El medicamento SYBALI 2,5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG con los principios activos LETROZOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de reacciones adversas para letrozol se basa principalmente en datos recogidos a partir de ensayos clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con letrozol en la indicación metastásica y aproximadamente un 80% de las pacientes en la indicación adyuvante, así como en la indicación adyuvante de continuación presentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas aparecieron durante las primeras semanas del tratamiento.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Otras reacciones adversas importantes que pueden aparecer con letrozol son: eventos óseos como osteoporosis y/o fracturas óseas y eventos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia de estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.

Listado tabular de reacciones adversas

La frecuencia de reacciones adversas para letrozol se basa principalmente en datos recogidos de los ensayos clínicos.

En los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de letrozol se registraron las reacciones adversas que se listan a continuación en la Tabla 1:
**Tabla 1**

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, primero las más frecuentes, utilizando la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Infecciones e infestaciones** 
  
 Poco frecuentes:  Infección del tracto urinario 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluídos quistes y pólipos)** 
 Poco frecuentes:  Dolor tumoral1 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Poco frecuentes:  Leucopenia 
 **Trastornos del sistema inmunitario** 
 Frecuencia no conocida  Reacción anafiláctica 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes:  Hipercolesterolemia 
 Frecuentes:  Disminución del apetito, aumento del apetito 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes:  Depresión 
 Poco frecuentes:  Ansiedad (incluyendo nerviosismo), irritabilidad 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Frecuentes:  Cefalea, mareo 
 Poco frecuentes:  Somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia (incluyendo parestesia,

          hipoestesia), disgeusia, accidente cerebrovascular, síndrome del túnel carpiano 
 **Trastornos oculares**   
 Poco frecuentes  Cataratas, irritación ocular, visión borrosa 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  Palpitaciones1 
 Poco frecuentes:  Taquicardia, eventos cardiacos isquémicos (incluyendo angina de nueva aparición o bien empeoramiento, angina que requiere cirugía, infarto de miocardio e isquemia miocárdica) 
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes:  Sofocos 
 Frecuentes:  Hipertensión 
 Poco frecuentes:  Tromboflebitis (incluyendo tromboflebitis superficial y venosa profunda) 
 Raras:  Embolismo pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebral 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Poco frecuentes:  Disnea, tos 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Frecuentes:  Náuseas, dispepsia1, estreñimiento, dolor abdominal, diarrea, vómitos 
 Poco frecuentes:  Sequedad de boca, estomatitis1 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Poco frecuentes:  Aumento de los enzimas hepáticos, hiperbilirrubinemia, ictericia 
 Frecuencia no conocida:  Hepatitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes:  Hiperhidrosis 
 Frecuentes:  Alopecia, erupciones (incluyendo erupción eritematosa, maculopapular, psoriaforme y vesicular), sequedad de la piel 
 Poco frecuentes:  Prurito, urticaria 
 Frecuencia no conocida:  Angioedema, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes:  Artralgia 
 Frecuentes:  Mialgia, dolor óseo1, osteoporosis, fracturas óseas, artritis 
 Poco frecuentes:  Tendinitis 
 Raras:  Rotura de tendón 
 Frecuencia no conocida:  Dedo en gatillo 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Poco frecuentes:  Polaquiuria 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Frecuentes:  Hemorragia vaginal 
 Frecuencia no conocida:  Pérdidas vaginales, sequedad vulvovaginal, dolor de las mamas 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes:  Fatiga (incluyendo astenia, malestar) 
 Frecuentes:  Edema periférico, dolor torácico 
 Poco frecuentes:  Edema general, sequedad de mucosas, sed, pirexia 
 **Exploraciones complementarias** 
 Frecuentes:  Aumento de peso 
 Poco frecuentes:  Pérdida de peso 

1 Reacciones adversas notificadas sólo en la indicación metastásica

Algunas reacciones adversas se han notificado con frecuencias marcadamente diferentes en la indicación de tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas aportan información sobre las diferencias significativas en letrozol frente a la monoterapia con tamoxifeno y en el tratamiento secuencial letrozol -tamoxifeno:

**Tabla 2** **** **Monoterapia adyuvante de letrozol frente a monoterapia con tamoxifeno– reacciones  adversas con diferencias significativas**

   Letrozol, tasa de incidencia  Tamoxifeno, tasa de incidencia 
      
   N=2448  N=2447 
   **Durante el tratamiento (mediana 5 años)**  **Cualquier momento después de la aleatorización (mediana 8**

          **años)**  **Durante el tratamiento (mediana 5 años)**  **Cualquier momento después de la aleatorización (mediana 8**

          **años)** 
 Fractura ósea  10,2%  14,7%  7,2%  11,4% 
 Osteoporosis  5,1%  5,1%  2,7%  2,7% 
 Eventos tromboembólicos  2,1%  3,2%  3,6%  4,6% 
 Infarto de miocardio  1,0%  1,7%  0,5%  1,1% 
 Hiperplasia

          endometrial/ cáncer de endometrio  0,2%  0,4%  2,3%  2,9% 
 Nota: “Durante el tratamiento” incluye 30 días desde la última dosis. “Cualquier momento” incluye el  periodo de seguimiento después de completar o discontinuar el tratamiento en estudio.

           

          Las diferencias se basaron en razones de riesgo e intervalos de confianza del 95%. 

**Tabla 3 Tratamiento secuencial frente a monoterapia con letrozol – reacciones adversas con diferencias significativas**

   **Letrozol monoterapia**  **Letrozol→ tamoxifeno**  **Tamoxifeno→ Letrozol** 
        
   N=1535  N=1527  N=1541 
   5 años  2 años-> 3 años  2 años-> 3 años 
 Fracturas óseas  10,0%  7,7%\*  9,7% 
 Trastornos proliferativos

          del endometrio  0,7%  3,4%\*\*  1,7%\*\* 
 Hipercolesterolemia  52,5%  44,2%\*  40,8%\* 
 Sofocos  37,6%  41,7%\*\*  43,9%\*\* 
 Hemorragia vaginal  6,3%  9,6%\*\*  12,7%\*\* 
 \*              Significativamente menor que con la monoterapia con letrozol

          \*\*              Significativamente mayor que con la monoterapia con letrozol

          Nota : El periodo de notificación es durante el tratamiento o en los 30 días tras la finalización del tratamiento 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones adversas cardiacas*

El la indicación adyuvante, además de los datos presentados en la Tabla 2, se notificaron las siguientes reacciones adversas para letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que requiere cirugía (1,0% frente a 1,0%); insuficiencia cardiaca (1,1% frente a 0,6%); hipertensión (5,6% frente a 5,7%); accidente cerebrovascular/accidente isquémico transitorio (2,1% frente a 1,9%).

En la indicación adyuvante de continuación se notificaron para letrozol (mediana de duración del tratamiento 5 años) y para placebo (mediana de duración del tratamiento 3 años), respectivamente: angina que requiere cirugía (0,8% frente a 0,6%); angina de nueva aparición o empeoramiento (1,4% frente a 1,0%); infarto de miocardio (1,0% frente a 0,7%); evento tromboembólico\* (0,9% frente a 0,3%); accidente cerebrovascular/accidente isquémico transitorio\* (1,5% frente 0,8%).

Los eventos marcados con \* fueron diferentes de forma estadísticamente significativa en los dos brazos de tratamiento.

*Reacciones adversas óseas*

Para consultar los datos de seguridad ósea de la indicación adyuvante, ver la Tabla 2.

En la indicación adyuvante de continuación, un número significativamente mayor de pacientes tratados con letrozol presentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10,4% y osteoporosis, 12,2%) comparado con pacientes en el brazo placebo (5,8% y 6,4%, respectivamente). La mediana de duración de tratamiento fue de 5 años para letrozol frente a 3 años para placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).