El medicamento EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO KRKA 200 MG/245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos EMTRICITABINA, TENOFOVIR DISOPROXILO SUCCINATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Infección por VIH*-*1*

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un estudio abierto aleatorizado en adultos (GS–01–934, ver sección 5.1). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en este estudio, fue coherente con la experiencia previa con estos fármacos, cuando cada uno fue administrado con otros fármacosantirretrovirales.

*Profilaxis pre-exposición*

No se identificaron nuevas reacciones adversas a emtricitabina/tenofovir disoproxilo a partir de dos estudios aleatorizados controlados con placebo (iPrEx, Partners-PrEP), en los que 2.830 adultos no infectados por VIH-1 recibieron emtricitabina/tenofovir disoproxilo una vez al día para la profilaxis pre-exposición. Se efectuó un seguimiento de los pacientes durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en el estudio iPrEx fue cefalea (1%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con tenofovir disoproxilo y emtricitabina, a partir de la experiencia en estudios clínicos y post- comercialización en pacientes infectados por VIH-1, se encuentran listadas en la Tabla 3, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

**Tabla 3: Tabla de re** **acciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo y emtricitabina a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización**

 **Frecuencia**  **Emtricitabina**  **Tenofovir disoproxilo** 
      
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático::* 
 Frecuentes:  neutropenia   
 Poco frecuentes:  Anemia2   
 *Trastornos del sistema inmunológico:* 
 Frecuentes:  reacción alérgica   
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición:* 
 Muy frecuentes:    hipofosfatemia1 
 Frecuentes:  hiperglucemia, hipertrigliceridemia   
 Poco frecuentes:    hipopotasemia1 
 Raras:    acidosis láctica 
 *Trastornos psiquiátricos:* 
 Frecuentes:  insomnio, sueños anormales   
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Muy frecuentes:  cefalea  mareos 
 Frecuentes:  mareos  cefalea 
 Trastornos gastrointestinales: 
 Muy frecuentes:  diarrea, náuseas  diarrea, vómitos, náuseas 

 **Frecuencia**  **Emtricitabina**  **Tenofovir disoproxilo** 
      
 Frecuentes:  levación de amilasa incluyendo

          elevación de amilasa pancreática,

          elevación de lipasa sérica, vómitos,

          dolor abdominal, dispepsia  dolor abdominal, distensión

          abdominal, flatulencia 
 Poco frecuentes:    pancreatitis 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Frecuentes:  aumento de la aspartato

          aminotransferasa sérica (AST) y/o

          aumento de la alanina aminotransferasa

          sérica (ALT), hiperbilirrubinemia  elevación de las transaminasa 
 Raras:    esteatosis hepática, hepatitis 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* 
 Muy frecuentes:    exantema 
 Frecuentes:  erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, alteración de coloración de la piel (hiperpigmentación)2   
 Poco frecuentes:  angioedema3   
 Raras:    angioedema 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* 
 Muy frecuentes:  elevación de la creatinina quinasa   
 Poco frecuentes:    rabdomiolisis1, debilidad muscular1 
 Raras:    osteomalacia (manifestada como dolor

          de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)1,3, miopatía1 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Poco frecuentes:    aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi 
 Raras:    fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3, diabetes insípida nefrogénica 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* 
 Muy frecuentes:    astenia 
 Frecuentes:  dolor, astenia   

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

2 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fue muy frecuente las alteración de coloración de la piel (hiperpigmentación).

3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización pero no se observó para emtricitabina en estudios clínicos, aleatorizados controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Insuficiencia renal*

Dado que Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver sección 4.4). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras el abandono de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por VIH-1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar del abandono de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo mayor de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

*Acidosis láctica*

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Síndrome de Reconstitución Inmune*

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis*

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres estudios pediátricos (n = 169) en los que se trató a pacientes pediátricos infectados por VIH sin tratamiento previo (n = 123) y con tratamiento previo (n = 46), de entre 4 meses y 18 años, con emtricitabina combinada con otros fármacos antirretrovirales. Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, se observó anemia (9,5%) y alteraciones de la coloración de la piel (31,8%) con mayor frecuencia en los estudios clínicos en pacientes pediátricos que en adultos (ver sección 4.8 Tabla de reacciones adversas).

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo se basa en dos estudios aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352), datos de 184 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 (de 2 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 93) o placebo/comparador activo (n = 91) combinados con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección 5.1). Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fueron compatibles con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver las secciones 4.8 Tabla de reacciones adversas y 5.1).

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los adolescentes infectados por VIH-1 (de 12 a < 18 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo. En los niños infectados por VIH-1 (de 2 a 15 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que siguieron con la pauta que contenía estavudina o zidovudina (ver las secciones 4.4 y 5.1).

En el estudio GS-US-104-0352 se expusieron a tenofovir disoproxilo 89 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con una mediana de edad de 7 años (intervalo de 2 a 15 años), durante una mediana de 331 semanas. Ocho de los 89 pacientes (9,0%) abandonaron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos renales. Cinco sujetos (5,6%) tuvieron datos de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía renal proximal, de los cuales 4 interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo. Siete pacientes presentaron valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. De entre ellos, 3 pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada durante el tratamiento que mejoró después de la interrupción de tenofovir disoproxilo.

Otras poblaciones especiales

*Individuos con insuficiencia renal*

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier adulto con insuficiencia renal tratado con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2). El uso de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no se recomienda en pacientes menores de 18 años de edad con insuficiencia renal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Pacientes coinfectados por VIH/VHB o VHC*

En el estudio GS-01-934, el perfil de las reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en un número limitado de pacientes infectados con el VIH, que estaban coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26), fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

*Exacerbaciones de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento*

En pacientes infectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de hepatitis, tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.