El medicamento EVIPLERA 200 mg/25 mg/245 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos EMTRICITABINA, RILPIVIRINA, TENOFOVIR DISOPROXILO FUMARATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La combinación de emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxilo ha sido estudiada como los productos componentes en pacientes *naïve* (estudios de fase III C209 y C215).  Eviplera, tratamiento en un único comprimido al día (STR), ha sido estudiado en pacientes con supresión virológica que cambiaron desde una pauta que contenía un IP potenciado con ritonavir (estudio GS‑US‑264‑0106 de fase III) o desde efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (estudio GS‑US‑264‑0111 de fase IIb).  En pacientes *naïve* las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con rilpivirina hidrocloruro y emtricitabina /tenofovir disoproxilo, fueron náuseas (9%), mareos (8%), pesadillas (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insomnio (5%) (datos combinados de los estudios clínicos de fase III C209 y C215, ver sección 5.1).  En los pacientes con supresión virológica que cambiaron a Eviplera, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con Eviplera fueron cansancio (3%), diarrea (3%), náuseas (2%) e insomnio (2%) (datos correspondientes a 48 semanas del estudio GS‑US‑264‑0106 de fase III).  El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en estos estudios, fue coherente con la experiencia previa con estos fármacos, cuando cada uno fue administrado con otros fármacos antirretrovirales.

En pacientes que reciben tenofovir disoproxilo, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas).  Se recomienda monitorizar la función renal de los pacientes que reciben Eviplera (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con Eviplera en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

Tabla resumen de reacciones adversas

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes de Eviplera a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización, se encuentran listadas en la Tabla 2, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia.  Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.  Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).
**Tabla** **** **2:** **Resumen tabulado de reacciones adversas** **a Eviplera a partir de la experiencia en estud** **ios clínicos y poscomercialización con Eviplera y sus componentes individuales**

 **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
    
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 Frecuentes:  neutropenia1, disminución del recuento de leucocitos2, disminución de la hemoglobina2, disminución del recuento de plaquetas2 
 Poco frecuentes:  anemia1, 4 
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 Frecuentes:  reacción alérgica1 
 Poco frecuentes:  síndrome de reconstitución inmune 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 Muy frecuentes:  aumento del colesterol total (en ayunas)2, aumento del colesterol-LDL (en ayunas)2, hipofosfatemia3, 5 
 Frecuentes:  hipertrigliceridemia1, 2, hiperglucemia1, disminución del apetito2 
 Poco frecuentes:  hipopotasemia3, 5 
 Raras:  acidosis láctica3 
 *Trastornos psiquiátricos* 
 Muy frecuentes:  insomnio1, 2 
 Frecuentes:  depresión2, estado de ánimo deprimido2, trastornos del sueño2, pesadillas1, 2 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 Muy frecuentes:  cefalea1, 2, 3, mareos1, 2, 3 
 Frecuentes:  somnolencia2 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Muy frecuentes:  aumento de la amilasa pancreática2, vómitos1, 2, 3, diarrea1, 3, náuseas1, 2, 3 
 Frecuentes:  elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática1, elevación de lipasa sérica1, 2, dolor abdominal1, 2, 3, molestias abdominales2, distensión abdominal3, dispepsia1, flatulencia3, sequedad de boca2 
 Poco frecuentes:  pancreatitis3 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 Muy frecuentes:  aumento de las transaminasas (AST y/o ALT)1, 2, 3 
 Frecuentes:  aumento de la bilirrubina1, 2 
 Raras:  hepatitis3, esteatosis hepática3 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Muy frecuentes:  exantema1, 2, 3 
 Frecuentes:  erupción vesiculobullosa1, erupción pustular1, urticaria1, hiperpigmentación de la piel1, 4, erupción maculopapular1, prurito1 
 Poco frecuentes:  angioedema1, 3, 6, reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos7 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 Muy frecuentes:  elevación de la creatina quinasa1 
 Poco frecuentes:  rabdomiolisis3, 5, debilidad muscular3, 5 
 Raras:  osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)3, 5, 8, miopatía3, 5 
 *Trastornos renales y urinarios* 
 Poco frecuentes:  tubulopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi3, aumento de creatinina3, proteinuria3 
 Raras:  fracaso renal (agudo y crónico) 3, necrosis tubular aguda3, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3, 8, diabetes insípida nefrogénica3 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 Muy frecuentes:  astenia1, 3 
 Frecuentes:  dolor1, cansancio2 

1              Reacción adversa identificada para emtricitabina.

2              Reacción adversa identificada para rilpivirina hidrocloruro.

3              Reacción adversa identificada para tenofovir disoproxilo.

4              Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos fue frecuente la anemia y fue muy frecuente la hiperpigmentación de la piel (ver sección 4.8, *Población pediátrica*).

5              Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal.  En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

6              Esta fue una reacción adversa rara para tenofovir disoproxilo.  También se identificó como una reacción adversa para emtricitabina mediante la vigilancia poscomercialización pero no se observó en los estudios clínicos aleatorizados controlados en adultos ni en estudios clínicos pediátricos del VIH con emtricitabina.  La categoría de frecuencia de poco frecuente se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estos estudios clínicos (n = 1.563).

7              Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización de Eviplera (combinación a dosis fija) pero no se observó en los estudios clínicos aleatorizados controlados con Eviplera.  La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a Eviplera o a todos sus componentes en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.261).  Ver sección 4.8, *Descripción de las reacciones adversas seleccionadas*.

8              Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia poscomercialización de tenofovir disoproxilo pero no se observó en los estudios clínicos aleatorizados controlados ni en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo.  La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Anomalías analíticas

*Lípidos*

A las 96 semanas, en los estudios de fase III, C209 y C215, combinados, con pacientes *naïve,* en el grupo tratado con rilpivirina, el cambio medio con respecto a la situación basal en el colesterol total (en ayunas) fue de 5 mg/dl, en el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (en ayunas) de 4 mg/dl, en el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (en ayunas) de 1 mg/dl y en los triglicéridos (en ayunas) de ‑7 mg/dl.  En el estudio de fase III GS‑US‑264‑0106 de pacientes con supresión virológica que cambiaron a Eviplera desde una pauta que contenía un IP con ritonavir, a las 48 semanas el cambio medio con respecto a la situación basal en el colesterol total (en ayunas) fue de ‑24 mg/dl, en el colesterol‑HDL (en ayunas) de ‑2 mg/dl, en el colesterol‑LDL (en ayunas) de ‑16 mg/dl y en los triglicéridos (en ayunas) de ‑64 mg/dl.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Insuficiencia renal*

Dado que Eviplera puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver las secciones 4.4 y 4.8 *Resumen del perfil de seguridad*).  La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo.  Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del CrCl no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo.  Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en la situación basal, enfermedad avanzada por el VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

*Acidosis láctica*

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Síndrome de Reconstitución Inmune*

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.  También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis*

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a la TARC.  Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

*Reacciones cutáneas graves*

Se han notificado reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos durante la experiencia poscomercialización de Eviplera, que incluyen exantemas acompañados de fiebre, ampollas, conjuntivitis, angioedema, valores elevados de las pruebas de la función hepática y/o eosinofilia (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No hay datos suficientes de seguridad disponibles para niños menores de 18 años.  Eviplera no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Cuando se administró emtricitabina (uno de los componentes de Eviplera) a pacientes pediátricos, se observaron las siguientes reacciones adversas con más frecuencia, además de las reacciones adversas notificadas en adultos: la anemia fue frecuente (9,5 %) y la hiperpigmentación de la piel fue muy frecuente (31,8 %) en los pacientes pediátricos (ver sección 4.8, Tabla *resumen de reacciones adversas*).

Otras poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

No se ha estudiado Eviplera en pacientes mayores de 65 años de edad.  Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener la función renal disminuida, por tanto se debe tener precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Eviplera (ver sección 4.4).

*Pacientes con insuficiencia renal*

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal tratado con Eviplera (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

*Pacientes coinfectados por el VIH/VHB o el VHC*

El perfil de las reacciones adversas de emtricitabina, rilpivirina hidrocloruro y tenofovir disoproxilo en los pacientes coinfectados por el VIH/VHB o el VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección.  Sin embargo, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

*Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento*

En pacientes infectados por el VIH coinfectados por el VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio, de hepatitis, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.  Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.  Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).