El medicamento TENOFOVIR DISOPROXILO QILU 245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos TENOFOVIR DISOPROXILO FUMARATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
# Resumen del perfil de seguridad

*VIH-1 y hepatitis*  *B:* en pacientes que reciben tenofovir disoproxilo, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (como síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (las cuales contribuyen rara vez a la aparición de fracturas). Se recomienda hacer un seguimiento de la función renal de los pacientes que reciben Tenofovir disoproxilo Qilu (ver sección 4.4).

*VIH-1:* cabe esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas tras el tratamiento con tenofovir disoproxilo en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Estas reacciones suelen ser efectos gastrointestinales leves a moderados. Aproximadamente un 1 % de los pacientes adultos tratados con tenofovir disoproxilo interrumpió el tratamiento debido a efectos gastrointestinales.

*Hepatitis*  *B:* cabe esperar que aproximadamente un cuarto de los pacientes experimente reacciones adversas tras el tratamiento con tenofovir disoproxilo, la mayoría de las cuales son leves. En ensayos clínicos con pacientes infectados por VHB, la reacción adversa que ocurrió más frecuentemente con tenofovir disoproxilo fueron las náuseas (5,4 %).

Se ha notificado exacerbación aguda de la hepatitis en pacientes en tratamiento, así como en pacientes que habían interrumpido el tratamiento de la hepatitis B (ver sección 4.4).

Tabla resumen de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas de tenofovir disoproxilo se basa en los datos de seguridad procedentes de los estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización. Todas las reacciones adversas se presentan en la Tabla 2.

*Estudios clínicos de VIH-1:* la evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los estudios clínicos de VIH-1 se basa en la experiencia de dos estudios en 653 pacientes adultos que ya habían recibido tratamiento antirretroviral tratados con tenofovir disoproxilo (n = 443) o placebo (n = 210) durante 24 semanas en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, y también en un estudio doble ciego, comparativo y controlado en el cual 600 pacientes adultos sin tratamiento previo recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.

*Ensayos clínicos de hepatitis*  *B:* la evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los estudios clínicos de VHB se basa principalmente en la experiencia obtenida en dos estudios clínicos doble ciego controlados en los cuales 641 pacientes adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada fueron tratados con 245 mg de tenofovir disoproxilo administrados una vez al día (n = 426), o con 10 mg de adefovir dipivoxil administrados una vez al día (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas con el tratamiento continuado durante 384 semanas fueron coherentes con el perfil de seguridad de tenofovir disoproxilo. Tras un descenso inicial de aproximadamente −4,9 ml/min (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) o de −3,9 ml/min/1,73 m2 (utilizando la ecuación de la modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD]) después de las primeras 4 semanas de tratamiento, la tasa de descenso anual posbasal de la función renal notificada en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fue de −1,41 ml/min al año (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) y de −0,74 ml/min/1,73 m2 al año (utilizando la ecuación MDRD).

*Pacientes con enfermedad hepática desco* *mpensada:* se evaluó el perfil de seguridad de tenofovir disoproxilo en pacientes con enfermedad hepática descompensada en un estudio doble ciego con control activo (GS-US-174-0108) en el cual los pacientes adultos recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 45), con emtricitabina más tenofovir disoproxilo (n = 45) o con entecavir (n = 22), durante 48 semanas.

En el grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo, el 7 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un acontecimiento adverso, el 9 % experimentaron un incremento confirmado de creatinina sérica de ≥ 0,5 mg/dl o fosfato sérico confirmado de < 2 mg/dl durante la semana 48, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos que contenían tenofovir y el grupo de entecavir. Al cabo de 168 semanas, el 16 % (7/45) de los sujetos del grupo tratado con tenofovir disoproxilo, el 4 % (2/45) de los sujetos del grupo tratado con emtricitabina más tenofovir disoproxilo y el 14 % (3/22) de los sujetos del grupo tratado con entecavir presentaron fallo de tolerabilidad. El 13 % (6/45) de los sujetos del grupo tratado con tenofovir disoproxilo, el 13 % (6/45) de los sujetos del grupo tratado con emtricitabina más tenofovir disoproxilo y el 9 % (2/22) de los sujetos del grupo tratado con entecavir presentaron un incremento confirmado de creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o fosfato sérico confirmado de < 2 mg/dl.

En la semana 168, en esta población de pacientes con enfermedad hepática descompensada, la tasa de muerte fue del 13 % (6/45) en el grupo tratado con tenofovir disoproxilo, del 11 % (5/45) en el grupo tratado con emtricitabina más tenofovir disoproxilo y del 14 % (3/22) en el grupo tratado con entecavir. La tasa de carcinoma hepatocelular fue del 18 % (8/45) en el grupo tratado con tenofovir disoproxilo, del 7 % (3/45) en el grupo tratado con emtricitabina más tenofovir disoproxilo y del 9 % (2/22) en el grupo tratado con entecavir.

Los pacientes con un índice CPT basal alto tuvieron un riesgo mayor de desarrollar acontecimientos adversos graves (ver sección 4.4).

*Pacientes con hepatitis*  *B crónica con resistencia a lamivudina:* no se identificaron reacciones adversas nuevas a tenofovir disoproxilo en un estudio aleatorizado, doble ciego (GS-US-174-0121) en el que 280 pacientes con resistencia a lamivudina recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo (n = 139) durante 240 semanas.

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con el tratamiento están enumeradas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

**Tabla** **** **2. Tabla resumen de reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en ensayos clínicos y poscomercializ** **ación**
 **Frecuencia**  **Tenofovir disoproxilo** 
    
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición:* 
 Muy frecuentes:  hipofosfatemia1 
 Poco frecuentes:  hipopotasemia1 
 Raras:  acidosis láctica 
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Muy frecuentes:  mareos 
 Frecuentes:  cefalea 
 *Trastornos gastrointestinales:* 
 Muy frecuentes:  diarrea, vómitos, náuseas 
 Frecuentes:  dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia 
 Poco frecuentes:  pancreatitis 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Frecuentes:  transaminasa elevada 
 Raras:  esteatosis hepática, hepatitis 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* 
 Muy frecuentes:  erupción 
 Raras:  angioedema 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* 
 Frecuente:  disminución de la densidad mineral ósea3 
 Poco frecuentes:  rabdomiolisis1, debilidad muscular1 
 Raras:  osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)1, 2, miopatía1 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Poco frecuentes:  creatinina elevada, tubulopatía renal proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) 
 Raras:  insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, necrosis tubular aguda, nefritis (que abarca nefritis intersticial aguda)2, diabetes insípida nefrogénica 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* 
 Muy frecuentes:  astenia 
 Frecuentes:  fatiga 

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de esta, no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

2 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó en los ensayos clínicos aleatorizados controlados o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxilo en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

3 La frecuencia de esta reacción adversa se estimó basándose en los datos de seguridad derivados de diferentes estudios clínicos con TDF en pacientes infectados por el VHB. Ver también las secciones 4.4 y 5.1.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*VIH-1 y hepatitis*  *B:*

*Insuficiencia renal*

Ya que Tenofovir disoproxilo Qilu puede causar daño renal, se recomienda supervisar la función renal (ver secciones 4.4 y 4.8 *Resumen del perfil de seguridad*). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de la administración de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposicón, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

*VIH-1:*

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Síndrome de reconstitución inmune*

Al inicio del TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como, por ejemplo, la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmunitaria); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable, y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis*

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

*Hepatitis*  *B:*

*Exacerbación de la hepatitis durante el tratamiento*

En estudios clínicos en pacientes que no habían recibido antes tratamiento con nucleósidos, se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN (límite superior de la normalidad) y > 2 veces el nivel basal en el 2,6 % de los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo. Las elevaciones de ALT durante el tratamiento tuvieron una mediana de tiempo de inicio de 8 semanas, se resolvieron con el tratamiento continuado y, en la mayoría de los casos, se asociaron con una reducción ≥ 2 log10 copias/ml en la carga viral que precedió o coincidió con la elevación de ALT. Se recomienda la monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento (ver sección 4.4).

*Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento*

En pacientes infectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de la hepatitis tras interrumpir el tratamiento de VHB (ver sección 4.4).

Población pediátrica

*VIH-1*

La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos ensayos aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352) en 184 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 (de 2 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 93) o placebo/tratamiento comparativo activo (n = 91) en asociación con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección 5.1). Las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fueron coherentes con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver sección 4.8 *Tabla resumen de reacciones adversas* y 5.1).

Se han notificado reducciones de la DMO en pacientes pediátricos. En adolescentes infectados por el VIH-1, la puntuación Z de la DMO observada en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fue más baja que la observada en sujetos que recibieron placebo. En niños infectados por el VIH-1, la puntuación Z de la DMO observada en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fue más baja que la observada en sujetos que continuaron con su régimen de tratamiento con estavudina o zidovudina (ver secciones 4.4 y 5.1).

En el estudio GS-US-104-0352, 8 de 89 pacientes pediátricos (9,0 %) expuestos a tenofovir disoproxilo (mediana de la exposición a tenofovir disoproxilo de 331 semanas) abandonaron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos renales. Cinco sujetos (5,6 %) tuvieron datos de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía renal proximal, de los cuales 4 interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo. Siete pacientes tenían unos valores de tasa de filtración glomerular (TFG) estimada entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. De ellos, 3 pacientes presentaron un descenso clínicamente significativo de la TFG estimada que mejoró tras la suspensión de tenofovir disoproxilo.

*Hepatitis*  *B crónica*

La evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0115) en 106 pacientes adolescentes (de 12 a < 18 años) con hepatitis B crónica en tratamiento con tenofovir disoproxilo 245 mg (n = 52) o placebo (n = 54) durante 72 semanas y en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0144) en 89 pacientes con hepatitis B crónica (de 2 a < 12 años) en tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 60) o placebo (n = 29) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas en los pacientes adolescentes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo concordaron con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver las secciones 4.8 *Tabla resumen de reacciones adversas* y 5.1).

Se han observado reducciones de la DMO en pacientes pediátricos de 2 a < 18 años infectados por el VHB. La puntuación Z de la DMO observada en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fue más baja que la observada en sujetos que recibieron placebo (ver secciones 4.4 y 5.1).

Otra(s) población(es) especial(es)

*Pacientes de edad avanzada*

Tenofovir disoproxilo Qilu no se ha estudiado en pacientes de más de 65 años. En los pacientes de edad avanzada es más probable que tengan la función renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

*Pacientes con insuficiencia renal*

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un estrecho seguimiento de la función renal en pacientes adultos con insuficiencia renal tratados con Tenofovir disoproxilo Qilu (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2). El uso de tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).