El medicamento DARUNAVIR ACCORD 800 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos DARUNAVIR PROPILENGLICOLATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, erupción, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes *naïve*, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes *naïve*. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes *naïve* en los que la duración media de tratamiento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de 162,5 semanas.

Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pacientes *naïve* y previamente tratados), el 66,5 % de los pacientes presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28 %), náuseas (23 %), y erupción (16 %). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, erupción y vómitos.

Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat. Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente (? 1/10), frecuente (? 1/100 a < 1/10), poco frecuente (? 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a

< 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y post-comercializa* *ción*

 Clasificación de órganos del sistema MedDRA Categoría de frecuencias  Reacción adversa 
    
 *Infecciones e infestaciones* 
 poco frecuente  herpes simple 
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 poco frecuente

           

           

          rara  trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucocitopenia

           

          aumento del recuento de eosinófilos 
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 poco frecuente  síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, (medicamento) hipersensibilidad 
 *Trastornos endocrinos* 
 poco frecuente  hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 frecuente  poco frecuente  diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia

           

          gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica 
 *Trastornos psiquiátricos* 
 frecuente  poco frecuente

           

           

          rara  insomnio

           

          depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido

           

          estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 frecuente  poco frecuente

           

           

          rara  cefalea, neuropatía periférica, mareos

           

          letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia

           

          síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño 
 *Trastornos oculares* 
 poco frecuente

           

          rara  hiperemia conjuntival, xeroftalmía

           

          alteración visual 
 *Trastornos del oído y del laberinto* 
 poco frecuente  vértigo 
 *Trastornos cardiacos* 
 poco frecuente

           

           

          rara  infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia

           

          infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones 
 *Trastornos vasculares* 
 poco frecuente  hipertensión, rubor 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* 
 poco frecuente

           

          rara  disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta

           

          rinorrea 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 muy frecuente frecuente

           

           

          poco frecuente

           

           

           

          rara  diarrea

           

          vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

           

          pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral

           

          estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 frecuente  poco frecuente  aumento de la alanina aminotransferasa

           

          hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 frecuente  poco frecuente

           

           

          rara  erupción (incluyendo macular, maculopapular, papular, erupción eritematosa y prurítica), prurito

           

          angioedema, erupción generalizada, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña

           

          DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma 
 no conocida  necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis

          exantemática aguda generalizada 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 poco frecuente

           

           

           

          rara  mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las

          extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica

           

          rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones 
 *Trastornos renales y urinarios* 
 poco frecuente

           

           

           

          rara  insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente

           

          disminución del aclaramiento renal de la creatinina, nefropatía por depósito de cristales§ 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama* 
 poco frecuente  disfunción eréctil, ginecomastia 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 frecuente

           

          poco frecuente

           

           

          rara  astenia, fatiga

           

          pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor

           

          escalofríos, sensación anormal, xerosis 

§ reacción adversa identificada durante la comercialización. Conforme a las directrices relativas a la ficha técnica (Revisión 2, septiembre de 2009), la frecuencia de esta reacción adversa durante la comercialización se determinó utilizando la “Regla del 3”.

*Reacciones adversas observadas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos*

 Clasificación de órganos del sistema MedDRA Categoría de frecuencias  Reacción adversa 
    
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 frecuente

           

          poco frecuente  (medicamento) hipersensibilidad

           

          síndrome inflamatorio de reconstitución inmune 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 frecuente  anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia 
 *Trastornos psiquiátricos* 
 frecuente  sueños anormales 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 muy frecuente  Cefalea 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 muy frecuente frecuente

           

           

          poco frecuente  diarrea, náuseas

           

          vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas pancreáticas

           

          pancreatitis aguda 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 frecuente

           

          poco frecuente  aumento de las enzimas hepáticas

           

          hepatitis\*, hepatitis citolítica \* 
 *mode y del tejido subcutáneo* 
 muy frecuente  erupción (incluyendo macular, maculopapular, 
   papular, eritematoso, erupción prurítica, erupción 
   generalizada, y dermatitis alérgica) 
 frecuente  angioedema, prurito, urticaria 
 rara  DRESS (hipersensibilidad al medicamento con 
   eosinofilia y síntomas sistémicos)\*, síndrome 
   de Stevens-Johnson\* 
 no conocida  necrólisis epidérmica tóxica\* pustulosis 
   exantemática aguda generalizada\* 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 frecuente

           

          poco frecuente  mialgia

           

          osteonecrosis\* 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama* 
 poco frecuente  ginecomastia\* 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 frecuente

           

          poco frecuente  fatiga

           

          astenia 
 *Investigaciones* 
 frecuente  aumento de la creatinina en sangre 

\* estas reacciones adversas no han sido notificadas con darunavir/cobicistat en los ensayos clínicos pero han sido identificadas en el tratamiento con darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con darunavir/cobicistat.

Descripción de algunas reacciones adversas

*Erupción*

En los ensayos clínicos, la erupción fue mayoritariamente de leve a moderada, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de erupción cutánea grave, ver las advertencias en la sección 4.4. En un ensayo de un único brazo en el que se investigó darunavir 800 mg una vez al día en combinación con cobicistat 150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2 % de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a erupción.

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, la erupción, independientemente de la causalidad fue observada más frecuentemente en tratamientos con darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. La erupción considerada por el investigador como relacionada con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de erupción ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y la erupción relacionada con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Las erupciones observadas en estudios clínicos fueron de leves a moderadas en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Alteraciones musculoesqueléticas*

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

*Síndrome inflamatorio de reactivación inmune*

En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el ttratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunes (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Hemorragia en pacientes hemofílicos*

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad de darunavir con ritonavir en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):

- 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a 17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
- 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
- 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 *naïve* al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

La seguridad de darunavir con cobicistat en pacientes pediátricos se evaluó en adolescentes de entre 12 y menos de 18 años, que pesaban al menos 40 kg a través del ensayo clínico GS-US-216-0128 (tratados previamente, virológicamente suprimidos, N = 7). Los análisis de seguridad de este estudio en sujetos adolescentes no identificaron nuevos riesgos de seguridad respecto al perfil de seguridad conocido de darunavir y cobicistat en sujetos adultos.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C*

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.