El medicamento TRISEQUENS COMPRIMIDOS RECUBIERTOS con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO, NORETISTERONA ACETATO, ESTRADIOL HEMIHIDRATO, ESTRADIOL HEMIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Experiencia clínica

Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia en los ensayos clínicos realizados con Trisequens fueron hemorragias vaginales y dolor/sensibilidad en las mamas, comunicados aproximadamente en el 10 % al 20 % de las pacientes. Las hemorragias vaginales se produjeron en los primeros meses del tratamiento. El dolor en las mamas desapareció después de unos pocos meses de tratamiento. Todas las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos aleatorizados con mayor frecuencia en las pacientes tratadas con Trisequens o productos de THS similares en comparación con placebo y que, a juicio general, están posiblemente relacionadas con el tratamiento, se presentan en la siguiente tabla:

 **Clasificación por órgano o sistema**  **Muy frecuentes ≥ 1/10**  **Frecuentes**            **≥** **** **1/100 a <** **** **1/10**  **Poco frecuentes**            **≥** **** **1/1000 a <** **** **1/100**  **Raras**            **≥** **** **1/10000 a <** **** **1/1000** 
          
 **Infecciones e infestaciones**

            ****    Candidiasis genital o vaginitis; véase también

             

            *Trastornos del aparato reproductor y de la mama*     
 **Trastornos del si** **stema inmunitario**      Hipersensibilidad,

            véase también

            Trastornos de la

            piel y del tejido

            subcutáneo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**    Retención de líquidos, ver también *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración*     
 **Trastornos psiquiátricos**

            ****    Depresión o agravamiento de la depresión  Nerviosismo   
 **Trastornos del sistema nervioso**

            ****    Cefalea, migraña o agravamiento de la migraña     
 **Trastornos vasculares**

            ****      Tromboflebitis superficial  Embolia pulmonar

            Tromboflebitis profunda 
 **Trastornos gastrointestinales**

            ****    Náuseas

            Dolor,

            distensión

            o

            malestar abdominales  Flatulencia o

            meteorismo   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**

            ****      Alopecia, hirsutismo o acné

            Prurito ourticaria   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Dolor de espalda Calambres en las piernas     
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**

            ****  Dolor o

            molestias en

            las mamas

            Menstruación irregular o

            menorragia  Edema o aumento

            de mamas

            Agravamiento de

            fibromas uterinos o

            agravamiento de

            fibromas uterinos existentes  Hiperplasia

            endometrial

            Dismenorrea, ver

            también dolor de espalda en*Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* y *dolor abdominal* en *Trastornos gastrointestinales*   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    Edema periférico  Ineficacia

            farmacológica   
 **Exploraciones complementarias**

            ****    Aumento ponderal     

Experiencia poscomercialización:

Además de las reacciones adversas antes mencionadas, se indican a continuación las reacciones comunicadas de forma espontánea y que posiblemente, con una valoración general, están relacionadas

con el tratamiento con Trisequens.

La tasa de comunicación espontánea de estas reacciones adversas al medicamento es "muy rara” (< 1/10.000) o de “frecuencia no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La experiencia posterior a la comercialización está sujeta a una baja notificación, especialmente en lo referente a las reacciones adversas al medicamento triviales y bien conocidas. Las frecuencias presentadas se deberían interpretar bajo dicha perspectiva:

• Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): cáncer de endometrio

• Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad generalizadas (p.ej.

  reacción anafiláctica o choque anafiláctico)

• Trastornos psiquiátricos: insomnio, ansiedad, disminución de la libido, aumento de la libido.

• Trastornos del sistema nervioso: mareos, accidentes cerebrovasculares

• Trastornos oculares: alteraciones de la visión

• Trastornos cardíacos: infarto de miocardio

• Trastornos vasculares: agravamiento de la hipertensión

• Trastornos gastrointestinales: dispepsia, vómitos

• Trastornos hepatobiliares: colecistopatía, colelitiasis, agravamiento de la

colelitiasis, recurrencia de la colelitiasis

• Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: seborrea, exantema, edema angioneurótico

• Trastorno del aparato reproductor y de la mama: hiperplasia endometrial, prurito vulvovaginal

• Exploraciones complementarias: pérdida de peso, aumento de la presión arterial

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con relación a otros tratamientos con estrógenos-progestágenos:

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, cloasma, eritema multiforme, eritema

nodular, púrpura vascular.

• Demencia probable por encima de los 65 años (ver apartado 4.4).

Riesgo de cáncer de mama

Se notifica un riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta 2 veces mayor en mujeres que siguen un

tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos durante más de 5 años.

El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver apartado 4.4).

Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos

**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (Kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS  (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un periodo de 5** **** **años (50-54 años)\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS después de 5 años** 
        
 **THS con estrógenos solo** 
 50  13,3  1,2  2,7 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 \* Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (Kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia del cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 

**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (Kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un periodo de 10 años (50-59 años)\***  **Riesgo adicional**  **Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS tras 10** **** **años** 
        
 **THS con estrógenos solo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 
 \* Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (Kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente. 

Riesgo de cáncer de endometrio

El riesgo de cáncer de endometrio es aproximadamente de 5  por cada 1000 mujeres con útero que no usan THS.

En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS sólo con estrógeno, ya que aumenta el riesgo

de cáncer de endometrio (ver apartado 4.4).

Dependiendo de la duración del tratamiento solo con estrógenos y la dosis de estrógenos, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varió entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres entre 50 y 65 años de edad.

La adición de progestágeno al tratamiento con estrógeno un mínimo de 12 días por ciclo puede evitar

este riesgo mayor. En el Million Women Study, el uso durante 5 años de THS combinada (secuencial

o continua) no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Riesgo de cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboemboliavenosa (TEV), es decir, flebotrombosis profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más

probable durante el primer año de la THS (ver sección 4.4). A continuación se presentan los

resultados de los estudios WHI.

**Estudios WHI: riesgo adicional de TEV durante 5 años de uso**
          **Intervalo de edad (años)**  **Incidencia por**

          **1000 mujeres del**

          **grupo placebo**

          **durante 5 años**  **Tasa de riesgo e IC del 95%**  **Casos adicionales por**

          **1000 usuarias de THS durante 5 años (IC del 95%)** 
        
 **Solo estrógenos orales\*** 
 50-59  7  1.2 (0.6-2.4)  1 (-3-10) 
 **Combinación estrógenos-progestágenos orales** 
 50-59  4  2.3 (1.2-4.3)  5 (1-13) 
 \* Estudio en mujeres sin útero. 

Riesgo de cardiopatía isquémica

El riesgo de cardiopatía isquémica es ligeramente mayor en las usuarias de THS combinada con

estrógenos-progestágenos por encima de los 60 años (ver apartado 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El uso del tratamiento sólo con estrógenos y el

combinado con estrógenos-progestágenos está asociado con un riesgo relativo hasta 1,5 veces mayor

de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico

no aumenta durante el uso de la THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni la duración de uso, pero el riesgo basal depende

fundamentalmente de la edad. El riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan

THS aumenta con la edad (ver apartado 4.4).

**Estudios WHI combinados: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* durante 5**

**años de uso**

 **Intervalo de edad (años)**  **Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años**  **Tasa de riesgo e IC 95%**  **Casos adicionales por 1000 usuarias de THS durante 5 años (IC del 95%)** 
        
 50-59  8  1.3 (1.1-1.6)  3 (1-5) 

\* No se diferenció entre el accidente cerebrovascular isquémico y el hemorrágico

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano: www.notificaram.es