El medicamento DUOFEMME COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA. con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO, NORETISTERONA ACETATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Experiencia Clínica

Los efectos adversos descritos con más frecuencia durante el tratamiento en ensayos clínicos llevados a cabo con un THS similar a Duofemme, fueron el dolor mamario y la cefalea (descrito en ≥10% de las pacientes).

Los efectos adversos indicados abajo pueden aparecer durante el tratamiento con asociación de estrógenos y progestágenos.

Las frecuencias se han obtenido de ensayos clínicos realizados con un producto de THS similar a Duofemme y de un estudio de post-comercialización de Duofemme.

 **Clasificación por  órganos y sistemas**  **Muy frecuentes ≥1/10**  **Frecuentes**            **≥1/100; <1/10**  **Poco frecuentes**            **≥1/1.000; <1/100**  **Raras**            **≥1/10.000; <1/1.000** 
          
 **Infecciones e infectaciones**  ****  **Candidiasis vaginal**  ****  **** 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  ****  ****  ****  **Reacciones alérgicas** 
 **Trastornos psiquiátricos**  ****  ****  ****  **Nerviosis** **mo** 
 **Trastornos sistema nervioso**  **Dolor de cabeza**  **Mareo**

            **Insommio**

            **Depresión**  **Migraña**

            **Alteraciones de la líbido**

            **Otros no especificados**  **Vértigo**
 **Trastornos vasculares**  ****  **Aumento de la presión arterial**

            **Agravamiento de la hipertensión**  **Embolia periférica y trombosis**  **** 
 **Trastornos gastrointestinales**

            ****  ****  **Dispepsia**

            **Dolor abdominal**

            **Flatulencia**

            **Nauseas**  **Vómitos**  **Diarrea**

            **Distensión abdominal**
 **Trastornos hepatobiliares**

            ****  ****  ****  **Enfermedad de la vesícula biliar**

            **Cálculos biliares**

            ****  **** 
 **Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo**

            ****  ****  **Erupción**

            **Prurito**

            ****  **Alopecia**  **Acné**
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo**  ****  ****  **Calambres musculares**  **** 
 **Trastornos del aparato reproductor y de las mamas**  **Dolor mamario**  **Hemorragias vaginales**

            **Empeoramiento de fibromas uterinos**  ****  **Fibroma uterino** 
 **Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración**  ****  **Edema**  ****  **** 
 **Exploraciones complementarias**  ****  **Aumento de peso**  ****  **** 

Experiencia posterior a la comercialización:

Además de las reacciones adversas mencionadas en el apartado anterior, han sido descritas

espontáneamente otras que pueden estar relacionadas con el tratamiento con Duofemme. La

frecuencia de estos efectos adversos no se puede estimar a partir de los datos disponibles.

• Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): cáncer de endometrio

• Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad generalizadas (p.ej. reacción/choque anafiláctico)

• Trastornos psiquiátricos: Ansiedad

• Trastornos del sistema nervioso: Accidente cerebrovascular

• Trastornos oculares: alteraciones de la visión

• Trastornos cardíacos: infarto de miocardio

• Trastornos vasculares: empeoramiento de la hipertensión

• Trastornos hepatobiliares: Empeoramiento de la colelitiasis, recurrencia de la colelitiasis

• Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: seborrea, edema angioneurótico, hirsutismo

• Trastorno del sistema reproductor y de las mamas: hiperplasia endometrial, prurito vulvovaginal

• Investigaciones: pérdida de peso

Se han comunicado otras reacciones adversas asociadas con tratamiento con estrógeno/progestágeno:

- Trastornos de la piel y subcutáneos: Cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, erupción hemorrágica, púrpura vascular.

- Probable demencia por encima de los 65 años (ver sección 4.4.)

- Ojos secos

- Cambios de la composición lagrimal

Riesgo de cáncer de mama

Se notifica un riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta 2 veces mayor en mujeres que siguen un tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos durante más de 5 años.

El aumento de riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo  estrógenos es menor que el observado en  mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4).

Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basado en resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos

**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de (27 Kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS** **(años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un periodo de 5 años (50-54 años)\***  **Riesgo Relativo**  **Casos adicionales por cada 1000 mujres que toman THS después de 5 años** 
        
 **THS con estrógenos solo** 
 50  13,3  1,2  2,7 
 **Estrógenos-progestágenos solo** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 \*

          **Tomado de las tasas de incidencia iniciales  en Inglaterra en 2015 en  mujeres con IMC 27 (Kg/m** **2** **)**

          **Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.**

           

          **Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (Kg/m** **2** **)**
           **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un periodo de 10 años (50-59 años)\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS tras 10 años**          **THS con estrógenos solo**  **50**  **26,6**  **1,3**  **7,1**  **Estrógenos-progestágenos combinados**  **50**  **26,6**  **1,8**  **20,8** 

          **\* Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (Kg/m** **2** **)**

          **Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente** 

**WHI US: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años**  **Tasa de riesgo e IC 95%**  **Casos adicionales por 1000 usuarias de THS durante 5 años de uso (IC 95%)** 
        
 **Estrógeno CEE sólo** 
 50-79  21  0,8 (0,7-1,0)  -4 (-6-0)\* 
 **Combinación estrógeno-progestágeno CEE+MPA\*\*** 
 50-79  17  1,2 (1,0-1,5)  4 (0-9) 
 \* Estudio WHI en mujeres sin útero que no mostró un riesgo mayor de cáncer de mama.

          \*\* Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no se observó un aumento de riesgo aparente durante los primeros 5 años de tratamiento. Tras 5 años, el riesgo fue mayor que en las no usuarias. 

Riesgo de cáncer de endometrio

El riesgo de cáncer de endometrio es de unas 5 por cada 1000 mujeres con útero que no usan THS. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS sólo con estrógeno, ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración y la dosis de estrógenos solos, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varió entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres entre 50 y 65 años de edad.

La adición de progestágeno al tratamiento con estrógeno un mínimo de 12 días por ciclo puede evitar este riesgo mayor. En el Million Women Study, el uso durante 5 años de THS combinada (secuencial o continua), la THS no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8 1,2)).

Riesgo de cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS (ver sección 4.4). A continuación se presentan los resultados de los estudios WHI.

**Estudios WHI: riesgo adicional de TEV durante 5 años de uso**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años**  **Tasa de riesgo e IC 95%**  **Casos adicionales por 1000 usuarias de THS**

          **durante 5 años de uso (IC 95%)** 
        
 **Sólo estrógeno oral\*** 
 50-59  7  1,2 (0,6-2,4)  1 (-3-10) 
 **Combinación estrógenos-progestágenos orales** 
 50-59  4  2,3 (1,2-4,3)  5 (1-13) 
 \* Estudio en mujeres sin útero 

Riesgo de enfermedad coronaria arterial

El riesgo de enfermedad coronaria arterial es ligeramente mayor en las usuarias de THS combinada con estrógenos-progestágenos por encima de los 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de la terapia sólo con estrógenos y el combinado con estrógenos-progestágenos está asociado con un riesgo relativo hasta 1,5 veces mayor de padecer accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no se ve aumentado durante el uso de la THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni la duración de uso, pero el riesgo basal depende fundamentalmente de la edad. El riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumenta con la edad (ver sección 4.4).

**Estudios WHI combinados: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* durante 5 años de uso**

 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años**  **Tasa de riesgo e IC 95%**  **Casos adicionales por 1000 usuarias de THS durante 5 años de uso (IC 95%)** 
        
 50-59  8  1,3 (1,1-1,6)  3 (1-5) 

\* No se diferenció entre el accidente cerebrovascular isquémico y el hemorrágico

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano [https://www.notificaram.es/](https://www.notificaram.es/).