El medicamento PACLITAXEL MYLAN 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos PACLITAXEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
A menos que se indique lo contrario, las reacciones adversas que se describen a continuación se refieren a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes que padecían tumores sólidos y que fueron tratados con Paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades observadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

En dos (<1%) de pacientes tratados con paclitaxel presentaron una reacción de hipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora o urticaria generalizada). El 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos) se presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y erupción, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante ≥ 7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3). Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y grave con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15%grave) que con 135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3%grave) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con un aumento de la exposición a Paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas derivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

Reacciones en el lugar de la inyección: durante la administración intravenosa puede aparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

En algunos casos, el inicio de la reacción en el lugar de inyección o bien se produjo durante una infusión prolongada o se retrasó de una semana a 10 días.

Se observó la aparición de alopecia en un 87 % de los pacientes tratados con paclitaxel y tuvo un comienzo súbito. Se prevé una caída del pelo pronunciada de ≥ 50% en la mayoría de los pacientes que experimentan alopecia.

Se ha notificado una coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o insuficiencia multiorgánica.

Más abajo se incluye una lista de las reacciones adversas asociadas con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica y notificados en 812 pacientes tratados en estudios clínicos y en los datos de seguridad post-comercialización\* de paclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen utilizando el siguiente convenio: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000), frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias de efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

 Clasificación de Organos del Sistema  Frecuencia  Reacciones adversas 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuente  Infección (principalmente infecciones del tracto urinario y del tracto respiratorio superior) con casos notificados de desenlace fatal 
 Poco frecuente  Shock séptico 
 Rara  Sepsis\*, peritonitis\*, neumonía\* 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuente  Mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragias. 
 Rara  Neutropenia febril\* 
 Muy rara  Leucemia mielógena aguda\*, síndrome mielodisplásico 
 Trastornos del sistema inmunológico  Muy frecuente  Reacciones de hipersensibilidad menores (principalmente rubor y rash) 
 Poco frecuente  Reacciones de hipersensibilidad significativas precisando tratamiento (hipotensión, edema angioneurótico, distrés respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor en el pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades diaforesis e hipertensión) 
 Rara  Reacciones anafilácticas\* 
 Muy rara  Shock anafiláctico\* 
 Trastornos nutricionales y del metabolismo  Muy rara  Anorexia\* 
 No conocida  Síndrome de lisis tumoral 
 Trastornos psiquiátricos  Muy rara  Estado de confusión\* 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuente  Neurotoxicidad (principalmente neuropatía periférica) 
 Rara  Neuropatía motora (con el resultado de debilidad distal motora)\* 
 Muy rara  Ataques epilépticos gran mal\*, neuropatía autónoma ( con el resultado de íleo paralítico e hipotensión ortostática\*), convulsiones\*, encefalopatías\*, convulsiones\*,mareos\*, ataxia\*, dolor de cabeza\*. 
 Trastornos oculares  Muy rara  Alteraciones visuales y/o del nervio óptico (escotomas centellantes)\*, especialmente en pacientes que habían recibido dosis superiores a las recomendadas 
 No conocida  Edema macular\*, fotpsia\*, moscas flotantes\* 
 Trastornos del oído y del laberinto  Muy rara  Pérdida de la audición \*, ototoxicidad\*, tinnitus\*, vértigo\* 
 Trastornos cardíacos:  Frecuente  Bradicardia 
 Poco Frecuente  Infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia asintomática ventricular, taquicardia con bigeminismo. 
 Rara  Fallo cardiaco 
 Muy rara  Fibrilación auricular\*, taquicardia supraventricular 
 Trastornos vasculares  Muy frecuente  Hipotensión 
 Poco frecuente  Trombosis, hipertensión, tromboflebitis 
 Muy rara  Shock\* 
 No conocida  Flebitis\* 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Rara  Insuficiencia respiratoria \*, embolismo pulmonar \*, fibrosis pulmonar \*, neumonía intersticial \*, disnea\*, derrame pleural\* 
 Muy rara  Tos\* 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuente  Diarrea, vómitos, nauseas , mucositis 
 Rara  Obstrucción intestinal\*, perforación intestinal\*, colitis isquémica\*, pancreatitis\* 
 Muy rara  Trombosis mesentérica\*, colitis seudomembranosa\*, colitis neutropénica \*, ascitis\*,esofagitis\*, estreñimiento\* 
 Trastornos hepato-biliares  Muy rara\*  Necrosis hepática\*, encefalopatía hepática \*(ambas con notificaciones de casos con desenlace fatal) 
 Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia 
 Frecuente  Alteraciones leves y transitorias de las uñas y de la piel. 
 Rara  Prurito\*, erupción cutánea\*, eritema\* 
 Muy rara  Síndrome de Stevens-Johnson\*, necrolisis epidérmica\*, eritema multiforme\*, dermatitis exfoliativa\*, urticaria\*, oncólisis (los pacientes deben protegerse las manos y los pies del sol)\* 
 No conocida  Escleroderma\* 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuente  Artralgia, mialgia 
 No conocida  Lupus eritematoso sistémico\* 
 Trastornos generales y del lugar de administración  Frecuente  Reacciones en el lugar de la inyección (incluye edema localizado, dolor, eritema, induración, en ocasiones extravasación puede causar celulitis, fibrosis y necrosis de la piel) 
 Rara  Pirexia\*, deshidratación\*, astenia\*, edema\*, malestar\* 
 Pruebas complementarias  Frecuente  Elevación importante de AST (SGOT), elevación importante de fosfatasa alcalina 
 Poco frecuente  Elevación importante de bilirrubina 
 Rara  Aumento de la creatinina en sangre 

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamientos coadyuvantes a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad , artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sin embargo, la frecuencia de estas reacciones fue la habitual con el uso de paclitaxel como agente único, tal como se indica más arriba.

Tratamiento combinado

La siguiente exposición se refiere a dos de los principales ensayos clínicos para la quimioterapia de primera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel más cisplatino: más de 1050 pacientes); dos ensayos clínicos fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina: 267 pacientes); y en el otro estudio se administró la combinación con trastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (ver sección 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico, cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de la doxorrubicina (50 mg/m2), se notificaron : neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad en comparación con los datos de la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m2 , doxorrubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2 ). En cambio, náuseas y vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m2) / doxorrubicina (50 mg/m2) comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorrubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único: fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%),erupción (39% vs 18%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como agente único.

Cuando doxorrubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama metastásico, se observaron anomalías en la contracción cardiaca (≥ 20 % de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) en 15% de los pacientes frente 10 % del tratamiento estándar FAC. Se ha observado insuficiencia cardiaca congestiva en < 1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorrubicina y estándar FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dio como resultado un aumento de la frecuencia y gravedad de disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver a continuación), la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables son generalmente similares entre los pacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, en base a los datos del estudio clínico que incluyó a 107 pacientes.

Hematología y alteraciones del sistema linfático: El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es una depresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia grave (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. En todos los casos seguidos, desapareció en 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos (2,8%) que fueron mortales, relacionados con la administración de paclitaxel.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50.000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75.000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos localizados relacionados con paclitaxel

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones Hepato-biliares:

De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) que presentaban una función hepática basal normal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la AST (SGOT). Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.