El medicamento RAPAMUNE 1 mg/ml SOLUCION ORAL con los principios activos SIROLIMUS tiene la siguiente información en la sección 4.8
Reacciones adversas observadas con la profilaxis del rechazo de órganos en el trasplante renal

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (ocurren en >10% de los pacientes) son trombocitopenia, anemia, pirexia, hipertensión, hipopotasemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico, artralgia, acné, diarrea, dolor, estreñimiento, náuseas, cefalea, aumento de la creatinina en sangre y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.

La incidencia de algunas reacciones adversas puede incrementarse conforme se incrementan los niveles valle de sirolimus.

La siguiente lista de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización.

Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se agrupan en intervalos de frecuencia (número de pacientes que se prevé que presenten la reacción) conforme a las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

La mayoría de los pacientes fueron sometidos a regímenes de inmunosupresión, administrando Rapamune en combinación con otros agentes inmunosupresores.

 **Clasificación por órganos y**

            **sistemas**  **Muy frecuentes**

            (≥1/10)  **Frecuentes**

            (≥1/100 a <1/10)  **Poco frecuentes**

            (≥1/1.000 a <1/100)  **Raras**

            (≥1/10.000 a

            <1/1.000)  **Frecuencia**

            **no conocida**

            (no puede

            estimarse a

            partir de los

            datos disponibles) 
            
 Infecciones e infestaciones  Neumonía

            Infección fúngica

            Infección viral

            Infección bacteriana

            Infección por herpes simplex

            Infección del tracto urinario  Sepsis

            Pielonefritis

            Infección por citomegalovirus

            Herpes zóster causado por el virus de la varicela-zóster  Colitis por *Clostridium difficile*

            Infección por micobacterias (incluyendo tuberculosis)

            Infección por virus de Epstein-Barr     
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)    Cáncer de piel no melanoma\*  Linfoma\*

            Melanoma maligno\*

            Trastorno linfoproliferativo post-trasplante    Carcinoma neuroendocrino

            de la piel\* 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Trombocitopenia

            Anemia

            Leucopenia  Síndrome hemolítico urémico

            Neutropenia  Pancitopenia

            Púrpura trombocitopénica trombótica     
 Trastornos del sistema inmunológico    Hipersensibilidad (incluyendo angioedema, reacción anafiláctica y reacción anafilactoide)       
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Hipopotasemia

            Hipofosfatemia

            Hiperlipidemia (incluyendo hipercolesterolemia)

            Hiperglucemia

            Hipertrigliceridemia

            Diabetes mellitus         
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea        Síndrome de encefalopatía posterior reversible 
 Trastornos cardiacos  Taquicardia  Derrame pericárdico       
 Trastornos vasculares  Linfocele

            Hipertensión  Trombosis venosa (incluyendo trombosis venosa profunda)  Linfoedema     
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Embolia pulmonar

            Neumonía\*

            Derrame pleural

            Epistaxis  Hemorragia pulmonar  Proteinosis alveolar   
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal

            Diarrea

            Estreñimiento

            Náuseas  Pancreatitis

            Estomatitis

            Ascitis       
 Trastornos hepatobiliares  Test anormal de la función hepática (incluyendo aumento de la alanina aminotransferasa y aumento de la aspartato aminotransferasa)    Fallo hepático\*     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupción

            Acné    Dermatitis exfoliativa  Vasculitis por hipersensibilidad   
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Artralgia  Osteonecrosis       
 Trastornos renales y urinarios  Proteinuria    Síndrome nefrótico (ver sección 4.4)

            Glomeruloesclerosis focal y segmentaria\*     
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Trastornos menstruales (incluyendo amenorrea y menorragia)  Quistes ováricos       
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Edema

            Edema periférico

            Pirexia

            Dolor

            Cicatrización anormal\*         
 Exploraciones complementarias  Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre

            Aumento de la creatinina en sangre         

\*Véase la sección siguiente.

Descripción de determinadas reacciones adversas

La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfoma y otros tumores, en particular de la piel (ver sección 4.4).

En pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Rapamune, se han notificado casos de nefropatía asociada al virus BK, así como de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad. El riesgo puede incrementarse conforme se incrementa el nivel valle de sirolimus. Se han notificado casos raros de necrosis hepática mortal con niveles valle de sirolimus elevados.

Han aparecido casos de neumopatía intersticial de etiología infecciosa no identificada (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BONO) y fibrosis pulmonar), algunas de ellas mortales, en pacientes con terapias inmunosupresoras que incluían Rapamune. En algunos casos, la neumopatía intersticial se resolvió con la reducción de la dosis o la suspensión de Rapamune. El riesgo podría incrementarse conforme los niveles valle de sirolimus aumentan.

Se han notificado casos de cicatrización anormal posterior a la cirugía de trasplante, incluyendo dehiscencia fascial, hernia quirúrgica y dehiscencia anastomótica (por ejemplo, de heridas, vascular, de los conductos respiratorios, ureteral, biliar).

Se han observado alteraciones de los parámetros del esperma en algunos pacientes tratados con Rapamune. En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune (ver sección 5.3).

En pacientes que presentan retraso de la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperación de la función renal.

El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo de SHU/PTT/MAT asociados a inhibidores de la calcineurina.

Se han notificado casos de glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

También ha habido notificaciones de acumulación de fluidos, incluyendo edema periférico, linfoedema, derrame pleural y derrames pericárdicos (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos) en pacientes que recibieron Rapamune.

En un estudio que evaluó la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus (nivel objetivo de 12‑20 ng/ml) en el mantenimiento de pacientes con trasplante renal, se cesó el reclutamiento en un subgrupo de pacientes (n=90) con una tasa de filtrado glomerular basal de menos de 40 ml/min (ver sección 5.1). Hubo una tasa mayor de reacciones adversas graves, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte, en el brazo de tratamiento con sirolimus (n=60, mediana de tiempo post-trasplante: 36 meses).

Se han notificado quistes ováricos y trastornos menstruales (incluyendo amenorrea y menorragia). Los pacientes con quistes ováricos sintomáticos deben derivarse para realizar evaluaciones adicionales. La incidencia de quistes ováricos puede ser mayor en las mujeres premenopáusicas que en las mujeres postmenopáusicas. En algunos casos, los quistes ováricos y los trastornos menstruales se han resuelto con la interrupción del tratamiento con Rapamune.

Población pediátrica

No se han realizado en niños ni en adolescentes menores de 18 años de edad, ensayos clínicos controlados con una posología comparable a la indicada actualmente para el uso de Rapamune en adultos.

Se evaluó la seguridad en un ensayo clínico controlado incluyendo pacientes con trasplante renal menores de 18 años de edad considerados de alto riesgo inmunológico, definido por tener antecedentes de uno o más episodios de rechazo de aloinjerto agudos y/o la presencia de nefropatía crónica del aloinjerto en una biopsia renal (ver sección 5.1). El uso de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento del riesgo de deterioro de la función renal, anomalías de lípidos séricos (incluyendo, pero sin limitarse a, aumento de colesterol y triglicéridos séricos) e infecciones del tracto urinario. El régimen de tratamiento estudiado (uso continuo de Rapamune en combinación con inhibidor de la calcineurina) no está indicado para pacientes adultos o pediátricos (ver sección 4.1).

En otro estudio en pacientes con trasplante renal, de 20 años de edad y menores, que pretendía evaluar la seguridad de la retirada progresiva de corticosteroides (comenzando a los seis meses tras el trasplante) a partir de un régimen inmunosupresor iniciado en el trasplante que incluía una inmunosupresión de dosis completa tanto con Rapamune como con un inhibidor de la calcineurina en combinación con inducción con basiliximab, de los 274 pacientes incluidos, se notificó que 19 (6,9%) habían desarrollado trastorno linfoproliferativo post-trasplante (PTLD). De los 89 pacientes que se sabía que eran seronegativos para el virus de Epstein-Barr (EBV) antes del trasplante, se notificó que 13 (15,6%) habían desarrollado PTLD. Todos los pacientes que desarrollaron PTLD eran menores de 18 años.

No hay experiencia suficiente para recomendar el uso de Rapamune en niños y adolescentes (ver sección 4.2).

Reacciones adversas observadas en pacientes con S-LAM

La seguridad se evaluó en un estudio controlado en el que participaron 89 pacientes con LAM, 81 de los cuales tenían S-LAM y de estos, 42 fueron tratados con Rapamune (ver sección 5.1). Las reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes con S-LAM, fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido del medicamento para la indicación de profilaxis del rechazo de órganos en el trasplante renal con la adición de pérdida de peso que se notificó en el estudio, con una mayor incidencia con Rapamune en comparación con la observada con placebo (frecuente 9,5% vs. frecuente 2,6%).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.