El medicamento NINTEDANIB DR.REDDYS 100 MG CAPSULAS BLANDAS EFG con los principios activos NINTEDANIB ESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
## Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), otras enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes crónicas (EPI) con fenotipo progresivo y enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (EPI-ES)

*Resumen del perfil de seguridad*

En los ensayos clínicos y durante la experiencia de poscomercialización, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) asociadas al uso de nintedanib descritas con más frecuencia incluyeron diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, apetito disminuido, pérdida de peso y aumento de las enzimas hepáticas.

Para obtener información sobre el manejo de reacciones adversas específicas, ver sección 4.4.

*Tabla de reacciones adversas*

La Tabla 2 incluye un resumen de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) según la Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA y la categoría de frecuencia usando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a

< 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

## **Tabla 4: Resumen de las RAM por categoría de frecuencia**

 **Frecuencia** 
          Término preferido del **sistema de clasificación de órganos**  **Fibrosis pulmonar idiopática**  **Otras EPI fibrosantes crónic** **as con un**

          **fenotipo progresivo**  **Enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica** 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Trombocitopenia  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Pérdida de peso  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Apetito disminuido  Frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Deshidratación  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Cefalea  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Síndrome de encefalopatía posterior reversible  Frecuencia conocida  no  Frecuencia conocida  no  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos cardiacos** 
 Infarto de miocardio  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos vasculares** 
 Hemorragia (ver sección 4.4)  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Hipertensión  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Aneurismas y disecciones arteriales  Frecuencia conocida  no  Frecuencia conocida  no  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Náuseas  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Dolor abdominal  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Vómitos  Frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Pancreatitis  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
 Colitis  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Daño hepático inducido por el fármaco  Poco frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Aumento de las enzimas hepáticas  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)  Frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Aumento de la aspartato  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 aminotransferasa (AST)       
 Aumento de la gamma- glutamil-transferasa (GGT)  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
 Aumento de la fosfatasa alcalina (FA) en sangre  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupción  Frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Prurito  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Alopecia  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Insuficiencia renal (ver sección 4.4)  Frecuencia              no conocida  Frecuencia              no conocida  Poco frecuente 
 Proteinuria  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
Descripción de reacciones adversas específicas

*Diarrea*

En los ensayos clínicos (ver sección 5.1), la diarrea fue el acontecimiento gastrointestinal más frecuente notificado. En la mayoría de los pacientes, el episodio fue de intensidad de leve a moderada. Más de dos tercios de los pacientes que sufrieron diarrea describieron que esta había aparecido por primera vez durante los primeros tres meses de tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los episodios se trataron con un tratamiento antidiarreico, una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4). En la Tabla 3 se muestra una descripción general de los episodios de diarrea notificados en los ensayos clínicos:

## **Tabla 5: Diarrea en los ensayos clínicos a lo largo de 52 semanas**

   **INPULSIS**  **INBUILD**  **SENSCIS** 
        
 **Placebo**  **Nintedanib**  **Placebo**  **Nintedanib**  **Placebo**  **Nintedanib** 
 Diarrea  18,4 %  62,4 %  23,9 %  66,9 %  31,6 %  75,7 % 
 Diarrea grave  0,5 %  3,3 %  0,9 %  2,4 %  1,0 %  4,2 % 
 Diarrea que da lugar a la reducción de la dosis de

          Nintedanib  ****

          0 %  ****

          10,7 %  ****

          0,9 %  ****

          16,0 %  ****

          1,0 %  ****

          22,2 % 
 Diarrea que da lugar a la

          suspensión de Nintedanib  ****

          0,2 %  ****

          4,4 %  ****

          0,3 %  ****

          5,7 %  ****

          0,3 %  ****

          6,9 % 
*Aumento de las enzimas hepáticas*

En los ensayos INPULSIS, el aumento de las enzimas hepáticas (ver sección 4.4) se describió en el 13,6 % frente al 2,6 % de los pacientes tratados con Nintedanib y placebo, respectivamente. En el ensayo INBUILD, se notificó aumento de las enzimas hepáticas en el 22,6 % frente al 5,7 % de los pacientes tratados con Nintedanib y placebo, respectivamente. En el ensayo SENSCIS, se notificó aumento de las enzimas hepáticas en el 13,2 % frente al 3,1 % de los pacientes tratados con nintedanib y placebo, respectivamente. Los aumentos de las enzimas hepáticas fueron reversibles y no estuvieron asociados a una enfermedad hepática clínicamente manifiesta.

Para obtener más información sobre las poblaciones especiales y sobre las medidas y ajustes de dosis recomendados en caso de diarrea y aumento de las enzimas hepáticas, ver las secciones 4.4 y 4.2, respectivamente.

*Hemorragia*

En los ensayos clínicos, la frecuencia de pacientes que experimentaron hemorragia fue ligeramente mayor en los pacientes tratados con nintedanib o similar entre los grupos de tratamiento (10,3 % con nintedanib frente al 7,8 % con placebo en los ensayos INPULSIS; 11,1 % con nintedanib frente al 12,7 % con placebo en el ensayo INBUILD; 11,1 % con nintedanib frente al 8,3 % con placebo en el ensayo SENSCIS). El acontecimiento de hemorragia notificado más frecuente fue epistaxis no grave. Se produjeron acontecimientos de hemorragia graves con una frecuencia baja en los dos grupos de tratamiento (1,3 % con nintedanib frente al 1,4 % con placebo en los ensayos INPULSIS; 0,9 % con nintedanib frente al 1,5 % con placebo en el ensayo INBUILD; 1,4 % con nintedanib frente al 0,7 % con placebo en el ensayo SENSCIS). Los acontecimientos de hemorragia del periodo de poscomercialización afectan, entre otros, al aparato gastrointestinal, al aparato respiratorio y al sistema nervioso central, siendo los más frecuentes los acontecimientos gastrointestinales (ver sección 4.4).

*Proteinuria*

En los ensayos clínicos, la frecuencia de pacientes que experimentaron proteinuria fue baja y similar entre los grupos de tratamiento (0,8 % con Nintedanib frente al 0,5 % con placebo en los ensayos INPULSIS; 1,5 % con nintedanib frente al 1,8 % con placebo en el ensayo INBUILD; 1,0 % con nintedanib frente al 0,0 % con placebo en el ensayo SENSCIS). No se ha notificado síndrome nefrótico en los ensayos clínicos. En el periodo de poscomercialización, se han notificado muy pocos casos de proteinuria en rango nefrótico con o sin disfunción renal. Los hallazgos histológicos en casos individuales eran compatibles con microangiopatía glomerular con o sin trombos renales. Se ha observado la desaparición de los síntomas tras suspender el tratamiento con nintedanib, con proteinuria residual en algunos casos. En pacientes que desarrollan signos o síntomas de síndrome nefrótico se debe valorar la necesidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

*Población pediátrica*

Los datos sobre la seguridad de nintedanib en pacientes pediátricos son limitados.

Se trató a un total de 39 pacientes de 6 a 17 años de edad en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración, seguido de un tratamiento abierto con nintedanib de duración variable (ver sección 5.1). Coincidiendo con el perfil de seguridad observado en pacientes adultos con FPI, otras EPI fibrosantes crónicas con fenotipo progresivo y EPI-ES, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con nintedanib durante el periodo controlado con placebo fueron diarrea (38,5 %), vómitos (26,9 %), náuseas (19,2 %), dolor abdominal (19,2 %) y cefalea (11,5 %).

Los trastornos hepatobiliares notificados con nintedanib durante el periodo controlado con placebo fueron lesión hepática (3,8 %) y aumento en los parámetros de la función hepática (3,8 %). Debido a que los datos son limitados, no está claro si el riesgo de lesión hepática inducida por el fármaco es similar en niños y en adultos (ver sección 4.4).

Basándose en los hallazgos preclínicos, se vigilaron como posibles riesgos el desarrollo óseo, dental y del crecimiento en el ensayo clínico pediátrico (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.3).

El porcentaje de pacientes con hallazgos patológicos aparecidos durante el tratamiento en el cartílago epifisario fue similar entre los grupos de tratamiento en la semana 24 (7,7 % en ambos grupos de tratamiento). Hasta la semana 52, el porcentaje de pacientes con hallazgos patológicos fue del 11,5 % con nintedanib/nintedanib y del 15,4 % con placebo/nintedanib.

El porcentaje de pacientes con hallazgos patológicos aparecidos durante el tratamiento en el examen dental o en el estudio de imagen fue del 46,2 % en el grupo de nintedanib y del 38,5 % en el grupo de placebo hasta la semana 24. Hasta la semana 52, el porcentaje de pacientes con hallazgos patológicos fue del 50,0 % con nintedanib/nintedanib y del 46,2 % con placebo/nintedanib.

No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en pacientes pediátricos. Existen dudas en relación con el posible efecto en el crecimiento, el desarrollo dental, la pubertad y el riesgo de lesión hepática.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

*Resumen del perfil de seguridad*

Los datos de seguridad que se presentan en las siguientes secciones se basan en el ensayo pivotal de fase 3, global, doble ciego y aleatorizado 1199.13 (LUME-Lung 1), que compara el tratamiento con nintedanib más docetaxel frente a placebo más docetaxel en pacientes con CPNM localmente avanzado, metastásico o recurrente tras quimioterapia de primera línea, y en datos observados durante el periodo poscomercialización. Las reacciones adversas al medicamento (RAM) específicas para nintedanib notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea, aumento de los valores de enzimas hepáticas (ALT y AST) y vómitos. La Tabla 6 presenta un resumen de las reacciones adversas según el Sistema de Clasificación de Órganos (SOC). Para el manejo de reacciones adversas seleccionadas, véase la sección 4.4. A continuación, se describe la información sobre las reacciones adversas seleccionadas observadas en el ensayo LUME-Lung 1.

*Lista tabulada de reacciones adversas*

La Tabla 6 resume las frecuencias de las reacciones adversas al medicamento notificadas en el ensayo fundamental LUME-Lung 1 en pacientes con CPNM con histología tumoral de adenocarcinoma (n = 320) o durante el periodo poscomercialización. Se utilizan los siguientes términos para clasificar las reacciones adversas por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 6:** **Resumen de RAMs por categoría de frecuencia**

 **Clasificación por órganos y**

          **sistemas**  **Muy frecuentes (≥ 1/10)**  **Frecuentes (≥ 1/100 < 1/10)**  **Poco frecuentes (≥ 1/1 000**

          **< 1/** **100)**  **Frecuencia no conocida** 
          
 Infecciones e

          infestaciones    Neutropenia febril,

          abscesos, sepsis     
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia (incluye neutropenia

          febril)  Trombocitopenia     
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Apetito disminuido,

          desequilibrio electrolítico  Deshidratación, disminución del peso     
 Trastornos              del sistema nervioso  Neuropatía periférica  Cefalea1)    Síndrome de encefalopatía posterior

          reversible 
 Trastornos cardiacos      Infarto de miocardio (ver

          sección 4.4)   
 Trastornos vasculares  Hemorragia1) (ver sección 4.4)  Tromboembolia venosa3), hipertensión    Aneurismas y disecciones arteriales 
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea, vómitos, náuseas,

          dolor abdominal    Perforación1), pancreatitis2)  Colitis 
 Trastornos hepatobiliares  Alanina aminotransferas a              elevada (ALT), aspartato aminotransferas a (AST)

          elevada, aumento de la fosfatasa alcalina (FA) en

          sangre  Hiperbilirrubinemia, gamma- glutamiltransferasa (GGT) elevada  Daño hepático inducido por el fármaco   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Mucositis (incluida estomatitis), erupción,

          alopecia1)  Prurito     
 Trastornos

          renales y urinarios    Proteinuria1)  Fallo renal

          (ver sección 4.4)   

1) En ensayos clínicos, la frecuencia no aumentó en pacientes tratados con nintedanib más docetaxel en comparación con placebo más docetaxel.

2) Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que toman nintedanib para el tratamiento de la FPI y el CPCNP. La mayoría de estos casos se notificaron en pacientes con la indicación para la FPI.

3) Se han notificado casos de embolia pulmonar.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Diarrea*

Se observó diarrea en el 43,4 % (≥ grado 3: 6,3 %) de los pacientes con adenocarcinoma del grupo de nintedanib. La mayoría de las reacciones adversas se presentaron en estrecha relación temporal con la administración de docetaxel. La mayoría de los pacientes se recuperaron de la diarrea tras la interrupción del tratamiento, el tratamiento antidiarreico y la reducción de la dosis de nintedanib.

Para consultar las medidas recomendadas y los ajustes de dosis en caso de diarrea, consulte las secciones 4.4 y 4.2, respectivamente.

*Aumento de las enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia*

Se observaron reacciones adversas hepáticas en el 42,8 % de los pacientes tratados con nintedanib. Aproximadamente un tercio de estos pacientes presentaron reacciones adversas hepáticas de gravedad ≥ grado 3. En pacientes con parámetros hepáticos elevados, el uso del esquema de reducción gradual de la dosis fue la medida adecuada, y la interrupción del tratamiento solo fue necesaria en el 2,2 % de los pacientes. En la mayoría de los pacientes, las elevaciones de los parámetros hepáticos fueron reversibles.

Para obtener información sobre poblaciones especiales, medidas recomendadas y ajustes de dosis en caso de elevaciones de las enzimas hepáticas y la bilirrubina, consulte las secciones 4.4 y 4.2, respectivamente.

*Neutropenia, neutropenia febril y sepsis*

Se han notificado sepsis y neutropenia febril como complicaciones posteriores a la neutropenia. Las tasas de sepsis (1,3%) y neutropenia febril (7,5%) aumentaron durante el tratamiento con nintedanib en comparación con el grupo placebo. Es importante monitorizar el hemograma del paciente durante el tratamiento, en particular durante el tratamiento combinado con docetaxel (ver sección 4.4).

*Hemorragia*

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado eventos hemorrágicos graves y no graves, algunos de ellos mortales, en pacientes con o sin tratamiento anticoagulante u otros medicamentos que podrían causar hemorragia. Los eventos hemorrágicos poscomercialización incluyen, entre otros, los relacionados con los órganos gastrointestinales, respiratorios y del sistema nervioso central, siendo el más frecuente el respiratorio (véase también la sección 4.4).

*Perforación*

Como se esperaba debido a su mecanismo de acción, podría producirse perforación en pacientes tratados con nintedanib. Sin embargo, la frecuencia de pacientes con perforación gastrointestinal fue baja.

*Neuropatía periférica*

También se sabe que la neuropatía periférica se presenta con el tratamiento con docetaxel. Se notificó neuropatía periférica en el 16,5 % de los pacientes del grupo placebo y en el 19,1 % de los pacientes del grupo nintedanib.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.