El medicamento PIQRAY 50 MG y 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos ALPELISIB, ALPELISIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad está basado en los datos de 284 pacientes en el grupo de Piqray más fulvestrant del ensayo fase III doble ciego, controlado con placebo.

Las RAs más frecuentes (notificadas con una frecuencia >20% en la población del estudio combinada mutadas y no mutadas) fueron aumento de la glucosa plasmática (79,2%), aumento de creatinina (68,0%), diarrea (59,9%), disminución del recuento de linfocitos (55,6%), aumento de gamma‑glutamiltransferasa (54,2%), erupción (52,1%), náuseas (46,8%), anemia (45,4%), aumento de alanina aminotransferasa (45,1%), fatiga (44,0%), aumento de lipasa (43,3%), disminución del apetito (37,0%), estomatitis (30,6%), vómitos (29,6%), disminución de peso (28,2%), hipocalcemia (27,8%), disminución de la glucosa plasmática (27,5%), prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) (23,9%) y alopecia (20,4%).

Las RAs más frecuentes de grado 3 o 4 (notificadas con una frecuencia ≥2%) fueron aumento de la glucosa plasmática (39,4%), erupción (19,4%), aumento de gamma-glutamiltransferasa (12,3%), disminución del recuento de linfocitos (9,9%), diarrea (7,4%), aumento de lipasa (7,0%), hipopotasemia (6,7%), disminución de peso (6,0%), fatiga (5,6%), anemia (5,3%), hipertensión (5,3%), aumento de alanino aminotransferasa (4,6%), aumento de creatinina (3,2%), náuseas (2,8%), osteonecrosis de la mandíbula (2,8%), estomatitis (2,5%), hipocalcemia (2,1%), daño renal agudo (2,1%) e inflamación de mucosas (2,1%).

Las RAs más frecuentes que supusieron una interrupción del tratamiento fueron hiperglucemia (6,3%), erupción (4,2%), diarrea (2,8%) y fatiga (2,5%)*.*

Tabla de reacciones adversas

Las RAs del ensayo clínico fase III y la experiencia poscomercialización (Tabla 7) se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de esta clasificación, las RAs se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAs se presentan en orden decreciente de gravedad. Además la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 7**              **RAs observadas en el ensayo clínico fase III y durante la experiencia poscomercialización**
 **Reacc** **ión adversa**  **Cualquier grado (%)**  **Grados** **** **3 o 4 (%)** 
      
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infección del tracto urinario1  Muy frecuente  29 (10,2)  2 (0,7)\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Anemia  Muy frecuente  129 (45,4)  15 (5,3)\* 
 Disminución del recuento de linfocitos  Muy frecuente  158 (55,6)  28 (9,9) 
 Disminución del recuento de plaquetas  Muy frecuente  42 (14,8)  3 (1,1) 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Hipersensibilidad2  Frecuente  12 (4,2)  2 (0,7)\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Aumento de la glucosa plasmática  Muy frecuente  225 (79,2)  112 (39,4) 
 Disminución de la glucosa plasmática  Muy frecuente  78 (27,5)  1 (0,4) 
 Disminución del apetito  Muy frecuente  105 (37,0)  3 (1,1)\* 
 Hipopotasemia  Muy frecuente  43 (15,1)  19 (6,7) 
 Hipocalcemia  Muy frecuente  79 (27,8)  6 (2,1) 
 Disminución de magnesio  Muy frecuente  36 (12,7)  1 (0,4)\* 
 Deshidratación  Frecuente  10 (3,5)  1 (0,4)\* 
 Cetoacidosis3  Frecuente  3 (1,1)  3 (1,1) 
 Síndrome hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (SHHNC)#  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Insomnio  Frecuente  22 (7,7)   
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Cefalea  Muy frecuente  55 (19,4)  2 (0,7)\* 
 Disgeusia4  Muy frecuente  44 (15,5)  1 (0,4)\* 
 **Trastornos oculares** 
 Visión borrosa  Frecuente  15 (5,3)  1 (0,4)\* 
 Ojo seco  Frecuente  10 (3,5)   
 Uveítis  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos vasculares** 
 Hipertensión  Muy frecuente  30 (10,6)  15 (5,3) 
 Linfoedema  Frecuente  17 (6,0)   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Neumonitis5  Frecuente  5 (1,8)  1 (0,4)\* 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea  Muy frecuente  170 (59,9)  21 (7,4)\* 
 Náuseas  Muy frecuente  133 (46,8)  8 (2,8)\* 
 Estomatitis6  Muy frecuente  87 (30,6)  7 (2,5)\* 
 Vómito  Muy frecuente  84 (29,6)  2 (0,7)\* 
 Dolor abdominal  Muy frecuente  53 (18,7)  4 (1,4)\* 
 Dispepsia  Muy frecuente  33 (11,6)   
 Dolor dental  Frecuente  13 (4,6)  1 (0,4)\* 
 Gingivitis  Frecuente  11 (3,9)  1 (0,4)\* 
 Dolor gingival  Frecuente  11 (3,9)   
 Queilitis  Frecuente  8 (2,8)   
 Pancreatitis  Poco frecuente  1 (0,4)  1 (0,4) 
 Colitis#  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupción7  Muy frecuente  148 (52,1)  55 (19,4)\* 
 Alopecia  Muy frecuente  58 (20,4)   
 Prurito  Muy frecuente  54 (19,0)  2 (0,7)\* 
 Sequedad de la piel8  Muy frecuente  53 (18,7)  1 (0,4)\* 
 Eritema9  Frecuente  19 (6,7)  2 (0,7)\* 
 Dermatitis10  Frecuente  10 (3,5)  2 (0,7)\* 
 Síndrome de eritrodistesia palmo-plantar  Frecuente  5 (1,8)   
 Eritema multiforme  Frecuente  3 (1,1)  2 (0,7)\* 
 Síndrome de Stevens‑Johnson  Poco frecuente  1 (0,4)  1 (0,4)\* 
 Reacción con eosinofilia y síntomas sistémicos (RESS) #  Frecuencia desconocida  Frecuencia desconocida  Frecuencia desconocida 
 Angioedema#  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Espasmos musculares  Frecuente  23 (8,1)   
 Mialgia  Frecuente  20 (7,0)  1 (0,4)\* 
 Osteonecrosis de mandíbula  Frecuente  16 (5,6)  8 (2,8)\* 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Lesión renal aguda  Frecuente  17 (6,0)  6 (2,1) 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Fatiga11  Muy frecuente  125 (44,0)  16 (5,6)\* 
 Inflamación en mucosas  Muy frecuente  56 (19,7)  6 (2,1)\* 
 Edema periférico  Muy frecuente  48 (16,9)   
 Pirexia  Muy frecuente  48 (16,9)  2 (0,7) 
 Sequedad de mucosas12  Muy frecuente  37 (13,0)  1 (0,4) 
 Edema13  Frecuente  20 (7,0)   
 **Exploraciones complementarias** 
 Pérdida de peso  Muy frecuente  80 (28,2)  17 (6,0)\* 
 Aumento de creatinina en sangre  Muy frecuente  193 (68,0)  9 (3,2)\* 
 Aumento de gamma-glutamiltransferasa  Muy frecuente  154 (54,2)  35 (12,3) 
 Aumento de alanina aminotransferasa  Muy frecuente  128 (45,1)  13 (4,6)\* 
 Aumento de lipasa  Muy frecuente  123 (43,3)  20 (7,0) 
 Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT)  Muy frecuente  68 (23,9)  2 (0,7)\* 
 Disminución de albúmina  Muy frecuente  44 (15,5)  1 (0,4)\* 
 Aumento de hemoglobina glicosilada  Frecuente  9 (3,2)   
 \*              No se observó ninguna RA de grado 4

          #              Reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización. Estas proceden de notificaciones espontáneas para las que no siempre es posible establecer de forma fiable la frecuencia o la relación causal con la exposición al medicamento.

          1              Infección del tracto urinario: también incluye un caso único de urosepsis

          2              Hipersensibilidad: también incluye dermatitis alérgica

          3              Cetoacidosis: también incluye cetoacidosis diabética (ver sección 4.4)

          4              Disgeusia: también incluye ageusia, hipogeusia

          5              Neumonitis: también incluye enfermedad pulmonar intersticial

          6              Estomatitis: también incluye úlcera aftosa y ulceración en la boca

          7              Erupción: también incluye erupción maculopapular, erupción macular, erupción generalizada, erupción papular, erupción prurítica

          8              Sequedad de la piel: también incluye fisuras en la piel, xerosis, xeroderma

          9              Eritema: también incluye eritema generalizado

          10              Dermatitis: también incluye dermatitis acneiforme

          11              Fatiga: también incluye astenia

          12              Sequedad de mucosas: también incluye boca, sequedad vulvovaginal

          13              Edema: también incluye hinchazón facial, edema facial, edema palpebral 
Descripción de las RAs seleccionadas

*Hiperglucemia*

Se notificó hiperglucemia en 191 pacientes (67,3%); se notificaron acontecimientos de grado 2 (GPA >160‑250 mg/dl), grado 3 (GPA >250‑500 mg/dl) y grado 4 (GPA >500 mg/dl) en un 15,8%, 34,5% y 4,6% de pacientes, respectivamente.

Según los valores basales de GPA y de HbA1c, el 56% de pacientes se consideraron pre-diabéticos (GPA >100‑125 mg/dl [5,6 a 6,9 mmol/l] y/o HbA1c 5,7‑6,4%) y el 4,2% de los pacientes se consideraron diabéticos (GPA ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] y/o HbA1c ≥6,5%). El 75,5% de los pacientes que eran pre-diabéticos al inicio experimentaron hiperglucemia (cualquier grado) cuando se trataron con alpelisib. Entre todos los pacientes con hiperglucemia de grado ≥2 (GPA ≥160 mg/dl), la mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 15 días (intervalo: 5 días a 1 458 días) (en base a los hallazgos de laboratorio). La mediana de duración de la hiperglucemia de grado ≥2 fue de 10 días (IC 95%: 8 a 13 días). En pacientes con hiperglucemia de ≥grado 2, la mediana de tiempo hasta la mejoría (al menos un grado desde el primer acontecimiento) fue de 8 días (IC 95%: 8 a 10 días). En el 93,4% de los pacientes que continuaron con fulvestrant después de interrumpir Piqray, los niveles de GPA volvieron a los iniciales (normales).

La hiperglucemia se manejó con medicamentos antidiabéticos, ver la sección 4.4

*Erupción*

Se notificaron casos de erupciones (incluyendo erupción maculopapular, macular, generalizada, papular y prurítica, dermatitis y dermatitis acneiforme) en 154 pacientes (54,2%). La erupción fue predominantemente de leve a moderada (grados 1 o 2) y respondió al tratamiento, y en algunos casos acompañada de prurito y sequedad de la piel. En un 13,7% y un 20,1% de pacientes se notificaron acontecimientos de grado 2 y 3 respectivamente, con una mediana de tiempo hasta el primer inicio de 12 días (intervalo: 2 días a 220 días).

Entre los pacientes que recibieron tratamiento profiláctico para la erupción incluyendo antihistamínicos, se notificaron erupciones de forma menos frecuente que en la población global, 25,8% frente a 54,2% para todos los grados, 11,2% frente a 20,1% para grado 3, y 3,4% frente a 4,2% para erupción que supuso la interrupción permanente de Piqray. En consecuencia se puede iniciar el tratamiento con antihistamínicos de forma profiláctica, en el momento de iniciar el tratamiento con Piqray.

*Toxicidad gastrointestinal (náuseas, diarrea, vómitos)*

Se notificaron diarrea, náuseas y vómitos en un 59,9%, 46,8% y 29,6% de los pacientes, respectivamente (ver Tabla 7).

Se notificaron casos de diarrea de grado 2 y 3 en un 20,4% y 7,4% de pacientes, respectivamente, con una mediana de tiempo hasta el inicio de diarrea de grado ≥2 de 54 días (intervalo: 1 día a 1 731 días).

Durante el tratamiento con Piqray se notificó diarrea grave y consecuencias clínicas, como deshidratación y lesión renal aguda, y se resolvió con intervención adecuada (ver Tabla 4). Se utilizaron antieméticos (p.ej. ondansetron) y antidiarreicos (p.ej.loperamida) en 29/153 pacientes (19,0%) y en 111/170 pacientes (65,3%), respectivamente, para manejar los síntomas.

*Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)*

Se notificó ONM en un 6,0% de pacientes (17/284) en el grupo de Piqray más fulvestrant. Todos los pacientes que presentaron ONM estuvieron expuestos previamente o de forma concomitante a tratamiento con bisfosfonatos (p.ej. ácido zoledrónico) o inhibidores del ligando RANK (p.ej. denosumab). Por lo tanto, en pacientes que recibieron Piqray y bisfosfonatos o inhibidores del ligando RANK, no se puede excluir un aumento de riesgo de aparición de ONM.

*Pacientes de edad avanzada*

En pacientes de ≥65 años tratados con alpelisib más fulvestrant, se observó una mayor incidencia de hiperglucemia de grado 3‑4 (45,3%) comparado con pacientes de <65 años (34,7%), mientras en pacientes con <75 años, la hiperglicemia de grado 3-4 fue 36,8% comparado al 55,9% en pacientes con ≥75 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](file://///EU.NOVARTIS.NET/ESBA-DFS/DATA/PH/I+D/ID_REGISTROS/00%20MEDICAMENTOS/PIQRAY%20%28BYL719%29/REGISTRO/Traducciones/Annex%20V).