El medicamento EZETIMIBA COMBIX 10 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos EZETIMIBA tiene la siguiente información en la sección 4.8
*Estudios clínicos y experiencia post-comercialización*

En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2.396 pacientes, con una estatina a 11.308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas eran por lo general leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.

Ezetimiba administrado en monoterapia o coadministrado con una estatina

Se observaron las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con ezetimiba (n = 2.396) con una incidencia superior a placebo (n = 1.159) o en pacientes tratados con ezetimiba coadministrado con una estatina (n = 11.308) con una incidencia superior a los tratados con una estatina sola (n = 9.361). Las reacciones adversas post-comercialización procedían de informes de ezetimiba administrado solo o con una estatina.

Se definen las frecuencias como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Mono** **t** **erap** **i** **a con** **E** **zetimiba** 
  
 **Si** **s** **t** **e** **m** **a de cl** **a** **s** **i** **f** **ic** **a** **ci** **ó** **n de** **ó** **r** **ga** **n** **o** **s**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
 Exploraciones complementarias  aumento de la ALT y/oAST; aumento de la CPK en sangre; aumento de la gamma- glutamiltransferasa; análisis de función hepática anormal  Poco frecuente 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  tos  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales  dolor abdominal; diarrea; flatulencia  Frecuente 
 dispepsia; reflujo gastroesofágico; náusea  Poco frecuente 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  artralgia; espasmos musculares; cervicalgia  Poco frecuente 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  apetito disminuido  Poco frecuente 
 Trastornos vasculares  acaloramiento; hipertensión  Poco frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  fatiga  Frecuente 
 dolor torácico, dolor  Poco frecuente 
 **Reacciones adversas adicionales con Ezetimiba coadministrada con una estatina** 
 **Sistema de clasificación de órganos**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
 Exploraciones complementarias  aumento de la ALT y/o AST  Frecuente 
 Trastornos del sistema nervioso  cefalea  Frecuente 
 parestesia  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales  boca seca; gastritis  Poco frecuente 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  prurito; erupción urticaria  Poco frecuente 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  mialgia  Frecuente 
 dolor de espalda; pérdida de fuerza muscular; dolor en una extremidad  Poco frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  astenia; edema periférico  Poco frecuente 
 **Experiencia post-comercialización (con o sin una estatina)** 
 **Sistema de clasificación de órganos**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  trombocitopenia  No conocida 
 Trastornos del sistema nervioso  mareo; parestesia  No conocida 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  disnea  No conocida 
 Trastornos gastrointestinales  pancreatitis; estreñimiento  No conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  eritema multiforme  No conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  mialgia; miopatía/rabdomiólisis (ver sección 4.4)  No conocida 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  astenia  No conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico  hipersensibilidad, incluyendo erupción,urticaria, anafilaxia y angioedema  No conocida 
 Trastornos hepatobiliares  hepatitis; colelitiasis; colecistitis  No conocida 
 Trastornos psiquiátricos  depresión  No conocida 

    Ezetimiba coadministrada con fenofibrato

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente).

En un estudio multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados durante 12 semanas y 576 durante 1 año. En este estudio, 172 pacientes tratados con ezetimiba y fenofibrato completaron las 12 semanas de tratamiento y 230 pacientes tratados con   Ezetimiba y fenofibrato (incluyendo 109 que recibieron ezetimiba solo durante las primeras 12 semanas) completaron 1 año de tratamiento. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento por acontecimientos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para elevaciones clínicamente importantes (> 3 x LSN, consecutivas) en las transaminasas séricas fueron 4,5% (1,9; 8,8) y 2,7 % (1,2; 5,4) para fenofibrato en monoterapia y ezetimiba administrado concomitantemente con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por exposición al tratamiento. Las tasas de incidencias correspondientes a colecistectomía fueron 0,6 % (0,0; 3,1) y 1,7 % (0,6; 4,0) para fenofibrato en monoterapia y ezetimiba administrado concomitantemente con fenofibrato, respectivamente (ver secciones 4.4 y 4.5). 

Población pediátrica (entre 6 y 17 años de edad)

En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n = 138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (= 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (= 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.   En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (= 3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (= 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

*Pacientes con Enfermedad Renal Crónica*

En el *Study of Heart and Renal Protection* (SHARP) (ver sección 5.1), que incluyó a más de 9.000 pacientes tratados con una combinación a dosis fija de 10 mg de ezetimiba con 20 mg de simvastatina al día (n = 4.650) o placebo (n = 4.620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante un período medio de seguimiento de 4,9 años. En este ensayo, sólo se registraron acontecimientos adversos graves e interrupciones del tratamiento debidos a cualquier acontecimiento adverso. Las tasas de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fueron comparables (10,4% en pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina, 9,8% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2% en pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,1% en pacientes tratados con placebo. Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3x LSN) se produjeron en el 0,7% de los pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina, en comparación con el 0,6% de pacientes tratados con placebo. En este ensayo, no hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de acontecimientos adversos pre-especificados, incluyendo cáncer (9,4% con ezetimiba en combinación con simvastatina, 9,5% para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.

Valores de laboratorio

En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST = 3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo (ver sección 4.4.)   En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1.674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba solo frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección 4.4).