El medicamento PEMETREXED STADA 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos PEMETREXED tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación al tratamiento con pemetrexed, tanto si se utiliza en monoterapia como en combinación, son la supresión de médula ósea que se manifiesta como anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y toxicidad gastrointestinal que se manifiesta como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, exantema, infección/sepsis y neuropatía. Rara vez se han visto efectos como el síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.

Tabla de reacciones adversas

La tabla que aparece a continuación proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas que se han notificado en > 5 % de los 168 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatino y pemetrexed y de los 163 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatino como agente único. En los dos brazos de tratamiento, estos pacientes que no habían recibido quimioterapia previamente, recibieron suplementos con ácido fólico y vitamina B12.

*Reacciones adversas*

Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 **Sistema de Clasificación de Órganos**  **Frecuencia**  **Acontecimiento\***  **Pemetrexed-cisplatino**  **Cisplatino** 
          
 **(N** **** **=** **** **168)**  **(N** **** **=** **** **163)** 
 **Toxicidad todos los grados**

          **(%)**  **Toxicidad**

          **grado**

          **3-4**

          **(%)**  **Toxicidad todos los grados**

          **(%)**  **Toxicidad**

          **grado**

          **3-4**

          **(%)** 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Disminución de neutrófilos/

          granulocitos  56,0  23,2  13,5  3,1 
 Disminución de leucocitos  53,0  14,9  16,6  0,6 
 Disminución de hemoglobina  26,2  4,2  10,4  0,0 
 Disminución de plaquetas  23,2  5,4  8,6  0,0 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Frecuentes  Deshidratación  6,5  4,2  0,6  0,6 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Neuropatía sensorial  10,1  0,0  9,8  0,6 
 Frecuentes  Alteración del gusto  7,7  0,0\*\*\*  6,1  0,0\*\*\* 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Conjuntivitis  5,4  0,0  0,6  0,0 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea  16,7  3,6  8,0  0,0 
 Vómitos  56,5  10,7  49,7  4,3 
 Estomatitis/

          Faringitis  23,2  3,0  6,1  0,0 
 Náuseas  82,1  11,9  76,7  5,5 
 Anorexia  20,2  1,2  14,1  0,6 
 Estreñimiento  11,9  0,6  7,4  0,6 
 Frecuentes  Dispepsia  5,4  0,6  0,6  0,0 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Exantema  16,1  0,6  4,9  0,0 
 Alopecia  11,3  0,0\*\*\*  5,5  0,0\*\*\* 
 Trastornos renales y urinarios  Muy frecuentes  Elevación de creatinina  10,7  0,6  9,8  1,2 
 Descenso del aclaramiento de creatinina\*\*  16,1  0,6  17,8  1,8 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Astenia  47,6  10,1  42,3  9,2 

\* Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer versión 2 para cada grado de toxicidad excepto el término “descenso del aclaramiento de creatinina”.

\*\* Deriva del término “otros renal/genitourinario”.

\*\*\* De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia sólo deben notificarse como de Grado 1 o 2.

Para esta tabla se realizó un corte en el 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed y cisplatino.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se notificaron en ≥ 1 % y ≤ 5 % de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: fallo renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se notificaron en < 1 % de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora.

La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de efectos indeseables que se han notificado en > 5 % de los 265 pacientes asignados aleatoriamente al grupo que recibió pemetrexed como agente único con suplementos de ácido fólico y vitamina B12 y los 276 pacientes asignados aleatoriamente al grupo que recibió docetaxel como agente único. A todos los pacientes se les había diagnosticado cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y habían recibido quimioterapia previa.

 **Sistema de Clasificación de Órganos**  **Frecuencia**  **Acontecimiento\***  **Pemetrexed**

          **N** **** **=** **** **265**  **Docetaxel**

          **N** **** **=** **** **276** 
          

 **Toxicidad todos los grados (%)**  **Toxicidad grado 3-4 (%)**  **Toxicidad todos los grados (%)**  **Toxicidad grado 3-4 (%)** 
        
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Disminución de neutrófilos/

            granulocitos  10,9  5,3  45,3  40,2 
 Disminución de leucocitos  12,1  4,2  34,1  27,2 
 Disminución de hemoglobina  19,2  4,2  22,1  4,3 
 Frecuentes  Disminución de plaquetas  8,3  1,9  1,1  0,4 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea  12,8  0,4  24,3  2,5 
 Vómitos  16,2  1,5  12,0  1,1 
 Estomatitis/

            Faringitis  14,7  1,1  17,4  1,1 
 Náuseas  30,9  2,6  16,7  1,8 
 Anorexia  21,9  1,9  23,9  2,5 
 Frecuentes  Estreñimiento  5,7  0,0  4,0  0,0 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Aumento de ALT (SGPT)  7,9  1,9  1,4  0,0 
 Aumento de AST (SGOT)  6,8  1,1  0,7  0,0 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Exantema/

            descamación  14,0  0,0  6,2  0,0 
 Frecuentes  Prurito  6,8  0,4  1,8  0,0 
 Alopecia  6,4  0,4\*\*  37,7  2,2\*\* 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Astenia  34,0  5,3  35,9  5,4 
 Frecuentes  Fiebre  8,3  0,0  7,6  0,0 

\* Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer versión 2 para cada grado de toxicidad.

\*\* De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alopecia sólo debe notificarse como de grado 1 o 2.

Para esta tabla se realizó un corte en el 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes notificadas en ≥ 1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se notificaron en < 1 % de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con pemetrexed incluyen arritmias supraventriculares.

Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes grado 3 y grado 4 fueron similares entre los resultados de los ensayos fase II, reunidos a partir de tres estudios con pemetrexed como único agente (n = 164) y el ensayo fase III con pemetrexed como único agente descrito anteriormente, con la excepción de la neutropenia (12,8 % frente a 5,3 % respectivamente) y el aumento de alanina aminotransferasa (15,2 % frente a 1,9 %, respectivamente). Estas diferencias se debieron probablemente a las diferencias en la población de pacientes entre ambos grupos, ya que los ensayos fase II incluyeron tanto pacientes sin quimioterapia previa como pacientes con cáncer de mama intensamente tratados previamente con metástasis preexistentes en hígado, función basal hepática anormal o ambos.

La tabla que se incluye a continuación proporciona los datos de frecuencia y gravedad de reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el medicamento en estudio y que han sido notificadas en > 5 % de los 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y pemetrexed, y de los 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron el régimen de tratamiento en estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico, y en ambos grupos de tratamiento los pacientes recibieron suplementos de ácido fólico y vitamina B12.

 **Sistema de Clasificación de Órganos**  **Frecuencia**  **Acontecimiento\*\***  **Pemetrexed/cisplatino**

          **(N** **** **=** **** **839)**  **Gemcitabina/cisplatino**

          **(N** **** **=** **** **830)** 
          

 **Toxicidad todos los grados (%)**  **Toxicidad grado 3-4**

            **(%)**  **Toxicidad todos los grados (%)**  **Toxicidad grado 3-4**

            **(%)** 
        
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Disminución de hemoglobina  33,0\*  5,6\*  45,7\*  9,9\* 
 Disminución de neutrófilos/granulo-citos  29,0\*  15,1\*  38,4\*  26,7\* 
 Disminución de leucocitos  17,8  4,8\*  20,6  7,6\* 
   Disminución de plaquetas  10,1\*  4,1\*  26,6\*  12,7\* 
 Trastornos del sistema nervioso  Frecuentes  Neuropatía sensorial  8,5\*  0,0\*  12,4\*  0,6\* 
 Alteración del gusto  8,1  0,0\*\*\*  8,9  0,0\*\*\* 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Náuseas  56,1  7,2\*  53,4  3,9\* 
 Vómitos  39,7  6,1  35,5  6,1 
 Anorexia  26,6  2,4\*  24,2  0,7\* 
 Estreñimiento  21,0  0,8  19,5  0,4 
 Estomatitis/            Faringitis  13,5  0,8  12,4  0,1 
 Diarrea sin colostomía  12,4  1,3  12,8  1,6 
 Frecuentes  Dispepsia/

            Ardor  5,2  0,1  5,9  0,0 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Alopecia  11,9\*  0,0\*\*\*  21,4\*  0,5\*\*\* 
 Frecuentes  Exantema/ descamación  6,6  0,1  8,0  0,5 
 Trastornos renales y urinarios  Muy frecuentes  Elevación de creatinina  10,1\*  0,8  6,9\*  0,5 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administra-ción  Muy frecuentes  Astenia  42,7  6,7  44,9  4,9 

\* Valor de *p*< 0,05 cuando se comparó pemetrexed/cisplatino frente a gemcitabina/cisplatino utilizando el test exacto de Fisher.

\*\* Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2,0; NCI 1998) para cada grado de toxicidad.

\*\*\* De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), las alteraciones del gusto y la alopecia sólo deben notificarse como de grado 1 o 2.

Para esta tabla se realizó un corte en el 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed y cisplatino.

Las toxicidades clínicamente relevantes notificadas en ≥ 1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, fallo renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina. Las toxicidades clínicamente relevantes que se notificaron en < 1 % en los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora.

Las toxicidades clínicamente relevantes en función del sexo en pacientes que estaban recibiendo pemetrexed más cisplatino fueron similares a las de la población general.

La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de efectos adversos considerados como posiblemente relacionados con el fármaco en estudio y que han sido notificados en > 5 % de los 800 pacientes aleatoriamente asignados para recibir pemetrexed en monoterapia y de los 402 pacientes aleatoriamente asignados para recibir placebo, en los estudios de mantenimiento con pemetrexed en monoterapia (JMEN: N = 663) y de mantenimiento con continuación de pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539). Todos los pacientes fueron diagnosticados con CPNM grado IIIB o IV, y todos habían recibido previamente un régimen quimioterápico basado en un platino. Los pacientes de ambas ramas del estudio recibieron suplementos de ácido fólico y vitamina B12.

 **Sistema de Clasificación de Órganos**  **Frecuencia** **\***  **Acontecimiento** **\*\***  **Pemetrexed\*\*\***

          **(N** **** **=** **** **800)**  **Placebo\*\*\***

          **(N** **** **=** **** **402)** 
          

 **Toxicidad todos los grados (%)**  **Toxicidad grado**

            **3-4**

            **(%)**  **Toxicidad todos los grados (%)**  **Toxicidad grado**

            **3-4**

            **(%)** 
        
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Disminución de hemoglobina  18,06  4,5  5,2  0,5 
 Frecuentes  Disminución de leucocitos  5,8  1,9  0,7  0,2 
     Disminución de neutrófilos  8,4  4,4  0,2  0,0 
 Trastornos del sistema nervioso  Frecuentes  Neuropatía sensorial  7,4  0,6  5,0  0,2 
 Trastornos gastrointesti-nales  Muy frecuentes  Náuseas  17,3  0,8  4,0  0,2 
 Anorexia  12,8  1,1  3,2  0,0 
 Frecuentes  Vómitos  8,4  0,3  1,5  0,0 
   Mucositis/            estomatitis  6,8  0,8  1,7  0,0 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Elevación de ALT (SGPT)  6,5  0,1  2,2  0,0 
 Elevación de AST(SGOT)  5,9  0,0  1,7  0,0 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Exantema/

            descamación  8,1  0,1  3,7  0,0 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administra-ción  Muy frecuentes  Astenia  24,1  5,3  10,9  0,7 
 Frecuentes  Dolor  7,6  0,9  4,5  0,0 
 Edema  5,6  0,0  1,5  0,0 
 Trastornos Renales  Frecuentes  Trastornos Renales\*\*\*\*  7,6  0,9  1,7  0,0 

Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; CTCAE = Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; SGOT = oxalacético glutámico aminotransferasa sérica; SGPT = pirúvico glutámico aminotransferasa sérica.

\* Definición de los términos de frecuencia: Muy frecuente - ≥ 10 %; Frecuente - > 5 % y < 10 %. Para esta tabla se realizó un corte en el 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed.

\*\* Referir a los Criterios CTCAE del NCI (Versión 3.0; NCI 2003) para cada grado de toxicidad. Los valores mostrados se corresponden con la versión 3.0 de CTCAE.

\*\*\* La tabla integrada de reacciones adversas combina los resultados del estudio de mantenimiento con pemetrexed JMEN (N = 663) con el estudio de mantenimiento con continuación de pemetrexed PARAMOUNT (N = 539).

\*\*\*\* Este término incluye aumento de la creatinina sérica/en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, fallo renal y otros trastornos renales/genitourinarios.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes de cualquier grado notificadas en ≥ 1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de pemetrexed incluyen: neutropenia febril, infección, disminución de plaquetas, diarrea, estreñimiento, alopecia, prurito/picor, fiebre (en ausencia de neutropenia), enfermedad de la superficie ocular (incluyendo conjuntivitis), aumento del lagrimeo, mareos y neuropatía motora.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se notificaron en < 1 % de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed incluyen: reacción alérgica/hipersensibilidad, eritema multiforme, arritmia supraventicular y embolia pulmonar.

Se evaluó la seguridad en los pacientes aleatorizados para recibir pemetrexed (N = 800). Se evaluó la incidencia de reacciones adversas en aquellos pacientes que recibieron ≤ 6 ciclos de mantenimiento con pemetrexed (N = 519), y se comparó con la que presentaron los pacientes que recibieron > 6 ciclos de pemetrexed (N = 281). Se observó un incremento en las reacciones adversas (de todos los grados) a medida que aumentaba la exposición. Se observó un incremento significativo en la incidencia de neutropenia de Grado 3/4 posiblemente relacionada con la medicación de estudio a mayor exposición a pemetrexed (≤ 6 ciclos: 3,3 %, > 6 ciclos: 6,4 %: p = 0,046). No se vieron diferencias estadísticamente significativas en ninguna otra reacción adversa de Grado 3/4/5 a mayor exposición.

Durante los estudios clínicos con pemetrexed se han notificado con poca frecuencia acontecimientos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se han comunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se ha observado estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular.

Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han notificado o, raramente, casos de hepatitis potencialmente graves.

En los ensayos clínicos con pemetrexed se han notificado, poco frecuentemente, casos de pancitopenia.

En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos se han notificado, con poca frecuencia, casos de colitis (incluyendo sangrado intestinal y rectal en algunos casos mortales, perforación intestinal, necrosis intestinal y tifilitis).

En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos, se han notificado de forma poco frecuente casos de neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria que, en algunos casos, fueron mortales.

En pacientes tratados con pemetrexed se han notificado casos de edema de forma poco frecuente.

Durante los ensayos clínicos con pemetrexed, se han notificado de forma poco frecuente casos de esofagitis/esofagitis por radiación.

En los ensayos clínicos con pemetrexed se ha notificado frecuentemente sepsis, que en algunos casos, fue mortal.

Durante la vigilancia postcomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con pemetrexed:

Con poca frecuencia se han notificado casos de fallo renal agudo con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos (ver sección 4.4). Tras la comercialización se han notificado diabetes insípida nefrogénica y necrosis tubular renal con una frecuencia desconocida.

Con poca frecuencia se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed (ver sección 4.4).

En raras ocasiones se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes que habían recibido radioterapia previamente (ver sección 4.4).

Con poca frecuencia se han notificado casos de isquemia periférica que, en ocasiones, han derivado en necrosis en las extremidades.

Rara vez se han notificado casos de alteraciones bullosas incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica que en algunos casos fueron mortales.

Rara vez se ha notificado anemia hemolítica inmunitaria en pacientes tratados con pemetrexed.

Rara vez se han notificado casos de shock anafiláctico.

Hiperpigmentación se ha notificado de forma frecuente.

Se ha notificado edema eritematoso principalmente de los miembros inferiores con una frecuencia desconocida.

Se han notificado con frecuencia no conocida trastornos infecciosos y no infecciosos de la dermis, hipodermis y/o tejidos subcutáneos (p.ej. dermo-hipodermitis bacteriana aguda, pseudocelulitis, dermatitis).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).