El medicamento LENALIDOMIDA TEVA 25 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos LENALIDOMIDA HIDROCLORURO HIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que se han sometido a ASCT tratados con mantenimiento con lenalidomida*

Se aplicó un enfoque conservador para determinar las reacciones adversas en CALGB 100104. Las reacciones adversas descritas en la Tabla 1 incluyeron acontecimientos notificados después de

HDM/ASCT, así como acontecimientos correspondientes al periodo de tratamiento de mantenimiento.

Un segundo análisis que identificó los acontecimientos que se produjeron tras el inicio del tratamiento de mantenimiento sugiere que las frecuencias descritas en la Tabla 1 pueden ser superiores a las observadas realmente durante el período de tratamiento de mantenimiento. En IFM 2005-02, las reacciones adversas correspondían sólo al periodo de tratamiento de mantenimiento.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥ 5 %) con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron:

- Neumonía (10,6 %; término combinado) en IFM 2005-02
- Infección pulmonar (9,4 % [9,4 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]) en CALGB 100104

En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (60,8 %), bronquitis (47,4 %), diarrea (38,9 %), nasofaringitis (34,8 %), espasmos musculares (33,4 %), leucopenia (31,7 %), astenia (29,7 %), tos (27,3 %), trombocitopenia (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) y pirexia (20,5 %).

En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (79,0 % [71,9 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]), trombocitopenia (72,3 %% [61,6 %]), diarrea (54,5 % [46,4 %]), exantema (31,7 % [25,0 %]), infección de las vías respiratorias altas (26,8 % [26,8 %]), fatiga (22,8 %

[17,9 %]), leucopenia (22,8 % [18,8 %]) y anemia (21,0 % [13,8 %]).

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos para trasplante que reciben*

*lenalidomida en combinación con bortezomib y dexame* *tasona*

En el estudio SWOG S0777, las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥ 5 %)

con lenalidomida en combinación con bortezomib por vía intravenosa y dexametasona que con

lenalidomida en combinación con dexametasona fueron:

- Hipotensión (6,5 %), infección pulmonar (5,7 %) y deshidratación (5,0 %).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con lenalidomida en combinación con

bortezomib y dexametasona que con lenalidomida en combinación con dexametasona fueron: Fatiga

(73,7 %), neuropatía periférica (71,8 %), trombocitopenia (57,6 %), estreñimiento (56,1 %) e

hipocalcemia (50,0 %).

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos a trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de* *dexametasona*

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥ 5 %) con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18) que con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) fueron:

- Neumonía (9,8 %)
- Insuficiencia renal (incluida aguda) (6,3 %)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con Rd o Rd18 que con MPT fueron: diarrea

(45,5 %), fatiga (32,8 %), dolor de espalda (32,0 %), astenia (28,2 %), insomnio (27,6 %), exantema

(24,3 %), disminución del apetito (23,1 %), tos (22,7 %), pirexia (21,4 %) y espasmos musculares

(20,5 %).

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos a trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona*

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥ 5 %) con melfalán, prednisona y lenalidomida seguido de mantenimiento con lenalidomida (MPR+R) o con melfalán, prednisona y lenalidomida seguido de placebo (MPR+p) que con melfalán, prednisona y placebo seguido de placebo

(MPp+p) fueron:

- Neutropenia febril (6,0 %)
- Anemia (5,3 %)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con MPR+R o MPR+ p que con MPp+p fueron: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (70,0 %), leucopenia (38,8 %), estreñimiento (34,0 %), diarrea (33,3 %), erupción cutánea (28,9 %), pirexia (27,0 %), edema periférico (25,0 %), tos (24,0 %), disminución del apetito (23,7 %) y astenia (22,0 %).

*Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo*

En dos ensayos clínicos fase 3, controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron tratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona, y 351 con la combinación de placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves observadas con mayor frecuencia con lenalidomida/dexametasona que con la combinación de placebo/dexametasona fueron:

- Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4).
- Neutropenia de grado 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas que se produjeron con mayor frecuencia con lenalidomida y dexametasona que con placebo y dexametasona en ensayos clínicos de mieloma múltiple agrupados

(MM-009 y MM-010) fueron fatiga (43,9 %), neutropenia (42,2 %), estreñimiento (40,5 %), diarrea

(38,5 %), calambres musculares (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocitopenia (21,5 %) y erupción cutánea (21,2 %).

*Síndromes mielodisplásicos*

El perfil de seguridad global de lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos se basa en los datos de un total de 286 pacientes procedentes de un estudio de fase 2 y de un estudio de fase 3 (ver sección 5.1). En la fase 2, cada uno de los 148 pacientes fue tratado con lenalidomida. En el estudio de fase 3, 69 pacientes fueron tratados con 5 mg de lenalidomida, 69 pacientes con 10 mg de lenalidomida y 67 pacientes con placebo durante la fase doble ciego del estudio.

La mayoría de las reacciones adversas tendieron a ocurrir durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida.

Las reacciones adversas graves incluyen:

- Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4).
- Neutropenia de Grado 3 o 4, neutropenia febril y trombocitopenia de Grado 3 o 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en los grupos de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio de fase 3 fueron neutropenia (76,8 %), trombocitopenia (46,4 %), diarrea (34,8 %), estreñimiento (19,6 %), náuseas (19,6 %), prurito (25,4 %), exantema (18,1 %), fatiga (18,1 %) y espasmos musculares (16,7 %).

*Linfoma de células del manto*

El perfil de seguridad global de lenalidomida en pacientes con linfoma de células del manto se basa en los datos de 254 pacientes procedentes del estudio MCL-002 de fase 2, aleatorizado y controlado (ver sección 5.1).

Además, se han incluido en la tabla 3 las reacciones adversas al medicamento del estudio de soporte

MCL-001.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia en el estudio MCL-002 (con una diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control fueron:

- Neutropenia (3,6 %)
- Embolia pulmonar (3,6 %)
- Diarrea (3,6 %)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio MCL-002 fueron neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), diarrea (22,8 %), fatiga (21,0 %), estreñimiento (17,4 %), pirexia (16,8 %) y exantema (incluyendo dermatitis alérgica) (16,2 %).

En el estudio MCL-002 hubo en general un aumento evidente en el número de muertes tempranas (en las primeras 20 semanas). Los pacientes con una carga tumoral basal elevada corren mayor riesgo de muerte temprana, 16/81 (20 %) muertes tempranas en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7 %) muertes tempranas en el grupo de control. A las 52 semanas las cifras correspondientes eran 32/81 (39,5 %) y 6/28 (21 %) (ver sección 5.1).

Durante el ciclo 1 de tratamiento, 11/81 (14 %) pacientes con una carga tumoral elevada fueron retirados del tratamiento en el grupo de lenalidomida frente a 1/28 (4 %) en el grupo de control. El motivo principal para retirar el tratamiento a los pacientes con una carga tumoral elevada durante el ciclo 1 de tratamiento en el grupo de lenalidomida fue los acontecimientos adversos, 7/11 (64 %). La carga tumoral elevada se definió como al menos una lesión de ≥ 5 cm de diámetro o 3 lesiones de ≥ 3 cm.

*Linfoma folicular*

El perfil de seguridad global de lenalidomida en combinación con rituximab en pacientes con linfoma

folicular previamente tratado se basa en los datos de 294 pacientes procedentes del estudio NHL-007 de

fase 3, aleatorizado y controlado. Además, se han incluido en la Tabla 5 las reacciones adversas al

medicamento del estudio de soporte NHL-008.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia en el estudio NHL-007 (con una

diferencia de al menos 1 punto porcentual) en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con

el grupo de placebo/rituximab fueron:

- Neutropenia febril (2,7 %)
- Embolia pulmonar (2,7 %)
- Neumonía (2,7 %)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en el estudio NHL-007 en el grupo de

lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab (con una diferencia de al

menos un 2 % entre los grupos) fueron neutropenia (58,2 %), diarrea (30,8 %), leucopenia (28,8 %),

estreñimiento (21,9 %), tos (21,9 %) y fatiga (21,9 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con lenalidomida se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se han incluido en la categoría apropiada en la siguiente tabla, en función de la mayor frecuencia observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales.

*Tabla resumen para monoterapia en MM*

La siguiente tabla se ha elaborado con los datos recopilados durante los estudios MMND en pacientes que se habían sometido a un ASCT y que recibieron tratamiento de mantenimiento con lenalidomida. Los datos no fueron ajustados conforme a la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos de placebo en los estudios pivotales de mieloma múltiple (ver sección 5.1).

**Tabla 1.** **Reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple con tratamiento de mantenimiento con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/ Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuenci** **a**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            Neumonía◊, a, infección de las vías respiratorias altas, infección neutropénica, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nasofaringitis, rinitis

             

            Frecuentes

            Infección◊, infección del tracto urinario◊,\*, infección de las vías respiratorias bajas, infección pulmonar◊  Muy frecuentes

            Neumonía ◊, a, infección neutropénica

             

            Frecuentes

            Sepsis◊, b, bacteriemia, infección pulmonar◊, infección bacteriana de las vías respiratorias bajas, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, herpes zóster◊, infección◊ 
 **Neoplasisas benignas, malignas y no específicas (incl quistes y pólipos)**  Frecuentes

            Síndrome mielodisplásico◊,\*   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia

             

            Frecuentes

            Pancitopenia◊ 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutr** **ición**  Muy frecuentes

            Hipopotasemia  Frecuentes

            Hipopotasemia, deshidratación 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

            Parestesia

             

            Frecuentes

            Neuropatía periféricac  Frecuentes

            Cefalea 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

            Embolia pulmonar◊\*  Frecuentes

            Trombosis venosa profunda^,◊,d 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

            Tos

             

            Frecuentes

            Disnea◊, rinorrea  Frecuentes

            Disnea◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas

             

            Frecuentes

            Vómitos, dolor abdominal superior  Frecuentes

            Diarrea, vómitos, náuseas 
 **Trastornos hepatobiliares**  Muy frecuentes

            Pruebas anormales de la función hepática  Frecuentes

            Pruebas anormales de la función hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Exantema, sequedad de piel  Frecuentes

            Exantema, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Espasmos musculares

             

            Frecuentes

            Mialgia, dolor musculoesquelético   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar d** **e administración**  Muy frecuentes

            Fatiga, astenia, pirexia  Frecuentes

            Fatiga, astenia 

◊ Reacciones adversas notificadas como graves en ensayos clínicos en pacientes con MMND que se habían sometido a un ASCT

\* Se aplica únicamente a reacciones adversas graves a medicamentos

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

a El término combinado del efecto adverso “Neumonía” incluye los siguientes TP: Bronconeumonía, neumonía lobular, neumonía por *Pneumocystis jiroveci*, neumonía, neumonía por klebsiella, neumonía por legionella, neumonía por micoplasma, neumonía por neumococos, neumonía por estreptococos, neumonía viral, trastorno pulmonar y neumonitis

b El término combinado del efecto adverso “Sepsis” incluye los siguientes TP: sepsis bacteriana, sepsis por neumococos, choque séptico y sepsis por estafilococos

c El término combinado del efecto adverso “Neuropatía periférica” incluye los siguientes términos preferentes (TP): neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía

d El término combinado del efecto adverso “Trombosis venosa profunda” incluye los siguientes TP: trombosis venosa profunda, trombosis, trombosis venosa

*Tabla resumen para terapia combinada en MM*

La siguiente tabla se ha elaborado con los datos recopilados durante los estudios de mieloma múltiple con terapia combinada. Los datos no fueron ajustados conforme a la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos comparadores en los estudios pivotales de mieloma múltiple (ver sección 5.1).

**Tabla 2. Reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y** **dexametasona, con dexametasona, o con melfalán y prednisona**

 **Sistema de** **Clasificación** **de Órganos/ Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            Neumonía◊,◊◊, infección de las vías respiratorias altas◊, infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas) ◊, nasofaringitis, faringitis, bronquitis◊, rinitis

             

            Frecuentes

            Sepsis◊,◊◊, infección pulmonar◊◊, infección de las vías urinarias◊◊, sinusitis◊  Frecuentes

            Neumonia◊,◊◊, infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas) ◊, celulitis◊, sepsis◊,◊◊, infección pulmonar◊◊, bronquitis◊, infección de las vías respiratorias◊◊, infección de las vías urinarias◊◊, enterocolitis infecciosa 
 **Neo** **plasisas benignas, malignas y no específicas (incl quistes y pólipos)**  Poco frecuentes

            Carcinoma basocelular^,◊, carcinoma epidermoide de piel^,◊,\*  Frecuentes

            Leucemia mieloide aguda◊, síndrome mielodisplásico◊, carcinoma epidermoide de piel^,◊,\*\*

             

            Poco frecuentes

            Leucemia aguda de células T◊, carcinoma basocelular^,◊, síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊,◊◊, trombocitopenia ^,◊,◊◊, anemia,◊, trastorno hemorrágico ^, leucopenia, linfopenia

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊, pancitopenia◊

             

            Poco frecuentes

            Hemólisis, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊,◊◊, trombocitopenia^,◊,◊◊, anemia◊, leucopenia, linfopenia

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril ^◊, pancitopenia ◊, anemia hemolítica

             

            Poco frecuentes

            Hipercoagulación, coagulopatía 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Poco frecuentes

            Hipersensibilidad^   
 **Trastornos endocrinos**  Frecuentes

            Hipotiroidismo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

            Hipopotasemia◊,◊◊, hiperglucemia, hipoglucemia, hipocalcemia◊, hiponatremia◊, deshidratación◊◊, disminución del apetito◊◊, pérdida de peso

             

            Frecuentes

            Hipomagnesemia, hiperuricemia, hipercalcemia+  Frecuentes

            Hipopotasemia ◊,◊◊, hiperglucemia, hipocalcemia ◊, diabetes mellitus◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperuricemia, deshidratación◊◊, gota, disminución del apetito◊◊, pérdida de peso 
 **Trastornos psiquiátricos**  Muy frecuentes

            Depresión, insomnio

             

            Poco frecuentes

            Pérdida de la libido  Frecuentes

            Depresión, insomnio 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

            Neuropatías periféricas◊◊, parestesia, mareos◊◊, temblor, disgeusia, cefalea

             

            Frecuentes

            Ataxia, alteración del equilibrio, síncope◊◊, neuralgia, disestesia  Muy frecuentes

            Neuropatías periféricas◊◊

             

            Frecuentes

            Accidente cerebrovascular◊, mareos◊◊, síncope◊◊, neuralgia

             

            Poco frecuentes

            Hemorragia intracraneal^, ataque isquémico transitorio, isquemia cerebral 
 **Trastornos oculares**  Muy frecuentes

            Cataratas, visión borrosa

             

            Frecuentes

            Disminución de la agudeza visual  Frecuentes

            Cataratas

             

            Poco frecuentes

            Ceguera 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  Frecuentes

            Sordera (incluida hipoacusia), tinnitus   
 **Trastornos cardiacos**  Frecuentes

            Fibrilación auricular◊,◊◊, bradicardia

             

            Poco frecuentes

            Arritmia, prolongación del intervalo QT, aleteo auricular, extrasístole ventricular  Frecuentes

            Infarto de miocardio (incluido agudo)^ ,◊, fibrilación auricular◊,◊◊, insuficiencia cardiaca congestiva◊, taquicardia, insuficiencia cardiaca◊,◊◊, isquemia de miocardio◊ 
 **Trast** **ornos vasculares**  Muy frecuentes

            Eventos tromboembólicos venosos^, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar^,◊,◊◊, hipotensión◊◊

             

            Frecuentes

            Hipertensión, equimosis^  Muy frecuentes

            Eventos tromboembólicos venosos, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar^,◊

             

            Frecuentes

            Vasculitis, hipotensión◊◊, hipertensión

             

            Poco frecuentes

            Isquemia, isquemia periférica, trombosis del seno venoso intracraneal 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

            Disnea◊,◊◊, epistaxis^, tos

             

            Frecuentes

            Disfonía  Frecuentes

            Distrés respiratorio◊, disnea◊,◊◊, dolor pleurítico◊◊, hipoxia◊◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Diarrea◊,◊◊, estreñimiento◊, dolor abdominal◊◊, náuseas, vómitos◊◊, dispepsia, sequedad de boca, estomatitis

             

            Frecuentes

            Hemorragia digestiva (incluidas hemorragia rectal, hemorragia hemorroidal, hemorragia por úlcera péptica y hemorragia gingival)^, ◊◊, disfagia

             

            Poco frecuentes

            Colitis, tiflitis  Frecuentes

            Hemorragia gastrointestinal^,◊,◊◊, obstrucción del intestino delgado◊◊, diarrea ◊◊, estreñimiento ◊, dolor abdominal◊◊, náuseas, vómitos◊◊ 
 **Trastornos hepatobiliares**  Muy frecuentes

            Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa

             

            Frecuentes

            Daño hepatocelular◊◊, pruebas anormales de la función hepática◊, hiperbilirrubinemia

             

            Poco frecuentes

            Fallo hepático^  Frecuentes

            Colestasis◊, hepatotoxicidad, daño hepatocelular◊◊, aumento de la alanina aminotransferasa, pruebas anormales de la función hepática◊

             

            Poco frecuentes

            Fallo hepático^ 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Exantemas◊◊, prurito

             

            Frecuentes

            Urticaria, hiperhidrosis, sequedad de la piel, hiperpigmentación de la piel, eccema, eritema

             

            Poco frecuentes

            Exantema medicamentoso con

            eosinofilia y síntomas sistémicos◊◊, decoloración de la piel, reacción de fotosensibilidad  Frecuentes

            Exantemas◊◊

             

            Poco frecuentes

              Exantema medicamentoso con

            eosinofilia y síntomas sistémicos◊◊ 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Debilidad muscular◊◊, espasmos musculares, dolor óseo◊, dolor y molestias musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (incluido dolor de espalda◊,◊◊), dolor en las extremidades, mialgia, artralgia◊

             

            Frecuentes

            Inflamación de las articulaciones  Frecuentes

            Debilidad muscular◊◊, dolor óseo ◊, dolor y molestias musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (incluido dolor de espalda◊,◊◊)

             

            Poco frecuentes

            Inflamación de las articulaciones 
 **Trastornos renales y urinarios**  Muy frecuentes

            Insuficiencia renal (incluida aguda) ◊,◊◊

             

            Frecuentes

            Hematuria^, retención urinaria, incontinencia urinaria

             

            Poco frecuentes

            Síndrome de Fanconi adquirido  Poco frecuentes

            Necrosis tubular renal 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  Frecuentes

            Disfunción eréctil   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

            Fatiga◊,◊◊, edema (incluido edema periférico), pirexia◊,◊◊, astenia, síndrome seudogripal (incluidos pirexia, tos, mialgia, dolor musculoesquelético, cefalea y escalofríos)

             

            Frecuentes

            Dolor torácico◊ ,◊◊, letargia  Frecuentes

            Fatiga◊,◊◊

             

            Frecuentes

            Edema periférico, pirexia◊,◊◊, astenia 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes

            Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

             

            Frecuentes

            Aumento de la proteína C reactiva   
 **Lesi** **ones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Frecuentes

            Caídas, contusión^   

◊◊Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que habían

recibido lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona.

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

◊ Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona, o  con melfalán y prednisona

+ Se aplica solamente a las reacciones adversas a fármacos

\* Se notificó carcinoma epidermoide de piel en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma tratados previamente con lenalidomida/dexametasona en comparación con los grupos de control

\*\* Se notificó carcinoma epidermoide de piel en un ensayo clínico en pacientes con mieloma de nuevo diagnóstico tratados con lenalidomida/dexametasona en comparación con los grupos de control

*Tabla resumen para monoterapia*

Las siguientes tablas se han elaborado con los datos recopilados durante los principales estudios de síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto con monoterapia.

**Tabla 3. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con lenalidomida#**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/ Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas)◊  Muy frecuentes

            Neumonía◊

             

            Frecuentes

            Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas) ◊, bronquitis 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Trombocitopenia^,◊, neutropenia^,◊, anemia◊, leucopenia  Muy frecuentes

            Trombocitopenia^,◊, neutropenia^,◊, anemia◊, leucopenia

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊ 
 **Trastornos endocrinos**  Muy frecuentes

            Hipotiroidismo   
 **Trastornos  del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

            Disminución del apetito

             

            Frecuentes

            Sobrecarga férrica, pérdida de peso  Frecuentes

            Hiperglucemia◊, disminución del apetito 
 **Trastornos psiquiátricos**    Frecuentes

            Alteración del estado de ánimo◊,~ 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

            Mareos, cefalea

             

            Frecuentes

            Parestesia   
 **Trastorno** **s cardiacos**    Frecuentes

            Infarto de miocardio agudo^,◊, fibrilación auricular◊, insuficiencia cardiaca◊ 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

            Hipertensión, hematoma  Frecuentes

            Eventos tromboembólicos venosos, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar^,◊ 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

            Epistaxis^   
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Diarrea◊, dolor abdominal (incluida la parte superior del abdomen), náuseas, vómitos, estreñimiento

             

            Frecuentes

            Sequedad de boca, dispepsia  Frecuentes

            Diarrea◊, náuseas, dolor dental 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuentes

            Pruebas anormales de la función hepática  Frecuentes

            Pruebas anormales de la función hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Exantemas, sequedad de la piel, prurito  Frecuentes

            Exantemas, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Espasmos musculares, dolor musculoesquelético (incluido dolor de espalda ◊ y dolor en las extremidades), artralgia, mialgia  Common

            Dolor de espalda◊ 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

            Insuficiencia renal◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

            Fatiga, edema periférico, síndrome seudogripal (incluidos pirexia, tos, faringitis, mialgia, dolor musculoesquelético, cefalea)  Frecuentes

            Pirexia 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**    Frecuentes

            Caídas 

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

◊ Efectos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de síndromes mielodisplásicos

~La alteración del estado de ánimo se notificó como un efecto adverso grave frecuente en el estudio de fase 3 de síndromes mielodisplásicos; no se notificó como un efecto adverso de Grado 3 o 4.

Algoritmo aplicado para la inclusión en la ficha técnica: Todas las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase 3 se incluyen en la ficha técnica de la UE. Para estas RAM, se realizó una comprobación adicional de la frecuencia de las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase 2 y, si la frecuencia de las RAM en el estudio de fase 2 era mayor que en el estudio de fase 3, el efecto se incluyó en la ficha técnica de la UE con la frecuencia con la que ocurrió en el estudio de fase 2.

# Algoritmo aplicado para los síndromes mielodisplásicos:

?              Estudio de fase 3 de síndromes mielodisplásicos (población de seguridad doble-ciego, diferencia entre lenalidomida 5/10mg y placebo por régimen de dosis inicial que ocurriera en al menos 2 sujetos)

?              Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥ 5% de sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 2% en la proporción entre lenalidomida y placebo

?              Todos los efectos adversos de Grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 1% en la proporción entre lenalidomida y placebo

?              Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en el 1% de los sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 1%  en la proporción entre lenalidomida y placebo

?              Estudio de fase 2 de síndromes mielodisplásicos

?              Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥ 5% de sujetos tratados con lenalidomida

?              Todos los efectos adversos de Grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida

?              Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida

**Tabla 4. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/ Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas) ◊, nasofaringitis, neumonía◊

             

            Frecuentes

            Sinusitis  Frecuentes

            Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas) ◊, neumonía◊ 
 **Neoplasisas benignas, malignas y no específicas (incl quistes y pólipos)**  Frecuentes

            Reacción de exacerbación tumoral  Frecuentes

            Reacción de exacerbación tumoral, cáncer de piel de células escamosas^,◊, carcinoma  basocelular^,◊ 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Trombocitopenia^, neutropenia^,◊, leucopenia◊, anemia◊

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊  Muy frecuentes

            Trombocitopenia^, neutropenia^,◊, anemia◊

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊, leucopenia◊ 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

            Disminución del apetito, pérdida de peso, hipopotasemia

             

            Frecuentes

            Deshidración◊  Frecuentes

            Deshidración ◊, hiponatremia, hipocalcemia 
 **Trastornos psiquiátricos**  Frecuentes

            Insomnio   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Frecuentes

            Disgeusia, cefalea, neuropatía periférica  Frecuentes

            Neuropatía sensorial periférica, letargo 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  Frecuentes

            Vértigo   
 **Trastornos cardiacos**    Frecuentes

            Infarto de miocardio (incluido agudo)^,◊, insuficiencia cardiaca 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

            Hipotensión◊  Frecuentes

            Trombosis venosa profunda◊, embolia pulmonar^,◊, hipotensión◊ 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

            Disnea◊  Frecuentes

            Disnea ◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Diarrea ◊, náuseas◊, vómitos◊, estreñimiento

             

            Frecuentes

            Dolor abdominal◊  Frecuentes

            Diarrea ◊, dolor abdominal◊, estreñimiento 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Exantemas (incluida dermatitis alérgica), prurito

             

            Frecuentes

            Sudoración nocturna, sequedad de la piel  Frecuentes

            Exantemas 
 **Trastornos musculoesqueléticos y** **del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Espasmos musculares, dolor de espalda

             

            Frecuentes

            Artralgia, dolor en las extremidades, debilidad muscular◊  Frecuentes

            Dolor de espalda, debilidad muscular◊, artralgia, dolor en las extremidades 
 **Trastornos renales y u** **rinarios**    Frecuentes

            Insuficiencia renal◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

            Fatiga, astenia◊, edema periférico, síndrome seudogripal (incluidos pirexia◊, tos)

             

            Frecuentes

            Escalofríos  Frecuentes

            Pirexia◊, astenia◊, fatiga 

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

◊ Efectos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de linfona de células del manto.

Algoritmo aplicado para el linfoma de células del manto:

?              Estudio de fase 2 controlado de linfoma de células del manto

?              Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥ 5% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 2% en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control

?              Todos los efectos adversos de Grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento en ≥1% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 1,0% en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control

?              Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en ≥1% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 1,0%  en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control

?              Estudio de fase 2 de un solo grupo de linfoma de células del manto

?              Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥ 5% de sujetos

?              Todos los efectos adversos de Grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento notificados en 2 o más sujetos

?              Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento notificados en 2 o más sujetos.

*Tabla resumen* *para terapia combinada en LF*

La siguiente tabla se ha elaborado con los datos recopilados durante los estudios principales (NHL-007

y NHL-008) en pacientes con linfoma folicular que recibieron tratamiento con lenalidomida en

combinación con rituximab.

**Tabla 5. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con**

**linfoma folicular tratados con lenalidomida en combinación con rituximab**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/ Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de G** **rado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            Infección de las vías respiratorias altas

             

            Frecuentes

            Neumonía◊, gripe, bronquitis, sinusitis, infección de las vías urinarias  Frecuentes

            Neumonia◊, sepsis◊, infección pulmonar, bronquitis, gastroenteritis, sinusitis, infección de las vías urinarias, celulitis◊ 
 **Neoplasisas benignas, malignas y no específicas (incl quistes y pólipos)**  Muy frecuentes

            Exacerbación tumoral^

             

            Frecuentes

            Carcinoma epidermoide de piel◊,^,+  Frecuentes

            Carcinoma basocelular^,◊ 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊, anemia◊, trombocitopenia^, leucopenia\*\*

            linfopenia\*\*\*  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊

             

            Frecuentes

            Anemia◊, trombocitopenia^, neutropenia febril◊, pancitopenia, leucopenia\*\*, linfopenia\*\*\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

            Disminución del apetito, hipopotasemia

             

            Frecuentes

            Hipofosfatemia, deshidratación  Frecuentes

            Deshidratación, hipercalcemia◊, hipopotasemia, hipofosfatemia, hiperuricemia 
 **Trast** **ornos psiquiátricos**  Frecuentes

            Depresión, insomnio   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

            Cefalea, mareos

             

            Frecuentes

            Neuropatía sensorial periférica, disgeusia  Frecuentes

            Síncope 
 **Trastornos cardiacos**  Poco frecuentes

            Arritmia◊   
 **Trastornos vascu** **lares**  Frecuentes

            Hipotensión  Frecuentes

            Embolia pulmonar^,◊, hipotensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

            Disnea ◊, tos

             

            Frecuentes

            Dolor bucofaringeo, disfonía  Frecuentes

            Disnea◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Dolor abdominal◊, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, dispepsia

             

            Frecuentes

            Dolor abdominal superior, estomatitis, boca seca  Frecuentes

            Dolor abdominal◊, diarrea, estreñimiento, estomatitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Exantema\*, prurito

             

            Frecuentes

            Sequedad de la piel, sudoración nocturna, eritema  Frecuentes

            Exantema\*, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Espasmos musculares, dolor de espalda, artralgia

             

            Frecuentes

            Dolor en las extremidades, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor cervical  Frecuentes

            Debilidad muscular, dolor cervical 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

            Lesión renal aguda◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

            Pirexia, fatiga, astenia, edema periférico

             

            Frecuentes

            Malestar general, escalofríos  Frecuentes

            Fatiga, astenia 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes

            Aumento de la alanina aminotransferasa

             

            Frecuentes

            Pérdida de peso, aumento de la bilirrubina en sangre   

^Ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Algoritmo aplicado para el linfoma folicular:

Estudio de fase 3 controlado:

- RAM NHL-007 - Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5,0 % de sujetos del grupo de

lenalidomida/rituximab y al menos una frecuencia un 2 % mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el

grupo de control - (población de seguridad)

- RAM NHL-007 Grado 3/4 - Todos los efectos adversos de Grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento en al menos el 1,0 % de sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y al menos una frecuencia un 1,0 % mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control - (población de seguridad)
- RAM graves NHL-007 - Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en al menos el 1,0 % de sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y al menos una frecuencia un 1,0 % mayor en el grupo de lenalidomida/rituximab y el grupo de control - (población de seguridad)

Estudio de fase 3 de un solo grupo de LF:

- RAM NHL-008 - Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥ 5,0 % de sujetos
- RAM NHL-008 Grado 3/4 - Todos los efectos adversos de Grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento notificados en

≥1,0 % de sujetos

- RAM graves NHL-008 - Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento notificados en ≥ 1,0 % de

sujetos

◊Efectos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de linfoma folicular

+ Se aplica unicamente a reacciones adversas graves a medicamentos.

\*Exantema incluye término preferente de exantema y exantema maculopapular

\*\*Leucopenia incluye término preferente de leucopenia y disminución del recuento de leucocitos

\*\*\*Linfopenia incluye término preferente de linfopenia y disminución del recuento de linfocitos

*Tabla resumen de las reacciones adversas poscomercialización*

Además de las reacciones adversas anteriores que se identificaron durante los ensayos clínicos pivotales, la siguiente tabla se ha elaborado con la información recopilada a partir de los datos de poscomercialización.
**Tabla 6. Reacciones adversas medicamentosas notificadas durante el uso poscomercialización en pacientes tratados con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/ Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Frecuencia no conocida

            Infecciones virales, que incluyen reactivación del herpes zóster y del virus de la hepatitis B  Frecuencia no conocida

            Infecciones virales, que incluyen reactivación del herpes zóster y del virus de la hepatitis B 
 **Neoplasisas benignas, malignas y no específicas (incl quistes y pólipos)**    Raras

            Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Frecuencia no conocida

            Hemofilia adquirida   
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Raras

            Reacción anafiláctica^

             

            Frecuencia no conocida

            Rechazo del trasplante de órganos sólidos  Raras

            Reacción anafiláctica^ 
 **Trastornos endocrinos**  Frecuentes

            Hipertiroidismo   
 **Trastornos respiratorios,  torácicos y mediastínicos**  Poco frecuentes

            Hipertensión pulmonar  Raras

            Hipertensión pulmonar

             

            Frecuencia no conocida

            Neumonitis intersticial 
 **Trastornos gastrointestinales**    Frecuencia no conocida

            Pancreatitis, perforación gastrointestinal (incluyendo perforaciones diverticulares, intestinales y del intestino grueso) ^ 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuencia no conocida

            Fallo hepático agudo^, hepatitis tóxica^, hepatitis citolítica^, hepatitis colestásica^, hepatitis citolítica/colestásica mixta^  Frecuencia no conocida

            Fallo hepático agudo^, hepatitis tóxica^ 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Poco frecuentes

            Angioedema

             

            Raras

            Síndrome de Stevens-Johnson^, necrólisis epidérmica tóxica^

             

            Frecuencia no conocida

            Vasculitis leucocitoclástica, reacción a fármaco asociada a eosinofilia y síntomas sistémicos^ 

^Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Teratogenicidad*

Lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principio activo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. En monos, lenalidomida indujo malformaciones similares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratógeno de lenalidomida en los seres humanos.

*Neutropenia y trombocitopenia*

- Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que se han sometido a un ASCT tratados con mantenimiento con lenalidomida

El mantenimiento con lenalidomida tras el ASCT se asocia con una frecuencia mayor de neutropenia de Grado 4 comparado con el mantenimiento con placebo (el 32,1 % frente al 26,7 % [el 16,1 % frente al

1,8 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 16,4 % frente al 0,7 % en

IFM 2005-02, respectivamente). Se notificaron efectos adversos de neutropenia resultantes del tratamiento y que dieron lugar a la interrupción de lenalidomida en el 2,2 % de los pacientes en CALGB 100104 y el 2,4 % de los pacientes en IFM 2005-02, respectivamente. Se notificó neutropenia febril de grado 4 con una frecuencia similar en los grupos de mantenimiento con lenalidomida comparado con los grupos de mantenimiento con placebo en ambos estudios (el 0,4 % frente al 0,5 % [el 0,4 % frente al 0,5 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 0,3 % frente al 0 % en IFM 2005-02, respectivamente).
El mantenimiento con lenalidomida tras el ASCT se asocia con una frecuencia mayor de trombocitopenia de Grado 3 o 4 comparado con el mantenimiento con placebo (el 37,5 % frente al 30,3 % [el 17,9 % frente al 4,1 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 13,0 % frente al 2,9 % en IFM 2005-02, respectivamente).

- Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos para trasplante que

reciben lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Se observó neutropenia de Grado 4 en menor medida en el grupo de RVd en comparación con el grupo

comparador de Rd (el 2,7 % frente al 5,9 %) en el estudio SWOG S0777. Se notificó neutropenia febril

de Grado 4 con una frecuencia similar en el grupo de RVd en comparación con el grupo de Rd (el 0,0 %

frente al 0,4 %).

Se observó trombocitopenia de Grado 3 o 4 en mayor medida en el grupo de RVd en comparación con

el grupo comparador de Rd (el 17,2 % frente al 9,4 %).

- Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona

La combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una menor frecuencia de neutropenia de Grado 4 (8,5 % en Rd y Rd18), en comparación con MPT (15 %). Se observó con poca frecuencia neutropenia febril de grado 4 (0,6 % en Rd y Rd18 en comparación con 0,7 % en MPT).

La combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una menor frecuencia de trombocitopenia de Grado 3 y 4 (8,1 % en

Rd y Rd18), en comparación con MPT (11,1 %).

- Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona

La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una frecuencia mayor de neutropenia de Grado 4 (34,1 % en MPR+R/MPR+p) en comparación con MPp+p (7,8 %). Se observó una frecuencia mayor de neutropenia febril de Grado 4 (1,7 % en MPR+R/MPR+p, en comparación con el 0,0 % en MPp+p).

La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una frecuencia mayor de trombocitopenia de Grado 3 y Grado 4 (40,4 % en MPR+R/MPR+p) en comparación con MPp+p (13,7 %).

- Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de Grado 4 (5,1 % de los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,6 % de los tratados con placebo/dexametasona). Se observaron episodios poco frecuentes de neutropenia febril de Grado 4 (0,6 % de los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,0 % de los tratados con placebo/dexametasona).

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia de Grado 3 y 4 (9,9 % y 1,4 %, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 2,3 % y 0,0 % en los tratados con placebo/dexametasona).

- Pacientes con síndromes mielodisplásicos

En los pacientes con síndromes mielodisplásicos, lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de Grado 3 o 4 (74,6 % en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el

14,9 % en los pacientes tratados con placebo en el estudio de fase 3). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 3 o 4 en el 2,2 % de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 0,0 % en los pacientes tratados con placebo. Lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de trombocitopenia de Grado 3 o 4 (37 % en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el

1,5 % en los pacientes tratados con placebo en el estudio de fase 3).

- Pacientes con linfoma de células del manto

En los pacientes con linfoma de células del manto, lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de Grado 3 o 4 (43,7 % en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el

33,7 % en los pacientes del grupo de control en el estudio de fase 2). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 3 o 4 en el 6,0 % de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 2,4 % en los pacientes del grupo de control.

- Pacientes con linfoma folicular

La combinación de lenalidomida y rituximab en el linfoma folicular está asociada con una mayor incidencia de neutropenia Grado 3 o 4 (50,7 % en el grupo de pacientes tratados con lenalidomida/rituximab comparado con el 12,2 % de los pacientes del grupo de placebo/rituximab). Todos los casos de neutropenia Grado 3 o 4 fueron reversibles tras la suspensión de la administración, la reducción de la dosis y/o la terapia de soporte con factores de crecimiento. Además, la neutropenia febril se observó con muy poca frecuencia (2,7 % en el grupo de pacientes tratados con lenalidomida/rituximab comparado con el 0,7 % de los pacientes del grupo de placebo/rituximab).

La combinación de lenalidomida y rituximab también está asociada con una mayor incidencia de

trombocitopenia Grado 3 o 4 (1,4 % en el grupo de pacientes tratados con lenalidomida/rituximab

comparado con el 0 % de los pacientes del grupo de placebo/rituximab).

*Tromboembolismo venoso*

El uso de la combinación de lenalidomida con dexametasona se asocia con un aumento de TVP y de EP en pacientes con mieloma múltiple, y en menor medida en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona o en pacientes con mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos y con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida en monoterapia (ver sección 4.5).

En estos pacientes, la administración concomitante de agentes eritropoyéticos o los antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) también pueden aumentar el riesgo trombótico.

*Infarto de miocardio*

Se han notificado casos de infarto de miocardio en pacientes que reciben lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo conocidos.

*Trastornos hemorrágicos*

Los trastornos hemorrágicos se enumeran en los diferentes apartados de la clasificación de órganos del sistema: trastornos de la sangre y del sistema linfático; trastornos del sistema nervioso (hemorragia intracraneal); trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (epistaxis); trastornos gastrointestinales (hemorragia gingival, hemorragia hemorroidal, hemorragia rectal); trastornos renales y urinarios (hematuria); lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos (contusión) y trastornos vasculares (equimosis).

*Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves*

Se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, tales como SSJ, NET y DRESS con el uso de lenalidomida. Se ha descrito en la literatura la posibilidad de que se produzca una reacción cruzada entre lenalidomida y talidomida.

Los pacientes con historia de exantema grave asociado al tratamiento con talidomida no deberán recibir lenalidomida (ver sección 4.4).

*Segundas neoplasias malignas primarias*

Se han notificado casos de segundas neoplasias malignas primarias en los ensayos clínicos con pacientes con mieloma previamente tratados con lenalidomida/dexametasona en comparación con los controles, que fueron, principalmente, carcinomas de piel basocelulares o epidermoides.

*Leucemia mieloide aguda*

- Mieloma múltiple

Se han observado casos de LMA en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que fueron tratados con lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de HDM/ASCT (ver sección 4.4). Este aumento no se observó en ensayos clínicos de mieloma múltiple de nuevo diagnóstico en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona en comparación con talidomida en combinación con melfalán y prednisona.

- Síndromes mielodisplásicos

Las variables basales que incluyen una citogenética compleja y mutación TP53 están asociadas a progresión a LMA en sujetos dependientes de transfusiones y que presentan una anomalía de deleción (5q) (ver sección 4.4). El riesgo acumulativo de progresión a LMA estimado a 2 años fue del 13,8 % en pacientes con una anomalía de deleción (5q) aislada en comparación con el 17,3 % en pacientes con deleción (5q) y una anomalía citogenética adicional y el 38,6 % en pacientes con un cariotipo complejo.

En un análisis retrospectivo de un ensayo clínico de lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos, la tasa de progresión a LMA estimada a 2 años fue del 27,5 % en pacientes con positividad inmunohistoquímica para p53 y del 3,6 % en pacientes con negatividad inmunohistoquímica para p53 (p = 0,0038). En los pacientes con positividad inmunohistoquímica para p53, se observó una menor tasa de progresión a LMA entre los pacientes que alcanzaron una respuesta de independencia transfusional (11,1 %), en comparación con los no respondedores (34,8 %).

*Trastornos hepáticos*

Se han notificado las siguientes reacciones adversas poscomercialización (frecuencia no conocida): fallo hepático agudo y colestasis (ambos potencialmente mortales), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica y hepatitis citolítica/colestásica mixta.

*Rabdomiólisis*

Se han observado casos raros de rabdomiólisis, algunos de ellos cuando se administra lenalidomida con una estatina.

*Trastornos tiroideos*

Se han notificado casos de hipotiroidismo y casos de hipertiroidismo (ver sección 4.4 Trastornos tiroideos).

*Reacción de exacerbación tumoral y síndrome de lisis tumoral*

En el estudio MCL-002, aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con lenalidomida presentaron RET en comparación con el 0% del grupo de control. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1, y todos fueron evaluados como efectos asociados al tratamiento y la mayoría de las notificaciones fueron de grado 1 o 2. Los pacientes con un MIPI alto en el diagnóstico o una enfermedad voluminosa (al menos una lesión ≥7 cm en su diámetro mayor) al inicio pueden correr riesgo de RET. En el estudio MCL-002, se notificó SLT en un paciente de cada uno de los dos grupos de tratamiento. En el estudio de soporte MCL-001, aproximadamente el 10 % de los pacientes presentaron RET; todas las notificaciones fueron de grado 1 o 2 en cuanto a la gravedad y todos fueron evaluados como efectos asociados al tratamiento. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1. No se notificó ningún caso de SLT en el estudio MCL-001 (ver seción 4.4).

En el estudio NHL-007, se notificó RET en 19/146 (13,0 %) de los pacientes tratados con lenalidomida/rituximab en comparación con 1/148 (0,7 %) de los pacientes en el grupo de placebo/rituximab. La mayoría de los eventos de RET (18 de los 19) notificados en el grupo de

lenalidomida/rituximab ocurrieron durante los primeros dos ciclos de tratamiento. Un paciente con LF

en el grupo de lenalidomida/rituximab experimentó un evento de RET de Grado 3 en comparación con

ningún paciente en el grupo de placebo/rituximab. En el estudio NHL-008, 7/177 (4,0 %) de los

pacientes con LF presentaron RET; (3 notificaciones fueron de Grado 1 y 4 notificaciones de Grado 2

en cuanto a la gravedad); mientras que 1 notificación fue considerada grave. En el estudio NHL-007, se

notificó SLT en 2 pacientes con LF (1,4 %) del grupo de pacientes de lenalidomida/rituximab y ningún

paciente con LF en el grupo de placebo/rituximab; ningún caso era de Grado 3 o 4. En el estudio NHL-

008 se notificó SLT en 1 paciente con LF (0,6 %). Este evento único se clasificó como una reacción

adversa grave de Grado 3. En el caso del estudio NHL-007 ningún paciente tuvo que suspender el

tratamiento con lenalidomida/rituximab debido a RET o SLT.

*Trastornos gastrointestinales*

Se han notificado perforaciones gastrointestinales durante el tratamiento con lenalidomida. Las perforaciones gastrointestinales pueden dar lugar a complicaciones sépticas y pueden asociarse con un desenlace mortal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.