El medicamento ROSUVASTATINA/EZETIMIBA KRKA 10 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos ROSUVASTATINA  CALCICA, EZETIMIBA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Muy Frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raros (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raros (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados, menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.

El perfil de las reacciones adversas para rosuvastatina está basado en los datos recogidos durante los estudios clínicos realizados y durante la experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas para ezetimiba fueron observadas en pacientes tratados con ezetimiba (N=2.396) y una mayor incidencia que placebo (N=1.159) o en pacientes tratados con ezetimiba coadministrada con una estatina (N=11.308) y con una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N=9.361). Las reacciones adversas adicionales de ezetimiba fueron notificadas en la experiencia posterior a la comercialización (con o sin estatina).

Tabla de reacciones adversas

**Tabla 2. Reacciones adversas basadas en la información obtenida de estudios clínicos y la experiencia poscomercialización**

 **Clasificación órgano sistema** **MedDRA**

          ****  **Efecto adverso**  **Frecuencia**   
        
 **Rosuvastatina**  **Ezetimiba**   
 *Trastornos de la sangre y el sistema linfático*  Trombocitopenia2,5  Raros  Frecuencia no conocida   
 *Trastornos del sistema inmunológico*  Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema2,  Raros  –   
 Hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, urticaria y anafilaxis)5  –  Frecuencia no conocida   
 *Trastornos endocrinos*  Diabetes mellitus1,2  Frecuentes  –   
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición*  Disminución del apetito3  –  Frecuencia no conocida   
 *Trastornos psiquiátricos*  Depresión2,5  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida   
 *Trastornos del sistema nervioso*  Cefalea2,4  Frecuentes  Frecuentes   
 Mareos2,5  Frecuentes  Frecuencia no conocida   
 Polineuropatía2  Muy raros  –   
 Pérdida de memoria2  Muy raros  –   
 Neuropatía periférica2  Frecuencia no conocida  –   
 Alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas) 2  Frecuencia no conocida  –   
 Parestesia4,5  –  Poco frecuentes   
 Miastenia grave  Frecuencia no conocida  -   
 *Trastornos oculares*  Miastenia ocular  Frecuencia no conocida  -   
 *Trastornos Vasculares*

          ****  Sofocos3, hipertensión3  –  Poco frecuentes   
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*  Tos2,3  Frecuencia no conocida  Poco frecuentes   
 Disnea2,5  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida   
 *Trastornos gastrointestinales*  Estreñimiento2,5  Frecuentes  Frecuencia no conocida   
 Náuseas2,3  Frecuentes  Poco frecuentes   
 Dolor abdominal2,3  Frecuentes  Frecuentes   
 Pancreatitis2,5  Raros  Frecuencia no conocida   
 Diarrea2,3  Frecuencia no conocida  Frecuentes   
 Sequedad de boca4  –  Poco frecuentes   
 Gastritis  –  Poco frecuentes   
 Flatulencia3  –  Frecuentes   
 Dispepsia3, reflujo gastroesofágico3  –  Poco frecuentes   
 *Trastornos hepatobiliares*  Aumento de las transaminasas hepáticas2  Raros  –   
 Icteria2  Muy raros  –   
 Hepatitis2,5  Muy raros  Frecuencia no conocida   
 Colelitiasis5  –  Frecuencia no conocida   
 Colecistitis5  –  Frecuencia no conocida   
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*  Prurito2,4  Poco frecuentes  Poco frecuentes   
 Exantema2,4  Poco frecuentes  Poco frecuentes   
 Urticaria2,4  Poco frecuentes  Poco frecuentes   
 Síndrome de Stevens-Johnson 2  Frecuencia no conocida  –   
 Eritema multiforme5  –  Frecuencia no conocida   
 Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)2  Frecuencia no conocida  –   
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  Mialgia2,4,5  Frecuentes  Frecuentes   
 Miopatía (incluida miositis)2,5  Raros  Frecuencia no conocida   
 Rabdomiólisis2,5  Raros  Frecuencia no conocida   
 Artralgia2,3,5  Muy raros  Poco frecuentes   
 Miopatía necrotizante inmunomediada2  Frecuencia no conocida  –   
 Alteraciones en los tendones, a veces agravadas por rotura2  Frecuencia no conocida  –   
 Dolor de espalda4  –  Poco frecuentes   
 Debilidad muscular4  –  Poco frecuentes   
 Dolor en las extremidades4  –  Poco frecuentes   
 Espasmos musculares3, dolor en el cuello3  –  Poco frecuentes   
 Síndrome seudolúpico2  Raros  –   
 Rotura muscular2  Raros  –   
 *Trastornos renales y urinarios*  Hematuria2  Muy raros  –   
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama*  Ginecomastia2  Muy raros  –   
 *Trastornos generales y alteraciones en el* *lugar de administración*  Astenia2,4,5  Frecuentes  Poco frecuentes   
 Edema2  Frecuencia no conocida  –   
 Edema periférico4  –  Poco frecuentes   
 Fatiga3  –  Frecuentes   
 Dolor en el pecho3, dolor3  –  Poco frecuentes   
 *Exploraciones complementarias*  Aumento de la ALT y/o AST3,4  –  Frecuentes   
 Aumento de la CPK en sangre3, aumento de la gamma-glutamiltransferasa3, análisis de función hepática anormal3  –  Poco frecuentes   
  

1 La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión).

2 Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia posterior a la comercialización.

3 La ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en los pacientes tratados con ezetimiba (N = 2.396) y una mayor incidencia que en los tratados con el placebo (N = 1.159).

4 La ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en los pacientes que recibieron ezetimiba coadministrada con una estatina (N = 11.308) y una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N = 9.361).

5 Reacciones adversas adicionales de ezetimiba notificadas en la experiencia posterior a la comercialización (con o sin estatina).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dependiente de la dosis.

Descripción de las reacciones adversas

*Efectos renales:* se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un menor incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento.

Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

*Efectos sobre el músculo esquelético:* se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.

Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

*Efectos hepáticos:* como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:

- Disfunción sexual
- Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4)

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

Valores de laboratorio

En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo (ver sección 4.4.)

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1.674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba sola frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de rosuvastatina/ezetimiba en niños menores de 18 años de edad no se ha establecido (ver sección 5.1)

Rosuvastatina:

En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina kinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos (ver sección 4.4). En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.

Ezetimiba:

En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https:/[/www.notificaram.e](http://www.notificaram.es)s.