El medicamento ONCASPAR 750 U/ML POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION con los principios activos PEGASPARGASA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas que se indican en esta sección proceden de datos de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización con Oncaspar en pacientes con LLA. El perfil de seguridad se basa en estudios aleatorizados, controlados, prospectivos, sin enmascaramiento y multicéntricos en los que se utilizó Oncaspar a una dosis de 2.500 U/m2 administrada por vía intravenosa como tratamiento comparativo (estudios DFCI 11-001 y AALL07P4). Además, el perfil de seguridad incluía datos de otros estudios de Oncaspar, como el estudio que comparaba la farmacocinética de las formulaciones líquida y liofilizada de pegaspargasa (CL2-95014-002), su estudio de roll over (CL2-95014-003) y los estudios en los que se administró por vía intramuscular (estudios CCG-1962 y CCG-1991) también se tuvieron en cuenta para determinar el perfil de seguridad (ver sección 5.1 para CCG-1962 y CCG-1991).

Las reacciones adversas más comunes con Oncaspar (observadas en al menos 2 estudios con una frecuencia de > 10%) incluyeron, entre otras: alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, hipertrigliceridemia, hiperglucemia y neutropenia febril.

Las reacciones adversas graves más comunes con Oncaspar (de grado 3 o 4) observadas en los estudios DFCI 11-001 y AALL07P4 con una frecuencia de > 5 % incluyeron, entre otras: alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, neutropenia febril, hiperglucemia, lipasa elevada y pancreatitis.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas y sus frecuencias se indican en la Tabla 1. Las frecuencias se definen según el convenio siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla** **** **1: Reacciones adversas notificadas con el tratamiento con Oncaspar**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Reacción adversa** 
    
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes: infecciones, sepsis 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes: neutropenia febril 
 Frecuentes: anemia, coagulopatía 
 Frecuencia no conocida: insuficiencia de médula ósea 
 Trastornos del sistema inmunológico  Muy frecuentes: hipersensibilidad, urticaria, reacción anafiláctica 
 Frecuencia no conocida: shock anafiláctico 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes: apetito disminuido, hiperglucemia 
 Frecuentes: hiperlipidemia, hipercolesterolemia 
 Frecuencia no conocida: cetoacidosis diabética, hipoglucemia 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuencia no conocida: estado de confusión 
 Trastornos del sistema nervioso  Frecuentes: crisis convulsivas, neuropatía periférica motora, síncope 
 Raras: síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible 
 Frecuencia no conocida: somnolencia, temblor\* 
 Trastornos vasculares  Muy frecuentes: embolia\*\* 
 Frecuentes: trombosis\*\*\* 
 Frecuencia no conocida: accidente cerebrovascular, hemorragia, trombosis del seno sagital superior 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuentes: hipoxia 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes: pancreatitis, diarrea, dolor abdominal, náuseas 
 Frecuentes: vómitos, estomatitis, ascitis 
 Raras: pancreatitis necrosante, pancreatitis hemorrágica 
 Frecuencia no conocida: pseudoquiste pancreático, parotiditis\* 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes: hepatotoxicidad, hígado graso 
 Raras: necrosis hepática, ictericia, colestasis, insuficiencia hepática. 
   Frecuencia no conocida: enfermedad venooclusiva 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes: sarpullido 
 Frecuencia no conocida: necrólisis epidérmica tóxica\* 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Frecuentes: dolor en las extremidades 
 Frecuencia no conocida: osteonecrosis (ver secciones 4.4 y 4.5) 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuencia no conocida: insuficiencia renal aguda\* 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Frecuencia no conocida: pirexia 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuentes: peso disminuido, hipoalbuminemia, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, hipertrigliceridemia, fibrinógeno en sangre disminuido, lipasa elevada, amilasa elevada, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, bilirrubina en sangre elevada, antitrombina III disminuida\*\*\*\*, recuento de neutrófilos disminuido\*\*\*\* 
 Frecuentes: tiempo de protrombina prolongado, razón normalizada internacional aumentada, hipopotasemia, colesterol en sangre aumentado, hipofibrinogenemia, gamma-glutamil transferasa elevada 
 Frecuencia no conocida: urea elevada en sangre, anticuerpos antipegaspargasa, recuento de plaquetas disminuido, hiperamonemia 
 \* Reacciones adversas observadas con otras asparaginasas de la misma clase

            \*\* Se observaron casos de embolia pulmonar, trombosis venosa, trombosis venosa en extremidades y tromboflebitis superficial en DFCI 11‑001

            \*\*\* Leyenda: Trombosis del SNC

            \*\*\*\* Se observaron casos de antitrombina III y recuento de netrófilos disminuido en los estudios CL2-95014-002 y CL2-95014-003 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se han observado las siguientes reacciones adversas en asociación con el tratamiento con pegaspargasa. Aunque no se han asociado específicamente con el uso de pegaspargasa, se pueden producir con el uso de Oncaspar.

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Oncaspar puede provocar mielosupresión leve o moderada y esto puede afectar a las tres líneas celulares sanguíneas.

Aproximadamente la mitad de todas las hemorragias y trombosis graves afectan a los vasos sanguíneos cerebrales y pueden dar lugar a apoplejía, crisis, cefaleas o pérdida de la consciencia.

*Trastornos del sistema nervioso*

Oncaspar puede provocar disfunciones del sistema nervioso central que se manifiestan como convulsiones y, con menor frecuencia, como estado de confusión o somnolencia (leve trastorno de la consciencia).

En casos raros puede aparecer síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR).

En casos muy raros se ha notificado temblor leve en los dedos de la mano.

*Trastornos gastrointestinales*

Aproximadamente la mitad de los pacientes manifiesta reacciones gastrointestinales leves o moderadas como inapetencia, náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea y pérdida de peso.

Con frecuencia puede aparecer pancreatitis aguda. Se ha notificado de manera aislada la formación de pseudoquistes (hasta cuatro meses después del último tratamiento).

La pancreatitis hemorrágica o necrotizante se da de forma muy rara. Se ha descrito un solo caso de pancreatitis acompañado de parotiditis aguda con el tratamiento con L-asparaginasa. En casos aislados, se ha notificado pancreatitis hemorrágica o necrotizante con desenlace mortal.

El nivel de amilasa sérica puede elevarse durante y también después de terminarse el tratamiento con Oncaspar.

*Trastornos renales y urinarios*

En casos raros, puede manifestarse insuficiencia renal aguda durante el tratamiento con pautas que incluyan L-asparaginasa.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Puede haber reacciones alérgicas cutáneas. Se ha descrito un caso de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) asociado a la L-asparaginasa.

*Trastornos endocrinos*

Son frecuentes las alteraciones en la función endocrina del páncreas y estas se presentan principalmente como anomalías en el metabolismo de la glucosa. Se ha descrito tanto cetoacidosis diabética como hiperglucemia hiperosmótica que, generalmente, reaccionan a la administración de insulina.

*Trastornos del metabolismo y de la nutrición*

Se observó una alteración en los niveles de lípidos en suero y son muy frecuentes los cambios en los valores lipídicos séricos, en la mayoría de los casos sin síntomas clínicos.

Con frecuencia aparece un aumento de la urea en sangre, independiente de la dosis y que casi siempre indica un desajuste metabólico prerrenal.

*Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*

Puede aparecer pirexia tras la inyección, lo que normalmente remite de manera espontánea.

*Trastornos del sistema inmunológico*

Se han detectado anticuerpos específicos frente a pegaspargasa; de manera poco frecuente, dichos anticuerpos iban asociados a reacciones de hipersensibilidad. También se registraron anticuerpos neutralizantes con capacidad de reducir la eficacia clínica.

Durante el tratamiento pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a Oncaspar, que incluyen anafilaxia potencialmente mortal, angioedema, hinchazón de los labios, hinchazón de los ojos, eritema, presión arterial disminuida, broncoespasmo, disnea, prurito y erupción cutánea (ver secciones 4.3 y 4.4).

*Trastornos hepatobiliares*

Es frecuente la alteración de los parámetros hepáticos. Se observa un aumento independiente de la dosis en los niveles de transaminasas séricas y de bilirrubina sérica.

Un aumento rápido de peso, retención de líquidos con ascitis, hepatomegalia, asociado con un aumento rápido de bilirrubina sérica y trombocitopenia persistente, podrían indicar un riesgo de desarrollar una EVO grave que, si no se trata, puede ser mortal (ver sección 4.4).

Con mucha frecuencia puede aparecer esteatosis hepática. Se han notificado casos raros de colestasis, ictericia, necrosis hepatocítica e insuficiencia hepática con desenlace mortal.

La alteración de la síntesis proteica puede derivar en un descenso de las proteínas séricas. En la mayoría de los pacientes se produce un descenso independiente de la dosis en la albúmina sérica durante el tratamiento.

Los tipos de reacciones adversas con Oncaspar son similares a los observados con la L-asparaginasa natural no pegilada (por ejemplo, la asparaginasa natural de *E. coli*).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).