El medicamento BOSENTAN SANDOZ 125 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos BOSENTAN tiene la siguiente información en la sección 4.8
En 20 ensayos controlados frente a placebo, realizados en diversas indicaciones terapéuticas, se trató a un total de 2486 pacientes con bosentan a dosis diarias entre 100 mg y 2000 mg y a 1838 pacientes con placebo. La duración media del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones adversas fueron definidas como eventos que ocurren en al menos el 1% de los pacientes con bosentan y con una frecuencia de al menos un 0,5% más que con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (11,5%), edema/retención de líquidos (13,2%), trastornos de la función hepática (10,9%) y anemia/disminución de la hemoglobina (9,9%).

El tratamiento con bosentan se ha asociado con elevaciones dosis-dependientes de las aminotransferasas hepáticas y descensos en la concentración de hemoglobina (ver sección 4.4, Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Las reacciones adversas observadas en 20 ensayos controlados con placebo y la experiencia de post-marketing con bosentan, se clasifican según su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a < 1/100); raras (= 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (la frecuencia no puede ser estimada de los datos disponibles).  Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las reacciones adversas entre los datos globales y las indicaciones aprobadas.

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Frecuencia**  **Reacción adversa**
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes  Anemia, descenso de la hemoglobina, (ver sección 4.4) 
 No conocida1  Anemia o descenso de la hemoglobina que requirió transfusión1 de hematíes 
 Poco frecuentes  Trombocitopenia 
 Poco frecuentes  Neutropenia, leucopenia 
 Trastornos del sistema inmunológico  Frecuentes  Reacciones de hipersensibilidad (incluida dermatitis, prurito y erupción cutánea)2 
 Raras  Anafilaxis y/o angioedema 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea3 
 Frecuentes  Síncope4 
 Trastornos oculares  No conocida  Visión borosa1 
 Trastornos cardiacos  Frecuentes  Palpitaciones4 
 Trastornos vasculares  Frecuentes  Rubor facial 
 Frecuentes  Hipotensión4 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuentes  Congestión nasal1 
 Trastornos gastrointestinales  Frecuentes  Enfermedad por reflujo gastroesofágico

          Diarrea 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuentes  Prueba anormal de función hepática, (ver sección 4.4.) 
 Poco frecuentes  Elevaciones de las aminotransferasas asociadas a hepatitis (incluyendo una posible exacerbación de la hepatitis) y/o ictericia (ver sección 4.4) 
 Raras  Cirrosis hepática, insuficiencia hepática 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Eritema 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Edema, Retención de líquidos5 

1 Información derivada de la experiencia de post-marketing, frecuencias basadas en el modelo estadístico de datos de ensayos clínicos controlados con placebo.

2Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 9,9% de los pacientes con bosentan y el 9,1 de los pacientes con placebo.

3Se notificó cefalea en el 11,5% de pacientes con bosentan y en el 9,8% de los pacientes con placebo.

4Este tipo de reacciones también pueden ser debidas a una enfermedad subyacente.

5Se notificó edema o retención de líquidos en el 13,2% de los pacientes con bosentan y en el 10,9% de los pacientes con placebo.

En el periodo post-comercialización se notificaron casos raros de cirrosis hepática inexplicada tras tratamiento prolongado con bosentan en pacientes con múltiples co-morbilidades y terapias con medicamentos. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática. Estos casos refuerzan la importancia de un cumplimiento estricto del programa de monitorización mensual de la función hepática durante todo el tratamiento con bosentan  (ver sección 4.4).

Población pediátrica

*Estudios no controlados en pacientes pediátricos:*

El perfil de seguridad en el primer estudio no controlado en pacientes pediátricos realizado con el comprimido recubierto (BREATHE-3: n=19, mediana de edad 10 años [rango 3-15 años], abierto, bosentan 2 mg/kg dos veces al día, duración del tratamiento 12 semanas)fue similar al observado en los ensayos pivotales en pacientes adultos con HAP. En el BREATHE-3, las reacciones adversas más frecuentes fueron rubor facial (21%), cefalea y pruebas de función hepática anormales (16% cada uno).

Un análisis agrupado de estudios no controlados en pacientes pediátricos realizado en HAP con la formulación de bosentan 32 mg comprimidos dispersables (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension) incluyó un total de 100 niños tratados con bosentan 2 mg/kg dos veces al día (n=33), 2 mg/kg tres veces al día (n=31), o 4 mg/kg dos veces al día (n=36). En el momento de la inclusión, seis pacientes tenían entre 3 meses y 1 año, 15 niños tenían entre 1 y menos de 2 años, y 79 tenían entre 2 y 12 años. La duración media del tratamiento fue de 71,8 semanas (rango 0,4 a 258 semanas).

El perfil de seguridad de este análisis agrupado de estudios no controlados en población pediátrica fue similar al observado en ensayos pivotales en pacientes adultos con HAP excepto las infecciones, las cuales se registraron más frecuentemente que en adultos (69,0 % vs 41,3%). Esta diferencia en la frecuencia de las infecciones puede deberse en parte a una exposición de tratamiento más larga en la población pediátrica (mediana de  71,8 semanas) en comparación con adultos (mediana de 17,4 semanas). Las reacciones adversas más frecuentes fueron las infecciones del tracto respiratorio superior (25%), hipertensión (arterial) pulmonar (20%), nasofaringitis (17%), pirexia (15%), vómitos (13%), bronquitis (10%), dolor abdominal (10%), y diarrea (10%). No se observaron diferencias relevantes en la frecuencia de las reacciones adversas entre pacientes mayores o menores de 2 años, sin embargo esto está fundamentado en solo 21 niños menores de 2 años, incluyendo a 6 pacientes de edades comprendidas entre 3 meses y 1 año de edad. Las reacciones adversas relativas a alteraciones hepáticas y disminución de hemoglobina/anemia ocurrieron en un 9% y 5% de los pacientes, respectivamente.

En un estudio aleatorizado controlado con placebo, realizado en pacientes con HPPRN (FUTURE-4), un total de 13 neonatos fueron tratados con la formulación de bosentan comprimidos dispersables a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día (8 pacientes con placebo). La  mediana de duración del tratamiento con bosentan y placebo fue, respectivamente de 4,5 días (rango 0,5 a 10,0 días) y 4.0 días (rango 2,5 a 6,5 días). Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con bosentan y tratados con placebo fueron, respectivamente, anemia o disminución de la hemoglobina ( 7 y 2 pacientes), edema generalizado (3 y  pacientes) y vómitos (2 y 0 pacientes).

Alteraciones analíticas

*Alteraciones analíticas hepáticas*

Durante el desarrollo clínico, las elevaciones dosis-dependientes de las aminotransferasas hepáticas se produjeron generalmente en las 26 primeras semanas de tratamiento, se desarrollaron de manera por lo general paulatina y fueron en su mayoría asintomáticas. En el periodo post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática.

No está claro el mecanismo por el que aparece este efecto adverso. Estos aumentos en las aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de bosentan, o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

En los 20 ensayos controlados con placebo se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasas hepáticas de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,4% de los pacientes tratados con placebo. Se observaron elevaciones =8 x ULN en el 3,6% de los pacientes tratados con bosentan y el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. Las elevaciones de las aminotransferasas se asociaron con elevación de la bilirrubina (= 2 x ULN) sin evidencia de obstrucción biliar en el 0,2% (5 pacientes) con bosentan y el 0,3% (6 pacientes) con placebo.

En el análisis agrupado de 100 pacientes con HAPde estudios no contralados en población pediátrica FUTURE 1/2 y FUTURE 3/Extension, se observaron elevaciones de las aminotransferasas hepáticas = 3 x ULN in el 2% de pacientes.

En el estudio FUTURE-4 que incluyó 13 neonatos con PPHN tratados con bosentan 2 mg/kg dos veces al día durante menos de 10 días (rango 0,5 – 10,0 días) no hubo casos de aminotransferasas  hepáticas = 3 x ULN durante el tratamiento pero ocurrió un caso de hepatitis 3 días después de finalizar el tratamiento con bosentan.

*Hemoglobina*

En los estudios controlados con placebo en adultos, se notificó un descenso en la concentración de hemoglobina por debajo de 10g/dL desde el período basal en el 8,0% de los pacientes tratados con bosentan y del 3,9% en los tratados con placebo (ver sección 4.4).

En el análisis agrupado de 100  pacientes con HAP de un estudio no controlado en población pediátrica FUTURE 1/2 y FUTURE 3/Extension, se notificó un descenso en la concentración de hemoglobina desde el periodo basal por debajo de 10 g/dL en el 10,0% de los pacientes. No hubo un descenso por debajo de 8 g/dL.

En el estudio FUTURE-4, 6 de 13 neonatos tratados con bosentan con PPHN experimentaron un descenso en la hemoglobina desde el rango de referencia basal a por debajo del límite inferior normal durante el tratamiento.