El medicamento BYETTA 5 MICROGRAMOS SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA con los principios activos EXENATIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron principalmente gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea). La reacción adversa más frecuentemente notificada de forma aislada fue náuseas, asociada con el inicio del tratamiento y que disminuyó a lo largo del tiempo. Los pacientes pueden experimentar hipoglucemia cuando se usa exenatida de liberación inmediata con una sulfonilurea. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con exenatida de liberación inmediata fueron de intensidad leve a moderada.

Desde la comercialización de exenatida de liberación inmediata, se han notificado casos de pancreatitis aguda con un frecuencia no conocida e insuficiencia renal aguda notificada de forma poco frecuente (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas de exenatida de liberación inmediata en los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas (no observadas en ensayos clínicos, frecuencia no conocida).

En los ensayos clínicos, los tratamientos de base incluyeron metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona o una combinación de medicamentos hipoglucemiantes orales.

Las reacciones se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema y frecuencia absoluta. Se clasifican según su frecuencia en: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a ?1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **1: Reaccione** **s adversas de exenatida de liberación inmediata identificadas a partir de los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas**

 **Clasificación por Órganos y Sistemas /Términos de reacciones adversas**  **Frecuencia**
 ****  Muy frecuentes  Frecuentes  Poco frecuentes  Raras  Muy raras  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del sistema linfático y de la sangre**             
 Trombocitopenia inducida por el fármaco            X3 
 **Trastornos hepatobiliares**             
 Colecistitis      X1       
 Colelitiasis      X1       
 **Trastornos del sistema inmunológico**             
 Reacciones anafilácticas        X1     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**             
 Hipoglucemia (con metformina y una sulfonilurea)2  X1           
 Hipoglucemia (con una sulfonilurea)  X1           
 Disminución del apetito    X1         
 Deshidratación, generalmente asociada a náuseas, vómitos y/o diarrea      X1       
 **Trastornos del** **sistema** **nervioso**             
 Dolor de cabeza2    X1         
 Mareo    X1         
 Disgeusia      X1       
 Somnolencia      X1       
 **Trastornos gastrointestinales**             
 Obstrucción intestinal        X1     
 Náuseas  X1           
 Vómitos  X1           
 Diarrea  X1           
 Dispepsia    X1         
 Dolor abdominal    X1         
 Enfermedad de reflujo gastroesofágico    X1         
 Distensión abdominal    X1         
 Pancreatitis aguda (ver sección 4.4)            X3 
 Eructo      X1       
 Estreñimiento    X1         
 Flatulencia    X1         
 Vaciado gástrico retardado      X1       
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**             
 Hiperhidrosis2    X1         
 Alopecia      X1       
 Exantema macular y papular            X3 
 Prurito y/o urticaria    X1         
 Edema angioneurótico            X3 
 **Trastornos renales y urinarios**             
 Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, disfunción renal, aumento de la creatinina sérica      X1       
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**             
 Sensación de nerviosismo    X1         
 Astenia2    X1         
 Reacciones en el lugar de inyección      X1       
 **Exploraciones complementarias**             
 Pérdida de peso  ****  ****  X1  ****  ****  **** 
 Aumento de la Razón Normalizada Internacional (INR) con el uso concomitante de warfarina, en algunos casos asociado con sangrado  ****  ****  ****  ****  ****  X3 

1 Frecuencia basada en los estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación inmediata n= 5.753 total, (pacientes tratados con sulfonilurea n= 2.971).

2 En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilurea fueron medicamentos concomitantes, la incidencia de estas reacciones adversas fue similar para los pacientes tratados con insulina y con exenatida de liberación inmediata.

3 Datos de las notificaciones espontáneas (denominador desconocido)

Cuando se utilizó exenatida de liberación inmediata en combinación con insulina basal, la incidencia y tipos de otros efectos adversos observados fue similar a los observados en los ensayos clínicos controlados con exenatida en monoterapia, con metformina y/o sulfonilurea o una tiazolidindiona, con o sin metformina.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Trombocitopenia inducida por el fármaco*

En el periodo poscomercialización se ha notificado trombocitopenia inducida por el fármaco (DITP, por sus siglas en inglés) con anticuerpos antiplaquetarios exenatida-dependientes. La DITP es una reacción inmunitaria causada por anticuerpos reactivos a plaquetas fármaco-dependientes. Estos anticuerpos producen la destrucción de plaquetas en presencia del fármaco sensibilizante.

*Hipoglucemia*

En ensayos clínicos con pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata y una sulfonilurea (con o sin metformina), la incidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con placebo (23,5 % y 25,2 % frente a 12,6 % y 3,3 %) y pareció ser dependiente de la dosis tanto de exenatida de liberación inmediata como de la sufonilurea.

No hubo diferencias clínicamente relevantes en la incidencia o gravedad de la hipoglucemia con exenatida en comparación con placebo, en combinación con una tiazolidindiona, con o sin metformina. Se notificaron casos de hipoglucemia en el 11 % y el 7 % de los pacientes tratados con exenatida y placebo, respectivamente.

La mayoría de los episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve a moderada y cedieron con la administración oral de carbohidratos.

En un ensayo de 30 semanas, cuando se añadió exenatida de liberación inmediata o placebo al tratamiento de base con insulina basal (insulina glargina), la dosis de insulina basal se redujo en un 20 % en pacientes con una HbA1c ≤ 8,0 %, siguiendo el diseño del protocolo para minimizar el riesgo de hipoglucemia. En ambas ramas del tratamiento se realizó la dosificación necesaria para alcanzar el objetivo de glucosa plasmática en ayunas (ver sección 5.1). No hubo diferencias clínicamente significativas en cuanto a la incidencia de episodios hipoglucémicos en el grupo de exenatida de liberación inmediata comparado con el de placebo (25 % y 29 % respectivamente). No hubo episodios de una hipoglucemia mayor en el brazo de exenatida de liberación inmediata.

En un ensayo de 24 semanas en el que se añadió una suspensión de insulina lispro protamina o bien insulina glargina al tratamiento existente de exenatida de liberación inmediata y metformina o metformina más tiazolidindiona, la incidencia de pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia menor, fue del 18 % y 9 % respectivamente y un paciente notificó hipoglucemia mayor. En pacientes en los que el tratamiento existente también incluía una sulfonilurea, la incidencia de pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia menor fue del 48 % y 54 % respectivamente y un paciente notificó una hipoglucemia mayor.

*Náuseas*

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la aparición de náuseas. En pacientes tratados con 5 μg o 10 μg de exenatida de liberación inmediata, el 36 % comunicó al menos un episodio de náuseas. Muchos de los episodios de náuseas fueron de leve a moderados y ocurrieron de forma dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que inicialmente presentaron náuseas.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 8 % en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata, del 3 % en pacientes tratados con placebo y del 1 % en pacientes tratados con insulina, en ensayos clínicos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron al abandono en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata fueron náuseas (4 % de los pacientes) y vómitos (1 %). Para los pacientes tratados con placebo o con insulina, < 1 % abandonaron el tratamiento a consecuencia de náuseas o vómitos.

Los pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata en estudios de extensión abiertos a 82 semanas, presentaron el mismo tipo de acontecimientos adversos que en los ensayos controlados.

*Reacciones en el lugar de inyección*

Se han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de inyección en sujetos que recibieron exenatida de liberación inmediata en ensayos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Estas reacciones han sido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento con exenatida de liberación inmediata.

*Inmunogenicidad*

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de las proteínas y medicamentos peptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti‑exenatida durante el tratamiento con exenatida de liberación inmediata. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas.

En conjunto, el porcentaje de pacientes que dieron positivo a anticuerpos fue uniforme en los ensayos clínicos. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos a exenatida tendieron a padecer más reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo: enrojecimiento de la piel y picor), pero por lo demás, tuvieron la misma incidencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti‑exenatida. En los tres ensayos controlados con placebo (n=963) el 38 % de los pacientes presentaron un título bajo de anticuerpos anti‑exenatida a las 30 semanas. Para este grupo, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue generalmente comparable al observado en aquellos que no presentaban anticuerpos. Un 6 % adicional de pacientes tenían un título de anticuerpos más elevado a las 30 semanas. Alrededor de la mitad de este 6 % (3 % del total de los pacientes a los que se les administró exenatida de liberación inmediata en los estudios controlados), no presentaron respuesta glucémica aparente a exenatida de liberación inmediata. En tres ensayos controlados con insulina como comparador (n=790), la eficacia y acontecimientos adversos observados fueron comparables en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata independientemente del título de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP‑1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).