El medicamento DABIGATRAN ETEXILATO ALTER GENERICOS 110 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos DABIGATRAN ETEXILATO MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El dabigatrán etexilato se ha evaluado en estudios clínicos globales en aproximadamente 64 000 pacientes;

de los cuales aproximadamente 35 000 pacientes fueron tratados con dabigatrán etexilato.

En total, alrededor del 9 % de los pacientes tratados para cirugía programada de cadera o rodilla (tratamiento a corto plazo de hasta 42 días), el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del ictus y la embolia sistémica (tratamiento a largo plazo de hasta 3 años), el 14 % de los pacientes tratados por TVP/EP y el 15 % de los pacientes tratados para la prevención de TVP/EP experimentaron reacciones adversas.

Los episodios notificados con más frecuencia son hemorragias que se producen en aproximadamente el 14 % de los pacientes tratados a corto plazo para cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, el 16,6 % en pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del ictus y la embolia sistémica, y en el 14,4 % de los pacientes adultos tratados por TVP/EP. Además, se produjeron hemorragias en el 19,4 % de los pacientes del estudio de prevención de TVP/EP RE- MEDY (pacientes adultos) y en el 10,5 % de los pacientes del estudio de prevención de TVP/EP RE- SONATE (pacientes adultos).

Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas en las tres indicaciones no son comparables y los eventos hemorrágicos se distribuyen en varias Clases de Órganos del Sistema (SOC), en las tablas 13- 17 se ofrece una descripción resumida de las hemorragias graves y eventuales desglosadas por indicación.

Aunque su frecuencia en los ensayos clínicos es baja, pueden producirse hemorragias importantes o graves que, independientemente de su localización, pueden provocar discapacidad, poner en peligro la vida o incluso causar la muerte.

Lista tabulada de reacciones adversas

La Tabla 12 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de estudios y datos post- comercialización en las indicaciones prevención primaria de TEV tras cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de ictus tromboembólico y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP. Se clasifican bajo los encabezados de Clase de Órgano del Sistema (SOC) y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ≥ 1/1 000 a < 1/100), raras ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 12: Reacciones adversas.**
   **Frecuencia** 
    
 **Sistema de clasificación de órganos / Término preferente.**  **Prevención primaria de TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla**  **Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular**  **Tratamiento de TVP/EP y**

          **prevención de TVP/EP** 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático   
 Anemia  Poco frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Disminución hemoglobina  de    la  Frecuente  Poco frecuente  Frecuencia conocida  no 
 Trombocitopenia  Rara  Poco  Rara 
 Disminución del hematocrito  Poco frecuente  Rara  Frecuencia  no 
 Neutropenia  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia conocida  no 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastorno del sistema inmunológico   
 Hipersensibilidad medicamentos    a  los  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Erupción  Rara  Poco frecuente  Poco 
 Prurito  Rara  Poco frecuente  Poco 
 Reacción anafiláctica  Rara  Rara  Rara 
 Angioedema  Rara  Rara  Rara 
 Urticaria  Rara  Rara  Rara 
 Broncoespasmo  Frecuencia              no  Frecuencia              no  Frecuencia 
 Trastornos del sistema nervioso   
 Hemorragia intracraneal  Rara  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos vasculares   
 Hematoma  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco 
 Hemorragia  Rara  Poco frecuente  Poco 
 Hemorragia de la herida  Poco frecuente  -   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos   
 Epistaxis  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Hemoptisis  Rara  Poco frecuente  Poco 
 Trastornos gastrointestinales   
 Gastrointestinal hemorragia  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Dolor abdominal  Rara  Frecuente  Poco 
 Diarrea  Poco frecuente  Frecuente  Poco 
 Dispepsia  Rara  Frecuente  Frecuente 
 Náuseas  Poco frecuente  Frecuente  Poco 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco 
 Úlcera gastrointestinal,

          incluida la úlcera esofágica  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Gastroesofagitis  Rara  Poco frecuente  Poco 
 Reflujo gastroesofágico enfermedad  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Vómitos  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco 
 Disfagia  Rara  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos hepatobiliares   
 Función hepática anómala/ Prueba de función hepática anómala  Frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Alanina aminotransferasa mayor  Poco frecuente  Poco frecuente  Uncrommon 
 Aspartato aminotransferasa mayor  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Aumento              de              las              enzimas  Poco frecuente  Rara  Poco 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente  Rara  Frecuencia 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo   
 Hemorragia cutánea  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Alopecia  Frecuencia              no  Frecuencia              no  Frecuencia 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo   
 Hemartrosis  Poco frecuente  Rara  Poco 
 Trastornos renales y urinarios   
 Genitourológico              hemorragia, incluyendo hematuria  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de inyección  Rara  Rara  Rara 
 Hemorragia en la zona del catéter  Rara  Rara  Rara 
 Secreción sanguinolenta  Rara  -   
 Lesiones traumáticas , intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos 
 Hemorragia traumática  Poco frecuente  Rara  Poco 
 Hemorragia en el lugar de la incisión  Rara  Rara  Rara 
 Hematoma postintervanción  Poco frecuente  -  - 
 Hemorragia postintervención  Poco frecuente  -   
 Anemia postoperatoria  Rara  -  - 
 Secreción postintervención  Poco frecuente  -  - 
 Secreción de la herida  Poco frecuente  -  - 
 Procedimientos médicos y quirúrgicos 
 Drenaje de heridas  Rara  -  - 
 Drenaje posprocedimiento  Rara  -  . 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones de sangrado*

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse a un mayor riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido u órgano. Los signos, síntomas y gravedad (incluido el desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o extensión de la hemorragia y/o anemia. En los estudios clínicos se observaron con mayor frecuencia hemorragias de las mucosas (por ejemplo, gastrointestinales, genitourinarias) durante el tratamiento a largo plazo con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con AVK. Así pues, además de una vigilancia clínica adecuada, las pruebas de laboratorio de hemoglobina/hematocrito son útiles para detectar hemorragias ocultas. El riesgo de hemorragias puede aumentar en determinados grupos de pacientes, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal moderada y/o en tratamiento concomitante que afecte a la hemostasia o con inhibidores potentes de la gp-P (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareos, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y shock inexplicable.

Se han notificado con dabigatrán etexilato complicaciones hemorrágicas conocidas, como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía relacionada con anticoagulantes en pacientes con factores de riesgo predisponentes. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de hemorragia al evaluar la afección en cualquier paciente anticoagulado. Para pacientes adultos, se dispone de un agente reversible específico para dabigatrán, idarucizumab, en caso de hemorragia incontrolable (ver sección 4.9).

*Prevención primaria del TEV en cirugía ortopédica*

La tabla 13 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa hemorragia durante el periodo de tratamiento en la prevención de TEV en los dos estudios clínicos pivotales, según la dosis.

**Tabla 13: Número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado.**

   **Dabigatrán** **** **etexilato**

          **150 mg una vez al día N (%)**  **Dabigatrán** **** **etexilato**

          **220 mg una vez al día N (%)**  **Enoxaparina**
          **N (%)** 
        
 Tratada  1 866 (100.0)  1 825 (100.0)  1 848 (100.0) 
 Hemorragia grave  24 (1.3)  33 (1.8)  27 (1.5) 
 Cualquier hemorragia  258 (13.8)  251 (13.8)  247 (13.4) 

*Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV con uno o más factores de riesgo*

La tabla 14 muestra los acontecimientos hemorrágicos desglosados en hemorragias graves y hemorragias de cualquier tipo en el estudio pivotal que evalúa la prevención del ictus tromboembólico y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

**Tabla 14: Eventos hemorrágicos en un estudio de prevención del ictus tromboembólico y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.**

   **Dabigatrán etexilato 110 mg**

          **dos veces al día**  **Dabigatrán etexilato 150 mg**

          **dos veces al día**  **Warfarina** 
        
 Sujetos aleatorizados  6 015  6 076  6 022 
 Hemorragia grave  347 (2.92 %)  409 (3.40 %)  426 (3.61 %) 
 Hemorragia intracraneal  27 (0.23 %)  39 (0.32 %)  91 (0.77 %) 
 Hemorragia digestiva  134 (1.13 %)  192 (1.60 %)  128 (1.09 %) 
 Hemorragia mortal  26 (0.22 %)  30 (0.25 %)  42 (0.36 %) 
 Hemorragia leve  1 566 (13.16 %)  1 787 (14.85 %)  1 931 (16.37 %) 
 Cualquier hemorragia  1 759 (14.78 %)  1 997 (16.60 %)  2 169 (18.39 %) 

Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día o a 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados potencialmente mortales y sangrados intracraneales significativamente más bajo en comparación con la warfarina [p < 0,05]. Ambas dosis de dabigatrán etexilato tuvieron también un índice de sangrado total estadísticamente significativo más bajo. Los sujetos asignados al azar a 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente menor de hemorragias graves en comparación con la warfarina (índice de riesgos 0,81 [p=0,0027]). Los sujetos aleatorizados a 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente mayor de hemorragias digestivas graves en comparación con la warfarina (índice de riesgos 1,48 [p=0,0005]). Este efecto se observó principalmente en pacientes ≥ 75 años.

El beneficio clínico de dabigatrán con respecto a la prevención del ictus y la embolia sistémica y la disminución del riesgo de HIC en comparación con warfarina se preserva en todos los subgrupos individuales, por ejemplo, insuficiencia renal, edad, uso concomitante de medicamentos como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gp-P. Mientras que determinados subgrupos de pacientes presentan un mayor riesgo de hemorragia grave cuando son tratados con un anticoagulante, el exceso de riesgo de sangrado con dabigatrán se debe al sangrado GI, que suele observarse en los primeros 3- 6 meses tras el inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

*Tratamiento de la TVP y la EP y prevención de la TVP y la EP recurrentes en adultos (tratamiento de la TVP/EP)*

La tabla 15 muestra los eventos hemorrágicos en los estudios pivotales agrupados RE-COVER y RE- COVER II que probaron el tratamiento de la TVP y la EP. En los estudios agrupados, los criterios de valoración primarios de seguridad de hemorragia grave, hemorragia grave o clínicamente relevante y cualquier hemorragia fueron significativamente inferiores a los de warfarina a un nivel alfa nominal del 5 %.

**Tabla 15: Eventos hemorrágicos en los estudios RE-COVER y RE-COVER II en los que se probó el tratamiento de la TVP y la EP.**

   **Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces diario**  **Warfarina**  **Razón de riesgo frente a warfarina (intervalo de confianza del 95%)** 
        
 Pacientes              incluidos              en              el análisis de seguridad  2 456  2 462   
 Episodios de sangrado mayor  24 (1.0 %)  40 (1.6 %)  0.60 (0.36, 0.99) 
 Sangrado Intracraneal  2 (0.1 %)  4 (0.2 %)  0.50 (0.09, 2.74) 
 Sangrado  GI  mayor  10 (0.4 %)  12 (0.5 %)  0.83 (0.36, 1.93) 
 Sangrado potencialmente mortal  4 (0.2 %)  6 (0.2 %)  0.66 (0.19, 2.36) 
 Episodios de sangrado

          mayor/sangrados clínicamente relevantes  109 (4.4 %)  189 (7.7 %)  0.56 (0.45, 0.71) 
 Cualquier sangrado  354 (14.4 %)  503 (20.4 %)  0.67 (0.59, 0.77) 
 Cualquier sangrado GI  70 (2.9 %)  55 (2.2 %)  1.27 (0.90, 1.82) 

Los episodios de sangrado para ambos tratamientos se cuentan a partir de la primera toma de dabigatrán etexilato o warfarina tras la interrupción del tratamiento parenteral (únicamente el período de tratamiento oral ). Esto incluye todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Se incluyen todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con warfarina, excepto las ocurridas durante el periodo de solapamiento entre el tratamiento con warfarina y el tratamiento parenteral.

La tabla 16 muestra los eventos hemorrágicos en el estudio pivotal RE-MEDY que probaba la prevención de la TVP y la EP. Algunos episodios hemorrágicos (ESM/ESCR; cualquier sangrado) fueron significativamente inferiores a un nivel alfa nominal del 5% en los pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con los que recibieron warfarina.

**Tabla 16: Episodios de sangrado en el estudio RE-MEDY de prevención de TVP y EP.**
   **Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día**  **Warfarina**  **Razón de riesgo frente a**

          **warfarina (Intervalo de confianza del 95%)** 
        
 Pacientes tratados  1 430  1 426   
 Episodios de sangrado mayor  13 (0.9 %)  25 (1.8 %)  0.54 (0.25, 1.16) 
 Sangrado intracraneal  2 (0.1 %)  4 (0.3 %)  No calculable\*. 
 Sangrado GI mayor  4 (0.3%)  8 (0.5%)  No calculable\*. 
 Sangrado potencialmente  1 (0.1 %)  3 (0.2 %))  No calculable\*. 
 Episodios de sangrado mayor

          /sangrados              clínicamente  80 (5.6 %)  145 (10.2 %)  0.55 ( 0.41, 0.72) 
 Cualquier sangrado  278 (19.4 %)  373 (26.2 %)  0.71 (0.61, 0.83) 
 Cualquier sangrado GI  45 (3.1%)  32 (2.2%)  1.39 (0.87, 2.20) 

\* El cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar dado que no hay ningún episodio en ninguna cohorte/tratamiento.

La tabla 17 muestra los acontecimientos hemorrágicos en el estudio pivotal RE-SONATE para evaluar la prevención de la TVP y la EP. La tasa de la combinación de ESM/ESCR y la tasa de cualquier hemorragia fue significativamente inferior a un nivel alfa nominal del 5 % en los pacientes que recibieron placebo en comparación con los que recibieron dabigatrán etexilato.

**Tabla 17: Eventos hemorrágicos en el estudio RE-SONATE de prevención de TVP y EP.**

   **Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día**  **Placeb o**  **Razón de riesgo frente**

          **a placebo (intervalo** 
        
 Pacientes tratados  68  65   
 Episodios de sangrado mayor  2 (0.3 %)  0  No

          calculable\* 
 Sangrado intracraneal  0  0  No

          calculable\* 
 Sangrado GI mayor  2 (0.3%)  0  No

          calculable\* 
 Sangrado potencialmente mortal  0  0  No calculable\* 
 Episodios de sangrado mayor

          /Sangrados              clínicamente relevantes  36 (5.3 %)  13 (2.0 %)  2.69 (1.43, 5.07) 
 Cualquier sangrado  72 (10.5 %)  40 (6.1 %)  1.77 (1.20, 2.61) 
 Cualquier              sangrado GI  5 (0.7%)  2 (0.3%)  2.38 (0.46, 12.27) 

\*El cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar dado que no hubo ningún episodio en ningún tratamiento.

Agranulocitosis y neutropenia

Se han notificado muy raramente agranulocitosis y neutropenia durante el uso posterior a la aprobación de dabigatrán etexilato. Dado que las reacciones adversas se notifican en el marco de la vigilancia poscomercialización a partir de una población de tamaño incierto, no es posible determinar de forma fiable su frecuencia. La tasa de notificación se estimó en 7 acontecimientos por 1 millón de años-paciente para la agranulocitosis y en 5 acontecimientos por 1 millón de años-paciente para la neutropenia.

Población pediátrica

La seguridad del dabigatrán etexilato en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos se estudió en dos ensayos de fase III (DIVERSITY y 1160.108). En total, 328 pacientes pediátricos fueron tratados con dabigatrán etexilato. Los pacientes recibieron dosis ajustadas a su edad y peso de una formulación de dabigatrán etexilato apropiada para su edad.

En general, se prevé que el perfil de seguridad en niños sea el mismo que en adultos.

En total, el 26% de los pacientes pediátricos tratados con dabigatrán etexilato para la TEV y para la prevención del TEV recurrente experimentaron reacciones adversas.

*Lista tabulada de reacciones adversas*

La Tabla 18 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de los estudios en el tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos. Se clasifican por sistema de clasificación de órganos (SOC) y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 18: Reacciones adversas.**

   **Frecuencia** 
    
 Sistema              de              clasificación              de              organos              / Término preferente.  Tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
 Anemia  Frecuente 
 Disminución de la hemoglobina  Poco frecuente 
 Trombocitopenia  Frecuente 
 Disminución del hematocrito  Poco frecuente 
 Neutropenia  Poco frecuente 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida 
 Trastorno del sistema inmunitario 
 Hipersensibilidad a los medicamentos  Poco frecuente 
 Erupción  Frecuente 
 Prurito  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Frecuencia no conocida 
 Angioedema  Frecuencia no conocida 
 Urticaria  Frecuente 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso 
 Hemorragia intracraneal  Poco frecuente 
 Trastornos vasculares 
 Hematoma  Frecuente 
 Hemorragia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
 Epistaxis  Frecuente 
 Hemoptisis  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales 
 Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente 
 Dolor abdominal  Poco frecuente 
 Diarrea  Frecuente 
 Dispepsia  Frecuente 
 Náuseas  Frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Frecuencia no conocida 
 Úlcera gastrointestinal, incluyendo

          úlcera esofágica  Frecuencia no conocida 
 Gastroesofagitis  Poco 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Frecuente 
 Vómitos  Frecuente 
 Disfagia  Poco 
 Trastornos hepatobiliares 
 Función hepática anormal/ Hígado

          función Prueba anormal  Frecuencia no

          conocida 
 Aumento de la alanina aminotransferasa  Poco frecuente 
 Aumento de la aspartato aminotransferasa  Poco frecuente 
 Aumento de las enzimas hepáticas  Frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 Hemorragia cutánea  Poco 
 Alopecia  Frecuente 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos renales y urinarios 
 Hemorragia genitourológica,

          incluida la hematuria  Poco frecuente 
 Trastornos generales y condiciones del lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de inyección  Frecuencia no conocida 
 Hemorragia en la zona del catéter  Frecuencia no conocida 
 Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento 
 Hemorragia traumática  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de la incisión  Frecuencia no conocida 

*Reacciones de sangrado*

En los dos ensayos de fase III con indicación de tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos, un total de 7 pacientes (2,1%) presentaron un episodio de sangrado mayor, 5 pacientes (1,5%) un episodio de sangrado no mayor clínicamente relevante y 75 pacientes (22,9%) un episodio de sangrado menor. La frecuencia de episodios de sangrado fue en general mayor en el grupo de mayor edad (12 a < 18 años: 28,6%) que en los grupos de menor edad (nacimiento a < 2 años: 23,3%; 2 a < 12 años: 16,2%). Las hemorragias graves o graves, independientemente de su localización, pueden provocar discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso causar la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es)