El medicamento ODEFSEY 200 MG/25 MG/25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos EMTRICITABINA, RILPIVIRINA, TENOFOVIR ALAFENAMIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los estudios clínicos de pacientes sin tratamiento previo y que tomaron emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat fueron náuseas (11 %), diarrea (7 %) y cefalea (6 %). Y en pacientes sin tratamiento previo, que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con emtricitabina + tenofovir disoproxilo fumarato, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron náuseas (9%), mareos (8%), sueños anormales (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insomnio (5%).
No se identificaron nuevas reacciones adversas hasta la semana 96 en 2 estudios clínicos de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron desde emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato (FTC/RPV/TDF) a Odefsey (estudio GS‑US‑366‑1216) o desde efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (EFV/FTC/TDF) a Odefsey (estudio GS‑US‑366‑1160).
Tabla resumen de reacciones adversas
La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de seguridad de todos los estudios de fase II y III en los que 2.396 pacientes recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida administrado con elvitegravir + cobicistat como un comprimido de combinación de dosis fija, datos combinados obtenidos de 686 pacientes que recibieron rilpivirina 25 mg una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en los estudios controlados TMC278‑C209 y TMC278‑C215, 754 pacientes que recibieron Odefsey en los estudios GS‑US‑366‑1216 y GS‑US‑366‑1160, y la experiencia posterior a la comercialización.
Las reacciones adversas de la Tabla 2 se muestran según el sistema de clasificación de órganos y la mayor frecuencia observada. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) o poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).
Tabla 2: Tabla de reacciones adversas

 Frecuencia  Reacción adversa 
    
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 Frecuentes:  Disminución del recuento de leucocitos1, disminución de la hemoglobina1, disminución del recuento de plaquetas1 
 Poco frecuentes:  anemia2 
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 Poco frecuentes:  síndrome de reconstitución inmunitaria1 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 Muy frecuentes:  aumento del colesterol total (en ayunas)1, aumento del colesterol LDL (en ayunas)1 
 Frecuentes:  disminución del apetito1, aumento de triglicéridos (en ayunas)1 
 *Trastornos psiquiátricos* 
 Muy frecuentes:  insomnio1 
 Frecuentes:  depresión1, sueños anormales1,3, trastornos del sueño1, humor deprimido1 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 Muy frecuentes:  cefalea1,3, mareo1,3 
 Frecuentes:  somnolencia1 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Muy frecuentes:  náuseas1,3, aumento de la amilasa pancreática1 
 Frecuentes:  dolor abdominal1,3, vómitos1,3, aumento de la lipasa1, malestar abdominal1, sequedad de boca1, flatulencia3, diarrea3 
 Poco frecuentes:  dispepsia3 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 Muy frecuentes:  aumento de transaminasas (AST y/o ALT)1 
 Frecuentes:  aumento de la bilirrubina1 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Frecuentes:  erupción cutánea1,3 
 Poco frecuentes:  reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos4, angioedema5,6, prurito3, urticaria6 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 Poco frecuentes:  artralgia3 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 Frecuentes:  fatiga1,3 

1              Reacciones adversas identificadas a partir de estudios clínicos con rilpivirina.

2              Esta reacción adversa no se observó en los estudios clínicos de fase III de emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat o en estudios de fase III con Odefsey, pero fue identificada a partir de estudios clínicos o de la experiencia poscomercialización para emtricitabina cuando se utilizó con otros antirretrovirales.

3              Reacciones adversas identificadas a partir de estudios clínicos de productos que contienen emtricitabina + tenofovir alafenamida.

4              Reacción adversa identificada mediante la vigilancia poscomercialización para emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato.

5              Reacción adversa identificada mediante la vigilancia poscomercialización para productos con emtricitabina.

6              Reacción adversa identificada mediante la vigilancia poscomercialización para productos con tenofovir alafenamida.
Resultados anómalos de laboratorio
*Cambios en la creatinina sérica en pautas que contienen rilpivirina*

Los datos combinados de los estudios de fase III TMC278‑C209 y TMC278‑C215 con pacientes sin tratamiento previo también demuestran que la creatinina sérica aumentó y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) disminuyó durante 96 semanas de tratamiento con rilpivirina. La mayor parte de este aumento de la creatinina y la disminución de la TFGe se produjo durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. A lo largo de 96 semanas de tratamiento con rilpivirina se observaron unos cambios medios de 0,1 mg/dl (intervalo: ‑0,3 mg/dl a 0,6 mg/dl) para la creatinina y ‑13,3 ml/min/1,73 m2 (intervalo: ‑63,7 ml/min/1,73 m2 a 40,1 ml/min/1,73 m2) para la TFGe. En los pacientes que entraron en los estudios con insuficiencia renal leve o moderada, el aumento de la creatinina sérica observado fue similar a lo observado en pacientes con función renal normal. Estos aumentos no reflejan un cambio en la tasa real de filtración glomerular (TFG).
*Cambios en las pruebas de laboratorio de lípidos*

En estudios en pacientes sin tratamiento previo, que recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida (FTC + TAF) o emtricitabina + tenofovir disoproxilo fumarato (FTC + TDF), ambos administrados con elvitegravir + cobicistat como comprimidos de combinación de dosis fija, se observaron aumentos con respecto al valor basal en ambos grupos de tratamiento para los parámetros lipídicos en condiciones de ayuno de colesterol total, colesterol directo ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos en la semana 144. La mediana del aumento con respecto al valor basal de dichos parámetros fue mayor en los pacientes que recibieron FTC + TAF en comparación con los pacientes que recibieron FTC + TDF (p < 0,001 para la diferencia entre los grupos de tratamiento para el colesterol total en condiciones de ayuno, el colesterol LDL directo y HDL y los triglicéridos). La mediana (Q1, Q3) del cambio con respecto al valor basal en la semana 144 en el cociente colesterol total/colesterol HDL fue de 0,2 (‑0,3; 0,7) en pacientes que recibieron FTC + TAF y de 0,1 (‑0,4; 0,6) en pacientes que recibieron FTC + TDF (p = 0,006 para la diferencia entre los grupos de tratamiento).
El cambio de una pauta basada en TDF a Odefsey puede provocar ligeros aumentos en los parámetros lipídicos. En un estudio de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron desde FTC/RPV/TDF a Odefsey (estudio GS‑US‑366‑1216), se observaron aumentos desde el inicio en los valores en ayunas del colesterol total, colesterol LDL directo, colesterol HDL y triglicéridos en el brazo de Odefsey, y no se observaron cambios clínicamente significativos desde el inicio en la mediana de los valores en ayunas para el cociente colesterol total/colesterol HDL en ambos grupos de tratamiento, en la semana 96. En un estudio con pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron desde EFV/FTC/TDF a Odefsey (estudio GS‑US‑366‑1160), se observaron reducciones desde el inicio en los valores en ayunas del colesterol total y colesterol HDL en el grupo de Odefsey; no se observaron cambios clínicamente significativos desde el inicio en la mediana de los valores en ayunas para el cociente colesterol total/colesterol HDL, colesterol LDL directo o triglicéridos en ambos grupos de tratamiento en la semana 96.
*Cortisol*

En los estudios de fase III TMC278‑C209 y TMC278‑C215 combinados de pacientes sin tratamiento previo, en la semana 96, hubo una media del cambio global con respecto al valor basal de cortisol de ‑19,1 (‑30,85; ‑7,37) nmol/l en el grupo de rilpivirina y de ‑0,6 (‑13,29; 12,17) nmol/l en el grupo de efavirenz. En la semana 96, el cambio medio con respecto al valor basal en la concentración de cortisol estimulado por ACTH fue menor en el grupo de rilpivirina (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que en el grupo de efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Los valores medios para el grupo de rilpivirina tanto para el cortisol basal como el estimulado por ACTH en la semana 96, se mantuvieron dentro del intervalo normal. Estos cambios en los parámetros de seguridad suprarrenal no fueron clínicamente relevantes. No hubo signos ni síntomas clínicos que sugirieran insuficiencia suprarrenal o disfunción gonadal en adultos.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).
*Síndrome de reconstitución inmunitaria*

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune). No obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos eventos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
*Osteonecrosis*

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).
*Reacciones cutáneas graves*

Se han notificado reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos durante la experiencia poscomercialización de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato, incluidas erupciones acompañadas por fiebre, ampollas, conjuntivitis, angioedema, elevaciones en las pruebas de la función hepática y/o eosinofilia.
Población pediátrica
La seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida se evaluó a lo largo de 48 semanas en un estudio clínico abierto (GS‑US‑292‑0106) en el que 50 pacientes pediátricos infectados por el VIH‑1 de 12 a < 18 años de edad que nunca habían recibido tratamiento recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija. En este estudio, el perfil de seguridad en pacientes adolescentes fue similar al de los adultos (ver sección 5.1).
La evaluación de la seguridad de rilpivirina se basó en los datos a 48 semanas, de un estudio abierto de un solo grupo (TMC278‑C213) en 36 pacientes pediátricos de 12 a < 18 años y con un peso mínimo de 32 kg. Ningún paciente interrumpió la toma de rilpivirina debido a reacciones adversas. No se identificaron nuevas reacciones adversas en comparación a las observadas en adultos. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 o 2. Las reacciones adversas (todos los grados) muy frecuentes fueron cefalea, depresión, somnolencia y náuseas. No se informó de ningún resultado anómalo de laboratorio de grado 3‑4 para AST/ALT o reacciones adversas de grado 3‑4 de aumento de transaminasas (ver sección 5.1).
Otras poblaciones especiales
*Pacientes con insuficiencia renal*

La seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida se evaluó a lo largo de 144 semanas en un estudio clínico abierto (GS‑US‑292‑0112) en el que 248 pacientes infectados por el VIH‑1 que o bien nunca habían recibido tratamiento previo (n = 6), o bien eran pacientes virológicamente suprimidos (n = 242), con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada mediante el método de Cockcroft‑Gault [TFGeCG]: 30‑69 ml/min) recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fue similar al de los pacientes con función renal normal (ver sección 5.1).
La seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida se evaluó durante 48 semanas en un estudio clínico abierto, de un solo brazo (GS‑US‑292‑1825) en el que 55 pacientes infectados por VIH-1, virológicamente suprimidos y con nefropatía terminal (TFGeCG < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija. No se identificaron problemas de seguridad nuevos en pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis crónica tratados con emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija (ver sección 5.2).
*Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB*

La seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida [E/C/F/TAF]) se evaluó en 72 pacientes coinfectados por VIH/VHB que recibieron tratamiento para el VIH en un estudio clínico abierto (GS‑US‑292‑1249), hasta la semana 48, en el que los pacientes cambiaron de una pauta antirretroviral (que incluía TDF en 69 de 72 pacientes) a E/C/F/TAF. Según estos datos limitados, el perfil de seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija en pacientes coinfectados por VIH/VHB fue similar al de los pacientes monoinfectados por el VIH‑1.
En pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B o C que recibieron rilpivirina, la incidencia de elevación de enzimas hepáticas fue mayor que en los pacientes que recibieron rilpivirina y que no estaban coinfectados. La exposición farmacocinética de rilpivirina en pacientes coinfectados fue comparable a la de pacientes sin coinfección.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).