El medicamento ROSUVASTATINA/EZETIMIBA STADAGEN 5 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos ROSUVASTATINA  CALCICA, EZETIMIBA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.

En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2.396 pacientes, con una estatina a 11.308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas fueron por lo general leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raros (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raros (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Clasificación**

          **órgano sistema**  **Frecuentes**  **Poco**

          **frecuentes**  **Raros**  **Muy raros**  **Frecuencia no**

          **conocida** 
            
 **Trastornos de la**

          **sangre y el sistema linfático**      Trombocitopen ia2    Trombocitopen ia5 
 **Trastornos del sistema**

          **inmunológico**      reacciones de

          hipersensibilida d, incluyendo angioedema2    hipersensibilida

          d (incluyendo erupción

          cutánea,

          urticaria, anafilaxis y angioedema)5 
 **Trastornos endocrinos**  diabetes mellitus1,2         
 **Trastornos oculares**          Miastenia ocular 
 **Trastornos del metabolismo y de**

          **la nutrición**    disminución del apetito3       
 **Trastornos**

          **psiquiátricos**          depresión2,5 
 **Trastornos del sistema nervioso**  cefalea2,4,

          mareos2  parestesia4    polineuropatía2,

          pérdida de memoria2  neuropatía

          periférica2, Alteraciones del sueño (incluyendo

          insomnio y pesadillas)2 mareo5;

          parestesia5, miastenia grave 
 **Trastornos**

          **Vasculares**
          ****    sofocos 3;

          hipertensión3       
 **Trastornos respiratorios,**

          **torácicos y mediastínicos**    tos3      tos2, disnea2,5 
 **Trastornos gastrointestinales**  estreñimiento2,

          náusea2, dolor abdominal2,3

          diarrea3,

          flatulencia3  dispepsia3;

          reflujo gastroesofágico

          3; naúsea3

          sequedad de boca4; gastritis  pancreatitis2    diarrea2

          pancreatitis5;

          estreñimiento5 
 **Trastornos**

          **hepatobiliares**      aumento de las

          transaminasas hepáticas2  icteria2,

          hepatitis2  hepatitis5,

          colelitiasis5, colecistitis5 
 **Trastornos de la**

          **piel y del tejido subcutáneo**    prurito2,4,

          exantema2,4, urticaria2,4      síndrome de

          Stevens- Johnson 2, eritema multiforme 5, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) 
 **Trastornos**

          **musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo**  mialgia2,4  artralgia3;

          espasmos musculares 3; dolor en el cuello3;

          dolor de espalda4; debilidad muscular4; dolor en las extremidades4  miopatía

          (incluida miositis)2, rabdomiólisis2, síndrome seudolúpico 2, rotura muscular2  artralgia2  miopatía

          necrotizante inmunomediad a 2,

          alteraciones en los tendones, a

          veces agravadas por rotura 2, artralgia5, mialgia5;

          miopatía/ rabdomiolisis5 (ver sección

          4.4) 
 **Trastornos renales y urinarios**        hematuria2   
 **Trastornos del**

          **aparato reproductor y de la mama**        ginecomastia2   
 **Trastornos generales y**

          **alteraciones en el**

          **lugar de administración**  astenia2, fatiga3  dolor en el pecho3, dolor 3, astenia4; edema

          periferico4      edema2,

          astenia5 
 **Exploraciones complementarias**  aumento de la

          ALT y/o AST 4  aumento de la CPK en sangre 3;

          aumento de la gamma-

          glutamiltransfe rasa 3; análisis de función hepática anormal 3       

1 La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión) – para rosuvastatina.

2 Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia posterior a la comercialización.

3 La ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en los pacientes tratados con ezetimiba (N = 2.396) y una mayor incidencia que en los tratados con el placebo (N = 1.159).

4 La ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en los pacientes que recibieron ezetimiba coadministrada con una estatina (N = 11.308) y una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N = 9.361).

5 Reacciones adversas adicionales de ezetimiba notificadas en la experiencia posterior a la comercialización (con o sin estatina). Dado que los acontecimientos adversos se han identificado a partir de notificaciones espontáneas, la frecuencia no es conocida y no se puede estimar.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dependiente de la dosis.

*Efectos renales:* se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un menor incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento.

Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

*Efectos sobre el músculo esquelético:* se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.

Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

*Efectos hepáticos:* como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

*Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:*

- Disfunción sexual
- Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo

plazo (ver sección 4.4)

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

*Valores de laboratorio*

En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo (ver sección 4.4.)

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1.674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba sola frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de Rosuvastatina/Ezetimiba Stadagen en niños menores de 18 años de edad no se ha establecido (ver sección 5.1).

*Rosuvastatina*:

En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina kinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.

*Ezetimiba*: En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https:/[/www.notificaram.e](http://www.notificaram.es)s.