El medicamento YUFLYMA 40 mg SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA con los principios activos ADALIMUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Adalimumab se ha estudiado en 9.506 pacientes en ensayos pivotales controlados y abiertos durante un periodo de hasta 60 meses o más. Estos ensayos incluyeron a pacientes con artritis reumatoide con enfermedad a corto y largo plazo, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis), así como espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial sin pruebas radiográficas de EA), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidrosadenitis supurativa y pacientes con uveítis. En los estudios controlados pivotales participaron 6.089 pacientes que recibieron adalimumab y 3.801 pacientes que recibieron placebo o un comparador activo durante el periodo controlado..

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos durante la porción doble ciego y controlada de los estudios fundamentales fue del 5,9 % en el caso de los pacientes que tomaron adalimumab y del 5,4 % en el caso de los pacientes tratados como control.

Las reacciones adversas más frecuentes son las infecciones (como la nasofaringitis, la infección de las vías respiratorias altas y la sinusitis), reacciones en el lugar de la inyección (eritema, picor, hemorragia, dolor o hinchazón), dolor de cabeza y dolor musculoesquelético.

Se han descrito reacciones adversas graves para adalimumab. Los antagonistas del TNF, como adalimumab, afectan el sistema inmunitario y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra las infecciones y el cáncer. Con el uso de adalimumab, también se han descrito infecciones mortales y potencialmente mortales (como la sepsis, las infecciones oportunistas y la tuberculosis) y la reactivación del VHB y de diversas neoplasias malignas (como la leucemia, el linfoma y el HSTCL).

También se han notificado graves reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes. Entre ellas figuran notificaciones raras de pancitopenia, anemia aplásica, efectos de desmielinización central y periférica e informes de lupus, afecciones relacionadas con el lupus y el síndrome de Stevens-Johnson.

Población pediátrica

En general, los efectos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en la frecuencia y el tipo a los observados en pacientes adultos.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente lista de las reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización y se muestran de acuerdo a la clasificación por de órganos y sistemas y la frecuencia en la Tabla 7 a continuación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Se ha incluido la mayor frecuencia observada entre las diversas indicaciones. En la columna “Clasificación por órganos y sistemas” aparece un asterisco (\*) si en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8 se ofrece más información al respecto.

**Tabla 7 Efectos no deseados**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 Infecciones e infestaciones\*  Muy frecuentes  Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo

          infecciones respiratorias del tracto inferior y

          superior, neumonía, sinusitis, faringitis,

          nasofaringitis y neumonia por herpesvirus) 
 Frecuentes  Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis,

          candidiasis y gripe),

          infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis

          viral),

          infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo

          paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster),

          infección de oídos,

          infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones dentales),

          infecciones del tracto reproductor (incluyendo

          infección micótica vulvovaginal),

          infecciones del tracto urinario (incluyendo

          pielonefritis),

          infecciones fúngicas,

          infecciones de las articulaciones 
 Poco frecuentes  Infecciones neurológicas (incluyendo meningitis

          viral),

          infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidiomicosis, histoplasmosis, infecciones por el complejo mycobacterium

          avium),

          infecciones bacterianas,

          infecciones oculares,

          diverticulitis1) 
 Neoplasias benignas,

          malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)\*  Frecuente  Cáncer de piel,

          excluido el melanoma (incluyendo carcinoma

          basocelular y carcinoma epidermoide),

          neoplasma benigno 
 Poco frecuentes  Linfoma\*\*,

          neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer

          de mama, neoplasia pulmónar y neoplasia

          tiroidea),

          melanoma\*\* 
 Raras  Leucemia1) 
 Frecuencia no conocida  Linfoma hepatoesplénico de células T1)

          carcinoma de células de Merkel (carcinoma

          neuroendocrino de la piel)1),

          Sarcoma de Kaposi 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático\*  Muy frecuente  Leucopenia (incluyendo neutropenia y

          agranulocitosis),

          anemia 
 Frecuente  Leucocitosis,

          Trombocitopenia 
 Poco frecuentes  Púrpura trombocitopénica idiopática 
 Raras  Pancitopenia 
 Trastornos del sistema inmunológico  Frecuente  Hipersensibilidad,

          alergias (incluyendo alergia estacional) 
 Poco frecuentes  Sarcoidosis1),

          Vasculitis 
 Raras  Anafilaxia1) 
 Trastornos del metabolismo

          y de la nutrición  Muy frecuente  Incremento de lípidos 
 Frecuente  Hipopotasemia,

          incremento de ácido úrico,

          sodio plasmático anormal,

          hipocalcemia,

          hiperglucemia,

          hipofosfatemia,

          deshidratación 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuente  Cambios de humor (incluyendo depresión),

          ansiedad,

          insomnio 
 Trastornos del sistema

          nervioso\*  Muy frecuente  Cefalea 
 Frecuente  Parestesia (incluyendo hipoestesia),

          migraña,

          compresión de la raíz nerviosa 
 Poco frecuentes  Accidente cerebrovascular1),

          temblores,

          neuropatía 
 Raras  Esclerosis múltiple,

          trastornos desmielinizantes (por ejemplo neuritis

          óptica, síndrome de Guillain-Barré)1) 
 Trastornos oculares  Frecuente  Alteración visual,

          conjuntivitis,

          blefaritis,

          hinchazón de los ojos 
 Poco frecuentes  Diplopia 
 Trastornos del oído y del

          laberinto  Frecuente  Vértigo 
 Poco frecuentes  Sordera,

          Tinnitus 
 Trastornos cardiacos\*  Frecuente  Taquicardia 
 Poco frecuentes  Infarto de miocardio1),

          arritmia,

          insuficiencia cardíaca congestive 
 Raras  Paro cardiaco 
 Trastornos vasculares  Frecuente  Hipertensión,

          rubor,

          hematomas 
 Poco frecuentes  Aneurisma aórtico,

          oclusión vascular arterial,

          tromboflebitis. 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos\*  Frecuente  Asma,

          disnea,

          tos 
 Poco frecuentes  Embolia pulmonar1),

          enfermedad pulmonar intersticial,

          enfermedad pulmonar obstructiva crónica,

          neumonitis,

          derrame pleural1) 
 Raras  Fibrosis pulmonar1) 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuente  Dolor abdominal,

          náuseas y vómitos 
 Frecuente  hemorragia gastrointestinal,

          dispepsia,

          enfermedad de reflujo gastroesofágico,

          síndrome del ojo seco 
 Poco frecuentes  Pancreatitis,

          disfagia,

          edema facial 
 Raras  Perforación intestinal1) 
 Trastornos hepatobiliares\*  Muy frecuente  Incremento de enzimas hepaticas 
 Poco frecuentes  Colecistitis y colelitiasis,

          esteatosis hepática,

          incremento de la bilirrubina 
 Raras  Hepatitis,

          reactivación de la hepatitis B1)

          hepatitis autoinmune1) 
 Frecuencia no conocida  Fallo hepático1) 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Rash (incluyendo rash exfoliativo) 
 Frecuente  Empeoramiento de la psoriasis existente o psoriasis

          de nueva aparición (incluyendo psoriasis pustulosa

          palmoplantar)1),

          urticaria,

          aumento de moratones (incluyendo púrpura),

          dermatitis (incluyendo eccemas),

          onicoclasia,

          hiperhidrosis,

          alopecia1),

          prurito 
 Poco frecuentes  Sudores nocturnos,

          Cicatrices 
 Raras  El eritema multiforme1),

          síndrome de Stevens-Johnson1),

          angioedema1),

          vasculitis cutánea1),

          reacción liquenoide en la piel1) 
 Frecuencia no conocida  Empeoramiento de los síntomas de la

          dermatomiositis1) 
 Trastornos

          musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuente  Dolor musculoesquelético 
 Frecuente  Espasmos musculares (incluyendo incrementos

          plasmáticos de la creatina fosfoquinasa) 
 Poco frecuentes  Rabdomiólisis,

          lupus eritematoso sistémico 
 Raras  Síndrome similar al lupus1) 
 Trastornos renales y

          urinarios  Frecuente  Insuficiencia renal,

          hematuria 
 Poco frecuentes  Nocturia 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Poco frecuentes  Disfunción eréctil 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración\*  Muy frecuente  Reacción en el lugar de la inyección (incluyendo en el lugar de la inyección) 
 Frecuente  Dolor de pecho,

          edema,

          pirexia1) 
 Poco frecuentes  Inflamación 
 Exploraciones

          complementarias\*  Frecuente  Alteraciones en la coagulación y el sangrado (incluyendo prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada),

          presencia de autoanticuerpos (incluyendo anticuerpos de ADN bicatenario),

          incremento de la lactato deshidrogenasa plasmática 
 Frecuencia no conocida  Aumento de peso2) 
 Lesiones traumáticas,

          intoxicaciones y

          complicaciones de

          procedimientos terapéuticos  Frecuente  Alteraciones de la cicatrización 

\* Se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8.

\*\* incluyendo los estudios de extensión abierta

1) incluidos datos de notificaciones espontáneas

2) El cambio medio de peso desde el inicio para adalimumab fue de entre 0,3 kg y 1,0 kg en las indicaciones en adultos en comparación con entre (menos) -0,4 kg y 0,4 kg para el placebo durante un período de tratamiento de 4-6 meses. También se ha observado un aumento de peso de 5-6 kg en estudios de extensión a largo plazo con exposiciones medias de aproximadamente 1-2 años sin grupo de control, particularmente en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. El mecanismo que subyace a este efecto no está claro pero podría estar relacionado con el efecto antiinflamatorio de adalimumab.

Hidrosadenitis supurativa

El perfil de seguridad para pacientes con HS tratados con adalimumab de forma semanal fue acorde con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Uveítis

El perfil de seguridad para pacientes con uveítis tratados con adalimumab en semanas alternas fue acorde con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones en el lugar de la inyección*

En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, 12,9 % de los pacientes tratados con adalimumab desarrollaron reacciones en el lugar de la inyección (eritema o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 7,2 % de los pacientes que recibieron placebo y control activo. No se consideró necesario interrumpir el medicamento debido a las reacciones en el lugar de la inyección.

*Infecciones*

En los ensayos controlados pivotales en niños y adultos, la incidencia de infecciones fue 1,51 por paciente/año en los pacientes tratados con adalimumab y 1,46 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo. Las infecciones consistieron principalmente en nasofaringiris, infecciones de las vías respiratorias altas y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuó con adalimumab tras resolverse la infección.

La incidencia de infecciones graves fue de 0,04 por paciente/año en los pacientes tratados con adalimumab y de 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo.

En estudios controlados abiertos en adultos y pediátricos con adalimumab, se han notificado infecciones graves (incluyendo las mortales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (p. ej., histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, neumonía neumocistósica, candidiasis, aspergilosis y listeriosis). La mayoría de los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses tras el inicio del tratamiento y reflejan la exacerbación de una enfermedad latente

*Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos*

No se han observado neoplasias malignas durante los ensayos con adalimumab en 249 pacientes pediátricos de artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) con una exposición de 655,6 pacientes/año. Además, no se observaron neoplasias malignas en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 498,1 pacientes/año durante ensayos de adalimumab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn. No se han observado neoplasias malignas en 77 pacientes pediátricos con una exposición de 80,0 pacientes/año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placas crónica. No se han observado enfermedades neoplásicas malignas en 93 pacientes pediátricos expuestos a 65,3 pacientes/año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa. No se han observado neoplasias malignas en 60 pacientes pediátricos con una exposición de 58,4 pacientes/año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis.

Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con adalimumab en adultos que duraron un mínimo de 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin indicios radiográficos de EA, artritis psoriásica, psoriasis, hidrosadenitis supurativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis, se observaron neoplasias malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel no melanomatoso, en una incidencia de 6,8 (4,4; 10,5) por 1 000 pacientes/año (intervalo de confianza 95 %) en los 5.291 pacientes tratados con adalimumab *frente* a una incidencia de 6,3 (3,4; 11,8) por 1 000 pacientes/año en los 3.444 pacientes del grupo de control (la mediana de duración del tratamiento con fue de 4,0 meses para los pacientes tratados con adalimumab y de 3,8 meses para los pacientes tratados del grupo de control). La incidencia de cáncer de piel no melanomatoso fue de 8,8 (6,0;13,0) por 1 000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) en los pacientes tratados con adalimumab y 3,2 (1,3;7,6) por 1 000 pacientes/año en los pacientes del control. De estos cánceres de piel, el carcinoma epidermoide se produjo con una incidencia de 2,7 (1,4; 5,4) por 1 000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) entre los pacientes tratados con adalimumab y de un 0,6 (0,1; 4,5) por 1 000 pacientes/año en los pacientes del grupo de control. La incidencia de linfomas fue de 0,7 (0,2; 2,7) por 1 000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0,6 (0,1; 4,5) por 1 000 pacientes/año en los pacientes del grupo de control.

Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos clínicos y los estudios de extensión abiertos en curso y completados, con una duración media aproximada de 3,3 años, que incluyen 6.427 pacientes y más de 26.439 pacientes/año de tratamiento, la incidencia observada de neoplasias malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel no melanomatoso, es de aproximadamente 8,5 por 1 000 pacientes/año. La incidencia observada de cáncer de piel no melanomatoso es de aproximadamente un 9,6 por 1 000 pacientes/año. La incidencia observada de linfomas es de aproximadamente 1,3 por 1.000 pacientes/año.

En la experiencia poscomercialización desde enero de 2003 hasta diciembre de 2010, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la incidencia espontánea registrada de neoplasias malignas es aproximadamente de 2,7 por 1 000 pacientes tratados/año. La incidencia espontánea registrada para cáncer de piel no melanomatoso y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 1 000 pacientes tratados/año, respectivamente (ver la sección 4.4).

Se han identificado raros casos de linfoma hepatoesplénico de linfocitos T poscomercialización en pacientes tratados con adalimumab (ver la sección 4.4).

*Autoanticuerpos*

Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección de autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide. En dichos ensayos, el 11,9 % de los pacientes tratados con adalimumab y el 8,1 % de los pacientes tratados con placebo y control activo que tuvieron títulos de anticuerpos antinucleares iniciales negativos notificaron títulos positivos en la semana 24. Dos pacientes de los 3441 tratados con adalimumab en todos los ensayos de artritis reumatoide y artritis psoriásica desarrollaron signos clínicos que sugerían un síndrome tipo lupus de reciente aparición. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Ningún paciente desarrolló lupus, nefritis o síntomas a nivel del sistema nervioso central.

*Efectos hepatobiliares*

En los ensayos clínicos controlados de fase III de adalimumab en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica con un rango de duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 LSN en un 3,7 % de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,6 % de los pacientes del grupo de control.

En los ensayos clínicos controlados de fase III de adalimumab en pacientes de 4 a 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular y en pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 LSN en un 6,1 % de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,3 % de los pacientes del grupo de control. La mayoría de los aumentos de ALT se produjeron con el uso en combinación con metotrexato. No se produjeron aumentos de la ALT ≥ 3 LSN en los ensayos de fase III de adalimumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a < 4 años de edad.

En los ensayos de fase III controlados de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con rango de duración del periodo de control de 4 a 52 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 LSN en un 0,9 % de los pacientes tratados con adalimumab y en un 0,9 % de los pacientes del grupo de control.

En los ensayos de fase III de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica en los que se evaluaron la eficacia y la seguridad de dos pautas de dosificación ajustadas por peso corporal en mantenimiento tras un tratamiento de inducción ajustado por peso corporal hasta 52 semanas de tratamiento, se produjeron elevaciones de la ALT ≥ 3 x LSN en el 2,6 % (5/192) de los pacientes, 4 de los cuales recibieron inmunodepresores concomitantes inicialmente.

En los ensayos clínicos controlados de fase III de adalimumab en pacientes con psoriasis en placas con un rango de duración del periodo de control de 12 a 24 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 LSN en un 1,8 % de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,8 % de los pacientes del grupo de control.

No se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 X LSN en los ensayos clínicos fase III de Adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placas.

En ensayos controlados con adalimumab (dosis inicial de 160 mg en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, seguido de 40 mg semanales a partir de la semana 4), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 x LSN en un 0,3 % de los pacientes tratados con adalimumab y un 0,6 % de los pacientes del grupo de control, en pacientes con hidrosadenitis supurativa con una duración del periodo control de 12 a 16 semanas.

En ensayos controlados con adalimumab (dosis inicial de 80 mg en la semana 0 seguido de una dosis de 40 mg en semanas alternas empezando en la semana 1) en pacientes adultos con uveítis hasta 80 semanas con una media de exposición de 166,5 días y 105,0 días, en tratamiento con adalimumab y pacientes del grupo de control respectivamente, se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 x LSN en un 2,4 % en los pacientes tratados con adalimumab y un 2,4 % en los pacientes del grupo de control.

En el ensayo controlado de fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa (N = 93), que evaluó la eficacia y la seguridad de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas (N = 31) y de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana (N = 32), tras una dosis de inducción ajustada al peso corporal de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 63), o una dosis de inducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0, placebo en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 30), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 1,1% (1/93) de los pacientes.

En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento. Sin embargo, en pacientes que recibieron adalimumab, se notificaron además casos de insuficiencia hepática así como afecciones hepáticas menos graves que pueden preceder a la insuficiencia hepática, como la hepatitis, incluida la hepatitis autoinmunitaria, en el periodo poscomercializacion.

Tratamiento simultáneo con azatioprina/6-mercaptopurina

En estudios de enfermedad de Crohn con pacientes adultos, se vieron mayores incidencias de neoplasias malignas y efectos adversos relacionados con infecciones graves con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina comparado con adalimumab solo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.