El medicamento BIJUVA 1 MG/100 MG CAPSULAS BLANDAS con los principios activos ESTRADIOL, PROGESTERONA tiene la siguiente información en la sección 4.8
1. Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con Bijuva más frecuentemente notificadas en los ensayos clínicos fueron sensibilidad en las mamas (10,4%), dolor de cabeza (3,4%), náuseas (2,2%), dolor pélvico (3,1%), hemorragia vaginal (3,4%) y secreción vaginal (3,4%).

# **I** **ncidencia de reacciones adversas emergentes relacionadas con el tratamiento que** **ocurren en ≥ 3% en 1 mg  E2/100 mg P brazo de tratamiento y más comúnmente que con placebo (estudio  TXC** **12-05)**

   1 mg de E2/

          100 mg P  ****

          Placebo 
      
 (N=415)  (N=151) 
 Sensibilidad mamaria  43 (10,4)  1 (0,7) 
 Dolor de cabeza  14 (3,4)  1 (0,7) 
 Náuseas  9 (2,2)  1 (0,7) 
 Dolor pélvico  13 (3,1)  0 (0) 
 Hemorragia vaginal  14 (3,4)  0 (0) 
 Secreción vaginal  14 (3,4)  1 (0,7) 

Fuente: TXC12-05  CSR, Tabla 43

Abreviaturas: E2: 17β-estradiol; P: progesterona

    1. Lista tabulada de reacciones adversas

Datos de estudios clínicos

La seguridad de las cápsulas de estradiol y progesterona se evaluó en un ensayo de 1 año, fase 3 que incluyó 1.835 mujeres postmenopáusicas (1.684 fueron tratadas con cápsulas de estradiol y progesterona una vez al día y 151 mujeres recibieron placebo. La mayoría de las mujeres (~70%) en los grupos de tratamiento activo fueron tratadas durante ≥ 326 días.

# **L** **a siguiente tabla detalla las reacciones adversas al tomar Bijuva 1 mg/100 mg.**

 **MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras** 
          
 **Clasificación de órganos del sistema**  **≥ 1/10**  **≥ 1/100,** **<** **1/10**  **≥ 1/1.000,** **<** **1/100**  **≥ 1/10.0** **00, < 1/1.000** 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático      Anemia   
 Trastornos del oído y el laberinto      Vértigo   
 Trastornos endocrinos      Hirsutismo   
 Trastornos oculares      Discapacidad visual   
          Trastornos gastrointestinales    ****
          Distensión abdominal, dolor abdominal, náuseas  Malestar abdominal, sensibilidad abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, hiperfagia, boca seca, malestar oral, vómitos, disgeusia, flatulencia   
     Pancreatitis aguda 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración    ****

          Fatiga  ****

          Escalofríos   
 Trastornos del sistema inmunitario      Hipersensibilidad   
       Gastroenteritis   
   Forúnculo, 
   infección vaginal 
 Infecciones e

          Infestaciones  Candidiasis vulvovaginal 
   Infección micótica, 
   Otitis media aguda 
 Investigaciones    Aumento de Peso  Pérdida de Peso, tiempo de protrombina alargado, aumento de la proteína S, prueba de función hepática anormal, presión arterial anormal, aumento del fibrinógeno sanguíneo, aumento de la fosfatasa alcalina en la sangre, aumento del aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado   
 **MedDRA**

          **Clasificación de órganos del sistema**  **Muy frecuentes**

          **≥ 1/10**  **Frecuentes**
          **≥ 1/100, < 1/10**  **Poco frecue** **ntes**
          **≥ 1/1,000, < 1/100**  **Raras**

          **≥ 1/10,000, < 1/1,000** 
          Trastornos del metabolismo y la nutrición      Retención de líquidos, hiperlipidemia, hiperfagia,

          hiperuricemia   
 Trastornos del tejido musculoesquelético y conectivo    ****
          Dolor de espalda  Dolor musculoesquelético, dolor en extremidades, artralgia, espasmos musculares   
 Neoplasias benignas, malignas y  no especificadas (incluidos quistes y pólipos)      ****

          Cáncer de mama, quistes anexos al útero   
          Trastornos del sistema nervioso    ****
          Mareos, dolor de cabeza  Alteración en la atención, deterioro de la memoria, migraña con aura, parestesia, parosmia, somnolencia   
          Trastornos psiquiátricos      Trastorno del sueño, sueños anormales,

          agitación, ansiedad,   
 **MedDRA**

          **Clasificación de órganos del sistema**  **Muy frecuentes**

          **≥ 1/10**  **Frecuentes**

          **≥ 1/100,** **<** **1/10**  **Poco frecuentes**

          **≥ 1/1.000,** **<** **1/100**  **Raras**

          **≥ 1/10.000, < 1/1.000** 
          
       Depresión, insomnio, irritabilidad, cambios de humor, aumento de la libido   
          Sistema reproductivo y trastornos mamarios  ****
          Sensibilidad mamaria  ****
          Dolor mamario, dolor pélvico, dolor/ espasmo uterino, secreción vaginal, hemorragia por sangrado vaginal  Trastornos mamarios (calcificación, secreción, malestar, crecimiento, hinchazón, enfermedad fibroquística, dolor de pezón, neoplasia mamaria benigna, Trastornos uterinos/cervicales (displasia, pólipo, quiste, hemorragia uterina, leiomioma, pólipo uterino, sangrado), Hipertrofia endometrial, biopsia anormal, sofoco, metrorragia,

          hemorragia postmenopáusica, prurito vulvovaginal   
 Trastornos cutáneos y subcutáneos    ****

          Acné, Alopecia  Piel seca, prurito, erupción cutánea, telangiectasia   
          Trastornos vasculares      Hipertensión, tromboflebitis superficial   
Riesgo de cáncer de mama

- Se notifica un riesgo de hasta 2 veces mayor de tener cáncer de mama diagnosticado en mujeres que toman terapia combinada estrógeno-progestágeno durante más de 5 años.
- El riesgo aumentado en las usuarias de tratamiento sólo con estrógeno es menor que el observado en las usuarias de combinaciones de estrógeno-progestágeno.
- El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4).
- Se presentan estimaciones de riesgo absoluto basadas en los resultados del mayor estudio aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos (MWS).

# **– E** **l mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos** **prospectivos** **. R** **iesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con** **IMC 27 (kg/m2)**

 **Edad**

          **al comienzo de la  THS**

          **(años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años\*** **1**

          **(50-54 años)\***  **Riesgo relativo**  **Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS después de 5 años** 
        
 **THS con estrógenos solo** 
 50  9-13,3  1,2  2,7 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50-65  9-13,3  1,6  8 
 Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 

1*Tomado* de *las tasas* *de* *incidencia* iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

# **R** **iesgo adicional estimado de cáncer de mama tras** **10** **años de uso en mujeres con** **IMC 27 (** **kg/m2)**

 **Edad al** **comienzo de la THS (años)**  **Incidencia por cada 1.000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 10 años (50-59 años) \***  ***Riesgo relativo***  **Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS después de 10 años** 
        
     *THS con e* *strógeno solo* 
 *50*  *26,6*  *1,3*  *7,1* 
     *Estrógenos-progestágenos combinados* 
 *50*  *26,6*  *1,8*  *20,8* 

\*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.
# **E** **studios** **WHI en EE.UU. -** **riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%) 
        
        
 **EEC estrógenos solos** 
 50-79  21  0,8 (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0)\*2 
 **EEC+MPA estrógeno y progestágeno** **‡** 
 50-79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 

2 *estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama*

**‡**Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue más alto que en las no usuarias.

Cáncer de endometrio

Mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 de cada 1.000 mujeres con útero que no utiliza THS.

En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS con estrógenos solos ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4). Dependiendo de la duración del uso del estrógeno solo y de la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía de 5 a 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia con estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo, puede evitar este incremento de riesgo. En el Million Women Study el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante cinco años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó un mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43; IC del 95%: 1,31 - 1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2.000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres serán diagnosticados en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

# **E** **studios** **WHI -  R** **iesgo adicional de** **TEV** **en** **5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000  usuarias de THS 
        
 **Estrógenos solos orales\*** **3** 
 50-59  7  1,2 (0,6-2,4)  1 (-3 – 10) 
 **Combinación de estrógeno-progestágeno oral** 
 50-59  4  2,3 (1,2  –  4,3)  5 (1 - 13) 

3*Estudio* *en mujeres* *sin* *útero*

# **R** **iesgo de enfermedad arterial coronaria**

- El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno-progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

# **R** **iesgo de accidente cerebrovascular isquémico**

- El uso de terapias con estrógenos solos y con estrógeno-progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.
- Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al ser el riesgo basal fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

# **E** **studios** **WHI** **combinados** **-** **riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico** **\*** **4** **en 5 años de uso**
 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Riesgo relativo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS 
        
 50-59  8  1,3 (1,1-1,6)  3 (1–5) 

4 *No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico*

Se han notificado otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos/ progestágeno:

    - Enfermedad de la vesícula biliar.
- Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.
- Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

# **N** **otificación de sospechas de reacciones adversas**

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es/](https://www.notificaram.es/)