El medicamento JAKAVI 5 MG/ML SOLUCION ORAL con los principios activos RUXOLITINIB FOSFATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*EICR aguda*

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en REACH 2 (adultos y adolescentes) fueron trombocitopenia, anemia y neutropenia, aumento de la alanina aminotransferasa y aumento de la aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 50 %) en el conjunto de pacientes pediátricos (adolescentes del estudio REACH 2 y pacientes pediátricos del estudio REACH 4) fueron anemia, neutropenia, aumento de la alanina aminotransferasa, hipercolesterolemia y trombocitopenia.

Las alteraciones de valores de laboratorio hematológicas identificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH 2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 2 y REACH 4) incluyeron trombocitopenia (85,2 %% y 55,1 %), anemia (75,0 % y 70,8 %) y neutropenia (65,1 % y 70,0 %), respectivamente. Se notificó anemia de grado 3 en el 47,7 % de los pacientes en REACH 2 y en un 45,8 % del conjunto de los pacientes pediátricos. Se notificaron trombocitopenia de grado 3 y 4 en el 31,3 % y en el 47,7 % de los pacientes en REACH 2 y en el 14,6 %y 22,4 % de pacientes, en el conjunto de pacientes pediátricos, respectivamente. Se notificó neutropenia de grado 3 y 4 en el 17,9 % y el 20,6 % de los pacientes del estudio REACH 2 y en el 32,0 % y el 22,0 % del conjunto de los pacientes pediátricos, respectivamente.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes en REACH 2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 2 y REACH 4) fueron la infección por citomegalovirus (CMV) (32,3 % y 31,4 %), la sepsis (25,4 % y 9,8 %), las infecciones del tracto urinario (17,9 % y 9,8 %), hipertensión (13,4 % y 17,6 % y nauseas (16,4 % y 3,9 %), respectivamente.

Las alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentesidentificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH 2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 2 y REACH 4) fueron aumento de alanina aminotransferasa (54,9 % y 63,3 %), aumento de aspartato aminotransferasa (52,3 % y 50,0 %) e hipercolesterolemia (49,2 % y 61,2 %), respectivamente. La mayoría eran de grado 1 y 2, sin embargo, el aumento de alanina aminotransferasa de grado 3 fue notificado en el 17,6 % de los pacientes en REACH 2 y en el 27,3 % del conjunto de pacientes pediátricos.

El 29,4 % de los pacientes en REACH 2 y el 21,6 % del conjunto de pacientes pediátricos interrumpieron el tratamiento con motivo de las reacciones adversas, independientemente de la causalidad.

*EICR crónica*

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en REACH 3 (pacientes adultos y adolescentes) fueron anemia, hipercolesterolemia y aumento del aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en el conjunto de pacientes pediátricos (pacientes adolescentes del estudio REACH 3 y pacientes pediátricos del estudio REACH 5) fueron neutropenia, hipercolesterolemia y aumento de la alanina aminotransferasa.

Las alteraciones de valores de laboratorio hematológicas identificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH 3 (pacientes adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 3 y REACH 5) incluyeron anemia (68,6 % y 49,1 %), neutropenia (36,2 % y 59,3 %) y trombocitopenia (34,4 % y 35,2 %), respectivamente. Se notificó anemia de grado 3 en el 14,8 % de los pacientes en REACH 3 y 17.0 % en el conjunto de pacientes pediátricos. Se notificaron neutropenia de grado 3 y 4 en el 9,5 % y el 6,7 % de los pacientes en REACH 3 y 17,3 % y 11,1 % en el conjunto de pacientes pediátricos, respectivamente. Se notificó trombocitopenia de grado 3 y 4 en el 5,9 % y 10,7 % en pacientes adultos y adolescentes del REACH 3 y en el 7,7 % y 11,1% del conjunto de los pacientes pediátricos, respectivamente.

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes en REACH 3 (pacientes adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 3 y REACH 5) fueron hipertensión (15,0 % y 14,5 %) y cefalea (10,2 % y 18,2 %), respectivamente.

Las alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentes identificadas en REACH 3 (pacientes adolescentes y adultos) y en el conjunto de pacientes pediatricos (REACH 3 y REACH 5) como reacciones adversas al medicamento fueron hipercolesterolemia (52,3 % y 54,9 %), aumento de aspartato aminotransferasa (52,2 % y 45,5 %) y aumento de alanina aminotransferasa (43,1 %y 50,9 %). La mayoría eran de grado 1 y 2, sin embargo las alteraciones de valores de laboratorio de grado 3 notificadas en el conjunto de pacientes pediátricos incluyeron un aumento de alanina aminotransferasa (14,9 %) y un aumento de aspartato aminotransferasa (11,5 %).

El 18,1 % de los pacientes en REACH 3 y el 14,5 % en el conjunto de pacientes pediátricos, interrumpieron el tratamiento con motivo de las reacciones adversas, independientemente de la causalidad.

Tabla de las reacciones adversas

La seguridad de Jakavi en pacientes con EICR aguda se evaluó en el estudio de fase 3, REACH 2, y en el estudio de fase 2, REACH 4. REACH 2 incluyó datos de 201 pacientes ≥ 12 años de edad inicialmente aleatorizados a Jakavi (n = 152) y de pacientes que recibieron Jakavi después de haberse tratado con la mejor terapia disponible (MTD) (n = 49). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de reacciones adversas debidas al medicamento fue de 8,9 semanas (rango de 0,3 a 66,1 semanas). En el conjunto de pacientes pediátricos ≥2 años de edad (6 pacientes del REACH 2 y 45 pacientes del REACH 4), la mediana de exposición fue de 16,7 semanas (rango de 1,1 a 48,9 semanas).

La seguridad de Jakavi en pacientes con EICR crónica se evaluó en el estudio de fase 3, REACH 3, y en el estudio de fase 2, REACH 5. REACH 3 incluyó datos de 226 pacientes ≥ 12 años de edad inicialmente aleatorizados a Jakavi (n = 165) y de pacientes que recibieron Jakavi después de haberse tratado con la MTD (n = 61). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de reacciones adversas debidas al medicamento fue de 41,4 semanas (rango de 0,7 a 127,3 semanas). En el conjunto de pacientes pediátricos ≥2 años de edad (10 pacientes del REACH 3 y 45 pacientes del REACH 5), la mediana de exposición fue de 57,1 semanas (rango de 2,1 a 155,4 semanas).

En el programa de ensayos clínicos la gravedad de las reacciones adversas se evaluó en base al CTCAE, definiendo grado 1=leve, grado 2=moderado, grado 3=grave, grado 4=amenaza para la vida o discapacidad, grado 5 = muerte.

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos en EICR aguda y crónica (Tabla 5) se encuentran listadas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia, siendo la primera la más frecuente. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 5    Categoría de frecuencias de reacciones adversas al medicamento notificadas en los estudios clínicos en EICR**

   **EICR aguda**

          **(REACH 2)**  **EICR aguda**

          **(población**

          **pediatrica)**  **EICR crónica**

          **(REACH 3)**  **EICR crónica**

          **(población**

          **pediatrica)** 
          
 **Reacción adversa al medicamento**  **Categoría de**

          **frecuencia**  **Categoría de**

          **frecuencia**  **Categoría de**

          **frecuencia**  **Categoría de**

          **frecuencia** 
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infecciones por CMV  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Grado ≥3 CTCAE3  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente  N/A5 
 Sepsis  Muy frecuente  Frecuente  -6  -6 
 Grado ≥3 CTCAE4  Muy frecuente  Frecuente  -6  -6 
 Infecciones del tracto urinario  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Grado ≥3 CTCAE  Frecuente  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Infecciones por virus BK  -6  -6  Frecuente  Frecuente 
 Grado ≥3 CTCAE  -6  -6  Poco frecuente  N/A5 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Trombocitopenia1  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Grado 4 CTCAE  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Anaemia1  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Neutropenia1  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente  Muy frecuente 
 Grado 4 CTCAE  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente  Muy frecuente 
 Pancitopenia1,2  Muy frecuente  Muy frecuente  -6  -6 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hipercolesterolemia1  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  Frecuente  N/A5  Frecuente  Frecuente 
 Grado 4 CTCAE  Frecuente  N/A5  Poco frecuente  Frecuente 
 Aumento de peso  -6  -6  Frecuente  Frecuente 
 Grado ≥3 CTCAE  -6  -6  N/A5  Frecuente 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Cefalea  Frecuente  Frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado ≥3 CTCAE  Poco frecuente  N/A5  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos vasculares** 
 Hipertensión  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado ≥3 CTCAE  Frecuente  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Aumento de la lipasa1  -6  -6  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  -6  -6  Frecuente  Frecuente 
 Grado 4 CTCAE  -6  -6  Poco frecuente  Frecuente 
 Aumento de la amilasa1  -6  -6  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  -6  -6  Frecuente  Frecuente 
 Grado 4 CTCAE  -6  -6  Frecuente  N/A5 
 Náuseas  Muy frecuente  Frecuente  -6  -6 
 Grado ≥3 CTCAE  Poco frecuente  N/A5  -6  -6 
 Estreñimiento  -6  -6  Frecuente  Frecuente 
 Grado ≥3 CTCAE  -6  -6  N/A5  N/A5 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Aumento de alanina aminotransferasa1  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente  Muy frecuente 
 Grado 4 CTCAE  Frecuente  N/A5  Poco frecuente  Frecuente 
 Aumento de aspartato aminotransferasa1  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  Frecuente  Frecuente  Frecuente  Muy frecuente 
 Grado 4 CTCAE  N/A5  N/A5  Poco frecuente  N/A5 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre1  -6  -6  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Grado 3 CTCAE  -6  -6  Frecuente  N/A5 
 Grado 4 CTCAE  -6  -6  Frecuente  N/A5 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Aumento de la creatinina en sangre1  -6  -6  Muy frecuente  Frecuente 
 Grado 3 CTCAE  -6  -6  Frecuente  N/A5 
 Grado 4 CTCAE  -6  -6  N/A5  N/A5 
 
            La frecuencia está basada en nuevas alteraciones o en empeoramiento de los valores de laboratorio en comparación con los valores iniciales.

            Pancitopenia se define como niveles de hemoglobina < 100 g/l, recuento plaquetario
          

          < 100 x 109/l, y recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/l (o recuento bajo de leucocitos de grado 2 si falta el recuento de neutrófilos), simultaneamente en el mismo análisis de sangre.

          
            CTCAE Versión 4.03.

            Grado ≥ 3 sepsis incluye 20 (10 %) de reacciones de grado 5 en REACH 2. No hubo casos de grado 5 en el conjunto de pacientes pediátricos

            No aplicable: no se han notificado casos

            “-“no identificada reacción adversa al medicamento en esta indicación
           

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Anemia*

En los estudios fase 3 de EICR aguda (REACH 2) y crónica (REACH 3), se notificó anemia (todos los grados) en 75,0 % y 68,6 % de los pacientes. CTCAE de grado 3 en 47,7 % y 14,8 % de los pacientes, respectivamente. En pacientes pediátricos con EICR aguda y crónica, se notificó anemia (todos los grados) en 70,8 % y 49,1 % de los pacientes. CTCAE de grado 3 en 45,8 % y 17,0 % de los pacientes, respectivamente.

*Trombocitopenia*

En el estudio fase 3 de EICR aguda (REACH 2), se observó trombocitopenia de grado 3 y 4 en 31,3% y 47,7 % de los pacientes, respectivamente. En los estudios fase 3 de EICR crónica (REACH 3), la trombocitopenia de grado 3 y 4 fue inferior (5,9 % y 10,7 %) a la de EICR aguda. La frecuencia de trombocitopenia de grado 3 (14,6 %) y 4 (22,4 %) en los pacientes pediátricos con EICR aguda fue menor que en el estudio REACH 2. En los pacientes pediátricos con EICR crónica, la trombocitopenia de grado 3 y 4 fue menor (7,7 % y 11,1 %) que en los pacientes pediátricos con EICR aguda.

*Neutropenia*

En el estudio fase 3 de EICR aguda (REACH 2), se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 17,9 % y 20,6 % de los pacientes, respectivamente. En los estudios fase 3 de EICR crónica (REACH 3), la neutropenia de grado 3 y 4 fue inferior (9,5 % y 6,7 %) a la de EICR aguda. En los pacientes pediátricos con EICR aguda, la frecuencia de neutropenia de grado 3 y 4 fue del 32,0 % y del 22,0 %, respectivamente, y del 17,3 % y 11,1 %, respectivamente, con EICR crónica.

*Hemorragia*

En el *período comparativo* del estudio pivotal fase 3 de EICR aguda (REACH 2), se notificaron episodios hemorrágicos en el 25,0 % de los pacientes tratados con ruxolitinib y el 22,0 % de los pacientes tratados con la MTD. Los subgrupos de episodios hemorrágicos fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento: hematomas (5,9 % en el grupo de ruxolitinib frente a 6,7 % en el grupo MTD), episodios gastrointestinales (9,2 % frente a 6,7 %) y otros episodios hemorrágicos (13,2 % frente a 10,7 %). Se ha notificado hemorragia intracraneal en el 0,7 % de los pacientes con la MTD y ninguno en el grupo de ruxolitinib. En los pacientes pediátricos, la frecuencia de los episodios hemorrágicos fue del 23,5 %. Los casos notificados en ≥5 % de los pacientes fueron cistitis hemorrágica y epistaxis (5,9 % cada uno). En los pacientes pediátricos no se notificaron episodios de hemorragia intracraneal.

En el *período comparativo* del estudio de fase 3 de EICR crónica (REACH 3), se notificaron episodios hemorrágicos en el 11,5 % de los pacientes tratados con ruxolitinib y el 14,6 % de los pacientes tratados con la MTD. Los subgrupos de episodios hemorrágicos fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento: hematomas (4,2 % en el grupo de ruxolitinib frente a 2,5 % en el grupo MTD), episodios gastrointestinales (1,2 % frente a 3,2 %) y otros episodios hemorrágicos (6,7 % frente a 10,1 %). En los pacientes pediátricos, la frecuencia de los episodios hemorrágicos fue del 9,1 %. Los casos notificados fueron epistaxis, hematoquecia, hematoma, hemorragia tras intervenciones, y hemorragia cutánea (1,8 % cada uno). No se notificaron episodios de hemorragia intracraneal en los pacientes con EICR crónica.

*Infecciones*

En el estudio fase 3 de EICR aguda (REACH 2), durante el *período comparativo*, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 9,9 % (grado ≥ 3, 3,3 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 10,7 % (grado ≥ 3, 6,0 %) del grupo con la MTD. Se notificaron infecciones por CMV en el 28,3 % (grado ≥ 3, 9,3 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 24,0 % (grado ≥ 3, 10,0%) en el grupo con la MTD. Se notificaron eventos de sepsis en el 12,5% (grado ≥ 3, 11,1 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 8,7 % (grado ≥ 3, 6,0 %) en el grupo con la MTD. La infección por el virus BK se notificó sólo en el grupo de ruxolitinib en 3 pacientes con un evento de grado 3. Durante el *periodo extendido de seguimiento* de pacientes tratados con ruxolitinib, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 17,9 % (grado ≥ 3, 6,5 %) e infecciones por CMV en el 32,3 % (grado ≥ 3, 11,4 %) de los pacientes. La infección por CMV con afectación de órganos se observó en muy pocos pacientes. Se notificaron colitis por CMV, enteritis por CMV e infección gastrointestinal por CMV de cualquier grado en cuatro, dos y un pacientes, respectivamente. Se notificaron eventos de sepsis, incluido choque séptico, de cualquier grado en el 25,4 % (grado ≥ 3, 21,9 %) de los pacientes. En los pacientes pediátricos con EICR aguda, las infecciones urinarias y sepsis se notificaron en menor frecuencia (9,8 % cada uno) que en los pacientes adultos y adolescentes. En el 31,4 % de los pacientes pediátricos se notificaron infecciones por CMV (grado 3, 5,9 %).

En el estudio fase 3 de EICR crónica (REACH 3), durante el *período comparativo*, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 8,5 % (grado ≥ 3, 1,2 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 6,3 % (grado ≥ 3, 1,3 %) del grupo con la MTD. Se notificó infección por virus BK en el 5,5 % (grado ≥ 3, 0,6 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 1,3 % del grupo con la MTD. Se notificaron infecciones por CMV en el 9,1 % (grado ≥ 3, 1,8 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 10,8 % (grado ≥ 3, 1,9 %) en el brazo con la MTD. Se notificaron eventos de sepsis en el 2,4 % (grado ≥ 3, 2,4 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 6,3 % (grado ≥ 3, 5,7 %) en el grupo con la MTD. Durante el *periodo extendido de seguimiento* de pacientes tratados con ruxolitinib, se notificaron infecciones del tracto urinario e infecciones por virus BK en el 9,3 % (grado ≥ 3, 1,3 %) y el 4,9 % (grado ≥ 3, 0,4 %) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron infecciones por CMV y sepsis en el 8,8 % (grado ≥ 3, 1,3 %) y el 3,5 % (grado ≥ 3, 3,5 %) de los pacientes, respectivamente. En los pacientes pediátricos con EICR crónica, las infecciones urinarias se notificaron en 5,5 % de los pacientes (grado 3, 1,8 %) y por virus BK,en 1,8 % de los pacientes (ninguna de grado ≥ 3). Las infecciones por CMV ocurrieron en el 7,3 % de los pacientes (ninguna de grado ≥ 3).

*Aumento de la lipasa*

En el *período comparativo* del estudio fase 3 de EICR aguda (REACH 2), se notificaron nuevos, o peores valores de la lipasa en el 19,7 % de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con la del grupo con la MTD, 12,5 %; los aumentos correspondientes en el grado 3 (3,1 % frente al 5,1%) y el grado 4 (0 % frente al 0,8 %) fueron similares. Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con ruxolitinib, se notificó un aumento de los valores de la lipasa en el 32,2 % de los pacientes; se notificaron grados 3 y 4 en el 8,7 % y el 2,2 % de los pacientes, respectivamente. En el 20,4 % de los pacientes pediátricos se notificó elevación de la lipasa (grado 3 y 4: 8,5 % y 4,1 %, respectivamente).

En el *período comparativo* del estudio fase 3 de EICR crónica (REACH 3), se notificaron nuevos, o empeoramiento de los valores de la lipasa en el 32,1 % de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con la del grupo con la MTD, 23,5 %; los aumentos correspondientes en el grado 3 (10,6 % frente al 6, 2 %) y el grado 4 (0,6 % frente al 0 %) fueron similares. Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con ruxolitinib, se notificó un aumento de los valores de la lipasa en el 35,9 % de los pacientes; se observaron grados 3 y 4 en el 9,5 % y el 0,4 % de los pacientes, respectivamente. En pacientes pediátricos, los niveles de lipasa elevados se notificaron en menor frecuencia (20,4 %, grado 3 y 4: 3,8 % y 1,9 %, respectivamente).

Pacientes pediátricos

Se analizó la seguridad de un total de 106 pacientes de 2 a < 18 años con EICR: 51 pacientes de los estudios de EICR aguda (45 pacientes en REACH 4 y 6 pacientes en REACH 2) y 55 pacientes de los estudios de EICR crónico (45 pacientes en REACH 5 y 10 pacientes en REACH 3). El perfil de seguridad observado en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con ruxolitinib fue similar al observado en pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.