El medicamento ALZIL PLUS 5 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos ROSUVASTATINA  CALCICA, EZETIMIBA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.

En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2.396 pacientes, con una estatina a 11.308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes.

Las reacciones adversas fueron por lo general leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.

Según los datos disponibles, en los ensayos clínicos se trataron 1.200 pacientes con una combinación de rosuvastatina y ezetimiba. Como se ha notificado en la bibliografía publicada, los acontecimientos adversos más frecuentes relativos al tratamiento combinado de rosuvastatina y ezetimiba en los pacientes hipercolesterolémicos son aumento de las transaminasas hepáticas, problemas gastrointestinales y dolor muscular. Son reacciones adversas conocidas de los principios activos. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica entre la rosuvastatina y la ezetimiba, en cuanto a efectos adversos (ver sección 5.2).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raros (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raros (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Clasificación Órgano o sistema**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy raras**  **Frecuencia no conocida** 
            
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*      Trombocitopenia2    Trombocitopenia5 
 *Trastornos del sistema inmunológico*      Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema2    hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxis y angioedema)5 
 *Trastornos endocrinos*  Diabetes Mellitus1,2         
 *Transtornos del metabolismo y de la nutrición*    disminución del apetito 3       
 *Trastornos psiquiátricos*          Depresión2,5 
 *Trastornos del sistema nervioso*  Cefalea2,4

          Mareos2  parestesia4    Polineuropatía2

          Pérdida de memoria2  Neuropatía periférica2

          Alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas)2

          Mareos5

          Parestesia5

          Miastenia grave 
 *Trastornos oculares*          Miastenia ocular 
 *Transtornos vasculares*    sofocos3 hipertensión3       
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*    Tos3      Tos2

          Disnea2,5 
 *Trastornos gastrointestinales*  Estreñimiento2

          Náusas2

          Dolor abdominal2,3

          Diarrea3

          Flatulencia3  Dispepsia3

          reflujo gastroesofágico3 naúsea3

          sequedad de boca4

          gastritis4  Pancreatitis2    Diarrea2

          Pancreatitis5

          Estreñimiento5 
 *Trastornos hepatobiliares*      Aumento de las trasnsaminasas hepáticas2  Ictericia2

          Hepatitis2  hepatitis5

          colelitiasis5 colecistitis5 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*    Prurito2,4

          Exantema2,4

          Urticaria2,4      Síndrome de Stevens-Johnson2

          Eritema multiforme5

          Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  Mialgia2,4  Artralgia3 Espasmos musculares3  Dolor en el cuello3

          Dolor de espalda4 Debilidad muscular4 Dolor en las extremidades4  Miopatía (incluida miositis)2

          Rabdomiolisis2

          Síndrome similar al lupus

          Rotura muscular  Artralgia2  Artralgia5

          Miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario2

          Alteraciones en los tendones, a veces agravadas por rotura2

          Mialgia5

          Miopatía/Rabdomiolisis5 (ver sección 4.4) 
 *Trastornos renales y urinarios*        Hematuria2   
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama*        Ginecomastia2   
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*  Astenia2

          Fatiga3  Dolor en el pecho3

          Dolor3

          Astenia4

          Edema periférico4      Edema2

          Astenia5 
 *Exploraciones complementarias*  Aumento de la ALT y/o AST4  Aumento de la ALT y/o AST3 Aumento de la CPK en sangre3 Aumento de la gamma-glutamiltransferasa3 Análisis de función hepática anormal3       

1 La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión) – para rosuvastatina.

2 Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia posterior a la comercialización.

3 La ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en los pacientes tratados con ezetimiba (N = 2.396) y una mayor incidencia que en los tratados con el placebo (N = 1.159).

4 La ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en los pacientes que recibieron ezetimiba coadministrada con una estatina (N = 11.308) y una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N = 9.361).

5 Reacciones adversas adicionales de ezetimiba notificadas en la experiencia posterior a la comercialización. Dado que estas experiencias adversas se han identificado a partir de informes espontáneos, se desconocen sus verdaderas frecuencias y no es posible estimarlas.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente.

*Efectos renales* *:* se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un menor incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento. Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

*Efectos sobre el músculo esquelético* *:* se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.

Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

*Efectos hepáticos* *:* como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

*Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:*

- Disfunción sexual
- Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4)

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg de rosuvastatina.

*Valores de laboratorio*

En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo (ver sección 4.4.)

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1.674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba sola frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de Alzil plus en niños menores de 18 años de edad no se ha establecido (ver sección 5.1).

*Rosuvastatina*: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina kinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.

*Ezetimiba:* En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

    Pacientes pediátricos (entre 6 y 17 años de edad)

En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).