El medicamento ACIDO ZOLEDRONICO KABI 4MG/5ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos ACIDO ZOLEDRONICO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En los tres días posteriores a la administración del ácido zoledrónico, utilizado como se indica en las secciones 4.1 y 4.2., se ha notificado de forma frecuente una reacción de fase aguda, con síntomas que incluyen dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con la consiguiente hinchazón de las articulaciones; estos síntomas habitualmente se resuelven en pocos días (ver descripción de las reacciones adversas seleccionadas). 

Los siguientes riesgos importantes son los que se han identificado con el ácido zoledrónico en las indicaciones aprobadas:

Alteración de la función renal, osteonecrosis de la mandíbula, reacción de fase aguda, hipocalcemia,  fibrilación auricular, anafilaxis, enfermedad pulmonar intersticial. En la tabla 1 se muestran las frecuencias para cada uno de estos riesgos identificados.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, relacionadas en la Tabla 1 se han recopilado de los ensayos clínicos y de las notificaciones post-comercialización, principalmente tras el tratamiento crónico con 4 mg de ácido zoledrónico:

Tabla 1

Las reacciones adversas están agrupadas por frecuencias, la más frecuente primero, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (?1/100 a <1/10), poco frecuentes (? 1/1,000 a < 1/100), raras (? 1/10,000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
  
 Frecuentes:

          Poco frecuentes:

          Raras:  Anemia

          Trombocitopenia, leucopenia

          Pancitopenia 
 Trastornos del sistema inmunológico 
 Poco frecuentes:

          Raras:  Reacción de hipersensibilidad

          Edema angioneurótico 
 Trastornos psiquiátricos 
 Poco frecuentes:

          Raras:  Ansiedad, alteraciones del sueño

          Confusión 
  Trastornos del sistema nervioso      Frecuentes:  Dolor de cabeza    Poco frecuentes:  Mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblores, somnolencia.  
 Muy raras  Convulsiones, hipoestesia y tetania (secundarias a hipocalcemia) 
 Trastornos oculares 
 Frecuentes:

          Poco frecuentes:

           

          Raras:

          Muy raras:  Conjuntivitis

          Visión borrosa, escleritis e inflamación orbital

          Uveítis

          Episcleritis 
 Trastornos cardiacos 
   Poco frecuentes:  Hipertensión, hipotensión, fibrilación auricular, hipotensión que provoca síncope o colapso circulatorio 
   Raras:  Bradicardia, arritmia cardíaca (secundaria a hipocalcemia) 
  Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos      Poco frecuentes:

                Raras:  Disnea, tos, broncoconstricción

                Enfermedad pulmonar intersticial  
 Trastornos gastrointestinales 
 Frecuentes:

          Poco frecuentes:  Náuseas, vómitos, disminución del apetito

          Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal dispepsia, estomatitis, sequedad de boca. 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 Poco frecuentes:  Prurito, erupción (incluyendo erupción eritematosa y macular), aumento de la sudoración 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Frecuentes:

           

          Poco frecuentes:

           

          Muy raras:  Dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado

          Calambres musculares, osteonecrosis de la mandíbula

          Osteonecrosis del conducto auditivo externo (efecto de clase del grupo de los bisfosfonatos) y otras localizaciones anatómicas incluyendo fémur y cadera 
 Trastornos renales y urinarios 
 Frecuentes:

          Poco frecuentes:

           

          Raras:  Insuficiencia renal

          Insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria

          Síndrome adquirido de Fanconi 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Frecuentes:

           

           

          Poco frecuentes:

           

           

           

           

          Raras:  Fiebre, síndrome similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar y sofocos)

          Astenia, edema periférico, reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo dolor, irritación, tumefacción, induración), dolor torácico, aumento de peso, reacción anafiláctica /shock, urticaria

          Artritis e hinchazón de las articulaciones como síntoma de reacción de fase aguda 
 Exploraciones complementarias   
 Muy frecuentes:

          Frecuentes:

           

          Poco frecuentes:

          Raras:  Hipofosfatemia

          Aumento de la creatinina y urea sanguíneas, hipocalcemia

          Hipomagnesemia, hipopotasemia

          Hiperpotasemia, hipernatremia 
  

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Alteración de la función renal

El ácido zoledrónico, utilizado como se indica en las secciones 4.1 y 4.2., se ha asociado con notificaciones de alteración renal. En un análisis agrupado de los datos de seguridad de los ensayos de registro de ácido zoledrónico para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con procesos malignos avanzados que afectan al hueso, la frecuencia de acontecimientos adversos de insuficiencia renal que se sospechó que estaban relacionados con ácido zoledrónico (reacciones adversas) fue el siguiente: mieloma múltiple (3,2%), cáncer de próstata (3,1%), cáncer de mama (4,3%), pulmón y otros tumores sólidos (3,2%). El potencial deterioro de la función renal puede aumentar por factores que incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de ácido zoledrónico u otros bisfosfonatos, así como un uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos o un tiempo de perfusión más corto del actualmente recomendado. Se han notificado casos de deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o de una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico (ver sección 4.4).

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han descrito casos de osteonecrosis (principalmente de las mandíbulas), predominantemente en pacientes de cáncer tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como el ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local, incluida osteomielitis, y la mayoría de los informes hacen referencia a pacientes de cáncer tras una extracción dentaria u otras cirugías dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo documentados, incluyendo cáncer diagnosticado, tratamientos concomitantes (p.ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y situaciones comórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección, afección oral preexistente). Aunque no se ha determinado la causalidad, se recomienda evitar cirugía dental ya que la recuperación puede ser larga (ver sección 4.4).

Fibrilación auricular

En un ensayo clínico controlado, doble ciego, aleatorizado y de 3 años de duración que evaluó la eficacia y la seguridad de 5 mg de ácido zoledrónico administrados una vez al año frente a placebo en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (OPM), la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y de un 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular fue de  1,3% (51 de 3.862) y 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo, respectivamente. La diferencia observada en este ensayo no se ha observado en otros ensayos con ácido zoledrónico, incluyendo aquellos con 4 mg de ácido zoledrónico, administrado cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico en particular.

Reacción de fase aguda

Esta reacción adversa al medicamento consiste en un grupo de síntomas que incluyen fiebre, mialgia, dolor de cabeza, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia. El tiempo de inicio es ≤ 3 días tras la perfusión de ácido zoledrónico (utilizado como se indica en las secciones 4.1 y 4.2), y la reacción también se describe con los términos de síntomas “similares a la gripe” o “post-administración”.

Fracturas atípicas del fémur

Durante la experiencia postcomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia rara):

Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bifosfonatos).

RAM relacionadas con hipocalcemia

La hipocalcemia es un importante riesgo identificado con la administración de ácido zoledrónico en las indicaciones aprobadas. En base a la revisión tanto de los casos de los ensayos clínicos como de los casos posteriores a la comercialización se ha observado que existen evidencias suficientes que demuestran una asociación entre el tratamiento con ácido zoledrónico, el evento notificado de hipocalcemia y el desarrollo secundario de arritmia cardíaca. Además, existe evidencia de una asociación entre la hipocalcemia y eventos neurológicos secundarios notificados en estos casos, incluyendo convulsiones, hipoestesia y tetania (ver sección 4.4).