El medicamento TAGRISSO 80 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos OSIMERTINIB MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Ensayos en pacientes con CPNM con mutación del EGFR positiva

La seguridad de TAGRISSO en monoterapia se basa en los datos agrupados de 1 956 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación del EGFR positiva. Estos pacientes recibieron TAGRISSO a una dosis de 80 mg diarios en cinco ensayos aleatorizados de Fase 3 (ADAURA, adyuvante; FLAURA y FLAURA2 (grupo de monoterapia) en primera línea; LAURA (tras quimiorradioterapia basada en platino) y AURA3, segunda línea solamente), dos ensayos de Fase 2 de un único grupo de tratamiento (AURAex y AURA2, segunda línea o posteriores) y un ensayo de Fase 1 (AURA1, primera línea o posteriores) (ver sección 5.1). La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 o 2 en cuanto a su gravedad. Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (46%), erupción (45%), paroniquia (33%), piel seca (31%) y estomatitis (23%). La incidencia de las reacciones adversas de grado 3 y grado 4 en los ensayos fue del 11% y del 0,2%, respectivamente. En pacientes tratados con 80 mg de TAGRISSO una vez al día, las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas se produjeron en el 3,4% de los pacientes. La suspensión debido a reacciones adversas fue del 5,5%.

La seguridad de TAGRISSO administrado en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino se basa en los datos de 276 pacientes con CPNM con mutación EGFR positiva y fue consistente con la de TAGRISSO en monoterapia y los perfiles de seguridad conocidos de pemetrexed y quimioterapia basada en platino. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia cuando se administró TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino fueron erupción (49%), diarrea (43%), apetito disminuido (31%), estomatitis (31%), paroniquia (27%) y piel seca (24%). Cuando TAGRISSO se administra como terapia combinada, consulte la ficha técnica de los respectivos componentes de la terapia combinada antes de iniciar el tratamiento.

Los pacientes con antecedentes médicos de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirieron tratamiento con esteroides o con cualquier evidencia de EPI clínicamente activa fueron excluidos de los ensayos clínicos. Los pacientes con anormalidades clínicamente relevantes en el ritmo y la conducción medida por electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, intervalo QTc superior a 470 mseg) fueron excluidos de estos ensayos. Los pacientes fueron evaluados para la FEVI en el screening y después cada 12 semanas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas han sido asignadas a las categorías de frecuencia de la Tabla 2 basadas, cuando es posible, en la incidencia de notificaciones de acontecimientos adversos comparables en un conjunto de datos agrupados de los 1 956 pacientes con CPNM con mutación del EGFR positiva, que recibieron TAGRISSO en monoterapia a una dosis de 80 mg diarios en los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 y AURA1 y de los 276 pacientes tratados con TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino en el ensayo FLAURA2.

Las reacciones adversas al medicamento se enumeran de acuerdo con la Clasificación por Órganos y Sistemas (COS) de MedDRA. Dentro de la clasificación por Órganos y Sistemas las reacciones adversas al medicamento se ordenan por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Dentro de cada agrupación de frecuencia, estas reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la convención CIOMS III y se define como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raros (≥1/10 000 a<1/1 000); muy raros (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **2** **. Reacciones adversas comunicadas en los ensayos ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA**
 **COS de MedDRA**  **TAGRISSO** **a**  **TAGRISSO con** **pemetrexed y quimioterapia basada en platino** **b** 
      
 **Descriptor CIOMS/ frecuencia global (CTCAE todos los grados)** **c**  **Frecuencia de CTCAE grado 3 o mayor** **c**  **Descriptor CIOMS/ frecuencia global (CTCAE todos los grados)** **c**  **Frecuencia de CTCAE grado 3 o mayor** **c** 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Anemia aplásica  Raras (0,05%)  0,05%  0%  0% 
 Trombocitopenia  Frecuentes (7%)  0,6%  Muy frecuentes (18,5%)  6,9% 
 Neutropenia  Frecuentes (6%)  0,9%  Muy frecuentes (24,6%)  13,4% 
 Leucopenia  Frecuentes (5%)  0,4%  Muy frecuentes (12,7%)  2,9% 
 Linfopenia  Frecuentes (1,6%)  0,3%  Frecuentes (2,5%)  1,1% 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Apetito disminuido  Muy frecuentes (19%)  1,1%  Muy frecuentes (31%)  2,9% 
 **Trastornos oculares** 
 Queratitisd  Poco frecuentes (0,6%)  0,05%  Poco frecuentes (0,7%)  0% 
 **Trastornos cardiacos** 
 Insuficiencia cardiaca  Poco frecuentes (0,5%)  0,2%  Frecuentes (1,8%)  1,1%e 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Epistaxis  Frecuentes (6%)  0%  Frecuentes (7%)  0,4% 
 Enfermedad pulmonar intersticial  Frecuentes (4,3%)f  1,4%g  Frecuentes (3,3%)h  0,7%i 
 Neumonitis por radiaciónj  Frecuentes (4%)  0,2%  0%  0% 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea  Muy frecuentes (46%)  1,5%  Muy frecuentes (43%)  2,9% 
 Estomatitisk  Muy frecuentes (23%)  0,4%  Muy frecuentes (31%)  0,4% 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupciónl  Muy frecuentes (45%)  0,8%  Muy frecuentes (49%)  2,5% 
 Paroniquiam  Muy frecuentes(33%)  0,4%  Muy frecuentes (27%)  0,7% 
 Piel secan  Muy frecuentes (31%)  0,2%  Muy frecuentes (24%)  0% 
 Pruritoo  Muy frecuentes (17%)  0,05%  Frecuentes (8%)  0% 
 Alopecia  Frecuentes (5%)  0%  Frecuentes (9%)  0% 
 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar  Frecuentes (1,9%)  0%  Frecuentes (5%)  0% 
 Urticaria  Frecuentes (1,9%)  0,1%  Frecuentes (1,4%)  0,4% 
 Hiperpigmentación de la pielp  Poco frecuentes (0,9%)  0%  Frecuentes (2,5%)  0% 
 Eritema multiformeq  Poco frecuentes (0,3%)  0%  Frecuentes (1,4%)  0,7% 
 Vasculitis cutánear  Poco frecuentes (0,2%)  0%  0% 
 Síndrome de Stevens-Johnsons  Raras (0,02%)  0%  0% 
 Necrólisis Epidérmica Tóxicat  Frecuencia no conocida  0%  0% 
 **Exploraciones complementarias** 
 Fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuidau,v  Frecuentes (4,1%)  Frecuentes (8,0%) 
 Aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre  Frecuentes (2%)  0,4%  Frecuentes (3,3%)  1,1% 
 Prolongación del intervalo QTcw  Frecuentes (1,1%)  Frecuentes (1,8%) 
 **Exploraciones complementarias (Hallazgos basados en los resultados de los tests presentados como cambios en el grado de los CTCAE)** 
 Leucocitos disminuidosu  Muy frecuentes (65%)  1,9%  Muy frecuentes (88%)  20% 
 Linfocitos disminuidosu  Muy frecuentes (64%)  8%  Muy frecuentes (78%)  16% 
 Recuento de plaquetas disminuidou  Muy frecuentes (53%)  1,3%  Muy frecuentes (85%)  16% 
 Neutrófilos disminuidosu  Muy frecuentes (36%)  4,0%  Muy frecuentes (85%)  36% 
 Creatinina en sangre elevada  Frecuentes (5,6%)  0,05%  Muy frecuentes (22%)  0,4% 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Miositis  Poco frecuentes (0,2%)  0%  0%  0% 

a              Los datos son combinados a partir de los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), LAURA y AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 y AURA1); sólo se resumen los acontecimientos en pacientes que recibieron al menos una dosis de TAGRISSO como tratamiento aleatorizado.

b              Los datos provienen del grupo de terapia combinada del ensayo FLAURA2; solo se resumen los acontecimientos de los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del ensayo (TAGRISSO, pemetrexed, cisplatino o carboplatino) como tratamiento aleatorio. La mediana de duración del tratamiento del ensayo fue de 22,3 meses para los pacientes del grupo de TAGRISSO con pemetrexed y quimioterapia basada en platino.

c              Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (CTCAE), versión 5.0.

d              Incluye: defecto del epitelio corneal, erosión corneal, queratitis, queratitis puntiforme.

e              Se notificaron dos acontecimientos de grado 5 de los CTCAE (mortales).

f              Incluye: enfermedad pulmonar intersticial (1,8%), neumonitis (2,2%), fibrosis pulmonar (0,2%), neumonía organizativa (0,1%).

g              Se notificaron ocho acontecimientos de grado 5 de los CTCAE (mortales).

h              Incluye: enfermedad pulmonar intersticial (1,8%), neumonitis (1,1%), neumonía organizativa (0,4%).

i              Se notificó un acontecimiento de grado 5 de los CTCAE (mortal).

j              Incluye fibrosis pulmonar por radiación (0,05%).

k              Incluye: ulceración de la boca, estomatitis.

l              Incluye: acné, dermatitis, dermatitis acneiforme, erupción medicamentosa, eritema, foliculitis, pústula, erupción, erupción eritematosa, eritema folicular, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pustular, eritema prurítico, eritema vesicular, erosión de la piel.

m              Incluye: trastorno del lecho ungueal, infección del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, decoloración de las uñas, alteración de las uñas, distrofia de las uñas, infección de las uñas, pigmentación de las uñas, estrías en las uñas, toxicidad ungueal, onicalgia, onicoclasis, onicolisis, onicomadesis, onicomalacia, paroniquia.

n              Incluye: piel seca, eczema, fisuras cutáneas, xeroderma, serosis.

o              Incluye: prurito parpebral, prurito.

p              Se han notificado casos de eritema discrómico perstans en el entorno poscomercialización.

q              Se ha notificado eritema multiforme en seis de los 1 956 pacientes en los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), LAURA y AURA. También se han recibido notificaciones poscomercialización de eritema multiforme, incluidos 7 notificaciones de un estudio de vigilancia poscomercialización (N = 3 578).

r              Frecuencia estimada. El límite superior del IC del 95% para la estimación puntual es de 3/1 956 (0,4%).

s              Se ha notificado un acontecimiento en un estudio poscomercialización, y la frecuencia deriva de los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), LAURA y AURA y del estudio poscomercialización (N = 5 534).

t              Notificada durante el uso tras la comercialización.

u              Representa la incidencia de los hallazgos de laboratorio, no de los acontecimientos adversos notificados.

v              Representa una disminución mayor o igual a 10 puntos porcentuales y una caída por debajo del 50%.

w              Representa la incidencia de pacientes que tuvieron una prolongación del QTcF >500 mseg.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*E* *nfermedad pulmonar intersticial (EPI)*

En los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), AURA y LAURA se notificaron EPI o reacciones adversas de tipo EPI en el 4,3% de los 1 956 pacientes. Se notificaron ocho casos mortales. No se notificaron casos mortales en el entorno adyuvante. La incidencia de EPI fue del 10,4% en los pacientes japoneses, del 2,8% en los pacientes de raza asiática no japoneses y del 3,2% en los pacientes no asiáticos. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 85 días (ver sección 4.4).

Se notificaron EPI o reacciones adversas de tipo EPI en el 7,7% y fueron mortales en el 0,7% (n=1) de los 143 pacientes que recibieron TAGRISSO tras la quimiorradioterapia definitiva basada en platino en LAURA. La incidencia de EPI fue del 6,6% en pacientes de raza asiática no japoneses y del 17,2% en pacientes no asiáticos; ningún paciente de raza japonesa tuvo un evento de EPI. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 1,9 meses. La mediana de tiempo desde la última dosis de radioterapia hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 3,0 meses.

Se notificaron EPI o reacciones adversas de tipo EPI en el 3,3% y fueron mortales en el 0,4% (n=1) de los 276 pacientes que recibieron TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino en FLAURA2. La incidencia de EPI fue del 14,9% en pacientes de raza japonesa y del 1,7% en pacientes no asiáticos; ningún paciente de raza asiática no japonesa tuvo un acontecimiento de EPI en el grupo de combinación de FLAURA2. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 161 días.

*Neumonitis por radiación*

En el ensayo LAURA, tras la quimiorradioterapia definitiva basada en platino, se notificó neumonitis por radiación en el 48% de los 143 pacientes que recibieron TAGRISSO y en el 38% de los 73 pacientes que recibieron placebo. Tres (2,1%) pacientes presentaron acontecimientos de grado 3, todos en el grupo de TAGRISSO, y no se notificaron acontecimientos de grado 4 o grado 5 en ninguno de los grupos. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de neumonitis por radiación fue de 1,7 meses en el grupo de TAGRISSO y de 1,8 meses en el grupo de placebo. La mediana de tiempo desde la última dosis de radioterapia hasta la aparición de neumonitis por radiación fue de 2,5 meses en el grupo de TAGRISSO y de 2,6 meses en el grupo de placebo.

*Prolongación del intervalo QTc*

De los 1 956 pacientes de los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA y AURA tratados con TAGRISSO en monoterapia (80 mg), se encontró que el 1,1% de los pacientes (n=21), presentaban un QTc superior a 500 mseg, y el 4% de los pacientes (n=79) tenían un aumento del QTc basal superior a 60 mseg. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico con TAGRISSO predijo un aumento de la prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración. No se notificaron arritmias relacionadas con el QTc en los ensayos ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 o AURA (ver las secciones 4.4 y 5.1). En los pacientes que recibieron TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, la proporción de pacientes que experimentaron una prolongación del intervalo QTc de más de 500 mseg con un aumento de más de 60 mseg desde el inicio fue baja y similar a la de la monoterapia (1,8% versus 1,5%).

*Efectos gastrointestinales*

En los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA y AURA (TAGRISSO en monoterapia; N=1 956), se notificó diarrea en el 46% de los pacientes, de los cuales, el 36% fueron de grado 1, el 8,1% de grado 2 y el 1,5% de grado 3; no se notificaron acontecimientos de grado 4 o 5. Se requirió reducción de dosis en el 0,6% de los pacientes e interrupción de la dosis en el 1,9%. Cuatro acontecimientos (0,2%) condujeron a la suspensión. En los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia) y AURA3 la mediana del tiempo hasta la aparición de acontecimientos de grado 2 fue de 22 días, 19 días, 22 días y 22 días, respectivamente, y la mediana de la duración fue de 11 días, 19 días, 17 días y 6 días, respectivamente. En los pacientes que recibieron TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, se notificó diarrea en el 43% de los pacientes frente al 41% de los pacientes en monoterapia; la mayoría de estos acontecimientos de diarrea fueron de grado 1 y grado 2.

*Acontecimientos hematológicos*

Se han observado reducciones tempranas en la mediana de los recuentos de laboratorio de leucocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas en pacientes en tratamiento con TAGRISSO, que se estabilizaron con el tiempo y después permanecieron por encima del límite inferior de normalidad. Se han notificado acontecimientos adversos de leucopenia, linfopenia, neutropenia y trombocitopenia, la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve a moderada y no condujeron a interrupciones de la dosis. Se han notificado casos raros de anemia aplásica, que incluyen casos de muerte, relacionados con el tratamiento con TAGRISSO. Se debe suspender el tratamiento con TAGRISSO en pacientes con anemia aplásica confirmada (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Pacientes de edad avanzada*

En ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA y AURA3 (TAGRISSO en monoterapia; N=1 956), el 43% de los pacientes tenía 65 años de edad o más, y el 11% tenía 75 años o más. En comparación con los pacientes más jóvenes (<65), más pacientes ≥65 años de edad presentaron reacciones adversas que condujeron a modificaciones de la dosis (interrupciones o reducciones) (18% frente al 13%). Los tipos de acontecimientos adversos notificados fueron similares con independencia de la edad. En los pacientes de edad avanzada se notificaron más reacciones adversas grado 3 o mayor que en los pacientes más jóvenes (14% frente al 9%). No se observaron diferencias globales en cuanto a la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En el análisis de los ensayos AURA de Fase 2 se observó un patrón consistente en los resultados de seguridad y eficacia. De los 276 pacientes tratados con TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, 104 pacientes tenían ≥65 años de edad y 23 pacientes tenían ≥75 años de edad. En los pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) se notificaron reacciones adversas similares de grado 3 o superiores en comparación con los pacientes <65 años de edad (36% frente al 36%), respectivamente. Se notificaron modificaciones de dosis por reacciones adversas en una mayor proporción de pacientes ≥65 años en comparación con los de <65 años (34% frente al 20%).

*Peso corporal bajo*

En los pacientes con peso corporal bajo (<50 kg) que recibían tratamiento con TAGRISSO en monoterapia (80 mg; N=1 956) se notificaron frecuencias mayores de reacciones adversas de grado ≥3 (20% frente al 10%) y de prolongación QTc (12% frente al 6%) que en los pacientes con mayor peso corporal (≥50 kg). En los pacientes con bajo peso corporal (<50 kg) que recibieron TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino se notificaron frecuencias similares de reacciones adversas de grado ≥3 (32% frente al 37%) en comparación con pacientes con mayor peso corporal (≥50 kg). Por el contrario, la piel seca (34% frente al 22%) y la estomatitis (40% frente al 30%) se notificaron con mayor frecuencia en pacientes con bajo peso corporal (<50 kg) frente a los de mayor peso corporal (≥50 kg).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/en/documents/template-form/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).