El medicamento TEPKINLY 48 MG SOLUCION INYECTABLE con los principios activos EPCORITAMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de epcoritamab fue evaluada en un estudio no aleatorizado de un solo grupo en 167 pacientes con LBCG en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico y se incluyeron todos los pacientes reclutados con la dosis de 48 mg y que recibieron al menos una dosis de epcoritamab.

La mediana de la duración de la exposición a epcoritamab fue 4,9 meses (intervalo: <1 a 30 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron SLC, cansancio, reacciones en la zona de inyección, infección vírica, neutropenia, dolor musculoesquelético, pirexia y diarrea.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 50% de los pacientes. La reacción adversa grave más frecuente (≥10 %) fue el síndrome de liberación de citoquinas (34 %). Catorce pacientes (3,7 %) experimentaron una reacción adversa mortal (neumonía en 9 pacientes (2,4 %), infección vírica en 4 pacientes (1,0 %) e ICANS en 1 paciente (0,3 %)).

Se produjeron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento en el 6,8 % de los pacientes. La interrupción del tratamiento con epcoritamab debido a neumonía ocurrió en 14pacientes (3,7%), infección vírica en 8 pacientes (2,1%), cansancio en 2 pacientes (0,5 %) y se produjo SLC, ICANS, o diarrea en 1 paciente (0,3 %) cada una.

Se produjeron retrasos de dosis debidos a reacciones adversas en el 42 % de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron retrasos de dosis (≥3 %) fueron infecciones víricas (176%), SLC (11 %), neutropenia (5,2%), neumonía (4,7 %), infección del tracto respiratorio superior (4,2%) y pirexia (3,7%) .

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de los estudios clínicos para epcoritamab (Tabla 6) están enumeradas por la  clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a<1/1 000); y muy raras (<1/10 000).

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 7 Reacciones adversas notificadas en pacientes con LCBG en recaída o refractario  tratados con epcoritamab en el estudio GCT3** **013-01**

 **Clasificación por órganos y**

          **sistemas/término preferente o**

          **reacción adversa**  **Todos los grados**  **Grado 3-4** 
      
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infección víricaa  Muy frecuente  Frecuente 
 Neumoníab  Muy frecuente  Frecuente 
 Infección del tracto respiratorio

          superiorc  Frecuente  Frecuente 
 Infección fúngicad  Frecuente   
 Sepsise  Frecuente  Frecuente 
 Celulitis  Frecuente  Frecuente 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)** 
 Brote tumoral  Frecuente   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Neutropeniaf  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Anemiag  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Trombocitopeniah  Muy frecuente  Frecuente 
 Linfocitopeniai  Frecuente  Frecuente 
 Neutropenia febril  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Síndrome de liberación de

          citoquinasj  Muy frecuente  Frecuente 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Disminución del apetito  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Hipofosfatemia  Frecuente  Frecuente 
 Hipopotasemia  Frecuente  Poco frecuente 
 Hipomagnesemia  Frecuente   
 Síndrome de lisis tumoralk  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos cardiacos** 
 Arritmias cardiacasl  Muy frecuente  Frecuente 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Derrame pleural  Muy frecuente  Frecuente 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Cefalea  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Síndrome de neurotoxicidad

          asociada a células

          inmunoefectorasj  Frecuente   
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Dolor abdominalm  Muy frecuente  Frecuente 
 Náuseas  Muy frecuente  Frecuente 
 Diarrea  Muy frecuente   
 Vómitos  Muy frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupciónn  Frecuente   
 Prurito  Frecuente   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Dolor musculoesqueléticoo  Muy frecuente  Frecuente 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Cansanciop  Muy frecuente  Frecuente 
 Reacciones en la zona de

          inyecciónq  Muy frecuente   
 Fiebrer  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Edema  Muy frecuente  Frecuente 
 **Exploraciones complementarias** 
 Alanina-transaminasa

          incrementada  Frecuente  Poco frecuente 
 Aspartato-transaminasa

          incrementada  Frecuente  Frecuente 
 Creatinina sérica incrementada  Frecuente   
 Niveles de sodio disminuidost  Frecuente   
 Fosfatasa alcalina incrementada  Frecuente   

Grados de las reacciones adversas según NCI CTCAE versión 5.0.

aLa infección vírica incluye COVID-19 asintomático, COVID-19, infección por citomegalovirus, reactivación de infección por citomegalovirus, gastroenteritis vírica, herpes simplex, herpes zoster y herpes oral.

bNeumonía incluye neumonía por COVID-19 y neumonía.

cInfección del tracto respiratorio superior incluye laringitis, faringitis, infección por el virus respiratorio sincitial, rinitis, infección por rinovirus e infección del tracto respiratorio superior. dInfección fúngica incluye infección por cándida, candidiasis esofágica y candidiasis oral. eSepsis incluye bacteremia, sepsis y shock séptico.

fNeutropenia incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.

gAnemia incluye anemia y ferritina sérica disminuida.

hTrombocitopenia incluye recuento plaquetario disminuido y trombocitopenia.

iLinfocitopenia incluye recuento linfocítico disminuido y linfocitopenia

jGrados de las reacciones adversas de SLC e ICANS según los criterios de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

kGrados del síndrome de lisis tumoral según Cairo-Bishop.

lArritmias cardiacas incluye bradicardia, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular y taquicardia.

mDolor abdominal incluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor  abdominal superior y sensibilidad abdominal.

nErupción incluye erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular y erupción pustular.

oDolor musculoesquelético incluye dolor de espalda, dolor de huesos, dolor en el costado, dolor musculoesqulético en el pecho, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en el cuello, dolor en el pecho no cardiaco, dolor, dolor en las extremidades y dolor espinal.

pCansancio incluye astenia, cansancio y letargia.

qReacciones en la zona de inyección incluye hematoma en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, hipertrofia en la zona de inyección, inflamación en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección, hinchazón de la zona de inyección y urticaria en la zona de inyección.

rFiebre incluye temperatura corporal incrementada y fiebre.

sEdema incluye edema facial, edema generalizado, edema, edema periférico e inflamación periférica.

tNiveles de sodio disminuidos incluyen niveles de sodio disminuidos e hiponatremia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Síndrome de liberación de citoquinas*

*Pauta posológica escalonada en 2 fases en (linfoma B de células grandes y linfoma folicular)*

En el estudio GCT3013-01, se produjo SLC de cualquier grado en el 58 % (171/296) de los pacientes con linfoma B de células grandes y linfoma folicular tratados con epcoritamab a la pauta posológica escalonada en 2 fases. La incidencia de Grado 1 fue del 35 %, de Grado 2 fue del 21 % y de Grado 3 en el 2,4 % de los pacientes. Se produjo SLC recurrente en el 21 % de los pacientes. Se produjo SLC de cualquier grado en el 9,8 % de los pacientes tras la dosis de preparación (Ciclo 1, Día 1); 13% después de la dosis intermedia (Ciclo 1, Día 8); 51 % después de la primera dosis completa (Ciclo 1, Día 15), 6,5 % después de la segunda dosis completa (Ciclo 1, Día 22) y 3,7% después de la tercera dosis completa (Ciclo 2, Día 1) o más tarde. La mediana de tiempo hasta el inicio del SLC desde la dosis completa de epcoritamab más reciente administrada fue de 2 días (intervalo: 1 a 12 días). La mediana de tiempo hasta el inicio después de la primera dosis completa fue de 19,3 horas (intervalo: < 0.1 a 7 días). El SLC se resolvió en el 99 % de los pacientes y la mediana de duración de los acontecimientos de SLC fue de 2 días (intervalo de 1 a 54 días).

De los 171 pacientes que experimentaron SLC, los signos y síntomas más frecuentes de SLC fueron pirexia (99%), hipotensión (32%) e hipoxia (16 %). Otros signos y síntomas de SLC en ≥3 % de los pacientes fueron escalofríos (11 %), taquicardia (incluyendo taquicardia sinusal (11 %)), cefalea (8,2 %), náusea (4,1 %) y vómitos (4,1 %). Se observó un aumento de las enzimas hepáticas de manera transitoria (ALT o AST > 3 x LSN) de manera concurrente con SLC en el 4,7 % de los pacientes con SLC. Ver las secciones 4.2 y 4.4 para la guía de manejo y supervisión.

*Pauta posológica escalon* *ada en 3 fases en linfoma folicular*

En el estudio GCT3013-01, se produjo SLC de cualquier grado en el 49 % (42/86) de los pacientes tratados con epcoritamab a la pauta posológica escalonada recomendada en 3 fases para el linfoma folicular. La incidencia de Grado 1 fue del 40 % y de Grado 2 fue del 9 %. No se notificaron acontecimientos de SLC de Grado ≥3. Se produjo SLC recurrente en el 23 % de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos de SLC se produjeron durante el Ciclo 1, en el que el 48 % de los pacientes presentó un acontecimiento. En el Ciclo 1, se produjo SLC en el 12 % de los pacientes tras la dosis de preparación (Ciclo 1, Día 1); en el 5,9 % de los pacientes después de la dosis intermedia (Ciclo 1, Día 8); en el 15 % de los pacientes después de la segunda dosis intermedia (Ciclo 1, Día 15) y en el 37 % de los pacientes después de la primera dosis completa (Ciclo 1, Día 22). La mediana de tiempo hasta el inicio del SLC desde la dosis de epcoritamab más reciente administrada fue de 59 horas (intervalo: 1 a 8 días). La mediana de tiempo hasta el inicio después de la primera dosis completa fue de 61 horas (intervalo: 1 a 8 días). El SLC se resolvió en el 100 % de los pacientes y la mediana de duración de los acontecimientos de SLC fue de 2 días (intervalo de 1 a 14 días).

Se produjeron reacciones adversas graves debidas al SLC en el 28 % de los pacientes que recibieron epcoritamab.

Se produjeron retrasos en la administración debido al SLC en el 19 % de los pacientes que recibieron epcoritamab.

De los 42 pacientes que experimentaron SLC a la dosis recomendada, los signos y síntomas más frecuentes (>10 %) de SLC fueron pirexia (100 %) e hipotensión (14 %). Además del uso de corticoesteroides, se utilizó tocilizumab para tratar el acontecimiento de SLC en el 12 % de los pacientes.

*Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras*

Se produjo ICANS en el 6,0% de los pacientes tratados con epcoritamab; el 4,2% experimentaron Grado 1 y el 1,2% experimentaron Grado 2. Un paciente (0,6%) experimentó un acontecimiento de ICANS de Grado 5 (mortal). La mediana de tiempo hasta el inicio del ICANS desde el inicio del tratamiento con epcoritamab (Ciclo 1 Día 1) fue 16,5 días (intervalo: 8 a 141 días). El ICANS se resolvió en el 90% (9/10) de los pacientes con tratamiento de soporte. La mediana de tiempo hasta la resolución del ICANS fue de 5 días (intervalo: 1 a 9 días). En los 10 pacientes con ICANS, el inicio del ICANS fue anterior al SLC en el 20% de los pacientes, concurrente con SLC en el 40%, posterior  al inicio del SLC en el 10% y en ausencia de SLC en el 30%.

*Infecciones graves*

Se produjeron infecciones graves de cualquier grado en el 25% de los pacientes tratados con epcoritamab. Las infecciones graves más frecuentes incluyeron COVID-19 (6,6%), neumonía por COVID-19 (4,2%), neumonía (3,6%), sepsis (2,4%), infección del tracto respiratorio superior (1,8%), bacteriemia (1,2%) y shock séptico (1,2%). La mediana de tiempo hasta el inicio de la primera infección grave tras el comienzo del tratamiento con epcoritamab (día 1 del ciclo 1) fue de 56 días (intervalo: 4 a 631 días), con una mediana de duración de 15 días (intervalo: 4 a 125 días). Se produjeron acontecimientos de infecciones de Grado 5 en 7 (4,2 %) pacientes.

*Neutropenia*

Se produjo neutropenia de cualquier grado en el 31% de los pacientes, incluidos un 23% de acontecimientos de Grado 3-4. La mediana de tiempo hasta el inicio del primer acontecimiento de neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido fue de 65 días (intervalo: 1 a 750 días), con una mediana de duración de 15 días (intervalo: 2 a 155 días). De los 51 pacientes que presentaron acontecimientos de neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido, el 51% recibió G-CSF para tratar los acontecimientos.

*Síndrome de Lisis Tumoral*

Se produjo SLT en el 1,8% de los pacientes. Hubo paciente que experimentó inicio el día 14 con resolución el día 17. Otros dos pacientes experimentaron inicio el día 8 y el día 33, y ambos casos seguían en curso en el momento de la muerte. La causa de las muertes fue la progresión de la enfermedad.

*Brote tumoral*

El brote tumoral ocurrió en el 3,0% de los pacientes, todos los cuales fueron grado 2. La mediana de  tiempo hasta el inicio fue de 17 días (rango de 9 a 34 días) y la mediana de duración fue de 15,5 días  (rango de 1 A 50 días).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en%20%285%29.docx)

qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en%20%285%29.docx