El medicamento EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO AMNEAL 200 MG/245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos EMTRICITABINA, TENOFOVIR DISOPROXILO FUMARATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
**Resumen del perfil de seguridad**

Infección por VIH-1:

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible  o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o el tenofovir disoproxilo fumarato fueron náuseas (12 %) y diarrea (7 %) en un estudio abierto (GS-01-934, ver sección 5.1). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en este estudio fue coherente con la experiencia previa con estos fármacos, cuando cada uno fue administrado con otros fármacos antirretrovirales.

Profilaxis pre-exposición:

No se identificaron nuevas reacciones adversas a emtricitabina/tenofovir disoproxilo a partir de dos estudios aleatorizados controlados con placebo (iPrEx, Partners PrEP), en los que 2830 adultos no infectados por el VIH-1 recibieron emtricitabina/tenofovir disoproxilo una vez al día para la profilaxix pre-exposición. Se efectuó un seguimiento de los individuos durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuentemente notificada en el grupo de Emtricitabina/tenofovir disoproxilo en el estudio iPrEx fue cefalea (1 %).

**Tabla de reacciones adversas**
Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes de Emtricitabina/tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en estudios clínicos y post-comercialización en pacientes infectados por el VIH-1, se encuentran listadas en la Tabla 3, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia.Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) o raras (≥1/10.000 a <1/1.000).

**Tabla** **** **3. Resumen tabulado** **de reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de Emtricitabina/tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en estudios clínicos y post-comercialización**

 **Frecuencia**  **Emtricitabina**  **Tenofovir disoproxilo fumarato** 
      
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 Frecuentes:  neutropenia   
 Poco frecuentes:  anemia2   
 *Trastornos del sistema inmunológico:* 
 Frecuentes:  reacción alérgica   
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición:* 
 Muy frecuentes:    hipofosfatemia1 
 Frecuentes:  hiperglucemia, hipertrigliceridemia   
 Poco frecuentes:    hipopotasemia1 
 Raras:    acidosis láctica 
 *Trastornos psiquiátricos:* 
 Frecuentes:  insomnio, sueños anormales   
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Muy frecuentes:  cefalea  mareo 
 Frecuentes:  mareo  cefalea 
 *Trastornos gastrointestinales:* 
 Muy frecuentes:  diarrea, náuseas  diarrea, vómitos, náuseas 
 Frecuentes:  Elevación de amilasa, incluyendo  elevación de amilasa pancreática, elevación de lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia  dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia 
 Poco frecuentes:    pancreatitis 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Frecuentes:  Aumento de la aspartato-aminotransferasa (AST) y/o aumento de la alanina-aminotransferasa (ALT), hiperbilirrubinemia  elevación de las transaminasas 
 Raras:    esteatosis hepática, hepatitis 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* 
 Muy frecuentes:    exantema 
 Frecuentes:  erupción vesicoampollar, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, hiperpigmentación de la piel2   
 Poco frecuentes:  angioedema3   
 Raras:    angioedema 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 Muy frecuentes:  elevación de la creatinina quinasa   
 Poco frecuentes:    rabdomiólisis1, debilidad muscular1 
 Raras:    osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)1, 3, miopatía1 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Poco frecuentes:    Aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal, incluyendo síndrome de Fanconi 
 Raras:    Fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3, diabetes insípida nefrogénica 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* 
 Muy frecuentes:    astenia 
 Frecuentes:  dolor, astenia   

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de esta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo fumarato.

2 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (hiperpigmentación).

3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización, pero no se observó para emtricitabina en los estudios clínicos aleatorizados, controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxilo fumarato en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados, controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxilo fumarato en estudios clínicos aleatorizados, controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

**Descripción de las reacciones adversas seleccionadas**

Insuficiencia renal:

Dado que Emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver sección 4.4). La tubulopatía renal generalamente se resolvió o mejoró tras el abandono de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por VIH-1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar del abandono de tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo mayor de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección 4.4).

Interacción con didanosina:

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con didanosina ya que genera un aumento de un 40-60 % en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

Parámetros metabólicos:

El peso y los niveles  de glucosa y lípidos en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución inmune:

Al inicio de la TARC en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo de notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos  pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis:

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

**Población pediátrica**
La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres estudios pediátricos (n = 169) en los que se trató a pacientes pediátricos infectados por VIH sin tratamiento previo (n = 1213) y con tratamiento previo (n = 46), de entre 4 meses y 18 años, con emtricitabina combinada con otros fármacos antirretrovirales. Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, se observó anemia (9,5 %) y alterationes de la coloración de la piel (31,8 %) con mayor frecuencia en los ensayos clínicos en pacientes pediátricos que en adultos (ver sección 4.8 *Tabla de reacciones adversas*).
La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato se basa en dos ensayos aleatorizados (estudios GS-US 104-0321 y GS-US 104-0352), datos de 184 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 (de 2 a <18 años), que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 93) o placebo/comparador activo (n =91) combinado con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección 5.1). Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron comparables con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo fumarato en adultos (ver las secciones 4.8 y 5.1).

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los adolescentes infectados por VIH-1 (de 12 a <18 años), las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo. En los niños infectados por VIH-1 (de 2 a 15 años), las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fumarato fueron inferiores a las observadas en los sujetos que siguieron con la pauta que contenía estavudina o zidovudina (ver las secciones 4.4 y 5.1).

En el estudio GS-US-104-0352, se expusieron a tenofovir disoproxilo fumarato a 89 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con una mediana de edad de 7 años (intervalo de 2 a 15 años), durante una mediana de 313 semanas. Cuatro de los 89 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas compatibles con tubulopatía renal proximal. Siete pacientes presentaron valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. De entre ellos, dos pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada durante el tratamiento, que mejoró después de la interrupción de tenofovir disoproxilo fumarato.

**Otras poblaciones especiales**
Individuos con insuficiencia renal:

Dado que tenofovir disoproxilo fumarato puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier adulto con insuficiencia renal que reciba Emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2). El uso de Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se recomienda en menores de 18 años de edad con insuficiencia renal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes coinfectados por el VIH/VHB o VHC:

En n el estudio GS-01-934, el perfil de reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en un número limitado de pacientes infectados con el VIH, que estaban coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26), fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar de en esta población la AST y ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento:

En pacientes infectados por VHB han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de hepatitis, tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones:

Adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del

Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)