El medicamento BOLTIN 2,5 mg COMPRIMIDOS con los principios activos TIBOLONA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Esta sección describe las reacciones adversas que han sido recogidas en 21 estudios controlados con placebo (estudio LIFT incluido), con 4079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas de Boltin (1,25 mg ó 2,5 mg) y 3476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años. Las siguientes reacciones adversas aparecieron más frecuentemente de forma estadísticamente significativa durante el tratamiento con Boltin que con placebo.

**Tabla 1 Reacciones adversas de Boltin**

 **Sistema orgánico**  **Frecuentes (>1%,<10%)**  **Poco frecuentes (>0.1%,<1%)**  **Raras (>0,01%,<0,1%)** 
        
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Edema\*\*   
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal bajo  Malestar gastrointestinal\*\*   
 Trastornos de la piel

            y del tejido subcutáneo  Crecimiento anormal del pelo  ![](data:image/jpg;base64,/9j/4AAQSkZJRgABAQEAYABgAAD/2wBDAAUEBAQEAwUEBAQGBQUGCA0ICAcHCBALDAkNExAUExIQEhIUFx0ZFBYcFhISGiMaHB4fISEhFBkkJyQgJh0gISD/2wBDAQUGBggHCA8ICA8gFRIVICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICAgICD/wAARCAACAAIDASIAAhEBAxEB/8QAHwAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAAECAwQFBgcICQoL/8QAtRAAAgEDAwIEAwUFBAQAAAF9AQIDAAQRBRIhMUEGE1FhByJxFDKBkaEII0KxwRVS0fAkM2JyggkKFhcYGRolJicoKSo0NTY3ODk6Q0RFRkdISUpTVFVWV1hZWmNkZWZnaGlqc3R1dnd4eXqDhIWGh4iJipKTlJWWl5iZmqKjpKWmp6ipqrKztLW2t7i5usLDxMXGx8jJytLT1NXW19jZ2uHi4+Tl5ufo6erx8vP09fb3+Pn6/8QAHwEAAwEBAQEBAQEBAQAAAAAAAAECAwQFBgcICQoL/8QAtREAAgECBAQDBAcFBAQAAQJ3AAECAxEEBSExBhJBUQdhcRMiMoEIFEKRobHBCSMzUvAVYnLRChYkNOEl8RcYGRomJygpKjU2Nzg5OkNERUZHSElKU1RVVldYWVpjZGVmZ2hpanN0dXZ3eHl6goOEhYaHiImKkpOUlZaXmJmaoqOkpaanqKmqsrO0tba3uLm6wsPExcbHyMnK0tPU1dbX2Nna4uPk5ebn6Onq8vP09fb3+Pn6/9oADAMBAAIRAxEAPwD7LooooA//2Q==)Acné  Prurito\*\* 
 Trastornos del aparato reproductor y de las mamas  Flujo vaginal

            Engrosamiento de la pared endometrial

            Hemorragia postmenopáusica

            Dolor mamario a la palpación

            Prurito genital

            Candidiasis vaginal

            Hemorragia vaginal

            Dolor pélvico

            Displasia de cérvix

            Secreción genital

            Vulvovaginitis  Tensión mamaria

            Infección por hongos

            Micosis vaginal

            Dolor de pezón   
 Exploraciones complementarias  Aumento de peso

            Frotis cervical anormal\*     

\*Mayoritariamente cambios benignos. La patología cervical (carcinoma de cérvix) no aumentó con Boltin en comparación con placebo

\*\*Reacciones adversas identificadas en farmacovigilancia. Frecuencia asignada y estimada de acuerdo con los ensayos clínicos relevantes.

En la práctica clínica habitual, otras reacciones adversas que también se han observado son:

Mareos, erupción cutánea, dermatosis seborreica, cefalea, migraña, trastornos visuales (como visión borrosa), depresión,efectos en el sistema musculoesquelético como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática.

Riesgo de cáncer de mama

• Se ha notificado que el riesgo de tener cáncer de mama diagnosticado es hasta dos veces mayor en mujeres que han recibido tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años.

• El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con estrógenos sólo y tibolona es inferior al observado en mujeres que reciban estrógenos‑progestágenos combinados.

• El nivel del riesgo depende de la duración del uso (ver sección 4.4).

• Se presentan los resultados del mayor estudio epidemiológico realizado (MWS).

**Tabla** **** **2** ***Million Women Study*** **– Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5** **** **años de uso**

 Rango de edad (años)  Casos adicionales por 1.000 mujeres que nunca han usado THS durante un periodo de 5 años  Cociente de riesgo e IC 95%#  Casos adicionales por 1.000 mujeres que usan THS durante un periodo de 5 años (IC 95%) 
        
 **THS sólo con estrógenos** 
 50-65  9-12  1,2  1-2 (0-3) 
 **Combinación de estrógenos y** **progestágenos**   
 50-65  9-12  1,7  6 (5-7) 
 **Tibolona** 
 50-65  9-12  1,3  3 (0-6) 
 #Cociente de riesgo total. El cociente de riesgo no es constante, pero aumenta a medida que aumenta la duración del uso. 

Riesgo de cáncer de endometrio

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1.000 mujeres con útero intacto que no utilizan THS ni tibolona.

En el estudio clínico controlado con placebo que incluía mujeres para las que no se realizó un control de anomalías endometriales al inicio del tratamiento-situación que refleja la práctica clínica- se identificó un incremento del riesgo de cáncer de endometrio (estudio LIFT, edad promedio 68 años). En este estudio no se diagnosticaron casos de cáncer de endometrio en el grupo placebo (n= 1773) tras 2,9 años de tratamiento, en comparación con 4 casos de cáncer de endometrio en el grupo de Boltin (n=1746). En este estudio, corresponde al diagnóstico de 0,8 casos adicionales de cáncer de endometrio por 1000 mujeres usuarias de Boltin en 1 año (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente vascular cerebral isquémico

El riesgo relativo de accidente vascular cerebral isquémico no depende de la edad ni de la duración del uso, pero como el nivel de riesgo basal depende mucho de la edad, el riesgo total de accidente vascular cerebral isquémico en mujeres que utilizan la THS o tibolona aumenta con la edad, ver sección 4.4.

Un estudio controlado y aleatorizado de 2,9 años de duración estima un riesgo 2,2 veces mayor de accidente vascular cerebral en mujeres (edad promedio 68 años) que tomaron una dosis de 1,25 mg de Boltin (28/2249) en comparación con el grupo placebo (13/2257). La mayoría (80%) de los accidentes vasculares cerebrales fueron isquémicos.

El riesgo basal de accidente vascular cerebral está claramente relacionado con la edad. Por tanto, se estima que la incidencia basal en un periodo de 5 años es de 3 por 1000 mujeres de edad comprendida entre 50 y 59 años y 11 por 1000 mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años. En mujeres usuarias de Boltin durante 5 años, podría esperarse un número aproximado de 4 casos adicionales por 1000 mujeres de edad comprendida entre 50 y 59 años y de 13 por 1000 mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años.

Otras reacciones adversas

Se han notificado otras reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con estrógenos y con estrógenos-progestágenos.

- el uso prolongado de la THS sólo con estrógenos y THS combinada con estrógenos y progestágenos se ha asociado a un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario. En el estudio *Million Women Study*, el tratamiento con THS durante 5 años dio lugar a 1 caso adicional por cada 2.500 mujeres. Este estudio demostró que el riesgo relativo de cáncer de ovario con tibolona fue parecido al riesgo con otros tipos de THS.
- la THS se asocia a un riesgo 1,3-3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), p.ej. trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de un evento de este tipo es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.4).

A continuación se presentan los resultados de los estudios WHI:

**Tabla 3** **** **Estudios** **WHI – Riesgo adicional de TEV durante 5 años de uso**
 Rango de edad (años)  Incidencia por 1.000 mujeres del grupo placebo durante 5 años  Cociente de riesgo e IC 95%  Casos adicionales por 1.000 mujeres usuarias de THS 
        
 Tratamiento sólo con estrógenos\* 
 50-59  7  1,2 (0,6-2,4)  1 (3-10) 
 Tratamiento oral combinado con estrógenos y progestágenos 
 50-59  4  2,3 (1,2–4,3)  5 (1-13) 

\*Estudio en mujeres histerectomizadas

el riesgo de arteriopatía coronaria es ligeramente mayor en mujeres que reciben THS combinada con estrógenos y progestágenos de más de 60 años (ver sección 4.4). No hay indicios que indiquen que el riesgo de infarto de miocardio con tibolona sea diferente al riesgo con otros tipos de THS.

•              alteración de la vesícula biliar

- alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular
- demencia probable en mujeres de más de 65 años (ver sección 4.4)

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó un mayor riesgo de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca han sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años que llevan 5 años en tratamiento con THS, se produjo 1 caso adicional por 2.000 pacientes. En mujeres de edades comprendidas entre 50 a 54 años tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres en un periodo de 5 años.

En el *Million Women Study*,el tratamiento con tibolona durante 5 años mostró 1 caso adicional por cada 2. 500 pacientes (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).