El medicamento BOSENTAN ARISTO 125 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos BOSENTAN MONOHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
En 20 estudios controlados con placebo, realizados en diversas indicaciones terapéuticas, un total de 2.486 pacientes fueron tratados con bosentan a dosis diarias entre 100 mg y 2.000 mg y a 1.838 pacientes con placebo. La duración media del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones adversas fueron definidas como eventos que ocurren en al menos el 1% de los pacientes con bosentan y con una frecuencia de al menos un 0,5% más que con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (11,5%), edema/retención de líquidos (13,2%), trastornos de la función hepática (10,9%) y anemia/disminución de la hemoglobina (9,9%).

El tratamiento con bosentan ha sido asociado con elevaciones dosis-dependientes en las aminotransferarasas hepáticas y disminuciones en la concentración de hemoglobina (ver sección 4.4., Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Las reacciones adversas observadas en 20 estudios controlados con placebo y la experiencia post-comercialización con bosentan se clasifican según la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); desconocidas (no puede ser estimada de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las reacciones adversas entre los datos globales y las indicaciones aprobadas.

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes  Anemia, descenso de la hemoglobina (ver sección 4.4.) 
 Desconocidas1  Anemia o descenso de la hemoglobina requiriendo transfusión sanguínea 
 Poco frecuentes  Trombocitopenia 
 Poco frecuentes  Neutropenia, leucopenia 
 Trastornos del sistema inmune  Frecuentes  Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis, prurito y erupción cutánea) 2 
 Raras  Anafilaxis y/o angioedema 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea3 
 Frecuentes  Síncope 4 
 Trastornos oculares  No conocida  Visión borrosa1 
 Trastornos cardiacos  Frecuentes  Palpitaciones 4 
 Trastornos vasculares  Frecuentes  Rubor facial 
 Frecuentes  Hipotensión 4 
 Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínicos  Frecuentes  Congestión nasal1 
 Trastornos gastrointestinales  Frecuentes  Enfermedad por reflujo gastroesofágico,

          Diarrea 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuentes  Prueba anormal de función hepática (ver sección 4.4) 
 Poco frecuentes  Elevaciones de las aminotransferasas asociadas a hepatitis (incluyendo una posible exacerbación de la hepatitis) y/o ictericia (ver sección 4.4) 
 Raras  Cirrosis hepática, insuficiencia hepática 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Eritema 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Edema, retención de líquidos5 

1 Información derivada de la experiencia de post-comercialización, la frecuencia basada en el modelo estadístico de datos de ensayos clínicos controlados con placebo.

2 Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 9,9% de los pacientes con bosentan y el 9,1 de los pacientes con placebo.

3 Se notificó cefalea en el 11,5% de pacientes con bosentan y en el 9,8% de los pacientes con placebo.

4 Este tipo de reacciones también pueden ser debidas a una enfermedad subyacente.

5 Se notificó edema o retención de líquidos en el 13,2% de los pacientes con bosentan y en el 10,9% de los pacientes con placebo.

En el periodo post-comercialización se han notificado casos raros de cirrosis hepática inexplicable después de un tratamiento prolongado con bosentan en pacientes con múltiples co-morbilidades y en tratamiento con medicamentos. Se han notificado también casos raros de fallo hepático. Estos casos refuerzan la importancia de un cumplimiento estricto del programa de monitorización mensual de la función hepática durante todo el tratamiento con Bosentan Aristo (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Estudios no controlados en pacientes pediátricos

El perfil de seguridad en el primer estudio no controlado pediátrico realizado con comprimidos recubiertos con película (BREATHE-3: n = 19, mediana de edad 10 años [rango de 3 a 15 años], abierto con bosentan 2 mg/kg dos veces al día; duración del tratamiento 12 semanas) fue similar al observado en los estudios pivotales en pacientes adultos con HAP. En BREATHE-3, las reacciones adversas más frecuentes fueron rubor facial (21%), cefalea, y pruebas de función hepática anormales (cada uno 16%).

El análisis de datos agrupados de los estudios pediátricos no controlados realizados en HAP con comprimidos dispersables de bosentan 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension) incluyó un total de 100 niños en tratamiento con bosentan 2 mg/kg dos veces al día (n = 33), 2 mg/kg tres veces al día (n = 31), o 4 mg/kg tres veces al día (n = 36). En el momento de la inclusión, seis pacientes tenían edades comprendidas entre 3 meses y 1 año, 15 niños entre 1 y menos de 2 años, y 79 entre 2 y 12 años. La meidana de duracióndel tratamiento fue de 71,8 semanas (rango de 0,4 a 258 semanas).

El perfil de seguridad en este análisis de datos agrupados de estudios pediátricos no controlados fue similar a lo observado en estudios pivotales en pacientes adultos con HAP excepto para las infecciones, que fueron más frecuentes que en adultos (69,0% vs 41,3%). Esta diferencia en la frecuencia de infección debe en parte ser debido a la más prolongada media de exposición del tratamiento en pediatría (mediana 71,8 semanas) comparada con adultos (mediana 17,4 semanas). Los efectos adversos más frecuentes fueron infecciones del tracto respiratorio superior (25%), hipertensión pulmonar (arterial) (20%), nasofaringitis (17%), pirexia (15%), vómitos (13%), bronquitis (10%), dolor abdominal (10%) y diarrea (10%). No hubo diferencias relevantes en las frecuencias de los efectos adversos entre pacientes mayores y menores de 2 años, sin embargo esto está basado únicamente en 21 niños menores de 2 años, incluyendo 6 pacientes entre 3 meses y 1 año de edad.

Las reacciones adversas relativas a alteraciones hepáticas y disminución de hemoglobina/anemia ocurrieron en un 9% y 5% de los pacientes, respectivamente.

En un estudio aleatorizado controlado con placebo, realizado en pacientes con HPPRN (FUTURE-4), un total de 13 neonatos fueron tratados con bosentan en comprimidos dispersables a una dosis de 2mg/kg dos veces al día (8 pacientes fueron placebo). La mediana de duración del tratamiento con bosentan y placebo fue, respectivamente, 4,5 días (rango de 0,5 – 10,0 días) y 4,0 días (rango de 2,5 – 6,5 días). Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con bosentan y placebo, fueron respectivamente, anemia o disminución de la hemoglobina (7 y 2 pacientes), edema generalizado (3 y 0 pacientes) y vómitos (2 y 0 pacientes).

Alteraciones analíticas

*Alteraciones analíticas hepáticas*

Durante el desarrollo clínico, las elevaciones dosis-dependientes en las aminotrasnferasas hepáticas generalmente ocurrieron dentro de las primeras 26 semanas de tratamiento, se desarrollaron de manera por lo general paulatina y fueron en su mayoría asintomáticas. En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática.

El mecanismo de este efecto adverso no está claro. Estas elevaciones en las aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de Bosentan Aristo, o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

En los 20 estudios controlados con placebo se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasas hepáticas de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,4% de los pacientes tratados con placebo. Se observaron elevaciones ≥ 8 x ULN en el 3,6% de los pacientes tratados con bosentan y el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. Las elevaciones de las aminotransferasas se asociaron con elevación de la bilirrubina (≥ 2 x ULN) sin evidencia de obstrucción biliar en el 0,2% (5 pacientes) con bosentan y el 0,3% (6 pacientes) con placebo.

En el análisis de datos agrupados de 100 pacientes con HAP de los estudios pediátricos no controlados FUTURE 1/2 y FUTURE 3/Extension, se observaron elevaciones de las animotransferasas hepáticas ≥3 x ULN en el 2% de los pacientes.

En el estudio FUTURE-4 realizado con 13 neonatos con HPPRN que recibieron bosentan a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día durante menos de 10 días (rango de 0,5 a 10 días) no hubo casos de aumento de aminotransferasas ≥3 x ULN durante el tratamiento, pero 3 días después de finalizar el tratamiento con bosentan se produjo un caso de hepatitis.

*Hemoglobina*

En los estudios controlados con placebo en adultos, se notificó un descenso medio en la concentración de hemoglobina por debajo de 10g/dL desde el período basal hasta la finalización del estudio en el 8,0% de los pacientes tratados con bosentan y del 3,9% en los tratados con placebo (ver sección 4.4).

En el análisis de datos agrupados de 100 pacientes con HAP de los ensayos pediátricos no controlados FUTURE 1/2 y FUTURE 3/Extensión, se notificó un descenso en la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dL en un 10,0% de los pacientes. No se observó ningún descenso por debajo de 8 g/dL.

En el ensayo FUTURE-4, 6 de 13 neonatos con HPPRN en tratamiento con bosentan experimentaron un descenso en la concentración de hemoglobina que fue desde el rango de referencia en el período basal hasta un nivel por debajo del límite inferior normal durante el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [http://www.notificaram.es](http://www.notificaram.es).