El medicamento RYDAPT 25 MG CAPSULAS BLANDAS con los principios activos MIDOSTAURINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*LMA*

La evaluación de la seguridad de Rydapt (en dosis de 50 mg dos veces al día) en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico y con mutación en FLT3 se basa en un ensayo clínico controlado de fase III, aleatorizado, con doble ciego y comparativo con placebo que incluyó a 717 pacientes. La mediana de duración global de la exposición fue de 42 días (rango: 2 a 576 días) en los pacientes del grupo de Rydapt más quimioterapia estándar, y de 34 días (rango: 1 a 465 días) en los pacientes del grupo de placebo más quimioterapia estándar. En los 205 pacientes que entraron en la fase de mantenimiento (120 en el grupo de Rydapt y 85 en el del placebo), la mediana de duración de la exposición en mantenimiento fue de 11 meses en ambos grupos (rango: 16 a 520 días en los pacientes del grupo de Rydapt y 22 a 381 días en el grupo de placebo).

Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo de Rydapt fueron neutropenia febril (83,4 %), náuseas (83,4 %), dermatitis exfoliativa (61,6 %), vómitos (60,7 %), cefalea (45,9 %), petequias (35,8 %) y pirexia (34,5 %). Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes fueron neutropenia febril (83,5 %), linfopenia (20,0 %), infección relacionada con un producto sanitario (15,7 %), dermatitis exfoliativa (13,6 %) hiperglucemia (7,0 %) y náuseas (5,8 %). Las anomalías de laboratorio más frecuentes fueron disminución de la hemoglobina (97,3 %), disminución del RAN (86,7 %), aumento de la ALT (84,2 %), aumento de la AST (73,9 %) e hipocaliemia (61,7%). Las anomalías más frecuentes de laboratorio de grado 3/4 fueron disminución del RAN (85,8 %), disminución de la hemoglobina (78,5 %), aumento de la ALT (19,4 %) e hipopotasemia (13,9 %).

Aparecieron reacciones adversas graves en proporciones similares en pacientes del grupo de Rydapt y del grupo del placebo. La reacción adversa grave más frecuente en ambos grupos fue la neutropenia febril (16 %).

En el 3,1% de los pacientes del grupo de Rydapt se tuvo que suspender el tratamiento debido a reacciones adversas frente al 1,3 % de los pacientes del grupo de placebo. La reacción adversa de grado 3/4 más frecuente que llevó a la suspensión del tratamiento en el grupo de Rydapt fue la dermatitis exfoliativa (1,2 %).

*Perfil de seguridad durante la fase de mantenimiento*

Aunque la Tabla 3 recoge la incidencia de las reacciones adversas registradas a lo largo del ensayo clínico, cuando se evaluó por separado la fase de mantenimiento (en monoterapia con Rydapt o placebo), se observó una diferencia en el tipo y en la gravedad de las reacciones adversas. La incidencia global de reacciones adversas durante la fase de mantenimiento fue en general menor que durante las fases de inducción y consolidación. Las incidencias de reacciones adversas fueron, sin embargo, más altas en el grupo de Rydapt que en el grupo de placebo durante la fase de mantenimiento. Las reacciones adversas que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de midostaurina frente al de placebo durante la fase de mantenimiento fueron: náuseas (46,4% frente a 17,9 %) hiperglucemia (20,2 % frente a 12,5 %), vómitos (19 % frente a 5,4 %) y prolongación del intervalo QT (11,9 % frente a 5,4 %).

La mayoría de las anomalías hematológicas notificadas ocurrieron durante la fase de inducción y consolidación, cuando los pacientes recibieron Rydapt o placebo en combinación con quimioterapia. Las alteraciones hematológicas de grado 3/4 más frecuentes notificadas en pacientes durante la fase de mantenimiento con Rydapt fueron disminución de RAN (20,8 % frente a 18,8 %) y leucopenia (7,5 % frente a 5,9 %).

Las reacciones adversas notificadas durante la fase de mantenimiento dieron lugar a suspensiones de tratamiento en el 1,2 % de pacientes en el grupo de Rydapt y ninguno en el grupo de placebo).

*MSA, MS-NHA y LM*

La seguridad de Rydapt en monoterapia (100 mg dos veces al día) en pacientes con MSA, MS-NHA y LM se evaluó en 142 pacientes en dos ensayos clínicos multicéntricos, abiertos y de un solo brazo. La mediana de duración de la exposición a Rydapt fue de 11,4 meses (rango: 0 a 81 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron: náuseas (82 %), vómitos (68 %), diarrea (51 %), edema periférico (35 %) y fatiga (31 %). Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes fueron: fatiga (8,5 %), sepsis (7,7 %), neumonía (7 %), neutropenia febril (7 %) y diarrea (6,3 %). Las anomalías en las pruebas de laboratorio no hemátológicas más frecuentes fueron: hiperglucemia (93,7 %), aumento de la bilirrubina total (40,1 %), elevaciones de la lipasa (39,4 %) y aumentos de la aspartato transferasa (AST) (33,8 %) y de la alanina transferasa (ALT) (33,1 %); mientras que las anomalías de pruebas de laboratorio hemátológico más frecuentes fueron: disminución del recuento absoluto de linfocitos (73,2 %) y disminución de RAN (58,5 %). Las anomalías de pruebas laboratorio de grado 3/4 más frecuentes fueron: disminución del recuento absoluto de linfocitos (45,8 %), disminución de RAN (26,8 %), hiperglucemia (19 %), y elevaciones de la lipasa (17,6 %).

En el 31 % de los pacientes hubo que modificar (interrumpir o ajustar) la dosis debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que llevaron a modificar la dosis con mayor frecuencia (incidencia ≥5 %) fueron: náuseas y vómitos.

En el 9,2 % de los pacientes hubo que suspender el tratamiento debido a reacciones adversas. Las más frecuentes (incidencia ≥1 %) fueron neutropenia febril, náuseas, vómitos y derrame pleural.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran bajo la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clase, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, incluyendo primero las más frecuentes, en base a la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100 a <1/10); poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

*LMA*

La Tabla 3 presenta las categorías de frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el ensayo clínico de fase III en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico y con mutación FLT3 y de la experiencia poscomercialización.

**Tabla** **** **3** **** **Reacciones adversas del medicamento observadas en de LMA**

 **Reacción adversa**  **Todos los grados**  **Grados** **** **3/4**  **Categoría de frecuencia** 
        
 **Rydapt** **+ quimio**

          **n** **=** **229** **1**

          **%**  **Rydapt** **+ quimio**

          **n** **=** **345** **1**

          **%** 
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infección relacionada con un dispositivo (producto sanitario)  24  15,7  Muy frecuentes 
 Infección de vías respiratorias altas  5,2  0,6  Frecuentes 
 Sepsis neutropénica  0,9  3,5  Poco frecuentes 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Neutropenia febril  83,4  83,5  Muy frecuentes 
 Petequias  35,8  1,2  Muy frecuentes 
 Linfopenia  16,6  20  Muy frecuentes 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Hipersensibilidad  15,7  0,6  Muy frecuentes 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hiperuricemia  8,3  0,6  Frecuentes 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Insomnio  12,2  0  Muy frecuentes 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Cefalea  45,9  2,6  Muy frecuentes 
 Síncope  5,2  4,6  Frecuentes 
 Temblor  3,9  0  Frecuentes 
 **Trastornos oculares** 
 Edema palpebral  3,1  0  Frecuentes 
 **Trastornos cardiacos** 
 Hipotensión  14,4  5,5  Muy frecuentes 
 Taquicardia sinusal  9,6  1,2  Frecuentes 
 Hipertension  7,9  2,3  Frecuentes 
 Derrame pericárdico  3,5  0,6  Frecuentes 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Epistaxis  27,5  2,6  Muy frecuentes 
 Dolor laríngeo  11,8  0,6  Muy frecuentes 
 Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis2  11,4  4,9  Muy frecuentes 
 Disnea  10,9  5,5  Muy frecuentes 
 Derrame pleural  5,7  0,9  Frecuentes 
 Nasofaringitis  8,7  0  Frecuentes 
 Síndrome de dificultad respiratoria aguda  2,2  2,3  Frecuentes 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Náuseas  83,4  5,8  Muy frecuentes 
 Vómitos  60,7  2,9  Muy frecuentes 
 Estomatitis  21,8  3,5  Muy frecuentes 
 Dolor en la parte superior del abdomen  16,6  0  Muy frecuentes 
 Hemorroides  15,3  1,4  Muy frecuentes 
 Malestar anorrectal  7  0,9  Frecuentes 
 Malestar abdominal  3,5  0  Frecuentes 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Dermatitis exfoliativa  61,6  13,6  Muy frecuentes 
 Hiperhidrosis  14,4  0  Muy frecuentes 
 Piel seca  7  0  Frecuentes 
 Queratitis  6,6  0,3  Frecuentes 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo disorders** 
 Dolor de espalda  21,8  1,4  Muy frecuentes 
 Artralgia  14  0,3  Muy frecuentes 
 Dolor óseo  9,6  1,4  Frecuentes 
 Dolor en las extremidades  9,6  1,4  Frecuentes 
 Dolor en el cuello  7,9  0,6  Frecuentes 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Pirexia  34,5  3,2  Muy frecuentes 
 Trombosis relacionada con catéter  3,5  2  Frecuentes 
 **Exploraciones complementarias** 
 Disminución de la hemoglobina\*  97,3  78,5  Muy frecuentes 
 Disminución de RAN \*  86,7  85,8  Muy frecuentes 
 Elevación de ALT\*  84,2  19,4  Muy frecuentes 
 Elevación de AST\*  73,9  6,4  Muy frecuentes 
 Hipocalemia\*  61,7  13,9  Muy frecuentes 
 Hiperglucemia  20,1  7  Muy frecuentes 
 Hipernatremia\*  20  1,2  Muy frecuentes 
 Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma3  19,7  5,8  Muy frecuentes 
 Prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada  12,7  2,6  Muy frecuentes 
 Hipercalcemia\*  6,7  0,6  Frecuentes 
 Aumento de peso  6,6  0,6  Frecuentes 
 1En los centros norteamericanos del ensayo, se recogieron 13 reacciones adversas predeterminadas de todos los grados. Para el resto de reacciones adversas, solo se recogieron las de grado 3 y 4. Por tanto solo se resumen las reacciones adversas de todos los grados de pacientes de centros no norteamericanos del ensayo, mientras que de los grados 3 y 4 se resumen las de todos los pacientes del ensayo en todos los centros.

          2Este efecto adverso se añadió posteriormente, en el entorno poscomercialización. La enfermedad pulmonar intersticial proviene de la experiencia poscomercialización con Rydapt, a través de las notificaciones de casos espontáneos y de casos publicados. En el estudio fase III no se observaron casos de enfermedad pulmonar intersticial.

          3Este efecto adverso se añadió posteriormente, en el entorno poscomercialización.

          \*La frecuencia se basa en valores de laboratorio. 

*MSA, MS-NHA y LM*

La Tabla 4 presenta las categorías de frecuencia de las reacciones adversas en los datos de dos estudios en pacientes con MSA, MS y LM.

**Tabla 4** **** **Reacciones adversas del medicamento observadas en MSA, MS-NHA y LM**

 **Reacción adversa**  **Rydapt (100** **** **mg dos veces al día)**

          **N=142**  **Categoría de frecuencia** 
      
 **Todos los grados**

          **%**  **Grados** **** **3/4**

          **%** 
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infección del tracto urinario  13  2,8  Muy frecuentes 
 Infección de vías respiratorias altas  11  1,4  Muy frecuentes 
 Pneumonia  8,5  7,0  Frecuentes 
 Sepsis  7,7  7,7  Frecuentes 
 Bronquitis  5,6  0  Frecuentes 
 Herpes oral  4,9  0  Frecuentes 
 Cistitis  4,2  0  Frecuentes 
 Sinusitis  4,2  0,7  Frecuentes 
 Erisipela  3,5  1,4  Frecuentes 
 Herpes zoster  3,5  0,7  Frecuentes 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Neutropenia febril  7,7  7,0  Frecuentes 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Hipersensibilidad  2,1  0  Frecuentes 
 Shock anafiláctico  0,7  0,7  Poco frecuentes 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Cefalea  26  1,4  Muy frecuentes 
 Mareo  13  0  Muy frecuentes 
 Trastornos de la atención  7  0  Frecuentes 
 Temblor  6,3  0  Frecuentes 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Vértigo  4,9  0  Frecuentes 
 **Trastornos vasculares** 
 Hipotensión  9,2  2,1  Frecuentes 
 Hematoma  6,3  0,7  Frecuentes 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Disnea  18  5,6  Muy frecuentes 
 Tos  16  0,7  Muy frecuentes 
 Derrame pleural  13  4,2  Muy frecuentes 
 Epistaxis  12  2,8  Muy frecuentes 
 Dolor orofaríngeo  4,2  0  Frecuentes 
 Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis1  2,1  0  Frecuentes 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Náuseas  82  5,6  Muy frecuentes 
 Vómitos  68  5,6  Muy frecuentes 
 Diarrea  51  6,3  Muy frecuentes 
 Estreñimiento  29  0,7  Muy frecuentes 
 Dispepsia  5,6  0  Frecuentes 
 Hemorragia gastrointestinal  4.2  3,5  Frecuentes 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Edema periférico  35  3,5  Muy frecuentes 
 Fatiga  31  8,5  Muy frecuentes 
 Pirexia  27  4,2  Muy frecuentes 
 Astenia  4,9  0,7  Frecuentes 
 Escalofríos  4,9  0  Frecuentes 
 Edema  4,2  0,7  Frecuentes 
 **Exploraciones complementarias** 
 Hiperglucemia (no en ayunas)\*  93,7  19,0  Muy frecuentes 
 Disminución del recuento absoluto de linfocitos\*  73,2  45,8  Muy frecuentes 
 Disminución RAN\*  58,5  26,8  Muy frecuentes 
 Elevación de bilirrubina total\*  40,1  4,9  Muy frecuentes 
 Elevación de lipasa\*  39,4  17,6  Muy frecuentes 
 Elevación de AST\*  33,8  2,8  Muy frecuentes 
 Elevación de ALT\*  33,1  3,5  Muy frecuentes 
 Elevación de amilasa\*  20,4  7,0  Muy frecuentes 
 Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma1  10,6  0,7  Muy frecuentes 
 Aumento de peso  5,6  2,8  Frecuentes 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Contusión  6,3  0  Frecuentes 
 Caída  4,2  0,7  Frecuentes 
 \* La frecuencia se basa en valores de laboratorio.

          1Estos efectos adversos se añadieron posteriormente, en el entorno poscomercialización. 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Trastornos gastrointestinales*

Se han observado náuseas, vómitos y diarrea en pacientes con LMA, MSA, MS-NHA y LM. En pacientes con MSA, MS-NHA y LM, estos eventos conllevaron un ajuste de dosis o interrupción, en el 26 % y a una suspensión, en el 4,2 % de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).