El medicamento PACLITAXEL AUROVITAS 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos PACLITAXEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
A menos que se indique lo contrario, las reacciones adversas que se describen a continuación se refieren a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes que padecían tumores sólidos y que fueron tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades observadas se ha visto claramente influenciada por la edad.

En dos (<1%) pacientes tratados con paclitaxel presentaron una*reacción de hipersensibilidad significativa***,** potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió tratamiento, broncodilatador o urticaria generalizada). El 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos) presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y erupción, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar el tratamiento con paclitaxel.

La reacción adversa más frecuentemente significativa fue la *mielosupresión***.** Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (<500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante ≥ 7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas <50.000/mm3. Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

*Neurotoxicidad*, fundamentalmente *neuropatía periférica* fue más frecuente y grave con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% grave) que con 135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% grave) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con un aumento de la exposición a paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas derivadas de la administración de otros tratamientos, no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó *artralgia* o *mialgia* y en el 13% de ellos fue grave.

*Reacciones en el lugar de la inyección* durante la administración intravenosa produciendo edema localizado, dolor, eritema e induración; y en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

En algunos casos, la aparición de la reacción en el lugar de inyección se produjo durante una perfusión prolongada o se retrasó de una semana a 10 días.

Alopecia: Se observó alopecia en el 87%de los pacientes tratados con paclitaxel, que fue de inicio repentino. Se prevé una pérdida de cabello pronunciada del ≥50% en la mayoría de los pacientes que experimenten alopecia.

Además, se ha demostrado que las neuropatías periféricas pueden persistir durante más de 6 meses tras la interrupción de paclitaxel.

Se ha notificado *coagulación intravascular diseminada* (CID), a menudo asociada con septicemia o fallo multiorgánico.

En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas asociadas con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica (812 pacientes tratados en estudios clínicos) y las reacciones adversas de la experiencia postcomercialización. Las últimas se pueden atribuir a paclitaxel independientemente de la pauta de tratamiento.

\*Tal como se indica en la vigilancia post-comercialización de paclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 **Infecciones e infestaciones:**  *Muy frecuente*: infección (principalmente infecciones del tracto urinario y del tracto respiratorio superior) con casos notificados de desenlace fatal

           

          *Poco frecuente:* shock séptico

           

          *Rara*: neumonía\*, peritonitis\*, sepsis\* 
    
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático:**  *Muy frecuente*: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragias.

           

          *Rara:* neutropenia febril\*

           

          *Muy rara*: leucemia mieloide aguda\*, síndrome mielodisplásico\* 
 **Trastornos del sistema inmunológico:**  *Muy frecuente:* reacciones de hipersensibilidad menores (principalmente rubor y rash)

           

          *Poco frecuente:* reacciones de hipersensibilidad significativas precisando tratamiento (hipotensión, enema angioneurótico, distrés respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor en el pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades diaforesis e hipertensión)

           

          *Rara*: reacciones anafilácticas\*

           

          *Muy rara*: shock anafiláctico\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición:**  *Muy rara*: anorexia\*

           

          *Frecuencia no conocida*: síndrome de lisis tumoral\* 
 **Trastornos psiquiátricos:**  *Muy rara*: estado de confusión\* 
 **Trastornos del sistema nervioso:**  *Muy frecuente:* neurotoxicidad (principalmente neuropatía periférica)\*†

           

          *Rara*: neuropatía motora (con el resultado de debilidad distal motora)\*

           

          *Muy rara*: ataques epilépticos\*, neuropatía autónoma (con el resultado de íleo paralítico e hipotensión ortostática)\*, encefalopatía\*, convulsiones\*, mareos\*, ataxia\*, dolor de cabeza\* 
 **Trastornos oculares:**  *Muy rara:* alteraciones visuales y/o del nervio óptico (escotomas centellantes)\*, especialmente en pacientes que habían recibido dosis superiores a las recomendadas

           

          *Frecuencia no conocida*: edema macular\*, fotopsia\*, miodesopsia vítrea\* 
 **Trastornos del oído y del laberinto:**  *Muy rara*: pérdida de audición\*, ototoxicidad\*, tinnitus, vértigo\* 
 **Trastornos cardiacos:**  *Frecuente:* bradicardia

           

          *Poco frecuente:* infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia asintomática ventricular, taquicardia con bigeminismo.

           

          *Rara*: insuficiencia cardiaca

           

          *Muy rara*: fibrilación auricular\*, taquicardia supraventricular\* 
 **Trastornos vasculares:**  *Muy frecuente:* hipotensión

           

          *Poco frecuente*: trombosis*,* hipertensión, tromboflebitis

           

          *Muy rara*: shock\*

           

          *Frecuencia no conocida*: flebitis\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  *Rara*: insuficiencia respiratoria\*, embolia pulmonar\*, fibrosis pulmonar\*, neumonía intersticial\*, disnea, derrame pleural.

           

          *Muy rara*: tos\* 
 **Trastornos gastrointestinales:**  *Muy frecuente:* diarrea, vómitos, náuseas, mucositis

           

          *Rara*: obstrucción intestinal\*, perforación intestinal\*, colitis isquémica\*, pancreatitis\*

           

          *Muy rara*: trombosis mesentérica\*, colitis pseudomembranosa\*, colitis neutropénica\*, ascitis\*, esofagitis\*, estreñimiento\* 
 **Trastornos hepatobiliares:**  *Muy rara*: necrosis hepática\*, encefalopatía hepática\* (ambas con notificaciones de casos con desenlace fatal) 
 **Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:**  *Muy frecuente*: alopecia

           

          *Frecuente*: alteraciones leves y transitorias de las uñas y de la piel.

           

          *Rara*: prurito\*, erupción cutánea\*, eritema\*

           

          *Muy rara*: síndrome de Stevens-Johnson\*, necrólisis epidérmica\*, eritema multiforme\*, dermatitis exfoliativa\*, urticaria\*, onicólisis\* (los pacientes en tratamiento deben protegerse las manos y los pies del sol).

           

          *Frecuencia no conocida*: escleroderma\*, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:**  *Muy frecuente:* artralgia, mialgia

           

          *Frecuencia no conocida*: lupus eritematoso sistémico\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:**  *Frecuente:* reacciones en el lugar de la inyección (incluye edema localizado, dolor, eritema, induración, en ocasiones extravasación puede causar celulitas, fibrosis y necrosis de la piel).

           

          *Rara*: pirexia\*, deshidratación\*, astenia\*, enema\*, malestar\* 
 **Exploraciones complementarias:**  *Frecuente:* elevación importante de AST (SGOT), elevación importante de fosfatasa alcalina

           

          *Poco frecuente*: elevación importante de bilirrubina

           

          *Rara:* aumento de la creatinina en sangre\* 

\*† Puede persistir durante más de 6 meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamientos coadyuvantes a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sin embargo, la frecuencia de estas reacciones fue la habitual con el uso de paclitaxel como agente único, tal como se indica anteriormente.

*Tratamiento combinado*

La siguiente exposición se refiere a dos de los principales ensayos clínicos para la quimioterapia de primera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel más cisplatino: más de 1050 pacientes); dos ensayos clínicos fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pacientes); y en el otro estudio se administró la combinación con trastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (ver sección 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico, cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de la doxorubicina (50 mg/m2), se notificaron neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad en comparación con los datos del tratamiento estándar FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m2). En cambio, náuseas y vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicina (50 mg/m2) comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único: fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%),erupción (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como agente único.

Cuando doxorubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama metastásico, se observaron *anomalías en la contracción cardiaca* (≥ 20% de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) en 15% de los pacientes frente 10% del tratamiento estándar FAC. Se ha observado *insuficiencia cardiaca congestiva* en < 1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorubicina y estándar FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dio como resultado un aumento de la frecuencia y gravedad de *disfunción cardiaca* en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como medicamento único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos, excepto casos raros, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de *neumonitis por radiación* en pacientes que recibieron radioterapia concurrente.

*Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA*

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver a continuación), la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables son generalmente similares entre los pacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, en base a los datos del estudio clínico que incluyó a 107 pacientes.

*Alteraciones de la sangre y del sistema linfático***:** El principal problema observado de toxicidad limitante de dosis es la mielosupresión. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo del tratamiento, 20% de los pacientes experimentaron una neutropenia grave (<500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. En todos los casos seguidos, desapareció en 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos (2,8%) que fueron mortales, relacionados con la administración de paclitaxel.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50% de los pacientes y fue grave (<50.000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75.000 células/mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En <3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos localizados relacionados con paclitaxel.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina <11 g/dl), de los cuales en <10% (hemoglobina <8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

*Alteraciones hepatobiliares:*

De la totalidad de pacientes (a >50% se les administraba inhibidores de proteasas) que presentaban una función hepática basal normal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la AST (SGOT). Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).