El medicamento PERIFEM 2 mg/10 mg COMPRIMIDOS con los principios activos ESTRADIOL VALERATO, ESTRADIOL VALERATO, MEDROXIPROGESTERONA ACETATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Las reacciones adversas son más frecuentes en los primeros meses de tratamiento.

El porcentaje general de pacientes tratadas que pueden sufrir una reacción adversa es del 15-20%. Estas reacciones adversas son normalmente leves y disminuyen con el tiempo de tratamiento. En los ensayos clínicos las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (más del 10% de las pacientes) fueron cefalea y mastodinia.

En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas asociadas a las terapias hormonales sustitutivas clasificadas por órganos-sistemas:

 **Clasificación órganos-sistemas**  ***Frecuentes***

            (≥ 1/100 a < 1/10)  ***Poco frecuentes***

            (≥ 1/1 000 a < 1/100)  ***Raras***

            (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)  ***F*** ***recuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponible*** ***s)*** 
          
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)    Neoplasia benigna de mama, neoplasia endometrial benigna    Fibroides uterinos 
 Trastornos del sistema inmunológico    Reacción de hipersensibilidad    Empeoramiento de un angioedema (hereditario y adquirido) 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Edema, aumento de peso, disminución de peso  Apetito aumentado, hipercolesterolemia1     
 Trastornos psiquiátricos  Depresión, nerviosismo, letargia  Ansiedad, insomnio, apatía, labilidad emocional, concentración alterada, cambio de estado de ánimo y de la libido, euforia1, agitación1     
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea, mareo  Migraña, parestesia, temblor     
 Trastornos oculares    Alteración visual, ojo seco1  Intolerancia a las lentes de contacto   
 Trastornos cardiacos    Palpitaciones     
 Trastornos vasculares  Sofocos  Hipertensión1, flebitis superficial1, purpura1  Trombosis venosa (p.ej. trombosis venosa profunda de la pierna o pélvica y embolia pulmonar)2  Enfermedad isquémica cerebral 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Disnea1, rinitis1     
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas, vómitos, calambre estomacal, flatulencia  Estreñimiento, dispepsia1, diarrea1, trastorno rectal1    Dolor abdominal, abultamiento (distensión abdominal) 
 Trastornos hepatobiliares      Cambios en la función hepática y el flujo biliar  Ictericia colestática 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupción, prurito  Acné, alopecia, piel seca, trastorno de las uñas1, nódulo en la piel1, hirsutismo1, eritema nudoso, urticaria    Eczema, dermatitis de contacto 
 Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido conjuntivo    Trastornos articulares, calambres musculares     
 Trastornos renales y urinarios    Aumento del número de micciones/de la urgencia urinaria, incontinencia urinaria1, cistitis1, cambio de color de la orina1, hematuria1     
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Dolor de mama/tensión mamaria, sangrado o manchado vaginal imprevisto, secreción vaginal, trastorno de vulva/vaginal, trastorno menstrual  Aumento del tamaño de la mama, dolor mamario a la palpación, hiperplasia endometrial, trastorno uterino1  Dismenorrea, síndrome premenstrual   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Sudoración aumentada  Fatiga, prueba de laboratorio anormal1, astenia1, fiebre1, síndrome gripal1, malestar general1     

1 Se han descrito casos individuales en ensayos clínicos. Dada la pequeña cantidad de población estudiada (n = 611) no se puede determinar basándose en los resultados, si la frecuencia es poco frecuente o rara.

2 Ver secciones 4.3 y 4.4.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógenos/progestágenos:

- Infarto de miocardio y accidente cardiovascular (ver sección 4.4)
- Enfermedad de la vesícula biliar
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular
- Pancreatitis (ver sección 4.4)
- Probable demencia en pacientes mayores de 65 años (ver la sección 4.4)
- Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, por ejemplo cáncer de endometrio
- Tromboembolismo venoso, por ejemplo trobosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, más frecuente entre usuarias de THS que entre las mujeres no usuarias. Para mayor información ver secciones 4.3 y 4.4

**Riesgo de cáncer de mama**

- Se ha notificado un aumento del riesgo hasta 2 veces mayor de un diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que tomaron terapia combinada de estrógeno-progestágeno durante más de 5 años.

- El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.

- El nivel de riesgo depende de la duración del uso (ver sección 4.4).

- Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WIH) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos**

**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5** **años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años (50-54 años)\*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS después de 5 años 
        
 **THS con estrógeno solo** 
 50  13,3  1,2  2,7 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  13,3  1,6  8,0 

\*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10** **** **años de uso en mujeres con IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10 años (50-59 años)\*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS después de 10 años 
        
 **THS con estrógeno solo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 

\*Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

**Ensayo WHI en EEUU – Riesgo adicional de cáncer de mama tras 5** **años de uso**

 Rango

          de edad (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres en grupo placebo en un período de 5 años  Cociente de riesgo e

          IC 95%  Casos adicionales por cada 1000 usuarias de THS en un período de 5 años (IC 95% ) 
        
 **Estrógenos conjugados equinos (estrógeno solo)** 
 50 - 79  21  0,8 (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0)\* 
 **Estrógenos conjugados equinos + medroxiprogesterona acetato**

          **(estrógeno y progestageno)** *‡* 
 50 - 79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 

‡ Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio no hubo aumento de riesgo evidente durante los primeros 5 años de tratamiento. Después de 5 años el riesgo era más alto que en las no usuarias.

*3 Ensayo WHI en mujeres histerectomizadas, que no mostró un aumento de riesgo de cáncer de mama en dichas mujeres.*
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de cáncer endometrial**

Mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas

El riesgo de padecer cáncer endometrial en mujeres no histerectomizadas no usuarias de THS es de aproximadamente 5 de cada 1 000 mujeres. En mujeres no histerectomizadas, no está recomendado el uso de THS con estrógenos solos ya que éstos incrementan el riesgo de cáncer endometrial (ver sección 4.4). Dependiendo de la duración del tratamiento con estrógenos solos y de la dosis, los estudios epidemiológicos muestran que el incremento del riesgo de cáncer endometrial comprende entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados de cada 1000 mujeres de edad entre los 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a la terapia con estrógenos solos durante, al menos, 12 días por ciclo puede reducir este riesgo. En el estudio Million Women Study se muestra que el uso de THS combinada (secuencial o continua) en un período de 5 años no produce un aumento del riesgo de cáncerde endometrio (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

**Cáncer de ovario**

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

**Riesgo de tromboembolismo venoso**

La THS se asocia con el aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con terapia hormonal (ver sección 4.4). Los datos de los ensayos WHI se presentan a continuación:

**Ensayo WHI – Riesgo adicional de TEV tras 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres en grupo placebo en un período de 5 años  Cociente de riesgo e IC 95%  Casos adicionales por cada 1000 usuarias de THS 
        
 **Estrógeno solo (oral)\*** 
 50 - 59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (-3 – 10) 
 **Combinación de estrógeno-progestágeno** **(oral)** 
 50 - 59  4  2,3 (1,2 – 4,3)  5 (1 – 13) 

*\* Ensayo en mujeres histerectomizadas.*

**Riesgo de enfermedad de las arterias coronarias**

- El riesgo de enfermedad de las arterias coronarias es ligeramente mayor en las usuarias de THS combinada estrógeno-progestágeno a partir de los 60 años de edad (ver sección 4.4).

**Riesgo de** **ictus isquémico**

- La terapia con estrógeno solo y las terapias combinadas de estrógeno-progestágeno, están asociadas con un aumento del riesgo relativo de ictus isquémico de hasta 1,5 veces. El riesgo de ictus hemorrágico no se incrementa durante el uso de la THS.

- Este riesgo relativo no depende de la edad o la duración del uso, sin embargo, como el riesgo basal está claramente relacionado con la edad, el riesgo total de ictus en mujeres en THS aumenta con la edad (ver sección 4.4).

**Ensayo combinado WHI – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico** ***\**** **tras 5** **años de uso**

 Rango

          de edad (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres en grupo placebo en un período de 5 años  Cociente de riesgo e

          IC 95%  Casos adicionales por

          cada 1000 usuarias de THS en un período de 5 años 
        
 50 - 59  8  1,3 (1,1 – 1,6)  3 (1 - 5) 

*\* No se diferenció entre el ictus isquémico y el ictus hemorrágico.*

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es/).