El medicamento HULIO 40 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PREGARGADA con los principios activos ADALIMUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Adalimumab se ha estudiado en 9.506 pacientes en ensayos pivotales controlados y abiertos durante un máximo de 60 meses o más. Estos ensayos clínicos incluyeron pacientes con artritis reumatoide reciente o de larga duración, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) así como con espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis supurativa y uveítis. Los datos están basados en ensayos pivotales controlados que abarcaron 6.089 pacientes tratados con adalimumab y 3.801 pacientes con placebo o comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas durante la fase doble ciego y controlada de los ensayos pivotales fue 5,9% para los pacientes tratados con adalimumab y 5,4% para el grupo control.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón), cefalea y dolor músculo esquelético.

Se han notificado reacciones adversas graves con adalimumab. Los antagonistas del TNF, como adalimumab, afectan al sistema inmunitario, y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra infecciones y cáncer.

Se han notificado también en asociación con el uso de adalimumab infecciones mortales o que amenazan la vida del paciente (incluyendo sepsis, infecciones oportunistas y tuberculosis), reactivación del VHB y varios tipos de tumores (incluyendo leucemia, linfoma y linfoma hepatoesplénico de células T).

También se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas incluyen notificaciones raras de pancitopenia, anemia aplásica, acontecimientos desmielinizantes centrales y periféricos y notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y síndrome de Stevens-Johnson.

Población pediátrica

En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en pacientes adultos.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente lista de reacciones adversas se basa en la experiencia de ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización y se enumeran según el sistema MedDRA de clasificación por órganos y frecuencia en la Tabla 7: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias incluidas son las más altas observadas en las diferentes indicaciones. En los casos en los que se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8, aparece un asterisco (\*) en la columna *Sistema de clasificación de órganos*.

**Tabla 7: Reacciones adversas**
 **Sistema de clasificación de órganos**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones\*  Muy Frecuentes  Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones respiratorias del tracto inferior y superior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonía por herpesvirus) 
 Frecuentes  Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis y gripe);

            infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis vírica);

            infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zóster);

            infección de oídos;

            infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones dentales);

            infecciones del tracto reproductor (incluyendo infección micótica vulvovaginal);

            infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis); infecciones fúngicas; infecciones de las articulaciones. 
 Poco frecuentes  Infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral);

            infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidioidomicosis, histoplasmosis e infecciones por el complejo Mycobacterium avium); infecciones bacterianas; infecciones oculares,

            diverticulitis1). 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)\*  Frecuentes  Cáncer de piel, excluyendo el melanoma (incluidos el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas);

            neoplasia benigna. 
 Poco frecuentes  Linfoma\*\*;

            neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia pulmonar y neoplasia tiroidea);

            melanoma\*\*. 
 Raras  Leucemia1). 
 Frecuencia no conocida  Linfoma hepatoesplénico de células T1);

            carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel)1), Sarcoma de Kaposi. 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático\*  Muy Frecuentes  Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis);

            anemia. 
 Frecuentes  Leucocitosis;

            trombocitopenia. 
 Poco frecuentes  Púrpura trombocitopénica idiopática. 
 Raras  Pancitopenia. 
 Trastornos del sistema inmunológico\*  Frecuentes  Hipersensibilidad;

            alergias (incluyendo alergia estacional). 
 Poco frecuentes  Sarcoidosis1);

            vasculitis. 
 Raras  Anafilaxia1). 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy Frecuentes  Incremento de lípidos. 
 Frecuentes  Hipopotasemia;

            incremento de ácido úrico;

            sodio plasmático anormal;

            hipocalcemia;

            hiperglucemia;

            hipofosfatemia;

            deshidratación. 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Cambios de humor (incluyendo depresión);

            ansiedad;

            insomnio. 
 Trastornos del sistema nervioso\*  Muy Frecuentes  Cefalea. 
 Frecuentes  Parestesias (incluyendo hipoestesia);

            migraña;

            compresión de la raíz nerviosa. 
 Poco frecuentes  Accidente cerebrovascular1);

            temblor;

            neuropatía. 
 Raras  Esclerosis múltiple;

            trastornos desmielinizantes (p. ej. neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré)1). 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Alteración visual;

            conjuntivitis;

            blefaritis;

            hinchazón de ojos. 
 Poco frecuentes  Diplopía. 
 Trastornos del oído y del laberinto  Frecuentes  Vértigo. 
 Poco frecuentes  Sordera;

            tinnitus. 
 Trastornos cardiacos\*  Frecuentes  Taquicardia. 
 Poco frecuentes  Infarto de miocardio1);

            arritmia;

            insuficiencia cardiaca congestiva. 
 Raras  Paro cardiaco. 
 Trastornos vasculares  Frecuentes  Hipertensión;

            rubor;

            hematomas. 
 Poco frecuentes  Aneurisma aórtico;

            oclusión vasculoarterial;

            tromboflebitis. 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos\*  Frecuentes  Asma;

            disnea;

            tos. 
 Poco frecuentes  Embolia pulmonar1);

            enfermedad pulmonar intersticial;

            enfermedad pulmonar obstructiva crónica;

            neumonitis;

            derrame pleural1). 
 Raras  Fibrosis pulmonar1). 
 Trastornos gastrointestinales  Muy Frecuentes  Dolor abdominal;

            náuseas y vómitos. 
 Frecuentes  Hemorragia gastrointestinal;

            dispepsia;

            enfermedad por reflujo gastroesofágico;

            síndrome del ojo seco. 
 Poco frecuentes  Pancreatitis;

            disfagia;

            edema facial. 
 Raras  Perforación intestinal1). 
 Trastornos hepatobiliares\*  Muy Frecuentes  Aumento de enzimas hepáticas. 
 Poco frecuentes  Colecistitis y colelitiasis;

            esteatosis hepática;

            incremento de la bilirrubina. 
 Raras  Hepatitis;

            reactivación del virus de la hepatitis B1);

            hepatitis autoinmunitaria1). 
 Frecuencia no conocida  Insuficiencia hepática1). 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy Frecuentes  Erupción (incluyendo erupción exfoliativa). 
 Frecuentes  Empeoramiento de la psoriasis existente o psoriasis de nueva aparición (incluyendo psoriasis pustulosa palmoplantar)1);

            urticaria;

            aumento de moratones (incluyendo púrpura);

            dermatitis (incluyendo eccema);

            onicoclasia;

            hiperhidrosis;

            alopecia1);

            prurito. 
 Poco frecuentes  Sudores nocturnos;

            cicatrices. 
 Raras  Eritema multiforme1);

            síndrome de Stevens-Johnson1);

            angioedema1);

            vasculitis cutánea1);

            reacción liquenoide en la piel1). 
 Frecuencia no conocida  Empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis1). 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy Frecuentes  Dolor musculoesquelético. 
 Frecuentes  Espasmos musculares (incluyendo incrementos plasmáticos de la creatinafosfoquinasa). 
 Poco frecuentes  Rabdomiólisis;

            lupus eritematoso sistémico. 
 Raras  Síndrome similar al lupus1). 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Insuficiencia renal;

            hematuria. 
 Poco frecuentes  Nicturia. 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Poco frecuentes  Disfunción eréctil. 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración\*  Muy Frecuentes  Reacción en el lugar de inyección (incluido un eritema en el lugar de la inyección). 
 Frecuentes  Dolor torácico;

            edema;

            pirexia1). 
 Poco frecuentes  Inflamación. 
 Exploraciones complementarias\*  Frecuentes  Alteraciones en la coagulación y sangrado (incluyendo prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada);

            presencia de autoanticuerpos (incluidos los anticuerpos de ADN bicatenario);

            incremento de la lactato deshidrogenasa plasmática. 
 No conocida  Aumento de peso2 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos  Frecuentes  Alteraciones de la cicatrización. 

\* Se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8

\*\* Incluidos los ensayos de extensión abierta

1) Incluidos los datos de notificaciones espontáneas

2) El cambio medio de peso desde el inicio para adalimumab fue de entre 0,3 kg y 1,0 kg en las

indicaciones en adultos en comparación con entre (menos) -0,4 kg y 0,4 kg para el placebo durante unperíodo de tratamiento de 4-6 meses. También se ha observado un aumento de peso de 5-6 kg en estudios de extensión a largo plazo con exposiciones medias de aproximadamente 1-2 años sin grupo de control, particularmente en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. El mecanismo que subyace a este efecto no está claro pero podría estar relacionado con el efecto antiinflamatorio de adalimumab.

Hidradenitis supurativa

El perfil de seguridad de los pacientes con hidradenitis supurativa en tratamiento semanal con adalimumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Uveítis

El perfil de seguridad de los pacientes con uveítis en tratamiento con adalimumab en semanas alternas fue consistente con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones en el lugar de inyección*

En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, el 12,9% de los pacientes tratados con adalimumab desarrollaron reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 7,2% de los pacientes tratados con placebo o control activo. No se consideró necesario interrumpir el medicamento debido a las reacciones en el lugar de administración.

*Infecciones*

En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, la incidencia de infecciones fue de 1,51 por paciente/año en los pacientes tratados con adalimumab y 1,46 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo. Las infecciones consistieron fundamentalmente en nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con adalimumab tras resolverse la infección.

La incidencia de infecciones graves fue de 0,04 por paciente/año en los pacientes tratados con adalimumab y 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo.

En ensayos controlados abiertos en adultos y pediátricos con adalimumab, se han notificado infecciones graves (incluyendo las mortales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo: histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, pneumocistis, candidiasis, aspergilosis y listeriosis). La mayoría de los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses del tratamiento y reflejan la exacerbación de una enfermedad latente.

*Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos*

No se han observado enfermedades neoplásicas malignas durante los ensayos con adalimumab en 249 pacientes pediátricos de artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) con una exposición de 655,6 pacientes/año. Adicionalmente, no se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 498,1 pacientes/año durante ensayos de adalimumab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn. No se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 77 pacientes pediátricos con una exposición de 80,0 pacientes al año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis crónica en placas. No se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 60 pacientes pediátricos con una exposición de 58,4 pacientes al año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis.

Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con adalimumab en adultos que duraron un mínimo de 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA, artritis psoriásica, psoriasis, hidradenitis supurativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis, se observaron enfermedades neoplásicas malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), con una incidencia de 6,8 (4,4–10,5) por 1.000 pacientes/año (IC 95%) en los 5.291 pacientes tratados con adalimumab, *frente a* una incidencia de 6,3 (3,4–11,8) por 1.000 pacientes/año en los 3.444 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con adalimumab fue de 4,0 meses para los pacientes tratados con adalimumab y de 3,8 meses para los pacientes tratados del grupo control). La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 8,8 (6,0–13,0) por 1.000 pacientes/año (IC 95%) en los pacientes tratados con adalimumab y 3,2 (1,3–7,6) por 1.000 pacientes/año en los pacientes control. De estos casos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas se produjo con una incidencia de 2,7 (1,4–5,4) por 1.000 pacientes/año (IC 95%) en los pacientes tratados con adalimumab y de un 0,6 (0,1–4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control. La incidencia de linfomas fue de 0,7 (0,2–2,7) por 1.000 pacientes/año (IC 95%) entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0,6 (0,1–4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control. 71

Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos clínicos y los ensayos de extensión abiertos en curso y completados, con una duración media aproximada de 3,3 años que incluyen 6.427 pacientes y más de 26.439 pacientes/año de tratamiento, la incidencia observada de enfermedades neoplásicas malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 8,5 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de cáncer de piel (tipo no melanoma) es de aproximadamente un 9,6 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de linfomas es de aproximadamente 1,3 por 1.000 pacientes/año.

En la experiencia poscomercialización desde enero de 2003 a diciembre de 2010, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la incidencia registrada de enfermedades neoplásicas malignas es aproximadamente de 2,7 por 1000 pacientes tratados/año. La frecuencia registrada para cáncer de piel (tipo no melanoma) y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 1000 pacientes tratados/año, respectivamente (ver sección 4.4).

Durante la comercialización se han notificado casos raros de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab (ver sección 4.4).

*Autoanticuerpos*

Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección de autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide. En dichos ensayos, el 11,9% de los pacientes tratados con adalimumab y el 8,1% de los pacientes tratados con placebo y control activo que tuvieron títulos de anticuerpos anti-nucleares basales negativos dieron títulos positivos en la semana 24. Dos pacientes de los 3.441 tratados con adalimumab en todos los ensayos de artritis reumatoide y artritis psoriásica desarrollaron signos clínicos que sugerían un síndrome tipo lupus de reciente aparición. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Ningún paciente desarrolló lupus, nefritis o síntomas a nivel del sistema nervioso central.

*Efectos hepatobiliares*

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de adalimumab en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica con un rango de duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 3,7% de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,6% de los pacientes del grupo control.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de adalimumab en pacientes de 4 a 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular y en pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 6,1% de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,3% de los pacientes del grupo control. La mayoría de los aumentos de ALT se produjeron con el uso en combinación con metotrexato. No se produjeron aumentos de la ALT ≥ 3 SLN en los ensayos de fase 3 de adalimumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a 4 años de edad.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa con un rango de duración del periodo de control de 4 a 52 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 0,9% de los pacientes tratados con adalimumab y en un 0,9% de los pacientes del grupo control.

En los ensayos Fase 3 de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica en los que se evaluaron la eficacia y la seguridad de dos regímenes de dosificación ajustados por peso corporal en mantenimiento tras un tratamiento de inducción ajustado por peso corporal hasta 52 semanas de tratamiento, se observaron aumentos de la ALT ≥ 3 sobre el límite normal en el 2,6% (5/192) de los pacientes, cuatro de los cuales recibieron inmunosupresores concomitantes inicialmente.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de adalimumab en pacientes con psoriasis en placas con un rango de duración del periodo de control de 12 a 24 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 1,8% de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,8% de los pacientes del grupo control.

No se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en los ensayos clínicos fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placas.

En ensayos controlados con adalimumab (dosis inicial de 160 mg en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, seguido de 40 mg semanales a partir de la semana 4), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 0,3% de los pacientes tratados con adalimumab y un 0,6% de los pacientes del grupo control, en pacientes con hidradenitis supurativa con una duración del periodo control de 12 a 16 semanas.

En los ensayos clínicos controlados con adalimumab (dosis inicial de 80 mg en la semana 0 seguido de 40 mg en semanas alternas comenzando en la semana 1) en pacientes adultos con uveítis hasta 80 semanas con una exposición media de 166,5 días y 105,0 días para pacientes en tratamiento con adalimumab y pacientes control respectivamente, se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 2,4% de los pacientes en tratamiento con adalimumab y en un 2,4% en los pacientes control.

En el ensayo controlado fase 3 de adalimumab en pacientes con colitis ulcerosa pediátrica (N = 93) en el que se evaluaron la eficacia y la seguridad de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas (N = 31) y una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana (N = 32), tras una dosis de inducción ajustada por peso corporal de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 63), o una dosis de inducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0, placebo en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 30), se observaron aumentos de la ALT ≥ 3 SLN en un 1,1% (1/93) de los pacientes.

En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento. Sin embargo, en pacientes que han recibido adalimumab, se han notificado además casos de fallo hepático así como afecciones hepáticas menos graves que pueden preceder a la insuficiencia hepática, tales como hepatitis, incluida la hepatitis autoinmunitaria, en el periodo de poscomercialización.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

En estudios de enfermedad de Crohn con pacientes adultos, se vieron mayores incidencias de neoplasias malignas y efectos adversos relacionados con infecciones graves con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina comparado con adalimumab solo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)