El medicamento BRAFTOVI 75 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos ENCORAFENIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de encorafenib (450 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se ha evaluado en la población de seguridad integrada (PSI) de 372 pacientes, incluidos pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 y CPNM avanzado con mutación BRAF V600E (en adelante, " Combo 450 PSI”). En Combo 450 PSI, 274 pacientes recibieron la combinación para el tratamiento del melanoma metastásico o no resecable con mutación BRAF V600 (en dos estudios de fase II (CMEK162X2110 y CLGX818X2109) y un estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 1, y 98 pacientes recibieron la combinación para el tratamiento del CPNM avanzado con mutación BRAF V600E (en un estudio de fase II (ARRAY-818-202)) (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas más frecuentes (>25 %) en los pacientes tratados con encorafenib junto con binimetinib fueron: fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, miopatía/trastornos musculares, y artralgia.

La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 257 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global con Combo 300"), en el estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Las reacciones adversas más frecuentes (>25%) en los pacientes tratados con encorafenib 300 mg administrado junto con binimetinib fueron fatiga, náuseas y diarrea.

El perfil de seguridad de encorafenib en monoterapia (300 mg una vez al día por vía oral) se basa en los datos de 217 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global de encorafenib 300"). Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas con más frecuencia (>25 %) con encorafenib 300 fueron: hiperqueratosis, alopecia, EPP, fatiga, erupción, artralgia, piel seca, náuseas, mialgias, cefalea, vómitos y prurito.

La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con cetuximab (dosificado según su ficha técnica) se evaluó en 216 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E, basado en el estudio de fase III ARRAY-818-302. Las reacciones adversas más frecuentes (>25%) notificadas en esta población fueron: fatiga, náuseas, diarrea, dermatitis acneiforme, dolor abdominal, artralgia / dolor musculoesquelético, disminución del apetito, erupción cutánea y vómitos.

La tasa de interrupción de todos los fármacos del estudio debido a cualquier reacción adversa fue del 1,9% en pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan a continuación de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA y de acuerdo con su frecuencia, mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100), raras (de ≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 5: Reacciones adversas**

 **Frecuencia**  **Encorafenib 300** **** **mg en monoterapia (n** **** **=** **** **217)**  **Encorafenib 450** **** **mg en combinación con binimetinib (n** **** **=** **** **372)**  **Encorafenib 300** **** **mg en combinación con cetuximab (n** **** **=** **** **216)** 
        
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas** 
 Muy frecuentes  Papiloma de piel\*

          Nevus melanocítico    Nevus melanocítico 
 Frecuentes  CCEP a

          Nuevo melanoma primario\*  CCEP a

          Papiloma de piel\*  CCEP a

          Papiloma de piel\*

          Nuevo melanoma primario\* 
 Poco frecuentes  Carcinoma basocelular  Carcinoma basocelular\*

          ****  Carcinoma basocelular\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  ****  Anemia   
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  Hipersensibilidadb  Hipersensibilidadb  Hipersensibilidadb 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Apetito disminuido    Apetito disminuido 
 frecuencia no conocida    Síndrome de lisis tumoral   
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Muy frecuentes  Insomnio    Insomnio 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Cefalea\*

          Neuropatía periférica\*

          Disgeusia\*  Neuropatía periférica\*

          Mareos\*

          Cefalea \*  Neuropatía periférica\*

          Cefalea\* 
 Frecuentes  Paresis facialc  Disgeusia\*  Mareos\*

          Disgeusia 
 Poco frecuentes    Paresis facialc   
 **Trastornos oculares** 
 Muy frecuentes    Alteración visual\*

          DEPR\*   
 Frecuentes    Uveítis\*   
 Poco frecuentes  Uveítis\*     
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  Taquicardia supraventriculard  DVIh  Taquicardia supraventriculard 
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes  ****  Hemorragiai

          Hipertensión\*  Hemorragiai 
 Frecuentes  ****  TEVj   
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Náuseas

          Vómitos\*

          Estreñimiento  Náuseas

          Vómitos\*

          Estreñimiento

          Dolor abdominal\*

          Diarrea\*  Náuseas

          Vómitos\*

          Estreñimiento

          Dolor abdominal\*

          Diarrea\* 
 Frecuentes    Colitisk   
 Poco frecuentes  Pancreatitis\*  Pancreatitis\*  Pancreatitis\* 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  EPP

          Hiperqueratosis\*

          Erupción\*

          Piel seca\*

          Prurito\*

          Alopecia\*

          Eritemae

          Hiperpigmentación de la piel\*  Hiperqueratosis\*

          Erupción\*

          Piel seca\*

          Prurito\*

          Alopecia\*  Dermatitis acneiforme\*

          Erupción\*

          Piel seca\*

          Prurito\* 
 Frecuentes  Dermatitis acneiforme\*

          Exfoliación de la pielf

          Fotosensibilidad\*  Dermatitis acneiforme\*

          EPP

          Eritema\*

          Paniculitis\*

          Fotosensibilidad\*  Hiperpigmentación de la piel

          EPP

          Hiperqueratosis\*

          Alopecia

          Eritema e 
 Poco frecuentes      Exfoliación de la pielf 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Artralgia\*

          Mialgiag

          Dolor en las extremidades

          Dolor de espalda  Artralgia\*

          Miopatía/Trastornos

          musculares1l

          Dolor en las extremidades

          Dolor de espalda\*  Artralgia/ Dolor musculoesquelético\*

          Miopatía/ Trastornos musculares\*

          Dolor en las extremidades

          Dolor de espalda 
 Frecuentes  Artritis\*     
 Poco frecuentes    Rabdomiolisis   
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  Fallo renal\*  Fallo renal\*  Fallo renal\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Fatiga\*

          Pirexia\*  Fatiga\*

          Pirexia\*

          Edema periféricom  Fatiga\*

          Pirexia\* 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  γ-glutamil transferasa (GGT) elevada \*  Creatinfosfoquinasa en sangre elevada

          γ-glutamil transferasa (GGT) elevada \*

          Transaminasas elevadas \*   
 Frecuentes  Transaminasas elevadas\*

          Creatinina en sangre elevada\*

          Lipasa elevada  Fosfatasa alcalina (FA) en sangre

          Creatinina en sangre elevada \*

          Amilasa elevada

          Lipasa elevada  Creatinina en sangre elevada\*

          Transaminasas elevadas\* 
 Poco frecuentes  Amilasa elevada    Amilasa elevada

          Lipasa elevada 

\* términos compuestos que incluyen más de un término preferente.

a incluye queratoacantoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células escamosas de piel.

b incluye, pero no limitado a, angioedema, hipersensibilidad a fármacos, hipersensibilidad, vasculitis por hipersensibilidad y urticaria.

c incluye trastorno del nervio facial, parálisis facial, paresis facial, parálisis de Bell .

d incluye, pero no limitado a, extrasístoles y taquicardia sinusal.

e incluye eritema, eritema generalizado y eritema plantar.

f incluye dermatitis exfoliativa, exfoliación de la piel y erupción exfoliativa.

g incluye mialgia, fatiga muscular, lesión muscular, espasmo muscular y debilidad muscular.

h incluye disfunción del ventrículo izquierdo, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia

cardíaca y fracción de eyección anómala.

i incluye hemorragia en distintas  localizaciones incluidos, pero no limitado a, hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal, hemorragia vaginal, sangrado menstrual abundante, sangrado intermenstrual, hematoquecia, hemoptisis, hemotórax, hemorragia gastrointestinal y hematuria.

j incluye, pero no limitado a, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, embolia, tromboflebitis, tromboflebitis superficial, trombosis, flebitis, síndrome de la vena cava superior, trombosis de la vena mesentérica y trombosis de la vena cava.

k incluye colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis y proctitis.

l incluye mialgia, debilidad muscular, espasmo muscular, lesión muscular, miopatía y miositis.

m incluye, pero no limitado a, retención de líquidos, edema periférico, edema localizado, edema e hinchazón generalizados.

Cuando encorafenib se utilizó a una dosis de 300 mg una vez al día en combinación con binimetinib 45 mg dos veces al día (Combo 300) en el estudio CMEK162B2301-Parte 2, la frecuencia fue inferior comparado con la población global con Combo 450 para las siguientes reacciones adversas: anemia, neuropatía periférica, hemorragia, hipertensión, prurito (frecuente); y colitis, amilasa elevada y lipasa elevada (poco frecuente).

Descripción de determinadas reacciones adversas

*Neoplasias malignas cutáneas*

*Carcinoma de células escamosas de la piel*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se observaron CCEP, incluyendo queratoacantomas, en el 3,0% (11/372) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento de CCEP (de cualquier grado) fue de 6,5 meses (intervalo de 1,0 a 22,8 meses).

En la población global de encorafenib 300, se notificaron CCEP en el 7,4% (16/217) de los pacientes. En el caso de los pacientes del estudio de fase III (CMEK162B2301) que desarrollaron CCEP, la mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento (de cualquier Grado) fue de 2,3 meses (intervalo de 0,3 a 12,0 meses).

*Cáncer colorrectal*

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se observó CCEP, incluido el queratoacantoma, en el 1,4% (3/216) de los pacientes. Los tiempos para el primer evento de CCEP (de cualquier grado) fueron de 0,5, 0,6 y 3,6 meses para estos 3 pacientes.

*Nuevo melanoma primario*

*Melanoma*

En la población global de encorafenib 300, se produjeron acontecimientos de nuevo melanoma primario en el 4,1% (9/217) de los pacientes, notificado como de Grado 1 en el 1,4% (3/217) de los pacientes, de Grado 2 en el 2,1% (4/217) de los pacientes, de Grado 3 en el 0,5% (1/217) de los pacientes y de Grado 4 en el 0,5% (1/217) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjeron acontecimientos de nuevo melanoma primario en el 1,9% (4/216) de los pacientes, notificado como de Grado 2 en el 0,9% (2/216) de los pacientes y de Grado 3 en el 0,9% (2/216) de los pacientes.

*Acontecimientos oculares*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se notificó uveítis en el 3,5% (13/372) de los pacientes, siendo de Grado 1 en el 0,5% (2/372) de los pacientes, de Grado 2 en el 2,7% (10/372) de los pacientes y de Grado 3 en el 0,3% (1/372) de los pacientes. Se notificó alteración visual, como visión borrosa y disminución de la agudeza visual, en el 23,1% (86/372) de los pacientes. La uveítis y la alteración visual fueron por lo general reversibles.

Se produjo DEPR en el 22,3% (83/372) de los pacientes, la mayoría de ellos presentaron Grado 1-2 y un 1,6% (6/372) presentaron Grado 3.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó DEPR en el 12,5% (32/257) de los pacientes, con Grado 4 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

*Disfunción del ventrículo izquierdo*

Se notificó DVI cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma y CPNM (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

*Hemorragia*

*Melanoma y CPNM*

Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 16,7% (62/372) de los pacientes en Combo 450 PSI. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2: 13,2% (49/372), y el 3,5% (13/372) fueron de Grado ≥3. En unos pocos pacientes (2,4% o 9/372) fue necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en el 0.8% (3/372) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron hematuria en el 2,7% (10/372) de los pacientes, hematoquecia en 2,7% (10/372) y hemorragia rectal en el 2,2% (8/372) de los pacientes. Un paciente sufrió una úlcera hemorrágica mortal con fallo multiorgánico.

Se notificó hemorragia cerebral/hemorragia intracraneal en el 1,3% (5/372) de los pacientes, con resultado de muerte en 4 pacientes. Todos los acontecimientos se produjeron en el contexto de metástasis cerebrales nuevas o que progresaron.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron acontecimientos hemorrágicos en un 6,6% (17/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3-4 en un 1,6% (4/257) de los pacientes.

*Cáncer colorrectal*

Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 21,3% (46/216) de los pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab; 1,4% (3/216) de pacientes fueron acontecimientos de Grado 3 y se notificó un caso mortal. Se requirió interrupción o reducciones de dosis en el 1,9% (4/216) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en 1 paciente (0,5%).

Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron epistaxis en el 6,9% (15/216) de los pacientes, hematoquecia en el 2,8% (6/216) y hemorragia rectal en el 2,8% (6/216) de los pacientes y  hematuria en el 2,8% (6/216) de los pacientes.

*Hipertensión*

Se notificó hipertensión cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma y CPNM (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

*Tromboembolismo venoso*

Se notificó TEV cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma y CPNM (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

*Pancreatitis*

*Melanoma Y CPNM*

En Combo 450 PSI, se observó elevación de las enzimas pancreáticas, la mayoría de las veces asintomática. Se notificaron elevaciones de la amilasa y la lipasa en el 4,0% (15/372) y el 7,8% (29/372) de los pacientes, respectivamente. Se notificó pancreatitis en el 0,8% (3/372) de los pacientes. Los 3 pacientes sufrieron acontecimientos de Grado 3. La pancreatitis obligó a interrumpir la administración del fármaco en el 0,3% (1/372) de los pacientes.

*Cáncer colorrectal*

En la población tratada con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó pancreatitis de Grado 3 con elevaciones de la lipasa y la amilasa en 1 paciente (0,5%) y condujo a la interrupción de la dosis.

*Reacciones dermatológicas*

*Erupción*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se produjo erupción en el 20,4% (76/372) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 1,1% (4/372) de los pacientes. El exantema obligó a suspender el tratamiento en el 0,8% (3/372) de los pacientes, y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 2,4% (9/372) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó erupción en el 43,3% (94/217) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 4,6% (10/217) de los pacientes. La erupción obligó a suspender el tratamiento en el 0,5% (1/217) de los pacientes y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 7,4% (16/217) de los pacientes.

*Cáncer colorrectal*

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjo erupción en el 30,6% (66/216) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. La erupción provocó la interrupción de la dosis en 0,5% (1/216) de los pacientes.

*Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP)*

*Melanoma y CPNM*

Se notificó EPP en el 5,1% (19/372) de los pacientes en Combo 450 PSI. Todas las reacciones adversas de EPP fueron de Grado 1 (2,7%) o Grado 2 (2,4%). Se tuvo que interrumpir o modificar la dosis en el 1,1% (4/372) de los pacientes.

En el grupo de Combo 300 en la Parte 2 del estudio pivotal, se observó EPP en el 3,9% (10/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó EPP en el 51,6% (112/217) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados: de Grado 1 en el 12,4% (27/217) de los pacientes, de Grado 2 en el 26,7% (58/217) de los pacientes y de Grado 3 en el 12,4% (27/217) de los pacientes. El EPP obligó a suspender el tratamiento en el 4,1% (9/217) de los pacientes y a interrumpir o modificar la dosis en el 23,0% (50/217) de los pacientes.

*Cáncer colorrectal*

En la población tratada con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó EPP en el 5,1% (11/216) de los pacientes. La mayoría de las reacciones adversas de EPP fueron de Grado 1 en 3,7% (8/216). Se notificó acontecimientos de Grado 2 en el 0,9% (2/216) de los pacientes, y de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. No se requirió interrupción de la dosis, modificación de la dosis o interrupción del tratamiento.

*Dermatitis acneiforme*

*Melanoma y CPNM*

Se notificó dermatitis acneiforme cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

*Cáncer colorrectal*

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, la dermatitis acneiforme ocurrió en el 33,3% (72/216) de los pacientes y fue principalmente de Grado 1 (en el 25,5% (55/216) de los pacientes) y Grado 2 (en el 6,9% (15/216) de los pacientes). Se notificó reducción o interrupción de la dosis en el 2,3% (5/216) de los pacientes. No se notificó la interrupción del tratamiento. La dermatitis acneiforme fue generalmente reversible.

*Fotosensibilidad*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se observó fotosensibilidad en el 4,3% (16/372) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1-2, se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,3% (1/372) de los pacientes y ningún acontecimiento obligó a suspender el tratamiento. Se notificó la interrupción o modificación de la dosis en el 0,3% (1/372) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó fotosensibilidad en el 4,1% (9/217) de los pacientes. Todos los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2. Ningún acontecimiento requirió suspensión, modificación o interrupción de la dosis

*Paresis facial*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se produjo paresis facial en el 0,8% (3/372) de los pacientes, incluido el Grado 3 en el 0,3% (1/372) de los pacientes. Los acontecimientos fueron reversibles y ningún acontecimiento dio lugar a la suspensión del tratamiento. Se notificó interrupción o modificación de la dosis en el 0,3% (1/372) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se observó paresis facial en el 7,4% (16/217) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados: Grado 1 en 2,3% (5/217), Grado 2 en 3,7% (8/217) y Grado 3 en 1,4% (3/217) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio del primer evento de paresis facial fue de 0,3 meses (rango de 0,1 a 12,1 meses). La paresis facial, en general, fue reversible y obligó a la suspensión del tratamiento en el 0,9% (2/217). Se notificó interrupción o modificación de la dosis en 3,7% (8/217) y se notificó tratamiento sintomático que incluía corticosteroides en 5,1% (11/217) de los pacientes.

*Elevación de la CK y rabdomiolisis*

Se notificó elevación de la CK y rabdomiolisis cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma y CPNM (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

*Disfunción renal*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se observó un leve aumento asintomático de la creatinina en sangre, principalmente de Grado 1, en el 9,4% (35/372) de los pacientes que recibieron Combo 450. La incidencia de elevaciones de Grado 3 o 4 fue del 0,8% (3/372). Se notificaron acontecimientos de fallo renal, como lesión renal aguda, fallo renal e insuficiencia renal, en el 3,5% (13/372) de los pacientes tratados con la combinación de encorafenib y binimetinib, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 1,9% (7/372) de los pacientes. El fallo renal fue por lo general reversible al interrumpir la administración del fármaco, rehidratar al paciente y adoptar otras medidas de soporte.

*Cáncer colorrectal*

Se notificó elevación de la creatinina en sangre en el 2,8% (6/216) de los pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab. Todos fueron leves, excepto un acontecimiento de Grado 4. Los acontecimientos de insuficiencia renal fueron de Grado 3 o 4 y se notificaron como lesión renal aguda en el 1,9% (4/216) de los pacientes y fallo renal en el 0,5% (1/216) de los pacientes.

*Anomalías de las analíticas hepáticas*

*Melanoma y CPNM*

Las incidencias de anomalías de las analíticas hepáticas en Combo 450 PSI se indican a continuación:

- Elevación de transaminasas: 16,4% (61/372) global; 6,5% (24/372) Grado 3
- Elevación de la GGT: 11,3% (42/372) global; 6,7% (25/372) Grado 3 o 4

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, la incidencia de anomalías de las analíticas hepáticas fue:

- Elevación de transaminasas: 13,2% (34/257) global; 5,4% (14/257) Grado 3 o 4
- Elevación de la GGT: 14,0% (36/257) global; 4,7% (12/257) Grado 3 o 4

*Cáncer colorrectal*

La incidencia de aumento de las transaminasas en pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab fue del 8,8% (19/216) de los pacientes, con Grado 3 en el 1,4% (3/216) de los pacientes.

*Trastornos gastrointestinales*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se observó diarrea en el 41,7% (155/372) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 3,8% (14/372) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,8% de los pacientes y a interrumpir la administración o modificar la dosis en el 8,1% de los pacientes.

Se produjo estreñimiento en el 24,7% (92/372) de los pacientes, que fue de Grado 1 o 2. Se notificó dolor abdominal en el 28,5% (106/372) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,2% (8/372) de los pacientes. Sufrieron náuseas el 46,0% (171/372) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 en el 3,0% (11/372) de los pacientes. Sufrieron vómitos el 31,2% (116/372) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 en el 1,9% (7/372) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron náuseas en el 27,2% (70/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 15,2% (39/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Se produjo diarrea en el 28,4% (73/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes.

*Cáncer colorrectal*

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se observó diarrea en el 38,4% (83/216) de los pacientes que fue de Grado 3 en el 2,8% (6/216) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,5% (1/216) de los pacientes y la interrupción  o modificación de la dosis en el 3,7% (8/216) de los pacientes.

Se notificó dolor abdominal en el 36,6% (79/216) de los pacientes que fue de grado 3 en el 5,1% (11/216) de los pacientes. Tuvieron náuseas el 38,0% (82/216) de los pacientes con acontecimientos de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 27,3% (59/216) de los pacientes con acontecimientos de Grado 3 en el 1,4% (3/216) de los pacientes. El estreñimiento apareció en el 18,1% (39/216) de los pacientes y fue de Grado 1 o 2.

En general, los trastornos gastrointestinales se controlaron con el tratamiento habitual.

*Anemia*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se notificó anemia en el 23,1% (86/372) de los pacientes, con Grado 3 o 4 en el 7,0% (26/372) de los pacientes. Ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento debido a la anemia, aunque en el 3,2% (12/372) fue necesario interrumpir la administración o modificar la dosis.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó anemia en el 9,7% (25/257) de los pacientes, que fue de Grado 3-4 en el 2,7% (7/257) de los pacientes.

*Dolor de cabeza*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se produjo dolor de cabeza en el 18,8% (70/372) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,1% (4/372) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se notificó dolor de cabeza en un 12,1% (31/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

*Cáncer colorrectal*

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjo dolor de cabeza en un 20,4% (44/216) de los pacientes y fue de Grado 1 o 2.

*Fatiga*

*Melanoma y CPNM*

En Combo 450 PSI, se produjo fatiga en el 48,1% (179/372) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 4,3% (16/372) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó fatiga en un 33,5% (86/257) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3-4 en el 1,6% (4/257) de los pacientes.

*Cáncer colorrectal*

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó fatiga en un 56,9% (123/216) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 en el 7,9% (17/216) de los pacientes.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

*Melanoma y CPNM*

En la población tratada con Combo 450 PSI (n = 372), 230 pacientes (61,8%) eran menores de 65 años, 107 pacientes (28,8%) tenían entre 65 y 74 años y 35 pacientes (9,4%) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad y eficacia entre los pacientes de edad avanzada (≥65 años) y los más jóvenes excepto diarrea y prurito que se notificaron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

En el subgrupo de edad de pacientes ≥ 75 años, reacciones adversas de Grado ≥3 (62,9% vs 47,5%), reacciones adversas (de cualquier grado) que requirieron modificación de la dosis de cualquier fármaco del estudio (60,0% vs 48,1%) o, que llevaron a la interrupción del tratamiento (25,7% vs 7,4%) se notificaron con mayor frecuencia que en pacientes <75 años. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con una mayor incidencia en pacientes de ≥ 75 años en comparación con pacientes de < 75 años incluyeron fatiga, náuseas, diarrea, vómitos y anemia.

*Cáncer colorrectal*

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab (n = 216), 134 pacientes (62%) tenían <65 años, 62 pacientes (28,7%) tenían 65-74 años y 20 pacientes (9,3%) tenían ≥ 75 años. Las reacciones adversas más comunes notificadas con una mayor incidencia en pacientes de ≥ 65 años en comparación con pacientes de < 65 años incluyeron vómitos, dolor en las extremidades y mareos.

En la población  de cáncer colorrectal, debido a un número muy pequeño de pacientes tratados en el subgrupo de edad de pacientes con edad ≥ 75 años, no se pudieron evaluar las diferencias en la incidencia de reacciones adversas en comparación con pacientes con edad <75 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).