El medicamento VORICONAZOL COMBINO PHARM 200 MG POLVO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos VORICONAZOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de 2000 sujetos (de ellos, 1.655 pacientes en ensayos clínicos terapéuticos y 279 en ensayos clínicos de profilaxis). Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. La duración del tratamiento con voriconazol fue superior a 12 semanas en setecientos cinco pacientes (705) y superior a 6 meses en 164 pacientes.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, nauseas, diarrea, cefalea, edema periférico, prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Tabla de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas las reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento, clasificadas por órgano del sistema y por frecuencia.

Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); No conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol:

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Reacciones adversas** 
    
 **Infe** **cciones e infestaciones** 
 Frecuentes  Gastroenteritis, sinusitis, gingivitis 
 Poco frecuentes  Colitis pseudomembranosa, linfangitis, peritonitis 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
 No conocidas  Carcinoma de células escamosas\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Frecuentes  Agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, anemia 
 Poco frecuentes  Coagulación intravascular diseminada, insuficiencia de médula ósea, leucopenia, linfadenopatía, eosinofilia 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  Hipersensibilidad 
 Poco frecuentes  Reacción anafilactoide 
 **Trastornos endocrinos** 
 Poco frecuentes  Insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo 
 Raras  Hipertiroidismo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Edema periférico 
 Frecuentes  Hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  Depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, estado confusional 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Cefalea 
 Frecuentes  Convulsión, temblores, parestesia, hipertonía, somnolencia, síncope, mareos 
 Poco frecuentes  Edema cerebral, encefalopatía, trastorno extrapiramidal, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia, nistagmo 
 Raras  Encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barre 
 **Trastornos oculares** 
 Muy frecuentes  Alteración visual (incluida visión borrosa [ver sección 4.4], cromatopsia y fotofobia) 
 Frecuentes  Hemorragia de la retina 
 Poco frecuentes  Crisis oculogira, trastorno del nervio óptico (incluida neuritis óptica, ver sección 4.4), papiledema (ver sección 4.4), escleritis, blefaritis, diplopía 
 Raras  Atrofia óptica, opacidad corneal 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Poco frecuentes  Hipoacusia, vértigo, tinnitus 
 **Trastornos cardíacos** 
 Frecuentes  Arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia 
 Poco frecuentes  Fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular 
 Raras  *Torsade de pointes*, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Hipotensión, flebitis 
 Poco frecuentes  Tromboflebitis 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Dificultad respiratoria 
 Frecuentes  Síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea 
 Frecuentes  Dispepsia, estreñimiento, queilitis 
 Poco frecuentes  Pancreatitis, duodenitis, glositis, lengua hinchada 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Muy frecuentes  Prueba anormal de función hepática (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa [GGT], lactato deshidrogenasa [LDH], bilirrubina) 
 Frecuentes  Ictericia, ictericia colestática, hepatitis 
 Poco frecuentes  Insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Erupción/exantema 
 Frecuentes  Dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, prurito, alopecia, eritema 
 Poco frecuentes  Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, psoriasis, urticaria, dermatitis alérgica, fototoxicidad, erupción macular, erupción papular, púrpura, eccema 
 Raras  Pseudoporfiria, erupción medicamentosa 
 No conocidas  Lupus eritematoso cutáneo\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Frecuentes  Dolor de espalda 
 Poco frecuentes  Artritis 
 No conocidas  Periostitis\* 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  Fallo renal agudo, hematuria 
 Poco frecuentes  Necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy Frecuentes  Pirexia 
 Frecuentes  Dolor torácico, edema facial, astenia, enfermedad de tipo gripal, escalofríos 
 Poco frecuentes  Reacción en el lugar de inyección 
 **Investigaciones** 
 Frecuentes  Niveles aumentados de creatinina en sangre 
 Poco frecuentes  Intervalo QTc del electrocardiograma prolongado, niveles aumentados de urea en sangre, niveles aumentados de colesterol en sangre 

\*Efecto adverso identificado durante el uso post-autorización.

Descripción de algunas reacciones adversas

*Alteraciones visuales*

En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales con voriconazol. En los ensayos terapéuticos, tanto con tratamiento a corto plazo como con tratamiento a largo plazo, aproximadamente el 21% de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Estos trastornos visuales fueron transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Los trastornos visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver Sección 4.4).

*Reacciones dermatológicas*

Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves durante el tratamiento con Voriconazol, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y eritema multiforme.

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con Voriconazol si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel en pacientes tratados con Voriconazol durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

*Pruebas de función hepática*

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,5% (258/1918) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo necesaria, en algunos casos, la suspensión del tratamiento. En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos poco frecuentes de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia y casos ocasionales de hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Durante la perfusión de la presentación intravenosa de voriconazol en individuos sanos, han tenido lugar reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo enrojecimiento facial, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción. Los síntomas aparecían inmediatamente tras el inicio de la perfusión (ver sección 4.4).

*Profilaxis*

En un ensayo abierto, comparativo, multicéntrico, que comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin IFI probada o probable previa, se notificó la suspensión permanente del tratamiento con voriconazol debido a acontecimientos adversos en el 39,3% de los sujetos, frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de tratamiento con itraconazol. Los acontecimientos adversos hepáticos emergentes durante el tratamiento, provocaron la suspensión permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.

*Población pediátrica*

Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 285 pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad tratados con voriconazol en ensayos farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) y en el marco de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de reacciones adversas en estos 285 pacientes pediátricos fue similar al de los adultos. Los datos de la experiencia post-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.