El medicamento ADEROLIO 1 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos EVEROLIMUS tiene la siguiente información en la sección 4.8
a) Resumen del perfil de seguridad

Las frecuencias de las reacciones adversas descritas a continuación derivan del análisis de incidencias de efectos notificados durante 12 meses en ensayos controlados, aleatorizados, multicéntricos que investigan everolimus en combinación con inhibidores de la calcineurina (ICN) y corticosteroides en receptores de trasplantes adultos. Dos de los ensayos (en trasplante renal) incluyeron brazos con tratamiento estándar basado en ICN, sin everolimus. Everolimus combinado con ciclosporina se estudió en cinco ensayos en receptores de trasplante renal con un total de 2.497 pacientes (incluyendo dos estudios sin un grupo control sin everolimus), y tres ensayos en receptores de trasplante cardiaco con un total de 1.531 pacientes (población por intención de tratar, ver sección 5.1).

En un ensayo se estudió everolimus combinado con tacrolimus, el cual incluyó 719 receptores de trasplante hepático (población por intención de tratar, ver sección 5.1).

Los efectos adversos más frecuentes son: infecciones, anemia, hiperlipidemia, diabetes mellitus de nuevo inicio, insomnio, cefalea, hipertensión, tos, estreñimiento, náusea, edema periférico, alteración de la cicatrización (incluyendo derrame pleural y pericárdico).

La aparición de efectos adversos puede depender del tratamiento inmunosupresor (es decir, grado y duración). En los ensayos que combinaron everolimus con ciclosporina, se observó creatinina sérica elevada, más frecuentemente en pacientes tratados con everolimus en combinación con una dosis plena de ciclosporina para microemulsión, que en los pacientes control. La incidencia global de efectos adversos fue inferior con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión (ver sección 5.1).

El perfil de seguridad de everolimus administrado con dosis reducidas de ciclosporina fue similar al descrito en los tres ensayos pivotales en los que se administró con dosis plenas de ciclosporina, excepto la elevación de la creatinina sérica que fue menos frecuente, y los valores medios y la mediana de la creatinina sérica que fueron inferiores a los de los ensayos en fase III.

b) Resumen tabulado de reacciones adversas

La tabla 4 contiene las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con everolimus observadas en los ensayos clínicos de fase III. Si no se indica lo contrario, estas alteraciones se han identificado por una mayor incidencia en los estudios de fase III que comparaban pacientes tratados con everolimus con pacientes bajo un régimen de tratamiento estándar, sin everolimus, o la misma incidencia en el caso de que sea una reacción adversa conocida del comparador MPA en estudios de trasplante renal y cardiaco (ver sección 5.1). Excepto cuando se indica lo contrario, el perfil de reacciones adversas es relativamente consistente para todas las indicaciones de trasplante. Se ha cumplimentado de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA.

*Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con sus frecuencias, que se definen como: muy frecuentes (* *≥* *1/10); frecuentes (* *≥* *1/100 a < 1/10); poco frecuentes (* *≥* *1/1.000 a < 1/100); raras (* *≥* *1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).*

**Tabla 4. Reacciones adversas posiblemente relacionadas con everolimus**

 **Sistema corporal**  **Incidencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Infecciones (víricas, bacterianas y fúngicas), infección de las vías altas y bajas del tracto respiratorio y del pulmón (incluyendo neumonía)1, infecciones del tracto urinario2 
 Frecuentes  Sepsis, infección de la herida 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas  Frecuentes  Tumores malignos o no especificados, neoplasias de la piel malignas y no especificadas 
 Poco frecuentes  Linfomas/alteraciones linfoproliferativas postrasplante (ALPT) 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Leucopenia, anemia/eritropenia, trombocitopenia1 
 Frecuentes  Pancitopenia, microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombótica trombocitopénica/síndrome hemolítico urémico) 
 Trastornos endocrinos  Poco frecuentes  Hipogonadismo masculino (disminución de la testosterona, aumento de la LH y FSH) 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  Hiperlipidemia (colesterol y triglicéridos), diabetes mellitus de nuevo inicio, hipopotasemia 
 Trastornos psiquiátricos  Muy frecuentes  Insomnio, ansiedad 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea 
 Trastornos cardiacos  Muy frecuentes  Derrame pericárdico3 
 Frecuentes  Taquicardia 
 Trastornos vasculares  Muy frecuentes  Hipertensión, acontecimientos tromboembólicos venosos 
 Frecuentes  Linfocele4, epistaxis, trombosis del injerto renal 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Derrame pleural1, tos1, disnea1 
 Poco frecuentes  Enfermedad pulmonar intersticial5 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Dolor abdominal, diarrea, náusea, vómitos 
 Frecuentes  Pancreatitis, estomatitis/ulceración bucal, dolor orofaríngeo 
 Trastornos hepatobiliares  Poco frecuentes  Hepatitis no infecciosa, ictericia 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Angioedema6, acné, erupción cutánea 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Frecuentes  Mialgia, artralgia 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Proteinuria2, necrosis tubular renal7 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Frecuentes  Disfunción eréctil, trastorno menstrual (incluyendo amenorrea y menorragia) 
 Poco frecuentes  Quiste ovárico 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Edema periférico, dolor, alteración de la cicatrización, pirexia 
 Frecuentes  Hernia incisional 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Alteración de la enzima hepática8 

1 frecuentes en trasplante renal y hepático

2 frecuentes en trasplante cardiaco y hepático

3 en trasplante cardiaco

4 en trasplante renal y cardiaco

5 la búsqueda basada en SMQ para ILD mostró la frecuencia de ILD en los ensayos clínicos. Esta amplia búsqueda también incluyó casos causados por reacciones adversas relacionadas, p.ej. por infecciones. La categoría de frecuencia descrita en este caso deriva de la revisión médica de los casos conocidos.

6 predominantemente en pacientes que reciben concomitantemente inhibidores de la ECA

7 en trasplante renal

8 γ-GT, AST, ALT elevada

c) Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Dado que los estudios toxicológicos preclínicos han mostrado que everolimus puede reducir la espermatogénesis, la infertilidad masculina debe ser considerada como un riesgo potencial del tratamiento prolongado con everolimus. Existen datos bibliográficos de oligospermia y azospermia reversibles en pacientes tratados con inhibidores de la mTOR.

En ensayos clínicos controlados, un total de 3.256 pacientes que recibieron everolimus en combinación con otros inmunosupresores, se monitorizaron durante un mínimo de 1 año y un total del 3,1 % desarrolló enfermedades malignas, siendo el 1,0 % enfermedades malignas de la piel y el 0,60 % linfoma o trastorno linfoproliferativo.

Se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial, con inflamación intraparenquimatosa pulmonar (neumonitis) y/o fibrosis de etiología no infecciosa, algunos con desenlace fatal, en pacientes que recibían rapamicina y derivados, incluido everolimus. La mayoría de las veces, esta afección se resuelve tras la interrupción del tratamiento con everolimus y/o la adición de glucocorticoides. Sin embargo, también se han producido casos con desenlace fatal.

d) Reacciones adversas de los informes espontáneos poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas derivan de la experiencia poscomercialización con everolimus a partir de informes de casos espontáneos y datos bibliográficos. Debido a que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia de forma fidedigna, por lo que se categoriza como frecuencia no conocida. Las reacciones adversas se describen de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 5. Reacciones adversas a partir de informes de casos espontáneos y de datos bibliográficos (frecuencia no conocida)**

 **Sistema corporal**  **Incidencia**  **Reacción adversa** 
      
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Frecuencia no conocida  Deficiencia de hierro 
 Trastornos vasculares

          ****  Frecuencia no conocida

          ****  Vasculitis leucocitoclástica, linfoedema 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuencia no conocida

          ****  Proteinosis alveolar pulmonar
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuencia no conocida

          ****  Eritroderma
Población pediátrica

La información de seguridad en niños y adolescentes está basada en los datos de 36 meses de pacientes pediátricos con trasplante renal y de 24 meses de pacientes pediátricos con trasplante hepático (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).