El medicamento ZOLAFREN 10 mg COMPRIMIDOS EFG con los principios activos OLANZAPINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Adultos

Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1% de los pacientes) asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y edema.

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Lista tabulada de reacciones adversas

 .**Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Frecuencia no conocida** 
          
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
   Eosinofilia

          Leucopenia10

          Neutropenia10    Trombocitopenia   
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
     Hipersensibilidad11     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Aumento de peso 1  Niveles de colesterol

          Elevados 2,3

          Niveles de glucosa

          elevados 4

          Niveles de

          triglicéridos

          elevados 2,5

          Glucosuria

          Aumento del apetito  Aparición o

          exacerbación de diabetes ocasionalmente

          asociada a cetoacidosis

          o coma, incluyendo

          algún caso mortal (ver sección 4.4)11  Hipotermia   
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Somnolencia  Mareos

          Acatisia 6

          Parkinsonismo 6

          Discinesia 6  Convulsiones, en la

          mayoría de los casos

          existían antecedentes

          de convulsiones o

          factores de riesgo de

          convulsiones11

          Distonía (incluyendo

          crisis oculógiras)11

          Discinesia tardía11

          Amnesia9

          Disartria

          Tartamudeo11

          Síndrome de piernas inquietas11  Síndrome

          Neuroléptico Maligno

          (ver sección 4.4)12

          Síntomas de retirada7,12   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 ****  ****  Epistaxis9  ****  **** 
 **Trastornos cardiacos** 
     Bradicardia

          Prolongación del

          intervalo QTc (ver

          sección 4.4)  Taquicardia

          ventricular/fibrilación,

          muerte súbita (ver

          sección 4.4)11   
 **Trastornos vasculares** 
 Hipotensión ortostática10    Tromboembolismo

          (incluyendo

          tromboembolia pulmonar y

          trombosis venosa

          profunda) (ver sección 4.4)     
 **Trastornos gastrointestinales** 
   Efectos

          anticolinérgicos

          transitorios leves,

          incluyendo

          estreñimiento y

          sequedad de boca  Distensión abdominal9

          Hipersecreción salival  Pancreatitis11   
 **Trastornos hepatobiliares** 
   Aumentos

          asintomáticos y

          transitorios de las

          aminotransferasas hepáticas (ALT, AST)

          especialmente al

          comienzo del

          tratamiento (ver

          sección 4.4.)    Hepatitis (incluyendo

          daño hepatocelular,

          colestásico o mixto)   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
   Exantema  Alopecia

          Reacciones de

          fotosensibilidad    Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS por sus siglas en inglés) 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
   Artralgia9    Rabdomiolisis11   
 **Trastornos renales y urinarios** 
     Incontinencia urinaria,

          retención urinaria

          Dificultad para iniciar la micción11     
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
   Disfunción eréctil en hombres

          Disminución de la líbido en hombres y mujeres  Amenorrea

          Agrandamiento de las mamas

          Galactorrea en mujeres

          Ginecomastia o agrandamiento de las mamas en hombres  Priapismo12   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
   Astenia

          Cansancio

          Edema

          Fiebre10    ****  **** 
 **Exploraciones complementarias** 
 Aumento de los

          niveles plasmáticos de prolactina 8  Aumento de la

          fosfatasa alcalina10

          Niveles elevados de

          creatinfosfoquinasa11

          Gamma glutamil

          transferasa alta10

          Ácido úrico elevado10  Aumento de la

          bilirrubina total  ****  **** 
 **Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales** 
         Síndrome de abstinencia neonatal (ver sección 4.6) 

1 Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las

categorías de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media

de 47 días), se observó de forma muy frecuente (22,2%) un aumento ≥7% del nivel basal del peso

corporal, de forma frecuente (4,2%) un aumento ≥15% del mismo y de forma poco frecuente (0,8%)

≥25%. Se observó de forma muy frecuente un aumento ≥7%, ≥15% y ≥25% del nivel basal del

peso corporal (64,4%, 31,7% y 12,3% respectivamente) en pacientes con una exposición a largo

plazo (al menos 48 semanas).

**2** El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y

triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.

3 Observados para niveles basales normales en ayunas (<5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles

elevados (≥6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas

desde niveles basales límites (≥5,17-<6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥6,2 mmol/l).

4 Observados para niveles basales normales en ayunas (<5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles

elevados (≥7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde

niveles basales límites (≥5,56 - <7 mmol/l) a niveles elevados (≥7 mmol/l).

5 Observados para niveles basales normales en ayunas (<1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles

elevados (≥2,26 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas

desde niveles basales límites (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥2,26 mmol/l).

6 En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina

fue numéricamente mayor pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los

pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y

distonía en comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información

detallada de antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal,

agudas y tardías, en la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina

produzca menos discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y

vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.

8 En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con

olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de

prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las

elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el

límite superior del rango normal.

9 Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

10 Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

11 Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con una frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.

12 Reacciones adversas identificada a partir de informes espontáneos post comercialización con una frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)

La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total /LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales

En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con placebo (ver la sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que con placebo.

En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. La olanzapina administrada junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia (≥10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato se produjo un incremento ≥7% del peso corporal con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes, durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (más de 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥7% del peso, con respecto al valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica

El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.

Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos realizados en adultos.

La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece ser que el aumento de peso clínicamente significativo (≥7%) ocurre con mayor frecuencia en la población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del aumento de peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue clínicamente significativo, fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas) que a corto plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10).

 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**

          *Muy frecuentes:* Aumento de peso13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito

          *Frecuentes:* Niveles de colesterol elevados15 
  
 **Trastornos del sistema nervioso**

          *Muy* *frecuentes:* Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia) 
 **Trastornos gastrointestinales**

          *Frecuentes:* Sequedad de boca 
 **Trastornos hepatobiliares**

          *Muy frecuentes:* Aumentos de las aminotransferasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.) 
 **Exploraciones complementarias**

          *Muy frecuentes:* Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles

          plasmáticos de prolactina16 

13              Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy

frecuente (40,6%) un aumento del peso corporal ≥7% con respecto al valor basal del peso corporal,

de forma frecuente (7,1%) un aumento ≥15% del mismo y de forma frecuente (2,5%) un aumento

≥25%. Con una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4% presentaron una

ganancia ≥7%, el 55,3% presentaron una ganancia ≥15% y el 29,1% presentaron una ganancia

≥25% del nivel basal del peso corporal.

14              Observados para niveles basales normales en ayunas (<1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles

elevados (≥1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales

límites (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) a niveles elevados (≥1,467 mmol/l)

15              Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales normales (<4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (>5,17 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites (≥4,39-<5,17 mmol/l) a niveles elevados (≥5,17 mmol/l).

16              El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4% de los pacientes

adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: hhtps://[www.notificaram.es](http://www.notificaram.es)