El medicamento CAPECITABINA ACCORD 500 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos CAPECITABINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. En la sección 5.1, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la tabla 5 para capecitabina administrado en monoterapia y en la tabla 6 para capecitabina administrado en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las RAMs por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1000) y muy raras (<1/10.000). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

*Capecitabina en Monoterapia:*

En la tabla 5 se incluyen las RAMs asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Las RAMs se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado.

Tabla5    Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia

 **Sistema de**

          **Clasificación de**

          **Órganos**  **Muy**

          **Frecuentes**
          ***Todos los***

          ***grados***  **Frecuentes**
          ***Todos los grados***  **Poco Frecuentes**
          ***Grave y/o***

          ***potencialmente***

          ***mortal (grado 3-4)***

          ***o considerado de***

          ***relevancia médica***  **Raras/Muy raras**

          **(Experiencia**

          **post-**

          **comercialización)** 
          
 *Infecciones e*

          infestaciones  -  Infección por

          herpes,

          Nasofaringitis,

          Infección del tracto

          respiratorio inferior  Sepsis, Infección

          del tracto urinario,

          Celulitis,

          Amigdalitis,

          Faringitis,

          Candidiasis oral,

          Gripe,

          Gastroenteritis,

          Infección por

          hongos, Infección,

          Abscesos dentales   
 *Neoplasias*

          *benignas, malignas*

          *y no*

          *especificadas(incl*

          *quistes y pólipos)*  -  -  Lipoma   
 *Trastornos de la*

          *sangre y del*

          *sistema linfático*  -  Neutropenia,

          Anemia  Neutropenia febril,

          Pancitopenia,

          Granulocitopenia,

          Trombocitopenia,

          Leucopenia,

          Anemia hemolítica,

          Aumento del índice

          normalizado

          internacional

          (INR)/ Tiempo

          prolongado de

          protrombina   
 *Trastornos del*

          *sistema*

          *inmunológico*  -  -  Hipersensibilidad  Angioedema 
 *Trastornos del*

          *metabolismo y de*

          *la nutrición*  Anorexia  Deshidratación,

          Disminución del  peso  Diabetes,

          Hipopotasemia,

          Alteración del

          apetito,

          Malnutrición, Hipertrigliceridemia,   
 *Trastornos*

          *psquiátricos*  -  Insomnio,

          Depresión  Estado de

          confusión, Ataques

          de pánico, Humor deprimido,

          Disminución de la

          líbido   
 *Trastornos del*

          *sistema nervioso*  -  Cefalea, Letargia,

          Vértigo, Parestesia,

          Disgeusia  Afasia, Alteración

          de la memoria,

          Ataxia, Síncope,

          Trastorno del

          equilibrio,

          Trastornos

          sensoriales,

          Neuropatía

          periférica  Leucoencefalopatía

          tóxica (muy rara) 
 *Trastornos*

          *oculares*  -  Aumento del

          lagrimeo,

          Conjuntivitis,

          Irritación ocular  Agudeza visual

          disminuida,

          Diplopía  Estenosis del

          conducto lacrimal

          (rara), alteración

          corneal (rara),

          queratitis (rara),

          queratitis

          puntiforme (rara) 
 *Trastornos del oído*

          *y del laberinto*  -  -  Vértigo, Dolor de

          oídos   
 Trastornos

          cardiacos  -  -  Angina inestable,

          Angina de pecho,

          Isquemia

          miocárdica/infarto,

          Fibrilación atrial,

          Arritmia,

          Taquicardia,

          Taquicardia sinusual,

          Palpitaciones  Fribrilación

          ventricular (raara),

          prolongación QT

          (rara), Torsade de

          pointes (rara),

          bradicardia (rara),

          vasoespasmo

          (rara) 
 Trastornos

          vasculares  -  Tromboflebitis  Trombosis de venas

          profundas,

          Hipertensión,

          Petequias,

          Hipotensión, Rubor

          con sensación de

          calor, Sensación de

          frío periférico   
 Trastornos

          gastrointestinales  Diarrea,

          Vómitos

          Náuseas,

          Estomatitis,

          Dolor

          abdominal  Hemorragia

          gastrointestinal,

          Estreñimiento,

          Dolor en el tracto

          superior del

          abdomen,

          Dispepsia,

          Flautencia,

          Sequedad de boca  Obstrucción

          instestinal, Ascitis,

          Enteritis, Gastritis,

          Disfagia, Dolor en

          el tracto inferior del

          abdomen,

          Esofagitis, Malestar

          abdominal,

          Enfermedad de

          reflujo

          gastroesofágico,

          Colitis, Sangre en

          las heces   
 Trastornos

          hepatobiliares  -  Hiperbilirrubinemia,

          Alteraciones en

          las pruebas de la

          función hepática  Ictericia  Insuficiencia

          hepática (rara),

          hepatitis

          colestásica (rara) 
 Trastornos de la

          piel y del tejido

          subcutáneo  Síndrome

          eritrodiestesia

          palmo-

          plantar\*\*  Rash, Alopecia,

          Eritema,Sequedad

          de la piel, Prurito,

          Hiperpigmentación

          de la piel, Rash

          macular,

          Descamación

          cutánea,

          Dermatitis,

          Alteración de la

          pigmentación,

          Alteración ungucal  Ampollas, Ülceras

          cutáneas, Rash,

          Urticaria, Reacción

          de fotosensibilidad,

          Eritema palmlar,

          Hinchazón de la

          cara, Púrpura,

          Síndrome de

          retirada de

          radiación  Lupus eritematoso

          cutáneo (rara),

          reacciones

          cutáneas graves

          como síndrome de

          Stevens-Johnson y

          necrólisis

          epidérmica tóxica

          (muy rara) (ver

          sección 4.4) 
 Trastornos

          musculoesqueléticos

          y del tejido

          conjuntivo  -  Dolor en las

          extremidades,

          Dolor de espalda, Artralgia  Hinchazón de las

          articulaciones,

          Dolor de huesos,

          Dolor facial,

          Rigidez

          musculoesquelética,

          Debilidad muscular   
 Trastornos renales y urinarios  -  -  Hidronefrosis,

          Incontinencia

          urinaria, Hematuria,

          Nicturia, Aumentos

          de la creatinina

          sanguínea   
 Trastornos del

          aparato reproductor y de la

          mama  -  -  Hemorragia vaginal   
 Trastornos

          generales y

          alteraciones en el

          lugar de la

          administración  Fatiga,

          Astenia  Pirexia, Edema

          periférico,

          Malestar, Dolor

          torácico  Edema, Escalofríos,

          Sintomatología

          gripal, Rigidez,

          Aumento de la

          temperatura

          corporal   

** Basado en la experiencia poscomercialización, el síndrome eritrodisestesia palmo-plantar

persistente o grave puede conducir con el tiempo a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección 4.4)

*Capecitabina en terapia de combinación*:

La tabla 6 recoge aquellas RAMs asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las RAMs se han añadido en el grupo de frecuencia apropiado (Muy frecuentes o Frecuentes) en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia (ver tabla 5). Las RAMs poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de capecitabina concuerdan con las RAMs notificadas con capecitabina en monoterapia o notificadas con capecitabina en monoterapia junto con el medicamento de combinación (en la literatura y/o en la ficha técnica correspondiente).

Algunas de las RAMs son reacciones observadas frecuentemente con el medicamento de combinación (ej. neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo no se debe excluir un agravamiento con la terapia de capecitabina.

Tabla 6    Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación **que difieren** de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con **una mayor frecuencia** en comparación con capecitabina en monoterapia

 **Sistema de**

          **Clasificación de**

          **Órganos**  **Muy Frecuentes**
          ***Todos los grados***  **Frecuentes**
          ***Todos los grados***  **Raras/Muy raras**

          **(Experiencia post-**

          **comercialización)** 
        
 *Infecciones e*

          *infestaciones*  -  **Herpes zoster, Infección**

          **del tracto urinario,**

          **Candidiasis oral,**

          **Infección del tracto**

          **respiratorio superior,**

          **Rinitis, Gripe**, +**I**nfección,

          Herpes oral   
 *Trastornos de la*

          *sangre y del sistema*

          *linfático*  +Neutropenia,

          +Leucopenia,

          + Anemia,

          + Fiebre neutropénica,

          Trombocitopenia  Depresión de la medula

          ósea, + Neutropenia febril   
 *Trastornos del sistema*

          *inmunológico*  -  Hipersensibilidad   
 ***Trastornos del***

          ***metabolismo y de la***

          ***nutrición***  Disminución del

          apetito  **Hipopotasemia,**

          **Hiponatremia,**

          **Hipomagnesemia,**

          **Hiperglicemia**   
 *Trastornos*

          *psiquiatricos*  -  Alteraciones del sueño,

          Ansiedad   
 *Trastornos del sistema*

          *nervioso*  **Parestesia, Disestesia,**

          **Neuropatía**

          **periférica,**

          **Neuropatía periférica**

          **sensitiva Disgeusia,**

          **Cefalea**  **Neurotoxicidad, Temblor,**

          **Neuralgia, Reacción de**

          **h**ipersensibilidad,

          Hipoestesia   
 *Trastornos oculares*  Aumento del lagrimeo  **Trastornos visuales, Ojo**

          **seco, Dolor ocular,**

          **Alteración visual, Visión borrosa**   
 *Trastornos del oído y*

          *del laberinto*  -  **Zumbido en los oídos,**

          **Hipoacusia**   
 *Trastornos cardiacos*  -  **Fribrilación atrial,**

          **Isquemia cardiaca/infarto**   
 *Trastornos vasculares*  Edema de las

          extremidades

          inferiores,

          Hipertensión,

          + Embolismo y

          trombosis  Rubor ,Hipotensión, Crisis

          hipertensiva,

          Acaloramiento, Flebitis   
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*  Dolor en la garganta,

          Disestesia faríngea  Hipo, Dolor

          Faringolaríngeo, Disfonía   
 *Trastornos*

          *gastrointestinales*  Estreñimiento,

          Dispepsia  **Hemorragia del tracto**

          **Superior gastrointestinal,**

          **Ulceración de la boca,**

          **Gastritis, Distensión**

          **Abdominal, Enfermedad**

          **del reflujo**

          **gastroesofágico, Dolor**

          **bucal, Disfagia,**

          **Hemorragia rectal,** Dolor

          en el tracto inferior del

          Abdomen, Disestesia oral,

          Parestesia oral, Hipoestesia

          Oral, Molestia abdominal   
 *Trastornos*

          *Hepatobiliares*  -  **Alteración de la función**

          **hepática**   
 *Trastornos de la piel y*

          *del tejido subcutáneo*  Alopecia, Alteración

          ungueal  Hiperhidrosis, Rash

          Eritematosos, Urticaria,

          Sudores nocturnos   
 *Trastornos*

          *Musculoesqueléticos y*

          *del tejido conjuntivo*  Mialgia, Artralgia,

          Dolor en las

          extremidades  Dolor en la mandíbula,

          Espasmos musculares,

          Trismo, Debilidad

          mucular   
 *Trastornos renales y*

          *uinarios*  -  Hematuria, Proteinuria,

          Disminución del

          aclaramiento renal de

          creatinina, Disuria  Insuficiencia renal

          Aguda secundaria a

          deshidratación(rara) 
 *Trastornos generales y*

          *Alteraciones en el*

          *Lugar de la*

          *Administración*  Pirexia, Debilidad,

          +Letargia, Intolerancia

          a temperatura  Inflamación de la mucosa,

          Dolor en las extremidades,

          Dolor, Escalofríos, Dolor

          Torácico, Sintomatología

          Gripal, + Fiebre, Reacciones

          Relacionadas con la

          Perfusión, Reacción en

          lugar de la inyección,

          perfusión, Dolor en el lugar

          de la inyección   
 *Lesiones traumáticas,*

          *intoxicaciones y*

          *complicaciones de*

          *procedimientos*

          *terapéuticos*  -  Confusión   

+Para el cálculo de la frecuencia de cada RAM se tuvo en cuenta todos los grados. Para los términos

marcados con “+” el cálculo de la frecuencia se basó en las RAMs de grado 3-4. Las RAMs se han añadido en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación.

Descripción de las reacciones adversas relevantes

*Síndrome mano-pie (ver sección 4.4)*

Para la dosis de capecitabina de 1.250 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un brazo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la frecuencia fue del 63% .Para la dosis de capecitabina de 1000mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%.

En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2.066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina [IC del 95%: 201 - 288]. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1\* kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ?1).

Diarrea (ver sección 4.4)

Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en más del 50% de los  pacientes.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1\*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas.

*Cardiotoxicidad (ver sección 4.4)*

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos fase III y 5 ensayos fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de capecitabina en monoterapia las siguientes RAMs con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares.

*Encefalopatía*

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descrito anteriormente se asoció al uso de capecitabina en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%.

Exposición a comprimidos de capecitabina triturados o cortados:

Se han reportado las siguientes reacciones adversas al medicamento relacionadas con la exposición a comprimidos de capecitabina triturados o cortados: irritación ocular, inflamación ocular, erupción cutánea, dolor de cabeza, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)*

El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ?≥60 años tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionados con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ≥60 años tratados con capecitabina más docetaxel tuvieron asimismo más retiradas prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con pacientes <60 años.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento de la edad (incrementos de 10 años) con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

*Sexo*

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

*Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2, 4.4 y 5.2)*

El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, versus 41% en leves n=257 y 54% en moderados n=59, respectivamente) (ver sección 5.2). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.