El medicamento SARCLISA 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos ISATUXIMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En ICARIA-MM, las reacciones adversas más frecuentes (>20%) son neutropenia (46,7%), reacciones a la perfusión (38,2%), neumonía (30,9%), infección del tracto respiratorio superior (28,3%), diarrea (25,7%) y bronquitis (23,7%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 61,8% de los pacientes que recibieron Isa-Pd. Las reacciones adversas graves más frecuentes son neumonía (25,7%) y neutropenia febril (6,6%). Se notificó la interrupción permanente del tratamiento debido a reacciones adversas en el 7,2% de los pacientes tratados con Isa-Pd. Se notificaron reacciones adversas con desenlace fatal durante el tratamiento en el 7,9% de los pacientes tratados con Isa-Pd (las que ocurrieron en más del 1% de los pacientes fueron neumonía en el 1,3% de los pacientes y otras infecciones en el 2,0% de los pacientes).

En IKEMA, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) son reacciones a la perfusión (45,8%), hipertensión (36,7%), diarrea (36,2%), infección del tracto respiratorio superior (36,2%), neumonía (28,8%), fatiga ( 28,2%), disnea (27,7%), insomnio (23,7%), bronquitis (22,6%) y dolor de espalda (22,0%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 59,3% de los pacientes que recibieron Isa-Kd. La reacción adversa grave más frecuente es la neumonía (21,5%). Se notificó la suspensión permanente del tratamiento debido a reacciones adversas en el 8,5% de los pacientes tratados con Isa-Kd. Se notificaron reacciones adversas con un desenlace fatal durante el tratamiento en el 3,4% de los pacientes tratados con Isa-Kd (las que ocurrieron en más del 1% de los pacientes fueron neumonía e insuficiencia cardíaca, ambas ocurridas en el 1,1% de los pacientes).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se describen utilizando los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), los términos COSTART y los términos MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); “frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)”. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas se notificaron en estudios clínicos (ver sección 5.1) y en el ámbito poscomercialización:

**Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes con mieloma múltiple tratados con isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona**

 **Clasificación por órganos y sistemas, término preferente**  **Reacción adve** **rsa**  **Frecuencia**  **Incidencia (%)**

          **(N=152)** 
        
 **Cualquier grado**  **Grado** **≥** **3** 
 **Infecciones e infestaciones**  Neumonía a b  Muy frecuentes  34,8%  27,9% 
 Infección del tracto respiratorio superior  Muy frecuentes  40,2%  3,3% 
 Bronquitis  Muy frecuentes  20,9%  3,7% 
   Herpes zóster  Frecuentes  2,5%  0,4% 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** **c**  Cáncer de piel  Frecuentes  4,9%  1,6% 
 ****  Tumor sólido (no cáncer de piel)  Frecuentes  2,9%  1,6% 
 ****  Neoplasia maligna hematológica  Poco frecuentes  0,4%  0,4% 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropenia  Muy frecuentes  52,5%  51,6% 
 Trombocitopenia  Muy frecuentes  12,7%  11,9% 
 Neutropenia febril  Frecuentes  7,4%  7,4% 
 ****  Anemia  Frecuentes  6,1%  4,5% 
 ****  Linfopeniad  Frecuencia no conocida  -  - 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Reacción anafiláctica  Poco frecuentes  0.3%  0.3% 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Disminución del apetito  Muy frecuentes  11,5%  1,2% 
 **Trastornos cardiacos**  Fibrilación auricular  Frecuentes  5,7%  2,5% 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Disnea  Muy frecuentes  25,8%  5,7% 
 **Trastornos gastrointestinales**  Diarrea  Muy frecuentes  34,0%  2,5% 
 Náuseas  Muy frecuentes  22,1%  0% 
 Vómitos  Muy frecuentes  14,8%  0,8% 
 **Exploraciones complementarias**  Disminución de peso  Frecuentes  4,9%  0% 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Reacción a la perfusiónb  Muy frecuentes  39,3%  2,0% 

a El término neumonía es una agrupación de los siguientes términos: neumonía atípica, aspergilosis broncopulmonar, neumonía, neumonía por haemophilus, neumonía por influenza, neumonía neumocócica, neumonía estreptocócica, neumonía viral, neumonía bacteriana, infección por haemophilus, infección pulmonar, neumonía por hongos, infección pulmonar por hongos y neumonía por pneumocystis jirovecii.

b Ver "Descripción de reacciones adversas seleccionadas".

c Basado en segundas neoplasias malignas primarias notificadas durante el período de tratamiento del estudio y durante el período posterior al tratamiento.

d  Basado en  reacciones adversas poscomercialización
**Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en pacientes con mieloma múltiple tratados con isatuximab en combinación con carfilzomib y dexametasona** **a**

 **Clasificación por órganos y sistemas, término preferente**  **Reacción Adversa**  **Frecuencia**  **Incidencia (%)**

          **(N=177)** 
        
 **Cualquier grado**  **Grado ≥3** 
 **Infecciones e infestaciones**  Neumoníab c  Muy frecuentes  28,8%  20,9% 
 Infección del tracto respiratorio superior  Muy frecuentes  36,2%  3,4% 
 Bronquitis  Muy frecuentes  22,6%  2,3% 
   Herpes zóster  Frecuentes  2,3%  0,6% 
 **Trastornos vasculares**  Hipertensión  Muy frecuentes  36,7%  20,3% 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)** **d**  Cáncer de piel  Frecuentes  7,3%  1,7% 
 Tumores sólidos (no cánceres de piel)  Frecuentes  4,0%  3,4% 
 ****  Anemia  Frecuentes  5,1%  4,5% 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropenia  Frecuentes  4,5%  4,0% 
 ****  Trombocitopenia  Frecuentes  2,8%  2,3% 
 ****  Linfopeniae  Frecuencia no conocida  -  - 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Reacción anafilácticag  Poco frecuentes  5 (0,3%)  5 (0,3%) 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Disnea  Muy frecuentes  27,7%  5,1% 
 Tos  Muy frecuentes  19,8%  0% 
 **Trastornos gastrointestinales**  Diarrea  Muy frecuentes  36,2%  2,8% 
 Vómitos  Muy frecuentes  15,3%  1,1% 
 **Trastornos generals y alteraciones en el lugar de administración**  Fatiga  Muy frecuentes  28,2%  3,4% 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Reacciones a la perfusiónd  Muy frecuentes  45,8%  0,6% 

a

a Fecha de corte: 7 feb 2020. Mediana de tiempo de seguimiento=20,73 meses

b El término neumonía es una agrupación de los siguientes términos: neumonía atípica, neumonía por pneumocystis jirovecii, neumonía, neumonía por influenza, neumonía por legionella, neumonía estreptocócica, neumonía viral e infección pulmonar.

c Ver "Descripción de reacciones adversas seleccionadas".

d Fecha de corte: 7 feb 2023. Mediana de tiempo de seguimiento=56,61 meses. Basado en segundas neoplasias malignas primarias notificadas durante el periodo de tratamiento del estudio y durante el periodo postratamiento.

e Basado en reacciones adversas poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones a la perfusión*

En el estudio ICARIA-MM, se notificaron reacciones a la perfusión en 58 pacientes (38,2%) tratados con SARCLISA. Todos los pacientes que experimentaron reacciones a la perfusión, las experimentaron durante la primera perfusión de SARCLISA, con 3 pacientes (2,0%) que también tuvieron reacciones a la perfusión en su segunda perfusión y 2 pacientes (1,3%) en su cuarta perfusión. Se notificaron reacciones a la perfusión de Grado 1 en el 3,9% de los pacientes, de Grado 2 en el 31,6% de los pacientes, de Grado 3 en el 1,3% de los pacientes y de Grado 4 en el 1,3% de los pacientes. Todas las reacciones a la perfusión fueron reversibles y se resolvieron el mismo día en el 98% de las perfusiones. Los signos y síntomas de las reacciones a la perfusión de Grado 3 o 4 incluyeron disnea, hipertensión y broncoespasmo.

La incidencia de interrupciones de la perfusión debido a reacciones a la perfusión fue del 28,9%. La mediana de tiempo hasta la interrupción de la perfusión fue de 55 minutos.

    Se notificaron interrupciones del tratamiento debido a reacción a la perfusión en el 2,6% de los pacientes en el grupo de Isa-Pd.

En IKEMA, se notificaron reacciones a la perfusión en 81 pacientes (45,8%) tratados con Isa-Kd. Se notificaron reacciones a la perfusión de grado 1 en el 13,6%, de grado 2 en el 31,6% y de grado 3 en el 0,6% de los pacientes tratados con Isa-Kd. Todas las reacciones a la perfusión fueron reversibles y se resolvieron el mismo día en el 73,8% de los episodios en los pacientes con Isa-Kd y en más de 2 días en el 2,5% de los episodios en los pacientes con Isa-Kd. Los signos y síntomas de las reacciones a la perfusión de grado 3 incluyeron disnea e hipertensión. La incidencia de pacientes con interrupciones de la perfusión de isatuximab debido a reacciones a la perfusión fue del 29,9%. La mediana del tiempo transcurrido hasta la interrupción de la perfusión de isatuximab fue de 63 minutos. Isatuximab se interrumpió en el 0,6% de los pacientes debido a reacciones a la perfusión (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Infecciones*

En ICARIA-MM, la incidencia de infecciones de Grado 3 o superior fue del 42,8%. La infección grave más comúnmente notificada fue neumonía. Se notificó como Grado 3 en el 21,7% de los pacientes en el grupo Isa-Pd y en el 16,1% en el grupo Pd, y de Grado 4 en el 3,3% de los pacientes en el grupo Isa-Pd en comparación con el 2,7% en el grupo Pd. Las interrupciones del tratamiento debido a infección se notificaron en el 2,6% de los pacientes en el grupo Isa-Pd en comparación con en el 5,4% en el grupo Pd. Se notificaron infecciones mortales en el 3,3% de los pacientes en el grupo Isa-Pd y en el 4,0% en el grupo Pd. En IKEMA, la incidencia de infecciones de grado 3 o superior fue del 38,4%. La neumonía fue la infección grave notificada con mayor frecuencia de Grado 3 en el 15,8% de los pacientes del grupo Isa-Kd en comparación con el 10,7% en el grupo Kd, y de Grado 4 en el 3,4% de los pacientes del grupo Isa-Kd en comparación con el 2,5% en el grupo Kd. El tratamiento se interrumpió debido a la infección en el 2,8% de los pacientes del grupo Isa-Kd en comparación con el 4,9% en el grupo Kd. Se notificaron infecciones fatales en el 2,3% de los pacientes del grupo Isa-Kd y en el 0,8% del grupo Kd (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos de mieloma múltiple en recaída y refractario, se notificó herpes zóster en el 2,0 % de los pacientes. En ICARIA-MM, la incidencia de herpes zóster fue del 4,6% en el grupo Isa-Pd frente al 0,7% en el grupo Pd, y en IKEMA la incidencia fue del 2,3% en el grupo Isa-Kd frente al 1,6% en el grupo Kd.

*Insuficiencia cardíaca*

En IKEMA, se notificó insuficiencia cardíaca (incluida insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar) en el 7,3% de los pacientes del grupo Isa-Kd (4,0% de grado ≥3) y en el 6,6% de los pacientes en el grupo Kd (4,1% de Grado ≥3). Se observó insuficiencia cardíaca grave en el 4,0% de los pacientes del grupo Isa-Kd y en el 3,3% de los pacientes del grupo Kd. En el 1,1% de los pacientes del grupo Isa-Kd se notificó insuficiencia cardíaca con desenlace fatal durante el tratamiento y no se notificó en el grupo Kd (ver la información de prescripción actual de carfilzomib).

*Valores hematológicos de laboratorio*
**Tabla 5: Anomalías hematológicas de laboratorio en pacientes que reciben isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona  –** **versus pomalidomida y dexametasona (ICARIA-MM)**

 **Parámetro de laboratorio**  **SARCLISA + Pomalidomida +**            **Dexametasona**

            **n(%)**

            **(N=152)**  **Pomalidomida + Dexametasona**            **n(%)**

            **(N=147)** 
      
 **Todos los grados**  **Grado 3**  **Grado 4**  **Todos los grados**  **Grado 3**  **Grado 4** 
 Anemia  151 (99,3)  48 (31,6)  0  145 (98,6)  41 (27,9)  0 
 Neutropenia  146 (96,1)  37 (24,3)  92 (60,5)  137 (93,2)  57 (38,8)  46 (31,3) 
 Linfopenia  140 (92,1)  64 (42,1)  19 (12,5)  137 (93,2)  52 (35,4)  12 (8,2) 
 Trombocitopenia  127 (83,6)  22 (14,5)  25 (16,4)  118 (80,3)  14 (9,5)  22 (15,0) 

El denominador utilizado para el cálculo del porcentaje es el número de pacientes con al menos 1 evaluación de la prueba de laboratorio durante el período de observación considerado.

**Tabla 6: Anomalías de laboratorio de hematología en pacientes que reciben isatuximab combinado con carfilzomib y dexametasona versus carfilzomib y dexametasona (IKEMA)**

 **Parámetro de laboratorio**  **SARCLISA + Carfilzomib + Dexametasona**            **(N=177)**  **Carfilzomib + Dexametasona**            ****

            **(N=122)** 
      
 ****  **Todos los grados**  **Grado 3**  **Grado 4**  **Todos los grados**  **Grado 3**  **Grado 4** 
 Anemia  99,4%  22,0%  0%  99,2%  19,7%  0% 
 Neutropenia  54,8%  17,5%  1,7%  43,4%  6,6%  0,8% 
 Linfopenia  94,4%  52,0%  16,9%  95,1%  43,4%  13,9% 
 Trombocitopenia  94,4%  18,6%  11,3%  87,7%  15,6%  8,2% 

El denominador utilizado para el cálculo del porcentaje es el número de pacientes con al menos 1 evaluación de la prueba de laboratorio durante el período de observación considerado.

*Immunogenicidad*

En 9 estudios clínicos en mieloma múltiple (MM) con isatuximab como agente único y terapias combinadas que incluyen ICARIA-MM e IKEMA (N = 1018), la incidencia de anticuerpos emergentes antimedicamento (ADAs) fue del 1,9%. No se observó ningún efecto de ADA en la farmacocinética, seguridad o eficacia de isatuximab.

*Población pediátrica*

En un estudio de un solo grupo de fase 2 realizado en 67 pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria, todos ellos evaluables desde el punto de vista de la seguridad, se notificaron TEAEs de grado ≥3 en el 79,1% de los pacientes. Los TEAEs de grado ≥3 más frecuentes, que se presentaron en más del 10% de los pacientes, fueron neutropenia febril (41,8%), shock séptico (11,9%) y estomatitis (10,4%). La adición de SARCLISA a las quimioterapias estándar no modificó el perfil de seguridad esperado observado con las quimioterapias estándar en esta población pediátrica y fue coherente con el perfil de seguridad de isatuximab para adultos con mieloma múltiple en los estudios ICARIA e IKEMA (ver sección 4.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)