El medicamento APTIVUS 250 MG CAPSULAS BLANDAS con los principios activos TIPRANAVIR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas notificadas con más frecuencia para Aptivus se encontraron las molestias gastrointestinales como por ejemplo diarrea y náuseas, así como también hiperlipidemia. Las reacciones adversas más graves incluyen insuficiencia hepática y toxicidad hepática. Únicamente se observó hemorragia intracraneal (HIC) en la experiencia posterior a la comercialización (ver sección 4.4).

 Se ha asociado Aptivus coadministrado con dosis bajas de ritonavir con casos de toxicidad hepática significativa. En los ensayos de fase III RESIST la frecuencia de incrementos de transaminasas se incrementó significativamente en el grupo tipranavir con ritonavir comparado con el grupo comparador. Por tanto, en pacientes tratados con Aptivus, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, es necesaria una monitorización estrecha (ver sección 4.4).

           

          Actualmente se dispone de datos limitados del uso de Aptivus, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. Por tanto, Aptivus debe utilizarse con precaución en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. Sólo debe utilizarse Aptivus en esta población de pacientes si el beneficio potencial supera el riesgo potencial e incrementando la monitorización clínica y de laboratorio. 
  

Tabla de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas procedentes de los datos del estudio clínico VIH-1 se basa en la experiencia en adultos tratados con una dosis de 500 mg de tipranavir con 200 mg de ritonavir dos veces al día (n=1 397) en todos los ensayos de fase II y III y se relacionan a continuación clasificadas por órganos del sistema y frecuencia según las siguientes categorías:

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)

Tabla de las reacciones adversas asociadas a Aptivus en base a los ensayos clínicos y a la experiencia posterior a la comercialización:

 **Trastornos de la sangre y**

          **del sistema linfático** 
  
 Poco frecuentes  neutropenia, anemia, trombocitopenia 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Poco frecuentes  hipersensibilidad 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Frecuentes  hipertrigliceridemia, hiperlipidemia 
 Poco frecuentes  anorexia, disminución del apetito, disminución de peso, hiperamilasemia, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, hiperglicemia 
 Raros  deshidratación 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Poco frecuentes  insomnio, trastorno del sueño 
 **Trastornos del sistema nervioso**
 Frecuentes  cefalea 
 Poco frecuentes  mareo, neuropatía periférica, somnolencia 
 Raros  hemorragia intracraneal\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y**

          **mediastínicos** 
 Poco frecuentes  disnea 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, náusea 
 Frecuentes  vómitos, flatulencia, distensión abdominal, dolor abdominal, dispepsia 
 Poco frecuentes  reflujo gastroesofágico, pancreatitis 
 Raros  aumento de la lipasa 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Poco frecuentes  aumento de las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT), hepatitis citolítica, test de función hepática anormal (ALAT, ASAT), hepatitis tóxica 
 Raros  insuficiencia hepática (incluyendo desenlace mortal), hepatitis, esteatosis hepática, hiperbilirrubinemia 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Frecuentes  urticaria 
 Poco frecuentes  prurito, exantema 
 **Trastornos musculoesqueléticos y**

          **del tejido conjuntivo** 
 Poco frecuentes  mialgia, espasmos musculares 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Poco frecuentes  insuficiencia renal 
 **Trastornos generales y alteraciones**

          **en el lugar de administración** 
 Frecuentes  fatiga 
 Poco frecuentes  pirexia, síndrome pseudogripal, malestar 

\* ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas “Hemorragia” para ver la fuente de información

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las siguientes características de seguridad clínica (hepatotoxicidad, hiperlipidemia, acontecimientos hemorrágicos, exantema) se observaron en los ensayos RESIST a una mayor frecuencia entre los pacientes tratados con tipranavir con ritonavir, comparado con el grupo de pacientes tratados con el comparador, o han sido observadas con la administración de tipranavir con ritonavir. No se ha estudiado el significado clínico de estas observaciones.

*Hepatotoxicidad*

Después de hacer un seguimiento durante 48 semanas, la frecuencia de anomalías en los niveles de ALAT y/o ASAT de grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes tratados con tipranavir con ritonavir, comparado con los pacientes del grupo comparador (10% y 3,4% respectivamente). Los análisis multivariables mostraron que los niveles basales de ALAT o ASAT por encima del grado 1 de DAIDS (Division of AIDS) y la coinfección con hepatitis B o C eran factores de riesgo de estos incrementos. La mayoría de pacientes pudieron continuar el tratamiento con tipranavir con ritonavir.

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Hiperlipidemia*

En el grupo tratado con tipranavir con ritonavir se presentaron incrementos de triglicéridos de grado 3 o 4 más frecuentemente que en el grupo comparador. A las 48 semanas estas tasas fueron del 25,2% de los pacientes en el grupo tratado con tipranavir con ritonavir y del 15,6% en el grupo comparador.

*Hemorragia*

Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización pero no se observó en ensayos clínicos aleatorizados controlados (n=6 300).

El riesgo de hemorragia tendió a ser mayor en los participantes del ensayo RESIST que recibían tipranavir con ritonavir; a las 24 semanas el riesgo relativo era de 1,98 (IC 95%=1,03, 3,80). A las 48 semanas, el riesgo relativo disminuyó a 1,27 (95% CI=0,76, 2,12). No hubo ningún patrón de acontecimientos hemorrágicos ni ninguna diferencia en los parámetros de coagulación entre los grupos en tratamiento. El significado de este hallazgo se está monitorizando.

Se han descrito hemorragias intracraneales (HICs) fatales y no fatales en pacientes que recibían tipranavir, muchos de los cuales presentaban otras situaciones clínicas o estaban recibiendo medicamentos concomitantes que pueden haber provocado o contribuido a estos acontecimientos. Sin embargo, en algunos casos no puede excluirse el papel de tipranavir en relación con la aparición de HICs. No se ha observado un patrón anormal de parámetros hematológicos o de la coagulación en los pacientes en general o que precediese al desarrollo de HICs. Por lo tanto, actualmente no está indicada la medición rutinaria de los parámetros de la coagulación en el manejo de pacientes en tratamiento con Aptivus.

Se ha observado previamente un riesgo aumentado de HICs en pacientes con enfermedad por VIH avanzada/SIDA, tales como los tratados en los ensayos clínicos con Aptivus.

*Exantema*

Un estudio de interacciones en mujeres entre tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y etinilestradiol/noretisterona demostró una alta frecuencia de exantema no grave. En los ensayos RESIST el riesgo de exantema fue similar entre los grupos tratados con tipranavir con ritonavir y comparador (16,3% vs. 12,5%, respectivamente; ver sección 4.4). Durante el programa de desarrollo clínico de tipranavir no se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica.

*Anomalías en las pruebas de laboratorio*

Las frecuencias de las anomalías en las pruebas de laboratorio clínicamente marcadas (grados 3 o 4) notificadas en al menos un 2% de los pacientes en los grupos tratados con tipranavir con ritonavir en los ensayos clínicos de fase III (RESIST-1 y RESIST-2) tras 48 semanas fueron incremento de ASAT (6,1%), incremento de ALAT (9,7%), incremento de amilasa (6,0%), incremento de colesterol (4,2%), incremento de triglicéridos (24,9%) y disminución del recuento de glóbulos blancos (5,7%).

Con los inhibidores de la proteasa, particularmente en asociación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, se han notificado incrementos de creatina fosfoquinasa, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis.

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4). En los ensayos RESIST se observó la reactivación de infecciones por el virus del herpes simple e infecciones por el virus del herpes zoster.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En un estudio abierto, de búsqueda de dosis, de tipranavir con ritonavir (Ensayo 1182.4), 28 niños que tenían 12 años o más recibieron Aptivus cápsulas. Las reacciones adversas fueron en general similares a las observadas en adultos, con la excepción del vómito, el exantema y la fiebre, que fueron notificados con más frecuencia en niños que en adultos. Las reacciones adversas moderadas o graves notificadas con más frecuencia en las 48 semanas de estudio se detallan a continuación.

**Las reacciones adversas moderadas o graves notificadas con más frecuencia en pacientes pediátricos entre los 12 y los 18 años que tomaron** **Aptivus** **cápsulas (notificadas en 2 o más niños, Ensayo 1182.14, 48 semanas de estudio Full Analysis Set).**

 **Total de Pacientes Tratados (N)**  **28** 
    
 **Efectos adversos [N(%)]**  **** 
 Vómitos/vómito seco  3 (10,7) 
 Náuseas  2 (7,1) 
 Dolor abdominal1  2 (7,1) 
 Exantema2  3 (10,7) 
 Insomnio  2 (7,1) 
 Aumento de ALAT  4 (14,3) 

1 Incluye dolor abdominal  (N=1) y dispepsia (N=1).

2 El exantema consiste en uno o más de los términos preferentes de exantema, erupción medicamentosa, exantema macular, exantema papular, eritema, exantema maculo-papular, exantema prurítico y urticaria.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).