El medicamento ADCETRIS 50 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos BRENTUXIMAB VEDOTINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de ADCETRIS está basado en los datos de los ensayos clínicos disponibles, en el programa de suministro de medicamentos en situaciones especiales (NPP) y en la experiencia poscomercialización hasta la fecha. Las frecuencias de las reacciones adversas que se describen a continuación y en la Tabla 5 se han determinado en base a los datos generados en estudios clínicos.

*Monoterapia*

En el conjunto de datos agrupados de ADCETRIS como monoterapia en estudios de LH, LACG sistémico y LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 y C25007, ver sección 5.1) las reacciones adversas observadas con más frecuencia (≥ 10%) fueron infecciones, neuropatía periférica sensorial, náuseas, cansancio, diarrea, pirexia, neutropenia, infección respiratoria del tracto superior, artralgia, exantema, tos, vómitos, prurito, neuropatía motora periférica, reacciones relacionadas con la perfusión, estreñimiento, disnea, mialgia, pérdida de peso y dolor abdominal.

Se produjeron reacciones adversas graves al medicamento en el 12% de los pacientes. La frecuencia de reacciones adversas graves y excepcionales al medicamento fue ≤ 1%.

Los efectos adversos originaron la interrupción del tratamiento en el 24% de los pacientes que recibían ADCETRIS.

Los datos de seguridad de los pacientes con retratamiento de Adcetris (SGN35-006, ver sección 5.1) fueron consistentes con los observados en los estudios pivotales combinados de fase 2, con la excepción de la neuropatía periférica motora, que tuvo una incidencia mayor (28% frente al 9% en los estudios pivotales de fase 2) y presentaba, principalmente, el grado 2. Los pacientes también presentaron una mayor incidencia de artralgia, anemia de grado 3 y dolor de espalda en comparación los pacientes examinados en los estudios pivotales combinados de fase 2.

Los datos de seguridad de los pacientes con LH en recaída o refractario que no habían recibido un trasplante autólogo de células madre y que habían sido tratados con la dosis recomendada de 1,8 mg/kg cada tres semanas en un estudio de fase 4 de un único grupo (n = 60), el ensayo fase I de escalado de dosis, en los estudios clínicos farmacológicos (n = 15 pacientes), y en el NPP (n = 26 pacientes) (ver sección 5.1) resultaron consistentes con el perfil de seguridad de los estudios pivotales.

*Terapia combinada*

Para obtener información de seguridad de los agentes quimioterápicos administrados en combinación con ADCETRIS (doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina (AVD) o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (CHP)), consultar sus Fichas Técnicas.

En los estudios de ADCETRIS en terapia combinada realizados en 662 pacientes con LH avanzado sin tratamiento previo (C25003) y 223 pacientes con linfoma de células T periférico (LCTP) CD30+ sin tratamiento previo (SGN35-014), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron: infecciones, neutropenia, neuropatía sensorial periférica, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, fatiga, pirexia, alopecia, anemia, pérdida de peso, estomatitis, neutropenia febril, dolor abdominal, disminución del apetito, insomnio, dolor óseo, exantema, tos, disnea, artralgia, mialgia, dolor de espalda, neuropatía periférica motora, infección del tracto respiratorio superior y mareo.

En el caso de los pacientes sometidos a una terapia combinada de ADCETRIS, se manifestaron reacciones adversas graves en un 34% de ellos. Las reacciones adversas graves manifestadas en ≥ 3% de los pacientes incluyeron neutropenia febril (15%), pirexia (5%) y neutropenia (3%).

Las reacciones adversas llevaron a interrumpir el tratamiento en el 10% de los pacientes. Entre las reacciones adversas que llevaron a interrumpir el tratamiento en el ≥ 2% de los pacientes se incluyeron la neuropatía periférica sensorial y la neuropatía periférica motora.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de ADCETRIS se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas y término preferente de MedDRA (ver Tabla 5). Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las  reacciones adversas se enumeran en las categorías de frecuencia siguientes: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se incluyen en función de su gravedad en orden descendente.

**Tabla 5: Reacciones adversas a ADCETRIS**

 **Clasificación por**

            **Órganos  y sistemas**  **Reacciones adversas**

            **(monoterapia)**  **Reacciones adversas (terapia**

            **combinada)** 
      
 **Infecciones e infestaciones**   
 Muy frecuentes:  Infeccióna, infección respiratoria

            del tracto superior  Infeccióna, infección del tracto

            respiratorio superior 
 Frecuentes:  Herpes zoster, neumonía, herpes

            simple, candidiasis oral  Neumonía, candidiasis oral,

            sepsis/shock séptico, herpes zoster 
 Poco frecuentes:  Neumonía por *Pneumocystis*

            *jiroveci*, bacteriemia

            estafilocócica, infección por

            citomegalovirus o su reactivación,

            sepsis/shock séptico  Herpes simple, neumonía por

            *Pneumocystis jiroveci* 
 Frecuencia no

            conocida  Leucoencefalopatía multifocal

            progresiva   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**   
 Muy frecuentes:  Neutropenia  Neutropeniaa, anemia, neutropenia

            febril 
 Frecuentes:  Anemia, trombocitopenia  Trombocitopenia 
 Poco frecuentes:  Neutropenia febril   
 **Trastornos del sistema inmunológico**   
 Poco frecuentes:  Reacción anafiláctica  Reacción anafiláctica 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**   
 Muy frecuentes    Disminución del apetito 
 Frecuentes:  Hiperglucemia  Hiperglucemia 
 Poco frecuentes:  Síndrome de lisis tumoral  Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos psiquiátricos**   
 Muy frecuentes:    Insomnio 
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 Muy frecuentes:  Neuropatía periférica sensorial,

            neuropatía periférica motora  Neuropatía periférica sensorial,

            neuropatía periféricaa motora,

            mareos 
 Frecuentes:  Mareos   
 Poco frecuentes:  Polineuropatía desmielinizante   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**   
 Muy frecuentes:  Tos, disnea  Tos, disnea 
 **Trastornos gastrointestinales**   
 Muy frecuentes:  Náuseas, diarrea, vómitos,

            estreñimiento, dolor abdominal  Náuseas, estreñimiento, vómitos,

            diarrea, dolor abdominal,

            estomatitis 
 Poco frecuentes  Pancreatitis aguda  Pancreatitis aguda 
 **Trastornos hepatobiliares**   
 Frecuentes:  Aumento de alanina

            aminotransferasa/aspartato

            aminotransferasa (ALT/AST)  Aumento de alanina

            aminotransferasa/aspartato

            aminotransferasa (ALT/AST) 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**   
 Muy frecuentes:  Erupción, prurito  Alopecia, erupcióna 
 Frecuentes:  Alopecia  Prurito 
 Poco frecuentes:  Síndrome de

            Stevens-Johnson/necrólisis

            epidérmica tóxica  Síndrome de Stevens-Johnsonb 
 Frecuencia no

            conocida:  Reacciones medicamentosas con

            eosinofilia y síntomas sistémicos

            (síndrome de DRESS)     
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**   
 Muy frecuentes:  Artralgia, mialgia  Dolor óseo, artralgia, mialgia,

            dolor de espalda 
 Frecuentes:  Dolor de espalda   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de**

            **administración**   
 Muy frecuentes:  Cansancio, pirexia, reacciones

            relacionadas con la perfusióna  Cansancio, pirexia 
 Frecuentes:  Escalofríos  Reacciones relacionadas con la

            perfusióna, escalofríos 
 Frecuencia no

            conocida:  Extravasación en la zona de la

            perfusiónc   
 **Exploraciones complementarias:**   
 Muy frecuentes  Disminución de peso  Disminución de peso 

1. Representa la agrupación de términos preferidos.
2. No se informó de necrólisis epidérmica tóxica en el marco de la terapia combinada
3. La extravasación puede generar eritemas, dolor, hinchazón, formación de ampollas, exfoliación o celulitis en la zona dela perfusión o alrededor de esta.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Neutropenia y neutropenia febril*

Monoterapia

En los ensayos clínicos, la neutropenia causó el aplazamiento de la administración en el 13% de los pacientes. Se notificó neutropenia de grado 3 en el 13% de los pacientes y neutropenia de grado 4 en el 5%. Fue necesario reducir la dosis en un paciente e interrumpir el tratamiento para la neutropenia para otro paciente.

Con este tratamiento puede aparecer neutropenia grave y prolongada (≥ 1 semana), que puede aumentar el riesgo de que los pacientes contraigan infecciones graves. Se notificaron casos de neutropenia febril en < 1% de los pacientes (ver sección 4.2).

En la población del ensayo clínico pivotal de fase 2 (SG035-0003 y SG035-0004), la mediana de duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue limitada (1 semana); el 2% de los pacientes tuvieron neutropenia de grado 4 de ≥ 7 días de duración. Menos de la mitad de los pacientes de la población de los estudios pivotales de fase 2 con neutropenia de grado 3 o 4 sufrieron temporalmente infecciones asociadas, de las cuales la mayoría fueron de grado 1 o 2.

Terapia combinada

En estudios clínicos de ADCETRIS como terapia combinada, la neutropenia hizo necesario el aplazamiento de la dosis en el 19% de los pacientes. Se notificó neutropenias de grado 3 en el 17% y de grado 4 en el 41% de los pacientes. El 2% de los pacientes requirieron una reducción de la dosis y < 1% interrumpieron su tratamiento con uno o más de los medicamentos del ensayo debido a la neutropenia.

Se notificó neutropenia febril en el 20% de los pacientes que no recibieron una profilaxis principal con G-CSF (ver sección 4.2). La frecuencia de la neutropenia febril fue del 13% en los pacientes sometidos a una profilaxis principal con G-CSF.

*Infecciones graves y oportunistas*

Monoterapia

En los ensayos clínicos se produjeron infecciones graves y oportunistas en el 10% de los pacientes, así como sepsis/shock séptico en < 1% de los pacientes. Las infecciones oportunistas notificadas con mayor frecuencia fueron el herpes zoster y el herpes simple.

Terapia combinada

En los ensayos clínicos de ADCETRIS como terapia combinada, se produjeron infecciones graves, incluyendo infecciones oportunistas en el 15% de los pacientes; en el 4% de los pacientes se produjo sepsis, sepsis neutropénica, shock séptico o bacteriemia. Las infecciones oportunistas que se notificaron con más frecuencia fueron las infecciones víricas por herpes.

*Neuropatía periférica*

Monoterapia

En los tratamientos de ensayos clínicos, la neuropatía emergente se produjo en el 57% de la población, y la neuropatía motora periférica se produjo en el 13% de los pacientes. La neuropatía periférica provocó la interrupción del tratamiento en el 15%, la reducción de dosis en el 15% y aplazamientos en la administración de la dosis en el 16% de los pacientes. En el caso de los pacientes que sufrieron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de aparición de neuropatía periférica fue de 12 semanas. La mediana de la duración del tratamiento de los pacientes que lo interrumpieron debido a la neuropatía periférica fue de 11 ciclos.

En los pacientes que sufrieron neuropatía periférica en los estudios pivotales de fase 2 (SG035-0003 y SG035-0004) y en los estudios de monoterapia de fase 3 aleatorizados (SGN35-005 y C25001), la mediana de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue desde 48,9 hasta 98 semanas. En el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes (82-85%) que sufrieron neuropatía periférica mostraban resolución o mejoría de sus síntomas de neuropatía periférica. La mediana de tiempo desde el comienzo hasta la resolución o la mejoría de todos los episodios fue desde 16 hasta 23,4 semanas.

En los pacientes con LH en recaída o refractario o LACG que volvieron a ser tratados con ADCETRIS (SGN35-006), la mayoría de los pacientes (80%) también presentó una mejoría o resolución de sus síntomas de neuropatía periférica en el momento de la última evaluación.

Terapia combinada

En el ensayo clínico de ADCETRIS en terapia combinada con AVD, se produjo neuropatía vinculada al tratamiento en el 67% de la población; en el 11% de los pacientes se produjo neuropatía motora periférica. La neuropatía periférica obligó a interrumpir el tratamiento en el 7% de los pacientes, a una reducción de la dosis en el 21% y aplazamiento de la dosis en el 1% de estos pacientes. En los pacientes que experimentaron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de aparición de la neuropatía periférica fue de 8 semanas. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a una neuropatía periférica recibieron una mediana de 8 dosis de ADCETRIS en combinación con AVD (A+AVD) antes de interrumpir el tratamiento con uno o más fármacos.

Entre los pacientes que experimentaron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue de aproximadamente 286 semanas. En el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes (86%) que experimentaron la neuropatía periférica alcanzaron la resolución o mejoría de los síntomas de la neuropatía periférica. La mediana del tiempo transcurrido desde la aparición hasta la resolución o mejoría de los casos de neuropatía periférica fue de 17 semanas (en un intervalo de 0 a 283 semanas).

En el ensayo clínico de ADCETRIS en terapia combinada con CHP, se produjo neuropatía vinculada al tratamiento en el 52% de la población; en el 9% de los pacientes se produjo neuropatía periférica motora. La neuropatía periférica obligó a interrumpir el tratamiento en el 1% de los pacientes, a una reducción de la dosis en el 7% y a un aplazamiento de la dosis en el < 1% de estos pacientes. En los pacientes que experimentaron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de aparición de la neuropatía fue de 9,1 semanas. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a una neuropatía periférica recibieron una mediana de 5 dosis de ADCETRIS + CHP (A + CHP) antes de interrumpir el tratamiento con uno o más fármacos.

Entre los pacientes que experimentaron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue de aproximadamente 177 semanas. En el momento de la última evaluación, el 64% de los pacientes que experimentaron la neuropatía periférica alcanzaron la resolución o mejoría de los síntomas de la neuropatía periférica. La mediana del tiempo transcurrido desde la aparición hasta la resolución o mejoría de los casos de neuropatía periférica fue de 19,0 semanas (en un intervalo de 0 a 205 semanas).

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Monoterapia

Se notificaron RRP, tales como cefalea, erupción, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito y tos, en el 12% de los pacientes. Se ha notificado la aparición de reacciones anafilácticas (ver sección 4.4). Los síntomas de una reacción anafiláctica pueden ser, entre otros, urticaria, angioedema, hipotensión y broncoespasmo.

Terapia combinada

Se notificaron RRP, tales como cefalea, erupción, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito, tos, dolor en la zona de la perfusión y pirexia en el 8% de los pacientes. Se notificaron reacciones anafilácticas (ver sección 4.4). Los síntomas de una reacción anafiláctica pueden ser, entre otros, urticaria, angioedema, hipotensión y broncoespasmo.

*Inmunogenicidad*

En los ensayos clínicos, se hicieron análisis periódicos de anticuerpos contra brentuximab vedotina a los pacientes empleando un inmunoensayo electroquimioluminiscente sensible. Se observó mayor incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión en pacientes con anticuerpos frente brentuximab vedotina relativas a pacientes con resultados temporales positivos o negativos.

La presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotina no estuvo acompañada de una reducción clínicamente significativa de las concentraciones séricas de brentuximab vedotina, y no originó un descenso de la eficacia de brentuximab vedotina. Aunque la presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotina no predice necesariamente la aparición de una RRP, se observó una mayor incidencia de RRP en los pacientes con anticuerpos antifármaco (AAF) persistentemente positivos que en los que presentaban AAF positivos de forma temporal y en los que nunca los tuvieron.

*Estudio de monoterapia C25002*

Se produjo una tendencia a aumentar del aclaramiento de brentuximab vedotina en los pacientes pediátricos en los que se había confirmado una presencia positiva de AAF. Ningún paciente de < 12 años (0 de 11) y dos pacientes de ≥ 12 años (2 de 23) mostraron presencia positiva de AAF de forma persistente.

*Estudio de uso combinado C25004*

La incidencia de presencia positiva de AAF fue baja en el estudio C25004; 4 pacientes (≥ 12 años) de 59 presentaron presencia positiva de AAF de forma temporal y ningún paciente mostró presencia positiva de AAF de forma persistente. Debido al número reducido de pacientes con presencia positiva de AAF de forma temporal, el impacto de los AAF en la eficacia es inconcluyente.

Población pediátrica

*Estudio de monoterapia C25002*

La seguridad se evaluó en un estudio de fase 1/2 con pacientes pediátricos de entre 7 y 17 años (n = 36) con LH en recaída o refractario (r/r) y LACG (ver sección 5.1). En este estudio, en 36 pacientes, no se notificaron nuevos problemas de seguridad.

*Estudio de uso combinado C25004*

La seguridad se evaluó en un ensayo multicéntrico abierto en 59 pacientes pediátricos de entre 6 y 17 años con LH CD30+ clásico en etapa avanzada y sin tratar en combinación con quimioterapia (ver sección 5.1). En este estudio no se notificaron nuevos problemas de seguridad. La reacción adversa más grave detectada en este estudio fue la neutropenia febril (17 %). Se consideró la profilaxis con G-CSF a discreción del médico. Se indicaron eventos de neuropatía periférica (según Consulta Normalizada MedDRA) en el 24 % de los pacientes pediátricos de este estudio.

Población de edad avanzada

*Monoterapia*

El perfil de seguridad de los pacientes de edad avanzada es generalmente similar al de los pacientes adultos. No obstante, los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles de padecer eventos como neumonía, neutropenia y neutropenia febril.

*Terapia combinada*

En los pacientes de más edad (≥ 60 años; n = 186 [21%]), la incidencia de acontecimientos adversos fue similar a la de los otros grupos de tratamiento. Se notificaron más acontecimientos adversos graves y modificaciones de dosis (incluyendo aplazamiento, reducción e interrupción de dosis) en pacientes de más edad en comparación con la población general del ensayo. La edad avanzada fue un factor de riesgo para la neutropenia febril en pacientes de ambos grupos. Los pacientes de más edad que recibieron una profilaxis principal con G-CSF mostraron una incidencia menor de neutropenia y neutropenia febril que los que no recibieron la profilaxis principal con G-CSF.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)