El medicamento IRINOTECAN KABI 20 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos IRINOTECAN HIDROCLORURO TRIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
**ESTUDIOS CLÍNICOS**

Se recolectaron y analizaron exhaustivamente los datos de reacciones adversas de estudios clínicos en cáncer colorrectal metastásico; las frecuencias se presentan a continuación. Se espera que las reacciones adversas para otras indicaciones, sean similares a los observados para la terapia del cáncer colorrectal.

Las reacciones adversas limitantes de dosis más frecuentes de irinotecán (≥1 / 10), fueron diarrea tardía (que se producen 24 horas después de la administración) y trastornos hematológicos como neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de días hasta el nadir fue de 8 días ya sea en monoterapia o en terapia combinada.

Muy frecuentemente se observó síndrome colinérgico agudo grave transitorio.

Los principales síntomas se definieron como diarrea temprana y otros síntomas tales como dolor abdominal, sudoración, meiosis y aumento de la salivación que se producen durante o en las primeras 24 horas después de la perfusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver sección 4.4).

MONOTERAPIA

Se han notificado las siguientes reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán en 765 pacientes con la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1,000), y muy raras (<1/10.000).

 **Reacciones adversas notificadas con irinotecán en monoterapia (350 mg/m** **2** **** **cada 3 semanas)** 
  
 **Sistema de clasificación de ór** **ganos del sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Término preferido** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuente  Neutropenia 
 Muy frecuente  Anemia 
 Frecuente  Trombocitopenia 
 Frecuente  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuente  Disminución del apetito 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuente  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuente  Diarrea 
 Muy frecuente  Vómitos 
 Muy frecuente  Náuseas 
 Muy frecuente  Dolor abdominal 
 Frecuente  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Inflamación de las mucosas 
 Muy frecuente  Pirexia 
 Muy frecuente  Astenia 
 Exploraciones complementarias  Frecuente  Aumento de la creatinina en sangre 
 Frecuente  Aumento de las transaminasas (ALT y AST) 
 Frecuente  Aumento de la bilirrubina plasmática 
 Frecuente  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 
**Descripción de reacciones adversas seleccionadas (monoterapia)**
Se observó diarrea grave en el 20% de los pacientes que siguen las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 14% tiene diarrea intensa. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas fue el día 5 después de la perfusión de irinotecán.

Las náuseas y los vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con antieméticos.

Se ha observado estreñimiento en menos del 10% de los pacientes.

Se observó neutropenia en el 78,7% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células / mm3) en el 22,6% de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 18% tenían un recuento de neutrófilos por debajo de 1.000 células / mm3 incluyendo 7,6% con un recuento de neutrófilos <500 células / mm3.

La recuperación total se alcanza generalmente en el día 22.

**Neutropenia febril** se informó en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos. Hubo infección en aproximadamente el 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos) y se asociaron con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos), y resultaron en muerte en 2 casos.

**Anemia** se informó en aproximadamente 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina <8 g/dl y 0,9% con hemoglobina <6,5 g / dl).

**Trombocitopenia** (<100.000 células / mm3) se observó en el 7,4% de los pacientes y el 1,8% de los ciclos con un 0,9% con recuento de plaquetas ≤ 50.000 células / mm3 y el 0,2% de los ciclos.

Casi todos los pacientes mostraron una recuperación en el día 22.

**Síndrome colinérgico agudo**

Se observó síndrome colinérgico agudo grave transitorio en el 9% de los pacientes tratados en monoterapia.

La **astenia** fue grave en menos de 10% de los pacientes tratados en monoterapia. No se ha establecido claramente una relación causal con irinotecán. Se observó aparición de pirexia en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante, en el 12% de los pacientes tratados en monoterapia.

**Pruebas de laboratorio**

Se observaron aumentos de leves a moderados y transitorios en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 9,2%, 8,1% y 1,8% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepática progresiva.

Se han observado elevaciones de leves a moderadas y transitorios de los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.

**TERAPIA COMBINADA**

Las reacciones adversas que se detallan en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán está influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales notificadas fueron las esperadas con cetuximab (como dermatitis acneiforme 88%). Para más información sobre las reacciones adversas de irinotecán en combinación con cetuximab, ver también la respectiva ficha técnica.

Las reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de los observados con capecitabina en monoterapia u observadas con mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen: *reacciones adversas muy frecuentes* *de todos los grados*: trombosis / embolia; *reacciones adversas frecuentes de todos los grados*: hipersensibilidad, isquemia / infarto de miocardio; *reacciones adversas frecuentes de Grado 3 y 4*: neutropenia febril. Para la información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina, consultar la ficha técnica de capecitabina.

Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de los observados en la monoterapia con capecitabina u observados con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen: *reacciones adversas frecuentes de Grado 3 y 4*: neutropenia, trombosis / embolia, hipertensión e isquemia /infarto de miocardio. Para obtener información completa sobre las reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab, consulte las correspondientes fichas técnicas de capecitabina y bevacizumab.

Hipertensión de Grado 3 fue el principal riesgo significativo implicado con la adición de bevacizumab al bolo de irinotecán / 5-FU / FA. Además, se produjo un ligero aumento de reacciones adversas de quimioterapia de Grado 3/4 de diarrea y leucopenia con este régimen en comparación con los pacientes que recibieron un bolo de Irinotecán / 5-FU / FA solo. Para más información sobre las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, consultar la ficha técnica de bevacizumab.

Irinotecán se ha estudiado en combinación con 5-FU y FA para el cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad de las reacciones adversas de los estudios clínicos demuestran que se observó muy frecuentemente NCI de grado 3 ó 4 posible o probablemente relacionado con eventos adversos en la sangre y trastornos del sistema linfático, trastornos gastrointestinales y de la piel y del tejido subcutáneo.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán en 145 pacientes tratados con irinotecán en terapia combinada con 5-FU / FA cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg / m2.

 **Reacciones adversas notificadas con irinotecán en terapia combinada (180 mg/m** **2** **** **cada 2 semanas)** 
  
 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Término preferido** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuente  Trombocitopenia 
 Muy frecuente  Neutropenia 
 Muy frecuente  Anemia 
 Frecuente  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuente  Disminución del apetito 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuente  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuente  Diarrea 
 Muy frecuente  Vómitos 
 Muy frecuente  Náuseas 
 Frecuente  Dolor abdominal 
 Frecuente  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Inflamación de las mucosas 
 Muy frecuente  Astenia 
 Frecuente  Pirexia 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuente  Aumento de las transaminasas (ALT y AST) 
 Muy frecuente  Aumento de la bilirrubina plasmática 
 Muy frecuente  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 

**Descripción de reacciones adversas seleccionadas (terapia combinada)**

Se observó **diarrea intensa** en el 13,1% de los pacientes que siguen las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 3,9%  tuvieron diarrea intensa.

Se observó una menor incidencia de náuseas y vómitos graves (2,1% y 2,8% de los pacientes, respectivamente).

Se observó **estreñimiento** relacionado con irinotecán y / o loperamida en el 3,4% de los pacientes.

Se observó **neutropenia** en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células / mm3) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos evaluables, 67,3% tuvo un recuento de neutrófilos por debajo de 1.000 células / mm3 incluyendo 2,7% con un recuento de neutrófilos <500 células / mm3. La recuperación total se alcanza generalmente en 7-8 días.

Se notificó **neutropenia frebril** en el 3,4% de los pacientes y en el 0,9% de los ciclos.

Se produjeron infecciones en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos) y se asociaron con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos), y resultaron en muerte en 1 caso.

Se notificó **anemia** en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina <8 g / dl).

Se observó **trombocitopenia** (<100.000 células / mm3) en el 32,6% de los pacientes y el 21,8% de los ciclos. No se observó trombocitopenia grave (<50.000 células / mm3).

**Síndrome colinérgico agudo**

Se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 1,4% de los pacientes tratados en terapia combinada.

La **astenia** fue grave en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada. La relación causal con irinotecán no se ha establecido claramente. Se produjo **pirexia sin infección** y sin neutropenia grave concomitante, en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada.

**Pruebas de laboratorio**

Se observaron niveles séricos transitorios (Grados 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en 15%, 11%, 11% y 10% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepática progresiva. Transitoria, de Grado 3 se observó en 0%, 0%, 0% y el 1% de los pacientes, respectivamente. No se observó ningún Grado 4.

Se notificaron aumentos de amilasa y/o lipasa muy raramente.

Se han notificado casos raros de hipopotasemia e hiponatremia en su mayoría relacionados con diarrea y vómitos.

**OTRAS REACCIONES ADVERSAS NOTIFICADAS EN ESTUDIOS CLÍNICOS CON  RÉGIMEN SEMANAL PARA IRINOTECAN**

En estudios clínicos con irinotecán se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales relacionados con el fármaco:  dolor,  sepsis, trastornos anorrectales, infección gastrointestinal por cándida, hipomagnesemia, erupción cutánea, manifestaciones en la piel, trastornos de la marcha, confusión, dolor de cabeza, síncope, enrojecimiento, bradicardia, infección del tracto urinario, dolor de pecho, aumento de la gamma-glutamiltransferasa , extravasación, y  síndrome de lisis tumoral, trastornos cardiovasculares (angina de pecho, parada cardíaca, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, trastorno vascular periférico, trastorno vascular), y eventos tromboembólicos (trombosis arterial, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia periférica, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (ver sección 4.4).

**VIGILANCIA POST-AUTORIZACIÓN**

Las frecuencias de la experiencia post comercialización no son conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Sistema de clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Término preferido** 
    
 Infecciones e infestaciones  • Colitis pseudomembranosa uno de los cuales se ha documentado bacteriológicamente (*Clostridium difficile*)

          • Sepsis

          
            Infecciones fúngicas

            Infecciones virales
           
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  • Trombocitopenia con anticuerpos de plaquetas 
 Trastornos del sistema inmunológico  • Hipersensibilidad

          • Reacción anafiláctica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  
            Deshidratación (debido a diarrea y vómitos)
          

          
            Hipovolemia
           
 Trastornos del sistema nervioso  • Trastornos del habla generalmente transitorios, en algunos casos, el evento se atribuyó al síndrome colinérgico observado durante o poco después de la perfusión de irinotecán

          • Parestesia

          
            Contracciones musculares involuntarias
           
 Trastornos cardiacos  • Hipertensión (durante o después de la perfusión)

          • Fallo cardiocirculatorio‡ 
 Trastornos Vasculares  • Hipotensión ‡\* 
 Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos  • Enfermedad pulmonar intersticial con infiltraciones pulmonares es poco frecuente durante el tratamiento con irinotecán; Se han notificados efectos tempranos tales como disnea (ver sección 4.4). 
   • Disnea (ver sección 4.4)

          • Hipo 
 Trastornos gastrointestinales  • Obstrucción intestinal

          • Íleo: se han notificado casos de íleo no precedidos de colitis

          • Megacolon

          • Hemorragia gastrointestinal

          • Colitis; En algunos casos, la colitis se complicó con ulceración, hemorragias, íleo o infección.

          • Tiflitis

          • Colitis isquémica

          • Colitis ulcerosa

          • Incremento sintomático o asintomático de las enzimas pancreáticas

          • Perforación intestinal 
 Trastornos hepatobiliares  
            Esteatohepatitis

            Esteatosis hepática
           
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  • Reacciones en la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo  
            calambres
           
 Trastornos renales y urinarios  
                Deterioro de la función renal e insuficiencia renal aguda generalmente en pacientes que se infectan y/o tienen depleción de volumen por toxicidades gastrointestinales graves ‡

                • Insuficiencia renal ‡
           
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  • Reacciones en el lugar de la perfusión 
 Exploraciones complementarias  • Aumento de la amilasa

          • Aumento de la lipasa

          • Hipopotasemia

          • Hiponatremia relacionada principalmente con diarrea y vómitos

          • Se han notificado muy raramente aumento de las transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepática progresiva. 
 \*p.ej.. Neumonía Pneumocystis jirovecii, aspergilosis broncopulmonar, cándida sistémica.

          † p.ej.. Herpes zoster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

          ‡\* Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiocirculatoria en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómitos, o sepsis. 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es). Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.