El medicamento SPEXOTRAS 0,05 MG/ML POLVO PARA SOLUCION ORAL con los principios activos TRAMETINIB DIMETIL SULFOXIDO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En los estudios clínicos de pacientes pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib, las reacciones adversas más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20%) fueron: pirexia (70%), erupción (49%), cefalea (47%), vómitos (40%), fatiga (36%), piel seca (35%), diarrea (34%), hemorragia (34%), náuseas (29%), dermatitis acneiforme (29%), dolor abdominal (28%), neutropenia (26%), tos (24%) y transaminasas elevadas (22%). Las reacciones adversas graves (Grado 3/4) notificadas con mayor frecuencia fueron: neutropenia (15%), pirexia (11%), transaminasas elevadas (6%) y aumento de peso (5%). Los datos disponibles actualmente sobre el crecimiento y la maduración esquelética en pacientes pediátricos son limitados (ver sección 5.3).

El perfil de seguridad en pacientes pediátricos coincidió en gran medida con el perfil de seguridad previamente establecido en pacientes adultos. Las siguientes reacciones adversas adicionales solo se han notificado hasta la fecha en pacientes adultos tratados con trametinib comprimidos y dabrafenib cápsulas: carcinoma cutáneo de células escamosas, queratosis seborreica, neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial y motora), linfedema, sequedad de boca, queratosis actínica, insuficiencia renal (frecuente), melanoma, acrocordón, sarcoidosis, coriorretinopatía, neumonitis, insuficiencia renal aguda, nefritis, insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda, enfermedad pulmonar intersticial, rabdomiólisis (poco frecuente), perforación gastrointestinal, linfohistiocitosis hemofagocítica (rara), síndrome de lisis tumoral, miocarditis, síndrome de Stevens Johnson, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (frecuencia no conocida).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de trametinib en combinación con dabrafenib se evaluó en un conjunto de seguridad combinado de 171 pacientes pediátricos en dos estudios en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación BRAF V600 positiva. Cuatro (2,3%) pacientes tenían de 1 a <2 años, 39 (22,8%) pacientes tenían de 2 a <6 años, 54 (31,6%) pacientes tenían de 6 a <12 años y 74 (43,3%) pacientes tenían entre 12 y <18 años de edad en el momento del reclutamiento. La duración media del tratamiento fue de 2,3 años.

Las reacciones adversas (Tabla 5) se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, ordenadas por frecuencias y de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se ordenan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **5**              **Reacciones adversas con** **trametinib en combinación con dabrafenib**

 **Infecciones e infestaciones** 
  
 Muy frecuentes  Paroniquia, nasofaringitis\*1 
 Frecuentes  Infección del tracto urinario, celulitis 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
 Muy frecuentes  Papiloma cutáneo 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Neutropenia\*2, anemia, leucopenia\* 
 Frecuentes  Trombocitopenia\* 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  Hipersensibilidad 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Frecuentes  Deshidratación, disminución del apetito 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Cefalea, mareo\*3 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  Visión borrosa, deterioro visual, uveítis\*4 
 Poco frecuentes  Desprendimiento de retina, edema periorbital 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  Disminución de la fracción de eyección, bradicardia\* 
 Poco frecuentes  Bloqueo auriculoventricular5 
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes  Hemorragia\*6 
 Frecuentes  Hipertensión, hipotensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Tos\* 
 Frecuentes  Disnea 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Dolor abdominal\*, estreñimiento, diarrea, náusea, vómitos 
 Frecuentes  Pancreatitis, estomatitis 
 Poco frecuentes  Colitis\* 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Dermatitis acneiforme\*7, piel seca\*8, prurito, erupción\*9, eritema 
 Frecuentes  Dermatitis exfoliativa generalizada\*10, alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, foliculitis, lesiones de piel, paniculitis, hiperqueratosis, fotosensibilidad\*11 
 Poco frecuentes  Dermatosis neutrófíla aguda febril, fisuras de la piel, sudores nocturnos, hiperhidrosis 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Artralgia, dolor en las extremidades 
 Frecuentes  Mialgia\*, espasmos musculares\*12 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Pirexia\*, fatiga\*13, aumento de peso 
 Frecuentes  Inflamación de la mucosa, edema facial\*, escalofríos, edema periférico, síntomas gripales 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Transaminasas elevadas\*14 
 Frecuentes  Hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglucemia, fosfatasa alcalina en sangre elevada, gamma-glutamiltransferasa elevada, creatina fosfoquinasa en sangre elevada 
 \*Denota un término agrupado de dos o más términos preferentes MedDRA que se consideraron clínicamente similares.

          1              nasofaringitis incluye faringitis

          2              neutropenia incluye disminución del recuento de neutrófilos y neutropenia febril

          3              mareo incluye vértigo

          4              uveítis incluye iridociclitis

          5              bloqueo auriculoventricular incluyendo bloqueo auriculoventricular de primer grado

          6        hemorragia incluye epistaxis, hematuria, contusión, hematoma, aumento del índice internacional normalizado, hemorragia anal, hemorragia en el lugar del catéter, hemorragia cerebral, equimosis, hematoma extradural, hemorragia gastrointestinal, hematoquecia, petequias, hemorragia posterior al procedimiento, hemorragia rectal, disminución del recuento de eritrocitos, hemorragia gastrointestinal alta, hemorragia uterina, sangrado menstrual abundante y púrpura

          7              dermatitis acneiforme incluye acné y acné pustuloso

          8              piel seca incluye xerosis y xeroderma

          9              erupción incluye erupción maculopapular, erupción pustulosa, erupción eritematosa, erupción papulosa, erupción macular

          10              dermatitis exfoliativa generalizada incluye exfoliación cutánea y dermatitis exfoliativa

          11              fotosensibilidad incluye reacciones de fotosensibilidad y quemaduras solares

          12              espasmos musculares incluyen rigidez osteomuscular

          13              fatiga incluye malestar y astenia

          14              transaminasas elevadas incluye aspartato aminotransferasa (AST) elevado, alanina aminotransferasa (ALT) elevada e hipertransaminasemia 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Aumento de peso*

El aumento de peso solo se ha notificado en la población pediátrica. Se notificó como reacción adversa en el 16% de los pacientes pediátricos, incluidos casos de Grado 3 en el 5% de los pacientes, con una tasa de discontinuación del 0,6% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer aumento de peso notificado fue de 3,5 meses en los pacientes pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib. Se observó un aumento de peso desde el inicio de ≥2 IMC (índice de masa corporal) para las categorías percentiles de edad en el 36% de los pacientes.

*Hemorragias*

Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 34% de los pacientes pediátricos con acontecimientos de Grado 3 que ocurrieron en el 1,2% de los pacientes. El acontecimiento hemorrágico más frecuente (epistaxis) se notificó en el 18% de los pacientes pediátricos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de los primeros acontecimientos hemorrágicos fue de 2,6 meses en pacientes pediátricos. Se han dado casos de hemorragias, incluidas hemorragias graves y mortales, en pacientes adultos en tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib.

El riesgo de hemorragia puede aumentar con el uso concomitante de tratamiento antiplaquetario o anticoagulante. Si se produce una hemorragia, los pacientes deben recibir el tratamiento clínicamente indicado (ver sección 4.4).

*Reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)/Disfunción del ventrículo izquierdo*

Se ha notificado disminución de la FEVI en el 5,3% de los pacientes pediátricos, con acontecimientos de Grado 3 en <1% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera disminución de la FEVI fue de aproximadamente un mes. En estudios clínicos en pacientes adultos, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera disfunción del ventrículo izquierdo, fallo cardiaco y disminución de la FEVI fue entre 2 y 5 meses.

Los pacientes con FEVI por debajo del límite inferior normal no fueron incluidos en los estudios clínicos con trametinib. Trametinib en combinación con dabrafenib se debe usar con precaución en pacientes con afecciones que puedan alterar la función del ventriculo izquierdo (ver las secciones 4.2 y 4.4)

*Pirexia*

En los estudios clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib se ha notificado fiebre; sin embargo, la incidencia y gravedad de la pirexia aumenta con el tratamiento combinado (ver sección 4.4). Se notificó pirexia en el 70% de los pacientes pediátricos, con acontecimientos de Grado 3 que ocurrieron en el 11% de los pacientes. Por favor, consulte la Ficha Técnica de dabrafenib comprimidos dispersables.

*Acontecimientos hepáticos*

En estudios clínicos pediátricos y en adultos con trametinib en combinación con dabrafenib, se han notificado reacciones adversas hepáticas. En la población pediátrica de seguridad, los aumentos de ALT y AST fueron muy frecuentes, notificados en el 13% y el 16% de los pacientes, respectivamente (ver sección 4.4). Las reacciones adversas hepáticas de ALT y AST elevadas fueron los acontecimientos más frecuentes en pacientes adultos y la mayoría de estos acontecimientos fueron de Grado 1 o 2. Más del 90% de estos acontecimientos hepáticos, sucedieron dentro de los primeros 6 meses de tratamiento con trametinib en monoterapia. Los acontecimientos hepáticos fueron detectados en los estudios clínicos mediante la monitorización realizada cada cuatro semanas. Se recomienda realizar una monitorización de la función hepática cada cuatro semanas durante 6 meses a los pacientes tratados con trametinib. A partir de ahí, la monitorización hepática puede continuar según indique la práctica clínica (ver sección 4.4).

*Cambios en la presión arterial*

Se notificó hipertensión en el 2,3% de los pacientes pediátricos, con acontecimientos de Grado 3 en el 1,2% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la hipertensión fue de 5,4 meses en pacientes pediátricos.

Se notificó hipotensión en el 4,1% de los pacientes pediátricos, con acontecimientos de Grado ≥ 3 que ocurrieron en el 2,3% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera de hipotensión fue de 2,2 meses en pacientes pediátricos.

Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento, llevar a cabo una monitorización durante el tratamiento, y cuando proceda controlar la hipertensión con un tratamiento estándar (ver sección 4.4).

*Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis*

Los pacientes en tratamiento con trametinib pueden desarrollar EPI o neumonitis. En espera de tener una confirmación clínica, se debe retirar el tratamiento con trametinib en pacientes con sospecha de padecer EPI o neumonitis, incluidos pacientes que presenten síntomas pulmonares nuevos o progresivos y signos como tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados. Se debe suspender el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados con EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Alteración visual*

En pacientes pediátricos tratados con trametinib en combinación con dabrafenib, se han notificado reacciones oftalmológicas, incluyendo uveítis 3,5% e iridociclitis 1,8 %. Se produjo uveítis de Grado 3 en 1,8% de los pacientes pediátricos. Se observó desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR) en <1% de los pacientes pediátricos. En pacientes adultos tratados con trametinib también se han observado alteraciones visuales, incluyendo oclusión de las venas retinianas y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano. En los estudios clínicos en adultos con trametinib se han notificado síntomas de visión borrosa, disminución de la agudeza visual, y otras alteraciones visuales (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Erupción*

Se han observado erupciones en el 49% de los pacientes pediátricos de los estudios con trametinib y dabrafenib combinado en la población de seguridad integrada. La mayoría de estos casos fueron de Grado 1 o 2 y no requirieron interrupciones del tratamiento ni reducciones de dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Rabdomiólisis*

En pacientes adultos tratados con trametinib se han notificado casos de rabdomiolisis. Ante signos o síntomas de rabdomiolisis, se debe garantizar una evaluación clínica y recomendar el tratamiento adecuado (ver sección 4.4).

*Pancreatitis*

Se notificó pancreatitis en el 1,2% de los pacientes pediátricos, con <1% de los pacientes con gravedad de Grado 3. Se debe investigar cuanto antes la aparición de dolor abdominal de origen desconocido y realizar un análisis de amilasa y lipasa séricas. Se debe monitorizar detenidamente a los pacientes que reinicien el tratamiento tras un episodio de pancreatitis (ver sección 4.4).

*Fallo renal*

Se ha notificado fallo renal con trametinib en combinación con dabrafenib. Los casos de fallo renal debidos a pirexia asociada a azotemia prerrenal o a nefritis granulomatosa fueron poco frecuentes en pacientes adultos. Sin embargo, no se han estudiado los efectos de trametinib en pacientes con insuficiencia renal (definida por niveles de creatinina >1,5 x LSN). Se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/en/documents/template-form/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx)