El medicamento DUPIXENT 300 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA con los principios activos DUPILUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en dermatitis atópica, asma y RSCcPN son reacciones en el lugar de la inyección (incluye eritema, edema, prurito, dolor e hinchazón), conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, artralgia, herpes oral y eosinofilia. Se notificó una reacción adversa adicional de hematomas en el lugar de la inyección en EEo y EPOC. Se notificaron reacciones adversas adicionales de induración en el lugar de la inyección, erupción en el lugar de la inyección y dermatitis en el lugar de la inyección en EPOC. Se han notificado casos raros de enfermedad del suero, reacción tipo enfermedad del suero, reacción anafiláctica y queratitis ulcerosa (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad de dupilumab presentados en la Tabla 6 derivaron predominantemente de 12 ensayos aleatorizados, controlados con placebo, que incluyeron pacientes con dermatitis atópica, asma y RSCcPN. Estos estudios en los que participaron 4.206 pacientes que recibieron dupilumab y 2.326 pacientes que recibieron placebo durante el periodo controlado son representativos del perfil de seguridad general de dupilumab.

En la tabla 6 se enumeran las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos y/o ámbito poscomercialización según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 6: Lista de reacciones adversas**

 **Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA**  **Frecuencia**  **Reacción Adversa** 
      
 *Infecciones e infestaciones*  Frecuentes  Conjuntivitis\*

          Herpes oral\* 
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*  Frecuentes  Eosinofilia 
 *Trastornos del sistema inmunológico*  Poco frecuentes

          Raras  Angioedema#

          Reacción anafiláctica

          Enfermedad del suero

          Reacción tipo enfermedad del suero 
 *Trastornos oculares*  Frecuentes

          Poco frecuentes

           

           

           

          Raras  Conjuntivitis alérgica\*

          Queratitis\*#

          Blefaritis\*†

          Prurito ocular\*†

          Ojo seco\*†

          Queratitis ulcerosa\*†# 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*  Poco frecuentes  Erupción facial# 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  Frecuentes  Artralgia# 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*  Frecuentes  Reacciones en el lugar de la inyección (incluye eritema, edema, prurito, dolor, hinchazón y hematomas) 

  \* los trastornos oculares y el herpes oral se produjeron predominantemente en los estudios de dermatitis atópica.

  † las frecuencias para prurito ocular, blefaritis y ojo seco fueron frecuentes y la queratitis ulcerosa fue poco frecuente en los estudios de dermatitis atópica.

# a partir de informes de poscomercialización.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hipersensibilidad*

Se han notificado casos de reacción anafiláctica, angioedema y de enfermedad del suero/reacción tipo enfermedad del suero después de la administración de dupilumab (ver sección 4.4).

*Acontecimientos relacionados con conjuntivitis y queratitis*

La conjuntivitis y queratitis se produjeron con mayor frecuencia en pacientes con dermatitis atópica que recibieron dupilumab en comparación con placebo en los estudios de dermatitis atópica. La mayoría de los pacientes con conjuntivitis o queratitis se recuperaron o se fueron recuperando durante el periodo de tratamiento. En el estudio de dermatitis atópica OLE a largo plazo (AD-1225) a 5 años, las tasas respectivas de conjuntivitis y queratitis se mantuvieron similares a las del grupo de dupilumab en los estudios de dermatitis atópica controlados con placebo. Entre los pacientes con asma y EPOC, la frecuencia de conjuntivitis y queratitis fue baja y similar entre dupilumab y placebo. Entre los pacientes con RSCcPN y PN, la frecuencia de conjuntivitis fue mayor en dupilumab que en placebo, aunque menor que la observada en pacientes con dermatitis atópica. No se notificaron casos de queratitis en el programa de desarrollo de RSCcPN o PN. Entre los pacientes con EEo, la frecuencia de conjuntivitis fue baja y similar entre los grupos de dupilumab y placebo. No hubo casos de queratitis en el programa de desarrollo de EEo (ver sección 4.4).

*Eccema herpético*

En los estudios con el medicamento en monoterapia de dermatitis atópica en adultos de 16 semanas de duración, se notificó eccema herpético en < 1 % de los pacientes en los grupos de dupilumab y en < 1 % de los pacientes en el grupo placebo. En el estudio de dupilumab + CET de dermatitis atópica en adultos de 52 semanas de duración, se notificó eccema herpético en el 0,2 % de los pacientes en el grupo de dupilumab + CET y en el 1,9 % de los pacientes en el grupo placebo + CET. Estas tasas se mantuvieron estables a los 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

*Eosinofilia*

Los pacientes tratados con dupilumab tuvieron un mayor aumento inicial medio respecto al inicio en el recuento de eosinófilos en comparación con los pacientes tratados con placebo en las indicaciones de dermatitis atópica, asma, RSCcPN y EPOC. Los recuentos de eosinófilos disminuyeron hasta cerca de los niveles basales durante el tratamiento del estudio y regresaron al valor basal durante el estudio de seguridad de extensión abierto para el asma (TRAVERSE). Los niveles medios de eosinófilos en sangre disminuyeron por debajo del valor basal en la semana 20 y se mantuvieron hasta 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225). En comparación con el placebo, no se observó aumento en los recuentos medios de eosinófilos en sangre en PN (PRIME y PRIME2). La media y la mediana de los recuentos de eosinófilos en sangre disminuyeron hasta cerca de los niveles basales o se mantuvieron por debajo de los niveles basales en la EEo y EPOC (BOREAS y NOTUS) durante el tratamiento del estudio.

Se notificaron casos de eosinofilia durante el tratamiento (≥ 5.000 células/μl) en < 3 % de los pacientes tratados con dupilumab y en < 0,5 % en los pacientes tratados con placebo (estudios SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST y VOYAGE, SINUS-24 y SINUS-52, PRIME y PRIME2, TREET Partes A y B, BOREAS y NOTUS).

Se notificaron casos de eosinofilia durante el tratamiento (≥ 5.000 células/μl) en el 8,4 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 0 % en los pacientes tratados con placebo en el estudio AD-1539, con la mediana de recuentos de eosinófilos que desciende por debajo del nivel basal al final del periodo de tratamiento.

*Infecciones*

En los estudios clínicos con el medicamento en monoterapia de dermatitis atópica en adultos de 16 semanas de duración, se notificaron infecciones graves en el 1,0 % de los pacientes tratados con placebo y en el 0,5 % de los pacientes tratados con dupilumab. En el estudio CHRONOS de dermatitis atópica en adultos de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 0,6 % de los pacientes tratados con placebo y en el 0,2 % de los pacientes tratados con dupilumab. Las tasas de infecciones graves se mantuvieron estables a los 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de asma. En el grupo de seguridad de 24 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,0 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 1,1 % de los pacientes tratados con placebo. En el estudio QUEST de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 1,4 % de los pacientes tratados con placebo.

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de RSCcPN. En el estudio SINUS-52 de 52 semanas, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y el 1,3 % de los pacientes tratados con placebo.

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de PN. En el grupo de seguridad, se notificaron infecciones graves en el 1,3 % de los pacientes tratados con dupilumab y el 1,3 % de los pacientes tratados con placebo.

La incidencia global de infecciones fue numéricamente mayor con dupilumab (32,0 %) en comparación con placebo (24,8 %) en la semana 24 en el grupo de seguridad del estudio EoE TREET (Partes A y B). La incidencia global de infecciones fue numéricamente mayor con placebo (41,2 %) en comparación con dupilumab (35,8 %) en el estudio EoE KIDS (Parte A). En el grupo de seguridad de 24 semanas, para el estudio EoE TREET (Partes A y B), se notificaron infecciones graves en el 0,5 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 0 % de los pacientes tratados con placebo. No se notificaron infecciones graves en el estudio EoE KIDS (Parte A). Las infecciones del tracto respiratorio superior compuestas por varios términos, incluidos, entre otros, COVID-19, sinusitis e infección del tracto respiratorio superior, fueron numéricamente mayores con dupilumab (17,2 %) en comparación con placebo (10,3 %) en EoE TREET (Partes A y B), y con dupilumab (26,9 %) en comparación con placebo (20,6 %) en el estudio EoE KIDS (Parte A).

No se observó aumento en la incidencia global de infecciones con dupilumab en comparación con placebo en el grupo de seguridad para los estudios clínicos de EPOC. Se notificaron infecciones graves en el 4,9 % de los pacientes tratados con dupilumab y en el 4,8 % de los pacientes tratados con placebo.

*Inmunogenicidad*

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con dupilumab.

Las respuestas de los anticuerpos-antifármaco (AAF) no afectaron por lo general a la exposición, seguridad o eficacia de dupilumab.

Aproximadamente el 5 % de los pacientes con dermatitis atópica, asma o RSCcPN que recibieron dupilumab 300 mg una vez cada dos semanas (C2S) durante 52 semanas desarrollaron AAF a dupilumab; aproximadamente el 2 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 2 % presentaron anticuerpos neutralizantes. Se observaron resultados similares en pacientes adultos con PN que recibieron dupilumab 300 mg C2S durante 24 semanas, pacientes pediátricos (de 6 meses a 11 años de edad) con dermatitis atópica que recibieron dupilumab 200 mg C2S, 200 mg C4S o 300 mg C4S durante 16 semanas y pacientes (de 6 a 11 años de edad) con asma que recibieron dupilumab 100 mg C2S o 200 mg C2S durante 52 semanas. Se observaron respuestas AAF similares en pacientes adultos con dermatitis atópica tratados con dupilumab hasta 5 años en el estudio OLE a largo plazo (AD-1225).

Aproximadamente el 16 % de los pacientes adolescentes con dermatitis atópica que recibieron dupilumab 300 mg o 200 mg C2S durante 16 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 3 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 5 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

Aproximadamente el 9 % de los pacientes con asma que recibieron dupilumab 200 mg una vez cada dos semanas (C2S) durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 4 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 4 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

Aproximadamente el 1 % de los pacientes a partir de 1 año de edad con EEo que recibieron dupilumab 300 mg CS (> 40 kg), 300 mg C2S (> 30 kg a < 60 kg), 200 mg C2S (> 15 kg a < 30 kg) o 100 mg C2S (> 5 kg a < 15 kg) durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; las respuestas AAF no fueron ni persistentes ni neutralizantes.

Aproximadamente el 8 % de los pacientes con EPOC que recibieron dupilumab 300 mg C2S durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos a dupilumab; aproximadamente el 3 % mostraron respuestas AAF persistentes y aproximadamente el 3 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

Independientemente de la edad o población, hasta el 7 % de los pacientes en los grupos placebo fueron positivos para anticuerpos a dupilumab; hasta el 3 % mostraron respuesta AAF persistente y hasta el 2 % presentaron anticuerpos neutralizantes.

Menos del 1 % de los pacientes que recibieron dupilumab a las pautas posológicas autorizadas presentó títulos elevados de respuestas AAF que se asociaron con una exposición y eficacia reducidas. Además, un paciente presentó la enfermedad del suero, y otro una reacción tipo enfermedad del suero (< 0,1 %), que se asociaron a títulos elevados de AAF (ver sección 4.4).

Población pediátrica

*Dermatitis atópica*

*Adolescentes (12 a 17 años de edad)*

La seguridad de dupilumab se evaluó en un estudio de 250 pacientes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (AD-1526). El perfil de seguridad de dupilumab en estos pacientes seguido hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos con dermatitis atópica.

*Niños de 6 a 11 años de edad*

La seguridad de dupilumab se evaluó en un estudio de 367 pacientes de 6 a 11 años de edad con dermatitis atópica grave (AD-1652). El perfil de seguridad de dupilumab con CET concomitantes en estos pacientes hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos y adolescentes con dermatitis atópica.

*Niños de 6 meses a 5 años de edad*

La seguridad de dupilumab con CET concomitantes se evaluó en un estudio de 161 pacientes de 6 meses a 5 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave, que incluyó un subgrupo de 124 pacientes con dermatitis atópica grave (AD-1539). El perfil de seguridad de dupilumab con CET concomitantes en estos pacientes hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en adultos y pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad con dermatitis atópica.

*Dermatitis atópica de manos y pies*

La seguridad de dupilumab se evaluó en 27 pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de manos y pies de moderada a grave (AD-1924). El perfil de seguridad de dupilumab en estos pacientes hasta la semana 16 fue consistente con el perfil de seguridad de los estudios en adultos y pacientes pediátricos de 6 meses de edad y mayores con DA de moderada a grave.

*Asma*

*Adolescentes (12 a 17 años de edad)*

Un total de 107 adolescentes de 12 a 17 años con asma se inscribieron en el estudio QUEST de 52 semanas. El perfil de seguridad observado fue similar al de los adultos.

La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en 89 pacientes adolescentes que se incluyeron en un estudio de extensión abierto con asma de moderada a grave (TRAVERSE). En este estudio, los pacientes fueron seguidos hasta 96 semanas. El perfil de seguridad de dupilumab en TRAVERSE fue consistente con el perfil de seguridad observado en estudios pivotales de asma de hasta 52 semanas de tratamiento.

*Niños de 6 a 11 años de edad*

En niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave (VOYAGE), se notificó la reacción adversa adicional de enterobiasis en el 1,8 % (5 pacientes) en los grupos de dupilumab y en ninguno en el grupo placebo. Todos los casos de enterobiasis fueron de leves a moderados y los pacientes se recuperaron con tratamiento antihelmíntico sin interrupción del tratamiento con dupilumab.

En niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave, se notificó eosinofilia (eosinófilos en sangre ≥ 3.000 células/μl o que el investigador consideró un acontecimiento adverso) en el 6,6 % de los grupos de dupilumab y el 0,7 % en el grupo de placebo. La mayoría de los casos de eosinofilia fueron de leves a moderados y no se asociaron con síntomas clínicos. Estos casos fueron transitorios, disminuyeron con el tiempo y no provocaron la interrupción del tratamiento con dupilumab.

La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en un estudio de extensión abierto (EXCURSION) en niños de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave que participaron previamente en VOYAGE. Entre los 365 pacientes que participaron en EXCURSION, 350 completaron 52 semanas de tratamiento y 228 pacientes completaron una duración acumulada de tratamiento de 104 semanas (VOYAGE y EXCURSION). El perfil de seguridad a largo plazo de dupilumab en EXCURSION fue consistente con el perfil de seguridad observado en el estudio pivotal de asma (VOYAGE) durante 52 semanas de tratamiento.

*EEo*

*Adolescentes (12 a 17 años de edad)*

Un total de 99 adolescentes de 12 a 17 años de edad con EEo participaron en el estudio TREET (Partes A y B). El perfil de seguridad observado fue similar al observado en adultos.

*Niños de 1 a 11 años de edad*

La seguridad de dupilumab se evaluó en un ensayo de 101 niños de 1 a 11 años de edad con EEo (EoE KIDS Parte A). El perfil de seguridad de dupilumab en estos pacientes hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad observado en pacientes adultos y adolescentes de 12 a 17 años de edad con EEo.

A un total de 98 pacientes que completaron la Parte A se les dio la opción de participar en un periodo de extensión de tratamiento activo de 36 semanas (EoE-KIDS Parte B). El perfil de seguridad de dupilumab hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16.

Seguridad a largo plazo

*Dermatitis atópica*

El perfil de seguridad de dupilumab + CET (CHRONOS) en pacientes adultos con dermatitis atópica hasta la semana 52 fue consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 16. La seguridad a largo plazo de dupilumab se evaluó en un estudio de extensión abierto en pacientes de 6 meses a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (AD-1434). El perfil de seguridad de dupilumab en pacientes seguidos hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16 en los estudios AD-1526, AD-1652 y AD-1539. El perfil de seguridad a largo plazo de dupilumab observado en niños y adolescentes fue consistente con el observado en adultos con dermatitis atópica.

En un estudio de extensión abierto (OLE, por sus siglas en inglés), multicéntrico de fase 3 (AD-1225), se evaluó la seguridad a largo plazo de dosis repetidas de dupilumab en 2.677 adultos con DA de moderada a grave expuestos a dosis semanales de 300 mg (99,7 %), incluidos 179 que completaron al menos 260 semanas del estudio. El perfil de seguridad a largo plazo observado en este estudio hasta 5 años fue generalmente consistente con el perfil de seguridad de dupilumab observado en estudios controlados.

*Asma*

El perfil de seguridad de dupilumab en el estudio de seguridad a largo plazo de 96 semanas (TRAVERSE) fue consistente con el perfil de seguridad observado en estudios pivotales de asma de hasta 52 semanas de tratamiento.

El perfil de seguridad de dupilumab en niños con asma de 6 a 11 años de edad que participaron en el estudio de seguridad a largo plazo de 52 semanas (EXCURSION) fue consistente con el perfil de seguridad observado en el estudio pivotal de asma (VOYAGE) durante 52 semanas de tratamiento.

*RSCcPN*

El perfil de seguridad de dupilumab en adultos con RSCcPN hasta la semana 52 fue consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 24.

*Esofagitis eosinofílica*

El perfil de seguridad de dupilumab hasta la semana 52 en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad (TREET Parte C) y en niños de 1 a 11 años de edad (EoE KIDS Parte B) fue generalmente consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 24 en TREET Partes A y B y en la semana 16 en EoE KIDS Parte A.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)