El medicamento DARZALEX 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos DARATUMUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (≥20% de los pacientes) fueron RRPs, fatiga, náuseas, diarrea, estreñimiento, fiebre, disnea, tos, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periférico, astenia, neuropatía periférica sensitiva e infección del tracto respiratorio superior. Las reacciones adversas graves fueron sepsis, neumonía, bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, edema pulmonar, gripe, fiebre, deshidratación, diarrea y fibrilación auricular.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 6 se resumen las reacciones adversas ocurridas en pacientes tratados con DARZALEX. Los datos reflejan la exposición a DARZALEX (16 mg/kg) en 2 066 pacientes con mieloma múltiple, entre ellos 1 910 pacientes que recibieron DARZALEX en combinación con tratamientos estándar y 156 pacientes que recibieron DARZALEX en monoterapia. Se incluyen también las reacciones adversas poscomercialización.

En el estudio MMY3006, el número de células CD34+ obtenidas fue numéricamente menor en el grupo de D-VTd que en el de VTd (mediana: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg) y, entre los que completaron la movilización, hubo más pacientes en el grupo de D-VTd que recibieron plerixafor en comparación con el grupo de VTd (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). Las tasas de injerto y reconstitución hematopoyética fueron similares entre los pacientes trasplantados de los grupos de D‑VTd y VTd (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; medido en función de la recuperación de neutrófilos > 0,5 x 109/l, leucocitos > 1,0 x 109/l y plaquetas > 50 x 109/l sin transfusión).

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1 000) y muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas se presentan en el orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 **Tabla** **** **6:** **** **Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con DARZALEX 16** **** **mg/kg** 
  
 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Reacción adversa**  **Frecuencia**  **Incidencia (%)** 
 **Todos los grados**  **Grado** **3-4** 
 **Infeccione** **s e infestaciones**  Infección del tracto respiratorio superiora  Muy frecuentes  41  3 
 Bronquitisa  17  2 
 Neumoníaa  16  10 
 Infección del tracto urinario  Frecuentes  8  1 
 Gripe  5  1\* 
 Sepsisa  4  4 
 Infección por citomegalovirusa  1  < 1\* 
 COVID-19d  7  4 
 Reactivación del Virus de la Hepatitis Bb  Poco frecuentes  -  - 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropeniaa  Muy frecuentes  44  39 
 Trombocitopeniaa  31  19 
 Anemiaa  27  12 
 Linfopeniaa  14  11 
 Leucopeniaa  12  6 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Hipogammaglobulinemiaa  Frecuentes  3  < 1\* 
 Reacción anafilácticab  Rara  -  - 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Disminución del apetito  Muy frecuentes  12  1 
 Hiperglucemia  Frecuentes  7  3 
 Hipocalcemia  6  1 
 Deshidratación  3  1\* 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Neuropatía periférica sensitiva  Muy frecuentes  32  3 
 Cefalea  12  < 1\* 
 Parestesia  11  < 1 
 Síncope  Frecuentes  2  2\* 
 **Trastornos cardiacos**  Fibrilación auricular  Frecuentes  4  1 
 **Trastornos vasculares**  Hipertensióna  Muy frecuentes  10  5 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Tosa  Muy frecuentes  25  < 1\* 
 Disneaa  21  3 
 Edema pulmonara  Frecuentes  1  < 1 
 **Trastornos gastrointestinales**  Estreñimiento  Muy frecuentes  33  1 
 Diarrea  32  4 
 Náuseas  26  2\* 
 Vómitos  16  1\* 
 Pancreatitisa  Frecuentes  1  1 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Dolor de espalda  Muy frecuentes  18  2 
 Espasmos musculares  14  < 1\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Fatiga  Muy frecuentes  26  4 
 Edema periféricoa  26  1 
 Fiebre  23  2 
 Astenia  21  2 
 Escalofríos  Frecuentes  9  < 1\* 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Reacción relacionada con la perfusiónc  Muy frecuentes  40  4 
 \*              No de grado 4.

          a              Indica la agrupación de términos.

          b              Reacción adversa poscomercialización.

          c              Reacción relacionada con la perfusión incluye términos definidos por los investigadores como asociados a la perfusión, ver más adelante.

          d              La incidencia está basada en un subgrupo de pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio en o después del 1 de febrero de 2020 (el inicio de la pandemia por COVID-19) de los estudios MMY3003, MMY3006, MMY3008 y MMY3013. 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones relacionadas con la perfusión (RRPs)*

En estudios clínicos (monoterapia y tratamientos en combinación; N=2066), la incidencia de RRPs de cualquier grado fue del 37% con la primera perfusión (16 mg/kg, semana 1) de DARZALEX, del 2% con la perfusión de la semana 2 y del 6% de forma acumulada con las perfusiones subsiguientes. Menos del 1% de los pacientes presentó una RRP de grado 3/4 con la perfusión de la semana 2 y con las perfusiones subsiguientes.

La mediana del tiempo hasta la aparición de una reacción fue de 1,5 horas (intervalo: de 0 a 72,8 horas). La incidencia de modificaciones de la perfusión debidas a reacciones fue del 36%. La mediana de la duración de las perfusiones de 16 mg/kg para la primera semana, la segunda semana y subsiguientes perfusiones fue de aproximadamente 7, 4 y 3 horas, respectivamente.

Las RRPs graves incluyeron broncoespasmo, disnea, edema laríngeo, edema pulmonar, reacciones adversas oculares (que incluyen derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado), hipoxia e hipertensión. Otras RRPs adversas incluyeron congestión nasal, tos, escalofríos, irritación de la garganta, visión borrosa, vómitos y náuseas (ver sección 4.4).

Cuando se interrumpió la administración de DARZALEX en el contexto de un TAPH (estudio MMY3006) durante una mediana de 3,75 (intervalo: 2,4; 6,9) meses, al reanudar la administración de DARZALEX, la incidencia de RRPs fue del 11% en la primera perfusión después del TAPH. La velocidad de perfusión/volumen de dilución utilizada cuando se reanudó el tratamiento fue la que se utilizó para la última perfusión de DARZALEX antes de la interrupción para el TAPH. Las RRPs que se produjeron al reanudar el tratamiento con DARZALEX después del TAPH fueron consistentes en cuanto a síntomas e intensidad (grado 3/4: < 1%) con las notificadas en otros estudios previos en la semana 2 o en perfusiones posteriores.

En el estudio MMY1001, los pacientes que recibieron daratumumab como tratamiento en combinación (n=97) recibieron la primera dosis de daratumumab de 16 mg/kg en la semana 1 dividida en dos días, es decir, 8 mg/kg el día 1 y el día 2, respectivamente. La incidencia de RRPs de cualquier grado fue del 42%, el 36% de los pacientes experimentaron RRPs el día 1 de la semana 1, el 4% el día 2 de la semana 1 y el 8% con las perfusiones subsiguientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de una reacción fue de 1,8 horas (intervalo: de 0,1 a 5,4 horas). La incidencia de interrupciones de la perfusión debido a reacciones fue del 30%. La mediana de la duración de las perfusiones fue de 4,2 h para el día 1 de la semana 1, de 4,2 h para el día 2 de la semana 1 y de 3,4 horas para las perfusiones subsiguientes.

*Infecciones*

En los pacientes que recibieron DARZALEX como tratamiento en combinación, se notificaron las siguientes infecciones de grado 3 o 4:

Estudios en pacientes con enfermedad en recaída/refractaria: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%.

Estudios en pacientes de nuevo diagnóstico: D‑VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.

La neumonía fue la infección grave (grado 3 ó 4) notificada con mayor frecuencia en los estudios. En estudios con control activo, las interrupciones del tratamiento debidas a infecciones ocurrieron en el 1-4% de los pacientes. Las infecciones mortales fueron principalmente debidas a neumonía y septicemia.

En pacientes tratados con DARZALEX como tratamiento en combinación, se notificaron las siguientes infecciones mortales (grado 5):

Estudios en pacientes con enfermedad en recaída/refractaria: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%.

Estudios en pacientes de nuevo diagnóstico: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

Abreviaturas: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexametasona; Rd=lenalidomida-dexametasona; Pd=pomalidomida-dexametasona; VMP=bortezomib-melfalán-prednisona; VTd=bortezomib-talidomida-dexametasona.

*Hemólisis*

Hay un riesgo teórico de hemólisis. Se deberá realizar una monitorización continua de esta señal de seguridad en los estudios clínicos y en los datos de seguridad poscomercialización.

Otras poblaciones especiales

En el estudio fase III MMY3007, que comparó el tratamiento con D-VMP con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, el análisis de seguridad del subgrupo de pacientes con puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), fue consistente con el de la población general (ver sección 5.1).

*Pacientes de edad avanzada*

De los 2459 pacientes que recibieron DARZALEX a la dosis recomendada, el 38% tenían entre 65 y 75 años de edad, y el 15% tenían 75 o más años de edad. No se observaron diferencias globales en la eficacia basadas en la edad. La incidencia de reacciones adversas graves fue superior en los pacientes más mayores que en los más jóvenes. Entre los pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento (n=1 213), las reacciones adversas graves más frecuentes que tuvieron lugar con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) fueron neumonía y sepsis. Entre los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (n=710), la reacción adversa grave más frecuente que tuvo lugar con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años de edad) fue la neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).