El medicamento TAVLESSE 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos FOSTAMATINIB DISODIO HEXAHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
*Resumen del perfil de seguridad*

En los estudios sobre la TPI controlados con placebo, las reacciones adversas graves fueron neutropenia febril, diarrea, neumonía y crisis hipertensiva, cada una de ellas en el 1 % de los pacientes tratados con fostamatinib. Además, las reacciones adversas intensas observadas en los pacientes tratados con fostamatinib consistieron en disnea e hipertensión (ambas en el 2 %) y neutropenia, artralgias, dolor torácico, diarrea, mareo, nefrolitiasis, dolor en las extremidades, odontalgia, síncope e hipoxia (todas en el 1 %).

*Tabla de reacciones adversas*

Se presentan las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos controlados con placebo y se organizan según la clase principal de órgano y sistema (SOC) para cada término preferente en el MedDRA. Las reacciones adversas se ordenan por frecuencia dentro de cada SOC y se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 3:** **** **Tabla de reacciones ad** **versas**

 **Clasificación de órganos según el sistema**

          **MedDRA**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 Infecciones e infestaciones  Poco frecuentes  Neumonía 
 Frecuentes  Infección de vías respiratorias altas, infección de vías respiratorias, bronquitis, infección de vías respiratorias bajas, infección vírica de vías respiratorias altas 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes  Neutropenia, neutropenia febril 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Mareos 
 Frecuentes  Disgeusia, cefalea 
 Trastornos vasculares  Muy frecuentes  Hipertensión 
 Poco frecuentes  Crisis hipertensiva 
 Trastornos

          gastrointestinales  Muy

          frecuentes  Diarrea, náuseas, deposiciones frecuentes 
 Frecuentes  Dolor abdominal superior, dolor abdominal 
 Trastornos de la piel y del

          tejido subcutáneo  Frecuentes  Exantema, exantema eritematoso, exantema macular 
 Trastornos generales y

          alteraciones en el lugar de

          administración  Frecuentes  Dolor torácico, cansancio, enfermedad seudogripal 
 Exploraciones

          complementarias  Muy

          frecuentes  Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la presión arterial (PA), PA diastólica anormal, PA diastólica elevada, PA sistólica elevada, elevación de las enzimas hepáticas, anomalías en las pruebas de función hepática 
 Frecuentes  Disminución del recuento de neutrófilos 

*Descripción de algunas reacciones adversas*

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia asociadas a fostamatinib fueron hipertensión, anomalías de las pruebas de función hepática, diarrea, neutropenia e infecciones.

*Hipertensión*

Se observaron aumentos de la presión arterial dependientes de la dosis en los primeros estudios con fostamatinib en sujetos sanos (ver sección 4.4). Los acontecimientos de hipertensión fueron reversibles en los días siguientes a la suspensión del tratamiento en estos sujetos.

En la población con TPI controlada con placebo se notificaron reacciones adversas relacionadas con hipertensión en el 27,5 % de los pacientes tratados con fostamatinib y el 12,5 % de los tratados con placebo en los estudios controlados con placebo. Las reacciones adversas relacionadas con la hipertensión fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada, y dos pacientes tratados con fostamatinib y uno tratado con placebo presentaron hipertensión grave. Se notificaron crisis hipertensivas como reacción adversa grave y se produjeron en un (1 %) paciente tratado con fostamatinib. Fue necesario modificar la dosis (reducción o interrupción) en cuatro pacientes tratados con fostamatinib y en ninguno de los tratados con placebo. El fármaco del estudio se suspendió por una reacción adversa relacionada con la hipertensión en un paciente tratado con placebo y en ninguno de los tratados con fostamatinib.

Aproximadamente el 20 % de los pacientes tratados con fostamatinib precisó al menos una intervención por acontecimientos relacionados con la hipertensión: aumento de la medicación antihipertensiva y/o un nuevo antihipertensivo.

*Anomalías en las pruebas de función hepática y riesgo de hepatotoxicidad*

Se observaron aumentos leves o moderados de las enzimas hepáticas (ALT y AST) en sujetos tratados con fostamatinib en los estudios de fase 1 en voluntarios sanos, que fueron más frecuentes con las dosis evaluadas más altas (250 mg por vía oral dos veces al día). Estos cambios fueron leves y todos fueron reversibles (ver sección 4.4).

En la población controlada con placebo con TPI se notificaron reacciones adversas de elevación de las transaminasas (aumento de la ALT y aumento de la AST) en el 11 % y el 9 % de los pacientes tratados con fostamatinib. Todas las elevaciones de las transaminasas fueron de intensidad leve o moderada y se precisó una modificación de la dosis (reducción de la dosis o interrupción de la administración) en 8 pacientes. Un paciente suspendió el fostamatinib por una elevación de las transaminasas (elevación de la ALT); este acontecimiento se resolvió tras la suspensión del tratamiento.

En la población controlada con placebo con TPI, las pruebas analíticas mostraron concentraciones máximas de ALT/AST más de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 9 % de los pacientes tratados con fostamatinib y en ningún paciente tratado con placebo. Las concentraciones máximas de ALT y/o AST fueron > 10 veces el LSN en un paciente tratado con fostamatinib. Las elevaciones de las transaminasas se recuperaron hasta los valores basales en las 2 a 4 semanas siguientes a la modificación de la dosis. La mediana (intervalo) del tiempo hasta la aparición de la elevación de las transaminasas fue de 58 días (de 43 a 127) y la mediana (intervalo) de la duración de cada acontecimiento fue de 14,5 días (de 6 a 28 días).

*Diarrea*

Las molestias gastrointestinales, en concreto los acontecimientos de diarrea no infecciosa, fueron una de las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los pacientes tratados con fostamatinib durante todo el programa de desarrollo clínico. Los acontecimientos de diarrea no infecciosa se consideran definitivamente relacionados con el tratamiento con fostamatinib (ver sección 4.4).

En la población con TPI controlada con placebo, la diarrea no infecciosa fue el síntoma gastrointestinal notificado con más frecuencia y afectó al 31 % de los sujetos tratados con fostamatinib. Los acontecimientos de diarrea no infecciosa fueron con mayor frecuencia de intensidad leve o moderada. La mayoría de los sujetos con diarrea moderada recibieron antidiarreicos (loperamida) para mitigar los síntomas. Se notificó diarrea intensa en el 1 % de los pacientes que recibieron fostamatinib durante el periodo controlado con placebo. Se notificaron modificaciones de la dosis (interrupción o reducción) en aproximadamente el 5 % de los sujetos tratados con fostamatinib; sin embargo, el fármaco del estudio se suspendió por acontecimientos adversos (AA) de diarrea solo en un sujeto tratado con fostamatinib durante el periodo controlado con placebo.

Aproximadamente el 25 % de los pacientes que recibieron fostamatinib presentaron diarrea no infecciosa durante las 12 primeras semanas de tratamiento en el periodo controlado con placebo. Entre los pacientes tratados con fostamatinib que presentaron diarrea moderada o intensa, la mediana del tiempo hasta la primera aparición de diarrea moderada o intensa fue de 57 días y la mediana de la duración de los acontecimientos fue de unos 15 días.

*Neutropenia*

En el estudio inicial de fase 1 en seres humanos se observó que, con dosis más altas de fostamatinib (hasta 300 mg dos veces al día), el componente biológicamente activo de fostamatinib produjo reducciones significativas de los neutrófilos, que fueron rápidamente reversibles cuando se suspendió el tratamiento (ver sección 4.4). La rapidez de la recuperación sugirió un efecto compartimental más que un efecto sobre los progenitores. Este efecto sobre los neutrófilos se observó en todos los programas clínicos.

En la población con TPI controlada con placebo, se notificaron reacciones adversas de neutropenia en el 7 % de los pacientes del grupo de fostamatinib y en ningún paciente del grupo de placebo. La mayoría de las reacciones adversas de neutropenia no se asociaron a una infección y fueron de intensidad leve o moderada. Se notificó neutropenia intensa en dos pacientes; uno de estos casos fue una reacción adversa grave de neutropenia febril que se atribuyó a una infección desconocida. Tres pacientes precisaron una modificación de la dosis debido a la neutropenia según el protocolo y se suspendió el fármaco del estudio a causa de la neutropenia en un paciente. Todas las reacciones adversas de neutropenia excepto una se habían resuelto al final del estudio.

En la población con TPI controlada con placebo, dos pacientes tratados con fostamatinib y ninguno de los pacientes tratados con placebo presentaron una disminución de los neutrófilos hasta valores de entre ≥ 0,5 y < 1,0 × 109/l. Siete pacientes tratados con fostamatinib y uno tratado con placebo presentaron una disminución del recuento de neutrófilos hasta valores de entre ≥ 1,0 y < 1,5 × 109/l.

Ningún paciente mostró una disminución de los neutrófilos hasta < 0,5 × 109/l.

*Infecciones*

En la población con TPI controlada con placebo, se notificaron reacciones adversas de infección en el 30 % de los pacientes tratados con fostamatinib y en el 20 % de los tratados con placebo (ver sección 4.4). Las infecciones que afectaron a las vías respiratorias representaron el 60 % de los acontecimientos adversos en el grupo de fostamatinib y el 40 % de los acontecimientos en el grupo de placebo. En el programa de fostamatinib no se notificaron infecciones oportunistas sistémicas. Las reacciones adversas graves de infección fueron poco frecuentes. Los acontecimientos de infección intensa consistieron en neumonía y enfermedad seudogripal (un paciente con cada una en el grupo de fostamatinib) y sepsis (un paciente en el grupo de placebo). Un paciente del grupo de fostamatinib suspendió el tratamiento del estudio por una infección (neumonía). La neutropenia rara vez se asoció a infección.

*Población de edad avanzada*

Del número total de pacientes incluidos en los estudios clínicos de fostamatinib, el 16,4 % tenían 65 años o más, mientras que el 2,4 % tenían 75 años o más. En general, las incidencias de reacciones adversas fueron mayores en la población de edad más avanzada.

Entre los pacientes de 65 años o más, 6 (21 %) experimentaron acontecimientos adversos graves y 5 (18 %) tuvieron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento, mientras que entre los pacientes menores de 65 años, 7 (9 %) y 5 (7 %) sufrieron acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento, respectivamente. En los pacientes de 65 años o más que recibieron fostamatinib, 11 (39 %) presentaron hipertensión arterial frente a 2 (18 %) tratados con placebo, en comparación con 17 (23 %) entre los pacientes menores de 65 años frente a 4 (11 %) tratados con placebo.

*Notificación de sospechas de reacciones adversas*

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)