El medicamento VELCADE 3,5 mg, POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE con los principios activos BORTEZOMIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con VELCADE incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras  veces neuropatía autónoma. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con VELCADE son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

Tabla de reacciones adversas

*Mieloma Múltiple*

Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 7, fueron consideradas por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionadas con VELCADE. Estas reacciones adversas se basan en un conjunto de datos integrados de 5.476 pacientes, de los cuales 3.996 fueron tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2 e incluidos en la Tabla 7. En total, VELCADE fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 3.974 pacientes.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos  de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes ( ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas  se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 7 se ha generado usando la Versión 14.1 de MedDRA.

Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los  ensayos clínicos.

*Tabla 7:     Reacciones adversas en pacientes con Mieloma Múltiple tratados con VELCADE en ensayos clínicos y todas las reacciones adversas poscomercialización, independientemente de la indicación* *#*

 **Clasificación por**

          **órgano y sistema**  ****

          **Frecuencia**  ****

          **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e

          infestaciones  Frecuentes  Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico), Neumonía\*,

          Herpes simple\*, Infección fúngica\* 
 Poco

          frecuentes  Infección\*, Infecciones bacterianas\*, Infecciones virales\*, Sepsis

          (incluyendo shock séptico)\*, Bronconeumonía, Infección por

          virus herpes\*, Meningoencefalitis herpética#, Bacteriemia

          (incluyendo estafilocócica), Orzuelo, Gripe, Celulitis, Infección

          relacionada con el dispositivo, Infección cutánea\*, Infección de

          oído\*, Infección por estafilococos, Infección dental\* 
 Raras  Meningitis (incluyendo bacteriana), Infección por el virus de

          Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalitis, Mastoiditis, Síndrome

          de fatiga postviral 
 Neoplasias

          benignas,

          malignas y no

          especificadas (incl

          quistes y pólipos)  Raras  Neoplasia maligna, Leucemia plasmocítica, Carcinoma de

          células renales, Masa, Micosis fungoide, Neoplasia benigna\* 
 Trastornos de la

          sangre y del

          sistema linfático  Muy

          frecuentes  Trombocitopenia\*, Neutropenia\*, Anemia\* 
 Frecuentes  Leucopenia\*, Linfopenia\* 
 Poco

          frecuentes  Pancitopenia\*, Neutropenia febril, Coagulopatía\*, Leucocitosis\*,

          Linfadenopatía, Anemia hemolítica# 
 Raras  Coagulación intravascular diseminada, Trombocitosis\*,

          Síndrome de hiperviscosidad, Trastorno plaquetario NE,

          Microangiopatía trombótica (incluye púrpura trombocitopénica)#,

          Trastorno sanguíneo NE, Diátesis hemorrágica, Infiltración

          linfocítica 
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico  Poco

          frecuentes  Angioedema#, Hipersensibilidad\* 
 Raras  Shock anafiláctico, Amiloidosis, Reacción mediada por

          inmunocomplejos de tipo III 
 Trastornos

          endocrinos  Poco

          frecuentes  Síndrome de Cushing\*, Hipertiroidismo\*, Secreción inadecuada

          de hormona antidiurética 
 Raras  Hipotiroidismo 
 Trastornos del

          metabolismo y de

          la nutrición  Muy frecuentes  Pérdida de apetito 
 Frecuentes  Deshidratación, Hipopotasemia\*, Hiponatremia\*, Glucemia

          anormal\*, Hipocalcemia\*, Alteraciones enzimáticas\*, 
 Poco frecuentes  Síndrome de lisis tumoral, Retraso del crecimiento\*,

          Hipomagnesemia\*, Hipofosfatemia\*, Hiperpotasemia\*,

          Hipercalcemia\*, Hipernatremia\*, Ácido úrico anormal\*,

          Diabetes mellitus\*, Retención de líquidos 
 Raras  Hipermagnesiemia\*, Acidosis, Desequilibrio hidrolectrolítico\*,

          Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia\*, Hipovolemia,

          Hipercloremia\*, Hiperfosfatemia\*, Trastorno metabólico,

          Deficiencia del complejo de vitamina B, Deficiencia de vitamina

          B12, Gota, Incremento del apetito, Intolerancia al alcohol 
 Trastornos

          psiquiátricos  Frecuentes  Trastornos y alteraciones del estado de ánimo\*, Trastorno de

          ansiedad\*, Trastornos y alteraciones del sueño\* 
 Poco

          frecuentes  Trastorno mental\*, Alucinaciones\*, Trastorno psicótico\*,

          Confusión\*, Inquietud 
 Raras  Ideación suicida\*, Trastorno de adaptación, Delirio, Disminución

          de la libido 
 Trastornos del

          sistema nervioso  Muy

          frecuentes  Neuropatías\*, Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia\*,

          Neuralgia\* 
 Frecuentes  Neuropatía motora\*, Pérdida del conocimiento (incluyendo

          síncope), Mareo\*, Disgeusia\*, Letargo, Cefalea\* 
 Poco

          frecuentes  Temblor, Neuropatía periférica sensitivomotora, Discinesia\*,

          Alteración de la coordinación cerebelosa y del equilibrio\*,

          Pérdida de la memoria (excluyendo demencia)\*, Encefalopatía\*,

          Síndrome de encefalopatía posterior reversible#, Neurotoxicidad,

          Trastornos convulsivos\*, Neuralgia post-herpética, Trastorno del

          habla\*, Síndrome de las piernas inquietas, Migraña, Ciática,

          Trastorno de la atención, Reflejos anormales\*, Parosmia 
 Raras  Hemorragia cerebral\*, Hemorragia intracraneal (incluyendo

          subaracnoidea)\*, Edema cerebral, Accidente isquémico

          transitorio, Coma, Desequilibrio del sistema nervioso autónomo,

          Neuropatía autónoma, Parálisis craneal\*, Parálisis\*, Paresia\*,

          Presíncope, Síndrome del tronco encefálico, Trastorno

          cerebrovascular, Lesión de raíces nerviosas, Hiperactividad

          psicomotora, Compresión de médula espinal, Trastorno cognitivo

          NE, Disfunción motora, Trastorno del sistema nervioso NE,

          Radiculitis, Babeo, Hipotonía, Síndrome de Guillain-Barré#,

          Polineuropatía desmielinizante# 
 Trastornos

          oculares  Frecuentes  Hinchazón de ojo\*, Trastornos de la visión\*, Conjuntivitis\* 
 Poco frecuentes  Hemorragia ocular\*, Infección de los párpados\*, Chalazión#,

          Blefaritis#, Inflamación ocular\*, Diplopía, Ojo seco\*, Irritación

          ocular\*, Dolor de ojo, Aumento del lagrimeo, Secreción ocular 
 Raras  Lesión corneal\*, Exoftalmia, Retinitis, Escotoma, Trastorno

          ocular (incluyendo los párpados) NE, Dacrioadenitis adquirida,

          Fotofobia, Fotopsia, Neuropatía óptica#, Diferentes grados de

          deterioro de la visión (hasta ceguera)\* 
 Trastornos del

          oído y del

          laberinto  Frecuentes  Vértigo\* 
 Poco

          frecuentes  Disacusia (incluyendo tinnitus)\*, Hipoacusia (hasta e incluyendo

          sordera), Molestias de oídos\* 
 Raras  Hemorragia de oído, Neuronitis vestibular, Trastorno del oído

          NE 
 Trastornos

          cardíacos  Poco

          frecuentes  Taponamiento cardiaco#, Parada cardiorrespiratoria\*, Fibrilación

          cardíaca (incluyendo auricular), Insuficiencia cardiaca

          (incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)\*,

          Arritmia\*, Taquicardia\*, Palpitaciones, Angina de pecho,

          Pericarditis (incluyendo derrame pericárdico)\*, Miocardiopatía\*,

          Disfunción ventricular\*, Bradicardia 
 Raras  Aleteo auricular, Infarto de miocardio\*, Bloqueo

          auriculoventricular\*, Trastorno cardiovascular (incluyendo shock

          cardiogénico), Torsade de pointes, Angina inestable, Trastornos

          de la válvula cardiaca\*, Insuficiencia coronaria, Parada sinusal 
 Trastornos

          vasculares  Frecuentes  Hipotensión\*, Hipotensión ortostática, Hipertensión\* 
 Poco

          frecuentes  Accidente cerebrovascular#, Trombosis venosa profunda\*,

          Hemorragia\*, Tromboflebitis (incluyendo superficial), Colapso

          circulatorio (incluyendo shock hipovolémico), Flebitis,

          Rubefacción\*, Hematoma (incluyendo perirrenal)\*, Insuficiencia

          circulatoria periférica\*, Vasculitis, Hiperemia (incluyendo

          ocular)\* 
 Raras  Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia,

          Vasodilatación, Decoloración venosa, Insuficiencia venosa 
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos  Frecuentes  Disnea\*, Epistaxis, Infección de las vías respiratorias

          altas/bajas\*, Tos\* 
 Poco

          frecuentes  Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar

          (incluyendo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar#,

          Broncoespasmo, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica\*,

          Hipoxemia\*, Congestión de vías respiratorias\*, Hipoxia,

          Pleuritis\*, Hipo, Rinorrea, Disfonía, Sibilancias 
 Raras  Insuficiencia respiratoria, Síndrome de distrés respiratorio agudo,

          Apnea, Neumotórax, Atelectasia, Hipertensión pulmonar,

          Hemoptisis, Hiperventilación, Ortopnea, Neumonitis, Alcalosis

          respiratoria, Taquipnea, Fibrosis pulmonar, Trastorno

          bronquial\*, Hipocapnia\*, Neumopatía intersticial, Infiltración

          pulmonar, Tirantez de garganta, Sequedad de garganta, Aumento

          de la secreción de vías respiratorias altas, Irritación de garganta,

          Síndrome de tos de vías aéreas superiores 
 Trastornos

          gastrointestinales  Muy

          frecuentes  Síntomas de náuseas y vómitos\*, Diarrea\*, Estreñimiento 
 Frecuentes  Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)\*,

          Dispepsia, Estomatitis\*, Distensión abdominal, Dolor

          orofaríngeo\*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal

          y esplénico)\*, Trastorno oral\*, Flatulencia 
 Poco

          frecuentes  Pancreatitis (incluyendo crónica)\*, Hematemesis, Hinchazón de

          los labios\*, Obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción

          en el intestino delgado, Íleo)\*, Molestias abdominales, Úlceras

          bucales\*, Enteritis\*, Gastritis\*, Sangrado gingival, Enfermedad

          por reflujo gastroesofágico\*, Colitis (incluyendo colitis por

          Clostridium difficile)\*, Colitis isquémica#, Inflamación

          gastrointestinal\*, Disfagia, Síndrome de intestino irritable,

          Trastorno gastrointestinal NE, Lengua saburral, Trastorno de la

          motilidad gastrointestinal\*, Trastorno de las glándulas salivales\* 
 Raras  Pancreatitis aguda, Peritonitis\*, Edema lingual\*, Ascitis,

          Esofagitis, Queilitis, Incontinencia fecal, Atonía del esfínter anal,

          Fecaloma\*, Úlcera y perforación gastrointestinal\*, Hipertrofia

          gingival, Megacolon, Secreción rectal, Ampollas orofaríngeas\*, Dolor de labios, Periodontitis, Fisura anal, Cambio de los hábitos

          intestinales, Proctalgia, Heces anómalas 
 Trastornos

          hepatobiliares  Frecuentes  Alteración de las enzimas hepáticas\* 
 Poco

          frecuentes  Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático), Hepatitis\*,

          Colestasis 
 Raras  Insuficiencia hepática, Hepatomegalia, Síndrome de Budd-

          Chiari, Hepatitis por citomegalovirus, Hemorragia hepática,

          Colelitiasis 
 Trastornos de la

          piel y del tejido

          subcutáneo  Frecuentes  Exantema\*, Prurito\*, Eritema, Piel seca 
 Poco

          frecuentes  Eritema multiforme, Urticaria, Dermatosis neutrofílica febril

          aguda, Erupción cutánea tóxica, Necrólisis epidérmica tóxica#,

          Síndrome de Stevens-Johnson#, Dermatitis\*, Trastorno capilar\*,

          Petequias, Equimosis, Lesión cutánea, Púrpura, Masa cutánea\*,

          Psoriasis, Hiperhidrosis, Sudores nocturnos, Úlcera de decúbito#,

          Acné\*, Ampolla\*, Trastorno de la pigmentación\* 
 Raras  Reacción cutánea, Infiltración linfocítica de Jessner, Síndrome  de

          eritrodisestesia palmar-plantar, Hemorragia subcutánea,

          Lividez reticular, Induración cutánea, Pápula, Reacción de

          fotosensibilidad, Seborrea, Sudor frío, Trastorno cutáneo NE,

          Eritrosis, Úlcera cutánea, Trastorno de las uñas 
 Trastornos

          musculoesqueléticos y

          del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Dolor musculoesquelético\* 
 Frecuentes  Espasmos musculares\*, Dolor de las extremidades, Debilidad

          muscular 
 Poco

          frecuentes  Contracciones musculares, Tumefacción articular, Artritis\*,

          Rigidez articular, Miopatías\*, Sensación de pesadez 
 Raras  Rabdomiólisis, Síndrome de la articulación temporomandibular,

          Fístula, Derrame articular, Dolor de mandíbula, Trastorno óseo,

          Infecciones e inflamaciones musculoesqueléticas y del tejido

          conjuntivo\*, Quiste sinovial 
 Trastornos renales

          y urinarios  Frecuentes  Insuficiencia renal\* 
 Poco

          frecuentes  Insuficiencia renal aguda, Insuficiencia renal crónica\*, Infección

          urinaria\*, Signos y síntomas en las vías urinarias\*, Hematuria\*,

          Retención urinaria, Trastorno de la micción\*, Proteinuria,

          Azoemia, Oliguria\*, Polaquiuria 
 Raras  Irritación de vejiga 
 Trastornos del

          aparato

          reproductor y de

          la mama  Poco

          frecuentes  Hemorragia vaginal, Dolor genital\*, Disfunción eréctil 
 Raras  Trastorno testicular\*, Prostatitis, Trastorno mamario en las

          mujeres, Hipersensibilidad del epidídimo, Epididimitis, Dolor

          pélvico, Úlceras vulvares 
 Trastornos

          congénitos,

          familiares y

          genéticos  Raras  Aplasia, Malformación gastrointestinal, Ictiosis 
 Trastornos

          generales y

          alteraciones en el

          lugar de

          administración  Muy

          frecuentes  Pirexia\*, Fatiga, Astenia 
 Frecuentes  Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Dolor\*, Malestar\* 
 Poco

          frecuentes  Deterioro de la salud física general\*, Edema facial\*, Reacción en

          el lugar de inyección\*, Trastorno de las mucosas\*, Dolor

          torácico, Alteración de la marcha, Sensación de frío,

          Extravasación\*, Complicación relacionada con el catéter\*,

          Cambio en la sed\*, Malestar torácico, Sensación de cambio de la

          temperatura corporal\*, Dolor en el lugar de inyección\* 
 Raras  Muerte (incluyendo súbita), Fracaso multiorgánico, Hemorragia

          en el lugar de inyección\*, Hernia (incluyendo de hiato)\*,

          Deterioro de la cicatrización\*, Inflamación, Flebitis en el lugar

          de inyección\*, Hipersensibilidad a la exploración, Úlcera,

          Irritabilidad, Dolor torácico no cardiaco, Dolor en el lugar del

          catéter, Sensación de cuerpo extraño 
 Exploraciones

          complementarias  Frecuentes  Adelgazamiento 
 Poco

          frecuentes  Hiperbilirrubinemia\*, Análisis de proteínas anormal\*, Aumento

          de peso, Análisis sanguíneo anormal\*, Aumento de la proteína C

          reactiva 
 Raras  Gases sanguíneos anormales\*, Alteraciones del

          electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)\*,

          Alteración del índice normalizado internacional\*, Descenso del

          pH gástrico, Aumento de la agregación plaquetaria, Aumento de

          la troponina I, Serología e identificación vírica\*, Análisis de 

          orina anormal\* 
 Lesiones

          traumáticas,

          intoxicaciones y

          complicaciones de

          procedimientos

          terapéuticos  Poco

          frecuentes  Caídas, Contusiones 
 Raras  Reacción a la transfusión, Fracturas\*, Escalofríos\*, Lesión

          facial, Lesión articular\*, Quemaduras, Laceraciones, Dolor

          relacionado con el procedimiento, Lesiones por radiación\* 
 Procedimientos

          médicos y

          quirúrgicos  Raras  Activación de macrófagos 

NE = no especificado

\*     Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

#     Reacción adversa poscomercialización independientemente de la indicación

*Linfoma de Células del Manto (LCM)*

El perfil de seguridad de VELCADE en 240 pacientes con LCM tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2 en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP) frente a 242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R- CHOP] fue relativamente consistente con el observado en pacientes con mieloma múltiple con las principales diferencias descritas a continuación. Las reacciones adversas adicionales identificadas asociadas con el uso del tratamiento en combinación (VcR-CAP) fueron infección por hepatitis B (< 1%) e isquemia miocárdica (1,3%). La incidencia similar de estos acontecimientos en ambos brazos de tratamiento, es indicativo de que estas reacciones adversas no son atribuibles solamente a VELCADE. Las notables diferencias en la población de pacientes con LCM en comparación con los pacientes de los estudios en mieloma múltiple, resultó en una incidencia de reacciones adversas hematológicas un ≥ 5% superior (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía periférica sensitiva, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis, y trastorno capilar.

A continuación en la tabla 8 se incluyen las reacciones adversas identificadas como aquellas con una incidencia ≥ 1%, incidencia similar o superior en el brazo VcR-CAP y con al menos una relación causal posible o probable con los componentes del brazo VcR-CAP. También están incluidas las reacciones adversas identificadas en el brazo VcR-CAP que los investigadores consideraron con al menos una relación causal posible o probable con VELCADE en base a datos históricos en los estudios de mieloma múltiple.

A continuación se incluyen las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes ( ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 8 se ha generado usando la Versión 16 de MedDRA.

*Tabla 8     Reacciones adversas en pacientes con Linfoma de Células del Manto tratados con VcR-CAP en un ensayo clínico*

 **Sistema de**

          **Clasificación de**

          **órganos**  ****

          **Frecuencia**  ****

          **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e

          infestaciones  Muy

          Frecuentes  Neumonía\* 
 Frecuentes  Sepsis (incluyendo shock séptico)\*, Herpes zóster (incluyendo

          diseminado y oftálmico), Infección por virus Herpes\*,

          Infecciones bacterianas\*, Infección de las vías respiratorias

          altas/bajas\*, Infección fúngica\*, Herpes simple\* 
 Poco

          frecuentes  Hepatitis B, Infección\*, Bronconeumonía 
 Trastornos de la

          sangre y del

          sistema linfático  Muy

          frecuentes  Trombocitopenia\*, Neutropenia febril, Neutropenia\*,

          Leucopenia\*, Anemia\*, Linfopenia\* 
 Poco

          frecuentes  Pancitopenia\* 
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico  Frecuentes  Hipersensibilidad\* 
 Poco

          frecuentes  Shock anafiláctico 
 Trastornos del

          metabolismo y de

          la nutrición  Muy

          frecuentes  Pérdida de apetito 
 Frecuentes  Hipopotasemia\*, Glucemia anormal\*, Hiponatremia\*, Diabetes

          mellitus\*, Retención de líquidos 
 Poco

          frecuentes  Síndrome de lisis tumoral 
 Trastornos

          psiquiátricos  Frecuentes  Trastornos y alteraciones del sueño\* 
 Trastornos del

          sistema nervioso  Muy

          frecuentes  Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia\*, Neuralgia\* 
 Frecuentes  Neuropatías\*, Neuropatía motora\*, Pérdida del conocimiento

          (incluyendo síncope), Encefalopatía\*, Neuropatía periférica

          sensitivomotora, Mareo\*, Disgeusia\*, Neuropatía autónoma 
 Poco

          frecuentes  Desequilibrio del sistema nervioso autónomo 
 Trastornos

          oculares  Frecuentes  Trastornos de la visión\* 
 Trastornos del

          oído y del

          laberinto  Frecuentes  Disacusia (incluyendo tinnitus)\* 
 Poco

          frecuentes  Vértigo\*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera) 
 Trastornos

          cardíacos  Frecuentes  Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), Arritmia\*,

          Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular

          izquierda y derecha)\*, Isquemia miocárdica, Disfunción

          ventricular\* 
 Poco

          frecuentes  Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico) 
 Trastornos

          vasculares  Frecuentes  Hipertensión\*, Hipotensión\*, Hipotensión ortostática 
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos  Frecuentes  Disnea\*, Tos\*, Hipo 
 Poco

          frecuentes  Síndrome de distrés respiratorio agudo, Embolismo pulmonar,

          Neumonitis, Hipertensión pulmonar, Edema pulmonar

          (incluyendo agudo) 
 Trastornos

          gastrointestinales  Muy

          frecuentes  Síntomas de náuseas y vómitos\*, Diarrea\*, Estomatitis\*,

          Estreñimiento 
 Frecuentes  Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)\*,

          Distensión abdominal, Dispepsia, Dolor orofaríngeo\*,

          Gastritis\*, Úlceras bucales\*, Molestias abdominales, Disfagia,

          Inflamación gastrointestinal\*, Dolor abdominal (incluyendo

          dolor gastrointestinal y esplénico)\*, Trastorno oral\* 
 Poco

          frecuentes  Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)\* 
 Trastornos

          hepatobiliares  Frecuentes  Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático) 
 Poco

          frecuentes  Insuficiencia hepática 
 Trastornos de la

          piel y del tejido

          subcutáneo  Muy

          Frecuentes  Trastorno capilar\* 
 Frecuentes  Prurito\*, Dermatitis\*, Exantema\* 
 Trastornos

          musculoesqueléticos y

          del tejido conjuntivo  Frecuentes  Espasmos musculares\*, Dolor musculoesquelético\*, Dolor de

          las extremidades 
 Trastornos renales

          y urinarios  Frecuentes  Infección urinaria\* 
 Trastornos

          generales y

          alteraciones en el

          lugar de

          administración  Muy

          frecuentes  Pirexia\*, Fatiga, Astenia 
 Frecuentes  Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Reacción en el

          lugar de inyección\*, Malestar\* 
 Exploraciones

          complementarias  Frecuentes  Hiperbilirrubinemia\*, Análisis de proteínas anormal\*,

          Adelgazamiento, Aumento de peso 

\*   Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reactivación del virus Herpes zóster*

Mieloma Múltiple

Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.

Linfoma de células del manto

Se administró profilaxis antiviral a 137 de 240 pacientes (57%) en el brazo VcR-CAP. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento VcR-CAP fue del 10,7% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3,6% en los pacientes que sí recibieron profilaxis antiviral (ver sección 4.4).

*Reactivación e infección por Virus de la Hepatitis B (VHB)*

Linfoma de células del manto

En el grupo de pacientes no tratados con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; R-CHOP) se produjo infección con VHB con desenlace mortal en el 0,8% (n = 2) y en el 0,4% (n = 1) de los pacientes que recibieron VELCADE en combinacion con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP). La incidencia global de las infecciones por hepatitis B fue similar en pacientes tratados con VcR-CAP o con R-CHOP (0,8% frente al 1,2% respectivamente).

*Neuropatía periférica en tratamientos en combinación*

Mieloma Múltiple

En los ensayos en los que VELCADE fue administrado como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01), y dexametasona-talidomida (estudio MMY- 3010), la incidencia de neuropatía periférica en los regímenes en combinación se presenta en la siguiente tabla:

*Tabla 9:     Incidencia de neuropatía periférica por toxicidad durante el tratamiento de inducción e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica*

   IFM-2005-01  MMY-3010 
      
   VAD

          (N = 239)  VcDx

          (N = 239)  TDx

          (N = 126)  VcTDx

          (N = 130) 
 Incidencia de NP (%)         
 Todos los grados de NP  3  15  12  45 
 ≥ Grado 2 NP  1  10  2  31 
 ≥ Grado 3 NP  < 1  5  0  5 
 Interrupción por NP (%)  < 1  2  1  5 

VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VcDx = VELCADE, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona;

VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; NP = neuropatía periférica

Nota: Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensitiva, y polineuropatía.

Linfoma de células del manto

En el estudio LYM-3002 en que VELCADE se administró con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (R-CAP), la incidencia de neuropatía periférica en las combinaciones se  presenta en la tabla a continuación:

*Tabla 10:     Incidencia de neuropatía periférica en el estudio LYM-3002 por toxicidad e interrupción  del tratamiento debido a neuropatía periférica*

   VcR-CAP

          (N = 240)  R-CHOP

          (N = 242) 
      
 Incidencia de NP (%)     
 Todos los grados de NP  30  29 
 ≥ Grado 2 NP  18  9 
 ≥ Grado 3 NP  8  4 
 Interrupción por NP (%)  2  < 1 

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; NP = Neuropatía periférica

Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica, neuropatía  periférica motora, y neuropatía periférica sensitivomotora.

*Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto*

El 42,9% y el 10,4% de los pacientes en el brazo VcR-CAP estaban en un rango de 65-74 años y ≥ 75 años de edad, respectivamente. Aunque en pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes VcR-CAP y R- CHOP, fueron menos tolerados, la tasa de acontecimientos adversos graves en los grupos VcR-CAP fue de 68%, comparado con 42% en el grupo R-CHOP.

*Diferencias notables en el perfil de seguridad de VELCADE administrado por vía subcutánea frente a  la vía intravenosa en monoterapia*

En el estudio Fase III, los pacientes que recibieron VELCADE por vía subcutánea, en comparación con la administración intravenosa, presentaron un 13% menos de incidencia global de reacciones adversas de toxicidad grado 3 o mayor que aparecieron con el tratamiento, así como una incidencia un 5% menor de suspensión de VELCADE. La incidencia global de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias altas y neuropatías periféricas fue un 12%-15% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo que en el grupo de tratamiento intravenoso.

Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 o mayor fue un 10 % menor, y la tasa de abandonos por neuropatías periféricas fue un 8% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo en comparación con el grupo de tratamiento intravenoso.

El 6% de los pacientes, tuvo una reacción adversa local a la administración subcutánea, en su mayoría eritema. Los casos se resolvieron en una mediana de 6 días, fue necesario modificar la dosis en dos pacientes. Dos (1%) de los pacientes presentaron reacciones graves; un caso de prurito y un caso de eritema.

La incidencia de muerte durante el tratamiento fue del 5% de los pacientes en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 7% de los pacientes en el grupo de tratamiento intravenoso. La incidencia de muerte  por “Progresión de la enfermedad” fue del 18% en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 9% en el  grupo intravenoso.

*Retratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída*

En un estudio en el que el retratamiento con VELCADE fue administrado a 130 pacientes con mieloma múltiple en recaída, que previamente tenían al menos respuesta parcial a un régimen que incluía VELCADE, los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que aparecieron en al menos el 25% de los pacientes fueron trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%), diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todos los grados de neuropatía periférica y neuropatía periférica de grado ≥ 3 se observaron en un 40% y un 8,5% de los pacientes, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.