El medicamento DABIGATRAN ETEXILATO COMBIX 110 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos DABIGATRAN ETEXILATO MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Dabigatrán etexilato se ha evaluado en ensayos clínicos en un total de aproximadamente

64 000 pacientes, de los cuales aproximadamente 35 000 fueron tratados con dabigatrán etexilato.

En total, aproximadamente un 9 % de los pacientes tratados para cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla (tratamiento a corto plazo hasta 42 días), un 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica (tratamiento a largo plazo hasta 3 años), un 14 % de los pacientes tratados para TVP/EP y un 15 % de los pacientes tratados para la prevención de TVP/EP experimentaron reacciones adversas aproximadamente un 14 % de pacientes tratados a corto plazo para cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla, un 16,6 % en pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del ictus y de la embolia sistémica y un 14,4 % en pacientes adultos tratados para TVP/EP. Además, el sangrado se produjo en un 19,4 % de los pacientes en el ensayo RE-MEDY de prevención de TVP/EP (pacientes adultos) y en un 10,5 % de los pacientes en el ensayo RE-SONATE de prevención de TVP/EP (pacientes adultos).

Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas para estas tres indicaciones no son comparables y los episodios de sangrado se distribuyen en varias clases del sistema de clasificación por órganos y sistemas (SOC), en las tablas 13-17 se incluye una descripción a modo de resumen de los sangrados mayores y cualquier sangrado divididos según la indicación.

Aunque la frecuencia en los ensayos clínicos es baja, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Tabla de reacciones adversas

La tabla 12 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de estudios y de datos de poscomercialización en las indicaciones de prevención primaria del TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla, prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP. Están clasificadas según el sistema de clasificación por órganos y sistemas (SOC) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 12:** **** **Reacciones adversas**

   Frecuencia 
    
 Sistema de clasificación por órganos y sistemas/Término preferente  Prevención primaria de TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla  Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular  Tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
 Anemia  Poco frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Disminución de

          hemoglobina  Frecuente  Poco frecuente   
 Trombocitopenia  Rara  Poco frecuente  Rara 
 Disminución de

          hematocrito  Poco frecuente  Rara  Frecuencia no conocida 
 Neutropenia  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico 
 Hipersensibilidad

          medicamentosa  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Exantema  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Prurito  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Rara  Rara  Rara 
 Angioedema  Rara  Rara  Rara 
 Urticaria  Rara  Rara  Rara 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso 
 Hemorragia intracraneal  Rara  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos vasculares 
 Hematoma  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia de la herida  Poco frecuente  -   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
 Epistaxis  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Hemoptisis  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales 
 Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Dolor abdominal  Rara  Frecuente  Poco frecuente 
 Diarrea  Poco frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Dispepsia  Rara  Frecuente  Frecuente 
 Náuseas  Poco frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Gastroesofagitis  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Vómitos  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Disfagia  Rara  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos hepatobiliares 
 Función hepática anómala/Prueba de función hepática anómala  Frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de alanina aminotransferasa  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de aspartato aminotransferasa  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de las enzimas hepáticas  Poco frecuente  Rara  Poco frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente  Rara  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 Hemorragia de la piel  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Alopecia  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Poco frecuente  Rara  Poco frecuente 
 Trastornos renales y urinarios 
 Hemorragia genitourinaria, incluyendo

          hematuria  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de inyección  Rara  Rara  Rara 
 Hemorragia en el punto de entrada del catéter  Rara  Rara  Rara 
 Secreción sanguinolenta  Rara  -   
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos 
 Hemorragia traumática  Poco frecuente  Rara  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de incisión  Rara  Rara  Rara 
 Hematoma postintervención  Poco frecuente  -  - 
 Hemorragia postintervención  Poco frecuente  -   
 Anemia postoperatoria  Rara  -  - 
 Secreción

          postintervención  Poco frecuente  -  - 
 Secreción de heridas  Poco frecuente  -  - 
 Procedimientos médicos y quirúrgicos 
 Drenaje de heridas  Rara  -  - 
 Drenaje postintervención  Rara  -  - 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones de sangrado*

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse a un aumento del riesgo de sangrado oculto o evidente en cualquier tejido u órgano. Los signos, los síntomas y la intensidad (incluido un desenlace mortal) varían en función de la localización y del grado o extensión del sangrado y/o anemia. En los estudios clínicos, se observaron sangrados de mucosas (p. ej., gastrointestinal, genitourinaria) con mayor frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con AVK. Por tanto, además de una monitorización clínica adecuada, es útil realizar análisis clínicos de hemoglobina/hematocrito para detectar un sangrado oculto. El riesgo de sangrados puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, aquellos que presentan insuficiencia renal moderada y/o que están recibiendo un tratamiento concomitante que afecta a la hemostasia o inhibidores potentes de la gp-P (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y shock inexplicable.

Se han notificado con dabigatrán etexilato complicaciones hemorrágicas conocidas tales como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada a anticoagulantes en pacientes con factores de riesgo predisponentes. Por consiguiente, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Para pacientes adultos, se dispone de un agente de reversión específico para dabigatrán, idarucizumab, en caso de sangrado incontrolable (ver sección 4.9).

*Prevención primaria del TEV en cirugía ortopédica*

La tabla 13 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado durante el periodo de tratamiento en la indicación de prevención primaria del TEV tras una artroplastia de cadera o de rodilla en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

**Tabla 13:** **** **Número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado**

   Dabigatrán etexilato 150 mg

          N (%)  Dabigatrán etexilato 220 mg

          N (%)  Enoxaparina
          N (%) 
        
 Tratados  1 866 (100,0)  1 825 (100,0)  1 848 (100,0) 
 Sangrados mayores  24 (1,3)  33 (1,8)  27 (1,5) 
 Cualquier sangrado  258 (13,8)  251 (13,8)  247 (13,4) 

*Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factoresde riesgo*

La tabla 14 muestra los episodios de sangrado divididos en sangrado mayor y cualquier sangrado, en el estudio pivotal para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

   Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día  Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día  Warfarina 
        
 Sujetos aleatorizados  6 015  6 076  6 022 
 Sangrado mayor  347 (2,92 %)  409 (3,40 %)  426 (3,61 %) 
 Sangrado intracraneal  27 (0,23 %)  39 (0,32 %)  91 (0,77 %) 
 Sangrado GI  134 (1,13 %)  192 (1,60 %)  128 (1,09 %) 
 Sangrado mortal  26 (0,22 %)  30 (0,25 %)  42 (0,36 %) 
 Sangrado menor  1 566 (13,16 %)  1 787 (14,85 %)  1 931 (16,37 %) 
 Cualquier sangrado  1 759 (14,78 %)  1 997 (16,60 %)  2 169 (18,39 %) 

Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día o a 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados potencialmente mortales y sangrados intracraneales significativamente más bajo en comparación con warfarina [p < 0,05]. Ambas dosis de dabigatrán etexilato tuvieron también un índice de sangrado total estadísticamente significativo más bajo. Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados mayores significativamente más bajo en comparación con warfarina (cociente de riesgos instantáneos 0,81 [p = 0,0027]). Los sujetos aleatorizados a recibir 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrado GI significativamente más alto en comparación con warfarina (cociente de riesgos instantáneos 1,48 [p = 0,0005]). Este efecto se observó principalmente en pacientes ≥ 75 años.

El beneficio clínico de dabigatrán, en relación con la prevención del ictus y de la embolia sistémica y el riesgo menor de HIC en comparación con warfarina, se preserva a lo largo de todos los subgrupos individuales, p. ej., insuficiencia renal, edad, uso de medicamentos concomitantes como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gp-P. Mientras que ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo más alto de sangrado mayor cuando son tratados con un anticoagulante, el exceso de riesgo de sangrado para dabigatrán se debe al sangrado GI, típicamente observado en los primeros

3-6 meses tras el inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

*Tratamiento de la TVP y de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (tratamiento de TVP/EP)*

La tabla 15 muestra los episodios de sangrado en los estudios pivotales agrupados RE-COVER y RE-COVER II para evaluar el tratamiento de la TVP y de la EP. En los estudios agrupados, las variables principales de seguridad de sangrado mayor, sangrado mayor o clínicamente relevante y cualquier sangrado fueron significativamente menores que con warfarina a un valor nominal alfa del 5 %.

**Tabla 15:** **** **Episodios de sangrado en los estudios RE-COVER y RE-COVER II para evaluar el** **tratamiento de la TVP y de la EP**

   Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día  Warfarina  Cociente de riesgos instantáneos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95 %) 
        
 Pacientes incluidos en el análisis de seguridad  2 456  2 462   
 Episodios de sangrado mayor  24 (1,0 %)  40 (1,6 %)  0,60 (0,36, 0,99) 
 Sangrado intracraneal  2 (0,1 %)  4 (0,2 %)  0,50 (0,09, 2,74) 
 Sangrado GI mayor  10 (0,4 %)  12 (0,5 %)  0,83 (0,36, 1,93) 
 Sangrado potencialmente mortal  4 (0,2 %)  6 (0,2 %)  0,66 (0,19, 2,36) 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  109 (4,4 %)  189 (7,7 %)  0,56 (0,45, 0,71) 
 Cualquier sangrado  354 (14,4 %)  503 (20,4 %)  0,67 (0,59, 0,77) 
 Cualquier sangrado GI  70 (2,9 %)  55 (2,2 %)  1,27 (0,90, 1,82) 

Los episodios de sangrado para ambos tratamientos se contabilizan desde la primera toma de dabigatrán etexilato o warfarina después de la interrupción del tratamiento parenteral (únicamente el período de tratamiento oral). Esto incluye todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Se incluyen todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con warfarina excepto aquellos que se produjeron durante el período de solapamiento entre warfarina y el tratamiento parenteral.

La tabla 16 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RE-MEDY para evaluar la prevención de la TVP y de la EP. Algunos episodios de sangrado (ESM/ESCR; cualquier sangrado) fueron significativamente más bajos a un valor nominal alfa del 5 % en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos que recibieron warfarina.

**Tabla 16:** **** **Episodios de sangrado en el estudio RE-MEDY para evaluar la prevención de la TVP y de la EP**

   Dabigatrán etexilato

          150 mg dos veces al día  Warfarina  Cociente de riesgos instantáneos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95 %) 
        
 Pacientes tratados  1 430  1 426   
 Episodios de sangrado mayor  13 (0,9 %)  25 (1,8 %)  0,54 (0,25, 1,16) 
 Sangrado intracraneal  2 (0,1 %)  4 (0,3 %)  No se puede calcular\* 
 Sangrado GI mayor  4 (0,3 %)  8 (0,5 %)  No se puede calcular\* 
 Sangrado potencialmente mortal  1 (0,1 %)  3 (0,2 %)  No se puede calcular\* 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  80 (5,6 %)  145 (10,2 %)  0,55 (0,41, 0,72) 
 Cualquier sangrado  278 (19,4 %)  373 (26,2 %)  0,71 (0,61, 0,83) 
 Cualquier sangrado GI  45 (3,1 %)  32 (2,2 %)  1,39 (0,87, 2,20) 

\* El cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar dado que no hay ningún episodio en ninguna cohorte/tratamiento.

La tabla 17 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RE-SONATE para evaluar la prevención de la TVP y de la EP. El índice de la combinación de ESM/ESCR y el índice de cualquier

sangrado fue significativamente más bajo a un valor nominal alfa del 5 % en pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron dabigatrán etexilato.

**Tabla 17:** **** **Episodios de sangrado en el estudio RE-SONATE para evaluar la prevención de la TVP y de la EP**

   Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día  Placebo  Cociente de riesgos instantáneos frente a placebo (intervalo de confianza del 95 %) 
        
 Pacientes tratados  684  659   
 Episodios de sangrado mayor  2 (0,3 %)  0  No se puede calcular\* 
 Sangrado intracraneal  0  0  No se puede calcular\* 
 Sangrado GI mayor  2 (0,3 %)  0  No se puede calcular\* 
 Sangrado potencialmente mortal  0  0  No se puede calcular\* 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  36 (5,3 %)  13 (2,0 %)  2,69 (1,43, 5,07) 
 Cualquier sangrado  72 (10,5 %)  40 (6,1 %)  1,77 (1,20, 2,61) 
 Cualquier sangrado GI  5 (0,7 %)  2 (0,3 %)  2,38 (0,46, 12,27) 

\* El cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar dado que no hubo ningún episodio en ningún tratamiento.

*Agranulocitosis y neutropenia*

Se han notificado agranulocitosis y neutropenia muy raras veces durante el uso posterior a la aprobación de dabigatrán etexilato. Debido a que las reacciones adversas se notifican en el marco de la vigilancia poscomercialización a partir de una población de tamaño incierto, no es posible determinar de forma fiable su frecuencia. La tasa de notificación estimada fue de 7 acontecimientos por 1 millón de pacientes-años para la agranulocitosis y de 5 acontecimientos por 1 millón de pacientes-años para la neutropenia.

Población pediátrica

La seguridad de dabigatrán etexilato en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos se estudió en dos ensayos de fase III (DIVERSITY y 1160.108). En total, se había tratado con dabigatrán etexilato a 328 pacientes pediátricos. Los pacientes recibieron dosis ajustadas en función de la edad y del peso de una formulación de dabigatrán etexilato apropiada para su edad.

En general, se prevé que el perfil de seguridad en niños sea igual que en adultos.

En total, el 26 % de los pacientes pediátricos tratados con dabigatrán etexilato para el TEV y para la prevención del TEV recurrente experimentó reacciones adversas.

*Tabla de reacciones adversas*

La tabla 18 muestra las reacciones adversas identificadas en los estudios en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos. Están clasificadas según el sistema de clasificación por órganos y sistemas (SOC) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 18:** **** **Reacciones adversas**
   Frecuencia 
    
 Sistema de clasificación por órganos y

          sistemas/Término preferente  tratamiento del TEV y prevención del TEV

          recurrente en pacientes pediátricos 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
 Anemia  Frecuente 
 Disminución de hemoglobina  Poco frecuente 
 Trombocitopenia  Frecuente 
 Disminución de hematocrito  Poco frecuente 
 Neutropenia  Poco frecuente 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico 
 Hipersensibilidad medicamentosa  Poco frecuente 
 Exantema  Frecuente 
 Prurito  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Frecuencia no conocida 
 Angioedema  Frecuencia no conocida 
 Urticaria  Frecuente 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso 
 Hemorragia intracraneal  Poco frecuente 
 Trastornos vasculares 
 Hematoma  Frecuente 
 Hemorragia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
 Epistaxis  Frecuente 
 Hemoptisis  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales 
 Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente 
 Dolor abdominal  Poco frecuente 
 Diarrea  Frecuente 
 Dispepsia  Frecuente 
 Náuseas  Frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Frecuencia no conocida 
 Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera

          esofágica  Frecuencia no conocida 
 Gastroesofagitis  Poco frecuente 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Frecuente 
 Vómitos  Frecuente 
 Disfagia  Poco frecuente 
 Trastornos hepatobiliares 
 Función hepática anómala/Prueba de función

          hepática anómala  Frecuencia no conocida 
 Incremento de alanina aminotransferasa  Poco frecuente 
 Incremento de aspartato aminotransferasa  Poco frecuente 
 Incremento de las enzimas hepáticas  Frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 Hemorragia de la piel  Poco frecuente 
 Alopecia  Frecuente 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos renales y urinarios 
 Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria  Poco frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de inyección  Frecuencia no conocida 
 Hemorragia en el punto de entrada del catéter  Frecuencia no conocida 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos 
 Hemorragia traumática  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de incisión  Frecuencia no conocida 

*Reacciones de sangrado*

En los dos ensayos de fase III en la indicación de tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos, un total de 7 pacientes (2,1 %) experimentaron un episodio de sangrado mayor, 5 pacientes (1,5 %) un episodio de sangrado no mayor clínicamente relevante y

75 pacientes (22,9 %) un episodio de sangrado menor. La frecuencia de los episodios de sangrado fue, en general, mayor en el grupo de mayor edad (entre 12 y < 18 años: 28,6 %) que en los grupos de menor edad (desde el nacimiento hasta < 2 años: 23,3 %; entre 2 y < 12 años: 16,2 %). Los episodios de sangrado mayor o grave, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación  incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/en/documents/template-form/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).