El medicamento HUMIRA 40 mg/0,8 ml SOLUCION INYECTABLE PARA USO PEDIATRICO con los principios activos ADALIMUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Humira se ha estudiado en 9.506 pacientes en ensayos pivotales controlados y abiertos durante un máximo de 60 meses o más. Estos ensayos clínicos incluyeron pacientes con artritis reumatoide reciente o de larga duración, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) así como con espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis supurativa y uveítis. Los datos están basados en ensayos controlados pivotales que incluyeron 6.089 pacientes tratados con Humira y 3.801 pacientes con placebo o comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas durante la fase doble ciego y controlada de los ensayos pivotales fue 5,9% para los pacientes tratados con Humira y 5,4 % para el grupo control.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón), cefalea y dolor músculo esquelético.

Se han notificado reacciones adversas graves con Humira. Los antagonistas del TNF, como Humira, afectan al sistema inmune, y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra infecciones y cáncer. Se han notificado también en asociación con el uso de Humira infecciones mortales o que amenazan la vida del paciente (incluyendo sepsis, infecciones oportunistas y tuberculosis), reactivación del VHB y varios tipos de tumores (incluyendo leucemia, linfoma y linfoma hepatoesplénico de células T).

También se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas incluyen notificaciones raras de pancitopenia, anemia aplásica, acontecimientos desmielinizantes centrales y periféricos y notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y síndrome de Stevens-Johnson.
Población pediátrica

En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en pacientes adultos.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente lista de reacciones adversas se basa en la experiencia de ensayos clínicos y en la experiencia pos-comercialización y se enumeran según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia en la Tabla 7: muy frecuentes( ≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras ( ≥1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida ( no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias incluidas son las más altas observadas en las diferentes indicaciones. En los casos en los que se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8, aparece un asterisco (\*) en la columna *Sistema de* *clasificación de órganos*.

**Tabla  7    Reacciones adversas**

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 Infecciones e infestaciones\*  Muy frecuentes

           

           

           

          Frecuentes

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           

          Poco frecuentes  Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones respiratorias del tracto inferior y superior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonia por herpesvirus)

           

          Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis y gripe),

          infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral),

          infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster),

          infección de oidos,

          infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones dentales),

          infecciones del tracto reproductor (incluyendo infección micótica vulvovaginal),

          infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis),

          infecciones fúngicas,

          infección de las articulaciones

           

          Infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral),

          infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidiomicosis, histoplasmosis, infecciones por el complejo mycobacterium avium),

          infecciones bacterianas,

          infecciones oculares,

          diverticulitis1) 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)\*  Frecuentes

           

           

           

           

          Poco frecuentes

           

           

           

           

          Raras

           

          No conocida  Cáncer de piel excluido el melanoma (incluyendo carinoma de células basales y carcinoma de células escamosas),

          neoplasia benigna.

           

          Linfoma\*\*,

          neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia pulmonar y neoplasia tiroidea),

          melanoma\*\*

           

          Leucemia1)

           

          Linfoma hepatoesplénico de células T1)

          carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel)1),

          Sarcoma de Kaposi 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático\*  Muy frecuentes

           

           

           

          Frecuentes

           

           

          Poco frecuentes

           

          Raras

          ****  Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis),

          anemia

           

           

          Leucocitosis,

          trombocitopenia

           

          Púrpura trombocitopénica idiopática

           

           

          Pancitopenia 
 Trastornos del sistema inmunológico\*  Frecuentes

           

           

          Poco frecuentes

           

          Raras  Hipersensibilidad,

          alergias (incluyendo alergia estacional)

           

          Sarcoidosis1),

          vasculitis

           

          Anafilaxia1) 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes

           

          Frecuentes

           

           

           

           

           

           

           

          ****  Incremento de lípidos

           

           

          Hipopotasemia,

          incremento de ácido úrico,

          sodio plasmático anormal,

          hipocalcemia,

          hiperglucemia,

          hipofosfatemia,

          deshidratación
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Cambios de humor (incluyendo depresión)

          ansiedad,

          insomnio 
 Trastornos del sistema nervioso\*  Muy frecuentes

           

          Frecuentes

           

           

           

          Poco frecuentes

           

           

          Raras  Cefalea

           

           

          Parestesias, (incluyendo hipoestesia),

          migraña,

          compresión de la raiz nerviosa

           

          Accidente cerebrovascular1),

          temblor,

          neuropatía

           

          Esclerosis múltiple,

          trastornos desmielinizantes (por ejemplo neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré) 1) 
 Trastornos oculares  Frecuentes

           

           

           

           

          Poco frecuentes  Alteración visual,

          conjuntivitis,

          blefaritis,

          hinchazón de ojos

           

          Diplopia 
 Trastornos del oído y del laberinto  Frecuentes

           

          Poco frecuentes  Vértigo

           

          Sordera,

          tinnitus 
 Trastornos cardiacos\*  Frecuentes

           

          Poco frecuentes

           

           

          Raras  Taquicardia,

           

          Infarto de miocardio1),

          arritmia,

          insuficiencia cardiaca congestiva

           

          Paro cardiaco 
 Trastornos vasculares  Frecuentes

           

           

           

          Poco Frecuentes  Hipertensión,

          rubor,

          hematomas

           

          Aneurisma aórtico,

          oclusión vascular arterial,

          trombloflebitis 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos\*  Frecuentes

           

           

           

          Poco frecuentes

           

           

           

           

          Raras  Asma,

          disnea,

          tos

           

          Embolia pulmonar1),

          enfermedad pulmonar intersticial,

          enfermedad pulmonar obstructiva crónica,

          neumonitis,

          derrame pleural1)

           

          Fibrosis pulmonar1) 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes

           

          Frecuentes

           

           

           

           

          Poco frecuentes

           

           

          Raras  Dolor abdominal,

          náuseas y vómitos

           

          Hemorragia gastrointestinal,

          dispepsia,

          enfermedad de reflujo gastroesofágico,

          sindrome del ojo seco

           

          Pancreatitis,

          disfagia,

          edema facial

           

          Perforación intestinal1) 
 Trastornos hepatobiliares\*  Muy frecuentes

           

          Poco frecuentes

           

           

          Raras

           

           

           

          No conocida  Incremento de enzimas hepáticas

           

           

          Colecistitis y colelitiasis,

          esteatosis hepática,

          incremento de la bilirrubina

           

          Hepatitis,

          reactivación de la hepatitis B1),

          hepatitis autoinmune1)

           

          Fallo hepático1) 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes

           

          Frecuentes

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           

          Poco frecuentes

           

          Raras

           

           

           

           

           

          No conocida  Rash (incluyendo rash exfoliativo),

           

           

          Empeoramiento de la psoriasis existente o psoriasis de nueva aparición (incluyendo psoriasis pustulosa palmoplantar) 1),

          urticaria,

          aumento de moratones (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eccema),

          onicoclasia,

          hiperhidrosis

          alopecia1),

          prurito.

           

          Sudores nocturnos,

          cicatrices

           

          Eritema multiforme1),

          síndrome de Stevens-Johnson1),

          angioedema1),

          vasculitis cutánea1)

          reacción liquenoide en la piel1)

           

          Empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis1) 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes

           

          Frecuentes

           

           

          Poco frecuentes

           

          Raros  Dolor musculoesquelético

           

           

          Espasmos musculares (incluyendo incrementos plasmáticos de la creatina fosfoquinasa)

           

          Rabdomiolisis,

          lupus eritematoso sistémico

           

          Síndrome similar al lupus1) 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes

           

           

          Poco frecuentes  Insuficiencia renal,

          hematuria,

           

          Nocturia 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Poco frecuentes  Disfunción eréctil 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración\*  Muy frecuentes

           

          Frecuentes

           

           

           

          Poco frecuentes  Reacción en el lugar de inyección (incluyendo eritema en el lugar de inyección)

           

          Dolor de pecho,

          edema,

          pirexia1)

           

          Inflamación 
 Exploraciones complementarias\*  Frecuentes

           

           

           

           

           

           

           

          No conocida  Alteraciones en la coagulación y el sangrado (incluyendo prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada),

          presencia de autoanticuerpos (incluyendo anticuerpos de ADN bicatenario),

          incremento de la lactato deshidrogenasa plasmática

           

          Aumento de peso2) 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones procedimentales.  Frecuentes  Alteraciones de la cicatrización 

\* Se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8

\*\*incluyendo los estudios de extensión abierta

1)incluyendo datos de notificaciones espontáneas

2) El cambio medio de peso desde el inicio para adalimumab fue de entre 0,3 kg y 1,0 kg en las indicaciones en adultos en comparación con entre (menos) -0,4 kg y 0,4 kg para el placebo durante un período de tratamiento de 4-6 meses. También se ha observado un aumento de peso de 5-6 kg en estudios de extensión a largo plazo con exposiciones medias de aproximadamente 1-2 años sin grupo de control, particularmente en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. El mecanismo que subyace a este efecto no está claro pero podría estar relacionado con el efecto antiinflamatorio de adalimumab.

Hidradenitis supurativa

El perfil de seguridad para pacientes con HS tratados con Humira de forma semanal fue acorde con el perfil de seguridad conocido de Humira.

Uveítis

El perfil de seguridad para pacientes con uveítis tratados con Humira en semanas alternas fue acorde con el perfil de seguridad conocido de Humira.

Descripción de reacciones adversas selecionadas

*Reacciones en el lugar de inyección*

En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, el 12,9 % de los pacientes tratados con Humira desarrollaron reacciones en el lugar de inyección (eritema y/o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 7,2 % de los pacientes tratados con placebo o control activo. No se consideró necesario interrumpir el medicamento debido a las reacciones en el lugar de administración.

*Infecciones*

En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, la incidencia de infecciones fue de 1,51 por paciente/año en los pacientes tratados con Humira y 1,46 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo. Las infecciones consistieron fundamentalmente en nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con Humira tras resolverse la infección.

La incidencia de infecciones graves fue de 0,04 por paciente/año en los pacientes tratados con Humira y 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo.

En ensayos controlados abiertos en adultos y pediátricos con Humira, se han notificado infecciones graves (incluyendo las mortales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extra-pulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo: histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, pneumocistis, candidiasis, aspergilosis y listeriosis). La mayoría de los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses del tratamiento y reflejan la exacerbación de una enfermedad latente.

*Enfermedades neoplásicas malignas  y trastornos linfoproliferativos*

No se han observado enfermedades neoplásicas malignas durante los ensayos con Humira en 249 pacientes pediátricos de artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis)con una exposición de 655,6 –pacientes/año. Adicionalmente, no se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 498,1 pacientes/año durante ensayos de Humira en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn. No se han observado enfermedades neoplásicas malignas en 77 pacientes pediátricos con una exposición de 80,0 pacientes/año durante un ensayo de Humira en pacientes pediátricos con psoriasis en placas crónica.

No se han observado enfermedades neoplásicas malignas en 93 pacientes pediátricos expuestos a 65,3 pacientes/año durante un ensayo de Humira en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa. No se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 60 pacientes pediátricos con una exposición de 58,4 pacientes al año durante un ensayo de Humira en pacientes pediátricos con uveítis

Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con Humira en adultos que duraron un mínimo de 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA, artritis psoriásica, psoriasis, hidradenitis supurativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis, se observaron enfermedades neoplásicas malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), en una incidencia de 6,8 (4,4 – 10,5) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) en los 5.291 pacientes tratados con Humira, frente a una incidencia de 6,3 (3,4 – 11,8) por 1.000 pacientes/año en los 3.444 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con Humira fue de 4,0 meses para los pacientes tratados con Humira y de 3,8 meses para los pacientes tratados del grupo control). La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 8,8 (6,0 – 13,0) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) en los pacientes tratados con Humira y 3,2 (1,3 – 7,6)  por 1.000 pacientes/año en los pacientes control. De estos casos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas se produjo con una incidencia de 2,7 (1,4 – 5,4) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) entre los pacientes tratados con Humira y de un 0,6 (0,1 – 4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control. La incidencia de linfomas fue de 0,7 (0,2 – 2,7) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) entre los pacientes tratados con Humira y de 0,6 (0,1 – 4,5)  por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control.

Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos clínicos y los ensayos de extensión abiertos en curso y completados, con una duración media aproximada de 3,3 años, que incluyen 6.427 pacientes y más de 26.439 pacientes-año de tratamiento, la incidencia observada de enfermedades neoplásicas malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 8,5 por 1000 pacientes/año. La incidencia observada de cáncer de piel (tipo no melanoma) es de aproximadamente un 9,6 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de linfomas es de aproximadamente 1,3 por 1.000 pacientes/año.

En la experiencia pos-comercialización desde enero de 2003 a Diciembre de 2010, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la incidencia espontánea registrada de enfermedades neoplásicas malignas es aproximadamente de 2,7 por 1.000 pacientes tratados/año. La frecuencia espontánea registrada para cáncer de piel (tipo no melanoma) y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 1.000 pacientes tratados/año, respectivamente (ver sección 4.4).

Durante la comercialización se han notificado casos raros de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab (ver sección 4.4).

*Autoanticuerpos*

Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección de autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide. En dichos ensayos, el 11,9 % de los pacientes tratados con Humira y el  8,1 % de los pacientes tratados con placebo y control activo que tuvieron títulos de anticuerpos anti-nucleares basales negativos dieron títulos positivos en la Semana 24. Dos pacientes de los 3.441 tratados con Humira en todos los ensayos de artritis reumatoide y artritis psoriásica desarrollaron signos clínicos que sugerían un síndrome tipo lupus de reciente aparición. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Ningún paciente desarrolló lupus, nefritis o síntomas a nivel del sistema nervioso central.

*Efectos hepatobiliares*

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica con un rango de duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 3,7% de los pacientes tratados con Humira y en un 1,6% de los pacientes del grupo control.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes de 4 a 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular y en pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, se produjo un aumento de ALT≥ 3 SLN en un 6,1% de los pacientes tratados con Humira  y en un 1,3% de los pacientes del grupo control. La mayoría de los aumentos de ALT se produjeron con el uso en combinación con metotrexato. No se produjeron aumentos de la ALT≥ 3 SLN en los ensayos de fase 3 de Humira en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a 4 años de edad.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa con un rango de duración del periodo de control de 4 a 52 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 0,9% de los pacientes tratados con Humira y en un 0,9% de los pacientes del grupo control.

En los ensayos Fase 3 de Humira en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica en los que se evaluaron la eficacia y la seguridad de dos regímenes de dosificación ajustados por peso corporal en mantenimiento tras un tratamiento de inducción ajustado por peso corporal hasta 52 semanas de tratamiento, se produjeron elevaciones de la ALT ≥ 3 sobre el límite normal en el 2,6% (5/192) de los pacientes, 4 de los cuales recibieron inmunosupresores concomitantes inicialmente.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con psoriasis en placas con un rango de duración del periodo de control de 12 a 24 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 1,8% de los pacientes tratados con Humira y en un 1,8% de los pacientes del grupo control.

No se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en los ensayos clínicos fase 3 de Humira en pacientes pediátricos con psoriasis en placas.

En ensayos controlados con Humira (dosis inicial de 160 mg en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2, seguido de 40 mg semanales a partir de la Semana 4), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 0,3% de los pacientes tratados con Humira y un 0,6% de los pacientes del grupo control, en pacientes con hidradenitis supurativa con una duración del periodo control de 12 a 16 semanas.

En ensayos controlados con Humira (dosis inicial de 80 mg en la Semana 0 seguido de una dosis de 40 mg en semanas alternas empezando en la Semana 1) en pacientes adultos con uveítis hasta 80 semanas con una media de exposición de 166,5 días y 105,0 días, en tratamiento con Humira y pacientes del grupo control respectivamente, se produjeron aumentos de ALT ≥ 3  SLN en un 2,4% en los pacientes tratados con Humira y un 2,4% en los pacientes del grupo control.

En el ensayo controlado de fase 3 de Humira en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa (N = 93), que evaluó la eficacia y la seguridad de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas (N = 31) y de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana (N = 32), tras una dosis de inducción ajustada al peso corporal de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 63), o una dosis de inducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0, placebo en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 30), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 1,1% (1/93) de los pacientes.

En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento. Sin embargo, en pacientes que han recibido adalimumab, se han notificado además casos de fallo hepático así como afecciones hepáticas menos graves que pueden preceder a la insuficiencia hepática, tales como la hepatitis, incluida la hepatitis autoinmune, en el periodo de poscomercializacion.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

En estudios de enfermedad de Crohn con pacientes adultos, se vieron mayores incidencias de neoplasias malignas y efectos adversos relacionados con infecciones graves con la combinación de Humira y azatioprina/6-mercaptopurina comparado con Humira solo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).