El medicamento RETSEVMO 80 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos SELPERCATINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se resume la frecuencia integrada de RAM notificadas en pacientes tratados con selpercatinib en un estudio abierto, multicéntrico, de fase 1/2 de escalada de dosis (LIBRETTO-001) y en dos estudios comparativos, abiertos, multicéntricos y aleatorizados de fase 3 (LIBRETTO-431 y LIBRETTO-531). Las reacciones adversas al medicamento (RAM) graves más frecuentes (≥ 1,0%) son neumonía (5,3%), hemorragia (2,4%), dolor abdominal (2,1%), disminución del sodio en sangre (2,0%), diarrea (1,5%), hipersensibilidad (1,4%), vómitos (1,3%), aumento de la creatinina en sangre (1,3%), pirexia (1,3%), infecciones del tracto urinario (1,3%), aumento de la ALT (1,0%) y aumento de la AST (1,0%).

La suspensión permanente de Retsevmo para el tratamiento de los acontecimientos adversos surgidos con el tratamiento, independientemente de su relación causal, se produjo en el 8,8% de los pacientes. Las RAM más frecuentes que dieron lugar a la suspensión permanente (3 o más pacientes) fueron un aumento de la ALT (0,7%), fatiga (0,5%), un aumento de la AST (0,4%) aumento de la bilirrubina en sangre (0,3%), neumonía (0,3%), trombocitopenia (0,3%) hemorragia (0,3%) e hipersensibilidad (0,3%).

Tabla de reacciones adversas

La frecuencia y gravedad integradas de las RAM notificadas en los pacientes tratados con selpercatinib en el estudio LIBRETTO-001, LIBRETTO-431, y LIBRETTO-531 se muestran en la tabla 3.

Las RAM se categorizan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y frecuencia.

Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La mediana del tiempo de tratamiento con selpercatinib fue de 30,09 meses (estudio LIBRETTO-001), de 16,7 meses (estudio LIBRETTO-431) y de 14,9 meses (estudio LIBRETTO-531).

**Tabla** **** **3 Reacciones adversas al medicamento notificadas en pacientes que recibieron selpercatinib (N=1188)**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Término preferente de MedDRA**  **Frecuencia de cualquier grado**  **Frecuencia de grado** **≥ 3** 
        
 Infecciones e infestaciones  Infecciones del tracto urinarioa  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Neumoníab  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Trastornos del sistema inmunec  Hipersensibilidadd  Frecuentes  Frecuentes 
 Trastornos endocrinos  Hipotiroidismo  Muy frecuentes  - 
 Trastornos del metabolismo y la nutrición  Disminución del apetito  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefaleae  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Mareof  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Trastornos cardíacos  Electrocardiograma QT prolongadog  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Trastornos vasculares  Hipertensiónh  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
 Hemorragiai  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitisj  Frecuentes  Poco frecuentes 
 Quilotórax  Frecuentes  Poco frecuentes 
 Trastornos gastrointestinales  Diarreak  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Sequedad de bocal  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Dolor abdnominalm  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Estreñimiento  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Náuseas  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Vómitosn  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Estomatitiso  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Ascitis quilosap  Frecuentes  Poco frecuentes 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupciónq  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Epifisiólisis de la cabeza femoralr  Frecuentes  Frecuentes 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Disfunción eréctils  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Edemat  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Fatigau  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Pirexia  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Exploraciones complementariasv  AST elevada  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
 ALT elevada  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
 Calcio disminuido  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Recuento de linfocitos disminuido  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
 Recuento de glóbulos blancos disminuido  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Albúmina disminuida  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Creatinina elevada  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Sodio disminuido  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
 Fosfatasa alcalina elevada  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Plaquetas disminuidas  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Bilirrubina total elevada  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Recuento de neutrófilos disminuido  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Hemoglobina disminuida  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Magnesio disminuido  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Potasio disminuido  Muy frecuentes  Frecuentes 

a              Infecciones del tracto urinario incluyen infección del tracto urinario, cistitis, urosepsis, infección del tracto urinario por *escherichia*, pielonefritis por *escherichia*, infección renal, presencia de nitrito en la orina, pielonefritis, uretritis, infección del tracto urinario bacteriana e infección urogenital fúngica.

b              Neumonía incluye neumonía, infección pulmonar, neumonía por aspiración, empiema, consolidación pulmonar, infección pleural, neumonía bacteriana, neumonía estafilocócica, neumonía atípica, absceso pulmonar, neumonía por *pneumocystis jirovecii*, neumonía neumocócica, neumonía sincitial respiratoria viral, derrame pleural infeccioso y neumonía viral.

c              Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizaron por una erupción maculopapular precedida a menudo de fiebre con artralgias/mialgias asociadas, durante el primer ciclo de tratamiento del paciente (generalmente entre los días 7 y 21).

d              Hipersensibilidad incluye hipersensibilidad a medicamentos e hipersensibilidad.

e              Cefalea incluye cefalea, cefalea sinusal y cefalea tensional.

f              Mareo incluye mareo, vértigo, presíncope y mareo postural.

g              Electrocardiograma QT prolongado incluye electrocardiograma QT prolongado y electrocardiograma con intervalo QT anormal.

h              Hipertensión incluye hipertensión y aumento de la presión arterial.

i              Hemorragia incluye epistaxis, hemoptisis, contusión, hematuria, hemorragia rectal, hemorragia vaginal, hemorragia cerebral, hematoma traumático, presencia de sangre en la orina, hemorragia conjuntival, equimosis, sangrado gingival, hematoquecia, petequias, ampolla hemática, hematoma espontáneo, hematoma de la pared abdominal, hemorragia anal, angina bullosa hemorrágica, coagulación intravascular diseminada, hemorragia ocular, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal, hemorragia subcutánea, hemorragia hemorroidal, hematoma hepático, hemorragia intraabdominal, hemorragia bucal, hemorragia esofágica, hematoma pélvico, hematoma periorbitario, hemorragia periorbitaria, hemorragia faríngea, contusión pulmonar, púrpura, hematoma retroperitoneal, hemorragia cutánea, hemorragia subaracnoidea, divertículo intestinal hemorrágico, hematoma ocular, hematemesis, hemorragia, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia hepática, hemorragia laríngea, hemorragia gastrointestinal inferior, melena, menorragia, sangre oculta positiva, hemorragia postintervención, hemorragia postmenopáusica, hemorragia retiniana, hemorragia escleral, hemorragia subdural, hemotórax traumático, hemorragia tumoral, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia uterina, hematoma del sitio de punción del vaso, hemartrosis y hematoma.

j              Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis incluye enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, neumonitis por radiación, enfermedad pulmonar restrictiva, síndrome de dificultad respiratoria aguda, alveolitis, bronquiolitis, histiocitosis de células de Langerhans, lesión pulmonar por radiación, enfermedad pulmonar quística, infiltración pulmonar y opacidad pulmonar.

k              Diarrea incluye diarrea, incontinencia anal, urgencia defecatoria, movimientos intestinales frecuentes e hipermotilidad gastrointestinal.

l              Sequedad de boca incluye sequedad de boca y sequedad de las mucosas.

m              Dolor abdominal incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior, malestar abdominal, dolor abdominal inferior y dolor gastrointestinal.

n              Vómitos incluye vómitos, arcadas y regurgitación.

o              Estomatitis incluye estomatitis, ulceración de la boca, inflamación de la mucosa y ampollas en la mucosa oral.

p              Ascitis quilosa incluye *chylous ascites* y *ascites chylous* (términos *MedDRA LLTs* en inglés).

q              Erupción incluye sarpullido, sarpullido maculopapular, dermatitis, exfoliación cutánea, sarpullido macular, sarpullido eritematoso, urticaria, dermatitis alérgica, sarpullido exfoliativo, sarpullido papular, sarpullido morbiliforme, sarpullido pruriginoso, sarpullido vesicular, exantema en alas de mariposa, sarpullido folicular, sarpullido generalizado, sarpullido pustuloso y reacción cutánea.

r              Se ha observado con frecuencia (6,4%) epifisiólisis de la cabeza femoral en pacientes pediátricos (<18 años) tratados con selpercatinib (n=47).

s               Se ha observado disfunción eréctil muy frecuentemente (12,4%) en pacientes varones tratados con selpercatinib en los ensayos clínicos (n=986).

t              Edema incluye edema periférico, edema facial, edema periorbitario, hinchazón facial, edema localizado, hinchazón periférica, edema generalizado, edema de párpados, hinchazón ocular, linfoedema, edema genital, hinchazón escrotal, angioedema, edema ocular, edema, edema escrotal, edema cutáneo, hinchazón, edema orbitario, hinchazón testicular, hinchazón vulvovaginal, hinchazón orbitaria, edema del pene, hinchazón periorbitaria e hinchazón de párpados.

u              Fatiga incluye fatiga, astenia y malestar general.

v              Basado en pruebas de laboratorio. El porcentaje se calcula en función del número de pacientes con evaluación basal y al menos una evaluación posbasal como denominador.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en pacientes que reciben selpercatinib

*Elevaciones de las aminotransferasas (AST/ALT aumentadas)*

Según los hallazgos de laboratorio, se notificaron elevaciones de ALT y AST en un 59,4% y un 61% de los pacientes, respectivamente. Las elevaciones de ALT o AST de grado 3 o 4 fueron notificadas en el 14,1% y el 9,5% de los pacientes respectivamente.

La mediana del tiempo hasta la aparición del primer aumento de AST fue de 4,7 semanas (rango: 0,7; 227,9) y del primer aumento de ALT de 4,4 semanas (rango: 0,9; 186,1) en LIBRETTO-001, fue de 5,1 semanas (rango: 0,7; 88,1) para el aumento de AST, 5,1 semanas (rango: 0.7; 110,9) para el amento de ALT en LIBRETTO-431; y fue de 6,1 semanas (rango: 0,1; 85,1) para el aumento de AST, 6,1 semanas (rango: 0.1; 85,1) para el aumento de ALT en LIBRETTO-531.

Se recomienda la modificación de la dosis en los pacientes que desarrollan un aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 (ver sección 4.2).

*Prolongación del intervalo QT*

En los 837 pacientes del estudio LIBRETTO-001 a los que se les realizó un ECG, la revisión de los datos mostró que el 8,1% de los pacientes tenía un valor máximo de QTcF de >500 ms respecto a la situación inicial, y el 21,6% de los pacientes tenían un aumento máximo de >60 ms en los intervalos de QTcF respecto a la situación inicial. En los 156 pacientes del LIBRETTO-431 a los que se les realizó un ECG, el 5,1% de los pacientes tenía un valor máximo de QTcF de >500 ms respecto a la situación inicial, y el 16,7 % de los pacientes tenían un aumento máximo de >60 ms en los intervalos de QTcF respecto a la situación inicial. En los 191 pacientes del LIBRETTO-531 a los que se les realizó un ECG, el 3,7% de los pacientes tenía un valor máximo de QTcF de >500 ms respecto a la situación inicial y el 17,8% de los pacientes tenía un aumento máximo de >60 ms en los intervalos de QTcF respecto a la situación inicial.

En los estudios LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 y LIBRETTO-531, no se notificaron casos de *Torsade de pointes*, eventos de grado ≥3 o arritmias clínicamente significativas emergentes del tratamiento, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o aleteo ventricular. Se notificaron eventos mortales de muerte súbita y paro cardíaco en pacientes con antecedentes cardíacos significativos. Entodos los estudios, dos pacientes (0,2%) interrumpieron el tratamiento con selpercatinib debido a la prolongación del QT. Retsevmo puede requerir la interrupción o modificación de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Hipertensión*

En los 837 pacientes a los que se les midió la presión arterial en el estudio LIBRETTO-001, la mediana de incremento máximo de la presión sistólica respecto al valor inicial fue de 32 mm Hg (rango: -15, +100). Los resultados de la presión arterial diastólica fueron similares, pero los aumentos fueron de menor magnitud. En LIBRETTO-001, solo el 10,3% de los pacientes conservaron su grado inicial durante el tratamiento, el 40,7% tuvo un aumento de 1 grado, el 38,5% de 2 grados y el 9,8% de 3 grados. Se notificaron casos de hipertensión como acontecimiento adverso emergente del tratamiento en el 44,8% de los pacientes con antecedentes de hipertensión (28,2% con grado 3, 4) y en el 41,7% de los pacientes sin antecedentes de hipertensión (14,1% con grado 3, 4).

En los 154 pacientes tratados con selpercatinib a los que se les midió la presión arterial en LIBRETTO-431, el 23,4% de los pacientes tratados con selpercatinib conservaron su grado inicial durante el tratamiento, el 49,4% tuvo un aumento de 1 grado, el 22,7% tuvo un aumento de 2 grados y el 3,3% tuvo un aumento de 3 grados.

En los 192 pacientes tratados con selpercatinib a los que se les midió la presión arterial en LIBRETTO-531, el 20,8% de los pacientes tratados con selpercatinib conservaron su grado inicial durante el tratamiento, el 43,8% tuvo un aumento de 1 grado, el 27,6% tuvo un aumento de 2 grados y el 6,8% tuvo un aumento de 3 grados.

En conjunto, un total de 19,8% de los pacientes en LIBRETTO-001, 20,3% de los pacientes en LIBRETTO-431, y 19,2% de los pacientes en LIBRETTO-531, desarrollaron hipertensión de grado 3 (definida como presión arterial sistólica máxima superior a 160 mm Hg) emergente del tratamiento. Se notificó hipertensión de grado 4 emergente del tratamiento en el 0,1% de los pacientes en LIBRETTO-001, y no hubo ninguna notificación en LIBRETTO-431 ni LIBRETTO-531.

Dos pacientes (0,2%) suspendieron su tratamiento permanentemente debido a la hipertensión en LIBRETTO-001 y ninguno en LIBRETTO-431 ni LIBRETTO-531. Se recomienda la modificación de la dosis en los pacientes que desarrollan hipertensión (ver sección 4.2). Se debe suspender el tratamiento con selpercatinib de forma permanente si la hipertensión clínicamente significativa no se puede controlar con el tratamiento antihipertensivo (ver sección 4.4).

*Hipersensibilidad*

Los signos y síntomas de hipersensibilidad incluían fiebre, erupción y artralgias o mialgias con disminución simultánea de plaquetas o elevación de aminotransferasas.

En el estudio LIBRETTO 001, el 24,0% (201/837) de los pacientes tratados con selpercatinib habían recibido previamente inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1. En un total de 5,7% (48/837) de los pacientes que recibieron selpercatinib se produjo hipersensibilidad, incluida hipersensibilidad de grado 3 en 1,9% (16/837) de los pacientes.

De los 48 pacientes con hipersensibilidad en LIBRRETTO-001, el 54,2% (26/48) tenían CPNM y habían recibido previamente inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1.

La hipersensibilidad de grado 3 se produjo en el 3,5% (7/201) de los pacientes tratados previamente con inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 en LIBRETTO-001.

En LIBRETTO-001, la mediana del tiempo de inicio fue de 1,9 semanas (rango: 0,7 a 203,9 semanas): 1,7 semanas en pacientes con inmunoterapia previa anti-PD-1/PD-L1y 4,4 semanas en pacientes que no habían sido tratados con inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1.

En el estudio LIBRETTO-431 se reclutaron pacientes con CPNM avanzado o metastásico. En un total de 1,9% (3/158) de los pacientes que recibieron selpercatinib se produjo hipersensibilidad, incluida hipersensibilidad de grado 3 en el 0,6% (1/158) de los pacientes. En un análisis integrado de pacientes con CPNM que recibieron selpercatinib y que fueron tratados previamente con terapia anti-PD-1/PD-L1 en los estudios LIBRETTO-001 y LIBRETTO-431 (N=205), se produjo hipersensibilidad en el 16,6% de los pacientes, incluida hipersensibilidad ≥ grado 3 en el 5,9% de los pacientes.

En el estudio LIBRETTO-531 se reclutaron pacientes con CMT avanzado o metastásico. En un paciente (0,5% [1/193]) que recibió selpercatinib se produjo hipersensibilidad. Este único paciente experimentó hipersensibilidad de grado 3.

Retsevmo puede requerir la interrupción o modificación de la dosis (ver sección 4.2).

*Hemorragias*

En el 2,5% de los pacientes tratados con selpercatinib en los estudios LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 y LIBRETTO-531, se produjeron episodios hemorrágicos de grado ≥3. En LIBRETTO-001, se incluyen 4 pacientes (0,5%) con episodios hemorrágicos mortales, dos casos de hemorragia cerebral, un caso de hemorragia en el lugar de la traqueostomía y otro caso de hemoptisis. No se reportaron episodios hemorrágicos mortales en pacientes tratados con selpercatinib en LIBRETTO-431 ni LIBRETTO-531. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio fue de 34,1 semanas (rango: 0,1 a 234,6 semanas) en LIBRETTO-001, de 16,8 semanas (rango: 1,1 a 94,1 semanas) en LIBRETTO-431, y de 10,7 semanas (rango: 1,0 a 124,1 semanas) en LIBRETTO-531.

El tratamiento con selpercatinib se debe suspender de forma permanente en los pacientes con hemorragia potencialmente mortal o hemorragia grave recurrente (ver sección 4.2).

Información adicional sobre poblaciones especiales

*Población pediátrica*

Hubo 3 pacientes <18 años de edad (rango: 15 años-17 años) con CMT con mutación del gen RET en LIBRETTO-001. Hubo 8 pacientes < 18 años de edad (rango:12 años-17 años) con cáncer de tiroides con fusión del gen RET positiva en LIBRETTO-121. Hubo 1 paciente de 12 años de edad con CMT con mutación del gen RET en LIBRETTO-531.Se han notificado casos de epifisiólisis de la cabeza femoral en pacientes < 18 años de edad tratados con selpercatinib (ver sección 4.4). No se han identificado otros hallazgos de seguridad únicos en niños menores de 18 años.

*Pacientes de edad avanzada*

En el estudio LIBRETTO-001, el 24,7% de los pacientes que recibieron selpercatinib, tenían una edad entre ≥65 años y 74 años, el 8,6% entre 75 años y 84 años y el 1,0% ≥85 años. En el estudio LIBRETTO-431, el 26,6% de los pacientes que recibieron selpercatinib, tenían una edad entre ≥65 años y 74 años, el 9,5% entre 75 años y 84 años y el 1,3% ≥85 años. En el estudio LIBRETTO-531, el 20,2% de los pacientes que recibieron selpercatinib tenían una edad entre ≥65 años y 74 años, el 5,2% entre 75 años y 84 años y ninguno ≥85 años de edad. La frecuencia de acontecimientos adversos graves reportados fue mayor en los pacientes entre ≥65 años y 74 años (58,0%), 75 años y 84 años (62,5%), y ≥ 85 años (100,0%), que en los pacientes <65 años (46,7%) en el LIBRETO-001 y, entre ≥65 años y 74 años (38,1%), 75 años y 84 años (46,7%), ≥85 años (50,0%), que en los pacientes <65 años de edad (31,3%) en el LIBRETO-431. En LIBRETTO-531 la frecuencia de acontecimientos adversos graves reportados fue mayor en los pacientes entre 75 y 84 años (50%) que en los pacientes <65 años (20,8%) y de entre 65 y 74 años (17,9%).

En el estudio LIBRETTO-001, la frecuencia de acontecimientos adversos que condujo a la suspensión del tratamiento con selpercatinib fue mayor en los pacientes entre 65 años y 74 años (10,1%), 75 años y 84 años (19,4%) y ≥85 años (37,5%), que en los pacientes <65 años (7,6%). En el estudio LIBRETTO-431, la frecuencia de acontecimientos adversos que condujo a la suspensión del tratamiento con selpercatinib fue mayor en los pacientes entre 65 años y 74 años (14,3%), 75 años y 84 años (20,0%) que en los pacientes <65 años de edad (7,1%). Ningún paciente ≥85 años de edad suspendió el tratamiento con selpercatinib a causa de acontecimientos adversos. En LIBRETTO-531, la frecuencia de acontecimientos adversos que condujo a la suspensión del tratamiento con selpercatinib fue mayor en los pacientes entre 75 años y 84 años (10%), y ≥65 años y 74 años (7,7%) que en los pacientes <65 años de edad (3,5%).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)