El medicamento REBLOZYL 25 MG POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE con los principios activos LUSPATERCEPT tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Síndromes mielodisplásicos*

Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15 % de los pacientes) fueron cansancio, diarrea, astenia, náuseas, mareos, dolor de espalda y cefalea. Las reacciones adversas al medicamento de Grado ≥3 notificadas con mayor frecuencia (al menos el 2 % de los pacientes) fueron síncope/presíncope, cansancio, hipertensión y astenia. Las reacciones adversas graves al medicamento notificadas con mayor frecuencia (al menos el 2 % de los pacientes) fueron infección del tracto urinario, dolor de espalda y síncope.

Los casos de astenia, cansancio, mareos y cefalea se produjeron con mayor frecuencia durante los 3 primeros meses de tratamiento.

El 2,0 % de los pacientes tratados con luspatercept interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo con luspatercept fueron cansancio y cefalea.

*β-talasemia dependiente de transfusiones*

Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15 % de los pacientes) fueron cefalea, dolor óseo y artralgia. La reacción adversa al medicamento de Grado ≥3 notificada con mayor frecuencia fue hiperuricemia. Las reacciones adversas más graves notificadas fueron acontecimientos tromboembólicos: trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular isquémico trombosis de la vena porta y embolia pulmonar (ver sección 4.4).

Los casos de dolor óseo, astenia, cansancio, mareos y cefalea se produjeron con mayor frecuencia durante los 3 primeros meses de tratamiento.

El 2,6 % de los pacientes tratados con luspatercept interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo de luspatercept fueron artralgia, dolor de espalda, dolor óseo y cefalea.

*β-talasemia no dependiente de transfusiones*

Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15 % de los pacientes) fueron dolor óseo, cefalea, artralgia, dolor de espalda, prehipertensión e hipertensión. La reacción adversa notificada con mayor frecuencia de Grado ≥3 y más grave (al menos el 2 % de los pacientes) fue fractura traumática. La compresión de la médula espinal debida a las masas HEM se produjo en el 1 % de los pacientes.

Las reacciones adversas de dolor óseo, dolor de espalda, infección en el tracto respiratorio alto, artralgia, cefalea y prehipertensión se produjeron con mayor frecuencia durante los 3 primeros meses de tratamiento.

La mayoría de las reacciones adversas al medicamento no fueron graves y no requirieron la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa se produjo en el 3,1 % de los pacientes tratados con luspatercept. Las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron la compresión de la médula espinal, la hematopoyesis extramedular y la artralgia.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 6 se muestra la mayor frecuencia de cada reacción adversa observada y notificada por los pacientes en los estudios pivotales en SMD, β‑talasemia y en el estudio de seguimiento a largo plazo. A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y término preferente. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).

**Tabla** **** **6. Reacciones adversas al medicamento (RAM) en pacientes tratados con Reblozyl para SMD o β-talasemia en los tres estudios pivotales**
            **C** **lasificación por órganos y sistemas**  **Término preferente**  **Frecuencia**            **(todos los grados) en el SMD**  **Frecuencia**            **(todos los grados) en la** **β** **-talasemia** 
        
 **Infecciones e infestaciones**  bronquitis  Muy frecuente  Frecuentea 
 infección del tracto urinario  Muy frecuente  Frecuentea 
 infección de las vías respiratorias altas  Frecuente  Muy frecuentea 
 gripe  Frecuente  Muy frecuente 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  hematopoyesis extramedularVI  Frecuencia no conocidaVII  Frecuente 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  hipersensibilidadI,VI  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  hiperuricemia  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos psiquiátricos**  insomnio  Frecuente  Muy frecuenteb 
 ansiedad    Frecuente 
 irritabilidad    Frecuente 
 **Trastornos del sistema nervioso**  mareos  Muy frecuente  Muy frecuente 
 cefalea  Muy frecuente  Muy frecuente 
 migraña    Frecuenteb 
 compresión de la médula espinalVI    Frecuente 
 síncope/presíncope  Frecuente  Frecuentea 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  vértigo/vértigo postural  Frecuente  Frecuentea 
 **Trastornos vasculares**  prehipertensión    Muy frecuenteb 
 hipertensiónII,VI  Frecuente  Muy frecuente 
 acontecimientos tromboembólicosIV,VI  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  tos  Muy frecuente   
 ****  epistaxis  Frecuente  Frecuenteb 
 ****  disnea  Muy frecuente  Frecuente 
 ****  dolor abdominal  Frecuente  Muy frecuenteb 
 ****  diarrea  Muy frecuente  Muy frecuentea 
 ****  náuseas  Muy frecuente  Muy frecuente 
 **Trastornos hepatobiliares**  alanina aminotransferasa elevada    FrecuenteV 
 ****  aspartato aminotransferasa elevada    Muy frecuenteV 
 ****  bilirrubina en sangre elevada    Muy frecuenteV 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  dolor de espalda  Muy frecuente  Muy frecuente 
 artralgiaVI  Frecuente  Muy frecuente 
 dolor óseoVI  Frecuente  Muy frecuente 
 **Trastornos renales y urinarios**  proteinuria    Frecuenteb 
 albuminuria    Frecuenteb 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  enfermedad de tipo gripal  Frecuente   
 fatiga  Muy frecuente  Muy frecuentea 
 astenia  Muy frecuente  Muy frecuente 
 reacciones en el lugar de la inyecciónIII,VI  Frecuente  Frecuente 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  fractura traumáticaVI    Frecuenteb 

Los tres estudios pivotales son ACE-536-MDS-001 (SMD), ACE-536-B-THAL-001 (β talasemia dependiente de transfusiones) y ACE-536-B-THAL-002 (β talasemia no dependiente de transfusiones).

I La hipersensibilidad incluye edema palpebral, hipersensibilidad al medicamento, inflamación facial, edema periorbitario, edema facial, angioedema, edema labial y exantema medicamentoso.

II Hipertensión incluye hipertensión idiopática, hipertensión y crisis hipertensiva.

III La reacciones en el lugar de la inyección incluyen eritema, prurito, inflamación y exantema en el lugar de la inyección.

IV Los acontecimientos tromboembólicos incluyen trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, accidente cerebrovascular isquémico y embolia pulmonar.

V La frecuencia se basa en los valores de laboratorio de cualquier grado.

VI Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

VII Notificada únicamente tras la comercialización.

a RAM observadas en el estudio ACE-536-B-THAL-001 de β‑talasemia dependiente de transfusiones.

b RAM observadas en el estudio ACE-536-B-THAL-002 de β‑talasemia no dependiente de transfusiones.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Dolor óseo*

Se notificaron casos de dolor óseo en el 36,5 % de los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 6,1 %), en el 19,7 % de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo, 8,3 %) y en el 2,6 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo 3,9 %). En los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, la mayoría de los acontecimientos (32/35) fueron de Grado 1-2 y hubo 3 acontecimientos de Grado 3. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido al dolor óseo. En los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, el dolor óseo fue más frecuente en los 3 primeros meses (16,6 %) que en los meses 4-6 (3,7 %). La mayoría de los acontecimientos (41/44 acontecimientos) fueron de Grado 1-2 y hubo 3 acontecimientos de Grado 3. Uno de los 44 acontecimientos fue grave y otro provocó la interrupción del tratamiento.

*Artralgia*

Se notificaron casos de artralgia en el 29,2 % de los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 14,3 %), en el 19,3 % de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 11,9 %) y en el 5,2 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo 11,8 %). En los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, la mayoría de los acontecimientos (26/28) fueron de Grado 1-2 y hubo 2 acontecimientos de Grado 3. En los pacientes con β‑talasemia no dependiente y dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, la artralgia provocó la interrupción del tratamiento en 2 pacientes (0,9 %) y en 1 paciente (1,0 %), respectivamente.

*Hipertensión*

Los pacientes tratados con luspatercept presentaron un incremento promedio de la tensión arterial sistólica y diastólica de 5 mm Hg, con respecto al valor inicial, que no se observó en los pacientes que recibieron placebo. Se notificaron casos de hipertensión en el 8,5 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo 9,2 %), en el 19,8 % de los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 2,0 %) y en el 8,1 % de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 2,8 %). Ver sección 4.4.

Se observó un aumento de la incidencia de la hipertensión con el tiempo en los primeros 8-12 meses en pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones tratados con luspatercept. Ver sección 4.4.

Se notificaron acontecimientos de hipertensión de Grado 3 en los pacientes con SMD, 5 pacientes (3,3 %) tratados con luspatercept y 3 pacientes (3,9 %) del grupo de placebo. En los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones, la mayoría de los acontecimientos (16/19) fueron de Grado 1-2 y hubo 3 acontecimientos de Grado 3 (3,1 %) en los pacientes tratados con luspatercept (placebo 0,0 %). En los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones se notificaron acontecimientos de Grado 3 en 4 pacientes (1,8 %) tratados con luspatercept (placebo 0,0 %). Ver sección 4.4.

*Hi* *persensibilidad*

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (incluidos edema palpebral, hipersensibilidad al medicamento, inflamación facial, edema periorbitario, edema facial, angioedema, edema labial y exantema medicamentoso) en el 4,6 % de los pacientes con SMD (placebo 2,6 %) y en el 4,5 % de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 1,8 %). En los ensayos clínicos, todos los acontecimientos fueron de Grado 1-2. En los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept, la hipersensibilidad provocó la interrupción del tratamiento en 1 paciente (0,4 %). Se produjo edema facial en el 3,1 % (placebo 0,0 %) de los pacientes con β‑talasemia no dependiente de transfusiones.

*Reacciones en el lugar de la inyección*

Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección (incluidos eritema, prurito, inflamación y exantema) en el 5,2 % de los pacientes con β talasemia no dependiente de transfusiones (placebo 0,0 %), en el 3,9 % de los pacientes con SMD (placebo 0,0 %) y en el 2,2 % de los pacientes con β talasemia dependiente de transfusiones (placebo 1,8 %). En los ensayos clínicos, todos los acontecimientos fueron de Grado 1 y ninguno provocó la interrupción del tratamiento.

*Acontecimientos tromboembólicos*

Se produjeron acontecimientos tromboembólicos (incluidos trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, accidente cerebrovascular isquémico y embolia pulmonar) en el 3,6 % de los pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones tratados con luspatercept (placebo 0,9 %). En la fase abierta del estudio pivotal en β-talasemia no dependiente de transfusiones, se produjo un acontecimiento tromboembólico (tromboflebitis superficial) en el 0,7 % de los pacientes. Todos los acontecimientos tuvieron lugar en pacientes que se habían sometido a una esplenectomía y que presentaban, al menos, un factor de riesgo. En los pacientes con SMD no se observaron diferencias en cuanto a los acontecimientos tromboembólicos entre los grupos de placebo y luspatercept. Ver sección 4.4.

*Masas hematopoyéticas extramedulares*

Se produjeron masas HEM en 10/315 (3,2 %) pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones que recibieron luspatercept (placebo 0,0 %). Cinco acontecimientos fueron de Grado 1‑2, 4 acontecimientos fueron de Grado 3 y 1 acontecimiento fue de Grado 4. Tres pacientes interrumpieron el tratamiento debido a las masas HEM. Ver sección 4.4.

Se produjeron masas HEM en 6/96 (6,3 %) pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones que recibieron luspatercept (placebo 2 %). La mayoría (5/6) fueron de Grado 2 y 1 fue de Grado 1. Un paciente interrumpió el tratamiento debido a las masas HEM. Durante la parte abierta del estudio, se observaron masas HEM en 2 pacientes adicionales, sumando un total de 8/134 (6,0 %) pacientes. La mayoría (7/8) fueron de Grado 1-2 y tratables siguiendo la práctica clínica habitual. En 6/8 pacientes, el tratamiento con luspatercept continuó después de la aparición del acontecimiento. Ver sección 4.4.

También se pueden producir masas HEM tras el tratamiento prolongado con luspatercept (es decir, tras 96 semanas).

*Compresión de la médula espinal*

Se produjo compresión de la médula espinal o síntomas debidos a masas HEM en 6/315 (1,9 %) pacientes con β‑talasemia dependiente de transfusiones que recibieron luspatercept (placebo 0,0 %). Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento debido a síntomas de compresión de la médula espinal de Grado ≥3.

Se produjo compresión de la médula espinal debido a masas HEM en 1/96 (1,0 %) paciente con β‑talasemia no dependiente de transfusiones con antecedentes de masas HEM que recibió luspatercept (placebo 0,0 %). Este paciente interrumpió el tratamiento debido a compresión de la médula espinal de Grado 4. Ver sección 4.4.

*Fractura traumática*

Se produjo fractura traumática en 8 (8,3 %) pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones que recibieron luspatercept (placebo 2,0 %) y en 1 (0,4 %) paciente con β-talasemia dependiente de transfusiones que recibió luspatercept (placebo 0,0 %). En los pacientes con β-talasemia no dependiente de transfusiones, se notificaron acontecimientos de Grado ≥3 en 4 pacientes (4,2 %) tratados con luspatercept y en 1 paciente (2,0 %) que recibió placebo.

*Inmunogenicidad*

En los ensayos clínicos con pacientes con SMD, un análisis de 260 pacientes con SMD tratados con luspatercept y evaluables a efectos de presencia de anticuerpos antiluspatercept mostró que 23 (8,8 %) pacientes con SMD tenían anticuerpos antiluspatercept generados durante el tratamiento y, de ellos, 9 (3,5 %) presentaban anticuerpos neutralizantes contra luspatercept.

En los ensayos clínicos con pacientes con β-talasemia dependiente y no dependiente de transfusiones, un análisis de 380 pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept y evaluables a efectos de presencia de anticuerpos antiluspatercept mostró que 7 (1,84 %) pacientes con β-talasemia tenían anticuerpos antiluspatercept generados durante el tratamiento y, de ellos, 5 (1,3 %) presentaban anticuerpos neutralizantes contra luspatercept.

La concentración sérica de luspatercept tendió a disminuir en presencia de anticuerpos neutralizantes. No se notificaron reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves en los pacientes con anticuerpos antiluspatercept. No hubo asociación alguna entre las reacciones de hipersensibilidad o las reacciones en el lugar de la inyección y la presencia de anticuerpos antiluspatercept.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).