El medicamento SHYLA 2,5 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos TIBOLONA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Esta sección describe las reacciones adversas que han sido recogidas en 21 estudios controlados con placebo (estudio LIFT incluido), con 4079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas de tibolona (1,25 mg ó 2,5 mg) y 3.476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años. La tabla 1 muestra las reacciones adversas que aparecieron más frecuentemente de forma estadísticamente significativa durante el tratamiento con tibolona en comparación con placebo.

**Tabla 1: Reacciones adversas de Tibolona**

 **Clasificación de órganos**  **Frecuentes**

          **(≥1/100 a <1/10)**  **Poco frecuentes**

          **(≥1/1.000 a <1/100)**  **Raras**

          **(≥1/10.000 a <1/1.000)** 
        
 Trastornos del metabolismo y nutrición    Edema\*\*   
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal bajo  Malestar abdominal\*\*   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Crecimiento anormal del pelo  Acné  Prurito\*\* 
 Trastornos del aparato reproductor y de las mamas  Flujo vaginal

          Engrosamiento de la pared endometrial

          Hemorragia postmenopáusica

          Dolor mamario

          Prurito genital

          Candidiasis vaginal

          Hemorragia vaginal

          Dolor pélvico

          Displasia de cérvix

          Secreción genital

          Vulvovaginitis  Molestias mamarias

          Infección por hongos

          Micosis vaginal

          Dolor del pezón   
 Exploraciones complementarias  Aumento de peso

          Frotis cervical con resultado anormal\*     

\*              Mayoritariamente cambios benignos. La patología cervical (carcinoma de cérvix) no aumentó con tibolona en comparación con placebo

\*\*              Estas reacciones adversas se identificaron con la farmacovigilancia post-comercialización. La frecuencia se estimó en base a los ensayos clínicos relevantes

En la práctica clínica habitual, otras reacciones adversas que también se han observado son: mareos, erupción cutánea, dermatitis seborreica, cefalea, migraña, trastornos visuales (incluido visión borrosa), depresión, efectos en el sistema musculoesqueléticos como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática.

*Riesgo de cáncer de mama*

El riesgo de padecer cáncer de mama se duplica en mujeres tratadas con terapia combinada estógeno-progestágeno durante más de 5 años.

El aumento del riesgo en pacientes tratadas con terapia de estrógenos y tibolona es sustancialmente menor que el observado en pacientes tratadas con combinaciones de estrógeno-progestágeno.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4).

Se presentan datos del estudio epidemiológico MWS.

**Tabla 2:** ***Million Women Study*** **(MWS) – Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento.**

 Rango de edad (años)  Casos adicionales por cada 1.000 no usuarias de THS en un periodo de 5 años \*  Ratio de riesgo

          (95% IC) \*  Casos adicionales por cada 1.000 pacientes tratadas con THS en un periodo de 5 años

          (95% IC) 
        
 **THS estrógeno solo** 
 50-65  9-12  1,2  1-2 (0-3) 
 **Combinación estrógeno-progestágeno** 
 50-65  9-12  1,7  6 (5-7) 
 **Tibolona** 
 50-65  9-12  1,3  3 (0-6) 
 \* Con referencia a la incidencia basal en países desarrollados

          \* Índice de riesgo global. El riesgo no es constante, aumenta con la duración del tratamiento 

*Riesgo de cáncer de endometrio*

Mujeres postmenopáusicas con útero

El cáncer de endometrio en mujeres con útero intacto que no usan THS o tibolona es alrededor de 5 de cada 1.000 mujeres.

En el estudio clínico aleatorizado controlado con placebo que incluía mujeres en las que no se realizó un control de anomalías endometriales al inicio del tratamiento, situación que refleja la práctica clínica, se identificó el mayor riesgo de cáncer de endometrio (estudio LIFT, edad promedio 68 años). En este estudio no se diagnosticaron casos de cáncer de endometrio en el grupo placebo (n = 1.773) tras 2,9 años de tratamiento, en comparación con 4 casos de cáncer de endometrio en el grupo de tibolona (n = 1.746). Estocorresponde a 0,8 casos adicionales de cáncer de endometrio por 1.000 mujeres usuarias de tibolona en 1 año (ver sección 4.4).

*Cáncer de ovario*

El tratamiento a largo plazo con THS con estrógeno sólo o estrógeno-progestágenos se ha asociado a un ligero incremento del riesgo de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un metanálisis de 52 estudios epidemiológicos mostró un incremento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres con THS comparado con mujeres que nunca usaron la THS (RR 1,43, 95% IC 1,31 – 1,56). En mujeres de 50 a 54 años con 5 años de THS, se observó un caso adicional por cada 2.000 usuarias. En mujeres de 50 a 54 años que no utilizaron la THS, se diagnosticaron unos 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 en un periodo de 5 años.

En MWS, con 5 años de tibolona, se observó un caso adicional por cada 2.500 usuarias (ver sección 4.4).

*Riesgo de  tromboembolismo venoso*

La THS se asocia con un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar TEV, por ejemplo trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La posibilidad de que esto ocurra es mayor en el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.4).

Se muestran los resultados de los estudios WHI.

**Tabla 3. Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV a partir de los 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por 1.000 mujeres en placebo a partir de 5 años  Ratio de riesgo

          (95% IC)  Casos adicionales por 1.000 mujeres usuarias de THS 
        
 Estrógenos orales solos (\*4) 
 50-59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (3-10) 
 Combinación oral estrógenos-progestágenos 
 50-59  4  1,7 (1,2 – 4,3)  5 (1-13) 

\*4: Estudio en mujeres sin útero

*Riesgo de enfermedad coronaria*

•              El riesgo de enfermedad coronaria es ligeramente mayor en usuarias con THS combinada estrógenos-progestágenos en pacientes mayores de 60 años (ver sección 4.4). No existen evidencias que sugieran que el riesgo de infarto de miocardio con tibolona es diferente al que podría haber con otra THS.

*Riesgo de accidente cerebrovascular*

- El riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres tratadas con THS o tibolona no depende de la edad o la duración del tratamiento. No obstante, debido a que el riesgo basal está claramente relacionado con la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres y usuarias de THS o tibolona aumentará con la edad (ver sección 4.4).
- Un estudio controlado y aleatorizado de 2,9 años de duración estimó un riesgo 2,2 veces mayor de accidente cerebrovascular en mujeres (edad promedio 68 años) que tomaron una dosis de 1,25 mg de tibolona (28/1.149) en comparación con el grupo placebo (13/2.257). La mayoría (80%) de los accidentes cerebrovasculares fueron isquémicos.
- El riesgo basal de accidente cerebrovascular está claramente relacionado con la edad. Por tanto, se estima que la incidencia basal en un periodo de 5 años, podría esperarse un número aproximado de 3 casos adicionales por 1.000 mujeres de edad comprendida entre 50 y 59 años y de 11 por 1.000 mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años.
- Para mujeres que usan tibolona durante 5 años, el  número aproximado de 4 casos adicionales por 1.000 mujeres de edad comprendida entre 50 y 59 años y de 13 por 1.000 mujeres de edad comprendida entre 60 y 69 años.

**Tabla 4. Estudios combinados WHI – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico (** **\*** **5) a los 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Incidencia por 1.000 mujeres en placebo a partir de 5 años  Ratio de riesgo

          (95% IC)  Casos adicionales por 1.000 mujeres usuarias de THS 
        
 50-59  8  1,3 (1,1 – 1,6)  3 (1-5) 

\*5: *No se hizo diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico*

Se han notificado otras reacciones adversas en asociación con tratamiento de estrógenos/progestágenos

- Enfermedad de la vesícula biliar
- Trastornos subcutáneos y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.
- Demencia probable a partir de 65 años (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)