El medicamento KEYTRUDA 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos PEMBROLIZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con pembrolizumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo). Las frecuencias incluidas a continuación y en la Tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador.

*Pembrolizumab en monoterapia (ver sección 4.2)*

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en monoterapia en ensayos clínicos en 7 631 pacientes en los diferentes tipos de tumores y en cuatro dosis (2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas). En esta población de pacientes, la mediana del tiempo de observación fue de 8,5 meses (rango: 1 día a 39 meses) y las reacciones adversas más frecuentes con pembrolizumab fueron fatiga (31%), diarrea (22%) y náuseas (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para monoterapia fueron de intensidad de Grados 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas inmunomediadas y reacciones graves asociadas a la perfusión (ver sección 4.4). La incidencia de reacciones adversas inmunomediadas con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante fue del 37% para todos los Grados y del 9% para Grados 3-5 y, en el contexto metastásico fue del 25% para todos los Grados y del 6% para Grados 3-5. No se identificaron nuevas reacciones adversas inmunomediadas en el contexto adyuvante.

*Pembrolizumab en combinación con quimioterapia (ver sección 4.2)*

Cuando pembrolizumab se administre en combinación, consulte el SmPC de los respectivos componentes del tratamiento en combinación, antes de iniciar el tratamiento.

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos en 5 183 pacientes en los diferentes tipos de tumores que recibieron 200 mg, 2 mg/kg de peso corporal o 10 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab cada 3 semanas. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (52%), náuseas (52%), fatiga (35%), diarrea (33%), estreñimiento (32%), vómitos (28%), apetito disminuido (28%), recuento de neutrófilos disminuido (27%) y neutropenia (25%). La incidencia de reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CPNM fue del 69% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 61% con la quimioterapia sola, en pacientes con CCECC fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia más cetuximab, en pacientes con carcinoma de esófago fue del 86% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 83% con la quimioterapia sola, en pacientes con CMTN fue del 80% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 77% con la quimioterapia sola, en pacientes con cáncer de cuello uterino fue del 82% con pembrolizumab en combinación y del 75% con la quimioterapia, con o sin bevacizumab, en pacientes con cáncer gástrico fue del 74% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación (quimioterapia con o sin trastuzumab) y del 68% con la quimioterapia con o sin trastuzumab, y en pacientes con carcinoma de vías biliares fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia sola.

*Pembrolizumab en combinación con un inhibidor de la tirosina-cinasa (ITC) (ver sección 4.2)*

Cuando pembrolizumab se administre en combinación con axitinib o lenvatinib, consulte el SmPC de axitinib o lenvatinib antes del inicio del tratamiento. Para información adicional de seguridad sobre lenvatinib relacionada con el CCR avanzado, ver el SmPC de Kisplyx, y para el CE avanzado, ver el SmPC de Lenvima. Para información adicional de seguridad sobre axitinib y la elevación de las enzimas hepáticas, ver también la sección 4.4.

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib en CCR avanzado y en combinación con lenvatinib en CE avanzado en ensayos clínicos, en un total de 1 456 pacientes con CCR avanzado o CE avanzado que recibieron 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas con axitinib 5 mg dos veces al día o con lenvatinib 20 mg una vez al día, según correspondía. En estas poblaciones de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (58%), hipertensión (54%), hipotiroidismo (46%), fatiga (41%), apetito disminuido (40%), náuseas (40%), artralgia (30%), vómitos (28%), peso disminuido (28%), disfonía (28%), dolor abdominal (28%), proteinuria (27%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (26%), erupción (26%), estomatitis (25%), estreñimiento (25%), dolor musculoesquelético (23%), cefalea (23%) y tos (21%). Las reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CCR fueron el 80% para pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib y el 71% para sunitinib en monoterapia. En pacientes con CE, las reacciones adversas de Grados 3-5 fueron el 89% para pembrolizumab en combinación con lenvatinib y el 73% para la quimioterapia sola.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de pembrolizumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia u otros medicamentos antitumorales o notificadas con el uso de pembrolizumab tras la comercialización se incluyen en la Tabla 2. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas que se sabe que se producen con pembrolizumab o con los componentes del tratamiento en combinación administrados solos, pueden producirse durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso aunque estas reacciones no fueran notificadas en los ensayos clínicos del tratamiento en combinación.

Para información adicional de seguridad cuando pembrolizumab se administra en combinación, consulte el SmPC de los respectivos componentes del tratamiento en combinación.

**Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes tratados con pembrolizumab** **†**

   **Monoterapia**  **En combinación con quimioterapia**  **En combinación con axitinib o lenvatinib** 
        
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuentes      infección del tracto urinario 
 Frecuentes  neumonía  neumonía  neumonía 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  anemia  anemia, neutropenia, trombocitopenia  anemia 
 Frecuentes  trombocitopenia, neutropenia, linfopenia  neutropenia febril, leucopenia, linfopenia  neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia 
 Poco frecuentes  leucopenia, trombocitopenia inmune, eosinofilia  eosinofilia  eosinofilia 
 Raras  linfohistiocitosis hemofagocítica, anemia hemolítica, aplasia eritrocitaria pura  anemia hemolítica, trombocitopenia inmune   
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  reacción asociada a la perfusión?  reacción asociada a la perfusión?  reacción asociada a la perfusión? 
 Poco frecuentes  sarcoidosis?     
 Raras    sarcoidosis   
 Frecuencia no conocida  rechazo de trasplantes de órganos sólidos     
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  hipotiroidismo?  hipotiroidismo?  hipotiroidismo 
 Frecuentes  hipertiroidismo  insuficiencia suprarrenal?, tiroiditis?, hipertiroidismo?  insuficiencia suprarrenal?, hipertiroidismo, tiroiditis? 
 Poco frecuentes  insuficiencia suprarrenal?, hipofisitis?, tiroiditis?  hipofisitis?  hipofisitis? 
 Raras  hipoparatiroidismo  hipoparatiroidismo  hipoparatiroidismo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  apetito disminuido  hipocalemia, apetito disminuido  apetito disminuido 
 Frecuentes  hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia  hiponatremia, hipocalcemia  hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia 
 Poco frecuentes  diabetes mellitus tipo 1?  diabetes mellitus tipo 1?  diabetes mellitus tipo 1? 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Muy frecuentes    insomnio   
 Frecuentes  insomnio    insomnio 
 **Trastornos d** **el sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefalea  neuropatía periférica, cefalea  cefalea, disgeusia 
 Frecuentes  mareo, neuropatía periférica, letargia, disgeusia  mareo, disgeusia, letargia  mareo, neuropatía periférica, letargia 
 Poco frecuentes  síndrome miasténico?, epilepsia  encefalitis?, epilepsia  síndrome miasténico?, encefalitis? 
 Raras  síndrome de Guillain‑Barré?, encefalitis?, mielitis?, neuritis óptica, meningitis (aséptica)?  síndrome miasténico, síndrome de Guillain‑Barré?, neuritis óptica  neuritis óptica 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  ojo seco  ojo seco  ojo seco 
 Poco frecuentes  uveítis?    uveítis? 
 Raras  síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada  uveítis?  síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular)  arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular)  arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular) 
 Poco frecuentes  miocarditis, derrame pericárdico, pericarditis  miocarditis?, derrame pericárdico, pericarditis  miocarditis, derrame pericárdico 
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes      hipertensión 
 Frecuentes  hipertensión  hipertensión   
 Poco frecuentes    vasculitis?  vasculitis? 
 Raras  vasculitis?     
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  disnea, tos  disnea, tos  disnea, tos 
 Frecuentes  neumonitis?  neumonitis?  neumonitis? 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, dolor abdominal?, náuseas, vómitos, estreñimiento  diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal?, estreñimiento  diarrea, dolor abdominal?, náuseas, vómitos, estreñimiento 
 Frecuentes  colitis?, boca seca  colitis?, gastritis?, boca seca  colitis?, pancreatitis?, gastritis?, boca seca 
 Poco frecuentes  pancreatitis?, gastritis?, ulceración gastrointestinal?  pancreatitis?, ulceración gastrointestinal?  ulceración gastrointestinal? 
 Raras  insuficiencia pancreática exocrina, perforación de intestino delgado, enfermedad celíaca  insuficiencia pancreática exocrina, perforación de intestino delgado, enfermedad celíaca  perforación de intestino delgado 
 Frecuencia no conocida      insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  hepatitis?  hepatitis?  hepatitis? 
 Raras  colangitis esclerosante  colangitis esclerosante?   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  prurito?, erupción?  alopecia, prurito?,erupción?  erupción?, prurito? 
 Frecuentes  reacciones cutáneas graves?, eritema, dermatitis, piel seca, vitíligo?, eczema, alopecia, dermatitis acneiforme  reacciones cutáneas graves?, eritema, dermatitis, piel seca, dermatitis acneiforme, eczema  reacciones cutáneas graves?, dermatitis, piel seca, eritema, dermatitis acneiforme, alopecia 
 Poco frecuentes  psoriasis, queratosis liquenoide?, pápula, cambios de color del pelo  psoriasis, vitíligo?, pápula  eczema, queratosis liquenoide?, psoriasis, vitíligo?, pápula, cambios de color del pelo 
 Raras  síndrome de Stevens-Johnson, eritema nudoso, necrólisis epidérmica tóxica  síndrome de Stevens‑Johnson, queratosis liquenoide?, eritema nudoso, cambios de color del pelo  necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesquelético?, artralgia  dolor musculoesquelético?, artralgia  artralgia, dolor musculoesquelético?, miositis?, dolor en una extremidad 
 Frecuentes  miositis?, dolor en una extremidad, artritis?  miositis?, dolor en una extremidad, artritis?  artritis? 
 Poco frecuentes  tenosinovitis?  tenosinovitis?  tenosinovitis? 
 Raras  síndrome de Sjögren  síndrome de Sjögren  síndrome de Sjögren 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes    lesión renal aguda  nefritis? 
 Poco frecuentes  nefritis?  nefritis?, cistitis no infecciosa   
 Raras  cistitis no infecciosa    cistitis no infecciosa 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de adminis** **tración** 
 Muy frecuentes  fatiga, astenia, edema?, pirexia  fatiga, astenia, pirexia  fatiga, astenia, edema?, pirexia 
 Frecuentes  enfermedad de tipo gripal, escalofríos  edema?, enfermedad de tipo gripal, escalofríos  enfermedad de tipo gripal, escalofríos 
 **Exp** **loraciones complementarias** 
 Muy frecuentes    alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada  lipasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, creatinina en sangre elevada 
 Frecuentes  alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia, bilirrubina elevada en sangre, creatinina en sangre elevada  bilirrubina elevada en sangre, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, creatinina en sangre elevada, hipercalcemia  amilasa elevada, bilirrubina elevada en sangre, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia 
 Poco frecuentes  amilasa elevada  amilasa elevada   

†Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 2 pueden no ser totalmente atribuibles a pembrolizumab en monoterapia, sino también incluir contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.

‡Basado en una consulta estándar que incluye bradiarritmias y taquiarritmias.

\*Los siguientes términos representan a un grupo de acontecimientos relacionados que describen a una enfermedad más que a un acontecimiento aislado:

- reacción asociada a la perfusión (hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, hipersensibilidad, reacción de hipersensibilidad relacionada con la perfusión, síndrome de liberación de citocina y enfermedad del suero)
- sarcoidosis (sarcoidosis cutánea y sarcoidosis pulmonar)
- hipotiroidismo (mixedema, hipotiroidismo inmunomediado e hipotiroidismo autoinmune)
- insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison, insuficiencia corticosuprarrenal aguda e insuficiencia adrenocortical secundaria)
- tiroiditis (tiroiditis autoinmune, tiroiditis silenciosa, trastorno de tiroides, tiroiditis aguda y tiroiditis inmunomediada)
- hipertiroidismo (enfermedad de Basedow)
- hipofisitis (hipopituitarismo e hipofisitis linfocítica)
- diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidosis diabética)
- síndrome miasténico (miastenia gravis, incluida la exacerbación)
- encefalitis (encefalitis autoinmune y encefalitis no infecciosa)
- síndrome de Guillain-Barré (neuropatía axonal y polineuropatía desmielinizante)
- mielitis (incluida la mielitis transversa)
- meningitis aséptica (meningitis y meningitis no infectiva)
- uveítis (coriorretinitis, iritis e iridociclitis)
- miocarditis (miocarditis autoinmune)
- vasculitis (vasculitis del sistema nervioso central, aortitis y arteritis de células gigantes)
- neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizativa, neumonitis inmunomediada, enfermedad pulmonar inmunomediada y enfermedad pulmonar autoinmune)
- dolor abdominal (molestia abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en la zona inferior del abdomen)
- colitis (colitis microscópica, enterocolitis, enterocolitis hemorrágica, colitis autoinmune y enterocolitis inmunomediada)
- gastritis (gastritis erosiva y gastritis hemorrágica)
- pancreatitis (pancreatitis autoinmune, pancreatitis aguda y pancreatitis inmunomediada)
- ulceración gastrointestinal (úlcera gástrica y úlcera duodenal)
- hepatitis (hepatitis autoinmunitaria, hepatitis inmunomediada, lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis aguda)
- colangitis esclerosante (colangitis inmunomediada)
- prurito (urticaria, urticaria papular y prurito genital)
- erupción (erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular y erupción genital)
- reacciones cutáneas graves (erupción exfoliativa, pénfigo y las siguientes reacciones de Grado ≥ 3: vasculitis cutánea, dermatitis ampollar, dermatitis exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema multiforme, liquen plano, liquen plano oral, penfigoide, prurito, prurito genital, erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción prurítica, erupción pustular, necrosis de la piel y erupción cutánea tóxica)
- vitíligo (despigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel e hipopigmentación del párpado)
- queratosis liquenoide (liquen plano y liquen escleroso)
- dolor musculoesquelético (molestia musculoesquelética, dolor de espalda, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético y tortícolis)
- miositis (mialgia, miopatía, miositis necrotizante, polimialgia reumática y rabdomiolisis)
- artritis (hinchazón articular, poliartritis, derrame articular, artritis autoinmune y artritis inmunomediada)
- tenosinovitis (tendinitis, sinovitis y dolor tendinoso)
- nefritis (nefritis autoinmune, nefritis inmunomediada, nefritis tubulointersticial y fallo renal, fallo renal agudo o lesión renal aguda con evidencia de nefritis, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, glomerulonefritis membranosa y glomerulonefritis aguda)
- edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de líquido, retención de líquidos, edema palpebral y edema de labio, edema de cara, edema localizado y edema periorbital)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en pacientes que recibieron pembrolizumab en cuatro dosis (2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas o 200 mg cada 3 semanas) en ensayos clínicos (ver sección 5.1). Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

*Reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4)*

*Neumonitis inmunomediada*

Se produjo neumonitis en 324 (4,2%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) y 9 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3,9 meses (rango: 2 días a 27,2 meses). La mediana de duración fue de 2,0 meses (rango: 1 día a 51,0+ meses). La neumonitis se produjo más frecuentemente en pacientes con antecedentes de radiación torácica previa (8,1%) que en pacientes que no recibieron radiación torácica previa (3,9%). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 131 (1,7%) pacientes y se resolvió en 196 pacientes, 6 con secuelas.

En pacientes con CPNM, se produjo neumonitis en 230 (6,1%), incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) y 10 (0,3%) pacientes, respectivamente. En pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, se produjo neumonitis en el 8,9% con antecedentes de radiación torácica previa. En pacientes con LHc, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) osciló entre 5,2% y 10,8% para pacientes con LHc en el ensayo KEYNOTE-087 (n=210) y en el ensayo KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente.

*Colitis inmunomediada*

Se produjo colitis en 158 (2,1%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 49 (0,6%), 82 (1,1%) y 6 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 4,3 meses (rango: 2 días a 24,3 meses). La mediana de duración fue de 1,1 mes (rango: 1 día a 45,2 meses). La colitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 48 (0,6%) pacientes y se resolvió en 132 pacientes, 2 con secuelas. En pacientes con cáncer colorrectal tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=153), la incidencia de colitis fue de 6,5% (todos los Grados) con 2,0% de Grado 3 y 1,3% de Grado 4.

*Hepatitis inmunomediada*

Se produjo hepatitis en 80 (1,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 12 (0,2%), 55 (0,7%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 3,5 meses (rango: 8 días a 26,3 meses). La mediana de duración fue de 1,3 meses (rango: 1 día a 29,0+ meses). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 37 (0,5%) pacientes y se resolvió en 60 pacientes.

*Nefritis inmunomediada*

Se produjo nefritis en 37 (0,5%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 11 (0,1%), 19 (0,2%) y 2 (< 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo hasta la aparición de nefritis fue de 4,2 meses (rango: 12 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de 3,3 meses (rango: 6 días a 28,2+ meses). La nefritis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 17 (0,2%) pacientes y se resolvió en 25 pacientes, 5 con secuelas. En pacientes con CPNM no escamoso tratados con pembrolizumab en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n=488), la incidencia de nefritis fue de 1,4% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 y 0,4% de Grado 4.

*Endocrinopatías inmunomediadas*

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 74 (1,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 34 (0,4%), 31 (0,4%) y 4 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de insuficiencia suprarrenal fue de 5,4 meses (rango: 1 día a 23,7 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango: 3 días a 40,1+ meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 13 (0,2%) pacientes y se resolvió en 28 pacientes, 11 con secuelas.

Se produjo hipofisitis en 52 (0,7%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 23 (0,3%), 24 (0,3%) y 1 (< 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 5,9 meses (rango: 1 día a 17,7 meses). La mediana de duración fue de 3,6 meses (rango: 3 días a 48,1+ meses). La hipofisitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 14 (0,2%) pacientes y se resolvió en 23 pacientes, 8 con secuelas.

Se produjo hipertiroidismo en 394 (5,2%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 108 (1,4%) y 9 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 1,4 meses (rango: 1 día a 23,2 meses). La mediana de duración fue de 1,6 meses (rango: 4 días a 43,1+ meses). El hipertiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 4 (0,1%) pacientes y se resolvió en 326 (82,7%) pacientes, 11 con secuelas. En pacientes con melanoma, CPNM y CCR tratados con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante (n=2 060), la incidencia de hipertiroidismo fue del 11,0%, la mayoría de los cuales fueron de Grado 1 o 2.

Se produjo hipotiroidismo en 939 (12,3%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 687 (9,0%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 3,4 meses (rango: 1 día a 25,9 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango: 2 días a 63,0+ meses). El hipotiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 6 (0,1%) pacientes. El hipotiroidismo se resolvió en 216 (23,0%) pacientes, 16 con secuelas. En pacientes con LHc (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, de la que todos los casos fueron de Grados 1 o 2. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=909), la incidencia de hipotiroidismo fue de 16,1% (todos los Grados), con 0,3% de Grado 3. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15,2%, de los cuales todos fueron de Grados 1 o 2. En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib (n=1 456), la incidencia de hipotiroidismo fue de 46,2% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 o 4. En pacientes con melanoma, CPNM y CCR tratados con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante (n=2 060), la incidencia de hipotiroidismo fue del 18,5%, la mayoría de los cuales fueron de Grado 1 o 2.

*Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas*

Se produjeron reacciones adversas cutáneas graves inmunomediadas en 130 (1,7%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 11 (0,1%), 103 (1,3%), 1 (< 0,1%) y 1 (? 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones cutáneas graves fue de 2,8 meses (rango: 2 días a 25,5 meses). La mediana de duración fue de 1,9 meses (rango: 1 día a 47,1+ meses). Las reacciones cutáneas graves condujeron a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 18 (0,2%) pacientes. Las reacciones cutáneas graves se resolvieron en 95 pacientes, 2 con secuelas.

Se han observado casos raros de SSJ y NET, algunos de ellos con desenlace mortal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Complicaciones del TPH alogénico en LHc*

En el ensayo KEYNOTE-013, de 14 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 6 pacientes notificaron EICH aguda y 1 paciente notificó EICH crónica, sin ser ninguno de los casos mortal. Dos pacientes sufrieron enfermedad veno-oclusiva hepática, siendo uno de los casos mortal. Un paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

En el ensayo KEYNOTE-087, de 32 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 16 pacientes notificaron EICH aguda y 7 pacientes notificaron EICH crónica, siendo dos de los casos mortales. Ningún paciente sufrió enfermedad veno-oclusiva hepática. Ningún paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

En el ensayo KEYNOTE-204, de 14 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 8 pacientes notificaron EICH aguda y 3 pacientes notificaron EICH crónica, sin ser ninguno de los casos mortal. Ningún paciente sufrió enfermedad veno-oclusiva hepática. Un paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

*Enzimas hepáticas elevadas cuando pembrolizumab se combina con axitinib en CCR*

En un ensayo clínico con pacientes con CCR, no tratados previamente, que recibieron pembrolizumab en combinación con axitinib, se observó una incidencia más alta de lo esperado en ALT elevada (20%) y AST elevada (13%) de Grados 3 y 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de ALT elevada fue de 2,3 meses (rango: 7 días a 19,8 meses). En pacientes con ALT ≥ 3 veces el LSN (Grados 2-4, n=116), ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con ALT elevada recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, a 92 (84%) se les volvió a administrar pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) en monoterapia, o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvieron recidiva de ALT > 3 veces el LSN, y de estos pacientes con recurrencia de ALT > 3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo acontecimientos hepáticos de Grado 5.

*Anomalías de laboratorio*

En pacientes tratados con pembrolizumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 9,4% para linfocitos disminuidos, 7,4% para sodio disminuido, 5,8% para hemoglobina disminuida, 5,3% para fosfato disminuido, 5,3% para glucosa elevada, 3,3% para ALT elevada, 3,1% para AST elevada, 2,6% para fosfatasa alcalina elevada, 2,3% para potasio disminuido, 2,1% para potasio elevado, 1,9% para neutrófilos disminuidos, 1,8% para plaquetas disminuidas, 1,8% para calcio elevado, 1,7% para bilirrubina elevada, 1,5% para calcio disminuido,1,4% para albúmina disminuida, 1,3% para creatinina elevada, 1,2% para glucosa disminuida, 0,8% para leucocitos disminuidos, 0,7% para magnesio elevado, 0,5% para sodio elevado, 0,4% para hemoglobina elevada y 0,2% para magnesio disminuido.

En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 39,9% para neutrófilos disminuidos, 25,5% para linfocitos disminuidos, 23,3% para leucocitos disminuidos, 20,8% para hemoglobina disminuida, 13,7% para plaquetas disminuidas, 10,4% para sodio disminuido, 7,7% para potasio disminuido, 7,3% para fosfato disminuido, 5,7% para ALT elevada, 5,5% para glucosa elevada, 5,3% para AST elevada, 3,6% para bilirrubina elevada, 3,5% para calcio disminuido, 3,4% para potasio elevado, 3,1% para creatinina elevada, 2,8% para fosfatasa alcalina elevada, 2,6% para albúmina disminuida, 1,7% para calcio elevado, 1,0% para glucosa disminuida, 0,5% para sodio elevado y 0,1% para hemoglobina elevada.

En los pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 23,0% para lipasa elevada (no medida en los pacientes tratados con pembrolizumab y axitinib), 12,0% para linfocitos disminuidos, 11,4% para sodio disminuido, 11.2% para amilasa elevada, 11,2% para triglicéridos elevados, 10,4% para ALT elevada, 8,9% para AST elevada, 7,8% para glucosa elevada, 6,8% para fosfato disminuido, 6,1% para potasio disminuido, 5,1% para potasio elevado, 4,5% para colesterol elevado, 4,4% para creatinina elevada, 4,2% para hemoglobina disminuida, 4,0% para magnesio disminuido, 3,5% para neutrófilos disminuidos, 3,1% para fosfatasa alcalina elevada, 3,0% para plaquetas disminuidas, 2,8% para bilirrubina elevada, 2,2% para calcio disminuido, 1,7% para glóbulos blancos disminuidos, 1,6% para magnesio elevado, 1,5% para protrombina INR elevada, 1,4% para glucosa disminuida, 1,2% para albúmina disminuida, 1,2% para calcio elevado, 0,4% para sodio aumentado y 0,1% para hemoglobina elevada.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, 200 mg cada tres semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada dos o tres semanas en monoterapia, 36 (1,8%) de 2 034 pacientes evaluables dió positivo a anticuerpos generados por el organismo frente a pembrolizumab, de los cuales 9 (0,4%) pacientes tuvieron anticuerpos neutralizantes contra pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración de la farmacocinética o del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos de unión anti-pembrolizumab o anticuerpos neutralizantes.

Población pediátrica

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab como monoterapia en 161 pacientes pediátricos de 9 meses a 17 años con melanoma avanzado, linfoma o tumores sólidos PD-L1 positivos avanzados, en recaída o refractarios en dosis de 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en el ensayo de Fase I/II KEYNOTE-051. La población con LHc (n=22) incluyó a pacientes de 11 a 17 años. De manera general, el perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos tratados con pembrolizumab. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos) fueron pirexia (33%), vómitos (30%), cefalea (26%), dolor abdominal (22%), anemia (21%), tos (21%) y estreñimiento (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en monoterapia fueron de gravedad Grados 1 o 2. Setenta y seis (47,2%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas de Grados 3 a 5, de los cuales 5 (3,1%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas que derivaron en muerte. Las frecuencias se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador. Actualmente no se dispone de datos de seguridad a largo plazo de pembrolizumab en adolescentes con melanoma en estadio IIB, IIC y III tratados en el contexto adyuvante.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).

Resumen del perfil de seguridad

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con pembrolizumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo). Las frecuencias incluidas a continuación y en la Tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador.

*Pembrolizumab en monoterapia (ver sección 4.2)*

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en monoterapia en ensayos clínicos en 7 631 pacientes en los diferentes tipos de tumores y en cuatro dosis (2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas). En esta población de pacientes, la mediana del tiempo de observación fue de 8,5 meses (rango: 1 día a 39 meses) y las reacciones adversas más frecuentes con pembrolizumab fueron fatiga (31%), diarrea (22%) y náuseas (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para monoterapia fueron de intensidad de Grados 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas inmunomediadas y reacciones graves asociadas a la perfusión (ver sección 4.4). La incidencia de reacciones adversas inmunomediadas con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante fue del 37% para todos los Grados y del 9% para Grados 3-5 y, en el contexto metastásico fue del 25% para todos los Grados y del 6% para Grados 3-5. No se identificaron nuevas reacciones adversas inmunomediadas en el contexto adyuvante.

*Pembrolizumab en combinación con quimioterapia (ver sección 4.2)*

Cuando pembrolizumab se administre en combinación, consulte el SmPC de los respectivos componentes del tratamiento en combinación, antes de iniciar el tratamiento.

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos en 5 183 pacientes en los diferentes tipos de tumores que recibieron 200 mg, 2 mg/kg de peso corporal o 10 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab cada 3 semanas. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (52%), náuseas (52%), fatiga (35%), diarrea (33%), estreñimiento (32%), vómitos (28%), apetito disminuido (28%), recuento de neutrófilos disminuido (27%) y neutropenia (25%). La incidencia de reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CPNM fue del 69% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 61% con la quimioterapia sola, en pacientes con CCECC fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia más cetuximab, en pacientes con carcinoma de esófago fue del 86% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 83% con la quimioterapia sola, en pacientes con CMTN fue del 80% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 77% con la quimioterapia sola, en pacientes con cáncer de cuello uterino fue del 82% con pembrolizumab en combinación y del 75% con la quimioterapia, con o sin bevacizumab, en pacientes con cáncer gástrico fue del 74% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación (quimioterapia con o sin trastuzumab) y del 68% con la quimioterapia con o sin trastuzumab, y en pacientes con carcinoma de vías biliares fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia sola.

*Pembrolizumab en combinación con un inhibidor de la tirosina-cinasa (ITC) (ver sección 4.2)*

Cuando pembrolizumab se administre en combinación con axitinib o lenvatinib, consulte el SmPC de axitinib o lenvatinib antes del inicio del tratamiento. Para información adicional de seguridad sobre lenvatinib relacionada con el CCR avanzado, ver el SmPC de Kisplyx, y para el CE avanzado, ver el SmPC de Lenvima. Para información adicional de seguridad sobre axitinib y la elevación de las enzimas hepáticas, ver también la sección 4.4.

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib en CCR avanzado y en combinación con lenvatinib en CE avanzado en ensayos clínicos, en un total de 1 456 pacientes con CCR avanzado o CE avanzado que recibieron 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas con axitinib 5 mg dos veces al día o con lenvatinib 20 mg una vez al día, según correspondía. En estas poblaciones de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (58%), hipertensión (54%), hipotiroidismo (46%), fatiga (41%), apetito disminuido (40%), náuseas (40%), artralgia (30%), vómitos (28%), peso disminuido (28%), disfonía (28%), dolor abdominal (28%), proteinuria (27%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (26%), erupción (26%), estomatitis (25%), estreñimiento (25%), dolor musculoesquelético (23%), cefalea (23%) y tos (21%). Las reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CCR fueron el 80% para pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib y el 71% para sunitinib en monoterapia. En pacientes con CE, las reacciones adversas de Grados 3-5 fueron el 89% para pembrolizumab en combinación con lenvatinib y el 73% para la quimioterapia sola.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de pembrolizumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia u otros medicamentos antitumorales o notificadas con el uso de pembrolizumab tras la comercialización se incluyen en la Tabla 2. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas que se sabe que se producen con pembrolizumab o con los componentes del tratamiento en combinación administrados solos, pueden producirse durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso aunque estas reacciones no fueran notificadas en los ensayos clínicos del tratamiento en combinación.

Para información adicional de seguridad cuando pembrolizumab se administra en combinación, consulte el SmPC de los respectivos componentes del tratamiento en combinación.

**Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes tratados con pembrolizumab** **†**

   **Monoterapia**  **En combinación con quimioterapia**  **En combinación con axitinib o lenvatinib** 
        
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuentes      infección del tracto urinario 
 Frecuentes  neumonía  neumonía  neumonía 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  anemia  anemia, neutropenia, trombocitopenia  anemia 
 Frecuentes  trombocitopenia, neutropenia, linfopenia  neutropenia febril, leucopenia, linfopenia  neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia 
 Poco frecuentes  leucopenia, trombocitopenia inmune, eosinofilia  eosinofilia  eosinofilia 
 Raras  linfohistiocitosis hemofagocítica, anemia hemolítica, aplasia eritrocitaria pura  anemia hemolítica, trombocitopenia inmune   
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  reacción asociada a la perfusión?  reacción asociada a la perfusión?  reacción asociada a la perfusión? 
 Poco frecuentes  sarcoidosis?     
 Raras    sarcoidosis   
 Frecuencia no conocida  rechazo de trasplantes de órganos sólidos     
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  hipotiroidismo?  hipotiroidismo?  hipotiroidismo 
 Frecuentes  hipertiroidismo  insuficiencia suprarrenal?, tiroiditis?, hipertiroidismo?  insuficiencia suprarrenal?, hipertiroidismo, tiroiditis? 
 Poco frecuentes  insuficiencia suprarrenal?, hipofisitis?, tiroiditis?  hipofisitis?  hipofisitis? 
 Raras  hipoparatiroidismo  hipoparatiroidismo  hipoparatiroidismo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  apetito disminuido  hipocalemia, apetito disminuido  apetito disminuido 
 Frecuentes  hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia  hiponatremia, hipocalcemia  hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia 
 Poco frecuentes  diabetes mellitus tipo 1?  diabetes mellitus tipo 1?  diabetes mellitus tipo 1? 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Muy frecuentes    insomnio   
 Frecuentes  insomnio    insomnio 
 **Trastornos d** **el sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefalea  neuropatía periférica, cefalea  cefalea, disgeusia 
 Frecuentes  mareo, neuropatía periférica, letargia, disgeusia  mareo, disgeusia, letargia  mareo, neuropatía periférica, letargia 
 Poco frecuentes  síndrome miasténico?, epilepsia  encefalitis?, epilepsia  síndrome miasténico?, encefalitis? 
 Raras  síndrome de Guillain‑Barré?, encefalitis?, mielitis?, neuritis óptica, meningitis (aséptica)?  síndrome miasténico, síndrome de Guillain‑Barré?, neuritis óptica  neuritis óptica 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  ojo seco  ojo seco  ojo seco 
 Poco frecuentes  uveítis?    uveítis? 
 Raras  síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada  uveítis?  síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular)  arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular)  arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular) 
 Poco frecuentes  miocarditis, derrame pericárdico, pericarditis  miocarditis?, derrame pericárdico, pericarditis  miocarditis, derrame pericárdico 
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes      hipertensión 
 Frecuentes  hipertensión  hipertensión   
 Poco frecuentes    vasculitis?  vasculitis? 
 Raras  vasculitis?     
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  disnea, tos  disnea, tos  disnea, tos 
 Frecuentes  neumonitis?  neumonitis?  neumonitis? 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, dolor abdominal?, náuseas, vómitos, estreñimiento  diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal?, estreñimiento  diarrea, dolor abdominal?, náuseas, vómitos, estreñimiento 
 Frecuentes  colitis?, boca seca  colitis?, gastritis?, boca seca  colitis?, pancreatitis?, gastritis?, boca seca 
 Poco frecuentes  pancreatitis?, gastritis?, ulceración gastrointestinal?  pancreatitis?, ulceración gastrointestinal?  ulceración gastrointestinal? 
 Raras  insuficiencia pancreática exocrina, perforación de intestino delgado, enfermedad celíaca  insuficiencia pancreática exocrina, perforación de intestino delgado, enfermedad celíaca  perforación de intestino delgado 
 Frecuencia no conocida      insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  hepatitis?  hepatitis?  hepatitis? 
 Raras  colangitis esclerosante  colangitis esclerosante?   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  prurito?, erupción?  alopecia, prurito?,erupción?  erupción?, prurito? 
 Frecuentes  reacciones cutáneas graves?, eritema, dermatitis, piel seca, vitíligo?, eczema, alopecia, dermatitis acneiforme  reacciones cutáneas graves?, eritema, dermatitis, piel seca, dermatitis acneiforme, eczema  reacciones cutáneas graves?, dermatitis, piel seca, eritema, dermatitis acneiforme, alopecia 
 Poco frecuentes  psoriasis, queratosis liquenoide?, pápula, cambios de color del pelo  psoriasis, vitíligo?, pápula  eczema, queratosis liquenoide?, psoriasis, vitíligo?, pápula, cambios de color del pelo 
 Raras  síndrome de Stevens-Johnson, eritema nudoso, necrólisis epidérmica tóxica  síndrome de Stevens‑Johnson, queratosis liquenoide?, eritema nudoso, cambios de color del pelo  necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesquelético?, artralgia  dolor musculoesquelético?, artralgia  artralgia, dolor musculoesquelético?, miositis?, dolor en una extremidad 
 Frecuentes  miositis?, dolor en una extremidad, artritis?  miositis?, dolor en una extremidad, artritis?  artritis? 
 Poco frecuentes  tenosinovitis?  tenosinovitis?  tenosinovitis? 
 Raras  síndrome de Sjögren  síndrome de Sjögren  síndrome de Sjögren 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes    lesión renal aguda  nefritis? 
 Poco frecuentes  nefritis?  nefritis?, cistitis no infecciosa   
 Raras  cistitis no infecciosa    cistitis no infecciosa 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de adminis** **tración** 
 Muy frecuentes  fatiga, astenia, edema?, pirexia  fatiga, astenia, pirexia  fatiga, astenia, edema?, pirexia 
 Frecuentes  enfermedad de tipo gripal, escalofríos  edema?, enfermedad de tipo gripal, escalofríos  enfermedad de tipo gripal, escalofríos 
 **Exp** **loraciones complementarias** 
 Muy frecuentes    alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada  lipasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, creatinina en sangre elevada 
 Frecuentes  alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia, bilirrubina elevada en sangre, creatinina en sangre elevada  bilirrubina elevada en sangre, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, creatinina en sangre elevada, hipercalcemia  amilasa elevada, bilirrubina elevada en sangre, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia 
 Poco frecuentes  amilasa elevada  amilasa elevada   

†Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 2 pueden no ser totalmente atribuibles a pembrolizumab en monoterapia, sino también incluir contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.

‡Basado en una consulta estándar que incluye bradiarritmias y taquiarritmias.

\*Los siguientes términos representan a un grupo de acontecimientos relacionados que describen a una enfermedad más que a un acontecimiento aislado:

- reacción asociada a la perfusión (hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, hipersensibilidad, reacción de hipersensibilidad relacionada con la perfusión, síndrome de liberación de citocina y enfermedad del suero)
- sarcoidosis (sarcoidosis cutánea y sarcoidosis pulmonar)
- hipotiroidismo (mixedema, hipotiroidismo inmunomediado e hipotiroidismo autoinmune)
- insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison, insuficiencia corticosuprarrenal aguda e insuficiencia adrenocortical secundaria)
- tiroiditis (tiroiditis autoinmune, tiroiditis silenciosa, trastorno de tiroides, tiroiditis aguda y tiroiditis inmunomediada)
- hipertiroidismo (enfermedad de Basedow)
- hipofisitis (hipopituitarismo e hipofisitis linfocítica)
- diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidosis diabética)
- síndrome miasténico (miastenia gravis, incluida la exacerbación)
- encefalitis (encefalitis autoinmune y encefalitis no infecciosa)
- síndrome de Guillain-Barré (neuropatía axonal y polineuropatía desmielinizante)
- mielitis (incluida la mielitis transversa)
- meningitis aséptica (meningitis y meningitis no infectiva)
- uveítis (coriorretinitis, iritis e iridociclitis)
- miocarditis (miocarditis autoinmune)
- vasculitis (vasculitis del sistema nervioso central, aortitis y arteritis de células gigantes)
- neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizativa, neumonitis inmunomediada, enfermedad pulmonar inmunomediada y enfermedad pulmonar autoinmune)
- dolor abdominal (molestia abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en la zona inferior del abdomen)
- colitis (colitis microscópica, enterocolitis, enterocolitis hemorrágica, colitis autoinmune y enterocolitis inmunomediada)
- gastritis (gastritis erosiva y gastritis hemorrágica)
- pancreatitis (pancreatitis autoinmune, pancreatitis aguda y pancreatitis inmunomediada)
- ulceración gastrointestinal (úlcera gástrica y úlcera duodenal)
- hepatitis (hepatitis autoinmunitaria, hepatitis inmunomediada, lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis aguda)
- colangitis esclerosante (colangitis inmunomediada)
- prurito (urticaria, urticaria papular y prurito genital)
- erupción (erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular y erupción genital)
- reacciones cutáneas graves (erupción exfoliativa, pénfigo y las siguientes reacciones de Grado ≥ 3: vasculitis cutánea, dermatitis ampollar, dermatitis exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema multiforme, liquen plano, liquen plano oral, penfigoide, prurito, prurito genital, erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción prurítica, erupción pustular, necrosis de la piel y erupción cutánea tóxica)
- vitíligo (despigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel e hipopigmentación del párpado)
- queratosis liquenoide (liquen plano y liquen escleroso)
- dolor musculoesquelético (molestia musculoesquelética, dolor de espalda, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético y tortícolis)
- miositis (mialgia, miopatía, miositis necrotizante, polimialgia reumática y rabdomiolisis)
- artritis (hinchazón articular, poliartritis, derrame articular, artritis autoinmune y artritis inmunomediada)
- tenosinovitis (tendinitis, sinovitis y dolor tendinoso)
- nefritis (nefritis autoinmune, nefritis inmunomediada, nefritis tubulointersticial y fallo renal, fallo renal agudo o lesión renal aguda con evidencia de nefritis, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, glomerulonefritis membranosa y glomerulonefritis aguda)
- edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de líquido, retención de líquidos, edema palpebral y edema de labio, edema de cara, edema localizado y edema periorbital)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en pacientes que recibieron pembrolizumab en cuatro dosis (2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas o 200 mg cada 3 semanas) en ensayos clínicos (ver sección 5.1). Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

*Reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4)*

*Neumonitis inmunomediada*

Se produjo neumonitis en 324 (4,2%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) y 9 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3,9 meses (rango: 2 días a 27,2 meses). La mediana de duración fue de 2,0 meses (rango: 1 día a 51,0+ meses). La neumonitis se produjo más frecuentemente en pacientes con antecedentes de radiación torácica previa (8,1%) que en pacientes que no recibieron radiación torácica previa (3,9%). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 131 (1,7%) pacientes y se resolvió en 196 pacientes, 6 con secuelas.

En pacientes con CPNM, se produjo neumonitis en 230 (6,1%), incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) y 10 (0,3%) pacientes, respectivamente. En pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, se produjo neumonitis en el 8,9% con antecedentes de radiación torácica previa. En pacientes con LHc, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) osciló entre 5,2% y 10,8% para pacientes con LHc en el ensayo KEYNOTE-087 (n=210) y en el ensayo KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente.

*Colitis inmunomediada*

Se produjo colitis en 158 (2,1%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 49 (0,6%), 82 (1,1%) y 6 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 4,3 meses (rango: 2 días a 24,3 meses). La mediana de duración fue de 1,1 mes (rango: 1 día a 45,2 meses). La colitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 48 (0,6%) pacientes y se resolvió en 132 pacientes, 2 con secuelas. En pacientes con cáncer colorrectal tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=153), la incidencia de colitis fue de 6,5% (todos los Grados) con 2,0% de Grado 3 y 1,3% de Grado 4.

*Hepatitis inmunomediada*

Se produjo hepatitis en 80 (1,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 12 (0,2%), 55 (0,7%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 3,5 meses (rango: 8 días a 26,3 meses). La mediana de duración fue de 1,3 meses (rango: 1 día a 29,0+ meses). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 37 (0,5%) pacientes y se resolvió en 60 pacientes.

*Nefritis inmunomediada*

Se produjo nefritis en 37 (0,5%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 11 (0,1%), 19 (0,2%) y 2 (< 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo hasta la aparición de nefritis fue de 4,2 meses (rango: 12 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de 3,3 meses (rango: 6 días a 28,2+ meses). La nefritis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 17 (0,2%) pacientes y se resolvió en 25 pacientes, 5 con secuelas. En pacientes con CPNM no escamoso tratados con pembrolizumab en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n=488), la incidencia de nefritis fue de 1,4% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 y 0,4% de Grado 4.

*Endocrinopatías inmunomediadas*

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 74 (1,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 34 (0,4%), 31 (0,4%) y 4 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de insuficiencia suprarrenal fue de 5,4 meses (rango: 1 día a 23,7 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango: 3 días a 40,1+ meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 13 (0,2%) pacientes y se resolvió en 28 pacientes, 11 con secuelas.

Se produjo hipofisitis en 52 (0,7%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 23 (0,3%), 24 (0,3%) y 1 (< 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 5,9 meses (rango: 1 día a 17,7 meses). La mediana de duración fue de 3,6 meses (rango: 3 días a 48,1+ meses). La hipofisitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 14 (0,2%) pacientes y se resolvió en 23 pacientes, 8 con secuelas.

Se produjo hipertiroidismo en 394 (5,2%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 108 (1,4%) y 9 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 1,4 meses (rango: 1 día a 23,2 meses). La mediana de duración fue de 1,6 meses (rango: 4 días a 43,1+ meses). El hipertiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 4 (0,1%) pacientes y se resolvió en 326 (82,7%) pacientes, 11 con secuelas. En pacientes con melanoma, CPNM y CCR tratados con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante (n=2 060), la incidencia de hipertiroidismo fue del 11,0%, la mayoría de los cuales fueron de Grado 1 o 2.

Se produjo hipotiroidismo en 939 (12,3%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 687 (9,0%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 3,4 meses (rango: 1 día a 25,9 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango: 2 días a 63,0+ meses). El hipotiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 6 (0,1%) pacientes. El hipotiroidismo se resolvió en 216 (23,0%) pacientes, 16 con secuelas. En pacientes con LHc (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, de la que todos los casos fueron de Grados 1 o 2. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=909), la incidencia de hipotiroidismo fue de 16,1% (todos los Grados), con 0,3% de Grado 3. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15,2%, de los cuales todos fueron de Grados 1 o 2. En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib (n=1 456), la incidencia de hipotiroidismo fue de 46,2% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 o 4. En pacientes con melanoma, CPNM y CCR tratados con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante (n=2 060), la incidencia de hipotiroidismo fue del 18,5%, la mayoría de los cuales fueron de Grado 1 o 2.

*Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas*

Se produjeron reacciones adversas cutáneas graves inmunomediadas en 130 (1,7%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 11 (0,1%), 103 (1,3%), 1 (< 0,1%) y 1 (? 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones cutáneas graves fue de 2,8 meses (rango: 2 días a 25,5 meses). La mediana de duración fue de 1,9 meses (rango: 1 día a 47,1+ meses). Las reacciones cutáneas graves condujeron a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 18 (0,2%) pacientes. Las reacciones cutáneas graves se resolvieron en 95 pacientes, 2 con secuelas.

Se han observado casos raros de SSJ y NET, algunos de ellos con desenlace mortal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Complicaciones del TPH alogénico en LHc*

En el ensayo KEYNOTE-013, de 14 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 6 pacientes notificaron EICH aguda y 1 paciente notificó EICH crónica, sin ser ninguno de los casos mortal. Dos pacientes sufrieron enfermedad veno-oclusiva hepática, siendo uno de los casos mortal. Un paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

En el ensayo KEYNOTE-087, de 32 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 16 pacientes notificaron EICH aguda y 7 pacientes notificaron EICH crónica, siendo dos de los casos mortales. Ningún paciente sufrió enfermedad veno-oclusiva hepática. Ningún paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

En el ensayo KEYNOTE-204, de 14 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 8 pacientes notificaron EICH aguda y 3 pacientes notificaron EICH crónica, sin ser ninguno de los casos mortal. Ningún paciente sufrió enfermedad veno-oclusiva hepática. Un paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

*Enzimas hepáticas elevadas cuando pembrolizumab se combina con axitinib en CCR*

En un ensayo clínico con pacientes con CCR, no tratados previamente, que recibieron pembrolizumab en combinación con axitinib, se observó una incidencia más alta de lo esperado en ALT elevada (20%) y AST elevada (13%) de Grados 3 y 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de ALT elevada fue de 2,3 meses (rango: 7 días a 19,8 meses). En pacientes con ALT ≥ 3 veces el LSN (Grados 2-4, n=116), ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con ALT elevada recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, a 92 (84%) se les volvió a administrar pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) en monoterapia, o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvieron recidiva de ALT > 3 veces el LSN, y de estos pacientes con recurrencia de ALT > 3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo acontecimientos hepáticos de Grado 5.

*Anomalías de laboratorio*

En pacientes tratados con pembrolizumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 9,4% para linfocitos disminuidos, 7,4% para sodio disminuido, 5,8% para hemoglobina disminuida, 5,3% para fosfato disminuido, 5,3% para glucosa elevada, 3,3% para ALT elevada, 3,1% para AST elevada, 2,6% para fosfatasa alcalina elevada, 2,3% para potasio disminuido, 2,1% para potasio elevado, 1,9% para neutrófilos disminuidos, 1,8% para plaquetas disminuidas, 1,8% para calcio elevado, 1,7% para bilirrubina elevada, 1,5% para calcio disminuido,1,4% para albúmina disminuida, 1,3% para creatinina elevada, 1,2% para glucosa disminuida, 0,8% para leucocitos disminuidos, 0,7% para magnesio elevado, 0,5% para sodio elevado, 0,4% para hemoglobina elevada y 0,2% para magnesio disminuido.

En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 39,9% para neutrófilos disminuidos, 25,5% para linfocitos disminuidos, 23,3% para leucocitos disminuidos, 20,8% para hemoglobina disminuida, 13,7% para plaquetas disminuidas, 10,4% para sodio disminuido, 7,7% para potasio disminuido, 7,3% para fosfato disminuido, 5,7% para ALT elevada, 5,5% para glucosa elevada, 5,3% para AST elevada, 3,6% para bilirrubina elevada, 3,5% para calcio disminuido, 3,4% para potasio elevado, 3,1% para creatinina elevada, 2,8% para fosfatasa alcalina elevada, 2,6% para albúmina disminuida, 1,7% para calcio elevado, 1,0% para glucosa disminuida, 0,5% para sodio elevado y 0,1% para hemoglobina elevada.

En los pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 23,0% para lipasa elevada (no medida en los pacientes tratados con pembrolizumab y axitinib), 12,0% para linfocitos disminuidos, 11,4% para sodio disminuido, 11.2% para amilasa elevada, 11,2% para triglicéridos elevados, 10,4% para ALT elevada, 8,9% para AST elevada, 7,8% para glucosa elevada, 6,8% para fosfato disminuido, 6,1% para potasio disminuido, 5,1% para potasio elevado, 4,5% para colesterol elevado, 4,4% para creatinina elevada, 4,2% para hemoglobina disminuida, 4,0% para magnesio disminuido, 3,5% para neutrófilos disminuidos, 3,1% para fosfatasa alcalina elevada, 3,0% para plaquetas disminuidas, 2,8% para bilirrubina elevada, 2,2% para calcio disminuido, 1,7% para glóbulos blancos disminuidos, 1,6% para magnesio elevado, 1,5% para protrombina INR elevada, 1,4% para glucosa disminuida, 1,2% para albúmina disminuida, 1,2% para calcio elevado, 0,4% para sodio aumentado y 0,1% para hemoglobina elevada.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, 200 mg cada tres semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada dos o tres semanas en monoterapia, 36 (1,8%) de 2 034 pacientes evaluables dió positivo a anticuerpos generados por el organismo frente a pembrolizumab, de los cuales 9 (0,4%) pacientes tuvieron anticuerpos neutralizantes contra pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración de la farmacocinética o del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos de unión anti-pembrolizumab o anticuerpos neutralizantes.

Población pediátrica

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab como monoterapia en 161 pacientes pediátricos de 9 meses a 17 años con melanoma avanzado, linfoma o tumores sólidos PD-L1 positivos avanzados, en recaída o refractarios en dosis de 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en el ensayo de Fase I/II KEYNOTE-051. La población con LHc (n=22) incluyó a pacientes de 11 a 17 años. De manera general, el perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos tratados con pembrolizumab. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos) fueron pirexia (33%), vómitos (30%), cefalea (26%), dolor abdominal (22%), anemia (21%), tos (21%) y estreñimiento (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en monoterapia fueron de gravedad Grados 1 o 2. Setenta y seis (47,2%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas de Grados 3 a 5, de los cuales 5 (3,1%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas que derivaron en muerte. Las frecuencias se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador. Actualmente no se dispone de datos de seguridad a largo plazo de pembrolizumab en adolescentes con melanoma en estadio IIB, IIC y III tratados en el contexto adyuvante.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).