El medicamento LINAGLIPTINA/METFORMINA STADA 2,5 MG/1.000 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos LINAGLIPTINA, METFORMINA HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg una vez al día) en combinación con metformina en un total de 6 800 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ensayos controlados con placebo, se trataron más de 1 800 pacientes con la dosis terapéutica de 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg de linagliptina una vez al día) en combinación con metformina durante ≥ 12/24 semanas.

En el análisis conjunto de los siete ensayos controlados con placebo, la incidencia global de acontecimientos adversos en pacientes tratados con placebo y metformina fue comparable a la observada con linagliptina 2,5 mg y metformina (54,3 % y 49,0 %). El abandono del tratamiento debido a los acontecimientos adversos en pacientes que recibieron placebo y metformina fue comparable al de pacientes tratados con linagliptina y metformina (3,8 % y 2,9 %).

La reacción adversa notificada con más frecuencia para linagliptina más metformina fue la diarrea (1,6 %), con una incidencia comparable a la de metformina más placebo (2,4 %).

La hipoglucemia puede aparecer cuando linagliptina/metformina se administra junto con una sulfonilurea (≥ 1 caso por cada 10 pacientes).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos realizados con la combinación linagliptina + metformina o con el uso de los monocomponentes (linagliptina o metformina) en ensayos clínicos o a partir de la experiencia poscomercialización según la clasificación por órganos y sistemas. Las reacciones adversas previamente notificadas con uno de los principios activos individuales podrían ser posibles reacciones adversas con linagliptina/metformina, aunque no se hayan observado en los ensayos clínicos realizados con este medicamento.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Según la frecuencia se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2               Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron linagliptina + metformina en monoterapia (como monocomponentes o en combinación) o adicionalmente a otros tratamientos antidiabéticos en ensayos clínicos y a partir de la experiencia poscomercialización             

 **Clasificación por órganos y sistemas**

            Reacción adversa  **Frecuencia de la reacción adversa** 
    
 **Infecciones e infestaciones**  **** 
 Nasofaringitis  poco frecuente 
 **Trastornos del sistema inmunológico**   
 Hipersensibilidad

            (p. ej., hiperreactividad bronquial)  poco frecuente 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**   
 Hipoglucemia1  muy frecuente 
 Acidosis láctica§  muy rara 
 Disminución/déficit de vitamina B12§, †  frecuente 
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 Alteraciones del gusto§  frecuente 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**   
 Tos  poco frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales**   
 Disminución del apetito  poco frecuente 
 Diarrea  frecuente 
 Náuseas  frecuente 
 Pancreatitis  rara# 
 Vómitos  poco frecuente 
 Estreñimiento2  poco frecuente 
 Dolor abdominal§  muy frecuente 
 **Trastornos hepatobiliares**   
 Trastornos de la función hepática2  poco frecuente 
 Hepatitis§  muy rara 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**   
 Angioedema  rara 
 Urticaria  rara 
 Eritema§  muy rara 
 Exantema  poco frecuente 
 Prurito  poco frecuente 
 Penfigoide bulloso  rara# 
 **Exploraciones complementarias**   
 Amilasa elevada  poco frecuente 
 Lipasa elevada\*  frecuente 

\*  Basado en los aumentos de la lipasa > 3 × LSN observadas en ensayos clínicos.

#              Basado en el *estudio de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA)*, ver también más adelante.

§              Reacciones adversas identificadas de metformina en monoterapia. Para información adicional, ver la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de metformina.

†              Ver sección 4.4.

1              Reacción adversa observada con la combinación de linagliptina/metformina y sulfonilurea.

2              Reacción adversa observada con la combinación de linagliptina/metformina e insulina.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Hipoglucemia*

En un ensayo se administró linagliptina añadida al tratamiento con metformina más sulfonilurea. Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia fue el acontecimiento adverso notificado con más frecuencia (23,9 % con linagliptina más metformina más sulfonilurea y 16,0 % con placebo más metformina más sulfonilurea).

Cuando se administraron linagliptina y metformina en combinación con insulina, la hipoglucemia fue el acontecimiento adverso notificado con más frecuencia, pero se produjo con una incidencia comparable cuando se combinaron placebo y metformina con insulina (29,5 % con linagliptina más metformina más insulina y 30,9 % en el grupo de placebo más metformina más insulina) con una baja incidencia de episodios graves (que requirieron asistencia) (1,5 % y 0,9 %).

*Otras reacciones adversas*

Los trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, pérdida del apetito y dolor abdominal ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento con linagliptina/metformina o hidrocloruro de metformina y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que linagliptina/metformina se tome durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis de hidrocloruro de metformina también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

Estudio de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA)

En el estudio CARMELINA se evaluó la seguridad cardiovascular y renal de linagliptina en comparación con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y con un aumento del riesgo cardiovascular (CV) basado en la existencia de antecedentes de enfermedad macrovascular o renal establecida (ver sección 5.1). En el estudio se incluyó a 3 494 pacientes tratados con linagliptina (5 mg) y a 3 485 pacientes tratados con  placebo. Ambos tratamientos se añadieron al tratamiento convencional conforme a las directrices regionales en relación con la HbA1c y los factores de riesgo CV. La incidencia global de acontecimientos adversos y de acontecimientos adversos graves en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la observada en los pacientes tratados con placebo. Los datos de seguridad de este estudio fueron similares al perfil de seguridad de linagliptina previamente conocido.

En la población tratada, se notificaron acontecimientos de hipoglucemia grave (que requirieron asistencia) en el 3,0 % de los pacientes tratados con linagliptina y en el 3,1 % de los tratados con placebo. Entre los pacientes que estaban usando sulfonilureas al inicio del estudio, la incidencia de hipoglucemia grave fue del 2,0 % en los pacientes tratados con linagliptina y del 1,7 % en los tratados con placebo. Entre los pacientes que estaban usando insulina al inicio del estudio, la incidencia de hipoglucemia grave fue del 4,4 % en los pacientes tratados con linagliptina y del 4,9 % en los tratados con placebo.

En el periodo de observación global del estudio, se notificó pancreatitis aguda adjudicada en el 0,3 % de los pacientes tratados con linagliptina y en el 0,1 % de los tratados con placebo.

En el estudio CARMELINA, se notificó penfigoide bulloso en el 0,2 % de los pacientes tratados con linagliptina y en ningún paciente tratado con placebo.

Población pediátrica

En general, en ensayos clínicos con pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2 de 10 a 17 años de edad, el perfil de seguridad de linagliptina fue similar al observado en la población adulta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.