El medicamento IRINOTECAN TARBIS 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos IRINOTECAN HIDROCLORURO TRIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
**ESTUDIOS CLÍNICOS**

Se han recopilado exhaustivamente los datos relativos a las reacciones adversas de los estudios sobre el cáncer colorrectal metastásico; más adelante se exponen las frecuencias. Se prevé que las reacciones adversas para otras indicaciones sean parecidas a las observadas en el cáncer colorrectal.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥1/10) y que limitan las dosis de irinotecán son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración) y los trastornos sanguíneos, incluidas la neutropenia, la anemia y la trombocitopenia.

La neutropenia es un efecto tóxico que limita las dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el nadir fue de 8 días con independencia del uso en monoterapia o como tratamiento combinado.

Se observó con mucha frecuencia el síndrome colinérgico agudo transitorio grave.

Los síntomas principales se definieron como diarrea precoz y ciertos síntomas como dolor abdominal, sudoración, miosis y aumento de la salivación, los cuales aparecieron durante la perfusión de irinotecán hidrocloruro, trihrato o en las 24 horas siguientes. Estos síntomas desaparecen tras la administración de atropina (ver sección 4.4).

**MONOTERAPIA**

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas, que se consideran posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán hidrocloruro trihidrato, en 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia. Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden descendente de gravedad. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy rara (<1/10.000).

 **Reacciones adversas notificadas con irinotecán hidrocloruro trihidrato en monoterapia (350 mg/m** **2** **cada 3 semanas)** 
  
 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Término preferente** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos dela sangre y del sistema linfático  Muy frecuente  Neutropenia 
 Muy frecuente  Anemia 
 Frecuente  Trombocitopenia 
 Frecuente  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuente  Apetito disminuido 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuente  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuente  Diarrea 
 Muy frecuente  Vómitos 
 Muy frecuente  Náuseas 
 Muy frecuente  Dolor abdominal 
 Frecuente  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Inflamación de las mucosas 
 Muy frecuente  Pirexia 
 Muy frecuente  Astenia 
 Exploraciones complementarias  Frecuente  Creatinina elevada en sangre 
 Frecuente  Transaminasas (ALT y AST) elevadas 
 Frecuente  Bilirrubina en sangre elevada 
 Frecuente  Fosfatasa alcalina en sangre aumentada 

**Descripción de determinadas reacciones adversas (monoterapia)**
Se ha observado **diarrea grave** en el 20 % de los pacientes que siguen las recomendaciones para el manejo de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 14 % presenta diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de la primera deposición líquida fue 5 días después de la perfusión de irinotecán hidrocloruro trihidrato.

**Las náuseas y los vómitos** fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con antieméticos.

Se ha observado **estreñimiento** en menos del 10 % de los pacientes.

Se ha observado **neutropenia** en el 78,7 % de los pacientes y esta ha sido grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) en el 22,6 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 18 % tenía un recuento de neutrófilos menor de 1.000 células/mm3, que incluía un 7,6 % con un recuento de neutrófilos < 500 células/mm3.

Por lo general se había logrado una recuperación total el día 22.

Se comunicó **neutropenia febril** en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de los ciclos.

Hubo **infecciones** en el 10,3 % de los pacientes (el 2,5 % de los ciclos) y estaban acompañados de neutropenia grave en el 5,3 % de los pacientes (el 1,1 % de los ciclos); provocaron la muerte en 2 casos.

Se notificó **anemia** en el 58,7 % de los pacientes (el 8 % con niveles de hemoglobina < 8 g/dl y el 0,9 % con niveles de hemoglobina < 6,5 g/dl).

Se observó **trombocitopenia** (< 100.000 células/mm3) en el 7,4 % de los pacientes y el 1,8 % de los ciclos, y los recuentos de plaquetas eran ≤ 50.000 células/mm3 en el 0,9 % y en el 0,2 % de los ciclos.

Prácticamente todos los pacientes se habían recuperado el día 22.

**Síndrome colinérgico agudo:** se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 9 % de los pacientes tratados en monoterapia.

**La astenia** fue grave en menos del 10 % de los pacientes tratados en monoterapia. No se ha establecido con claridad la relación causal con irinotecán hidrocloruro trihidrato.

Apareció **pirexia** en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante en el 12 % de los pacientes tratados en monoterapia.

**Pruebas de laboratorio:** Se observaron aumentos transitorios entre leves y moderados de los niveles séricos de transaminasas, de fosfatasa alcalina y de bilirrubina en el 9,2 %, el 8,1 % y el 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se han observado aumentos transitorios entre leves y moderados de los niveles séricos de creatinina en el 7,3 % de los pacientes.

**TRATAMIENTO COMBINADO**

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren a irinotecán.

No existen pruebas de que irinotecán influya en el perfil de seguridad de cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales que se comunicaron fueron las que cabía esperar con cetuximab (como dermatitis acneiforme 88 %). Si desea obtener información sobre las reacciones adversas de irinotecán en combinación con cetuximab, consulte sus respectivas fichas técnicas.

Las reacciones farmacológicas adversas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de las observadas con capecitabina en monoterapia u observadas con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia, son: *Reacciones farmacológicas adversas muy frecuentes de cualquier grado*: trombosis/embolia; *Reacciones farmacológicas adversas frecuentes de cualquier grado*: reacción de hipersensibilidad, isquemia miocárdica/infarto; *Reacciones farmacológicas adversas frecuentes de grado 3 y 4*: neutropenia febril. Si desea obtener información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina, consulte la ficha técnica de capecitabina.

Las reacciones farmacológicas adversas de grados 3 y 4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de las observadas con capecitabina en monoterapia u observadas con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia, son: *Reacciones farmacológicas adversas frecuentes de grado 3 y 4*: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión e isquemia cardíaca/infarto. Si desea obtener información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab, consulte las fichas técnicas respectivas de capecitabina y bevacizumab.

La hipertensión de grado 3 fue el principal riesgo significativo que se asoció con la adición de bevacizumab al bolo de irinotecán/5-FU/FA. Además, hubo un pequeño aumento en los acontecimientos adversos quimioterápicos de grado 3/4 de diarrea y leucopenia con este régimen en comparación con los pacientes que recibieron únicamente el bolo irinotecán hidrocloruro trihidrato/5-FU/FA. Si desea obtener información sobre las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, consulte la ficha técnica de bevacizumab.

Irinotecán hidrocloruro trihidrato se ha estudiado en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad relativos a las reacciones adversas de los estudios clínicos muestran que se han observado con mucha frecuencia efectos adversos posible o probablemente relacionados de grados 3 o 4 de la NCI en las clasificaciones de órganos del sistema MedDRA de Trastornos de la sangre y del sistema linfático, Trastornos gastrointestinales y Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas, que se consideran posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán hidrocloruro trihidrato, en 145 pacientes tratados con irinotecán hidrocloruro trihidrato en combinación con 5-FU/FA cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m2.

 **Reacciones adversas notificadas con irinotecán hidrocloruro trihidrato  en tratamiento combinado (180 mg/m** **2** **cada 2 semanas)** 
  
 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Término preferente** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuente  Trombocitopenia 
 Muy frecuente  Neutropenia 
 Muy frecuente  Anemia 
 Frecuente  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuente  Apetito disminuido 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuente  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuente  Diarrea 
 Muy frecuente  Vómitos 
 Muy frecuente  Náuseas 
 Frecuente  Dolor abdominal 
 Frecuente  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Inflamación de las mucosas 
 Muy frecuente  Astenia 
 Frecuente  Pirexia 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuente  Transaminasas (ALT y AST) elevadas 
 Muy frecuente  Bilirrubina en sangre elevada 
 Muy frecuente  Fosfatasa alcalina en sangre aumentada 

**Descripción de determinadas reacciones adversas (tratamiento combinado)**

se ha observado **diarrea grave** en el 13,1 % de los pacientes que siguen las recomendaciones para el manejo de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 3,9 % presenta diarrea grave.

Se ha observado una menor incidencia de episodios intensos de **náuseas y vómitos** (el 2,1 % y el 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Se ha observado **estreñimiento relacionado** con irinotecán hidrocloruro trihidrato y/o loperamida en el 3,4 % de los pacientes.

Se ha observado **neutropenia** en el 82,5 % de los pacientes y esta ha sido grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) en el 9,8 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 67,3 % tenía un recuento de neutrófilos menor de 1.000 células/mm3, que incluía un 2,7 % con un recuento de neutrófilos < 500 células/mm3. Por lo general se había logrado una recuperación total tras 7-8 días.

Se comunicó **neutropenia febril** en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de los ciclos.

Hubo **infecciones** en el 2 % de los pacientes (el 0,5 % de los ciclos) y estaban acompañados de neutropenia grave en el 2,1 % de los pacientes (el 0,5 % de los ciclos); provocaron la muerte en 1 caso.

Se comunicó **anemia** en el 97,2 % de los pacientes (el 2,1 % con niveles de hemoglobina < 8 g/dl).

Se observó **trombocitopenia** (< 100.000 células/mm3) en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de los ciclos. No se ha observado trombocitopenia grave (< 50.000 células/mm3).

**Síndrome colinérgico agudo** se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 1,4 % de los pacientes que recibieron un tratamiento combinado.

**La astenia** fue grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron un tratamiento combinado. No se ha establecido con claridad la relación causal con irinotecán hidrocloruro trihidrato.

Apareció **pirexia en ausencia** **de infección** y sin neutropenia grave concomitante en el 6,2 % de los pacientes que recibieron un tratamiento combinado.

**Pruebas de laboratorio:** Se observaron niveles séricos transitorios (de grados 1 y 2) de SGPT, de SGOT, de fosfatasa alcalina y de bilirrubina en el 15 %, el 11 %, el 11 % y el 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se observó el grado 3 transitorio en el 0 %, el 0 %, el 0 % y el 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observó ningún grado 4.

Se han notificado casos muy raros de aumentos de amilasa y/o lipasa.

Se han comunicado casos raros de hipopotasemia e hiponatremia, por lo general relacionados con la diarrea y los vómitos.

**OTRAS REACCIONES ADVERSAS COMUNICADAS EN ESTUDIOS CLÍNICOS CON EL RÉGIMEN semanal de irinotecán hidrocloruro, trihidrato**

En los estudios clínicos con irinotecán se han comunicado los siguientes acontecimientos farmacológicos adicionales: dolor, septicemia, trastorno anorrectal, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, manifestaciones en la piel, alteración de la marcha, confusión, cefalea, síncope, rubor, bradicardia, infección del tracto urinario, dolor mamario, aumentó de la gamma glutamil transferasa, extravasación, y síndrome de lisis tumoral, trastornos cardiovasculares (angina de pecho, parada cardíaca, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastorno vascular periférico, trastorno vascular) y acontecimientos tromboembólicos (trombosis arterial, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia periférica, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (ver sección 4.4).

**VIGILANCIA POSTCOMERCIALIZACIÓN**

No se conocen las frecuencias de la vigilancia postcomercialización (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Término preferente** 
    
 Infecciones e infestaciones  
            Colitis pseudomembranosa, un caso de los cuales se ha documentado bacteriológicamente (Clostridium difficile)

            Sepsis

            Infecciones por hongos*

            Infecciones víricas†
           
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  
            Trombocitopenia con anticuerpos antiplaquetarios
           
 Trastornos del sistema inmunológico  
            Reacción de hipersensibilidad

            Reacción anafiláctica
           
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  
            Deshidratación (provocada por diarrea y vómitos)

            Hipovolemia
           
 Trastornos del sistema nervioso  
            Trastornos del habla, generalmente de naturaleza transitoria, atribuidos en algunos casos al síndrome colinérgico observado durante la perfusión de irinotecán o poco después de ella

            Parestesia

            Contracciones musculares involuntarias
           
 Trastornos cardíacos  
            Hipertensión (durante o después de la perfusión)

            Insuficiencia cardiocirculatoria‡
           
 Trastornos vasculares  
            Hipotensión†
           
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  
            Durante el tratamiento con irinotecán es poco frecuente que aparezca enfermedad pulmonar intersticial en forma de infiltrados pulmonares. Se han notificado efectos tempranos tales como disnea (ver sección 4.4)

            Disnea (ver sección 4.4)

            Hipo
           
 Trastornos gastrointestinales  
            Obstrucción intestinal

            Íleo: también se han comunicado casos de íleo sin colitis previa

            Megacolon

            Hemorragia gastrointestinal

            Colitis: en algunos casos, la colitis se ha complicado por ulceración, hemorragia, íleo o infección

            Tiflitis

            Colitis isquémica

            Colitis ulcerosa

            Enzimas pancreáticas elevadas sintomáticas o asintomáticas

            Perforación intestinal
           
 Trastornos hepatobiliares  
            Esteatosis hepática

            Esteatohepatitis
           
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  
            Reacciones cutáneas
           
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  
            Calambres
           
 Trastornos renales y urinarios  
            Insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda generalmente en pacientes con infección y/o con pérdida de volumen por toxicidad gastrointestinal grave‡

            Insuficiencia renal‡
           
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  
            Reacciones en el lugar de perfusión
           
 Exploraciones complementarias  
            Amilasa elevada

            Lipasa elevada

            Hipopotasemia

            Hiponatremia, en la mayoría de los casos asociada a diarrea y vómitos

            Rara vez se han comunicado aumentos de transaminasas (i. e., AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas
           
 \* P. ej., neumonía por Pneumocystis jirovecii, aspergilosis broncopulmonar, cándida sistémica.

          † P. ej., herpes zóster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

          ‡ Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiocirculatoria en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómitos, o sepsis. 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).