El medicamento MEKINIST 0,5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos TRAMETINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de trametinib en monoterapia se ha evaluado en la población de seguridad integrada por 329 pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 tratados con 2 mg de trametinib una vez al día en los estudios MEK114267, MEK113583 y MEK111054. De estos pacientes, 211 fueron tratados con trametinib en el estudio fase III abierto, aleatorizado, MEK114267 (METRIC), en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 (ver sección 5.1). Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥20%) con trametinib fueron, erupción, diarrea, fatiga, edema periférico, náusea y dermatitis acneiforme.

La seguridad de trametinib en combinación con dabrafenib se ha evaluado en la población de seguridad integrada de 1 076 pacientes con melanoma BRAF V600 mutado no resecable o metastásico, con melanoma BRAF V600 mutado en Estadio III después de resección completa (tratamiento adyuvante) y con CPNM avanzado, tratados con trametinib 2 mg una vez al día y dabrafenib 150 mg dos veces al día. De estos pacientes, 559 recibieron tratamiento combinado para melanoma con mutación BRAF V600 en los 2 ensayos clínicos  fase III aleatorizados MEK115306 (COMBI‑d) y MEK116513 (COMBI‑v), 435 recibieron tratamiento combinado para el tratamiento adyuvante de melanoma con mutación BRAF V600 en Estadio III después de resección completa en el estudio fase III aleatorizado BRF115532 (COMBI‑AD) y 82 recibieron tratamiento en combinación para CPNM con mutación BRAF V600 en el estudio fase II no aleatorizado, multi‑cohorte BRF113928, (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥20%) de trametinib en combinación con dabrafenib fueron: pirexia, fatiga, náuseas, escalofríos, cefalea, diarrea, vómitos, artralgia, y erupción.

*Tabla de reacciones adversas*

Las reacciones adversas asociadas al trametinib, obtenidas a partir de los estudios clínicos y de la vigilancia posterior a la comercialización, se tabulan a continuación para trametinib en monoterapia (Tabla 4) y trametinib en combinación con dabrafenib (Tabla 5).

Las reacciones adversas se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.

La siguiente clasificación se ha utilizado para ordenarlas por frecuencia:

  Muy frecuentes            Frecuentes      Poco frecuentes      Raras      Muy raras     

            Frecuencia no conocida   ≥1/10    ≥1/100 a <1/10  ≥1/1 000 a <1/100  ≥1/10 000 a <1/1 000  <1/10 000 

          (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) 
    

Las categorías han sido asignadas en base a las frecuencias absolutas procedentes de los datos de los ensayos clínicos. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se ordenan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **4** **** **Reacciones adversas con trametinib en monoterapia**

 **Clasificación por Órganos y Sistemas**  **Frecuencia (todos los grados)**  **Reacciones adversas** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Frecuentes  Foliculitis 
 Paroniquia 
 Celulitis 
 Erupción pustular 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Frecuentes  Anemia 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Frecuentes  Hipersensibilidada 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Frecuentes  Deshidratación 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Frecuentes  Neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial y motora) 
 **Trastornos oculares**  Frecuentes  Visión borrosa 
 Edema periorbital 
 Alteración visual 
 Poco frecuentes  Coriorretinopatía 
 Papiledema 
 Desprendimiento de retina 
 Oclusión venosa retiniana 
 **Trastornos cardiacos**  Frecuentes  Disfunción del ventriculo izquierdo 
 Disminución de la fracción de eyección 
 Bradicardia 
 Poco frecuentes  Fallo cardiaco 
 Frecuencia no conocida  Bloqueo auriculoventricularb 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes  Hipertensión 
 Hemorragiac 
 Frecuentes  Linfoedema 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes  Tos 
 Disnea 
 Frecuentes  Neumonitis 
 Poco frecuentes  Enfermedad pulmonar intersticial 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Diarrea 
 Náusea 
 Vómitos 
 Estreñimiento 
 Dolor abdominal 
 Boca seca 
 Frecuentes  Estomatitis 
 Poco frecuentes  Perforación gastrointestinal 
 Colitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes  Erupción 
 Dermatitis acneiforme 
 Piel seca 
 Prurito 
 Alopecia 
 Frecuentes  Eritema 
 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 
 Fisuras de la piel 
 Piel agrietada 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Poco frecuentes  Rabdomiólisis 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes  Fatiga 
 Edema periférico 
 Pirexia 
 Frecuentes  Edema facial 
 Inflamación de la mucosa 
 Astenia 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes  Aspartato aminotransferasa elevada 
 Frecuentes  Alanina aminotransferasa elevada 
 Fosfatasa alcalina en sangre elevada 
 Creatina fosfoquinasa en sangre elevada 
 a Se puede presentar con síntomas como fiebre, erupción, aumento de transaminasas hepáticas y alteraciones visuales.

          b Incluyendo bloqueo auriculoventricular completo.

          c Estos acontecimientos incluyen, aunque no limitados a: epistaxis, hematoquecia, sangrado gingival, hematuria y hemorragia rectal, hemorroidal, gástrica, vaginal, conjuntival y hemorragia intracraneal y postoperatoria. 

**Tabla** **** **5** **** **Reacciones adversas con trametinib en combinación con dabrafenib**

 **Clasificación por Órganos y Sistemas**  **Frecuencia (todos los grados)**  **Reacciones adversas** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes  Nasofaringitis 
 Frecuentes  Infecciones del tracto urinario 
 Celulitis 
 Foliculitis 
 Paroniquia 
 Erupción pustular 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)**  Frecuentes  Carcinoma de células escamosas cutáneasa 
 Papilomab 
 Queratosis seborreica 
 Poco frecuentes  Nuevo melanoma primarioc 
 Acrocordón (marcas en la piel) 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Frecuentes  Neutropenia 
 Anemia 
 Trombocitopenia 
 Leucopenia 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Poco frecuentes  Hipersensibilidadd 
 Sarcoidosis 
 Raros  Linfohistiocitosis hemofagocítica 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Frecuentes  Deshidratación 
 Hiponatremia 
 Hipofosfatemia 
 Hiperglucemia 
 Frecuencia no conocida  Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes  Cefalea 
 Mareo 
 Frecuentes  Neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial y motora) 
 **Trastornos oculares**  Frecuentes  Visión borrosa 
 Alteración visual 
 Uveítis 
 Poco frecuentes  Coriorretinopatía 
 Desprendimiento de retina 
 Edema periorbital 
 **Trastornos cardiacos**  Frecuentes  Disminución de la fracción de eyección 
 Poco frecuentes  Bloqueo auriculoventriculare 
 Bradicardia 
 Frecuencia no conocida  Miocarditis 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes  Hipertensión 
 Hemorragiaf 
 Frecuentes  Hipotensión 
 Linfoedema 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes  Tos 
 Frecuentes  Disnea 
 Poco frecuentes  Neumonitis 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Dolor abdominalg 
 Estreñimiento 
 Diarrea 
 Nausea 
 Vómitos 
 Frecuentes  Sequedad de boca 
 Estomatitis 
 Poco frecuentes  Pancreatitis 
 Colitis 
 Raros  Perforación gastrointestinal 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes  Piel seca 
 Prurito 
 Erupción 
 Eritemah 
 Frecuentes  Dermatitis acneiforme 
 Queratosis actínica 
 Sudores nocturnos 
 Hiperqueratosis 
 Alopecia 
 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 
 Lesiones de piel 
 Hiperhidrosis 
 Paniculitis 
 Fisuras de la piel 
 Fotosensibilidad 
 Poco frecuentes  Dermatosis neutrófíla aguda febril 
 Frecuencia no conocida  Síndrome Stevens-Johnson 
 Exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos 
 Dermatitis exfoliativa generalizada 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes  Artralgia 
 Mialgia 
 Dolor en las extremidades 
 Espasmos muscularesi 
 **Trastornos renales y urinarios**  Poco frecuentes  Fallo renal 
 Nefritis 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes  Fatiga 
 Escalofríos 
 Astenia 
 Edema periférico 
 Pirexia 
 Síntomas gripales 
 Frecuentes  Inflamación de la mucosa 
 Edema facial 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes  Alanina aminotransferasa elevada 
 Aspartato aminotransferasa elevada 
 Frecuentes  Fosfatasa alcalina en sangre elevada 
 Gamma-glutamiltransferasa elevada 
 Creatinina fosfoquinasa en sangre elevada 
 El perfil de seguridad de MEK116513 es generalmente similar al de MEK115306 con las siguientes excepciones: 1) Las siguientes reacciones adversas tienen una categoría de frecuencia más alta en comparación con MEK115306: espasmo muscular (muy frecuentes); fallo renal y linfoedema (frecuentes); insuficiencia renal aguda (poco frecuentes); 2) Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en MEK116513 pero no en MEK115306: fallo cardiaco, disfunción del ventriculo izquierdo, enfermedad pulmonar intersticial (poco frecuentes); 3) La siguiente reacción adversa ocurrió en MEK116513 y BRF115532 pero no en MEK115306 y BRF113928: rabdomiólisis (poco frecuentes).

          a Carcinoma de células escamosas cutáneas (cu CCE): CEE, CEE de la piel, CCE *in situ* (enfermedad de Bowen) y queratoacantoma

          b Papiloma, papiloma de piel

          c Melanoma maligno, melanoma maligno metastásico y melanoma de extensión superficial en estadio III

          d Incluye hipersensibilidad a medicamentos

          e Incluyendo bloqueo auriculoventricular completo

          f Sangrado de varios sitios, incluido hemorragia intracraneal y sangrado grave y mortal

          g Dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior

          h Eritema, eritema generalizado

          i Espasmos musculares, rigidez musculoesquelética 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Nuevas neoplasias malignas*

Pueden aparece nuevas neoplasias malignas, cutáneas y no cutáneas, cuando trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib. Por favor, consulte la Ficha Técnica de dabrafenib.

*Hemorragias*

Se han dado casos de hemorragias, incluidas hemorragias graves y mortales, en pacientes en tratamiento con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib. La mayoría de los sangrados fueron moderados. Las hemorragias intracraneales mortales sucedieron en < 1% (8/1 076) de los pacientes de la población de seguridad integrada de trametinib en combinación con dabrafenib. La mediana de tiempo hasta la aparición de la primera hermorragia durante el tratamiento en combinación de trametinib y dabrafenib fue de 94 días en los estudios de melanoma fase III y 75 días en el estudio de CPNM para pacientes que habían recibido tratamiento oncológico previo.

El riesgo de hemorragia se puede incrementar con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes o antiplaquetarios. Si se produce una hemorragia, se debe tratar a los pacientes según la práctica clínica adecuada (ver sección 4.4).

*Reducción de la FEVI/Disfunción del ventrículo izquierdo*

Se ha notificado que trametinib disminuye la FEVI, cuando se utiliza en monoterapia o en combinación con dabrafenib. En ensayos clínicos, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera disfunción del ventrículo izquierdo, fallo cardiaco y disminución de la FEVI fue entre 2 y 5 meses. En la población de seguridad integrada de trametinib en combinación con dabrafenib se notificó que trametinib disminuye la FEVI en el 6% (65/1 076) de los pacientes, en la mayoría de los casos asintomáticos y reversibles. Los pacientes con FEVI menor que el límite inferior normal aceptado, no se incluyeron en los ensayos clínicos con trametinib. Trametinib se debe usar con precaución en pacientes con afecciones que puedan alterar la función del ventriculo izquierdo (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Pirexia*

En los ensayos clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib se ha notificado fiebre; sin embargo, la incidencia y gravedad de la pirexia aumenta con el tratamiento combinado. Por favor, consulte las secciones 4.4 y 4.8 de la Ficha Técnica de dabrafenib.

*Acontecimientos hepáticos*

En ensayos clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib, se han notificado reacciones adversas hepáticas. De las reacciones adversas hepáticas, las más frecuentes fueron elevación de ALT y AST, y la mayoría fueron de Grado 1 o 2. Más del 90% de estos eventos hepáticos, sucedieron dentro de los primeros 6 meses de tratamiento con trametinib en monoterapia. Los acontecimientos hepáticos fueron detectados en los ensayos clínicos mediante la monitorización realizada cada cuatro semanas. Se recomienda realizar una monitorización de la función hepática cada cuatro semanas durante 6 meses a los pacientes tratados con trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib. A partir de ahí, la monitorización hepática puede continuar según indique la práctica clínica (ver sección 4.4).

*Hipertensión*

Se han notificado elevaciones de la presión arterial asociadas al uso de trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib, en pacientes con y sin hipertensión preexistente. Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento, llevar a cabo una monitorización durante el tratamiento con trametinib, y cuando proceda controlar la hipertensión con un tratamiento estándar (ver sección 4.4).

*Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis*

Los pacientes en tratamiento con trametinib o en combinación con dabrafenib pueden desarrollar EPI o neumonitis. En espera de tener una confirmación clínica, se debe retirar el tratamiento con trametinib en pacientes con sospecha de padecer EPI o neumonitis, incluidos pacientes que presenten síntomas pulmonares nuevos o progresivos y signos como tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados. Se debe suspender el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados con EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Alteración visual*

En pacientes tratados con trametinib se han observado alteraciones visuales, incluyendo oclusión de las venas retinianas y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano. En los ensayos clínicos con trametinib se han notificado síntomas de visión borrosa, disminución de la agudeza visual, y otras alteraciones visuales (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Erupción*

Se han observado erupciones aproximadamente en el 60% de los pacientes de los estudios con trametinib en monoterapia y un 24% de los pacientes de los estudios con trametinib y dabrafenib combinado en la población de seguridad integrada. La mayoría de estos casos fueron de Grado 1 o 2 y no requirieron interrupciones del tratamiento ni reducciones de dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Rabdomiólisis*

En pacientes tratados solo con trametinib o en combinación con dabrafenib se han notificado casos de rabdomiólisis. Ante signos o síntomas de rabdomiólisis, se debe garantizar una evaluación clínica y recomendar el tratamiento adecuado (ver sección 4.4).

*Pancreatitis*

Se ha notificado pancreatitis con dabrafenib en combinación con trametinib. Por favor consulte la Ficha Técnica de dabrafenib.

*Fallo renal*

Se ha notificado fallo renal con dabrafenib en combinación con trametinib. Por favor consulte la Ficha Técnica de dabrafenib.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

En el estudio fase III en el que pacientes con melanoma irresecable o metastásico fueron tratados con trametinib (N = 211), 49 pacientes (23%) tenían ≥65 años, y 9 pacientes (4%) tenían ≥75 años. El porcentaje de sujetos que experimentaron reacciones adversas y reacciones adversas graves, fue similar en sujetos de <65 años y en sujetos ≥65 años de edad. Los pacientes ≥65 años presentaron una mayor probabilidad de experimentar reacciones adversas que conducían a la interrupción permanente del tratamiento, reducciones de dosis e interrupciones de dosis, en comparación con pacientes <65 años.

En la población de seguridad integrada de trametinib en combinación con dabrafenib (n = 1 076), 265 pacientes (25%) tenían ≥65 años y 62 pacientes (6%) tenían ≥75 años. En todos los estudios, la proporción de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos fue similar para los <65 años y para los ≥65 años. Sin embargo, los pacientes ≥65 años fueron más propensos a sufrir efectos adversos que los pacientes <65 años, incluso tuvieron que interrumpir el tratamiento de forma permanente, reducir o interrumpir su dosis.

*Insuficiencia renal*

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Insuficiencia hepática*

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Trametinib en combinación con dabrafenib en pacientes con metástasis cerebrales*

La seguridad y eficacia de la combinacón de trametinib y dabrafenib se han evaluado en un ensayo clínico fase II abierto, multicohorte en pacientes con melanoma BRAF V600 mutado con metástasis cerebrales. El perfil de seguridad observado en estos pacientes parece ser consistente con el perfil de seguridad integrado de la combinación.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).