El medicamento EMPLICITI 400 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos ELOTUZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Los datos de seguridad de elotuzumab han sido evaluados en un total de 682 pacientes con mieloma múltiple tratados con elotuzumab en combinación con lenalidomida y dexametasona (451 pacientes), con bortezomib y dexametasona (103 pacientes) o pomalidomida y dexametasona (128 pacientes) a partir de datos recogidos de 8 ensayos clínicos. La mayoría de reacciones adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 ó 2).

La reacción adversa más grave que se puede producir durante el tratamiento con elotuzumab es la neumonía.

Las reacciones adversas más frecuentes (ocurren en > 10% de los pacientes) con el tratamiento con elotuzumab fueron RRPs, diarrea, herpes zoster, nasofaringitis, tos, neumonía, infección del tracto respiratorio superior, linfopenia y pérdida de peso.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 5 se presentan las reacciones adversas notificadas en 682 pacientes con mieloma múltiple que fueron tratados con elotuzumab en 8 ensayos clínicos.

Estas reacciones se presentan según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **5:** **** **Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con Empliciti**

 **Sistema de Clasificación de Órganos**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia global**  **Frecuencia Grado** **3/4** 
        
 *Infecciones e infestaciones*  Neumoníaa  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Herpes zosterb  Frecuentes  Poco frecuentes 
 Infección del tracto respiratorio superior  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Nasofaringitis  Muy frecuentes  No conocida 
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*  Linfopeniac  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Leucopenia  Frecuentes  Frecuentes 
 *Trastornos del sistema inmunológico*  Reacción anafiláctica  Poco frecuentes  Poco frecuentes 
 Hipersensibilidad  Frecuentes  Poco frecuentes 
 *Trastornos psiquiátricos*  Trastornos del humor  Frecuentes  No conocida 
 *Trastornos del sistema nervioso*  Cefalea  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Hipoestesia  Frecuentes  Poco frecuentes 
 *Trastornos vasculares*  Trombosis venosa profunda  Frecuentes  Frecuentes 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*  Tosd  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 Dolor orofaríngeo  Frecuentes  No conocida 
 *Trastornos gastrointestinales*  Diarrea  Muy frecuentes  Frecuentes 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*  Sudores nocturnos  Frecuentes  No conocida 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*  Dolor torácico  Frecuentes  Frecuentes 
 Fatiga  Muy frecuentes  Frecuentes 
 Fiebre  Muy frecuentes  Frecuentes 
 *Exploraciones complementarias*  Pérdida de peso  Muy frecuentes  Poco frecuentes 
 *Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos*  Reacción relacionada con la perfusión  Frecuentes  Poco frecuentes 

a El término neumonía es una agrupación de los siguientes términos: neumonía, neumonía atípica, bronconeumonía, neumonía lobar, neumonía bacteriana, neumonía fúngica, neumonía gripal, y neumonía por neumococo.

b El término herpes zoster es una agrupación de los siguientes términos: herpes zoster, herpes oral, e infección por virus herpes.

c El término linfopenia incluye los siguientes términos: linfopenia y recuento disminuido de linfocitos.

d El término tos incluye los siguientes términos: tos, tos productiva, y tos por síndrome de vía aérea superior.

En la tabla 6 se muestran las frecuencias ajustadas a la exposición para las reacciones adversas (todos los Grados y Grado 3/4) en el Estudio CA204004, un ensayo clínico en pacientes con mieloma múltiple que comparó el tratamiento de Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona (N = 318) frente a lenalidomida y dexametasona (N = 317).

**Tabla** **** **6:** **** **CA204004 Frecuencias ajustadas a la exposición de reacciones adversas en pacientes tratados con Empliciti frente a pacientes tratados con lenalidomida y dexametasona [incluye notificaciones múltiples en todos los pacientes tratados]**

   **Empliciti +**            **Lenalidomida y Dexametasona**            **N** **** **=** **** **318**  **Lenalidomida y Dexametasona**                        **N** **** **=** **** **317**   
        
   **Todos los grados**  **Grados** **** **3/4**  **Todos los grados**  **Grados** **** **3/4**   
 **Reacción adversa**  **Número de aconte** **­** **cimien** **­** **tos**  **Tasa (tasa de inciden** **­** **cia/100 pacientes año)**  **Número de aconte** **­** **cimien** **­** **tos**  **Tasa (tasa de inciden** **­** **cia/100 pacientes año)**  **Número de aconte** **­** **cimien** **­** **tos**  **Tasa (tasa de inciden** **­** **cia/100 pacientes año)**  **Número de aconte** **­** **cimien** **­** **tos**  **Tasa (tasa de inci** **­** **den** **­** **cia/100 pacientes año)** 
 Diarrea  303  59,2  19  3,7  206  49,3  13  3,1 
 Fiebre  220  43,0  8  1,6  116  27,7  10  2,4 
 Fatiga  205  40,0  33  6,4  145  34,7  26  6,2 
 Tosa  170  33,2  1  0,2  85  20,3  ‑  ‑ 
 Nasofaringitis  151  29,5  ‑  ‑  116  27,7  ‑  ‑ 
 Infección del tracto respiratorio superior  129  25,2  2  0,4  95  22,7  4  1,0 
 Linfopeniab  90  17,6  65  12,7  57  13,6  31  7,4 
 Cefalea  88  17,2  1  0,2  40  9,6  1  0,2 
 Neumoníac  80  15,6  54  10,5  54  12,9  34  8,1 
 Leucopenia  70  13,7  19  3,7  65  15,5  21  5,0 
 Herpes zosterd  51  10,0  5  1,0  24  5,7  3  0,7 
 Dolor orofaríngeo  45  8,8  ‑  ‑  17  4,1  ‑  ‑ 
 Pérdida de peso  44  8,6  4  0,8  20  4,8  ‑  ‑ 
 Sudores nocturnos  31  6,1  ‑  ‑  12  2,9  ‑  ‑ 
 Dolor torácico  29  5,7  2  0,4  12  2,9  1  0,2 
 Trombosis venosa profunda  26  5,1  18  3,5  12  2,9  7  1,7 
 Hipoestesia  25  4,9  1  0,2  12  2,9  ‑  ‑ 
 Trastornos del humor  23  4,5  ‑  ‑  8  1,9  ‑  ‑ 
 Hipersensibilidad  10  2,0  ‑  ‑  4  1,0  1  0,2 

a El término tos incluye los siguientes términos: tos, tos productiva, y tos por síndrome de vía aérea superior.

b El término linfopenia incluye los siguientes términos: linfopenia y recuento disminuido de linfocitos.

c El término neumonía es una agrupación de los siguientes términos: neumonía, neumonía atípica, bronconeumonía, neumonía lobar, neumonía bacteriana, neumonía fúngica, neumonía gripal, y neumonía por neumococo.

d El término herpes zoster es una agrupación de los siguientes términos: herpes zoster, herpes oral, e infección por virus herpes.

En la tabla 7 se muestran las frecuencias ajustadas a la exposición para las reacciones adversas (todos los Grados y Grado 3/4) en el Estudio CA204125, un ensayo clínico en pacientes con mieloma múltiple que comparó el tratamiento de Empliciti en combinación con pomalidomida y dexametasona (N = 60) frente a pomalidomida y dexametasona (N = 55).

**Tabla** **** **7:** **** **CA204125 Frecuencias ajustadas a la exposición de reacciones adversas en pacientes tratados con Empliciti frente a pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona [incluye notificaciones múltiples en todos los pacientes tratados]**

   **Empliciti +**          **Pomalidomida y Dexametasona**          **N** **** **=** **** **60**  **Pomalidomida y Dexametasona**                    **N** **** **=** **** **55** 
      
   **Todos los grados**  **Grado** **** **3/4**  **Todos los grados**  **Grado** **** **3/4** 
 **Reacción adversa**  **Número de aconte** **­** **cimien** **­** **tos**  **Tasa (tasa de** **inciden** **­** **cia** **/** **100 pacientes año)**  **Número de** **aconte** **­** **cimien** **­** **tos**  **Tasa (tasa de** **inciden** **­** **cia** **/100 pacientes año)**  **Número de** **aconte** **­** **cimien** **­** **tos**  **Tasa (tasa de** **inciden** **­** **cia** **/100 pacientes año)**  **Número de** **aconte** **­** **cimien** **­** **tos**  **Tasa (tasa de** **inciden** **­** **cia** **/** **100 pacientes año)** 
 Tosa  12  25,2  1  2,1  9  26,2  -  - 
 Nasofaringitis  12  25,2  -  -  10  29,1  -  - 
 Infección del tracto respiratorio superior  9  18,9  -  -  10  29,1  1  2,9 
 Leucopenia  13  27,3  9  18,9  3  8,7  2  5,8 
 Linfopeniab  10  21,0  6  12,6  1  2,9  1  2,9 
 Neumoníac  6  12,6  4  8,4  9  26,2  8  23,3 
 Herpes zosterd  5  10,5  -  -  3  8,7  -  - 
 Reacción relacionada con la perfusión  2  4,2  1  2,1  1  2,9  -  - 
 Dolor torácico  2  4,2  -  -  1  2,9  -  - 
 Sudores nocturnos  1  2,1  -  -  -  0,0  -  - 
 Hipoestesia  1  2,1  -  -  1  2,9  -  - 
 Trastornos del humor  1  2,1  -  -  1  2,9  -  - 

a El término tos incluye los siguientes términos: tos, tos productiva, y tos por síndrome de vía aérea superior.

b El término linfopenia incluye los siguientes términos: linfopenia y recuento disminuido de linfocitos.

c El término neumonía es una agrupación de los siguientes términos: neumonía, neumonía atípica, bronconeumonía, neumonía lobar, neumonía bacteriana, neumonía fúngica, neumonía gripal, y neumonía por neumococo.

d El término herpes zoster es una agrupación de los siguientes términos: herpes zoster, herpes oral, infección por virus herpes y herpes zoster oftálmico.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*RRPs*

En los ensayos clínicos de pacientes con mieloma múltiple, se notificaron RRPs en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona (N = 318) que recibieron medicación previa y el 3% de los pacientes tratados con Empliciti en combinación con pomalidomida y dexametasona (N = 60) que recibieron medicación previa (ver la sección 4.4). La frecuencia de RRPs leves a moderadas fue > 50% en pacientes que no recibieron medicación previa. Todas las notificaciones de RRPs fueron ≤ Grado 3. Las RRPs de Grado 3 se produjeron en el 1% de los pacientes. En el estudio CA204004, los síntomas más frecuentes de una RRP incluyeron fiebre, escalofríos, e hipertensión. El cinco por ciento (5%) de los pacientes requirieron interrumpir la administración de Empliciti durante una mediana de 25 minutos debido a RRPs, y el 1% de los pacientes discontinuaron debido a RRPs. De los pacientes que experimentaron una RRP, el 70% (23/33) tuvieron la reacción durante la primera dosis. En el estudio CA204125, todas las RRPs notificadas ocurrieron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron ≤ Grado 2.

*Infecciones*

La incidencia de infecciones, incluyendo neumonía, fue mayor con el tratamiento con Empliciti que con el control (ver la sección 4.4). En un ensayo clínico de pacientes con mieloma múltiple (CA204004), se notificaron infecciones en el 81,4% de los pacientes del brazo de Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona (N = 318) y el 74,4% en el brazo de lenalidomida y dexametasona (N = 317). Se notificaron infecciones de Grado 3‑4 en el 28% y 24,3% de los pacientes tratados con Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona y tratados con lenalidomida y dexametasona, respectivamente. Las infecciones mortales fueron poco frecuentes y se notificaron en el 2,5% de los pacientes tratados con Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona y en el 2,2% de los pacientes tratados con lenalidomida y dexametasona. La incidencia de neumonía fue mayor en el brazo de Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona en comparación con el brazo de lenalidomida y dexametasona, notificándose el 15,1% frente al 11,7% con un desenlace mortal en el 0,6% frente al 0% de los casos, respectivamente.

En un ensayo clínico de pacientes con mieloma múltiple (CA204125), se notificaron infecciones en el 65% de los pacientes del brazo de Empliciti en combinación con pomalidomida y dexametasona (N = 60) y el 65,5% en el brazo de pomalidomida y dexametasona (N = 55). Se notificaron infecciones de Grado 3‑4 en el 13,3% y 21,8% de los pacientes tratados con Empliciti en combinación con pomalidomida y dexametasona y tratados con pomalidomida y dexametasona, respectivamente. Se notificaron infecciones mortales (p.ej., infecciones de Grado 5) en el 5% de los pacientes tratados con Empliciti en combinación con pomalidomida y dexametasona y en el 3,6% de los pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona.

*SNPs*

La incidencia de SNPs fue mayor en el tratamiento con Empliciti que con el control (ver la sección 4.4). En el ensayo clínico de pacientes con mieloma múltiple (CA204004), se notificaron SNPs invasivas en el 6,9% de los pacientes del brazo de Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona (N = 318) y el 4,1% en el brazo de lenalidomida y dexametasona (N = 317). Se sabe que las SNPs están asociadas con la exposición a lenalidomida lo cual se hace extensivo a pacientes tratados con Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona. La tasa de neoplasias hematológicas fue la misma entre los dos brazos de tratamiento (1,6%). Se notificaron tumores sólidos en el 2,5% y 1,9% de los pacientes tratados con Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona, y con lenalidomida y dexametasona, respectivamente. Se notificó cáncer de piel no‑melanoma en el 3,1% y 1,6% de los pacientes tratados con Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona, y con lenalidomida y dexametasona, respectivamente.

En el estudio CA204125 no se notificaron acontecimientos de SNP en pacientes tratados en el brazo de estudio de Empliciti en combinación con pomalidomida y dexametasona (N = 60) y 1 (1,8%) en el brazo de pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona (N = 55).

*Trombosis venosa profunda*

En un ensayo clínico de pacientes con mieloma múltiple (CA204004), se notificaron trombosis venosas profundas en el 7,2% de los pacientes del brazo de Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona (N = 318) y el 3,8% en el brazo de lenalidomida y dexametasona (N = 317). Entre los pacientes tratados con aspirina, se notificaron trombosis venosas profundas en el 4,1% de los pacientes del brazo de Empliciti en combinación con lenalidomida y dexametasona (E‑Ld) y el 1,4% en el brazo de lenalidomida y dexametasona (Ld). Las tasas de trombosis venosas profundas observadas en los brazos de tratamiento fueron similares en pacientes a los que se administró profilaxis con heparina de bajo peso molecular (2,2% en ambos brazos de tratamiento), mientras que las tasas en pacientes a los que se administraron antagonistas de la vitamina K fueron del 0% en pacientes del brazo E‑Ld y del 6,7% en el brazo Ld.

*Inmunogenicidad*

Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad a Empliciti.

De los 390 pacientes de cuatro ensayos clínicos que fueron tratados con Empliciti y evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑producto, 72 pacientes (18,5%) dieron valores positivos para anticuerpos anti‑medicamento emergentes al tratamiento mediante el ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL). Se detectaron anticuerpos neutralizantes en 19 de 299 pacientes en el estudio CA204004. En la mayoría de los pacientes, la inmunogenicidad se produjo pronto en el tratamiento y fue transitoria, resolviéndose entre 2 y 4 meses. No hubo una evidencia causal clara de perfiles alterados en los datos de farmacocinética, eficacia o toxicidad, por el desarrollo de anticuerpos anti‑medicamento, basándose en los análisis de población farmacocinéticos y de exposición‑respuesta.

De los 53 pacientes del estudio CA204125 que fueron tratados con Empliciti y evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑producto, 19 pacientes (36%) dieron valores positivos, de los cuales 1 paciente dio valor positivo persistente, para anticuerpos anti‑medicamento emergentes al tratamiento mediante el ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL). En estos 19 pacientes, los anticuerpos anti-producto aparecieron en los 2 primeros meses del inicio del tratamiento con Empliciti. En 18 (95%) de estos 19 pacientes, los anticuerpos anti-producto se resolvieron de 2 a 3 meses . Se detectaron anticuerpos neutralizantes en 2 de los 53 pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)