El medicamento NPLATE 500 microgramos POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE con los principios activos ROMIPLOSTIM tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, la incidencia global de todas las reacciones adversas en pacientes tratados con romiplostim fue de 91,5% (248/271). La duración media de exposición a romiplostim en esta población en estudio fue de 50 semanas.

Las reacciones adversas de mayor gravedad que pueden ocurrir durante el tratamiento con Nplate incluyen: recurrencia de trombocitopenia y sangrado después del cese del tratamiento, aumento de la reticulina en la médula ósea, complicaciones trombóticas/tromboembólicas, errores de medicación y progresión de SMD existente a LMA. Las reacciones adversas más frecuentes observadas incluyen reacciones de hipersensibilidad (incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema) y cefalea.

Listado tabulado de acontecimientos adversos

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia y según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de incidencia.

 **Clasificación de**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **órganos del sistema**       
 **MedDRA**       
 Infecciones e  Infección del tracto  Gastroenteritis  Gripe 
 infestaciones  respiratorio superior  Faringitis\*\*\*  Infección localizada 
   Rinitis\*\*\*  Conjuntivitis\*\*\*  Nasofaringitis 
     Infección en el oído\*\*\*   
     Sinusitis\*\*\*   
 Neoplasias benignas,      Mieloma múltiple 
 malignas y no      Mielofibrosis 
 especificadas       
 (incluyendo quistes y       
 pólipos)       

 **Clasificación de**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **órganos del sistema**       
 **MedDRA**       
 Trastornos de la sangre    Trastornos de la  Anemia aplásica 
 y del sistema linfático    médula ósea\*  Insuficiencia de la 
     Trombocitopenia\*  médula ósea 
     Anemia  Leucocitosis 
       Esplenomegalia 
       Trombocitanemia 
       Recuento plaquetario 
       aumentado 
       Recuento plaquetario 
       anormal 
 Trastornos del sistema  Hipersensibilidad\*\*  Angioedema   
 inmunológico       
 Trastornos del      Intolerancia al alcohol 
 metabolismo y de la      Anorexia 
 nutrición      Pérdida de apetito 
       Deshidratación 
       Gota 
 Trastornos    Insomnio  Depresión 
 psiquiátricos      Sueños anormales 
 Trastornos del sistema  Cefalea  Mareos  Clonus 
 nervioso    Migraña  Disgeusia 
     Parestesia  Hipoestesia 
       Hipogeusia 
       Neuropatía periférica 
       Trombosis del seno 
       transverso 
 Trastornos oculares      Hemorragia 
       conjuntival 
       Alteración de la 
       acomodación visual 
       Ceguera 
       Alteración ocular 
       Prurito ocular 
       Aumento del lagrimeo 
       Papiloedema 
       Alteración visual 
 Trastornos del oído y      Vértigo 
 del laberinto       
 Trastornos cardiacos    Palpitaciones  Infarto de miocardio 
       Frecuencia cardiaca 
       aumentada 
 Trastornos vasculares    Enrojecimiento  Trombosis venosa 
       profunda 
       Hipotensión 
       Embolismo periférico 
       Isquemia periférica 
       Flebitis 
       Tromboflebitis 
       superficial 
       Trombosis 
       Eritromelalgia 

 **Clasificación de**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **órganos del sistema**       
 **MedDRA**       
 Trastornos  Dolor orofaríngeo\*\*\*  Embolia pulmonar\*  Tos 
 respiratorios, torácicos      Rinorrea 
 y mediastínicos      Garganta seca 
       Disnea 
       Congestión nasal 
       Dolor al respirar 
 Trastornos  Dolor abdominal en la  Náuseas  Vómitos 
 gastrointestinales  zona superior del  Diarrea  Hemorragia rectal 
   abdomen\*\*\*  Dolor abdominal  Mal aliento 
     Estreñimiento  Disfagia 
     Dispepsia  Trastorno del reflujo 
       gastroesofágico 
       Hematoquecia 
       Hemorragia bucal 
       Malestar estomacal 
       Estomatitis 
       Decoloración dental 
 Trastornos      Trombosis venosa 
 hepatobiliares      portal 
       Aumento de 
       transaminasas 
 Trastornos de la piel y    Prurito  Alopecia 
 del tejido subcutáneo    Equimosis  Reacción de 
     Erupción  fotosensibilidad 
       Acné 
       Dermatitis de contacto 
       Sequedad de piel 
       Eczema 
       Eritema 
       Erupción exfoliativa 
       Crecimiento de pelo 
       anormal 
       Prurigo 
       Púrpura 
       Erupción papular 
       Erupción pruriginosa 
       Nódulos en la piel 
       Olor anormal de la piel 
       Urticaria 
 Trastornos    Artralgia  Tensión muscular 
 musculoesqueléticos y    Mialgia  Debilidad muscular 
 del tejido conjuntivo    Espasmo muscular  Dolor en el hombro 
     Dolor en las  Espasmo muscular 
     extremidades   
     Dolor en la espalda   
     Dolor de huesos   
 Trastornos renales y      Presencia de proteínas 
 urinarios      en orina 
 Trastornos del aparato      Hemorragia vaginal 
 reproductor y de la       
 mama       

 **Clasificación de**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **órganos del sistema**       
 **MedDRA**       
 Trastornos generales y    Fatiga  Hemorragia en el lugar 
 alteraciones en el lugar    Edema periférico  de la inyección 
 de administración    Enfermedad semejante  Dolor en el pecho 
     a la gripe  Irritabilidad 
     Dolor  Malestar 
     Astenia  Edema facial 
     Pirexia  Sensación de calor 
     Escalofríos  Sensación de inquietud 
     Irritación en el lugar de   
     la inyección   
     Hinchazón   
     periférico\*\*\*   
 Exploraciones      Aumento de presión 
 complementarias      arterial 
       Aumento de lactato 
       deshidrogenasa en 
       sangre 
       Aumento de la 
       temperatura corporal 
       Pérdida de peso 
       Aumento de peso 
 Lesiones traumáticas,    Contusión   
 intoxicaciones y       
 complicaciones de       
 procedimientos       
 terapéuticos       

- ver sección 4.4

- Reacciones de hipersensibilidad incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema

- Reacciones adversas adicionales observadas en los estudios pediátricos

Población pediátrica

En los estudios pediátricos, se trataron 282 sujetos pediátricos con PTI con romiplostim en 2 ensayos clínicos controlados y 3 no controlados. La mediana de duración de exposición fue de 65,4 semanas. El perfil global de seguridad fue similar a lo observado en los estudios en sujetos adultos.

Las reacciones adversas pediátricas se derivan de cada uno de los grupos de seguridad en PTI pediátrica aleatorizados (2 ensayos clínicos controlados) y de los grupos de seguridad en PTI pediátrica (2 ensayos clínicos controlados y 3 no controlados) donde la incidencia en los sujetos fue de al menos un 5% superior en el grupo de romiplostim comparado con el grupo placebo y al menos un 5% de incidencia en los sujetos tratados con romiplostim.

Las reacciones adversas más comunes en pacientes pediátricos con PTI a partir de 1 año fueron infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis, tos, dolor orofaríngeo, dolor abdominal en la zona superior del abdomen, diarrea, erupción, pirexia, contusión (notificados como muy frecuentes

(≥ 1/10)), y faringitis, conjuntivitis, infección en el oído, gastroenteritis, sinusitis, púrpura, urticaria e hinchazón periférico (notificados como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)).

En los estudios pediátricos, se observaron las reacciones adversas adicionales: dolor orofaríngeo, dolor abdominal en la zona superior del abdomen, rinitis, faringitis, conjuntivitis, infección en el oído, sinusitis e hinchazón periférico comparado con los observados en los estudios en adultos.Algunas de las reacciones adversas observadas en adultos se notificaron en sujetos pediátricos más frecuentemente, como tos, diarrea, erupción, pirexia, como muy frecuentes (≥ 1/10) contusión y como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) púrpura y urticaria.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Además, las reacciones listadas a continuación han sido consideradas relacionadas con el tratamiento con romiplostim.

*Acontecimientos hemorrágicos*

Durante todo el programa clínico de PTI en adultos, se observó una relación inversa entre los aconteciemientos hemorrágicos y el recuento plaquetario. Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado ≥ 3) ocurrieron con recuentos plaquetarios de < 30 x 109/l. Todos los aconteciemientos hemorrágicos grado ≥ 2 ocurrieron con recuentos plaquetarios < 50 x 109/l. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre Nplate y los pacientes tratados con placebo.

En dos estudios controlados con placebo en adultos, se notificaron en 9 pacientes un acontecimiento hemorrágico que se consideró grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; *Odds Ratio* [romiplostim/placebo] = 0,59; IC del 95% = (0,15; 2,31)). Los aconteciemientos hemorrágicos que fueron de grado 2 o mayor se notificaron en un 15% de los pacientes tratados con romiplostim y en un 34% de los pacientes tratados con placebo (*Odds Ratio*; [romiplostim/placebo] = 0,35; IC del 95% = (0,14; 0,85)).

En la fase 3 del estudio pediátrico, la media (desviación estándar (DE)) del número de episodios compuestos de hemorragias (ver sección 5.1) fue 1,9 (4,2) para el grupo de romiplostim y 4,0 (6,9) para el grupo placebo.

*Trombocitosis*

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 3 acontecimientos de trombocitosis, n = 271. No se notificaron secuelas clínicas relacionadas con el recuento plaquetario elevado en ninguno de los 3 pacientes.

La trombocitosis en sujetos pediátricos ocurrió de forma poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), con una indicencia de sujetos de 1 (0,4%). La incidencia de sujetos fue 1 (0,4%) para cualquier grado ≥ 3 o trombocitosis grave.

*Trombocitopenia después de la interrupción del tratamiento*

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 4 acontecimientos de trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento, n = 271 (ver sección 4.4).

*Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes*

En un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes adultos con SMD, se interrumpió prematuramente el tratamiento con romiplostim debido a un incremento numérico de casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA y aumento transitorio en el recuento de células blásticas en pacientes tratados con romiplostim comparado con placebo. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA que se observaron, los pacientes con clasificación RAEB-1 de SMD al inicio fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LMA (ver sección 4.4). La supervivencia global fue similar al placebo.*Aumento de la reticulina en la médula ósea*

En los ensayos clínicos en adultos, se interrumpió la administración de romiplostim en 4 de 271 pacientes debido a la aparición de depósitos de reticulina en la médula ósea. En 6 pacientes adicionales, se observó reticulina tras biopsia de la médula ósea (ver sección 4.4).

En un ensayo clínico en marcha en pediatría, de los sujetos con una biopsia evaluable de médula ósea, 5 de los 27 sujetos (18,5%) desarrollaron un aumento de la reticulina en la cohorte 1 y 2 de los 4 sujetos (50,0%) desarrollaron un aumento de la reticulina en la cohorte 2. Sin embargo, ningún sujeto mostró ninguna anomalía de la médula ósea que fuera inconsistente con un diagnóstico subyacente de PTI al inicio o durante el tratamiento.

*Inmunogenicidad*

En ensayos clínicos, pacientes adultos con PTI presentaron anticuerpos a romiplostim.

Mientras que el 5,8% y 3,9% de los sujetos fueron positivos al desarrollo de anticuerpos de unión a romiplostim y TPO respectivamente, sólo 2 sujetos (0,4%) dieron positivo a los anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Sin embargo, estos anticuerpos no generaron una reacción cruzada con la TPO endógena. Cuatro meses después del final de la administración, ambos sujetos dieron negativo a los anticuerpos neutralizantes a romiplostim. La incidencia de anticuerpos pre-existentes a romiplostim y TPO fue del 8,0% y 5,4%, respectivamente.

En estudios pediátricos, la incidencia de anticuerpos de unión a romiplostim en cualquier momento fue 7,8% (22/282). De los 22 sujetos, 2 tenían previamente anticuerpos no neutralizantes de unión a romiplostim a nivel basal. Adicionalmente, 2,5%(7/282) desarrollaron anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Un total de 3,2% (9/282) de los sujetos tuvieron anticuerpos de unión a la TPO en cualquier momento durante el tratamiento con romiplostim. De estos 9 sujetos, 2 tenían previamente anticuerpos no neutralizantes de unión a la TPO. Todos los sujetos dieron negativo a la actividad neutralizante de la TPO.

En un estudio de registro en poscomercialización, se incluyeron 19 pacientes pediátricos confirmados. La incidencia de anticuerpos de unión a romiplostim después del tratamiento fue 16% (3/19), de los cuales 5,3% (1/19) fueron positivos a anticuerpos neutralizantes a romiplostim. No hubo anticuerpos detectados a la TPO. Se incluyeron 184 pacientes adultos confirmados en este estudio; para estos pacientes, la incidencia de anticuerpos de unión después del tratamiento fue de 3,8% (7/184) a romiplostim, de los cuales 0,5% (1/184) fueron positivos a los anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Un total de 2,2% (4/184) de pacientes adultos desarrollaron anticuerpos de unión no neutralizantes contra la TPO.

Al igual que ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de que se origine inmunogenicidad. Si existe sospecha de formación de anticuerpos neutralizantes, ha de ponerse en contacto con el representante local del Titular de la Autorización de Comercialización (ver sección 6 del prospecto) para realizar una prueba de anticuerpos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)