El medicamento ZEVALIN 1,6 mg/ml, EQUIPO REACTIVO PARA LA PREPARACION DE UN RADIOFARMACO PARA PERFUSION con los principios activos IBRITUMOMAB TIUXETAN tiene la siguiente información en la sección 4.8
La exposición a la radiación ionizante está vinculada a la inducción de cáncer y a la posibilidad de desarrollar defectos hereditarios. En todos los casos es necesario asegurarse de que los riesgos de la radiación son menores que los de la propia enfermedad.

Dado que Zevalin se emplea después del tratamiento previo con rituximab (ver detalles en la sección 4.2), ver también la Ficha Técnica de rituximab.

El perfil de seguridad global de Zevalin después del tratamiento previo con rituximab se basa en los datos de 349 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B, de bajo grado, folicular o transformado, en recaída o refractario a rituximab, estudiados en cinco ensayos clínicos, en los datos de un estudio con 204 pacientes que recibieron Zevalin como tratamiento de consolidación después de la remisión de la inducción en primera línea, y en la vigilancia post-comercialización.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Zevalin después del tratamiento previo con rituximab son trombocitopenia, leucocitopenia, neutropenia, anemia, infecciones, pirexia, náuseas, astenia, escalofríos, petequias y fatiga.

Las reacciones adversas más graves en los pacientes que recibieron Zevalin después del tratamiento previo con rituximab son las siguientes:

- Citopenias graves y prolongadas (ver también “Advertencias y precauciones especiales de empleo”)
- Infecciones
- Hemorragia asociada a la trombocitopenia
- Reacciones mucocutáneas graves (ver también “Advertencias y precauciones especiales de empleo”)
- Síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda

Se han notificado desenlaces mortales por cada una de las siguientes reacciones adversas graves. Estas notificaciones se originaron tanto en ensayos clínicos como en la experiencia post-comercialización:

- Infección
- Sepsis
- Neumonía
- Síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda
- Anemia
- Pancitopenia
- Hemorragia asociada a la trombocitopenia
- Hemorragia intracraneal asociada a la trombocitopenia
- Reacciones mucocutáneas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson

En la siguiente tabla se representan las frecuencias de las reacciones adversas que se consideran por lo menos posiblemente relacionadas con Zevalin después del tratamiento previo con rituximab. Estas reacciones adversas al fármaco se basan en 349 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B, de bajo grado, folicular o transformado en recaída o refractario, estudiados en cinco ensayos clínicos.

Además, las reacciones adversas marcadas con \*\* se observaron en el estudio con 204 pacientes que recibieron Zevalin como tratamiento de consolidación, después de la inducción de la remisión en primera línea, cuando estuvo indicado. Las reacciones adversas al fármaco identificadas solo durante la vigilancia post-comercialización, y cuya frecuencia no se pudo calcular, se enumeran bajo “frecuencia no conocida”.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se clasifican según la frecuencia y la clasificación de órganos y sistemas (MedDRA).

Los grupos de frecuencias se definen según la siguiente convención:

(muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100; raras:

≥1/10.000 a <1/1.000; muy raras: <1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o durante la vigilancia post- comercialización en los pacientes tratados con Zevalin, después del tratamiento previo con rituximab.

 **Sistema de**

          **clasificación   de**

          **órganos (MedRA)**  **Muy frecuentes**

          ****  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**

          ****  **Raras**

          ****  **Frecuencia no**

          **conocida** 
            
 **Infecciones e**

          **infestaciones**  Infección\*  Sepsis\*,

          Neumonía\*,

          Infección de las vías

          urinarias

          Candidiasis oral       
 **Neoplasias benignas,**

          **malignas y no**

          **especificadas(incl**

          **quistes y pólipos)**    Dolor tumoral,

          Síndrome

          mielodisplásico/

          Leucemia

          mieloide

          aguda\*, \*\*    Meningioma   
 **Trastornos de la**

          **sangre y del sistema**

          **linfático**  Trombocitopenia,

          Leucopenia,

          Neutropenia,

          Anemia\*  Neutropenia febril,

          Pancitopenia\*,

          Linfocitopenia       
 **Trastornos del sistema**

          **inmunológico**    Reacción de

          hipersensibilidad       
 **Trastornos del**

          **metabolismo y  de la**

          **nutrición**    Anorexia       
 **Trastornos**

          **psiquiátricos**    Ansiedad,

          Insomnio       
 **Trastornos del sistema**

          **nervioso**    Mareo,

          Cefalea,       
 **Trastornos   cardiacos**      Taquicardia     
 **Trastornos   vasculares**  Petequias\*\*  Hemorragia asociada

          a trombocitopenia\*

          Hipertensión\*\* Hipotensión\*\*    Hemorragia

          intracraneal

          asociada a

          trombocitopenia\*   
 **Trastornos**

          **respiratorios,**

          **torácicos y**

          **mediastínicos**    Tos,

          Rinitis       
 **Trastornos**

          **gastrointestina les**  Náuseas  Vómitos,

          Dolor abdominal,

          Diarrea,

          Dispepsia,

          Irritación de la

          garganta,

          Estreñimiento       
 **Trastornos del**

          **aparato reproductor y**

          **de la mama**    Amenorrea\*\*       
 **Trastornos de  la piel y**

          **del tejido subcutáneo**    Erupción

          cutánea,

          Prurito      Reacción

          mucocutánea

          (incluyendo el

          síndrome de

          Stevens-

          Johnson)\* 
 **Trastornos**

          **musculoesquel éticos y**

          **del tejido conjuntivo**    Artralgia,

          Mialgia,

          Dolor de espalda,

          Dolor de cuello       
 **Trastornos generales y**

          **alteraciones en el**

          **lugar de**

          **administración**  Astenia,

          Fiebre,

          Escalofríos,

          Fatiga\*\*  Dolor,

          Síndrome gripal,

          Malestar,

          Edema periférico,

          Aumento de la

          sudoración      Extravasación

          con reacciones

          posteriores en el lugar de la

          perfusión,

          Lesión en el

          tejido que

          circunda al

          linfoma y

          complicaciones

          causadas

          por la

          tumefacción

          del linfoma 
 *\* Se han descrito casos mortales.*

          *\*\* Se ha observado en un estudio con 204 pacientes que recibían Zevalin como tratamiento de consolidación*

          *después de de la inducción de la remisión en primera línea.* 

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

- Trastornos de la sangre y del sistema linfático

En los ensayos clínicos se ha observado con frecuencia toxicidad hematológica, y es limitante de la dosis (ver también la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

La mediana del tiempo para que las plaquetas y los granulocitos en la sangre alcanzaran los puntos más bajos fueron de aproximadamente 60 días tras el inicio del tratamiento. En los ensayos clínicos con la indicación de linfoma no Hodgkin en recaída o refractario, se comunicó una trombocitopenia de grado 3 o 4, con medianas del tiempo hasta la recuperación de 13 y 21 días, y neutropenia de grado 3 o 4, con medianas del tiempo hasta la recuperación de 8 y 14 días. Después de la administración de Zevalin como tratamiento de consolidación después de de la inducción de la remisión en primera línea, las medianas de los tiempos hasta la recuperación fueron de 20 y 35 días para la trombocitopenia de grado 3 o 4, y de 20 y 28 días para la neutropenia de grado 3 o 4.

- Infecciones e infestaciones

- Datos de 349 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B, de bajo grado, folicular o transformado, en recaída o refractario estudiados en cinco ensayos clínicos:

Durante las 13 primeras semanas después del tratamiento con Zevalin, los pacientes presentaron infecciones con mucha frecuencia. Se notificaron con frecuencia infecciones de grados 3 y 4. Durante el seguimiento, se produjeron infecciones con frecuencia. De estas, el grado 3 fue frecuente, y el 4, poco frecuente.

- Datos de 204 pacientes que recibieron Zevalin como tratamiento de consolidación después de la inducción de la remisión en primera línea:

Las infecciones se observaron con mucha frecuencia.

Las infecciones pueden ser bacterianas, micóticas, víricas, incluida la reactivación de virus latentes.

- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Se han recibido notificaciones de extravasación, con la posterior reacción en el lugar de la perfusión, por ejemplo, dermatitis en el lugar de la perfusión, descamación en el lugar de la perfusión, y úlcera en el lugar de la perfusión.

La radiación asociada a Zevalin podría causar lesión en el tejido circundante al linfoma y complicaciones causadas por la tumefacción del linfoma.

- Trastornos del sistema inmunológico

Datos de 349 pacientes con linfoma no Hodgkin de células B, de bajo grado, folicular o transformado, en recaída o refractario estudiados en cinco ensayos clínicos:

Tras la administración de Zevalin, con frecuencia se observan reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 o 4), incluidas las reacciones anafilácticas, se producen en menos del 1 % de los pacientes (ver también la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

- Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

- Neoplasias malignas secundarias

LNH en recaída o refractario

En cuatro estudios se ha notificado síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) en once de 211 pacientes con LNH en recaída o refractario asignados al tratamiento con Zevalin.

Tratamiento de consolidación:

Desde el análisis final a los 7,5 años aproximadamente, de un estudio que investigó la eficacia y la seguridad de la consolidación de Zevalin en pacientes con linfoma folicular en estadio avanzado que respondían a la quimioterapia de primera línea (Estudio 4, sección 5.1), de los 204 pacientes que recibieron Zevalin marcado con 90Y tras la quimioterapia de primera línea, 26 (12,7 %) pacientes del grupo de Zevalin desarrollaron una segunda neoplasia maligna primaria en comparación con 14 (6,8 %) pacientes del grupo de control. Siete pacientes (3,4 %, 7/204) fueron diagnosticados de SMD/LMA tras recibir Zevalin, en comparación con un paciente (0,5 %, 1/205) del grupo de control, con una mediana de seguimiento de 7,3 años. Las muertes debidas a la segunda neoplasia maligna primaria incluyeron 8 (3,9 %) pacientes en el grupo de Zevalin en comparación con 3 (1,5 %) pacientes en el grupo de control. Las muertes debidas al SMD/LMA incluyeron cinco (2,5 %)  pacientes en el grupo de Zevalin en comparación con ningún paciente en el grupo de control.

El riesgo de presentar mielodisplasia o leucemia secundaria después del tratamiento con fármacos alquilantes es bien conocido.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Anexo V](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en%20%285%29.docx).