El medicamento EFAVIRENZ MYLAN 600 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos EFAVIRENZ tiene la siguiente información en la sección 4.8
***Resumen del perfil de seguridad***

Efavirenz se ha estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes adultos que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con IP y/o INTI en ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, consideradas como mínimo de gravedad moderada, notificadas en al menos el 5% de los pacientes fueron erupción cutánea (11,6%), mareos (8,5%), nauseas (8,0%), cefalea (5,7%) y fatiga (5,5%). Las reacciones adversas más relevantes asociadas a efavirenz son erupción y síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso habitualmente comienzan inmediatamente después del inicio del tratamiento y, por lo general, se resuelven tras las primeras 2-4 semanas. En pacientes tratados con efavirenz se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas psiquiátricas como depresión grave, muerte por suicidio y comportamiento tipo psicótico; y convulsiones. La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conllevar un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.4).

El perfil de seguridad a largo plazo de tratamientos que contenían efavirenz se evaluó en un ensayo clínico controlado (006) en el que los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, mediana de la duración 180 semanas), efavirenz + indinavir (n = 415, mediana de la duración 102 semanas), o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, mediana de la duración 76 semanas). En este estudio, no se relacionó la administración de efavirenz a largo plazo con la aparición de ningún problema nuevo de seguridad.

***Listado tabulado de reacciones adversas***

A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento (según la asignación de los investigadores) que se notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como parte de una terapia combinada (n = 1.008). Asimismo, se enumeran en cursiva las reacciones adversas observadas en la post-comercialización en asociación a tratamientos antirretrovirales conteniendo efavirenz. La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando el siguiente convenio: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100); raras (? 1/10. 000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

 **Trastornos del sistema inmunológico** 
  
 Poco frecuentes  Hipersensibilidad 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Frecuentes  Hipertrigliceridemia1 
 Poco frecuentes  Hipercolesterolemia1 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  Sueños anormales, ansiedad, depresión e insomnio1 
 Poco frecuentes  Inestabilidad emocional, agresividad, estado de confusión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, psicosis2, intentos de suicidio e ideas suicidas, catatonia1 
 Raras  *Delirios* *3* *, neurosis* *3* *, suicidio* *1,3* 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Frecuentes  *Alteraciones de la coordinación cerebelar y* *del equilibrio* *2*, trastornos de la concentración (3,6%), mareos (8,5%), cefalea (5,7%), somnolencia (2,0%)1 
 Poco frecuentes  Agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, convulsiones, pensamientos anormales1, *temblor*2 
 **Trastornos oculares** 
 Poco frecuentes  Visión borrosa 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Poco frecuentes  *Tinnitus*2, vértigo 
 **Trastornos vasculares** 
 Poco frecuentes  *Rubor*2 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Frecuentes  Dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos 
 Poco frecuentes  Pancreatitis 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Aumento de aspartatoaminotransferasa (AST)1, aumento de alaninaaminotransferasa (ALT)1, aumento de gamma-glutamiltransferasa (GGT)1 
 Poco frecuentes  Hepatitis aguda 
 Raras  *Fallo hepático*1,3 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Erupción cutánea (11,6%)1 
 Frecuentes  Prurito 
 Poco frecuentes  Eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson1 
 Raras  *Dermatitis fotoalérgica* 2 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Poco frecuentes  Ginecomastia 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Frecuentes  Fatiga 

1 Ver sección a continuación. Descripción de reacciones adversas seleccionadas para más información.
***Descripción de reacciones adversas seleccionadas***
*Información relativa a la vigilancia post-comercialización*

2.              Estas reacciones adversas se identificaron a través de los estudios de vigilancia post-comercialización; sin embargo, las frecuencias se determinaron utilizando datos de 16 ensayos clínicos (n = 3.969).

3 Estas reacciones adversas se identificaron mediante la vigilancia postcomercialización pero no se notificaron como efectos relacionados con efavirenz en pacientes tratados con efavirenz en 16 ensayos clínicos. La categoría de frecuencia "rara" se definió de acuerdo a la Guideline SmPC *(rev. 2, Sept 2009)* en base a un límite superior estimado del 95% del intervalo de confianza para 0 eventos dado el número de pacientes tratados con efavirenz en estos ensayos clínicos (n = 3.969).

Erupción cutánea: En los ensayos clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz experimentó erupción cutánea frente al 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con efavirenz. Se produjo erupción grave se dieron en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz y el 1,7% de los pacientes abandonó el tratamiento debido a la erupción. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1%.

Normalmente las erupciones consisten en erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que ocurren durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió durante el tratamiento continuado con efavirenz en el transcurso de un mes. El tratamiento con efavirenz puede reiniciarse en aquellos pacientes en los que se suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Se recomienda el uso de los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.

La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se haya suspendido el tratamiento con otros agentes antirretrovirales de la clase INNTI es limitada. Las tasas notificadas de erupciones cutáneas recidivantes tras un cambio desde un tratamiento con nevirapina a un tratamiento con efavirenz, principalmente basado en datos de una cohorte retrospectiva de la literatura publicada, varían en un rango del 13% al 18%, comparable a la tasa observada en pacientes tratados con efavirenz en estudios clínicos (ver sección 4.4).

*Síntomas psiquiátricos*: Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos clínicos controlados, las frecuencias de acontecimientos psiquiátricos graves fueron las siguientes:

   Tratamiento con efavirenz          (n = 1.008)  Tratamiento control          (n = 635) 
      
 - Depresión grave  1,6%  0,6% 
 - Ideas suicidas  0,6%  0,3% 
 - Intentos de suicidio fallidos  0,4%  0 % 
 - Comportamiento agresivo  0,4%  0,3% 
 - Reacciones paranoides  0,4%  0,3% 
 - Reacciones maníacas  0,1%  0% 

Parece ser que los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos tienen un mayor riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves, con frecuencias varían en un rango de 0,3% para reacciones maníacas, al 2,0% tanto para depresión grave como para ideas suicidas. Ha habido también notificaciones post-comercialización de muerte por suicidio, delirios, comportamiento de tipo psicótico y catatonia.

*Trastornos del sistema nervioso:* En ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas frecuentemente fueron, entre otras, mareos, insomnio, somnolencia, falta de concentración y sueños anormales. El 19% de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso con una intensidad de moderada a grave (grave 2%) en comparación con el 9% (grave 1%) de los pacientes del grupo control. En los ensayos clínicos el 2% de los pacientes tratados con efavirenz interrumpió el tratamiento debido a estos síntomas.

Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y, por lo general, se resuelven tras las primeras 2-4 semanas. En un ensayo con voluntarios no infectados, un síntoma del sistema nervioso representativo tuvo una mediana de tiempo hasta el inicio de 1 hora tras la administración y una mediana de duración de 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con mayor frecuencia cuando efavirenz se administra junto con las comidas, posiblemente debido a un aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración de este medicamento a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas y es recomendable durante las primeras semanas de tratamiento y en aquellos pacientes que sigan experimentando estos síntomas (ver sección 4.2): No se ha demostrado que una reducción de la dosis o una división de la dosis diaria proporcione algún beneficio.

El análisis de los datos a largo plazo mostró que a partir de 24 semanas de tratamiento la incidencia de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición entre los pacientes tratados con efavirenz era, por lo general, similar a la obtenida en el grupo de control.

*Fallo hepático:* Algunas de las notificaciones de fallo hepático post-comercialización, incluyendo casos en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables se caracterizaron por un curso fulminante, que en algunos casos progresó a trasplante o muerte.

*Síndrome de* *Reconstitución Inmune*: En los pacientes infectados por VIH que presenten una deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC) puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas  También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis*: Se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

*Alteraciones en pruebas de laboratorio* *:*

Enzimas hepáticas: Se han observado aumentos de la aspartato-aminotransferasa (AST) y la alanina-aminotransferasa (ALT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN) en el 3% de los 1.008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz (5% - 8% tras el tratamiento a largo plazo en el estudio 006): Se observaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes de control (5% después del tratamiento a largo plazo). Se detectaron elevaciones de la gamma-glutamiltransferasa (GGT) de más de cinco veces el LSN en el 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y el 1,5% - 2% de los tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratados con efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largo plazo). Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejar inducción enzimática. En el estudio a largo plazo (006), un 1% de los pacientes de cada brazo interrumpieron el tratamiento debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.

Amilasa: En el subgrupo del ensayo clínico de 1.008 pacientes, se observaron elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior del rango normal en el 10% de los pacientes que recibieron efavirenz y en 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control. Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de los niveles séricos de amilasa.

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden incrementar durante la terapia antirretroviral (ver sección 4.4).

***Población pediátrica***

Las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las observadas en los pacientes adultos. La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños ( 59 niños de 182 (32%) tratados con efavirenz) y fue más frecuentemente de mayor intensidad que en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en el 6 % de 182 (3,3%) de los niños). Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños, deberá considerarse la administración de un tratamiento profiláctico con los antihistamínicos apropiados.

***Otras poblaciones especiales***

*Enzimas hepáticas* *en pacientes coinfectados* *con el virus de la hepatitis C o B*: En los datos del estudio 006 a largo plazo, 137 pacientes tratados con efavirenz (mediana de duración del tratamiento 68 semanas) y 84 en el brazo control (mediana de la duración del tratamiento 56 semanas) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo). Entre los pacientes coinfectados del estudio 006, se observaron aumentos de AST de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 13% de los pacientes que recibieron efavirenz y el 7% de los del brazo control, y aumentos de ALT de más de cinco veces el LSN en un 20% y un 7%, respectivamente. Entre los pacientes coinfectados, el 3% de los tratados con efavirenz y el 2% del brazo control abandonaron el estudio a causa de alteraciones hepáticas (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas**:**

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es