El medicamento QTERN 5 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos SAXAGLIPTINA, DAPAGLIFLOZINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad de saxagliptina más dapagliflozina

La combinación de saxagliptina 5 mg y dapagliflozina 10 mg en 1 169 adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y control glucémico inadecuado con metformina se ha evaluado frente a comparador activo/placebo en tres ensayos clínicos multicéntricos de fase 3 aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos de hasta 52 semanas (ver sección 5.1). El análisis agrupado de seguridad estuvo constituido por 3 grupos de tratamiento: saxagliptina más dapagliflozina más metformina (492 sujetos), saxagliptina más metformina (336 sujetos) y dapagliflozina más metformina (341 sujetos). El perfil de  seguridad de la combinación de saxagliptina más dapagliflozina más metformina fue comparable a las  reacciones adversas identificadas con los respectivos componentes por separado.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas asociadas a Qtern son infecciones del tracto  respiratorio superior (muy frecuente), hipoglucemia cuando se usa con SU (muy frecuente) e infecciones del tracto urinario (frecuente). La cetoacidosis diabética puede ocurrir raramente (ver la sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en la tabla 1. El perfil de seguridad se basa en los datos resumidos de los datos agrupados de seguridad de los ensayos clínicos realizados con la combinación de saxagliptina/dapagliflozina y también en los ensayos clínicos, estudios de seguridad posautorización y la experiencia poscomercialización de los monocomponentes. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas (COS) y la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 1. Recopilación de las reacciones adversas notificadas**

 **Clasificación por**

          **órganos y sistemas**  **Muy**

          **frecuentes**  **Frecu** **entes** **A**  **Poco**

          **frecuentes** **B**  **Raras**  ****

          **Muy raras**  **No**

          **conocida** 
              
 **Infecciones e**

          **infestaciones\***  Infección de

          las vías

          respiratorias

          altas1  Infección del

          tracto

          urinario2,

          vulvovaginitis,

          balanitis e

          infección

          genital

          relacionada3,

          gastroenteritisD  Infección fúngica    Fascitis

          necrosante

          del perineo

          (gangrena de

          Fournier)C,F,7   
 **Trastornos del**

          **sistema inmunitario**      Reacciones de

          hipersensibilidadC  Reacciones

          anafilácticas

          incluyendo

          shock

          anafilácticoC     
 **Trastornos del**

          **metabolismo y de la**

          **nutrición**  HipoglucemiaD (cuando se usa

          con SU)  Dislipidemia4  Depleción del

          volumenF, sed  Cetoacidosis

          diabéticaF,G,7     
 **Trastornos del**

          **sistema nervioso**    Cefalea, mareo         
 **Trastornos**

          **gastrointestinales**    Dolor

          abdominalC,

          diarrea,

          dispepsiaD,

          gastritisD,

          naúseasC,

          vómitosD  Estreñimiento,

          boca seca,

          pancreatitisC       
 **Trastornos de la piel y el tejido**

          **subcutáneo**    Erupción5  DermatitisC,

          pruritoC,

          urticariaC  AngioedemaC    Penfigoide

          ampollosoC,7 
 **Trastornos**

          **musculoesqueléticos**

          **y del tejido**

          **conjuntivo**    Artralgia,

          dolor de

          espalda,

          mialgiaD         
 **Trastornos renales**

          **y urinarios**    Disuria,

          poliuriaD,6  Nicturia    Nefritis tubulointersticial   
 **Trastornos del**

          **aparato**

          **reproductor y de la**

          **mama**      Disfunción

          eréctil, prurito

          genital, prurito

          vulvovaginal       
 **Trastornos**

          **generales y**

          **alteraciones en el**

          **lugar de la**

          **administración**    FatigaD,

          edema

          periféricoD         
 **Exploraciones**

          **complementarias**    Disminución

          del

          aclaramiento

          renal de

          creatinina

          durante el

          tratamiento

          inicialF,

          aumento del

          hematocritoE  Aumento de la

          creatitina en

          sangre durante el

          tratamiento

          inicialF,

          aumento de la

          urea en sangre,

          disminución de

          peso       

A Las reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los sujetos tratados con la administración conjunta de saxagliptina + dapagliflozina en el análisis agrupado de seguridad, o si se notificaron en < 2% en el análisis  agrupado de seguridad, todo ello basado en los datos de los componentes por separado.

B Frecuencias de todas las reacciones adversas poco frecuentes se basan en los datos individuales de los  monocomponentes.

C Reacciones adversas procedentes de los datos de farmacovigilancia poscomercialización de saxagliptina y  dapagliflozina.

D Las reacciones adversas se notificaron en ≥ 2% de los sujetos con alguno de los monocomponentes y en ≥ 1% que frente a placebo, pero no en el análisis agrupado.

E Los valores de hematocrito > 55% se notificaron en el 1,3% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg  en comparación con el 0,4% de los sujetos tratados con placebo.

F La frecuencia se basa en los acontecimientos en el programa clínico de dapagliflozina.

G Notificada en el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2  (DECLARE). La frecuencia se basa en la media anual.

1 La infección de las vías respiratorias altas incluye los siguientes términos preferentes: nasofaringitis, gripe, infección de las vías respiratorias altas, faringitis, rinitis, sinusitis, faringitis bacteriana, amigdalitis, amigdalitis aguda, laringitis, faringitis vírica e infección de las vías respiratorias altas vírica.

2 La infección del tracto urinario incluye los siguientes términos preferentes: infección del tracto urinario, infección del tracto urinario por *Escherichia*, pielonefritis y prostatitis.

3 La vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas incluyen los siguientes términos preferentes: infección micótica vulvovaginal, balanopostitis, infección genital fúngica, infección vaginal, y vulvovaginitis.

4 La dislipidemia incluye los siguientes términos preferentes: dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.

5 La erupción se notificó durante el uso poscomercialización de saxagliptina y dapagliflozina. Los términos  preferentes notificados en los ensayos clínicos con dapagliflozina en orden de frecuencia son: erupción, erupción generalizada, erupción prurítica, erupción macular, erupción maculo-papular, erupción pustular, erupción vesicular y erupción eritematosa.

6 La poliuria incluye los siguientes términos preferentes: poliuria y polaquiuria.

7 ver sección 4.4

SU=sulfonilurea

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas*

*Combinación de saxagliptina/dapagliflozina*: Los acontecimientos adversos notificados de vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionados procedentes del análisis agrupado de seguridad fueron reflejo del perfil de seguridad de dapagliflozina. La infección genital como acontecimiento adverso se notificó en 3,0% en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, 0,9% en el grupo de saxagliptina más metformina y 5,9% de los sujetos en el grupo de dapagliflozina más metformina. La mayoría de los acontecimientos adversos de infección genital se notificaron en mujeres (84% de los sujetos con infección genital), y fueron de intensidad leve o moderada, aislados y la mayoría de los pacientes continuaron con la terapia.

Se han notificado casos de fimosis/fimosis adquirida con dapagliflozina concurrente con infecciones genitales y, en algunos casos, fue necesaria la circuncisión.

*Hipoglucemia*

En el análisis de seguridad agrupado, la incidencia global de hipoglucemia (todos los acontecimientos  notificados, incluidos aquellos con GAP de laboratorio central ≤ 3,9 mmol/l) fue del 2,0% en sujetos tratados con saxagliptina 5 mg más dapagliflozina 10 mg más metformina (terapia combinada), 0,6% en el grupo de saxagliptina más metformina, y 2,3% en el grupo de dapagliflozina más metformina.

En un estudio de 24 semanas que comparó la combinación de saxagliptina y dapagliflozina más metformina con o sin SU, con insulina más metformina con o sin SU, las tasas de incidencia generales de hipoglucemia en pacientes sin un tratamiento de fondo de SU fueron del 12,7% para la combinación, en comparación con el 33,1% para la insulina. Las tasas de incidencia globales de hipoglucemia en dos estudios de 52 semanas que compararon la terapia de combinación con glimepirida (SU) fueron: para el primer estudio, 4,2% para la terapia de combinación, comparado con el 27,9% para glimepirida más metformina, comparado con el 2,9% para dapagliflozina más metformina; para el segundo estudio, 18,5% para la terapia de combinación comparado con el 43,1% para glimepirida más metformina.

*Depleción del volumen*

*Combinación de saxagliptina /dapagliflozina*: Los acontecimientos que sugieren una depleción del volumen (hipotensión, deshidratación e hipovolemia) fueron notificados en dos sujetos (0,4%) en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina (acontecimientos adversos graves (AAG) de  síncope y un acontecimiento adverso (AA) de disminución de la producción de orina), y 3 sujetos (0,9%) en el grupo de dapagliflozina más metformina (2 AA de síncope y 1 de hipotensión).

*Acontecimientos relacionados con la disminución de la función renal*

*Combinación saxagliptina/dapagliflozina:* En el análisis agrupado de seguridad, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la disminución de la función renal fue del 2,0% en los sujetos del grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, del 1,8% en los sujetos del grupo de saxagliptina más metformina y del 0,6% en los sujetos del grupo de dapagliflozina más metformina. Los sujetos que presentaron acontecimientos adversos relacionados con la insuficiencia renal tenían valores de TFGe de referencia de 61,8 ml/min/1,73 m2 por debajo de la media en comparación con 93,6 ml/min/1,73 m2 de la población en general. La mayoría de los acontecimientos se consideraron de intensidad no grave, media o moderada, y se resolvieron. El cambio medio en el valor de TFGe de referencia fue -1,17 ml/min/1,73 m2 en la semana 24 en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, -0,46 ml/min/1,73 m2 en el grupo de saxagliptina más metformina, y 0,81 ml/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina más metformina.

*Dapagliflozina:* Las reacciones adversas relacionadas con el aumento de la creatinina se han notificado para la dapagliflozina como monocomponente. El incremento en la creatinina fue generalmente transitorio durante el tratamiento continuo o reversible tras la suspensión del tratamiento.

*Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)*

Se han notificado casos poscomercialización de gangrena de Fournier en pacientes tratados con inhibidores SGLT2, incluyendo dapagliflozina (ver sección 4.4).

En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina (DECLARE) de 17 160 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una mediana de tiempo de exposición de 48 meses, se notificaron un total de  6 casos de gangrena de Fournier, uno en el grupo tratado con dapagliflozina y 5 en el grupo placebo.

*Cetoacidosis diabética*

En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina (DECLARE), con la mediana del tiempo de exposición de 48 meses, los acontecimientos de CAD se notificaron en 27 pacientes en el  grupo de dapagliflozina 10 mg y 12 pacientes en el grupo placebo. Los acontecimientos ocurrieron distribuidos de forma uniforme durante el periodo del estudio. De los 27 pacientes con acontecimientos de CAD en el grupo de dapagliflozina, 22 tomaban insulina como tratamiento concomitante al mismo tiempo que el acontecimiento. Los factores desencadenantes de CAD fueron  los esperados en una población de diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.4).

*Infecciones del tracto urinario*

Combinación de saxagliptina/dapagliflozina: En el análisis agrupado de seguridad, las infecciones del  tracto urinario (ITUs) estuvieron equilibradas en los 3 grupos de tratamiento: 5,7% en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina, 7,4% en el grupo de saxagliptina más metformina y 5,6% en el grupo de dapagliflozina más metformina. Un paciente en el grupo de saxagliptina más dapagliflozina más metformina experimentó una AAG de pielonefritis y suspendió el tratamiento. La mayoría de los efectos adversos de infección del tracto urinario se notificaron en mujeres (81% de los  sujetos con ITU), y fueron de intensidad leve o moderada, aislados y la mayoría de los pacientes continuaron con la terapia.

*Exploraciones complementarias*

*Disminución en el recuento linfocitario*

*Saxagliptina*: En 5 estudios agrupados controlados con placebo, se observó un ligero descenso en el  recuento absoluto de linfocitos, aproximadamente 100 células/µl con respecto a placebo. El  recuento medio absoluto de linfocitos permaneció estable con un tratamiento diario de hasta 102 semanas de duración. Esta disminución en el recuento medio absoluto de linfocitos no se asoció con  reacciones adversas clínicamente significativas.

*Lípidos*

*Combinación saxagliptina/dapagliflozina*: Los datos procedentes de la rama de tratamiento de saxagliptina más dapagliflozina más metformina de 3 ensayos fase 3 mostraron una tendencia a un  aumento en el porcentaje medio desde el valor inicial (redondeando cerca de la décima) del colesterol total (C Total) (intervalo de 0,4% a 3,8%), del C-LDL (intervalo de 2,1% a 6,9%) y del C-HDL (intervalo de 2,3% a 5,4%) junto con disminución del porcentaje medio de los valores de referencia de triglicéridos (intervalo de -3,0% a -10,8%).

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

*Combinación saxagliptina/dapagliflozina*: En los datos agrupados de seguridad de los 1 169 sujetos  tratados en los 3 ensayos clínicos, 1 007 sujetos (86,1%) tenían una edad < 65 años, 162 sujetos (13,9%) tenían una edad ≥ 65 años y 9 sujetos (0,8%) tenían ≥ 75 años de edad. En general, los acontecimientos adversos más frecuentemente notificados en aquellos pacientes ≥ 65 años de edad fueron similares a los de < 65 años de edad. La experiencia terapéutica en pacientes de 65 años o mayores es limitada, y muy limitada en pacientes de 75 años o mayores.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.