El medicamento ZOLSKETIL PEGYLATED LIPOSOMAL 2 MG/ML CONCENTRADO PARA DISPERSION PARA PERFUSION con los principios activos DOXORUBICINA HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron neutropenia, náuseas, leucopenia, anemia y fatiga.

Las reacciones adversas graves (reacciones adversas de grado 3/4 que aparecen en ≥ 2 % de los pacientes) fueron neutropenia, EPP, leucopenia, linfopenia, anemia, trombocitopenia, estomatitis, fatiga, diarrea, vómitos, náuseas, pirexia, disnea y neumonía. Las reacciones adversas graves notificadas con menos frecuencia incluyeron neumonía por *Pneumocystis jirovecii*, dolor abdominal, infección por citomegalovirus incluyendo coriorretinitis por citomegalovirus, astenia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis venosa, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 5 resume las reacciones adversas al medicamento que se produjeron en 4.231 pacientes que recibían doxorubicina liposomal pegilada para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de ovario, mieloma múltiple y SK asociado a SIDA. También se incluyen las reacciones adversas poscomercialización, indicadas mediante “b”. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, en caso relevante, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 5:** **** **Reacciones adversas en pacientes tratados con doxorubicina liposomal pegilada**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia Todos los grados**  **Reacción adversa al medicamento** 
      
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Sepsis 
 Neumonía 
 Neumonía por *Pneumocystis jirovecii* 
 Infección por citomegalovirus incluyendo coriorretinitis por citomegalovirus 
 Infección por *Mycobacterium avium complex* 
 Candidiasis 
 Herpes zóster 
 Infección urinaria 
 Infección 
 Infección de vías respiratorias superiores 
 Candidiasis oral 
 Foliculitis 
 Faringitis 
 Nasofaringitis 
 Poco frecuentes  Herpes simple 
 Infección fúngica 
   Raras  Infección oportunista (incluyendo *Aspergillus, Histoplasma*, *Isospora*, *Legionella*, *Microsporidium*, *Salmonella*, *Staphylococcus*, *Toxoplasma*, *Tuberculosis*)a 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)  Frecuencia desconocida  Leucemia mieloide agudab 
 Síndrome mielodisplásicob 
 Neoplasia oralb 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Leucopenia 
 Neutropenia 
 Linfopenia 
 Anemia (incluido hipocrómica) 
 Frecuentes  Trombocitopenia 
 Neutropenia febril 
 Poco frecuentes  Pancitopenia 
 Trombocitosis 
 Raras  Insuficiencia medular 
 Trastornos del sistema inmunológico  Poco frecuentes  Hipersensibilidad 
 Reacción anafiláctica 
 Raras  Reacción anafilactoide 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Frecuentes  Caquexia 
 Deshidratación 
 Hipopotasemia 
 Hiponatremia 
 Hipocalcemia 
 Poco frecuentes  Hiperpotasemia 
 Hipomagnesemia 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Confusión 
 Ansiedad 
 Depresión 
 Insomnio 
 Trastornos del sistema nervioso  Frecuentes  Neuropatía periférica 
 Neuropatía sensorial periférica 
 Neuralgia 
 Parestesia 
 Hipoestesia 
 Disgeusia 
 Cefalea 
 Letargo 
 Mareos 
 Poco frecuentes  Polineuropatía 
 Convulsiones 
 Síncope 
 Disestesia 
 Somnolencia 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Conjuntivitis 
 Poco frecuentes  Visión borrosa 
 Aumento del lagrimeo 
 Raras  Retinitis 
 Trastornos cardiacosa  Frecuentes  Taquicardia 
   Poco frecuentes  Palpitaciones 
 Paro cardíaco 
 Insuficiencia cardíaca 
 Insuficiencia cardíaca congestiva 
 Cardiomiopatía 
 Cardiotoxicidad 
 Raras  Arritmia ventricular 
 Bloqueo de rama derecha 
 Trastorno de la conducción cardíaca 
 Bloqueo auriculoventricular 
 Cianosis 
 Trastornos vasculares  Frecuentes  Hipertensión 
 Hipotensión 
 Enrojecimiento facial 
 Poco frecuentes  Embolia pulmonar 
 Necrosis en el sitio de perfusión (incluido necrosis de partes blandas y necrosis cutánea) 
 Flebitis 
 Hipotensión ortostática 
 Raras  Tromboflebitis 
 Trombosis venosa 
 Vasodilatación 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuentes  Disnea 
 Disnea por esfuerzo 
 Epistaxis 
 Tos 
 Poco frecuentes  Asma 
 Molestias torácicas 
 Raras  Opresión en la garganta 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Estomatitis 
 Náuseas 
 Vómitos 
 Diarrea 
 Estreñimiento 
 Frecuentes  Gastritis 
 Estomatitis aftosa 
 Ulceración en la boca 
 Dispepsia 
 Disfagia 
 Esofagitis 
 Dolor abdominal 
 Dolor abdominal superior 
 Dolor bucal 
 Sequedad de boca 
 Poco frecuentes  Flatulencia 
 Gingivitis 
 Raras  Glositis 
 Ulceración en los labios 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantara 
 Exantema (incluido eritematoso, maculopapuloso y papuloso) 
 Alopecia 
 Frecuentes  Exfoliación de la piel 
     Ampollas 
 Sequedad cutánea 
 Eritema 
 Prurito 
 Hiperhidrosis 
 Hiperpigmentación de la piel 
 Poco frecuentes  Dermatitis 
 Dermatitis exfoliativa 
 Acné 
 Úlceras cutáneas 
 Dermatitis alérgica 
 Urticaria 
 Decoloración de la piel 
 Petequias 
 Pigmentación anormal 
 Alteración en las uñas 
 Raras  Necrólisis epidérmica tóxica 
 Eritema multiforme 
 Dermatitis ampollosa 
 Queratosis liquenoide 
 Frecuencia no conocida  Síndrome de Stevens-Johnsonb 
 Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Dolor musculoesquelético (incluido dolor musculoesquelético de pecho, dolor de espalda, dolor en las extremidades) 
 Frecuentes  Espasmos musculares 
 Mialgia 
 Artralgia 
 Dolor de huesos 
 Poco frecuentes  Debilidad muscular 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Disuria 
 Trastornos del aparato reproductor  Poco frecuentes  Dolor de mamas 
 Raras  Infección vaginal 
 Eritema escrotal 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Pirexia 
 Fatiga 
 Frecuentes  Reacción relacionada con la perfusión 
 Dolor 
 Dolor torácico 
 Enfermedad similar a la gripe 
 Escalofríos 
 Mucositis 
 Astenia 
 Malestar general 
 Edema 
 Edema periférico 
 Poco frecuentes  Extravasación en el lugar de administración 
 Reacción en el punto de inyección 
 Edema facial 
 Hipertermia 
 Raras  Alteración de las mucosas 

 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Pérdida de peso 
      
 Poco frecuentes  Disminución de la fracción de eyección 
 Raras  Anomalías en la prueba de función hepática (incluido niveles elevados de bilirrubina en sangre, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa) 
 Niveles elevados de creatinina en sangre 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos  Poco frecuentes  Fenómeno de reactivación por radioterapiaa 

a              Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”

b              Reacción adversa durante la poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Eritrodisestesia palmo-plantar*

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama/ovario fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). La incidencia global notificada de EPP fue del 41,3 % y 51,1 % en los ensayos clínicos de cáncer de ovario y de mama, respectivamente. Estas reacciones fueron principalmente leves, siendo graves (grado 3) en el 16,3 % y 19,6 % de las pacientes. La notificación de reacciones adversas potencialmente mortales (grado 4) fue < 1 %. La EPP provocó una interrupción permanente del tratamiento de manera poco frecuente (1,9 % y 10,8 %). Se notificó EPP en el 16 % de los pacientes con mieloma múltiple tratados con el tratamiento combinado de doxorubicina liposomal pegilada con bortezomib. Se notificó EPP de grado 3 en el 5 % de los pacientes. No se notificó ningún caso de EPP de grado 4. La tasa de EPP fue sustancialmente menor en la población con SK-SIDA (1,3 % para todos los grados; 0,4 % para EPP de grado 3; ningún caso para EPP de grado 4). Ver sección 4.4.

*Infecciones oportunistas*

En estudios clínicos con doxorubicina liposomal pegilada aparecieron con frecuencia reacciones adversas respiratorias que pueden estar relacionadas con infecciones oportunistas (IO) en la población afectada por SIDA. Las infecciones oportunistas se observaron en pacientes con SK tras la administración de doxorubicina, y se observaron frecuentemente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las IO más frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía por *Pneumocystis jyrovecii* y *Mycobacterium avium complex*.

*Cardiotoxicidad*

La terapia con doxorubicina a dosis acumuladas de por vida > 450 mg/m2 o a dosis menores en pacientes con factores de riesgo cardíaco está asociada con una elevada incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. Las biopsias endomiocárdicas de nueve de los diez pacientes con SK-SIDA que recibieron dosis acumuladas de doxorubicina liposomal pegilada mayores a 460 mg/m2 demostraron ausencia de cardiomiopatía inducida por antraciclinas. La dosis recomendada de doxorubicina liposomal pegilada para los pacientes con SK-SIDA es de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis acumulada a la que la cardiotoxicidad empezaría a ser preocupante en estos pacientes con SK-SIDA (> 400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia con doxorubicina liposomal pegilada durante 40 a 60 semanas.

Además, se realizaron biopsias endomiocárdicas en 8 pacientes con tumor sólido con dosis acumuladas de antraciclina de 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. El intervalo de las puntuaciones de cardiotoxicidad de Billingham fue de grados 0 - 1,5. Estos grados de afectación están de acuerdo con una toxicidad cardíaca leve o ausencia de ella.

En el ensayo pivotal fase III frente a doxorubicina, 58 de los 509 (11,4%) pacientes aleatorizados (10 tratados con doxorubicina liposomal pegilada a una dosis de 50 mg/m2/cada 4 semanas frente a 48 tratados con doxorubicina a una dosis de 60 mg/m2/cada 3 semanas) cumplieron los criterios de toxicidad cardíaca definidos en el protocolo durante el tratamiento y/o el seguimiento. Se definió la toxicidad cardíaca como una disminución en 20 puntos o más del valor basal si la FEVI en reposo permanecía en el rango normal o una disminución en 10 puntos o más si la FEVI llegaba a ser anormal (por debajo del límite inferior de la normalidad). Ninguno de los 10 pacientes tratados con doxorubicina liposomal pegilada que tuvieron toxicidad cardíaca según los criterios de la FEVI desarrolló signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. En contraste, 10 de los 48 pacientes tratados con doxorubicina que tuvieron toxicidad cardíaca según los criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo un subgrupo de pacientes con cáncer de mama y de ovario, tratados a una dosis de 50 mg/m2/ciclo con dosis acumuladas de por vida de antraciclina hasta 1.532 mg/m2, la incidencia de alteración cardíaca clínicamente significativa fue baja. De los 418 pacientes tratados con 50 mg/m2/ciclo de doxorubicina liposomal pegilada, y con una medida basal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y por lo menos una medida de seguimiento evaluada mediante ventriculografía isotópica (MUGA), 88 pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclina > 400 mg/m2, nivel de exposición asociado con un aumento del riesgo de toxicidad cardiovascular con doxorubicina convencional. Sólo 13 de estos 88 pacientes (15%) presentaron una alteración en su FEVI clínicamente significativa, definida como un valor de FEVI menor del 45% o una disminución de por lo menos 20 puntos respecto al basal. Además, sólo 1 paciente (dosis acumulada de antraciclina de 944 mg/m2), interrumpió el tratamiento del estudio por síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva.

*Fenómeno de reactivación por radioterapia*

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa ha tenido lugar con poca frecuencia con la administración de doxorubicina liposomal pegilada.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)