El medicamento IMJUDO 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos TREMELIMUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*IMJUDO en combinación con durvalumab*

La seguridad de una dosis única de tremelimumab 300 mg en combinación con durvalumab se basa en los datos agrupados de 462 pacientes con CHC (grupo de CHC) del ensayo HIMALAYA y otro ensayo de pacientes con CHC, el Estudio 22. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron erupción cutánea (32,5%), prurito (25,5%), diarrea (25,3%), dolor abdominal (19,7%), aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (18,0%), pirexia (13,9%), hipotiroidismo (13,0%), tos /tos productiva (10,8%) y edema periférico (10,4%) (ver Tabla 3).

Las reacciones adversas graves (Grado NCI CTCAE ≥ 3) más frecuentes (> 3) fueron aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (8,9%), lipasa elevada (7,1%), amilasa elevada (4,3%) y diarrea (3,9%).

Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2%) fueron colitis (2,6%), diarrea (2,4%) y neumonía (2,2%).

La frecuencia de suspensión del tratamiento por reacciones adversas es del 6,5%. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron hepatitis (1,5%) y aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (1,3%).

*IMJUDO en combinación con durvalumab y quimioterapia*

La seguridad de tremelimumab administrado en combinación con durvalumab y quimioterapia se basa en los datos de 330 pacientes con CPNM metastásico. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) fueron anemia (49,7%), náuseas (41,5%), neutropenia (41,2%), fatiga (36,1%), apetito disminuido (28,2%), erupción cutánea (25,8%), trombocitopenia (24,5%), diarrea (21,5%), leucopenia (19,4%), estreñimiento (19,1%), vómitos (18,2%), aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (17,6%), pirexia (16,1%), infecciones del tracto respiratorio superior (15,5%), neumonía (14,8%), hipotiroidismo (13,3%), artralgia (12,4%), tos/tos productiva (12,1%) y prurito (10,9%).

Las reacciones adversas graves (Grado NCI CTCAE ≥ 3) más frecuentes (> 3%) fueron neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), neumonía (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), fatiga (5,2%), lipasa elevada (3,9%), amilasa elevada (3,6%).

Las reacciones adversas graves más comunes (> 2%) fueron neumonía (11,5%), anemia (5,5%), trombocitopenia (3%), colitis (2,4%), diarrea (2,4%), pirexia (2,4%) y neutropenia febril (2,1%).

El tratamiento con tremelimumab se suspendió debido a las reacciones adversas en el 4,5% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que obligaron a suspender el tratamiento fueron neumonía (1,2%) y colitis (0,9%).

El tratamiento con tremelimumab se interrumpió debido a las reacciones adversas en el 40,6% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que obligaron a interrumpir el tratamiento fueron neutropenia (13,6%), thrombocytopenia (5,8%), leucopenia (4,5%), diarrea (3,0%), neumonía (2,7%), aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa elevadas (2,4%), fatiga (2,4%), lipasa elevada (2,4%), colitis (2,1%), hepatitis (2,1%) y erupción cutánea (2,1%).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3, a menos que se indique lo contrario, recoge la incidencia de reacciones adversas (RAMs) en pacientes tratados con tremelimumab 300 mg en combinación con durvalumab en el grupo de CHC con 462 pacientes, e IMJUDO en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino en el ensayo POSEIDON, en el que 330 pacientes recibieron tremelimumab. En el ensayo POSEIDON, los pacientes estuvieron expuestos a tremelimumab durante una mediana de 20 semanas.

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las RAMs se presentan en orden decreciente de frecuencia. Las categorías de frecuencia correspondientes para cada reacción adversa son: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAMs se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab**
 ****  **Tremelimumab 75** **** **mg en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino**  **Tremelimumab 300** **** **mg en combinación con durvalumab**
 ****  **Cualquier Grado (%)**  **Grado 3-4 (%)**  **Cualquier Grado (%)**  **Grado 3-4 (%)** 
 ****  ****  ****  ****  **** 
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infecciones del tracto respiratorio superiora  Muy frecuentes  15,5  0,6  Frecuentes  8,4  0 
 Neumoníab  Muy frecuentes  14,8  7,3  Frecuentes  4,3  1,3 
 Gripe  Frecuentes  3,3  0  Frecuentes  2,2  0 
 Candidiasis oral  Frecuentes  2,4  0,3  Poco frecuentes  0,6  0 
 Infecciones dentales y de tejidos blandos de la bocac  Poco frecuentes  0,6  0,3  Frecuentes  1,3  0 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Anemiad  Muy frecuentes  49,7  20,6       
 Neutropeniad,e  Muy frecuentes  41,2  23,9       
 Trombocitopeniad,f  Muy frecuentes  24,5  8,2       
 Leucopeniad,g  Muy frecuentes  19,4  5,5       
 Neutropenia febrild  Frecuentes  3,0  2,1       
 Pancitopeniad  Frecuentes  1,8  0,6       
 Trombocitopenia inmune  Poco frecuentes  0,3  0  Poco frecuentesh  0,3  0 
 **Trastornos endocrinos** 
 Hipotiroidismoi  Muy frecuentes  13,3  0  Muy frecuentes  13,0  0 
 Hipertiroidismoj  Frecuentes  6,7  0  Frecuentes  9,5  0,2 
 Insuficiencia suprarrenal  Frecuentes  2,1  0,6  Frecuentes  1,3  0,2 
 Hipopituitarismo/Hipofisitis  Frecuentes  1,5  0,3  Poco frecuentes  0,9  0 
 Tiroiditisk  Frecuentes  1,2  0  Frecuentes  1,7  0 
 Diabetes insípida  Poco frecuentes  0,3  0,3  Rarasl  <0,1  0 
 Diabetes mellitus de tipo 1  Poco frecuentes  0,3  0,3  Poco frecuentesl  0,3  <0,1 
 **Trastornos oculares** 
 Uveítis  Poco frecuentes  0,3  0  Rarasl  <0,1  0 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Apetito disminuidod  Muy frecuentes  28,2  1,5  ****  ****  **** 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Neuropatía periféricad,m  Frecuentes  6,4  0       
 Encefalitisn  Poco frecuentes  0,6  0,6  Rarasl  <0,1  0 
 Miastenia grave  Raraso  <0,1  <0,1  Poco frecuentes  0,4  0 
 Síndrome de Guillain-Barré  Rarasp  <0,1  0  Rarasp  <0,1  0 
 Meningitis  Raraso  0,1  0  Poco frecuentes  0,2  0,2 
 **Trastornos cardiacos** 
 Miocarditisq  Poco frecuentes  0,3  0  Poco frecuentes  0,4  0 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Tos/Tos productiva  Muy frecuentes  12,1  0  Muy frecuentes  10,8  0,2 
 Neumonitisr  Frecuentes  4,2  1,2  Frecuentes  2,4  0,2 
 Disfonía  Frecuentes  2,4  0  Poco frecuentes  0,9  0 
 Enfermedad pulmonar intersticial  Poco frecuentes  0,6  0  Poco frecuentes  0,2  0 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Náuseasd  Muy frecuentes  41,5  1,8       
 Diarrea  Muy frecuentes  21,5  1,5  Muy frecuentes  25,3  3,9 
 Estreñimientod  Muy frecuentes  19,1  0       
 Vómitosd  Muy frecuentes  18,2  1,2       
 Estomatitisd,s  Frecuentes  9,7  0       
 Amilasa elevada  Frecuenteso  8,5  3,6  Frecuentes  8,9  4,3 
 Dolor abdominalt  Frecuentes  7,3  0  Muy frecuentes  19,7  2,2 
 Lipasa elevada  Frecuenteso  6,4  3,9  Frecuentes  10,0  7,1 
 Colitisu  Frecuentes  5,5  2,1  Frecuentes  3,5  2,6 
 Pancreatitisv  Frecuentes  2,1  0,3  Frecuentes  1,3  0,6 
 Perforación intestinal  Rarasp  <0,1  <0,1  Rarasp  <0,1  <0,1 
 Perforación del intestino grueso  Poco frecuentesp  0,1  <0,1  Poco frecuentesp  0,1  <0,1 
 Enfermedad celíaca  Rarasp  0,03  0,03  Rarasp  0,03  0,03 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Aspartato aminotransferasa/Alanina aminotransferasa elevadasw  Muy frecuentes  17,6  2,1  Muy frecuentes  18,0  8,9 
 Hepatitisx  Frecuentes  3,9  0,9  Frecuentes  5,0  1,7 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Alopeciad  Muy frecuentes  10,0  0       
 Erupcióny  Muy frecuentes  25,8  1,5  Muy frecuentes  32,5  3,0 
 Prurito  Muy frecuentes  10,9  0  Muy frecuentes  25,5  0 
 Dermatitisz  Poco frecuentes  0,6  0  Frecuentes  1,3  0 
 Sudores nocturnos  Poco frecuentes  0,6  0  Frecuentes  1,3  0 
 Penfigoide  Poco frecuentes  0,3  0,3  Poco frecuentes  0,2  0 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Artralgia  Muy frecuentes  12,4  0,3       
 Mialgia  Frecuentes  4,2  0  Frecuentes  3,5  0,2 
 Miositis  Poco frecuentes  0,3  0,3  Poco frecuentes  0,6  0,2 
 Polimiositis  Poco frecuentes  0,3  0,3  Poco frecuentes  0,2  0,2 
 Artritis inmunomediada  Poco frecuentes  0,2  0  Poco frecuentes  0,6  0 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Creatinina en sangre elevada  Frecuentes  6,4  0,3  Frecuentes  4,5  0,4 
 Disuria  Frecuentes  1,5  0  Frecuentes  1,5  0 
 Nefritisaa  Poco frecuentes  0,6  0  Poco frecuentes  0,6  0,4 
 Cistitis no infecciosa  Poco frecuentes  0,3  0  Rarasl  <0,1  0 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Fatigad  Muy frecuentes  36,1  5,2       
 Pirexia  Muy frecuentes  16,1  0  Muy frecuentes  13,9  0,2 
 Edema periféricobb  Frecuentes  8,5  0  Muy frecuentes  10,4  0,4 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Reacción relacionada con la perfusióncc  Frecuentes  3,9  0,3  Frecuentes  1,3  0 

a Incluye laringitis, nasofaringitis, faringitis, rinitis, sinusitis, amigdalitis, traqueobronquitis e infección del tracto respiratorio superior.

b Incluye neumonía por *pneumocystis jirovecii*, neumonía y neumonía bacteriana.

c Incluye periodontitis, pulpitis dental, absceso e infección dentales.

d La reacción adversa solo se aplica a las RAM de quimioterapia en el ensayo POSEIDON.

e Incluye neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.

f Incluye disminución del recuento de plaquetas y trombocitopenia.

g Incluye leucopenia y disminución del recuento de glóbulos blancos.

h Notificado en estudios fuera del grupo de CHC. La frecuencia se basa en el ensayo POSEIDON.

i Incluye aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo e hipotiroidismo inmunomediado.

j Incluye disminución de la hormona estimulante de la tiroides en sangre e hipertiroidismo.

k Incluye tiroiditis autoinmune, tiroiditis inmunomediada, tiroiditis y tiroiditis subaguda.

l Notificado en estudios fuera del grupo CHC. La frecuencia se basa en un conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab.

m Incluye neuropatía periférica, parestesia y neuropatía sensitiva periférica.

n Incluye encefalitis y encefalitis autoinmune.

o Notificado en estudios fuera del ensayo POSEIDON. La frecuencia se basa en un conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab.

p Notificado en estudios fuera del ensayo POSEIDON y del grupo de CHC. La frecuencia se basa en un conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab.

q Incluye miocarditis autoinmune.

r Incluye neumonitis inmunomediada y neumonitis.

s Incluye inflamación de mucosas y estomatitis.

t Incluye dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y dolor en el costado.

u Incluye colitis, enteritis y enterocolitis.

v Incluye pancreatitis autoinmune, pancreatitis y pancreatitis aguda.

w Incluye alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, enzima hepática elevada y transaminasas elevadas.

x Incluye hepatitis autoinmune, hepatitis, lesión hepatocelular, hepatotoxicidad, hepatitis aguda y hepatitis inmunomediada.

y Incluye eccema, eritema, erupción, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica y erupción pustular.

z Incluye dermatitis y dermatitis inmunomediada.

aa Incluye nefritis autoinmune y nefritis inmunomediada.

bb Incluye edema periférico e hinchazón periférico.

cc Incluye reacción relacionada con la perfusión y urticaria.
Descripción de algunas reacciones adversas

Tremelimumab se asocia a reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de ellas, incluidas las reacciones graves, se resolvieron tras el inicio del tratamiento médico adecuado o la retirada de tremelimumab. Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en 2 280 pacientes de nueve estudios en múltiples tipos de tumores que recibieron tremelimumab 75 mg cada 4 semanas o 1 mg/kg cada 4 semanas en combinación con durvalumab 1 500 mg cada 4 semanas, 20 mg/kg cada 4 semanas o 10 mg/kg cada 2 semanas. Este conjunto de datos agrupados de seguridad excluye el ensayo POSEIDON (y los pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino). Se presentan los detalles de las reacciones adversas significativas de tremelimumab cuando se administró en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino si se observaron diferencias clínicamente relevantes en comparación con tremelimumab en combinación con durvalumab.

Los datos incluidos a continuación reflejan también la información sobre las reacciones adversas significativas para tremelimumab 300 mg en combinación con durvalumab en el grupo de CHC (n=462).

Las directrices de tratamiento de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

*Neumonitis inmunomediada*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo neumonitis inmunomediada en 86 (3,8%) pacientes, que fue de Grado 3 en 30 (1,3%) pacientes, de Grado 4 en 1 (< 0,1%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 7 (0,3%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 57 días (rango: 8‑912 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 79 de los 86 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Siete pacientes también recibieron otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 39 pacientes. Hubo resolución en 51 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo neumonitis inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 29 días (rango: 5‑774 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 5 de los 6 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Un paciente también recibió otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 2 pacientes. Hubo resolución en 3 pacientes.

*Hepatitis inmunomediada*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo hepatitis inmunomediada en 80 (3,5%) pacientes, que fue de Grado 3 en 48 (2,1%) pacientes, de Grado 4 en 8 (0,4%) pacientes y de Grado 5 (mortal) en 2 (< 0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 36 días (rango: 1‑533 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 68 de los 80 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Ocho pacientes también recibieron otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 27 pacientes. Hubo resolución en 47 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo hepatitis inmunomediada en 34 (7,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 20 (4,3%) pacientes, de Grado 4 en 1 (0,2%) paciente y de Grado 5 (mortal) en 3 (0,6%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 29 días (rango: 13‑313 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 32 de los 34 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Nueve pacientes también recibieron otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 10 pacientes. Hubo resolución en 13 pacientes.

*Colitis inmunomediada*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo colitis o diarrea inmunomediada en 167 (7,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 76 (3,3%) pacientes y de Grado 4 en 3 (0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 57 días (rango: 3‑906 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 151 de los 167 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Veintidós pacientes recibieron también otros inmunosupresores. Se suspendió el tratamiento en 54 pacientes. Hubo resolución en 141 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo colitis o diarrea inmunomediada en 31 (6,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 17 (3,7%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 23 días (rango: 2‑479 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 28 de los 31 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cuatro pacientes también recibieron otros inmunosupresores. El tratamiento se suspendió en 5 pacientes. Hubo resolución en 29 pacientes.

Se observó perforación intestinal en pacientes que recibieron tremelimumab en combinación con durvalumab (raras) en ensayos fuera del grupo de CHC.

*Endocrinopatías inmunomediadas*

*Hipotiroidismo inmunomediado*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo hipotiroidismo inmunomediado en 209 (9,2%) pacientes, que fue de Grado 3 en 6 (0,3%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 85 días (rango: 1‑624 días). Trece pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 8 de los 13 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 3 pacientes. 

El hipotiroidismo inmunomediado se precedió de hipertiroidismo inmunomediado en 25 pacientes o tiroiditis inmunomediada en 2 pacientes. Hubo resolución en 52 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipotiroidismo inmunomediado en 46 (10,0%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 85 días (rango: 26‑763 días). Un paciente recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Todos los pacientes requirieron otra terapia, incluida la hormonoterapia sustitutiva. Hubo resolución en 6 pacientes. El hipotiroidismo inmunomediado se precedió de hipertiroidismo inmunomediado en 4 pacientes.

*Hipertiroidismo inmunomediado*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo hipertiroidismo inmunomediado en 62 (2,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 5 (0,2%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 33 días (rango: 4‑176 días). Dieciocho pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 11 de los 18 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cincuenta y tres pacientes necesitaron otro tratamiento (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista del calcio o betabloqueante). Un paciente suspendió el tratamiento debido al hipertiroidismo. Hubo resolución en 47 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipertiroidismo inmunomediado en 21 (4,5%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 30 días (rango: 13‑60 días). Cuatro pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y los cuatro pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Veinte pacientes requirieron otra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista del calcio o betabloqueante). Un paciente suspendió el tratamiento debido el hipertiroidismo. Hubo resolución en 17 pacientes.

*Tiroiditis inmunomediada*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo tiroiditis inmunomediada en 15 (0,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 57 días (rango: 22‑141 días). Cinco pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 2 de los 5 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Trece pacientes necesitaron otro tratamiento, hormonoterapia sustitutiva, tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, antagonista del calcio o betabloqueante. Ningún paciente suspendió el tratamiento debido a la tiroiditis inmunomediada. Hubo resolución en 5 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo tiroiditis inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 56 días (rango: 7‑84 días). Dos pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 2 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Todos los pacientes requirieron otra terapia, incluida la hormonoterapia sustitutiva. Hubo resolución en 2 pacientes.

*Insuficiencia suprarrenal inmunomediada*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en 33 (1,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 16 (0,7%) pacientes y de Grado 4 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 105 días (rango: 20‑428 días). Treinta y dos pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 10 de los 32 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en un paciente. Hubo resolución en 11 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo insuficiencia suprarrenal inmunomediada en 6 (1,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 64 días (rango: 43‑504 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 6 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides a dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Hubo resolución en 2 pacientes.

*Diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada en 6 (0,3%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente y de Grado 4 en 2 (< 0,1%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 58 días (rango: 7‑220 días). Todos los pacientes necesitaron insulina. Se suspendió el tratamiento en un paciente. Hubo resolución en un paciente.

Se observó diabetes mellitus de tipo 1 inmunomediada en pacientes que recibieron tremelimumab en combinación con durvalumab (poco frecuentes) en ensayos fuera del grupo de CHC.

*Hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado en 16 (0,7%) pacientes, que fue de Grado 3 en 8 (0,4%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de los acontecimientos fue de 123 días (rango: 63‑388 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 8 de los 16 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Cuatro pacientes también necesitaron tratamiento endocrino. Se suspendió el tratamiento en 2 pacientes. Hubo resolución en 7 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo hipofisitis/hipopituitarismo inmunomediado en 5 (1,1%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de los eventos fue de 149 días (rango: 27‑242 días). Cuatro pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 1 de los 4 pacientes recibió tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Tres pacientes también requirieron terapia endocrina. Hubo resolución en 2 pacientes.

*Nefritis inmunomediada*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo nefritis inmunomediada en 9 (0,4%) pacientes, que fue de Grado 3 en 1 (< 0,1%) paciente. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 79 días (rango: 39‑183 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 7 recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 3 pacientes. Hubo resolución en 5 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo nefritis inmunomediada en 4 (0,9%) pacientes, que fue de Grado 3 en 2 (0,4%) pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 53 días (rango: 26‑242 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 3 de los 4 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). El tratamiento se suspendió en 2 pacientes. Hubo resolución en 3 pacientes.

*Erupción inmunomediada*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjo erupción o dermatitis inmunomediada (incluido penfigoide) en 112 (4,9%) pacientes, que fue de Grado 3 en 17 (0,7%) pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 35 días (rango: 1‑778 días). Todos los pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides sistémicos y 57 de los 112 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Se suspendió el tratamiento en 10 pacientes. Hubo resolución en 65 pacientes.

En el grupo de CHC (n=462), se produjo erupción o dermatitis inmunomediada (incluido penfigoide) en 26 (5,6%) pacientes, que fue de Grado 3 en 9 (1,9%) pacientes y de Grado 4 en 1 (0,2%) paciente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 25 días (rango: 2‑933 días). Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 14 de los 26 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona o equivalente al día). Un paciente recibió otros inmunosupresores. El tratamiento se suspendió en 3 pacientes. Hubo resolución en 19 pacientes.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En la base de datos de seguridad combinada de tremelimumab en combinación con durvalumab (n=2 280), se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 45 (2,0%) pacientes, que fueron de Grado 3 en 2 (< 0,1%) pacientes. No hubo acontecimientos de Grado 4 o 5.

*Anomalías analíticas*

En los pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino en el ensayo POSEIDON (n=330), los porcentajes de pacientes que presentaron un cambio entre la situación basal y una anomalía analítica de Grado 3 o 4 fueron los siguientes: 6,2% para el aumento de la alanina aminotransferasa, 5,2% para el aumento de la aspartato aminotransferasa, 4,0% para el aumento de la creatinina en sangre, 9,4% para el aumento de la amilasa y 13,6% para el aumento de la lipasa. La proporción de pacientes que presentaron una variación de la TSH con respecto al momento basal que fue ≤ LSN y > LSN correspondió al 24,8% y los que presentaron una variación de la TSH con respecto al momento basal que fue ≥ LIN y < LIN fue 32,9%.

*Efectos de la clase de inhibidores de los puntos de control inmunitario*

Se han notificado casos de las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con otros inhibidores de los puntos de control inmunitario que también podrían ocurrir durante el tratamiento con tremelimumab: insuficiencia pancreática exocrina.

Inmunogenicidad

Al igual que con las demás proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La inmunogenicidad de tremelimumab se basa en los datos agrupados de 2 075 pacientes tratados con tremelimumab 75 mg o 1 mg/kg y evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos contra el fármaco (ACFs). Doscientos cincuenta y dos pacientes (12,1%) dieron positivo para ACFs aparecidos durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra tremelimumab en el 10,0% (208/2 075) de los pacientes. La presencia de ACFs no afectó a la farmacocinética de tremelimumab y no hubo efectos aparentes en la seguridad.

En el ensayo HIMALAYA, de los 182 pacientes que fueron tratados con tremelimumab 300 mg como dosis única en combinación con durvalumab que eran evaluables en cuanto a la presencia de ACFs contra tremelimumab, 20 (11,0%) pacientes dieron positivo para los ACFs que aparecieron durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra tremelimumab en el 4,4% (8/182) de los pacientes. La presencia de ACFs no tuvo un efecto aparente en la farmacocinética ni la seguridad.

En el ensayo POSEIDON, de los 278 pacientes tratados con 75 mg de tremelimumab en combinación con 1 500 mg de durvalumab cada 3 semanas y quimioterapia basada en platino que eran evaluables en cuanto a la presencia de ACFs, 38 (13,7%) dieron positivo para ACFs aparecidos durante el tratamiento. Se detectaron anticuerpos neutralizantes contra tremelimumab en el 11,2% (31/278) de los pacientes. La presencia de ACFs no tuvo un efecto aparente en la farmacocinética ni en la seguridad.

Pacientes de edad avanzada

Los datos de pacientes con CHC de 75 años o más son limitados.

En el ensayo POSEIDON, en pacientes tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino, se notificaron algunas diferencias en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y los pacientes más jóvenes. Los datos de seguridad de pacientes de 75 años o más se limitan a un total de 74 pacientes. Hubo una mayor frecuencia de reacciones adversas graves e interrupción de cualquier tratamiento del ensayo debido a reacciones adversas en los 35 pacientes de 75 años o más tratados con tremelimumab en combinación con durvalumab y quimioterapia basada en platino (45,7% y 28,6%, respectivamente) en relación con los 39 pacientes de 75 años o más que recibieron solo quimioterapia basada en platino (35,9% y 20,5%, respectivamente).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)