El medicamento GILENYA 0,5 mg CAPSULAS DURAS con los principios activos FINGOLIMOD tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) con la dosis de 0,5 mg fueron dolor de cabeza (24,5%), aumento de las enzimas hepáticas (15,2%), diarrea (12,6%), tos (12,3%), gripe (11,4%), sinusitis (10,9%) y dolor de espalda (10,0%).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se muestran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y procedentes de la experiencia poscomercialización mediante informes de casos espontáneos o casos de la bibliografía. Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 **Infecciones e infestaciones** 
  
 Muy frecuentes:  Gripe

          Sinusitis 
 Frecuentes:  Infecciones por virus herpes

          Bronquitis

          Tiña versicolor 
 Poco frecuentes:  Neumonía 
 Frecuencia no conocida:  Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)\*\*

          Infecciones criptocócicas\*\* 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
 Frecuentes:  Carcinoma de células basales 
 Poco frecuentes:  Melanoma maligno\*\*\*\* 
 Raras:  Linfoma\*\*\*

          Carcinoma de células escamosas\*\*\*\* 
 Muy raras:  Sarcoma de Kaposi\*\*\*\* 
 Frecuencia no conocida:  Carcinoma de células de Merkel\*\*\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Frecuentes:  Linfopenia

          Leucopenia 
 Poco frecuentes:  Trombocitopenia 
 Frecuencia no conocida:  Anemia hemolítica autoinmune\*\*\*

          Edema periférico\*\*\* 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuencia no conocida:  Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción, urticaria y angioedema al inicio del tratamiento\*\*\*

          Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS)\*\* 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes:  Depresión 
 Poco frecuentes:  Ánimo depresivo 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes:  Dolor de cabeza 
 Frecuentes:  Mareo

          Migraña 
 Poco frecuentes:  Convulsión 
 Raras:  Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)\* 
 Frecuencia no conocida:  Exacerbación grave de la enfermedad tras la suspensión del

          tratamiento con fingolimod\*\*\* 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes:  Visión borrosa 
 Poco frecuentes:  Edema macular 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes:  Bradicardia

          Bloqueo auriculoventricular 
 Muy raras:  Inversión de la onda T\*\*\* 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes:  Hipertensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes:  Tos 
 Frecuentes:  Disnea 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes:  Diarrea 
 Poco frecuentes:  Náuseas\*\*\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuencia no conocida:  Insuficiencia hepática aguda\*\*\* 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Frecuentes:  Eczema

          Alopecia

          Prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes:  Dolor de espalda 
 Frecuentes:  Mialgia

          Artralgia 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Frecuentes:  Astenia 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes:  Aumento de enzimas hepáticas (incrementos de alanina transaminasa, gamma glutamiltransferasa, aspartato transaminasa) 
 Frecuentes:  Pérdida de peso\*\*\*

          Incremento de triglicéridos sanguíneos 
 Poco frecuentes:  Disminución del recuento de neutrófilos 
 \*              La frecuencia se basa en una exposición estimada a fingolimod de 10 000 pacientes en el total de ensayos.

          \*\*              En la experiencia poscomercialización se han notificado LMP, IRIS e infecciones criptocócicas (incluyendo casos de meningitis criptocócica) (ver sección 4.4).

          \*\*\*              Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y bibliografía

          \*\*\*\*              La categoría de frecuencia y la evaluación del riesgo se basaron en una exposición estimada a fingolimod 0,5 mg de más de 24 000 pacientes en todos los ensayos clínicos. 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Infecciones*

En los ensayos clínicos de esclerosis múltiple la incidencia global de infecciones (65,1%) a la dosis de 0,5 mg fue similar a placebo. Sin embargo, en los pacientes tratados con fingolimod fueron más frecuentes las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente bronquitis y, en menor grado, infección por herpes y neumonía, comparado con placebo. Se han notificado algunos casos de infección por herpes diseminada, incluyendo casos mortales, incluso a dosis de 0,5 mg.

En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de infecciones con patógenos oportunistas, como los virales (p. ej. virus varicela zóster [VVZ], virus John Cunningham [VJC] que causa la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, virus hérpes simplex [VHS]), fúngicos (p. ej. criptococos incluyendo meningitis criptocócica) o bacterianos (p. ej. micobacteria atípica), algunos de los cuales han sido mortales (ver sección 4.4).

Se ha notificado infección por el virus del papiloma humano (VPH) incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer asociado a VPH durante el tratamiento con fingolimod en la experiencia poscomercialización (ver sección 4.4). Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod se debe considerar la vacunación contra el VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod teniendo en consideración las recomendaciones sobre vacunación. Se recomienda realizar pruebas de detección del cáncer incluyendo la prueba de Papanicolau, de acuerdo con las prácticas habituales.

*Edema macular*

En ensayos clínicos de esclerosis múltiple el 0,5% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de 0,5 mg y el 1,1% de los pacientes tratados con la dosis alta de 1,25 mg presentaron edema macular. La mayoría de los casos aparecieron dentro de los primeros 3‑4 meses de tratamiento. A algunos pacientes se les manifestó con visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero en otros fue asintomática y se les diagnosticó en un control oftalmológico de rutina. Generalmente el edema macular se mejoró o resolvió espontáneamente después de la suspensión del tratamiento. El riesgo de recurrencia después de la reexposición no ha sido evaluado.

La incidencia de edema macular es superior en pacientes con historia de uveítis (17% con historia de uveítis vs. 0,6% sin historia de uveítis). Gilenya no ha sido estudiado en pacientes con esclerosis múltiple con diabetes mellitus, una enfermedad que está asociada a un riesgo incrementado de edema macular (ver sección 4.4). En estudios clínicos de trasplante renal donde se incluyeron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con fingolimod 2,5 mg y 5 mg incrementó 2 veces la incidencia de edema macular.

*Bradiarritmia*

El inicio del tratamiento produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular. En ensayos clínicos de esclerosis múltiple la disminución máxima en el ritmo cardiaco apareció durante las 6 primeras horas del inicio del tratamiento, con una disminución media del ritmo cardiaco de 12‑13 latidos por minuto en fingolimod 0,5 mg. En los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg raramente se observó una frecuencia cardiaca por debajo de 40 latidos por minuto en adultos y por debajo de 50 latidos por minuto en pacientes pediátricos. De media el ritmo cardiaco volvió hacia los valores basales en aproximadamente 1 mes de tratamiento crónico. La bradicardia fue generalmente asintomática pero algunos pacientes experimentaron síntomas leves a moderados, incluyendo hipotensión, mareo, fatiga y/o palpitaciones, que se resolvieron durante las primeras 24 horas del inicio del tratamiento (ver también las secciones 4.4 y 5.1).

En ensayos clínicos de esclerosis múltiple se detectó bloqueo auriculoventricular de primer grado (prolongación del intervalo PR en el ECG) tras el inicio del tratamiento en pacientes adultos y en pacientes pediátricos. En los ensayos clínicos en adultos, ésto ocurrió en el 4,7% de los pacientes que recibían tratamiento con fingolimod 0,5 mg, en el 2,8% de los pacientes que recibían interferón beta-1a intramuscular, y en el 1,6% de los pacientes que recibieron placebo. En menos del 0,2% de los pacientes adultos con tratamiento con fingolimod 0,5 mg se detectó bloqueo auriculoventricular de segundo grado. En la experiencia poscomercialización, durante el periodo de monitorización de 6 horas después de la primera dosis con Gilenya se han observado casos aislados de bloqueo AV total y transitorio y que se resolvieron espontáneamente. Los pacientes se recuperaron espontáneamente. Las anormalidades en la conducción observadas tanto en los ensayos clínicos como durante la poscomercialización fueron típicamente transitorias, asintomáticas y se resolvieron durante las primeras 24 horas después del inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de pacientes no requirieron intervención médica, a un paciente que recibía fingolimod 0,5 mg se le administró isoprenalina por un bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz I asintomático.

Durante la experiencia poscomercialización, han habido casos aislados de aparición tardía dentro de las 24 horas de la primera dosis, incluyendo asístole transitoria y muerte por causa desconocida. Estos casos han sido confundidos por medicamentos concomitantes y/o enfermedad preexistente. La relación de estos casos con Gilenya es incierta.

*Presión arterial*

En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, fingolimod 0,5 mg se asoció con un incremento promedio de aproximadamente 3 mm de Hg de la presión sistólica y de aproximadamente 1 mm de Hg de la presión diastólica manifestada aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento. Este incremento persistía con la continuación del tratamiento. En el 6,5% de los pacientes que recibían fingolimod 0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes que recibían placebo se notificó hipertensión. En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipertensión durante el primer mes del inicio del tratamiento y en el primer día de tratamiento, que pueden requerir tratamiento con agentes antihipertensivos o la suspensión de Gilenya (ver también sección 4.4, Efectos en la presión arterial).

*Función hepática*

En pacientes adultos y pediátricos con esclerosis múltiple tratados con Gilenya, se ha descrito incremento de las enzimas hepáticas. En ensayos clínicos el 8,0% y 1,8% de los pacientes adultos tratados con fingolimod 0,5 mg presentaron una elevación asintomática en los niveles séricos de ALT de ≥3x ULN (límite superior de la normalidad) y de ≥5x ULN, respectivamente. Después de la reexposición, algunos pacientes experimentaron recurrencia en la elevación de las transaminasas hepáticas, que podría estar relacionada con el medicamento. En los ensayos clínicos las elevaciones de transaminasas ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, aunque mayoritariamente durante los primeros 12 meses. El nivel de ALT volvió a los valores normales aproximadamente 2 meses después de la suspensión del tratamiento. En un pequeño número de pacientes (N=10 en 1,25 mg, N=2 en 0,5 mg) que experimentaron elevaciones de ALT de ≥5x ULN y que continuaron el tratamiento con fingolimod, los niveles de ALT volvieron a los valores normales en aproximadamente 5 meses (ver también sección 4.4, Función hepática).

*Trastornos del sistema nervioso*

En los estudios clínicos, raramente se notificaron acontecimientos relacionados con el sistema nervioso, en pacientes tratados con las dosis más altas de fingolimod (1,25 ó 5,0 mg) incluyendo accidentes cerebrovasculares isquémicos y trastornos neurológicos atípicos, tales como casos parecidos a encefalomielitis aguda diseminada (EMAD).

Se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estatus epiléptico, con el uso de fingolimod en los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización.

*Eventos vasculares*

Raramente se han notificado casos de enfermedad oclusiva arterial que ocurrieron en pacientes tratados con las dosis más altas de fingolimod (1,25 mg).

*Sistema respiratorio*

Con el tratamiento con Gilenya, en el mes 1 se observaron disminuciones dosis dependiente leves en los valores del volumen espiratorio forzado (FEV1) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), que después permanecieron estables. En el mes 24, la disminución de los valores basales en porcentaje del valor de referencia previsto de FEV1 fue de 2,7% para fingolimod 0,5 mg, y 1,2% para placebo, una diferencia que se resolvió después de la suspensión del tratamiento. Para la DLCO las disminuciones en el mes 24 fueron de 3,3% para fingolimod 0,5 mg y 2,7% para placebo (ver también sección 4.4, Efectos respiratorios).

*Linfomas*

Ha habido casos de linfoma de tipos heterogéneos, tanto en estudios clínicos como durante la experiencia poscomercialización, incluyendo un caso mortal de linfoma de células B positivo a virus Epstein-Barr (EBV). La incidencia de casos de linfoma no Hodgkin (por células B y células T) fue mayor en los ensayos clínicos que lo esperado en la población general. También se notificaron algunos casos de linfoma de células T en la experiencia poscomercialización, incluyendo casos de linfomas de células T cutáneos (micosis fungoide) (ver también sección 4.4, Procesos cancerígenos).

*Síndrome hemofagocítico*

Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (SHF) con desenlace mortal asociado a pacientes tratados con fingolimod en el curso de una infección. El SHF es una enfermedad rara que se ha descrito asociada a infecciones, inmunosupresión y a diferentes enfermedades autoinmunes.

Población pediátrica

En el ensayo pediátrico controlado D2311 (ver sección 5.1), el perfil de seguridad en los pacientes pediátricos (de 10 años a menores de 18 años) que recibieron fingolimod 0,25 mg o 0,5 mg una vez al día fue en general, similar al observado en pacientes adultos. Sin embargo, en el ensayo se observaron más trastornos psiquiátricos y neurológicos. En este subgrupo se requiere precaución dado que se dispone de un conocimiento muy limitado procedente del ensayo clínico.

En el ensayo pediátrico, los casos de convulsiones se notificaron en un 5,6% de los pacientes tratados con fingolimod y en un 0,9% de los pacientes tratados con interferón beta-1a.

Se sabe que la población con esclerosis múltiple tiene depresión y ansiedad con mayor frecuencia. También se ha notificado depresión y ansiedad en los pacientes pediátricos tratados con fingolimod.

Se han descrito incrementos de bilirrubina aislados leves en pacientes pediátricos en tratamiento con fingolimod.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).