El medicamento KADCYLA 160 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos TRASTUZUMAB EMTANSINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de trastuzumab emtansina se ha evaluado en 2.611 pacientes con cáncer de mama en ensayos clínicos. En esta población de pacientes:

- las reacciones adversas a medicamentos (RAM) graves más frecuentes (> 0,5% de los pacientes) fueron hemorragia, fiebre, trombocitopenia, disnea, dolor abdominal, dolor musculoesquelético y vómitos.

- las reacciones adversas más frecuentes (RAM ≥25%) con trastuzumab emtansina fueron náuseas, fatiga,  dolor musculoesquelético, hemorragias, dolor de cabeza, elevación de las transaminasas, trombocitopenia y neuropatía periférica. La mayoría de las RAM notificadas fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad

- las RAM de Grado ≥ 3, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), más frecuentes (> 2%) fueron trombocitopenia, transaminasas elevadas, anemia, neutropenia, fatiga e hipopotasemia

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se presentan las RAM observadas en 2.611 pacientes tratados con trastuzumab emtansina.  Las RAM se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órgano y sistema (SOC) del MedDRA y por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia y SOC, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las RAM se notificaron utilizando los criterios NCI-CTCAE para la evaluación de la toxicidad.

**Tabla** **** **3** **** **Tabla de las RAM notificadas en pacientes tratados con** **trastuzumab emtansina en los ensayos clínicos**

 **Clasificación por órgano y sistema**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  ****

            **Poco frecuentes**
 Infecciones e infestaciones  Infección del tracto urinario     
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Trombocitopenia, Anemia  Neutropenia, Leucopenia   
 Trastornos del sistema inmunológico    Hipersensibilidad al medicamento   
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Hipopotasemia   
 Trastornos psiquiátricos  Insomnio     
 Trastornos del sistema nervioso  Neuropatía periférica, Cefalea  Mareo, Disgeusia, Alteración de la memoria   
 Trastornos oculares    Ojo seco, Conjuntivitis, Visión borrosa, Aumento del lagrimeo   
 Trastornos cardiacos    Disfunción ventricular izquierda   
 Trastornos vasculares  Hemorragia  Hipertensión   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Epistaxis, Tos, Disnea    Neumonitis (EPI) 
 Trastornos gastrointestinales  Estomatitis, Diarrea, Vómitos, Náuseas, Estreñimiento, Boca seca, Dolor abdominal  Dispepsia, Sangrado gingival   
 Trastornos hepatobiliares  Transaminasas elevadas  Fosfatasa alcalina en sangre elevada, Bilirrubina en sangre elevada  Hepatotoxicidad, Insuficiencia hepática, Hiperplasia nodular regenerativa, Hipertensión portal 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Erupción, Prurito, Alopecia, Trastorno de las uñas, Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, Urticaria   
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor musculoesquelético, Artralgia, Mialgia     
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fatiga, Fiebre, Astenia  Edema periférico, Escalofríos  Extravasación en la zona de inyección 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos    Reacciones asociadas a la perfusión  Neuminitis por radiación 

La tabla 3 muestra los datos agrupados del período de tratamiento general en los estudios de CMM (N= 1.871, mediana de ciclos de trastuzumab emtansina fue 10) y en KATHERINE (N=740 la mediana del número de ciclos fue 14).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Trombocitopenia*

Se notificó trombocitopenia, o disminución del recuento de plaquetas, en el 24,9 % de los pacientes con CMM incluidos en los ensayos clínicos con trastuzumab emtansina y fue la reacción adversa más frecuente que requirió la suspensión del tratamiento (2,6 %). Se reportó tombocitopenia en un 28,5% de los pacientes con CMP incluidos en ensayos clínicos con trastuzumab emtansina y fue la reacción adversa más reportada en todos los grados y grados ≥3, así como la reacción adversa más reportada que dio lugar a suspensión de tratamiento (4,2%), interrupciones de dosis, y reducciones de dosis. La trombocitopenia fue de Grado 1 o 2 (≥ 50.000/mm3) en la mayoría de los pacientes, el punto más bajo se alcanzó hacia el día 8 y los recuentos se restablecieron generalmente a Grado 0 o 1 (≥ 75.000/mm3) antes de administrar la siguiente dosis planificada. En los ensayos clínicos, la incidencia y la gravedad de la trombocitopenia fueron más altas en los pacientes asiáticos. Independientemente de la raza, la incidencia de acontecimientos de Grado 3 ó 4 (< 50.000/mm3) fue del 8,7% en los pacientes con CMM tratados con trastuzumab emtansina y 5,7% en pacientes con CMP. Para las modificaciones de la dosis en caso de trombocitopenia, ver las secciones 4.2 y 4.4

*Hemorragia*

Se notificaron eventos hemorrágicos en un 34,8% de los pacientes con CMM en ensayos clínicos con traztuzumab emtansina y la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (Grado ≥3) fue del 2,2 %. Se notificaron eventos hemorrágicos en el 29% de los pacientes con CMP y la incidencia de hemorragia grave (grado ≥3) fue 0,4% incluyendo un caso de Grado 5. En algunos de los casos observados, los pacientes presentaban trombocitopenia o estaban recibiendo también tratamiento anticoagulante o antiplaquetario. En otros casos, no había factores adicionales de riesgo conocidos. Se han observado casos de hemorragias con resultado mortal en CMM y CMP.

*Transaminasas eleva* *das (AST/ALT)*

Se han observado elevaciones (de Grado 1-4) de las transaminasas séricas durante el tratamiento con trastuzumab emtansina en los ensayos clínicos (ver sección 4.4). Estas elevaciones fueron generalmente transitorias. Se ha observado un efecto acumulativo de trastuzumab emtansina sobre las transaminasas y los valores se restablecieron generalmente al interrumpir el tratamiento. Se notificaron elevaciones de transaminasas en el 24,2% de los pacientes de los ensayos clínicos de CMM. Se notificaron elevaciones de AST y ALT de Grado 3 ó 4 en el 4,2 y el 2,7 % de los pacientes con CMM, respectivamente, y normalmente se produjeron en los primeros ciclos de tratamiento (1-6). Se ha notificado una elevación en las transaminasas en el 32,4% de los pacientes con CMP. Una elevación de transaminasas Grado 3 y 4 fue notificado en un 1,5% de los pacientes con CMP En general, los acontecimientos hepáticos de Grado ≥ 3 no se asociaron con un resultado clínico desfavorable; los valores observados posteriormente durante el seguimiento tendieron a mostrar una recuperación a rangos que permitieron al paciente permanecer en el ensayo y continuar recibiendo el tratamiento del estudio con la misma dosis o con una dosis reducida. No se observó una relación entre la exposición a trastuzumab emtansina (AUC), la concentración sérica máxima (Cmax) de trastuzumab emtansina, la exposición total a trastuzumab (AUC) o la Cmax de DM1 y las elevaciones de las transaminasas. Para las modificaciones de la dosis en caso de transaminasas elevadas, ver las secciones 4.2 y 4.4.

*Disfunción ventricular izquierda*

Se notificó disfunción ventricular izquierda en el 2,2 % de los pacientes de los ensayos clínicos de CMM con trastuzumab emtansina. La mayoría de los acontecimientos observados fueron reducciones asintomáticas de la FEVI de Grado 1 o 2. Se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,4% de los pacientes con CMM. En un estudio observacional (BO39807), aproximadamente el 22% (7 de 32) de pacientes con CMM que inician trastuzumab emtansina con FEVI inicial de 40-49%, experimentaron una disminución de la FEVI > 10% desde el inicio y / o ICC; la mayoría de estos pacientes presentaban otros factores de riesgo cardiovascular. Hubo disfunción ventricular izquierda en el 3,0% de los pacientes con CMP, siendo de Grado 3 ó 4 en el 0,5% de los pacientes. Para modificaciones de dosis en caso de disminución de FEVI, ver Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.4.

*Neuropatía periférica*

Se notificó neuropatía periférica, principalmente de Grado 1 y predominantemente sensorial en ensayos clínicos de trastuzumab emtansina. En pacientes con CMM, la incidencia general de neuropatía periférica fue de 29,0% y 8,6% para Grado ≥ 2. En pacientes con CMP, la incidencia general fue de 32,3% y 10,3% para Grado ≥ 2.

*Reacciones asociadas a la* *perfusión*

Las reacciones asociadas a la perfusión se caracterizan por la presencia de uno o varios de los síntomas siguientes: rubefacción, escalofríos, pirexia, disnea, hipotensión, sibilancia, broncoespasmo y taquicardia. Se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión en el 4,0% de los pacientes con CMM de los ensayos clínicos con trastuzumab emtansina, observándose seis acontecimientos de Grado 3 y ninguno de Grado 4. Se reportaron reacciones asociadas a la perfusión en 1,6% de los pacientes con CMP, sin notificación de reacciones Grado 3 ó 4. Las reacciones relacionadas con la perfusión se resolvieron transcurridas entre varias horas y un día después de terminar la perfusión. No se observó una relación con la dosis en los ensayos clínicos. Para consultar las pautas para la modificación de la dosis en caso de reacciones relacionadas con la perfusión, ver las secciones 4.2 y 4.4.

*Reacciones de hipersensibilidad*

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 2,6% de los pacientes con CMM de los ensayos con trastuzumab emtansina, con un acontecimiento de Grado 3 y uno de Grado 4. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 2,7% de los pacientes con CMP, siendo de Grado 3 ó 4 en el 0,4% de los pacientes. En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron tras el tratamiento. Para las modificaciones de la dosis en caso de reacciones de hipersensibilidad, ver secciones las 4.2 y 4.4.
*Inmunogenicidad*

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe una potencial respuesta inmune a trastuzumab emtansina. Un total de 1.243 pacientes de siete estudios clínicos fueron evaluados en múltiples momentos en el tiempo en busca de respuestas de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) contra trastuzumab emtansina. Después de la dosis de trastuzumab emtansina, el 5,1% (63/1.243) de los pacientes dieron positivo a los anticuerpos anti-trastuzumab emtansina en múltiples momentos en el tiempo posteriores a la dosis. En los estudios de Fase I y Fase II, el 6,4% (24/376) de los pacientes dieron positivo para anticuerpos anti-trastuzumab emtansina. En el estudio EMILIA (TDM4370g / BO21977), el 5,2% (24/466) de los pacientes dieron positivo para anticuerpos anti-trastuzumab emtansina, de los cuales 13 también fueron positivos para anticuerpos neutralizantes. En el estudio KATHERINE (BO27938), el 3,7% (15/401) de los pacientes dieron positivo para anticuerpos anti-trastuzumab emtansina, de los cuales 5 también fueron positivos para anticuerpos neutralizantes. Debido a la baja incidencia de ATA, no se pueden establecer conclusiones sobre el impacto de los anticuerpos anti-trastuzumab emtansina en la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de trastuzumab emtansina.

*Extravasación*

En los ensayos clínicos con trastuzumab emtansina, se han observado reacciones debidas a extravasación. Estas reacciones fueron generalmente leves o moderadas e incluyeron eritema, sensibilidad, irritación de la piel, dolor o inflamación en la zona de administración de la perfusión. Estas reacciones se han observado con más frecuencia en las 24 horas siguientes a la administración de la perfusión. En el periodo poscomercialización, se han observado de forma excepcional casos de lesión epidérmica o necrosis tras extravasación en los días o semanas posteriores a la perfusión. En estos momentos, no se conoce el tratamiento específico para la extravasación de trastuzumab emtansina (ver sección 4.4).
Anomalías analíticas

Las Tabla 4 y 5  muestra las anomalías analíticas observadas en pacientes tratados con trastuzumab emtansina en los ensayos TDM4370g/BO21977/EMILIA y BO27938/KATHERINE

**Tabla** **** **4** **** **Anomalías analíticas observadas en pacientes tratados con trastuzumab emtansina en el ensayo TDM4370g/BO21977/EMILIA**
 **Parámetro**  **Trastuzumab emtansina (N= 490)** 
    
 **Todos los grados** **** **(%)**  **Grado** **** **3 (%)**  **Grado** **** **4 (%)** 
 **Hepático** 
 Bilirrubina elevada  21  < 1  0 
 AST elevada  98  8  < 1 
 ALT elevada  82  5  < 1 
 **Hematológico** 
 Disminución del recuento de plaquetas  85  14  3 
 Disminución de la concentración de hemoglobina  63  5  1 
 Disminución del recuento de neutrófilos  41  4  < 1 
 **Potasio** 
 Disminución de la concentración de potasio  35  3  < 1 

**Tabla 5** **** **Anomalías analíticas observadas en pacientes tratados con trastuzumab emtansina en el ensayo BO27938/KATHERINE.**

 **Parámetro**  **Trastuzumab emtansina (N= 740)**
 **Todos los grados (%)**  **Grado** **** **3 (%)**  **Grado** **** **4 (%)** 
 **Hepático** 
 Bilirrubina elevada  11  0  0 
 AST elevada  79  <1  0 
 ALT elevada  55  <1  0 
 **Hematológico** 
 Disminución del recuento de plaquetas  51  4  2 
 Disminución de la concentración de hemoglobina  31  1  0 
 Disminución del recuento de neutrófilos  24  1  0 
 **Potasio** 
 Disminución de la concentración de potasio  26  2  <1 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).