El medicamento VORICONAZOL ZENTIVA 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos VORICONAZOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de 2.000 sujetos (de ellos, 1.603 pacientes adultos en ensayos clínicos terapéuticos) y otros 270 adultos en ensayos clínicos de profilaxis. Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Tabla de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas las reacciones adversas con una relación causal y sus categorías de frecuencia en 1.873 adultos incluidos en estudios terapéuticos (1.603) y de profilaxis (270), clasificadas por órgano del sistema.

Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); No conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol:

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy frecuentes ≥1/10**  **Frecuentes ≥1/100 a <1/10**  **Poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100**  **Raras ≥1/10.000 a <1/1.000**  **No conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles)** 
            
 **Infecciones e infestaciones**    Sinusitis  Colitis pseudomembranosa     
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólip** **os)**          Carcinoma de células escamosas\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**    Agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia  Insuficiencia de médula ósea, linfadenopatía, eosinofilia  Coagulación intravascular diseminada   
 **Trastornos del sistema inmunológico**      Hipersensibilidad  Reacción anafilactoide   
 **Trastornos endocrinos**      Insuficiencia adrenal, hipotiroidismo  Hipertiroidismo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Edema periférico  Hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia       
 **Trastornos psiquiátricos**    Depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, estado confusional       
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea  Convulsión, síncope, temblores, hipertonía3, parestesia, somnolencia,  mareos  Edema cerebral, encefalopatía4, trastorno extrapiramidal5, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia  Encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barre, nistagmo   
 **Trastornos oculares**  Alteraciones visuales6  Hemorragia de la retina  Crisis oculogira, trastorno del nervio óptico7 , papiledema8, escleritis, blefaritis, diplopía  Atrofia óptica, opacidad corneal   
 **Trastornos del oído y del laberinto**      Hipoacusia, vértigo, tinnitus     
 **Trastornos cardíacos**    Arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia  Fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia

          supraventricular, taquicardia ventricular, intervalo QT del electrocardiograma prolongado  Torsades de pointes, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal   
 **Trastornos vasculares**    Hipotensión, flebitis  Tromboflebitis, linfangitis     
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Dificultad respiratoria9  Síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar       
 **Trastornos gastrointestinales**  Diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas  Queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis  Peritonitis, pancreatitis, lengua hinchada, duodenitis, gastroenteritis, glositis     
 **Trastornos hepatobiliares**  Prueba anormal de función hepática  Ictericia, ictericia colestática, hepatitis10  Insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis     
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Erupción/exantema  Dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción maculopapular, prurito, , eritema  Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), urticaria, dermatitis alérgica, fototoxicidad, erupción macular, erupción papular, púrpura, eccema  Necrólisis epidérmica tóxica (NET), angioedema, queratosis actínica\*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasis, erupción medicamentosa, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)  Lupus eritematoso cutáneo\*, efélides\*, lentigo\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Dolor de espalda  Artritis    Periostitis\* 
 **Trastornos renales y urinarios**    Fallo renal agudo, hematuria  Necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Fiebre  Dolor torácico, edema facial11, astenia, escalofríos  Reacción en el lugar de infusión, enfermedad de tipo gripal     
 **Exploraciones complementarias**    Niveles aumentados de creatinina en sangre  Niveles aumentados de urea en sangre, niveles aumentados de colesterol en sangre     

\*Efecto adverso identificado durante el uso post-autorización.

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de nuca y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipóxica isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Ver el párrafo “Alteraciones visuales” de la sección 4.8.

7 Se ha notificado neuritis óptica prolongada tras la comercialización. Ver sección 4.4.

8 Ver sección 4.4.

9 Incluye disnea y disnea de esfuerzo.

10 Incluye lesión hepática inducida por medicamentos, hepatitis tóxica, daño  hepatocelular y hepatotoxicidad.

11 Incluye edema periorbital, edema de labio y edema de boca.

Descripción de algunas reacciones adversas

Alteraciones visuales

En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales (como visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera para los colores, cianopsia, trastorno del ojo, halo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, agudeza visual disminuida, claridad visual, defecto del campo visual, células fotantes en el vítreo y xantopsia) con voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver sección 4.4).

Reacciones dermatológicas

Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado reacciones adversas cutáneas graves (RACGs) durante el tratamiento con voriconazol, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (poco frecuente), necrolisis tóxica epidérmica (NET) (rara), reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara)  y eritema multiforme (rara) (ver sección 4.4).

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con Voriconazol Zentiva si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, como efélides, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel en pacientes tratados con voriconazol durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

Pruebas de función hepática

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global del aumento de las transaminasas >3 x ULN (no necesariamente constituían un acontecimiento adverso) fue del 18% (319/1.768) en los adultos y 25,8% (73/283) en los sujetos pediátricos que recibieron voriconazol para los usos terapéuticos y profilácticos agrupados. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

La mayoría de las alteraciones de las pruebas de función hepática se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo necesaria, en algunos casos, la suspensión del tratamiento.

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia, hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

Profilaxis

En un ensayo abierto, comparativo, multicéntrico, que comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin IFI probada o probable previa, se notificó la suspensión permanente del tratamiento con voriconazol debido a acontecimientos adversos en el 39,3% de los sujetos, frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de tratamiento con itraconazol. Los acontecimientos adversos hepáticos emergentes durante el tratamiento, provocaron la suspensión permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.

Población pediátrica

Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 288 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad (169) y de 12 a <18 años de edad (119) que recibieron voriconazol para uso profiláctico (183) y uso terapéutico (105) en ensayos clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en otros 158 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad en programas de uso compasivo. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en la población pediátrica fue similar al de los adultos. No obstante, se observó una mayor tendencia en la frecuencia de aumentos de las enzimas hepáticas, notificadas como acontecimientos adversos en ensayos clínicos en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos (14,2% de transaminasas elevadas en los pacientes pediátricos frente al 5,3% en los adultos). Los datos de la experiencia post-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)