El medicamento SIGNIFOR 40 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION INYECTABLE con los principios activos PASIREOTIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de pasireotida por vía intramuscular fue consistente con la clase de análogos de somatostatina, excepto por el mayor grado y frecuencia de hiperglucemia observado con pasireotida por vía intramuscular. El perfil de seguridad de pasireotida intramuscular fue similar entre las indicaciones de acromegalia y enfermedad de Cushing.

*Acromegalia*

En acromegalia, se realizó la evaluación de seguridad en base a 491 pacientes que recibieron pasireotida (419 pacientes recibieron pasireotida por vía intramuscular y 72 recibieron pasireotida por vía subcutánea) en los ensayos de fase I, II y III. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥1/10) a partir de los datos de seguridad agrupados de los ensayos de fase III C2305 y C2402 fueron (en orden decreciente): diarrea (más frecuente en el ensayo C2305), colelitiasis, hiperglucemia (más frecuente en el ensayo C2402) y diabetes mellitus. Las reacciones adversas de Grados 3 y 4 del Common Toxicity Criteria (CTC) fueron en su mayoría relacionadas con la hiperglucemia.

*Enfermedad de Cushing*

En enfermedad de Cushing, se realizó la evaluación de seguridad de la formulación intramuscular en base a 150 pacientes que recibieron pasireotida en el estudio G2304 de fase III (mediana de duración de la exposición: 57 semanas). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir dosis iniciales de 10 mg o 30 mg de pasireotida, con una posibilidad de ajustar a la dosis máxima de 40 mg cada 28 días. La mayoría de reacciones adversas frecuentes (incidencia ≥1/10) en el estudio G2304 de fase III fueron hiperglucemia, diarrea, colelitiasis y diabetes mellitus. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas tendió a ser mayor con la dosis inicial superior de 30 mg, pero esto no fue consistente para todas las reacciones adversas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas en la Tabla 1 incluyen acontecimientos notificados en los ensayos pivotales con la formulación intramuscular en pacientes con acromegalia y con enfermedad de Cushing. Las reacciones adversas se listan según la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen del siguiente modo: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **1** **** **Reacciones adversas por términos preferidos para pasireotida por vía intramuscular**

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Frecuencia no conocida** 
          
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**    Anemia     
 **Trastornos endocrinos**    Insuficiencia adrenal\*     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Hiperglucemia, diabetes mellitus  Diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa, disminución del apetito    Cetoacidosis diabética 
 **Trastornos del sistema nervioso**    Cefalea, vértigo     
 **Trastornos cardiacos**    Bradicardia sinusal\*, prolongación del intervalo QT     
 **Trastornos gastrointestinales**  Diarrea, náuseas, dolor abdominal\*  Distensión abdominal, vómitos     
 **Trastornos hepatobiliares**  Colelitiasis  Colecistitis\*, colestasis     
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Alopecia, prurito     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Fatiga\*  Reacción en el lugar de inyección\*     
 **Exploraciones complementarias**    Aumento de la hemoglobina glicosilada, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de gamaglutamiltransferasa, aumento de la glucosa en sangre, aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre, aumento de lipasa  Aumento de la amilasa, tiempo de protrombina prolongado   
 \*              Términos agrupados: Insuficiencia adrenal incluye insuficiencia adrenal y disminución de cortisol sanguíneo. Bradicardia sinusal incluye bradicardia y bradicardia sinusal. Dolor abdominal incluye dolor abdominal y dolor abdominal superior. Reacción en el lugar de inyección incluye dolor en el lugar de inyección, nódulo en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección, hematoma en el lugar de inyección, prurito en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección e hinchazón en el lugar de inyección. Colecistitis incluye colecistitis aguda y colecistitis crónica. Fatiga incluye fatiga y astenia.   

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Alteraciones en el metabolismo de la glucosa*

*Acromegalia*

En pacientes con acromegalia, en los dos ensayos de fase III la alteración de laboratorio de Grado 3/4 notificada de forma más frecuente fue el nivel elevado de glucosa en ayunas. En el ensayo C2305, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de Grado 3 en un 9,7% y un 1,6% y de Grado 4 en un 0,6% y un 0% de pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente. En el ensayo C2402, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de Grado 3 en un 14,3% y 17,7% de los pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular con 40 mg y 60 mg respectivamente, y en ningún paciente del grupo de control activo. Se notificaron dos casos de emergencias relacionadas con hiperglucemia (cetoacidosis diabética y coma hiperglucémico diabético) después de un aumento de dosis de pasireotida a 60 mg en pacientes sin tratamiento previo; un caso en un paciente con hiperglucemia no tratada y HbA1c>8% antes del inicio de pasireotida y el otro en un paciente con hiperglucemia no tratada y con una glucosa plasmática en ayunas de 359 mg/dl, respectivamente. En ambos ensayos, los niveles medios de FPG y HbA1c alcanzaron su pico dentro de los primeros tres meses de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular. En pacientes no tratados médicamente (ensayo C2305), el aumento absoluto medio de FPG y HbA1c fue similar en la mayoría de los puntos de tiempo para todos los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular independientemente de los valores basales.

El grado y la frecuencia de la hiperglucemia observada en los dos ensayos pivotales en pacientes con acromegalia fueron superiores con Signifor intramuscular que con control activo (octreotida intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda). En un análisis agrupado de los dos ensayos pivotales, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia fue de 58,6% (todos los grados) y 9,9% (Grados 3 y 4 CTC) para Signifor intramuscular frente a 18,0% (todos los grados) y 1,1% (Grados 3 y 4 CTC) para el control activo. En el ensayo pivotal con pacientes no controlados adecuadamente con otro análogo de somatostatina, la proporción de pacientes no tratados previamente con agentes antidiabéticos que requirieron inicio de tratamiento antidiabético durante el estudio fue de 17,5% y 16,1% en los brazos de Signifor 40 mg y 60 mg comparado con 1,5% en el brazo de control activo. En el ensayo pivotal con pacientes que no recibieron tratamiento médico previo, la proporción de pacientes que requirieron inicio de tratamiento antidiabético durante el estudio fue de 36% en el brazo de Signifor comparado con 4,4% en el brazo de control activo.

*Enfermedad de Cushing*

En pacientes con enfermedad de Cushing, la anomalía de laboratorio de Grado 3 CTC notificada más frecuentemente fue la elevación del nivel de GPA (14,7% de los pacientes) en el ensayo G2304 de fase III; no se notificaron casos de Grado 4. Los incrementos medios de HbA1c fueron menos pronunciados en pacientes con glucemia normal al entrar en el ensayo comparado con pacientes prediabéticos o diabéticos. Los niveles medios de GPA aumentaron normalmente en el primer mes de tratamiento, con disminuciones y estabilización observadas en los siguientes meses. Los incrementos de GPA y HbA1c fueron dependientes de la dosis, y generalmente los valores disminuyeron tras la supensión de pasireotida intramuscular pero se mantuvieron por encima de los valores basales. La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con la hiperglicemia fue del 75,3% (todos los grados) y 22,7% (Grado 3 CTC). Las reacciones adversas de hiperglicemia y diabetes mellitus supusieron la supensión del estudio en 3 pacientes (2,0%) y 4 pacientes (2,7%), respectivamente.

Las elevaciones de glucosa plasmática en ayunas y de HbA1c observadas con el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular son reversibles después de la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los niveles de glucosa en sangre en pacientes tratados con Signifor (ver sección 4.4).

*Alteraciones gastrointestinales*

Se notificaron alteraciones gastrointestinales de forma frecuente con Signifor. Estas reacciones fueron normalmente de grado bajo, no requirieron intervención y mejoraron con el tratamiento continuado. En pacientes acromegálicos, los trastornos gastrointestinales fueron menos frecuentes en los pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en los pacientes sin tratamiento previo.

*Reacciones en el lugar de inyección*

En los ensayos de fase III, las reacciones relacionadas con el lugar de inyección (p.ej. dolor en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección) fueron mayoritariamente de gravedad Grado 1 o 2. La incidencia de estos eventos fue superior en los primeros 3 meses de tratamiento. En los ensayos en acromegalia, los acontecimientos fueron comparables entre pacientes tratados con pasireotida intramuscular y octreotida intramuscular, y fueron menos frecuentes en pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en pacientes sin tratamiento previo.

*Prolongación intervalo QT*

En el ensayo C2305 en acromegalia la proporción de pacientes con intervalos QT/QTc remarcables de nueva aparición fue comparable entre los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular hasta el cruce de tratamientos, con pocos valores extremos relevantes. Se notificaron valores de QTcF >480 ms para 3 pacientes frente a 2 pacientes en los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente, y se notificaron valores de QTcF >60 ms prolongados respecto al valor basal en 2 pacientes frente a 1 paciente en los grupos respectivos. En el ensayo C2402, el único valor destacado fuera de los límites fue un valor de QTcF >480 ms en 1 paciente en el grupo de pasireotida 40 mg por vía intramuscular. En el ensayo G2304 en enfermedad de Cushing, se notificó un valor de QTcF >480 ms en 2 pacientes. No se observó ningún valor de QTcF>500 msen ninguno de los ensayos pivotales.

*Enzimas hepáticos*

Se han notificado elevaciones transitorias de enzimas hepáticos con el uso de análogos de somatostatina y también se observaron en individuos sanos y en pacientes que recibieron pasireotida en ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente asintomáticas, de grado bajo y reversibles con el tratamiento continuado. Se han observado pocos casos de elevaciones conjuntas de ALT superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN con la formulación subcutánea, sin embargo no se observó en pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular. Todos los casos observados de elevaciones conjuntas se identificaron en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento. Los pacientes se recuperaron sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los enzimas hepáticos antes y durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.4), según se considere clínicamente adecuado.

*Enzimas pancreáticos*

Se observaron aumentos asintomáticos de lipasa y amilasa en pacientes que recibieron pasireotida en los ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente de grado bajo y reversibles mientras continúa el tratamiento. La pancreatitis es una reacción adversa potencial asociada con el uso de análogos de somatostatina debido a la asociación entre colelitiasis y pancreatitis aguda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).