El medicamento Blincyto 38,5mcg de polvo para concentrado y solucion para solucion para perfusion con los principios activos BLINATUMOMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en estudios clínicos de pacientes con LLA de precursores de células B (n = 1 045).

Las reacciones adversas más graves que pueden ocurrir durante el tratamiento con blinatumomab incluyen: infecciones (22,6%), acontecimientos neurológicos (12,2%), neutropenia/neutropenia febril (9,1%), síndrome de liberación de citoquinas (2,7%) y síndrome de lisis tumoral (0,8%).

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron: pirexia (70,8%), infecciones sin especificación de patógeno (41,4%), reacciones relacionadas con la perfusión (33,4%), cefalea (32,7%), náuseas (23,9%), anemia (23,3%), trombocitopenia (21,6%), edema (21,4%), neutropenia (20,8%), neutropenia febril (20,4%), diarrea (19,7%), vómitos (19,0%), erupción (18,0%), enzimas hepáticas aumentadas (17,2%), tos (15,0%), enfermedades infecciosas bacterianas (14,1%), temblores (14,1%), síndrome de liberación de citoquinas (13,8%), leucopenia (13,8%), estreñimiento (13,5%), inmunoglobulinas disminuidas (13,4%), enfermedades infecciosas víricas (13,3%), hipotensión (13,0%), dolor de espalda (12,5%), escalofríos (11,7%), dolor abdominal (10,6%), taquicardia (10,6%), insomnio (10,4%), dolor en una extremidad (10,1%) y enfermedades infecciosas fúngicas (9,6%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan a continuación de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas y categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencias se determinaron a partir de la tasa de incidencia bruta notificada para cada reacción adversa en estudios clínicos de pacientes con LLA de precursores de células B (n = 1 045). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

 **Clasificació** **n por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**

            **(≥** **** **1/10)**  **Frecuentes**

            **(≥** **** **1/100 a <** **** **1/10)**  **Poco frecuentes**

            **(≥** **** **1/1** **** **000 a <** **** **1/100)** 
        
 Infecciones e infestaciones  Infecciones bacterianasa, b

            Infecciones víricasa, b

            Infecciones sin especificación de patógenoa, b  Septicemia

            Neumonía

            Infecciones fúngicasa, b   
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia febril

            Anemia1

            Neutropenia2

            Trombocitopenia3

            Leucopenia4  Leucocitosis5

            Linfopenia6  Linfadenopatía

            Histiocitosis hematofágica 
 Trastornos del sistema inmunológico  Síndrome de liberación de citoquinasa  Hipersensibilidad  Tormenta de citoquinas 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Síndrome de lisis tumoral   
 Trastornos psiquiátricosa  Insomnio  Estado confusional

            Desorientación   
 Trastornos del sistema nerviosoa  Cefalea

            Temblores  Encefalopatía

            Afasia

            Parestesia

            Convulsión

            Trastorno cognitivo

            Trastorno de la memoria

            Mareo

            Somnolencia

            Hipostesia

            Trastorno de los pares cranealesb

            Ataxia  Trastorno del habla 
 Trastornos cardíacos  Taquicardia7     
 Trastornos vasculares  Hipotensión8

            Hipertensión9  Rubefacción  Síndrome de fuga capilar 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Tos  Disnea

            Tos productiva

            Insuficiencia respiratoria

            Sibilancias  Disnea de esfuerzo

            Insuficiencia respiratoria aguda 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas

            Diarrea

            Vómitos

            Estreñimiento

            Dolor abdominal    Pancreatitisa 
 Trastornos hepatobiliares    Hiperbilirubinemia a, 10   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupción11     
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor de espalda

            Dolor en una extremidad  Dolor óseo   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Pirexia12

            Escalofríos

            Edema13  Dolor torácico14

            Dolor   
 Exploraciones complementarias  Enzima hepática aumentadaa,15

            Inmunoglobulinas disminuidas16  Aumento de peso

            Fosfatasa alcalina en sangre aumentada   
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos  Reacciones relacionadas con la perfusión17     

a Se puede consultar información adicional en “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.

b Términos agrupados del nivel alto de MedDRA (versión 23.0 de MedDRA).

Los términos de acontecimientos que representan el mismo concepto médico o condición, se agruparon juntos y se notificaron como una reacción adversa individual en la tabla de arriba. Los términos que contribuyen a la reacción adversa relevante, se indican a continuación:

1 Anemia incluye anemia y hemoglobina disminuida.

2 Neutropenia incluye neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

3 Trombocitopenia incluye recuento plaquetario disminuido y trombocitopenia.

4 Leucopenia incluye leucopenia y disminución del recuento de glóbulos blancos.

5 Leucocitosis incluye leucocitosis y aumento del recuento de glóbulos blancos.

6 Linfopenia incluye disminución del recuento de linfocitos y linfopenia.

7 Taquicardia incluye taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, taquicardia, taquicardia auricular y taquicardia ventricular.

8 Hipotensión incluye disminución de la presión sanguínea e hipotensión.

9 Hipertensión incluye aumento de la presión sanguínea e hipertensión.

10 Hiperbilirrubinemia incluye aumento de la bilirrubina en sangre e hiperbilirrubinemia.

11 Erupción incluye eritema, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculo-papular, erupción prurítica, erupción en la localización del catéter, erupción pustular, erupción genital, erupción papular y erupción vesicular.

12 Pirexia incluye aumento de la temperatura corporal y pirexia.

13 Edema incluye edema de médula ósea, edema periorbitario, edema palpebral, edema del ojo, edema del labio, edema facial, edema localizado, edema generalizado, edema, edema periférico, edema en la localización de la perfusión, riñón edematoso, edema escrotal, edema genital, edema pulmonar, edema laríngeo, angioedema, edema circumoral y linfedema.

14 Dolor torácico incluye incomodidad torácica, dolor torácico, dolor torácico musculoesquelético y dolor torácico no cardiaco.

15 Enzimas hepáticas aumentadas incluye el aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de las enzimas hepáticas, aumento en la prueba de función hepática y aumento de las transaminasas.

16 Inmunoglobulinas disminuidas incluye disminución de la inmunoglobulina G en sangre, disminución de la inmunoglobulina A en sangre, disminución de la inmunoglobulina M en sangre, disminución de las globulinas, hipogammaglobulinemia, hipoglobulinemia e inmunoglobulinas disminuidas.

17 Reacciones asociadas a la perfusión es un término compuesto que incluye el término reacciones asociadas a la perfusión y los acontecimientos siguientes que ocurren con las primeras 48 horas de perfusión y que el acontecimiento dure ≤ 2 días: pirexia, síndrome de liberación de citoquinas, hipotensión, mialgia, lesión renal aguda, hipertensión, erupción, taquipnea, hinchazón de cara, edema facial y erupción eritematosa.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Acontecimientos neurológicos*

En el estudio clínico aleatorizado fase III (n = 267) y en el estudio clínico fase II de un solo grupo (n = 189) en pacientes con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia negativo con enfermedad en situación refractaria o en recaída tratados con BLINCYTO, el 66,0% de los pacientes experimentaron una o más reacciones adversas neurológicas (incluidos trastornos psiquiátricos), que afectaban principalmente al SNC. Se observaron reacciones adversas neurológicas graves y de grado ≥ 3 en el 11,6% y en el 12,1% de los pacientes respectivamente, de las cuales las reacciones adversas graves más frecuentes fueron la encefalopatía, los temblores, afasia, y el estado confusional. La mayoría de los acontecimientos neurológicos (80,5%) fueron clínicamente reversibles y se resolvieron después de la interrupción de BLINCYTO. La mediana de tiempo hasta el primer acontecimiento fue dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento. Un caso de encefalopatía con desenlace mortal se notificó en un estudio previo de fase II de un solo grupo.

Se notificaron acontecimientos neurológicos en el 62,2% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia positivo con enfermedad en situación refractaria o en recaída (n = 45). Se observaron acontecimientos neurológicos graves y de grado ≥ 3 en el 13,3% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia positivo con enfermedad en situación refractaria o en recaída.

Se notificaron acontecimientos neurológicos en el 71,5% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con EMR positiva (n = 137) y el 22,6% de los pacientes experimentó acontecimientos graves. Se notificaron acontecimientos de grado ≥ 3 y grado ≥ 4 en el 16,1% y 2,2% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con EMR positiva, respectivamente.

Se notificaron acontecimientos neurológicos en el 61,2% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en la fase de consolidación, en la que BLINCYTO se administró alternado con quimioterapia (N = 147). Se notificaron acontecimientos de grado ≥ 3 y grado ≥ 4 en el 28,6% y 2,0% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en la fase de consolidación, respectivamente.

Para el tratamiento clínico de los acontecimientos neurológicos, ver sección 4.4.

*Infecciones*

Se han notificado infecciones víricas (grado ≥ 4), bacterianas y fúngicas potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con BLINCYTO. Asimismo, en el estudio clínico de fase II, se han observado reactivaciones de infección vírica (p. ej. Polioma (BK)) en adultos con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia negativo y con enfermedad en situación refractaria o en recaída. Los pacientes con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia negativo y con enfermedad en situación refractaria o en recaída con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en situación basal de 2 experimentaron una mayor incidencia de infecciones graves en comparación con los pacientes con un estado funcional ECOG < 2.

Se notificaron infecciones en el 34,7% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en la fase de consolidación, en la que BLINCYTO se administró alternado con quimioterapia (N = 147). Se notificaron acontecimientos de grado ≥ 3 y grado ≥ 4 en el 28,6% y 10,2% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en la fase de consolidación, respectivamente.

Para el tratamiento clínico de las infecciones, ver sección 4.4.

*Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)*

En el estudio clínico aleatorizado fase III (n = 267) y en el estudio clínico fase II de un solo grupo (n = 189) en pacientes con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia negativo con enfermedad en situación refractaria o en recaída tratados con BLINCYTO, el 14,7% de los pacientes experimentó SLC. Se notificaron reacciones graves de SLC en el 2,4 % de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta el inicio de 2 días.

Se notificó síndrome de liberación de citoquinas en el 8,9% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia positivo con enfermedad en situación refractaria o en recaída (n = 45) y el 2,2% de los pacientes experimentó acontecimientos graves. No se notificaron acontecimientos de grado ≥ 3 o ≥ 4.

Se notificó síndrome de liberación de citoquinas en el 2,9% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con EMR positiva (n = 137). Se notificaron acontecimientos de grado 3 y graves cada uno en el 1,5% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con EMR positiva; no se notificó ningún acontecimiento de grado ≥ 4.

Se notificó síndrome de liberación de citoquinas en el 15,6% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en la fase de consolidación, en la que BLINCYTO se administró alternado con quimioterapia (N = 147). Se notificaron acontecimientos de grado ≥ 3 y grado ≥ 4 en el 4,1% y 0,7% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en la fase de consolidación, respectivamente.

El síndrome de fuga capilar se observó en 1 paciente en el estudio clínico fase II en pacientes adultos con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia negativo con enfermedad en situación refractaria o en recaída y en 1 paciente en el estudio clínico fase II en pacientes adultos con LLA de precursores de células B con EMR positiva. No se observó el síndrome de fuga capilar en los pacientes adultos en el estudio clínico fase II en pacientes con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia positivo con enfermedad en situación refractaria o en recaída. Se notificó síndrome de fuga capilar en 1 paciente (0,7%) con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en la fase de consolidación, en la que BLINCYTO se administró alternado con quimioterapia (N = 147); el acontecimiento fue de grado 3.

Para el tratamiento clínico del SLC, ver sección 4.4.

*Niveles elevados de enzimas hepáticas*

En el estudio clínico aleatorizado fase III (n = 267) y en el estudio clínico fase II de un solo grupo (n = 189) en pacientes con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia negativo con enfermedad en situación refractaria o en recaída tratados con BLINCYTO, el 22,4% de los pacientes notificaron niveles elevados de enzimas hepáticas y signos/síntomas asociados. Se observó en el 1,5% y el 13,6% de los pacientes respectivamente, reacciones adversas graves y de grado ≥ 3 (como aumento de ALT, aumento de AST e incremento de la bilirrubina en sangre). La mediana de tiempo hasta el inicio del primer acontecimiento fue de 4 días desde el inicio del tratamiento con BLINCYTO.

Se notificaron acontecimientos de niveles elevados de enzimas hepáticas en el 17,8% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia positivo con enfermedad en situación refractaria o en recaída (n = 45) y el 2,2% de los pacientes experimentó acontecimientos graves. Se notificaron acontecimientos de grado ≥ 3 y grado ≥ 4 en el 13,3% y el 6,7% respectivamente, de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con cromosoma Filadelfia positivo con enfermedad en situación refractaria o en recaída.

Se notificaron acontecimientos de niveles elevados de enzimas hepáticas en el 12,4% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con EMR positiva (n = 137). Se notificaron acontecimientos de grado ≥ 3 y grado ≥ 4 en el 8,0% y el 4,4% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con EMR positiva, respectivamente.

Se notificaron acontecimientos de niveles elevados de enzimas hepáticas en el 15,6% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en la fase de consolidación, en la que BLINCYTO se administró alternado con quimioterapia (N = 147). Se notificaron acontecimientos de grado ≥ 3 y grado ≥ 4 en el 8,8% y 2,7% de los pacientes adultos con LLA de precursores de células B con CD19 positivo en fase de consolidación, respectivamente.

La duración de las reacciones adversas hepáticas ha sido generalmente breve y se han resuelto de forma rápida, a menudo al mismo tiempo que se seguía administrando el tratamiento con BLINCYTO.

Para el tratamiento clínico de los niveles elevados de enzimas hepáticas, ver sección 4.4.

*Pancreatitis*

Se han notificado casos de pancreatitis potencialmente mortales o mortales en pacientes que recibieron BLINCYTO en estudios clínicos y tras la comercialización. La mediana de tiempo de aparición fue de 7,5 días. Para el manejo clínico de la pancreatitis, ver sección 4.4.

*Leucoencefalopatía, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva*

Se ha notificado leucoencefalopatía. Los pacientes con resultados de RM/TC cerebral coincidentes con leucoencefalopatía experimentaron reacciones adversas graves concurrentes, incluido estado confusional, temblores, trastorno cognitivo, encefalopatía y convulsiones. A pesar de que existe la posibilidad de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), no se han notificado casos confirmados de LMP en estudios clínicos.

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de BLINCYTO se han evaluado en pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B con cromosoma de Filadelfia negativo y con enfermedad en situación refractaria o en recaída en dos estudios abiertos: un estudio de fase I/II de un solo grupo (MT103‑205) y un estudio aleatorizado y controlado de fase III (20120215).

El estudio MT103‑205 fue un estudio de escalado/evaluación de la dosis en pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B en situación refractaria o en recaída en un estudio de fase I/II de escalado/evaluación de dosis, de un solo grupo (MT103-205) en el que 70 pacientes de edades comprendidas entre los 7 meses y los 17 años recibieron tratamiento con la pauta recomendada.

Las reacciones adversas graves más frecuentemente notificadas fueron pirexia (11,4%), neutropenia febril (11,4%), síndrome de liberación de citoquinas (5,7%), septicemia (4,3%), infección relacionada con el dispositivo (4,3%), sobredosis (4,3%), convulsiones (2,9%), insuficiencia respiratoria (2,9%), hipoxia (2,9%), neumonía (2,9%) y fallo multiorgánico (2,9%).

Los tipos de reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos tratados con BLINCYTO fueron similares a los observados en pacientes adultos. Las reacciones adversas observadas con más frecuencia (diferencia ≥ 10%) en la población pediátrica en comparación con la población adulta fueron anemia, trombocitopenia, leucopenia, pirexia, reacciones asociadas a la perfusión, aumento de peso e hipertensión.

Tanto el tipo como la frecuencia de las reacciones adversas fueron similares entre los diferentes subgrupos de pacientes pediátricos (sexo, edad y región geográfica).

A una dosis superior a la dosis recomendada en el estudio MT103-205, se produjo un caso de insuficiencia cardíaca mortal en el contexto del síndrome de liberación de citoquinas (SLC) potencialmente mortal y del síndrome de lisis tumoral (SLT); ver sección 4.4.

BLINCYTO también se ha evaluado en pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B en primera recaída de alto riesgo en un estudio fase III, aleatorizado, abierto y controlado (20120215), en el que 54 pacientes, con edades comprendidas entre 1 y 18 años, recibieron tratamiento con la pauta posológica recomendada para la LLA de precursores de células B en primera recaída de alto riesgo. El perfil de seguridad de BLINCYTO en el estudio 20120215 coincide con el de la población pediátrica estudiada con LLA de precursores de células B con enfermedad en situación refractaria o en recaída.

Otras poblaciones especiales

La experiencia con BLINCYTO en pacientes ≥ 75 años es limitada. Por lo general, la seguridad fue similar entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y los pacientes con menos de 65 años tratados con BLINCYTO. No obstante, los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles de experimentar acontecimientos neurológicos graves tales como trastorno cognitivo, encefalopatía y confusión.

Los pacientes de edad avanzada con LLA con EMR positiva tratados con BLINCYTO pueden presentar riesgo mayor de hipogammaglobulinemia comparado con los pacientes más jóvenes. Durante el tratamiento con BLINCYTO, se recomienda controlar los niveles de inmunoglobulinas en los pacientes de edad avanzada.

La seguridad de BLINCYTO no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Inmunogenicidad

En estudios clínicos de pacientes adultos con LLA tratados con BLINCYTO, menos de un 2% dieron positivo a anticuerpos anti-blinatumomab. De los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti‑blinatumomab, la mayoría de ellos mostró una actividad neutralizante *in vitro*. No se detectaron anticuerpos anti‑blinatumomab en los ensayos clínicos de pacientes pediátricos con LLA en situación refractaria o en recaída tratados con blinatumomab.

La formación de anticuerpos anti‑blinatumomab puede afectar a la farmacocinética de BLINCYTO.

En general, la totalidad de la evidencia clínica apoya el descubrimiento de que los anticuerpos anti‑blinatumomab no suponen ningún impacto clínico en la seguridad o eficacia de BLINCYTO.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx)