El medicamento NPLATE 500 microgramos POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE con los principios activos ROMIPLOSTIM tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, la incidencia global de todas las reacciones adversas en pacientes tratados con romiplostim fue de 91,5% (248/271). La duración media de exposición a romiplostim en esta población en estudio fue de 50 semanas.

Las reacciones adversas de mayor gravedad que pueden ocurrir durante el tratamiento con Nplate incluyen recurrencia de trombocitopenia y sangrado después del cese del tratamiento, aumento de la reticulina en la médula ósea, complicaciones trombóticas/tromboembólicas, errores de medicación y progresión de SMD existente a LMA. Las reacciones adversas más frecuentes observadas incluyen reacciones de hipersensibilidad (incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema) y cefalea.

Listado tabulado de acontecimientos adversos

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia y según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de incidencia.

 **Clasificación de**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **órganos del sistema**       
 **MedDRA**       
 Infecciones e infestaciones  Infección del tracto

          respiratorio superior Rinitis\*\*\*  Gastroenteritis      Faringitis\*\*\*

          Conjuntivitis\*\*\*

          Infección en el oído\*\*\*

          Sinusitis\*\*\*/\*\*\*\*

          Bronquitis\*\*\*\*  Gripe

          Infección localizada Nasofaringitis 
 Neoplasias benignas,      Mieloma múltiple 
 malignas y no      Mielofibrosis 
 especificadas       
 (incluyendo quistes y       
 pólipos)       
 Trastornos de la    Trastornos de la  Anemia aplásica 
 sangre y del sistema    médula ósea\*  Insuficiencia de la médula 
 linfático    Trombocitopenia\*  ósea 
     Anemia  Leucocitosis 
       Esplenomegalia 
       Trombocitanemia 
       Recuento plaquetario 
       aumentado 
       Recuento plaquetario anormal 
 Trastornos del  Hipersensibilidad\*\*  Angioedema   
 sistema inmunológico       
 Trastornos del      Intolerancia al alcohol 
 metabolismo y de la      Anorexia 
 nutrición      Pérdida de apetito 
       Deshidratación 
       Gota 
 Trastornos    Insomnio  Depresión 
 psiquiátricos      Sueños anormales 
 Trastornos del  Cefalea  Mareos  Clonus 
 sistema nervioso    Migraña  Disgeusia 
     Parestesia  Hipoestesia 
       Hipogeusia 
       Neuropatía periférica 
       Trombosis del seno transverso 

   **Clasificación de**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **órganos del sistema**       
 **MedDRA**       
 Trastornos oculares      Hemorragia conjuntival 
       Alteración de la acomodación 
       visual 
       Ceguera 
       Alteración ocular 
       Prurito ocular 
       Aumento del lagrimeo 
       Papiloedema 
       Alteración visual 
 Trastornos del oído y      Vértigo 
 del laberinto       
 Trastornos cardiacos    Palpitaciones  Infarto de miocardio 
       Frecuencia cardiaca 
       aumentada 
 Trastornos vasculares    Enrojecimiento  Trombosis venosa profunda 
       Hipotensión 
       Embolismo periférico 
       Isquemia periférica 
       Flebitis 
       Tromboflebitis superficial 
       Trombosis 
       Eritromelalgia 
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos  Dolor orofaríngeo\*\*\*  Embolia pulmonar\*  Tos

          Rinorrea

          Garganta seca

          Disnea

          Congestión nasal

          Dolor al respirar 
 Trastornos

          gastrointestinales  Dolor abdominal en la zona superior del abdomen\*\*\*  Náuseas

          Diarrea

          Dolor abdominal

          Estreñimiento

          Dispepsia  Vómitos

          Hemorragia rectal

          Mal aliento

          Disfagia

          Trastorno del reflujo

          gastroesofágico

          Hematoquecia

          Hemorragia bucal

          Malestar estomacal

          Estomatitis

          Decoloración dental 
 Trastornos      Trombosis venosa portal 
 hepatobiliares      Aumento de transaminasas 

   **Clasificación de**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **órganos del sistema**       
 **MedDRA**       
 Trastornos de la piel    Prurito  Alopecia 
 y del tejido    Equimosis  Reacción de fotosensibilidad 
 subcutáneo    Erupción  Acné 
       Dermatitis de contacto 
       Sequedad de piel 
       Eczema 
       Eritema 
       Erupción exfoliativa 
       Crecimiento de pelo anormal 
       Prurigo 
       Púrpura 
       Erupción papular 
       Erupción pruriginosa 
       Nódulos en la piel 
       Olor anormal de la piel 
       Urticaria 
 Trastornos    Artralgia  Tensión muscular 
 musculoesqueléticos    Mialgia  Debilidad muscular 
 y del tejido    Espasmo muscular  Dolor en el hombro 
 conjuntivo    Dolor en las  Espasmo muscular 
     extremidades   
     Dolor en la espalda   
     Dolor de huesos   
 Trastornos renales y      Presencia de proteínas en orina 
 urinarios       
 Trastornos del      Hemorragia vaginal 
 aparato reproductor y       
 de la mama       
 Trastornos generales

          y alteraciones en el

          lugar de

          administración    Fatiga

          Edema periférico

          Enfermedad

          semejante a la gripe

          Dolor

          Astenia

          Pirexia

          Escalofríos

          Irritación en el lugar

          de la inyección

          Hinchazón periférico\*\*\*  Hemorragia en el lugar de la

          inyección

          Dolor en el pecho

          Irritabilidad

          Malestar

          Edema facial

          Sensación de calor

          Sensación de inquietud 
 Exploraciones      Aumento de presión arterial 
 complementarias      Aumento de lactato 
       deshidrogenasa en sangre 
       Aumento de la temperatura 
       corporal 
       Pérdida de peso 
       Aumento de peso 
 Lesiones traumáticas,    Contusión   
 intoxicaciones y       
 complicaciones de       
 procedimientos       
 terapéuticos       

- ver sección 4.4

- Reacciones de hipersensibilidad incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema

\*\*\* Reacciones adversas adicionales observadas en los estudios pediátricos

\*\*\*\* Reacciones adversas adicionales observadas en pacientes adultos con PTI de hasta 12 meses de duración

Población adulta con PTI de hasta 12 meses de duración

El perfil de seguridad de romiplostim fue similar entre los pacientes adultos, sin importar la duración de la PTI. En concreto, en el análisis integrado de la PTI ≤ 12 meses de duración (n = 311), se incluyeron 277 pacientes adultos con PTI ≤ 12 meses de duración y, entre esos pacientes, aquellos que recibieron una dosis de romiplostim en 9 estudios de PTI (ver también sección 5.1). En dicho análisis integrado, se produjeron las siguientes reacciones adversas (al menos un 5% de incidencia y al menos un 5% más frecuentes con Nplate en comparación con el placebo o el tratamiento estándar) en los pacientes de romiplostim con PTI de hasta 12 meses de duración pero no se observaron pacientes adultos con PTI de una duración de > 12 meses: bronquitis y sinusitis (notificadas como frecuentes [de ≥ 1/100 a < 1/10]).

Población pediátrica

En los estudios pediátricos, se trataron 282 sujetos pediátricos con PTI con romiplostim en 2 ensayos clínicos controlados y 3 no controlados. La mediana de duración de exposición fue de 65,4 semanas. El perfil global de seguridad fue similar a lo observado en los estudios en sujetos adultos.

Las reacciones adversas pediátricas se derivan de cada uno de los grupos de seguridad en PTI pediátrica aleatorizados (2 ensayos clínicos controlados) y de los grupos de seguridad en PTI pediátrica (2 ensayos clínicos controlados y 3 no controlados) donde la incidencia en los sujetos fue de al menos un 5% superior en el grupo de romiplostim comparado con el grupo placebo y al menos un 5% de incidencia en los sujetos tratados con romiplostim.

Las reacciones adversas más comunes en pacientes pediátricos con PTI a partir de 1 año de edad fueron infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis, tos, dolor orofaríngeo, dolor abdominal en la zona superior del abdomen, diarrea, erupción, pirexia, contusión (notificados como muy frecuentes (≥ 1/10)), y faringitis, conjuntivitis, infección en el oído, gastroenteritis, sinusitis, púrpura, urticaria e hinchazón periférico (notificados como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)).

En los estudios pediátricos, se observaron las reacciones adversas adicionales: dolor orofaríngeo, dolor abdominal en la zona superior del abdomen, rinitis, faringitis, conjuntivitis, infección en el oído, sinusitis e hinchazón periférico comparado con los observados en los estudios en adultos.

Algunas de las reacciones adversas observadas en adultos se notificaron más frecuentemente en pacientes pediátricos, como tos, diarrea, erupción, pirexia, como muy frecuentes (≥ 1/10) contusión y como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) púrpura y urticaria.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Además, las reacciones listadas a continuación han sido consideradas relacionadas con el tratamiento con romiplostim.

*Acontecimientos hemorrágicos*

Durante todo el desarrollo clínico en PTI en adultos se observó una relación inversa entre los acontecimientos hemorrágicos y los recuentos plaquetarios. Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado ≥ 3) se produjeron con recuentos plaquetarios < 30 x 109/l. Los acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 2 se produjeron con recuentos plaquetarios < 50 x 109/l. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre los pacientes tratados con Nplate y los pacientes tratados con placebo.

En los dos ensayos controlados con placebo, 9 pacientes adultos presentaron un acontecimiento hemorrágico que fue considerado grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; *Odds Ratio* [romiplostim/placebo] = 0,59; IC del 95% = (0,15; 2,31)). El 15% de los pacientes tratados con romiplostim y el 34% de los pacientes tratados con placebo presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 2 o superior (*Odds Ratio*; [romiplostim/placebo] = 0,35; IC del 95% = (0,14; 0,85)).

En la fase 3 del estudio pediátrico, la media (desviación estándar (DE)) del número de episodios compuestos de hemorragias (ver sección 5.1) fue 1,9 (4,2) para el grupo de romiplostim y 4,0 (6,9) para el grupo placebo.

*Trombocitosis*

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 3 acontecimientos de trombocitosis, n = 271. No se notificaron secuelas clínicas relacionadas con el recuento plaquetario elevado en ninguno de los 3 pacientes.

La trombocitosis en sujetos pediátricos ocurrió de forma poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), con una incidencia de sujetos de 1 (0,4%). La incidencia de sujetos fue 1 (0,4%) para cualquier grado ≥ 3 o trombocitosis grave.

*Trombocitopenia después de l* *a interrupción del tratamiento*

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 4 acontecimientos de trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento, n = 271 (ver sección 4.4).

*Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes*

En un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes con SMD, se interrumpió prematuramente el tratamiento con romiplostim debido a un incremento numérico de casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA y aumento transitorio en el recuento de células blásticas en pacientes tratados con romiplostim comparado con placebo. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA que se observaron, los pacientes con clasificación RAEB-1 de SMD al inicio fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LMA (ver sección 4.4). La supervivencia global fue similar al placebo.

*Aumento de la reticulina en la médula ósea*

En los ensayos clínicos, se interrumpió la administración de romiplostim en 4 de 271 pacientes debido a la aparición de depósitos de reticulina en la médula ósea. En 6 pacientes adicionales, se observó reticulina tras biopsia de la médula ósea (ver sección 4.4).

En un ensayo clínico en pediatría (ver sección 5.1), de los sujetos con una biopsia evaluable de médula ósea, 5 de los 27 sujetos (18,5%) desarrollaron un aumento de la reticulina en el año 1 tras la exposición a romiplostim (la cohorte 1) y 17 de los 36 sujetos (47,2%) desarrollaron un aumento de la reticulina en el año 2 tras la exposición a romiplostim (la cohorte 2). Sin embargo, ningún sujeto mostró ninguna anomalía de la médula ósea que fuera inconsistente con un diagnóstico subyacente de PTI al inicio o durante el tratamiento.

*Inmunogenicidad*

En ensayos clínicos, pacientes adultos con PTI presentaron anticuerpos a romiplostim y TPO. Mientras que el 5,7% (60/1.046) y 3,2% (33/1.046) de los sujetos fueron positivos al desarrollo de anticuerpos de unión a romiplostim y TPO respectivamente, sólo 4 sujetos dieron positivo a los anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Sin embargo, estos anticuerpos no generaron una reacción cruzada con la TPO endógena. De los 4 sujetos, 2 sujetos dieron negativo a los anticuerpos neutralizantes a romiplostim en el último punto temporal en el que se sometieron a la prueba (positivos transitorios) y 2 sujetos siguieron dando positivo en el último punto temporal en el que se sometieron a la prueba (anticuerpos persistentes). La incidencia de anticuerpos pre‑existentes a romiplostim y TPO fue del 3,3% (35/1.046) y 3,0%, (31/1.046) respectivamente.

En estudios pediátricos, la incidencia de anticuerpos de unión a romiplostim en cualquier momento fue 9,6% (27/282). De los 27 sujetos, 2 tenían previamente anticuerpos no neutralizantes de unión a romiplostim a nivel basal. Adicionalmente, 2,8% (8/282) desarrollaron anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Un total de 3,9% (11/282) de los sujetos tuvieron anticuerpos de unión a la TPO en cualquier momento durante el tratamiento con romiplostim. De estos 11 sujetos, 2 tenían previamente anticuerpos no neutralizantes de unión a la TPO. Un sujeto (0,35%) dio un resultado débilmente positivo posteriormente al inicio para los anticuerpos neutralizantes contra la TPO durante el estudio (consistentemente negativo para los anticuerpos anti‑romiplostim) con un resultado negativo en el inicio. El sujeto mostró una respuesta transitoria para los anticuerpos neutralizantes contra la TPO, con un resultado negativo en el último punto temporal en el que se sometió al sujeto a la prueba durante el periodo del estudio.

En el estudio de registro en poscomercialización, se incluyeron 19 pacientes pediátricos confirmados. La incidencia de anticuerpos de unión a romiplostim después del tratamiento fue 16% (3/19), de los cuales 5,3% (1/19) fueron positivos a anticuerpos neutralizantes a romiplostim. No se dectectaron anticuerpos contra la TPO. Se incluyeron, en total, 184 pacientes adultos confirmados en este estudio; para estos pacientes, la incidencia de anticuerpos de unión después del tratamiento fue de 3,8% (7/184) a romiplostim, de los cuales 0,5% (1/184) fueron positivos a los anticuerpos neutralizantes a romiplostim. Un total de 2,2% (4/184) de pacientes adultos desarrollaron anticuerpos de unión no neutralizantes contra la TPO.

Al igual que ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de que se origine inmunogenicidad. Si existe sospecha de formación de anticuerpos neutralizantes, ha de ponerse en contacto con el representante local del Titular de la Autorización de Comercialización (ver sección 6 del prospecto) para realizar una prueba de anticuerpos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)