El medicamento INREBIC 100 mg CAPSULAS DURAS con los principios activos FEDRATINIB DIHIDROCLORURO MONOHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La información de la seguridad global de Inrebic se evaluó en los 608 pacientes que recibieron dosis continuas de Inrebic en los estudios clínicos de fase I, II y III.

Mielofibrosis primaria o secundaria (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)

En los estudios clínicos de pacientes con mielofibrosis (MF) primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera (MF post‑PV) o mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial (MF post‑TE) tratados con Inrebic 400 mg (N = 203), que incluían pacientes con exposición previa a ruxolitinib (N = 97; JAKARTA2), la mediana de la exposición se situó en 35,6 semanas (intervalo de 0,7 a 114,6 semanas) y la mediana del número de ciclos (1 ciclo = 28 días) iniciados fue de 9 ciclos. El 63 % de los 203 pacientes estuvieron expuestos durante 6 meses o más y el 38 %, durante 12 meses o más.

En los 203 pacientes con MF tratados con una dosis de 400 mg de Inrebic en los estudios clínicos, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron diarrea (67,5 %), náuseas (61,6 %) y vómitos (44,8 %). Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes fueron anemia (99,0 %) y trombocitopenia (68.5 %) según los valores analíticos (tabla 2). Las reacciones adversas graves más frecuentes en los pacientes con MF que recibieron 400 mg fueron anemia (2,5 % según los acontecimientos adversos notificados y no los valores analíticos) y diarrea (1,5 %). El 24 % de los pacientes que recibieron 400 mg de Inrebic suspendieron el tratamiento de forma permanente debido a acontecimientos adversos, independientemente de su causalidad.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas en los estudios clínicos durante todo el tratamiento (tabla 2) se dan según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clasificación de órganos del sistema, las reacciones adversas aparecen clasificadas por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (de ≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **2:** **** **Todas las** **r** **eacciones adversas por sistema de clasificación de órganos y término preferido**

 **Sistema de** **clasificación de órganos**  **Reacción adversa**

            ****  **Todos los grados**

            **frecuencia**
 **Infecciones e infestaciones**  Infección urinaria  Muy frecuentes 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Anemiaa  Muy frecuentes 
 Trombocitopeniaa  Muy frecuentes 
 Neutropeniaa  Muy frecuentes 
 Hemorragiab  Muy frecuentes 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Lipasa elevadaa  Muy frecuentes 
 Amilasa elevadaa  Muy frecuentes 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea  Muy frecuentes 
 Encefalopatía de Wernicke  Frecuentes 
 Mareo  Frecuentes 
 **Trastornos vasculares**  Hipertensión  Frecuentes 
 **Trastornos gastrointestinales**  Diarrea  Muy frecuentes 
 Vómitos  Muy frecuentes 
 Náuseas  Muy frecuentes 
 Estreñimiento  Muy frecuentes 
 Dispepsia  Frecuentes 
 **Trastornos hepatobiliares**  Alanina aminotransferasa elevadaa  Muy frecuentes 
 Aspartato aminotransferasa elevadaa  Muy frecuentes 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido**

            **conjuntivo**  Dolor óseo  Frecuentes 
 Espasmos musculares  Muy frecuentes 
 Dolor en las extremidades  Frecuentes 
 **Trastornos renales y urinarios**  Creatinina en sangre elevadaa  Muy frecuentes 
 Disuria  Frecuentes 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Fatiga/

            Astenia  Muy frecuentes 
 **Exploraciones complementarias**  Aumento de peso  Frecuentes 

MedDRA = Diccionario médico de actividades reguladoras

SMQ = consulta normalizada MedDRA (grupo de varios términos preferidos de MedDRA que engloban un concepto médico).

a La frecuencia se basa en el valor analítico.

b La hemorragia incluye cualquier tipo asociado a trombocitopenia que requiera una intervención clínica. La hemorragia se evalúa utilizando los términos de hemorragia de la SMQ de MedDRA (concepto amplio).

Descripción de algunas reacciones adversas

*Encefalopatía, incluida la encefalopatía de Wernicke*

Se notificaron casos graves de encefalopatía, incluido un caso de encefalopatía de Wernicke confirmada*,* en el 1,3 % (8/608) de los pacientes tratados con Inrebic en los estudios clínicos; 7 pacientes estaban tomando Inrebic a 500 mg diarios antes de la aparición de los signos neurológicos y presentaban factores de riesgo como malnutrición, acontecimientos adversos gastrointestinales y otros factores de riesgo que pueden causar deficiencia de tiamina. En un paciente tratado con Inrebic a 400 mg se determinó que presentaba encefalopatía hepática. La mayoría de los acontecimientos se resolvieron con algunos síntomas neurológicos residuales, entre ellos pérdida de memoria, deterioro cognitivo y mareos, con la excepción de un caso mortal (1/608; 0,16 %). Se trató de un paciente con cáncer de cabeza y cuello, metástasis cerebral, dificultad para comer y pérdida de peso que recibió fedratinib a 500 mg en un estudio para otra indicación (ver las secciones 4.2 y 4.4 para hallar orientación sobre el control y el tratamiento y la sección 4.9).

*Toxicidad gastrointestinal*

Las náuseas, los vómitos y la diarrea son algunas de las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Inrebic. De los pacientes con MF tratados con 400 mg de Inrebic, experimentaron diarrea el 68 % de los pacientes, náuseas el 62 % de los pacientes y vómitos el 45 % de los pacientes. Sufrieron diarrea, náuseas y vómitos de Grado 3 el 5 %, 0,5 % y 2 % de los pacientes respectivamente. La mediana del tiempo hasta la aparición de náuseas, vómitos, y diarrea de cualquier Grado fue de 2 días, y el 75 % de los casos se produjeron en el plazo de 3 semanas desde el inicio del tratamiento. Se notificaron interrupciones y reducciones de la dosis debido a toxicidad gastrointestinal en el 11 % y 9 % de los pacientes respectivamente. El 4 % de los pacientes suspendieron el tratamiento con 400 mg de Inrebic de forma permanente debido a toxicidad gastrointestinal (ver las secciones 4.2 y 4.4 para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).

*Anemia*

De los pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria tratados con 400 mg de Inrebic, el 52 % experimentaron anemia de Grado 3. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de un acontecimiento de anemia de Grado 3 fue de aproximadamente 60 días, y el 75 % de los casos se produjeron en el plazo de 4 meses desde el inicio del tratamiento. El 58 % de los pacientes tratados con 400 mg de Inrebic recibieron transfusiones de eritrocitos y el 1,5 % de los pacientes suspendieron el tratamiento con 400 mg de Inrebic de forma permanente debido a anemia (ver las secciones4.2 y 4.4 para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).

*Trombocitopenia*

De los pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria tratados con 400 mg de Inrebic, el 14 % y el 9 % experimentaron trombocitopenia de Grado 3 y de Grado 4 respectivamente. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de un acontecimiento de trombocitopenia de Grado 3 o 4 fue de aproximadamente 70 días, y el 75 % de los casos se produjeron en el plazo de 7 meses desde el inicio del tratamiento. El 9 % de los pacientes tratados con 400 mg de Inrebic recibieron transfusiones de plaquetas. El 11 % de los pacientes experimentaron hemorragia (asociada a trombocitopenia) que requirió intervención clínica. El 3 % de los pacientes suspendieron el tratamiento de forma permanente debido a trombocitopenia (ver las secciones 4.2 y 4.4 para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).

*Neutropenia*

El 3,5 % de los pacientes experimentaron neutropenia de Grado 4 y el 0,5 % notificaron interrupción de la dosis debido a neutropenia (ver las secciones 4.2 y 4.4 para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).

*Toxicidad hepática*

El 52 % y el 59 % de los pacientes tratados con 400 mg de Inrebic experimentaron elevaciones de los niveles de ALT y AST (todos los Grados) respectivamente, el 3 % y el 2 % fue de Grado 3 o 4 respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de elevación de la aminotransferasa de cualquier Grado fue de aproximadamente 1 mes, y el 75 % de los casos se produjeron en el plazo de 3 meses desde el inicio del tratamiento (ver las secciones 4.2 y 4.4 para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).

*Niveles elevados de amilasa/lipasa*

El 24 % y el 40 % de los pacientes con MF tratados con Inrebic experimentaron elevaciones de la amilasa y/o la lipasa (todos los Grados) respectivamente. La mayoría de estos acontecimientos fueron de Grado 1 o 2, y el 2,5 % y 12 % fueron de Grado 3/4 respectivamente (ver sección 4.2). La mediana de tiempo hasta la aparición de elevación de la amilasa o lipasa de cualquier Grado fue de 16 días, y el 75 % de los casos se produjeron en el plazo de 3 meses desde el inicio del tratamiento. El 1,0 % de los pacientes que recibieron 400 mg de Inrebic suspendieron el tratamiento de forma permanente debido a elevaciones de la amilasa y/o la lipasa (ver las secciones 4.2 y 4.4 para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).

*Niveles elevados de creatinina*

El 74 % de los pacientes con MF que tomaron 400 mg de Inrebic experimentaron elevaciones de los niveles de creatinina (todos los Grados). Por lo general, estas elevaciones fueron acontecimientos de Grado 1 o 2 asintomáticos, y en el 3 % de los pacientes se observaron elevaciones de Grado 3. La mediana de tiempo hasta la aparición de elevación de la creatinina de cualquier Grado fue de 27 días, y el 75 % de los casos se produjeron en el plazo de 3 meses desde el inicio del tratamiento. El 1 % y 0,5 % de los pacientes notificaron interrupciones y reducciones de la dosis debido a elevación de la creatinina respectivamente. El 1,5 % de los pacientes tratados con 400 mg de Inrebic suspendieron el tratamiento de forma permanente debido a elevación de la creatinina (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del ~~sistema nacional de notificación incluido en el~~ sistema nacional de notificación incluido en el ~~Apéndice V~~[Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).