El medicamento FINTEPLA 2,2 mg/ml SOLUCION ORAL con los principios activos FENFLURAMINA HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad para el síndrome de Dravet

Las reacciones adversas que se comunican con mayor frecuencia son disminución del apetito (34,7 %), diarrea (19,9 %), anomalías en el ecocardiograma\* (18,1 %), fatiga (17,6 %), pirexia (17,6 %), reducción de la glucemia (14,4 %) y somnolencia (13,0 %).

*\* Consistieron en regurgitación mitral marginal y leve, así como regurgitación aórtica marginal, que normalmente se consideraron no patológicas/fisiológicas.*

Resumen del perfil de seguridad para el síndrome de Lennox-Gastaut

Las reacciones adversas que se comunican con mayor frecuencia son disminución del apetito (28,8 %), fatiga (16,2 %), somnolencia (16,2 %), diarrea (13,1 %) y vómitos (10,8 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas en los estudios clínicos de fenfluramina con control mediante placebo y a partir de la vigilancia poscomercialización se indican en la tabla de más abajo según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, <1/10) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **3. Reacciones adversas** **para el síndrome de Dravet**

 **Clasificación por órganos** **y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Frecuencia no conocida** 
        
 Infecciones e infestaciones    Bronquitis   
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Disminución del apetito     
 Trastornos psiquiátricos    Comportamiento anómalo

          Agresividad

          Agitación

          Insomnio

          Cambios de humor  Irritabilidad 
 Trastornos del sistema nervioso  Somnolencia  Ataxia

          Hipotonía

          Letargo

          Crisis convulsiva

          Status epilepticus

          Temblor  Síndrome Serotoninérgico 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos      Hipertensión arterial pulmonar 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea  Estreñimiento

          Hipersecreción salival   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Erupción cutánea   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Pirexia

          Fatiga     
 Exploraciones complementarias  Reducción de la glucemia

          Anomalías en el ecocardiograma\*  Pérdida de peso

          Elevación de la prolactina en sangre   

*\* Consistieron en regurgitación mitral marginal y leve, así como regurgitación aórtica marginal, que normalmete se consideraron no patológicas/fisiológicas.*

**Tabla 4. Reacciones adversas** **para el síndrome de** **Lennox-Gastaut**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Frecuencia no conocida** 
        
 Infecciones e infestaciones  ****  Bronquitis

          Gripe

          Neumonía   
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Disminución del apetito  ****  **** 
 Trastornos psiquiátricos    Agresividad   
 Trastornos del sistema nervioso  Somnolencia  Crisis convulsiva

          Status epilepticus

          Letargo

          Temblor  Síndrome serotoninérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea

          Vómitos  Estreñimiento

          Hipersecreción de saliva   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Erupción cutánea   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fatiga     
 Exploraciones complementarias    Elevación de la prolactina en sangre

          Pérdida de peso   

Descripción de algunas reacciones adversas

*Disminución del apetito y pérdida de peso*

Fenfluramina puede causar una reducción del apetito y pérdida de peso. En los ensayos controlados de niños y adultos jóvenes que sufrían el síndrome de Dravet, el 34,7 % de los pacientes tratados con fenfluramina presentaban una reacción adversa de reducción del apetito, si se compara con el 7,6 % de los pacientes que recibían placebo y aproximadamente el 7,4 % de los pacientes tratados con fenfluramina presentaban una reducción del peso ≥7 % respecto de su peso basal, comparado con el 0,8 % de los pacientes que recibían placebo. En los ensayos clínicos controlados de niños y adultos con síndrome de Lennox-Gastaut, el 28,8 % de los pacientes tratados con fenfluramina presentaban una reacción adversa de disminución del apetito, comparado con el 15,3 % de los pacientes con placebo, y aproximadamente el 8,1 % de los pacientes tratados con fenfluramina presentaban una reducción del peso ≥ 7 % respecto de su peso basal, comparado con el 3,1 % de los pacientes que recibían placebo. La reducción del apetito y del peso parece estar relacionada con la dosis. La mayoría de los pacientes volvieron a aumentar de peso con el paso del tiempo cuando continuaban con el tratamiento de fenfluramina.

*Status epilepticus y crisis convulsivas*

En los ensayos clínicos de fase 3 del síndrome de Dravet, la frecuencia observada del status epilepticus fue del 1,5 % en el grupo de placebo y del 5,1 % en el grupo combinado de fenfluramina. En el ensayo clínico de fase 3 del SLG, la frecuencia observada del status epilepticus fue del 1,0 % en el grupo de placebo y del 1,5 % en el grupo de fenfluramina. No se produjeron interrupciones por el status epilepticus en los ensayos clínicos de fase 3 del síndrome de Dravet y del SLG.

En los ensayos controlados en pacientes con síndrome de Dravet, las crisis convulsivas se comunicaron con menor frecuencia en los pacientes tratados con fenfluramina (5,1 %) que en los pacientes tratados con placebo (9,8 %). Sin embargo, las crisis convulsivas que se consideraron relacionadas con el fármaco del estudio en la evaluación se comunicaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con fenfluramina que en los tratados con placebo, esto es, en el 2,8 % de los pacientes tratados con fenfluramina en comparación con el 1,5 % de los que recibieron placebo. En el ensayo del SLG, las crisis convulsivas se comunicaron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con fenfluramina (8,1 %) y en los pacientes con placebo (6,1 %). Sin embargo, las crisis convulsivas que se consideraron relacionadas con el fármaco del estudio en la evaluación fueron más frecuentes en los pacientes tratados con fenfluramina que en quienes recibieron placebo, con el 5,6 % de los pacientes tratados con fenfluramina, comparado con el 1,0 % de los pacientes con placebo.

La media de los días transcurridos hasta la aparición de los acontecimientos de crisis convulsivas en la cohorte A del ensayo de fase 3 del SLG tras el inicio del tratamiento fue de 26,3 días en el grupo de 0,2 mg/kg/día de fenfluramina, 31,3 días en el grupo de 0,7 mg/kg/día de fenfluramina y 31,3 días en el grupo de placebo.

*Evaluaciones de seguridad ecocardiográficas*

La valvulopatía y la hipertensión arterial pulmonar se evaluaron en estudios controlados con placebo y estudios de extensión abiertos mediante ecocardiografía en 341 pacientes con síndrome de Dravet y 263 pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. Ningún paciente experimentó valvulopatía ni hipertensión arterial pulmonar en los estudios controlados con placebo ni durante los estudios de extensión abiertos con una exposición de hasta 3 años. En los estudios a doble ciego del síndrome de Dravet, la regurgitación marginal de la válvula mitral se observó en el 17,9 % de los pacientes del grupo de 0,2 mg/kg/día de fenfluramina (n = 7/39), el 23,3 % del grupo de 0,4 mg/kg/día de fenfluramina (n = 10/43), el 22,5 % del grupo de 0,7 mg/kg/día de fenfluramina (n = 9/40) y el 9,5 % del grupo de placebo (n = 8/84). Se comunicó regurgitación mitral leve en el 2,3 % del grupo de 0,4 mg/kg/día de fenfluramina (n = 1/43). Se comunicó regurgitación aórtica marginal en el 7,9 % de los pacientes del grupo de 0,7 mg/kg/día de fenfluramina (n = 3/40). En el estudio a doble ciego del síndrome de Lennox-Gastaut, se comunicó regurgitación marginal de la válvula mitral en el 14,8 % de los pacientes del grupo de 0,2 mg/kg/día de fenfluramina (n = 13/89), el 17,6 % del grupo de 0,7 mg/kg/día de fenfluramina (n = 15/87) y el 22,1 % del grupo de placebo (n = 19/87). Se comunicó regurgitación mitral leve en el 1,1 % de los pacientes del grupo de 0,7 mg/kg/día de fenfluramina (n = 1/87). Se comunicó regurgitación aórtica marginal en el 5,6 % de los pacientes del grupo de 0,2 mg/kg/día de fenfluramina (n = 5/89) y el 2,3 % del grupo de placebo (n = 2/87). Un paciente de 11 años de edad del grupo de 0,2 mg/kg/día de fenfluramina mostró regurgitación leve de la válvula aórtica. No se observaron anomalías de la morfología valvular y, tras una evaluación diagnóstica mediante ecocardiografía transesofágica, el hallazgo se clasificó como ausente. La regurgitación mitral marginal y leve y la regurgitación aórtica marginal normalmente se consideraron hallazgos no patológicos según las directrices clínicas. Cuando se observó regurgitación mitral o aórtica marginal, los resultados fueron a menudo transitorios.Tras la comercialización, se ha notificado hipertensión arterial pulmonar asociada a fenfluramina (10,12 mg/día) en un niño con síndrome de Dravet. El paciente interrumpió el tratamiento con fenfluramina y la reacción se resolvió tras la interrupción (ver sección 4.4).

*Letargo, somnolencia y fatiga*

En los ensayos clínicos en sujetos con síndrome de Dravet, el letargo se comunicó de forma frecuente, en el 9,7 %, y la somnolencia y la fatiga/astenia fueron muy frecuentes, con el 13,0 % y el 17,6 % de los grupos combinados de tratamiento con fenfluramina respectivamente. En el estudio controlado del síndrome de Lennox-Gastaut, el letargo fue frecuente, con el 4,5 % de los sujetos del grupo de tratamiento con fenfluramina. La fatiga/astenia y la somnolencia fueron muy frecuentes, con el 16,2 % y el 16,2 % de los sujetos, respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas de letargo, somnolencia y fatiga/astenia se comunicaron en las 2 primeras semanas de tratamiento con fenfluramina y fueron de intensidad leve o moderada. La interrupción debido a letargo, somnolencia y fatiga/astenia fue rara y, en la mayoría de los casos, estos acontecimientos adversos se resolvieron o mejoraron con la continuación del tratamiento. En los ensayos controlados del síndrome de Dravet, el 0,8 % y el 1,6 % de los sujetos de los grupos combinados de tratamiento con fenfluramina la interrumpieron debido a letargo y somnolencia respectivamente. En la cohorte A del estudio 4 del SLG, el 1,7 % de los sujetos de los grupos de tratamiento con fenfluramina la interrumpieron debido a somnolencia.

*Trastornos gastrointestinales*

En el ensayo controlado de fase 3 del SLG en niños y adultos jóvenes, la diarrea (19,3 %) y los vómitos (10,6 %) se observaron con más frecuencia en los grupos combinados de fenfluramina que en el grupo de placebo (4,1 % y 6,1 %, respectivamente) durante las 14 semanas de los periodos de ajuste de la dosis y mantenimiento. En la cohorte A del estudio 4, el tiempo medio hasta la aparición de la diarrea en los grupos de fenfluramina fue de 25,0 y 26,1 días en los grupos de 0,2 mg/kg/día y 0,8 mg/kg/día respectivamente, comparado con los 46,0 días del grupo de placebo, mientras que el tiempo medio hasta la aparición de los vómitos en los grupos de fenfluramina fue de 29,8 y 29,1 días en los grupos de 0,2 mg/kg/día y 0,8 mg/kg/día respectivamente, comparado con los 42,8 días del grupo de placebo.

En la cohorte A  del ensayo controlado del SLG y hasta el ensayo abierto, la diarrea y el estreñimiento se observaron con más frecuencia en los grupos de dosis más altas. El tiempo medio hasta la aparición de la diarrea fue de 215,7 días, 95,2 días y 79,6 días en los grupos de dosis diaria media de >0 a <0,4 mg/kg/día, de 0,4 a <0,6 mg/kg/día y ≥0,6 mg/kg/día respectivamente, mientras que el tiempo medio hasta la aparición del estreñimiento fue de 113,0 días, 173,7 días y 140,1 días en los grupos de dosis diaria media de >0 a <0,4 mg/kg/día, de 0,4 a <0,6 mg/kg/día y ≥0,6 mg/kg/día respectivamente.

Todos los acontecimientos de diarrea y estreñimiento notificados fueron de intensidad leve o moderada.

*Trastornos de infecciones e infestaciones*

Fueron frecuentes la bronquitis (2,0 %), la gripe (2,5 %) y la neumonía (2,5 %). La mayoría de estas infecciones se dieron en 2 sujetos o más del grupo de tratamiento con fenfluramina y en ninguno del grupo de placebo.

En el ensayo controlado del SLG hasta el ensayo abierto, la gastroenteritis vírica y la neumonía se observaron con más frecuencia en los grupos de dosis altas.

Todos los acontecimientos comunicados de gastroenteritis vírica fueron de intensidad leve o moderada. Se comunicaron dos casos de neumonía grave en el grupo de dosis media de 0,4 a >0,6 mg/kg/día durante la parte abierta del ensayo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)