El medicamento BYDUREON 2 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION INYECTABLE DE LIBERACION PROLONGADA con los principios activos EXENATIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en adultos fueron principalmente gastrointestinales (náuseas, que fue la reacción más frecuente, asociada con el inicio del tratamiento y que disminuyó con el tiempo y diarrea). Además, se dieron reacciones en el lugar de la inyección (prurito, nódulos, eritema), hipoglucemia (con una sulfonilurea) y dolor de cabeza. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con exenatida de liberación prolongada fueron de intensidad leve a moderada.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1, más abajo, se indica la frecuencia de las reacciones adversas de exenatida de liberación  prolongada identificada en los estudios clínicos y notificaciones espontáneas en adultos (no observadas en estudios clínicos, frecuencia no conocida).

En los estudios clínicos en adultos con exenatida de liberación prolongada, los tratamientos de base  incluyeron dieta y ejercicio, metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona, una combinación de  medicamentos hipoglucemiantes orales o una insulina basal.

Las reacciones se enumeran a continuación según la terminología MedDRA, según clasificación por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se clasifican como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

**Tabla 1: Reacciones adversas de exenatida de liberación prolongada identi** **ficadas a partir de  estudios clínicos y notificaciones espontáneas en adultos**

 **Clasificación por**

          **órganos y sistemas/**

          **términos de las**

          **reacciones adversas**  **Frecuencia de aparición** 
    
   Muy

          frecuente  Frecuente  Poco

          frecuente  Rara  Muy rara  No

          conocida 
 **Trastornos del sistema linfático y de la sangre** 
 Trombocitopenia

          inducida por el

          fármaco            X4 
 **Trastornos**

          **hepatobiliares**             
 Colecistitis      X6       
 Colelitiasis      X6       
 **Trastornos del**

          **sistema inmunológico**             
 Reacción anafiláctica        X1     
 **Trastornos del**

          **metabolismo y de la**

          **nutrición**             
 Hipoglucemia (con

          una sulfonilurea)  X1           
 Hipoglucemia (con

          insulina)    X2,3         
 Disminución del

          apetito    X1         
 Deshidratación      X1       
 **Trastornos del**

          **sistema nervioso**             
 Cefalea    X1         
 Mareos    X1         
 Disgeusia      X1       
 Somnolencia      X1       
 **Trastornos**

          **gastrointestinales**             
 Obstrucción intestinal      X1       
 Pancreatitis aguda (ver

          sección 4.4).      X1       
 Náuseas  X1           
 Vómitos    X1         
 Diarrea  X1           
 Dispepsia    X1         
 Dolor abdominal    X1         
 Enfermedad por

          reflujo gastroesofágico    X1         
 Distensión abdominal    X1         
 Eructación      X1       
 Estreñimiento    X1         
 Flatulencia    X1         
 Vaciado gástrico

          retardado      X5       
 **Trastornos de la piel**

          **y del tejido**

          **subcutáneo**             
 Erupción macular y

          papular            X4 
 Prurito y/o urticaria    X1         
 Edema angioneurótico            X4 
 Abscesos y celulitis en

          el lugar de la

          inyección            X4 
 Hiperhidrosis      X1       
 Alopecia      X1       
 **Trastornos renales y**

          **urinarios**             
 Alteración de la

          función renal, que

          incluye insuficiencia

          renal aguda,

          empeoramiento de la

          insuficiencia renal

          crónica, insuficiencia

          renal y aumento de la

          creatinina sérica

          (ver sección 4.4).      X1       
 **Trastornos generales**

          **y alteraciones en el**

          **lugar de la**

          **administración**             
 Prurito en el lugar de 

          la inyección    X1         
 Fatiga    X1         
 Eritema en el lugar de

          la inyección    X1         
 Erupción en el lugar

          de la inyección      X1       
 Astenia    X1         
 Sensación de

          nerviosismo        X1     
 **Exploraciones**

          **complementarias**             
 Aumento de la razón

          normalizada

          internacional (ver

          sección 4.4).            X4 

1 Frecuencia basada en doce estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida  de liberación prolongada n= 2.868 total, (pacientes tratados con sulfonilurea n= 1.002).

2 Basados en los acontecimientos hipoglucémicos que 1. Dan lugar a pérdida de consciencia, epilepsia o coma que se resuelve tras la administración de glucagón o glucosa O 2. Requiere asistencia externa para resolverse debido a una alteración de la consciencia o comportamiento y presenta un valor de glucosa <54 mg/dl (3 mmol/l) O 3. Dan lugar a síntomas consistentes con una hipoglucemia con glucosa concomitante de <54 mg/dl (3 mmol/l) antes del tratamiento.

3 Frecuencia notificada en el periodo de tratamiento controlado de 28 semanas del estudio de exenatida  de liberación prolongada añadida a insulina glargina **(**N=231).

4 Frecuencia basada en los datos de las notificaciones espontáneas de exenatida de liberación  prolongada (denominador desconocido).

5 Frecuencia basada en dieciséis estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con  exenatida de liberación prolongada n total = 4.086.

6 Frecuencia basada en estudios de eficacia y seguridad completados con BYDUREON (n=3560 total); incluye los estudios DURATION 7 y DURATION 8.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Trombocitopenia inducida por el fármaco*

En el periodo poscomercialización se ha notificado en adultos trombocitopenia inducida por el fármaco (DITP, por sus siglas en inglés) con anticuerpos antiplaquetarios exenatida-dependientes. La DITP es una reacción inmunitaria causada por anticuerpos reactivos a plaquetas fármaco- dependientes. Estos anticuerpos producen la destrucción de plaquetas en presencia del fármaco sensibilizante.

*Hipoglucemia*

La incidencia de hipoglucemia aumentó cuando se utilizó exenatida de liberación prolongada en adultos en combinación con una sulfonilurea (24,0% frente a 5,4%) (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se puede considerar una reducción en  la dosis de la sulfonilurea (ver secciones 4.2 y 4.4).

Exenatida de liberación prolongada mostró una incidencia significativamente menor de episodios de hipoglucemia que insulina basal en pacientes en tratamiento concomitante con metformina (3% frente  a 19%) y en pacientes en tratamiento concomitante con metformina y una sulfonilurea (20% frente a 42%).

En los 12 estudios de exenatida de liberación prolongada, la mayoría de los episodios de hipoglucemia (99,9% n =649) fueron menores y remitieron con la administración oral de carbohidratos. Un paciente  notificó una hipoglucemia mayor, ya que tuvo valores de glucosa en sangre bajos (2,2 mmol/l) y necesitó asistencia con un tratamiento oral de carbohidratos que resolvió el acontecimiento.

Cuando se añadió exenatida de liberación prolongada a insulina basal, no fue necesario un ajuste de la  dosis inicial de insulina. La exenatida de liberación prolongada en combinación con insulina basal no mostró diferencias clínicamente significativas sobre la incidencia de episodios hipoglucémicos en comparación con insulina. No hubo ningún episodio de hipoglucemia grave en el grupo con exenatida  de liberación prolongada con insulina.

*Náuseas*

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en adultos fue náuseas. En general, el 20% de los  pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada notificaron al menos un episodio de náuseas  en comparación con el 34% de los pacientes con exenatida de liberación inmediata. La mayoría de los episodios de náuseas fueron de leves a moderados. Al continuar con el tratamiento, disminuyó la frecuencia de las náuseas en la mayoría de los pacientes que inicialmente las presentaron.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos durante el estudio clínico controlado de 30 semanas fue del 6% en pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y del 5% en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata. Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron al abandono en ambos grupos de tratamiento fue náuseas y vómitos. Los abandonos debidos a náuseas o vómitos ocurrieron cada uno en < 1% de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y en el 1% de los pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata.

*Reacciones en el lugar de la inyección*

Durante la fase de 6 meses controlada de los estudios las reacciones en el lugar de la inyección en adultos se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada frente a los pacientes tratados con comparador (16% frente a un rango del 2-7%). En general, estas reacciones en el lugar de la inyección fueron leves y normalmente no provocaron el abandono de los estudios. Los pacientes pueden recibir tratamiento para aliviar los síntomas mientras continúen con el tratamiento. Las siguientes inyecciones deberían hacerse cada semana en un lugar de inyección diferente. En experiencias tras la comercialización, se han notificado casos de abscesos y celulitis en el lugar de la inyección.

En los estudios clínicos se observaron muy frecuentemente pequeños nódulos subcutáneos en el lugar  de la inyección, en concordancia con las propiedades conocidas de las formulaciones de microsferas del polímero poli (D, L-lactida-co-glicolida). La mayoría de los nódulos individuales fueron asintomáticos, no interfirieron con la participación en el ensayo y se resolvieron entre las 4 y las 8 semanas.

*Inmunogenicidad*

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos basados en proteínas y péptidos, tras el tratamiento con exenatida de liberación prolongada los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a exenatida. En la mayoría de los pacientes que desarrollan anticuerpos, los títulos de anticuerpos disminuyen con el tiempo.

La presencia de anticuerpos (títulos altos o bajos) no es predictiva del control glucémico para un  paciente concreto.

En estudios clínicos con exenatida de liberación prolongada en adultos, aproximadamente el 45% de los pacientes desarrollaron títulos bajos de anticuerpos frente a exenatida en el momento de la evaluación del estudio. En conjunto, el porcentaje de pacientes con anticuerpos positivos fue uniforme a lo largo de los estudios clínicos. En general, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue comparable al observado en aquellos pacientes sin títulos de anticuerpos. Por término medio, el 12% de los pacientes en los estudios de fase 3 tuvieron títulos más altos de anticuerpos. En una proporción de éstos no existió respuesta glucémica a exenatida de liberación prolongada al final del periodo controlado de los estudios; el 2,6% de los pacientes mostraron una ausencia de mejoría de la glucosa con títulos más altos de anticuerpos mientras que el 1,6% no mostraron una mejoría de la glucosa en pacientes con anticuerpos negativos.

Los pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a exenatida tendieron a padecer más reacciones en el lugar de la inyección (por ejemplo: enrojecimiento de la piel y picor), pero por lo demás, tuvieron la  misma frecuencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos frente a exenatida.

Para los pacientes adultos tratados con exenatida de liberación prolongada, la incidencia de reacciones  en el lugar de la inyección potencialmente inmunogénicas (la más frecuente prurito con o sin eritema) fue del 9% durante el estudio de 30 semanas y los dos estudios de 26 semanas. Estas reacciones fueron  observadas con menor frecuencia en pacientes con anticuerpos negativos (4%) en comparación con pacientes con anticuerpos positivos (13%), con una mayor incidencia en aquellos con títulos altos de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

*Pérdida de peso rápida*

En un estudio de 30 semanas en adultos, aproximadamente un 3% (n=4/148) de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada experimentaron al menos un periodo de pérdida de peso rápida (pérdida de peso corporal documentada entre dos visitas consecutivas del estudio superior a 1,5 kg/semana).

*Aumento de la frecuencia cardíaca*

En los estudios clínicos agrupados con exenatida de liberación prolongada en adultos, se observó un aumento medio de la frecuencia cardiaca (FC) de 2,6 latidos por minuto (lpm) desde el valor inicial (74 lpm). Un quince por ciento de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada presentaron aumentos medios de la FC de ≥10 lpm; aproximadamente del 5% al 10% de los sujetos en los otros grupos de tratamiento presentaron aumentos medios de la FC de ≥10 lpm.

*Población pediátrica*

El perfil de seguridad de exenatida en un estudio clínico con adolescentes y niños de 10 años de edad  o mayores (ver sección 5.1) fue similar al observado en los estudios en adultos.

En el estudio pediátrico no hubo eventos mayores de hipoglucemia.

Durante el período de tratamiento doble ciego de 24 semanas, un paciente (1,7%) en el grupo de exenatida de liberación prolongada y un paciente (4,3%) en el grupo de placebo tuvieron hipoglucemia  menor (definida como un evento de hipoglucemia no mayor que tuvo síntomas consistentes con hipoglucemia y un valor de glucosa inferior a 3 mmol/l [54 mg/dl] antes de tratar el episodio). Ambos pacientes estaban recibiendo insulina como terapia de base.

Se notificaron por el investigador otros eventos de hipoglucemia, episodios que no cumplieron con los criterios de mayor ni de menor, en 8 pacientes (13,6%) y 1 paciente (4,3%) en los grupos de exenatida  de liberación prolongada y placebo, respectivamente. De estos, 6 pacientes del grupo de exenatida de liberación prolongada y 1 paciente del grupo de placebo recibían insulina como tratamiento de base.

En el estudio pediátrico, el título máximo de anticuerpos obtenido en cualquier momento durante el estudio fue bajo (<625) para aproximadamente el 30% de los pacientes y alto (≥625) para aproximadamente el 63% de los pacientes. El porcentaje de pacientes con títulos de anticuerpos positivos alcanzó su punto máximo aproximadamente en la semana 12. A medida que el estudio continuaba hasta la semana 52, el porcentaje de pacientes con títulos altos había disminuido (31%) y el  porcentaje de pacientes con títulos bajos (40%) había aumentado. Los pacientes con títulos más altos de anticuerpos pueden tener una respuesta de HbA1c atenuada (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx)