El medicamento IRINOTECAN HIKMA 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos IRINOTECAN HIDROCLORURO TRIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Estudios clínicos

Los datos de reacciones adversas han sido ampliamente recogidos a partir de estudios en el cáncer colorrectal metastásico; las frecuencias se presentan a continuación. Se espera que las reacciones adversas para otras indicaciones sean similares a aquellas para el cáncer colorrectal.

    Las reacciones adversas dosis-limitante más frecuentes (≥ 1/10) son la diarrea retardada (ocurren tras más de 24 horas después de la administración) y alteraciones hematológicas como neutropenia, anemia y trombocitopenia.

    La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el nadir fue de 8 días ya sea en monoterapia o en terapia combinada.

    Se observó síndrome colinérgico agudo grave transitorio de forma muy frecuente.

Los principales síntomas se definieron como  diarrea temprana y otros varios síntomas tales como dolor abdominal, sudoración, miosis y aumento de la salivación que ocurren durante o dentro de las primeras 24 horas después de la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver sección 4.4).

    Monoterapia

    Las siguientes reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán se han recogido de 765 pacientes con dosis recomendada de 350 mg / m² en monoterapia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1,000), y muy raras (<1/ 10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Reacciones adversas notificadas usando Irinotecán en monoterapia (350 mg/m** **2** **en un régimen posológico de cada 3 semanas)** 
  
 **Clasificación de órganos sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Término preferido** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Infección 
 Trastornos en la sangre y sistema linfático  Muy frecuentes  Neutropenia, anemia 
 Frecuentes  Trombocitopenia, neutropenia febril 
 Trastornos sistema inmunitario  Frecuencia no conocida  Reacción de hipersensibilidad, reacción anafiláctica 
 Trastornos metabolismo y nutrición  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Trastornos sistema nervioso  Muy frecuentes  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal 
 Frecuentes  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Inflamación de las mucosas, fiebre, astenia 
 Investigaciones  Frecuentes  Aumento de la creatinina en sangre, aumento de las transaminasas (AST y ALT), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 

    **Descripción de las reacciones adversas seleccionadas (monoterapia)**

    Se observó diarrea grave en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. En el 14% de los ciclos evaluables se produjo diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de irinotecán fue de cinco días.

    Las **náuseas y los vómitos** fueron graves en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con antieméticos.

    El **estreñimiento** se observó en menos de 10% de los pacientes.

    Se observó **neutropenia** en el 78,7% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3) en el 22,6% de los pacientes. De los ciclos de tratamiento evaluables, el 18% tuvo un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm3 incluyendo el 7,6% con un recuento de neutrófilos <500 células/mm3. La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.

    Se notificaron casos de **neutropenia febril** en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos.

    Ocurrieron **infecciones** en aproximadamente el 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos de tratamiento) y se asociaron a neutropenia grave en aproximadamente el 5,3% de los pacientes (1,1%  de los ciclos), resultando en muerte en 2 casos.

    La **anemia** se observó en aproximadamente el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina <8 g/dl y 0,9% con hemoglobina <6,5 g/dl).

    **Trombocitopenia** (<100.000 células/mm3) se observó en el 7,4% de los pacientes y el 1,8% de los ciclos de tratamiento con un 0,9% con recuento de plaquetas de ≤50.000 células/mm3 y el 0,2% de los ciclos de tratamiento. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación el día 22.

    **Síndrome colinérgico agudo**

    Se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 9% de los pacientes tratados en monoterapia.

    **Astenia** fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados en monoterapia. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán.

La **pirexia** en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante, se produjo en el 12% de los pacientes tratados en monoterapia.

    **Pruebas de laboratorio**

    Se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina, en un 9,2%, 8,1% y 1,8% respectivamente, de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

    Se han detectado aumentos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.

Terapia combinada

Las reacciones adversas que se detallan en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales notificadas fueron las esperadas con cetuximab (como dermatitis acneiforme 88%). Para obtener información sobre las reacciones adversas de irinotecán en combinación con cetuximab, consulte también sus respectivas fichas técnicas.

    Las reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de los observadas en monoterapia con capecitabina o vistas a una mayor frecuencia agrupadas en comparación con la monoterapia con capecitabina incluyen: *Reacciones adversas muy frecuentes de todos los grados:* trombosis/embolia; *Reacciones adversas frecuentes de todos los grados:* reacción de hipersensibilidad, isquemia miocárdica/infarto de miocardio; *Reacciones adversas frecuentes de grado 3 y 4*: neutropenia febril. Para obtener información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina, consultar la ficha técnica de la capecitabina.

Reacciones adversas de grado 3 y 4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de las observadas en monoterapia con capecitabina o vistas a una mayor frecuencia agrupadas en comparación con la monoterapia con capecitabina incluyen: *Reacciones adversas frecuentes de grados 3 y 4:* neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión, isquemia miocárdica /infarto de miocardio. Para obtener información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y bevacizumab, consulte las respectivas fichas técnicas de cada medicamento.

    La Hipertensión de grado 3 fue el principal riesgo significativo implicado al añadir bevacizumab al bolus de irinotecán/5-FU/AF. Además, hubo un pequeño aumento de eventos adversos de la quimioterapia de grado 3/4 sobre la diarrea y la leucopenia con este régimen en comparación con los pacientes que recibieron solamente el bolus de irinotecán/5-FU/AF. Para más información sobre las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, consulte la ficha técnica de bevacizumab.

    Irinotecán se ha estudiado en combinación con 5-FU y AF para el cáncer colorrectal metastásico.

    Los datos de seguridad, procedentes de estudios clínicos, sobre reacciones adversas demuestran que se observaron muy frecuentemente reacciones de grado 3-4 NCI posible o probablemente relacionadas con acontecimientos adversos  de las clases trastornos de la sangre y del sistema linfático, gastrointestinales y de la piel y del tejido subcutáneo según la clasificación de órganos sistema MedDRA.

    Las siguientes reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán han sido notificadas a partir 145 pacientes tratados con irinotecán en terapia combinada con 5-FU/AF cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m².

 **Reacciones adversas notificadas usando Irinotecán en terapia combinada (180 mg/m** **2** **cada 2 semanas)** 
  
 **Clasificación órganos sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Término preferido** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuente  Trombocitopenia, neutropenia, anemia 
 Frecuente  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y  de nutrición  Muy frecuente  Disminución del apetito 
 Trastornos sistema nervioso  Muy frecuente  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinal  Muy frecuente  Diarrea, vómitos, náuseas 
 Frecuente  Dolor abdominal, estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Inflamación de la mucosa, astenia 
 Frecuente  Pirexia 
 Investigaciones  Muy frecuente  Aumento de las transaminasas (AST y ALT), aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina ensangre 

**Descripción de las reacciones adversas seleccionadas (tratamiento combinado)**

    Se observó **diarrea grave** en el 13,1% de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. En el 3,9% de los ciclos de tratamiento evaluables se produjo diarrea grave.

Se observó una menor incidencia de **náuseas y vómitos graves** (2,1% y 2,8% de los pacientes, respectivamente).

    Se ha observado **estreñimiento** relacionado con irinotecán y loperamida en 3,4% de los pacientes.

    Se observó neutropenia en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 67,3% tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm3 incluyendo 2.7% con un recuento de neutrófilos <500 células/mm3. La recuperación total se alcanzó normalmente en 7-8 días.

    Se notificó **neutropenia** **febril** en un 3,4% de los pacientes y en un 0,9% de los ciclos de tratamiento.

    Ocurrieron **infecciones** en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos de tratamiento), desencadenándose la muerte en 1 caso.

    Se comunicaron casos de **anemia** en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina <8 g/dl).

    Se observaron casos de **trombocitopenia** (<100.000 células/mm3) en el 32,6% de los pacientes y un 21,8% de los ciclos de tratamiento. No se registró trombocitopenia grave (<50.000 células/mm3).

    **Síndrome colinérgico agudo**

Se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 1,4% de los pacientes tratados con terapia combinada.

    La **astenia** fue grave en el 6,2% de los pacientes tratados con terapia combinada. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán.

    Apareció **pirexia** **en ausencia de infección** sin neutropenia grave concomitante en el 6,2% de los pacientes tratados con terapia combinada.

    **Pruebas de laboratorio**

    Se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos (Grados 1 y 2) de ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina en 15%, 11%, 11% y 10% respectivamente,  de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se observaron aumentos transitorios de grado 3 en el 0%, 0%, 0% y el 1% de los pacientes, respectivamente. No se observó una elevación a grado 4.

    Los aumentos de la amilasa y/o lipasa se han notificado muy raramente.

    Se han notificado casos raros de hipopotasemia e hiponatremia mayoritariamente relacionados con la diarrea y el vómito.

**Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con** **** **régimen semanal para irinotecán**
En estudios clínicos con irinotecán se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales relacionados con el fármaco:  dolor,  sepsis, trastornos anorectales, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, manifestaciones en la piel, alteración de la marcha, confusión, dolor de cabeza, síncope, enrojecimiento, bradicardia, infección del tracto urinario, dolor de pecho, aumento de la gamma glutamil transferasa, extravasación, y  síndrome de lisis tumoral, trastornos cardiovasculares (angina de pecho, parada cardíaca, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, trastorno vascular periférico, trastorno vascular), y eventos tromboembólicos (trombosis arterial, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda,  embolia periférica, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (ver sección 4.4).

**Vigilancia post-autorización**

Las frecuencias de la experiencia post comercialización no son conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Sistema de clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Término preferido** 
    
 Infecciones e infestaciones  • Colitis pseudomembranosa uno de los cuales se ha documentado bacteriológicamente (*Clostridium difficile*)

          • Sepsis

          • Infecciones por hongos a

          • Infecciones víricas b 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  • Trombocitopenia con anticuerpos de plaquetas 
 Trastornos del sistema inmunológico  • Reacción de hipersensibilidad

          • Reacción anafiláctica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  • Deshidratación (debido a diarrea y vómitos)

          • Hipovolemia 
    
 Trastornos del sistema nervioso  • Trastornos del habla generalmente transitorios, en algunos casos, el evento se atribuyó al síndrome colinérgico observado durante o poco después de la perfusión de irinotecán

          • Parestesia

          • Contracciones musculares involuntarias 
 Trastornos cardiacos  • Hipertensión (durante o después de la perfusión)

          • Fallo cardiocirculatorio\* 
 Trastornos vasculares  • Hipotensión\* 
 Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos  • Enfermedad pulmonar intersticial con infiltrados pulmonares es poco frecuente durante el tratamiento con irinotecán; Se han notificados efectos tempranos tales como disnea (ver sección 4.4). 
 Trastornos gastrointestinales  • Disnea (ver sección 4.4)

          • Hipo

          • Obstrucción intestinal

          • Íleo: se han notificado casos de íleo no precedidos de colitis

          • Megacolon

          • Hemorragia gastrointestinal

          • Colitis; En algunos casos, la colitis se complicó con ulceración, hemorragias, íleo o infección.

          • Tiflitis

          • Colitis isquémica

          • Colitis ulcerosa

          • Elevación sintomática o asintomática de las enzimas pancreáticas

          • Perforación intestinal 
 Trastornos hepatobiliares  • Esteatosis hepática

          • Esteatohepatitis 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  • Reacciones en la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  • Calambres 
 Trastornos renales y urinarios  • Insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda generalmente en pacientes con infección y/o con pérdida de volumen por toxicidad gastrointestinal grave\*

          • Insuficiencia renal\* 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  • Reacciones en el lugar de la perfusión 
 Exploraciones complementarias  • Amilasa en sangre

          • Aumento de la lipasa

          • Hipopotasemia

          • Hiponatremia relacionada principalmente con diarrea y vómitos

          • Se han notificado muy raramente aumento de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepática progresiva. 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  • Calambres o contracción muscular 
 Trastornos renales y urinarios  • Insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda generalmente en pacientes con infección y/o con pérdida de volumen por toxicidad gastrointestinal grave.\*

          • Insuficiencia renal\* 
 Trastornos vasculares  • Hipotensión\* 
 a. P. ej., *neumonía por Pneumocystis jirovecii, aspergilosis broncopulmonar, cándida sistémica*.

          b. P. ej., *herpes zóster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus*.

          \* Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiocirculatoria en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómitos, o sepsis. 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del  Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaRAM.es.