El medicamento ACTIVELLE 1 mg/0,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO, NORETISTERONA ACETATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Experiencia clínica

Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia en los ensayos clínicos realizados con Activelle fueron hemorragias vaginales y dolor/sensibilidad en las mamas, comunicados aproximadamente en el 10 % al 20 % de las pacientes. Las hemorragias vaginales se produjeron en los primeros meses del tratamiento. El dolor en las mamas desapareció después de unos pocos meses de tratamiento. Todas las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos aleatorizados con mayor frecuencia en las pacientes tratadas con Activelle en comparación con placebo y que, a juicio general, están posiblemente relacionadas con el tratamiento, se presentan en la siguiente tabla:

 **Clasificación por órgano o sistema**  **Muy frecuentes**

          **≥** **** **1/10**  **Frecuentes**          **≥ 1/100 ; < 1/10**  **Poco frecuentes**          **≥ 1/1.000 ; < 1/100**  **Raras**          **≥ 1/10.000 ; < 1/1.000** 
          
 **Infecciones e infestaciones**

          ****    Candidiasis genital o vaginitis; ver también “Trastornos del aparato reproductor y de la mama”     
 **Trastornos del sistema inmunitario**      Hipersensibilidad; ver también “Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo”   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**    Retención de líquidos, ver también “Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración”     
 **Trastornos psiquiátricos**

          ****    Depresión o agravamiento de la depresión  Nerviosismo   
 **Trastornos del sistema nervioso**

          ****    Cefalea, migraña o agravamiento de la migraña     
 **Trastornos vasculares**

          ****      Tromboflebitis superficial  Tromboembolismo venoso  profundo

          Embolismo pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales**

          ****    Náuseas  Dolor, distensión o malestar abdominales          Flatulencia o hinchazón   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**      Alopecia, hirsutismo o acné

          Prurito o urticaria   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Dolor de espalda  Calambres en las piernas   
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**

          ****  Dolor o sensibilidad en las mamas

          Hemorragia vaginal  Edema mamario o aumento del tamaño de las mamas

          Aparición o recurrencia de fibromas uterinos o agravamiento de fibromas uterinos existentes     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    Edema periférico  Ineficacia farmacológica   
 **Exploraciones complementarias**    Aumento del peso     

Experiencia postcomercialización:

Además de las reacciones adversas antes mencionadas, se indican a continuación las reacciones comunicadas de forma espontánea y que posiblemente, según una valoración general, están relacionadas con el tratamiento con Activelle. La tasa de comunicación espontánea de estas reacciones adversas al medicamento es "muy rara” (<1/10.000) o de “frecuencia no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La experiencia posterior a la comercialización está sujeta a una baja notificación, especialmente en lo referente a las reacciones adversas al medicamento triviales y bien conocidas. Las frecuencias presentadas se deberían interpretar bajo dicha perspectiva:

– Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): cáncer de endometrio

– Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad generalizadas (p. ej., reacción/choque anafilácticos)

– Trastornos psiquiátricos: insomnio, ansiedad, disminución de la libido, aumento de la libido

– Trastornos del sistema nervioso: mareos, accidentes cerebrovasculares

– Trastornos oculares: alteraciones de la visión

– Trastornos cardíacos: infarto de miocardio

– Trastornos vasculares: agravamiento de la hipertensión

– Trastornos gastrointestinales: dispepsia, vómitos

– Trastornos hepatobiliares: enfermedad de la vesicular biliar, colelitiasis, agravamiento de la colelitiasis, recurrencia de la colelitiasis

– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: seborrea, exantema, edema angioneurótico

– Trastorno del sistema reproductor y de las mamas: hiperplasia endometrial, prurito vulvovaginal

– Exploraciones complementarias: pérdida de peso, aumento de la presión arterial

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con relación a otros tratamientos con estrógenos-progestágenos:

– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.

– Demencia probable por encima de los 65 años (ver sección 4.4).

Riesgo de cáncer de mama

Se notifica un riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta 2 veces mayor en mujeres que siguen un tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos durante más de 5 años.

El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban  estrógenos-progestágenos combinados.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4).

Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (Kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un periodo de 5** **** **años (50-54 años)\***  **Riesgo Relativo**  **Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS después de 5 años** 
        
 **THS con estrógenos solo** 
 50  13,3  1,2  2,7 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  13,3  1,6  8,0 

\* Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (Kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC (27 Kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un periodo de 10 años (50-59 años)\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman  THS tras 10 años** 
        
 **THS con estrógeno solo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 

\* Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (Kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

**Estudios WHI US: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento**

 **Intervalo de edad (años)**  **Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años**  **Tasa de riesgo e IC del 95 %**  **Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante 5 años (IC del 95 %)** 
        
 **Estrógeno solo (CEE)** 
 50-79  21  0,8 (0,7-1,0)  -4 (-6-0)\* 
 **Combinación estrógeno-progestágeno (CEE+MPA)\*\*** 
 50-79  17  1,2 (1,0-1,5)  4 (0-9) 

\* Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un riesgo mayor de cáncer de mama.

\*\* Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no se observó un aumento de riesgo aparente durante los primeros 5 años de tratamiento. Tras 5 años, el riesgo fue mayor que en las no usuarias.

Riesgo de cáncer endometrial

El riesgo de cáncer endometrial es aproximadamente de 5 por cada 1.000 mujeres con útero que no usan THS.

En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS solo con estrógeno, ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración y la dosis de estrógenos solos, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varió entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres entre 50 y 65 años de edad.

La adición de progestágeno al tratamiento con estrógeno un mínimo de 12 días por ciclo puede evitar este riesgo mayor. En el Million Women Study, el uso durante 5 años de THS combinada (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Riesgo de cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS (ver sección 4.4). A continuación se presentan los resultados de los estudios WHI:

**Estudios WHI: riesgo adicional de TEV durante 5 años de uso**

 **Intervalo de edad (años)**  **Incidencia por 1.000 mujeres del grupo placebo durante 5 años**  **Tasa de riesgo e IC del 95 %**  **Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante 5 años (IC del 95 %)** 
        
 **Estrógeno oral solo\*** 
 50-59  7  1,2 (0,6-2,4)  1 (-3-10) 
 **Combinación estrógenos-progestágenos orales** 
 50-59  4  2,3 (1,2-4,3)  5 (1-13) 

\* Estudio en mujeres sin útero

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en las usuarias de THS combinada con estrógenos-progestágenos por encima de los 60 años (ver apartado 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso del tratamiento solo con estrógenos y el combinado con estrógenos-progestágenos está asociado con un riesgo relativo hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de la THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni la duración de uso, pero el riesgo basal depende fundamentalmente de la edad. El riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumenta con la edad (ver sección 4.4).

**Estudios WHI combinados: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* durante 5 años de uso**
 **Intervalo de edad (años)**  **Incidencia por 1.000 mujeres del grupo placebo durante 5 años**  **Tasa de riesgo e IC del 95 %**  **Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante 5 años (IC del 95 %)** 
        
 50-59  8  1,3 (1,1-1,6)  3 (1-5) 

\* No se diferenció entre el accidente cerebrovascular isquémico y el hemorrágico

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.