El medicamento BIVALIRUDINA HIKMA 250 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE O PERFUSIÓN EFG con los principios activos BIVALIRUDINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

- Las reacciones adversas graves y mortales más frecuentes son hemorragia severa (en y no en el sitio de acceso, incluyendo hemorragia intracraneal) e hipersensibilidad, incluyendo ataque anafiláctico. Se ha notificado de forma rara, trombosis de arteria coronaria y trombosis de stent coronario con infarto de miocardio, y trombosis cateteral. Los errores en la administración pueden resultar en trombosis mortal
- En pacientes tratados con warfarina, la INR aumenta con la administración de bivalirudina.

Lista tabulada de las reacciones adversas

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas a la bivalirudina de los ensayos HORIZONS, ACUITY y REPLACE-2 y de la experiencia poscomercialización de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema.

**Tabla 1. Reacciones adversas a la bivalirudina de los ensayos HORIZONS, ACUITY y REPLACE-2 y de la experiencia poscomercialización**
 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy frecuentes** **(** **≥** **1/10)**  **Frecuentes** **(** **≥** **1/100** **a <1/10)**  **Poco frecuentes**

            **(≥1/1.000 a <1/100)**  **Raras**

            **(≥1/10.000 a <1/1.000)**  **Muy raras  (<1/10.000)** 
            
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**    Disminución de la hemoglobina  Trombocitopenia Anemia     
 **Trastornos del siste** **ma inmunológico**      Hipersensibilidad, incluye reacción y choque anafilácticos, incluidas notificaciones con desenlace mortal     
 **Trastornos del sistema nervioso**      Cefalea  Hemorragia intracraneal   
 **Trastornos**

            **oculares**        Hemorragia intraocular   
 **Trastornos del oído y del laberinto**        Hemorragia de oído   
 **Trastornos cardiacos**        Taponamiento cardíaco,

            Hemorragia pericárdica,

            Infarto de miocardio,

            Trombosis de la arteria coronaria,

            Bradicardia, Taquicardia, ventricular, Angina de pecho, Dolor torácico   
 **Trastornos vasculares**  Hemorragia menor en cualquier lugar  Hemorragia mayor en cualquier lugar, incluidas notificaciones con desenlace mortal  Hematoma, Hipotensión  Trombosis del stent coronario, incluidas notificaciones con desenlace mortalc,

            Trombosis, incluidas notificaciones con desenlace mortal,

            Fístula arteriovenosa,

            Trombosis del catéter, Pseudoaneurisma vascular  Síndrome de compartimento a, b 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**      Epistaxis

            Hemoptisis

            Hemorragia faríngea  Hemorragia pulmonar

            Disneaa   
 **Trastornos gastrointestinales**      Hemorragia gastrointestinal (incluye hematemesis, melena, hemorragia esofágica, hemorragia anal), Hemorragia retroperitoneal, Hemorragia gingival, Náuseas  Hemorragia peritoneal, Hematoma retroperitoneal, Vómitos   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Equimosis    Exantema, Urticaria   
 **Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conjuntivo**        Dolor de espalda

            Dolor de ingle   
 **Trastornos renales y urinarios**      Hematuria     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    Hemorragia en el lugar de acceso

            Hematoma en el lugar de punción en el vaso **≥** 5 cm

            Hematoma en el lugar de punción en el vaso <5 cm    Reacciones en el lugar de inyección (molestia en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, reacción en el lugar de punción)   
 **Análisis**

            ****        Aumento del INRd   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**        Lesión por reperfusión (con reflujo lento o nulo)

            Contusión   

a. RAM identificadas en la experiencia poscomercialización

b. Se ha notificado síndrome de compartimento como una complicación del hematoma del antebrazo tras la administración de bivalirudina por la vía de acceso radial en la experiencia poscomercialización

c. Se aporta más información sobre trombosis del stent en la sección 4.8: El ensayo HORIZONS (Pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria). Consultar también las instrucciones de monitorización de la trombosis aguda del stent en la sección 4.4.

d. En la sección 4.4 se describen las precauciones para la monitorización de INR cuando la bivalirudina se coadministra con warfarina

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Hemorragia*

En todos los ensayos clínicos, los datos de hemorragia se recopilaron de forma separada a las reacciones adversas y se resumen en la Tabla 6 junto con las definiciones de hemorragia utilizadas en cada estudio.

El ensayo HORIZONS *(Pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria)*

*Plaquetas, hemorragia y coagulación*

En el estudio HORIZONS, ocurrieron con frecuencia (≥1/100 y <1/10) tanto hemorragia mayor como hemorragia menor. La incidencia de hemorragia mayor y de hemorragia menor fue significativamente inferior en los pacientes tratados con bivalirudina que en los pacientes tratados con heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa. La incidencia de hemorragia mayor se muestra en la Tabla 6. Se produjo hemorragia mayor con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. El acontecimiento más frecuente fue hematoma <5 cm en el lugar de punción.

En el estudio HORIZONS, se notificó trombocitopenia en 26 (1,6%) pacientes tratados con bivalirudina y en 67 (3,9%) pacientes tratados con heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa. Todos estos pacientes tratados con bivalirudina habían recibido de forma concomitante ácido acetilsalicílico, todos menos 1 habían recibido clopidogrel y 15 habían recibido también un inhibidor de GP IIb/IIIa.

El ensayo clínico ACUITY *(Pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST)*

Los siguientes datos se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado con 13.819 pacientes con SCA; 4.612 fueron tratados al azar con bivalirudina sola, 4.604 al azar con bivalirudina más un inhibidor de las GP IIb/IIIa y 4.603 al azar con heparina no fraccionada o enoxaparina más un inhibidor de las GP IIb/IIIa. Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más de 65 años de edad, que en varones y en pacientes más jóvenes.

Aproximadamente un 23,3% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo un acontecimiento adverso y un 2,1% experimentaron una reacción adversa. Las reacciones adversas de la bivalirudina se incluyen en la Tabla 1, según el sistema de clasificación de órganos.

*Plaquetas, hemorragia y coagulación*

En el ensayo clínico ACUITY, los datos relativos a hemorragias se obtuvieron por separado de las reacciones adversas.

La hemorragia mayor se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, en el lugar de acceso que requiera intervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de administración ≥5 cm de diámetro, reducción de la concentración de hemoglobina ≥4 g/dl sin origen evidente de la hemorragia, reducción de la concentración de hemoglobina ≥3 g/dl con origen evidente de la hemorragia, reintervención por hemorragia o cualquier transfusión de hemoderivados. La hemorragia menor se definió como cualquier hemorragia observada que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente (≥1/10) y la mayor de forma frecuente (≥1/100 y <1/10).

Las frecuencias de hemorragia mayor se muestran en la Tabla 6 para la población con intención de tratar y en la Tabla 7 para la población por protocolo (pacientes que recibieron clopidogrel y ácido acetilsalicílico). Tanto las hemorragias mayores como las menores, fueron significativamente menos frecuentes en el grupo de bivalirudina sola que en los grupos tratados con heparina más inhibidor de las GP IIb/IIIa y bivalirudina más inhibidor de las GP IIb/IIIa. Se observaron reducciones similares de hemorragia en pacientes a los que se les sustituyó la administración de heparinas a bivalirudina (N = 2.078).

La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior al 0,1% (poco frecuente), fueron “otro” lugar de punción, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o garganta.

Se notificó trombocitopenia en 10 pacientes tratados con bivalirudina participantes en el ensayo clínico ACUITY (0,1%). La mayoría de estos pacientes recibieron ácido acetilsalicílico y clopidogrel de forma concomitante, y 6 de los 10 pacientes también recibían un inhibidor de las GP IIb/IIIa. La mortalidad entre estos pacientes fue nula.

El ensayo clínico REPLACE-2 *(Pacientes sometidos a ICP)*

Los siguientes datos se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado con 6.000 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la mitad de los cuales fueron tratados con bivalirudina (REPLACE-2). Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más de 65 años de edad, que en los varones y en pacientes más jóvenes.

Aproximadamente un 30% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo un acontecimiento adverso y un 3% experimentaron una reacción adversa. Las reacciones adversas de la bivalirudina se presentan en la Tabla 1, conforme al sistema de clasificación de órganos.

*Plaquetas, hemorragia y coagulación*

En el ensayo REPLACE-2, los datos de hemorragia se obtuvieron por separado de los acontecimientos adversos. Las frecuencias de hemorragia mayor en las poblaciones de ensayo por intención de tratar se muestran en la Tabla 6.

La hemorragia mayor se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, pérdida de sangre que requiriese de una transfusión de, por lo menos, dos unidades de sangre total o de concentrado de glóbulos rojos, o hemorragia de la que resulta un descenso de la hemoglobina superior a 3 g/dl, o una disminución de la hemoglobina superior a 4 g/dl (o 12% de hematocrito) sin lugar de hemorragia identificado. La hemorragia menor se definió como cualquier acontecimiento de hemorragia observado que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente (≥1/10) y la mayor de forma frecuente (≥1/100 y <1/10).

Tanto la hemorragia mayor como la menor fueron significativamente menos frecuentes con bivalirudina que con el grupo de comparación tratado con heparina más inhibidor de la glicoproteína II b/IIIa. La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una hemorragia superior al 0,1% (poco frecuente), fueron “otro” lugar de inyección, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o garganta.

En REPLACE-2, se produjo trombocitopenia en 20 pacientes tratados con bivalirudina (0,7%). La mayoría de estos pacientes había recibido de forma concomitante ácido acetilsalicílico y clopidogrel, y 10 de cada 20 pacientes habían recibido también un inhibidor de GP IIb/IIIa. La mortalidad entre estos pacientes fue nula.

Reacciones cardíacas agudas

El ensayo HORIZONS *(Pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria)*

Los siguientes datos se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria; 1.800 pacientes fueron aleatorizados a bivalirudina sola y 1.802 fueron aleatorizados a heparina más inhibidor de GP IIb/IIIa. Se notificaron más reacciones adversas graves en el grupo de heparina más inhibidor de GP IIb/IIIa que en el grupo tratado con bivalirudina sola.

Un total de 55,1% de los pacientes que recibieron bivalirudina presentó como mínimo un acontecimiento adverso y un 8,7% presentó una reacción adversa. Las reacciones adversas de la bivalirudina se presentan en la Tabla 1, dónde se enumeran según la clasificación de órganos del sistema. La incidencia de trombosis del stent en las primeras 24 horas fue del 1,5% en los pacientes que recibieron bivalirudina frente al 0,3 % en los pacientes que recibieron heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa (p=0,0002). Se produjeron 2 muertes después de la trombosis aguda del stent, 1 en cada grupo del estudio. La incidencia de trombosis del stent entre las primeras 24 horas y los 30 días fue del 1,2% en los pacientes que recibieron bivalirudina frente al 1,9% en los pacientes que recibieron heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa (p=0,1553). Se produjeron un total de 17 muertes después de la trombosis subaguda del stent, 3 en el grupo de bivalirudina y 14 en el grupo de heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en los índices de trombosis del stent entre los grupos de tratamiento a los 30 días (p=0,3257) y a 1 año (p=0,7754).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es