El medicamento AVTOZMA 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos TOCILIZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las RAM notificadas con más frecuencia (que se produjeron en ≥ 5 % de los pacientes tratados con tocilizumab en monoterapia o en combinación con FAMEs para AR, AIJs, AIJp y SLC) fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.

Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y reacciones de hipersensibilidad.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (que ocurren en ≥ 5% de los pacientes tratados con tocilizumab para COVID-19) fueron aumento de las transaminasas hepáticas, estreñimiento e infección del tracto urinario.

Las reacciones adversas en los ensayos clínicos y/o la experiencia postcomercialización con tocilizumab basadas en informes de casos espontáneos, la literatura de casos y casos de programas de estudios no intervencionistas se enumeran en la Tabla 1 y en la Tabla 2 por sistema de clasificación de órganos MedDRA. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en el siguiente convenio: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1 / 1 000 a <1/100), raras (> 1 / 10 000 a <1 / 1 000) o muy raras (<1 / 10 000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Pacientes con AR

El perfil de seguridad de tocilizumab ha sido estudiado en 4 estudios controlados con placebo (estudios II, III, IV y V), un estudio con MTX como control (estudio I) y sus fases de extensión (ver sección 5.1).

El periodo controlado doble ciego fue de 6 meses en cuatro estudios (estudio I, III, IV y V) y de hasta 2 años en otro estudio (estudio II). En los estudios controlados doble ciego, 774 pacientes recibieron tocilizumab 4 mg/kg en combinación con MTX, 1 870 pacientes recibieron tocilizumab 8 mg/kg en combinación con MTX u otros FAMEs y 288 pacientes recibieron tocilizumab 8 mg/kg en monoterapia.

La población expuesta a largo plazo incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab en los estudios controlados y doble ciego o en las fases abiertas de los estudios de extensión. De los 4 009 pacientes expuestos, 3 577 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 3 296 durante al menos 1 año, 2 806 recibieron tratamiento durante al menos 2 años y 1 222 durante

3 años.

*Tabla 1.    Lista de las RAFs que se producen en pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento con tocilizumab como monoterapia o en combinación con MTX u otros FAMEs en el periodo controlado doble ciego o durante la experiencia poscomercialización*

 **Sistema de clasificación de órganos MedDRA**  **Categoría de frecuencia con términos preferidos** 
    
 **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raros** 
 Infecciones e

          infestaciones  Infección de las vías respiratorias

          superiores  Celulitis, Neumonía,

          Herpes simple oral,

          Herpes zoster  Diverticulitis   
 Trastornos de la sangre y el sistema linfático    Leucopenia,

          Neutropenia,

          Hipofibrinogenemia     
 Trastornos del sistema inmunológico        Anafilaxia

          (mortal)1,2,3 
 Trastornos endocrinos      Hipotiroidismo   
 Trastornos del metabolismo y la nutrición  Hipercolesterolemia\*    Hipertrigliceridemia   
 Trastornos del sistema nervioso    Cefalea, Mareos     
 Trastornos oculares    Conjuntivitis     
 Trastornos vasculares    Hipertensión     
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Tos, Disnea     
 Trastornos digestivos    Dolor abdominal, Ulceración oral,

          Gastritis  Estomatitis, Úlcera gástrica   
 Trastornos

          hepatobiliares        Daño hepático inducido por medicamentos, Hepatitis, Ictericia Muy raros: Fallo hepático 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Erupción, Prurito, Urticaria    Síndrome de Stevens- Johnson3 
 Trastornos renales y del tracto urinario      Nefrolitiasis   
 Trastornos Generales y en el lugar de administración    Edema periférico, Reacciones de hipersensibilidad     
 Exploraciones complementarias    Elevación de las transaminasas

          hepáticas, Aumento

          de peso, Elevación

          de la bilirrubina

          total\*     

\* Incluida las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo)

1. Ver sección 4.3
2. Ver sección 4.4
3. Esta reacción adversa se identificó por vigilancia post-comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos controlados. La categoría de frecuencia se estimó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado a partir del número total de pacientes expuestos a TCZ en ensayos clínicos.

*Infecciones*

En los estudios controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada con 112 acontecimientos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con tocilizumab fue de 108 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición.

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX.

En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas) fue de 4,7 acontecimientos por 100 pacientes-años. Entre las infecciones graves notificadas algunas mortales se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, incluidas candidiasis, aspergilosis, coccidiodomicosis y neumocistis jiroveciii, neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas.

*Enfermedad Pulmonar Intersticial*

El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía, y fibrosis pulmonar) alguno de los cuales fue mortal.

*Perforación Gastrointestinal*

Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes años en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28 acontecimientos por 100 pacientes años. Las notificaciones de perforación grastrointestinal con tocilizumab fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En los estudios controlados de 6 meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la perfusión) el 6,9 % de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs y el 5,1 % de los pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.

La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 8/4 009 pacientes, 0,2 %) fue varias veces más elevada con la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 56 de 4 009 pacientes (1,4%) tratados con tocilizumab durante los estudios clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusión de tocilizumab (ver sección 4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab después de la autorización de comercialización (ver sección 4.4).

*Anomalías hematológicas:*

*Neutrófilos*

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs en comparación con < 0,1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 x 109/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109/l en el 0,3 % de los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs. Se han notificado casos de infecciones con neutropenia.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

*Plaquetas*

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 103/μl en el 1,7 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs en comparación con < 1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la comercialización.

*Elevaciones de las transaminasas hepáticas*

Durante los ensayos clínicos controlados de 6 meses se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 x LSN en el 2,1 % de los pacientes con tocilizumab 8 mg/kg en comparación con el 4,9 % de los pacientes con MTX y en el 6,5 % de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5 % de los pacientes con placebo más FAMEs.

La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT/AST > 5 x LSN en el 0,7 % de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4 % de los pacientes con tocilizumab más FAME, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Durante un periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2% en pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5,8% de pacientes sufrieron una elevación de los niveles de bilirrubina indirecta de > 1 a 2 x LSN y 0,4% tuvieron una elevación de > 2 x LSN.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

*Parámetros lipídicos*

Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24 % de los pacientes que recibieron tocilizumab en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total > 6,2 mmol/l y un 15 % experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL > 4,1 mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipidemiantes.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.

*Tumores malignos*

Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Hay en marcha evaluaciones de seguridad a largo plazo.

*Reacciones Cutáneas*

Se han notificado raramente casos de Síndrome de Stevens-Johnson ocurridos tras la comercialización.

Pacientes con COVID-19

La evaluación de seguridad de tocilizumab en COVID-19 se basó en 3 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (estudios ML42528, WA42380 y WA42511). En estos estudios un total de 974 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab. No se incluyen datos de seguridad de RECOVERY, ya que la recopilación fue limitada.

Las siguientes reacciones adversas, enumeradas por sistema de clasificación de órganos MedDRA en la Tabla 2, se han relacionado a partir de eventos que ocurrieron en al menos el 3% de los pacientes tratados con tocilizumab y con más frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo en la población agrupada evaluable de seguridad de los estudios clínicos ML42528, WA42380 y WA42511.

*Tabla 2:    Lista de reacciones adversas* *1* *identificadas a partir de la población combinada con evaluación de seguridad de los estudios clínicos de tocilizumab en pacientes con COVID- 19* *2*

 **Sistema de clasificación**

          **de órganos MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
      
 Infecciones e infestaciones    Infecciones del tracto urinario 
 Trastornos del metabolismo

          y la nutrición    Hipopotasemia 
 Trastornos psiquiátricos    Ansiedad, Insomnio 
 Trastornos vasculares    Hipertensión 
 Trastornos

          gastrointestinales    Estreñimiento, diarrea, náuseas 
 Trastornos hepatobiliares    Aumento de las transaminasas

          hepáticas 

1. Los pacientes se cuentan una vez para cada categoría independientemente del número de reacciones
2. Incluye reacciones notificadas en los estudios WA42511, WA42380 y ML42528

Descripción de reacciones adversas

*Infecciones*

En la población agrupada evaluable de seguridad de los estudios ML42528, WA42380 y WA42511, las tasas de eventos de infección/infecciones graves fueron equilibradas entre los pacientes con COVID-19 que recibieron tocilizumab (30,3% / 18,6%, n = 974) versus placebo (32,1% / 22,8%, n = 483).

El perfil de seguridad observado en el grupo de tratamiento con corticosteroides sistémicos basales fue consistente con el perfil de seguridad de tocilizumab de la población general presentado en la Tabla 2. En este subgrupo, se produjeron infecciones e infecciones graves en el 27,8% y el 18,1% de los pacientes tratados con tocilizumab IV y en el 30,5% y el 22,9% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente.

*Anomalías de laboratorio*

La incidencia de anomalías de laboratorio fue generalmente similar entre los pacientes con COVID-19 que recibieron una o dos dosis de tocilizumab IV en comparación con los que recibieron placebo en los ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con pocas excepciones. Las disminuciones de plaquetas y neutrófilos y las elevaciones de ALT y AST fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron tocilizumab IV que con placebo (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes con AIJs y AIJp

A continuación se resume el perfil de seguridad de tocilizumab en la población pediátrica con AIJs y AIJp. En general en los pacientes con AIJs y AIJp, las RAM fueron de una clase similar a las observadas en los pacientes con AR, ver sección 4.8.

Las RAM en pacientes con AIJs y AIJp tratados con tocilizumab se presentan en la Tabla 3 según la clasificación MedDRA por órganos y sistemas. La correspondiente categoría de frecuencia para cada RAM está basada de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10) o poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100).

*Tabla 3:   Lista de las RAM que se producen en pacientes de ensayos c* *línicos con AIJs y AIJp que reciben tratamiento con tocilizumab como monoterapia o en combinación con MTX.*

 **Sistema de clasificación de órganos MedDRA**  **Términos**

          **preferidos**  **Frecuencia** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Frecuentes  Poco

          frecuentes 
   Infección de las

          vías respiratorias

          superiores  AIJp, AIJs     
   Nasofaringitis  AIJp, AIJs     
 Trastornos del sistema nervioso       
   Dolor de cabeza  AIJp  AIJs   
 Trastornos gastrointestinales       
   Náuseas    AIJp   
   Diarrea    AIJp, AIJs   
 Trastornos Generales y alteraciones en

          el lugar de administración       
   Reacciones

          relacionadas con la perfusión    AIJp1, AIJs2   
 Exploraciones complementarias       
   Elevación de las transaminasas hepáticas    AIJp   
   Descenso en el recuento de

          neutrófilos  AIJs  AIJp   
   Descenso en el recuento de

          plaquetas    AIJs  AIJp 
   Aumento del

          colesterol    AIJs  AIJp 

1. Eventos relacionados con las reacciones a la perfusión en los pacientes AIJp incluido pero no limitado a dolor de cabeza, náuseas e hipotensión
2. Eventos relacionados con las reacciones a la perfusión en los pacientes AIJs incluido, pero no limitado a rash, urticaria, diarrea, malestar epigástrico, artralgias y dolor de cabeza

*Pacientes con AIJp*

El perfil de seguridad de tocilizumab IV en pacientes con AIJp se ha estudiado en 188 pacientes de 2 a 17 años de edad. El total de pacientes que recibieron tocilizumab fue de 184,4 pacientes-año. La frecuencia de RAM en pacientes con AIJp puede verse en la tabla 3. Los tipos de RAM en pacientes con AIJp fueron similares a las observadas en pacientes con AR y AIJs, ver sección 4.8. Comparado con la población adulta con artritis reumatoide, se notificaron con más frecuencia en AIJp, los eventos de nasofaringitis, dolor de cabeza, náuseas, y disminución en el recuento de neutrófilos. Sin embargo, eventos como aumento del colesterol, fueron notificados menos frecuentemente en población con AIJp que en población adulta con artritis reumatoide.

*Infecciones*

La tasa de infecciones en la población total expuesta a tocilizumab fue de 163,7 por 100 pacientes años. Los acontecimientos más comunes observados fueron nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente más alta en pacientes con peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 pacientes-años) comparada con pacientes con peso ≥30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 pacientes-años). La incidencia de infecciones que conducen a interrupciones de la dosis fue también numéricamente superior en pacientes con peso < 30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4%) comparado con pacientes con peso ≥30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%).

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En pacientes con AIJp, las reacciones relacionadas con la perfusión se definen como todos los eventos ocurridos durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión. En la población total expuesta a tocilizumab, 11 pacientes (5,9%) experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión durante la perfusión y 38 pacientes (20,2%) experimentaron un evento dentro de las 24 horas siguientes a la perfusión. Los eventos más comunes ocurridos durante la perfusión fueron dolor de cabeza, náuseas e hipotensión y dentro de las 24 horas siguientes a la perfusión fueron mareos e hipotensión. En general, las reacciones adversas al medicamento observadas durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión fueron similares en naturaleza a aquellas observadas en pacientes con AR y con AIJs, ver sección 4.8.

No se han notificado reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab que requiriesen interrupción del tratamiento.

*Neutrófilos*

Durante la monitorización rutinaria en los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,7% de los pacientes.

*Plaquetas*

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, el 1% de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a ≤ 50 × 103/µl sin episodios de sangrado asociados.

*Elevación de las transaminasas hepáticas*

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, una elevación en ALT o AST ≥ 3 x LSN ocurrió en el 3,7% y en menos del 1% de los pacientes, respectivamente.

*Parámetros lipídicos*

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio del estudio WA19977 de tocilizumab intravenoso, se produjo una elevación post-basal de los valores de colesterol LDL de ≥ 130 mg/ dl y de colesterol total de ≥ 200 mg/ dl en el 3,4% y el 10,4% de los pacientes, respectivamente, en cualquier momento del tratamiento del estudio.

*Pacientes con AIJs*

El perfil de seguridad de tocilizumab IV en AIJs se ha estudiado en 112 pacientes de 2 a 17 años de edad. En las 12 semanas de la fase controlada, doble ciego, 75 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab (8 mg/kg o 12mg/kg en base al peso corporal). Después de 12 semanas o en el momento de cambiar a tocilizumab, debido al empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en la fase abierta de extensión.

En general, las reacciones adversas en pacientes AIJs fueron de una clase similar a las observadas en los pacientes con AR, ver sección 4,8. La frecuencia de reacciones adversas en pacientes AIJs está incluida en la Tabla 3. Comparado con la población adulta con artritis reumatoide, se notificaron con más frecuencia en pacientes con AIJs, nasofaringitis, disminución en el recuento de neutrófilos, aumento de las transaminasas hepáticas, y diarrea. Sin embargo eventos como aumento del colesterol, fueron menos frecuentemente notificados en población con AIJs que en población adulta con artritis reumatoide.

*Infecciones*

En las 12 semanas de la fase controlada, la tasa de todas las infecciones del grupo de tocilizumab IV fue 344,7 por 100 pacientes años y 287,0 por 100 pacientes años en el grupo de placebo. En la fase abierta de extensión (parte II), la tasa global de infecciones continua similar 306,6 por 100 pacientes años.

En las 12 semanas de la fase controlada, la tasa de infecciones graves en el grupo de tocilizumab IV fue de 11,5 por 100 pacientes años. En un año de la fase abierta de extensión la tasa global de infecciones graves continúa estable 11,3 por 100 pacientes años. Las infecciones graves fueron similares a las observadas en pacientes con AR, incluyendo varicela y otitis media.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Las reacciones relacionadas con la perfusión están definidas como los eventos ocurridos durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión. En las 12 semanas de la fase controlada el 4% de los pacientes tratados con tocilizumab tuvo eventos durante la perfusión. A un paciente se le interrumpió el tratamiento en el ensayo por evento (angioedema) considerado grave y amenazante para la vida.

En las 12 semanas de la fase controlada del estudio, el 16% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 5,4% de los pacientes del grupo placebo experimentaron eventos en las 24 horas siguientes a la perfusión. En el grupo de tocilizumab se dieron los siguientes eventos, pero no limitados a erupción, urticaria, diarrea, malestar epigástrico, artralgia, y dolor de cabeza. Uno de los eventos, urticaria, fue considerado grave.

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab y que requirieron interrupción del tratamiento en 1 de cada 112 pacientes (<1%) tratados con tocilizumab durante la fase controlada y hasta la inclusión en la fase abierta del ensayo clínico.

*Neutrófilos*

Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, descendió el recuento de neutrófilos por debajo del 1 x 109/l en un 7% de los pacientes del grupo de tocilizumab y no disminuyó en el grupo placebo.

En la fase abierta de extensión, disminuyó el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en un 15% de los pacientes del grupo de tocilizumab.

*Plaquetas*

Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, el 3% de los pacientes del grupo de placebo y el 1% del grupo de tocilizumab tuvieron un descenso el recuento de plaquetas hasta ≤ 100 x 103/µl.

En la fase abierta de extensión, el descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100 x 103/µl, se dio en el 3% de los pacientes en el grupo de tocilizumab, sin episodios de sangrado asociados.

*Elevación en las transaminasas hepáticas*

Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, el aumento en ALT o AST > 3 x LSN fue de un 5% y un 3% respectivamente en el grupo de tocilizumab y un 0% en el grupo de placebo.

En la fase abierta de extensión, el aumento de ALT o AST > 3 x LSN fue de un 12% y un 4% respectivamente en el grupo de tocilizumab.

*Inmunoglobulina G*

Los niveles de inmunoglobulina G disminuyen durante la terapia. Un descenso a límites inferiores a la normalidad se produjo en 15 pacientes en algún momento del ensayo.

*Parámetros lipídicos*

Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12 semanas de la fase controlada, (Estudio WA18221), el 13,4% y el 33,3% de los pacientes experimentaron una elavación post-basal de los valores colesterol LDL de ≥ 130 mg/ dl y de colesterol total de ≥ 200 mg/ dl, respectivamente, en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.

En la fase abierta de extensión (estudio WA18221), el 13,2% y el 27,7% de los pacientes experimentaron una elevación post-basal de los valores de colesterol LDL de ≥ 130 mg/ dl y de colesterol total de ≥ 200 mg/ dl, respectivamente, en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.

Pacientes con SLC

Se ha evaluado la seguridad de tocilizumab en el SLC en un análisis retrospectivo de datos de ensayos clínicos, en los que 51 pacientes fueron tratados por vía intravenosa con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg para pacientes con un peso menor a 30 kg) con o sin dosis altas adicionales de corticosteroides para el SLC grave o potencialmente mortal inducido por receptor de antígeno quimérico de células T. Se administró una mediana de 1 dosis de tocilizumab (rango, de 1 a 4 dosis).

Inmunogenicidad

Durante el tratamiento con tocilizumab se pueden desarrollar anticuerpos anti-tocilizumab. Se puede observar una correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los efectos adversos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V