El medicamento ZEPOSIA 0,23 MG/0,46 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos OZANIMOD HIDROCLORURO, OZANIMOD HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (>5 %) en los periodos controlados de los estudios clínicos en pacientes adultos con EM y con CU son nasofaringitis, alanina-aminotransferasa (GPT) elevada y gamma-glutamil transferasa (GGT) elevada.

Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la suspensión del tratamiento estaban relacionadas con aumentos de las enzimas hepáticas (1,1 %) en los estudios clínicos de EM. Se observaron aumentos de las enzimas hepáticas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento en un 0,4 % de los pacientes de los estudios clínicos controlados de CU.

El perfil de seguridad global fue similar entre los pacientes con esclerosis múltiple y los pacientes con colitis ulcerosa.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con ozanimod se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) y la frecuencia de todas las reacciones adversas. Dentro de cada SOC y grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000).

**Tabla** **** **2** **:** **** **Resumen de las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos de EM y de CU**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
  
  
 **In** **fecciones e infestaciones**  Muy frecuentes  Nasofaringitis 
 Frecuentes  Faringitis, infección vírica del tracto respiratorio, infección del tracto urinario\*, herpes zóster, herpes simple 
 Raras  Leucoencefalopatía multifocal progresiva 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes  Linfopenia 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Poco frecuentes  Hipersensibilidad (incluye erupción y urticaria\*) 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Frecuentes  Cefalea 
 **Trastornos oculares**  Poco frecuentes  Edema macular\*\* 
 **Trastornos cardiacos**  Frecuentes  Bradicardia\* 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes  Hipertensión\*†, hipotensión ortostática 
 **Trastornos generales** **y alteraciones en el lugar de administración**  Frecuentes  Edema periférico 
 **Exploraciones complementarias**  Frecuentes  Alanina-aminotransferasa elevada, gamma‑glutamil transferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, prueba de función pulmonar anormal\*\*\* 

\*Al menos una de estas reacciones adversas se notificó como grave.

† Incluye hipertensión, hipertensión esencial y aumento de la tensión arterial (ver sección 4.4).

\*\*En pacientes con factores de riesgo preexistentes (ver sección 4.4).

\*\*\*Incluye prueba de función pulmonar disminuida, espirometría anormal, capacidad vital forzada disminuida, capacidad de difusión de monóxido de carbono disminuida, volumen espiratorio forzado disminuido.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Enzimas hepáticas elevadas*

En los estudios clínicos de EM, se produjeron aumentos de GPT de hasta 5 veces el límite superior de lo normal (LSN) o mayores en el 1,6 % de los pacientes tratados con 0,92 mg de ozanimod y en el 1,3 % de los pacientes tratados con IFN β-1a IM. Se produjeron aumentos de hasta 3 veces el LSN o mayores en el 5,5 % de los pacientes con ozanimod y en el 3,1 % de los pacientes con IFN β-1a IM. La mediana de tiempo hasta el aumento a 3 veces el LSN fue de 6 meses. La mayoría (79 %) continuó el tratamiento con ozanimod con valores que volvieron a<3 veces el LSN al cabo de 2‑4 semanas aproximadamente. Se suspendió el tratamiento con ozanimod cuando se confirmaba el aumento por encima de 5 veces el LSN. En general, la tasa de suspensión debido a los aumentos de las enzimas hepáticas fue del 1,1 % en los pacientes con EM tratados con 0,92 mg de ozanimod y del 0,8 % en los pacientes tratados con IFN beta-1a IM.

En los estudios clínicos de CU, durante el periodo de inducción, se produjeron aumentos de GPT de hasta 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o mayores en el 0,9 % de los pacientes tratados con 0,92 mg de ozanimod y en el 0,5 % de los pacientes que recibieron placebo; y en el periodo de mantenimiento, se produjeron aumentos en el 0,9 % y en ningún paciente, respectivamente. En el periodo de inducción, se produjeron aumentos de GPT de hasta 3 veces el LSN o mayores en el 2,6 % de los pacientes con CU tratados con 0,92 mg de ozanimod y en el 0,5 % de los pacientes que recibieron placebo; y en el periodo de mantenimiento, se produjeron aumentos en el 2,3 % y en ningún paciente, respectivamente. En los estudios clínicos controlados y no controlados de CU, la mayoría (96 %) de los pacientes con GPT por encima de 3 veces el LSN continuó el tratamiento con ozanimod con valores que volvieron a menos de 3 veces el LSN al cabo de 2‑4 semanas aproximadamente.

En general, la tasa de suspensión debido a los aumentos de las enzimas hepáticas fue del 0,4 % en los pacientes tratados con 0,92 mg de ozanimod y del 0 % en los pacientes que recibieron placebo en los estudios clínicos controlados de CU.

*Bradiarritmia*

Después de la dosis inicial de ozanimod 0,23 mg, la reducción media máxima respecto del valor basal en la frecuencia cardiaca en sedestación/posición supina se produjo a las 5 horas el día 1 (disminución de 1,2 lpm en los estudios clínicos de EM y de 0,7 lpm en los estudios clínicos de CU), volviendo hacia el valor basal a las 6 horas. Al continuar el aumento escalonado de la dosis, no se observaron disminuciones clínicamente relevantes de la frecuencia cardiaca.

En los estudios clínicos de EM, se comunicó bradicardia en el 0,5 % de los pacientes tratados con ozanimod frente al 0 % de los pacientes tratados con IFN β-1a IM el día que se inició el tratamiento (día 1). Después del día 1, la incidencia de bradicardia fue del 0,8 % con ozanimod frente al 0,7 % con IFN β-1a IM (ver sección 5.1). Los pacientes que presentaron bradicardia fueron generalmente asintomáticos. No se observaron frecuencias cardiacas por debajo de 40 latidos por minuto.

En los estudios clínicos de EM, se comunicó bloqueo auriculoventricular de primer grado en el 0,6 % (5/882) de los pacientes tratados con ozanimod frente al 0,2 % (2/885) de los pacientes tratados con IFN β-1a IM. De los casos notificados con ozanimod, el 0,2 % se notificaron el día 1 y el 0,3 % se notificaron después del día 1.

En los estudios clínicos de CU, durante el periodo de inducción, se comunicó bradicardia el día de inicio del tratamiento (día 1) en el 0,2 % de los pacientes tratados con ozanimod y en ninguno de los tratados con placebo. Después del día 1, se comunicó bradicardia en el 0,2 % de los pacientes tratados con ozanimod. Durante el periodo de mantenimiento, no se comunicó ningún caso de bradicardia.

*Tensión arterial elevada*

En los estudios clínicos de EM, los pacientes tratados con ozanimod presentaron un aumento promedio de aproximadamente 1-2 mmHg en la tensión sistólica con respecto al IFN β-1a IM, y de aproximadamente 1 mmHg en la tensión diastólica con respecto al IFN β-1a IM. Este aumento de la tensión sistólica se detectó por primera vez aproximadamente 3 meses después del inicio del tratamiento y se mantuvo estable durante el mismo.

Se notificaron acontecimientos relacionados con la hipertensión (hipertensión, hipertensión esencial y tensión arterial elevada) como reacciones adversas en el 4,5 % de los pacientes tratados con ozanimod 0,92 mg y en el 2,3 % de los pacientes tratados con IFN β-1a IM.

En los estudios clínicos de CU, durante el periodo de inducción, los pacientes tratados con ozanimod presentaron un aumento promedio de 1,4 mmHg en la tensión sistólica con respecto al placebo (3,7 frente a 2,3 mmHg) y de 1,7 mmHg en la tensión diastólica con respecto al placebo (2,3 frente a 0,6 mmHg). Durante el periodo de mantenimiento, los pacientes tratados con ozanimod presentaron un aumento promedio de 3,6 mmHg en la tensión sistólica con respecto al placebo (5,1 frente a 1,5 mmHg) y de 1,4 mmHg en la tensión diastólica con respecto al placebo (2,2 frente a 0,8 mmHg).

Se comunicó hipertensión como reacción adversa en el 1,2 % de los pacientes tratados con 0,92 mg de ozanimod y en ninguno de los pacientes tratados con placebo en el periodo de inducción. En el periodo de mantenimiento, se comunicó hipertensión en el 2,2 % de los pacientes en cada grupo de tratamiento. Se notificaron crisis hipertensivas en dos pacientes que recibieron ozanimod, que se recuperaron sin interrumpir el tratamiento, y en un paciente que recibió placebo.

*Reducción del recuento de linfocitos en sangre*

En los estudios clínicos de EM y en los estudios clínicos controlados de CU, el 3,3 % y el 3 % de los pacientes, respectivamente, presentaron recuentos de linfocitos inferiores a 0,2 x 109/l con valores que por lo general volvieron a niveles superiores a 0,2 x 109/l mientras seguían recibiendo tratamiento con ozanimod.

*Infecciones*

En los estudios clínicos de EM, la tasa global de infecciones (35 %) con ozanimod 0,92 mg fue similar a la de IFN β-1a IM. La tasa global de infecciones graves fue similar entre ozanimod (1 %) e IFN β-1a IM (0,8 %) en los estudios clínicos de EM.

En los estudios clínicos de CU, durante el periodo de inducción, la tasa global de infecciones y la tasa de infecciones graves en los pacientes tratados con ozanimod o placebo fueron similares (9,9 % frente a 10,7 % y 0,8 % frente a 0,4 %, respectivamente). Durante el periodo de mantenimiento, la tasa global de infecciones en los pacientes tratados con ozanimod fue mayor que en los pacientes tratados con placebo (23 % frente a 12 %) y la tasa de infecciones graves fue similar (0,9 % frente a 1,8 %).

Ozanimod aumentó el riesgo de infecciones por herpes, infecciones del tracto respiratorio superior e infecciones del tracto urinario.

*Infecciones herpéticas*

En los estudios clínicos de EM, se comunicó herpes zóster como una reacción adversa en el 0,6 % de los pacientes tratados con 0,92 mg de ozanimod y en el 0,2 % de los pacientes tratados con IFN β-1a IM.

En los estudios clínicos de CU, se comunicó herpes zóster en el 0,4 % de los pacientes que recibieron 0,92 mg de ozanimod y en ninguno de los pacientes que recibieron placebo en el periodo de inducción. En el periodo de mantenimiento, se comunicó herpes zóster en el 2,2 % de los pacientes que recibieron 0,92 mg de ozanimod y en el 0,4 % de los pacientes que recibieron placebo. Ningún caso fue grave ni se diseminó.

*Sistema respiratorio*

Se observaron leves disminuciones dependientes de la dosis en los valores del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y de la capacidad vital forzada (CVF) durante el tratamiento con ozanimod. En los estudios clínicos de EM a los 3 y 12 meses de tratamiento, las variaciones en la mediana del VEF1 (CVF) con respecto al valor inicial en el grupo de 0,92 mg de ozanimod fueron de −0,07 l y −0,1 l (−0,05 l y −0,065 l), respectivamente, con variaciones más pequeñas con respecto al valor inicial en el grupo de IFN ß-1a (VEF1: −0,01 l y −0,04 l; CVF: 0,00 l y −0,02 l).

De forma similar a los estudios clínicos de EM, se observaron pequeñas reducciones medias en las pruebas de la función pulmonar con ozanimod en relación con el placebo (VEF1 y CVF) durante los estudios clínicos de CU, en el periodo de inducción. No se produjeron más reducciones con el tratamiento con ozanimod a más largo plazo en el periodo de mantenimiento, y estos pequeños cambios en las pruebas de la función pulmonar fueron reversibles en los pacientes realeatorizados a placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)