El medicamento ZIRABEV 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos BEVACIZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de bevacizumab se basa en los datos de más de 5.700 pacientes con varios tipos de cáncer, tratados en su mayoría con bevacizumab en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas más graves fueron:

- Perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.4).
- Hemorragia, incluida la hemorragia pulmonar/hemoptisis, que es más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (ver sección 4.4).
- Tromboembolia arterial (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los ensayos clínicos en pacientes que recibían bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica indican que la incidencia de hipertensión y proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab probablemente sea dependiente de la dosis.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se han clasificado según las siguientes categorías de frecuencia: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversas relacionadas con el uso de bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones organizadas según el sistema de clasificación de órganos MedDRA.

La tabla 1 muestra todas las reacciones adversas clasificadas por frecuencia que se determinó que tienen una relación causal con bevacizumab a través de:

- incidencias relativas observadas entre los grupos de tratamiento del ensayo clínico (con al menos una diferencia del 10 % en las reacciones de grado 1-5 en comparación con el grupo de control según los CTCAE del NCI, o al menos una diferencia del 2 % en las reacciones de grado 3-5 en comparación con el grupo de control según los CTCAE del NCI;
- estudios de seguridad posteriores a la autorización;
- notificaciones espontáneas;
- estudios epidemiológicos/ estudios no intervencionistas u observacionales;
- o a través de la evaluación de los casos clínicos individuales.

La tabla 2 muestra la frecuencia de las reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como reacciones adversas con al menos una diferencia del 2 % en las reacciones de grado 3-5 en comparación con el grupo de control en los estudios clínicos según los CTCAE del NCI. La tabla 2 también incluye las reacciones adversas que el TAC considera clínicamente significativas o graves.

En las tablas 1 y 2 se incluyen las reacciones adversas observadas en la fase posterior a la comercialización, según corresponda. La información detallada sobre estas reacciones posteriores a la comercialización se muestra en la tabla 3.

Las reacciones adversas se incluyen en la categoría de frecuencia correspondiente en las tablas que figuran a continuación según la incidencia más alta observada en cualquier indicación.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con la quimioterapia; no obstante, bevacizumab puede exacerbar estas reacciones cuando se combina con agentes quimioterápicos. Algunos ejemplos son el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, la neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino, los trastornos de las uñas o la alopecia con paclitaxel y la paroniquia con erlotinib.

**Tabla** **** **1.** **** **Reacciones adversas por frecuencia**

 Sistema de clasificación de órganos  Muy frecuentes  Frecuentes  Poco frecuentes  Raras  Muy raras  Frecuencia no conocida 
              
 Infecciones e infestaciones    Sepsis, abscesob,d, celulitis, infección, infección urinaria    Fascitis necrosantea     
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia febril, leucopenia, neutropeniab, trombocitopenia  Anemia, linfopenia         
 Trastornos del sistema inmunológico    Hipersensibilidad,

            reacciones a la perfusióna,b,d    Shock anafilácticoa,d     
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Anorexia, hipomagnesemia, hiponatremia  Deshidratación         
 Trastornos del sistema nervioso  Neuropatía sensorial periféricab, disartria,

            cefalea,

            disgeusia  Accidente cerebrovascular, síncope, somnolencia    Síndrome de encefalopatía posterior reversiblea,b,d  Encefalopatía hipertensivaa   
 Trastornos oculares  Trastorno ocular, lagrimeo aumentado           
 Trastornos cardiacos    Insuficiencia cardíaca congestivab,d, taquicardia supraventricular         
 Trastornos vasculares  Hipertensiónb,d, tromboembolia (venosa)b,d  Tromboembolia (arterial)b,d, hemorragiab,d, trombosis venosa profunda        Aneurismas y disecciones arteriales, microangiopatía trombótica renala,b 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disnea,

            rinitis,

            epistaxis,

            tos  Hemorragia pulmonar/hemoptisisb,d,

            embolia pulmonar,

            hipoxia,

            disfoníaa        Hipertensión pulmonara, perforación del tabique nasala, 
 Trastornos gastrointestinales  Hemorragia rectal, estomatitis, estreñimiento, diarrea,

            náuseas,

            vómitos,

            dolor abdominal  Perforación gastrointestinalb,d

            perforación intestinal,

            íleo,

            obstrucción intestinal,

            fístulas rectovaginalesd,e, trastorno gastrointestinal, proctalgia        Úlcera gastrointestinala 
 Trastornos hepatobiliares            Perforación de la vesícula biliara,b 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Complicaciones de la cicatrizaciónb,d, dermatitis exfoliativa,

            piel seca, decoloración de la piel  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar         
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Artralgia

            Mialgia  Fístulab,d, debilidad muscular,

            dolor de espalda        Osteonecrosis mandibulara,b,

            osteonecrosis no mandibulara,f 
 Trastornos renales y urinarios  Proteinuriab,d           
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Insuficiencia

            ováricab,c,d  Dolor pélvico         
 Trastornos congénitos, familiares y genéticos            Anomalías fetalesa,b 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Astenia,

            fatiga,

            fiebre,

            dolor,

            inflamación de la mucosa  Letargo         
 Exploraciones complementarias  Pérdida de peso           

Cuando en los ensayos clínicos se observaron reacciones adversas de todos los grados y de grado 3-5, se notificó la frecuencia más alta observada en los pacientes. Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos de tratamiento.

a Para más información, consulte la tabla 3 “Reacciones adversas notificadas durante la fase posterior a la comercialización”.

b Los términos representan un grupo de acontecimientos adversos que describen un concepto médico en lugar de una única afección o término preferido del MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este conjunto de términos médicos puede implicar la misma fisiopatología subyacente (por ejemplo, las reacciones tromboembólicas arteriales incluyen el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, el ataque isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).

c Basado en un subestudio del Proyecto Nacional de Cirugía Adyuvante de Mama e Intestino (NSABP) protocolo C-08 con 295 pacientes.

d Para obtener información adicional, consulte más adelante la sección “Información adicional sobre reacciones adversas graves seleccionadas”.

e Las fístulas rectovaginales son las fístulas más frecuentes en la categoría de fístulas GI-vaginales.

f Observado solo en la población pediátrica.

**Tabla** **** **2.** **** **Reacciones adversas graves por frecuencia**

 Sistema de clasificación de órganos  Muy frecuentes  Frecuentes  Poco frecuentes  Raras  Muy raras  Frecuencia no conocida 
              
 Infecciones e infestaciones    Sepsis,

            celulitis,

            abscesoa,b,

            infección,

            infección urinaria        Fascitis necrosantec 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia febril, leucopenia, neutropeniaa, trombocitopenia  Anemia,

            linfopenia         
 Trastornos del sistema inmunológico    Hipersensibilidad

            reacciones a la perfusióna,b,c    Shock anafilácticob,c     
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Deshidratación,

            hiponatremia         
 Trastornos del sistema nervioso  Neuropatía sensorial periféricaa  Accidente cerebrovascular,

            síncope,

            somnolencia,

            cefalea        Síndrome de encefalopatía posterior reversiblea,b,c, encefalopatía hipertensivac 
 Trastornos cardiacos    Insuficiencia cardíaca congestivaa,b,

            taquicardia

            supraventricular         
 Trastornos vasculares  Hipertensióna,b  Tromboembolia arteriala,b, hemorragiaa,b,

            tromboembolia (venosa)a,b,

            trombosis venosa profunda        Aneurismas y disecciones arteriales, microangiopatía trombótica renalb,c 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Hemorragia pulmonar/hemoptisisa,b,

            embolia pulmonar,

            epistaxis,

            disnea,

            hipoxia        Hipertensión pulmonarc,

            perforación del tabique nasalc 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea,

            nauseas,

            vómitos,

            dolor abdominal  Perforación intestinal,

            íleo,

            obstrucción intestinal,

            fístulas rectovaginalesc,d,

            trastorno gastrointestinal,

            estomatitis,

            proctalgia        Perforación gastrointestinala,b

            úlcera gastrointestinalc,

            hemorragia rectal 
 Trastornos hepatobiliares            Perforación de la vesícula biliarb,c 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Complicaciones de la cicatrizacióna,b,

            síndrome de eritrodisestesia palmoplantar         
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo    Fistulaa,b,

            Mialgia,

            artralgia,

            debilidad muscular,

            dolor de espalda        Osteonecrosis mandibularb,c 
 Trastornos renales y urinarios    Proteinuriaa,b         
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama    Dolor pélvico        Insuficiencia ováricaa,b 
 Trastornos congénitos, familiares y genéticos            Anomalías fetalesa,c 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Astenia, fatiga  Dolor,

            letargia,

            inflamación de la mucosa         

La Tabla 2 muestra la frecuencia de las reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como reacciones adversas con al menos una diferencia del 2 % en las reacciones de grado 3-5 en comparación con el grupo de control en los estudios clínicos según los CTCAE del NCI. La tabla 2 también incluye las reacciones adversas que el TAC considera clínicamente significativas o graves. Estas reacciones adversas clínicamente significativas se notificaron en los ensayos clínicos, pero las reacciones de grado 3-5 no alcanzaron el umbral de al menos un 2 % de diferencia en comparación con el grupo de control. La tabla 2 también incluye las reacciones adversas clínicamente significativas que se observaron únicamente en la fase posterior a la comercialización; por lo tanto, se desconoce la frecuencia y el grado según los CTCAE del NCI. En consecuencia, estas reacciones clínicamente significativas han sido incluidas en la tabla 2 dentro de la columna titulada “Frecuencia no conocida”.

a               Los términos representan un grupo de acontecimientos adversos que describen un concepto médico en lugar de una única afección o término preferido del MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este conjunto de términos médicos puede implicar la misma fisiopatología subyacente (por ejemplo, las reacciones tromboembólicas arteriales incluyen el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, el ataque isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).

b               Para obtener información adicional, consulte más adelante la sección “Información adicional sobre reacciones adversas graves seleccionadas”.

c               Para más información, consulte la tabla 3 “Reacciones adversas notificadas durante la fase posterior a la comercialización”.

d               Las fístulas rectovaginales son las fístulas más frecuentes en la categoría de fístulas GI-vaginales.

Descripción de las reacciones adversas graves seleccionadas

*Perforaciones gastrointestinales (GI) y fistulas* (ver sección 4.4)

El uso de bevacizumab se ha relacionado con casos graves de perforación gastrointestinal.

En los ensayos clínicos se han notificado casos de perforaciones gastrointestinales con una incidencia de menos del 1 % en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico de células no escamosas, de hasta un 1,3 % en pacientes con cáncer de mama metastásico, de hasta un 2 % en pacientes con cáncer de células renales metastásico o en pacientes con cáncer de ovario, y de hasta un 2,7 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (incluida la fistula gastrointestinal y el absceso). En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico (estudio GOG-0240), se notificaron perforaciones GI (todos los grados) en el 3,2 % de los pacientes, todos con antecedentes de radiación pélvica previa. La presentación de esos acontecimientos varió en tipo y gravedad, desde la visualización de aire libre en la radiografía simple del abdomen, que se resolvió sin tratamiento, hasta la perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace mortal. Algunos casos ya presentaban inflamación intrabdominal subyacente como consecuencia de una úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia.

Se notificó un desenlace mortal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, lo que representa entre el 0,2 % y el 1 % de todos los pacientes tratados con bevacizumab.

En los ensayos clínicos con bevacizumab se han notificado fístulas gastrointestinales (todos los grados) con una incidencia de hasta el 2 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, aunque también se notificaron con menos frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.

*Fístulas GI-vaginales en el estudio GOG-0240*

En un ensayo con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico, la incidencia de fístulas GI-vaginales fue del 8,3 % en los pacientes tratados con bevacizumab y del 0,9 % en los pacientes del grupo de control, todos con antecedentes de radiación pélvica previa. La frecuencia de fístulas GI-vaginales en el grupo tratado con bevacizumab + quimioterapia fue mayor en los pacientes con recidiva de la enfermedad dentro del campo irradiado previamente (16,7 %) en comparación con los pacientes sin radiación previa y/o sin recidiva dentro del campo irradiado previamente (3,6 %). Las frecuencias correspondientes en el grupo de control que recibió únicamente quimioterapia fueron del 1,1 % frente al 0,8 %, respectivamente. Los pacientes que presenten fístulas GI-vaginales también pueden tener obstrucciones intestinales y requerir una intervención quirúrgica u ostomía derivativa.

*Fístulas no GI* (ver sección 4.4)

El uso de bevacizumab se ha relacionado con casos graves de fístulas, incluidas algunas reacciones con desenlace mortal.

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico (GOG-0240) se notificó que el 1,8 % de los pacientes tratados con bevacizumab y el 1,4 % de los pacientes del grupo de control habían tenido fístulas vaginales, vesicales o del aparato genital femenino no gastrointestinales.

Se observaron casos poco frecuentes (≥0,1 % a <1 %) de fístulas que afectaron a zonas del cuerpo distintas del tracto gastrointestinal (por ejemplo, fístulas broncopleurales y biliares) en varias indicaciones. También se han notificado fístulas durante la fase posterior a la comercialización.

Las reacciones se notificaron en distintos momentos del tratamiento, desde la primera semana hasta pasado el primer año desde el inicio del tratamiento con bevacizumab, produciéndose la mayoría de las reacciones dentro de los 6 primeros meses de tratamiento.

*Cicatrización* (ver sección 4.4)

Debido a que bevacizumab puede tener un efecto adverso en la cicatrización, se excluyeron de los ensayos clínicos en fase III a aquellos pacientes que se habían sometido a una cirugía mayor en los últimos 28 días.

En los ensayos clínicos sobre cáncer metastásico de colon o recto, los pacientes que se habían sometido a una cirugía mayor entre los 28 y los 60 días previos al inicio del tratamiento con bevacizumab no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia posoperatoria ni se observaron complicaciones en la cicatrización. Se observó una mayor incidencia de hemorragia posoperatoria o complicación de la cicatrización en los 60 días siguientes a la cirugía mayor si el paciente estaba siendo tratado con bevacizumab en el momento de la intervención quirúrgica. La incidencia osciló entre el 10 % (4/40) y el 20 % (3/15).

Se han notificado complicaciones graves de la cicatrización, incluidas las complicaciones anastomóticas, algunas con un desenlace mortal.

En los ensayos sobre cáncer de mama localmente recidivante y metastásico se observaron complicaciones de la cicatrización de grado 3-5 hasta en un 1,1 % de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con hasta un 0,9 % de los pacientes en los grupos de control (CTCAE del NCI, versión 3.0).

En los ensayos clínicos sobre cáncer de ovario, se observaron complicaciones de la cicatrización de grado 3-5 hasta en el 1,8 % de los pacientes del grupo de bevacizumab frente al 0,1 % del grupo de control (CTCAE del NCI, versión 3.0).

*Hipertensión* (ver sección 4.4)

En los ensayos clínicos, a excepción del estudio JO25567, la incidencia global de hipertensión (todos los grados) fue de hasta un 42,1 % en los grupos que incluyeron bevacizumab en comparación con hasta el 14 % en los grupos de control. La incidencia global de la hipertensión de grado 3 y 4 según los CTCAE del NCI osciló del 0,4 % al 17,9 % en los pacientes tratados con bevacizumab. La hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) se produjo en hasta un 1,0 % de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta el 0,2 % de los pacientes tratados únicamente con la misma quimioterapia.

En el estudio JO25567, se observaron todos los grados de hipertensión en el 77,3 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea para el CPNM de células no escamosas con mutaciones activadoras del EGFR, en comparación con el 14,3 % de los pacientes tratados únicamente con erlotinib. Se produjo hipertensión de grado 3 en el 60,0 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con erlotinib en comparación con el 11,7 % de los pacientes tratados únicamente con erlotinib. No hubo acontecimientos de hipertensión de grado 4 o 5.

En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales, como inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, diuréticos y bloqueantes de los canales de calcio. Rara vez fue necesaria la suspensión del tratamiento con bevacizumab o la hospitalización.

Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron mortales.

No existe una correlación entre el riesgo de hipertensión relacionada con el tratamiento con bevacizumab y las características de los pacientes al comienzo del estudio, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

*Síndrome de encefalopatía reversible posterior* (ver sección 4.4)

Se han notificado casos raros de pacientes tratados con bevacizumab que presentaron signos y síntomas que concuerdan con el SERP, un trastorno neurológico raro. Su presentación puede incluir convulsiones, cefalea, estado mental alterado, trastornos visuales, o ceguera cortical, con o sin hipertensión relacionada. La presentación clínica del SERP es a menudo inespecífica y, por lo tanto, el diagnóstico del SERP requiere confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente la resonancia magnética (RM).

En pacientes que presenten SERP, se recomienda un reconocimiento temprano de los síntomas, con un tratamiento inmediato de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión (si está relacionado con hipertensión grave no controlada), además de la suspensión del tratamiento con bevacizumab. Los síntomas normalmente se resuelven o mejoran en los días posteriores a la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad de la reiniciación del tratamiento con bevacizumab en pacientes que hayan experimentado previamente SERP.

En los ensayos clínicos, se han notificado 8 casos de SERP. Dos de los ocho casos no tuvieron confirmación radiológica por RM.

*Proteinuria* (ver sección 4.4)

En los ensayos clínicos, se han notificado casos de proteinuria en un intervalo que va desde el 0,7 % hasta el 54,7 % de los pacientes que recibieron bevacizumab.

La gravedad de la proteinuria osciló desde la proteinuria mínima, transitoria y clínicamente asintomática hasta el síndrome nefrótico, y la gran mayoría de los pacientes presentaron proteinuria de grado 1 (CTCAE del NCI, versión 3.0). Se notificó proteinuria de grado 3 hasta en un 10,9 % de los pacientes tratados. Se observó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1,4 % de los pacientes tratados. Se recomienda hacer pruebas de proteinuria antes de comenzar el tratamiento con Zirabev. En la mayoría de los ensayos clínicos, los niveles de proteínas en la orina ≥2 g/24 h dieron lugar a la suspensión del tratamiento con bevacizumab hasta la recuperación a niveles <2 g/24 h.

*Hemorragia* (ver sección 4.4)

En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de reacciones hemorrágicas de grado 3-5 según el CTCAE del NCI, versión 3.0, osciló desde el 0,4 % hasta el 6,9 % en los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con hasta un 4,5 % de los pacientes en el grupo de control con quimioterapia.

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico (estudio GOG-0240) se han notificado reacciones hemorrágicas de grado 3-5 en hasta el 8,3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 4,6 % de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

Las reacciones hemorrágicas que se han observado en los ensayos clínicos fueron principalmente hemorragias relacionadas con el tumor (ver más adelante) y hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo, epistaxis).

*Hemorragias relacionadas con el tumor* (ver sección 4.4)

Se ha observado hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva principalmente en ensayos con pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los posibles factores de riesgo incluyen histología de células escamosas, tratamiento con antirreumáticos/antinflamatorios, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con bevacizumab, antecedentes médicos previos de aterosclerosis, localización central del tumor y cavitación de los tumores antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que mostraron una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia fueron el tratamiento con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM con histología de células escamosas conocida o con histología de tipo celular mixto con predominio de células escamosas se excluyeron de los ensayos en fase III posteriores, mientras que los pacientes con histología tumoral desconocida sí se incluyeron.

En pacientes con CPNM, con la excepción de los que tenían una histología con predominio de células escamosas, se observaron reacciones de todos los grados con una frecuencia de hasta el 9,3 % en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 5 % en los pacientes tratados únicamente con quimioterapia. Se han observado reacciones de grado 3-5 en hasta el 2,3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con <1 % de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia (CTCAE del NCI, versión 3.0). La hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva se puede presentar de forma repentina y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace mortal.

En pacientes con cáncer colorrectal se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluida hemorragia rectal y melena, que se han diagnosticado como hemorragias relacionadas con el tumor.

También se observaron casos raros de hemorragias relacionadas con el tumor en otros tipos y localizaciones tumorales, incluidos algunos casos de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC (ver sección 4.4).

La incidencia de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC que recibieron bevacizumab no se ha evaluado de manera prospectiva en los ensayos clínicos aleatorizados. En un análisis exploratorio retrospectivo de los datos de 13 ensayos aleatorizados completados en pacientes con distintos tipos de tumores; 3 pacientes de 91 (3,3 %) con metástasis cerebral experimentaron hemorragia en el SNC (todas de grado 4) cuando fueron tratados con bevacizumab, en comparación con 1 caso (grado 5) de 96 pacientes (1 %) que no fueron tratados con bevacizumab. En dos estudios posteriores en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (que incluyeron alrededor de 800 pacientes), se notificó un caso de hemorragia en el SNC de grado 2 en 83 pacientes tratados con bevacizumab (1,2 %) en el momento del análisis de seguridad provisional (CTCAE del NCI, versión 3.0).

En todos los ensayos clínicos, se ha observado hemorragia mucocutánea en hasta el 50 % de los pacientes tratados con bevacizumab. Lo más frecuente fueron casos de epistaxis de grado 1 según los CTCAE del NCI, versión 3.0 que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin necesidad de tratamiento médico y no requirieron ningún cambio en el régimen de tratamiento con bevacizumab. Los datos clínicos de seguridad indican que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis.

Asimismo, ha habido reacciones menos frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras localizaciones como, por ejemplo, hemorragia gingival o hemorragia vaginal.

*Tromboembolia* (ver sección 4.4)

*Tromboembolia arterial*

Se observó una mayor incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales en pacientes tratados con bevacizumab en todas las indicaciones, incluidos los accidentes cerebrovasculares, el infarto de miocardio, los ataques isquémicos transitorios y otras reacciones tromboembólicas arteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia global de las reacciones tromboembólicas arteriales fue de hasta un 3,8 % en los grupos que contenían bevacizumab en comparación con hasta el 2,1 % en los grupos de control con quimioterapia. Se notificó desenlace mortal en el 0,8 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con el 0,5 % de los pacientes que recibieron únicamente quimioterapia. Se notificaron accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2,7 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 0,5 % de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia. Se notificó infarto de miocardio en hasta el 1,4 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 0,7 % de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia.

En un ensayo clínico para evaluar bevacizumab en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico, AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este ensayo se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en el 11 % (11/100) de los pacientes en comparación con el 5,8 % (6/104) en el grupo de control con quimioterapia.

*Tromboembolia venosa*

La incidencia de reacciones tromboembólicas venosas en los ensayos clínicos fue similar en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron únicamente la quimioterapia de control. Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis.

En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de acontecimientos tromboembólicos venosos osciló desde el 2,8 % hasta el 17,3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con desde el 3,2 % hasta el 15,6 % en los grupos de control.

Se han notificado reacciones tromboembólicas venosas de grado 3-5 (CTCAE del NCI, versión 3.0) en hasta un 7,8 % de los pacientes tratados con quimioterapia en combinación con bevacizumab en comparación con hasta un 4,9 % de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia (en todas las indicaciones, a excepción del cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico).

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico (estudio GOG-0240), se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos de grado 3-5 en hasta el 15,6 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino en comparación con hasta el 7,0 % de los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino.

Los pacientes que han experimentado una reacción tromboembólica venosa pueden tener un mayor riesgo de recidiva con bevacizumab en combinación con quimioterapia frente a únicamente quimioterapia.

*Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)*

En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, aunque se produjo principalmente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En cuatro ensayos en fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) en pacientes con cáncer de mama metastásico se notificó ICC de grado 3 o superior (CTCAE del NCI, versión 3.0) hasta en un 3,5 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta un 0,9 % en los grupos de control. En los pacientes del ensayo AVF3694g que recibieron antraciclinas de forma concomitante con bevacizumab, las incidencias de ICC de grado 3 o superior en los grupos de control y con bevacizumab fueron similares a las de otros estudios de cáncer de mama metastásico: 2,9 % en el grupo de antraciclina + bevacizumab y 0 % en el grupo de antraciclina + placebo. Además, en el estudio AVF3694g las incidencias de ICC de cualquier grado fueron similares entre el grupo de antraciclina + bevacizumab (6,2 %) y el de antraciclina + placebo (6,0 %).

La mayoría de los pacientes que presentaron ICC durante los ensayos de CMm mostraron una mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda tras el tratamiento médico apropiado.

En la mayoría de los ensayos clínicos de bevacizumab se excluyeron los pacientes con ICC preexistente de clase II-IV según la clasificación de la NYHA (New York Heart Association [Asociación Cardiológica de Nueva York]); por lo tanto, no se dispone de información sobre el riesgo de ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o la radiación previa sobre la pared torácica puede ser un posible factor de riesgo para el desarrollo de ICC.

En un ensayo clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes, se observó una mayor incidencia de ICC al recibir bevacizumab con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 300 mg/m2. Este ensayo clínico en fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) en combinación con bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Si bien la incidencia de ICC fue, en ambos grupos, superior a la observada previamente para el tratamiento con doxorubicina, la tasa de incidencia fue mayor en el grupo R-CHOP en combinación con bevacizumab. Estos resultados indican que se debe considerar una observación clínica estrecha con evaluaciones cardíacas apropiadas para los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2 cuando se combina con bevacizumab.

*Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock anafiláctico)/reacciones a la perfusión* (ver sección 4.4 y Fase posterior a la comercialización)

En algunos ensayos clínicos, se notificaron reacciones anafilácticas y de tipo anafilactoide con mayor frecuencia en los pacientes que habían recibido bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los que habían recibido únicamente quimioterapia. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de bevacizumab es frecuente (hasta un 5 % en los pacientes tratados con bevacizumab).

*Infecciones*

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico (estudio GOG-0240), se notificaron infecciones de grado 3-5 en hasta el 24 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 13 % de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

*Insuficiencia ovárica/fertilidad* (ver secciones 4.4 y 4.6)

En NSABP C-08, un ensayo en fase III de bevacizumab en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon, se evaluó en 295 mujeres premenopáusicas la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea de 3 o más meses, nivel de FSH ≥ 30 mUI/ml y un valor negativo de β-HCG sérica en el test de embarazo. Se notificaron nuevos casos de insuficiencia ovárica en un 2,6 % de las pacientes del grupo mFOLFOX-6 en comparación con un 39 % del grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Tras la suspensión del tratamiento con bevacizumab se recuperó la función ovárica en un 86,2 % de estas mujeres evaluadas. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

*Anomalías de laboratorio*

La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteínas en la orina pueden estar relacionadas con el tratamiento con bevacizumab.

En los ensayos clínicos, se observaron las siguientes anomalías de laboratorio de grados 3 y 4 (CTCAE del NCI, versión 3.0) en pacientes tratados con bevacizumab con al menos una diferencia del 2 % en comparación con los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hipopotasemia, hiponatremia, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento de la razón normalizada internacional (INR).

Los ensayos clínicos han mostrado que los aumentos transitorios en la creatinina sérica (que oscilan entre 1,5 y 1,9 veces los valores iniciales), con o sin proteinuria, están relacionados con el uso de bevacizumab. El aumento observado en la creatinina sérica no se relacionó con una mayor incidencia de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en pacientes tratados con bevacizumab.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

En los ensayos clínicos aleatorizados, una edad > 65 años estuvo relacionada con un aumento del riesgo de reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos los accidentes cerebrovasculares (ACV), los ataques isquémicos transitorios (AIT) y los infartos de miocardio (IM). Otras reacciones con una frecuencia más alta observadas en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y trombocitopenia de grado 3-4 (CTCAE del NCI, versión 3.0); y neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todos los grados, en comparación con los pacientes ≤ 65 años tratados con bevacizumab (ver secciones 4.4 y 4.8 en Tromboembolia). En un ensayo clínico, la incidencia de hipertensión de grado ≥3 fue dos veces más alta en pacientes con > 65 años que en el grupo más joven (< 65 años). En un estudio con pacientes con cáncer de ovario recidivante resistente a platino, también se notificó alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión con una tasa de, al menos, un 5 % superior en el grupo QT + BV para pacientes tratadas con bevacizumab ≥ 65 años en comparación con pacientes tratadas con bevacizumab < 65 años.

No se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluida la perforación gastrointestinal, las complicaciones de la cicatrización, la insuficiencia cardíaca congestiva y la hemorragia en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que recibieron bevacizumab en comparación con los pacientes ≤ 65 años tratados con bevacizumab.

*Población pediátrica*

No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años.

En el estudio BO25041 de bevacizumab añadido a radioterapia (RT) posoperatoria con temozolomida concomitante y adyuvante en pacientes pediátricos con glioma supratentorial, infratentorial, cerebeloso o peduncular de alto grado recién diagnosticado, el perfil de seguridad fue comparable al observado en otros tipos de tumores en adultos tratados con bevacizumab.

En el estudio BO20924 de bevacizumab con el tratamiento estándar para el sarcoma de tejidos blandos rabdomiosarcoma y no rabdomiosarcoma, el perfil de seguridad de los niños tratados con bevacizumab fue comparable al observado en los adultos tratados con bevacizumab.

El uso de bevacizumab no está aprobado en pacientes menores de 18 años. Se han observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab en los informes publicados.

Experiencia posterior a la comercialización

**Tabla** **** **3.** **** **Reacciones adversas notificadas durante la fase posterior a la comercialización**

 Sistema de clasificación de órganos  Reacciones (frecuencia)\* 
    
 Infecciones e infestaciones  Fascitis necrosante, generalmente secundaria a complicaciones de la cicatrización, perforación gastrointestinal o formación de fístulas (rara) (ver también sección 4.4). 
 Trastornos del sistema inmunológico  Reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la perfusión (frecuente) con las siguientes posibles manifestaciones concomitantes: disnea/dificultad para respirar, rubefacción/enrojecimiento/erupción, hipotensión o hipertensión, desaturación de oxígeno, dolor torácico, escalofríos y náuseas/vómitos (ver también sección 4.4 y Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión).

             

            Shock anafiláctico (rara) (ver también sección 4.4). 
 Trastornos del sistema nervioso  Encefalopatía hipertensiva (muy rara) (ver también sección 4.4 e Hipertensión en la sección 4.8).

            Síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP) (rara) (ver también sección 4.4). 
 Trastornos vasculares  Microangiopatía trombótica renal, que podría manifestarse clínicamente como proteinuria (frecuencia no conocida) con y sin uso concomitante de sunitinib. Para más información sobre la proteinuria, ver sección 4.4 y Proteinuria en la sección 4.8. 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Perforación del tabique nasal (frecuencia no conocida)

            Hipertensión pulmonar (frecuencia no conocida) Disfonía (frecuente). 
 Trastornos gastrointestinales  Úlcera gastrointestinal (frecuencia no conocida). 
 Trastornos hepatobiliares  Perforación de la vesicular biliar (frecuencia no conocida). 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) en pacientes tratados con bevacizumab, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que tenían factores de riesgo identificados de ONM, en particular la exposición a bifosfonatos por vía intravenosa y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron intervenciones quirúrgicas dentales invasivas (ver también sección 4.4). 
   Se han observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes pediátricos tratados con bevacizumab (ver sección 4.8, Población pediátrica). 
 Trastornos congénitos, familiares y genéticos  Se han observado casos de anomalías fetales en mujeres tratadas con bevacizumab en monoterapia o en combinación con quimioterápicos embriotóxicos conocidos (ver sección 4.6) 

\*Si se especifica, la frecuencia se ha obtenido de los datos de los ensayos clínicos

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaram.es/).