El medicamento EVOLTRA 1 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos CLOFARABINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Casi todos los pacientes (98%) sufrieron al menos una reacción adversa considerada por el investigador del ensayo como relacionada con clofarabina. Las reacciones notificadas con más frecuencia fueron náuseas (61% de los pacientes), vómitos (59%), neutropenia febril (35%), cefalea (24%), exantema (21%), diarrea (20%), prurito (20%), pirexia (19%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (15%), cansancio (14%), ansiedad (12%), inflamación de las mucosas (11%) y rubefacción (11%). Un total de 68 pacientes (59%) sufrieron al menos una reacción adversa grave relacionada con clofarabina. Un paciente interrumpió el tratamiento tras recibir 52 mg/m2/día de clofarabina y sufrir una hiperbilirrubinenia de grado 4 que se consideró relacionada con clofarabina. Tres pacientes fallecieron debido a reacciones adversas consideradas por el investigador del ensayo como relacionadas con el tratamiento con clofarabina: uno debido a dificultad respiratoria, daño hepatocelular y síndrome de extravasación capilar; otro paciente debido a sepsis por ERV y fallo multiorgánico; y otro paciente debido a *shock* séptico y fallo multiorgánico.

Tabla de reacciones adversas

La información proporcionada se basa en los datos obtenidos a partir de una serie de ensayos clínicos en los que 115 pacientes (> 1 y ≤ 21 años de edad) con LLA o leucemia mieloide aguda (LMA) recibieron al menos una dosis de clofarabina a la dosis recomendada de 52 mg/m2 al día x 5.

Las reacciones adversas se detallan en la siguiente tabla según el Sistema de Clasificación de Órganos y presentadas según la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas descritas durante el periodo de poscomercialización también se incluyen en la siguiente tabla bajo la categoría de frecuencia “no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Los pacientes con LLA o LMA en estadio avanzado pueden sufrir condiciones médicas confusas que dificulten la evaluación de la causalidad de los acontecimientos adversos debido a la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración concomitante de numerosos medicamentos.

 **Reacciones adversas que se consideraron relacionadas con clofarabina y que se comunicaron con una frecuencia ≥1/1.000 (es decir, en >1/115 pacientes) en los ensayos clínicos**          **y poscomercialización** 
  
 Infecciones e infestaciones  *Frecuentes:* shock séptico\*, sepsis, bacteriemia, neumonía, herpes zóster, herpes simplex, candidiasis oral

          *Frecuencia no conocida:* colitis por *C. difficile* 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)  *Frecuentes:* síndrome de lisis tumoral\* 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  *Muy frecuentes:* neutropenia febril

          *Frecuentes:* neutropenia 
 Trastornos del sistema inmunológico  *Frecuentes:* hipersensibilidad 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  *Frecuentes:* anorexia, disminución del apetito, deshidratación

          *Frecuencia no conocida:* hiponatremia 
 Trastornos psiquiátricos  *Muy frecuentes:* ansiedad

          *Frecuentes:* agitación, inquietud, cambios en el estado mental 
 Trastornos del sistema nervioso  *Muy frecuentes:* cefalea

          *Frecuentes:* somnolencia, neuropatía periférica, parestesias, mareo, temblor 
 Trastornos del oído y del laberinto  *Frecuentes:* pérdida de audición 
 Trastornos cardíacos  *Frecuentes:* derrame pericárdico\*, taquicardia\* 
 Trastornos vasculares  *Muy frecuentes:* rubefacción\*

          *Frecuentes:* hipotensión\*, síndrome de extravasación capilar, hematomas 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  *Frecuentes:* dificultad respiratoria, epistaxis, disnea, taquipnea, tos 
 Trastornos gastrointestinales  *Muy frecuentes:* vómitos, náuseas, diarrea

          *Frecuentes:* hemorragias orales, hemorragias gingivales, hematemesis, dolor abdominal, estomatitis, dolor en la parte alta del abdomen, proctalgia, úlceras orales

          *Frecuencia no conocida:* pancreatitis, elevaciones de amilasa y lipasa séricas, enterocolitis, colitis neutropénica, tiflitis 
 Trastornos hepatobiliares  *Frecuentes:* hiperbilirrubinemia, ictericia, enfermedad venooclusiva, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)\* y de la aspartato aminotransferasa (AST)\*, fallo hepático

          *Poco frecuentes:* Hepatitis 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  *Muy frecuentes:* cansancio, pirexia, inflamación mucosa

          *Frecuentes:* fallo multiorgánico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica\*, dolor, escalofríos, irritabilidad, edema, edema periférico, sensación de calor, sensación anormal 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  *Muy frecuentes:* síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, prurito

          *Frecuentes:* exantema maculopapular, petequias, eritema, exantema pruriginoso, exfoliación de la piel, exantema generalizado, alopecia, hiperpigmentación cutánea, eritema generalizado, exantema eritematoso, sequedad de piel, aumento de sudoración

          *Frecuencia no conocida:* síndrome de Stevens Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  *Frecuentes:* dolor en las extremidades, mialgias, dolor óseo, dolor en la pared torácica, artralgias, dolor de cuello y espalda 
 Trastornos renales y urinarios  *Frecuentes:* hematuria\*

          *Frecuentes:* fallo renal, fallo renal agudo 
 Exploraciones complementarias  *Frecuentes:* pérdida de peso 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos  *Frecuentes:* contusión 
 \* = ver más abajo

          \*\* En esta tabla se incluyen todas las reacciones adversas aparecidas al menos dos veces (es decir, 2 o más reacciones (1,7%)). 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Trastornos hematológicos y del sistema linfático*

Las anomalías analíticas hematológicas más frecuentes observadas en pacientes tratados con clofarabina fueron anemia (83,3%; 95/114), leucopenia (87,7%; 100/114), linfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) y trombocitopenia (80,7%; 92/114). La mayoría de estos acontecimientos fueron de grado ≥3.

Durante el periodo de poscomercialización, se han notificado citopenias prolongadas (trombocitopenia, anemia, neutropenia y leucopenia) y fallo medular. Se han observado episodios hemorrágicos en el contexto de la trombocitopenia. Se han notificado hemorragias, incluyendo hemorragia cerebral, gastrointestinal y pulmonar, que pueden estar asociadas a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

*Trastornos vasculares*

Sesenta y cuatro pacientes de 115 (55,7%) sufrieron al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno vascular. Veintitrés pacientes de 115 sufrieron un trastorno vascular considerado como relacionado con clofarabina; los más frecuentemente notificados fueron la rubefacción (13 acontecimientos, ninguno de ellos grave) y la hipotensión (5 acontecimientos, todos ellos considerados graves; ver sección 4.4). No obstante, la mayoría de estos casos de hipotensión se notificaron en pacientes con infecciones graves, que pudieron inducir a confusión.

*Trastornos cardiacos*

El 50% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno cardiaco. Se consideraron relacionados con clofarabina 11 acontecimientos acaecidos en 115 pacientes, ninguno de los cuales se consideró grave, siendo el trastorno cardiaco más frecuentemente notificado la taquicardia (35%) (ver sección 4.4): el 6,1% (7/115) de las taquicardias de los pacientes se consideraron como relacionadas con clofarabina. La mayoría de los acontecimientos adversos cardiacos se notificaron en los 2 primeros ciclos.

Se notificaron como acontecimientos adversos el derrame pericárdico y pericarditis en el 9% (10/115) de los pacientes. Tres de estos acontecimientos se evaluaron posteriormente como relacionados con clofarabina: derrame pericárdico (2 acontecimientos, 1 de ellos considerado grave) y pericarditis (1 acontecimiento que no fue considerado grave). En la mayoría de los pacientes (8/10), el derrame pericárdico y la pericarditis fueron asintomáticos y de nula o escasa significación clínica en la evaluación ecocardiográfica. No obstante, el derrame pericárdico fue clínicamente significativo en 2 pacientes, en los que produjo un cierto grado de compromiso hemodinámico.

*Infecciones e infestaciones*

El 48% de los pacientes tenía una o más infecciones en curso antes de recibir el tratamiento con clofarabina. Un total del 83% de los pacientes sufrió al menos una infección después del tratamiento con clofarabina, incluidas infecciones micóticas, víricas y bacterianas (ver sección 4.4). Se consideraron relacionados con clofarabina 21 (18,3%) acontecimientos, de los cuales fueron considerados graves los casos de infección relacionada con un catéter (1 acontecimiento), sepsis (2 acontecimientos) y *shock* séptico (2 acontecimientos; un paciente falleció [ver más arriba]).

Durante el periodo de poscomercialización, se han notificado infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, que podrían ser mortales. Estas infecciones pueden provocar *shock* séptico, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal y/o fallo multiorgánico.

*Trastornos renales y urinarios*

Cuarenta y un pacientes de 115 (35,7%) sufrieron al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno renal o urinario. La nefrotoxicidad más frecuente en los pacientes pediátricos fue el aumento de la creatinina. El aumento de creatinina de grado 3 ó 4 se observó en el 8% de los pacientes. Los medicamentos nefrotóxicos, la lisis tumoral y la lisis tumoral con hiperuricemia pueden contribuir a la nefrotoxicidad (ver secciones 4.3 y 4.4). En el 13% de los pacientes totales se observó hematuria. Se consideraron relacionados con clofarabina 4 acontecimientos adversos acaecidos en 115 pacientes, ninguno de los cuales se consideró grave: hematuria (3 acontecimientos) e insuficiencia renal aguda (1 acontecimiento) (ver secciones 4.3 y 4.4).

*Trastornos hepatobiliares*

El hígado es potencialmente un órgano diana para los efectos tóxicos de clofarabina y el 25.2% de los pacientes sufrió al menos un acontecimiento adverso constituido por un trastorno hepatobiliar (ver secciones 4.3 y 4.4). Se consideraron relacionados con clofarabina 6 acontecimientos, de los cuales se consideraron graves la colecistitis (1 acontecimiento), la colelitiasis (1 acontecimiento), el daño hepatocelular (1 acontecimiento; el paciente falleció [ver arriba]) y la hiperbilirrubinemia (1 acontecimiento; el paciente abandonó la terapia [ver arriba]). Se notificaron 2 casos de enfermedad venooclusiva (EVO) en pacientes pediátricos considerados como relacionados con el fármaco del estudio (1,7%).

Los casos de EVO notificados durante el periodo de poscomercialización en pacientes pediátricos y adultos se han asociado a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Además, 50/113 pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos una elevación de grado grave (de al menos grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) de las concentraciones de ALT, 36/100 una elevación de las concentraciones de AST y 15/114 una elevación de las concentraciones de bilirrubina. La mayoría de las elevaciones de la ALT y la AST tuvieron lugar durante los primeros 10 días de administración de clofarabina y se recuperaban a un grado ≤ 2 en 15 días. Cuando se disponía de datos de seguimiento, la mayoría de las elevaciones de bilirrubina se recuperaban a un grado ≤ 2 en 10 días.

*Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o síndrome de extravasación capilar*

Se notificó un acontecimiento adverso etiquetado como SRIS, síndrome de extravasación capilar (signos y síntomas de liberación de citocinas, por ejemplo, taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar) en el 5% (6/115) de los pacientes pediátricos (5 con LLA y 1 con LMA) (ver sección 4.4). Se han notificado 13 acontecimientos de síndrome de lisis tumoral, síndrome de extravasación capilar o SRIS: SRIS (2 acontecimientos, ambos considerados graves), síndrome de extravasación capilar (4 acontecimientos, 3 de ellos considerados graves y relacionados con clofarabina) y síndrome de lisis tumoral (7 acontecimientos, 6 de ellos considerados como relacionados con clofarabina y 3 de ellos graves).

Los casos de síndrome de extravasación capilar notificados durante el periodo de poscomercialización se han asociado a un desenlace mortal  (ver sección 4.4).

*Trastornos gastrointestinales*

Se ha notificado la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica, la tiflitis y la colitis por *C. difficile*, durante el tratamiento con clofarabina. La enterocolitis puede provocar necrosis, perforación o complicaciones por sepsis, y puede estar asociada a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han notificado síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluso casos mortales, en pacientes que estaban recibiendo tratamiento o han sido tratados recientemente con clofarabina. Se han notificado también otros trastornos exfoliativos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).