El medicamento PAOSONELLE 2 MG/1 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos DROSPIRENONA, ESTRADIOL HEMIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA). Las frecuencias están basadas en los datos de los ensayos clínicos. Las reacciones adversas fueron recogidas en 7 ensayos clínicos de Fase III (n = 2.424 mujeres) y consideradas, al menos, posiblemente relacionadas causalmente con Paosonelle (E2 1 mg / DRSP dosis de 0,5; 1; 2; o 3 mg).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron dolor mamario (> 10%) y hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento (> 10%). Las irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuado (ver sección 5.1). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuentes**

          **(≥ 1/100 a < 1/10)**  **Poco frecuentes**

          **(≥ 1/1000 a < 1/100)**  **Raras**

          **(< 1/1000)** 
        
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático      Anemia 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Aumento de peso o disminución de peso, anorexia, aumento del apetito, hiperlipidemia   
 Trastornos psiquiátricos  Depresión, cambios en el estado de ánimo, nerviosismo  Trastornos del sueño, ansiedad, disminución de la líbido   
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Parestesia, disminución de la capacidad de concentración, mareo  Vértigo 
 Trastornos oculares    Trastorno ocular,

          alteración visual   
 Trastornos del oído y del laberinto      Tinnitus 
 Trastornos cardiacos    Palpitaciones   
 Trastornos vasculares    Embolismo, trombosis venosa, hipertensión, migraña, tromboflebitis, varices   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Disnea   
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal, náuseas, aumento de tamaño del abdomen  Trastorno gastrointestinal, diarrea, estreñimiento, vómitos, sequedad de boca, flatulencia, alteración del gusto   
 Trastornos hepatobiliares    Valores anómalos en las pruebas de función hepática  Colelitiasis 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Trastornos de la piel, acné, alopecia, prurito, rash, hirsutismo, trastornos del cabello   

 **Clasificación por órgan** **os y sistemas**  **Frecuentes**

          **(≥ 1/100 a < 1/10)**  **Poco frecuentes**

          **(≥ 1/1000 a < 1/100)**  **Raras**

          **(< 1/1000)** 
        
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo    Dolor de las extremidades, dolor de espalda, artralgia, calambres musculares  Mialgia 
 Trastornos renales y urinarios    Trastornos del tracto urinario, infecciones del tracto urinario   
 Trastornos de aparato reproductor y de la mama  Neoplasia benigna de mama, aumento de tamaño de las mamas, aumento de tamaño de los miomas uterinos, neoplasia benigna del cuello del útero, trastorno menstrual, secreción genital  Carcinoma de mama, hiperplasia endometrial, neoplasia benigna de útero, mamas fibrinoquísticas, trastorno uterino, trastorno ovárico, trastorno del cuello del útero, dolor pélvico, trastorno vulvovaginal, candidiasis vaginal, vaginitis, sequedad vaginal  Salpingitis,

          galactorrea 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Astenia, edema localizado  Edema generalizado, dolor torácico, malestar, aumento de la sudoración  Escalofríos 

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Información adicional sobre poblaciones especiales

A continuación se recogen los efectos adversos clasificados por el investigador como, al menos, posiblemente relacionados con el tratamiento con Paosonelle, que fueron recogidos en dos estudios clínicos en mujeres hipertensas.

Trastornos del metabolismo de la nutrición

Hipercalemia.

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco, fibrilación auricular, intervalo QT prolongado, cardiomegalia.

Exploraciones complementarias

Aumento de la aldosterona en sangre.

Los siguientes efectos adversos han sido notificados en asociación a los productos de THS: eritema nudoso, eritema multiforme, cloasma y dermatitis hemorrágica.

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta 2 veces mayor.

El aumento del riesgo en usuarias de terapia con estrógenos solos es menor que el observado en usuarias de combinaciones estrógeno-progestágeno.

El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4). Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorio controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

 **El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos**

          **Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)** 
  
 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres que no han sido nunca usuarias de THS en un periodo de 5 años (50-54 años)** **a**  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS después de 5 años** 
     **THS con estrógenos solos** 
 50  13,3  1,2  2,7 
     **Combinación de estrógeno-progestágeno** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 **a** Procedente de incidencias basales en Inglaterra en 2005 en mujeres con un IMC 27 (kg/m2).Nota: Dado que la incidencia basal de cáncer de mama difiere en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

           

           **Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (kg/m2)**    **Edad al comienzo de la THS**

                **(años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10  años (50-59 años)\***

                 

                ****  **Riesgo relativo**

                ****  **Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS tras 10 años**

                ****  ****  **THS con estrógenos solo**  50  26,6  1,3  7,1  ****  **Estrógenos-progestágenos combinados**  50  26,6  1,8  20,8  \*Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2).

                 

                Nota: Dado que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.  
 **Estudios WHI en EEUU – riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso** 
 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo de placebo en 5 años**  **Relación del riesgo y IC 95%**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%)** 
     **EEC estrógenos solos** 
 50‑79  21  0,8 (0,7‑1,0)  -4 (-6‑0) **a** 
     **CEE + MPA estrogen & progestogen** **b** 
 50‑79  17  1,2 (1,0‑1,5)  +4 (0‑9) 
 **a** Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama.

          **b** Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue más alto que en las no usuarias. 

**Cáncer de endometrio**

Mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 de cada 1.000 mujeres con útero intacto que no utilizan THS. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS con estrógenos solos ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4). Dependiendo de la duración del uso del estrógeno solo y de la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía de 5 a 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y los 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia con estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo, puede evitar este incremento del riesgo. En el Million Women Study el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante cinco años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

**Cáncer de ovario**

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó un mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43; IC del 95%: 1,31 – 1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2.000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres en un periodo de 5 años.

**Riesgo de tromboembolismo venoso**

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

 **Estudios WHI en EEUU – riesgo adicional de TEV después de 5 años de uso** 
  
 **Rango de edad** **(años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años**  **Relación del riesgo y 95% IC**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS** 
     **Estrógenos solos orales** **a** 
 50‑59  7  1,2 (0,6‑2,4)  1 (-3‑10) 
     **Combinación de estrógeno-progestágeno oral** 
 50‑59  4  2,3 (1,2‑4,3)  5 (1‑13) 
 **a** Estudio en mujeres sin útero 

**Riesgo de enfermedad arterial coronaria**

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno-progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

**Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico**

El uso de terapias con estrógenos solos y con estrógenos-progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al ser el riesgo basal fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

 **Estudios WHI combinados- riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico** **a** **en 5 años de uso** 
  
 **Rango de edad (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo de placebo en 5 años**  **Relación del riesgo y 95% IC**  **Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años** 
 50‑59  8  1,3 (1,1‑1,6)  3 (1‑5) 
 **a** No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico 

Se han notificado otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos / progestágeno

- Enfermedades de la vesícula biliar.
- Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.
- Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es)