El medicamento CLOZAPINA FARMALIDER 50 MG/ML SUSPENSION ORAL con los principios activos CLOZAPINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
En gran parte, el perfil de reacciones adversas de Clozapina es predecible a partir de sus propiedades farmacológicas. Una excepción importante es su propensión a causar agranulocitosis (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Debido a este riesgo, su uso se restringe a esquizofrenia resistente al tratamiento y a psicosis que ocurran durante la enfermedad de Parkinson en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar. Mientras que el control sanguíneo es una parte esencial del cuidado de los pacientes que reciben Clozapina, el médico debe conocer otras reacciones raras pero graves. Una observación cuidadosa del paciente y una adecuada anamnesis hace que estas reacciones adversas puedan ser diagnosticadas precozmente, previniendo así su morbilidad y mortalidad.
**Sangre y sistema linfático**

El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con Clozapina. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puede provocar una sepsis y conducir a la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada del fármaco para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada la monitorización del recuento leucocitario (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). La tabla 3 resume la incidencia estimada de agranulocitosis en cada periodo de tratamiento con Clozapina.

***Tabla 3: Incidencia estimada de agranulocitosis*** ***1***
 **Periodo de tratamiento**  **Incidencia de agranulocitosis per 100.000 personas semana** **2** **de observación** 
    
 semana 0-18  32,0 
 semana 19-52  2,3 
 semana 53 y en adelante  1,8 

1 De la experiencia del registro "*UK Clozaril Patient Monitoring Service*" (Programa de Seguimiento del Reino Unido) entre 1989 – 2001

2 Persona-tiempo es la suma de las unidades de tiempo individuales que los pacientes en el registro han estado expuestos a Clozapina antes de experimentar agranulocitosis. Por ejemplo, 100.000 personas-semana pudo observarse en 1.000 pacientes que estuvieron en el registro durante 100 semanas (100\*1000 = 100.000), o en 200 pacientes que estuvieron en el registro durante 500 semanas (200\*500 = 100.000) antes de experimentar agranulocitosis.

La incidencia acumulada de agranulocitosis en la experiencia desde el inicio del registro del *UK Clozaril Patient Monitoring Service* (0 – 11,6 años entre 1989 y 2001) es de 0,78%. La mayoría de los casos (aproximadamente el 70%) ocurrieron durante las primeras 18 semanas de tratamiento.
**Trastornos metabólicos y nutricionales**

Raramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus durante el tratamiento con Clozapina. En muy raras ocasiones, se ha comunicado hiperglucemia grave, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, en pacientes tratados con Clozapina sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa se normalizaron en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con Clozapina y en algunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulina dependientes, se han documentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
**Trastornos del Sistema Nervioso Central**

Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos.

Clozapina puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas. Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el incremento rápido de la dosis y en pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de que aparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la médula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros fármacos anticonvulsivantes. En casos raros, pacientes tratados con Clozapina pueden sufrir delirio.

Muy raramente, se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con Clozapina que habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con Clozapina.
**Trastornos cardíacos**

Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la gravedad de la hipotensión están influidas por la tasa y la magnitud del ajuste de la dosis. Se han comunicado casos de colapso circulatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con un ajuste agresivo del fármaco, con posibles

complicaciones graves de paro cardíaco o respiratorio.

Una minoría de los pacientes tratados con Clozapina experimentó cambios en el ECG similares a los observados con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normalizaron tras la interrupción del tratamiento. La significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo, debe tenerse presente que estas anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis.

Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/efusión pericárdica y miocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de iniciación del tratamiento con Clozapina. Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/efusión pericárdica se comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de forma fiable la aparición de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (tales como fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe.

Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicación convencional antipsicótica y también en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales muertes se han comunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con Clozapina.
**Trastornos vasculares**

Raramente se han descrito casos raros de tromboembolismo.

Se han descrito con antipsicóticos casos de tromboembolismo venoso, incluyendo casos de embolismo pulmonar y casos de trombosis de venas profundas. Su frecuencia es desconocida.
**Sistema respiratorio**

Muy raramente, se ha producido depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
**Sistema gastrointestinal**

Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación, y frecuentemente náuseas y vómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con Clozapina con disfagia. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia o como consecuencia de una sobredosis aguda.
**Trastornos hepatobiliares**

Pueden producirse elevaciones transitorias y asintomáticas de los enzimas hepáticos, y raramente hepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Si se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con Clozapina Farmalider (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda.

**Trastornos renales**

Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con Clozapina.
**Trastornos reproductores y de las mamas**

Se han recibido casos muy raros de priapismo.
**Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales**

Frecuencia desconocida: Síndrome de abstinencia neonatal (ver sección 4.6)
**Trastornos generales**

Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con Clozapina sola o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.

Se han descrito reacciones agudas por retirada (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

La Tabla 4 resume las reacciones adversas recogidas a través de notificaciones espontáneas y durante los ensayos clínicos.
***Tabla 4: Estimación de frecuencia de reacciones adversas aparecidas con el tratamiento, procedentes de notificaciones espontáneas y de ensayos clínicos***

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

 **Investigaciones**

          Raros  Aumento de las CPK 
    
 **Trastornos cardíacos**

          Muy frecuentes:

          Frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:  Taquicardia

          Cambios en el ECG

          Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis,

          pericarditis/efusión pericárdica

          Cardiomiopatía, paro cardíaco 
 **Trastornos sanguíneos y del sistema**

          **linfático**

          Frecuentes:

          Poco frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:  Leucopenia/disminución del recuento

          leucocitario/neutropenia, eosinofilia, leucocitosis

          Agranulocitosis

          Anemia

          Trombocitopenia, trombocitemia 
 **Trastornos del sistema nervioso**

          Muy frecuentes:

          Frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:  Somnolencia/sedación, mareo

          Visión borrosa, cefalea, temblor, rigidez, acatisia,

          síntomas extrapiramidales, crisis

          epilépticas/convulsiones/espasmos mioclónicos

          Confusión, delirio

          Discinesia tardía. 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y**

          **mediastínicos**

          Raros

          Muy raros:  Aspiración de alimentos ingeridos

          Depresión respiratoria/colapso respiratorio 
 **Trastornos gastrointestinales**

          Muy frecuentes:

          Frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:  Estreñimiento, hipersalivación

          Náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca

          Disfagia

          Crecimiento de la glándula parotídea, obstrucción

          intestinal/íleo paralítico/compactación fecal 
 **Trastornos renales y urinarios**

          Frecuentes:

          Muy raros:  Incontinencia urinaria, retención urinaria

          Nefritis intersticial 
 **Trastornos cutáneos y de los tejidos**

          **subcutáneos**

          Muy raros:  Reacciones cutáneas 
 **Trastornos metabólicos y nutricionales**

          Frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:  Aumento de peso

          Alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes

          mellitus

          Cetoacidosis, coma hiperosmolar, hiperglucemia

          grave, hipertrigliciridemia, hipercolesterolemia 
 **Trastornos vasculares**

          Frecuentes:

          Raros:

          No conocidos:  Hipertensión, hipotensión postural, síncope

          Tromboembolismo

          Tromboembolismo venoso (incluyendo embolismo

          pulmonar y trombosis de venas profundas) 
 **Trastornos generales**

          Frecuentes

          Poco frecuentes

          Muy raros  Fatiga, fiebre, hipertermia benigna, trastornos de la sudoración/regulación de la temperatura

          Síndrome Neuroléptico Maligno

          Muerte súbita inexplicable 
 **Trastornos hepatobiliares**

          Frecuentes

          Raros

          Muy raros  Aumento de los enzimas hepáticos

          Hepatitis, ictericia colestásica, pancreatitis

          Necrosis hepática fulminante 
 **Trastornos del sistema reproductor**

          Muy raros  Priapismo 
 **Trastornos psiquiátricos**

          Raros  Inquietud, agitación 

Se han descrito episodios muy raros de prolongación de QT que pueden estar asociados con Torsades de Pointes, aunque no hay una relación causal concluyente con el uso de este medicamento.