El medicamento DABIGATRAN ETEXILATO TEVA 150 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos DABIGATRAN ETEXILATO MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El dabigatrán etexilato se ha evaluado en estudios clínicos globales en aproximadamente 64 000 pacientes; de los cuales aproximadamente 35 000 pacientes fueron tratados con dabigatrán etexilato.

En total, alrededor del 9 % de los pacientes tratados para cirugía programada de cadera o rodilla (tratamiento a corto plazo de hasta 42 días), el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del ictus y la embolia sistémica (tratamiento a largo plazo de hasta 3 años), el 14 % de los pacientes tratados por TVP/EP y el 15 % de los pacientes tratados para la prevención de TVP/EP experimentaron reacciones adversas.

Los episodios notificados con más frecuencia son hemorragias que se producen en aproximadamente el 14 % de los pacientes tratados a corto plazo para cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, el 16,6 % en pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del ictus y la embolia sistémica, y en el 14,4 % de los pacientes adultos tratados por TVP/EP. Además, se produjeron hemorragias en el 19,4 % de los pacientes del estudio de prevención de TVP/EP RE- MEDY (pacientes adultos) y en el 10,5 % de los pacientes del estudio de prevención de TVP/EP RE- SONATE (pacientes adultos).

Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas en las tres indicaciones no son comparables y los eventos hemorrágicos se distribuyen en varias Clases de Órganos del Sistema (SOC), se ofrece una desceipción resumida de las hemorragias graves y eventuales desglosada por indicación en las tablas 12-15 a continuación.

Aunque su frecuencia en los estudios clínicos es baja, pueden producirse hemorragias importantes o graves que, independientemente de su localización, pueden provocar discapacidad, poner en peligro la vida o incluso causar la muerte.

Lista tabulada de reacciones adversas

La Tabla 11 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de estudios y datos post- comercialización en las indicaciones prevención primaria de TEV tras cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de ictus tromboembólico y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP. Se clasifican bajo los encabezados de Clase de Órgano del Sistema (SOC) y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ≥ 1/1 000 a < 1/100), raras ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 11: Reacciones adversas.**

   **Frecuencia** 
    
 **Sistema de clasificación de**

          **órganos / Término preferente.**  **Prevención del ictus**

          **y de la embolia**

          **sistémica en**

          **pacientes con**

          **fibrilación auricular**  **Tratamiento de**

          **TVP/EP y**

          **prevención de**

          **TVP/EP** 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
 Anemia  Frecuente  Poco frecuente 
 Disminución de la hemoglobina  Poco

          frecuente  Frecuencia no

          conocida 
 Trombocitopenia  Poco  Rara 
 Disminución del hematocrito  Rara  Frecuencia no

          conocida 
 Neutropenia  Frecuencia no

          conocida  Frecuencia no

          conocida 
 Agranulocitosis  Frecuencia no

          conocida  Frecuencia

          no conocida 
 Trastorno del sistema inmunológico 
 Hipersensibilidad a los

          medicamentos  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Erupción  Poco frecuente  Poco 
 Prurito  Poco frecuente  Poco 
 Reacción anafiláctica  Rara  Rara 
 Angioedema  Rara  Rara 
 Urticaria  Rara  Rara 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida  Frecuencia no

          conocida 
 Trastornos del sistema nervioso 
 Hemorragia intracraneal  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos vasculares 
 Hematoma  Poco frecuente  Poco 
 Hemorragia  Poco frecuente  Poco 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos- 
 Epistaxis  Frecuente  Frecuente 
 Hemoptisis  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales 
 Hemorragia Gastrointestinal  Frecuente  Frecuente 
 Dolor abdominal  Frecuente  Poco frecuente 
 Diarrea  Frecuente  Poco frecuente 
 Dispepsia  Frecuente  Frecuente 
 Náuseas  Frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente  Frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Úlcera gastrointestinal,

          incluida la úlcera esofágica  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Gastroesofagitis  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Reflujo gastroesofágico

          enfermedad  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Vómitos  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Disfagia  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos hepatobiliares 
 Función hepática anómala/

          Prueba de función

          hepática anómala  Poco frecuente  Poco

          frecuente 
 Alanina aminotransferasa

          mayor  Poco frecuente  Uncrommon 
 Aspartato aminotransferasa

          mayor  Poco frecuente  Poco

          frecuente 
 Aumento de las enzimas

          hepáticas  Rara  Poco

          frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Rara  Frecuencia no

          conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 Hemorragia cutánea  Frecuente  Frecuente 
 Alopecia  Frecuencia no

          conocida  Frecuencia

          conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Rara  Poco 
 Trastornos renales y urinarios 
 Genitourológico hemorragia,

          incluyendo hematuria  Frecuente  Frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de

          inyección  Rara  Rara 
 Hemorragia en la zona del

          catéter  Rara  Rara 
 Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimientos 
 Hemorragia traumática  Rara  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de la

          incisión  Rara  Rara 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones hemorrágicas*

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse a un mayor riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido u órgano. Los signos, síntomas y gravedad (incluido el desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o extensión de la hemorragia y/o anemia. En los estudios clínicos se observaron con mayor frecuencia hemorragias de las mucosas (por ejemplo, gastrointestinales, genitourinarias) durante el tratamiento a largo plazo con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con AVK. Así pues, además de una vigilancia clínica adecuada, las pruebas de laboratorio de hemoglobina/hematocrito son útiles para detectar hemorragias ocultas. El riesgo de hemorragias puede aumentar en determinados grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal moderada y/o en tratamiento concomitante que afecte a la hemostasia o con inhibidores potentes de la gp-P (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareos, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y *shock* inexplicable.

Se han notificado con dabigatrán etexilato complicaciones hemorrágicas conocidas, como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía relacionada con anticoagulantes en pacientes con factores de riesgo predisponentes. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de hemorragia al evaluar la afección en cualquier paciente anticoagulado. Para pacientes adultos, se dispone de un agente reversible específico para dabigatrán, idarucizumab, en caso de hemorragia incontrolable (ver sección 4.9).

*Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo (prevención del ictus en fibrilación auricular)*

La tabla 12 muestra los episodios de sangrado divididos en sangrado mayor y cualquier sangrado, en el estudio pivotal para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

**Tabla 12: Episodios de sangrado en un estudio para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular**

   **Dabigatrán etexilato**

          **110 mg**

          **dos veces al día**  **Dabigatrán etexilato**

          **150 mg**

          **dos veces al día**  **Warfarina** 
        
 Sujetos aleatorizados  6 015  6 076  6 022 
 Sangrado mayor  347 (2.92 %)  409 (3.40 %)  426 (3.61 %) 
 Hemorragia intracraneal  27 (0.23 %)  39 (0.32 %)  91 (0.77 %) 
 Hemorragia digestiva  134 (1.13 %)  192 (1.60 %)  128 (1.09 %) 
 Hemorragia mortal  26 (0.22 %)  30 (0.25 %)  42 (0.36 %) 
 Hemorragia leve  1 566 (13.16 %)  1 787 (14.85 %)  1 931 (16.37 %) 
 Cualquier hemorragia  1 759 (14.78 %)  1 997 (16.60 %)  2 169 (18.39 %) 

Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día o a 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados potencialmente mortales y sangrados intracraneales significativamente más bajo en comparación con la warfarina [p < 0,05]. Ambas dosis de dabigatrán etexilato tuvieron también un índice de sangrado total estadísticamente significativo más bajo . Los sujetos asignados al azar a 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente menor de hemorragias graves en comparación con la warfarina (índice de riesgos 0,81 [p=0,0027]). Los sujetos aleatorizados a 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente mayor de hemorragias digestivas graves en comparación con la warfarina (índice de riesgos 1,48 [p=0,0005]). Este efecto se observó principalmente en pacientes ≥ 75 años.

El beneficio clínico de dabigatrán con respecto a la prevención del ictus y la embolia sistémica y la disminución del riesgo de HIC en comparación con warfarina se preserva en todos los subgrupos individuales, por ejemplo, insuficiencia renal, edad, uso concomitante de medicamentos como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gp-P. Mientras que determinados subgrupos de pacientes presentan un mayor riesgo de hemorragia grave cuando son tratados con un anticoagulante, el exceso de riesgo de sangrado con dabigatrán se debe al sangrado GI, que suele observarse en los primeros 3- 6 meses tras el inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

*Tratamiento de la TVP y de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (tratamiento de TVP/EP)*

La tabla 13 muestra los acontecimientos hemorrágicos en los estudios pivotales agrupados RE-COVER y RE-COVER II que probaron el tratamiento de la TVP y la EP. En los estudios agrupados, los criterios de valoración primarios de seguridad de hemorragia grave, hemorragia grave o clínicamente relevante y cualquier hemorragia fueron significativamente inferiores a los de warfarina a un nivel alfa nominal del 5 %.

**Tabla 13: Episodios de sangrado en los estudios RE-COVER y RE-COVER II para evaluar el tratamiento de la TVP y de la EP**

   **Dabigatrán etexilato**

          **150 mg dos veces**

          **diario**  **Warfarina**  **Razón de riesgo**

          **frente a**

          **warfarina (intervalo**

          **de confianza del**

          **95%)** 
        
 Pacientes incluidos en el

          análisis de seguridad  2 456  2 462   
 Episodios de sangrado mayor  24 (1.0 %)  40 (1.6 %)  0.60 (0.36, 0.99) 
 Sangrado Intracraneal  2 (0.1 %)  4 (0.2 %)  0.50 (0.09, 2.74) 
 Sangrado GI mayor grave  10 (0.4 %)  12 (0.5 %)  0.83 (0.36, 1.93) 
 Sangrado potencialmente mortal  4 (0.2 %)  6 (0.2 %)  0.66 (0.19, 2.36) 
 Episodios de sangrado

          mayor/sangrados clínicamente relevantes  109 (4.4 %)  189 (7.7 %)  0.56 (0.45, 0.71) 
 Cualquier sangrado  354 (14.4 %)  503 (20.4 %)  0.67 (0.59, 0.77) 
 Cualquier sangrado GI  70 (2.9 %)  55 (2.2 %)  1.27 (0.90, 1.82) 

Los episodios de sangrado para ambos tratamientos se cuentan a partir de la primera toma de dabigatrán etexilato o warfarina tras la interrupción del tratamiento parenteral (únicamente el período de tratamiento oral ). Esto incluye todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Se incluyen todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con warfarina, excepto las ocurridas durante el periodo de solapamiento entre el tratamiento con warfarina y el tratamiento parenteral.

La tabla 14 muestra los eventos hemorrágicos en el estudio pivotal RE-MEDY que probaba la prevención de la TVP y la EP. Algunos episodios hemorrágicos (ESM/ESCR; cualquier sangrado) fueron significativamente inferiores a un nivel alfa nominal del 5% en los pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con los que recibieron warfarina.

**Tabla 14: Episodios de sangrado en el estudio RE-MEDY de prevención de TVP** **y EP.**

   **Dabigatrán etexilato**

          **150 mg dos veces**

          **diario**  **Warfarina**  **Razón de riesgo**

          **frente a**

          **warfarina**

          **(Intervalo de**

          **confianza del**

          **95%** 
        
 Pacientes tratados  1 430  1 426   
 Episodios de sangrado mayor  13 (0.9 %)  25 (1.8 %)  0.54 (0.25, 1.16) 
 Sangrado Intracraneal  2 (0.1 %)  4 (0.3 %)  No calculable\*. 
 Sangrado GI mayor  4 (0.3%)  8 (0.5%)  No calculable\*. 
 Sangrado potencialmente mortal  1 (0.1 %)  3 (0.2 %))  No calculable\*. 
 Episodios de sangrado mayor

          /sangrados clínicamente

          relevantes  80 (5.6 %)  145 (10.2 %)  0.55 ( 0.41, 0.72) 
 Cualquier sangrado  278 (19.4 %)  373 (26.2 %)  0.71 (0.61, 0.83) 
 Cualquier sangrado GI  45 (3.1%)  32 (2.2%)  1.39 (0.87, 2.20) 

\*RH no estimable, ya que no hay eventos en ninguna de las cohortes/tratamientos.

La tabla 15 muestra los acontecimientos hemorrágicos en el estudio pivotal RE-SONATE para evaluar la prevención de la TVP y la EP. La tasa de la combinación de ESM/ESCR y la tasa de cualquier hemorragia fue significativamente inferior a un nivel alfa nominal del 5 % en los pacientes que recibieron placebo en comparación con los que recibieron dabigatrán etexilato.

**Tabla 15: Episodios de sangrado en el estudio RE-SONATE para evaluar la prevención de la TVP y de la EP**

   **Dabigatrán**

          **etexilato 150 mg**

          **dos veces al dia**  **Placebo**  **Razón de**

          **riesgo frente a**

          **placebo**

          **(intervalo de**

          **confianza del**

          **95%)** 
        
 Pacientes tratados  684  659   
 Episodios de sangrado mayor  2 (0.3 %)  0  No

          calculable\* 
 Sangrado intracraneal  0  0  No

          calculable\* 
 Sangrado GI mayor  2 (0.3%)  0  No

          calculable\* 
 Sangrado

          potencialmente mortal  0  0  No

          calculable\* 
 Episodios de sangrado mayor

          /sangrados clínicamente  36 (5.3 %)  13 (2.0 %)  2.69 (1.43, 5.07) 
 Cualquier sangrado  72 (10.5 %)  40 (6.1 %)  1.77 (1.20, 2.61) 
 Cualquier sangrado GI  5 (0.7%)  2 (0.3%)  2.38 (0.46, 12.27) 

\* El cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar dado que no hay ningún episodio en ningún tratamiento.

Agranulocitosis y neutropenia

Se han notificado muy raramente agranulocitosis y neutropenia durante el uso posterior a la aprobación de dabigatrán etexilato. Dado que las reacciones adversas se notifican en el marco de la vigilancia poscomercialización a partir de una población de tamaño incierto, no es posible determinar de forma fiable su frecuencia. La tasa de notificación se estimó en 7 acontecimientos por 1 millón de años-paciente para la agranulocitosis y en 5 acontecimientos por 1 millón de años-paciente para la neutropenia.

Población pediátrica

La seguridad del dabigatrán etexilato en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos se estudió en dos ensayos de fase III (DIVERSITY y 1160.108). En total, 328 pacientes pediátricos fueron tratados con dabigatrán etexilato. Los pacientes recibieron dosis ajustadas a su edad y peso de una formulación de dabigatrán etexilato apropiada para su edad.

En general, se prevé que el perfil de seguridad en niños sea el mismo que en adultos.

En total, el 26% de los pacientes pediátricos tratados con dabigatrán etexilato para la TEV y para la prevención del TEV recurrente experimentaron reacciones adversas.

*Lista tabulada de reacciones adversas*

La Tabla 16 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de los estudios en el tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos. Se clasifican por sistema de clasificación de órganos (SOC) y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 16: Reacciones adversas.**

   **Frecuencia** 
    
 **Sistema de clasificación de organos/**

          **Término preferente.**  **Tratamiento del TEV y prevención del TEV**

          **recurrente en pacientes pediátricos** 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
 Anemia  Frecuente 
 Disminución de la hemoglobina  Poco frecuente 
 Trombocitopenia  Frecuente 
 Disminución del hematocrito  Poco frecuente 
 Neutropenia  Poco frecuente 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida 
 Trastorno del sistema inmunitario 
 Hipersensibilidad a los medicamentos  Poco frecuente 
 Erupción  Frecuente 
 Prurito  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Frecuencia no conocida 
 Angioedema  Frecuencia no conocida 
 Urticaria  Frecuente 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso 
 Hemorragia intracraneal  Poco frecuente 
 Trastornos vasculares 
 Hematoma  Frecuente 
 Hemorragia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
 Epistaxis  Frecuente 
 Hemoptisis  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales 
 Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente 
 Dolor abdominal  Poco frecuente 
 Diarrea  Frecuente 
 Dispepsia  Frecuente 
 Náuseas  Frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Frecuencia no conocida 
 Úlcera gastrointestinal, incluyendo

          úlcera esofágica  Frecuencia no conocida 
 Gastroesofagitis  Poco 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Frecuente 
 Vómitos  Frecuente 
 Disfagia  Poco 
 Trastornos hepatobiliares 
 Función hepática anormal/ Hígado

          función Prueba anormal  Frecuencia no

          conocida 
 Aumento de la alanina aminotransferasa  Poco frecuente 
 Aumento de la aspartato aminotransferasa  Poco frecuente 
 Aumento de las enzimas hepáticas  Frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 Hemorragia cutánea  Poco frecuente 
 Alopecia  Frecuente 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos renales y urinarios 
 Hemorragia genitourológica,

          incluida la hematuria  Poco

          frecuente 
 Trastornos generales y condiciones del lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de inyección  Frecuencia no conocida 
 Hemorragia en la zona del catéter  Frecuencia no conocida 
 Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento 
 Hemorragia traumática  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de la incisión  Frecuencia no conocida 

*Reacciones de sangrado*

En los dos ensayos de fase III con indicación de tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos, un total de 7 pacientes (2,1%) presentaron un episodio de sangrado mayor, 5 pacientes (1,5%) un episodio de sangrado no mayor clínicamente relevante y 75 pacientes (22,9%) un episodio de sangrado menor. La frecuencia de episodios de sangrado fue en general mayor en el grupo de mayor edad (12 a < 18 años: 28,6%) que en los grupos de menor edad (nacimiento a < 2 años: 23,3%; 2 a < 12 años: 16,2%). Las hemorragias graves o graves, independientemente de su localización, pueden provocar discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso causar la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.