El medicamento SIGNIFOR 0,3 MG SOLUCION INYECTABLE con los principios activos PASIREOTIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En los estudios de fase II y III un total de 201 pacientes con enfermedad de Cushing recibieron tratamiento con Signifor. El perfil de seguridad de Signifor fue consistente con la clase de análogos de somatostatina, excepto por la aparición de hipocortisolismo y el grado de hiperglucemia.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Signifor de 162 pacientes con enfermedad de Cushing en el estudio de fase III. Al entrar en el estudio los pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis de 0,6 mg o bien de 0,9 mg de Signifor dos veces al día. La media de edad de los pacientes fue de aproximadamente 40 años y la mayoría de pacientes (77,8%) eran mujeres. La mayoría de pacientes (83,3%) tenían enfermedad de Cushing persistente o recurrente y pocos pacientes (≤5%) en cada grupo de tratamiento habían recibido radiación pituitaria previa. La mediana de exposición al tratamiento hasta la fecha de corte del análisis primario de eficacia y seguridad fue de 10,37 meses (0,03-37,8), con el 66,0% de los pacientes con al menos seis meses de exposición.

Se notificaron reacciones adversas de Grado 1 y 2 en el 57,4% de pacientes. Se observaron reacciones adversas de Grado 3 en el 35,8% de los pacientes y reacciones adversas de Grado 4 en el 2,5% de los pacientes. Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 estuvieron mayoritariamente relacionadas con la hiperglucemia. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) fueron diarrea, náuseas, dolor abdominal, colelitiasis, reacciones en el lugar de inyección, hiperglucemia, diabetes mellitus, fatiga y aumento en la hemoglobina glicosilada.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas hasta la fecha de corte del análisis. Las reacciones adversas se listan según la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen del siguiente modo: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **1** **** **Reacciones adversas en el estudio de fase** **** **III y de la experiencia poscomercialización en pacientes con enfermedad de Cushing**

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy** **frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Frecuencia no conocida** 
          
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**      Anemia   
 **Trastornos endocrinos**    Insuficiencia adrenal     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Hiperglucemia, diabetes mellitus  Disminución del apetito, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada    Cetoacidosis diabética 
 **Trastornos del sistema nervioso**    Cefalea, mareo     
 **Trastornos cardiacos**    Bradicardia sinusal, prolongación del intervalo QT     
 **Trastornos vasculares**    Hipotensión     
 **Trastornos gastrointestinales**  Diarrea, dolor abdominal, náuseas  Vómitos, dolor abdominal superior     
 **Trastornos hepatobiliares**  Colelitiasis  Colecistitis\*, colestasis     
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Alopecia, pruritus     
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Mialgia, artralgia     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Reacción en el lugar de inyección, fatiga       
 **Exploraciones complementarias**  Aumento de la hemoglobina glicosilada  Aumento de gamma-glutamiltransferasa, aumento de alanino aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de lipasa, aumento de glucosa sanguínea, aumento de amilasa sanguínea, prolongación del tiempo de protrombina     
 \* Colecistitis incluye colecistitis aguda 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Alteraciones en el metabolismo de la glucosa*

El aumento de glucosa fue la alteración de laboratorio de Grado 3 notificada de forma más frecuente (23,2% de los pacientes) en el ensayo de fase III en pacientes con enfermedad de Cushing. Los aumentos medios de HbA1c fueron menos pronunciados en pacientes con glucemia normal (n=62 totales) en el momento de entrar en el estudio (es decir 5,29% y 5,22% como valores basales y 6,50% y 6,75% en el mes 6 para los grupos de dosis de 0,6 y 0,9 mg dos veces al día, respectivamente) respecto a los pacientes pre-diabéticos (es decir n=38 totales; 5,77% y 5,71% como valores basales y 7,95% y 8,30% en el mes 6). Los niveles de glucosa plasmática en ayunas aumentaron frecuentemente dentro del primer mes de tratamiento, con disminuciones y estabilización observadas en los meses posteriores. Los valores de glucosa plasmática en ayunas y de HbA1c generalmente disminuyeron durante los 28 días tras la interrupción del tratamiento con pasireotida pero se mantuvieron por encima de los valores basales. No se dispone de datos de seguimiento a largo plazo. Los pacientes con valor basal de HbA1c ≥7% o que estaban tomando medicamentos antidiabéticos antes de la aleatorización tendieron a presentar mayores cambios medios en la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c respecto a otros pacientes. Las reacciones adversas de hiperglucemia y diabetes mellitus supusieron la interrupción del estudio en 5 (3,1%) y 4 (2,5%) pacientes, respectivamente. Se ha notificado un caso de cetosis y otro de cetoacidosis con el uso compasivo de Signifor.

En pacientes tratados con Signifor se recomienda el control de los niveles de glucosa en sangre (ver sección 4.4).

*Alteraciones gastrointestinales*

Se notificaron alteraciones gastrointestinales de forma frecuente con Signifor. Estas reacciones fueron normalmente de grado bajo, no requirieron intervención y mejoraron con el tratamiento continuado.

*Reacciones en el lugar de inyección*

Se notificaron reacciones en el lugar de inyección en el 13,6% de los pacientes incluidos en el estudio de fase III en enfermedad de Cushing. Se notificaron también reacciones en el lugar de inyección en ensayos clínicos en otras poblaciones. Las reacciones se notificaron de forma más frecuente como dolor local, eritema, hematoma, hemorragia y prurito. Estas reacciones se resolvieron de forma espontánea y no requirieron ninguna intervención.

*Enzimas hepáticos*

Se han notificado elevaciones transitorias de enzimas hepáticos con el uso de análogos de somatostatina y también se observaron en pacientes que recibieron pasireotida en ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente asintomáticas, de grado bajo y reversibles con el tratamiento continuado. Se han observado casos raros de elevaciones conjuntas de ALT superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN. Todos los casos de elevaciones conjuntas se identificaron en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento con Signifor. Los pacientes se recuperaron sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los enzimas hepáticos antes y durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.4), según se considere clínicamente adecuado.

*Enzimas pancreáticos*

Se observaron aumentos asintomáticos de lipasa y amilasa en pacientes que recibieron pasireotida en los ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente de grado bajo y reversibles mientras continúa el tratamiento. La pancreatitis es una reacción adversa potencial asociada con el uso de análogos de somatostatina debido a la asociación entre colelitiasis y pancreatitis aguda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).