El medicamento BUSULFANO FRESENIUS KABI 6MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos BUSULFANO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Busulfano Fresenius Kabi en combinación con ciclofosfamida o melfalán En adultos*

La información referente a las reacciones adversas procede de dos ensayos clínicos (n=103) de busulfano. Las manifestaciones graves de toxicidad hemática, hepática y respiratoria, fueron consideradas como consecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante. Entre ellas, se encuentran las siguientes: infección y enfermedad injerto contra huésped (EICH) que, a pesar de no guardar una relación directa, constituyeron las principales causas de morbilidad y mortalidad, especialmente en el TCHP alogénico.

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

La mielodepresión y la inmunodepresión eran los efectos terapéuticos deseados en el tratamiento de acondicionamiento. Así pues, todos los pacientes experimentaron una intensa citopenia: leucopenia 96%, trombocitopenia 94%, y anemia 88%. La mediana del tiempo hasta alcanzar neutropenia fue de 4 días tanto en pacientes autólogos como alogénicos. La mediana de la duración de la neutropenia fue de 6 días para los pacientes autólogos y de hasta 9 días para los pacientes alogénicos.

*Trastornos del sistema inmunológico*

Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda fueron recopilados en el estudio OMC-BUS-4 (alogénicos) (n=61). En total, fueron 11 pacientes (18%) los que sufrieron la enfermedad injerto contra huésped aguda. La incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda de grados I-II fue del 13% (8/61), y del 5% (3/61) para la de grados III-IV. En 3 pacientes se consideró que la enfermedad injerto contra huésped aguda era grave. La enfermedad injerto contra huésped se notificó como crónica cuando era de naturaleza grave o causa de muerte, tal y como ocurrió en 3 pacientes.

*Infecciones e infestaciones*

En un 39% de los pacientes (40/103), se observaron uno o más episodios de infección; de éstos, el 83% (33/40) fueron de carácter leve o moderado. La neumonía produjo la muerte en el 1% (1/103) y fue una amenaza para la vida en el 3% de los pacientes. Otras infecciones se consideraron graves en el 3%. Se notificó fiebre en un 87% de los pacientes, considerada leve/moderada en el 84% y grave en el 3%. El 47% de los pacientes padeció escalofríos, leves / moderados en el 46% y graves en el 1%.

*Trastornos hepatobiliares*

El 15% de las reacciones adversas graves incluyeron toxicidad hepática. La enfermedad venooclusiva hepática es una complicación potencial reconocida del acondicionamiento post trasplante. Seis de los 103 pacientes (6%) experimentaron enfermedad venooclusiva hepática (EVOH). La enfermedad venooclusiva hepática apareció en el 8,2% (5/61) de los pacientes alogénicos (resultó mortal en 2 pacientes) y en el 2,5% (1/42) de los pacientes autólogos. Se observó un incremento en los niveles de bilirrubina (n=3) así como de la ASAT (n=1). De los cuatro pacientes con hepatotoxicidad plasmática grave, dos estaban entre los 8 diagnosticados con EVOH.

*Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*

Durante los estudios con busulfano, un paciente falleció a causa de un síndrome de distress respiratorio agudo con consiguiente insuficiencia respiratoria asociada a una fibrosis intersticial pulmonar.

*Población pediátrica*

La información referente a las reacciones adversas procede de un ensayo clínico realizado en pacientes pediátricos (n=55). Las manifestaciones de toxicidad hepática y respiratoria graves fueron consideradas como consecuencias previsibles del tratamiento de acondicionamiento y del propio trasplante.

*Trastornos del sistema inmunológico*

Los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda fueron recopilados en pacientes con alotrasplante (n=28). En total, 14 pacientes (50%) sufrieron la enfermedad injerto contra huésped aguda. La incidencia de la enfermedad injerto contra huésped aguda de grados I-II fue del 46,4% (13/28), y del 3,6% (1/28) para la de grados III-IV. La enfermedad injerto contra huésped se notificó como crónica cuando era causa de muerte: un paciente murió a los 13 meses del trasplante.

*Infecciones e infestaciones*

El 89% de los pacientes (49/55) sufrieron infecciones (neutropenia febril, documentada o no). Se notificó fiebre leve/moderada en un 76% de los pacientes.

*Trastornos hepatobiliares*

Se observó elevación de las transaminasas de grado 3 en el 24% de los pacientes.

Se observó enfermedad venooclusiva (VOD) en el 15% (4/27) y en el 7% (2/28) de los autotrasplantes y de los alotrasplantes, respectivamente. La enfermedad venooclusiva observada no fue ni mortal ni grave y se resolvió en todos los casos.

*Busulfano Fresenius Kabi en combinación con fludarabina (FB)*

En adultos

El perfil de seguridad de busulfano en combinación con fludarabina (FB) se ha estudiado a través de una revisión de reacciones adversas notificadas en datos publicados de ensayos clínicos en régimen de acondicionamiento de intensidad reducida. En estos estudios, un total de 1574 pacientes recibieron FB como régimen de acondicionamiento de intensidad reducida antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

La mielosupresión e inmunosupresión son los efectos terapéuticos deseados del régimen de acondicionamiento y por ello no fueron considerados como reacciones adversas.

*Infecciones e infestaciones*

La ocurrencia de infecciones o reactivación de infecciones de agentes oportunistas refleja principalmente el estado inmune del paciente que recibe un régimen de acondicionamiento.

La reacción adversa infecciosa más frecuente fue la reactivación del Citomegalovirus (CMV) (rango: 30,7% - 80,0%), reactivación del virus de Epstein-Barr (VEB) (rango: 2,3 - 61%), infecciones bacterianas (rango: 32,0% - 38,9%) e infecciones víricas (rango: 1,3% - 17,2%).

*Trastornos gastrointestinales*

59,1% fue la mayor frecuencia de nauseas y vómitos y 11% la mayor frecuencia de estomatitis.

*Trastornos renales y urinarios*

Se ha sugerido que el régimen de acondicionamiento que contiene fludarabina estaba asociado con una mayor incidencia de infecciones oportunistas después del trasplante debido al efecto inmunosupresor de la fludarabina. La cistitis hemorrágica tardía que tiene lugar 2 semanas después del trasplante está probablemente relacionada con una infección viral / reactivación viral. Se ha notificado cistitis hemorrágica incluyendo cistitis hemorrágica inducida por infección viral en un rango entre el 16% y 18,1%.

*Trastornos hepatobiliares*

Se ha notificado enfermedad venooclusiva (VOD) con un rango de entre 3,9% y 15,4%.

La mortalidad relacionada con el tratamiento / mortalidad sin recaída (MRT/MSR) notificadas hasta los 100 días posteriores al trasplante han sido estudiadas a través de una revisión de datos publicados de ensayos clínicos. Fueron consideradas como muertes que podían ser atribuibles a los efectos secundarios tras el TCPH y no relacionadas con recaídas/progresión del cáncer hematológico subyacente.

Las causas notificadas más frecuentes de MRT/MSR fueron infecciones/sepsis, enfermedad injerto contra huésped, trastorno pulmonar y fallo orgánico.

*Tabla con el listado de reacc* *iones adversas*

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a <1/10), poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Los efectos adversos obtenidos en encuestas post-comercialización se han incluido en las tablas como "frecuencia no conocida".

*Busulfano Fresenius Kabi en combinación con ciclofosfamida o melfalán*

Las reacciones adversas notificadas en adultos y pacientes pediátricos en más de un caso aislado, se incluyen a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y según la frecuencia. Las reacciones adversas se incluyen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 Sistema de clasificación de órganos  Muy frecuente  Frecuente  Poco frecuente  No conocida 
          
 Infecciones e infestaciones  Rinitis Faringitis       
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febril

          Anemia Pancitopenia       
 Trastornos del sistema inmunológico  Reacción alérgica       
 Trastornos endocrinos        Hipogonadismo\*

          \* 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Anorexia Hiperglicemia Hipocalcemia Hipopotasemia Hipomagnesemia Hipofosfatemia  Hiponatremia     
 Trastornos psiquiátricos  Ansiedad Depresión Insomnio  Confusión  Delirio Nerviosismo Alucinaciones

          Agitación   
 Sistema de clasificación de órganos  Muy frecuente  Frecuente  Poco frecuente  No conocida 
 Trastornos del sistema nervioso  Dolor de cabeza Vértigo    Convulsiones Encefalopatía Hemorragia

          cerebral   
 Trastornos oculares        Catarata Adelgazamiento de la córnea Trastornos de lentes\*\*\* 
 Trastornos cardiacos  Taquicardia  Arritmia Fibrilación auricular Cardiomegalia Derrame pericárdico Pericarditis  Extrasístoles ventriculares Bradicardia   
 Trastornos vasculares  Hipertensión Hipotensión Trombosis Vasodilatación    Trombosis de la arteria femoral Síndrome de

          debilidad de los capilares   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disnea Epistaxis Tos Hipo  Hiperventilación Insuficiencia respiratoria Hemorragias alveolares

          Asma Atelectasia Derrame pleural  Hipoxia  Enfermedad pulmonar intersticial\*\* 
 Trastornos gastrointestinales  Estomatitis Diarrea

          Dolor abdominal Náuseas Vómitos Dispepsia Ascitis Estreñimiento Molestias anales  Hematemesis Íleo Esofagitis  Hemorragia gastrointestinal  Hipoplasia dental

          \*\* 
 Trastornos hepatobiliares  Hepatomegalia Ictericia  Enfermedad venooclusiva hepática\*     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Exantema Prurito Alopecia  Descamación de la piel

          Eritema Alteraciones de la

          pigmentación     
 Sistema de clasificación de órganos  Muy frecuente  Frecuente  Poco frecuente  No conocida 
 Trastornos musculoesquelético s y del tejido conjuntivo  Mialgia

          Dolor de espalda Artralgia       
 Trastornos renales y urinarios  Disuria Oliguria  Hematuria

          Insuficiencia renal moderada     
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama        Menopausia prematura Insuficiencia ovárica\*\* 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Astenia Escalofríos Fiebre

          Dolor torácico Edema

          Edema general Dolor

          Dolor o inflamación en el punto de inyección Mucositis       
 Exploraciones complementarias  Aumento de las transaminasas Aumento de la bilirrubina Aumento de la GGT

          Aumento de la fosfatasa alcalina Aumento de peso Sonido anormal al respirar Creatinina elevada  Aumento de la BUN en sangre Disminución de la fracción de eyección     

\*La enfermedad venooclusiva hepática es más frecuente en población pediátrica.

\*\* notificado en la post-comercialización con la literatura de busulfano IV

\*\*\* notificado en la post-comercialización con la literatura de busulfano oral

*Busulfano Fresenius Kabi en combinación con fludarabina (FB)*

La incidencia de cada reacción adversa presentada en la siguiente tabla ha sido definida de acuerdo a la mayor incidencia observada en ensayos clínicos publicados de régimen de acondicionamiento de intensidad reducida para los cuales estaba claramente identificada la población tratada con FB, sea cual sea el esquema de administración de busulfano y los resultados finales. A continuación se incluyen las reacciones adversas notificadas en más de un caso aislado según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia.

 Sistema de clasificación de

          órganos  Muy frecuente  Frecuente  Frecuencia no conocida\* 
        
 Infecciones e infestaciones  Infección viral Reactivación de CMV Reactivación de VEB Infección bacteriana  Infección invasiva por hongos Infección pulmonar  Absceso cerebral Celulitis

          Sepsis 
 Trastornos de la

          sangre y del sistema linfático      Neutropenia febril 
 Trastornos del

          metabolismo y de la nutrición  Hipoalbuminemia

          Trastorno electrolítico Hiperglicemia    Anorexia 
 Trastornos psiquiátricos      Agitación Estado de confusión

          Alucinación 
 Trastornos del sistema nervioso    Dolor de cabeza Trastornos del Sistema Nervioso [no clasificados en otro sitio]  Hemorragia cerebral Encefalopatía 
 Trastornos cardiacos      Fibrilación auricular 
 Trastornos vasculares    Hipertensión   
 Trastornos

          respiratorios, torácicos y mediastínicos    Hemorragia pulmonar  Fallo respiratorio 
 Trastornos gastrointestinales  Nausea Vómitos Diarrea Estomatitis    Hemorragia gastrointestinal Hipoplasia dental

          \* 
 Trastornos hepatobiliares  Enfermedad venooclusiva hepática    Ictericia

          Trastornos del hígado 
 Trastornos de la piel y

          del tejido subcutáneo    Exantema   
 Trastornos renales y

          urinarios  Cistitis hemorrágica\*\*  Trastorno renal  Oliguria 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

          administración  Mucositis    Astenia Edema Dolor 
 Exploraciones complementarias  Aumento de las transaminasas Amento de la bilirrubina Aumento de la fosfatasa alcalina  Aumento de la creatinina  Aumento de la lactosa deshidrogenasa en sangre

          Aumento del ácido úrico en sangre Aumento de la urea en sangre

          Aumento de la 
       GGT

          Aumento de peso 

\* Notificadas en la experiencia postcomercialización

\*\* incluye cistitis hemorrágica inducida por infección vírica

*Notificación de sospechas de reacciones adversas*

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V