El medicamento EZETIMIBA KRKA 10 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos EZETIMIBA tiene la siguiente información en la sección 4.8
*Tabla de reacciones adversas (ensayos clínicos y experiencia post-autorización)*

En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2 396 pacientes, con una estatina a 11 308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas eran por lo general leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.

Ezetimiba administrada en monoterapia o coadministrado con una estatina

Se observaron las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con ezetimiba (n = 2 396) con una incidencia superior a placebo (n = 1 159) o en pacientes tratados con ezetimiba coadministrado con una estatina (n = 11 308) con una incidencia superior a los tratados con una estatina sola (n = 9 361). Las reacciones adversas post-comercialización procedían de notificaciones de ezetimiba administrado solo o con una estatina. Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos con ezetimiba (en monoterapia o en combinación con una estatina) o notificadas tras la comercialización de ezetimiba, ya sea solo o con una estatina, se enumeran en la Tabla 1. Estas reacciones se presentan mediante el sistema de órganos y frecuencia.

Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Reacciones adversas

 **Sistema de clasificación de** **órganos**

          **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
    
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**   
 Frecuencia no conocida  trombocitopenia 
 **Trastornos del sistema inmunológico**   
 Frecuencia no conocida  hipersensibilidad; incluyendo erupción; urticaria; anafilaxia y angioedema 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**   
 Poco frecuentes  apetito disminuido 
 **Trastornos psiquiátricos**   
 Frecuencia no conocida  depresión 
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 Frecuentes  cefalea 
 Poco frecuentes  parestesia 
 Frecuencia no conocida  mareo 
 **Trastornos vasculares**   
 Poco frecuentes  sofoco; hipertensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**   
 Poco frecuentes  tos 
 Frecuencia no conocida  disnea 
 **Trastornos gastrointestinales**   
 Frecuentes  dolor abdominal; diarrea; flatulencia 
 Poco frecuentes  dispepsia; enfermedad por reflujo gastroesofágico; náuseas; boca seca; gastritis 
 Frecuencia no conocida  pancreatitis; estreñimiento 
 **Trastornos hepatobiliares**   
 Frecuencia no conocida  hepatitis; colelitiasis; colecistitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**   
 Poco frecuentes  prurito; erupción; urticaria 
 Frecuencia no conocida  eritema multiforme 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido subjuntivo**   
 Frecuentes  mialgia 
 Poco frecuentes  artralgia, espasmos musculares; dolor de cuello; dolor de espalda; debilidad muscular; dolor en una extremidad 
 Frecuencia no conocida  miopatía/rabdiomiólisis (ver sección 4.4) 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**   
 Frecuentes  fatiga 
 Poco frecuentes  dolor torácico; dolor; astenia; edema periférico 
 **Exploraciones complementarias**   
 Frecuentes  ALT y/o AST elevadas 
 Poco frecuentes  CPK elevada en sangre; gamma glutamiltransferasa elevada; prueba de función hepática anormal 

Ezetimiba coadministrada con fenofibrato

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente).

En un estudio multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados durante 12 semanas y 576 durante 1 año. En este estudio, 172 pacientes tratados con ezetimiba y fenofibrato completaron las 12 semanas de tratamiento y 230 pacientes tratados con ezetimiba y fenofibrato (incluyendo 109 que recibieron ezetimiba solo durante las primeras 12 semanas) completaron 1 año de tratamiento. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento por acontecimientos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para elevaciones clínicamente importantes (> 3 x LSN, consecutivas) en las transaminasas séricas fueron 4,5% (1,9; 8,8) y 2,7 % (1,2; 5,4) para fenofibrato en monoterapia y ezetimiba administrado concomitantemente con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por exposición al tratamiento. Las tasas de incidencias correspondientes a colecistectomía fueron 0,6 % (0,0; 3,1) y 1,7 % (0,6; 4,0) para fenofibrato en monoterapia y ezetimiba administrado concomitantemente con fenofibrato, respectivamente (ver secciones 4.4 y 4.5).

Población pediátrica (entre 6 y 17 años de edad)

En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n = 138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n = 248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

Pacientes con cardiopatía coronaria y antecedentes de un acontecimiento de SCA

En el estudio IMPROVE-IT (ver sección 5.1), realizado en 18 144 pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina 10/40 mg (n=9 067; de los cuales al 6% se les incrementó la dosis a ezetimiba/simvastatina 10/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n=9 077; de los cuales al 27% se les incrementó la dosis a simvastatina 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante una mediana de seguimiento de 6,0 años*.* La tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue del 10,6% en los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y del 10,1% en los pacientes tratados con simvastatina. La incidencia de miopatía fue del 0,2% con ezetimiba/simvastatina y del 0,1% con simvastatina. La miopatía se definió como debilidad o dolor muscular sin causa aparente con una concentración sérica de CPK ≥ 10 x LSN o dos valores consecutivos de CPK ≥ 5 y < 10 x LSN. La incidencia de rabdomiólisis fue del 0,1% con ezetimiba/simvastatina y del 0,2% con simvastatina, definiéndose rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular sin causa aparente con una concentración sérica de CPK ≥ 10 x LSN con lesión renal probada, dos valores consecutivos de CPK ≥ 5 x LSN y < 10 x LSN con lesión renal probada o una CPK ≥ 10.000 UI/l sin que se encuentre lesión renal. La incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 x LSN) fue del 2,5% con ezetimiba/simvastatina y del 2,3% con simvastatina (ver sección 4.4). Se comunicaron efectos adversos relacionados con la vesícula biliar en el 3,1% de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y en el 3,5% de los que recibieron simvastatina. La incidencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5% en ambos grupos de tratamiento. Durante el estudio se diagnosticaron casos de cáncer (definidos como nuevos casos de cáncer) en el 9,4% frente al 9,5%, respectivamente.

*Pacientes con Enfermedad Renal Crónica*

En el *Study of Heart and Renal Protection* (SHARP) (ver sección 5.1), que incluyó a más de 9 000 pacientes tratados con una combinación a dosis fija de 10 mg de ezetimiba con 20 mg de simvastatina al día (n = 4 650) o placebo (n = 4 620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante un período medio de seguimiento de 4,9 años. En este ensayo, sólo se registraron acontecimientos adversos graves e interrupciones del tratamiento debidos a cualquier acontecimiento adverso. Las tasas de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fueron comparables (10,4% en pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina, 9,8% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2% en pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,1% en pacientes tratados con placebo. Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3x LSN) se produjeron en el 0,7% de los pacientes tratados con ezetimiba en combinación con simvastatina, en comparación con el 0,6% de pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4). En este ensayo, no hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de acontecimientos adversos pre-especificados, incluyendo cáncer (9,4% con ezetimiba en combinación con simvastatina, 9,5% para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.

Valores de laboratorio

En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo (ver sección 4.4.).

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1 674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba solo frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).