El medicamento SORAFENIB ACCORD 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos SORAFENIB TOSILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves más importantes fueron infarto/isquemia de miocardio, perforación gastrointestinal, hepatitis inducida por medicamentos, hemorragia y crisis hipertensiva/hipertensión.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, alopecia, infección, reacción cutánea mano- pie (corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA) y exantema.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se enumeran las reacciones adversas notificadas en múltiples ensayos clínicos o a través del uso poscomercialización y según la clasificación por órganos y sistemas (en MedDRA) y la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 1: T** **odas las reacciones adversas farmacológicas referidas en pacientes en múltiples ensayos clínicos o a través del uso post-comercialización**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Frecuencia no conocida** 
            
 Infecciones e infestaciones  infección  foliculitis       
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  linfopenia  Leucopenia

          neutropenia

          anemia

          trombocitopenia       
 Trastornos del sistema inmunológico      Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutáneas y urticaria)

          Reacción anafiláctica  angioedema   
 Trastornos endocrinos    hipotiroidismo  hipertiroidismo     
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  anorexia hipofosfatemia  hipocalcemia

          hipopotasemia

          hiponatremia

          hipoglucemia  deshidratación    síndrome de lisis tumoral 
 Trastornos psiquiátricos    depresión       
 Trastornos del sistema

          nervioso    neuropatía sensorial periférica

          disgeusia  leucoencefalopa- tía posterior reversible\*    encéfalo- patía° 
 Trastornos del oído y del laberinto    tinnitus       
 Trastornos cardiacos    insuficiencia cardíaca congestiva\* isquemia e infarto de miocardio\*    Prolongación QT   
 Trastornos vasculares  hemorragia (incl. hemorragia gastrointestinal\*, vías respiratorias\* y cerebral\*) hipertensión  rubor  crisis hipertensivas\*    aneurismas y disecciones arteriales 

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Frecuencia no conocida** 
            
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    rinorrea

          disfonía  acontecimientos tipo enfermedad pulmonar intersticial\* (neumonitis, neumonitis por radiación, síndrome de distrés respiratorio agudo, etc.)     
 Trastornos gastro- intestinales  diarrea

          náuseas

          vómitos

          estreñimiento  estomatitis

          (incluyendo boca seca y glosodinia) dispepsia disfagia enfermedad de reflujo

          gastroesofágico  pancreatitis

          gastritis perforaciones gastrointestinales

          \*     
 Trastornos hepatobiliares      Aumento de la bilirrubina e

          ictericia,

          colecistitis,

          colangitis  hepatitis inducida por fármacos \*   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  piel seca

          exantema

          alopecia

          reacción cutánea

          mano-pie\*\*

          eritema

          prurito  querato-

          acantoma / cáncer de

          células

          escamosas de la piel

          dermatitis exfoliativa

          acné

          descamación de la piel hiperqueratosis  eccema

          eritema

          multiform  dermatitis por hipersensibili zación a la radiación síndrome de Stevens- Johnson vasculitis leucocito- clástica necrólisis epidérmica tóxica\*   
 Trastornos musculoesquelé

          ticos y del tejido conjuntivo  artralgia  mialgia espasmos musculares    rabdomiólisis   
 Trastornos renales y

          urinarios    insuficiencia renal

          proteinuria    síndrome nefrótico   

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Frecuencia no conocida** 
            
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama    disfunción

          eréctil  ginecomastia     
 Trastornos

          generales y alteraciones en el lugar de administración  fatiga

          dolor (incluyendo dolores bucales, abdominales, óseos, dolor tumoral y cefalea)

          fiebre  astenia

          enfermedad tipo gripe

          inflamación de las mucosas       
 Exploraciones

          complementarias  Pérdida de peso

          Aumento amilasa

          Aumento lipasa  Aumento transitorio de transaminasas  Aumento transitorio de la fosfatasa alcalina en sangre Anomalías en INR, Anomalías en el nivel de protrombina     

\* Las reacciones adversas pueden hacer peligrar la vida o tener un resultado fatal. Estas reacciones son poco frecuentes o de frecuencia inferior.

\*\* La reacción cutánea mano-pie corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en MedDRA

° Se han notificado casos en la post-comercialización

Descripción de ciertas reacciones farmacológicas seleccionadas

*Insuficiencia cardíaca congestiva*

En los ensayos clínicos patrocinados por la Compañía, la insuficiencia cardiaca congestiva fue notificada como un acontecimiento adverso en 1,9% de los pacientes tratados con sorafenib (N = 2276). En el estudio 11213 (CCR), los acontecimientos adversos como insuficiencia cardíaca congestiva se notificaron en 1,7% de los pacientes tratados con sorafenib y en 0,7% de los que recibieron placebo. En el estudio de 100554 (HCC), el 0,99% de los pacientes tratados con sorafenib y el 1,1% que recibieron placebo fueron notificados con estos acontecimientos.

*Información adicional sobre poblaciones especiales*

En los ensayos clínicos, ciertas reacciones adversas a medicamentos como la reacción cutánea mano-pie, la diarrea, la alopecia, la pérdida de peso, la hipertensión, la hipocalcemia y el queratoacantoma/cáncer de células escamosas de la piel aparecieron con una frecuencia notablemente mayor en los pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides que en los pacientes de los estudios sobre carcinoma de células renales o hepatocelular.

*Alteraciones en las pruebas de laboratorio en los pacientes con CH (ensayo 3) y CCR (ensayo 1)*

Con mucha frecuencia, se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. En el ensayo 1 (CCR) y en el ensayo 3 (CH), se produjeron aumentos de lipasa, CTCAE de grado 3 o 4 en el 11 % y 9 % de los pacientes del grupo con sorafenib, respectivamente, en comparación con el 7 % y 9 % de los pacientes del grupo placebo. En el ensayo 1 y en el ensayo 3 se notificaron aumentos de la amilasa CTCAE de grado 3 o 4 en el 1 % y 2 % de los pacientes del grupo con sorafenib, respectivamente, en comparación con el 3 % de los pacientes en ambos grupos placebo. En 2 de los 451 pacientes tratados con sorafenib en el ensayo 1 se describió una pancreatitis clínica (CTCAE de grado 4), en 1 de los 297 pacientes tratados con sorafenib en el ensayo 3, se describió una CTCAE de grado 2 y en 1 de los 451 pacientes en el grupo placebo del ensayo 1 una CTCAE de grado 2.

La hipofosfatemia fue un hallazgo de laboratorio muy frecuente, que se pudo observar en el 45 % y 35 % de los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con el 12 % y 11 % de los pacientes con placebo en el ensayo 1 y en el ensayo 3, respectivamente. Se produjo hipofosfatemia CTCAE de grado 3 (1 - 2 mg/dl) en el ensayo 1, en el 13% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 3 % de los pacientes del grupo placebo, y en el ensayo 3, en el 11 % de los pacientes tratados con sorafenib y en el 2 % en los pacientes del grupo placebo. En el ensayo 1, no se dieron casos de hipofosfatemia CTCAE de grado 4 (< 1 mg/dl) en ninguno de los pacientes ni con sorafenib ni con placebo, en el ensayo 3 se dio 1 caso en el grupo placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a sorafenib.

En ≥ 5 % de los pacientes tratados con sorafenib ocurrieron alteraciones en los resultados del laboratorio de CTCAE de grado 3 o 4 incluyendo linfopenia y neutropenia.

La hipocalcemia fue notificada en el 12% y el 26,5% de los pacientes tratados con sorafenib, frente al 7,5% y el 14,8% de los tratados con placebo, en los ensayos 1 y 3, respectivamente. La mayoría de los informes de hipocalcemia fueron de bajo grado (CTCAE de grados 1 y 2). Se produjo una hipocalcemia CTCAE de grado 3 (6,0 – 7,0 mg /dl) en el 1,1% y el 1,8% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0,2% y el 1,1% de los pacientes del grupo placebo y una hipocalcemia CTCAE de grado 4 (< 6,0 mg/dl) en el 1,1% y el 0,4% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0,5% y el 0% de los pacientes del grupo placebo en los ensayos 1 y 3, respectivamente. Se desconoce la etiología de la hipocalcemia asociada a sorafenib.

En los ensayos 1 y 3 se observó disminución del potasio en el 5,4% y el 9,5% de los pacientes tratados con sorafenib, frente al 0,7% y el 5,9% de los tratados con placebo, respectivamente. La mayoría de los informes de hipopotasemia fueron de bajo grado (CTCAE de grado 1). En estos ensayos se produjo una hipopotasemia CTCAE de grado 3 en el 1,1% y el 0,4% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0,2% y el 0,7% de los pacientes del grupo placebo. No hubo informes de hipopotasemia CTCAE de grado 4.

*Alteraciones en las pruebas de laboratorio en los pacientes con CDT (ensayo 5)*

La hipocalcemia fue notificada en el 35,7% de los pacientes tratados con sorafenib, frente al 11,0% de los tratados con placebo. La mayoría de los informes de hipocalcemia fueron de bajo grado. Se produjo una hipocalcemia CTCAE de grado 3 en el 6,8% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 1,9% de los pacientes del grupo placebo y una hipocalcemia CTCAE de grado 4 en el 3,4% de los pacientes tratados con sorafenib y en el 1,0% de los pacientes del grupo placebo.

En la tabla 2 se muestran otras alteraciones en los resultados del laboratorio clínicamente relevantes observadas en el ensayo 5.

**Tabla 2: Alteraciones en las pruebas de laboratorio durante el tratamiento de los pacientes con CDT (ensayo 5) notificadas en el periodo a doble ciego**

 Parámetro de laboratorio

          (en % de muestras

          investigadas)  Sorafenib N=207  Placebo N=209 
      
 Todos los

          grados\*  Grado

          3\*  Grado

          4\*  Todos

          los

          grados\*  Grado

          3\*  Grado

          4\* 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
 Anemia  30,9  0,5  0  23,4  0,5  0 
 Trombocitopenia  18,4  0  0  9,6  0  0 
 Neutropenia  19,8  0,5  0,5  12  0  0 
 Linfopenia  42  9,7  0,5  25,8  5,3  0 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición 
 Hipopotasemia  17,9  1,9  0  2,4  0  0 
 Hipofosfatemia\*\*  19,3  12,6  0  2,4  1,4  0 
 Trastornos hepatobiliares 
 Aumento de la bilirrubina  8,7  0  0  4,8  0  0 
 Aumento de la ALT  58,9  3,4  1,0  24,4  0  0 
 Aumento de la AST  53,6  1,0  1,0  14,8  0  0 
 Exploraciones complementarias 
 Aumento de la amilasa  12,6  2,4  1,4  6,2  0  1,0 
 Aumento de la lipasa  11,1  2,4  0  2,9  0,5  0 

\*  Criterios de Terminología Comunes para Reacciones Adversas [Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)], versión 3.0

\*\* Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a sorafenib.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.