El medicamento EVOTAZ 300 MG/150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos ATAZANAVIR SULFATO, COBICISTAT tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general de EVOTAZ se basa en los datos disponibles de ensayos clínicos realizados con atazanavir, atazanavir potenciado con cobicistat o ritonavir, y de datos posteriores a la comercialización.

Como EVOTAZ contiene atazanavir y cobicistat, cabe esperar las reacciones adversas asociadas a cada uno de los componentes individuales.

En un estudio fase III (GS‑US‑216‑0114), las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en el grupo de atazanavir potenciado con cobicistat se asociaron con niveles elevados de bilirrubina (ver Tabla 2).

En dos ensayos controlados, donde los pacientes recibieron atazanavir en monoterapia (400 mg una vez al día) o atazanavir (300 mg al día) potenciado con ritonavir (100 mg al día), las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron náuseas, diarrea e ictericia. En la mayoría de los casos, la ictericia se notificó entre unos pocos días y unos pocos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se ha notificado enfermedad renal crónica en pacientes infectados por VIH tratados con atazanavir, con o sin ritonavir, durante la vigilancia poscomercialización (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

**Tabla** **** **2:** **** **Resumen de reacciones adversas**
 **Clasificación por Órganos y Sistemas**

            **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
    
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 poco frecuentes  hipersensibilidad 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 frecuentes  aumento del apetito 
 poco frecuentes  disminución de peso, aumento de peso, anorexia 
 *Trastornos psiquiátricos* 
 frecuentes  insomnio, sueños anormales 
 poco frecuentes  depresión, trastorno del sueño, desorientación, ansiedad 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 frecuentes  dolor de cabeza, mareo, somnolencia, disgeusia 
 poco frecuentes  neuropatía periférica, síncope, amnesia 
 *Trastornos oculares* 
 muy frecuentes  ictericia ocular 
 *Trastornos cardiacos* 
 poco frecuentes  torsades de pointesa 
 raras  prolongación QTca, edema, palpitaciones 
 *Trastornos vasculares* 
 poco frecuentes  hipertensión 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* 
 poco frecuentes  disnea 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 muy frecuentes  náuseas 
 frecuentes  vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia, sequedad de boca 
 poco frecuentes  pancreatitis, gastritis, estomatitis aftosa 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 muy frecuentes  ictericia 
 frecuentes  hiperbilirrubinemia 
 poco frecuentes  hepatitis, colelitiasisa, colestasisa 
 raras  hepatoesplenomegalia, colecistitisa 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 frecuentes  rash 
 poco frecuentes  prurito, eritema multiformea,b, erupciones cutáneas tóxicasa,b, síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)a,b, angioedemaa, urticaria, alopecia 
 raras  síndrome de Stevens‑Johnsona,b, rash vesiculobulloso, eccema, vasodilatación 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 poco frecuentes  mialgia, atrofia muscular, artralgia 
 raras  miopatía 
 *Trastornos renales y urinarios* 
 poco frecuentes  nefrolitiasisa, hematuria, proteinuria, polaquiuria, nefritis intersticial, enfermedad renal crónicaa 
 raras  dolor renal 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama* 
 poco frecuentes  ginecomastia 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 frecuentes  fatiga 
 poco frecuentes  fiebre, astenia, dolor torácico, malestar 
 raras  marcha anormal 

a Estas reacciones adversas se identificaron a través de los sistemas de vigilancia poscomercialización; sin embargo, las frecuencias se han estimado con un cálculo estadístico de acuerdo al número total de pacientes expuestos a atazanavir (con y sin ritonavir) en los ensayos clínicos aleatorizados controlados y otros ensayos clínicos disponibles (n = 2321).

b Ver sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para más detalle.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Síndrome de reconstitución inmune y trastornos autoinmunitarios*

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis*

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Rash y síndromes asociados*

Los rash son normalmente erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que ocurren en las primeras 3 semanas desde el inicio del tratamiento con atazanavir.

Se ha notificado síndrome de Stevens‑Johnson (SSJ), eritema multiforme, erupciones cutáneas tóxicas y síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) con el uso de atazanavir (ver sección 4.4).

*Insuficiencia renal*

Se ha demostrado que cobicistat, un componente de EVOTAZ, disminuye el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Por lo general, un aumento de la creatinina sérica simplemente a causa del efecto inhibitorio de cobicistat no suele ser superior a 0,4 mg/dl.

En el estudio GS‑US‑216‑0114, se produjeron disminuciones del aclaramiento estimado de creatinina, en un momento temprano del tratamiento con cobicistat, después de lo cual se estabilizó. El cambio medio (± DE) de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por el método de Cockcroft‑Gault después de 144 semanas de tratamiento fue de -15,1 ± 16,5 ml/min en el grupo que recibió atazanavir potenciado con cobicistat más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF, y de -8,0 ± 16,8 ml/min en el grupo que recibió atazanavir potenciado con ritonavir más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF.

*Efectos sobre el hígado*

En el estudio GS‑US‑216‑0114, tras 144 semanas de tratamiento, la hiperbilirrubinemia (> 1 x LSN) fue frecuente: 97,7% en el grupo que recibió atazanavir potenciado con cobicistat más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF, y 97,4% en el grupo que recibió atazanavir potenciado con ritonavir más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF. No obstante, un porcentaje mayor de sujetos del grupo de atazanavir potenciado con cobicistat presentó aumentos de la bilirrubina total > 2 x LSN que los del grupo de atazanavir potenciado con ritonavir (88,0% frente al 80,9%). Las tasas de discontinuación del medicamento en estudio debido a acontecimientos adversos relacionados con la bilirrubina fueron bajas y similares en ambos grupos (4,9% en el grupo potenciado con cobicistat y 4,0% en el grupo potenciado con ritonavir). Se registró un aumento de > 3 x LSN de la alanina aminotransferasa o de la aspartato aminotransferasa en el 12,8% de los sujetos del grupo potenciado con cobicistat y en el 9,0% de los sujetos del grupo potenciado con ritonavir.

*Alteraciones de laboratorio*

La alteración de laboratorio notificada con más frecuencia en pacientes que recibieron regímenes de tratamiento conteniendo atazanavir y uno o más ITIANs fue el aumento de la bilirrubina total notificada predominantemente como elevación de bilirrubina indirecta [no conjugada] (87% Grado 1, 2, 3 o 4). Se observó elevación de bilirrubina total Grado 3 o 4 en un 37% (6% Grado 4). Entre los pacientes pretratados con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día durante una duración media de 95 semanas, un 53% presentó elevaciones de bilirrubina total Grado 3‑4. Entre los pacientes *naive* tratados con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día durante una duración media de 96 semanas, un 48% presentó elevaciones de bilirrubina total Grado 3‑4 (ver sección 4.4).

Otras alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (Grado 3 ó 4) notificadas en ≥ 2% de los pacientes que recibieron regímenes conteniendo atazanavir y uno o más ITIANs incluyeron: elevación de creatinquinasa (7%), elevación de alanina aminotransferasa/transaminasa glutámica‑pirúvica sérica (ALT/SGPT) (5%), descenso de los neutrófilos (5%), elevación de aspartato aminotransferasa/ transaminasa glutámica‑oxaloacética sérica (AST/SGOT) (3%), y elevación de lipasa (3%).

El 2% de los pacientes tratados con atazanavir experimentaron elevaciones de ALT/AST Grado 3‑4 y de bilirrubina total Grado 3‑4.

Población pediátrica

*Pacientes pediátricos desde los 3*  *meses hasta <*  *12*  *años*

En ensayos clínicos, los pacientes pediátricos desde 3 meses hasta 18 años de edad, tuvieron una duración media de tratamiento con atazanavir de 115 semanas. El perfil de seguridad en estos ensayos fue en general comparable al observado en adultos. En pacientes pediátricos se notificó bloqueo auriculoventricular asintomático, tanto de primer grado (23%) como de segundo grado (1%). La alteración de laboratorio notificada más frecuentemente en pacientes pediátricos que recibían atazanavir fue elevación de la bilirrubina total (≥ 2,6 veces el LSN, Grado 3‑4) que ocurrió en el 45% de los pacientes.

*Pacientes pediátricos desde los 12 hast* *a <*  *18*  *años* *y que pesen más de 35*  *kg*

La seguridad de atazanavir administrado con cobicistat más dos ITIANs (N = 14) se evaluó en pacientes pediátricos infectados por el VIH‑1 con supresión virológica con edades comprendidas entre los 12 a < 18 años durante 48 semanas en un ensayo clínico abierto (GS‑US‑216‑0128). En este ensayo, el perfil de seguridad de atazanavir y cobicistat fue similar al de los adultos.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis*  *B y/o hepatitis*  *C*

Los pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C presentaron más probabilidad de aumento de los niveles basales de transaminasas hepáticas que aquellos sin hepatitis viral crónica. No se observaron diferencias en la frecuencia de aumento de bilirrubina entre estos pacientes y aquellos que no presentaban hepatitis viral. La frecuencia de tratamiento para los nuevos casos de hepatitis o elevaciones de transaminasas en pacientes coinfectados fue comparable entre atazanavir y otros regímenes comparadores (ver sección 4.4).

*Pacientes con coinfección crónica por el virus de la hepatitis*  *B o hepatitis*  *C*

En el estudio GS‑US‑216‑0114, el 3,6% de los sujetos eran positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y el 5,3% eran seropositivos para el virus de la hepatitis C. Los sujetos con alteraciones significativas en las pruebas de la función hepática presentaron generalmente transaminasas basales anormales (AST o ALT), coinfección crónica o aguda de hepatitis B o C subyacente, tratamiento concomitante con medicamentos hepatotóxicos (ej. isoniazida) o antecedentes médicos de alcoholismo o abuso de alcohol.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).