El medicamento CLIMODIEN 2/2 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS con los principios activos ESTRADIOL VALERATO, DIENOGEST tiene la siguiente información en la sección 4.8
Las reacciones adversas más frecuentemente descritas en ensayos clínicos con al menos seis ciclos de exposición a Climodien en 1.834 mujeres, fueron: hemorragia por disrupción (24%) y sensibilidad mamaria o dolor mamario (13%).

 **Clasificación por órganos y sistemas**

          **MedDRA** **versión 8.0**  **Frecuentes**

          **(** **?** **** **1/100 a <** **** **1/10)**  **Poco frecuentes**

          **(** **?** **** **1/1.000 a <** **** **1/100)**  **Raras**

          **(** **?** **** **1/10.000 a <** **** **1/1.000)** 
        
 Infecciones e infestaciones  Muguet  -  - 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  -  Anemia  - 
 Trastornos del sistema inmunológico  -  Reacciones de hipersensiblidad  - 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Cambios en el peso corporal  Alteración de los lípidos en sangre

          Aumento de los niveles de glucosa en sangre  Aumento del apetito 
 Trastornos psiquiátricos  Ansiedad

          Estado de ánimo depresivo  Insomnio

          Nerviosismo

          Alteración de la líbido  Depresión 
 Trastornos del sistema nervioso  Migraña

          Cefalea

          Mareo/fatiga  -  - 
 Trastornos oculares  -  -  Trastornos visuales 
 Trastornos cardiacos  -  -  Palpitaciones 
 Trastornos vasculares  Hipertensión/ agravamiento de la hipertensión  Trombosis venosa

          Trombofleblitis

          Hipotensión

          Dolor venoso

          Dolor en las piernas  - 
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal

          Diarrea

          Náuseas  Gastritis

          Estreñimiento

          Meteorismo  Dispepsia 
 Trastornos hepatobiliares  Elevación de gamma GT  -  Trastornos de las enzimas hepáticas 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  -  Exantema

          Eczema

          Dermatitis acneiforme

          Sudación excesiva

          Pérdida de cabello  - 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  -  Calambres musculares  - 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Aumento del grosor endometrial

          Vulvovaginitis

          Aumento de tamaño de las mamas

          Sofocos  Enfermedad fibroquística de la mama

          Cambios en la secreción vaginal  Aumento de tamaño de los miomas uterinos

          Infección fúngica 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  -  Edema en extremidades inferiores  - 

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta 2 veces mayor.

El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.

El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4).

Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos**

**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años (50-54 años)\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS después de 5 años** 
        
   **THS con estrógenos solo** 
 50  13,3  1,2  2,7 
   **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 \* Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 

**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (kg/m** **2** **)**

 **Edad al comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10 años (50-59 años)\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS tras 10 años** 
        
   **THS con estrógenos solo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
   **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 
 \* Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

          Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente. 

**Estudios WHI en EEUU – Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%) 
        
 **EEC estrógenos solos** 
 50-79  21  0,8 (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0)\* 
 **EEC+MPA estrógeno+ progestágeno #** 
 50-79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 
 EEC: estrógenos equinos conjugados; MPA: acetato de medroxiprogesterona

          \* estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama

          # Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue más alto que en las no usuarias. 

Riesgo de cáncer de endometrio

*Mujeres postmeopáusicas con útero*

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 de cada 1.000 mujeres con útero que no utilizan THS. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS con estrógenos solos ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del uso del estrógeno solo y de la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía de 5 a 55 casos adicionales diagnosticados en 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia con estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo, puede evitar este incremento de riesgo. En el Million Women Study, el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43; IC del 95% 1,31 - 1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por cada 2.000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos acontecimientos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

**Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV en 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%) 
        
 **Estrógenos solos orales\*** 
 50-59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (-3 - 10) 
 **Combinación de estrógeno-progestágeno oral** 
 50-59  4  2,3 (1,2 -4,3)  5 (1 - 13) 
 \* Estudio en mujeres sin útero 

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno-progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de terapias con estrógenos solos y con estrógeno-progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al ser el riesgo basal fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

**Estudio WHI combinados – riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* en 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS (IC 95%) 
        
 50-59  8  1,3 (1,1 – 1,6)  3 (1 - 5) 
 \* No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico 

Se han descrito otras reacciones adversas en relación con tratamientos con asociaciones de estrógeno/progestágeno:

- Enfermedad de la vesícula biliar.
- Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
- Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

- En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.