El medicamento TERIFLUNOMIDA GLENMARK 14 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos TERIFLUNOMIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
## Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los pacientes tratados con teriflunomida (7 mg y 14 mg) fueron: cefalea (17,8 %, 15,7 %), diarrea (13,1 %, 13,6 %), aumento de ALT (13 %, 15 %), náuseas (8 %, 10,7 %) y alopecia (9,8 %, 13,5 %). En general, la cefalea, la diarrea, las náuseas y la alopecia fueron de leves a moderadas, transitorias e infrecuentemente condujeron a la interrupción del tratamiento.

Teriflunomida es el metabolito principal de leflunomida. El perfil de seguridad de leflunomida en pacientes que sufren de artritis reumatoide o artritis psoriásica puede ser pertinente a la hora de prescribir teriflunomida en pacientes con EM.

## Tabla de reacciones adversas

Se evaluó teriflunomida en un total de 2.267 pacientes expuestos a teriflunomida (1.155 con teriflunomida 7 mg y 1.112 con teriflunomida 14 mg) una vez al día durante una mediana de duración de aproximadamente 672 días en cuatro estudios controlados con placebo (1.045 y 1.002 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg, respectivamente) y un estudio con comparador activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de tratamiento con teriflunomida) en pacientes adultos con formas recurrentes de EM (Esclerosis Múltiple Recurrente, EMR).

A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas con teriflunomida en los estudios controlados mediante placebo en pacientes adultos, notificadas para teriflunomida 7 mg o 14 mg en estudios clínicos en pacientes adultos. Las frecuencias se definieron según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1 /100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras(< 1/10.000); frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se clasifican en orden descendente de gravedad.

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy**

          **frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy**

          **raras**  **Frecuencia no conocida** 
              
 Infecciones e

          infestaciones    Gripe, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, bronquitis, sinusitis, faringitis,

          cistitis, gastroenteritis viral, infecciones por virus herpes b, infección dental, laringitis, tiña del pie  Infecciones graves

          incluyendo sepsis a       
 Trastornos de la sangre y del

          sistema linfático    Neutropenia b, anemia  Trombocitopenia leve (plaquetas

          < 100 g/l)       
 Trastornos del sistema inmunológico    Reacciones alérgicas leves  Reacciones de hipersensibilidad (inmediata o diferida) incluyendo anafilaxia y angioedema       
 Trastornos psiquiátricos    Ansiedad         
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Parestesia.

          ciática,

          síndrome del túnel carpiano  Hiperestesia, neuralgia, neuropatía periférica       
 Trastornos cardiacos    Palpitaciones         
 Trastornos vasculares    Hipertensión b         
 Trastornos

          respiratorios,

                        torácicos y

          mediastínicos      Enfermedad pulmonar

          intersticial      Hipertensión pulmonar 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea, Nauseas  Pancreatitis b,c, dolor en la zona superior del abdomen, vómitos, dolor dental  Estomatitis, colitis       
 Trastornos hepatobiliares  Alanina aminotransferasa (ALT)

          elevada b  Gamma-

          glutamiltransfe

          rasa (GGT) elevada b,

          aspartato aminotransferasa elevada b    Hepatitis

          aguda    Daño hepático inducido por fármacos (DILI) 
 Trastornos del metabolismo y

          de la nutrición      Dislipemia       
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Alopecia  Erupción, acné  Trastorno de las uñas, psoriasis (incluida la psoriasis pustulosa)

          a,b

          reacciones cutáneas graves a       
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo    Dolor musculoesquelético, mialgia, artralgia         
 Trastornos

                        renales y

          urinarios    Polaquiuria         
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama    Menorragia         
 Trastornos

          generales y alteraciones en el lugar de

          administración    Dolor, astenia a         
 Exploraciones complementarias    Disminución

          del peso, disminución en el recuento de neutrófilos b, disminución en el recuento de leucocitos b, creatina

          fosfoquinasa

          en               sangre

          elevada         
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos      Dolor post- traumático       

a:               consultar la sección descripción detallada.

b:               ver sección 4.4.

c:               la frecuencia es “frecuente” en niños según un estudio clínico controlado en pediatría; la frecuencia es "poco frecuente" en adultos.

## **Descripción de reacciones adversas seleccionadas**

### **Alopecia**

Se notificaron casos de alopecia con síntomas como afinamiento de pelo, pérdida de densidad, pérdida del pelo, asociados o no al cambio en la textura del pelo, en el 13,9 % de los pacientes tratados con 14 mg de teriflunomida frente al 5,1 % de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos se describieron como difusos o generalizados por el cuero cabelludo (no se notificaron pérdidas de pelo totales) y se dieron, más a menudo, durante los 6 primeros meses y con una resolución en 121 de 139 pacientes (87,1 %) tratados con teriflunomida 14 mg. La interrupción del tratamiento debida a la alopecia fue del 1,3 % en el grupo de teriflunomida 14 mg, frente al 0,1 % del grupo de placebo.

### **Efectos hepáticos**

Durante los estudios controlados mediante placebo en pacientes adultos se detectó lo siguiente:

 **Aumentos de ALT (basados en datos de laboratorio) según estatus basal – Seguridad en los pacientes de los estudios controlados con placebo** 
  
 ****  **Placebo**

          **(N= 997)**  **Teriflunomida 14 mg**

          **(N= 1.002)** 
 > 3 LSN 

          > 5 LSN 

          > 10 LSN 

          > 20 LSN

          ALT > 3 LSN y TBILI > 2 LSN  66/994 (6,6 %)

          37/994 (3,7 %)

          16/994 (1,6 %)

          4/994 (0,4 %)

          5/994 (0,5 %)  80/999 (8,0 %)

          31/999 (3,1 %)

          9/999 (0,9 %)

          3/999 (0,3 %)

          3/999 (0,3 %) 
Se observaron leves aumentos de las transaminasas, con ALT igual o inferior a 3 veces LSN, con más frecuencia en los grupos tratados con teriflunomida que en los grupos tratados con placebo. La frecuencia de los aumentos por encima de 3 veces LSN y superior fue equilibrada entre los grupos de tratamiento. Estas elevaciones de las transaminasas se dieron, principalmente, en los 6 primeros meses de tratamiento y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento. El tiempo de recuperación osciló entre meses y años.

### **Efectos de la presión sanguínea**

En los estudios controlados mediante placebo en pacientes adultos se estableció lo siguiente:

- la presión arterial sistólica fue de > 140 mm Hg en el 19,9 % de los pacientes que recibieron 14 mg/día en comparación con el 15,5 % de los pacientes que recibieron placebo;
- la presión arterial sistólica fue de > 160 mm Hg en el 3,8 % de los pacientes que recibieron 14 mg/día en comparación con el 2,0 % de los pacientes que recibieron placebo;
- la presión arterial diastólica fue de > 90 mm Hg en el 21,4 % de los pacientes que recibieron 14

mg/día en comparación con el 13,6 % de los pacientes que recibieron placebo.

### **Infecciones**

En estudios controlados por placebo en pacientes adultos, no se observaron incrementos en infecciones graves con teriflunomida 14 mg (2,7 %) en comparación con placebo (2,2 %). Ocurrieron infecciones graves oportunistas en el 0,2 % de cada grupo. Se han notificado poscomercialización infecciones graves, incluyendo sepsis, mortales en algunos casos.

### **Efectos hematológicos**

En los ensayos placebo-control con teriflunomida en pacientes adultos, se observó una disminución media que afectaba al recuento de glóbulos blancos (< 15 % respecto a los niveles basales, principalmente una disminución de neutrófilos y linfocitos), a pesar de que en algunos pacientes se observó una mayor disminución. La disminución en el recuento medio respecto a los niveles basales ocurrió durante las 6 primeras semanas, después se estabilizó con el tiempo durante el tratamiento, pero a niveles disminuidos (disminución de menos de un 15 % respecto al basal). El efecto en los eritrocitos (< 2%) y en el recuento de plaquetas (< 10 %) fue menos pronunciado.

### **Neuropatía periférica**

En los estudios controlados mediante placebo en pacientes adultos, se notificaron casos de neuropatía periférica, incluyendo polineuropatía y mononeuropatía (por ejemplo, síndrome del túnel carpiano) con más frecuencia en pacientes que recibían teriflunomida que en pacientes que recibían placebo. En los estudios pivotales controlados mediante placebo, la incidencia de neuropatía periférica confirmada por los estudios de conducción nerviosa fue del 1,9 % (17 pacientes de 898) con 14 mg de teriflunomida, en comparación con el 0,4 % (4 pacientes de 898) con placebo. El tratamiento se interrumpió en 5 pacientes con neuropatía periférica con teriflunomida 14 mg. Se notificó la recuperación, tras interrumpir el tratamiento, de 4 de estos pacientes.

### **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**

No parece que haya un mayor riesgo de malignidad con teriflunomida en la experiencia de los ensayos clínicos. El riesgo de malignidad, especialmente en los trastornos linfoproliferativos, aumenta con el uso de algunas otras sustancias que afectan al sistema inmunológico (efecto de clase).

### **Reacciones cutáneas graves**

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves con teriflunomida post-comercialización (ver sección 4.4).

### **Astenia**

En estudios controlados con placebo en pacientes adultos, las frecuencias de la astenia fueron el 2,0 %, 1,6 % y 2,2 % en el grupo placebo, teriflunomida 7 mg y teriflunomida 14 mg, respectivamente.

### **Psoriasis**

En estudios controlados con placebo, las frecuencias de psoriasis fueron del 0,3 %, 0,3 % y 0,4 % en el grupo placebo, teriflunomida 7 mg y teriflunomida 14 mg, respectivamente.

### **Trastornos gastrointestinales**

Se han notificado con baja frecuencia casos de pancreatitis en el entorno poscomercialización con teriflunomida en adultos, incluidos casos de pancreatitis necrotizante y pseudoquiste pancreático. Los eventos pancreáticos pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con teriflunomida, lo que puede llevar a la hospitalización y/o requerir un tratamiento correctivo.

## **Población pediátrica**

El perfil de seguridad observado en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años) que recibieron diariamente teriflunomida fue en general similar al observado en pacientes adultos. Sin embargo, en el estudio pediátrico (166 pacientes: 109 en el grupo de teriflunomida y 57 en el grupo de placebo), se notificaron casos de pancreatitis en el 1,8 % (2/109) de los pacientes tratados con teriflunomida en comparación con ninguno en el grupo de placebo, en la fase de doble ciego. Uno de estos eventos provocó la hospitalización y requirió tratamiento correctivo. En pacientes pediátricos tratados con teriflunomida en la fase abierta del estudio, se notificaron 2 casos adicionales de pancreatitis (uno se notificó como un evento grave, el otro fue un evento no grave de intensidad leve) y un caso de pancreatitis aguda grave (con pseudo papiloma). En dos de estos 3 pacientes, la pancreatitis condujo a la hospitalización. Los síntomas clínicos incluyeron dolor abdominal, náuseas y/o vómitos y la amilasa y lipasa séricas estaban elevadas en estos pacientes. Todos los pacientes se recuperaron tras la interrupción del tratamiento y el procedimiento de eliminación acelerada (ver sección 4.4) y el tratamiento correctivo.

Las siguientes reacciones adversas se notificaron con más frecuencia en la población pediátrica que en la población adulta:

- Se notificó alopecia en el 22,0 % de los pacientes tratados con teriflunomida frente al 12,3 % de los pacientes tratados con placebo.
- Se notificaron infecciones en el 66,1 % de los pacientes tratados con teriflunomida frente al 45,6 % de los pacientes tratados con placebo. Entre ellos, se notificaron con mayor frecuencia con teriflunomida la nasofaringitis y las infecciones del tracto respiratorio superior.
- Se notificó un aumento de CPK en el 5,5 % de los pacientes tratados con teriflunomida frente al 0 % en los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos se asociaron con ejercicio físico documentado.
- Se notificó parestesia en el 11,0 % de los pacientes tratados con teriflunomida frente al 1,8 % de los pacientes tratados con placebo.
- Se notificó dolor abdominal en el 11,0 % de los pacientes tratados con teriflunomida frente al 1,8 % de los pacientes tratados con placebo.