El medicamento LENALIDOMIDA PIRAMAL 5 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos LENALIDOMIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que han recibido TACM tratados con lenalidomida en mantenimiento*

Se ha aplicado una estrategia conservadora para determinar las reacciones adversas en el CALGB 100104. Las reacciones adversas descritas en la tabla 1 incluyeron los acontecimientos notificados después de HDM/TACM, así como los acontecimientos del periodo de tratamiento de mantenimiento. Un segundo análisis que identificó los acontecimientos producidos después del inicio del tratamiento de mantenimiento indica que las frecuencias descritas en la tabla 1 pueden ser mayores que las observadas realmente durante el periodo de tratamiento de mantenimiento. En el IFM 2005‑02, las reacciones adversas fueron del periodo de tratamiento de mantenimiento únicamente.

Las reacciones adversas graves que se observaron con más frecuencia (≥5 %) con mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron:

•               Neumonía (10,6 %; término combinado) en el IFM 2005‑02

•               Infección pulmonar (9,4 % [9,4 % después del inicio del tratamiento de mantenimiento]) en el CALGB 100104

En el estudio IFM 2005‑02, las reacciones adversas observadas con más frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (60,8 %), bronquitis (47,4 %), diarrea (38,9 %), nasofaringitis (34,8 %), espasmos musculares (33,4 %), leucopenia (31,7 %), astenia (29,7 %), tos (27,3 %), trombocitopenia (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) y pirexia (20,5 %).

En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas observadas con más frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (79,0 % [71,9 % después del inicio del tratamiento de mantenimiento]) y trombocitopenia (72,3 % [61,6 %]), diarrea (54,5 % [46,4 %]), erupción cutánea (31,7 % [25,0 %]), infección de las vías respiratorias altas (26,8 % [26,8 %]), fatiga (22,8 % [17,9 %]), leucopenia (22,8 % [18.8 %]) y anemia (21,0 % [13,8 %]).

*Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación* *con bortezomib y dexametasona*

En el estudio SWOG S0777, las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (≥5 %) con lenalidomida en combinación con bortezomib intravenoso y dexametasona  que con lenalidomida en combinación con dexametasona fueron:

•               Hipotensión (6,5 %), infección pulmonar (5,7 %), deshidratación (5,0 %)

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona que con lenalidomida en combinación con dexametasona fueron: Fatiga (73,7 %), neuropatía periférica (71,8 %), trombocitopenia (57,6 %), estreñimiento (56,1 %), hipocalcemia (50,0 %).

*Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con d* *exametasona en dosis bajas*

Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (≥5 %) con lenalidomida en combinación con dexametasona en dosis bajas (Rd y Rd18) que con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) fueron:

• Neumonía (9,8 %)

• Insuficiencia renal (incluida aguda) (6,3 %)

La reacciones adversas observadas con más frecuencia con Rd o Rd18 que con MPT fueron: diarrea (45,5 %), fatiga (32,8 %), dolor de espalda (32,0 %), astenia (28,2 %), insomnio (27,6 %), erupción cutánea (24,3 %), disminución del apetito (23,1 %), tos (22,7 %), pirexia (21,4 %) y espasmos musculares (20,5 %).

*Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona*

Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (≥5 %) con melfalán, prednisona y lenalidomida, seguidos de lenalidomida en mantenimiento (MPR+R) o melfalán, prednisona y lenalidomida, seguidos de placebo (MPR+p) que con melfalán, prednisona y placebo seguidos de placebo (MPp+p) fueron:

• Neutropenia febril (6,0 %)

• Anemia (5,3 %)

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia con MPR+R o MPR+p que con MPp+p fueron: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (70,0 %), leucopenia (38,8 %), estreñimiento (34,0 %), diarrea (33,3 %), erupción cutánea (28,9 %), pirexia (27,0 %), edema periférico (25,0 %), tos (24,0 %), disminución del apetito (23,7 %) y astenia (22,0 %).

*Pacientes con mieloma múltiple con al menos un tratamiento previo*

En dos estudios de fase III controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron expuestos a la combinación de lenalidomida/dexametasona y 351 a la combinación de placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves observadas con mayor frecuencia en la combinación de lenalidomida/dexametasona que en la combinación de placebo/dexametasona fueron:

• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) (ver sección 4.4)

• Neutropenia de grado 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas que se dieron con más frecuencia con lenalidomida y dexametasona que con placebo y dexametasona en los ensayos clínicos del mieloma múltiple agrupados (MM‑009 y MM‑010) fueron fatiga (43,9 %), neutropenia (42,2 %), estreñimiento (40,5 %), diarrea (38,5 %), calambre muscular (33.4 %), anemia (31,4 %), trombocitopenia (21,5 %) y erupción cutánea (21,2 %).

*Síndromes mielodisplásicos*

El perfil de seguridad general de la lenalidomida en los pacientes con síndromes mielodisplásicos se basa en datos de un total de 286 pacientes de un estudio de fase II y un estudio de fase III (ver sección 5.1). En la fase II, los 148 pacientes estaban en tratamiento con lenalidomida. En el estudio de fase III, 69 pacientes recibieron lenalidomida 5 mg, 69 pacientes recibieron lenalidomida 10 mg y 67 pacientes recibieron placebo durante la fase doble ciego del estudio.

La mayoría de las reacciones adversas tendían a ocurrir durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida.

Las reacciones adversas graves incluyen:

• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) (ver sección 4.4)

• Neutropenia de grado 3 o 4, neutropenia febril y trombocitopenia de grado 3 o 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia que se dieron con mayor frecuencia en los grupos de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio de fase III fueron neutropenia (76,8 %), trombocitopenia (46,4 %), diarrea (34,8 %), estreñimiento (19,6 %), náuseas (19,6 %), prurito (25,4 %), erupción cutánea (18,1 %), fatiga (18,1 %) y espasmos musculares (16,7 %).

*Linfoma de células del manto*

El perfil de seguridad global de la lenalidomida en los pacientes con linfoma de células del manto se basa en los datos de 254 pacientes del estudio de fase II controlado y aleatorizado MCL‑002 (ver sección 5.1).

Además, las reacciones adversas al fármaco del estudio de apoyo MCL-001 se han incluido en la tabla 3.

Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia en el estudio MCL‑002 (con una diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control fueron:

•               Neutropenia (3,6 %)

•               Embolismo pulmonar (3,6 %)

•               Diarrea (3,6 %)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que fueron más frecuentes en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio MCL‑002 fueron neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), diarrea (22,8 %), fatiga (21,0 %), estreñimiento (17,4 %), pirexia (16,8 %) y erupción cutánea (incluida dermatitis alérgica) (16,2 %).

En general, en el estudio MCL‑002 se observó un aumento aparente de las muertes prematuras (en el plazo de 20 semanas). Los pacientes con una alta carga tumoral al inicio presentan mayor riesgo de muerte prematura; en el grupo de lenalidomida hubo 16/81 (20 %) muertes prematuras y en el grupo de control, 2/28 (7 %) muertes prematuras. Las cifras correspondientes de las 52 semanas fueron 32/81 (39,5 %) y 6/28 (21 %) (ver sección 5.1).

Durante el ciclo de tratamiento 1, a 11/81 (14 %) pacientes con una alta carga tumoral del grupo de lenalidomida se les retiró el tratamiento, frente a 1/28 (4 %) del grupo de control. El motivo principal de la retirada del tratamiento en los pacientes con una alta carga tumoral durante el ciclo de tratamiento 1 del grupo de lenalidomida fueron los acontecimientos adversos, 7/11 (64 %). La alta carga tumoral se definió como al menos una lesión ≥5 cm de diámetro o 3 lesiones ≥3 cm.

*Linfoma folicular*

El perfil de seguridad global de la lenalidomida en combinación con rituximab en los pacientes con linfoma folicular tratados previamente se basa en los datos de 294 pacientes del estudio de fase III controlado y aleatorizado NHL-007. Además, las reacciones adversas al fármaco del estudio de apoyo NHL-008 se han incluido en la tabla 5.

Las reacciones adversas graves observadas con más frecuencia (con una diferencia de al menos 1 punto porcentual) en el estudio NHL-007 en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab fueron:

• Neutropenia febril (2,7 %)

• Embolismo pulmonar (2,7 %)

• Neumonía (2,7 %)

En el estudio NHL-007, las reacciones adversas observadas con más frecuencia en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab (con al menos una frecuencia el 2 % superior entre los grupos) fueron

neutropenia (58,2 %), diarrea (30,8 %), leucopenia (28,8 %), estreñimiento (21,9 %), tos (21,9 %) y fatiga (21,9 %).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se dan las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con lenalidomida por la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se han incluido en la categoría correspondiente de la tabla siguiente según la mayor frecuencia observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales.

*Resumen tabulado de la monoterapia en el MM*

La tabla siguiente se deriva de los datos recopilados durante los estudios en pacientes con MMND que recibieron TACM y mantenimiento con lenalidomida. Los datos no se ajustaron en función de la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos de placebo en los estudios pivotales del mieloma múltiple (ver sección 5.1).

**Tabla** **** **1. RAM notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con mantenimiento con lenalidomida**

 **Clasificación de órganos del sistema/Término preferente**  **Todas las RAM/Frecuencia**  **RAM de grado** **** **3-4/Frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            La neumonía◊,a, infección de las vías respiratorias altas, infección neutropénica, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nasofaringitis, rinitis

             

            Frecuentes

            Infección◊, infección urinaria◊,\*, infección de las vías respiratorias bajas, infección pulmonar◊  Muy frecuentes

            Neumonía◊,a, infección neutropénica

             

            Frecuentes

            Sepsis◊,b, bacteriemia, infección pulmonar◊, infección bacteriana de las vías respiratorias bajas, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, herpes zóster◊, infección◊ 
 **Neoplasias benignas, malig** **nas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**  Frecuentes

            Síndrome mielodisplásico◊,\*   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, Linfopenia  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, Linfopenia

             

            Frecuentes

            Pancitopenia◊ 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

            Hipopotasiemia  Frecuentes

            Hipopotasemia, deshidratación 
 **Trastorno** **s del sistema nervioso**  Muy frecuentes

            Parestesia

             

            Frecuentes

            Neuropatía periféricac  Frecuentes

            Cefalea 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

            Embolismo pulmonar◊,\*  Frecuentes

            Trombosis venosa profunda^,◊,d 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínic** **os**  Muy frecuentes

            Tos

             

            Frecuentes

            Disnea◊, rinorrea  Frecuentes

            Disnea◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas

             

            Frecuentes

            Vómitos, dolor abdominal superior  Frecuentes

            Diarrea, vómitos, náuseas 
 **Tr** **astornos hepatobiliares**  Muy frecuentes

            Pruebas de función hepática anormales  Frecuentes

            Pruebas de función hepática anormales 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Erupción cutánea, piel seca  Frecuentes

            Erupción cutánea, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Espasmos musculares

             

            Frecuentes

            Mialgia, dolor musculoesquelético   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

            Astenia, fatiga, pirexia  Frecuentes

            Fatiga, astenia 

◊ Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con MMND que habían recibido un TACM

\* Se aplica a las reacciones adversas graves al fármaco únicamente

^ Ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

a El término de AA combinado “neumonía” incluye los TP siguientes: Bronconeumonía, neumonía lobular, neumonía por *Pneumocystis jiroveci*, neumonía, neumonía por Klebsiella, neumonía por legionela, neumonía por micoplasma, neumonía estreptocócica, neumonía vírica, trastorno pulmonar, neumonitis

b El término de AA combinado “sepsis” incluye los TP siguientes: Sepsis bacteriana, sepsis neumocócica, shock séptico, sepsis por estafilococos

c El término de AA combinado “neuropatía periférica” incluye los siguientes términos preferentes (TP): Neuropatía periférica, Neuropatía sensitiva periférica, polineuropatía

d El término de AA combinado “trombosis venosa profunda” incluye los TP siguientes: Trombosis venosa profunda, trombosis, trombosis venosa

*Resumen tabulado del tratamiento de combinación en el MM*

La tabla siguiente se deriva de los datos recopilados durante los estudios del mieloma múltiple con tratamiento de combinación. Los datos no se ajustaron en función de la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos de referencia en los estudios fundamentales del mieloma múltiple (ver sección 5.1).

**Tabla** **** **2. RAM notificadas en los estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, dexametasona o melfalán y prednisona**

 **Clasificación de órganos del sistema/Término preferente**  **Todas las RAM/Frecuencia**  **RAM de grado** **** **3-4/Frecuencia** 
      
 **In** **fecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            Neumonía◊,◊◊, infección de las vías respiratorias altas◊, infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas las infecciones oportunistas)◊, nasofaringitis, faringitis, bronquitis◊, rinitis

             

            Frecuentes

            Sepsis◊,◊◊, infección pulmonar◊◊, infección urinaria◊◊, sinusitis◊  Frecuentes

            Neumonía◊,◊◊, infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas las infecciones oportunistas)◊, celulitis◊, sepsis◊,◊◊, infección pulmonar◊◊, bronquitis◊, infección respiratoria◊◊, infección urinaria◊◊, enterocolitis infecciosa 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**  Poco frecuentes

            Carcinoma basocelular^,◊, cáncer^ epidermoide de la piel^,◊,\*  Frecuentes

            Leucemia mieloide aguda◊, síndrome mielodisplásico◊, carcinoma epidermoide de la piel^,◊,\*\*

             

            Poco frecuentes

            Leucemia aguda de linfocitos T◊*, C*arcinoma basocelular^,◊, síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊,◊◊, trombocitopenia^,◊,◊◊, anemia◊, trastorno hemorrágico^,

            leucopenia, linfopenia

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊, pancitopenia◊

             

            Poco frecuentes

            Hemólisis, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia hemolítica  Muy frecuentes

            Neutropenia^,◊,◊◊, trombocitopenia^,◊,◊◊, anemia◊, leucopenia, linfopenia

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊, pancitopenia◊, anemia hemolítica

             

            Poco frecuentes

            Hipercoagulación, coagulopatía 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Poco frecuentes

            Hipersensibilidad^   
 **Trastornos endocrinos**  Frecuentes

            Hipotiroidismo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

            Hipopotasemia◊,◊◊, hiperglucemia, hipoglucemia, hipocalcemia◊,

            hiponatremia◊, deshidratación◊◊, disminución del apetito◊◊, pérdida de peso

             

            Frecuentes

            Hipomagnesemia, hiperuricemia, hipercalcemia+  Frecuentes

            Hipopotasemia◊,◊◊, hiperglucemia, hipocalcemia◊, diabetes mellitus◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperuricemia, gota, deshidratación◊◊, disminución del apetito◊◊, pérdida de peso 
 **Trastornos psiquiátricos**  Muy frecuentes

            Depresión, insomnio

             

            Poco frecuentes

            Pérdida de la libido  Frecuentes

            Depresión, insomnio 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

            Neuropatías periféricas◊◊, parestesia, mareos◊◊, temblor, disgeusia, cefalea

             

            Frecuentes

            Ataxia, problemas de equilibrio, síncope◊◊, neuralgia, disestesia  Muy frecuentes

            Neuropatías periféricas◊◊

             

            Frecuentes

            Accidente cerebrovascular◊, mareos◊◊, síncope◊◊, neuralgia

             

            Poco frecuentes

            Hemorragia intracraneal^, accidente isquémico transitorio, isquemia cerebral 
 **Trastornos oculares**  Muy frecuentes

            Cataratas, visión borrosa

             

            Frecuentes

            Agudeza visual reducida  Frecuentes

            Cataratas

             

            Poco frecuentes

            Ceguera 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  Frecuentes

            Sordera (incluida hipoacusia), acúfenos   
 **Trastornos cardiacos**  Frecuentes

            Fibrilación auricular◊,◊◊, bradicardia

             

            Poco frecuentes

            Arritmia, prolongación del intervalo QT, aleteo auricular, extrasístoles ventriculares  Frecuentes

            Infarto de miocardio (incluido agudo)^,◊, fibrilación auricular◊,◊◊, insuficiencia cardíaca congestiva◊, taquicardia, insuficiencia cardíaca◊,◊◊, isquemia miocárdica◊ 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes

            Acontecimientos tromboembólicos venosos^, predominantemente trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar^,◊,◊◊, hipotensión◊◊

             

            Frecuentes

            Hipertensión, equimosis^  Muy frecuentes

            Acontecimientos tromboembólicos venosos^, predominantemente trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar^,◊,◊◊

             

            Frecuentes

            Vasculitis, hipotensión◊◊, hipertensión

             

            Poco frecuentes

            Isquemia, isquemia periférica, trombosis del seno venoso intracraneal 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

            Disnea◊,◊◊, epistaxis^, tos

             

            Frecuentes

            Disfonía  Frecuentes

            Dificultad respiratoria◊, disnea◊,◊◊, dolor pleurítico◊◊, hipoxia◊◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Diarrea◊,◊◊, estreñimiento◊, dolor abdominal◊◊, náuseas, vómitos◊◊, dispepsia, boca seca, estomatitis

             

            Frecuentes

            Hemorragia gastrointestinal (incluidas hemorragia rectal, hemorragia hemorroidal, hemorragia por úlcera péptica y hemorragia gingival)^,◊◊, disfagia

             

            Poco frecuentes

            Colitis, caecitis  Frecuentes

            Hemorragia gastrointestinal^,◊,◊◊, obstrucción del intestino delgado◊◊, diarrea◊◊, estreñimiento◊, dolor abdominal◊◊, náuseas, vómitos◊◊ 
 **Trastornos hepatobiliares**  Muy frecuentes

            Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada

             

            Frecuentes

            Lesión hepatocelular◊◊, pruebas de función hepática anormales◊, hiperbilirrubinemia

             

            Poco frecuentes

            Insuficiencia hepática^  Frecuentes

            Colestasis◊, hepatotoxicidad, daño hepatocelular◊◊, alanina aminotransferasa elevada, pruebas de función hepática anormales◊

             

            Poco frecuentes

            Insuficiencia hepática^ 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Erupciones cutáneas◊◊, prurito

             

            Frecuentes

            Urticaria, hiperhidrosis, piel seca, hiperpigmentación de la piel, eczema, eritema

             

            Poco frecuentes

            Erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos◊◊, coloración de la piel, reacción de fotosensibilidad  Frecuentes

            Erupciones cutáneas◊◊

             

            Poco frecuentes

            Erupción cutánea farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos◊◊ 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Debilidad muscular◊◊, espasmos musculares, dolor óseo◊, dolor y molestias musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (incluido dolor de espalda◊,◊◊), dolor en las extremidades, mialgia, artralgia◊

             

            Frecuentes

            Inflamación articular  Frecuentes

            Debilidad muscular◊◊, dolor óseo◊, dolor y molestias musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (incluido dolor de espalda◊,◊◊)

             

            Poco frecuentes

            Inflamación articular 
 **Trastornos renales y urinarios**  Muy frecuentes

            Insuficiencia renal (incluida aguda)◊, ◊◊

             

            Frecuentes

            Hematuria^, retención de orina, incontinencia urinaria

             

            Poco frecuentes

            Síndrome de Fanconi adquirido  Poco frecuentes

            Necrosis tubular renal 
 **Trastorno** **s del aparato reproductor y de la mama**  Frecuentes

            Disfunción eréctil   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

            Fatiga◊,◊◊, edema (incluido edema periférico), pirexia◊,◊◊, astenia, síndrome gripal (que incluye pirexia, tos, mialgia, dolor musculoesquelético, cefalea y rigores)

             

            Frecuentes

            Dolor torácico◊,◊◊, letargo  Muy frecuentes

            Fatiga◊,◊◊

             

            Frecuentes

            Edema periférico, pirexia◊,◊◊, astenia 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes

            Fosfatasa alcalina en sangre elevada

             

            Frecuentes

            Proteína C reactiva elevada   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Frecuentes

            Caída, contusión^   

◊◊Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con MMND que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

^ Ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

◊ Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona o con melfalán y prednisona

+ Se aplica a las reacciones adversas graves al fármaco únicamente

\* En los ensayos clínicos se notificó cáncer epidermoide de la piel en pacientes tratados previamente con lenalidomida/dexametasona en comparación con los controles

\*\* Se notificó carcinoma epidermoide de la piel en un ensayo clínico en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente con lenalidomida/dexametasona en comparación con los controles

*Resumen tabulado de la monoterapia*

Las tablas siguientes se derivan de los datos recopilados durante los principales estudios en monoterapia para síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto.

**Tabla** **** **3. RAM notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con mantenimiento con lenalidomida**

 **Clasificación de órganos del sistema/Término preferente**  **Todas las RAM/Frecuencia**  **RAM de grado** **** **3-4/Frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas las infecciones oportunistas)◊  Muy frecuentes

            Neumonía◊

             

            Frecuentes

            Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas las infecciones oportunistas)◊, bronquitis 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Trombocitopenia^,◊, neutropenia^,◊, leucopenia  Muy frecuentes

            Trombocitopenia^,◊, neutropenia^,◊, leucopenia

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊ 
 **Trastornos endocrinos**  Muy frecuentes

            Hipotiroidismo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

            Disminución del apetito

             

            Frecuentes

            Sobrecarga de hierro, pérdida de peso  Frecuentes

            Hiperglucemia◊, disminución del apetito 
 **Trastornos psiquiátricos**    Frecuentes

            Alteración del estado de ánimo◊,~ 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

            Mareos, cefalea

             

            Frecuentes

            Parestesia   
 **Trastornos cardiacos**    Frecuentes

            Infarto agudo de miocardio^,◊, fibrilación auricular◊, insuficiencia cardíaca◊ 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

            Hipertensión, hematoma  Frecuentes

            Acontecimientos tromboembólicos venosos^, predominantemente trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar^,◊ 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

            Epistaxis^   
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Diarrea◊, dolor abdominal (incluido alto), náuseas, vómitos, estreñimiento

             

            Frecuentes

            Boca seca, dispepsia  Frecuentes

            Diarrea◊, náuseas, dolor dental 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuentes

            Pruebas de función hepática anormales  Frecuentes

            Pruebas de función hepática anormales 
 **Trastornos de** **la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Erupciones cutáneas, piel seca, prurito  Frecuentes

            Erupciones cutáneas, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Espasmos musculares, dolor musculoesquelético (como dolor de espalda◊ y dolor en las extremidades), artralgia, mialgia  Frecuentes

            Dolor de espalda◊ 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

            Insuficiencia renal◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

            Fatiga, edema periférico, síndrome gripal (que incluye pirexia, tos, faringitis, mialgia, dolor musculoesquelético, cefalea)  Frecuentes

            Pirexia 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**    Frecuentes

            Caída 

^ ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

◊ Acontecimientos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de los síndromes mielodisplásicos

~ La alteración del estado de ánimo se notificó como acontecimiento adverso grave frecuente en un estudio de fase III de los síndromes mielodisplásicos estudio; no se notificó como acontecimiento adverso de grado 3 o 4

Algoritmo aplicado para la inclusión en la FT/RCP: Todas las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase III están incluidas en la FT/RCP de la UE. Para estas RAM, se realizó una verificación adicional de la frecuencia de las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase II y, si la frecuencia de las RAM en el estudio de fase II fue mayor que en el estudio de fase III, el acontecimiento se incluyó en la FT/RCP de la UE a la frecuencia observada en el estudio de fase II.

# Algoritmo aplicado a los síndromes mielodisplásicos:

•               El estudio de fase III de los síndromes mielodisplásicos (doble ciego, población de seguridad, hay diferencias entre la lenalidomida 5/10 mg y el placebo por pauta posológica inicial en al menos 2 sujetos)

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5 % de los sujetos en tratamiento con lenalidomida y una diferencia de al menos el 2 % en la proporción entre lenalidomida y placebo

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o 4 en el 1 % de los sujetos en tratamiento con lenalidomida y al menos el 1 % de diferencia en la proporción entre lenalidomida y placebo

o               Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento en el 1 % de los sujetos en tratamiento con lenalidomida y al menos el 1 % de diferencia en la proporción entre lenalidomida y placebo

•               Estudio de fase II de los síndromes mielodisplásicos

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5 % de los sujetos tratados con lenalidomida

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o 4 en el 1 % de los sujetos tratados con lenalidomida

o               Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento en el 1 % de los sujetos tratados con lenalidomida

**Tabla** **** **4. RAM notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida**

 **Clasificación de órganos del sistema/Término preferente**  **Todas las RAM/Frecuencia**  **RAM de grado** **** **3-4/Frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

            Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas las infecciones oportunistas)◊, nasofaringitis, neumonía◊

             

            Frecuentes

            Sinusitis  Frecuentes

            Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas las infecciones oportunistas)◊, neumonía◊ 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**  Frecuentes

            Reacción de exacerbación tumoral  Frecuentes

            reaccion de exacerbacion tumoral, cáncer epidermoide de la piel^,◊, carcinoma basocelular^,◊ 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

            Trombocitopenia^, neutropenia^,◊, leucopenia◊, anemia◊

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊  Muy frecuentes

            Trombocitopenia^, neutropenia^ ◊, anemia◊

             

            Frecuentes

            Neutropenia febril^,◊, leucopenia◊ 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

            Disminución del apetito, pérdida de peso, hipopotasemia

             

            Frecuentes

            Deshidratación◊  Frecuentes

            Deshidratación◊, hiponatremia, hipocalcemia 
 **Trastornos psiquiátricos**  Frecuentes

            Insomnio   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Frecuentes

            Disgeusia, cefalea, neuropatía periférica  Frecuentes

            Neuropatía sensitiva periférica, letargo 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  Frecuentes

            Vértigo   
 **Trastornos cardiacos**    Frecuentes

            Infarto de miocardio (incluído agudo)^,◊, insuficiencia cardíaca◊ 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

            Hipotensión◊  Frecuentes

            Trombosis venosa profunda◊, embolismo pulmonar^,◊, hipotensión◊ 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

            Disnea◊  Frecuentes

            Disnea◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

            Diarrea◊, náuseas◊, vómitos◊, estreñimiento

             

            Frecuentes

            Dolor abdominal◊  Frecuentes

            Diarrea◊, dolor abdominal◊, estreñimiento 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

            Erupciones cutáneas (incluida la dermatitis alérgica), prurito

             

            Frecuentes

            Sudoración nocturna, piel seca  Frecuentes

            Erupciones cutáneas 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

            Espasmos musculares, dolor de espalda

             

            Frecuentes

            Artralgia, dolor en las extremidades, debilidad muscular◊  Frecuentes

            Dolor de espalda, debilidad muscular◊, artralgia, dolor en las extremidades 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

            Insuficiencia renal◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

            Fatiga, astenia◊, edema periférico, síndrome gripal (que incluye pirexia◊, tos)

             

            Frecuentes

            Escalofríos  Frecuentes

            Pirexia◊, astenia◊, fatiga 

^ ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

◊ Acontecimientos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos del linfoma de células del manto. Algoritmo aplicado para el linfoma de células del manto:

•               Estudio de fase II controlado del linfoma de células del manto

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5 % de los sujetos del grupo de lenalidomida y al menos el 2 % de diferencia en la proporción entre la lenalidomida y el grupo de control

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o 4 en ≥1 % de los sujetos del grupo de lenalidomida y al menos el 1,0 % de diferencia en la proporción entre la lenalidomida y el grupo de control

o               Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento en ≥1 % de los sujetos del grupo de lenalidomida y al menos el 1,0 % de diferencia en la proporción entre la lenalidomida y el grupo de control

•               Estudio de fase II con un único grupo del linfoma de células del manto

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5 % de los sujetos

o               Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o 4 notificados en 2 sujetos o más

o               Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento notificados en 2 sujetos o más

*Resumen tabulado del tratamiento de combinación en el LF*

La tabla siguiente se deriva de los datos recopilados durante los estudios principales (NHL-007 y NHL-008) con lenalidomida en combinación con rituximab en pacientes con linfoma folicular.

**Tabla** **** **5: RAM notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con linfoma folicular tratados con lenalidomida en combinación con rituximab**             

 **Cl** **asificación de órganos del sistema/Término preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de grado** **** **3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e**

          **Infestaciones**  Muy frecuentes

          Infección de las vías respiratorias altas

           

          Frecuentes

          Neumonía◊, gripe, bronquitis, sinusitis, infección urinaria  Frecuentes

          Neumonía◊, sepsis◊, infección pulmonar, bronquitis, gastroenteritis, sinusitis, infección urinaria, celulitis◊ 
 **Neoplasias benignas, malignas y**

          **no especificadas (incl. quistes y pólipos)**  Muy frecuentes

          Exacerbación tumoral^

           

          Frecuentes

          Carcinoma epidermoide de la piel◊,^,+  Frecuentes

          Carcinoma basocelular^,◊ 
 **Trastornos de la sangre y**

          **del sistema linfático**  Muy frecuentes

          Neutropenia^,◊, anemia◊, trombocitopenia^, leucopenia\*\* , linfopenia\*\*\*  Muy frecuentes

          Neutropenia^,◊

           

          Frecuentes

          Anemia◊, trombocitopenia^, neutropenia febril◊, pancitopenia, leucopenia\*\*, linfopenia\*\*\* 
 **Trastornos del metabolismo y**

          **de la nutrición**  Muy frecuentes

          Disminución del apetito, hipopotasemia

           

          Frecuentes

          Hipofosfatemia, deshidratación  Frecuentes

          Deshidratación, hipercalcemia◊, hipopotasemia, hipofosfatemia,

          hiperuricemia 
 **Trastornos psiquiátricos**  Frecuentes

          Depresión, insomnio  **** 
 **Trastornos del sistema**

          **nervioso**  Muy frecuentes

          Cefalea, mareos

           

          Frecuentes

          Neuropatía sensitiva periférica, disgeusia  Frecuentes

          Síncope 
 **Trastornos cardiacos**  Poco frecuentes

          Arritmia◊   
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

          Hipotensión  Frecuentes

          Embolismo^ pulmonar,◊, hipotensión 
 **Trastornos respiratorios,**

          **torácicos**

          **y mediastínicos**  Muy frecuentes

          Disnea◊, tos Frecuentes

          Dolor orofaríngeo, disfonía  Frecuentes

          Disnea◊ 
 **Trastornos**

          **gastrointestinales**  Muy frecuentes

          Dolor abdominal◊, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos,

          dispepsia

           

          Frecuentes

          Dolor abdominal alto, estomatitis, boca seca  Frecuentes

          Dolor abdominal◊, diarrea, estreñimiento, estomatitis 
 **Trastornos de la piel**

          **y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Erupción cutánea\*, prurito

           

          Frecuentes

          Piel seca, sudoración nocturna, eritema  Frecuentes

          Erupción cutánea\*, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Espasmos musculares, dolor de espalda, artralgia

           

          Frecuentes

          Dolor en las extremidades, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello  Frecuentes

          Debilidad muscular, dolor de cuello 
 **Trastornos renales**

          **y urinarios**    Frecuentes

          Daño renal agudo◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Pirexia, fatiga, astenia, edema periférico

           

          Frecuentes

          Malestar general, escalofríos  Frecuentes

          Fatiga, astenia 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes

          Alanina aminotransferasa elevada

           

          Frecuentes

          Pérdida de peso, bilirrubina en sangre elevada   

^ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

Algoritmo aplicado para el linfoma folicular:

Ensayo controlado de fase III:

o              RAM de NHL-007: Todos los AA surgidos durante el tratamiento con ≥5,0 % de los sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y al menos una frecuencia (%) el 2,0 % superior en el grupo de Len en comparación con el grupo de control - (población de seguridad)

o              RAM de grado 3/4 de NHL-007: Todos los AA surgidos durante el tratamiento de grado 3 o grado 4 con al menos el 1,0 % de los sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y una incidencia al menos el 1,0 % superior en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control - (población de seguridad)

o              RAM graves de NHL-007: Todos los AA graves surgidos durante el tratamiento con al menos el 1 % de los sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y una frecuencia al menos el 1,0 % superior en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de control - (población de seguridad)

Ensayo de fase III del LF con un solo grupo:

o              RAM de NHL-008: Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento con ≥5,0 % de los sujetos

o               RAM de grado 3/4 de NHL-008: Todos los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3/4 notificados en ≥1,0 % de los sujetos

o               RAM de NHL-008: Todos los acontecimientos adversos graves surgidos durante el tratamiento notificados en ≥1,0 % de los sujetos

◊Acontecimientos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos del linfoma folicular

+ Se aplica a las reacciones adversas graves al fármaco únicamente

\* La erupción cutánea incluye el TP de erupción cutánea y erupción cutánea maculopapular

\*\*La leucopenia incluye el TP de leucopenia y de descenso del recuento de leucocitos

\*\*\*La linfopenia incluye el TP de linfopenia y de descenso del recuento de linfocitos

*Resumen tabulado de las reacciones adversas poscomercialización*

Además de las reacciones adversas anteriores identificadas en los ensayos clínicos pivotales, la tabla siguiente se deriva de los datos recopilados a partir de los datos poscomercialización.

**Tabla** **** **6. RAM notificadas en el uso poscomercialización en pacientes tratados con lenalidomida**

 **Clasificación de órganos del sistema/Término preferente**  **Todas las RAM/Frecuencia**  **RAM de grado** **** **3-4/Frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Frecuencia no conocida

            Infecciones víricas, que incluyen herpes zóster y reactivación del virus de la hepatitis B  Frecuencia no conocida

            Infecciones víricas, que incluyen herpes zóster y reactivación del virus de la hepatitis B 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**    Raras

            Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Frecuencia no conocida

            Hemofilia adquirida   
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Raras

            Reacción anafiláctica^

             

            Frecuencia no conocida

            Rechazo de trasplante de órgano sólido  Raras

            Reacción anafiláctica^ 
 **Trastornos endocrinos**  Frecuentes

            Hipertiroidismo   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Poco común

            Hipertensión pulmonar  Raro

            Hipertensión pulmonar

            Frecuencia no conocida

            Neumonitis intersticial 
 **Trastornos gastrointestinales**    Frecuencia no conocida

            Pancreatitis, perforación gastrointestinal (que incluye las perforaciones diverticulares, intestinales y del intestino grueso)^ 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuencia no conocida

            Insuficiencia hepática aguda^, hepatitis tóxica^, hepatitis citolítica^, hepatitis colestásica^, hepatitis citolítica/colestásica mixta^  Frecuencia no conocida

            Insuficiencia hepática aguda^, hepatitis tóxica^ 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Poco frecuentes

            Angioedema

             

            Raras

            Síndrome de Stevens Johnson^, necrólisis epidérmica tóxica^

             

            Frecuencia no conocida

            Vasculitis leucocitoclástica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos^ 

^ ver sección 4.8 Descripción de algunas reacciones adversas

Descripción de algunas reacciones adversas

*Teratogenicidad*

La lenalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un principio activo con efectos teratógenos graves conocidos en humanos que provoca anomalías congénitas potencialmente mortales. En monos, la lenalidomida provocó malformaciones similares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante el embarazo, se prevén efectos teratógenos en humanos.

*Neutropenia y trombocitopenia*

•               Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que han recibido TACM tratados con mantenimiento con lenalidomida

El mantenimiento con lenalidomida después de TACM está asociado a una mayor frecuencia de neutropenia de grado 4 en comparación con el placebo de mantenimiento (32,1 % frente a 26,7 % [16,1 % frente a 1,8 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y 16,4 % frente a 0,7 % en IFM 2005‑02 respectivamente). Se notificaron AA surgidos durante el tratamiento de neutropenia causante de suspensión de la lenalidomida en el 2,2 % de los pacientes en el CALGB 100104 y el 2,4 % de los pacientes en el IFM 2005‑02 respectivamente. Se notificó neutropenia febril de grado 4 a frecuencias similares en los grupos de mantenimiento con lenalidomida y en los grupos de mantenimiento con placebo en ambos estudios (0,4 % frente a 0,5 % [0,4 % frente a 0,5 % tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en el CALGB 100104 y 0,3 % frente a 0 % en el IFM 2005‑02 respectivamente).

El mantenimiento con lenalidomida después de TACM está asociado a una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 en comparación con el mantenimiento con placebo (37,5 % frente a 30,3 % [17,9 % frente a 4,1 % tras el inicio del mantenimiento en el tratamiento] en CALGB 100104 y 13,0 % frente a 2,9 % en IFM 2005‑02 respectivamente).

•              Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante y reciben lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Se observó neutropenia de grado 4 en el grupo de RVd en menor medida que en el grupo de Rd comparador(2,7 % frente a 5,9 %) en el estudio SWOG S0777. Se notificó neutropenia febril de grado 4 a frecuencias similares en el grupo de RVd en comparación con el grupo de Rd (0,0 % frente a 0,4 %).

Se observó trombocitopenia de grado 3 o 4 en el grupo de RVd en mayor medida que en el grupo de Rd comparador(17,2 % frente a 9,4 %).

•               Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico está asociada a una menor frecuencia de neutropenia de grado 4 (8,5 % en Rd y Rd18, en comparación con MPT (15 %)). Se observó neutropenia febril de grado 4 con poca frecuencia (0,6 % en Rd y Rd18 en comparación con 0,7 % en MPT).

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico está asociada a una menor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (8,1 % en Rd y Rd18) en comparación con MPT (11 %).

•               Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son aptos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona

La combinación de la lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico está asociada a una mayor frecuencia de neutropenia de grado 4 (34,1 % en MPR+R/MPR+p) en comparación con MPp+p (7,8 %). Se observó una mayor frecuencia de neutropenia febril de grado 4 (1,7 % en MPR+R/MPR+p en comparación con 0,0 % en MPp+p).

La combinación de la lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente está asociada a una mayor frecuencia trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (40,4 % en MPR+R/MPR+p) en comparación con MPp+p (13,7 %).

• Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple está asociada a una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (5,1 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,6 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona). Los episodios de neutropenia febril de grado 4 fueron poco frecuentes (0,6 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona).

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia a una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (9,9 % y 1,4 %, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 2,3 % y 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona).

• Pacientes con síndromes mielodisplásicos

En los pacientes con síndromes mielodisplásicos, la lenalidomida está asociada a una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 o 4 (74,6 % en los pacientes tratados con lenalidomida, en comparación con 14,9 % en pacientes con placebo en el estudio de fase III). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 3 o 4 en el 2,2 % de los pacientes tratados con lenalidomida, en comparación con el 0,0 % en los pacientes con placebo. La lenalidomida está asociada a una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 (37 % en los pacientes tratados con lenalidomida, en comparación con 1,5 % en pacientes con placebo en el estudio de fase III).

• Pacientes con linfoma de células del manto

En pacientes con linfoma de células del manto, la lenalidomida está asociada a una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 o 4 (43,7 % de los pacientes tratados con lenalidomida, en comparación con 33,7 % de pacientes del grupo de control en el estudio de fase II). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 3 o 4 en el 6,0 % de los pacientes tratados con lenalidomida, en comparación con el 2,4 % en los pacientes del grupo de control.

• Pacientes con linfoma folicular

La combinación de lenalidomida con rituximab en el linfoma folicular está asociada a una mayor tasa de neutropenia de grado 3 o grado 4 (50,7 % en los pacientes tratados con lenalidomida/rituximab, en comparación con 12,2 % en los pacientes tratados con placebo/rituximab). Todas las neutropenias de grado 3 o 4 fueron reversibles con la interrupción o reducción de la dosis y/o un tratamiento sintomático con factores de crecimiento. Además, se observó neutropenia febril con poca frecuencia (2,7 % en los pacientes tratados con lenalidomida/rituximab, en comparación con 0,7 % en los pacientes tratados con placebo/rituximab).

La lenalidomida en combinación con rituximab está asociada también a una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 (1,4 % en los pacientes tratados con lenalidomida/rituximab, en comparación con 0 % en pacientes con placebo/rituximab).

*Tromboembolismo venoso*

El riesgo de TVP y EP aumenta en asociación con el uso de la combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple, y en menor medida, en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona o en pacientes con mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto tratados con lenalidomida en monoterapia (ver sección 4.5).

La administración concomitante de fármacos eritropoyéticos o los antecedentes de TVP también pueden aumentar el riesgo trombótico en estos pacientes.

*Infarto de miocardio*

Se ha notificado infarto de miocardio en pacientes tratados con lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo conocidos.

*Trastornos hemorrágicos*

Los trastornos hemorrágicos se enumeran en varias clases de órganos del sistema: Trastornos de la sangre y del sistema linfático; trastornos del sistema nervioso (hemorragia intracraneal); trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (epistaxis); trastornos gastrointestinales (hemorragia gingival, hemorragia hemorroidal, hemorragia rectal); trastornos renales y urinarios (hematuria); lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos (contusión); y trastornos vasculares (equimosis).

*Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves*

Se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluidos angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves como SSJ, NET y DRESS con el uso de lenalidomida. En la literatura se ha notificado una posible reacción cruzada entre la lenalidomida y la talidomida.

Los pacientes con antecedentes de erupción cutánea grave asociada al tratamiento con talidomida no deben recibir lenalidomida (ver sección 4.4).

*Segundos cánceres primarios*

En los ensayos clínicos en pacientes tratados previamente con lenalidomida/dexametasona en comparación con los controles, principalmente cánceres basocelulares o epidermoides de la piel.

*Leucemia mieloide aguda*

• Mieloma múltiple

Se han observado casos de LMA en los ensayos clínicos del mieloma múltiple de nuevo diagnóstico en pacientes que recibían tratamiento con lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de HDM/TACM (ver sección 4.4). Este aumento no se observó en los ensayos clínicos del mieloma múltiple de nuevo diagnóstico en los pacientes que tomaban lenalidomida en combinación con dexametasona en comparación con talidomida en combinación con melfalán y prednisona.

• Síndromes mielodisplásicos

Las variables iniciales, entre las que incluye la citogenética compleja y la mutación TP53, están asociadas a progresión a LMA en los sujetos que dependen de las transfusiones y presentan una anomalía Del (5q) (ver sección 4.4). El riesgo acumulado de progresión a LMA a 2 años estimado fue del 13,8 % en los pacientes con una anomalía aislada Del (5q), en comparación con el 17,3 % de los pacientes con Del (5q) y una anomalía citogenética adicional y el 38,6 % de los pacientes con un cariotipo complejo.

En un análisis a posteriori de un ensayo clínico de la lenalidomida en los síndromes mielodisplásicos, la tasa de progresión estimada a LMA a 2 años fue del 27,5 % en los pacientes con IHC‑p53 positiva y del 3,6 % en los pacientes con IHC-p53 negativa (p = 0,0038). En los pacientes con IHC‑p53 positiva, se observó una menor tasa de progresión a LMA en los pacientes que lograron una respuesta de independencia transfusional (IT) (11,1 %) en comparación con quienes no respondieron al tratamiento (34.8 %).

*Trastornos hepáticos*

Se han notificado las siguientes reacciones adversas poscomercialización (frecuencia no conocida): insuficiencia hepática aguda y colestasis (ambas potencialmente mortales), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis citolítica/colestásica mixta.

*Rabdomiólisis*

Se han observado casos raros de rabdomiólisis, algunos de ellos cuando la lenalidomida se administra con una estatina.

*Trastornos tiroideos*

Se han notificado casos de hipotiroidismo y casos de hipertiroidismo (ver sección 4.4, Trastornos tiroideos).

*Reacción de exacerbación tumoral y síndrome de lisis tumoral*

En el estudio MCL‑002, aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con lenalidomida experimentaron RET, en comparación con el 0 % del grupo de control. La mayoría de los acontecimientos se produjeron en el ciclo 1, todos fueron evaluados como relacionados con el tratamiento y la mayoría de los casos notificados fueron de grado 1 o 2. Los pacientes con un MIPI elevado en el momento del diagnóstico o enfermedad voluminosa (al menos una lesión ≥7 cm en el diámetro más largo) en el momento inicial pueden presentar riesgo de RET. En el estudio MCL‑002, se notificó SLT en un paciente de cada uno de los dos grupos de tratamiento. En el estudio complementario MCL‑001, aproximadamente el 10 % de los pacientes experimentaron RET; todas las notificaciones fueron de grado 1 o 2 de intensidad y todos fueron evaluados como relacionados con el tratamiento. La mayoría de los acontecimientos se produjeron en el ciclo 1. No hubo informes de SLT en el estudio MCL‑001 (ver sección 4.4).

En el estudio NHL-007, se notificó RET en 19/146 (13,0 %) pacientes del grupo de lenalidomida/rituximab frente a 1/148 (0,7 %) pacientes del grupo de placebo/rituximab. La mayoría de las RET (18 de 19) notificadas en el grupo de lenalidomida/rituximab ocurrieron durante dos primeros ciclos de tratamiento. Un paciente con LF del grupo de lenalidomida/rituximab experimentó un acontecimiento de RET de grado 3, frente a ningún paciente del grupo de placebo/rituximab. En el estudio NHL-008, 7/177 (4,0 %) pacientes con LF experimentaron RET; (3 informes fueron de grado 1 y 4 informes fueron de grado 2 de intensidad); mientras que 1 notificación se consideró grave. En el estudio NHL-007, se produjo SLT en 2 pacientes con LF (1,4 %) del grupo de lenalidomida/rituximab y en ningún paciente con LF del grupo de placebo/rituximab; ningún paciente experimentó un acontecimiento de grado 3 o 4. Hubo SLT en 1 paciente con LF (0,6 %) del estudio NHL-008. Este único acontecimiento fue identificado como reacción adversa grave de grado 3. En el estudio NHL-007 ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento con lenalidomida/rituximab debido a RET o SLT.

*Trastornos gastrointestinales*

Se han notificado perforaciones gastrointestinales durante el tratamiento con lenalidomida. Las perforaciones gastrointestinales pueden provocar complicaciones sépticas y estar asociadas a un resultado mortal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:

www.notificaRAM.es.