El medicamento IRINOTECAN AUROVITAS 20 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos IRINOTECAN HIDROCLORURO TRIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
**ESTUDIOS CLÍNICOS**

Los datos de reacciones adversas se han recogido en gran parte de estudios  en cáncer colorrectal metastásico; las frecuencias se presentan a continuación. Se espera que las reacciones adversas para otras indicaciones sean similares a las del cáncer colorrectal.

Las reacciones adversas limitantes de dosis más frecuentes de irinotecán (≥1/10), son diarrea tardía (que se produce más de 24 horas después de la administración) y trastornos hematológicos, que incluyen neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de días hasta el nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapia combinada.

Se observó muy frecuentemente síndrome colinérgico agudo transitorio grave.

Los principales síntomas se definieron como diarrea temprana y otros síntomas como dolor abdominal, sudoración, miosis y aumento de la salivación, que se producen durante o en las primeras 24 horas después de la perfusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver sección 4.4).

MONOTERAPIA

Se han notificado las siguientes reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán en 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Reacciones adversas notificadas con irinotecán e** **n monoterapia (350 mg/m** **2** **cada 3 semanas)** 
  
 **Clasificación por grupos y sistemas (SOC) de MedDRA**  **Frecuencia**  **Término preferido (PT)** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuente  Neutropenia 
 Muy frecuente  Anemia 
 Frecuente  Trombocitopenia 
 Frecuente  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuente  Disminución del apetito 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuente  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuente  Diarrea 
 Muy frecuente  Vómitos 
 Muy frecuente  Náuseas 
 Muy frecuente  Dolor abdominal 
 Frecuente  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Inflamación de las mucosas 
 Muy frecuente  Pirexia 
 Muy frecuente  Astenia 
 Exploraciones complementarias  Frecuente  Aumento de la creatinina en sangre 
 Frecuente  Aumento de las transaminasas (ALT y AST) 
 Frecuente  Aumento de la bilirrubina en sangre 
 Frecuente  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 

**Descripción de reacciones adversas seleccionadas (monoterapia)**

Se observó **diarrea grave** en el 20% de los pacientes que siguen las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 14% tiene diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas fue el día 5 tras la perfusión de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.

Las **náuseas y** los **vómitos** fueron graves en aproximadamente el 10% de pacientes tratados con antieméticos.

Se ha observado **estreñimiento** en menos del 10% de los pacientes.

Se observó **neutropenia** en el 78,7% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3) en el 22,6% de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 18% tenían un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm3 incluyendo un 7,6% con un recuento de neutrófilos <500 células/mm3. La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.

Se notificó **neutropenia febril** en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos.

Aparecieron **infecciones** en aproximadamente el 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos) y se asociaron con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos), resultando en muerte en 2 casos.

Se notificó **anemia** en aproximadamente el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina <8 g/dl y 0,9% con hemoglobina <6,5 g/dl).

Se observó **trombocitopenia** (≤100.000 células/mm3) en el 7,4% de los pacientes y el 1,8% de los ciclos con recuentos de plaquetas ≤50.000/mm3 en el 0,9% de los pacientes y en el 0,2% de los ciclos. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación el día 22.

**Síndrome colinérgico** **agudo**

Se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 9% de los pacientes tratados en monoterapia.

La **astenia** fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados en monoterapia. No se ha establecido claramente una relación causal con irinotecán.

Se produjo **pirexia** en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante, en el 12% de los pacientes tratados en monoterapia.

**Pruebas de laboratorio**

Se observaron aumentos de leves a moderados y transitorios en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 9,2%, 8,1% y 1,8% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepática progresiva.

Se han observado aumentos de leves a moderados y transitorios en los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.

TERAPIA COMBINADA

Las reacciones adversas que se detallan en esta sección se refieren a irinotecán.

No hay evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales notificadas fueron las esperadas con cetuximab (como dermatitis acneiforme 88%). Para más información sobre las reacciones adversas de irinotecán en combinación con cetuximab, ver también la ficha técnica de este medicamento.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de las observadas con capecitabina en monoterapia u observadas con mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia, incluyen: *reacciones adversas muy frecuentes de todos los grados*: trombosis/embolia; *reacciones adversas frecuentes de todos los grados*: hipersensibilidad, isquemia miocárdica/infarto; *reacciones adversas frecuentes de grado 3 y 4*: neutropenia febril. Para la información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina, consultar la ficha técnica de capecitabina.

Las reacciones adversas de grado 3 y 4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de los observados en la monoterapia con capecitabina u observados con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen: *reacciones adversas frecuentes de grado 3 y 4*: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión e isquemia miocárdica/infarto. Para obtener información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab, consulte las correspondientes fichas técnicas de capecitabina y bevacizumab.

Hipertensión de grado 3 fue el principal riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al bolo de irinotecán/5FU/AF. Además, se produjo un ligero aumento de reacciones adversas de quimioterapia de grado 3/4 de diarrea y leucopenia con este régimen en comparación con los pacientes que recibieron un bolo de irinotecán/5FU/AF solo. Para más información sobre las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, consultar la ficha técnica de bevacizumab.

Se ha estudiado irinotecán en combinación con 5FU y FA para el cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad de las reacciones adversas de los estudios clínicos demuestran que se observaron muy frecuentemente acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 del NCI posible o probablemente relacionados de las clases trastornos de la sangre y del sistema linfático, gastrointestinales y de la piel y del tejido subcutáneo según la clasificación por grupos y sistemas de MedDRA.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán en 145 pacientes tratados con irinotecán en terapia combinada con 5FU/AF cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m2.

 **Reacciones adversas notificadas con irinotecán en combinada (180 mg/m** **2** **cada 2 semanas)** 
  
 **Clasificación por grupos y sistemas (SOC) de MedDRA**  **Frecuencia**  **Término preferido (PT)** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuente  Trombocitopenia 
 Muy frecuente  Neutropenia 
 Muy frecuente  Anemia 
 Frecuente  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuente  Disminución del apetito 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuente  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuente  Diarrea 
 Muy frecuente  Vómitos 
 Muy frecuente  Náuseas 
 Frecuente  Dolor abdominal 
 Frecuente  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Inflamación de las mucosas 
 Muy frecuente  Astenia 
 Frecuente  Pirexia 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuente  Aumento de las transaminasas (ALT y AST) 
 Muy frecuente  Aumento de la bilirrubina en sangre 
 Muy frecuente  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 

**Descripción de reacciones adversas seleccionadas (terapia combinada)**

Se observó **diarrea grave** en el 13,1% de los pacientes que siguen las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 3,9% tuvieron diarrea grave.

Se observó una menor incidencia de **náuseas y vómitos** graves (2,1% y 2,8% de los pacientes, respectivamente).

Se observó **estreñimiento** relacionado con irinotecán y/o loperamida en el 3,4% de los pacientes.

Se observó **neutropenia** en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 67,3% tuvo un recuento de neutrófilos por debajo de 1.000 células/mm3 incluyendo un 2,7% con un recuento de neutrófilos <500 células/mm3. La recuperación total se alcanza generalmente en 7-8 días.

Se notificó **neutropenia febril** en el 3,4% de los pacientes y en el 0,9% de los ciclos.

Se produjeron **infecciones** en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos) y se asociaron con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos), y fue mortal en 1 caso.

Se notificó **anemia** en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina <8 g/dl).

Se observó **trombocitopenia** (<100.000 células/mm3) en el 32,6% de los pacientes y el 21,8% de los ciclos. No se observó trombocitopenia grave (<50.000 células/mm3).

**Síndrome colinérgico agudo**

Se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 1,4% de los pacientes tratados en terapia combinada.

La **astenia** fue grave en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada. La relación causal con irinotecán no se ha establecido claramente.

Se produjo **pirexia sin infección** y sin neutropenia grave concomitante, en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada.

**Pruebas de laboratorio**

Se observaron niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en 15%, 11%, 11% y 10% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepática progresiva. De grado 3 transitorios se observaron en 0%, 0%, 0% y el 1% de los pacientes, respectivamente. No se observó ningún grado 4.

Se notificaron aumentos de amilasa y/o lipasa muy raramente.

Se han notificado casos raros de hipopotasemia e hiponatremia, en su mayoría relacionados con diarrea y vómitos.

**OTRAS REACCIONES ADVERSAS NOTIFICADAS EN ESTUDIOS CLÍNICOS CON RÉGIMEN SEMANAL PARA IRINOTECAN**

En estudios clínicos con irinotecán se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales relacionados con el fármaco: dolor, sepsis, trastornos anorrectales, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, manifestaciones en la piel, alteración de la marcha, confusión, cefalea, síncope, enrojecimiento, bradicardia, infección del tracto urinario, dolor de pecho, aumento de la gamma glutamil transferasa, extravasación, síndrome de lisis tumoral, trastornos cardiovasculares (angina de pecho, parada cardiaca, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, trastorno vascular periférico, trastorno vascular) y eventos tromboembólicos (trombosis arterial, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia periférica, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (ver sección 4.4).

**VIGILANCIA POSTAUTORIZACIÓN**

No se conocen las frecuencias de la vigilancia postcomercialización (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Clasificación por grupos y sistemas (SOC) de MedDRA**  **Término preferido (PT)** 
    
 Infecciones e infestaciones  •              Colitis pseudomembranosa una de los cuales se ha documentado bacteriológicamente (*Clostridium difficile*)

          •              Sepsis

          •              Infecciones por hongosa

          •              Infecciones víricasb 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  •              Trombocitopenia con anticuerpos antiplaquetarios 
 Trastornos del sistema inmunológico  •              Hipersensibilidad

          •              Reacción anafiláctica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  •              Deshidratación (debida a diarrea y vómitos)

          •              Hipovolemia 
 Trastornos del sistema nervioso  •              Trastornos del habla generalmente transitorios; en algunos casos, este efecto se atribuyó al síndrome colinérgico observado durante o poco después de la perfusión de irinotecán

          •              Parestesia

          •              Contracciones musculares involuntarias 
 Trastornos cardiacos  •              Hipertensión (durante o después de la perfusión)

          •              Insuficiencia cardiocirculatoria\* 
 Trastornos vasculares  •              Hipotensión\* 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  •              La enfermedad pulmonar intersticial, que se presenta como infiltrados pulmonares, es poco frecuente durante el tratamiento con irinotecán; se han notificado efectos tempranos como disnea (ver sección 4.4).

          •              Disnea (ver sección 4.4)

          •              Hipo 
 Trastornos gastrointestinales  •              Obstrucción intestinal

          •              Íleo: se han notificado casos de íleo no precedidos de colitis

          •              Megacolon

          •              Hemorragia gastrointestinal

          •              Colitis; en algunos casos, la colitis se complicó por ulceración, hemorragias, íleo o infección

          •              Tiflitis

          •              Colitis isquémica

          •              Colitis ulcerosa

          •              Elevación sintomática o asintomática de las enzimas pancreáticas

          •              Perforación intestinal 
 Trastornos hepatobiliares  •              Esteatosis hepática

          •              Esteatohepatitis 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  •              Reacción en la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  •              Calambres 
 Trastornos renales y urinarios  •              Insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda generalmente en pacientes con infección y/o con pérdida de volumen por toxicidad gastrointestinal grave\*

          •              Insuficiencia renal\* 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  •              Reacciones en el lugar de la perfusión 
 Exploraciones complementarias  •              Aumento de la amilasa

          •              Aumento de la lipasa

          •              Hipopotasemia

          •              Hiponatremia relacionada principalmente con diarrea y vómitos

          •              Muy raramente se han notificado aumentos de las transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepática progresiva 
 \* Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiocirculatoria en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómitos, o sepsis.

          a P. ej., neumonía por *Pneumocystis jirovecii*, aspergilosis broncopulmonar, cándida sistémica.

          b P. ej., herpes zóster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus. 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).