El medicamento AGRASTAT 0,25 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSION con los principios activos TIROFIBAN HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
a. Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada más frecuentemente durante la terapia con AGRASTAT, cuando se usa simultáneamente con heparina, aspirina y otros antiagregantes plaquetarios orales, fue la hemorragia, que generalmente implicaba hemorragia mucocutánea leve o hemorragia leve en el lugar del cateterismo.

También se ha notificado hemorragia gastrointestinal, retroperitoneal, intracraneal, hemorroidal y postoperatoria, hematoma epidural en la región vertebral, hemopericardio y hemorragia pulmonar (alveolar). Las tasas de TIMI hemorragia importante e intracraneal en los estudios fundamentales de AGRASTAT fueron <2,2% y <0,1%, respectivamente. La reacción adversa más grave fue hemorragia mortal.

En los estudios fundamentales, la administración de AGRASTAT estaba asociada con trombocitopenia (número de plaquetas<90.000/mm3), que se producía en el 1,5% de los pacientes tratados con AGRASTAT y heparina. La incidencia de trombocitopenia seria (número de plaquetas<50.000/mm3) era 0,3%. Las reacciones adversas al fármaco más comunes que no eran hemorragias asociadas con AGRASTAT administrado simultáneamente con heparina fueron náuseas (1,7%), fiebre (1,5%) y cefaleas (1,1%).

b. Resumen tabulado de reacciones adversas

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas basadas en la experiencia de 6 estudios clínicos doble ciego controlados (incluyendo 1953 pacientes que recibían AGRASTAT y heparina) así como las reacciones adversas notificadas durante el periodo postcomercialización. Según la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (=1/10), frecuentes (=1/100 a <1/10), poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100); raras (=1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido a que los acontecimientos de postcomercialización se derivan de notificaciones espontáneas de una población de tamaño incierto, no es posible determinar su incidencia exacta. Por lo tanto, la frecuencia de estas reacciones adversas se clasifica como no conocida.

**Tabla 2: Reacciones adversas de estudios clínicos y experiencia post-comercialización.**
 **Clasificación de órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Frecuencia no conocida** 
          
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático        Descensos agudos y/o graves (<20.000/mm3) en el recuento plaquetario 
 Trastornos del sistema inmunológico        Reacciones alérgicas graves, incluidas reacciones anafilácticas 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea      Hemorragia intracraneal, hematoma epidural espinal 
 Trastornos cardiacos        Hemopericardio 
 Trastornos vasculares  Hematoma       
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Hemoptisis, epistaxis    Hemorragia pulmonar (alveolar) 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas  Hemorragia oral, hemorragia gingival  Hemorragia gastrointestinal, hematemesis  Sangrado retroperitoneal 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Equimosis       
 Trastornos renales y urinarios    Hematuria     
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración    Fiebre     
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos  Hemorragia postoperatoria\*  Hemorragia en el lugar de punción del vaso     
 Exploraciones complementarias  Sangre oculta en heces y orina  Descenso de hematocrito y hemoglobina, recuento plaquetario

          <90.000/mm3  Recuento plaquetario <50.000/mm3   

\*Principalmente relacionadas con el sitio de cateterismo

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Sangrado*

Tanto con la perfusión de 0,4 microgramos/kg/min de AGRASTAT y la pauta en bolo de 25 microgramos/kg, la tasa de complicaciones hemorrágicas mayores es baja y no aumenta de modo significativo.

En el estudio PRISM-PLUS, usando la pauta de perfusión de AGRASTAT de 0,4 microgramos/kg/min, la incidencia de hemorragia mayor según los criterios TIMI fue del 1,4% con AGRASTAT, en combinación con heparina y del 0,8% con heparina sola. La incidencia de hemorragia menor según los criterios TIMI fue del 10,5% para AGRASTAT en combinación con heparina y del 8,0% para la heparina sola. El porcentaje de pacientes que recibió una transfusión fue del 4,0% para AGRASTAT combinado con heparina y del 2,8% para la heparina sola.

Con la administración de un bolo de 25 microgramos/kg de AGRASTAT, losdatos del estudio ADVANCE sugieren que el número de eventos de sangrado es bajo y no parece aumentar de manera significativa comparado con el placebo. No hubo casos de hemorragia mayor según los criterios TIMI, y no se requirieron transfusiones en ninguno de los grupos. Los casos de hemorragia menor (TIMI)con 25 microgramos/kg de tirofibán administrado en forma de bolo fue del 4%, comparado con 1% en el grupo placebo; p=0,19).

En el estudio ON-TIME 2, no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor tipo TIMI (3,4% vs. 2,9%; p=0,58) y sangrado menor tipo TIMI (5,9% vs. 4,4%; p=0,206), entre el esquema de bolo de alta dosis de AGRASTAT de 25 microgramos/kg y el grupo de control.

Las tasas de sangrado mayor tipo TIMI (2,4% vs. 1,6%; p=0,44) y sangrado menor tipo TIMI (4,8% vs. 6,2%; p=0,4), tampoco tuvieron diferencias significativas entre el régimen de bolo de alta dosis de AGRASTAT 25 microgramos/kg y la dosis estándar de abciximab, cuando se compararon en el estudio MULTISTRATEGY.

En base a la evaluación de las complicaciones hemorrágicas efectuada en un metanálisis (n=4076 pacientes con SCA), el régimen con bolo de alta dosis de AGRASTAT de 25 microgramos/kg no aumenta de forma significativa las tasas de sangrado mayor o trombocitopenia, en comparación con placebo. Cuando se tomaron en cuenta los estudios de un esquema de bolo de alta dosis de AGRASTAT 25 microgramos/kg en comparación con abciximab, los resultados de los estudios individuales no mostraron una diferencia significativa entre ambos tratamientos en términos de sangrado mayor.

*Trombocitopenia*

Se observó una caída aguda del recuento de plaquetas o trombocitopenia durante el tratamiento con AGRASTAT con mayor frecuencia que en el grupo placebo. Estos descensos fueron reversibles al interrumpir el tratamiento con AGRASTAT. Se han observado descensos plaquetarios agudos y graves (recuento plaquetario <20.000/mm3) en pacientes sin historia previa de trombocitopenia después de la readministración de antagonistas del receptor GP IIb/IIIa y pueden estar asociados con escalofríos, febrícula, o complicaciones hemorrágicas.

El análisis de los estudios que comparan el régimen de bolo con dosis de 25 microgramos/kg frente a abciximab demostró una tasa de trombocitopenia significativamente inferior para AGRASTAT (0,45% frente a 1,7%; RM=0,31; p=0,004).

*Reacciones alérgicas*

Reacciones alérgicas graves (p. ej. broncoespasmo, urticaria) incluyendo reacciones anafilácticas han ocurrido durante el tratamiento inicial (también en el primer día) y durante la readministración de AGRASTAT. Algunos casos se han asociado con trombocitopenia severa (recuento de plaquetas < 10.000mm3).