El medicamento KISPLYX 4 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos LENVATINIB MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del  perfil de seguridad

El perfil de seguridad de lenvatinib se basa en los datos agrupados de 497 pacientes con CCR tratados con lenvatinib en combinación con pembrolizumab incluidos en el estudio 307 (CLEAR); datos agrupados de 623 pacientes con CCR tratados con lenvatinib en combinación con everólimus: 458 pacientes con CDT y 496 pacientes con CHC tratados con lenvatinib como monoterapia.

*Lenvatinib en combinación con pembrolizumab en CCR*

El perfil de seguridad de lenvatinib en combinación con pembrolizumab se basa en los datos de 497 pacientes con CCR. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (observadas en ≥30 % de los pacientes) fueron diarrea (61,8 %), hipertensión arterial (51,5 %), fatiga (47,1 %), hipotiroidismo (45,1 %), disminución del apetito (42,1 %), náuseas (39,6 %), estomatitis (36,6 %), proteinuria (33,0 %), disfonía (32,8 %) y artralgia (32,4 %).

Las reacciones adversas graves (grado ≥3) más frecuentes (≥5 %) fueron hipertensión arterial (26,2 %), lipasa elevada (12,9 %), diarrea (9,5 %), proteinuria (8,0 %), amilasa elevada (7,6 %), pérdida de peso (7,2 %) y fatiga (5,2 %).

La suspensión del tratamiento con lenvatinib, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa se produjo en el 33,4 % de los pacientes; el 23,7 % con lenvatinib y el 12,9 % con ambos fármacos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1 %) que llevaron a la suspensión del tratamiento con lenvatinib, pembrolizumab o ambos fueron infarto de miocardio (2,4 %), diarrea (2,0 %), proteinuria (1,8 %) y exantema (1,4 %). Las reacciones adversas que llevaron con mayor frecuencia a la suspensión del tratamiento con lenvatinib (≥1 %) fueron infarto de miocardio (2,2 %), proteinuria (1,8 %) y diarrea (1,0 %).

Las interrupciones de la dosis de lenvatinib, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa se produjo en el 80,1 % de los pacientes: lenvatinib se interrumpió en el 75,3 % y ambos fármacos en el 38,6 % de los pacientes. La dosis de lenvatinib se redujo en el 68,4 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que dieron lugar a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento con lenvatinib fueron diarrea (25,6 %), hipertensión arterial (16,1 %), proteinuria (13,7 %), fatiga (13,1 %), disminución del apetito (10,9 %), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP) (10,7 %), náuseas (9,7 %), astenia (6,6 %), estomatitis (6,2 %), lipasa elevada (5,6 %) y vómitos (5,6 %).

*Lenvatinib en combinación con everólimus en CCR*

El perfil de seguridad de lenvatinib en combinación con everólimus se basa en los datos de 623 pacientes.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (presentes en ≥30 % de los pacientes) fueron diarrea (69,0 %), fatiga (41,9 %) hipertensión arterial (41,7 %), disminución del apetito (41,6 %), estomatitis (40,6 %), náuseas (38,8 %), proteinuria (34,2 %), vómitos (32,7 %) y pérdida de peso (31,3 %).

Las reacciones adversas graves (grado ≥3) más frecuentes (≥5 %) fueron hipertensión arterial (19,3 %), diarrea (13,8 %), proteinuria (8,8 %), fatiga (7,1 %), disminución del apetito (6,3 %) y pérdida de peso (5,8 %).

La interrupción de lenvatinib, everólimus o ambos debido a una reacción adversa se produjo en el 27,0 % de los pacientes; 21,7 % lenvatinib y 18,7 % ambos fármacos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1 %) que provocaron la interrupción de lenvatinib, everólimus o ambos fueron proteinuria (2,7 %), diarrea (1,0 %) y disminución del apetito (1,0 %). La reacción adversa que con más frecuencia provocó la interrupción de lenvatinib (≥1 %) fue la proteinuria (2,1 %).

Las interrupciones de la dosis de lenvatinib, everólimus o ambos debido a una reacción adversa se produjeron en el 82,2 % de los pacientes; con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, lenvatinib se interrumpió en el 74,3 %, y ambos fármacos en el 71,9 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que provocaron la reducción o la interrupción de la dosis de lenvatinib fueron diarrea (30,4 %), fatiga (15,3 %), proteinuria (14,7 %), disminución del apetito (13,4 %), estomatitis (13,2 %), náuseas (10,9 %), vómitos (10,2 %), hipertensión arterial (9,2 %), astenia (7,9 %), disminución del recuento de plaquetas (5,7 %) y pérdida de peso (5,1 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y notificadas durante el uso poscomercialización de lenvatinib se enumeran en la Tabla 4. Las reacciones adversas que se producen con lenvatinib o con los componentes del tratamiento combinado administrados por separado pueden producirse durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso si dichas reacciones no se notificaron en estudios clínicos con el tratamiento combinado.

Para obtener más información sobre la administración de lenvatinib en tratamiento combinado, consultar la ficha técnica de los respectivos componentes del tratamiento combinado.

Las frecuencias se definen como:

- Muy frecuentes              (≥1/10)
- Frecuentes              (≥1/100 a <1/10)
- Poco frecuentes              (≥1/1.000 a <1/100)
- Raras              (≥1/10.000 a <1/1.000)
- Muy raras              (?1/10.000)
- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

**Tabla** **** **4** **** **Reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con lenvatinib** **§**

 **Clasificación por órganos y sistemas**

            (Terminología del MedDRA)  **Monoterapia con** **lenvatinib**  **Combinación con everólimus**  **Combinación con pembrolizumab** 
        
 **Infecciones e infestaciones**  **** 
 Muy frecuentes  Infección de las vías urinarias     
 Frecuentes    Infección del tracto urinario  Infección del tracto urinario 
 Poco frecuentes  Absceso perineal  Absceso perineal  Absceso perineal 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  **** 
 Muy frecuentes  Trombocitopenia‡

            Linfopenia‡

            Leucopenia‡

            Neutropenia‡  Trombocitopenia‡

            Linfopenia‡

            Leucopenia‡

            Neutropenia‡  Trombocitopenia‡

            Linfopenia‡

            Leucopenia‡

            Neutropenia‡ 
 Poco frecuentes  Infarto esplénico     
 **Trastornos endocrinos**  **** 
 Muy frecuentes  Hipotiroidismo\*

            Tirotropina en sangre elevada\*, ‡  Hipotiroidismo\*

            Tirotropina en sangre elevada\*, ‡  Hipotiroidismo\*

            Tirotropina en sangre elevada\*, ‡ 
 Frecuentes      Insuficiencia suprarrenal 
 Poco frecuentes  Insuficiencia suprarrenal  Insuficiencia suprarrenal   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  **** 
 Muy frecuentes  Hipocalcemia\*, ‡

            Hipopotasemia‡

            Hipomagnesemia‡

            Hipercolesterolemia‡

            Pérdida de peso

            Disminución del apetito  Hipocalcemia‡

            Hipopotasemia‡

            Hipomagnesemia‡

            Hipercolesterolemia\*, ‡

            Pérdida de peso

            Disminución del apetito  Hipocalcemia‡

            Hipopotasemia‡

            Hipomagnesemia‡

            Hipercolesterolemia\*, ‡

            Pérdida de peso

            Disminución del apetito 
 Frecuentes  Deshidratación  Deshidratación  Deshidratación 
 **Trastornos psiquiátricos**  **** 
 Muy frecuentes  Insomnio  Insomnio  Insomnio 
 **Trastornos del sistema nervioso**  **** 
 Muy frecuentes  Mareos

            Cefalea

            Disgeusia  Mareos

            Disgeusia  Mareos

            Cefalea

            Disgeusia 
 Frecuentes  Accidente cerebrovascular†  Mareos   
 Poco frecuentes  Síndrome de encefalopatía posterior reversible

            Monoparesia

            Accidente isquémico transitorio  Accidente cerebrovascular

            Accidente isquémico transitorio  Accidente cerebrovascular

            Síndrome de encefalopatía posterior reversible

            Accidente isquémico transitorio 
 **Trastornos cardiacos**  **** 
 Frecuentes  Infarto de miocardioa, †

            Insuficiencia cardiaca

            Intervalo QT de electrocardiografía prolongado

            Fracción de eyección disminuida  Infarto de miocardioa, †

            Insuficiencia cardiaca†

            Intervalo QT de electrocardiografía prolongado  Infarto de miocardioa

            Intervalo QT de electrocardiografía prolongado 
 Poco frecuentes    Fracción de eyección disminuida  Insuficiencia cardiaca†

            Fracción de eyección disminuida 
 **Trastornos vasculares**  **** 
 Muy frecuentes  Hemorragiab, \*, †

            Hipertensión arterialc, \*

            Hipotensión arterial  Hemorragiab, \*, †

            Hipertensión arterialc, \*  Hemorragiab, \*, †

            Hipertensión arterialc, \* 
 Frecuentes    Hipotensión arterial  Hipotensión arterial 
 Frecuencia no conocida  Aneurismas y disecciones arteriales  Aneurismas y disecciones arteriales †  Aneurismas y disecciones arteriales 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  **** 
 Muy frecuentes  Disfonía  Disfonía  Disfonía 
 Frecuentes  Embolia pulmonar†  Embolia pulmonar

            Neumotórax  Embolia pulmonar 
 Poco frecuentes  Neumotórax    Neumotórax 
 **Trastornos gastrointestinales**  **** 
 Muy frecuentes  Diarrea\*

            Dolores abdominales y gastrointestinalesd

            Vómitos

            Náuseas

            Inflamación bucale

            Dolor bucalf

            Estreñimiento

            Dispepsia

            Boca seca

            Lipasa elevada‡

            Amilasa elevada‡  Diarrea**\***

            Dolores abdominales y gastrointestinalesd

            Vómitos

            Náuseas

            Inflamación bucale

            Dolor bucalf

            Estreñimiento

            Dispepsia

            Boca seca

            Lipasa elevada‡

            Amilasa elevada‡  Diarrea**\***

            Dolores abdominales y gastrointestinalesd

            Vómitos

            Náuseas

            Inflamación bucale

            Dolor bucalf

            Estreñimiento

            Dispepsia

            Boca seca

            Lipasa elevada‡

            Amilasa elevada‡ 
 Frecuentes  Fístula anal

            Flatulencia

            Perforación gastrointestinal  Boca seca

            Flatulencia

            Perforación gastrointestinal  Pancreatitisg

            Colitis

            Flatulencia

            Perforación gastrointestinal 
 Poco frecuentes  Pancreatitisg

            Colitis  Pancreatitisg

            Fístula anal

            Colitis  Fístula anal 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Muy frecuentes  Bilirrubina sérica elevada\*, ‡

            Hipoalbuminemia\*, ‡

            Elevación de la alanina aminotransferasa‡

            Elevación de la aspartato aminotransferasa\*, ‡

            Fosfatasa alcalina en sangre aumentada‡

            Gamma-glutamiltransferasa elevada‡  Hipoalbuminemia\*, ‡

            Elevación de la alanina aminotransferasa‡

            Elevación de la aspartato aminotransferasa‡

            Fosfatasa alcalina en sangre aumentada‡  Bilirrubina sérica elevada‡

            Hipoalbuminemia‡

            Elevación de la alanina aminotransferasa‡

            Elevación de la aspartato aminotransferasa‡

            Fosfatasa alcalina en sangre aumentada‡ 
 Frecuentes  Insuficiencia hepáticah, †

            Encefalopatía hepáticai, †

            Colecistitis

            Función hepática anormal  Colecistitis

            Función hepática anormal

            Gamma-glutamiltransferasa elevada

            Bilirrubina sérica elevada\*, †  Colecistitis

            Función hepática anormal

            Gamma-glutamiltransferasa elevada 
 Poco frecuentes  Lesión hepatocelular/hepatitisj  Insuficiencia hepáticah, †

            Encefalopatía hepáticai  Insuficiencia hepáticah, †

            Encefalopatía hepáticai

            Lesión hepatocelular/hepatitisj 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  **** 
 Muy frecuentes  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

            Erupción

            Alopecia  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

            Erupción  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

            Erupción 
 Frecuentes  Hiperqueratosis  Alopecia  Hiperqueratosis

            Alopecia 
 Poco frecuentes    Hiperqueratosis   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  **** 
 Muy frecuentes  Lumbalgia

            Artralgia

            Mialgia

            Dolor en las extremidades

            Dolor musculoesquelético  Lumbalgia

            Artralgia  Lumbalgia

            Artralgia

            Mialgia

            Dolor en las extremidades

            Dolor musculoesquelético 
 Frecuentes    Mialgia

            Dolor en las extremidades

            Dolor musculoesquelético   
 Poco frecuentes  Osteonecrosis mandibular  Osteonecrosis mandibular   
 **Trastornos renales y urinarios**  **** 
 Muy frecuentes  Proteinuria\*

            Creatinina en sangre elevada‡  Proteinuria\*

            Creatinina en sangre elevada‡  Proteinuria\*

            Creatinina en sangre elevada‡ 
 Frecuentes  Insuficiencia renal k, \*, †

            Disfunción renal\*

            Urea en sangre elevada  Insuficiencia renalk, \*, †

            Disfunción renal\*

            Urea en sangre elevada  Insuficiencia renalk, \*

            Urea en sangre elevada 
 Poco frecuentes  Síndrome nefrótico    Síndrome nefrótico

            Disfunción renal\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  **** 
 Muy frecuentes  Fatiga

            Astenia

            Edema periférico  Fatiga

            Astenia

            Edema periférico  Fatiga

            Astenia

            Edema periférico 
 Frecuentes  Malestar  Malestar  Malestar 
 Poco frecuentes  Alteración de la cicatrización  Alteración de la cicatrización

            Fístula no gastrointestinall  Alteración de la cicatrización

            Fístula no gastrointestinall 
 Frecuencia no conocida  Fístula no gastrointestinall     

§:              Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 4 pueden no ser completamente atribuibles a la monoterapia con lenvatinib, sino que pueden contar con contribuciones debidas a la enfermedad subyacente o a otros medicamentos utilizados en combinación.

\*:              Ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para una explicación más detallada.

†:              Incluye casos con desenlace mortal.

‡:              Frecuencia basada en datos de laboratorio.

Se han combinado los siguientes términos:

a:              El infarto de miocardio incluye: infarto de miocardio e infarto de miocardio agudo.

b:              Incluye todos los términos de hemorragia:

Los términos de hemorragia que se produjeron en 5 o más pacientes con CCR durante el tratamiento con lenvatinib más pembrolizumab fueron: epistaxis, hematuria, contusión, sangrado gingival, hemorragia rectal, hemoptisis, equimosis y hematoquecia.

c:              La hipertensión arterial incluye: hipertensión arterial, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, hipertensión arterial ortostática y aumento de la tensión arterial.

d:              El dolor abdominal y gastrointestinal incluye: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor a la palpación del abdomen, molestias epigástricas y dolor gastrointestinal.

e:              La inflamación bucal incluye: estomatitis aftosa, úlcera aftosa, erosión de la encías, ulceración de la encías, ampollas en la mucosa bucal, estomatitis, glositis, úlcera bucal y mucositis.

f:              El dolor bucal incluye: dolor bucal, glosodinia, dolor de las encías, molestias bucofaríngeas, dolor bucofaríngeo y molestias en la lengua.

g:              La pancreatitis incluye: pancreatitis y pancreatitis aguda.

h:              La insuficiencia hepática incluye: insuficiencia hepática, insuficiencia hepática aguda e insuficiencia hepática crónica.

i:              La encefalopatía hepática incluye: encefalopatía hepática, coma hepático, encefalopatía metabólica y encefalopatía.

j:              El daño hepatocelular y la hepatitis incluyen: lesión hepática causada por fármacos, esteatosis hepática y lesión hepática colestásica.

k:              La insuficiencia renal incluye: insuficiencia prerrenal aguda, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, lesión renal aguda y necrosis tubular renal.

l:              La fístula no gastrointestinal incluye casos de fístulas que se producen fuera del estómago y de los intestinos, tales como fístulas traqueales, traqueoesofágicas, esofágicas, cutáneas y en el aparato genital femenino.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hipertensión arterial (ver sección* * * *4.4)*

En el estudio CLEAR (ver sección 5.1) se notificó hipertensión arterial en el 56,3 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y en el 42,6 % de los pacientes del grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de hipertensión arterial ajustada a la exposición fue de 0,65 episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,73 episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. La mediana del tiempo hasta la aparición de la reacción en los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab fue de 0,7 meses. Las reacciones de grado 3 o superior se produjeron en el 28,7 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab en comparación con el 19,4 % del grupo tratado con sunitinib. En el 16,8 % de los pacientes con hipertensión arterial se realizaron modificaciones de la dosis (interrupción de la dosis en el 9,1 % y reducción de la dosis en el 11,9 % de los pacientes). La hipertensión arterial condujo a una suspensión definitiva del tratamiento con lenvatinib en el 0,9 % de los pacientes.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó hipertensión arterial en el 42,5 % de los pacientes (la incidencia de hipertensión arterial de grado 3 o 4 fue del 19,7 %). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 9,8 % con hipertensión arterial sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (5,3 % reducción de la dosis y 6,2 % interrupción de la dosis); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,9 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipertensión en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 0,5 meses.

*Proteinuria (ver sección* * * *4.4)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó proteinuria en el 34,8 % de los pacientes (el 9,0 % fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 15,1 % con proteinuria sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (9,6 % reducción y 9,8 % interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 2,1 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la proteinuria en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 1,4 meses.

*Disfunción e insuficiencia renal (ver sección* * * *4.4)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, el 1,3 % desarrolló insuficiencia renal (el 0,6 % fue de grado ≥3) y el 5,3 % desarrolló lesión renal aguda (el 2,7 % fue de grado ≥3). Se notificaron acontecimientos renales en el 17,2 % de los pacientes (el 4,3% fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 5,5 % con acontecimientos renales sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (2,3 % reducción y 4,0 % interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 1,9 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos renales en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,5 meses.

*Disfunción cardiaca (ver sección* * * *4.4)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron acontecimientos de disfunción cardiaca en el 3,5 % de los pacientes (el 1,8 % fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 0,9 % con disfunción cardiaca sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (0,4 % reducción y 0,8 % interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,6 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la disfunción cardiaca en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,6 meses.

*Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)* *(ver sección* * * *4.4)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó 1 acontecimiento de SEPR (grado 2), que ocurrió después de 1,3 meses de tratamiento y para el que no fue necesario modificar la dosis ni interrumpir el tratamiento.

*Hepatotoxicidad (ver sección* * * *4.4)*

En el estudio CLEAR (ver sección 5.1), las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fueron aumentos de los niveles de las enzimas hepáticas, incluidas las elevaciones de la alanina aminotransferasa (11,9 %), la aspartato aminotransferasa (11,1 %) y la bilirrubina sérica (4,0 %). Se produjeron acontecimientos similares en el grupo tratado con sunitinib a tasas del 10,3 %, 10,9 % y 4,4 %, respectivamente. La mediana de tiempo hasta el inicio de las reacciones hepáticas fue de 3,0 meses (cualquier grado) en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,7 meses en el grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de acontecimientos de hepatotoxicidad ajustada a la exposición fue de 0,39 episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,46 episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. Las reacciones hepáticas de grado 3 se produjeron en el 9,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab y en el 5,3 % de los pacientes tratados con sunitinib. Las reacciones hepáticas dieron lugar a la interrupción y a la reducción de la dosis en el 8,5 % y el 4,3 % de los pacientes, respectivamente, y a la suspensión definitiva en el 1,1 % de los pacientes.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia fueron el aumento de los niveles de las enzimas hepáticas, incluidas las elevaciones de la alanina aminotransferasa (11,9 %), la aspartato aminotransferasa (11,4 %) y la gamma-glutamiltransferasa (2,7 %). Se produjeron reacciones hepáticas de grado 3 en el 6,1 % de los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus. Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 6,0 % con acontecimientos de hepatotoxicidad sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (2,8 % reducción y 4,2 % interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,9 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones hepáticas en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 1,8 meses.

*Tromboembolismo arterial* *(ver sección* * * *4.4)*

En el estudio CLEAR (ver sección 5.1), el 5,4 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab notificó reacciones de tromboembolismo arterial (de los cuales el 3,7 % fueron de grado ≥3) en comparación con el 2,1 % de los pacientes del grupo tratado con sunitinib (de los cuales el 0,6 % fueron de grado ≥3). No se produjeron acontecimientos con desenlace mortal. La frecuencia de acontecimientos de tromboembolismo arterial ajustada a la exposición fue de 0,04 episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,02 episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. El acontecimiento de tromboembolismo arterial notificado con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fue infarto de miocardio (3,4 %). Se produjo un acontecimiento de infarto de miocardio (0,3 %) en el grupo tratado con sunitinib. La mediana de tiempo hasta el inicio de los acontecimientos de tromboembolismo arterial fue de 10,4 meses en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron acontecimientos de tromboembolismo arterial en el 2,7 % de los pacientes (el 2,2 % fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 0,6 % con acontecimientos de tromboembolismo arterial sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (0,6 % interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 1,5 % de los pacientes. El acontecimiento de tromboembolismo arterial notificado con más frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más everólimus fue infarto de miocardio (1,3 %). La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos de tromboembolismo arterial en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 6,8 meses.

*Hemorragia (ver sección* * * *4.4)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó hemorragia en el 28,6 % de los pacientes (el 3,2 % fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 4,9 % con reacciones hemorrágicas sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (4,2 % interrupción y 0,8 % reducción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,6 % de los pacientes. Las reacciones hemorrágicas notificadas con mayor frecuencia en el grupo tratado con lenvatinib más everólimus fueron epistaxis (19,4 %) y hematuria (4,2 %). La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones hemorrágicas en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 1,9 meses.

*Hipocalcemia (ver sección* * * *4.4, Prolongación del intervalo QT)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó hipocalcemia en el 4,8 % de los pacientes (el 1,1 % fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 0,8 % con hipocalcemia sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (0,6 % interrupción de la dosis y 0,4 % reducción de la dosis); sin embargo, esto no provocó la interrupción permanente del tratamiento en ningún paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones de hipocalcemia en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 2,9 meses.

*Perforación gastrointestinal y formación de fístulas* *(ver sección* * * *4.4)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron reacciones de perforación gastrointestinal en el 3,7 % de los pacientes (el 2,9 % fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 2,1 % con perforaciones gastrointestinales sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (1,5 % interrupción y 0,6 % reducción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 1,1 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones de perforación gastrointestinal en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,6 meses.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron acontecimientos de formación de fístulas en el 1,0 % de los pacientes (el 0,5 % fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 0,8 % con perforaciones gastrointestinales sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (0,8 % interrupción); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,4 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de los acontecimientos de formación de fístulas en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,7 meses.

*Fístulas no gastrointestinales* *(ver sección* * * *4.4)*
El uso de lenvatinib se ha asociado a casos de fístulas, incluidas reacciones con un desenlace mortal. Se notificaron casos de fístulas en zonas del organismo distintas al estómago o los intestinos en diversas indicaciones. Se notificaron reacciones en diferentes momentos del tratamiento, desde dos semanas hasta más de 1 año después de iniciar el tratamiento con lenvatinib, con una mediana de latencia de unos 3 meses.

*Prolongación del intervalo QT* *(ver sección* * * *4.4)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificaron aumentos del intervalo QTc superiores a 60 ms en el 9,8 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everólimus. La incidencia del intervalo QTc mayor de 500 ms fue del 3,3 % en el grupo tratado con lenvatinib más everólimus. La mediana de tiempo hasta la aparición de acontecimientos de prolongación del intervalo QTc en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 3,0 meses.

*Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre/hipotiroidismo (ver sección* * * *4.4)*

En el estudio CLEAR (ver sección 5.1), se observó hipotiroidismo en el 47,2 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y en el 26,5 % de los pacientes del grupo tratado con sunitinib. La frecuencia de hipotiroidismo ajustada a la exposición fue de 0,39 episodios por paciente y año en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y de 0,33 episodios por paciente y año en el grupo tratado con sunitinib. En general, la mayoría de los acontecimientos de hipotiroidismo en el grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab fueron de grado 1 o 2. Se notificó hipotiroidismo de grado 3 en el 1,4 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab frente a ninguno en el grupo tratado con sunitinib. Al inicio del estudio, el 90,0 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más pembrolizumab y el 93,1 % de los pacientes del grupo tratado con sunitinib presentaban concentraciones basales de TSH inferiores o iguales al límite superior de la normalidad. Se observaron aumentos posbasales de TSH por encima del límite superior de la normalidad en el 85,0 % de los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab frente al 65,6 % de los pacientes tratados con sunitinib. En los pacientes tratados con lenvatinib más pembrolizumab, los acontecimientos de hipotiroidismo dieron lugar a modificación de la dosis de lenvatinib (reducción o interrupción) en el 2,6 % de los pacientes y a la suspensión del tratamiento con lenvatinib en 1 paciente.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se observó hipotiroidismo en el 24,1 % de los pacientes. En general, la mayoría de las reacciones de hipotiroidismo fueron de grado 1 o 2. Se notificó hipotiroidismo de grado 3 en el 0,3 % de los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus. La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones de hipotiroidismo en los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus fue de 2,7 meses. Al inicio del ensayo, el 83,0 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib más everólimus presentó niveles de TSH ≤ límite superior de la normalidad. Se observaron elevaciones de TSH > límite superior de la normalidad después del inicio en el 71,3 % de los pacientes tratados con lenvatinib más everólimus. Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, las reacciones de hipotiroidismo provocaron una modificación de la dosis de lenvatinib en el 1,3 % de los pacientes (0,4 % reducción de la dosis o 0,9 % interrupción de la dosis). No se notificaron interrupciones.

*Diarrea* *(ver sección* * * *4.4)*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, se notificó diarrea en el 69,0 % de los pacientes (el 13,8 % fue de grado ≥3). Con respecto a los pacientes de los que se obtuvieron datos sobre modificaciones individuales del fármaco, el 30,4 % sufrió modificaciones de la dosis de lenvatinib (17,7 % interrupciones y 19,6 % reducciones); esto provocó la interrupción permanente del tratamiento en el 0,6 % de los pacientes.

Población pediátrica

En los estudios pediátricos 216 y 231 (ver sección 5.1), el perfil de seguridad global de lenvatinib como monoterapia o en combinación con everólimus coincidía con el observado en adultos tratados con lenvatinib.

En el estudio 216, se notificó neumotórax en 3 pacientes (4,7 %) con sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma (RMS) y tumor de Wilms; los 3 pacientes presentaban metástasis pulmonar al inicio. En el estudio 231, se notificó neumotórax en 7 pacientes (5,5 %) con sarcoma de células fusiformes, sarcoma no diferenciado, RMS, tumor maligno de la vaina de nervio periférico, sarcoma sinovial, carcinoma de células fusiformes y tumor fibromixoide osificante maligno; los 7 pacientes presentaban metástasis pulmonar o enfermedad primaria en la pared torácica o en la cavidad pleural al inicio. En los estudios 216 y 231, ningún paciente suspendió el tratamiento del estudio debido al neumotórax (para más información sobre el uso pediátrico, ver también la sección 4.8 de la ficha técnica de Lenvima).

En la fase 1 (cohorte de búsqueda de dosis del tratamiento combinado) del estudio 216, las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥40 %) fueron hipertensión, hipotiroidismo, hipertrigliceridemia, dolor abdominal y diarrea. En la fase 2 (cohorte de expansión del tratamiento combinado), las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥35 %) fueron hipertrigliceridemia, proteinuria, diarrea, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de leucocitos, aumento del colesterol en sangre, fatiga y disminución del recuento de plaquetas.

En el estudio 231, las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥15 %) fueron hipotiroidismo, hipertensión, proteinuria, disminución del apetito, diarrea y disminución del recuento de plaquetas.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

En el estudio CLEAR, los pacientes de edad avanzada (≥75 años de edad) presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) de proteinuria que los pacientes más jóvenes (<65 años de edad).

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, los pacientes de edad avanzada (≥75 años de edad) presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) de disminución del recuento de plaquetas, pérdida de peso, proteinuria e hipertensión arterial que los pacientes más jóvenes (<65 años de edad).

*Sexo*

En el estudio CLEAR, los hombres presentaban una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) de diarrea que las mujeres.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, la incidencia de náuseas, vómitos, astenia e hipertensión arterial fue mayor en las mujeres (diferencia ≥10 %) que en los hombres.

*Origen étnico*

En el estudio CLEAR, los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) que los pacientes caucásicos de síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, proteinuria e hipotiroidismo (incluido tirotropina en sangre elevada) mientras que los pacientes caucásicos presentaron una incidencia mayor de fatiga, náuseas, artralgia, vómitos y astenia.

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) que los pacientes caucásicos de hipotiroidismo, estomatitis, disminución del recuento de plaquetas, proteinuria, disfonía, SEPP e hipertensión arterial, mientras que los pacientes caucásicos presentaron una incidencia mayor de náuseas, astenia, fatiga e hipercolesterolemia.

*Hipertensión arterial inicial*

En el estudio CLEAR, los pacientes con hipertensión arterial inicial presentaron una mayor incidencia de proteinuria que los pacientes sin hipertensión arterial inicial.

*Diabetes inicial*

En la población total de pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, los pacientes con diabetes inicial presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) de proteinuria que los que no sufrían diabetes inicial.

*Insuficiencia hepática*

Los datos disponibles sobre los pacientes con insuficiencia hepática en CCR son limitados.

*Insuficiencia renal*

En los pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, aquellos con insuficiencia renal inicial presentaron una mayor incidencia de trombocitopenia o disminución del recuento de plaquetas frente a los pacientes con función renal normal.

*Pacientes con un peso corporal <60* * * *kg*

En los pacientes con CCR tratados con lenvatinib y everólimus, aquellos con bajo peso corporal (<60 kg) presentaron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) de disminución del recuento de plaquetas e hipertensión arterial.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).