El medicamento VARGATEF 150 MG CAPSULAS BLANDAS con los principios activos NINTEDANIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Los datos de seguridad que se incluyen en los apartados siguientes se basan en el ensayo pivotal de fase 3, aleatorizado, doble ciego y global 1199.13 (LUME-Lung 1), que comparó el tratamiento con nintedanib más docetaxel con el de placebo más docetaxel en pacientes con un CPNM localmente avanzado, metastásico o recurrente después de una quimioterapia de primera línea, y en los datos observados durante el periodo de poscomercialización. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) específicas de nintedanib que se describieron con más frecuencia fueron diarrea, aumento de los valores de las enzimas hepáticas (ALT y AST) y vómitos. La Tabla 3 incluye un resumen de las reacciones adversas según la Clasificación por Órganos y Sistemas. Para obtener información sobre el manejo de reacciones adversas específicas, ver sección 4.4. A continuación se incluye información sobre reacciones adversas específicas observadas en el ensayo LUME-Lung 1.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 resume la frecuencia de las reacciones adversas que se describieron en el ensayo pivotal LUME-Lung 1 para pacientes con un CPNM de histología de adenocarcinoma (n = 320) o a partir del periodo de poscomercialización. Para clasificar las RAM por frecuencia se utilizan los siguientes términos: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan por orden descendente de gravedad.

**Tabla 3 :** **Resumen de RAM por categoría de frecuencia**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**            **(≥ 1/10)**  **Frecuentes**            **(≥ 1/100 < 1/10)**  **Poco frecuentes**            **(≥ 1/1 000 < 1/100)**  **Frecuencia no conocida** 
          
 Infecciones e            infestaciones    Neutropenia febril, abscesos, sepsis     
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia

            (incluye neutropenia febril)  Trombocitopenia     
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Apetito disminuido, desequilibrio electrolítico  Deshidratación, disminución del peso     
 Trastornos del sistema nervioso  Neuropatía periférica  Cefalea1)    Síndrome de encefalopatía posterior reversible 
 Trastornos cardiacos      Infarto de miocardio (ver sección 4.4)   
 Trastornos vasculares  Hemorragia1)

            (ver sección 4.4)  Tromboembolia venosa3), hipertensión    Aneurismas y disecciones arteriales 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea,

            vómitos,

            náuseas,

            dolor abdominal    Perforación1),

            pancreatitis2)  Colitis 
 Trastornos hepatobiliares  Alanina aminotransferasa elevada (ALT),

            aspartato aminotransferasa (AST) elevada,

            aumento de la fosfatasa alcalina (FA) en sangre  Hiperbilirrubinemia,

            gamma-

            glutamiltransferasa (GGT) elevada  Daño hepático inducido por el fármaco   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Mucositis (incluida estomatitis),

            erupción,

            alopecia1)  Prurito     
 Trastornos renales y urinarios    Proteinuria1)  Fallo renal

            (ver sección 4.4)   

1. En los ensayos clínicos, la frecuencia no fue mayor en los pacientes tratados con nintedanib más docetaxel que en los pacientes tratados con placebo más docetaxel.
2. Se han notificado episodios de pancreatitis en pacientes que tomaban nintedanib para el tratamiento de la FPI y el CPNM. La mayoría de estos episodios se notificaron en pacientes con la indicación de FPI.
3. Se han notificado casos de embolia pulmonar.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas 

*Diarrea*

La diarrea se produjo en el 43,4 % (grado ≥ 3: 6,3 %) de los pacientes con adenocarcinoma del grupo tratado con nintedanib. La mayoría de las reacciones adversas se produjeron en estrecha relación temporal con la administración de docetaxel. La mayor parte de los pacientes se recuperó de la diarrea después de la interrupción del tratamiento, un tratamiento antidiarreico y una reducción de la dosis de nintedanib.

Para conocer las medidas y los ajustes de la dosis recomendados en los casos de diarrea, ver las secciones 4.4 y 4.2, respectivamente.

*Aumento de las enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia*

Se produjeron reacciones adversas relacionadas con el hígado en el 42,8 % de los pacientes tratados con nintedanib. Aproximadamente un tercio de estos pacientes presentaron reacciones adversas relacionadas con el hígado con una intensidad de grado ≥ 3. En pacientes con parámetros hepáticos elevados, la reducción gradual de la dosis fue la medida adecuada y la suspensión del tratamiento solo fue necesaria en el 2,2 % de los pacientes. Los aumentos de los parámetros hepáticos fueron reversibles en la mayoría de los pacientes.

Para obtener información sobre las poblaciones especiales y sobre las medidas y ajustes de la dosis recomendados en los casos de aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, ver las secciones 4.4 y 4.2, respectivamente.

*Neutropenia, neutropenia febril y sepsis*

La sepsis y la neutropenia febril se han descrito como complicaciones asociadas a la neutropenia. Los índices de sepsis (1,3 %) y de neutropenia febril (7,5 %) aumentaron más en el grupo tratado con nintedanib que en el grupo tratado con placebo. Es importante controlar los recuentos celulares sanguíneos del paciente durante el tratamiento, en particular durante el tratamiento combinado con docetaxel (ver sección 4.4).

*Hemorragia*

Se han notificado episodios de hemorragia no graves y graves, algunos de ellos mortales, en el periodo de poscomercialización, incluidos pacientes con o sin tratamiento anticoagulante u otros medicamentos que podrían causar hemorragia. Los episodios de hemorragia durante la poscomercialización afectan, entre otros, a órganos de los sistemas gastrointestinal, respiratorio y nervioso central, si bien los más frecuentes son respiratorios (ver también sección 4.4).

*Perforación*

Como cabe esperar por su mecanismo de acción, en pacientes tratados con nintedanib se puede producir una perforación. Sin embargo, la frecuencia de pacientes con perforación gastrointestinal fue baja.

*Neuropatía periférica*

También se sabe que se produce neuropatía periférica en el tratamiento con docetaxel. La neuropatía periférica se describió en el 16,5 % de los pacientes del grupo tratado con placebo y en el 19,1 % de los pacientes del grupo de nintedanib.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).