El medicamento GIOTRIF 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos AFATINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Los tipos de reacciones adversas (RAM) estuvieron generalmente asociados al mecanismo de acción de inhibición del EGFR de afatinib. El resumen de todas las RAM se muestra en la Tabla 2. Las RAM más frecuentes fueron diarrea y acontecimientos adversos relacionados con la piel (ver sección 4.4), así como estomatitis y paroniquia (ver también las Tablas 3, 4 y 5). En general, la reducción de la dosis (ver sección 4.2) condujo a una frecuencia más baja de reacciones adversas frecuentes.

En pacientes tratados con una dosis diaria de 40 mg de GIOTRIF hubo que disminuir la dosis debido a RAM en el 57 % de los pacientes en el estudio LUX-Lung 3 y en el 25 % de los pacientes en el estudio LUX-Lung 8. La suspensión del tratamiento debido a RAM como diarrea y erupción/acné afectó al 1,3 % y 0 % de los pacientes en LUX-Lung 3 y al 3,8 % y 2,0 % en LUX-Lung 8, respectivamente.

Las reacciones adversas parecidas a la EPI se notificaron en el 0,7 % de los pacientes tratados con afatinib. Se han notificado alteraciones cutáneas ampollosas, vesiculares y exfoliativas, incluidos casos raros sugestivos de síndrome de Stevens‑Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, aunque en estos casos había potenciales alternativas etiológicas (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 2 resume las frecuencias de RAM procedentes de todos los estudios de CPNM y de la experiencia poscomercialización en los que se administraron dosis diarias de 40 mg o 50 mg de GIOTRIF en monoterapia. Se utilizan los términos siguientes para clasificar las RAM por su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan las reacciones adversas por orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Resumen de reacciones adversas por categoría de frecuencia

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras** 
          
 Infecciones e infestaciones  Paroniquia1  Cistitis     
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Apetito disminuido  Deshidratación

          Hipocaliemia     
 Trastornos del sistema nervioso    Disgeusia     
 Trastornos oculares    Conjuntivitis

          Ojo seco  Queratitis   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Epistaxis  Rinorrea  Enfermedad pulmonar intersticial   
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea

          Estomatitis2

          Náuseas

          Vómitos  Dispepsia

          Queilitis  Pancreatitis

          Perforación gastrointestinal   
 Trastornos hepatobiliares    Alanina-aminotransferasa

          elevada

          Aspartato-aminotransferasa

          elevada     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupción3

          Dermatitis acneiforme4

          Prurito5

          Piel seca6  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

          Trastornos de las uñas8    Síndrome de Stevens‑Johnson7

          Necrólisis epidérmica tóxica7 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo    Espasmos musculares     
 Trastornos renales y urinarios    Insuficiencia renal/

          fallo renal     
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración    Pirexia     
 Exploraciones complementarias    Peso disminuido     

1 Incluye paroniquia, infección de uñas, infección del lecho ungueal

2 Incluye estomatitis, estomatitis aftosa, mucositis, úlceras bucales, erosión de la mucosa oral, erosión de mucosa, ulceración de la mucosa

3 Incluye un grupo de términos preferentes para erupción

4 Incluye acné, acné pustuloso, dermatitis acneiforme

5 Incluye prurito, prurito generalizado

6 Incluye piel seca, piel agrietada

7 Basado en la experiencia poscomercialización

8 Incluye trastorno de las uñas, onicólisis, toxicidad ungueal, onicoclasia, uña encarnada, depresiones ungueales, onicomadesis, cambio de color de las uñas, distrofia de las uñas, crestas en las uñas y onicogriposis

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las RAM muy frecuentes en pacientes tratados con GIOTRIF con una incidencia mínima del 10 % en los pacientes de los estudios LUX‑Lung 3 y LUX‑Lung 7 se resumen en las Tablas 3 y 4 según los criterios de clasificación comunes por grados de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI‑CTC).

Tabla 3. RAM muy frecuentes en el estudio LUX‑Lung 3

   **GIOTRIF**

          **(40** **** **mg/día)**

          N = 229  **Pemetrexed/**

          **cisplatino**

          N = 111 
      
 Grado según NCI‑CTC  Cualquier grado  3  4  Cualquier grado  3  4 
 Término preferente de MedDRA  %  %  %  %  %  % 
 *Infecciones e infestaciones* 
 Paroniquia1  57,6  11,4  0  0  0  0 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 Apetito disminuido  20,5  3,1  0  53,2  2,7  0 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* 
 Epistaxis  13,1  0  0  0,9  0,9  0 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Diarrea  95,2  14,4  0  15,3  0  0 
 Estomatitis2

               Queilitis  69,9

          12,2  8,3

          0  0,4

          0  13,5

          0,9  0,9

          0  0

          0 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Erupción3  70,3  14  0  6,3  0  0 
 Dermatitis acneiforme4  34,9  2,6  0  0  0  0 
 Piel seca5  29,7  0,4  0  1,8  0  0 
 Prurito6  19,2  0,4  0  0,9  0  0 
 *Exploraciones complementarias* 
 Peso disminuido  10,5  0  0  9,0  0  0 

1 Incluye paroniquia, infección de uñas, infección del lecho ungueal

2 Incluye estomatitis, estomatitis aftosa, mucositis, úlceras bucales, erosión de la mucosa oral, erosión de mucosa, ulceración de la mucosa

3 Incluye un grupo de términos preferentes para erupción

4 Incluye acné, acné pustuloso, dermatitis acneiforme

5 Incluye piel seca, piel agrietada

6 Incluye prurito, prurito generalizado

Tabla 4. RAM muy frecuentes en el estudio LUX‑Lung 7

   **GIOTRIF**

          **(40** **** **mg/día)**

          N = 160  **Gefitinib**

           

          N = 159 
      
 Grado según NCI‑CTC  Cualquier grado  3  4  Cualquier grado  3  4 
 Término preferente de MedDRA  %  %  %  %  %  % 
 *Infecciones e infestaciones*   
 Paroniquia1  57,5  1,9  0  17,0  0,6  0 
 Cistitis2  11,3  1,3  0  7,5  1,3  0,6 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 Apetito disminuido  27,5  1,3  0  24,5  1,9  0 
 Hipocaliemia3  10,6  2,5  1,3  5,7  1,3  0 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* 
 Rinorrea4  19,4  0  0  7,5  0  0 
 Epistaxis  18,1  0  0  8,8  0  0 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Diarrea  90,6  13,8  0,6  64,2  3,1  0 
 Estomatitis5  64,4  4,4  0  27,0  0  0 
 Náuseas  25,6  1,3  0  27,7  1,3  0 
 Vómitos  19,4  0,6  0  13,8  2,5  0 
 Dispepsia  10,0  0  0  8,2  0  0 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 Alanina-aminotransferasa  elevada  11,3  0  0  27,7  8,8  0,6 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Erupción6  80,0  7,5  0  67,9  3,1  0 
 Piel seca  32,5  0  0  39,6  0  0 
 Prurito7  25,6  0  0  25,2  0  0 
 Dermatitis acneiforme8  23,8  1,9  0  32,1  0,6  0 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 Pirexia  13,8  0  0  6,3  0  0 
 *Exploraciones complementarias* 
 Peso disminuido  10,0  0,6  0  5,7  0,6  0 

1 Incluye paroniquia, infección de uñas, infección del lecho ungueal

2 Incluye cistitis, infección del tracto urinario

3 Incluye hipocaliemia, disminución del potasio en sangre

4 Incluye rinorrea, inflamación nasal

5 Incluye estomatitis, estomatitis aftosa, mucositis, úlceras bucales, erosión de mucosa

6 Incluye un grupo de términos preferentes para erupción

7 Incluye prurito, prurito generalizado

8 Incluye dermatitis acneiforme, acné

Alteraciones en las pruebas de función hepática

Se han observado alteraciones en las pruebas de función hepática (entre ellas  ALT y  AST elevadas) en pacientes tratados con 40 mg de GIOTRIF. En la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y no llevaron a la suspensión del tratamiento. Se produjeron elevaciones de la ALT de grado 2 (> 2,5 a 5,0 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) en < 8 % de los pacientes tratados con este medicamento. Se produjeron elevaciones de grado 3 (> 5,0 a 20,0 veces el LSN) en < 4 % de los pacientes tratados con GIOTRIF (ver sección 4.4).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las RAM muy frecuentes en pacientes tratados con GIOTRIF con una incidencia mínima del 10 % en los pacientes del estudio LUX‑Lung 8 se resumen en la Tabla 5 según los criterios de clasificación comunes por grados de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI‑CTC).

Tabla 5. RAM muy frecuentes en el estudio LUX‑Lung 8\*

   **GIOTRIF**

          **(40** **** **mg/día)**

          N = 392  **Erlotinib**

          N = 395 
      
 Grado según NCI‑CTC  Cualquier grado  3  4  Cualquier grado  3  4 
 Término preferente de MedDRA  %  %  %  %  %  % 
 *Infecciones e infestaciones* 
 Paroniquia1  11,0  0,5  0  5,1  0,3  0 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 Apetito disminuido  24,7  3,1  0  26,1  2,0  0 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Diarrea  74,7  9,9  0,8  41,3  3,0  0,3 
 Estomatitis2

               Náuseas  30,1

          20,7  4,1

          1,5  0

          0  10,6

          16,2  0,5

          1,0  0

          0,3 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Erupción3

               Dermatitis acneiforme4  60,7

          14,0  5,4

          1,3  0

          0  56,7

          18,0  8,1

          2,5  0

          0 

\* Notificación de la frecuencia de pacientes con AA de cualquier causa

1 Incluye paroniquia, infección de uñas, infección del lecho ungueal

2 Incluye estomatitis, estomatitis aftosa, mucositis, úlceras bucales, erosión de la mucosa oral, erosión de mucosa, ulceración de la mucosa

3 Incluye un grupo de términos preferentes para erupción

4 Incluye acné, acné pustuloso, dermatitis acneiforme

Alteraciones en las pruebas de función hepática

Se han observado alteraciones en las pruebas de función hepática (entre ellas ALT y AST elevadas) en pacientes tratados con 40 mg de GIOTRIF. En la mayoría de los casos estas elevaciones fueron transitorias y no llevaron a la suspensión del tratamiento. Se produjeron elevaciones de la ALT de grado 2 en el 1 % de los pacientes tratados con este medicamento. Se produjeron elevaciones de grado 3 en el 0,8 % de los pacientes tratados con GIOTRIF (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)