El medicamento RATIOGRASTIM 48 MU/0,8 ml SOLUCION INYECTABLE O PARA PERFUSION con los principios activos FILGRASTIM tiene la siguiente información en la sección 4.8
*Resumen del perfil de seguridad*

En los estudios clínicos, 541 pacientes con cáncer y 188 voluntarios sanos fueron expuestos a Ratiograstim. En estos estudios clínicos, el perfil de seguridad de Ratiograstim observado fue conforme con los observados en estos estudios con el producto de referencia.

Se ha notificado poco frecuentemente (≥ 1/1.000 a < 1/100) síndrome de fuga capilar, que puede poner en peligro la vida si se retrasa el tratamiento, en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y donantes sanos sometidos a movilización de células progenitoras de sangre periférica tras la administración de G‑CSF; ver sección 4.4 y la subsección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" de la sección 4.8.

En base a publicaciones se observa durante el tratamiento con filgrastim las siguientes reacciones adversas y sus frecuencias.

La clasificación de las reacciones adversas se basa en la siguiente frecuencia:

Muy frecuentes:              ≥ 1/10

Frecuentes:              ≥ 1/100 a < 1/10

Poco frecuentes:              ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raras:              ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Muy raras:              < 1/10.000

Frecuencia no conocida:              no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia.

*Pacientes con cáncer*

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes atribuibles a filgrastim administrado a las dosis recomendadas, consistieron en dolor musculoesquelético de leve a moderado en un 10% de los pacientes y grave en un 3%. En general, el dolor musculoesquelético responde a los analgésicos habituales. Otras reacciones adversas menos frecuentes comprenden anomalías urinarias, especialmente, disuria leve o moderada.

En ensayos clínicos randomizados controlados con placebo, filgrastim no incremento la incidencia de reacciones adversas asociados a quimioterapia citotóxica. En pacientes tratados con filgrastim/quimioterapia y placebo/quimioterapia, se observo la misma frecuencia de reacciones adversas con la misma frecuencia incluyendo nauseas y vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, exantema, dolor de pecho, debilidad generalizada, dolor de garganta, estreñimiento y dolor inespecífico.

La administración de filgrastim a las dosis recomendadas produjo un aumento reversible, dependiente de la dosis y, en general, leve a moderado de lactodeshidrogenasa (LDH), fosfatasa alcalina, ácido úrico sérico y gamma‑glutamiltransferasa (GGT) en aproximadamente el 50%, 35%, 25% y 10% de los pacientes, respectivamente.

Se han notificado ocasionalmente descensos transitorios de la presión arterial, que no requieren tratamiento clínico.

Se han notificado casos de EICH y defunciones en pacientes que recibieron G‑CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea (ver sección 5.1).

De forma esporádica también se han notificado problemas vasculares del tipo de enfermedad veno‑oclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia seguidos de auto‑trasplante de médula ósea. No se ha podido establecer una relación causal con filgrastim.

Se han notificado casos muy raros de vasculitis cutánea en pacientes tratados con filgrastim. Se desconoce el mecanismo de vasculitis en pacientes tratados con filgrastim.

Ocasionalmente se ha notificado la aparición del síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda). Sin embargo, no se ha establecido una relación causal con filgrastim, ya que un porcentaje importante de estos pacientes padecían leucemia, condición que se conoce que se asocia al síndrome de Sweet**.**
En algunos casos individuales se ha observado exacerbación de la artritis reumatoide.

Se ha notificado seudogota en pacientes con cáncer tratados con filgrastim.

Se han notificado raramente efectos adversos pulmonares incluyendo neumonía intersticial, edema pulmonar y casos de infiltración pulmonar resultando, en algunos casos, en insuficiencia respiratoria o síndrome de distrés respiratorio en el adulto (SDRA), que pueden llegar a ser mortales (ver sección 4.4).

Reacciones alérgicas: se han notificado reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxis, exantema, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión, que aparecieron al inicio o durante el tratamiento, en pacientes que recibían filgrastim. En conjunto, estas reacciones son más frecuentes tras la administración IV. En algunos casos, los síntomas han reaparecido tras reexposición al fármaco, lo que sugiere la existencia de una relación causal. Debe suspenderse definitivamente el tratamiento con filgrastim, en pacientes que desarrollen alguna reacción alérgica grave.

Se han notificado casos aislados de crisis de células falciformes en pacientes con anemia de células falciformes (ver sección 4.4).

 **Clasificación de órganos del sistema**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición*  Muy frecuentes  Fosfatasa alcalina elevada, LDH elevada, ácido úrico elevado 
 *Trastornos del sistema nervioso*  Frecuentes  Cefalea 
 *Trastornos vasculares*  Raras  Trastornos vasculares 
 Poco frecuentes  Síndrome de fuga capilar\* 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*  Frecuentes  Tos, dolor faríngeo 
 Muy raras  Infiltración pulmonar 
 *Trastornos gastrointestinales*  Muy frecuentes  Náuseas/Vómitos 
 Frecuentes  Estreñimiento, anorexia, diarrea, mucositis 
 *Trastornos hepatobiliares*  Muy frecuentes  GGT elevada 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*  Frecuentes  Alopecia, sarpullido 
 Muy raras  Síndrome de Sweet, vasculitis cutánea 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  Muy frecuentes  Dolor torácico, dolor musculoesquelético 
 Muy raras  Exacerbación de la artritis reumatoide 
 *Trastornos renales y urinarios*  Muy raras  Anomalías urinarias 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*  Frecuentes  Fatiga, debilidad generalizada 
 Poco frecuentes  Dolor inespecífico 
 Muy raras  Reacción alérgica 
 \*Ver la subsección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" de la sección 4.8 

*En la movilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos*

La reacción adversa notificada más frecuentemente fue dolor musculoesquelético transitorio, de leve a moderado. Se ha observado leucocitosis (leucocitos > 50 x 109/l) en el 41% de los donantes y trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) después de la administración de filgrastim y los procesos de leucaféresis en el 35% de los donantes.

Se han notificado aumentos leves, transitorios de la fosfatasa alcalina, LDH, SGOT (transaminasa glutámico oxalacética sérica) y el ácido úrico en donantes sanos tratados con filgrastim, sin secuelas clínicas.

Muy raramente se ha observado exacerbación de la artritis reumatoide.

Se han notificado muy raramente síntomas que sugieren reacciones alérgicas graves.

Se ha notificado cefalea, atribuida a filgrastim, en los ensayos de PBPC con donantes sanos.

Se han notificado casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia y muy raras veces casos de ruptura esplénica en donantes sanos y en pacientes, tras la administración de G‑CSFs (ver sección 4.4).

En donantes normales, se han notificado acontecimientos adversos pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltración pulmonar, disnea e hipoxia) en la experiencia posterior a la comercialización (ver sección 4.4).

 **Clasificación de órganos del sistema**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*  Muy frecuentes  Leucocitosis, trombocitopenia 
 Poco frecuentes  Trastornos esplénicos 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición*  Frecuentes  Fosfatasa alcalina elevada, LDH elevada 
 Poco frecuentes  SGOT incrementada, hiperuricemia 
 *Trastornos del sistema nervioso*  Muy frecuentes  Cefalea 
 *Trastornos vasculares*  Poco frecuentes  Síndrome de fuga capilar\* 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  Muy frecuentes  Dolor musculoesquelético 
 Poco frecuentes  Exacerbación de la artritis reumatoide 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*  Poco frecuentes  Reacción alérgica grave 
 \*Ver la subsección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" de la sección 4.8 

*En pacientes con NCG*

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de filgrastim en los pacientes con NCG ocurren con muy poca frecuencia y tienden a reducirse con el tiempo.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuibles a filgrastim son el dolor óseo y el dolor musculoesquelético generalizado.

Otras reacciones adversas observadas comprenden el aumento de tamaño del bazo, que puede ser progresivo en una minoría de casos y trombocitopenia. Generalmente en menos del 10% de los pacientes, se ha observado cefalea y diarrea al comienzo de la terapia con filgrastim. También se ha observado anemia y epistaxis.

Asimismo, se han observado aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos del ácido úrico, lactodeshidrogenasa y fosfatasa alcalina. También, se han observado de forma transitoria descensos moderados de glucosa en sangre en situaciones de no ayuno.

Otras reacciones adversas, posiblemente relacionadas con el tratamiento con filgrastim observadas en menos del 2% de los pacientes con NCG, consisten en reacción en el lugar de inyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y erupción.

Se ha observado una vasculitis cutánea tras el empleo prolongado de filgrastim en el 2% de los pacientes con NCG. Se han descrito muy pocos casos de proteinuria/hematuria

 **Clasificación de órganos del sistema**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*  Muy frecuentes  Anemia, Esplenomegalia 
 Frecuentes  Trombocitopenia 
 Poco frecuentes  Alteraciones esplénicas 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición*  Muy frecuentes  Descenso de la glucosa, fosfatasa alcalina elevada, LDH elevada, hiperuricemia 
 *Trastornos del sistema nervioso*  Frecuentes  Cefalea 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*  Muy frecuentes  Epistaxis 
 *Trastornos gastrointestinales*  Frecuentes  Diarrea 
 *Trastornos hepatobiliares*  Frecuentes  Hepatomegalia 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*  Frecuentes  Alopecia, vasculitis cutánea, dolor en el lugar de la inyección, sarpullido 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  Muy frecuentes  Dolor musculoesquelético 
 Frecuentes  Osteoporosis 
 *Trastornos renales y urinarios*  Poco frecuentes  Hematuria, proteinuria 

*En pacientes con VIH*

En los ensayos clínicos, las únicas reacciones adversas que se consideraron relacionadas con la administración de filgrastim de un modo consistente fueron dolor musculoesquelético, dolor óseo predominantemente de leve a moderado, y mialgias. La incidencia de dichas reacciones era similar a la descrita en los pacientes con cáncer.

El aumento del tamaño del bazo se estimó relacionado con el tratamiento con filgrastim en menos del 3% de los pacientes. En todos los casos, se consideró de leve a moderado durante la exploración física y el desenlace clínico fue benigno; a ningún paciente se le diagnosticó hiperesplenismo y ninguno tuvo que someterse a una esplenectomía. Como el aumento del tamaño del bazo es frecuente en los pacientes con infección por VIH y la mayoría de los pacientes con SIDA lo presentan en mayor o menor grado, no está clara su relación con el tratamiento con filgrastim.

 **Clasificación de órganos del sistema**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*  Frecuentes  Trastornos esplénicos 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  Muy frecuentes  Dolor musculoesquelético 

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en el entorno postcomercialización con el uso de G‑CSF. Estos casos ocurrieron generalmente en pacientes con enfermedades neoplásicas malignas avanzadas, sepsis, que tomen múltiples medicamentos de quimioterapia o sometidos a aféresis (ver sección 4.4).

*Notificación de sospechas de reacciones adversas*
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Anexo V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).