El medicamento REZOLSTA 800 MG/150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos DARUNAVIR ETANOLATO, COBICISTAT tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general de REZOLSTA se basa en los datos disponibles de ensayos clínicos de darunavir potenciado con cobicistat o ritonavir, de cobicistat y de datos posteriores a la comercialización de darunavir/ritonavir.

Como REZOLSTA contiene darunavir y cobicistat, cabe esperar las reacciones adversas asociadas a cada uno de los componentes individuales.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los datos agrupados del ensayo Fase III GS-US-216-130 y el brazo de REZOLSTA del ensayo Fase III TMC114FD2HTX3001 fueron diarrea (23%), náuseas (17%), erupción (13%) y cefalea (10%). Las reacciones adversas graves fueron diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, erupción, síndrome de Stevens-Johnson y vómitos. Todas estas reacciones adversas (RAMs) graves ocurrieron en un sujeto (0,1%) excepto la erupción que ocurrió en 4 sujetos (0,6 %).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante el programa de desarrollo clínico con darunavir/ritonavir y como notificaciones espontáneas fueron diarrea, náuseas, erupción, dolor de cabeza, y vómitos. Las reacciones graves más frecuentes son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis, y pirexia.

En el análisis realizado a las 96 semanas, el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en sujetos sin tratamiento previo *(naïve)* fue similar al observado con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en sujetos tratados previamente, con la única excepción de las náuseas, que se observaron con más frecuencia en los sujetos no tratados previamente *(naïve).* Esta diferencia estuvo motivada por náuseas de intensidad leve.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos (SOC) y la frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la manera siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras

(≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y frecuencia no conocida (la frecuencia no se puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

 **Clasificación de órganos del sistema**

            **MedDRA**

            **Categoría de frecuencia**  **Reacción adversa** 
    
 *Trastornos del siste* *ma inmunológico* 
 Frecuente

             

            Poco frecuente  hipersensibilidad (al medicamento)

             

            síndrome inflamatorio de reconstitución inmune 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 Frecuente

             

            Poco frecuente  anorexia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

             

            diabetes mellitus, dislipidemia, hiperglicemia,hiperlipidemia 
 *Trastornos psiquiátricos* 
 Frecuente  sueños anormales 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 Muy frecuente  dolor de cabeza 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Muy frecuente

             

            Frecuente

             

             

            Poco frecuente  diarrea, náuseas

             

            vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia

             

            pancreatitis aguda, aumento de las enzimas pancreáticas 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 Frecuente

             

             

            Poco frecuente  elevación de las enzimas hepáticas

             

             

            hepatitis\*, hepatitis citolítica\* 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Muy frecuente

             

             

             

            Frecuente

             

            Poco frecuente

             

             

            Rara

             

             

             

             

            Frecuencia no conocida  erupción (incluyendo erupción macular, maculopapular, papular, eritematoso, prurítico, erupción generalizada, y dermatitis alérgica)

             

            prurito

             

            síndrome de Stevens-Jonhson#, angioedema, urticaria

             

             

            reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos\*

             

             

             

            necrolisis epidérmica tóxica\*, pustulosis exantematosa aguda generalizada\* 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 Frecuente

             

            Poco frecuente  mialgia

             

            osteonecrosis\* 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama* 
 Poco frecuente  ginecomastia\* 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 Frecuente  cansancio, astenia 
 *Exploraciones complementarias* 
 Frecuente  aumento de la creatinina en sangre 

- Estas reacciones adversas no han sido notificadas en la experiencia de los ensayos clínicos con darunavir/cobicistat pero han sido registradas con el tratamiento de darunavir/ritonavir y también se pueden esperar con darunavir/cobicistat.

- Cuando también se tienen en cuenta los datos del ensayo clínico de DRV/COBI/emtricitabina/tenofovir alafenamida, el síndrome de Stevens-Johnson ocurría raramente (en 1 de los 2.551 sujetos) al igual que en el programa de ensayos clínicos de DRV/rtv (ver Erupciones cutáneas graves en la sección 4.4).

Descripción de algunas reacciones adversas

*Erupción*

En ensayos clínicos con darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat, la erupción fue mayoritariamente de intensidad leve a moderada, y con frecuencia ocurrió en las primeras cuatro semanas de tratamiento y remitió al continuar con el tratamiento (ver sección 4.4). Los datos agrupados de un ensayo de un único brazo en el que se investigó darunavir 800 mg una vez al día en combinación con cobicistat 150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, y un brazo de un ensayo en el que se administró REZOLSTA 800/150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, se observó que el 1,9% de los pacientes suspendieron el tratamiento por la erupción.

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Alteraciones musculoesqueléticas*

Con el uso de inhibidores de la proteasa del VIH, sobre todo en combinación con los ITIANs, se han notificado elevaciones de la CPK, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han comunicado casos de osteonecrosis, especialmente en los pacientes con factores de riesgo aceptados de forma general, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a un tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de estos casos no se conoce (ver sección 4.4).

*Síndrome inflamatorio de reactivación inmune*

En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Hemorragias en pacientes hemofílicos*

Se han notificado casos de un aumento de las hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos tratados con antirretrovirales inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

*Disminución del aclaramiento estimado de creatinina*

Se ha demostrado que cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular renal de creatinina. El aumento de la creatinina sérica debido al efecto inhibidor del cobicistat generalmente no excede de 0,4 mg/dl.

El efecto de cobicistat en la creatinina sérica se investigó en un ensayo de Fase I en sujetos con función renal normal (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) e insuficiencia renal leve a moderada (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Se observó la variación respecto al valor basal de la tasa de filtrado glomerular estimada, calculada por el método de Cockcroft-Gault (eGFRCG), en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento con cobicistat 150 mg en sujetos con función renal normal (-9,9 ± 13,1 ml/min) y con insuficiencia renal leve a moderada (-11,9 ± 7,0 ml/min). Estas disminuciones en la eGFRCG fueron reversibles después de suspender la administración de cobicistat y no afectaron a la tasa de filtrado glomerular real, determinada por la eliminación de iohexol como fármaco de prueba.

En el ensayo de Fase III con un único brazo (GS-US-216-130), se observó una disminución de la eGFRCG en la semana 2, que permaneció estable hasta la semana 48. La variación media de eGFRCG respecto al valor basal fue de -9,6 ml/min en la semana 2, y -9,6 ml/min en la semana 48. En el brazo de REZOLSTA del ensayo Fase III TMC114FD2HTX3001, la variación media de la eGFRCG respecto al valor basal fue de -11,1 ml/min en la semana 48 y la variación media de eGFRcistatina C respecto al valor basal fue de +2,9 ml/min/1,73 m² en la semana 48.

Para más información consultar la ficha técnica de cobicistat.

Población pediátrica

La seguridad de los componentes de REZOLSTA se evaluó en adolescentes de entre 12 y menos de 18 años, que pesaban al menos 40 kg a través del ensayo GS-US-216-0128 (tratados previamente, virológicamente suprimidos, N = 7). Los análisis de seguridad de este estudio en sujetos adolescentes no identificaron nuevos riesgos de seguridad respecto al perfil de seguridad conocido de darunavir y cobicistat en sujetos adultos.j

Otras poblaciones especiales

*Pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o C*

Se dispone de información limitada sobre el uso de REZOLSTA en pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o C. Entre 1.968 pacientes tratados previamente que recibieron darunavir administrado en combinación con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron coinfectados con hepatitis B o C. Los pacientes coinfectados tuvieron una mayor probabilidad de presentar elevaciones basales y aparecidas durante el tratamiento de las transaminasas hepáticas que los pacientes sin hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).