El medicamento ESTRADIOL MERIESTRA 2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Las reacciones adversas serias asociadas al uso de terapia hormonal sustitutiva también se mencionan en la sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

La tabla a continuación representa las reacciones adversas recogidas en usuarias de terapia hormonal sustitutiva (THS) según el sistema MedDRA de clasificación de órganos y sistemas (MedDRA SOCs.)

La reacción adversa comunicada de manera más frecuente fue sensibilidad en las mamas.

Las reacciones adversas se detallan a continuación según la clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes, frecuentes, poco frecuentes, raras y muy raras incluyendo casos aislados. Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir durante el tratamiento con estradiol.

 **Órganos y sistemas**

          ****  **Reacciones adversas frecuentes**

          **(>1/100 a <1/10)**  **Reacciones adversas poco frecuentes** **(>1/1.000 a <1/100)**  **Reacciones adversas raras**

          **(>1/10.000 a < 1/1.000)** 
        
 **Trastornos del sistema inmunológico**    reacciones de hipersensibilidad   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**

          ****  aumento o disminución de peso    intolerancia a la glucosa 
 **Trastornos psiquiátricos**    depresión, estado de ánimo deprimido  ansiedad, libido disminuida o incremento de la libido 
 **Trastornos del sistema nervioso**

          ****  insomnio

          cefaleas  mareos  migraña 
 **Trastornos oculares**    trastornos de la vista (no específicos)  intolerancia a las lentes de contacto 
 **Trastornos cardiacos**    palpitaciones   
 **Trastornos vasculares**

          ****    tromboembolismo venoso  incremento en la presión  arterial 
 **Trastornos gastrointestinales**  náuseas

          dolor abdominal  flatulencia

          dispepsia  vómitos

          hinchazón 
 **Trastornos hepatobiliares**

          ****      cálculos biliares

          enfermedad de la vesícula biliar

          alteraciones en los análisis de la función hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**

          ****  erupción

          prurito  eritema nodoso

          urticaria  hirsutismo

          acné 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**

          ****      calambres musculares 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  sangrado uterino/vaginal incluyendo manchado

          sangrado vaginal irregular

          menorragia

          leucorrea  sensibilidad en las mamas

          dolor en las mamas

          candidiasis vaginal  dismenorrea

          secreción vaginal

          síndrome similar al premenstrual

          aumento de las mamas 
 **Trastornos generales**    edema  fatiga 

Las siguientes reacciones adversas pueden producirse durante el tratamiento con estradiol: pérdida de pelo del cuero cabelludo, angioedema, leiomioma (fibromas uterinos), dolor en las extremidades, palpitaciones, tromboflebitis superficial, epistaxis.

Riesgo de cáncer de mama

- Durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de hasta 2 veces mayor de tener cáncer de mama diagnosticado en mujeres que toman tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos.
- El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos/progestágenos combinados.
- El nivel de riesgo depende de la duración del uso del tratamiento (ver sección 4.4).

Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en los resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WIH) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos - Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento en mujeres con IMC 27 (kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años (50-54 años)\*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS después de 5 años 
        
   **THS solo con estrógenos** 
 50  13,3  1,2  2,7 
   **Combinación de estrógenos-progestágenos**
 50  13,3  1,6  8,0 
 Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

          \*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en países desarrollados mujeres con IMC 27 (kg/m2) 

**Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10 años (50-59 años)\*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS tras 10 años 
        
 ****  **THS con estrógenos solo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
 ****  **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 

\*Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27

(kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de

la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

**Estudios WHI EEUU – riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento**

 Rango de edad

          (años)  Incidencia por 1.000 mujeres del grupo placebo al cabo de 5 años  Proporción de riesgo e IC95%  Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante un periodo de 5 años (IC95%) 
        
 ****  **estrógenos equinos conjugadossolos (EEC)**
 50-79  21  0,8

          (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0)\* 
   **EEC+medroxiprogesterona (estrógenos + progestágenos)‡** 
 50-79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 

‡Cuando el análisis fue restringido a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no se observó aumento de riesgo aparente durante los 5 primeros años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue mayor que en no usuarias de THS.

\*Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama.

Riesgo de cáncer de endometrio

*Mujeres postmenopáusicas con útero*

El riesgo de cáncer de endometrio es de alrededor 5 de cada 1.000 mujeres con útero que no usan THS.

En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS sólo con estrógenos porque aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del uso de la terapia sólo con estrógenos y de la dosis de estrógenos, el aumento del riesgo del cáncer de endometrio en los estudios epidemiológicos varió de entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50 y 65 años.

Añadiendo un progestágeno a la terapia de estrógenos como mínimo durante 12 días por ciclo puede prevenir este riesgo aumentado. En el estudio MWS (Million Women Study) el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante cinco años no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2.000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un aumento de 1,3 hasta 3 veces el riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), p. ej. trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de estos efectos adversos es más probable que ocurra en los cinco primeros años de uso de la THS (ver sección 4.4). A continuación se muestran los resultados del estudio WHI:

**Estudios WHI – riesgo adicional de TEV después de 5 años de tratamiento**
 Rango de edad (años)  Incidencia por 1.000 mujeres en grupo placebo al cabo de 5 años  Proporción de riesgo e IC95%  Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS 
        
 Terapia oral sólo con estrógenos\* 
 50-59  7  1,2 (0,6-2,4)  1 (-3 ; 10) 
 Terapia combinada oral estrógenos-progestágenos 
 50-59  4  2,3

          (1,2 – 4,3)  5 (1 ; 13) 

\*Estudio en mujeres sin útero.

Riesgo de enfermedad coronaria arterial

El riesgo de enfermedad coronaria arterial se incrementa ligeramente en usuarias de THS combinada estrógeno-progestágeno por encima de los 60 años de edad (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de estrógenos solos y de la combinación estrógeno-progestágeno está asociado a un incremento de hasta 1,5 veces el riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero como el valor basal es fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que usan THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

**Estudios combinados WHI – Riesgo adicional de accidente vascular cerebral isquémico\* tras 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Incidencia por 1.000 mujeres en el grupo placebo al cabo de 5 años  Proporción de riesgo e IC95%  Casos adicionales por 1.000

          usuarias de HRT al cabo de 5 años 
        
 50-59  8  1,3 (1,1-1,6)  3 (1-5) 

\*No se hizo diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y accidente cerebrovascular hemorrágico.

Se han notificado otras reacciones adversas en asociación con tratamiento con estrógenos/progestágenos:

- neoplasias malignas y benignas estrógenos-dependientes, por ejemplo cáncer endometrial,
- enfermedades de la vesícula biliar,
- trastornos de la piel y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, púrpura vascular,
- posible demencia por encima de los 65 años (ver sección 4.4),
- ictericia colestática,
- colelitiasis,
- sequedad ocular,
- cambios en la composición de la película lacrimal,
- infarto de miocardioictus,
- diarrea.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:.https://www.notificaram.es