El medicamento FLIXABI 100MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos INFLIXIMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
### Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos, la reacción adversa al medicamento (RAM) notificada más frecuente, fue la infección del tracto respiratorio superior, que se produjo en el 25,3% de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 16,5% de los pacientes control. Las RAM más graves asociadas con el uso de antagonistas del TNF notificadas con infliximab son reactivación del VHB, ICC (insuficiencia cardiaca congestiva), infecciones graves (como septicemia, infecciones oportunistas y tuberculosis), enfermedad del suero (reacciones de hipersensibilidad retardada), reacciones hematológicas, lupus eritematoso sistémico/síndrome tipo lupus, trastornos desmielinizantes, trastornos hepatobiliares, linfomas, linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL), leucemia, carcinoma de células de Merkel, melanoma, neoplasias pediátricas, sarcoidosis/reacción tipo sarcoidosis, absceso intestinal o perianal (en la enfermedad de Crohn), y reacciones graves relacionadas con la perfusión (ver sección 4.4).

### Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se enumeran las RAM de acuerdo a los resultados de los ensayos clínicos, así como las notificadas durante la experiencia poscomercialización, algunas de ellas con desenlace mortal. En el sistema de clasificación por órganos, las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

### **Tabla** **** **1**

**Reacciones adversas en los ensayos clínicos y a partir de la exp** **eriencia poscomercialización**

 Infecciones e infestaciones   
    
   Muy frecuentes:  Infección vírica (por ejemplo, influenza, infección por virus herpes).   
   Frecuentes:  Infecciones bacterianas (por ejemplo, septicemia, celulitis, abscesos).   
   Poco frecuentes:  Tuberculosis, infecciones fúngicas (por ejemplo, candidiasis, onicomicosis).   
   Raras:  Meningitis, infecciones oportunistas (como infecciones fúngicas invasoras [neumocistiasis, histoplasmosis, aspergilosis, coccidioidomicosis, criptococosis, blastomicosis], infecciones bacterianas [micobacterianas atípicas, listeriosis, salmonelosis], e infecciones víricas [citomegalovirus]), infecciones parasitarias, reactivación de la hepatitis B.   
   Frecuencia no conocida  Infección postvacunal (tras la exposición al infliximab en el útero)\*.   
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)   
   Raras:  Linfoma, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia, melanoma, cáncer de cuello uterino.   
   Frecuencia no conocida:  Linfoma hepatoesplénico de células T (principalmente en adolescentes y varones adultos jóvenes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), carcinoma de células de Merkel, Sarcoma de Kaposi.   
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático   
   Frecuentes:  Neutropenia, leucopenia, anemia, linfadenopatía.   
   Poco frecuentes:  Trombocitopenia, linfopenia, linfocitosis.   
   Raras:  Agranulocitosis (incluyendo lactantes que estuvieron expuestos al infliximab en el útero), púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática.   
 Trastornos del sistema inmunológico   
   Frecuentes:  Síntomas respiratorios alérgicos.   
   Poco frecuentes:  Reacción anafiláctica, síndrome tipo lupus, enfermedad del suero o reacción tipo enfermedad del suero.   
   Raras:  Shock anafiláctico, vasculitis, reacción tipo sarcoidosis.   
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición     
   Poco frecuentes:  Dislipidemia   
 Trastornos psiquiátricos   
   Frecuentes:  Depresión, insomnio.   
   Poco frecuentes:  Amnesia, agitación, confusión, somnolencia, nerviosismo.   
   Raras:  Apatía.   
 Trastornos del sistema nervioso   
   Muy frecuentes:  Cefalea.   
   Frecuentes:  Vértigo, mareo, hipoestesia, parestesia.   
   Poco frecuentes:  Crisis convulsivas, neuropatía.   
   Raras:

           

           

           

           

          Frecuencia no conocida:  Mielitis transversa, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central (enfermedad tipo esclerosis múltiple y neuritis óptica), enfermedades desmielinizantes periféricas (como síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y neuropatía motora multifocal).

          Accidentes cerebrovasculares asociados temporalmente a la cercanía de la perfusión.   
 Trastornos oculares   
   Frecuentes:  Conjuntivitis.   
   Poco frecuentes:  Queratitis, edema periorbital, orzuelo.   
   Raras:  Endoftalmia.   
   Frecuencia no conocida:  Pérdida visual transitoria producida durante o en las 2 horas de perfusión.   
 Trastornos cardiacos   
   Frecuentes:  Taquicardia, palpitación.   
   Poco frecuentes:  Insuficiencia cardiaca (nueva aparición o empeoramiento), arritmia, síncope, bradicardia.   
   Raras:  Cianosis, derrame pericárdico.   
   Frecuencia no conocida:  Isquemia de miocardio/infarto de miocardio.   
 Trastornos vasculares   
   Frecuentes:  Hipotensión, hipertensión, equimosis, sofocos, rubefacción.   
   Poco frecuentes:  Isquemia periférica, tromboflebitis, hematoma.   
   Raras:  Insuficiencia circulatoria, petequias, vasoespasmo.   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos   
   Muy frecuentes:  Infección del tracto respiratorio superior, sinusitis.   
   Frecuentes:  Infección del tracto respiratorio inferior (por ejemplo, bronquitis, neumonía), disnea, epistaxis.   
   Poco frecuentes:  Edema pulmonar, broncoespasmo, pleuresía, derrame pleural.   
   Raras:  Enfermedad pulmonar intersticial (tal como enfermedad de progresión rápida, fibrosis pulmonar y neumonitis).   
 Trastornos gastrointestinales   
   Muy frecuentes:  Dolor abdominal, náuseas.   
   Frecuentes:  Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dispepsia, reflujo gastroesofágico, estreñimiento.   
   Poco frecuentes:  Perforación intestinal, estenosis intestinal, diverticulitis, pancreatitis, queilitis.   
 Trastornos hepatobiliares   
   Frecuentes:  Función hepática anormal, transaminasas elevadas.   
   Poco frecuentes:  Hepatitis, daño hepatocelular, colecistitis.   
   Raras:  Hepatitis autoinmune, ictericia.   
   Frecuencia no conocida:  Insuficiencia hepática.   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo   
   Frecuentes:  Nueva aparición o empeoramiento de psoriasis, incluyendo psoriasis pustular (principalmente palmar y plantar), urticaria, erupción, prurito, hiperhidrosis, piel seca, dermatitis fúngica, eczema, alopecia.   
   Poco frecuentes:  Erupción ampollosa, seborrea, rosácea, papiloma de piel, hiperqueratosis, pigmentación anormal de la piel.   
   Raras:  Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, furunculosis, dermatosis bullosa linear mediada por IgA (LABD), pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), reacciones liquenoides.   
   Frecuencia no conocida:  Empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis.   
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo   
   Frecuentes:  Artralgias, mialgia, dolor de espalda.   
 Trastornos renales y urinarios   
   Frecuentes:  Infección del tracto urinario.   
   Poco frecuentes:  Pielonefritis.   
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama   
   Poco frecuentes:  Vaginitis.   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración   
   Muy frecuentes:  Reacción relacionada con la perfusión, dolor.   
   Frecuentes:  Dolor torácico, fatiga, fiebre, reacción en la zona de inyección, escalofrío, edema.   
   Poco frecuentes:  Alteración de la cicatrización.   
   Raras:  Lesión granulomatosa.   
 Exploraciones complementarias   
   Poco frecuentes:  Autoanticuerpos positivos, peso aumentado1.   
   Raras:  Factor del factor del complemento anormal.   

\* incluyendo tuberculosis bovina (infección diseminada por BCG), ver sección 4.4

1 A los 12 meses del periodo controlado para los ensayos clínicos de adultos para todas las indicaciones, la mediana en el aumento de peso fue de 3,50 kg para los pacientes tratados con infliximab frente a 3,00 kg para los pacientes tratados con placebo. La mediana en el aumento de peso para las indicaciones de enfermedad inflamatoria intestinal fue de 4,14 kg para los pacientes tratados con infliximab frente a 3,00 kg para los pacientes tratados con placebo, y la mediana en el aumento de peso para las indicaciones de reumatología fue de 3,40 kg para los pacientes tratados con infliximab frente a 3,00 kg para los pacientes tratados con placebo.

Descripción de algunas reacciones adversas al medicamento
*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En los ensayos clínicos se definió una reacción relacionada con la perfusión como cualquier reacción adversa que se produzca durante una perfusión o en 1 hora después de una perfusión. En los ensayos clínicos en fase III, el 18% de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo, experimentaron una reacción relacionada con la perfusión. En general, un porcentaje mayor de pacientes que recibieron infliximab en monoterapia experimentaron una reacción relacionada con la perfusión en comparación con los pacientes que recibieron infliximab con inmunomoduladores concomitantes. Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a reacciones relacionadas con la perfusión y todos los pacientes se recuperaron con o sin tratamiento médico. De los pacientes tratados con infliximab que tuvieron una reacción relacionada con la perfusión durante el periodo de inducción, hasta la semana 6, el 27% experimentaron una reacción relacionada con la perfusión durante el periodo de mantenimiento, de la semana 7 a la semana 54. De los pacientes que no tuvieron una reacción relacionada con la perfusión durante el periodo de inducción, el 9% experimentaron una reacción relacionada con la perfusión durante el periodo de mantenimiento.

En un ensayo clínico en pacientes con artritis reumatoide (ASPIRE), las 3 primeras perfusiones fueron administradas durante 2 horas. Se permitió reducir la duración de las perfusiones posteriores a no menos de 40 minutos en pacientes que no experimentaron reacciones graves relacionadas con la perfusión. En este ensayo, el sesenta y seis por ciento de los pacientes (686 de 1040) recibieron al menos una perfusión de duración reducida de 90 minutos o menos, y el 44% de los pacientes (454 de 1040) recibieron al menos una perfusión de duración reducida de 60 minutos o menos. De los pacientes tratados con infliximab que recibieron al menos una perfusión de duración reducida, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 15% de los pacientes y reacciones graves relacionadas con la perfusión en el 0,4% de los pacientes.

En un ensayo clínico en pacientes con enfermedad de Crohn (SONIC), las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron en el 16,6% (27/163) de los pacientes que recibieron infliximab en monoterapia, en el 5% (9/179) de los pacientes que recibieron infliximab en combinación con AZA, y en el 5,6% (9/161) de los pacientes que recibieron AZA en monoterapia. Se produjo una reacción grave relacionada con la perfusión (<1%) en un paciente con infliximab en monoterapia.

En la experiencia postcomercialización, los casos de reacciones anafilácticas, entre ellas edema laríngeo/faríngeo y broncoespasmo grave, y crisis, se han asociado con la administración de infliximab (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de pérdida visual transitoria que se produjeron durante o en las 2 horas de perfusión de infliximab. Se han notificado casos (algunos mortales) de isquemia/infarto de miocardio y arritmia, algunos asociados temporalmente a la cercanía de la perfusión de infliximab; también se han notificado accidentes cerebrovasculares asociados temporalmente a la cercanía de la perfusión de infliximab.

*Reacciones relacionadas con la perfusión después de la readministración de infliximab*

Se diseñó un ensayo clínico en pacientes con psoriasis moderada a grave, para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento a largo plazo frente a un nuevo tratamiento con una pauta posológica de inducción de infliximab (máximo cuatro perfusiones a las semanas 0, 2, 6 y 14), tras una exacerbación de la enfermedad. Los pacientes no recibieron ningún tratamiento inmunosupresor concomitante. En el brazo del nuevo tratamiento, el 4% de los pacientes (8/219) experimentaron una reacción grave relacionada con la perfusión frente a <1% (1/222) en tratamiento de mantenimiento. La mayoría de las reacciones graves relacionadas con la perfusión se produjeron a la semana 2, durante la segunda perfusión. El intervalo entre la última dosis de mantenimiento y la primera dosis de una nueva inducción osciló entre 35-231 días. Los síntomas incluyeron, aunque no se limitaron a, disnea, urticaria, edema facial e hipotensión. En todos los casos, se interrumpió el tratamiento con infliximab y/o se inició otro tratamiento con una resolución completa de los signos y síntomas.

*Hipersensibilidad retardada*

En los ensayos clínicos, las reacciones de hipersensibilidad retardada han sido poco frecuentes y se han producido después de intervalos libres de infliximab de menos de 1 año. En los ensayos de psoriasis, las reacciones de hipersensibilidad retardada se produjeron al principio del curso de tratamiento. Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgia con fiebre y/o erupción, y algunos pacientes experimentaron prurito, edema facial, de mano o de labio, disfagia, urticaria, dolor de garganta y cefalea.

No hay datos suficientes sobre la incidencia de reacciones de hipersensibilidad retardada después de intervalos libres de infliximab de más de 1 año, pero datos limitados de los ensayos clínicos indican un riesgo incrementado de hipersensibilidad retardada a medida que aumenta el intervalo libre de infliximab (ver sección 4.4).

En un ensayo clínico de 1 año con perfusiones repetidas en pacientes con enfermedad de Crohn (ensayo ACCENT I), la incidencia de reacciones de tipo enfermedad del suero fue del 2,4%.

*Inmunogenicidad*

Los pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a infliximab tuvieron más probabilidades (aproximadamente 2-3 veces) de desarrollar reacciones relacionadas con la perfusión. El uso concomitante de agentes inmunosupresores pareció reducir la frecuencia de reacciones relacionadas con la perfusión.

En los ensayos clínicos que utilizan dosis únicas y múltiples de infliximab en intervalos de 1 a 20 mg/kg, los anticuerpos frente al infliximab se detectaron en el 14% de los pacientes con algún tratamiento inmunosupresor y en el 24% de los pacientes sin tratamiento inmunosupresor. En pacientes con artritis reumatoide que recibieron pautas posológicas de dosis recomendadas de tratamiento de repetición con metotrexato, el 8% de los pacientes desarrollaron anticuerpos frente al infliximab. En los pacientes con artritis psoriásica que recibieron 5 mg/kg con y sin metotrexato, se produjeron anticuerpos, en general, en el 15% de los pacientes (se produjeron anticuerpos en el 4% de los pacientes que recibieron metotrexato y en el 26% de los pacientes que no recibieron metotrexato al inicio). En los pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento de mantenimiento, se produjeron anticuerpos frente al infliximab, en general, en el 3,3% de los pacientes que recibieron inmunosupresores y en el 13,3% de los pacientes que no recibieron inmunosupresores. La incidencia de anticuerpos fue 2-3 veces mayor para los pacientes tratados episódicamente. Debido a limitaciones metodológicas, un análisis negativo no excluyó la presencia de anticuerpos frente al infliximab. En algunos pacientes que desarrollaron títulos altos de anticuerpos frente al infliximab se evidenció una reducción de la eficacia. En pacientes con psoriasis tratados con infliximab en pauta posológica de mantenimiento en ausencia de inmunomoduladores concomitantes, aproximadamente el 28% desarrolló anticuerpos frente al infliximab (ver sección 4.4: “Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad”).

*Infecciones*

En pacientes tratados con infliximab se ha observado tuberculosis, infecciones bacterianas, incluida septicemia y neumonía, fúngicas invasoras, víricas, y otras infecciones oportunistas. Algunas de estas infecciones han tenido desenlace mortal; las infecciones oportunistas notificadas con mayor frecuencia con una tasa de mortalidad >5% son neumocistiasis, candidiasis, listeriosis y aspergilosis (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos, el 36% de los pacientes tratados con infliximab fueron tratados por infecciones en comparación con el 25% de los pacientes tratados con placebo.

En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, la incidencia de infecciones graves, incluida neumonía, fue mayor en pacientes tratados con infliximab más metotrexato en comparación con metotrexato solo, especialmente a dosis de 6 mg/kg o superiores (ver sección 4.4).

En las notificaciones espontáneas poscomercialización, las infecciones son las reacciones adversas graves más frecuentes. Algunos de los casos han tenido un desenlace mortal. Casi el 50% de las muertes notificadas se han asociado con infección. Se han notificado casos de tuberculosis, algunas veces mortales, como tuberculosis miliar y tuberculosis con localización extrapulmonar (ver sección 4.4).

*Neoplasias y trastornos linfoproliferativos*

En los ensayos clínicos con infliximab en los que se trataron 5780 pacientes, que representan 5494 años-paciente, se detectaron 5 casos de linfomas y 26 neoplasias no linfoma, en comparación con ningún linfoma y 1 neoplasia no linfoma, detectados entre los 1600 pacientes tratados con placebo, que representan 941 años-paciente.

En el seguimiento de la seguridad a largo plazo en los ensayos clínicos con infliximab, de hasta 5 años, que representan 6234 años- paciente (3210 pacientes), se notificaron 5 casos de linfoma y 38 casos de neoplasias no linfoma.

En la poscomercialización, también se han notificado casos de neoplasias, incluidos linfomas (ver sección 4.4).

En un ensayo clínico exploratorio que incluía pacientes con EPOC, moderada a grave, ya fueran fumadores habituales o antiguos fumadores, se trataron 157 pacientes adultos con infliximab a dosis similares a las utilizadas en artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Nueve de estos pacientes desarrollaron neoplasias, incluso 1 linfoma. La mediana de duración del seguimiento fue de 0,8 años (incidencia del 5,7% [IC del 95% 2,65% - 10,6%]). Se notificó una neoplasia entre 77 pacientes control (mediana de duración del seguimiento 0,8 años; incidencia del 1,3% [IC del 95% 0,03% - 7,0%]). La mayoría de las neoplasias se desarrollaron en el pulmón o en la cabeza y en el cuello.

Un estudio de cohorte retrospectivo de base poblacional encontró una mayor incidencia de cáncer de cuello uterino en mujeres con artritis reumatoide tratadas con infliximab en comparación con pacientes que carecían de antecedentes de tratamientos biológicos o con la población en general, incluyendo las mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Además, en la poscomercialización, se han notificado casos de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con infliximab que en su gran mayoría se produjeron en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, y la mayor parte fueron varones adolescentes o adultos jóvenes (ver sección 4.4).

*Insuficiencia cardiaca*

En un ensayo en fase II para evaluar infliximab en la ICC, se observó en pacientes tratados con infliximab una mayor incidencia de mortalidad debida al empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, especialmente en aquellos tratados con la dosis más alta de 10 mg/kg (es decir, dos veces la dosis máxima aprobada). En este ensayo 150 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase III-IV según la clasificación NYHA (fracción de eyección ventricular izquierda ≤35%) fueron tratados con 3 perfusiones de infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg o placebo durante 6 semanas. A las 38 semanas, 9 de 101 pacientes tratados con infliximab (2 a 5 mg/kg y 7 a 10 mg/kg) murieron en comparación con una muerte de entre 49 pacientes tratados con placebo.

En pacientes tratados con infliximab ha habido notificaciones poscomercialización de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, con y sin factores precipitantes identificables. También ha habido notificaciones poscomercialización de insuficiencia cardiaca de nueva aparición, incluso insuficiencia cardiaca en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Alguno de estos pacientes era menor de 50 años.

*Trastornos hepato* *biliares*

En los ensayos clínicos, se han observado elevaciones leves o moderadas de la ALT y AST en pacientes que recibieron infliximab, sin progresión a daño hepático grave. Se han observado elevaciones de la ALT ≥ 5 x límite superior de la normalidad (LSN) (ver Tabla 2). Se observaron elevaciones de las aminotransferasas (ALT más frecuente que AST) en mayor porcentaje en pacientes que recibieron infliximab que en los controles, tanto cuando se administró infliximab en monoterapia como cuando se utilizó en combinación con otros agentes inmunosupresores. La mayoría de las alteraciones de las aminotransferasas fueron pasajeras; no obstante, un pequeño número de pacientes experimentó elevaciones más prolongadas. En general, los pacientes que desarrollaron elevaciones de la ALT y AST fueron asintomáticos, y las alteraciones disminuyeron o desaparecieron, tanto ya fuera con una continuación o interrupción de infliximab, como modificando el tratamiento concomitante. Durante la farmacovigilancia, se han notificado casos de ictericia y hepatitis, algunos con características de hepatitis autoinmune, en pacientes que recibieron infliximab (ver sección 4.4).

### **Tabla** **** **2**

**Porcentaje de pacientes con aumento de la actividad de la ALT en los ensayos clínicos**

 Indicación  Número de pacientes3  Mediana del seguimiento (semanas)4  ≥ 3 x LSN  ≥ 5 x LSN 
          
 placebo  infliximab  placebo  infliximab  placebo  infliximab  placebo  infliximab 
 Artritis reumatoide1  375  1087  58,1  58,3  3,2%  3,9%  0,8%  0,9% 
 Enfermedad de Crohn2  324  1034  53,7  54  2,2%  4,9%  0,0%  1,5% 
 Enfermedad de Crohn en pediatría  N/A  139  N/A  53  N/A  4,4%  N/A  1,5% 
 Colitis ulcerosa  242  482  30,1  30,8  1,2%  2,5%  0,4%  0,6% 
 Colitis ulcerosa en pediatría  N/A  60  N/A  49,4  N/A  6,7%  N/A  1,7% 
 Espondilitis anquilosante  76  275  24,1  101,9  0,0%  9,5%  0,0%  3,6% 
 Artritis psoriásica  98  191  18,1  39,1  0,0%  6,8%  0,0%  2,1% 
 Psoriasis en placas  281  1175  16,1  50,1  0,4%  7,7%  0,0%  3,4% 

1 Los pacientes placebo recibieron metotrexato mientras que los pacientes con infliximab recibieron tanto infliximab como metotrexato.

2 Los pacientes placebo en los 2 ensayos de fase III en enfermedad de Crohn, ACCENT I y ACCENT II, recibieron una dosis inicial de 5 mg/kg de infliximab al inicio del ensayo y recibieron placebo en la fase de mantenimiento. Los pacientes que fueron aleatorizados en el grupo de mantenimiento de placebo y después pasaron a infliximab, se incluyeron en el grupo de infliximab en el análisis de la ALT. Los pacientes placebo en el ensayo de fase IIIb en enfermedad de Crohn, SONIC, recibieron 2,5 mg/kg/día de AZA como control activo, además de las perfusiones de infliximab con placebo.

3 Número de pacientes evaluados para la ALT.

4 La mediana del seguimiento está basada en los pacientes tratados.

*Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticuerpos anti-ADN de doble hélice (dsADN)*

En los ensayos clínicos aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab que eran negativos para ANA en la visita basal, desarrollaron positividad para ANA durante el ensayo en comparación con aproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con placebo. Se detectaron anticuerpos anti-dsADN por primera vez en aproximadamente el 17% de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo. En la última evaluación, el 57% de los pacientes tratados con infliximab permaneció positivo para anti-dsADN. Las notificaciones de lupus y tipo lupus, sin embargo, siguen siendo poco frecuentes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

*Pacientes con artritis reumatoide juvenil*

Se estudió infliximab en un ensayo clínico con 120 pacientes (intervalo de edad: 4-17 años) con artritis reumatoide juvenil activa a pesar de estar en tratamiento con metotrexato. Los pacientes recibieron 3 o 6 mg/kg de infliximab como pauta posológica de inducción de 3 dosis (semanas 0, 2, 6 o semanas 14, 16, 20, respectivamente) seguido de tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas, en combinación con metotrexato.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron en el 35% de los pacientes con artritis reumatoide juvenil que recibieron 3 mg/kg en comparación con el 17,5% de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. En el grupo de 3 mg/kg de infliximab, 4 de 60 pacientes presentaron reacción grave relacionada con la perfusión y 3 pacientes notificaron una posible reacción anafiláctica (2 de ellas figuraron entre las reacciones graves relacionadas con la perfusión). En el grupo de 6 mg/kg, 2 de 57 pacientes presentaron reacción grave relacionada con la perfusión, uno de los cuales presentó una posible reacción anafiláctica (ver sección 4.4).

*Inmunogenicidad*

Se desarrollaron anticuerpos frente al infliximab en el 38% de los pacientes que recibieron 3 mg/kg en comparación con el 12% de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. Los títulos de anticuerpos fueron notablemente superiores para el grupo de 3 mg/kg en comparación con el grupo de 6 mg/kg.

*Infecciones*

Se produjeron infecciones en el 68% (41/60) de los niños que recibieron 3 mg/kg durante

52 semanas, en el 65% (37/57) de los niños que recibieron 6 mg/kg de infliximab durante 38 semanas y en el 47% (28/60) de los niños que recibieron placebo durante 14 semanas (ver sección 4.4).

*Pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn*

Las siguientes reacciones adversas se notificaron más frecuentemente en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn en el ensayo REACH (ver sección 5.1) que en pacientes adultos con enfermedad de Crohn: anemia (10,7%), sangre en heces (9,7%), leucopenia (8,7%), rubefacción (8,7%), infección vírica (7,8%), neutropenia (6,8%), infección bacteriana (5,8%) y reacción alérgica en el tracto respiratorio (5,8%). Además, se notificó fractura ósea (6,8%), sin embargo no se ha establecido una asociación causal. A continuación se comentan otras consideraciones especiales.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En REACH, el 17,5% de los pacientes aleatorizados experimentaron 1 o más reacciones relacionadas con la perfusión. No se produjeron reacciones graves relacionadas con la perfusión, y 2 pacientes en REACH presentaron reacciones anafilácticas no graves.

*Inmunogenicidad*

Se detectaron anticuerpos frente al infliximab en 3 (2,9%) pacientes pediátricos.

*Infecciones*

En el ensayo REACH, se notificaron infecciones en el 56,3% de los pacientes aleatorizados tratados con infliximab. Las infecciones se notificaron más frecuentemente en los pacientes que recibieron perfusiones cada 8 semanas que en los que recibieron perfusiones cada 12 semanas (73,6% y 38,0%, respectivamente), mientras que las infecciones graves se notificaron en 3 pacientes del grupo de tratamiento de mantenimiento de cada 8 semanas y en 4 pacientes del grupo de tratamiento de mantenimiento de cada 12 semanas. Las infecciones notificadas más frecuentemente fueron infección del tracto respiratorio superior y faringitis, y la infección grave notificada más frecuentemente fue el absceso. Se notificaron tres casos de neumonía (1 grave) y 2 casos de herpes zóster (ninguno grave).

*Pacientes pediátricos con colitis ulcerosa*

En general, las reacciones adversas notificadas en los ensayos de colitis ulcerosa en pediatría (C0168T72) y en los ensayos de colitis ulcerosa en adultos (ACT 1 y ACT 2) fueron normalmente coherentes. En C0168T72, las reacciones adversas más frecuentes fueron infección del tracto respiratorio superior, faringitis, dolor abdominal, fiebre y cefalea. La reacción adversa más frecuente fue empeoramiento de la colitis ulcerosa, cuya incidencia fue mayor en pacientes con una pauta posológica de administración de cada 12 semanas frente a la pauta posológica de administración de cada 8 semanas.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En total, 8 (13,3%) de 60 pacientes tratados experimentaron una o más reacciones relacionadas con la perfusión, con 4 de 22 (18,2%) del grupo de tratamiento de cada 8 semanas y 3 de 23 (13,0%) del grupo de tratamiento de mantenimiento de cada 12 semanas. No se notificaron reacciones graves relacionadas con la perfusión. Todas las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de intensidad leve o moderada.

*Inmunogenicidad*

Se detectaron anticuerpos frente al infliximab en 4 (7,7%) pacientes hasta la semana 54.

*Infecciones*

Se notificaron infecciones en 31 (51,7%) de 60 pacientes tratados en C0168T72 y 22 (36,7%) requirieron tratamiento antimicrobiano oral o parenteral. El porcentaje de pacientes con infecciones en C0168T72 fue similar a la del ensayo de la enfermedad de Crohn en pediatría (REACH), pero mayor que el porcentaje en los ensayos de colitis ulcerosa en adultos (ACT 1 y ACT 2). La incidencia general de infecciones en C0168T72 fue de 13/22 (59%) en el grupo de tratamiento de mantenimiento de cada 8 semanas y de 14/23 (60,9%) en el grupo de tratamiento de mantenimiento de cada 12 semanas. Las infecciones del sistema respiratorio notificadas más frecuentemente fueron infección del tracto respiratorio superior (7/60 [12%]) y faringitis (5/60 [8%]). Se notificaron infecciones graves en el 12% (7/60) de todos los pacientes tratados.

En este ensayo, hubo más pacientes en el grupo de edad de 12 a 17 años que en el grupo de edad de 6 a 11 años (45/60 [75,0%]) frente a 15/60 [25,0%]). Siendo el número de pacientes en cada subgrupo demasiado pequeño para sacar cualquier conclusión definitiva sobre el efecto de la edad en los acontecimientos de seguridad, hubo un porcentaje mayor de pacientes con reacciones adversas graves e interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el grupo de edad menor que en el grupo de edad mayor. Mientras que el porcentaje de pacientes con infecciones fue también mayor en el grupo de edad menor, en el caso de infecciones graves, los porcentajes fueron similares en los dos grupos de edad. En general, los porcentajes de reacciones adversas y reacciones relacionadas con la perfusión fueron similares entre los grupos de edad de 6 a 11 y de 12 a 17 años.

Experiencia poscomercialización

Las reacciones adversas graves poscomercialización y espontáneas con infliximab en la población pediátrica han incluido neoplasias, entre ellas linfomas hepatoesplénicos de células T, alteraciones pasajeras en las enzimas hepáticas, síndromes tipo lupus y autoanticuerpos positivos (ver las secciones 4.4 y 4.8).

### Otra información sobre poblaciones especiales

*Personas de edad avanzada*

En los ensayos clínicos de artritis reumatoide, la incidencia de infecciones graves fue mayor en pacientes de más de 65 años tratados con infliximab y metotrexato (11,3%) que en aquellos menores de 65 años (4,6%). En los pacientes tratados con metotrexato solo, la incidencia de infecciones graves fue del 5,2% en pacientes mayores de 65 años en comparación al 2,7% en pacientes menores de 65 años (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.