El medicamento STIVARGA 40 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos REGORAFENIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de Stivarga se basa en los datos obtenidos de más de 4.800 pacientes tratados en ensayos clínicos, incluidos los datos de fase III controlados con placebo de 636 pacientes con cáncer colorrectal (CCR) metastásico, 132 pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y 374 pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC).

El perfil de seguridad de regorafenib en estos estudios fue consistente con los resultados de seguridad del estudio fase III B realizado en 2872 pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuya enfermedad había progresado tras el tratamiento con las terapias estándar.

Las reacciones adversas **más graves** en los pacientes tratados con Stivarga son lesión hepática grave, hemorragia, perforación gastrointestinal e infección.

Las reacciones adversas **más frecuentemente** observadas (≥ 30%) en los pacientes tratados con Stivarga son dolor, reacción cutánea mano-pie, astenia/fatiga, diarrea, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, hipertensión e infección.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en los pacientes tratados con Stivarga se indican en la Tabla 3, según la clasificación por órganos y sistemas, y se utiliza la terminología MedDRA más apropiada para describir una reacción determinada y sus sinónimos y problemas relacionados.

Las reacciones adversas se agrupan conforme a sus frecuencias. Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 3: Reacciones Adversas al Medicamento (RAM) notificadas en los ensayos clínicos en los pacientes tratados con Stivarga**

 **Clasificación de órganos del sistema (MedDRA)**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **No conocida** 
            
 Infecciones e infestaciones  Infección\*         
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)        Querato-acantoma / Carcinoma cutáneo de células escamosas   
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Trombo-citopenia

            Anemia  Leucopenia    Microangiopatía

            trombótica   
 Trastornos del sistema inmunológico      Reacción de hipersensibili-dad     
 Trastornos endocrinos    Hipo-tiroidismo       
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Disminución del apetito y de la ingesta de alimentos  Hipo-potasemia

            Hipo-fosfatemia

            Hipo-calcemia

            Hipo-natremia

            Hipo-magnesemia

            Hiper-uricemia

            Deshi-dratación       
 Trastornos del sistema nervioso    Cefalea

            Temblor

            Neuropatía periférica    Síndrome de ence-falopatía posterior reversible (PRES)   
 Trastornos cardiacos      Infarto de miocardio

            Isquemia miocárdica     
 Trastornos vasculares  Hemorragia\*

            Hipertensión    Crisis hipertensiva    Aneurismas y disecciones arteriales 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disfonía         
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea

            Estomatitis

            Vómitos

            Náuseas

            Estreñimiento  Trastornos del gusto

            Boca seca

            Reflujo gastroesofágico

            Gastro-enteritis  Perforación gastrointestinal\*

            Fístula gastrointestinal

            Pancreatitis     
 Trastornos hepatobiliares  Hiperbilirrubi-nemia

            Aumento de las transaminasas    Lesión hepática grave

            (incluyendo insuficiencia hepática)\*#     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Reacción cutánea mano-pie\*\*

            Erupción  Alopecia

            Piel seca

            Erupción exfoliativa  Trastorno de las uñas

            Eritema multiforme  Síndrome de Stevens Johnson

            Necrolisis epidérmica tóxica   
 Trastornos musculoesqueléti-cos y del tejido conjuntivo    Espasmos musculares       
 Trastornos renales y urinarios    Proteinuria       
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Astenia /

            fatiga

            Dolor\*\*\*Fiebre

            Mucositis         
 Exploraciones complementarias  Peso disminuido  Amilasa elevada

            Lipasa elevada

            Razón normalizada internacional (INR) anormal       

\* Se han notificado casos mortales

\*\* Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar según la terminología MedDRA

\*\*\*Los tipos de dolor notificados más frecuentemente (≥10%) son dolor abdominal y dolor de espalda

# De acuerdo con los criterios de lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) del grupo de trabajo de expertos sobre LHIF

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En la mayoría de los casos de lesiones hepáticas graves, la disfunción hepática se inició dentro de los primeros 2 meses de tratamiento, y se caracterizó por un patrón de lesión hepatocelular con elevación de las transaminasas > 20xULN, seguido de un aumento de la bilirrubina. En los ensayos clínicos, se observó una mayor incidencia de lesiones hepáticas graves con desenlace mortal en pacientes japoneses (~ 1,5%) tratados con Stivarga comparado con los pacientes no japoneses (<0,1%).

En los ensayos de fase III controlados con placebo, la incidencia global de hemorragia fue del 18,2% en los pacientes tratados con Stivarga y 9,5% en pacientes que recibieron placebo*.* La mayoría de los casos de acontecimientos hemorrágicos en los pacientes tratados con Stivarga fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2: 15,2%), con la epistaxis como acontecimiento más notorio (6,1%). Los desenlaces mortales en los pacientes tratados con Stivarga fueron poco frecuentes (0,7%) e incluyeron acontecimientos cerebrales, respiratorios, gastrointestinales y genitourinarios.

En los ensayos de fase III controlados con placebo, se observaron infecciones con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Stivarga que en los que recibieron placebo (todos los grados: 31,6% frente a 17,2%). La mayoría de las infecciones de los pacientes tratados con Stivarga fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2: 23,0%) e incluyeron infecciones del tracto urinario (5,7%), nasofaringitis (4,0%), infecciones micóticas mucocutáneas y sistémicas (3,3%) así como pneumonía (2,6%). Se observaron, de forma más frecuente, desenlaces mortales asociados con infección en pacientes tratados con Stivarga (1,0%), en comparación con pacientes que recibieron placebo (0,3%), que fueron principalmente acontecimientos respiratorios.

En ensayos de fase III controlados con placebo, la incidencia global de reacción cutánea mano-pie fue mayor en los pacientes tratados con Stivarga, frente a los que recibieron placebo (todos los grados: 51,4% vs. 6,5% CCR, 66,7% vs. 15,2% GIST y 51,6% vs.7,3% CHC). La mayoría de los casos de reacción cutánea mano-pie en los pacientes tratados con Stivarga aparecieron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2: 34,3% en los pacientes con CCR, 44,7% en los pacientes con GIST y 39,3% CHC). La incidencia de reacción cutánea mano-pie de grado 3 fue del 17,1% (CCR), el 22,0% (GIST) y 12,3% (CHC). La incidencia global de reacción cutánea mano-pie (74,8% CCR, 88,2% GIST y 67,1%, CHC) fue superior en los pacientes asiáticos tratados con Stivarga comparados con otras etnias. La incidencia de reacción cutánea mano-pie de grado 3 en  asiáticos fue del 20,5% (CCR), el 23,5% (GIST) y 13,5% (CHC) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

En el ensayo de fase III controlado con placebo, la incidencia global de hipertensión fue más alta en pacientes tratados con Stivarga, comparado con pacientes que recibieron placebo (29,6% *vs.* 7,5% CCR, 60,6% vs. 25,8% GIST y 31,0% *vs*. 6,2% CHC). La mayoría de los casos de hipertensión en los pacientes tratados con Stivarga aparecieron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2: 20,9% en los pacientes con CCR, 31,8% en los pacientes con GIST y 15,8% CHC). La incidencia de hipertensión de grado 3 fue del 8,7% (CCR), 28,0% (GIST) y 15,2% (CHC). En el ensayo en GIST se notificó un caso de hipertensión de grado 4.

En el ensayo de fase III controlado con placebo, la incidencia global de proteinuria surgida durante el tratamiento fue de 9,1% en pacientes tratados con Stivarga, comparado con 1,9% en pacientes que recibieron placebo. De estos eventos, 35,6% de los del grupo tratado con Stivarga y 54,5% de los del grupo tratado con placebo se han notificado como no recuperados/no resueltos.

En todos los ensayos clínicos, los acontecimientos correspondientes a trastornos cardiacos (de todos los grados) se notificaron con mayor frecuencia (13,7% frente a 6,5%) en los pacientes tratados con Stivarga de edad igual o superior a 75 años (N=410) que en los pacientes tratados con Stivarga de edad inferior a 75 años (N=4108).

Anomalías de las pruebas analíticas

En la Tabla 4 y la Tabla 4a se indican las anomalías analíticas observadas durante el tratamiento en los ensayos de fase III controlados con placebo (ver también sección 4.4).

**Tabla** **** **4: Alteraciones de las pruebas analíticas durante el tratamiento comunicadas en ensayos de fase III controlados con placebo en pacientes con CCR metastásico (CORRECT), GIST (GRID) y CHC (RESORCE)**

 ****  **mCCR (CORRECT)**  **GIST (GRID)**  **CHC (RESORCE)** 
        
 **Parámetro de Laboratorio**

            **(en % de muestras investigadas** **)**  Stivarga más BSC (n= 500)  Placebo más BSC

            (n=253)  Stivarga más BSC

            (n= 500)  Placebo más BSC

            (n=253)  Stivarga más BSC (n= 132)  Placebo más BSC

            (n= 66)  Stivarga más BSC

            (n=132)  Placebo más BSC

            (n= 66)  Stivarga más BSC (n= 374)  Placebo más BSC (n=193)  Stivarga más BSC

            (n= 374)  Placebo más BSC

            (n=193) 
 Grado a  Grado b  Grado b 
 Todos los grados %  Grado 3/4 %  Todos los grados %  Grado 3/4 %  Todos los grados %  Grado 3/4 % 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**

            Disminución de la hemoglobina

            Trombocitopenia

            Neutropenia

            Linfopenia  78,5

             

             

             

            40,5

            2,8

            54,1  66,3

             

             

             

            16,8

            0

            34,8  5,3

             

             

             

            2,8

            0,6

            9,3  2,8

             

             

             

            0,4

            0

            4,0  75,0

             

             

             

            12,9

            15,9

            29,9  72,7

             

             

             

            1,5

            12,1

            24,2  3,0

             

             

             

            0,8

            3,1

            7,6  1,5

             

             

             

            1,5

            3,0

            3,0  72,5

             

             

             

            63,1

            13,6

            67,8  71,3

             

             

             

            50,0

            14,9

            58,5  6,0

             

             

             

            5,4

            3,0

            17,4  4,8

             

             

             

            0

            1,0

            11,7 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**

            Disminución del calcio

            Disminución del potasio

            Disminución del fosfato  59,3

            25,7

            57,4  18,3

            8,3

            11,1  1,2

            4,3

            31,1  1,2

            0,4

            3,6  16,7

            20,5

            54,5  4,5

            3,0

            3,1  1,5

            3,0

            21,2  0

            0

            1,5  23,4

            30,7

            70,4  10,1

            9,0

            31,4  0,3

            4,3

            33,9  0

            2,1

            6,9 
 **Trastornos hepatobiliares**

            Hiperbilirrubinemia

            Aumento de la AST

            Aumento de la ALT  44,6

            65,0

            45,2  17,1

            45,6

            29,8  12,2

            5,9

            5,5  8,4

            5,2

            3,2  33,3

            58,3

            39,4  12,1

            47,0

            39,4  3,8

            3,8

            4,6  1,5

            3,0

            1,5  78,2

            92,7

            70,4  54,5

            84,3

            58,6  15,9

            17,8

            6,2  15,7

            19,9

            4,7 
 **Trastornos renales y urinarios**

            Proteinuria  83,6  61,0  1,8  0,8  59,2  52,5  3,1  3,4  51,0  36,5  16,7  3,1 
 **Exploraciones complementarias**

            Aumento del INR\*

            Aumento de la lipasa

            Aumento de la amilasa  23,7

            46,0

            25,5  16,6

            18,7

            16,7  4,2

            11,4

            2,6  1,6

            4,4

            2,4  9,3

            14,4

            -  12,5

            4,6

            -  1,6

            0,8

            -  4,7

            0

            -  44,4

            40,5

            23,0  35,4

            27,0

            19,0  0,7

            14,2

            2,8  2,1

            8,7

            2,7 

a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0

b Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0

\* Relación internacional normalizada

BSC = Mejor tratamiento de soporte (Best Supportive Care

Comparado con el ensayo global de fase III en CCR (CORRECT) con inclusión de pacientes predominantemente caucásicos (aproximadamente el 80%), se observó una incidencia más alta de aumento de las enzimas hepáticas en los pacientes tratados con Stivarga del ensayo asiático de fase III en CCR (CONCUR) con inclusión de pacientes predominantemente de asia oriental (> 90%).

**Tabla 4a: Anomalías de las pruebas enzimáticas hepáticas durante el tratamiento comunicadas en el ensayo de fase III controlado con placebo en pacientes asiáticos con CCR metastásico (CONCUR**)

 **Parámetro analítico (en % de muestras investigadas)**  **Stivarga más BSC§**

          **(N=136)**  **Placebo más BSC§**

          **(N=68)** 
      
 **Todos los grados\***  **Grado 3**

          **\***  **Grado 4**

          **\***  **Todos los grados\***  **Grado 3**

          **\***  **Grado 4**

          **\*** 
 Aumento de la bilirrubina

          Aumento de la AST

          Aumento de la ALT  66,7

          69,6

          54,1  7,4

          10,4

          8,9  4,4

          0,7

          0,0  32,8

          47,8

          29,9  4,5

          3,0

          1,5  0,0

          0,0

          0,0 

§ Mejor tratamiento de soporte (Best Supportive Care, BSC)

\* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versión 4.0

En los ensayos de fase III controlados con placebo, los análisis de la hormona estimulante del tiroides (TSH) mostraron resultados > ULN con posterioridad a la situación basal en el 34,6% de los pacientes tratados con Stivarga y en el 17,2% de los que recibieron el placebo. Se notificaron valores de TSH > 4 veces por encima del ULN con posterioridad a la situación basal en el 6,5% de los pacientes tratados con Stivarga y en el 1,3% de los que recibieron el placebo. Se notificó una concentración de triyodotironina libre (FT3) por debajo del límite inferior de la normalidad (< LLN) con posterioridad a la situación basal en el 29,2% de los pacientes tratados con Stivarga y en el 20,4% de los que recibieron el placebo. Se notificó una concentración de tiroxina libre (FT4) < LLN con posterioridad a la situación basal en el 8,1% de los pacientes tratados con Stivarga y en el 5,6% de los que recibieron el placebo. En general, aproximadamente el 4,6% de los pacientes tratados con Stivarga desarrollaron hipotiroidismo requiriendo tratamiento de sustitución hormonal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V..](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)