El medicamento ZYPADHERA 210 mg POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION INYECTABLE DE LIBERACION PROLONGADA con los principios activos OLANZAPINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Reacciones adversas observadas con olanzapina pamoato*

Se han notificado reacciones de síndrome de post-inyección provocados por ZYPADHERA que han llevado a síntomas indicativos de sobredosis de olanzapina (ver secciones 4.2 y 4.4). Los signos y síntomas clínicos incluyeron síntomas de sedación (que oscilaron entre una sedación leve en cuanto a gravedad y coma) y/o delirium (incluyendo confusión, desorientación, agitación, ansiedad y otras alteraciones cognitivas). Entre otros síntomas detectados se incluyeron síntomas extrapiramidales, disartria, ataxia, agresión, mareos, debilidad, hipertensión o posibles convulsiones.

Otras reacciones adversas observadas en pacientes tratados con ZYPADHERA fueron parecidas a las que se observan con olanzapina oral. En ensayos clínicos con ZYPADHERA, la única reacción adversa notificada con significación estadística y en un porcentaje mayor en el grupo ZYPADHERA que en el grupo placebo fue la sedación (ZYPADHERA 8,2%; placebo 2,0%). Se notificó sedación en un 4,7% de todos los pacientes tratados con ZYPADHERA.

En ensayos clínicos con ZYPADHERA, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el lugar de la inyección fue aproximadamente del 8%. La reacción adversa más frecuentemente notificada relacionada con el lugar de la inyección fue dolor (5%); otras reacciones adversas notificadas fueron (en frecuencia descendente): reacciones de tipo nodular, reacciones de tipo eritema, reacciones no específicas del lugar de inyección, irritación, reacciones tipo edema, hematomas, hemorragia y anestesia. Estas reacciones adversas se produjeron en aproximadamente de un 0,1 a 1,1% de los pacientes.

Durante una revisión de los datos de seguridad de ensayos clínicos y de notificaciones espontáneas post comercialización, los abscesos en el lugar de la inyección fueron notificados raramente G1/10.000 a< 1/1.000).

*Reacciones adversas observadas con olanzapina*

Los efectos adversos detallados a continuación se observaron después de la administración de olanzapina.

Adultos

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (observadas en :::0:1% de los pacientes) asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, niveles elevados de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del apetito, mareo, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), erupción cutánea, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y edema.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente tabla detalla las reacciones adversas y las investigaciones de laboratorio observadas en notificaciones espontáneas y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden descendiente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia se definen de la siguiente forma: Muy frecuentes (2 1/10), frecuentes (2: 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (2 1/1.000 a < 1/100), raras (2:1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Muy frecuentes**  **I** **Frecuentes**  **I** **Poco frecuentes**  1 **Raras**  **Frecuencia no conocida**   
            
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**     
   Eosinofilia Leucopenia'º

          Neutropenia10    Trombocitopenia11     
 **Trastornos del sistema inmunológico**     
   1  1 Hipersensibilidad' 1       
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**     
 Aumento de peso1  Niveles elevados de cole sterol2 3

          •

          Niveles elevados de glucosa4 Niveles elevados de triglic érid os2•5 Glucosuria Aumento del

          apetito  Aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, incluyendo algún caso mortal (ver

          sección 4.4) 11  Hipotermia12     
 **Trastornos del sistema nervioso**     
 Somnolencia  Mareo Acatisia6 Parkinsonismo6 Discine sia 6  Convulsiones, en la mayoría de los casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones 11 Distonía (incluyendo crisis oculógiras)11 Discinesia tardía11 Amnesia 9

          Disartria Tartamudeo' 1

          Síndrome de piernas inquietas 11  Síndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.4)12 Síntomas de

          abstinencia7 12

          •     
 **Trastornos cardíacos**     
     Bradicardia Prolongación del intervalo QTc (ver

          sección 4.4)  Taquicardia/fibrila­ ción ventricular, muerte súbita (ver sección 4.4) 11     
 **Trastornos vasculares**     
 Hipotensión ortostática10    Tromboembolismo (incluidos

          tromboembolia pulmonar y       
     trombosis venosa profunda) (ver

          sección 4.4)     
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**   
 1    9

          1 Epistaxis       
 **Trastornos gastrointestinales**   
   Efectos anticolinérgicos leves y transitorios incluido estreñimiento y

          sequedad de boca  Distensión abdominal9 Hipersecreción saliv al11  Pancreatitis11   
 **Trastornos hepatobiliares**   
   Aumentos asintomáticos y transitorios de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST),

          especialmente al comienzo del tratamiento (ver

          sección 4.4)    Hepatitis (incluido el daño hepatocelular, colestásico o mixto) 11   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**   
   Erupción cutánea  Reacción de fotosensibilidad Alopecia    Reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS por sus siglas en

          inglés) 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**   
   9

          1 Artralgia  1  1 Rabdomiolisis  11   
 **Trastornos renales y urinarios**   
     Incontinencia unnana

          Retención urinaria Dificultad para

          iniciar la micción' 1     
 **Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales**   
         Síndrome de abstinencia neonatal (ver

          sección 4.6) 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**   
   Disfunción eréctil en hombres Disminución de la libido en hombres y mujeres  Amenorrea Agrandamiento de las mamas Galactorrea en mujeres Ginecomastia o agrandamiento de las

          mamas en hombres  Priapismo12   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**   
   Astenia Cansancio Edema Fiebre'º

          Dolor en el lugar

          de la inyección    Abscesos en el lugar de la inyección     
 **Exploraciones complementarias**     
 Niveles elevados  Aumento de la  Aumento de       
 de prolactina en

          plasma8  fosfatasa

          alcalina10  bilirrubina total   
   Niveles elevados     
   de creatinfosfoquinas a"

          Gamma glutamil     
   transferasa alta'º     
   Ácido úrico     
   elevado 10     

1 Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las categorías de Índice de Masa Corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ?:.7% del nivel basal del peso corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ?:.15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%) 25%. Se observó de forma muy frecuente una ganancia *?:.* 7 %, *?:.* 15 % y *?:.* 25 % del nivel basal del peso corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) con la exposición a largo plazo (al menos 48 semanas).

2 Los aumentos medios de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y triglicéridos) fueron mayores en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.

3 Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (?:. 6,2 mmol/1). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites (?:. 5 ,17 - < 6,2 mmol/1) a niveles elevados (?:. 6,2 mrnol/1).

4 Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (?:. 7 mmol/1). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde niveles basales límites (?:. 5 ,56 - < 7 mrnol/1) a niveles elevados (?:. 7 mrnol/1).

5 Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mrnol/1) que aumentaron a niveles elevados(?:. 2,26 mmol/1). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales límites(?:. 1,69 mrnol/1- < 2,26 mrnol/1) a niveles elevados(?:. 2,26 mrnol/1).

6 En ensayos clínic os, la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue numéricamente mayor pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente.

8 En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el límite superior del rango normal.

9 Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

10 Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

''Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

12 Reacciones adversas identificadas a partir de informes espontáneos post comercialización con una frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

Exposición a largo plazo (de al menos 48 semanas)

La proporción de pacientes que presentaron cambios adversos, clínicamente significativos en ganancia de peso, glucosa, colesterol total/LDL/HDL o aumento de triglicéridos se incrementó con el tiempo.

En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento , la velocidad de incremento de la glucosa media en sangre se enlenteció después de aproximadamente 6 meses.

Información adicional para poblaciones especiales

En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada que presentan demencia, el tratamiento con olanzapina estuvo asociado con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares comparada con placebo (ver también sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociados con la enfermedad de Parkinson, se ha notificado con mucha frecuencia un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo.

En **un** ensayo clínico realizado con pacientes que presentan manía bipolar, la terapia combinada de valproato con olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; los niveles plasmáticos elevados de valproato podrían ser un factor potencialmente tributario. La olanzapina administrada con litio o valproato dio lugar a unos niveles aumentados (2:10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados con frecuencia. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex (asociación de ácido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ::::7% del peso corporal en el 17,4% de los pacientes, desde el momento basal, durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ::::7% del peso, desde el valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica

El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos en adolescentes. Parece ser que el aumento de peso clínicamente significativo (27%) se produce con mayor frecuencia en la población adolescente que en los adultos con exposiciones comparables. La magnitud de ganancia de peso y la proporción de pacientes adolescentes que presentaron un aumento de peso clínicamente significa tivo, fue mayor con exposiciones a largo plazo (de al menos de 24 semanas), que con exposiciones a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (2: 1/10), frecuentes (2: 1/100 a

< 1/10).

 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**

          *Muy frecuentes:* Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito

          *Frecuentes* *:* Niveles de colesterol elevados15 
  
 **Trastornos del sistema nervioso**

          *Muy frecuentes:* Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia) 
 **Trastornos gastrointestinales**

          *Frecuentes* *:* Sequedad de boca 
 **Trastornos hepatobiliares**

          *Muy frecuentes:* Aumento de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.) 
 **Exploraciones complementarias**

          *Muy fi·ecuentes:* Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles plasmáticos de prolactina 16 

13 Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal '?.7% con respecto al valor basal del peso corporal (kg), de forma frecuente (7,1%) un aumento 2:15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento 2:25%. Con una exposición a largo plazo (al menos de 24 semanas), el 89,4% presentaron una ganancia 2:7%, el 55,3% presentaron una ganancia 2:15% y el 29,1% presentaron una ganancia 2:25% del nivel basal del peso corporal.

14 Observados para niveles basales normales en ayunas (<1,016 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (21,467 mmol/1) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales límites (21,016 mmol/1- <1,467 mmol/1) a niveles elevados (21,467 mmol/1)

15 Se observaron de forma frecuente cambios en los niveles de colesterol total en ayunas desde niveles basales normales (<4,39 mmol/1) que aumentaron a niveles elevados (2:5,17 mmol/1). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol total en ayunas desde niveles basales límites (2:4,39 - <5,17 mmol/1) a niveles elevados (2:5,17 mmol/1).

16 El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.