El medicamento FUMARATO DE DIMETILO MYLAN 120 MG CAPSULAS DURAS GASTRORRESISTENTES EFG con los principios activos FUMARATO DE DIMETILO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son rubefacción (35 %) y acontecimientos gastrointestinales (es decir, diarrea [14 %], náuseas [12 %], dolor abdominal [10 %], dolor en la parte superior del abdomen [10 %]). La rubefacción y los acontecimientos gastrointestinales suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y los pacientes que presentan estas reacciones pueden experimentarlas de forma intermitente durante el tratamiento con fumarato de dimetilo. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que dan lugar a la interrupción del tratamiento son rubefacción (3 %) y acontecimientos gastrointestinales (4 %).

En los estudios clínicos de fase 2 y 3 controlados con placebo y no controlados, un total de 2 513 pacientes recibieron fumarato de dimetilo con un seguimiento durante periodos de hasta 12 años y una exposición total equivalente a 11 318 persona-año. Un total de 1 169 pacientes recibieron al menos 5 años de tratamiento con fumarato de dimetilo y 426 pacientes recibieron al menos 10 años de tratamiento con fumarato de dimetilo. La experiencia en los ensayos clínicos no controlados es consistente con la experiencia de los ensayos clínicos controlados con placebo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que surgen de los estudios clínicos, los estudios de seguridad posautorización y las notificaciones espontáneas se presentan en la siguiente tabla.

Las reacciones adversas se presentan conforme a los términos preferentes de MedDRA utilizando la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. La incidencia de las siguientes reacciones adversas se expresa según las siguientes frecuencias:

- Muy frecuentes (≥ 1/10)
- Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10)
- Poco frecuentes (≥ 1/1 000 a <1/100)
- Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)
- Muy raras (< 1/10 000)
- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Reacción adversa**  **Frecuencia** 
      
 Infecciones e infestaciones  Gastroenteritis  Frecuente 
 Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)  Frecuencia no conocida 
 Herpes zóster  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Linfopenia  Frecuente 
 Leucopenia  Frecuente 
 Trombocitopenia  Poco frecuente 
 Trastornos del sistema inmunológico  Hipersensibilidad  Poco frecuente 
 Anafilaxia  Frecuencia no conocida 
 Disnea  Frecuencia no conocida 
 Hipoxia  Frecuencia no conocida 
 Hipotensión  Frecuencia no conocida 
 Angioedema  Frecuente 
 Trastornos del sistema nervioso  Sensación de quemazón  Frecuente 
 Trastornos vasculares  Rubefacción  Muy frecuente 
 Sofocos  Frecuente 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Rinorrea  Frecuencia no conocida 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea  Muy frecuente 
 Náuseas  Muy frecuente 
 Dolor en la parte superior del

          abdomen  Muy frecuente 
 Dolor abdominal  Muy frecuente 
 Vómitos  Frecuente 
 Dispepsia  Frecuente 
 Gastritis  Frecuente 
 Trastorno gastrointestinal  Frecuente 
 Trastornos hepatobiliares  Aumento de

          aspartato-aminotransferasa  Frecuente 
 Aumento de

          alanina-aminotransferasa  Frecuente 
 Daño hepático inducido por el

          medicamento  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Prurito  Frecuente 
 Exantema  Frecuente 
 Eritema  Frecuente 
 Alopecia  Frecuente 
 Trastornos renales y urinarios  Proteinuria  Frecuente 
 Trastornos generales y

          alteraciones en el lugar de administración  Sensación de calor  Frecuente 
 Exploraciones complementarias  Cetonas detectadas en orina  Muy frecuente 
 Albúmina presente en orina  Frecuente 
 Disminución del número de

          leucocitos  Frecuente 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Rubefacción*

En los estudios controlados con placebo, la incidencia de rubefacción (34 % frente al 4 %) y sofocos (7 % frente al 2 %) fue mayor en los pacientes tratados con fumarato de dimetilo que en los tratados con placebo, respectivamente. La rubefacción normalmente se describe como rubefacción o sofocos, pero puede incluir otros acontecimientos (por ejemplo, calor, enrojecimiento, picor y sensación de quemazón). Los acontecimientos de rubefacción suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y en los pacientes que experimenten rubefacción, estos acontecimientos pueden producirse de forma intermitente durante el tratamiento con fumarato de dimetilo. En los pacientes con rubefacción, la intensidad fue leve o moderada en la mayoría de ellos. En general, el 3 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo interrumpieron el tratamiento debido a la rubefacción. La incidencia de rubefacción grave, que puede caracterizarse por eritema generalizado, exantema y/o prurito, fue menor del 1 % en los pacientes tratados con fumarato de dimetilo (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

*Reacciones adversas gastrointestinales*

La incidencia de acontecimientos gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14 % frente al 10 %], náuseas [12 % frente al 9 %], dolor en la parte superior del abdomen [10% frente al 6 %], dolor abdominal [9% frente al 4 %], vómitos [8 % frente al 5 %] y dispepsia [5 % frente al 3 %]) fue mayor en los pacientes tratados con fumarato de dimetilo que con el placebo, respectivamente. Las reacciones adversas gastrointestinales suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y en los pacientes que experimenten acontecimientos gastrointestinales, estos acontecimientos pueden producirse de forma intermitente durante el tratamiento con fumarato de dimetilo. Los acontecimientos gastrointestinales fueron de leves a moderados en la mayoría de los pacientes. El 4 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo interrumpieron el tratamiento debido a las reacciones adversas gastrointestinales. La incidencia de los acontecimientos gastrointestinales graves, entre ellos la gastroenteritis y la gastritis, se observó en un 1 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo (ver sección 4.2).

*Función hepática*

Según los datos de los estudios controlados con placebo, en la mayoría de los pacientes que presentaron un aumento, los niveles de las transaminasas hepáticas eran < 3 veces el LSN. La mayor incidencia de aumentos de las transaminasas hepáticas en los pacientes tratados con fumarato de dimetilo en relación con el placebo se observó sobre todo durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se observó un aumento de alanina-aminotransferasa y de aspartato-aminotransferasa ≥ 3 veces el LSN, respectivamente, en el 5 % y 2 % de los pacientes tratados con placebo y en el 6 % y 2 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo. Menos del 1 % de los pacientes suspendieron el tratamiento debido al aumento de las transaminasas hepáticas, y el porcentaje fue similar en los pacientes tratados con fumarato de dimetilo o con placebo. En los estudios controlados con placebo, no se observó ningún aumento de las transaminasas ≥ 3 veces el LSN simultáneamente con un aumento de bilirrubina total > 2 veces el LSN.

En la experiencia poscomercialización, se han comunicado casos de aumento de las enzimas hepáticas y casos de daño hepático inducido por el medicamento (aumentos de las transaminasas ≥ 3 veces el LSN simultáneamente con aumentos de bilirrubina total > 2 veces el LSN) tras la administración de fumarato de dimetilo, que remitieron al suspender el tratamiento.

*Linfopenia*

En los estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (> 98 %) tenían recuentos de linfocitos normales antes de iniciar el tratamiento. Al recibir tratamiento con fumarato de dimetilo, el número medio de linfocitos descendió durante el primer año, alcanzando posteriormente una meseta. Como promedio, el número de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % del valor basal. La mediana y la media de número de linfocitos permanecieron dentro de los límites de la normalidad. Se observó un recuento linfocitario < 0,5 × 109/l en < 1 % de los pacientes tratados con placebo y en 6 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo. Se observó un recuento linfocitario < 0,2 × 109/l en un paciente tratado con fumarato de dimetilo y en ningún paciente tratado con placebo.

En estudios clínicos (controlados y no controlados), el 41 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo tuvo linfopenia (definida en estos estudios como < 0,91 × 109/l). Se observó linfopenia leve (recuentos ≥ 0,8 × 109/l y < 0,91 × 109/l) en el 28 % de los pacientes; linfopenia moderada (recuentos ≥ 0,5 × 109/l y < 0,8 × 109/l) persistente durante, al menos, seis meses en el 11 % de los pacientes; y linfopenia grave (recuentos < 0,5 × 109/l) persistente durante, al menos, seis meses en el 2 % de los pacientes. En el grupo con linfopenia grave, la mayoría de los recuentos de linfocitos permanecieron < 0,5 × 109/l con el tratamiento continuado.

Además, en un estudio no controlado, prospectivo, posterior a la comercialización, en la semana 48 del tratamiento con fumarato de dimetilo (n = 185), los linfocitos T CD4+ disminuyeron moderadamente (recuentos de ≥ 0,2 × 109/l a < 0,4 × 109/l) o gravemente (< 0,2 × 109/l) en hasta un 37 % o 6 % de pacientes, respectivamente, mientras que la disminución de los linfocitos T CD8+ fue más frecuente en hasta un 59 % de pacientes con recuentos de < 0,2 × 109/l y un 25 % de pacientes con recuentos de < 0,1 × 109/l. En estudios clínicos controlados y no controlados, los pacientes que interrumpieron el tratamiento con fumarato de dimetilo con recuentos de linfocitos por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) fueron monitorizados para la recuperación del recuento de linfocitos hasta el LIN (ver sección 5.1).

*Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)*

Con la administración de fumarato de dimetilo se han notificado casos de infecciones por el virus de John Cunningham (VJC), causante de LMP (ver sección 4.4). La LMP puede ser mortal o producir una discapacidad grave. En uno de los ensayos clínicos, 1 paciente que recibía fumarato de dimetilo desarrolló LMP en el contexto de linfopenia grave prolongada (recuentos de linfocitos predominantemente < 0,5 × 109/l por 3,5 años), con un desenlace mortal. Durante la experiencia poscomercialización, también se produjeron casos de LMP en presencia de linfopenia leve a moderada (> 0,5 × 109/l a < LIN, definido por el rango de referencia del laboratorio local).

En varios casos de LMP donde se habían determinado los subgrupos de linfocitos T en el momento del diagnóstico de la LMP, se observó que los recuentos de linfocitos T CD8+ disminuyeron a < 0,1 × 109/l, mientras que las reducciones de los recuentos de linfocitos T CD4+ fueron variables (en un rango de < 0,05 a 0,5 × 109/l) y se relacionaron más con la gravedad general de la linfopenia (< 0,5 × 109/l a < LIN). En consecuencia, en estos pacientes aumentó la proporción de CD4+/CD8+.

La linfopenia prolongada moderada a grave parece aumentar el riesgo de desarrollar LMP con la administración de fumarato de dimetilo. Sin embargo, también se ha observado LMP en pacientes con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de LMP durante la experiencia poscomercialización se produjeron en pacientes >50 años.

*Infecciones por herpes zóster*

Se han notificado casos de infección por herpes zóster con el fumarato de dimetilo. En un estudio de extensión a largo plazo, en el cual 1 736 pacientes de EM fueron tratados, aproximadamente un 5 % presentó uno o más episodios de herpes zóster, de los cuales el 42 % fueron leves, el 55 % fueron moderados y el 3 % fueron graves. El tiempo transcurrido desde la primera dosis de fumarato de dimetilo hasta la aparición osciló entre aproximadamente 3 meses y 10 años. Cuatro pacientes presentaron acontecimientos graves, que remitieron en todos los casos. La mayoría de sujetos, incluidos los que presentaron una infección por herpes zóster grave, tuvieron un recuento linfocitario por encima del límite inferior normal. En la mayoría de los sujetos con recuentos linfocitarios simultáneos por debajo del LIN, la linfopenia fue de moderada a grave. Durante la experiencia poscomercialización, la mayoría de casos de infección por herpes zóster no fueron graves y se resolvieron con el tratamiento. Se dispone de datos limitados sobre los recuentos absolutos de linfocitos (ALC) en pacientes con infección por herpes zóster durante la experiencia poscomercialización. Sin embargo, cuando se notificó, la mayoría de los pacientes presentaron linfopenia moderada (≥ 0,5 × 109/l a <0,8 × 109/l) o grave (<0,5 × 109/l a 0,2 × 109/l) (ver sección 4.4).

*Anomalías de laboratorio*

En los estudios controlados con placebo, la determinación de cetonas en orina (1+ o superior) fue mayor en los pacientes tratados con fumarato de dimetilo (45 %) en comparación con placebo (10 %). No se observaron consecuencias clínicas adversas en los ensayos clínicos.

Los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D disminuyeron en los pacientes tratados con fumarato de dimetilo en relación con placebo (mediana de porcentaje de disminución desde el valor basal a los 2 años del 25 % frente al 15 %, respectivamente) y los niveles de hormona paratiroidea (PTH) aumentaron en los pacientes tratados con fumarato de dimetilo en relación con placebo (mediana de porcentaje de aumento desde el valor basal a los 2 años del 29 % frente al 15 %, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro de los límites de la normalidad.

Se observó un aumento transitorio en la media del número de eosinófilos durante los dos primeros meses de tratamiento.

Población pediátrica

En un ensayo abierto, aleatorizado y con control activo de 96 semanas de duración, se trató a pacientes pediátricos con EMRR (n = 7 de 10 a menos de 13 años de edad y n = 71 de 13 a menos de 18 años de edad) con 120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día durante el tiempo restante de tratamiento. El perfil de seguridad en los pacientes pediátricos pareció ser similar al observado previamente en los pacientes adultos.

El diseño del ensayo clínico pediátrico fue diferente al de los ensayos clínicos controlados con placebo en adultos. Por lo tanto, no se puede descartar una contribución del diseño del ensayo clínico a las diferencias numéricas en los acontecimiento adversos entre la población pediátrica y la adulta. Los trastornos gastrointestinales, así como los trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos y los acontecimientos adversos de cefalea y dismenorrea se notificaron con mayor frecuencia (≥ 10 %) en la población pediátrica que en la población adulta. Estos acontecimientos adversos se notificaron en los siguientes porcentajes en pacientes pediátricos:

- Se notificó cefalea en un 28 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo frente a un 36 % en los pacientes tratados con interferón beta-1a.
- Se notificaron trastornos gastrointestinales en un 74 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo frente a un 31 % en los pacientes tratados con interferón beta-1a. Entre ellos, el dolor abdominal y los vómitos fueron los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia con fumarato de dimetilo.
- Se notificaron trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos en un 32 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo frente a un 11 % en los pacientes tratados con interferón beta 1a. Entre ellos, el dolor orofaríngeo y la tos fueron los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia con fumarato de dimetilo.
- Se notificó dismenorrea en un 17 % de los pacientes tratados con fumarato de dimetilo frente a un 7 % en los pacientes tratados con interferón beta 1a.

En un pequeño estudio no controlado, abierto, de 24 semanas de duración realizado en pacientes pediátricos con EMRR de 13 a 17 años (120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día durante el tiempo restante de tratamiento; n = 22), seguido de un estudio de extensión de 96 semanas (240 mg dos veces al día; n = 20), el perfil de seguridad pareció ser similar al observado en los pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).