El medicamento CASGEVY 4 - 13 × 10E6 CELULAS/ML DISPERSION PARA PERFUSION con los principios activos EXAGAMGLOGEN AUTOTEMCEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Casgevy se evaluó en dos estudios abiertos de un solo grupo (estudio 111 y estudio 121) y en un estudio de seguimiento a largo plazo (estudio 131), en los que 97 pacientes adolescentes y adultos con TDT o ACF fueron tratados con Casgevy.

El tratamiento con Casgevy fue precedido por la movilización de sangre periférica con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y plerixafor en los pacientes con TDT y plerixafor solo en los pacientes con ACF, seguido de aféresis y acondicionamiento mieloablativo con busulfán.

El perfil de seguridad fue, en general, coherente con el esperado para el acondicionamiento mieloablativo con busulfán y el trasplante de CMH tras la movilización y la aféresis.

La mediana (mín.; máx.) de duración del seguimiento tras la administración de Casgevy fue de 22,8 (2,1; 51,1) meses para los pacientes con TDT (N = 54) y de 17,5 (1,2; 46,2) meses para los pacientes con ACF (N = 43).

Se produjeron reacciones adversas graves atribuidas a Casgevy en 2 (3,7 %) pacientes con TDT: 1 (1,9 %) paciente con linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de neumonía idiopática y cefalea; 1 (1,9 %) paciente con retraso del injerto y trombocitopenia. Ningún paciente con ACF presentó reacciones adversas graves atribuidas a Casgevy.

Se produjo una reacción adversa grave potencialmente mortal de hemorragia cerebelosa en 1 (1,9 %) paciente con TDT y se atribuyó al acondicionamiento mieloablativo con busulfán.

Un paciente (2,3 %) con ACF falleció debido a una infección por COVID-19 y posterior insuficiencia respiratoria. El episodio no estaba relacionado con Casgevy.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes (≥1/100 a <1/10). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las Tablas 1, 2, 3 y 4 son listas de reacciones adversas atribuidas a la movilización/aféresis con G‑CSF y plerixafor, a la movilización/aféresis con plerixafor únicamente, al acondicionamiento mieloablativo con busulfán y a Casgevy, respectivamente, que presentaron los pacientes con TDT y ACF en los estudios clínicos con Casgevy.

**Tabla** **** **1: Reacciones adversas atribuidas a la movilización/aféresis en pacientes con TDT que recibieron G** **‑** **CSF y plerixafor (N** **** **=** **** **59)**

 **Clasificación por órganos y sistemas (SOC)**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático    Leucocitosis, trombocitopenia 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Hipocalemia 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Dolor orofaríngeo 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas  Dolor abdominal, vómitos, diarrea, hipoestesia oral 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor musculoesquelético\*   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración    Dolor, pirexia 

\* El dolor musculoesquelético incluyó dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco y dolor en una extremidad.

**Tabla** **** **2: Reacciones adversas atribuidas a la movilización/aféresis en pacientes con ACF que recibieron plerixafor (N** **** **=** **** **58)**

 **Clasificación por órganos y sistemas (SOC)**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático    Anemia de células falciformes con crisis 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Hiperfosfatemia, hipomagnesemia 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Síndrome agudo de pecho 
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal\*, náuseas, vómitos  Diarrea 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor musculoesquelético†  Artralgia 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración    Dolor, fatiga 

\* El dolor abdominal incluyó dolor en la zona superior del abdomen.

† El dolor musculoesquelético incluyó dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco y dolor en una extremidad.

**Tabla** **** **3: Reacciones adversas atribuidas al acondicionamiento mieloablativo con busulfán en pacientes con TDT y ACF (N** **** **=** **** **97)** **\***

 **Clasificación por órganos y sistemas** **(SOC)**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
      
 Infecciones e infestaciones    Neumonía, sepsis, sepsis por *Klebsiella*, candidiasis oral, foliculitis 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, anemia, linfopenia†, leucopenia  Pancitopenia, reticulocitopenia, esplenomegalia 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Apetito disminuido, hipocalemia, hiperfosfatemia, hipomagnesemia, retención de líquidos, hipofosfatemia  Hipoalbuminemia, hipocalcemia 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Hemorragia cerebelosa, hidrocefalia, neuropatía sensitiva periférica, neuropatía periférica, neuralgia, disgeusia 
 Trastornos oculares    Visión borrosa, ojo seco 
 Trastornos cardiacos    Taquicardia 
 Trastornos vasculares    Hipotensión, sofocos 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Epistaxis, dolor orofaríngeo  Fallo respiratorio, síndrome de neumonía idiopática, hipoxia, disnea, tos 
 Trastornos gastrointestinales  Mucositis‡, náuseas, vómitos, dolor abdominal§, diarrea, estreñimiento, gastritis  Colitis, dispepsia, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hematemesis, esofagitis, disfagia, inflamación gastrointestinal, hematoquecia, ulceración de la boca 
 Trastornos hepatobiliares  Enfermedad hepática por oclusión venosa, hiperbilirrubinemia, alanina aminotransferasa elevada  Aspartato aminotransferasa elevada, hepatomegalia, gamma-glutamiltransferasa elevada 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Trastorno de la pigmentación#, exfoliación de la piel, alopecia, petequias, piel seca, erupción\*\*  Prurito, eritema 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor musculoesquelético††  Artralgia 
 Trastornos renales y urinarios    Disuria, hematuria 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama    Amenorrea, hemorragia intermenstrual, dolor vulvovaginal, dismenorrea, menstruación irregular, menopausia prematura 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Pirexia, fatiga  Dolor 
 Exploraciones complementarias  Peso disminuido  Razón normalizada internacional aumentada, proteína C reactiva elevada, peso aumentado 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos    Prendimiento retrasado del injerto, hematoma subcutáneo, abrasión cutánea, laceración cutánea 

\* La frecuencia se basa en la incidencia más alta del estudio 111 en los pacientes con TDT o del estudio 121 en los pacientes con ACF.

† La linfopenia incluyó linfocitos CD4 disminuidos y recuento de linfocitos disminuido.

‡ La mucositis incluyó inflamación anal, inflamación de mucosa, inflamación faríngea y estomatitis.

§ El dolor abdominal incluyó molestia abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen, sensibilidad abdominal y malestar epigástrico.

# El trastorno de la pigmentación incluyó pigmentación ungueal, hiperpigmentación de la piel e hipopigmentación de la piel.

\*\* La erupción incluyó dermatitis, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular y erupción papular.

†† El dolor musculoesquelético incluyó dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico y dolor en una extremidad.

**Tabla** **** **4: Reacciones adversas atribuidas a Casgevy en pacientes con TDT y ACF (N** **** **=** **** **97)\***

 **Clasificación por órganos y sistemas** **(SOC)**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Linfopenia†,‡  Trombocitopenia†, neutropenia†, anemia†, leucopenia† 
 Trastornos del sistema inmunológico    Linfohistiocitosis hemofagocítica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Hipocalcemia† 
 Trastornos del sistema nervioso    Cefalea†, parestesia 
 Trastornos cardiacos    Taquicardia† 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de neumonía idiopática†, epistaxis† 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Erupción†,§, petequias† 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración    Escalofríos†, pirexia† 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos    Prendimiento retrasado del injerto†, reacciones relacionadas con la perfusión# 

\* La frecuencia se basa en la incidencia más alta del estudio 111 en los pacientes con TDT o del estudio 121 en los pacientes con ACF.

† Al menos un episodio también se atribuyó al acondicionamiento mieloablativo con busulfán.

‡ La linfopenia incluyó linfocitos CD4 disminuidos y recuento de linfocitos disminuido.

§ La erupción incluyó dermatitis.

# Las reacciones relacionadas con la perfusión incluyeron escalofríos, taquicardia sinusal y taquicardia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Injerto de plaquetas*

El injerto de plaquetas se definió como 3 determinaciones consecutivas de recuentos de plaquetas ≥20 × 109/l en los pacientes con TDT y 3 determinaciones consecutivas de recuentos de plaquetas ≥50 × 109/l en los pacientes con ACF, obtenidas en 3 días diferentes tras la perfusión de Casgevy sin administrar transfusiones de plaquetas durante 7 días. Todos los pacientes lograron el injerto de plaquetas.

En el estudio 111, la mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas en los pacientes con TDT fue de 44 (20; 200) días (n = 53), con un último paciente que logró el injerto de plaquetas después del momento del análisis provisional. La mediana (min; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas fue de 45 (20; 199) días en los pacientes adolescentes y de 40 (24; 200) días en los pacientes adultos. Los pacientes sin bazo tuvieron una mediana de tiempo hasta el injerto de plaquetas más temprana que los pacientes con bazo intacto. La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas fue de 34,5 (20, 78) días en los pacientes sin bazo y de 46 (27; 200) días en los pacientes con bazo intacto.

En el estudio 121, la mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas en los pacientes con ACF fue de 35 (23; 126) días (n = 43). La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de plaquetas fue de 44,5 (23, 81) días en los pacientes adolescentes y de 32 (23; 126) días en los pacientes adultos.

No se observó ninguna relación entre los episodios hemorrágicos y el tiempo hasta el injerto de plaquetas tras el tratamiento con Casgevy.

*Injerto de neutrófilos*

El injerto de neutrófilos se definió como 3 determinaciones consecutivas del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥500 células/µl en 3 días diferentes tras la perfusión de Casgevy, sin uso de células CD34+ de rescate no modificadas. Todos los pacientes consiguieron el injerto de neutrófilos y ningún paciente recibió células CD34+ de rescate.

En el estudio 111, la mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de neutrófilos en los pacientes con TDT fue de 29 (12; 56) días (n = 54). La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de neutrófilos fue de 31 (19, 56) días en los pacientes adolescentes y de 29 (12; 40) días en los pacientes adultos.

En el estudio 121, la mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de neutrófilos en los pacientes con ACF fue de 27 (15; 40) días (n = 43). La mediana (mín.; máx.) de tiempo hasta el injerto de neutrófilos fue de 28 (24, 40) días en los pacientes adolescentes y de 26 (15; 38) días en los pacientes adultos.

No se observó ninguna relación entre las infecciones y el tiempo hasta el injerto de neutrófilos.

Población pediátrica

La seguridad de Casgevy se evaluó en 31 pacientes adolescentes de 12 a menos de 18 años con TDT o ACF. La mediana (mín.; máx.) de edad de los pacientes adolescentes con TDT fue de 14 (12; 17) años, y la de los pacientes con ACF fue de 15 (12; 17) años. La mediana (mín.; máx.) de duración del seguimiento fue de 19,6 (2,1; 26,6) meses para los pacientes adolescentes con TDT y de 14,7 (2,5; 18,7) meses para los pacientes adolescentes con ACF. El perfil de seguridad fue, por lo general, coherente entre los pacientes adolescentes y adultos. Los tiempos hasta el injerto fueron similares en los pacientes adolescentes y adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx)