El medicamento TECARTUS 0,4 - 2 x 10e8 CELULAS DISPERSION PARA PERFUSION con los principios activos BREXUCABTAGEN AUTOLEUCEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Linfoma de células del manto*

Los datos de seguridad descritos en esta sección reflejan la exposición a Tecartus en ZUMA-2, un estudio en fase II en el que un total de 82 pacientes con LCM refractario o en recaída recibieron una dosis única de células T CAR positivas viables (2 × 106 o 0,5 × 106 células T CAR anti-CD19/kg) según una dosis recomendada en función del peso.

Las reacciones adversas más importantes y notificadas con mayor frecuencia fueron SLC (91 %), infecciones (55 %) y encefalopatía (51 %).

Se notificaron reacciones adversas graves en el 56 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves notificadas de forma más frecuente fueron encefalopatía (26 %), infecciones (28 %) y síndrome de liberación de citoquinas (15 %).

Se notificaron reacciones adversas de grado 3 o superior en el 67 % de los pacientes. Las reacciones adversas no hematológicas de grado 3 o superior notificadas de forma más frecuente fueron infecciones (34 %) y encefalopatía (24 %). Las reacciones adversas hematológicas de grado 3 o superior notificadas de forma más frecuente incluyeron neutropenia (99 %), leucopenia (98 %), linfopenia (96 %), trombocitopenia (65 %) y anemia (56 %).

*Leucemia linfoblástica aguda*

Los datos de seguridad descritos en esta sección reflejan la exposición a Tecartus en ZUMA-3, un estudio en fase I/II en el que un total de 100 pacientes con LLA de precursores de células B refractaria o en recaída recibieron una dosis única de células T CAR positivas viables (0,5 × 106, 1 × 106 o 2 × 106 células T CAR anti-CD19/kg) según una dosis recomendada en función del peso.

Las reacciones adversas más importantes y notificadas con mayor frecuencia fueron SLC (91 %), encefalopatía (57 %) e infecciones (41 %).

Se notificaron reacciones adversas graves en el 70 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves notificadas de forma más frecuente fueron SLC (25 %), infecciones (22 %) y encefalopatía (21 %).

Se notificaron reacciones adversas de grado 3 o superior en el 76 % de los pacientes. Las reacciones adversas no hematológicas de grado 3 o superior notificadas de forma más frecuente fueron infecciones (27 %), SLC (25 %) y encefalopatía (22 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se describen en esta sección se identificaron en un total de 182 pacientes expuestos a Tecartus en dos estudios clínicos pivotales multicéntricos, en el estudio ZUMA-2 (n = 82) y el estudio ZUMA-3 (n = 100). Estas reacciones se presentan de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia observada. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10) y frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 3         Reacci** **ones adversas identificadas con Tecartus**

 **Clasificación por órganos y**

          **sistemas**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 Infecciones e infestaciones 
   Muy frecuentes  Infecciones por patógenos inespecíficos

          Infecciones bacterianas

          Infecciones fúngicas

          Infecciones víricas 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
   Muy frecuentes  Leucopeniaa

          Neutropeniaa

          Linfopeniaa

          Trombocitopeniaa

          Anemiaa

          Neutropenia febril 
   Frecuentes  Coagulopatía 
 Trastornos del sistema inmunológico 
   Muy frecuentes  Síndrome de liberación de citoquinasb

          Hipogammaglobulinemia 
   Frecuentes  Hipersensibilidad

          Linfohistiocitosis hemofagocítica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición 
   Muy frecuentes  Hipofosfatemiaa

          Disminución del apetito

          Hipomagnesemia

          Hiperglucemiaa 
   Frecuentes  Hipoalbuminemiaa 

          Deshidratación 
 Trastornos psiquiátricos 
   Muy frecuentes  Delirio

          Ansiedad

          Insomnio 
 Trastornos del sistema nervioso 
   Muy frecuentes  Encefalopatía

          Temblores

          Cefalea

          Afasia

          Mareos

          Neuropatía 
 Frecuentes  Crisis convulsivas

          Ataxia

          Presión intracraneal elevada 
 Trastornos cardíacos 
   Muy frecuentes  Taquicardia

          Bradicardias 
   Frecuentes  Arritmias no ventriculares 
 Trastornos vasculares 
   Muy frecuentes  Hipotensión

          Hipertensión

          Hemorragia 
 Frecuentes  Trombosis 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
   Muy frecuentes  Tos

          Disnea

          Derrame pleural

          Hipoxia 
 Frecuentes  Insuficiencia respiratoria Edema pulmonar 
 Trastornos gastrointestinales 
   Muy frecuentes  Náuseas

          Diarrea

          Estreñimiento

          Dolor abdominal

          Vómitos

          Dolor oral 
 Frecuentes  Boca seca

          Disfagia 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
   Muy frecuentes  Erupción

          Trastorno de la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
   Muy frecuentes  Dolor musculoesquelético

          Disfunción motora 
 Trastornos renales y urinarios 
   Muy frecuentes  Insuficiencia renal 
   Frecuentes  Micción disminuida 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
   Muy frecuentes  Edema

          Fatiga

          Pirexia

          Dolor

          Escalofrío 
 Trastornos oculares 
   Frecuentes  Alteración visual 
 Exploraciones complementarias 
   Muy frecuentes  Alanina aminotransferasa elevadaa

          Ácido úrico elevado en sangrea

          Aspartato aminotransferasa elevadaa

          Hipocalcemiaa

          Hiponatremiaa

          Bilirrubina directa elevadaa

          Hipopotasemiaa 
   Frecuentes  Bilirrubina elevadaa 
 En la Tabla 3 solo se incluyen las citopenias que dieron lugar a (i) secuelas clínicas nuevas o que empeoraron o (ii) que

          requirieron tratamiento o (iii) ajustes del tratamiento actual.

          a    La frecuencia se basa en el parámetro analítico de grado 3 o superior.

          b   Ver sección «Descripción de reacciones adversas seleccionadas».

          Fecha de cierre de la base de datos de ZUMA-2: 24 de julio de 2021; Fecha de cierre de la base de datos de ZUMA-3: 23 de julio de 2021 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas de ZUMA-2 y ZUMA-3 (n = 182)

*Síndrome de liberación de citoquinas*

Se observó SLC en el 91 % de los pacientes. Un veinte por ciento (20 %) de los pacientes presentaron SLC de grado 3 o superior (grave o potencialmente mortal). La mediana del tiempo hasta el inicio de los síntomas fue de 3 días (intervalo: de 1 a 13 días) y la mediana de la duración fue de 9 días (intervalo: de 1 a 63 días). El noventa y siete por ciento de los pacientes (97 %) se recuperaron del SLC.

Los signos o síntomas más frecuentes asociados al SLC entre los pacientes que experimentaron este síndrome incluyeron pirexia (94 %), hipotensión (64 %), hipoxia (32 %), escalofríos (31 %), taquicardia (27 %), taquicardia sinusal (23 %), cefalea (22 %), fatiga (16 %) y náuseas (13 %). Las reacciones adversas graves que pueden estar asociadas al SLC incluyeron hipotensión (22 %), pirexia (15 %), hipoxia (9 %), taquicardia (3 %), disnea (2 %) y taquicardia sinusal (2 %). Ver sección 4.4, que incluye pautas para la monitorización y el tratamiento.

*Reacciones adversas y acontecimientos neurológicos*

Se notificaron reacciones adversas neurológicas en el 69 % de los pacientes. Un treinta y dos por ciento (32 %) de los pacientes presentaron reacciones adversas de grado 3 o superior (graves o potencialmente mortales). La mediana del tiempo hasta el inicio de los síntomas fue de 7 días (intervalo: de 1 a 262 días). Los acontecimientos neurológicos se resolvieron en 113 de 125 pacientes (90,4 %), con una mediana de la duración de 12 días (intervalo: de 1 a 708 días). Tres pacientes presentaban acontecimientos neurológicos en curso en el momento de la muerte, incluido un paciente para el que se notificó el acontecimiento de encefalopatía grave y otro paciente para el que se notificó el acontecimiento de estado de confusión grave. El resto de los acontecimientos neurológicos no resueltos fueron de grado 2. El noventa y tres por ciento de todos los pacientes tratados experimentaron el primer acontecimiento de SLC o neurológico en los 7 primeros días siguientes a la perfusión de Tecartus.

Las reacciones adversas neurológicas notificadas más frecuentemente incluyeron temblor (32 %), estado confusional (27 %), encefalopatía (27 %), afasia (21 %) y agitación (11 %). Se han notificado reacciones adversas graves en pacientes tratados con Tecartus, incluidas encefalopatía (15 %), afasia (6 %) y estado confusional (5 %). Se notificón ICANS como una reacción adversa neurológica grave con una frecuencia baja (2 %) en los ensayos clínicos. El ICANS observado durante los estudios clínicos se representa bajo la reacción adversa de encefalopatía. Se han observado casos graves de edema cerebral, que puede llegar a ser mortal, en pacientes tratados con Tecartus. Ver sección 4.4, que incluye pautas para la monitorización y el tratamiento.

Se notificó ICANS en el contexto de toxicidad neurológica durante la experiencia poscomercialización.

*Neutropenia febril e infecciones*

Se observó neutropenia febril en el 12 % de los pacientes después de la perfusión de Tecartus. En los estudios ZUMA-2 y ZUMA-3 se notificaron infecciones en el 87 % de los 182 pacientes tratados con Tecartus. En el 30 % de los pacientes, las infecciones fueron de grado 3 o superior (grave, potencialmente mortal o mortal), incluidas infecciones por patógenos inespecíficos, bacterianas, fúngicas y víricas en el 23 %, 8 %, 2 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. Ver sección 4.4, que incluye pautas para la monitorización y el tratamiento.

*Citopenias prolongadas*

Las citopenias son muy frecuentes tras la administración de la quimioterapia de linfodepleción previa y del tratamiento con Tecartus.

Se observaron citopenias prolongadas (presentes en el día 30 o después, o que comenzaron el día 30 o después) de grado 3 o superior en el 48 % de los pacientes, que incluyeron neutropenia (34 %), trombocitopenia (27 %) y anemia (15 %). Ver sección 4.4, que incluye pautas para el tratamiento.

*Hipogammaglobulinemia*

Se notificó hipogammaglobulinemia en el 12 % de los pacientes. Se notificó hipogammaglobulinemia de grado 3 o superior en el 1 % de los pacientes. Ver sección 4.4, que incluye pautas para el tratamiento.

Inmunogenicidad

Se ha estudiado la inmunogenidad de Tecartus mediante un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para la detección de anticuerpos específicos contra FMC63, el anticuerpo de partida de las células CAR anti-CD19. No se ha observado inmunogenicidad de anticuerpos contra las células T CAR anti-CD19 en pacientes con LCM, hasta la fecha. Basándose en un estudio de cribado inicial, 17 pacientes en el estudio ZUMA-2 fueron positivos para anticuerpos en cualquier momento de prueba; sin embargo, un estudio ortogonal confirmatorio basado en células demostró que los 17 pacientes del estudio ZUMA-2 fueron negativos para anticuerpos en todos los momentos de prueba. Basándose en un estudio de cribado inicial, 16 pacientes del estudio ZUMA-3 fueron positivos para anticuerpos en cualquier momento de prueba. Entre los pacientes con muestras evaluables para pruebas de confirmación, se confirmó que dos pacientes eran positivos para anticuerpos después del tratamiento. Uno de los dos pacientes tuvo un resultado de anticuerpos positivo confirmado en el mes 6. El segundo paciente tuvo un resultado de anticuerpos positivo confirmado en el día 28 y el mes 3 de retratamiento. No existen evidencias de alteración de la cinética de expansión inicial, de la función de las células T CAR ni de la persistencia de Tecartus, ni tampoco de la seguridad o la eficacia de Tecartus, en estos pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.