El medicamento LEUSTATIN 2 MG/ML SOLUCION INYECTABLE con los principios activos CLADRIBINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
**Presentación tabular de las reacciones adversas de acuerdo a clasificación de órganos del sistema MedDRA en los pacientes con tricoleucemia tratados con cladribina**
La seguridad de Leustatin se evaluó en 576 pacientes con tricoleucemia tratados con Leustatin (estudios k90-091 y L91-048, n = 576). Estos pacientes recibieron al menos una inyección de Leustatin y facilitaron datos de seguridad. En base a la totalidad de los datos de seguridad obtenidos de los ensayos clínicos en tricoleucemia, las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia (es decir, ≥ 10% de incidencia) fueron: fiebre (33%), cansancio (31%), náuseas (22%), exantema (16%), cefalea (14%), y reacción en el lugar de administración (11%).

Incluyendo las reacciones adversas mencionadas anteriormente, en la Tabla A se muestran las reacciones adversas que se han notificado con el uso de cladribina en pacientes con tricoleucemia en los ensayos clínicos o del listado agrupado (no se especifica la indicación) durante la experiencia post-comercialización.

Las categorías de frecuencia se definen usando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles de los ensayos clínicos).

**Tabla A: Reacciones adversas de ensayos clínicos en tricoleucemia y experiencia post-comercialización.**

 **Clasificación por órgano y sistema**  **Reacciones adversas al medicamento** 
    
 **Categorías** **de frecuencia** 
 **Muy frecuente**

            (≥ 10)  **Frecuente**

            (≥ 1/100 a < 1/10)  **Poco frecuente**

            (≥ 1/1.000 a < 1/100)  **Raras**

            (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) 
 **Infecciones e infestaciones**    Shock sépticoa  Infecciones oportunistasa   
 **Neoplasias**
            ****    Neoplasia maligna secundariaa,l, Neoplasia hematológica primariaa,l     
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** (ver también las secciones 4.4 (Supresión de la médula ósea) y 4.8 (Supresión de la médula ósea))

            ****    Anemia hemolíticaa,b, Anemia, Neutropenia febril  Supresión de la médula ósea con pancitopenia prolongadaa, Anemia aplásicaa, Hipereosinofiliaa, Síndrome mielodisplásicoa   
 **Trastornos del sistema inmunológico**    Hipersensibilidada     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**      Síndrome de lisis tumorala   
 **Trastornos psiquiátricos**    Confusióna,c, Ansiedad, Insomnio     
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea  Mareo  Depresión del nivel de conscienciaa, Toxicidad neurológicaa,d   
 **Trastornos oculares**    Conjuntivitisa     
 **Trastornos cardiacos**    Taquicardia, Isquemia miocárdica, Soplo cardiaco    Fallo cardiaco, Arritmia 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**    Infiltrados intersticiales pulmonaresa,e, Ruidos respiratorios anormales, Tos, Disneaf, Estertores     
 **Trastornos gastrointestinales**  Náuseas  Dolor abdominalg, Estreñimiento, Diarrea, Flatulencia, Vómitos     
 **Trastornos hepatobiliares**      Aumento de la bilirrubinaa, Aumento de transaminasasa   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Exantemah  Urticariaa, Equimosis, Hiperhidrosis, Petequias, Prurito  Síndrome de Stevens-Johnsona   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Artralgias, Mialgias, Dolori     
 **Trastornos renales y urinarios**    Insuficiencia renala,j     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Reacción en el lugar de administraciónk, Cansancio, Fiebre  Astenia, Escalofríos, Disminución del apetito, Malestar general, Debilidad muscular, Edema periférico     
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** (ver también las secciones 4.4 (Fiebre/infección) y 4.8 (Fiebre/infección))

            ****    Contusión     

a Acontecimientos notificados como reacciones adversas al medicamento (RAM) durante la experiencia post-comercialización.

b Anemia hemolítica comprende anemia hemolítica autoinmune

c Confusión comprende desorientación

d Toxicidad neurológica comprende neuropatía sensitiva periférica, neuropatía motora (parálisis), polineuropatía, y paraparesia

e Infiltrados intersticiales pulmonares comprende infiltración pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis y fibrosis pulmonar

f Disnea comprende disnea, disnea de esfuerzo y sibilancias

g Dolor abdominal comprende molestias abdominales, dolor abdominal, y dolor abdominal (bajo y alto)

h Exantema comprende eritema, exantema y exantema (maculoso, maculopapuloso, papuloso, pruriginoso, pustuloso, y eritematoso)

i Dolor comprende dolor, dolor de espalda, dolor torácico, dolor por artritis, dolor óseo, y dolor en las extremidades

j Insuficiencia renal comprende insuficiencia renal aguda y disfunción renal

k Reacción en el lugar de administración comprende reacción en el lugar de administración, en el lugar del catéter (celulitis, eritema, hemorragia, y dolor), y reacción en el lugar de la infusión (eritema, edema, y dolor)

l Como consecuencia de la inmunodepresión prolongada asociada al uso de análogos de los nucleósidos como cladribina, las neoplasias malignas secundarias son un posible riesgo. Las neoplasias malignas hematológicas primarias son también un factor de riesgo de neoplasias malignas secundarias.

Los siguientes datos de seguridad están basados en un subgrupo de 124 pacientes afectados por tricoleucemia, incluidos en el estudio principal (K90-091). En el primer mes, se presentó neutropenia intensa en el 70% de los pacientes e infección en el 31% de los pacientes. Se presentó fiebre en el 72% de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos adversos no hematológicos fueron de intensidad leve a moderada.

La mayoría de los episodios de náuseas fueron leves, no se acompañaron de vómitos y no precisaron tratamiento con antieméticos. En los pacientes que necesitaron antieméticos, las náuseas se controlaron con facilidad, muy frecuentemente con clorpromazina.

La mayoría de los exantemas fueron leves.

Desde que el medicamento está comercialmente disponible, se han comunicado las siguientes reacciones adversas adicionales. Estas reacciones adversas se han presentado, principalmente, en los pacientes que han recibido varios ciclos de cladribina:

*Neoplasias*: Como consecuencia de la inmunodepresión prolongada asociada al uso de análogos de los nucleósidos como cladribina, las neoplasias malignas secundarias son un posible riesgo. Las neoplasias malignas hematológicas primarias son también un factor de riesgo de neoplasias malignas secundarias.

**Supresión de la médula ósea**

**Tricoleucemia:** (datos basados en un subgrupo de 124 pacientes incluidos en K90-091):

Con frecuencia se observó mielosupresión durante el primer mes después de haber iniciado el tratamiento con Leustatin. Los pacientes presentaron: neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 x 106/l) el 69%, en comparación con el 25% que la sufrían al iniciar el tratamiento; anemia severa (concentraciones de hemoglobina inferiores a 8,5 g/dl.) el 41%, en comparación con el 12% que la sufría al iniciar el tratamiento; y trombocitopenia (recuento de plaquetas inferior a 20 x 109/l) el 15%, en comparación con el 5% que la sufrían al iniciar el tratamiento. Durante el mes 1, el 43% de los pacientes recibieron transfusiones con células de la serie roja y el 13% recibieron transfusión con plaquetas.

El análisis de los subgrupos de linfocitos indicó que el tratamien­to con cladribina está asociado con una depresión prolongada del recuento de linfocitos CD4 y una supresión transitoria del recuento de CD8. En un seguimiento de 78 de los 124 pacientes incluidos en los estudios clínicos, el recuento de CD4 previo al tratamiento era de 766/?l. El nadir del recuento medio de CD4, que se produjo 4 a 6 meses después del tratamiento, fue de 272/?l. Quince meses después del tratamiento, el recuento medio de CD4 se mantenía por debajo de 500/?l. Aunque los recuentos de CD8 disminuyeron inicialmente, se observaron recuentos cada vez mayores a los 9 meses. No está clara la significación clínica de la prolongada linfopenia CD4.

Se observó una prolongada hipocelularidad de la médula ósea (<35%). No se conoce si la hipocelularidad es el resultado de la enfermedad relacionada con la fibrosis de la médula o si está relacionada con la toxicidad de cladribina.

**Fiebre/infección**

**Tricoleucemia** (datos basados en un subgrupo de 124 pacientes incluidos en K90-091)

La fiebre fue uno de los efectos secundarios observados con frecuencia durante el primer mes del estudio. Durante el primer mes, el 12% de los pacientes experimentó fiebre alta (es decir, superior o igual a 40 ºC). De los 124 pacientes estudiados, se advirtió que 11 tenían una infección documentada en el mes previo al tratamiento. El 31% de los pacientes con fiebre presentaba infecciones confirmadas: el 13,7% presentaba infección bacteriana, el 6,5% infección vírica y el 6,5% infección fúngica. El setenta por ciento (70%) de estos pacientes fueron tratados empírica­mente con antibióticos.

Se presentaron infecciones graves, incluso mortales, (tales como septicemia, neumonía) en el 7% de todos los pacientes. Durante el segundo mes, la tasa global de infecciones documentadas fue del 8%; tales infecciones fueron leves a moderadas y no se observaron infecciones sistémicas graves. Después del tercer mes, la incidencia mensual de infección fue inferior o igual a la de los meses inmediatamente precedentes al tratamiento con Leustatin.

En los 124 pacientes con tricoleucemia incluidos en los dos estudios se produjeron 6 muertes después del tratamiento: una por infección, dos por cardiopatía subyacente y dos por tricoleucemia persistente con complicaciones infecciosas. Un paciente falleció de progresión de la enfermedad después de recibir tratamiento adicional con otro quimioterápico.
**Presentación tabular de las reacciones adversas de acuerdo a clasificación de órganos del sistema MedDRA en los pacientes con LLC tratados con cladribina.**
La seguridad de Leustatin se evaluó en 266 pacientes con leucemia linfocítica crónica de las células B (LLC) tratados con Leustatin registrado en la serie de datos de ensayos clínicos de LLC (estudios L91-999 y L091-048, n = 266). Estos pacientes recibieron al menos una inyección de Leustatin y facilitaron datos de seguridad. En base a la totalidad de los datos de seguridad obtenidos de los ensayos clínicos en LLC, las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia (es decir, ≥ 10% de incidencia) fueron: fiebre (28%), cansancio (22%), reacción en el lugar de administración (21%) y cefalea (11%).

Incluyendo las reacciones adversas mencionadas anteriormente, en la Tabla B se muestran las reacciones adversas que se han notificado con el uso de cladribina en pacientes con LLC en los ensayos clínicos o del listado agrupado (no se especifica la indicación) durante la experiencia post-comercialización.

Las categorías de frecuencia se definen usando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles de los ensayos clínicos).

**Tabla B: Reacciones adversas de ensayos clínicos en LLC y experiencia post-comercialización.**

 **Clasificación por órgano y sistema**  **Reacciones adversas al medicamento** 
    
 **Categorías de frecuencia** 
 **Muy frecuente**

            (≥ 10)  **Frecuente**

            (≥ 1/100 a < 1/10)  **Poco frec** **uente**

            (≥ 1/1.000 a < 1/100) 
 **Infecciones e infestaciones**    Shock sépticoa, Bacteriemia, Celulitis, Infección localizada, Neumonía  Infecciones oportunistasa 
 Después de meses o hasta años después del tratamiento con cladribinaa se han observado infecciones causadas por herpes (Herpesretinitis, Herpes zoster) 
 **Neoplasias**    Neoplasia maligna secundariaa,k, Neoplasia hematológica primariaa,k   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** (ver también las secciones 4.4****(Supresión de la médula ósea) y 4.8 (Supresión de la médula ósea))    Anemia hemolíticaa,b, Anemia,

            Trombocitopenia (con hemorragia o petequias)  Supresión de la médula ósea con pancitopenia prolongadaa, Anemia aplásicaa, Hipereosinofiliaa, Sindrome mielodisplásicoa 
 **Trastornos del sistema inmunológico**    Hipersensibilidada   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**      Síndrome de lisis tumorala 
 **Trastornos psiquiátricos**    Confusióna,c   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea    Depresión del nivel de conscienciaa, Toxicidad neurológicaa,d 
 **Trastornos oculares**      Conjuntivitisa 
 **Trastornos cardiacos**    Flebitis   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**    Infiltrados intersticiales pulmonaresa,e, Ruidos respiratorios anormales, Tos, Disneaf, Estertores   
 **Trastornos gastrointestinales**    Diarrea, Náuseas, Vómitos   
 **Trastornos hepatobiliares**      Aumento de la bilirrubinaa, Aumento de transaminasasa 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Urticariaa, Hiperhidrosis, Púrpura, Exantemag  Síndrome de Stevens-Johnsona 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Dolorh   
 **Trastornos renales y urinarios**    Insuficiencia renala,i   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** (ver también las secciones 4.4****(Fiebre/infección) y 4.8  (Fiebre/infección))  Reacción en el lugar de administraciónj, Cansancio, Fiebre  Astenia, Crepitantes, Edema localizado, Debilidad muscular, Edema periférico, Edema   

a Acontecimientos notificados como reacciones adversas al medicamento (RAM) durante la experiencia post-comercialización.

b Anemia hemolítica comprende anemia hemolítica autoinmune

c Confusión comprende desorientación

d Toxicidad neurológica comprende neuropatía sensitiva periférica, neuropatía motora (parálisis), polineuropatía, y paraparesia

e Infiltrados intersticiales pulmonares comprende infiltración pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis y fibrosis pulmonar

f Disnea comprende disnea y disnea de esfuerzo

g Exantema comprende exantema (maculopapuloso, pruriginoso, y pustuloso) y eritema

h Dolor comprende dolor, artralgias, dolor de espalda, dolor óseo, dolor osteomuscular y dolor en las extremidades.

i Insuficiencia renal comprende insuficiencia renal aguda y disfunción renal

j Reacción en el lugar de administración comprende reacción en el lugar de administración, en el lugar del catéter (eritema, e infección), y reacción en el lugar de la infusión (celulitis, eritema, irritación, edema, dolor, infección y flebitis)

k Como consecuencia de la inmunodepresión prolongada asociada al uso de análogos de los nucleósidos como cladribina, las neoplasias malignas secundarias son un posible riesgo. Las neoplasias malignas hematológicas primarias son también un factor de riesgo de neoplasias malignas secundarias.

Desde que el medicamento está comercialmente disponible, se han comunicado las siguientes reacciones adversas adicionales. Estas reacciones adversas se han presentado, principalmente, en los pacientes que han recibido varios ciclos de cladribina:

*Neoplasias*: Como consecuencia de la inmunodepresión prolongada asociada al uso de análogos de los nucleósidos como cladribina, las neoplasias malignas secundarias son un posible riesgo. Las neoplasias malignas hematológicas primarias son también un factor de riesgo de neoplasias malignas secundarias.

**Supresión de la médula ósea**

**LLC** (datos basados en un subgrupo de 124 pacientes incluidos en L91-999):

Los pacientes con LLC tratados con Leustatin sufrían una mielosupresión más grave antes del tratamiento que los pacientes tratados de tricoleucemia. El aumento de la mielosupresión se observó durante los ciclos 1 y 2 de tratamiento, alcanzando un nadir durante el ciclo 2. El porcentaje de pacientes con un nivel de hemoglobina inferior al 8,5 g/dl fue del 16,9% inicialmente, en el ciclo 1 fue del 37,9% y en el ciclo 2 del 46,1%. El porcentaje de pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 20 x 109/l fue, inicialmente del 4,0%, durante el ciclo 1 del 20,2% y durante el ciclo 2 del 22,5%. El recuento absoluto de neutrófilos fue inicialmente inferior a 500 x 106/l en el 18,5 % de los pacientes, durante el ciclo 1 en el 56,5 %, durante el ciclo 2 en el 61,8 %, durante el ciclo 3 en el 59,3 % y durante el ciclo 4 en el 55,9%.

No parece producirse toxicidad acumulada después de la administración de múltiples ciclos de tratamiento.

Las alteraciones importantes de la bioquímica sanguínea observadas durante el estudio fueron anteriores al tratamiento o bien fueron anormalidades aisladas que se resolvieron o que estuvieron asociadas con la muerte debido a la enfermedad subyacente.

**Fiebre/infección**

**LLC** (datos basados en un subgrupo de 124 pacientes incluidos en L91-999):

El 23,6 % de los pacientes experimentaron pirexia durante el ciclo 1 y el 32,5% de ellos sufrieron al menos una infección documentada. Las infecciones que se produjeron en el 5% o más de los pacientes durante el ciclo 1 fueron: infección/inflamación respiratoria (8,9%), neumonía (7,3%), infección bacteriana (5,6%) e infecciones cutáneas de origen vírico (5,7%). En los ciclos 2 al 9, el 71,3% de los pacientes padecieron al menos una infección. Las infecciones sufridas por el 10% o más de los pacientes fueron: neumonía (28,7%), infecciones bacterianas (21,8%), infecciones cutáneas de origen vírico (20,8%), infecciones respiratorias del tracto superior (12,9%), otras infecciones/inflamaciones intestinales (12,9%), candidiasis oral (11,9%), infecciones del tracto urinario (11,9%), y otras infecciones cutáneas (11,9%). En resumen, el 72,4% de los pacientes tuvieron al menos una infección durante el tratamiento con Leustatin, de estos al 32,6% se les había administrado un tratamiento inmunosupresivo concomitante (prednisona).

**Experiencia de seguridad tras la administración intravenosa o subcutánea a pacientes con esclerosis múltiple**

Aunque no se puede recomendar el uso de cladribina en indicaciones distintas de la tricoleucemia o la leucemia linfocítica crónica, ni se puede recomendar la administración subcutánea, se dispone de datos de las siguientes investigaciones que se diseñaron para evaluar la posible eficacia del medicamento en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

En dos estudios en los que se utilizó la vía intravenosa se administró cladribina en dosis de 0,087 a 0,1 mg/kg al día durante siete días, pauta que se repitió durante 4 a 6 meses en total. Por tanto, las dosis acumuladas fueron de 2,8 a 3,65 mg/kg. Además, en tres estudios en los que se empleó la vía subcutánea, se administró cladribina en dosis de 0,07 a 0,14 mg/kg al día durante 5 días, pauta que se repitió durante 2 a 6 meses en total. Por consiguiente, las dosis totales acumuladas variaron entre 0,7 y 2,1 mg/kg.

El perfil de seguridad establecido basado en estos estudios refleja los efectos linfocitotóxicos y supresores de la médula ósea previstos y concuerda con el perfil de seguridad atribuible a la vía de administración intravenosa en las indicaciones recomendadas actualmente de la tricoleucemia y la LLC.

En estos ensayos, la mayoría de los acontecimientos adversos notificados con frecuencia, incluidos los acontecimientos adversos graves, fueron los asociados habitualmente a la enfermedad subyacente. La mayoría se produjo con una frecuencia similar en los pacientes tratados con placebo y con cladribina. Se observaron inflamación y/o dolor en el lugar de inyección con la administración subcutánea del medicamento del estudio. Los pacientes tratados con cladribina tuvieron una incidencia mayor de infección de las vías respiratorias superiores, púrpura, hipertonía y debilidad muscular que los tratados con el placebo; la diferencia en la incidencia de debilidad muscular entre los grupos se debió primordialmente a los resultados obtenidos por un investigador individual. Con la excepción de la mayor incidencia de trombocitopenia después de la repetición del tratamiento (8%) en comparación con el tratamiento inicial (4%), no hubo diferencias notables en el perfil de acontecimientos adversos del tratamiento inicial con cladribina en comparación con la repetición del tratamiento en los 78 pacientes que recibieron más de un ciclo de este medicamento.

Acontecimientos adversos menos frecuentes, pero clínicamente importantes, fueron los relacionados con mielodepresión y deterioro de la función inmunitaria (neumonía, anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia, infecciones por herpes simple y herpes zóster), y se produjeron exclusivamente o con una mayor incidencia e intensidad en los pacientes que recibieron una dosis acumulada de cladribina de 2,8 mg/kg o superior, sobre todo cuando la dosis total se administró en un intervalo tan breve como cuatro meses.

**Uso pediátrico**

La eficacia y seguridad de cladribina en los niños no ha sido determinada. En un estudio Fase I, en la que fueron incluidos pacientes entre 1 y 21 años de edad afectados de leucemia, se administró Leustatin en infusión continua intravenosa a dosis entre 3 y 10,7 mg/m2/día durante 5 días (de la mitad a dos veces la dosis recomendada para la tricoleucemia). En este estudio, la toxicidad, limitante de dosis, consistió en una mielosupresión severa con neutropenia y trombocitopenia graves. A la dosis más alta (10,7 mg/m2/día), 3 de los 7 pacientes desarrollaron mielosupresión irreversible e infecciones mortales generalizadas de origen fúngico o bacteriano. En este estudio no se observó ninguna toxicidad específica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).