El medicamento ZELBORAF 240 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos VEMURAFENIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (RAMs) de cualquier grado (> 30%) notificadas con vemurafenib incluyen artralgia, fatiga, rash, reacciones de fotosensibilidad,  alopecia, náuseas, diarrea, cefalea, prurito, vómitos, papiloma cutáneo e hiperqueratosis. Las RAMs de grado 3 más frecuentes (≥5%) fueron: carcinoma cutáneo de células escamosas (CCEc), keratoacantoma, rash, artralgia e incremento de la gamma-glutamiltransferasa (GGT). En la mayoría de los casos el CCEc fue tratado mediante extirpación local.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas (RAMs) que fueron notificadas en los pacientes con melanoma se han enumerado bajo la clasificación de órganos del sistema MedDRA, frecuencia y grado de gravedad. La siguiente clasificación se ha utilizado para ordenarlas por frecuencia:

Muy frecuentes: ≥ 1/10

Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10

Poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Muy raras < 1/10.000

En esta sección, las reacciones adversas a los medicamentos (RAMs) se basan en los resultados obtenidos en 468 pacientes de un estudio abierto, aleatorizado, fase III en pacientes adultos con melanoma en estadío IV o no resecable con mutación BRAF V600 positiva y también de un estudio fase II, de un solo brazo, en pacientes con melanoma en estadío IV con mutación BRAF V600 positiva, que habían fallado previamente, al menos a un tratamiento sistémico anterior (ver sección 5.1). Además se notifican las reacciones adversas a los medicamentos (RAMs) procedentes de los informes de seguridad de todos los ensayos clínicos y de fuentes poscomercialización. Todos los términos incluidos están basados en los porcentajes más altos observados entre los ensayos clínicos fase II y III. Dentro de cada categoría por órganos y sistemas, la agrupación de las RAMs se presentan en orden decreciente de gravedad y para la evaluación de la toxicidad se notificaron utilizando la escala NCI-CTCAE v 4.0 (criterios comunes de toxicidad).

**Tabla 3:** **RAMs notificadas en pacientes tratados con vemurafenib en los ensayos fase II o fase III y acontecimientos procedentes de los informes de seguridad de todos los ensayos clínicos** **(1)** **y fuentes poscomercialización** **(2)** **.**

 **Sistema de clasificación de órganos**  ***Muy frecuentes***

            ****  ***Frecuentes***

            ****  ***Poco frecuentes***

            ****  ***Raras*** 
          
 Infecciones e infestaciones    Foliculitis     
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (inc. quistes y pólipos)  Carcinoma de células escamosas de la piel(d), keratoacantoma, queratosis seborreica, papiloma cutáneo  Carcinoma de células basales, nuevo melanoma primario(3)  Carcinoma no cutáneo de células escamosas (1)(3)  Leucemia mielomonocítica crónica(2)(4), adenocarcinoma pancreático(5) 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático    Neutropenia, trombocitopenia(6)     
 Trastornos del sistema inmune        Sarcoidosis(1)(2)(j) 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Disminución del apetito       
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea, disgeusia, mareo  Parálisis del séptimo nervio neuropatía periférica,     
 Trastornos oculares    Uveítis  Oclusión venosa retiniana, iridociclitis   
 Trastornos vasculares    Vasculitis     
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Tos       
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento  Estomatitis  Pancreatitis**(2)**   
 Trastornos hepatobiliares      Daño hepático**(1)(2)**(g)   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Reacciones de fotosensibilidad, queratosis actínica, rash, rash maculopapular, prurito, hiperqueratosis, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alopecia, sequedad cutánea, quemadura solar  Rash papular, paniculitis (incluyendo eritema nodoso), queratosis pilaris  Necrólisis epidérmica tóxica(e), síndrome de Stevens-Johnson(f)  Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos(1)(2) 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor de espalda  Artritis  Fibromatosis fascial plantar(1)(2)

            Contractura de Dupuytren(1)(2)   
 Trastornos renales y urinarios        Nefritis intersticial aguda(1)(2) (h), necrosis tubular aguda(1)(2)(h) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fatiga, pirexia, edema periférico, astenia       
 Exploraciones complementarias    Aumento de la ALT(c), aumento de la fosfatasa alcalina(c), aumento de la AST (c), aumento de la bilirrubina(c), aumento de la GCT (c), disminución de peso, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma,

            aumento de la creatinina en sangre(1)(2)(h)     
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos    Potenciación de la toxicidad por radiación(1)(2)(i)     

(1) Acontecimientos procedentes de los informes de seguridad de todos los ensayos clínicos

(2) Acontecimientos procedentes de la experiencia poscomercialización

(3) Existe una posibilidad razonable de que se produzca una relación causal entre la toma de este medicamento y el acontecimiento adverso

(4) Progresión de leucemia mielomonocítica crónica pre-existente con mutación NRAS

(5) Progresión de un adenocarcinoma pancreático pre-existente con mutación en KRAS

(6)Calculado a partir de los estudios de fase II y III

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Aumento de las enzimas hepáticas* *(c)*

Las alteraciones en las enzimas hepáticas notificadas en el ensayo clínico fase III se expresan a continuación como la proporción de pacientes que han experimentado una modificación del valor basal a grado 3 o 4 en las alteraciones de las enzimas hepáticas:

**?** **** Muy frecuentes: GGT

**?** **** Frecuentes: ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina

**?** **** Poco frecuentes: AST

La ALT, la fosfatasa alcalina o la bilirrubina no aumentaron a grado 4.

*Daño hepatico* *(g)*

En base al criterio establecido por un grupo internacional de expertos clínicos y científicos, el daño hepático inducido por un fármaco quedó definido como cualquiera de las siguientes alteraciones de laboratorio:

**?** **** ≥ 5 x LSN ALT

**?** **** ≥ 2 x LSN ALP (sin otra causa para la elevacion de la ALP)

**?** **** ≥ 3 x LSN ALT con elevación simultánea de la concentración de bilirrubina ? 2 x LSN

*Carcinoma cutáneo de células escamosas* (d) *(CCEc)*

Se han notificado casos de CCEc en pacientes tratados con vemurafenib. La incidencia en todos los estudios de CCEc en pacientes tratados con vemurafenib fue de aproximadamente el 20%. La mayoría de las lesiones extirpadas, analizadas por un laboratorio central dermatopatológico independiente, fueron clasificadas como un subtipo de carcinoma de células escamosas (CCE)- queratoacantoma o caracterizadas como queratoacantoma mixto (52%). Muchas de las lesiones clasificadas como “otras” (43%) fueron lesiones cutáneas benignas (ej. verruga vulgar, queratosis actínica, queratosis benigna, quistes/ quistes benignos). El CCEc se manifestó normalmente al comienzo del tratamiento con mediana de tiempo hasta la primera aparición de entre 7 y 8 semanas. Aproximadamente un 33% de los pacientes que sufrieron CCEc, tuvieron > 1 manifestación con mediana de tiempo entre las manifestaciones de 6 semanas. Los casos de CCEc fueron normalmente tratados mediante una simple extirpación quirúrgica y los pacientes generalmente continuaron con el tratamiento sin modificar la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Carcinoma no cutáneo de células escamosas (CCEnc)*

Se han notificado casos de carcinoma no cutáneo de células escamosas (CCEnc) que afectaban a pacientes tratados con vemurafenib mientras estaban participando en ensayos clínicos. La supervisión del CCEnc se debe realizar tal y como se indica en la sección 4.4.

*Nuevo melanoma primario*

En los ensayos clínicos se han notificado casos de nuevos melanomas primarios. Estos casos fueron controlados mediante extirpación, y los pacientes continuaron el tratamiento sin ajustes de dosis. La monitorización de las lesiones cutáneas se debe realizar tal y como se indica en la sección 4.4.

*Potenciación de la toxicidad por radiación* (i)

Los casos notificados incluyen reacción dermatológica a la radiación, daño en la piel por la radiación, neumonitis por la radiación, esofagitis por la radiación, proctitis por la radiación, hepatitis por la radiación, cistitis por la radiación y necrosis por la radiación.

En un estudio clínico Fase III (MO25515, N= 3219), se reportó una incidencia mayor de potenciación de la toxicidad por radiación cuando los pacientes con vemurafenib recibieron radiación antes y durante la terapia con vemurafenib (9,1%) en comparación con aquellos pacientes que recibieron de manera concomitante vemurafenib y radiación (5,2%) o a aquellos cuyo tratamiento de radiación fue anterior a vemurafenib (1,5%).

*Reacciones de hipersensibilidad* (e)

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con vemurafenib incluyendo anafilaxis. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson, rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que experimenten reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con vemurafenib (ver sección 4.4).

*Reacciones dermatológicas* (f)

En el ensayo clínico pivotal, se han notificado reacciones dermatológicas graves en pacientes que recibieron vemurafenib, incluyendo casos raros del Síndrome de Stevens-Johnson y de necrólisis epidérmica tóxica. En los pacientes que experimenten una reacción dermatológica grave, vemurafenib debe ser interrumpido permanentemente.

*Prolongación del intervalo QT*

El análisis de los datos centralizados del electrocardiograma de un sub-estudio QT, abierto, no controlado, fase II en 132 pacientes con una dosis de 960 mg dos veces al día de vemurafenib, estos (NP22657) mostraron una prolongación en el intervalo QTc dependiente de la exposición. El efecto en el intervalo QTc medio permaneció estable entre 12-15 ms después del primer mes de tratamiento, observándose la mayor prolongación del intervalo QTc medio (15,1 ms; límite superior del IC del 95%: 17,7 ms) dentro de los 6 primeros meses (n = 90 pacientes). Dos pacientes (1,5%) desarrollaron valores absolutos de QTc > 500 ms (CTC Grado 3) emergente con el tratamiento y solamente un paciente (0,8%) mostró un cambio en el QTc con respecto al valor basal de > 60 ms (ver sección 4.4).

*Daño renal agudo* *(h)*

Se han notificado casos de toxicidad renal con vemurafenib que van desde elevaciones de creatinina a nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda; algunos se observaron en el marco de acontecimientos de deshidratación. Las elevaciones de creatinina sérica fueron mayoritariamente de leves (> 1‑1,5 x LSN) a moderadas (> 1,5‑3 x LSN) y se observó que fueron reversibles por naturaleza (ver Tabla 4).

**Tabla** **4: Cambios de creatinina desde el valor basal en el estudio fase III**
   Vemurafenib (%)  Dacarbazina (%) 
      
 Cambio ? 1 grado desde valor basal a cualquier grado  27,9  6,1 
 Cambio ? 1 grado desde valor basal a grado 3 o más alto  1,2  1,1 
 **?** **** A grado 3  0,3  0,4 
 **?** **** A grado 4  0,9  0,8 

**Tabla 5: Casos de daño renal agudo en el estudio fase III**
   Vemurafenib (%)  Dacarbazina (%) 
      
 Casos de daño renal agudo\*  10,0  1,4 
 Casos de daño renal agudo asociados con casos de deshidratación  5,5  1,0 
 Modificación de dosis debida a daño renal  2,1  0 

Todos los porcentajes están expresados como casos sobre el total de pacientes expuestos a cada medicamento.

\* Incluye casos de daño renal agudo, insuficiencia renal y cambios de laboratorio coherentes con el daño renal agudo.

Sarcoidosis (j)

Se han notificado casos de sarcoidosis en pacientes tratados con vemurafenib, que afecta principalmente a piel, pulmones y ojos. En la mayoría de los casos, se continuó el tratamiento con vemurafenib y el evento de sarcoidosis se resolvió o persistió.

Poblaciones especiales

*Edad avanzada*

En el ensayo fase III, 94 de los 336 pacientes (28%) con melanoma metastásico o no resecable tratados con vemurafenib fueron ≥ 65 años. Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) pueden ser más susceptibles a experimentar reacciones adversas, incluyendo CCEc, disminución del apetito y alteraciones cardíacas.

*Sexo*

Durante los ensayos clínicos con vemurafenib, las reacciones adversas de grado 3 notificadas con mayor frecuencia en mujeres que en hombres, fueron rash, artralgia y fotosensibilidad.

*Población pediátrica*

No se ha establecido la seguridad de vemurafenib en niños y adolescentes. No se observaron nuevas señales de seguridad en un estudio clínico con seis pacientes adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc).