El medicamento ZYKADIA 150 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos CERITINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) descritas a continuación reflejan la exposición a 750 mg de ceritinib administrados una vez al día en ayunas, de 925 pacientes con CPNM avanzado positivos para ALK en un grupo de siete ensayos clínicos incluyendo dos estudios de fase 3, aleatorizados, con control activo (estudios A2301 y A2303).

La duración mediana de exposición a 750 mg de ceritinib en ayunas fue de 44,9 semanas (intervalo: 0,1 a 200,1 semanas).

Las RAMs con una incidencia de ≥10% en pacientes tratados con 750 mg de ceritinib en ayunas fueron diarrea, náusea, vómito, fatiga, parámetros hepáticos de laboratorio alterados, dolor abdominal, disminución del apetito, disminución de peso, estreñimiento, aumento de la creatinina en la sangre, erupción, anemia y alteración del esófago.

Las RAMs de grado 3‑4 con una incidencia de ≥5% en pacientes tratados con 750 mg de ceritinib en ayunas fueron alteraciones en los parámetros hepáticos de laboratorio, fatiga, vómitos, hiperglucemia, náusea y diarrea.

En el ensayo A2112 de optimización de la dosis (ASCEND-8) en ambos grupos de pacientes con CPNM avanzado positivo para ALK, tratados previamente o no tratados, el perfil de seguridad global de ceritinib a la dosis recomendada de 450 mg con comida (N=108) fue consistente con ceritinib 750 mg en ayunas (N=110), excepto por una reducción de las reacciones adversas gastrointestinales, mientras que se alcanzó una exposición comparable en el estado estacionario (ver sección 5.1 y subsección “Reacciones adversas gastrointestinales” a continuación).

Tabla de RAMs

La Tabla 2 muestra la categoría de frecuencias de las RAMs notificadas para ceritinib en pacientes tratados con una dosis de 750 mg en ayunas (N=925) en siete ensayos clínicos. La frecuencia de RAMs gastrointestinales seleccionadas (diarrea, náusea y vómitos) se basa en pacientes tratados con una dosis de 450 mg una vez al día con comida (N=108).

Las RAMs se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las RAMs se categorizan por frecuencia con las reacciones más frecuentes primero. Además, también se aporta para cada RAM la correspondiente categoría de frecuencia utilizando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAMs se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **2** **** **RAMs en pacientes tratados con** **ceritinib**

 **Clasificación por órganos y sistemas**

            ****  **Ceritinib**
            **N=925**

            **%**  **Categoría de frecuencia** 
      
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Anemia  15,2  Muy frecuente 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Disminución del apetito  39,5  Muy frecuente 
 Hiperglucemia  9,4  Frecuente 
 Hipofosfatemia  5,3  Frecuente 
 **Trastornos oculares** 
 Alteración visuala  7,0  Frecuente 
 **Trastornos cardiacos** 
 Pericarditisb  5,8  Frecuente 
 Bradicardiac  2,3  Frecuente 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Neumonitisd  2,1  Frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarreae  59,3  Muy frecuente 
 Náuseae  42,6  Muy frecuente 
 Vómitoe  38,0  Muy frecuente 
 Dolor abdominalf  46,1  Muy frecuente 
 Estreñimiento  24,0  Muy frecuente 
 Alteración esofágicag  14,1  Muy frecuente 
 Pancreatitis  0,5  Poco frecuente 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Parámetros de la función hepática anormalesh  2,2  Frecuente 
 Hepatotoxicidadi  1,1  Frecuente 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupcióni  19,6  Muy frecuente 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Insuficiencia renalk  1,8  Frecuente 
 Insuficiencia renall  1,0  Frecuente 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Fatigam  48,4  Muy frecuentes 
 **Exploraciones complementarias** 
 Parámetros hepáticos de laboratorio anormalesn  60,5  Muy frecuentes 
 Disminución de peso  27,6  Muy frecuentes 
 Aumento de creatinina en sangre  22,1  Muy frecuentes 
 Prolongación del intervalo QT del electrocardiograma  9,7  Frecuentes 
 Aumento de lipasas  4,8  Frecuentes 
 Aumento de amilasa  7,0  Frecuentes 
 Incluye casos notificados dentro de los siguientes términos agrupados:

            a              Alteración visual (deficiencia visual, visión borrosa, fotopsia, partículas flotantes en el vítreo, agudeza visual reducida, alteración en la acomodación, presbicia)

            b              Pericarditis (derrame pericárdico, pericarditis)

            c              Bradicardia (bradicardia, bradicardia sinusal)

            d              Neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis)

            e              La frecuencia de estas RAMs gastrointestinales seleccionadas (diarrea, náuseas y vómitos) se basa en pacientes tratados con la dosis recomendada de ceritinib 450 mg, con comida (N=108) en el ensayo A2112 (ASCEND-8) (ver subsección “Reacciones adversas gastrointestinales” a continuación)

            f              Dolor abdominal (dolor abdominal, dolor abdominal superior, molestia abdominal, molestia epigástrica)

            g              Alteraciones esofágicas (dispepsia, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, disfagia)

            h              Alteración de los parámetros de la función hepática (función hepática alterada, hiperbilirrubinemia)

            i              Hepatotoxicidad (daño hepático inducido por fármaco, hepatitis colestásica, daño hepatocelular, hepatotoxicidad)

            j              Erupción (erupción, dermatitis acneiforme, erupción maculopapular)

            k              Insuficiencia renal (daño renal agudo, insuficiencia renal)

            l              Insuficiencia renal (azotemia, insuficiencia renal)

            m              Fatiga (fatiga, astenia)

            n              Alteraciones en los parámetros hepáticos de laboratorio (aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de gamma‑glutamiltransferasa, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de transaminasas, aumento de enzimas hepáticas, alteración en los parámetros de la función hepática, aumento en los parámetros de la función hepática, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre) 

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

En siete ensayos clínicos, 168 de 925 pacientes (18,2%) tratados con ceritinib tenían 65 o más años. El perfil de seguridad en pacientes de 65 años o mayores fue similar al observado en pacientes de menos de 65 años (ver sección 4.2). No se dispone de datos de seguridad en pacientes mayores de 85 años de edad.

Hepatotoxicidad

En menos del 1% de los pacientes de ensayo clínico tratados con ceritinib, se ha observado elevaciones concurrentes de ALT o AST superiores a 3x LSN y de la bilirrubina total superiores a 2x LSN sin incremento de la fosfatasa alcalina. En un 25% de los pacientes tratados con ceritinib, se apreciaron elevaciones de ALT de grado 3 o 4. Los acontecimientos de hepatotoxicidad se controlaron mediante la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis en un 40,6% de los pacientes. En un 1% de los pacientes de los ensayos clínicos con ceritinib, se requirió la interrupción definitiva del tratamiento (ver secciones 4.2 y  4.4).

Las pruebas de laboratorio incluidas las determinaciones de ALT, AST y bilirrubina total, deben realizarse antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y, posteriormente, cada mes, con controles más frecuentes en caso de elevaciones de grado 2, 3 o 4. Deben controlarse los valores anormales en las pruebas de laboratorio de la función hepática y manejarlos según lo indicado en las secciones 4.2 y 4.4.

Reacciones adversas gastrointestinales

Entre los acontecimientos gastrointestinales notificados con más frecuencia se encuentran náusea, diarrea y vómitos. En el ensayo A2112 de optimización de dosis (ASCEND-8) en ambos grupos de pacientes con CPNM avanzado positivos para ALK, tratados previamente o no tratados, a la dosis recomendada de ceritinib de 450 mg administrado con comida (N=108), los acontecimientos adversos diarrea, náusea y vómitos fueron principalmente de grado 1 (52,8%) y de grado 2 (22,2%). Se notificaron casos de diarrea y vómitos de grado 3 casa uno en dos pacientes diferentes (1,9%). Los acontecimientos gastrointestinales se trataron primordialmente con medicamentos incluidos antieméticos/antidiarreicos. Nueve pacientes (8,3%) requirieron interrupción del tratamiento en estudio debido a diarrea, náuseas o vómitos. Un paciente (0,9%) requirió ajuste de dosis. En los brazos de 450 mg con comida y de 750 mg en ayunas,  ningún paciente presentó diarrea, náusea o vómitos que requiriesen la interrupción definitiva del fármaco en estudio. En el mismo estudio, la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales se redujeron en pacientes tratados con 450 mg de ceritinib, con comida (diarrea 59,3%, náusea 42,6%, vómitos 38,0%; el 1,9% notificados como acontecimientos de grado 3) en comparación con el tratamiento con 750 mg en ayunas (diarrea 80,0%, náusea 60,0%, vómitos 65,5%; el 17,3% notificados de grado 3). Los pacientes deben ser controlados según lo indicado en las secciones 4.2 y 4.4.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado la prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con ceritinib. En los siete ensayos clínicos, un 9,7% de los pacientes tratados con ceritinib presentaron acontecimientos relativos a la prolongación del QT (de cualquier grado), incluidos acontecimientos de grado 3 o 4 en el 2,1% de los pacientes. Estos acontecimientos precisaron reducir la dosis o interrumpir el tratamiento en el 2,1% de los pacientes y el abandono definitivo en el 0,2%.

No se recomienda el tratamiento con ceritinib en pacientes que sufren síndrome del QT prolongado congénito o que están en tratamiento con medicamentos que se conoce que pueden prolongar el intervalo QTc (ver secciones 4.4 y 4.5). Se debe tener especial cuidado al administrar ceritinib con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc a pacientes con un riesgo mayor de padecer torsade de pointes.

Debe monitorizarse la prolongación del intervalo QT y tratar a los pacientes según lo descrito en las secciones 4.2 y 4.4.

Bradicardia

En los siete ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos de bradicardia y/o bradicardia sinusal (frecuencia cardiaca de menos de 60 lpm) (todas de grado 1) en el 2,3% de los pacientes. En estos casos fue necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento en un 0,2% de los pacientes. Ninguno de estos acontecimientos supuso la suspensión del tratamiento con ceritinib. Se debe evaluar con detenimiento el uso concomitante de medicamentos que se asocien a bradicardia. Los pacientes que desarrollen bradicardia sintomática deben ser tratados según se indica en las secciones 4.2 y 4.4.

Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis

En pacientes tratados con ceritinib, se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis de pronóstico grave, mortal o con riesgo vital. En los siete ensayos clínicos, se han notificado EPI/neumonitis de todos los grados en el 2,1% de los pacientes mientras que el 1,2% de los pacientes presentaron acontecimientos de grado 3 y 4. Estos acontecimientos precisaron reducir la dosis o interrumpir el tratamiento en el 1,1 % de los pacientes, comportando el abandono definitivo en el 0,9% de los pacientes. Se debe vigilar a los pacientes con síntomas pulmonares que pudieran indicar EPI/neumonitis. Deben descartarse otras causas potenciales de EPI/neumonitis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Hiperglucemia

En los siete ensayos clínicos se notificó hiperglucemia (todos los grados) en el 9,4% de los pacientes tratados con ceritinib; acontecimientos grado 3 o 4 se notificaron en el 5,4% de los pacientes. Estos acontecimientos requirieron reducción de la dosis o interrupción en el 1,4% de los pacientes y abandono definitivo en el 0,1% de los pacientes. El riesgo de hiperglucemia fue superior en pacientes con diabetes mellitus y/o uso concurrente de esteroides. Antes del inicio del tratamiento con ceritinib y periódicamente en el curso del mismo tanto como sea clínicamente aconsejable, es necesario controlar la glucemia en ayunas. Puede iniciarse o ajustarse la administración de un medicamento antihiperglicemiante si resulta indicado (ver secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).