El medicamento XALKORI 250 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos CRIZOTINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad en pacientes adultos con CPNM ALK‑positivo o ROS1‑positivo

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a XALKORI de 1 669 pacientes con CPNM avanzado ALK‑positivo que participaron en 2 estudios fase III aleatorizados (estudios 1007 y 1014) y en dos estudios de un único grupo de tratamiento (estudios 1001 y 1005), y de 53 pacientes con CPNM avanzado ROS1‑positivo que participaron en el estudio 1001 de un único grupo de tratamiento, con un total de 1 722 pacientes (ver sección 5.1). Estos pacientes recibieron una dosis oral inicial de 250 mg tomados dos veces al día de manera continua. En el estudio 1014, la mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 47 semanas para los pacientes del grupo de crizotinib (N = 171); la mediana de duración del tratamiento fue de 23 semanas para los pacientes que pasaron de estar en el grupo de quimioterapia a recibir tratamiento con crizotinib (N = 109). En el estudio 1007, la mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 48 semanas para los pacientes del grupo de crizotinib (N = 172). Para los pacientes con CPNM ALK-positivo en los estudios 1001 (N = 154) y 1005 (N = 1 063), la mediana de duración del tratamiento fue de 57 y 45 semanas, respectivamente. Para los pacientes con CPNM ROS1‑positivo en el estudio 1001 (N = 53), la mediana de duración del tratamiento fue de 101 semanas.

Las reacciones adversas de mayor gravedad en 1 722 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1‑positivo fueron hepatotoxicidad, EPI/neumonitis, neutropenia y prolongación del intervalo QT (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 25 %) en pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1‑positivo fueron trastornos de la visión, náuseas, diarrea, vómitos, edema, estreñimiento, elevación de las transaminasas, cansancio, disminución del apetito, mareo y neuropatía.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 3 %, frecuencia atribuible a cualquier causa) asociadas a la interrupción de la administración fueron neutropenia (11 %), elevación de las transaminasas (7 %), vómitos (5 %) y náuseas (4 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 3 %, frecuencia atribuible a cualquier causa) asociadas a reducciones de la dosis fueron elevación de las transaminasas (4 %) y neutropenia (3 %). En 302 (18 %) pacientes se produjeron reacciones adversas atribuibles a cualquier causa y asociadas a la suspensión permanente del tratamiento, siendo las más frecuentes (≥ 1 %) EPI (1 %) y elevación de las transaminasas (1 %).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 9 se presentan las reacciones adversas notificadas en 1 722 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1‑positivo que recibieron crizotinib en 2 estudios en fase III aleatorizados (estudios 1007 y 1014) y en 2 estudios clínicos de un único grupo de tratamiento (estudios 1001 y 1005) (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas enumeradas en la tabla 9 se presentan por categorías según clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia, definidas mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden decreciente de gravedad.
**Tabla** **** **9.** **** **Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con crizotinib para CPNM (N** **** **=** **** **1** **** **722)**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**

            ****  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropeniaa (22 %)

            Anemiab (15 %)

            Leucopeniac (15 %)     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Disminución del apetito (30 %)  Hipofosfatemia (6 %)   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Neuropatíad (25 %)

            Disgeusia (21 %)     
 **Trastornos oculares**  Trastornos de la visióne (63 %)     
 **Trastornos cardiacos**  Mareof (26 %)

            Bradicardiag (13 %)  Insuficiencia cardiacah (1 %)

            Prolongación del intervalo electrocardiográfico QT (4 %)

            Síncope (3 %)   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**    Enfermedad pulmonar intersticiali (3 %)   
 **Trastornos gastrointestinales**  Vómitos (51 %)

            Diarrea (54 %)

            Náuseas (57 %)

            Estreñimiento (43 %)

            Dolor abdominalj (21 %)  Esofagitisk (2 %)

            Dispepsia (8 %)  Perforación gastrointestinal1 (< 1 %) 
 **Trastornos hepatobiliares**  Elevación de las transaminasasm (32 %)  Aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea (7 %)  Insuficiencia hepática (< 1 %) 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Erupción (13 %)    Fotosensibilidad (< 1 %) 
 **Trastornos renales y urinarios**    Quiste renaln (3 %)

            Aumento de la creatinina en sangreo (8 %)  Insuficiencia renal aguda (< 1 %)

            Insuficiencia renal (< 1 %) 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Edemap (47 %)

            Cansancio (30 %)     
 **Exploraciones complementarias**    Disminución de la testosterona en sangreq (2 %)  Creatinfosfoquinasa en sangre elevada (< 1 %)\* 

Los términos que representan el mismo concepto o afección médica se agrupan y presentan como una única reacción adversa medicamentosa en la tabla 9. Los términos presentados en el estudio hasta la fecha de corte de datos y que contribuyen a la reacción adversa medicamentosa pertinente se indican entre paréntesis, como se indica más abajo.

\* La creatinfosfoquinasa no fue una prueba analítica estándar en los ensayos clínicos.

a. Neutropenia (neutropenia febril, neutropenia, recuento disminuido de neutrófilos).

b. Anemia (anemia, hemoglobina disminuida, anemia hipocrómica).

c. Leucopenia (leucopenia, recuento disminuido de leucocitos).

d. Neuropatía, (sensación de ardor, disestesia, hormigueo, alteración de la marcha, hiperestesia, hipoestesia, hipotonía, disfunción motora, atrofia muscular, pérdida de fuerza muscular, neuralgia, neuritis, neuropatía periférica, neurotoxicidad, parestesia, neuropatía periférica motora, neuropatía sensoriomotora periférica, neuropatía sensitivo periférica, parálisis del nervio peroneo, polineuropatía, alteración sensitiva, sensación de ardor en piel).

e. Trastornos de la visión (diplopía, visión con efecto de halo, fotofobia, fotopsia, visión borrosa, agudeza visual disminuida, claridad visual, alteración visual, perseveración visual, moscas volantes).

f. Mareo (alteración del equilibrio, mareo, mareo postural, presíncope).

g. Bradicardia (bradicardia, frecuencia cardiaca disminuida, bradicardia sinusal).

h. Insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia ventricular izquierda, edema pulmonar). En los estudios clínicos (n = 1 722), 19 (1,1 %) pacientes en tratamiento con crizotinib presentaron algún grado de insuficiencia cardiaca, 8 (0,5 %) pacientes presentaron grado 3 o 4, y en 3 (0,2 %) pacientes el desenlace fue mortal.

i. Enfermedad pulmonar intersticial (síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, alveolitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis).

j. Dolor abdominal (molestia abdominal, dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen, dolor a la palpación abdominal).

k. Esofagitis (esofagitis, úlcera esofágica).

l. Perforación gastrointestinal (perforación gastrointestinal, perforación intestinal, perforación del intestino grueso).

m. Elevación de las transaminasas (aumento de la alanino aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, gamma glutamiltransferasa elevada, aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal, prueba anormal de función hepática, transaminasas elevadas).

n. Quiste renal (absceso renal, quiste renal, hemorragia de quiste renal, infección de un quiste renal).

o. Aumento de la creatinina en sangre (aumento de la creatinina en sangre, disminución del aclaramiento renal de la creatinina).

p. Edema (edema facial, edema generalizado, hinchazón local, edema localizado, edema, edema periférico, edema periorbital).

q. Disminución de la testosterona en sangre (disminución de la testosterona en sangre, hipogonadismo, hipogonadismo secundario).

Resumen del perfil de seguridad en pacientes pediátricos

La población de análisis de seguridad para 110 pacientes pediátricos con todos los tipos de tumores (de 1 a < 18 años de edad), que incluyó a 41 pacientes con LACG sistémico en recaída o refractario ALK‑positivo o con TMI irresecable recurrente o refractario ALK‑positivo, se basa en pacientes que recibieron crizotinib en 2 estudios de un único grupo, el estudio 0912 (n = 36) y el estudio 1013 (n = 5). En el estudio 0912, los pacientes recibieron crizotinib a una dosis inicial de 100 mg/m2, 130 mg/m2, 165 mg/m2, 215 mg/m2, 280 mg/m2 o 365 mg/m2 dos veces al día. En el estudio 1013, se administró crizotinib a una dosis inicial de 250 mg dos veces al día. Hubo una población total de 25 pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo de 3 a < 18 años de edad y 16 pacientes pediátricos con TMI ALK‑positivo de 2 a < 18 años de edad. La experiencia sobre el uso de crizotinib en pacientes pediátricos en los distintos subgrupos (edad, sexo y raza) es limitada y no permite extraer conclusiones definitivas. Los perfiles de seguridad fueron homogéneos en los subgrupos de edad, sexo y raza, aunque hubo ligeras diferencias en las frecuencias de las reacciones adversas dentro de cada subgrupo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) notificadas en todos los subgrupos (edad, sexo y raza) fueron elevación de las transaminasas, vómitos, neutropenia, náuseas, diarrea y leucopenia. La reacción adversa grave más frecuente (90 %) fue la neutropenia.

La mediana de duración del tratamiento para pacientes pediátricos con todos los tipos de tumores fue de 2,8 meses. La suspensión permanente del tratamiento debido a un acontecimiento adverso se produjo en 11 (10 %) pacientes. Se produjeron interrupciones y reducciones de dosis en 47 (43 %) y 15 (14 %) pacientes , respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (> 60 %) fueron elevación de las transaminasas, vómitos, neutropenia, náuseas, diarrea y leucopenia. La reacción adversa de grado 3 o 4 más frecuente (≥ 40 %) fue la neutropenia.

La mediana de duración del tratamiento para pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo fue de 5,1 meses. La suspensión permanente del tratamiento debido a un acontecimiento adverso se produjo en 1 (4 %) paciente. Once de los 25 (44 %) pacientes con LACG ALK‑positivo suspendieron permanentemente el tratamiento con crizotinib debido a que posteriormente se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Se produjeron interrupciones y reducciones de dosis en 17 (68 %) y 4 (16 %) pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) fueron diarrea, vómitos, elevación de las transaminasas, neutropenia, leucopenia y náuseas. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes (≥ 40 %) fueron neutropenia, leucopenia y linfopenia.

La mediana de duración del tratamiento para pacientes pediátricos con TMI ALK‑positivo fue de 21,8 meses. La suspensión permanente del tratamiento debido a un acontecimiento adverso se produjo en 4 (25 %) pacientes. Se produjeron interrupciones y reducciones de dosis en 12 (75 %) y 4 (25 %) pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) fueron neutropenia, náuseas y vómitos. La reacción adversa de grado 3 o 4 más frecuente (≥ 40 %) fue la neutropenia.

El perfil de seguridad de crizotinib en pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o con TMI ALK‑positivo fue generalmente homogéneo con el establecido previamente en adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo, con algunas variaciones en las frecuencias. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 de neutropenia, leucopenia y diarrea se notificaron con mayor frecuencia (diferencia de ≥ 10 %) en pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo que en pacientes adultos con CPNM ALK‑positivo o ROS1‑positivo. La edad, las enfermedades concurrentes y las afecciones subyacentes son distintas en estas 2 poblaciones, lo que podría explicar las diferencias en las frecuencias.

Las reacciones adversas para pacientes pediátricos con todos los tipos de tumores enumeradas en la tabla 10 se presentan según clasificación por órganos y sistemas y por categorías de frecuencia, definidas mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **10.** **** **Reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos (N** **** **=** **** **110)**

 ****  **Todos los tipos de tumores**

            (N = 110) 
    
 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropeniaa (71 %)

            Leucopeniab (63 %)

            Anemiac (52 %)

            Trombocitopeniad (21 %)   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Hipofosfatemia (30 %)

            Disminución del apetito (39 %)   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Neuropatíae (26 %)

            Disgeusia (10 %)   
 **Trastornos oculares**  Trastornos de la visiónf (44 %)   
 **Trastornos cardiacos**  Bradicardiag (14 %)

            Mareo (16 %)  Prolongación del intervalo electrocardiográfico QT (4 %) 
 **Trastornos gastrointestinales**  Vómitos (77 %)

            Diarrea (69 %)

            Náuseas (71 %)

            Estreñimiento (31 %)

            Dispepsia (10 %)

            Dolor abdominalh (43 %)  Esofagitis (4 %) 
 **Trastornos hepatobiliares**  Elevación de las transaminasasi (87 %)

            Aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea (19 %)   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Erupción (3 %) 
 **Trastornos renales y urinarios**  Aumento de la creatinina en sangre (45 %)   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Edemaj (20 %)

            Fatiga (46 %)   
 Fecha de corte de datos: 3 de septiembre de 2019.

            Los términos que representan el mismo concepto o afección médica se agrupan y presentan como una única reacción adversa medicamentosa en la tabla 10. Los términos presentados en el estudio hasta la fecha de corte de datos y que contribuyen a la reacción adversa medicamentosa pertinente se indican entre paréntesis, como se indica más abajo.

            a. Neutropenia (neutropenia febril, neutropenia, recuento disminuido de neutrófilos).

            b. Leucopenia (leucopenia, recuento disminuido de leucocitos).

            c. Anemia (anemia, anemia macrocítica, anemia megaloblástica, hemoglobina, hemoglobina disminuida, anemia hipercrómica, anemia hipocrómica, anemia hipoplásica, anemia microcítica, anemia normocítica normocrómica).

            d. Trombocitopenia (disminución del recuento de plaquetas, trombocitopenia)

            e. Neuropatía, (sensación de ardor, alteración de la marcha, debilidad muscular, parestesia, neuropatía periférica motora, neuropatía sensoriomotora periférica).

            f. Trastornos de la visión (fotofobia, fotopsia, visión borrosa, agudeza visual disminuida, alteración visual, miodesopsias o moscas volantes).

            g. Bradicardia (bradicardia, bradicardia sinusal).

            h. Dolor abdominal (molestia abdominal, dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen, dolor a la palpación abdominal).

            i. Elevación de las transaminasas (aumento de la alanino aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la gamma glutamiltransferasa).

            j. Edema (edema facial, edema localizado, edema periférico, edema periorbital). 

Aunque no todas las reacciones adversas identificadas en la población adulta se han observado en los ensayos clínicos con pacientes pediátricos, se deben considerar las mismas reacciones adversas en ambas poblaciones de pacientes. Las mismas advertencias y precauciones para los pacientes adultos también se deben considerar para los pacientes pediátricos.

Descripción de determinadas reacciones adversas

*Hepatotoxicidad*

Se debe monitorizar la aparición de hepatotoxicidad en los pacientes y tratarlos como se recomienda en las secciones 4.2 y 4.4.

Pacientes adultos con CPNM

Se produjeron casos de hepatotoxicidad inducida por el medicamento con desenlace mortal en el 0,1 % de los 1 722 pacientes adultos con CPNM tratados con crizotinib en estudios clínicos. En menos del 1 % de los pacientes tratados con crizotinib se han observado elevaciones concomitantes de la ALT y/o la AST ≥ 3 veces el LSN y de la bilirrubina total ≥ 2 veces el LSN sin elevaciones significativas de la fosfatasa alcalina (≤ 2 veces el LSN).

Se observaron elevaciones de la ALT o la AST a grado 3 o 4 en 187 (11 %) y 95 (6 %) pacientes adultos, respectivamente. Diecisiete (1 %) pacientes precisaron una suspensión permanente del tratamiento asociada a la elevación de las transaminasas, lo que sugiere que dichos acontecimientos pudieron tratarse, en general, mediante las modificaciones de la dosis definidas en la tabla 4 (ver sección 4.2). En el estudio 1014 de fase III aleatorizado se observaron elevaciones de la ALT o la AST a grado 3 o 4 en el 15 % y el 8 % de los pacientes tratados con crizotinib frente al 2 % y el 1 % de los pacientes que recibieron quimioterapia. En el estudio 1007 de fase III aleatorizado se observaron elevaciones de la ALT o la AST a grado 3 o 4 en el 18 % y el 9 % de los pacientes que recibieron crizotinib y en el 5 % y < 1 % de los pacientes que recibieron quimioterapia.

En general, las elevaciones de las transaminasas se produjeron en los 2 primeros meses de tratamiento. En los estudios con crizotinib en pacientes adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1‑positivo, la mediana de tiempo hasta la aparición de las elevaciones de las transaminasas de grado 1 o 2 fue de 23 días. La mediana de tiempo hasta la aparición de las elevaciones de las transaminasas de grado 3 o 4 fue de 43 días.

Las elevaciones de las transaminasas de grado 3 y 4 generalmente fueron reversibles con la interrupción del tratamiento. En los estudios con crizotinib en pacientes adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1‑positivo (N = 1 722), se produjeron reducciones de la dosis asociadas con las elevaciones de las transaminasas en 76 (4 %) pacientes. Diecisiete (1 %) pacientes precisaron la suspensión permanente del tratamiento.

Pacientes pediátricos

En estudios clínicos de 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores tratados con crizotinib, el 70 % y el 75 % de los pacientes sufrieron aumentos de AST y ALT, respectivamente, con aumentos de grado 3 y 4 en el 7 % y el 6 % de los pacientes, respectivamente.

*Efectos gastrointestinales*

El tratamiento de apoyo debe incluir el uso de antieméticos. Para obtener información adicional sobre el tratamiento de apoyo para pacientes pediátricos, ver sección 4.4.

Pacientes adultos con CPNM

Los acontecimientos gastrointestinales atribuibles a cualquier causa comunicados con mayor frecuencia en pacientes adultos con CPNM ALK‑positivo o ROS1‑positivo fueron náuseas (57 %), diarrea (54 %), vómitos (51 %) y estreñimiento (43 %). La mayoría de los acontecimientos fueron de gravedad leve a moderada. La mediana de tiempo hasta la aparición de náuseas y vómitos fue de 3 días y estos acontecimientos disminuyeron en frecuencia 3 semanas más tarde. La mediana de tiempo hasta la aparición de diarrea y estreñimiento fue de 13 y 17 días, respectivamente. El tratamiento de soporte para la diarrea y el estreñimiento debe incluir el uso de antidiarreicos y laxantes convencionales, respectivamente.

En estudios clínicos de pacientes adultos con CPNM tratados con crizotinib se han notificado casos de perforación gastrointestinal. Se han notificado casos de perforación gastrointestinal con desenlace mortal durante el uso de crizotinib tras su comercialización (ver sección 4.4).

Pacientes pediátricos

En los ensayos clínicos, los acontecimientos gastrointestinales atribuibles a cualquier causa notificados con mayor frecuencia en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores tratados con crizotinib fueron vómitos (77 %), diarrea (69 %), náuseas (71 %), dolor abdominal (43 %) y estreñimiento (31 %). Para aquellos pacientes con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo tratados con crizotinib, los acontecimientos gastrointestinales atribuibles a cualquier causa notificados con mayor frecuencia fueron vómitos (95 %), diarrea (85 %), náuseas (83 %), dolor abdominal (54 %) y estreñimiento (34 %) (ver sección 4.4). Crizotinib puede provocar toxicidades gastrointestinales graves en pacientes pediátricos con LACG o TMI (ver sección 4.4).

*Prolongación del intervalo*  *QT*

La prolongación del intervalo QT puede dar lugar a arritmias y es un factor de riesgo de muerte súbita. La prolongación del intervalo QT puede manifestarse clínicamente como bradicardia, mareo y síncope. Las alteraciones electrolíticas, la deshidratación y la bradicardia pueden además aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc y, por lo tanto, se recomienda un control periódico del electrocardiograma y de los niveles de electrolitos en pacientes con toxicidad gastrointestinal (ver sección 4.4).

Pacientes adultos con CPNM

En los estudios en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo se registró un QTcF (QT corregido mediante el método de Fridericia) ≥ 500 ms en 34 (2,1 %) de 1 619 pacientes con al menos una evaluación electrocardiográfica posbasal, y se observó un aumento máximo en el QTcF ≥ 60 ms en relación con el momento basal en 79 (5,0 %) de 1 585 pacientes con una evaluación electrocardiográfica basal y al menos una evaluación posbasal. Se notificó una prolongación del intervalo electrocardiográfico QT de grado 3 o 4 atribuible a cualquier causa en 27 (1,6 %) de 1 722 pacientes (ver secciones 4.2, 4.4, 4.5 y 5.2).

En un subestudio electrocardiográfico con un solo grupo en pacientes adultos (ver sección 5.2) en el que se emplearon mediciones electrocardiográficas manuales con enmascaramiento, 11 (21 %) pacientes presentaron un aumento del valor del QTcF ≥ 30 y < 60 ms en relación con el momento basal y 1 (2 %) paciente presentó un aumento del valor del QTcF ≥ 60 ms en relación con el momento basal. Ningún paciente presentó un QTcF máximo ≥ 480 ms. El análisis de tendencia central indicó que el mayor cambio promedio desde el momento basal en el QTcF fue de 12,3 ms (IC del 95 % 5,1 ‑ 19,5 ms media de mínimos cuadrados [MC] a partir del análisis de la varianza [ANOVA]) y se produjo 6 horas después de la administración de la dosis el día 1 del ciclo 2. Todos los límites superiores del IC del 90 % para el cambio promedio de MC en el QTcF en relación con el momento basal en todos los puntos temporales del día 1 del ciclo 2 fueron < 20 ms.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificó prolongación del intervalo electrocardiográfico QT en el 4 % de los pacientes.

*Bradicardia*

Debe evaluarse cuidadosamente el empleo de medicamentos concomitantes asociados con la bradicardia. Los pacientes que padezcan bradicardia sintomática deben recibir el tratamiento recomendado en las secciones Modificación de la dosis y Advertencias y precauciones (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Pacientes adultos con CPNM

En los estudios con crizotinib en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo, 219 (13 %) de 1 722 pacientes tratados con crizotinib presentaron bradicardia atribuible a cualquier causa. La mayoría de los acontecimientos fueron de gravedad leve. Un total de 259 (16 %) de 1 666 pacientes con al menos 1 evaluación posbasal de las constantes vitales presentaron una frecuencia cardiaca < 50 lpm.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificó bradicardia atribuible a cualquier causa en el 14 % de los pacientes, incluida bradicardia de grado 3 en el 1 % de los pacientes.

*Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis*

Se debe controlar a los pacientes con síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis. Se deben excluir otras causas posibles de EPI/neumonitis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes adultos con CPNM

Los pacientes en tratamiento con crizotinib pueden presentar EPI/neumonitis de carácter grave, potencialmente mortal o mortal. En los estudios en pacientes adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1‑positivo (N = 1 722), 50 (3 %) pacientes tratados con crizotinib presentaron EPI atribuible a cualquier causa y de cualquier grado, incluyendo 18 (1 %) pacientes con grado 3 o 4, y 8 pacientes (< 1 %)  con desenlace mortal. De acuerdo con la evaluación del Comité de Revisión Independiente de pacientes con CPNM ALK-positivo (N = 1 669), 20 (1,2 %) pacientes presentaron EPI/neumonitis, incluyendo 10 pacientes (< 1 %)  con desenlace mortal. Por lo general, dichos casos se produjeron en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento.

Pacientes pediátricos

Se notificó EPI/neumonitis en estudios clínicos con crizotinib en pacientes pediátricos con varios tipos de tumores en 1 paciente (1 %), que fue neumonitis de grado 1.

*Efectos sobre la visión*

Se recomienda una evaluación oftalmológica si el trastorno de la visión persiste o empeora. Se deben obtener exámenes oftalmológicos basales y de seguimiento para pacientes pediátricos (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes adultos con CPNM

En los estudios clínicos con crizotinib en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1‑positivo (N = 1 722), se ha notificado defecto del campo visual de grado 4 con pérdida de visión en 4 (0,2 %) pacientes. La atrofia óptica y el trastorno del nervio óptico se han identificado como causas potenciales de la pérdida de visión (ver sección 4.4).

De 1 722 pacientes adultos tratados con crizotinib, 1 084 (63 %) presentaron trastornos de la visión, de todos los grados y atribuibles a cualquier causa, de los cuales los más frecuentes fueron alteración visual, fotopsia, visión borrosa y moscas volantes. De 1 084 pacientes que presentaron trastornos de la visión, el 95 % presentaron acontecimientos de carácter leve. A 7 (0,4 %) pacientes se les suspendió temporalmente el tratamiento y a 2 (0,1 %) se les redujo la dosis debido a la alteración de la visión. No se produjeron suspensiones permanentes asociadas a la alteración de la visión en ninguno de los 1 722 pacientes tratados con crizotinib.

De acuerdo con el Cuestionario de Evaluación de los Síntomas Visuales (VSAQ-ALK), los pacientes adultos tratados con crizotinib en el estudio 1007 y el estudio 1014 notificaron una incidencia de alteraciones visuales mayor que la notificada por los pacientes tratados con quimioterapia. Por lo general, la aparición de trastornos de la visión comenzó en la primera semana de la administración del medicamento. La mayoría de los pacientes del grupo de crizotinib de los estudios 1007 y 1014 en fase III aleatorizados (> 50 %) notificó alteraciones visuales, que se produjeron con una frecuencia de entre 4 y 7 días a la semana, tuvieron una duración de hasta 1 minuto y tuvieron un impacto leve o nulo (puntuaciones de entre 0 y 3 de una puntuación máxima de 10) en las actividades cotidianas, según lo recogido en el cuestionario VSAQ-ALK.

Se realizó un subestudio oftalmológico, en el que se emplearon evaluaciones oftalmológicas específicas en puntos temporales especificados, en 54 pacientes adultos con CPNM que recibieron crizotinib 250 mg dos veces al día. Treinta y ocho (70,4 %) de los 54 pacientes presentaron un acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento y atribuible a cualquier causa perteneciente a la clase de órganos y sistemas de trastornos oculares, treinta de los cuales tenían una exploración oftalmológica. De estos treinta pacientes, en 14 (36,8 %) de ellos se notificó una anormalidad oftalmológica de cualquier tipo y en 16 (42,1 %) no se observó ningún hallazgo oftalmológico. Los hallazgos más frecuentes estaban relacionados con la biomicroscopia con lámpara de hendidura (21,1 %), la fundoscopia (15,8 %) y la agudeza visual (13,2 %). En muchos pacientes se observaron anormalidades oftalmológicas preexistentes y trastornos médicos concomitantes que podrían coadyuvar a los hallazgos oculares, por lo que no se ha podido establecer una relación causal concluyente con crizotinib. No se observaron hallazgos relacionados con el recuento de células en el humor acuoso ni con el examen de la turbidez del humor acuoso de la cámara anterior. Ninguna de las alteraciones visuales asociadas a crizotinib pareció guardar relación con cambios en la mejor agudeza visual corregida, el vítreo, la retina ni el nervio óptico.

En pacientes adultos con una nueva aparición de pérdida de visión de grado 4, se debe interrumpir el tratamiento con crizotinib y se debe llevar a cabo una evaluación oftalmológica.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificaron trastornos de la visión en 48 (44 %) pacientes. Los síntomas visuales más frecuentes fueron visión borrosa (20 %) y alteraciones visuales (11 %).

En los estudios clínicos con crizotinib en 41 pacientes con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo, se notificaron trastornos de la visión en 25 (61 %) pacientes. De estos pacientes pediátricos que presentaron trastornos visuales, un paciente con TMI presentó un trastorno del nervio óptico miópico de grado 3, que estaba presente como grado 1 en el momento basal. Los síntomas visuales más frecuentes fueron visión borrosa (24 %), trastorno visual (20 %), fotopsia (17 %) y moscas volantes (15 %). Todos fueron de grado 1 o 2.

*Efectos en el sistema nervioso*

Pacientes adultos con CPNM

Cuatrocientos treinta y cinco (25 %) de 1 722 pacientes adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo tratados con crizotinib presentaron neuropatía atribuible a cualquier causa, tal y como se define en la tabla 9. En estos estudios también se notificó como muy frecuente disgeusia, principalmente con gravedad de grado 1.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificaron neuropatía y disgeusia en el 26 % y el 9 % de los pacientes, respectivamente.

*Quiste renal*

En el caso de los pacientes que presenten quistes renales, deberá considerarse una monitorización periódica con técnicas de diagnóstico por la imagen y análisis de orina.

Pacientes adultos con CPNM

Cincuenta y dos (3 %) de 1 722 pacientes adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo tratados con crizotinib presentaron quistes renales complejos atribuibles a cualquier causa. En algunos pacientes se observó invasión quística local fuera del riñón.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, no se notificaron quistes renales.

*Neutropenia y leucopenia*

Se deben realizar hemogramas completos, incluidos los recuentos diferenciales de leucocitos, según lo indicado clínicamente, y repetir las pruebas con mayor frecuencia si se observan anomalías de grado 3 o 4 o si se produce fiebre o infección (ver sección 4.2). Para los pacientes que presenten alteraciones del hemograma, ver sección 4.2.

Pacientes adultos con CPNM

En los estudios en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1‑positivo (N = 1 722) se observó neutropenia de grado 3 o 4 en 212 (12 %) pacientes tratados con crizotinib. La mediana de tiempo hasta la aparición de neutropenia de cualquier grado fue de 89 días. La neutropenia se asoció a una reducción de la dosis o a una suspensión permanente del tratamiento en el 3 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. Menos del 0,5 % de los pacientes presentó neutropenia febril en los estudios clínicos con crizotinib.

En los estudios en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1‑positivo (N = 1 722) se observó leucopenia de grado 3 o 4 en 48 (3 %) pacientes tratados con crizotinib. La mediana de tiempo hasta la aparición de leucopenia de cualquier grado fue de 85 días. La leucopenia se asoció a una reducción de la dosis en < 0,5 % de los pacientes y ningún paciente sufrió una suspensión permanente del tratamiento debido a la leucopenia.

En los estudios clínicos con crizotinib en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1‑positivo se observaron disminuciones en los leucocitos y los neutrófilos de grado 3 o 4 con frecuencias del 4 % y del 13 %, respectivamente.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificó neutropenia en el 71 % de los pacientes, incluida neutropenia de grado 3 o 4 observada en 58 (53 %) pacientes. Cuatro pacientes (3,6 %) presentaron neutropenia febril. Se notificó leucopenia en el 63 % de los pacientes, incluida leucopenia de grado 3 o 4 observada en 18 (16 %) pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaram.es/).