El medicamento BOSUTINIB STADA 400 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos BOSUTINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Un total de 1 372 pacientes con leucemia recibieron al menos una dosis de bosutinib como agente único. La mediana de la duración del tratamiento fue de 26,30 meses (intervalo: de 0,03 a

170,49 meses). Dichos pacientes tenían LMC en fase crónica recién diagnosticada, o bien LMC en fase crónica, acelerada o blástica resistente o intolerante a tratamientos anteriores, o bien tenían leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+. De dichos pacientes, 268 (dosis inicial de 400 mg) y 248 (dosis inicial de 500 mg) procedían de los 2 estudios de fase 3 realizados en pacientes con LMC no tratados previamente, 60 (dosis inicial de 400 mg) procedían de un estudio de fase 2 realizado en pacientes con LMC no tratados previamente, 570 y 63 pacientes (fase 2: dosis inicial de 500 mg) procedían de 2 estudios de fase 1/2 realizados en pacientes con leucemias Ph+ tratadas previamente y 163 (dosis inicial de 500 mg) procedían de un estudio de fase 4 realizado en pacientes de LMC tratados previamente. La mediana de la duración del tratamiento fue de 55,1 meses (intervalo: de 0,2 a 60,05 meses), de 61,6 meses (intervalo: de 0,03 a 145,86 meses), de 15,3 meses (intervalo: de 0,3 a

21,8 meses), de 11,1 meses (intervalo: de 0,03 a 170,49 meses), de 30,2 meses (intervalo: de 0,2 a 85,6 meses) y de 37,80 meses (intervalo: de 0,16 a 50,0 meses), respectivamente. Los análisis de seguridad incluyeron datos de un estudio de extensión finalizado.

Se notificó al menos una reacción adversa de grado variable de toxicidad en 1 349 (98,3%) pacientes. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en ? 20% de los pacientes fueron diarrea (80,4%), náuseas (41,5%), dolor abdominal (35,6%), trombocitopenia (34,4%), vómitos (33,7%),

erupción cutánea (32,8%), ALT elevada (28,0%), anemia (27,2%), pirexia (23,4%), AST elevada (22,5%), fatiga (32,0%) y cefalea (20,3%). Se notificó al menos una reacción adversa de grado 3 o grado 4 en 943 (68,7%) pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o grado 4 notificadas en ? 5% de los pacientes fueron trombocitopenia (19,7%), ALT aumentada (14,6%), neutropenia (10,6%), diarrea (10,6%), anemia (10,3%), lipasa elevada (10,1%) y AST elevada (6,7%) y erupción cutánea (5,0%).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se notificaron en pacientes de los estudios clínicos con bosutinib (Tabla 2). Representan una evaluación de los datos de las reacciones adversas procedentes de

1 372 pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, con LMC en fase crónica, acelerada o blástica resistentes o intolerantes a tratamientos anteriores o con LLA Ph+ que habían recibido al menos una dosis de bosutinib como agente único.

Estas reacciones adversas se presentan conforme a la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1 000 a < 1/100), raras (? 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

## **Tabla 2 - Reacciones adversas de bosutinib**
 **Infecciones e infestaciones** 
  
 Muy frecuentes  Infección del tracto respiratorio (incluida infección del tracto respiratorio inferior, infección viral del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio

          superior, infección viral del tracto respiratorio superior), nasofaringitis 
 Frecuentes  Neumonía (incluida neumonía atípica, neumonía bacteriana, neumonía

          fúngica, neumonía necrosante, neumonía estreptocócica), gripe (incluida gripe H1N1), bronquitis 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)** 
 Poco frecuentes  Síndrome de lisis tumoral\*\* 

   **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
  
 Muy frecuentes  Trombocitopenia (incluido recuento de plaquetas disminuido), neutropenia (incluido recuento de neutrófilos disminuido), anemia (incluida hemoglobina

          disminuida, recuento de glóbulos rojos disminuido) 
 Frecuentes  Leucopenia (incluido recuento de glóbulos blancos disminuido) 
 Poco frecuentes  Neutropenia febril, granulocitopenia 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  Hipersensibilidad al medicamento 
 Poco frecuentes  Shock anafiláctico 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Apetito disminuido 
 Frecuentes  Deshidratación, hiperpotasemia (incluido potasio elevado en sangre), hipofosfatemia (incluido fósforo disminuido en sangre) 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Mareo, cefalea 
 Frecuentes  Disgeusia 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Frecuentes  Acúfenos 
 **Trastornos cardíacos** 
 Frecuentes  Derrame pericárdico 
 Poco frecuentes  Pericarditis 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Hipertensión (incluida tensión arterial aumentada, tensión arterial sistólica aumentada, hipertensión esencial, crisis hipertensiva) 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Derrame pleural, disnea, tos 
 Frecuentes  Hipertensión pulmonar (incluida hipertensión arterial pulmonar, elevación de la presión arterial pulmonar), insuficiencia respiratoria 
 Poco frecuentes  Edema pulmonar agudo (incluido edema pulmonar) 
 Frecuencia no

          conocida  Enfermedad pulmonar intersticial 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal (incluido malestar abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen, dolor abdominal a la palpación, dolor gastrointestinal) 
 Frecuentes  Hemorragia gastrointestinal (incluida hemorragia anal, hemorragia gástrica, hemorragia intestinal, hemorragia en el tracto gastrointestinal inferior, hemorragia rectal, hemorragia digestiva superior), pancreatitis (incluida

          pancreatitis aguda), gastritis 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Hepatotoxicidad (incluida hepatitis, hepatitis tóxica, trastorno hepático), función hepática anormal (incluidas enzimas hepáticas aumentadas, prueba de función hepática anormal, prueba de función hepática aumentada,

          transaminasas aumentadas) 
 Poco frecuentes  Lesión hepática (incluida lesión hepática inducida por el medicamento, lesión

          hepatocelular) 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Erupción (incluida erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa), prurito 
 Frecuentes  Reacción de fotosensibilidad (incluida erupción polimorfa lumínica),

          urticaria, acné 
 Poco frecuentes  Eritema multiforme, erupción exfoliativa, erupción medicamentosa 
 Frecuencia no conocida  Síndrome de Stevens-Johnson\*\*, necrólisis epidérmica tóxica\*\* 

   **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
  
 Muy frecuentes  Artralgia, dolor de espalda 
 Frecuentes  Mialgia 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  Fallo renal agudo, fallo renal, insuficiencia renal 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Edema (incluido edema palpebral, edema facial, edema generalizado, edema localizado, edema periférico, edema periorbitario, hinchazón periorbitaria, hinchazón periférica, hinchazón, hinchazón de los párpados), pirexia, fatiga

          (incluida astenia, malestar general) 
 Frecuentes  Dolor torácico (incluido malestar torácico), dolor 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Lipasa elevada (incluida hiperlipasemia), alanina aminotransferasa elevada (incluida alanina aminotransferasa anormal), aspartato aminotransferasa

          elevada, creatinina elevada en sangre 
 Frecuentes  Intervalo QT del electrocardiograma prolongado (incluido síndrome de QT largo), amilasa elevada (incluida hiperamilasemia), creatina-fosfoquinasa en sangre elevada, gamma glutamiltransferasa elevada, bilirrubina elevada en sangre (incluida hiperbilirrubinemia, bilirrubina conjugada elevada,

          bilirrubina no conjugada elevada en sangre) 

\*\* Reacción adversa identificada tras la comercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las descripciones que se incluyen a continuación están basadas en las observaciones realizadas sobre la seguridad de una población de 1 372 pacientes, quienes recibieron al menos una dosis de bosutinib y que o bien padecían LMC en FC recién diagnosticada, o bien LMC en FC, FA o FB resistente o intolerante a tratamientos anteriores, o bien padecían LLA Ph+.

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

De los 372 (27,1%) pacientes con notificaciones por reacciones adversas de anemia, a 6 pacientes se les suspendió bosutinib a causa de la anemia. Se produjo toxicidad máxima de grado 1 en 95 (25,5%) pacientes, de grado 2 en 135 (36,3%) pacientes, de grado 3 en 113 pacientes (30,4%) y de grado 4 en 29 (7,8%) pacientes. En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 29 días (intervalo comprendido entre 1 y 3 999 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 22 días (intervalo comprendido entre 1 y 3 682 días).

De los 209 (15,2%) pacientes con notificaciones por reacciones adversas de neutropenia, a

19 pacientes se les suspendió bosutinib a causa de la neutropenia. Se produjo toxicidad máxima de grado 1 en 19 pacientes (9,1%), de grado 2 en 45 (21,5%) pacientes, de grado 3 en 95 (45,5%) pacientes, y de grado 4 en 50 (23,9%) pacientes. En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 56 días (intervalo comprendido entre 1 y 1 769 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 15 días (intervalo comprendido entre 1 y 913 días).

De los 472 (34,4%) pacientes con notificaciones por reacciones adversas de trombocitopenia, a

42 pacientes se les suspendió el tratamiento con bosutinib a causa de la trombocitopenia. Se produjo toxicidad máxima de grado 1 en 114 (24,2%) pacientes, de grado 2 en 88 (18,6%) pacientes, de

grado 3 en 172 (36,4%) pacientes, y de grado 4 en 98 (20,8%) pacientes. En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 28 días (intervalo comprendido entre 1 y 1 688 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 15 días (intervalo comprendido entre 1 y 3 921 días).

*Trastornos hepatobiliares*

En los pacientes con notificaciones por reacciones adversas de elevaciones de ALT o de AST (todos los grados), la mediana del tiempo observado hasta la aparición de estos trastornos fue de 29 días, con un intervalo comprendido entre 1 y 3 995 días hasta la aparición de la elevación de la ALT y la AST.

  La mediana de la duración por acontecimiento fue de 17 días (intervalo comprendido entre 1 y

1 148 días) y de 15 días (intervalo comprendido entre 1 y 803) para la ALT y la AST, respectivamente.

Se han producido dos casos concordantes con lesión hepática inducida por el medicamento (definida como elevaciones simultáneas de las concentraciones de ALT o AST ≥ 3 x LSN con la bilirrubina total

> 2 x LSN y con la fosfatasa alcalina < 2 x LSN) sin causas alternativas en 2/1 711 (0,1%) de los sujetos tratados con bosutinib.

*Reactivación del virus de la hepatitis B*

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los TKIs BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

*Trastornos gastrointestinales*

De los 1 103 (80,4%) pacientes que experimentaron diarrea, a 14 se les retiró el tratamiento con bosutinib a causa de ese acontecimiento. Se administraron medicamentos concomitantes para tratar la diarrea en 756 (68,5%) pacientes. Se produjo toxicidad máxima de grado 1 en 575 (52,1%) pacientes,

de grado 2 en 383 (34,7%) pacientes y de grado 3 en 144 (13,1%) pacientes; 1 paciente (0,1%) sufrió un acontecimiento de grado 4. En los pacientes con diarrea, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 2 días (intervalo comprendido entre 1 y 2 702 días) y la mediana de la duración de la diarrea de cualquier grado fue de 2 días (intervalo comprendido entre 1 y 4 247 días).

De los 1 103 pacientes con diarrea, a 218 (19,8%) pacientes se les interrumpió el tratamiento, y a 208 (95,4%) de ellos se les volvió a instaurar el tratamiento con bosutinib. De los pacientes a quienes se les reinstauró el tratamiento, 201 (96,6%) no presentaron más acontecimientos diarreicos o no se les suspendió bosutinib a causa de acontecimientos diarreicos posteriores.

*Trastornos cardíacos*

Siete pacientes (0,5%) sufrieron una prolongación del QTcF (superior a 500 milisegundos). Once (0,8%) pacientes experimentaron un aumento del QTcF > 60 ms desde el nivel basal. En los estudios clínicos no se incluyeron pacientes con enfermedades cardiovasculares no controladas o importantes, incluyendo prolongación del QTc en los electrocardiogramas basales (ver las secciones 5.1 y 5.3).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.