El medicamento EZETIMIBA/SIMVASTATINA KRKA 10 MG/10 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos EZETIMIBA, SIMVASTATINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
- Muy frecuentes (? 1/10)
- Frecuentes (? 1/100 to < 1/10)
- Poco frecuentes (? 1/1,000 to < 1/100)
- Raras (? 1/10,000 to < 1/1,000)
- Muy raras (< 1/10,000)
- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de ezetimiba/simvastatina (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a ezetimiba/simvastatina) en aproximadamente 12.000 pacientes participantes en ensayos clínicos. Las siguientes reacciones adversas se observaron en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina (N=2.404) y con mayor incidencia que con placebo (N=1.340).

Lista tabulada de reacciones adversas

 **Reacciones adversas con ezetimiba/simvastatina y con una mayor incidencia que con placebo** 
  
 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
 Exploraciones complementarias  elevación de ALT y/o AST; aumento de la CK sanguínea  Frecuentes 
   aumento de la bilirrubina sanguínea; aumento del ácido úrico sanguíneo; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento del cociente internacional normalizado; presencia de proteínas en orina; disminución de peso  Poco frecuentes 
 Trastornos del sistema nervioso  mareos; cefalea  Poco frecuentes 
 Trastornos gastrointestinales  dolor abdominal; molestias abdominales; dolor abdominal superior; dispepsia; flatulencia; náuseas; vómitos  Poco frecuentes 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  prurito; erupción  Poco frecuentes 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  artralgia; espasmos musculares; debilidad muscular; molestias musculoesqueléticas; dolor del cuello; dolor en las extremidades  Poco frecuentes 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  astenia; cansancio; malestar; edema periférico  Poco frecuentes 
 Trastornos psiquiátricos  trastornos del sueño  Poco frecuentes 

Las siguientes reacciones adversas se observaron en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina (N=9.595) y con una mayor incidencia que con las estatinas administradas solas (N=8.883).

 **Reacciones adversas con ezetimiba/simvastatina y con una incidencia mayor que con las estatinas** 
  
 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
 Exploraciones complementarias  elevación de ALT y/o AST  Frecuentes 
   elevación de la bilirrubina sanguínea; elevación de la CK sanguínea; elevación de la gamma-glutamil transferasa  Poco frecuentes 
 Trastornos del sistema nervioso  cefalea; parestesias  Poco frecuentes 
 Trastornos gastrointestinales  distensión abdominal; diarrea; sequedad de boca; dispepsia; flatulencia; enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos  Poco frecuentes 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  prurito; erupción; urticaria  Poco frecuentes 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  mialgia  Frecuentes 
   artralgia; lumbalgia; espasmos musculares; debilidad muscular; dolor musculoesquelético; dolor en la extremidad  Poco frecuentes 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  astenia; dolor en el pecho; cansancio; edema periférico  Poco frecuentes 
 Trastornos psiquiátricos  insomnio  Poco frecuentes 

Población pediátrica

En un ensayo que incluyó pacientes adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (>3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) de los pacientes en tratamiento con ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo de simvastatina en monoterapia; estos datos fueron, respectivamente, del 2% (2 pacientes) y del 0% para la elevación de CPK (>10 x LSN). No se comunicaron casos de miopatía.

Este estudio no era adecuado para comparar reacciones adversas farmacológicas raras.

Pacientes con cardiopatía coronaria y antecedentes de un acontecimiento de SCA

En el estudio IMPROVE-IT (ver sección 5.1), realizado en 18.144 pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina 10/40 mg (n=9.067; de los cuales al 6% se les incrementó la dosis a ezetimiba/simvastatina 10/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n=9.077; de los cuales al 27% se les incrementó la dosis a simvastatina 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante una mediana de seguimiento de 6,0 años*.* La tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue del 10,6% en los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y del 10,1% en los pacientes tratados con simvastatina. La incidencia de miopatía fue del 0,2% con ezetimiba/simvastatina y del 0,1% con simvastatina. La miopatía se definió como debilidad o dolor muscular sin causa aparente con una concentración sérica de CPK ≥ 10 x LSN o dos valores consecutivos de CPK ≥ 5 y < 10 x LSN. La incidencia de rabdomiólisis fue del 0,1% con ezetimiba/simvastatina y del 0,2% con simvastatina, definiéndose rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular sin causa aparente con una concentración sérica de CPK ≥ 10 x LSN con lesión renal probada, dos valores consecutivos de CPK ≥ 5 x LSN y < 10 x LSN con lesión renal probada o una CPK ≥ 10.000 UI/l sin que se encuentre lesión renal. La incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 x LSN) fue del 2,5% con ezetimiba/simvastatina y del 2,3% con simvastatina. (Ver sección 4.4). Se comunicaron efectos adversos relacionados con la vesícula biliar en el 3,1% de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y en el 3,5% de los que recibieron simvastatina. La incidencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5% en ambos grupos de tratamiento. Durante el estudio se diagnosticaron casos de cáncer (definidos como nuevos casos de cáncer) en el 9,4% frente al 9,5%, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

En el Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (ver sección 5.1), que incluyó a más de 9.000 pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina 10/20 mg al día (n=4.650) o placebo (n=4.620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante una mediana de seguimiento de 4,9 años. En este ensayo, sólo se registraron acontecimientos adversos graves e interrupciones del tratamiento debidos a cualquier acontecimiento adverso. Los índices de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fueron comparables (10,4% en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina, 9,8% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2% en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y del 0,1% en pacientes tratados con placebo. Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3x LSN) se produjeron en el 0,7% de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina en comparación con el 0,6% de los pacientes tratados con placebo. (Ver sección 4.4). En este ensayo, no hubo aumentos clínicamente significativos en la incidencia de acontecimientos adversos pre-especificados, incluyendo cáncer (9,4 % para ezetimiba/simvastatina, 9,5 % para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.

Valores de laboratorio

En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las transaminasas séricas (ALT y/o AST >3 x LSN, consecutivas) fue del 1,7% para los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de discontinuar el tratamiento o con un tratamiento continuo. (Ver sección 4.4).

Se observaron elevaciones clínicamente importantes de CK (>10 x LSN) en un 0,2% de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina.

Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificadas en el uso después de la comercialización con ezetimiba/simvastatina o durante los ensayos clínicos o durante su uso después de la comercialización con uno de los componentes individuales.

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático:* trombocitopenia; anemia
*Trastornos del sistema inmune:* hipersensibilidad, anafilaxis (muy rara)
*Trastornos del sistema nervioso:* neuropatía periférica; pérdida de memoria

*Trastornos oculares:*

*Raras:* visión borrosa, discapacidad visual
*Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:* tos, disnea, enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4)
*Trastornos gastrointestinales:* estreñimiento; pancreatitis; gastritis

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* alopecia; eritema multiforme, rash, urticaria, angioedema.

*Muy raras:* erupciones liquenoides medicamentosas
*Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* calambres musculares; miopatía\* (incluyendo miositis); rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (ver sección 4.4); tendonopatía, algunas veces complicada con rotura; miopatía necrosante inmunomediada (MNIM) (frecuencia no conocida)\*\*

*Muy raras*: rotura muscular

\* En un ensayo clínico, la aparición de miopatía fue más común en pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día en comparación con los pacientes en tratamiento con dosis de 20 mg/día (1,0% frente a 0,02% respectivamente) (ver secciones 4.4 y 4.5).

\*\* Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrosante inmunomediada (MNIM), una miopatía autoinmune, durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por: debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina cinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina; biopsia muscular que muestra miopatía necrosante sin inflamación significativa; mejoría con medicamentos inmunosupresores (ver sección 4.4).
*Trastornos del metabolismo y la nutrición:* disminución del apetito
*Trastornos vasculares:* sofocos; hipertensión
*Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* dolor

*Trastornos hepatobiliares:* hepatitis/ictericia; insuficiencia hepática mortal y no mortal; colelitiasis; colecistitis
*Trastornos del aparato reproductor y de la mama:* disfunción eréctil

*Muy raras:* ginecomastia
*Trastornos psiquiátricos:* depresión, insomnio

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes manifestaciones: angioedema, pseudolupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación de los glóbulos rojos, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

*Valores de laboratorio:* aumento de la fosfatasa alcalina; anomalías en las pruebas de función hepática.

Se han comunicado aumentos en la HbA1c y en los niveles de glucosa sérica en ayunas con estatinas, incluyendo simvastatina.

Tras la comercialización, con rara frecuencia ha habido informes de daño cognitivo (p. ej. pérdida de memoria, tendencia al olvido, amnesia, alteración de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas, incluyendo simvastatina. Por lo general, los informes no son graves y son reversibles después de la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta la aparición del síntoma (desde 1 día hasta años) y la resolución del síntoma (mediana de 3 semanas).

Con algunas estatinas se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos adicionales:

- Alteraciones del sueño, incluyendo pesadillas
- Disfunción sexual
- Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5,6 mmol/l, el IMC> 30 kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión arterial).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

    Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.