El medicamento NUSTENDI 180 mg/10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos BEMPEDOICO ACIDO, EZETIMIBA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia con Nustendi fueron hiperuricemia (4,7 %) y estreñimiento (4,7 %).

En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria controlados con placebo realizados con ácido bempedoico, el número de pacientes que recibieron ácido bempedoico y suspendieron el tratamiento fue mayor en comparación con los que recibieron placebo debido a espasmos musculares (0,7 % frente al 0,3 %), diarrea (0,5 % frente al <0,1 %), dolor en las extremidades (0,4 % frente a 0) y náuseas (0,3 % frente al 0,2 %), aunque las diferencias entre el ácido bempedoico y placebo no fueron significativas.

Las reacciones adversas graves comunicadas con ezetimiba fueron miopatía, rabdomiólisis, hepatitis, hipersensibilidad, anafilaxia, angioedema, eritema multiforme, colelitiasis, colecistitis, pancreatitis y trombocitopenia.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas con Nustendi se presentan de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia en la Tabla 1. También se presenta cualquier reacción adversa adicional que se haya comunicado con el ácido bempedoico (basada en las tasas de incidencia de los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria y en las tasas de incidencia ajustadas a la exposición del estudio CLEAR Outcomes) o con ezetimiba a fin de proporcionar un perfil de reacciones adversas más exhaustivo para Nustendi.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **1: Reacciones adver** **sas (estudios clínicos y experiencia poscomercialización)**

 **Clasificación por órganos y sistemas (SOC)**  **Reacciones adversas**  **Categorías de frecuencia** 
      
 **Reacciones adversas con Nustendi** 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Anemia

            Hemoglobina disminuida  Frecuentes 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Hiperuricemiaa  Frecuentes 
 Apetito disminuido  Frecuentes 
 Trastornos del sistema nervioso  Mareo

            Cefalea  Frecuentes 
 Trastornos vasculares  Hipertensión  Frecuentes 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Tos  Frecuentes 
 Trastornos gastrointestinales  Estreñimiento

            Diarrea

            Dolor abdominal

            Náuseas

            Boca seca

            Flatulencia

            Gastritis  Frecuentes 
 Trastornos hepatobiliares  Prueba de función hepática aumentadab  Frecuentes 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor de espalda

            Espasmos musculares

            Mialgia

            Dolor en una extremidad

            Artralgia  Frecuentes 
 Trastornos renales y urinarios  Creatinina en sangre elevada  Frecuentes 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fatiga

            Astenia  Frecuentes 
 **Reacciones adversas adicionales con ácido bempedoico** 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Gota  Frecuentes 
 Peso disminuidod  Poco frecuentes 
 Trastornos hepatobiliares  Aspartato aminotransferasa elevada  Frecuentes 
 Alanina aminotransferasa elevada  Poco frecuentes 
 Trastornos renales y urinarios  Tasa de filtración glomerular disminuida  Frecuentes 
 Urea en sangre elevada  Poco frecuentes 
 **Reacciones adversas adicionales con ezetimiba** 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Trombocitopenia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico  Hipersensibilidad, como erupción, urticaria, anafilaxia y angioedema  Frecuencia no conocida 
 Trastornos psiquiátricos  Depresión  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso  Parestesiac  Frecuencia no conocida 
 Trastornos vasculares  Sofocos  Poco frecuentes 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disnea  Frecuencia no conocida 
 Trastornos gastrointestinales  Dispepsia

            Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Poco frecuentes 
 Pancreatitis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos hepatobiliares  Aspartato aminotransferasa elevada

            Alanina aminotransferasa elevada            Gamma glutamiltransferasa elevada  Poco frecuentes 
 Hepatitis

            Colelitiasis

            Colecistitis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Pruritoc  Poco frecuentes 
 Eritema multiforme  Frecuencia no conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Creatinfosfoquinasa en sangre elevada  Frecuentes 
 Dolor de cuello

            Debilidad muscularc  Poco frecuentes 
 Miopatía/rabdomiólisis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Dolor torácico

            Dolor

            Edema periféricoc  Poco frecuentes 

1. La hiperuricemia incluye hiperuricemia y ácido úrico aumentado.
2. La prueba de función hepática aumentada incluye prueba de función hepática aumentada y prueba de función hepática anormal.
3. Reacciones adversas con ezetimiba administrada de manera concomitante con una estatina.
4. (Estudio CLEAR Outcomes) Únicamente se observó una disminución del peso en los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) basal ≥30 kg/m2, con una reducción media del peso corporal de –2,28 kg en el mes 36. La reducción media del peso corporal fue ≤0,5 kg en los pacientes con un IMC basal de 25 a <30 kg/m2. El ácido bempedoico no se asoció a un cambio medio del peso corporal en los pacientes con un IMC basal <25 kg/m2.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Ácido úrico en suero aumentado*

Nustendi aumenta el ácido úrico en suero posiblemente debido a la inhibición del OAT2 tubular renal por el ácido bempedoico (ver sección 4.5). Se observó un aumento medio de 35,7 micromol/l (0,6 mg/dl) en el ácido úrico en comparación con los valores iniciales con Nustendi en la semana 12. Las elevaciones del ácido úrico en suero normalmente se produjeron en las 4 primeras semanas de tratamiento y volvieron a los valores iniciales tras la suspensión del tratamiento. No hubo informes de gota con Nustendi. En los estudios de hiperlipidemia primaria de fase 3 realizados con ácido bempedoico, se comunicó gota en el 1,4 % de los pacientes tratados con ácido bempedoico y en el 0,4 % de los pacientes tratados con placebo. En el estudio CLEAR Outcomes, se observó un aumento medio de 47,6 micromol/l (0,8 mg/dl) en el ácido úrico en comparación con los valores iniciales en los pacientes tratados con ácido bempedoico en el mes 3, y también se comunicó gota con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ácido bempedoico (3,1 %) que en los pacientes tratados con placebo (2,1 %). En ambos grupos de tratamiento, los pacientes que comunicaron gota tenían más posibilidades de presentar antecedentes de gota o niveles iniciales de ácido úrico por encima del LSN (ver sección 4.4).

*Efectos en la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre*

Nustendi aumenta la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre (BUN). Se observó un aumento medio de 1,8 micromol/l (0,02 mg/dl) en la creatinina sérica y un aumento medio de 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) en el BUN en comparación con los valores iniciales con Nustendi en la semana 12. Las elevaciones de la creatinina sérica y del BUN normalmente se produjeron en las 4 primeras semanas de tratamiento, se mantuvieron estables y volvieron a los valores iniciales tras la suspensión del tratamiento. Se observaron aumentos medios similares en la creatinina sérica (5,8 micromol/l [0,066 mg/dl]) y en el BUN (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) con ácido bempedoico en el estudio CLEAR Outcomes.

Las elevaciones observadas en la creatinina sérica pueden estar relacionadas con la inhibición del ácido bempedoico de la secreción tubular renal de creatinina dependiente del OAT2 (ver sección 4.5), lo que representa una interacción del sustrato endógeno con el fármaco, y no parece indicar un empeoramiento de la función renal. Se debe considerar este efecto al interpretar los cambios en el aclaramiento de creatinina estimado en pacientes en tratamiento con Nustendi, especialmente en pacientes con enfermedades o que reciban medicamentos que requieran una vigilancia del aclaramiento de creatinina estimado.

*Elevación de las enzimas hepáticas*

Se comunicaron elevaciones de las transaminasas hepáticas (AST o ALT) de ≥3 veces el LSN en el 2,4 % de los pacientes tratados con Nustendi en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo. En cuatro estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria realizados con ácido bempedoico, la incidencia de elevaciones (≥3 x LSN) de los niveles de transaminasas hepáticas (AST o ALT) fue del 0,7 % en los pacientes tratados con ácido bempedoico y del 0,3 % con placebo. En los ensayos clínicos de combinación controlados realizados con ezetimiba concomitantemente con una estatina, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 x LSN) de los niveles de las transaminasas hepáticas fue del 1,3 % en los pacientes tratados con ezetimiba administrada con estatinas y del 0,4 % en los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. En el estudio CLEAR Outcomes, la incidencia de elevaciones >3 × LSN de los niveles de transaminasas hepáticas también se produjo con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ácido bempedoico (1,6 %) que en los pacientes tratados con placebo (1,0 %). Las elevaciones de las transaminasas con el ácido bempedoico o ezetimiba no se asociaron a otras evidencias de alteración de la función hepática (ver sección 4.4).

*Hemoglobina disminuida*

En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria realizados con ácido bempedoico, se observó una disminución de la hemoglobina respecto a los valores iniciales de ≥20 g/l y < límite inferior de la normalidad (LIN) en el 4,6 % de los pacientes del grupo de ácido bempedoico en comparación con el 1,9 % de los pacientes del grupo de placebo. Se comunicaron disminuciones de más de 50 g/l y < LIN en la hemoglobina a tasas similares en los grupos de ácido bempedoico y placebo (0,2 % frente al 0,2 %, respectivamente). Las disminuciones de la hemoglobina normalmente se produjeron en las 4 primeras semanas de tratamiento y volvieron a los valores iniciales tras la suspensión del tratamiento. Entre los pacientes que presentaban valores iniciales normales de hemoglobina, el 1,4 % en el grupo de ácido bempedoico y el 0,4 % en el grupo de placebo presentaron valores de hemoglobina inferiores al LIN durante el tratamiento. En los estudios de fase 3 en hiperlipidemia primaria, se comunicó anemia en el 2,5 % de los pacientes tratados con ácido bempedoico y en el 1,6 % de los pacientes tratados con placebo. En el estudio CLEAR Outcomes, se observaron disminuciones similares de la hemoglobina, y también se comunicó anemia con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ácido bempedoico (4,7 %) en comparación con los pacientes tratados con placebo (3,9 %).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).