El medicamento PADCEV 30 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos ENFORTUMAB VEDOTINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Enfortumab vedotina en monoterapia*

La seguridad de enfortumab vedotina en monoterapia se evaluó en 793 pacientes que recibieron al menos una dosis de 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina en dos estudios de fase I (EV-101 y EV-102), tres estudios de fase II (EV-103, EV-201 y EV-203) y un estudio de fase III (EV-301) (ver Tabla 3). Los pacientes estuvieron expuestos a enfortumab vedotina durante una mediana de duración de tratamiento de 4,7 meses (intervalo: 0,3 a 55,7 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes con enfortumab vedotina fueron alopecia (47,7 %), apetito disminuido (47,2 %), fatiga (46,8 %), diarrea (39,1 %), neuropatía sensitiva periférica (38,5 %), náuseas (37,8 %), prurito (33,4 %), disgeusia (30,4 %), anemia (29,1 %), peso disminuido (25,2 %), erupción maculopapular (23,6 %), piel seca (21,8 %), vómitos (18,7 %), aspartato aminotransferasa elevada (17 %), hiperglucemia (14,9 %), ojo seco (12,7 %), alanina aminotransferasa elevada (12,7 %) y erupción (11,6 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron diarrea (2,1 %) e hiperglucemia (2,1 %). El veintiuno por ciento de los pacientes suspendió enfortumab vedotina permanentemente a causa de las reacciones adversas; la reacción adversa más frecuente (≥2 %) que condujo a la suspensión de la dosis fue la neuropatía sensitiva periférica (4,8 %). Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis en el 62% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que provocaron la interrupción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (14,8 %), fatiga (7,4 %), erupción maculopapular (4 %), aspartato aminotransferasa elevada (3,4 %), alanina aminotransferasa elevada (3,2 %), anemia (3,2 %), hiperglucemia (3,2 %), recuento de neutrófilos disminuido (3 %), diarrea (2,8 %), erupción (2,4 %) y neuropatía periférica motora (2,1 %). El treinta y ocho por ciento de los pacientes necesitó una reducción de la dosis debido a una reacción adversa; las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que condujeron a una reducción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (10,3 %), fatiga (5,3 %), erupción maculopapular (4,2 %) y apetito disminuido (2,1 %).

*Enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab*

Cuando se administra enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab, consulte la ficha técnica de pembrolizumab antes de iniciar el tratamiento.

La seguridad de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab se evaluó en 564 pacientes que recibieron al menos una dosis de 1,25 mg/kg de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab en un estudio de fase II (EV-103) y un estudio de fase III (EV-302) (ver Tabla 3). Los pacientes estuvieron expuestos a enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab durante una mediana de duración de tratamiento de 9,4 meses (intervalo: 0,3 a 34,4 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes con enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab fueron neuropatía sensitiva periférica (53,4 %), prurito (41,1 %), fatiga (40,4 %), diarrea (39,2 %), alopecia (38,5 %), erupción maculopapular (36 %), peso disminuido (36 %), apetito disminuido (33,9 %), náuseas (28,4 %), anemia (25,7 %), disgeusia (24,3 %), piel seca (18,1 %), alanina aminotransferasa elevada (16,8 %), hiperglucemia (16,7 %), aspartato aminotransferasa elevada (15,4 %), ojo seco (14,4 %), vómitos (13,3 %), erupción macular (11,3 %), hipotiroidismo (10,5 %) y neutropenia (10,1 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron diarrea (3 %) y neumonitis (2,3 %). El treinta y seis por ciento de los pacientes suspendió enfortumab vedotina permanentemente a causa de las reacciones adversas; las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que condujeron a la suspensión fueron neuropatía sensitiva periférica (12,2 %) y erupción maculopapular (2 %).

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis de enfortumab vedotina en el 72 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que provocaron la interrupción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (17 %), erupción maculopapular (6,9 %), diarrea (4,8 %), fatiga (3,7 %), neumonitis (3,7 %), hiperglucemia (3,4 %), neutropenia (3,2 %), alanina aminotransferasa elevada (3 %), prurito (2,3 %) y anemia (2 %).

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis de enfortumab vedotina en el 42,4 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que condujeron a una reducción de la dosis fueron neuropatía sensitiva periférica (9,9 %), erupción maculopapular (6,4 %), fatiga (3,2 %), diarrea (2,3 %) y neutropenia (2,1 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia o en combinación con pembrolizumab, o notificadas a partir del uso de enfortumab vedotina posterior a la comercialización se enumeran en esta sección por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen del modo siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes tratados con enfortumab vedotina**

 ****  **Monoterapia**  **En combinación con pembrolizumab** 
      
 **Infecciones e infestaciones** 
 Frecuentes  Sepsis  Sepsis 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Anemia  Anemia 
 Frecuencia no conocida1  Neutropenia, neutropenia febril, recuento de neutrófilos disminuido  Neutropenia, neutropenia febril, recuento de neutrófilos disminuido 
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes    Hipotiroidismo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Hiperglucemia, apetito disminuido  Hiperglucemia, apetito disminuido 
 Frecuencia no conocida1  Cetoacidosis diabética  Cetoacidosis diabética 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Neuropatía sensitiva periférica, disgeusia  Neuropatía sensitiva periférica, disgeusia 
 Frecuentes  Neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía sensitivo-motora periférica, parestesia, hipoestesia, alteración de la marcha, debilidad muscular  Neuropatía periférica motora, neuropatía sensitivo-motora periférica, parestesia, hipoestesia, alteración de la marcha, debilidad muscular 
 Poco frecuentes  Polineuropatía desmielinizante, polineuropatía, neurotoxicidad, disfunción motora, disestesia, atrofia muscular, neuralgia, parálisis del nervio peroneo, pérdida de sensibilidad, sensación de ardor en piel, sensación de ardor  Neurotoxicidad, disestesia, miastenia grave, neuralgia, parálisis del nervio peroneo, sensación de ardor en piel 
 **Trastornos oculares** 
 Muy frecuentes  Ojo seco  Ojo seco 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes    Neumonitis/EPI2 
 Frecuentes  Neumonitis/EPI2   
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Diarrea, vómitos, náuseas  Diarrea, vómitos, náuseas 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Alopecia, prurito, erupción, erupción maculopapular, piel seca  Alopecia, prurito, erupción maculopapular, piel seca, erupción macular 
 Frecuentes  Erupción medicamentosa, exfoliación de la piel, conjuntivitis, dermatitis ampollar, ampolla, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, eczema, eritema, erupción eritematosa, erupción macular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular  Erupción, exfoliación de la piel, conjuntivitis, dermatitis ampollar, ampolla, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, eczema, eritema, erupción eritematosa, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular, eritema multiforme, dermatitis 
 Poco frecuentes  Dermatitis exfoliativa generalizada, eritema multiforme, erupción exfoliativa, penfigoide, reacción cutánea maculovesicular, dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, intertrigo, irritación de la piel, dermatitis por estasis, ampolla con sangre  Erupción medicamentosa, dermatitis exfoliativa generalizada, erupción exfoliativa, penfigoide, dermatitis de contacto, intertrigo, irritación de la piel, dermatitis por estasis 
 Frecuencia no conocida1  Necrólisis epidérmica tóxica, hiperpigmentación de la piel, cambio de color de la piel, trastorno de pigmentación, síndrome de Stevens‑Johnson, necrosis epidérmica, exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos  Necrólisis epidérmica tóxica, hiperpigmentación de la piel, cambio de color de la piel, trastorno de pigmentación, síndrome de Stevens‑Johnson, necrosis epidérmica, exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo** 
 Frecuentes    Miositis 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Fatiga  Fatiga 
 Frecuentes  Extravasación en la localización de la perfusión  Extravasación en la localización de la perfusión 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, peso disminuido  Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, peso disminuido 
 Frecuentes    Lipasa elevada 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Frecuentes  Reacción relacionada con la perfusión  Reacción relacionada con la perfusión 
 1Basado en la experiencia global tras la comercialización.

          2Incluyendo: síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar autoinmune, enfermedad pulmonar inmunomediada, enfermedad pulmonar intersticial, opacidad pulmonar, neumonía organizativa, neumonitis, fibrosis pulmonar, toxicidad pulmonar y sarcoidosis. 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Inmunogenicidad*

Se analizó la inmunogenicidad a enfortumab vedotina 1,25 mg/kg en monoterapia en un total de 697 pacientes; se confirmó que 16 pacientes eran positivos al inicio para el anticuerpo antifármaco (AAF) y, de los pacientes que eran negativos al inicio (n = 681), un total de 24 (3,5 %) eran positivos después del inicio.

Se evaluó la inmunogenicidad a enfortumab vedotina tras la administración de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab en un total de 490 pacientes; se confirmó que 24 pacientes fueron positivos al inicio para el AAF y, de los pacientes que eran negativos al inicio (N = 466), un total de 14 (3 %) fueron positivos después del inicio. La incidencia de la formación de anticuerpos anti-enfortumab vedotina relacionados con el tratamiento fue consistente al evaluarse tras la administración de enfortumab vedotina en monoterapia y en combinación con pembrolizumab.

Debido al limitado número de pacientes con anticuerpos contra Padcev, no es posible extraer conclusiones relativas a un potencial efecto de inmunogenicidad sobre la eficacia, la seguridad o la farmacocinética.

*Reacciones cutáneas*

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, se produjeron reacciones cutáneas en el 57 % (452) de los 793 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg; reacciones cutáneas graves (Grado 3 o 4) en el 14 % (108) de los pacientes y la mayoría de estas reacciones incluyeron erupción maculopapular, estomatitis, erupción eritematosa, erupción o erupción medicamentosa. La mediana de tiempo de aparición de reacciones cutáneas graves fue de 0,7 meses (intervalo: 0,1 a 8,2 meses). Se produjeron reacciones cutáneas graves en el 4,3 % (34) de los pacientes. De los pacientes que experimentaron reacciones cutáneas y se disponía de datos relacionados con la resolución (N = 366), el 61 % alcanzó resolución completa, el 24 % alcanzó una mejora parcial y el 15 % no alcanzó una mejora en el momento de su última evaluación. Del 39 % de los pacientes con reacciones cutáneas residuales en la última evaluación, el 38 % experimentó acontecimientos de Grado ≥2.

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab, se produjeron reacciones cutáneas en el 70 % (392) de los 564 pacientes y la mayoría de estas reacciones cutáneas incluyeron erupción maculopapular, erupción macular y erupción papular. Las reacciones cutáneas graves (Grado 3 o 4) se produjeron en el 17 % (97) de los pacientes (Grado 3: 16 %, Grado 4: 1 %). La mediana de tiempo de aparición de reacciones cutáneas graves fue de 1,7 meses (intervalo: 0,1 a 17,2 meses). De los pacientes que experimentaron reacciones cutáneas y se disponía de datos relacionados con la resolución (N = 391), el 59 % alcanzó resolución completa, el 30 % alcanzó una mejora parcial y el 10 % no alcanzó una mejora en el momento de su última evaluación. Del 41 % de los pacientes con reacciones cutáneas residuales en la última evaluación, el 27 % experimentó acontecimientos de Grado ≥2.

*Neumonitis/EPI*

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, de los 793 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg, se produjo neumonitis/EPI en 26 (3,3 %). Menos del 1 % de los pacientes experimentó neumonitis/EPI grave (Grado 3 o 4) (Grado 3: 0,5 %, Grado 4: 0,3 %). La neumonitis/EPI supuso la interrupción del tratamiento con enfortumab vedotina en el 0,5 % de los pacientes. No hubo muertes por neumonitis/EPI. La mediana de tiempo de aparición de neumonitis/EPI de cualquier grado fue de 2,7 meses (intervalo: 0,6 a 6,0 meses) y la mediana de duración para neumonitis/EPI fue de 1,6 meses (intervalo: 0,1 a 43,0 meses). De los 26 pacientes que experimentaron neumonitis/EPI, 8 (30,8 %) tuvieron una resolución de los síntomas.

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab, se produjo neumonitis/EPI en 58 (10,3 %) de los 564 pacientes. Se produjo neumonitis/EPI grave (Grado 3 o 4) en 20 pacientes (Grado 3: 3,0 %, Grado 4: 0,5 %). La neumonitis/EPI supuso la interrupción del tratamiento con enfortumab vedotina en el 2,1 % de los pacientes. Dos pacientes experimentaron un caso mortal de neumonitis/EPI. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis/EPI de cualquier grado fue de 4 meses (intervalo: 0,3 a 26,2 meses).

*Hiperglucemia*

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, se produjo hiperglucemia (glucosa en sangre >13,9 mmol/l) en el 17 % (133) de los 793 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. Se produjeron acontecimientos graves de hiperglucemia en el 2,5 % de los pacientes, el 7 % de los pacientes desarrolló hiperglucemia grave (Grado 3 o 4) y el 0,3 % de los pacientes experimentó acontecimientos con desenlace fatal, uno por hiperglucemia y uno por cetoacidosis diabética. La incidencia de hiperglucemia de Grado 3‑4 aumentó sistemáticamente en los pacientes con mayor índice de masa corporal y en los pacientes con mayor nivel basal de hemoglobina A1C (HbA1c). La mediana de tiempo de aparición de hiperglucemia fue de 0,5 meses (intervalo: 0 a 20,3). De los pacientes que experimentaron hiperglucemia y se disponía de datos relacionados con la resolución (N = 106), el 66 % alcanzó resolución completa, el 19 % alcanzó una mejora parcial y el 15 % no alcanzó una mejora en el momento de su última evaluación. Del 34 % de los pacientes con hiperglucemia residual en la última evaluación, el 64 % experimentó acontecimientos de Grado ≥ 2.

*Neuropatía periférica*

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, se notificó neuropatía periférica en el 53 % (422) de los 793 pacientes tratados con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. El cinco por ciento de los pacientes experimentó neuropatía periférica grave (Grado 3 o 4), incluidos acontecimientos sensoriales y motores. La mediana de tiempo de aparición de la neuropatía periférica de Grado ≥ 2 fue de 5 meses (intervalo: 0,1 a 20,2). De los pacientes que experimentaron neuropatía y se disponía de datos relacionados con la resolución (N = 340), el 14 % alcanzó resolución completa, el 46 % alcanzó una mejora parcial y el 41 % no alcanzó una mejora en el momento de su última evaluación. Del 86 % de los pacientes con neuropatía residual en la última evaluación, el 51 % experimentó acontecimientos de Grado ≥ 2.

*Trastornos oculares*

En los estudios clínicos de enfortumab vedotina en monoterapia, el 30 % de los pacientes experimentó ojo seco durante el tratamiento con enfortumab vedotina 1,25 mg/kg. El tratamiento se interrumpió en el 1,5 % de los pacientes y el 0,1 % de los pacientes suspendió permanentemente el tratamiento debido al ojo seco. El ojo seco grave (Grado 3) solo se produjo en 3 pacientes (0,4 %). La mediana de tiempo de aparición del ojo seco fue de 1,7 meses (intervalo: 0 a 30,6 meses) .

Poblaciones especiales

*Personas de edad avanzada*

Enfortumab vedotina en combinación con pembrolizumab se ha estudiado en 173 pacientes de < 65 años y en 391 pacientes de ≥ 65 años. En general, las frecuencias de acontecimientos adversos fueron más altas en los pacientes de ≥ 65 años de edad en comparación con los de < 65?años de edad, en particular para los acontecimientos adversos graves (56,3 % y 35,3 %, respectivamente) y los acontecimientos de Grado ≥ 3 (80,3 % y 64,2 %, respectivamente), similar a lo observado con la quimioterapia comparadora.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).