El medicamento RXULTI 0,5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos BREXPIPRAZOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) más frecuentes en adultos fueron la acatisia (5,6 %) y el aumento de peso (3,9 %) y, en adolescentes, las náuseas (6,4 %), la somnolencia (4,5 %) y la acatisia (3,6 %).

Tabla de reacciones adversas

Las incidencias de las RAM asociadas al tratamiento con brexpiprazol se enumeran a continuación. La tabla se basa en las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos en adultos, a corto plazo, controlados con placebo, de fase II y III con dosis terapéuticas relevantes (de 2 mg a 4 mg) y en ensayos clínicos en participantes pediátricos, a corto plazo, controlados con placebo, de fase III con dosis terapéuticas relevantes (de 1 mg a 4 mg).

Todas las RAM están incluidas según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencias (SOC): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 **SOC**  **Muy**

          **frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco**

          **frecuentes**  **Frecuencia no**

          **conocida** 
          
 **Trastornos del**

          **sistema**

          **inmunológico**    Erupción  Angioedema

          Urticaria

          Hinchazón de

          cara   
 **Trastornos del**

          **metabolismo y de la**

          **nutrición**    Aumento de peso     
 **Trastornos**

          **psiquiátricos**      Intento de

          suicidio

          Ideación

          suicida  Trastorno

          asociado al juego Comportamiento impulsivo

          Atracón

          Compra

          compulsiva Comportamiento

          sexual compulsivo 
 **Trastornos del**

          **sistema nervioso**    Acatisia

          Mareo

          Temblor

          Somnolencia1  Parkinsonismo  Crisis

          Síndrome

          neuroléptico

          maligno (SNM) 
 **Trastornos**

          **cardiacos**        Intervalo QT del electrocardiograma prolongado 
 **Trastornos**

          **vasculares**      Tromboembo- lismo venoso (incluidas embolia pulmonar y trombosis venosa profunda) Hipotensión ortostática   
 **Trastornos**

          **respiratorios,**

          **torácicos y**

          **mediastínicos**      Tos   
 **Trastornos**

          **gastrointestinales**    Diarrea

          Náuseas

          Dolor en la zona superior del abdomen  Caries dental Flatulencia   
 **Trastornos**

          **musculoesqueléticos**

          **y del tejido conjuntivo**    Dolor de espalda Dolor en una extremidad  Mialgia  Rabdomiolisis 
 **Embarazo,**

          **puerperio y**

          **enfermedades**

          **perinatales**        Síndrome de

          supresión de

          fármacos en

          neonatos (ver

          sección 4.6) 
 **Exploraciones**

          **complementarias**  Prolactina en sangre elevada2  Creatinfosfocinas a en sangre elevada  Presión arterial aumentada Triglicéridos en suero elevados Enzimas

          hepáticas

          elevadas   

1 Incluye también sedación e hipersomnia.

2 La categorización de la elevación de la prolactina en sangre se basa en criterios clínicamente relevantes (CCR) de > 1 × límite superior de normalidad (LSN).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Adultos*

*Síntomas extrapiramidales (SEP)*

La acatisia fue la RAM relacionada con SEP notificada con mayor frecuencia en el grupo de 2 mg/día a 4 mg/día de brexpiprazol (5,6 %) en comparación con un 4,5 % en el del placebo, seguida del temblor (2,7 %) en comparación con un 1,2 % en el grupo de placebo.

Las incidencias de otras RAM relacionadas con SEP notificadas en ensayos controlados a corto plazo son discinesia (0,4 %), trastorno extrapiramidal (1,8 %) y parkinsonismo (0,4 %) (ver sección 4.4).

*Acatisia*

En ensayos a dosis fijas, aparece una relación dosis-respuesta para la acatisia en pacientes tratados con brexpiprazol, con una frecuencia creciente con dosis más altas. La incidencia de acatisia en los grupos de brexpiprazol en dosis de 1 mg/día, 2 mg/día y 4 mg/día fue del 3,0 %, 4,6 % y 6,5 %, respectivamente, en comparación con el 5,2 % de los sujetos en el grupo de placebo.

La incidencia de acatisia en los ensayos controlados a corto plazo (5,4 %) fue similar a la incidencia en ensayos abiertos a largo plazo (5,7 %)

*Comportamiento suicida*

En ensayos controlados a corto plazo, en 8 sujetos se notificaron acontecimientos adversos derivados del tratamiento (AADT) relacionados con comportamientos suicidas (0,5 %, 2 acontecimientos graves, 1 que llevó a la interrupción de la administración) en el grupo de tratamiento con brexpiprazol solo y 3 sujetos (0,4 %, ninguno grave) en el grupo de placebo. En ensayos abiertos a largo plazo, se informó de AADT relacionados con comportamientos suicidas en 23 sujetos (1,6 %). En conjunto, en el programa de desarrollo clínico de brexpiprazol para la esquizofrenia, se produjo una muerte por suicidio, que el investigador consideró no relacionada con el fármaco. Se han notificado casos espontáneos de suicidio consumado y de intento de suicidio tras la comercialización del fármaco (ver sección 4.4).

*Prolongación del intervalo QT*

En ensayos controlados a corto plazo con brexpiprazol, se notificaron 3 AADT relacionados con la prolongación del intervalo QT en el grupo de 2 mg a 4 mg (0,3 %), en comparación con 3 AADT (0,5 %) notificados en los sujetos que recibieron placebo. La incidencia de AADT en ensayos a largo plazo fue similar a la de los ensayos a corto plazo.

Los efectos de brexpiprazol a dosis terapéuticas (4 mg) y supraterapéuticas (12 mg) en el intervalo QT se evaluaron en sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo en un ensayo aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y con control positivo (moxifloxacina) y con grupos paralelos. Los análisis de subgrupos de este ensayo sugirieron que la prolongación del intervalo QTc era mayor en mujeres que en hombres (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.1).

*Aumento de peso*

En ensayos controlados a corto plazo, el porcentaje de sujetos con aumento de peso clínicamente significativo (aumento ≥ 7 % en el peso corporal con respecto al valor inicial) fue del 9,1 % en el grupo de 2 mg/día a 4 mg/día con brexpiprazol, en comparación con el 3,8 % en el grupo de placebo. En el ensayo abierto a largo plazo, el porcentaje de sujetos con aumento de peso clínicamente significativo (aumento ≥ 7 % en el peso corporal) en cualquier visita fue del 20,7 %, y a un 0,4 % de los sujetos se les retiró el tratamiento debido al aumento de peso. En sujetos que tuvieron un aumento de peso ≥ 7 % desde la basal, el peso aumentó con el tiempo, siendo la media del aumento de peso de hasta 10,2 kg en la semana 52. La media del cambio en el peso corporal para el grupo de brexpiprazol en conjunto en el ensayo abierto a largo plazo fue de 2,1 kg en la semana 52 (ver sección 4.4).

*Prolactina*

La incidencia de la elevación de prolactina en sangre fue del 0,9 % en el grupo de 2 mg a 4 mg de brexpiprazol en comparación con el 0,5 % en el grupo de placebo en ensayos controlados a corto plazo. Se observaron frecuencias más altas de prolactina (1,5 % en comparación con 0,60 %) en las mujeres que en los hombres en los ensayos a corto plazo. Además, las frecuencias de las elevaciones de prolactina > 1 × LSN en el grupo de 2 mg a 4 mg de brexpiprazol fueron del 13,7 % en las mujeres frente al 6,4 % en el grupo de placebo y del 11,1 % en los hombres frente al 10,3 % en el grupo de placebo (ver sección 4.4).

*Síndrome neuroléptico maligno*

Se ha notificado un conjunto de síntomas potencialmente mortal denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM) asociado a brexpiprazol (ver sección 4.4).

*Náuseas*

Para las náuseas, la incidencia en el grupo de 2 mg a 4 mg de brexpiprazol fue de un 2,3 % en general en ensayos controlados a corto plazo, en comparación con un 2,0 % en el grupo de placebo. Para el vómito, estas incidencias fueron de un 1,0 % en el grupo tratado con brexpiprazol en comparación con un 1,2 % en el grupo de placebo.

En términos de diferencias por sexo, se observó una mayor frecuencia de náuseas (4,8 % comparado con 2,8 %) y vómitos (4,6 % comparado con 1,4 %) en las mujeres en comparación con los hombres entre los sujetos tratados con brexpiprazol en ensayos a corto plazo. En sujetos que recibieron placebo, la frecuencia de náuseas fue de un 2,8 % para los hombres frente a un 3,2 % para las mujeres, mientras que la frecuencia de los vómitos fue de un 3,0 % para los hombres frente a un 2,6 % para las mujeres (ver sección 5.2).

*Población pediátrica*

*Adolescentes de 13 años y más con esquizofrenia*

Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los adolescentes sean similares a los de los adultos.

*Síntomas extrapiramidales (SEP)*

En los ensayos a corto plazo, la acatisia fue la RAM relacionada con SEP notificada con mayor frecuencia en el grupo de 1 mg/día a 4 mg/día de brexpiprazol (3,6 %) en comparación con un 2,9 % en el del placebo. Las incidencias de otras RAM relacionadas con SEP notificadas en ensayos controlados a corto plazo en pacientes pediátricos fueron rigidez muscular (0,9 %), hipocinesia (0,9 %) y temblor (0,9 %).

*Acatisia*

La incidencia de acatisia en los participantes pediátricos tratados con brexpiprazol en un ensayo a corto plazo, aleatorizado y con doble enmascaramiento fue del 3,6 %, en comparación con el 2,9 % en los participantes tratados con placebo.

La incidencia de acatisia en el ensayo abierto a largo plazo en curso fue del 5,1 % (ver sección 4.4).

*Comportamiento suicida*

En un ensayo controlado a corto plazo, se notificó un AADT de comportamiento suicida en 1 participante (0,9 %, acontecimiento no grave) en el grupo de tratamiento con brexpiprazol y ninguno en el grupo de placebo. En un ensayo abierto a largo plazo, se notificó el AADT de comportamiento suicida en 8 sujetos (2,7 %) (ver sección 4.4).

*Prolongación del intervalo QT*

No se han notificado AADT relacionados con la prolongación del intervalo QT en los ensayos de esquizofrenia en adolescentes. El perfil de seguridad observado en la población adolescente se considera similar al observado en la población adulta (ver sección 4.4).

*Aumento de peso*

En un ensayo controlado a corto plazo, el porcentaje de sujetos con aumento de peso clínicamente significativo (aumento ≥ 7 % en el peso corporal con respecto al valor inicial) fue del 8,2 % en el grupo de tratamiento con brexpiprazol, en comparación con el 4,9 % en el grupo de placebo. El aumento medio del peso desde el inicio hasta la última visita fue de 0,8 kg en los participantes tratados con brexpiprazol y de 0,0 kg en los tratados con placebo. Para el ajuste teniendo en cuenta el crecimiento normal, se obtuvieron puntuaciones z (medidas en desviaciones estándar [DE]) que normalizan el crecimiento natural de niños y adolescentes mediante comparaciones con valores estándar poblacionales equiparados por edad y sexo. Un cambio en la puntuación z de <0,5 DE no se considera clínicamente significativo. En este estudio, no se observó ningún cambio en la puntuación z media desde el inicio hasta la última visita en los grupos tratados con brexpiprazol y placebo. El 4,5 % de los participantes tratados con brexpiprazol y el 3,9 % de los tratados con placebo presentaron un aumento de la puntuación z del peso corporal ajustado por edad y sexo de al menos 0,5 DE con respecto al valor inicial. Se notificaron AADT de aumento de peso en el 1,7 % de todos los pacientes del grupo de brexpiprazol en comparación con el 3,4 % del grupo de placebo (ver sección 4.4).

En el ensayo abierto a largo plazo, el porcentaje de participantes con aumento de peso clínicamente significativo (aumento ≥ 7 % en el peso corporal con respecto al valor inicial) en cualquier visita fue del 44,6 % en el grupo tratado con brexpiprazol. El cambio medio en la puntuación z del peso corporal desde el inicio hasta la última visita fue de 0,10 DE, mientras que el 20 % de los pacientes presentaron un aumento en la puntuación z del peso corporal ajustada por edad y sexo de al menos 0,5 DE con respecto al valor inicial. Se observaron AADT relacionados con el aumento de peso en el 11,5 % de los participantes, mientras que otros AADT relacionados con el aumento de peso, como el aumento del IMC y del perímetro de cintura, se notificaron en un participante cada uno.

*Prolactina*

En el ensayo a corto plazo, no se notificaron acontecimientos adversos derivados del tratamiento asociados a la elevación de prolactina. Las frecuencias de las elevaciones de prolactina >1 × LSN en el grupo de 2 mg a 4 mg de brexpiprazol fue del 26,8 % en las participantes de sexo femenino frente al 6,3 % en el grupo placebo y del 24,5 % en los participantes de sexo masculino frente al 6 % en el grupo de placebo. En los ensayos a largo plazo, se notificaron AADT de elevación de prolactina en sangre en el 1,7 % de los sujetos y AADT de hiperprolactinemia en el 0,7 % de los sujetos (ver sección 4.4).

*Síndrome neuroléptico maligno*

No se han notificado AADT relacionados con el SNM en los ensayos de esquizofrenia en adolescentes. El perfil de seguridad observado en la población adolescente se considera similar al observado en la población adulta (ver sección 4.4).

*Náuseas*

Se han notificado AADT de náuseas en los ensayos de esquizofrenia en adolescentes. El perfil de seguridad observado en la población adolescente se considera similar al observado en la población adulta.

*Somnolencia, que incluye sedación e hipersomnia*

En ensayos a corto plazo, la incidencia de los AADT relacionados con la somnolencia (sedación, somnolencia, hipersomnia) fue del 7,3 % en el grupo de brexpiprazol 2-4 mg en comparación con el 6,7 % en el grupo de placebo. En un ensayo abierto a largo plazo, la incidencia de los AADT relacionados con la somnolencia (sedación, somnolencia, hipersomnia) fue del 11,9 %. Estos AADT fueron de gravedad leve a moderada.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.