El medicamento ELTROMBOPAG ZENTIVA 25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos ELTROMBOPAG OLAMINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Trombocitopenia inmune en pacientes adultos y pediátricos*

La seguridad de eltrombopag se evaluó en pacientes adultos (N=763) mediante los estudios combinados, doble ciego y controlados con placebo TRA100773A y B, TRA102537 (RAISE) y TRA113765, en los que 403 pacientes estuvieron expuestos a eltrombopag y 179 a placebo, además de los datos de los estudios abiertos completados (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) y TRA112940 (ver sección 5.1). Los pacientes recibieron la medicación del estudio durante un máximo de 8 años (en EXTEND). Las reacciones adversas graves más importantes fueron hepatotoxicidad y eventos trombóticos/tromboembólicos. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes incluyeron náuseas, diarrea, aumento de la alanina aminotransferasa y dolor de espalda.

La seguridad de eltrombopag en pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con PTI previamente tratados se ha demostrado en dos estudios (N=171) (ver sección 5.1). PETIT2 (TRA115450) fue un estudio de dos partes, doble ciego, abierto, aleatorizado y controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 y recibieron eltrombopag (n=63) o placebo (n=29) durante hasta 13 semanas en el período aleatorizado del estudio. PETIT (TRA108062) fue un estudio de tres partes, de cohorte escalonada, abierto y doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 y recibieron eltrombopag (n=44) o placebo (n=21), durante un máximo de 7 semanas. El perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos con algunas reacciones adversas adicionales, marcadas con ♦ en la siguiente tabla. Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes pediátricos con PTI de 1 año o más (≥ 3% y mayores que el placebo) fueron infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, tos, pirexia, dolor abdominal, dolor orofaríngeo, dolor de muelas y rinorrea.

*Trombocitopenia con infección por VHC en pacientes adultos*

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 tratados con eltrombopag) y ENABLE 2 (TPL108390 n=805) fueron estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de eltrombopag en pacientes trombocitopénicos con infección por VHC que por lo demás eran elegibles para iniciar la terapia antiviral. En los estudios sobre el VHC, la población de seguridad estuvo formada por todos los pacientes aleatorizados que recibieron el medicamento del estudio doble ciego durante la Parte 2 de ENABLE 1 (tratamiento con eltrombopag n=450, tratamiento con placebo n=232) y ENABLE 2 (tratamiento con eltrombopag n=506, tratamiento con placebo tratamiento n=252). Los pacientes se analizan según el tratamiento recibido (población doble ciego de seguridad total, eltrombopag n=955 y placebo n=484). Las reacciones adversas graves más importantes identificadas fueron hepatotoxicidad y eventos trombóticos/tromboembólicos. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes incluyeron dolor de cabeza, anemia, disminución del apetito, tos, náuseas, diarrea, hiperbilirrubinemia, alopecia, prurito, mialgia, pirexia, fatiga, enfermedades similares a la gripe, astenia, escalofríos y edema.

*Anemia aplásica grave en pacientes adultos*

La seguridad de eltrombopag en la anemia aplásica grave se evaluó en un estudio abierto de un solo grupo (N=43) en el que 11 pacientes (26%) fueron tratados durante >6 meses y 7 pacientes (16%) fueron tratados durante > 1 año (ver sección 5.1). Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes incluyeron dolor de cabeza, mareos, tos, dolor orofaríngeo, rinorrea, náuseas, diarrea, dolor abdominal, aumento de las transaminasas, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, fatiga y pirexia.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumera las reacciones adversas de los estudios de PTI en adultos (N = 763), estudios de PTI pediátrica (N = 171), estudios sobre el VHC (N = 1520), estudios de AAG (N = 43) y los informes poscomercialización de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia, las reacciones adversas a los medicamentos se clasifican por frecuencia, situándose en primer lugar las reacciones más frecuentes. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa al medicamento se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Población de estudio de PTI*

 **Sistema de clasificación por órganos**  **Frequencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Nasofaringitis♦ , infecciones del tracto respiratorio superior♦ 
 Frecuentes  Faringitis, gripe, herpes labial, neumonia, sinusitis, tonsilitis, infección del tracto respiratorio, gingivitis 
 Poco frecuentes  Infección cutánea 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)  Poco frecuentes  Cáncer rectosigmoideo 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes  Anemia, eosinofilia, leucocitosis, trombocitopenia, descenso de la hemoglobina, descenso en el recuento de leucocitos 
 Poco frecuentes  Anisocitosis, anemia hemolítica, mielocitosis, incremento en el recuento de neutrófilos, presencia de mielocitos, incremento en el recuento plaquetario, aumento de la hemoglobina 
 Trastornos del sistema inmunológico  Poco frecuentes  Hipersensibilidad 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Frecuentes  Hipopotasemia, disminución del apetito, aumento del ácido úrico en sangre 
 Poco frecuentes  Anorexia, gota, hipocalcemia 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Trastornos del sueño, depresión 
 Poco frecuentes  Apatía, alteraciones de humor, llanto fácil 
 Trastornos del sistema nervioso  Frecuentes  Parestesia, hipoestesia, somnolencia, migraña 
 Poco frecuentes  Temblor, alteración del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, trastornos del habla, neuropatía tóxica, cefalea vascular 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Ojo seco, visión borrosa, dolor ocular, agudeza visual disminuida 
 Poco frecuentes  Opacidades lenticulares, astigmatismo, catarata cortical, aumento del lagrimeo, hemorragia retinal, epiteliopatía pigmentaria de la retina, alteración visual, pruebas anormales de agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca 
 Trastornos del oído y del laberinto  Frecuentes  Dolor de oídos, vértigo 
 Trastornos cardíacos  Poco frecuentes  Taquicardia, infarto agudo de miocardio, trastorno cardiovascular, cianosis, taquicardia sinusal, prolongación de intervalo QT del electrocardiograma 
 Trastornos vasculares  Frecuentes  Trombosis venosa profunda, hematoma, sofocos 
 Poco frecuentes  Embolismo, tromboflebitis superficial, rubefacción 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Tos♦ 
 Frecuentes  Dolor orofaringeo♦ , rinorrea♦ 
 Poco frecuentes  Embolia pulmonar, infarto pulmonar, molestia nasal, lesiones ampollosas orofaríngeas, trastorno de senos, síndrome de apnea del sueño 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Náuseas, diarrea 
 Frecuentes  Úlceras bucales, odontalgia♦ , vómitos, dolor abdominal\*, hemorragia oral, flatulencia

          \* Muy frecuentes en pacientes pediátricos con PTI 
 Poco frecuentes  Boca seca, glosodinia, sensibilidad abdominal, decoloración de las heces, intoxicación alimentaria, movimientos intestinales frecuentes, hematemesis, molestias bucales 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuentes  Aumento de la alanina aminotransferasa † 
 Frecuentes  Aumento de la aspartato aminotransferasa † , hiperbilirrubinemia, función hepática anormal 
 Poco frecuentes  Colestasis, lesión hepática, hepatitis, daño hepático inducido por medicamentos 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Erupción, alopecia, hiperhidrosis, prurito generalizado, petequias 
 Poco frecuentes  Urticaria, dermatosis, sudor frío, eritema, melanosis, trastorno de la pigmentación,decoloración de la piel, descamación de la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Dolor de espalda 
 Frecuentes  Mialgia, espasmo muscular, dolor muscoesquelético, dolor óseo 
 Poco frecuentes  Debilidad muscular 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Proteinuria, aumento de la creatinina en sangre, microangiopatía trombótica con fallo renal‡ 
 Poco frecuentes  Fallo renal, leucocituria, nefritis lúpica, nicturia, aumento de la urea sanguínea, incremento en la proporción proteína/creatinina en orina 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Frecuentes  Menorragia 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Frecuentes  Pirexia\*, dolor torácico, astenia

          \* Muy frecuentes en pacientes pediátricos con PTI 
 Poco frecuentes  Sensación de calor, hemorragia en la zona de punción de un vaso, sensación de inquietud, inflamación de las heridas, malestar general, sensación de cuerpo extraño 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 
 Poco frecuentes  Aumento de la albúmina en sangre, aumento de las proteínas totales, descenso de albúmina en sangre, aumento del pH en orina 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos  Poco frecuentes  Quemaduras solares 

♦              Reacciones adversas adicionales observadas en los estudios pediátricos (de 1 a 17 años de edad).

†              Pueden ocurrir simultáneamente aumentos de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa, aunque con menor frecuencia.

‡              Término general con los términos preferentes de lesión real aguda y fallo renal

*Población de estudio con VHC (en combinación con tratamiento antiviral de interferón y*

*ribavirina)*

 **Sistema de clasificación por órganos**  **Frequencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Infección en el tracto urinario, infección en el tracto respiratorio superior, bronquitis, nasofaringitis, gripe, herpes labial 
 Poco frecuentes  Gastroenteritis, faringitis 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)  Frecuentes  Neoplasia hepática maligna 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Anemia 
 Frecuentes  Linfopenia 
 Poco frecuentes  Anemia hemolítica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Frecuentes  Hiperglucemia, pérdida anormal de peso 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Depresión, ansiedad, trastornos del sueño 
 Poco frecuentes  Estado confusional, agitación 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea 
 Frecuentes  Mareos, trastornos de atención, disgeusia, encenfalopatía hepática, letargia, trastornos de la memoria, parestesia 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Cataratas, exudado retinal, ojo seco, ictericia ocular, hemorragia retinal 
 Trastornos del oído y del laberinto  Frecuentes  Vértigo 
 Trastornos cardíacos  Frecuentes  Palpitaciones 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Tos 
 Frecuentes  Disnea, dolor orofaríngeo, disnea de esfuerzo, tos productiva 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Náuseas, diarrea 
 Frecuentes  Vómitos, ascitis, dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, dispepsia, boca seca, estreñimiento, distensión abdominal, odontalgia, estomatitis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, molestia abdominal, varices esofágicas 
 Poco frecuentes  Hemorragia de varices esofágica, gastritis, estomatitis aftosa 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Hiperbilirrubinemia, ictericia, daño hepático inducido por medicamentos 
 Poco frecuentes  Trombosis venosa portal, fallo hepático 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Prurito 
 Frecuentes  Erupción, piel seca, eczema, erupción prurítica, eritema, hiperhidrosis, prurito generalizado, alopecia 
 Poco frecuentes  Lesión en la piel, decoloración de la piel, hiperpigmentación de la piel, sudoración nocturna 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Mialgia 
 Frecuentes  Artralgia, espasmos musculares, dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor de huesos 
 Trastornos renales y urinarios  Poco frecuentes  Microangiopatía trombótica con fallo renal agudo † , disuria 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Pirexia, fatiga, malestar similar al que provoca la gripe, astenia, escalofríos 
 Frecuentes  Irritabilidad, dolor, malestar general, reacción en el lugar de la inyección, dolor en el pecho no cardiaco, edema, edema periférico 
 Poco frecuentes  prurito en el lugar de inyección, erupción en el lugar de la inyección, malestar torácico 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento de la bilirrubina en sangre, disminución de peso, descenso del recuento de glóbulos blancos, descenso de hemoglobina, descenso del recuento de neutrófilos, incrementos de la Ratio Internacional Normalizada (INR), prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, aumento de la glucosa en sangre, descenso de la albúmina en sangre 
 Poco frecuentes  Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma 

†              Término general con los términos preferentes de oliguria, fallo renal e insuficiencia renal

*Población de estudio con AAG*

 **Sistema de clasificación por órganos**  **Frequencia**  **Reacción adversa** 
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes  Neutropenia, infarto esplénico 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Frecuentes  Sobrecarga de hierro, disminución del apetito, hipoglucemia, aumento del apetito 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Ansiedad, depresión 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea, mareos 
 Frecuentes  Síncope 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Sequedad de ojos, cataratas, coloración amarilla de los ojos, visión borrosa, discapacidad visual, cuerpos vítreos flotantes 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Tos, dolor orofaringeo, rinorrea 
 Frecuentes  Epistaxis 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea, náuseas, sangrado gingival, dolor abdominal 
 Frecuentes  Ampollas en la mucosa oral, dolor bucal, vómitos, malestar abdominal, estreñimiento, distensión abdominal, disfagia, heces decoloradas, lengua inflamada, alteraciones en la motilidad gastrointestinal, flatulencia 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuentes  Aumento de las transaminasas 
 Frecuentes  Aumento de la bilirrubina en sangre (hiperbilirrubinemia), ictericia 
 No conocida  Daño hepático inducido por medicamentos\*

          \* Se han notificado casos de daño hepático inducido por medicamentos en pacientes con PTI y VHC 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Petequias, erupción, prurito, urticaria, lesiones en la piel, erupción macular 
 No conocida  Decoloración de la piel, hiperpigmentación de la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares 
 Frecuentes  Dolor de espalda, mialgia, dolor de hueso 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Cromaturia 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Fatiga, pirexia, escalofrios 
 Frecuentes  Astenia, edema periférico, malestar 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre 
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Acontecimientos trombóticos/tromboembólicos (ATE)*

En 3 ensayos clínicos controlados y 2 no controlados entre pacientes adultos con PTI que recibieron eltrombopag (n=446), 17 pacientes experimentaron un total de 19 ATE, que incluyeron (en orden descendente de aparición) trombosis venosa profunda (n=6), embolia pulmonar ( n=6), infarto agudo de miocardio (n=2), infarto cerebral (n=2), embolia (n=1) (ver sección 4.4).

En un estudio controlado con placebo (n=288, población de seguridad), después de 2 semanas de tratamiento para la preparación de un procedimiento invasivo, 6 de 143 (4%) pacientes adultos con enfermedad hepática crónica que recibieron eltrombopag experimentaron 7 ATE del sistema venoso portal y 2 de 145 (1%) pacientes en el grupo de placebo experimentaron 3 ATE. Cinco de los 6 pacientes tratados con eltrombopag experimentaron el ATE con un recuento de plaquetas > 200.000/microlitros.

No se identificaron factores de riesgo específicos en aquellos pacientes que experimentaron una ATE con la excepción de recuentos de plaquetas ≥ 200.000/ microlitros (ver sección 4.4).

En estudios controlados en pacientes trombocitopénicos con VHC (n=1439), 38 de 955 pacientes (4%) tratados con eltrombopag experimentaron un ATE y 6 de 484 pacientes (1%) en el grupo de placebo experimentaron ATE. La trombosis de la vena portal fue el ATE más frecuente en ambos grupos de tratamiento (2 % en los pacientes tratados con eltrombopag frente a < 1 % en el grupo placebo) (ver sección 4.4). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o MELD ≥ 10 tenían un riesgo 2 veces mayor de ATE que aquellos con niveles más altos de albúmina; aquellos con edad ≥ 60 años tenían un riesgo 2 veces mayor de ATE en comparación con los pacientes más jóvenes.

*Descompensación hepática (uso con interferón*)

Los pacientes con VHC crónico y cirrosis pueden tener riesgo de descompensación hepática cuando reciben tratamiento con interferón alfa. En 2 estudios clínicos controlados en pacientes trombocitopénicos con VHC, se informó descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática, varices hemorrágicas, peritonitis bacteriana espontánea) con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11%) que en el grupo de placebo (6%). En pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o puntuación MELD ≥ 10 al inicio del estudio, hubo un riesgo 3 veces mayor de descompensación hepática y un aumento en el riesgo de un acontecimiento adverso mortal en comparación con aquellos con enfermedad hepática menos avanzada. Eltrombopag sólo se debe administrar a estos pacientes después de una cuidadosa evaluación de los beneficios esperados en comparación con los riesgos. Los pacientes con estas características deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos y síntomas de descompensación hepática (ver sección 4.4).

*Hepatotoxicidad*

En los estudios clínicos controlados de PTI crónica con eltrombopag, se observaron aumentos de ALT, AST y bilirrubina séricas (ver sección 4.4).

Estos hallazgos fueron en su mayoría leves (Grado 1-2), reversibles y no estaban acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una función hepática alterada. En los 3 estudios controlados con placebo en adultos con PTI crónica, 1 paciente en el grupo de placebo y 1 paciente en el grupo de eltrombopag experimentaron una anomalía en las pruebas hepáticas de Grado 4. En dos estudios controlados con placebo en pacientes pediátricos (de 1 a 17 años de edad) con PTI crónica, se informó ALT ≥ 3 x LSN en el 4,7% y el 0% de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.

En 2 estudios clínicos controlados en pacientes con HCV, se informó ALT o AST ≥ 3 x LSN en el 34% y el 38% de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente. La mayoría de los pacientes que reciben eltrombopag en combinación con peginterferón/ribavirina experimentarán hiperbilirrubinemia indirecta.

En general, se informó bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN en el 76% y el 50% de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.

En el estudio de AAG refractario en monoterapia de fase II de un solo grupo, se notificaron ALT o AST concurrentes > 3 x LSN con bilirrubina total (indirecta) > 1,5 x LSN en el 5% de los pacientes. Se observó bilirrubina total > 1,5 x LSN en el 14 % de los pacientes.

*Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento*

En los 3 estudios clínicos controlados de PTI, se observaron disminuciones transitorias en los recuentos de plaquetas a niveles inferiores a los basales tras la interrupción del tratamiento en el 8% y el 8% de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente (ver sección 4.4).

*Aumento de reticulina en la médula ósea*

En todo el programa, ningún paciente presentó evidencia de anomalías clínicamente relevantes de la médula ósea o hallazgos clínicos que indicaran una disfunción de la médula ósea. En un pequeño número de pacientes con PTI, se interrumpió el tratamiento con eltrombopag debido a la reticulina en la médula ósea (ver sección 4.4).

*Anomalías citogenéticas*

En el estudio clínico de fase II de AAG refractaria con eltrombopag con una dosis inicial de 50 mg/día (aumentada cada 2 semanas hasta un máximo de 150 mg/día) (ELT112523), se observó la incidencia de nuevas anormalidades citogenéticas en el 17,1% de los pacientes adultos [7/41 (donde 4 de ellos tenían cambios en el cromosoma 7)]. La mediana del tiempo transcurrido desde el estudio hasta una anormalidad citogenética fue de 2,9 meses.

En el estudio clínico de fase II de AAG refractaria con eltrombopag a una dosis de 150 mg/día (con modificaciones por raza o relacionadas con la edad según se indique) (ELT116826), se observó la incidencia de nuevas anormalidades citogenéticas en el 22,6 % de los pacientes adultos [7/31 (donde 3 de ellos tuvieron cambios en el cromosoma 7)]. Los 7 pacientes tenían una citogenética normal al inicio del estudio. Seis pacientes tuvieron una anormalidad citogenética en el mes 3 de tratamiento con eltrombopag y un paciente tuvo una anormalidade citogenética en el mes 6.

*Neoplasias hematológicas*

En el estudio abierto de un solo grupo en AAG, a tres (7%) pacientes se les diagnosticó SMD después del tratamiento con eltrombopag; en los dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), 1/28 (4%) y 1/62 (2%) de los paciente se les diagnosticó SMD o AML en cada estudio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.