El medicamento EPIDYOLEX 100 MG/ML SOLUCION ORAL con los principios activos CANNABIDIOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

A continuación se describen las reacciones adversas de cannabidiol detectadas en el rango de dosis recomendado de 10 a 25 mg/kg/día.

Las reacciones adversas más habituales son somnolencia (23 %), disminución del apetito (21 %), diarrea (20 %), pirexia (16 %), vómitos (12 %) y cansancio (10 %).

El motivo más frecuente por el que se interrumpió el tratamiento fue el aumento de las transaminasas (2 %), somnolencia (2 %) y disminución del apetito (1 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con cannabidiol en los estudios clínicos controlados por placebo se incluyen en la tabla que aparece a continuación, que está clasificada por el sistema de clasificación de órganos y por la frecuencia.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100). Dentro de cada rango de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad descendente.

**Tabla 3:** **Tabla de reacciones adversas**

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas de los ensayos clínicos** 
      
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Neumoníaa 
 Infección urinaria 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Disminución de hemoglobina 
 Disminución del hematocrito 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Irritabilidad 
 Agresividad 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Somnolenciaa 
 Frecuentes  Letargo 
 Convulsiones 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuentes  Tos 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea 
 Vómitos 
 Frecuentes  Náusea 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Aumento de AST 
 Aumento de ALT 
 Aumento de GGT 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Erupción cutánea 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Aumento de la creatinina en sangre 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración  Muy frecuentes  Fiebre 
 Cansancio 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Bajada de peso 

a Términos agrupados: **neumonía**: neumonía, neumonía por VRS, neumonía por microplasma, neumonía adenoviral, neumonía vírica, neumonía por aspiración; somnolencia: **somnolencia**, sedación.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Lesión hepatocelular*

Cannabidiol puede provocar elevaciones de ALT y AST relacionadas con la dosis (ver sección 4.4).

En estudios controlados para SLG, SD (10 o 20 mg/kg/día) y CET (25 mg/kg/día), la incidencia de aumentos de ALT superiores al triple del LSN fue del 12 % en los pacientes sometidos a un tratamiento con cannabidiol, en comparación de < 1 % en los pacientes a los que se les administró placebo. Menos del 1 % de los pacientes sometidos a un tratamiento con cannabidiol mostraron niveles de ALT o AST 20 veces superiores al LSN. Se han notificado casos de aumentos de transaminasas asociados con la hospitalización de pacientes tratados con cannabidiol.

*Factores de riesgo de lesión hepatocelular*

*Tratamientos concomitantes con valproato o clobazam, dosis de cannabidiol y aumentos de los niveles de transaminasas iniciales*

*Tratamientos concomitantes con valproato o clobazam*

En los pacientes sometidos a un tratamiento con cannabidiol que reciben dosis de 10, 20 y 25 mg/kg/día, la incidencia de aumentos de ALT superiores al triple del LSN fue del 23 % en pacientes tratados de forma concomitante con valproato y clobazam, del 19 % en pacientes tratados de forma concomitante con valproato (sin clobazam), del 3 % en pacientes tratados de forma concomitante con clobazam (sin valproato), y del 3 % en pacientes que no recibieron tratamiento con ninguno de estos dos medicamentos.

*Dosis*

Se informó de aumentos de los niveles de ALT superiores al triple del LSN en el 15 % de los pacientes tratados con 20 o 25 mg/kg/día de cannabidiol, en comparación con el 3 % en los pacientes tratados con 10 mg/kg/día de cannabidiol.

El riesgo del aumento de los niveles de ALT era más alto en el caso de las dosis superiores a los 25 mg/kg/día en el estudio controlado en CET.

*Aumentos de los niveles de transaminasas iniciales*

En los ensayos controlados (ver sección 5.1) realizados a pacientes tratados con 20 o 25 mg/kg/día de cannabidiol, la frecuencia de los aumentos de ALT relacionados con el tratamiento superiores al triple del LSN fue del 29 % (el 80 % de estos tomaban valproato) en los casos en los que ALT era superior al LSN de forma inicial, en comparación con el 12 % (el 89 % de estos tomaban valproato) en los casos en los que ALT entraba dentro del intervalo normal en la fase inicial.  Un total del 5 % (todos tomaban valproato) de los pacientes tratados con 10 mg/kg/día de cannabidiol experimentaron aumentos de ALT superiores al triple del LSN en los casos en los que ALT era superior al LSN de forma inicial, en comparación con el 3 % de los pacientes (todos tomaban valproato) en los casos en los que ALT entraba dentro del intervalo normal en la fase inicial.

*Somnolencia y sedación*

Se han observado casos de somnolencia y sedación (incluido letargo) en ensayos controlados con cannabidiol (ver la sección 4.4) en SLG, SD y CET incluido un 29 % de los pacientes tratados con cannabidiol (30 % de los pacientes que toman 20 o 25 mg/kg/día de cannabidiol y 27 % de los pacientes que toman 10 mg/kg/día de cannabidiol). La incidencia de estas reacciones adversas era mayor en los pacientes con dosis por encima de los 25 mg/kg/día en el ensayo controlado en CET. El porcentaje de somnolencia y sedación (incluido letargo) era más alto en pacientes tratados con clobazam concomitante (43 % en pacientes tratados con cannabidiol a los que se les administra clobazam, en comparación con el 14 % de los pacientes tratados con cannabidiol que no toman clobazam).

*Convulsiones*

En el ensayo controlado de pacientes con CET, se ha observado un aumento de la frecuencia de efectos adversos asociados con el empeoramiento de las crisis en el caso de las dosis superiores a 25 mg/kg/día. Si bien no se ha establecido un patrón específico, los episodios adversos representan un aumento de la frecuencia e intensidad de las crisis o nuevos tipos de crisis. La frecuencia de los efectos adversos asociados con el empeoramiento de las crisis era del 11 % en los pacientes que tomaban 25 mg/kg/día de cannabidiol y del 18 % en pacientes que tomaban dosis de cannabidiol superiores a 25 mg/kg/día, en comparación con el 9 % de los pacientes a los que se les administraba un placebo.

*Disminución de peso*

Cannabidiol puede causar pérdida de peso o una reducción en el aumento de peso (ver la sección 4.4). En pacientes con SLG, SD y CET, la pérdida de peso pareció estar relacionada con la dosis; el 21 % de los pacientes tratados con 20 o 25 mg/kg/día de cannabidiol experimentaron una pérdida de peso de ≥ 5 %, en comparación con el 7 % de los pacientes tratados con 10 mg/kg/día de cannabidiol. En algunos casos, la pérdida de peso se notificó como efecto adverso (ver la tabla 3 que aparece anteriormente). La disminución del apetito y la pérdida de peso pueden provocar que se reduzca ligeramente el crecimiento.

*Diarrea*

El cannabidiol puede provocar diarrea relacionada con las dosis. En estudios controlados en SLG y SD, la frecuencia de la diarrea era del 13 % en pacientes a los que se les administraban 10 mg/kg/día de cannabidiol y del 21 % en pacientes que recibían 20 mg/kg/día de cannabidiol, en comparación con el 10 % de los pacientes a los que se les administraba un placebo. En un ensayo controlado en CET, la frecuencia de la diarrea era del 31 % en pacientes que recibían 25 mg/kg/día de cannabidiol y del 56 % en pacientes a los que se les administraban dosis superiores a 25 mg/kg/día de cannabidiol, en comparación con el 25 % de los pacientes que recibían placebo.

En los ensayos clínicos, los primeros casos de diarrea solían producirse en las primeras 6 semanas de tratamiento con cannabidiol. La duración media de la diarrea fue de 8 días. Este síntoma provocó la reducción de la dosis en el 10 % de los pacientes, la interrupción temporal de la dosis en el 1 % de los pacientes y la interrupción permanente del tratamiento en el 2 % de los pacientes.

*Alteraciones hematológicas*

Cannabidiol puede provocar disminuciones en los niveles de hemoglobinas y hematocritos. En pacientes con SLG, SD y CET, la disminución media de hemoglobinas desde los niveles iniciales hasta el final del tratamiento fue de −0,36 g/dl en pacientes tratados con cannabidiol que recibían dosis de 10, 20 o 25 mg/kg/día. También se observó una disminución correspondiente de hematocritos con un cambio medio de −1,34 % en pacientes tratados con cannabidiol.

El 27 % de los pacientes tratados con cannabidiol con SLG y SD y el 38 % de los pacientes tratados con cannabidiol (25 mg/kg/día) con CET desarrollaron una nueva anemia observada en laboratorio durante el transcurso del estudio (definida como una concentración inicial normal de hemoglobinas y un valor informado inferior al límite normal en un momento posterior).

*Aumentos de la creatinina*

Cannabidiol puede provocar aumentos en la creatinina en suero. No se ha establecido el mecanismo todavía. En estudios controlados realizados a adultos sanos y pacientes con SLG, SD y CET, se observó un aumento de la creatinina en suero de aproximadamente el 10 % en un periodo de tiempo de 2 semanas desde el inicio del tratamiento con cannabidiol. Este aumento resultó reversible en los adultos sanos. La reversibilidad no se evaluó en los casos de SLG, SD y CET.

*Neumonía*

Se han observado casos de neumonía en ensayos controlados con cannabidiol en pacientes con SLG, SD o CET, incluidos un 6 % de los pacientes tratados con cannabidiol en comparación con el 1 % de los pacientes que recibían placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)