El medicamento HERCEPTIN 600 MG SOLUCION INYECTABLE EN VIAL con los principios activos TRASTUZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de Herceptin (formulaciones intravenosa y subcutánea) se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la administración, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y acontecimientos adversos pulmonares.

El perfil de seguridad de la formulación de Herceptin subcutáneo (evaluado en 298 y 297 pacientes tratados con las formulaciones intravenosa y subcutánea respectivamente) en el ensayo clínico en CMP fue en general similar al perfil de seguridad conocido para la formulación intravenosa.

Los acontecimientos adversos graves (definidos según los Criterios de Terminología Común para los Efectos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE grado≥3) versión 3.0) se distribuyeron igualmente entre ambas formulaciones de Herceptin (52,3 % frente 53,5% en la formulación intravenosa frente la formulación subcutánea respectivamente).

Algunos acontecimientos/reacciones adversas se notificaron con una frecuencia más elevada en la formulación subcutánea:

- Acontecimientos adversos graves (la mayoría de las cuales fueron identificadas por la hospitalización de los pacientes o prolongación de la hospitalización ya existente): 14,1 % para la formulación intravenosa frente a 21,5 % para la formulación subcutánea respectivamente. La diferencia en la tasa de acontecimientos adversos graves entre las formulaciones fue principalmente debida a las infecciones con o sin neutropenia (4,4 % frente 8,1 %) y trastornos cardíacos (0,7 % frente 1,7 %).
- Infecciones de heridas postoperatorias (intensas y/o graves): 1,7 % frente 3,0 % para la formulación intravenosa frente la formulación subcutánea, respectivamente;
- Reacciones relacionadas con la administración: 37,2% frente 47,8% en la formulación intravenosa frente a la formulación subcutánea, respectivamente durante la fase de tratamiento;
- Hipertensión: 4,7% frente 9,8% en la formulación intravenosa frente la formulación subcutánea respectivamente.

Tabla de reacciones adversas con la formulación intravenosa

En esta sección, se definen las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de Herceptin intravenoso, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la fase de poscomercialización.

Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales. Además, en la Tabla 1 de incluyen los datos posteriores a la comercialización.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con Herceptin intravenoso en monoterapia o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos pivotales (N=8.386) y en la poscomercialización

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Reacción adversa**  **Frecuencia** 
      
 Infecciones e infestaciones  Infección  Muy frecuentes 
 Nasofaringitis  Muy frecuentes 
 Sepsis neutropénica  Frecuentes 
 Cistitis  Frecuentes 
 Gripe  Frecuentes 
 Sinusitis  Frecuentes 
 Infección cutánea  Frecuentes 
 Rinitis  Frecuentes 
 Infección del tracto respiratorio superior  Frecuentes 
 Infección del tracto urinario  Frecuentes 
 Faringitis  Frecuentes 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)  Progresión de la neoplasia maligna  Frecuencia no conocida 
 Progresión de la neoplasia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia febril  Muy frecuentes 
 Anemia  Muy frecuentes 
 Neutropenia  Muy frecuentes 
 Disminución del recuento de células blancas/ /Leucopenia  Muy frecuentes 
 Trombocitopenia  Muy frecuentes 
 Hipoprotrombinemia  Frecuencia no conocida 
 Trombocitopenia inmune  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico  Hipersensibilidad  Frecuentes 
 +Reacción anafiláctica  Raras 
 +Shock anafiláctico  Raras 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Disminución de peso/Pérdida de peso  Muy frecuentes 
 Anorexia  Muy frecuentes 
 Síndrome de lisis tumoral  Frecuencia no conocida 
 Hiperpotasemia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos psiquiátricos  Insomnio  Muy frecuentes 
 Ansiedad  Frecuentes 
 Depresión  Frecuentes 
 Trastornos del sistema nervioso  1Temblor  Muy frecuentes 
 Vértigo  Muy frecuentes 
 Cefalea  Muy frecuentes 
 Parestesia  Muy frecuentes 
 Disgeusia  Muy frecuentes 
 Neuropatía periférica  Frecuentes 
 Hipertonía  Frecuentes 
 Somnolencia  Frecuentes 
 Trastornos oculares  Conjuntivitis  Muy frecuentes 
 Aumento del  lagrimeo  Muy frecuentes 
 Sequedad ocular  Frecuentes 
 Papiloedema  Frecuencia no conocida 
 Hemorragia retinal  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del oído y del laberinto  Sordera  Poco frecuentes 
 Trastornos cardiacos  1Disminución de la presión sanguínea  Muy frecuentes 
 1Aumento de la presión sanguínea  Muy frecuentes 
 1Latido irregular del corazón  Muy frecuentes 
 1Aleteo cardiaco  Muy frecuentes 
 Disminución de la fracción de eyección\*  Muy frecuentes 
 +Fallo cardiaco (congestivo)  Frecuentes 
 +1Taquiarritmia supraventricular  Frecuentes 
 Cardiomiopatía  Frecuentes 
 1Palpitaciones  Frecuentes 
 Derrame pericárdico  Poco frecuentes 
 Shock cardiogénico  Frecuencia no conocida 
 Ritmo de galope  Frecuencia no concocida 
 Trastornos vasculares  Sofocos  Muy frecuentes 
 +1Hipotensión  Frecuentes 
 Vasodilatación  Frecuentes 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  +Disnea  Muy frecuentes 
 Tos  Muy frecuentes 
 Epistaxis  Muy frecuentes 
 Rinorrea  Muy frecuentes 
 +Neumonía  Frecuentes 
 Asma  Frecuentes 
 Alteración pulmonar  Frecuentes 
 +Derrame pleural  Frecuentes 
 +1Sibilancia  Poco frecuentes 
 Neumonitis  Poco frecuentes 
 +Fibrosis pulmonar  Frecuencia no conocida 
 +Dificultad respiratoria  Frecuencia no conocida 
 +Fallo respiratorio  Frecuencia no conocida 
 +Infiltración pulmonar  Frecuencia no conocida 
 +Edema pulmonar agudo  Frecuencia no conocida 
 +Síndrome de sufrimiento respiratorio agudo  Frecuencia no conocida 
 +Broncoespasmo  Frecuencia no conocida 
 +Hipoxia  Frecuencia no conocida 
 +Descenso en la saturación de oxígeno  Frecuencia no conocida 
 Edema laringeo  Frecuencia no conocida 
 Ortopnea  Frecuencia no conocida 
 Edema pulmonar  Frecuencia no conocida 
 Enfermedad pulmonar intersticial  Frecuencia no conocida 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea  Muy frecuentes 
 Vómitos  Muy frecuentes 
 Náuseas  Muy frecuentes 
 1 Hinchazón labial  Muy frecuentes 
 Dolor abdominal  Muy frecuentes 
 Dispepsia  Muy frecuentes 
 Estreñimiento  Muy frecuentes 
 Estomatitis  Muy frecuentes 
 Hemorroides  Frecuentes 
 Sequedad de boca  Frecuentes 
 Trastornos hepatobiliares  Lesión traumática hepatocelular  Frecuentes 
 Hepatitis  Frecuentes 
 Dolor a la palpación del hígado  Frecuentes 
 Ictericia  Raras 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Eritema  Muy frecuentes 
 Rash  Muy frecuentes 
 1 Hinchazón de cara  Muy frecuentes 
 Alopecia  Muy frecuentes 
 Alteración de las uñas  Muy frecuentes 
 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar  Muy frecuentes 
 Acné  Frecuentes 
 Sequedad de piel  Frecuentes 
 Equimosis  Frecuentes 
 Hiperhidrosis  Frecuentes 
 Erupción maculopapular  Frecuentes 
 Prurito  Frecuentes 
 Onicoclasia  Frecuentes 
 Dermatitis  Frecuentes 
 Urticaria  Poco frecuentes 
 Angioedema  Frecuencia no conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Artralgia  Muy frecuentes 
 1Tensión muscular  Muy frecuentes 
 Mialgia  Muy frecuentes 
 Artritis  Frecuentes 
 Dolor de espalda  Frecuentes 
 Dolor óseo  Frecuentes 
 Espasmos musculares  Frecuentes 
 Dolor de cuello  Frecuentes 
 Dolor en una extremidad  Frecuentes 
 Trastornos renales y urinarios  Trastorno renal  Frecuentes 
 Glomerulonefritis membranosa  Frecuencia no conocida 
 Glomerulonefropatía  Frecuencia no conocida 
 Fallo renal  Frecuencia no conocida 
 Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales  Oligohidramnios  Frecuencia no conocida 
 Hipoplasia renal  Frecuencia no conocida 
 Hipoplasia pulmonar  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Inflamación de la mama /mastitis  Frecuentes 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración  Astenia  Muy frecuentes 
 Dolor torácico  Muy frecuentes 
 Escalofrío  Muy frecuentes 
 Fatiga  Muy frecuentes 
 Síntomas gripales  Muy frecuentes 
 Reacción relacionada con la perfusión  Muy frecuentes 
 Dolor  Muy frecuentes 
 Fiebre  Muy frecuentes 
 Inflamación de la mucosa  Muy frecuentes 
 Edema periférico  Muy frecuentes 
 Malestar  Frecuentes 
 Edema  Frecuentes 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos  Contusión  Frecuentes 

+Indica  reacciones adversas que han sido comunicadas asociadas a un desenlace de muerte.

1 Indica  reacciones adversas que han sido comunicadas mayoritariamente asociadas con reacciones relacionadas con la administración. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

\* Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Disfunción cardíaca

La insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA Clase II-IV) es una reacción adversa común a Herceptin. Se ha asociado a un desenlace de muerte. Se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3 o disminución de la fracción de eyección del ventrículo en los pacientes tratados con Herceptin (ver sección 4.4).

En 3 ensayos clínicos pivotales en CMP de Herceptin intravenoso adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca grado 3/4 (concretamente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar a la de los pacientes que recibieron quimioterapia sola (es decir, no recibieron Herceptin) y en pacientes a los que se les administró Herceptin secuencialmente después de un taxano (0,3-0,4 %). La tasa fue mayor en los pacientes a los que se les administró Herceptin simultáneamente con un taxano (2,0 %). En el tratamiento neoadyuvante, la experiencia de la administración simultánea de Herceptin con regímenes de antraciclinas a dosis bajas es limitada (ver sección 4.4).

Cuando se administró Herceptin tras terminar la quimioterapia adyuvante, se observó fallo cardíaco NYHA Clase III-IV en un 0,6 % de las pacientes en el grupo de un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. En el estudio BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (NYHA Clase III y IV) tras 1 año de tratamiento en el brazo de Herceptin fue de 0,8 %, y la tasa de disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve fue de 4,6 %.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥50 % después de un acontecimiento) fue evidente para el 71,4 % de los pacientes tratados con Herceptin. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve se demostró para el 79,5 % de las pacientes. Aproximadamente un 17 % de los acontecimientos relacionados con disfunción cardíaca, ocurrieron después de terminar con Herceptin.

En los ensayos pivotales en metástasis de Herceptin intravenoso, la incidencia de alteración cardíaca varió entre 9 % y 12 % cuando se dio en combinación con paclitaxel comparado con 1 % - 4 % para paclitaxel solo. En monoterapia, la incidencia fue 6 % - 9 %. La tasa mayor de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que estaban recibiendo Herceptin simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27 %), y fue significativamente mayor que con antraciclinas/ciclofosfamida sola (7 % - 10 %). En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2 % en los pacientes que estaban recibiendo Herceptin y docetaxel, comparado con 0 % en los pacientes que recibían solo docetaxel. La mayoría de los pacientes (79 %) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

*Reacciones relacionadas con la administración/hipersensibilidad*

En ensayos clínicos con Herceptin se observaron reacciones relacionadas con la administración (RRAs)/reacciones de hipersensibilidad tales como escalofríos y/o fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, rash, náuseas, vómitos y dolor de cabeza (ver sección 4.4). La tasa de RRAs de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recogida de datos, y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

*Hematotoxicidad*

Muy frecuentemente ocurre neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia. No se conoce la frecuencia de aparición de la hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede verse ligeramente incrementado cuando trastuzumab se administra con docetaxel seguido de un tratamiento con antraciclina.

*Reacciones pulmonares*

Se producen reacciones adversas pulmonares graves con el uso de Herceptin y se han asociado a un desenlace mortal. Entre estas se incluyen pero no se limitan: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (ver sección 4.4).

Descripción de reacciones adversas relacionadas con la formulación subcutánea

*Reacciones relacionadas con la administración*

En el ensayo pivotal, la tasa de RRAs de todos los niveles fue de 37,2 % con la formulación intravenosa de Herceptin y 47,8 % con la formulación de Herceptin subcutáneo; reacciones graves de grado 3 fueron notificadas en 2,0 % y 1,7 % de los pacientes, respectivamente durante la fase de tratamiento; no se observaron reacciones graves de grado 4 ó 5.

Todos las RRAs graves con la formulación de Herceptin subcutáneo ocurrieron durante la administración simultánea con quimioterapia. La reacción grave más frecuente fue hipersensibilidad al medicamento.

Las reacciones sistémicas incluyeron hipersensibilidad, hipotensión, taquicardia, tos, y disnea. Las reacciones locales incluyeron eritema, prurito, edema, rash y dolor en el lugar de la inyección.

*Infecciones*

La tasa de infecciones graves (NCI-CTCAE grado ≥3) fue 5,0 % frente 7,1 % en el grupo de la formulación intravenosa de Herceptin y en el grupo de la formulación de Herceptin subcutáneo respectivamente.

La tasa de infecciones graves (la mayoría de las cuales fueron identificadas por la hospitalización de los pacientes o prolongación de la hospitalización ya existente) fue 4,4 % en el grupo de la formulación intravenosa de Herceptin y 8,1 % en el grupo de la formulación de Herceptin subcutáneo. La diferencia entre las formulaciones se observó principalmente durante la fase de tratamiento adyuvante (monoterapia) y se debió principalmente a las infecciones de heridas postoperatorias, pero también a otras diversas infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio, pielonefritis aguda y sepsis. Los acontecimientos se resolvieron dentro de una media de 13 días en el grupo de tratamiento con Herceptin intravenoso y de una medida de 17 días en el grupo de tratamiento de Herceptin subcutáneo).

*Acontecimientos hipertensivos*

En el ensayo pivotal BO22227 hubo más del doble de notificaciones en pacientes de todos los niveles de hipertensión con la formulación de Herceptin subcutáneo (4,7% frente 9,8% en la formulación intravenosa frente la formulación subcutánea respectivamente), con una proporción mayor de pacientes con acontecimientos adversos graves (NCI-CTCAE grado ≥3) <1 % frente 2,0 % en la formulaciones intravenosa y subcutánea respectivamente. Todos los pacientes con excepción de uno para los que se les había notificado hipertensión grave tuvieron una historia de hipertensión antes entrar en el ensayo. Algunos de los acontecimientos graves ocurrieron el día de la inyección.

*Inmunogenicidad*

En el estudio neoadyuvante-adyuvante del CMP (BO22227), en una mediana de seguimiento de más de 70 meses, el 10,1 % (30/296) de los pacientes tratados con Herceptin intravenoso y el 15,9% (47/295) de los pacientes que recibieron los viales de Herceptin subcutáneo desarrollaron anticuerpos anti-trastuzumab. Se detectaron anticuerpos anti-trastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 30 pacientes en el brazo de Herceptin intravenoso y en 3 de 47 en el brazo de Herceptin subcutáneo. El 21,0% de los pacientes tratados con la formulación de Herceptin subcutáneo desarrollaron anticuerpos contra el excipiente hialuronidasa (rHuPH20).

No se conoce la relevancia clínica de estos anticuerpos. La presencia de anticuerpos anti-trastuzumab no tuvo impacto en la farmacocinética, eficacia (determinada por la respuesta patológica completa [RpC]) y supervivencia libre de eventos [SLE]) y la seguridad determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración (RRAs) de Herceptin intravenoso y Herceptin subcutáneo.

Los detalles de las medidas de minimización de riesgos de acuerdo con el Plan de Gestión de Riesgos de la UE se presentan en la sección 4.4.

Cambio de tratamiento entre las formulaciones de Herceptin intravenoso y Herceptin subcutáneo y viceversa

En el estudio MO22982 se investigó el cambio entre las formulaciones de Herceptin intravenoso y Herceptin subcutáneo con el objetivo primario de evaluar la preferencia de los pacientes por la vía intravenosa o subcutánea para la administración de trastuzumab. En este ensayo se investigaron 2 cohortes (una utilizando la formulación subcutánea en vial y otra con la formulación subcutánea en sistema de administración) utilizando un diseño cruzado de 2 brazos con 488 pacientes que fueron aleatorizados a una de las dos secuencias diferentes de tratamiento con Herceptin cada tres semanas (IV [ciclos 1-4]→ SC [ciclos 5-8], o SC [ciclos 1-4]→ IV [ciclos 5-8]). Había pacientes tanto sin tratamiento previo con Herceptin IV (20,3%) como pre-expuestos a Herceptin IV (79,7%). Para la secuencia IV→SC (formulación SC en vial y formulación SC en sistema de administración en cohortes combinadas), se describieron tasas de acontecimientos adversos (todos los grados) pre-cambio (ciclos 1-4) y post-cambio (ciclos 5-8) de 53,8% frente a 56,4% respectivamente; para la secuencia SC→IV (formulación SC en vial y formulación SC en sistema de administración en cohortes combinadas), se describieron tasas de acontecimientos adversos (todos los grados) pre y post-cambio de 65,4% frente a 48,7% respectivamente.

Las tasas pre-cambio (ciclos 1-4) de acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos grado 3 e interrupciones del tratamiento debido a acontecimientos adversos fueron bajas (<5%) y similares a las tasas post-cambio (ciclos 5-8). No se notificaron acontecimientos adversos de grado 4 o grado 5.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación  incluido en el 2H[Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc).