El medicamento ERIBULINA EVER PHARMA 0,44 MG/ML SOLUCION INYECTABLE EFG con los principios activos ERIBULINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con Eribulina EVER Pharma son supresión de la médula ósea que se manifiesta como neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia con infecciones asociadas. También se ha notificado neuropatía periférica o empeoramiento de la neuropatía periférica ya existente. Las reacciones adversas notificadas incluyen toxicidades gastrointestinales, manifestadas como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen fatiga, alopecia, aumento de las enzimas hepáticas, septicemia y síndrome de dolor musculoesquelético.

Tabla de reacciones adversas

A menos que se indique otra cosa, la tabla muestra las incidencias de las reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas que recibieron la dosis recomendada en los estudios de fase II y fase III.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia. Se muestran las reacciones con la frecuencia total real y con la frecuencia de grado 3 o 4 cuando se produjeron reacciones de grado 3 o 4.

   **Clasificación por Órganos y Sistemas**  **Reacciones adversas – todos los grados** 
    
   **Muy frecuentes (Frecuencia %)**  **Frecuentes (Frecuencia %)**  **Poco frecuentes (Frecuencia %)**  **Raras o**

          **frecuencia no conocida** 
 **Infecciones e**    Infección de las vías  Septicemia (0,5 %)

          (G3/4: 0,5 %)ac

          Septicemia neutropénica (0,2 %) (G3/4:

          0,2 %)a

          Choque séptico (0,2 %)

          (G3/4:0,2 %)a   
 **infestaciones**  urinarias (8,5 %) (G3/4: 
   0,7 %) 
   Neumonía (1,6 %) 
   (G3/4: 1,0 %) 
   Candidiasis bucal 
   Herpes bucal 
   Infección de las vías 
   respiratorias altas 
   Nasofaringitis 
   Rinitis 
   Herpes zóster 
 **Trastornos de la**  Neutropenia (53,6 %)  Linfocitopenia (5,7 %)    \*Coagulación 
 **sangre y del sistema**  (G3/4: 46,0 %)  (G3/4: 2,1 %)  intravascular 
 **linfático**  Leucopenia (27,9 %)  Neutropenia febril  diseminadab 
   (G3/4: 17,0 %)

          Anemia (21,8 %)

          (G3/4: 3,0 %)  (4,5 %) (G3/4: 4,4 %)a

          Trombocitopenia

          (4,2 %) (G3/4: 0,7 %)   
 **Trastornos del**  Disminución del  Hipocaliemia (6,8 %)     
 **metabolismo y de la**  apetito (22,5 %)  (G3/4: 2,0 %) 
 **nutrición**  (G3/4: 0,7 %)d  Hipomagnesemia 
     (2,8 %) (G3/4: 0,3 %) 
     Deshidratación (2,8 %) 
     (G3/4: 0,5 %)d 
      
      
      
 **Trastornos psiquiátricos**    Insomnio Depresión     
 **Trastornos del**  Neuropatía periféricac  Disgeusia     
 **sistema nervioso**  (35,9 %) (G3/4:  Mareos (9,0 %) (G3/4: 
   7,3 %)  0,4 %)d 
   Cefalea (17,5 %)  Hipoestesia 
   (G3/4: 0,7 %)  Letargo 
     Neurotoxicidad 
 **Trastornos oculares**    Aumento del lagrimeo (5,8 %) (G3/4: 0,1 %)d

          Conjuntivitis     
 **Trastornos del oído y del laberinto**    Vértigo Acúfenos     
 **Trastornos cardiacos**    Taquicardia     
 **Trastornos vasculares**    Sofocos

          Embolia pulmonar (1,3 %) (G3/4: 1,1 %)a  Trombosis venosa profunda   
 **Trastornos**  Disnea (15,2 %)a

          (G3/4: 3,5 %)a

          Tos (15,0 %)

          (G3/4: 0,5 %)d  Dolor orofaríngeo  Enfermedad   
 **respiratorios,**  Epistaxis  pulmonar 
 **torácicos y**  Rinorrea  intersticial (0,2 %) 
 **mediastínicos**    (G3/4: 0,1 %) 

   **Clasificación por Órganos y Sistemas**  **Reacciones adversas – todos los grados** 
    
   **Muy frecuentes (Frecuencia %)**  **Frecuentes (Frecuencia %)**  **Poco frecuentes (Frecuencia %)**  **Raras o**

          **frecuencia no conocida** 
 **Trastornos gastrointestinales**  Náuseas (35,7 %)

          (G3/4: 1,1 %)d

          Estreñimiento (22,3 %)

          (G3/4: 0,7 %)d

          Diarrea (18,7 %)

          (G3/4: 0,8 %)

          Vómitos (18,1 %)

          (G3/4: 1,0 %)  Dolor abdominal Estomatitis (11,1 %)

          (G3/4: 1,0 %)d

          Sequedad de boca Dispepsia (6,5 %)

          (G3/4: 0,3 %)d

          Enfermedad por reflujo gastroesofágico Distensión abdominal  Úlceras bucales Pancreatitis   
 **Trastornos**    Aumento de aspartato  Hepatotoxicidad   
 **hepatobiliares**  aminotransferasa  (0,8 %) (G3/4: 
   (7,7 %) (G3/4: 1,4 %)d  0,6 %) 
   Aumento de alanina   
   aminotransferasa   
   (7,6 %) (G3/4: 1,9 %)d   
   Aumento de   
   gammaglutamil-   
   transferasa (1,7 %)   
   (G3/4: 0,9 %)d   
   Hiperbilirrubinemia   
   (1,4 %) (G3/4: 0,4 %)   
 **Trastornos de la piel**  Alopecia  Exantema (4,9 %)  Angioedema  \*\*Síndrome de 
 **y del tejido**    (G3/4: 0,1 %)    Stevens- 
 **subcutáneo**    Prurito (3,9 %)    Johnson/necrólisis 
     (G3/4: 0,1 %)d    epidérmica tóxicab 
     Trastorno de las uñas     
     Sudoración nocturna     
     Sequedad de piel     
     Eritema     
     Hiperhidrosis     
     Eritrodisestesia     
     palmoplantar     
     (1,0 %) (G3/4: 0,1 %)d     
 **Trastornos**  Artralgia y mialgia  Dolor óseo (6,7 %)     
 **musculoesqueléticos**  (20,4 %) (G3/4:  (G3/4: 1,2 %) 
 **y del tejido**  1,0 %)  Espasmos musculares 
 **conjuntivo**  Dolor de espalda  (5,3 %) (G3/4: 0,1 %)d 
   (12,8 %)  Dolor 
   (G3/4:1,5 %)  musculoesquelético 
   Dolor en las  Dolor torácico 
   extremidades  musculoesquelético 
   (10,0 %) (G3/4:  Debilidad muscular 
   0,7 %)d   
 **Trastornos renales y urinarios**    Disuria  Hematuria Proteinuria

          Fallo renal   
 **Trastornos generales**  Fatiga/astenia  Inflamación de las     
 **y alteraciones en el**  (53,2 %) (G3/4:  mucosas (6,4 %) (G3/4: 
 **lugar de**

          **administración**  7,7 %)

          Pirexia (21,8 %)

          (G3/4: 0,7 %)  0,9 %)d

          Edema periférico Dolor 
     Escalofríos 
     Dolor torácico 
     Enfermedad 
     seudogripal 

   **Clasificación por Órganos y Sistemas**  **Reacciones adversas – todos los grados** 
    
   **Muy frecuentes (Frecuencia %)**  **Frecuentes (Frecuencia %)**  **Poco frecuentes (Frecuencia %)**  **Raras o**

          **frecuencia no conocida** 
 **Exploraciones complementarias**  Reducción de peso (11,4 %) (G3/4:

          0,4 %)d       

a              Incluye acontecimientos de grado 5

b              De notificaciones espontáneas

c              Incluye términos preferentes de neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, polineuropatía,               parestesia, neuropatía sensorial periférica, neuropatía sensorial motora periférica y polineuropatía               desmielinizante

d              Ningún acontecimiento de grado 4

\*              Raras

\*\*              Frecuencia no conocida

En general, los perfiles de seguridad observados en las poblaciones de pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas fueron similares.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Neutropenia*

La neutropenia observada fue reversible y no acumulativa; el tiempo medio hasta el nivel más bajo fue de 13 días y el tiempo medio hasta la recuperación de la neutropenia severa (<0,5 x 109/l) fue de 8 días.

Los recuentos de neutrófilos <0,5 x 109/l que duraron más de 7 días ocurrieron en el 13 % de los pacientes con cáncer de mama tratados con eribulina en el estudio EMBRACE.

La neutropenia se notificó como acontecimiento adverso emergente del tratamiento (AAET) en 151/404 pacientes (37,4 % para todos los grados) de la población con sarcoma, frente a 902/1559 pacientes (57,9 % para todos los grados) de la población con cáncer de mama. Las

frecuencias combinadas de AAET y de anomalías analíticas en el recuento de neutrófilos agrupados en ambos grupos fueron de 307/404 (76,0 %) y 1314/1559 (84,3 %), respectivamente. La duración media del tratamiento fue de 12,0 semanas para los pacientes con sarcoma y de 15,9 semanas para los pacientes con cáncer de mama.

Se han notificado casos mortales de neutropenia febril, septicemia neutropénica, septicemia y choque séptico. De los 1963 pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas tratados con eribulina  a la dosis recomendada en los ensayos clínicos, ocurrió un acontecimiento mortal de septicemia neutropénica (0,1 %) y otro de neutropenia febril (0,1 %). Además, ocurrieron 3 acontecimientos mortales de septicemia (0,2 %) y uno de choque séptico (0,1 %). La neutropenia grave puede tratarse con G-CSF o equivalente a discreción del médico, de conformidad con las directrices relevantes. El 18 % y el 13 % de los pacientes tratados con eribulina recibieron G-CSF en los dos estudios de fase III  sobre cáncer de mama (estudios 305 y 301, respectivamente). En el estudio de fase III sobre sarcoma (estudio 309), un 26 % de los pacientes tratados con eribulina recibieron G-CSF.

La neutropenia dio lugar a la suspensión del tratamiento en <1 % de los pacientes que recibieron eribulina.

*Coagulación intravascular diseminada*

Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada asociados generalmente a neutropenia y/o sepsis.

*Neuropatía periférica*

Entre los 1559 pacientes con cáncer de mama, la reacción adversa más frecuente que dio lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina fue la neuropatía periférica (3,4 %). La mediana del tiempo hasta alcanzar neuropatía periférica de grado 2 fue de 12,6 semanas (después de 4 ciclos). De los

404 pacientes con sarcoma, 2 pacientes abandonaron el tratamiento con eribulina debido a la aparición de neuropatía periférica. La mediana del tiempo hasta alcanzar neuropatía periférica de grado 2 fue de 18,4 semanas.

  El desarrollo de neuropatía periférica de grado 3 o 4 se produjo en el 7,4 % de los pacientes con cáncer de mama y en el 3,5 % de los pacientes con sarcoma. En los ensayos clínicos, los pacientes con neuropatía preexistente tuvieron las mismas probabilidades de desarrollar síntomas nuevos o empeoramiento de los mismos que los que entraron en el estudio sin esta afección.

En los pacientes con cáncer de mama con neuropatía periférica de grado 1 o 2 preexistente, la frecuencia de neuropatía periférica de grado 3 emergente del tratamiento fue del 14 %.

*Hepatotoxicidad*

En algunos pacientes con valores de las enzimas hepáticas normales/anormales antes del tratamiento con eribulina, se notificaron aumentos de las enzimas hepáticas al comenzar el tratamiento con eribulina. Dichos aumentos parecieron ocurrir al inicio del tratamiento con eribulina en el ciclo 1–2 en la mayoría de estos pacientes y aunque se crea que probablemente sean un fenómeno de adaptación del hígado al tratamiento con eribulina y no un signo de toxicidad hepática significativa en la mayoría de los pacientes, también se ha notificado hepatotoxicidad.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

De los 1559 pacientes con cáncer de mama tratados con la dosis recomendada de eribulina,

283 pacientes (18,2 %) tenían ≥65 años. De los 404 pacientes con sarcoma, 90 pacientes (22,3 %) tratados con eribulina tenían ≥65 años. El perfil de seguridad de la eribulina en pacientes de edad avanzada (≥65 años) fue similar al de los pacientes que tenían <65 años excepto por la astenia/fatiga que mostró una tendencia al alza con la edad. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

*Pacientes con insuficiencia hepática*

Los pacientes con ALAT o ASAT >3 x LSN presentaron una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril. Aunque los datos son limitados, los pacientes con bilirrubina

>1,5 x LSN también presentan una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril (ver también secciones 4.2 y 5.2).

*Población pediátrica*

Se realizaron tres estudios en régimen abierto, los estudios 113, 213 y 223, en pacientes pediátricos con  tumores sólidos y linfomas recurrentes o resistentes al tratamiento, aunque se excluyeron los tumores del sistema nervioso central (SNC) (ver sección 5.1).

La seguridad de eribulina en monoterapia se evaluó en 43 pacientes pediátricos que recibieron hasta 1,58 mg/m2 los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días (estudios 113 y 223). La seguridad de eribulina en combinación con irinotecán también se evaluó en 40 pacientes pediátricos que recibieron 1,23 mg/m2 de eribulina los días 1 y 8 y 20 o 40 mg/m2 de irinotecán los días 1 y 5 de un ciclo de 21 días, o 100 o 125  mg/m2 los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días (estudio 213).

En el estudio 113 (fase I) las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron disminución del recuento de glóbulos blancos, disminución del recuento de linfocitos, anemia y disminución del recuento de neutrófilos.

En el estudio 213 (fase I/II) las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron neutropenia (fase I) y diarrea y disminución del recuento de neutrófilo (fase II).

En el estudio 223 (fase II) las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron disminución del recuento de neutrófilos, anemia y disminución del recuento de glóbulos blancos.

El perfil de seguridad de eribulina como monoterapia o en combinación con clorhidrato de irinotecán en esta población pediátrica coincidía con el perfil de seguridad conocido para cada medicamento del estudio  en la población adulta.

  Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es