El medicamento HEMLIBRA 30 MG/ML SOLUCION INYECTABLE con los principios activos EMICIZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil general de seguridad de Hemlibra se basa en los datos de los estudios clínicos y la vigilancia poscomercialización. Las reacciones adversas (RAMs) más graves notificadas en los estudios clínicos con Hemlibra fueron la microangiopatía trombótica (MAT) y los eventos trombóticos, que incluyen trombosis del seno cavernoso (TSC) y trombosis venosa superficial simultánea a necrosis cutánea (ver a continuación y en la sección 4.4).

Las RAMs más frecuentes notificadas en ≥ 10 % de los pacientes tratados con al menos una dosis de Hemlibra fueron: reacciones en el lugar de inyección (19,4 %), artralgia (14,2 %) y cefalea (14,0 %).

En total, tres pacientes (0,7 %) de los estudios clínicos que recibían profilaxis con Hemlibra suspendieron el tratamiento debido a RAMs, que fueron MAT, necrosis cutánea simultánea con tromboflebitis superficial y cefalea.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas (RAMs) se basan en los datos de la vigilancia poscomercialización y los datos agrupados de cinco estudios clínicos de fase III (estudios en adultos y adolescentes [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3, y BO39182 – HAVEN 4], un estudio de todas las edades[BO41423 – HAVEN 6], y un estudio pediátrico [BH29992 - HAVEN 2]), en los cuales un total de 444 pacientes con hemofilia A recibieron al menos una dosis de Hemlibra como profilaxis de rutina (ver sección 5.1) Trescientos siete (69,1 %) de los pacientes en los estudios clínicos eran adultos (de los cuales, dos eran mujeres), 61(13,7 %) eran adolescentes (≥ 12 a < 18 años), 71(16,0 %) eran niños (≥ 2 a < 12 años) y cinco (1,1 %) eran lactantes y niños pequeños (de 1 mes a < 2 años). La mediana de la duración de la exposición en los estudios fue de 32 semanas (intervalo: de 0,1 a 94,3 semanas).

Las RAMs de los estudios clínicos fase III y de la vigilancia poscomercialización se enumeran dentro de la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (Tabla 2). Las categorías de frecuencia correspondientes para cada RAM se basan en la siguiente definición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥?1/10.000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **2** **** **Resumen de las reaccio** **nes adversas de los estudios clínicos HAVEN agrupados y vigilancia poscomercialización con Hemlibra**
 **Clasificación por Órganos y Sistemas de** **MedDRA**

          ****  **Reacciones adversas**

          (término preferente, MedDRA)  **Frecuencia** 
      
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Microangiopatía trombótica  Poco frecuente 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Muy frecuente 
 Trastornos vasculares  Tromboflebitis superficial  Poco frecuente 
 Trombosis del seno cavernosoa  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea  Frecuente 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Necrosis cutánea  Poco frecuente 
 Angioedema  Poco frecuente 
 Urticaria  Frecuente 
 Erupción  Frecuente 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Artralgia  Muy frecuente 
 Mialgia  Frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Reacción en el lugar de inyección  Muy frecuente 
 Pirexia  Frecuente 
 Respuesta al tratamiento disminuidab  Poco frecuente 
 aLos trastornos vasculares son una Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA secundaria para la trombosis del seno cavernoso.

          bLa pérdida de eficacia (respuesta al tratamiento disminuida) manifestada como un aumento en los sangrados agudos ha sido notificada con los anticuerpos neutralizantes anti-emicizumab con descenso en la concentración de emicizumab (ver Descripción de reacciones adversas medicamentosas seleccionadas y secciones 4.4 y 5.1). 

Descripción de algunas reacciones adversas

*Microangiopatía trombótica*

En los estudios clínicos agrupados fase III, se notificaron episodios de MAT en menos del 1 % de los pacientes (3/444) y en el 9,7 % de los pacientes (3/31) que recibieron al menos una dosis de CCPa mientras estaban tratados con emicizumab. Las 3 MAT se dieron cuando se administró una cantidad acumulada media >100 U/kg/24 horas de CCPa durante 24 horas o más durante un evento de tratamiento (ver sección 4.4). Los pacientes presentaron trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda, sin deficiencias graves en la actividad de ADAMTS13. Un paciente reanudó el tratamiento con Hemlibra tras la resolución de la MAT sin recurrencia.

*Episodios trombóticos*

En los estudios clínicos agrupados fase III, se notificaron episodios trombóticos graves en menos del 1 % de los pacientes (2/444) y en el 6,5 % de los pacientes (2/31) que recibieron al menos una dosis de CCPa mientras estaban tratados con emicizumab. Ambos episodios trombóticos graves se dieron cuando se administró una cantidad acumulada media >100 U/kg/24 horas de CCPa durante 24 horas o más durante un evento de tratamiento. Un paciente reanudó el tratamiento con Hemlibra tras la resolución del episodio trombótico sin recurrencia. (ver sección 4.4).

*Caracterización de la interacción entre emicizumab y el tratamiento con CCPa en los estudios clínicos pivotales* * *

Hubo 82 eventos de tratamiento con CCPa\* en pacientes recibiendo profilaxis con Hemlibra, ocho de los cuales (10 %) consistieron en una cantidad acumulada media ?100 U/kg/24 horas de CCPa durante 24 horas o más; dos de los ocho eventos estuvieron asociados a episodios trombóticos y tres a MAT (Tabla 3). Los eventos restantes de tratamiento con CCPa no se asociaron a ningún caso de MAT o episodios trombóticos. De todos los eventos de tratamiento con CCPa, el 68 % consistió en una sola infusión <100 U/kg.

**Tabla** **** **3** **** **Caracterización del tratamiento con CCPa\* en los estudios clínicos agrupados fase III**

 Duración del tratamiento con CCPa  Cantidad acumulada media de CCPa durante 24 horas (U/kg/24 horas) 
    
 <50  50–100  >100 
 <24 horas  9  47  13 
 24-48 horas  0  3  1b 
 >48 horas  1  1  7a,a,a,b 

\* Un evento de tratamiento con CCPa se define como todas las dosis de CCPa recibidas por un paciente, por cualquier motivo, hasta que hubiera un período sin tratamiento de 36 horas. Incluye todos los casos del tratamiento con CCPa excluyendo aquellos en los 7 primeros días y aquellos que tuvieron lugar en los 30 días posteriores a la suspensión del tratamiento con Hemlibra.

a Microangiopatía trombótica

b Episodio trombótico

*Reacciones en el lugar de inyección*

Las reacciones en el lugar de inyección (RLI) fueron muy frecuentes (19,4 %) en los estudios clínicos agrupados de fase III. Todas las RLI observadas en los estudios clínicos de Hemlibra se consideraron no graves y de intensidad de leve a moderada, y el 94,9 % se resolvieron sin tratamiento. Los síntomas de RLI notificados con más frecuencia fueron eritema en el lugar de inyección (10,6 %), dolor en el lugar de inyección (4,1 %), prurito en el lugar de inyección (2,9 %) e inflamación en el lugar de la inyección (2,7%).

*Inmunogenicidad*

En los estudios clínicos agrupados fase III con Hemlibra, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes anti-emicizumab asociado con descenso en la concentración de emicizumab fue poco frecuente (ver sección 5.1). Un paciente, que desarrolló anticuerpos neutralizantes anti-emicizumab con descenso en la concentración de emicizumab, experimentó pérdida de eficacia (manifestada como un sangrado agudo) después de 5 semanas de tratamiento, y posteriormente interrumpió el tratamiento con Hemlibra (ver secciones 4.4 y 5.1).

Población pediátrica

La población pediátrica estudiada comprende un total de 137 pacientes, 5 de los cuales (3,6 %) eran lactantes y niños pequeños (entre 1 mes y menos de 2 años de edad), 71(51,8 %) eran niños (entre 2 y menos de 12 años de edad) y 61  (44,5 %) eran adolescentes (entre 12 y menos de 18 años de edad).

En general, el perfil de seguridad de Hemlibra fue uniforme en lactantes, niños, adolescentes y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc)