El medicamento CRYSVITA 10 MG SOLUCION INYECTABLE con los principios activos BUROSUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento notificadas de forma más frecuente (>10 %) en pacientes pediátricos con XLH en los ensayos clínicos según los estudios a largo plazo completados con una exposición máxima a burosumab de hasta 214 semanas (con un periodo variable de exposición entre la población de seguridad) fueron: tos (55 %), reacciones en la zona de inyección (54 %), pirexia (50 %), cefalea (48 %), vómitos (46 %), dolor en las extremidades (42 %), absceso dental (40 %), disminución de la vitamina D (28 %), diarrea (27 %), náuseas (21 %), erupción (20 %), estreñimiento (12 %) y caries dental (11 %).

Las reacciones adversas al medicamento notificadas de forma más frecuente (>10 %) durante los ensayos clínicos en pacientes adultos con XLH o en pacientes adultos con TIO de acuerdo con los estudios a largo plazo completados hasta una exposición máxima a burosumab de 300 semanas (con un periodo de exposición variable entre la población de seguridad) fueron: dolor de espalda (30 %), reacción en la zona de inyección (29 %), cefalea (28 %), infección dental (28 %), disminución de la vitamina D (28 %), espasmos musculares (18 %), síndrome de piernas inquietas (16 %), mareo (16 %) y estreñimiento (13 %) (ver sección 4.4 y «Descripción de reacciones adversas seleccionadas» a continuación).

Tablas de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas se presentan en la Tabla 1 (XLH, pacientes pediátricos) y en la Tabla 2 (XLH y TIO, pacientes adultos).

Las reacciones adversas se presentan conforme al sistema de clasificación de órganos y las categorías de frecuencia, definidas utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **1** **.** **Reacciones adversas comunicadas en pacientes pediátricos de 1** **** **a 17** **** **años de edad con XLH, observadas en los ensayos clínicos (N** **** **=** **** **120) y tras la comercialización**

 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Absceso dental1 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Tos2 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea 
 Muy frecuentes  Mareo3 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Vómitos

          Náuseas

          Diarrea

          Estreñimiento

          Caries dental 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Erupción4 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Mialgia 
 Dolor en las extremidades 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Reacción en la zona de inyección5

          Pirexia 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuentes  Disminución de la vitamina D6 
 Frecuencia no conocida  Aumento del fosfato en sangre7 
1Absceso dental incluye: *absceso dental, infección dental y dolor dental.*

2Tos incluye: *tos y tos productiva.*

3Mareo incluye: *mareo y mareo por esfuerzo.*

4Erupción incluye: *erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción prurítica, erupción maculopapular y erupción pustulosa.*

5Reacción en la zona de inyección incluye: *reacción en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, moratón en la zona de inyección, cambio de color en la zona de inyección, molestia en la zona de inyección, hematoma en la zona de inyección, hemorragia en la zona de inyección, induración en la zona de inyección, mácula en la zona de inyección y urticaria en la zona de inyección.*

6Disminución de la vitamina D incluye: *deficiencia de vitamina D, disminución de 25-hidroxicolecalciferol en la sangre y disminución de la vitamina D.*

7Aumento del fosfato en sangre incluye: *aumento del fosfato en sangre e hiperfosfatemia*
En la tabla 2 se muestra un resumen de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos en adultos.

**Tabla** **** **2. Reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos en adultos (N** **** **=** **** **203) con XLH (N** **** **=** **** **176) y con TIO (N** **** **=** **** **27)**

 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Infección dental1 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea2 
 Muy frecuentes  Mareo 
 Muy frecuentes  Síndrome de piernas inquietas 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Erupción3 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Dolor de espalda 
 Muy frecuentes  Espasmos musculares 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Reacción en la zona de inyección4 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuentes  Disminución de la vitamina D5 
 Frecuentes  Aumento del fosfato en sangre6 

1Infección dental incluye: *absceso dental, infección dental y dolor dental.*

2Cefalea incluye*: cefalea y molestias en la cabeza*.

3Erupción incluye: *erupción y erupción eritematosa*.

4Reacción en la zona de inyección incluye: *reacción en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección,* *moratón* *en la zona de inyección, cambio de color en la zona de inyección, molestia en la zona de inyección, hematoma en la zona de inyección, hemorragia en la zona de inyección, induración en la zona de inyección, mácula en la zona de inyección, urticaria en la zona de inyección, hipersensibilidad en la zona de inyección e inflamación en la zona de inyección*.

5Disminución de la vitamina D incluye: *deficiencia de vitamina D, disminución de 25-hidroxicolecalciferol en sangre y disminución de vitamina D.*

6Aumento del fosfato en sangre incluye: *aumento del fosfato en sangre e hiperfosfatemia.*
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones en la zona de inyección*

*Pacientes pediátricos con XLH:*

Han aparecido reacciones locales (p. ej., urticaria en la zona de inyección, eritema, erupción, hinchazón, cardenales, dolor, prurito y hematoma) en la zona de inyección. En los estudios pediátricos, aproximadamente un 54 % de los pacientes presentó una reacción en la zona de inyección, según los datos de los estudios clínicos. Las reacciones en la zona de inyección fueron por lo general de intensidad leve, aparecieron en el plazo de 1 día tras la administración del medicamento, en su mayoría duraron entre 1 y 3 días, no requirieron tratamiento y remitieron en casi todos los casos.

*Pacientes adultos con XLH o con TIO:*

Las reacciones en la zona de inyección fueron, por lo general, de intensidad leve, no requirieron tratamiento y remitieron en casi todos los casos.

En los pacientes con XLH, en el periodo de tratamiento controlado con placebo del estudio UX023‑CL303, la frecuencia de las reacciones en la zona de inyección fue del 12 % tanto en el grupo de tratamiento con burosumab como con placebo (reacción en la zona inyección, eritema, erupción, cardenales, dolor, prurito y hematoma).

En los pacientes con TIO, la frecuencia de las reacciones en la zona de inyección según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados fue del 22 % (reacción en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección e hinchazón en la zona de inyección).

*Hipersensibilidad*

*Pacientes pediátricos con XLH:*

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (p. ej., reacciones en la zona de inyección, erupción, urticaria, hinchazón facial, dermatitis, etc.) en el 39 % de los pacientes pediátricos, según los datos de los estudios clínicos. Todas las reacciones notificadas fueron de intensidad leve o moderada.

*Pacientes adultos con XLH o con TIO:*

Las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada.

En los pacientes con XLH, en el periodo de tratamiento controlado con placebo del estudio UX023‑CL303, la incidencia de las posibles reacciones de hipersensibilidad fue similar (6 %) en los pacientes adultos tratados con burosumab y con placebo.

En los pacientes con TIO, la frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad (erupción, erupción medicamentosa e hipersensibilidad) según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados fue del 30 %.

*Disminución de la vitamina*  *D*

*Pacientes pediátricos con XLH:*

Se ha observado una disminución de 25 hidroxivitamina D en suero tras iniciar el tratamiento con burosumab en aproximadamente el 8 % de los pacientes pediátricos, posiblemente debido al aumento en la conversión a 1,25 dihidroxivitamina D activada. La administración complementaria de vitamina D inactiva fue efectiva en restaurar los niveles plasmáticos a los valores normales.

*Hiperfosfatemia*

*Pacientes adultos con XLH o con TIO:*

En los pacientes con XLH, en el periodo de tratamiento controlado con placebo del estudio UX023-CL303 en el grupo de burosumab, 9 sujetos (13,2 %) presentaron una concentración sérica alta de fosfato por lo menos en una ocasión; 5 de estos 9 sujetos requirieron una reducción de la dosis especificada en el protocolo. Después de iniciar burosumab en el periodo de continuación de tratamiento abierto, 8 sujetos (12,1 %) del grupo placebo→burosumab presentaron una concentración sérica alta de fosfato. Cuatro de estos 8 sujetos requirieron una reducción de la dosis especificada en el protocolo. La dosis de todos los pacientes que cumplieron los criterios especificados en el protocolo se redujo en un 50 %. Solo un paciente (1 %) requirió una segunda reducción de la dosis debido a la hiperfosfatemia continuada.

En los pacientes con TIO, según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados, el 11 % de los pacientes presentó reacciones de hiperfosfatemia, que se trataron con una reducción de la dosis.

*Síndrome de piernas inquietas*

*Pacientes adultos con XLH o con TIO* *:*

En los pacientes con XLH, en el periodo de tratamiento controlado con placebo del estudio UX023-CL303, aproximadamente el 12 % del grupo de tratamiento con burosumab y el 8 % del grupo de placebo presentaron un empeoramiento del síndrome de piernas inquietas de base o un nuevo caso de síndrome de piernas inquietas de intensidad leve a moderada.

En los pacientes con TIO, según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados, el 11 % de los pacientes presentó reacciones de síndrome de piernas inquietas de intensidad leve a moderada.

*Inmunogenicidad*

*Pacientes pediátricos con XLH:*

En general, la incidencia de anticuerpos antifármaco contra burosumab en los pacientes pediátricos a los que se administró burosumab, según los datos de los estudios clínicos, fue del 10%. La incidencia de anticuerpos antifármaco neutralizantes en los pacientes pediátricos fue del 3 %. No se asociaron reacciones adversas, pérdida de eficacia o cambios en el perfil farmacocinético de burosumab con estos hallazgos.

*Pacientes adultos con XLH o con TIO:*

La incidencia de pacientes que dieron positivo a anticuerpos antimedicamento contra burosumab en los estudios clínicos de adultos con XLH o con TIO, según los datos de los estudios clínicos a largo plazo completados, fue del 15 %. Ninguno de estos pacientes desarrolló anticuerpos antifármaco neutralizantes. No se asociaron reacciones adversas, pérdida de eficacia o cambios en el perfil farmacocinético de burosumab con estos hallazgos.

Reacciones adversas en pacientes pediátricos con TIO

No se dispone de datos en pacientes pediátricos con TIO (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).