la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab, los datos obtenidos en parámetros lipídicos fueron consistentes con los observados en la población controlada con placebo.

*Neoplasias malignas*

En la población controlada con placebo, las neoplasias malignas ocurrieron con la misma tasa en pacientes recibiendo sarilumab + FAMEs que en pacientes recibiendo placebo + FAMEs (1,0 acontecimientos adversos por 100 pacientes-año).

En la población de seguridad a largo plazo con sarilumab + FAMEs y en la población en monoterapia con sarilumab, las tasas de neoplasias malignas fueron consistentes con la tasa observada en la población controlada con placebo (ver sección 4.4).

*Inmunogenicidad*

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con sarilumab.

En la población controlada con placebo, un 4,0 %, un 5,6 % y un 2,0 % de los pacientes tratados con sarilumab 200 mg + FAMEs, sarilumab 150 mg + FAMEs y placebo + FAMEs, respectivamente, mostraron una respuesta positiva en el ensayo de anticuerpo-antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés). Las respuestas positivas en el ensayo de anticuerpos neutralizantes (AcN) se detectaron en el 1,0 %, 1,6 % y 0,2 % de los pacientes tratados con sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg y placebo respectivamente.

En la población en monoterapia con sarilumab, los datos obtenidos fueron consistentes con los de la población con sarilumab + FAMEs.

La formación de anticuerpos-antifármaco (ADA) puede afectar a la farmacocinética de sarilumab. No se pudo observar una correlación entre el desarrollo de ADA y la pérdida de eficacia o la aparición de reacciones adversas.

***Polimialgia reumática***

La seguridad de sarilumab se estudió en un estudio de fase 3 (SAPHYR) en 117 pacientes con PMR, de los cuales 59 recibieron sarilumab 200 mg por vía subcutánea (ver sección 5.1). La duración total en pacientes-año en la población con PMR tratada con sarilumab fue de 47,37 pacientes-año durante el estudio doble ciego controlado con placebo de 12 meses de duración. Se dispone de datos de seguridad hasta 1 año.

*Infecciones*

En el estudio SAPHYR, la proporción de pacientes con infecciones fue menor en el grupo de sarilumab 200 mg con reducción gradual de prednisona durante 14 semanas (37,3 %) en comparación con el grupo de placebo con reducción gradual de prednisona durante 52 semanas (50,0 %). Se notificaron infecciones graves en 3 (5,1 %) pacientes en el grupo de sarilumab 200 mg con reducción gradual de prednisona durante 14 semanas (todos los cuales fueron casos de infecciones bacterianas) y 3 (5,2 %) pacientes en el grupo de placebo con reducción gradual de prednisona durante 52 semanas (todos los cuales fueron casos de infección por COVID-19).

*Anomalías de laboratorio*

*Recuento de neutrófilos*

En el estudio SAPHYR, se produjeron disminuciones en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en 7 (12 %) pacientes del grupo de sarilumab, de los cuales 2 (3,4 %) fueron graves (disminuciones en el recuento de neutrófilos por debajo de 0,5 x 109/l).

*Enzimas hepáticas*

En el estudio SAPHYR, ningún paciente tratado con sarilumab presentó valores de ALT o AST superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN). En el grupo placebo, 2 pacientes tuvieron elevaciones de ALT superiores a 3 veces el LSN.

*Inmunogenicidad*

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con sarilumab.

En la población de PMR, 1 (1,8 %) paciente tratado con sarilumab 200 mg presentó una respuesta persistente de anticuerpos antifármaco (ADA) y ninguno de los pacientes del grupo placebo presentó una respuesta de ADA. Se detectó una respuesta positiva en el ensayo de anticuerpos neutralizantes en el paciente con PMR con respuesta de ADA en sarilumab 200 mg. Debido a la baja incidencia de ADA, se desconoce el efecto de estos anticuerpos sobre la seguridad y/o la eficacia de sarilumab.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la jeringa precargada y la pluma precargada de sarilumab en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.