El medicamento OPDIVO 10 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos NIVOLUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Nivolumab en monoterapia (ver sección 4.2)

*Resumen del perfil de seguridad*

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab en monoterapia en los diferentes tumores (n = 4 646) con un seguimiento mínimo de 2,3 a 28 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (44%), dolor musculoesquelético (28%), diarrea (26%), erupción (24%), tos (22%), náuseas (22%), prurito (19%), disminución del apetito (17%), artralgia (17%), estreñimiento (16%), disnea (16%), dolor abdominal (15%), infección del tracto respiratorio superior (15%), pirexia (13%), cefalea (13%), anemia (13%) y vómitos (12%). La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 o 2). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 fue del 44%, con un 0,3% de reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo. En CPNM no se han identificado nuevas señales de seguridad, con un seguimiento mínimo de 63 meses.

*Tabla de reacciones adversas*

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia (n = 4 646) se presentan en la Tabla 6. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras comercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 **Tabla 6:**  **Reacciones adversas con nivolumab en monoterapia** 
    
   **Nivolumab en monoterapia** 
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuentes  infección del tracto respiratorio superior 
 Frecuentes  neumoníaa, bronquitis 
 Raras  meningitis aséptica 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
 Raras  linfoadenitis histiocítica necrotizante (linfoadenitis Kikuchi) 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  linfopeniab, anemiab,i, leucopeniab, neutropeniaa,b, trombocitopeniab 
 Poco frecuentes  Eosinofilia 
 Frecuencia no conocida  linfohistiocitosis hemofagocítica 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  reacción relacionada con la perfusión (incluido el síndrome de liberación de

          citocinas), hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica) 
 Poco frecuentes  sarcoidosis 
 Frecuencia no conocida  rechazo de trasplantes de órganos sólidosf 
 **Trastornos endocrinos** 
 Frecuentes  hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis 
 Poco frecuentes  insuficiencia suprarrenalj, hipopituitarismo, hipofisitis, diabetes mellitus 
 Raras  cetoacidosis diabética, hipoparatiroidismo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  disminución del apetito, hiperglucemiab 
 Frecuentes  deshidratación, disminución de peso, hipoglucemiab 
 Poco frecuentes  acidosis metabólica 
 Frecuencia no conocida  síndrome de lisis tumoralg 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefalea 
 Frecuentes  neuropatía periférica, mareo 
 Poco frecuentes  polineuropatía, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios

          faciales y del nervio abducente) 
 Raras  síndrome Guillain-Barré, desmielinización, síndrome miasténico, encefalitisa,k 
 Frecuencia no conocida  mielitis (incluyendo mielitis transversa) 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  visión borrosa, ojo seco 
 Poco frecuentes  uveítis 
 Frecuencia no conocida  síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf 
 **Trastornos cardíacos** 
 Frecuentes  taquicardia, fibrilación auricular 
 Poco frecuentes  miocarditisa, trastornos pericárdicosh, arritmia (incluyendo arritmia ventricular) 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  hipertensión 
 Raras  vasculitis 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  disneaa, tos 
 Frecuentes  neumonitisa, derrame pleural 
 Poco frecuentes  infiltración pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, entreñimiento 
 Frecuentes  colitisa, estomatitis, boca seca 
 Poco frecuentes  pancreatitis, gastritis 
 Raras  úlcera duodenal, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Poco frecuentes  hepatitis, colestasis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  erupciónc, prurito 
 Frecuentes  vitíligo, piel seca, eritema, alopecia 
 Poco frecuentes  psoriasis, rosácea, eritema multiforme, urticaria 
 Raras  necrólisis epidérmica tóxicaa,d, síndrome de Stevens-Johnsona 
 Frecuencia no conocida  liquen esclerosog, otros trastornos del liquen 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesqueléticoe, artralgia 
 Frecuentes  artritis 
 Poco frecuentes  polimialgia reumática 
 Raras  síndrome de Sjögren, miopatía, miositis (incluyendo polimiositis)a,

          rabdomiolisisa,d 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  fallo renal (incluyendo daño renal agudo)a 
 Raras  nefritis tubulointersticial, cistitis no infecciosa 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  fatiga, pirexia 
 Frecuentes  dolor, dolor torácico, edema1 
 **Exploraciones complementarias** **b** 
 Muy frecuentes  elevación de la AST, hiponatremia, hipoalbuminemia, elevación de la fosfatasa

          alcalina, elevación de la creatinina, elevación de la ALT, elevación de la lipasa,

          hiperpotasemia, elevación de la amilasa, hipocalcemia, hipomagnesemia,

          hipopotasemia, hipercalcemia 
 Frecuentes  elevación de la bilirrubina total, hipernatremia, hipermagnesemia 

Las frecuencias de reacciones adversas presentadas en la Tabla 6 pueden no ser completamente atribuibles a nivolumab solo, sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente

1. Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.
2. Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores basales de laboratorio. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.
3. Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción vesicular, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa y penfigoide.
4. Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.
5. El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, mialgia intercostal, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.
6. Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).
7. Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.
8. Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.
9. Anemia es un término compuesto que incluye, entre otras causas, anemia hemolítica y anemia autoinmune, disminución de hemoglobina, anemia por deficiencia de hierro y disminución del recuento de glóbulos rojos.
10. Incluye insuficiencia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical aguda e insuficiencia corticosuprarrenal secundaria.
11. Incluye encefalitis y encefalitis límbica.
12. Edema es un término compuesto que incluye edema generalizado, edema periférico, hinchazón periférica e hinchazón.

Nivolumab en combinación con otros agentes terapéuticos (ver sección 4.2)

*Resumen del perfil de seguridad*

Cuando nivolumab se administre en combinación, consulte la Ficha Técnica de los otros agentes terapéuticos para obtener información adicional sobre el perfil de seguridad antes del inicio del tratamiento.

*Nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia)*

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab administrado en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia) en los distintos tipos de tumores (n = 2 094) con un seguimiento mínimo de 6 a 47 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (50%), erupción (38%), diarrea (37%), náuseas (31%), prurito (29%), dolor musculoesquelético (28%), pirexia (25%), tos (24%), disminución del apetito (23%), vómitos (20%), disnea (19%), estreñimiento (19%), artralgia (19%), dolor abdominal (18%), hipotiroidismo (16%), cefalea (16%), infección del tracto respiratorio superior (15%), edema (13%) y mareos (11%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 fue del 67% para nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), con un 0,7% de las reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo. En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, se notificaron fatiga (62%), erupción (57%), diarrea (52%), náuseas (42%), prurito (40%), pirexia (36%) y cefalea (26%) con una tasa de incidencia ≥ 10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia). En los pacientes tratados con nivolumab 360 mg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg y quimioterapia, se notificaron anemia (32%) y neutropenia (15%) con una tasa de incidencia ≥ 10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia).

*Nivolumab en combinación con quimioterapia*

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia en los distintos tipos de tumores (n = 1 572), con un seguimiento mínimo de 7,4 a 20 meses para adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica (UGE) o de esófago, carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE) o carcinoma urotelial, o después de 3 ciclos de tratamiento para CPNM resecable, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron náuseas (51%), fatiga (41%), neuropatía periférica (34%), disminución del apetito (32%), estreñimiento (31%), diarrea (30%), vómitos (26%), estomatitis (19%), dolor abdominal (19%), erupción (19%), dolor musculoesquelético (18%), pirexia (17%), edema (incluyendo edema periférico) (13%), tos (12%), prurito (11%) e hipoalbuminemia (10%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 fue del 72% para nivolumab en combinación con quimioterapia, con un 1,3% de reacciones adversas mortales atribuidas a nivolumab en combinación con quimioterapia. La mediana de duración del tratamiento fue de 6,44 meses (IC del 95%: 5,95; 6,80) para nivolumab en combinación con quimioterapia, 4,34 meses (IC del 95%: 4,04; 4,70) para la quimioterapia para adenocarcinoma gástrico, de la UGE o de esófago o CCEE y 7,39 meses (IC del 95%: 7,06; 8,38) para carcinoma urotelial. Para el CPNM resecable, el noventa y tres por ciento (93%) de los pacientes recibieron 3 ciclos de nivolumab en combinación con quimioterapia.

Nivolumab en combinación con cabozantinib

En el conjunto de datos de nivolumab 240 mg cada 2 semanas en combinación con cabozantinib 40 mg diarios en CCR (n = 320), con un seguimiento mínimo de 16,0 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron diarrea (64,7%), fatiga (51,3%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (40,0%), estomatitis (38,8%), dolor musculoesquelético (37,5%), hipertensión (37,2%), erupción (36,3%), hipotiroidismo (35,6%), disminución del apetito (30,3%), náuseas (28,8%), dolor abdominal (25,0%), disgeusia (23,8%), infección del tracto respiratorio superior (20,6%), tos (20,6%), prurito (20,6%), artralgia (19,4%), vómitos (18,4%), disfonía (17,8%), cefalea (16,3%), dispepsia (15,9%), mareos (14,1%), estreñimiento (14,1%), fiebre (14,1%), edema (13,4%), espasmo muscular (12,2%), disnea (11,6%), proteinuria (10,9%) e hipertiroidismo (10,0%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 fue del 78%, con un 0,3% de las reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo.

*Tabla de reacciones adversas*

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia) (n = 2 094), nivolumab en combinación con quimioterapia (n = 1 572) y nivolumab en combinación con cabozantinib (n = 320) se presentan en la Tabla 7. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras comercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 **Tabla 7:**  **Reacciones adversas con nivolumab en combinación con otros agentes**

          **terapéuticos** 
    
   **Comb** **inación con**

          **ipilimumab (con o sin**

          **quimioterapia)**  **Combinación con**

          **quimioterapia**  **Combinación con**

          **cabozantinib** 
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuentes  infección del tracto

          respiratorio superior    infección del tracto

          respiratorio superior 
 Frecuentes  neumonía, bronquitis,

          conjuntivitis  infección del tracto

          respiratorio superior,

          neumoníaa  neumonía 
 Raras  meningitis aséptica     
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  anemiab,i,

          trombocitopeniab,

          leucopeniab, linfopeniab,

          neutropeniab  neutropeniab, anemiab,i,

          leucopeniab, linfopeniab,

          trombocitopeniab  anemiab, trombocitopeniab,

          leucopeniab, linfopeniab,

          neutropeniab 
 Frecuentes  eosinofilia  neutropenia febrila  eosinofilia 
 Poco frecuentes  neutropenia febril  eosinofilia   
 Frecuencia no conocida  linfohistiocitosis

          hemofagocítica     
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  reacción relacionada con la

          perfusión (incluido el

          síndrome de liberación de

          citocinas),

          hipersensibilidad  hipersensibilidad,

          reacción relacionada con

          la perfusión (incluido el síndrome de liberación

          de citocinas)  hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica) 
 Poco frecuentes      reacción de hipersensibilidad

          relacionada con la perfusión 
 Raras  sarcoidosis     
 Frecuencia no conocida  rechazo de trasplante de órganos sólidosf     
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  hipotiroidismo    hipotiroidismo,

          hipertiroidismo 
 Frecuentes  hipertiroidismo, tiroiditis, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis,

          hipopituitarismo, diabetes

          mellitus  hipotiroidismo,

          hipertiroidismo,

          diabetes mellitus  insuficiencia suprarrenal 
 Poco frecuentes  cetoacidosis diabética  insuficiencia

          suprarrenal, tiroiditis,

          hipopituitarismo,

          hipofisitis  hipofisitis, tiroiditis 
 Raras  hipoparatiroidismo     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  disminución del apetito,

          hiperglucemiab,

          hipoglucemiab  disminución del apetito, hipoalbuminemia,

          hiperglucemiab,

          hipoglucemiab  disminución del apetito,

          hipoglucemiab,

          hiperglucemiab,

          disminución de peso 
 Frecuentes  deshidratación,

          hipoalbuminemia,

          hipofosfatemia,

          disminución de peso  hipofosfatemia  deshidratación 
 Poco frecuentes  acidosis metabólica     
 Raras    síndrome de lisis

          tumoral   
 Frecuencia no conocida  síndrome de lisis tumoralg     
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefalea, mareo  neuropatía periférica  disgeusia, mareo, cefalea 
 Frecuentes  neuropatía periférica  parestesia, mareo,

          cefalea  neuropatía periférica 
 Poco frecuentes  polineuropatía, parálisis

          del nervio peroneo,

          neuropatía autoinmune

          (incluyendo parálisis de los

          nervios faciales y del

          nervio abducente),

          encefalitis, miastenia grave    encefalitis autoinmune,

          síndrome de Guillain-Barré,

          síndrome miasténico 
 Raras  síndrome de

          Guillain-Barré, neuritis,

          mielitis (incluyendo

          mielitis transversa)  síndrome de

          Guillain-Barré,

          encefalitis   
 Frecuencia no conocida    mielitis (incluyendo

          mielitis transversa)   
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Frecuentes      tinnitus 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  visión borrosa, ojo seco  ojo seco, visión borrosa  ojo seco, visión borrosa 
 Poco frecuentes  uveítis, epiescleritis  uveítis  uveítis 
 Raras  síndrome de

          Vogt-Koyanagi-Harada     
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  taquicardia, fibrilación

          auricular  taquicardia, fibrilación

          auricular  fibrilación auricular,

          taquicardia 
 Poco frecuentes  miocarditisa, arritmia

          (incluyendo arritmia

          ventricular)a, bradicardia  miocarditis  miocarditis 
 Frecuencia no conocida  trastornos pericárdicosh     
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes      hipertensión 
 Frecuentes  hipertensión  trombosisa,j,

          hipertensión, vasculitis  trombosisj 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  tos, disnea  tos  disfonía, disnea, tos 
 Frecuentes  neumonitisa, embolia

          pulmonara, derrame pleural  neumonitisa, disnea  neumonitis, embolia

          pulmonar, derrame pleural,

          epistaxis 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, vómitos, náuseas,

          dolor abdominal,

          estreñimiento  diarreaa, estomatitis,

          vómitos, náuseas, dolor

          abdominal,

          estreñimiento  diarrea, vómitos, náuseas,

          estreñimiento, estomatitis,

          dolor abdominal, dispepsia 
 Frecuentes  colitisa, pancreatitis,

          estomatitis, gastritis, boca

          seca  colitis, boca seca  colitis, gastritis, dolor bucal,

          boca seca, hemorroides 
 Poco frecuentes  duodenitis  pancreatitis  pancreatitis, perforación del intestino delgadoa, glosodinia 
 Raras  perforación intestinala,

          insuficiencia pancreática

          exocrina, enfermedad

          celíaca     
 Frecuencia no conocida    insuficiencia pancreática

          exocrina, enfermedad

          celíaca  insuficiencia pancreática

          exocrina, enfermedad celía 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  hepatitis    hepatitis 
 Poco frecuentes    hepatitis   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  erupciónc, prurito  erupciónc, prurito  síndrome de eritrodisestesia

          palmo-plantar, erupciónc,

          prurito 
 Frecuentes  alopecia, vitíligo, urticaria,

          piel seca, eritema  síndrome de

          eritrodisestesia palmo-

          plantar,

          hiperpigmentación de la

          piel, alopecia, piel seca,

          eritema  alopecia, piel seca, eritema,

          cambio de color del pelo 
 Poco frecuentes  síndrome de

          Stevens-Johnson, eritema

          multiforme, psoriasis    psoriasis, urticaria 
 Raras  necrólisis epidérmica

          tóxicaa,d, liquen escleroso,

          otros trastornos del liquen     
 Frecuencia no conocida      liquen escleroso, otros

          trastornos del liquen 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor

          musculoesqueléticoe,

          artralgia  dolor

          musculoesqueléticoe  dolor musculoesqueléticoe,

          artralgia, espasmos

          musculares 
 Frecuentes  espasmos musculares,

          debilidad muscular,

          artritis  artralgia, debilidad

          muscular  artritis 
 Poco frecuentes  polimialgia reumática,

          miopatía, miositis

          (incluyendo polimiositis)a    miopatía, osteonecrosis de

          la mandíbula, fístula 
 Raras  espondiloartropatía,

          síndrome de Sjögren,

          rabdomiolisisa     
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Muy frecuentes      proteinuria 
 Frecuentes  insuficiencia renal

          (incluyendo lesión renal

          aguda)a  insuficiencia renala  insuficiencia renal, lesión

          renal aguda 
 Poco frecuentes  nefritis tubulointersticial,

          nefritis  cistitis no infecciosa,

          nefritis  nefritis 
 Raras  cistitis no infecciosa    cistitis no infecciosag 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  fatiga, pirexia, edema

          (incluyendo edema

          periférico)  fatiga, pirexia, edema

          (incluyendo edema

          periférico)  fatiga, pirexia, edema 
 Frecuentes  dolor torácico, dolor,

          escalofríos  malestar  dolor, dolor torácico 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  elevación de la fosfatasa

          alcalinab, elevación de la

          ASTb, elevación de la

          ALTb, elevación de la

          bilirrubina totalb, elevación

          de la creatininab, elevación de la amilasab, elevación

          de la lipasab,

          hiponatremiab,

          hiperpotasemiab,

          hipopotasemiab,

          hipercalcemiab,

          hipocalcemiab  hipocalcemiab, elevación de la ASTb, elevación de la ALTb, hiponatremiab,

          elevación de la amilasab,

          hipomagnesemiab,

          elevación de la fosfatasa

          alcalinab,

          hipopotasemiab,

          elevación de la

          creatininab, elevación de

          la lipasab,

          hiperpotasemiab,

          elevación de la

          bilirrubina totalb  elevación de la fosfatasa

          alcalinab, elevación de la

          ALTb, elevación de la ASTb,

          elevación de la bilirrubina

          totalb, elevación de la

          creatininab, elevación de la

          amilasab, elevación de la

          lipasab, hipopotasemiab,

          hipomagnesemiab,

          hiponatremiab, hipocalcemiab,

          hipercalcemiab,

          hipofosfatemiab,

          hiperpotasemiab,

          hipermagnesemiab,

          hipernatremiab 
 Frecuentes  hipernatremiab,

          hipermagnesemiab,

          elevación de la hormona

          estimulante tiroidea,

          elevación de la

          gamma-glutamiltransferasa  hipernatremiab,

          hipercalcemiab,

          hipermagnesemiab  aumento de colesterol en

          sangre, hipertrigliceridemia 

Las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la Tabla 7 pueden no ser totalmente atribuibles a nivolumab solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, sino que se pueden deber también a la enfermedad subyacente o al medicamento utilizado en combinación.

1. Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.
2. Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores de laboratorio basales. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.
3. Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción papuloescamosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa, erupción nodular y penfigoide.
4. Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.
5. El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, mialgia intercostal, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.
6. Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).
7. Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.
8. Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.
9. Anemia es un término compuesto que incluye, entre otras causas, anemia hemolítica y anemia autoinmune, disminución de hemoglobina, anemia por deficiencia de hierro y disminución del recuento de glóbulos rojos.
10. Trombosis es un término compuesto que incluye trombosis venosa portal, trombosis venosa pulmonar, trombosis pulmonar, trombosis aórtica, trombosis arterial, trombosis venosa profunda, trombosis venosa pélvica, trombosis de la vena cava, trombosis venosa y trombosis venosa de las extremidades.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Nivolumab o nivolumab en combinación con otros agentes terapéuticos se asocia con reacciones adversas inmuno-relacionadas. Con tratamiento médico adecuado, las reacciones adversas inmuno-relacionadas se resolvieron en la mayoría de los casos. Generalmente, la suspensión permanente del tratamiento fue necesaria en una mayor proporción de pacientes que recibieron nivolumab en combinación con otros agentes que en aquellos que recibieron nivolumab en monoterapia. La Tabla 8 indica el porcentaje de pacientes con reacciones adversas inmuno-relacionadas que llevaron a la suspensión permanente del tratamiento por pauta de administración. Adicionalmente, para los pacientes que experimentaron un acontecimiento, la Tabla 8 indica el porcentaje de pacientes que requirieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente) por pauta de administración. Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

 **Tabla 8:**  **Reacciones adversas inmuno-relacionadas que llevaron a la suspensión**

          **permanente o que requirieron dosis altas de corticosteroides por pauta de**

          **administración (nivolumab en monoterapia, nivolumab en combinación con**

          **ipilimumab [con o sin quimioterapia], nivolumab en combinación con**

          **quimioterapia o nivolumab en combinación con cabozantinib)** 
    
   Nivolumab en

          monoterapia

          %  Nivolumab en

          combinación con

          ipilimumab (con

          o sin

          quimioterapia)

          %  Nivolumab en

          combinación con

          quimioterapia

          %  Nivolumab en

          combinación con

          cabozantinib

          % 
 **Reacción adversa inmuno-relacionada que llevó a la suspensión permanente** 
 Neumonitis  1,4  2,5  1,8  2,5 
 Colitis  1,2  6  1,8  2,5 
 Hepatitis  1,1  5  0,8  4,1 
 Nefritis e insuficiencia renal  0,3  1,2  3,3  0,6 
 Endocrinopatías  0,5  2,0  0,6  1,3 
 Cutáneas  0,8  1,0  1,0  2,2 
 Hipersensibilidad/Reacciones

          a la perfusión  0,1  0,3  1,8  0 
 **Reacción adversa inmuno-relacionada que requirió dosis altas de corticosteroides** **a,b** 
 Neumonitis  65  59  58  56 
 Colitis  14  32  8  8 
 Hepatitis  21  37  8  23 
 Nefritis e insuficiencia renal  22  27  7  9 
 Endocrinopatías  5  20  5  4,2 
 Cutáneas  3,3  8  6  8 
 Hipersensibilidad/Reacciones

          a la perfusión  18  16  22  0 

1. al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente
2. la frecuencia se basa en el número de pacientes que experimentaron la reacción adversa inmuno-relacionada

*Neumonitis inmuno-relacionada*

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar, fue del 3,3% (155/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 0,9% (42/4 646) y 1,7% (77/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 0,7% (33/4 646) y < 0,1% (1/4 646) de los pacientes, respectivamente. Seis pacientes (0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 15,1 semanas (rango: 0,7-85,1). La resolución se produjo en 107 pacientes (69,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,7 semanas (rango: 0,1+-109,1+); + indica una observación censurada.

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 6,9% (145/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 3,5% (73/2 094), el 1,1% (24/2 094) y el 0,4% (8/2 094) de los pacientes, respectivamente. Cuatro pacientes (0,2%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,7 meses (rango: 0,1-56,8). La resolución se produjo en 119 pacientes (82,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,3-149,3+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 4,3% (67/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,1% (33/1 572), 0,9% (14/1 572) y el 0,2% (3/1 572) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 25 semanas (rango: 1,6-96,9). La resolución se produjo en 48 pacientes (71,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 10,4 semanas (rango: 0,3+-121,3+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 5,6% (18/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 1,9% (6/320) y el 1,6% (5/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 26,9 semanas (rango: 12,3-74,3 semanas). La resolución se produjo en 14 pacientes (77,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 7,5 semanas (rango: 2,1-60,7+ semanas).

*Colitis inmuno-relacionada*

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de diarrea, colitis o deposiciones frecuentes fue 15,4% (716/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 9,9% (462/4 646) y 4,0% (186/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 1,4% (67/4 646) y < 0,1% (1/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8,3 semanas (rango: 0,1-115,6). La resolución se produjo en 639 pacientes (90,3%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,9 semanas (rango: 0,1-124,4+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de diarrea o colitis fue del 27,7% (580/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 8,8% (184/2 094), el 6,8% (142/2 094) y el 0,1% (3/2 094) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,0-48,9). La resolución se produjo en 577 pacientes (90,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,7 semanas (rango: 0,1-159,4+). En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de diarrea o colitis fue del 46,7%, incluyendo Grado 2 (13,6%), Grado 3 (15,8%) y Grado 4 (0,4%).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de diarrea o colitis fue del 24,0% (377/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 7,3% (115/1 572), el 3,2% (51/1 572) y el 0,4% (6/1 572) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 4,4 semanas (rango: 0,1-93,6). La resolución se produjo en 329 pacientes (87,7%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 1,6 semanas (rango: 0,1-212,3+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de diarrea, colitis, movimientos intestinales frecuentes o enteritis fue del 59,1% (189/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 25,6% (82/320) y el 6,3% (20/320) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 4 en el 0,6% (2/320). La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 12,9 semanas (rango: 0,3-110,9 semanas). La resolución se produjo en 143 pacientes (76,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,9 semanas (rango: 0,1-139,7+ semanas).

*Hepatitis inmuno-relacionada*

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 8,0% (371/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 4,3% (200/4 646) y 1,8% (82/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 1,6% (74/4 646) y el 0,3% (15/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 10,6 semanas (rango: 0,1-132,0). La resolución se produjo en 298 pacientes (81,4%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,1-126,4+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de anomalías en las pruebas de la función hepática fue del 19,2% (402/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 4,2% (88/2 094), el 7,8% (163/2 094) y el 1,2% (25/2 094) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,9 meses (rango: 0,0-36,6). La resolución se produjo en 351 pacientes (87,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 5,3 semanas (rango: 0,1-175,9+). En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 30,1% incluyendo Grado 2 (6,9%), Grado 3 (15,8%) y Grado 4 (1,8%).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de anomalías de la función hepática fue del 18,6% (293/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 5,6% (88/1 572), el 2,9% (45/1 572) y < 0,1% (1/1 572) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 7,7 semanas (rango: 0,1-99,0). La resolución se produjo en 231 pacientes (79,9%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 7,4 semanas (rango: 0,4-240,0+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 41,6% (133/320). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 14,7% (47/320), el 10,3% (33/320) y el 0,6% (2/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8,3 semanas (rango: 0,1-107,9 semanas). La resolución se produjo en 101 pacientes (75,9%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 9,6 semanas (rango: 0,1-89,3+ semanas).

*Nefritis inmuno-relacionada e insuficiencia renal*

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 2,6% (121/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 1,5% (69/4 646) y 0,7% (32/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en un 0,4% (18/4 646) y < 0,1% (2/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 12,1 semanas (rango: 0,1-79,1). La resolución se produjo en 80 pacientes (69,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 8,0 semanas (rango: 0,3-79,1+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 6,1% (128/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,3% (49/2 094), el 1,0% (20/2 094) y el 0,5% (10/2 094) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (< 0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,5 meses (rango: 0,0-34,8). La resolución se produjo en 97 pacientes (75,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,3 semanas (rango: 0,1-172,1+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 10,8% (170/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 4,1% (64/1 572), el 1,5% (24/1 572) y el 0,1% (2/1 572) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,9 semanas (rango: 0,1-60,7). La resolución se produjo en 111 pacientes (65,3%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 11,6 semanas (rango: 0,1-226,0+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de nefritis, nefritis inmuno-mediada, insuficiencia renal, lesión renal aguda, aumento de la creatinina en sangre o aumento de la urea en sangre fue del 10,0% (32/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 3,4% (11/320) y el 1,3% (4/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 14,2 semanas (rango: 2,1-87,1 semanas). La resolución se produjo en 18 pacientes (58,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 10,1 semanas (rango: 0,6-90,9+ semanas).

*Endocrinopatías inmuno-relacionadas*

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de trastornos en la función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, fue del 13,0% (603/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 6,6% (305/4 646) y 6,2% (290/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 de alteraciones de la función tiroidea en el 0,2% (8/4 646) de los pacientes. Se notificaron hipofisitis (3 casos de Grado 1, 7 casos de Grado 2, 9 casos de Grado 3 y 1 caso de Grado 4), hipopituitarismo (6 casos de Grado 2 y 1 caso de Grado 3), insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria, insuficiencia adrenocortical aguda y disminución de la corticotropina en sangre) (2 casos de Grado 1, 23 casos de Grado 2 y 11 casos de Grado 3), diabetes mellitus (incluyendo diabetes mellitus tipo I y cetoacidosis diabética) (1 caso de Grado 1, 3 casos de Grado 2, 8 casos de Grado 3 y 2 casos de Grado 4). La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 11,1 semanas (rango: 0,1-126,7). La resolución se produjo en 323 pacientes (48,7%). La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 48,6 semanas (rango: 0,4-204,4+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de trastornos tiroideos fue del 22,9% (479/2 094). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 y Grado 3 en el 12,5% (261/2 094) y el 1,0% (21/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis de Grado 2 y Grado 3 (incluyendo hipofisitis linfocítica) en el 2,0% (42/2 094) y el 1,6% (33/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 y Grado 3 en el 0,8% (16/2 094) y el 0,5% (11/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria) en el 2,3% (49/2 094), el 1,5% (32/2 094) y el 0,2% (4/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo diabetes mellitus de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 0,1% (1/2 094), el 0,2% (4/2 094), < 0,1% (1/2 094) y el 0,1% (3/2 094) de los pacientes, respectivamente, y se notificó cetoacidosis diabética de Grado 4 en < 0,1% (2/2 094) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 2,1 meses (rango: 0,0-28,1).

La resolución se produjo en 201 pacientes (40,7%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,3 hasta 257,1+ semanas.

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de trastornos tiroideos fue del 12,7% (199/1 572). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 en el 6,2% (97/1 572) de los pacientes. Se produjo hipofisitis de Grado 3 en 0,1% (2/1 572) de los pacientes. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 y Grado 3 en el 0,2% (3/1 572) y el 0,3% (4/1 572) de los pacientes, respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 0,6% (9/1 572), el 0,2% (3/1 572) y < 0,1% (1/1 572) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal debido a insuficiencia suprarrenal. Se notificaron casos de diabetes mellitus incluyendo diabetes mellitus de Tipo 1, diabetes mellitus de Tipo 1 fulminante y cetoacidosis diabética (3 casos de Grado 2, 2 casos de Grado 3 y 1 caso de Grado 4). La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 14,7 semanas (rango: 1,1-124,3). La resolución se produjo en 81 pacientes (37,2%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 a 233,6+ semanas.

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de alteraciones tiroideas fue del 43,1% (138/320). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 y Grado 3 en el 23,1% (74/320) y el 0,9% (3/320) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis en el 0,6% (2/320) de los pacientes, todos de Grado 2. Se produjo insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria) en el 4,7% (15/320) de los pacientes. Se notificaron casos de insuficiencia suprarrenal Grado 2 y Grado 3 en el 2,2% (7/320) y el 1,9% (6/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 12,3 semanas (rango: 2,0-89,7 semanas). La resolución se produjo en 50 pacientes (35,2%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,9 a 132,0+ semanas.

*Reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas*

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de erupción fue del 30,0% (1 396/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 en un 22,8% (1 060/4 646) de los pacientes. Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 5,9% (274/4 646) y el 1,3% (62/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,7 semanas (rango: 0,1-121,1). La resolución se produjo en 896 pacientes (64,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 20,1 semanas (rango: 0,1-192,7+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de erupción fue del 46,2% (968/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 14,1% (296/2 094), el 4,6% (97/2 094) y < 0,1% (2/2 094) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 0,7 meses (rango: 0,0-33,8). La resolución se produjo en 671 pacientes (69,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 11,1 semanas (rango: 0,1-268,7+). Entre los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de erupción fue del 65,2%, incluyendo Grado 2 (20,3%) y Grado 3 (7,8%).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de erupción fue del 25,6% (402/1 572). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 6,2% (97/1 572) y el 2,5% (39/1 572) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 7,0 semanas (rango: 0,1-97,4). La resolución se produjo en 273 pacientes (68,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,3 semanas (rango: 0,1-258,7+).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de erupción fue del 62,8% (201/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 23,1% (74/320) y el 10,6% (34/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,14 semanas (rango: 0,1-104,4 semanas). La resolución se produjo en 137 pacientes (68,2%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 18,1 semanas (rango: 0,1-130,6+ semanas).

Raramente, se han observado casos de SSJ y NET, algunos de ellos mortales (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Reacciones a la perfusión*

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 4,0% (188/4 646), incluyendo 9 casos de Grado 3 y 3 casos de Grado 4.

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 4,9% (103/2 094). Se notificaron casos de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,1% (44/2 094), el 2,5% (53/2 094), el 0,2% (5/2 094) y < 0,1% (1/2 094) de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con MPM tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 12%.

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 8,5% (134/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 4,8% (76/1 572), el 1,1% (18/1 572) y el 0,2% (3/1 572) de los pacientes, respectivamente.

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 2,5% (8/320). Los 8 pacientes fueron Grado 1 o 2 de gravedad. Se notificaron casos de Grado 2 en el 0,3% (1/320) de los pacientes.

*Complicaciones del TPH alogénico en linfoma de Hodgkin clásico*

Se han notificado casos de EICH de inicio rápido con el uso de nivolumab antes y después de TPH alogénico (ver sección 4.4).

En 62 pacientes evaluados que habían tenido un TPH alogénico después de interrumpir nivolumab en monoterapia en los dos ensayos de LHc, se notificó EICH aguda Grado 3 o 4 en 17/62 pacientes (27,4%). Se notificó EICH hiperaguda, definida como EICH aguda ocurrida dentro de los 14 días después de la perfusión de los progenitores hematopoyéticos, en cuatro pacientes (6%). Se notificó síndrome febril que requirió esteroides, sin causa infecciosa identificada, en seis pacientes (12%) dentro de las primeras 6 semanas post-trasplante. Se utilizaron esteroides en cuatro pacientes y tres pacientes respondieron a los esteroides. Dos pacientes tuvieron enfermedad veno-oclusiva hepática, uno de los cuales murió de EICH y fallo multiorgánico. Diecinueve de 62 pacientes (30,6%) murieron por complicaciones del TPH alogénico tras nivolumab. Los 62 pacientes tuvieron una mediana de seguimiento de 38,5 meses después del TPH alogénico (rango: 0-68 meses).

*Elevación de las enzimas hepáticas cuando nivolumab se combina con cabozantinib en CCR*

En un ensayo clínico de pacientes con CCR previamente no tratados que recibieron nivolumab en combinación con cabozantinib, se observó una incidencia más alta de aumento de ALT (10,1%) y aumento de AST (8,2%) Grados 3 y 4 en relación a nivolumab en monoterapia en pacientes con CCR avanzado. En pacientes con aumento de ALT o AST Grado ≥2 (n=85): la mediana de tiempo hasta su aparición fue 10,1 semanas (rango: 2,0 a 106,6 semanas), el 26% recibió corticosteroides durante una mediana de duración de 1,4 semanas (rango: 0,9 a 75,3 semanas), y se produjo resolución a Grados 0-1 en 91% con una mediana de tiempo hasta resolución de 2,3 semanas (rango: 0,4 a 108,1+ semanas). Entre los 45 pacientes con aumento de ALT o AST Grado ≥ 2 que reanudaron el tratamiento con nivolumab (n=10) o cabozantinib (n=10) administrados como agente único o con ambos (n=25), se observó recurrencia de aumento de ALT o AST de Grado ≥2 en 3 pacientes que recibieron OPDIVO, 4 pacientes que recibieron cabozantinib y 8 pacientes que recibieron OPDIVO y cabozantinib.

*Anomalías de l* *aboratorio*

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentó un cambio desde el momento basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue el siguiente: 3,4% para anemia (todas de Grado 3), 0,7% para trombocitopenia, 0,7% para leucopenia, 8,7% para linfopenia, 0,9% para neutropenia, 1,7% para el aumento de la fosfatasa alcalina, 2,6% para el aumento de la AST, 2,3% para el aumento de la ALT, 0,8% para el aumento de la bilirrubina total, 0,7% para el aumento de la creatinina, 2,0% para hiperglucemia, 0,7% para hipoglucemia, 3,8% para el aumento de la amilasa, 6,9% para el aumento de la lipasa, 4,7% para hiponatremia, 1,6% para hiperpotasemia, 1,3% para hipopotasemia, 1,1% para hipercalcemia, 0,6% para hipermagnesemia, 0,4% para hipomagnesemia, 0,6% para hipocalcemia, 0,6% para hipoalbuminemia y < 0,1% para hipernatremia.

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 4,9% para anemia, 1,5% para trombocitopenia, 2,3% para leucopenia, 7,3% para linfopenia, 3,4% para neutropenia, 2,9% para elevación de la fosfatasa alcalina, 7,3% para elevación de la AST, 8,4% para elevación de la ALT, 1,2% para elevación de la bilirrubina total, 1,6% para elevación de la creatinina, 5,8% para hiperglucemia, 0,9% para hipoglucemia, 8,4% para elevación de la amilasa, 16,7% para elevación de la lipasa, 0,8% para hipocalcemia, 0,2% para hipernatremia, 1,0% para hipercalcemia, 1,9% para hiperpotasemia, 0,5% para hipermagnesemia, 3,4% para hipopotasemia y 9,8% para hiponatremia.

En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, una mayor proporción de pacientes experimentaron un empeoramiento de la elevación de la ALT desde el nivel basal hasta Grado 3 o 4 (15,3%).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia la proporción de pacientes que habían experimentado un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 15,8% para anemia, 6,9% para trombocitopenia, 12,2% para leucopenia, 14,6% para linfopenia, 27,6% para neutropenia, 2,4% para elevación de la fosfatasa alcalina, 3,4% para elevación de la AST, 2,6% para elevación de la ALT, 2,0% para elevación de la bilirrubina, 1,4% para elevación de la creatinina, 4,5% para elevación de la amilasa, 5,2% para elevación de la lipasa, 0,5% para hipernatremia, 8,8% para hiponatremia, 1,9% para hiperpotasemia, 5,6% para hipopotasemia, 0,8% para hipercalcemia, 1,9% para hipocalcemia, 1,5% para hipermagnesemia, 2,9% para hipomagnesemia, 3,5% para hiperglucemia y 0,7% para hipoglucemia.

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de las pruebas de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 3,5% para anemia (todos Grado 3), 0,3% para trombocitopenia, 0,3% para leucopenia, 7,5% para linfopenia, 3,5% para neutropenia, 3,2% para elevaciones de la fosfatasa alcalina, 8,2% para elevaciones de AST, 10,1% para elevaciones de ALT, 1,3% para elevaciones de la bilirrubina total, 1,3% para elevaciones de creatinina, 11,9% para elevaciones de la amilasa, 15,6% para elevaciones de la lipasa, 3,5% para hiperglucemia, 0,8% para hipoglucemia, 2,2% para hipocalcemia, 0,3% para hipercalcemia, 5,4% para hiperpotasemia, 4,2% para hipermagnesemia, 1,9% para hipomagnesemia, 3,2% para hipopotasemia, 12,3% para hiponatremia y 21,2% para hipofosfatemia.

*Inmunogenicidad*

De los 3 529 pacientes que se trataron con nivolumab en monoterapia 3 mg/kg o 240 mg, cada 2 semanas, y evaluables para la presencia de anticuerpos-anti-medicamento, 328 pacientes (9,3%) fueron positivos al tratamiento por anticuerpos emergentes anti-medicamento y 21 pacientes (0,6%) tuvieron anticuerpos neutralizantes.

La coadministración con quimioterapia no afectó la inmunogenicidad de nivolumab. De los pacientes que fueron tratados con 240 mg de nivolumab cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-medicamento, el 7,5% dio positivo para anticuerpos anti-medicamento emergentes del tratamiento y el 0,5% dio positivo por anticuerpos neutralizantes.

De los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, la incidencia de anticuerpos anti-nivolumab fue 26,0% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 24,9% con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. La incidencia de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab fue 0,8% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 1,5% con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 4,6% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. De los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos anti-ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti-ipilimumab varió de 6,3 a 13,7% y los anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab varió de 0 a 0,4%.

De los pacientes que fueron tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-nivolumab o anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab, la incidencia de anticuerpos anti-nivolumab fue 33,8% y la incidencia de anticuerpos neutralizantes fue 2,6%. De los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-ipilimumab o anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti-ipilimumab fue 7,5%, y la de anticuerpos neutralizantes fue 1,6%.

Aunque el aclaramiento de nivolumab aumentó en un 20% cuando estaban presentes anticuerpos anti-nivolumab, la presencia de anticuerpos no se asoció a una pérdida de eficacia o alteración del perfil de toxicidad en presencia de anticuerpos anti-nivolumab de acuerdo a los análisis farmacocinéticos y de respuesta a la exposición de ambos, monoterapia y combinación.

Población pediátrica

La seguridad de nivolumab en monoterapia (3 mg/kg cada 2 semanas) y en combinación con ipilimumab (1 mg/kg o 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia cada 2 semanas) se evaluó en 97 pacientes pediátricos de edades entre ≥ 1 año y < 18 años (incluidos 53 pacientes de 12 a < 18 años) con tumores sólidos o hematológicos recurrentes o refractarios, incluyendo melanoma avanzado, en el ensayo clínico CA209070. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue, en general, similar al observado en adultos tratados con nivolumab en monoterapia o en combinación con ipilimumab. No se observaron nuevas señales de seguridad. No hay disponibles datos de seguridad a largo plazo acerca del uso de nivolumab en adolescentes a partir de 12 años de edad.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos tratados con nivolumab en monoterapia) fueron fatiga (35,9%) y disminución del apetito (21,9%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para nivolumab en monoterapia fueron de Grado 1 o 2 de gravedad. Veintiún pacientes (33%) presentaron una o más reacciones adversas de Grados 3 a 4. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab) fueron fatiga (33,3%) y erupción maculopapular (21,2%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para nivolumab en combinación con ipilimumab fueron de Grado 1 o 2 de gravedad. Diez pacientes (30%) presentaron una o más reacciones adversas de Grados 3 a 4.

No se han observado nuevas señales de seguridad en el ensayo clínico CA209908 de 151 pacientes pediátricos con neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) de alto grado (ver sección 5.1), en relación con los datos disponibles de ensayos en adultos en las distintas indicaciones.

Pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). Los datos de CCECC, tratamiento adyuvante del melanoma y tratamiento adyuvante del CE o CUGE de los pacientes de 75 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 5.1). Los datos de pacientes con CRC dMMR o MSI-H de 75 años de edad o mayores son limitados (ver sección 5.1) Los datos de LHc de los pacientes de 65 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 5.1).

En pacientes con MPM, hubo una tasa más alta de reacciones adversas graves y una tasa más alta de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en los pacientes de 75 años de edad o mayores (68% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab (54% y 28%, respectivamente).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, los datos de pacientes con CCR de 75 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones sobre esta población (ver sección 5.1).

Insuficiencia hepática o renal

En el ensayo de CPNM de histología no escamosa (CA209057), el perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal o hepática basales fue comparable al de la población general. Estos resultados deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra dentro de los subgrupos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.