El medicamento EZETIMIBA/SIMVASTATINA AUROVITAS 10 MG/20 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos EZETIMIBA, SIMVASTATINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
- Muy frecuentes (? 1/10)
- Frecuentes (? 1/100 a < 1/10)
- Pocos frecuentes (? 1/1,000 a < 1/100)
- Raras (? 1/10,000 a < 1/1,000)
- Muy raras (< 1/10,000)
- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

*Resumen del perfil de seguridad*

Se ha evaluado la seguridad de ezetimiba/simvastatina (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a Ezetimiba/Simvastatina Aurovitas) en aproximadamente 12.000 pacientes participantes en ensayos clínicos.

Las siguientes reacciones adversas se observaron en ensayos clínicos de ezetimiba/simvastatina en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina (N=2.404) y con mayor incidencia que con placebo (N=1.340), en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina (n = 9.595) y con una incidencia mayor que con estatinas administradas solas (n = 8.883) en estudios clínicos de ezetimiba o simvastatina, y/o comunicados en la experiencia después de la comercialización con ezetimiba/simvastatina, ezetimiba o simvastatina. Estas reacciones se presentan en la Tabla 1 mediante el Sistema de clasificación de órganos y frecuencia. 

**Tabla** **** **1**

**Reacciones adversas**

 **Sistema de clasificación de órganos**

            Frecuencia  **Reacción adversa** 
    
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 No conocida  trombocitopenia; anemia 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Muy raras  anafilaxia 
 No conocida  hipersensibilidad 
 **Trastornos** **del metabolismo y de la nutrición** 
 No conocida  apetito disminuido 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Poco frecuentes  trastorno del sueño; insomnio 
 No conocida  depresión 
 **Trastornos** **del sistema nervioso** 
 Poco frecuentes  mareo; cefalea; parestesia 
 No conocida  neuropatía periférica; deterioro de la memoria, miastenia grave 
 **Trastornos** **oculares** 
 Raras  visión borrosa; alteración visual 
 No conocida  Miastenia ocular 
 **Trastornos** **vasculares** 
 No conocida  sofoco; hipertensión 
 **Trastornos** **respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 No conocida  tos; disnea; enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4) 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Poco frecuentes  dolor abdominal; molestia abdominal; dolor en la zona superior del abdomen; dispepsia; flatulencia; náuseas; vómitos; distensión abdominal; diarrea; boca seca; enfermedad por reflujo gastroesofágico 
 No conocida  estreñimiento; pancreatitis; gastritis 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 No conocida  hepatitis/ictericia; insuficiencia hepática mortal y no mortal; colelitiasis; colecistitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Poco frecuentes  prurito; erupción; urticaria 
 Muy raras  erupciones liquenoides medicamentosas 
 No conocida  alopecia; eritema multiforme; angioedema 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Frecuentes  mialgia 
 Poco frecuentes  artralgia; espasmos musculares; debilidad muscular; molestia musculoesquelética; dolor de cuello; dolor en una extremidad; dolor de espalda; dolor musculoesquelético 
 Muy raras  rotura muscular 
 No conocida  calambres musculares; miopatía\* (incluyendo miositis); rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo (ver sección 4.4); tendinopatía, algunas veces complicada con rotura; miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM)\*\* 
 **Trastornos** **del aparato reproductor y de la mama** 
 Muy raras  ginecomastia 
 No conocida  disfunción eréctil 
 **Trastornos** **generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Poco frecuentes  astenia; dolor torácico; fatiga; malestar; edema periférico 
 No conocida  dolor 
 **Exploraciones** **complementarias** 
 Frecuentes  ALT y/o AST elevadas; CPK elevada en sangre 
 Poco frecuentes  bilirrubina en sangre elevada; ácido úrico en sangre elevado; gamma glutamiltransferasa elevada; cociente internacional normalizado elevado; presencia de proteínas en orina; peso disminuido 
 No conocida  fosfatasa alcalina elevada; prueba de función hepática anormal 

\* En un ensayo clínico, la aparición de miopatía fue más común en pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día en comparación con los pacientes tratados con 20 mg/día (1,0% frente al 0,02%, respectivamente) (ver secciones 4.4 y 4.5).

\*\* Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM), una miopatía autoinmune, durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por: debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina cinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejoría con medicamentos inmunosupresores (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En un ensayo que incluyó pacientes adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) de los pacientes en tratamiento con ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo de simvastatina en monoterapia; estos datos fueron, respectivamente, del 2% (2 pacientes) y del 0% para la elevación de CPK (≥10 x LSN). No se comunicaron casos de miopatía.

Este estudio no era adecuado para comparar reacciones adversas farmacológicas raras.

Pacientes con cardiopatía coronaria y antecedentes de un acontecimiento de SCA

En el estudio IMPROVE-IT (ver sección 5.1), realizado en 18.144 pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina 10/40 mg (n=9.067; de los cuales al 6% se les incrementó la dosis a ezetimiba/simvastatina 10/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n=9.077; de los cuales al 27% se les incrementó la dosis a simvastatina 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante una mediana de seguimiento de 6,0 años*.* La tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue del 10,6% en los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y del 10,1% en los pacientes tratados con simvastatina. La incidencia de miopatía fue del 0,2% con ezetimiba/simvastatina y del 0,1% con simvastatina. La miopatía se definió como debilidad o dolor muscular sin causa aparente con una concentración sérica de CPK ≥ 10 x LSN o dos valores consecutivos de CPK ≥ 5 y < 10 x LSN. La incidencia de rabdomiólisis fue del 0,1% con ezetimiba/simvastatina y del 0,2% con simvastatina, definiéndose rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular sin causa aparente con una concentración sérica de CPK ≥ 10 x LSN con lesión renal probada, dos valores consecutivos de CPK ≥ 5 x LSN y < 10 x LSN con lesión renal probada o una CPK ≥ 10.000 UI/l sin que se encuentre lesión renal. La incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥ 3 x LSN) fue del 2,5% con ezetimiba/simvastatina y del 2,3% con simvastatina (ver sección 4.4). Se comunicaron efectos adversos relacionados con la vesícula biliar en el 3,1% de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y en el 3,5% de los que recibieron simvastatina. La incidencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5% en ambos grupos de tratamiento. Durante el estudio se diagnosticaron casos de cáncer (definidos como nuevos casos de cáncer) en el 9,4% frente al 9,5%, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

En el Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (ver sección 5.1), que incluyó a más de 9.000 pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina 10/20 mg al día (n=4.650) o placebo (n=4.620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante una mediana de seguimiento de 4,9 años. En este ensayo, sólo se registraron acontecimientos adversos graves e interrupciones del tratamiento debidos a cualquier acontecimiento adverso. Los índices de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fueron comparables (10,4% en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina, 9,8% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2% en pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina y del 0,1% en pacientes tratados con placebo. Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3x LSN) se produjeron en el 0,7% de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina en comparación con el 0,6% de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4). En este ensayo, no hubo aumentos clínicamente significativos en la incidencia de acontecimientos adversos pre-especificados, incluyendo cáncer (9,4 % para ezetimiba/simvastatina, 9,5 % para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.

Valores de laboratorio

En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 x LSN, consecutivas) fue del 1,7% para los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de discontinuar el tratamiento o con un tratamiento continuo (ver sección 4.4).

Se observaron elevaciones clínicamente importantes de CK (≥10 x LSN) en un 0,2% de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina.

Experiencia postcomercialización

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes manifestaciones: angioedema, pseudolupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación de los glóbulos rojos, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Se han comunicado aumentos en la HbA1c y en los niveles de glucosa sérica en ayunas con estatinas, incluyendo simvastatina.

Tras la comercialización, con rara frecuencia ha habido informes de daño cognitivo (p. ej. pérdida de memoria, tendencia al olvido, amnesia, alteración de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas, incluyendo simvastatina. Por lo general, los informes no son graves y son reversibles después de la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta la aparición del síntoma (desde 1 día hasta años) y la resolución del síntoma (mediana de 3 semanas).

Con algunas estatinas se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos adicionales:

- Alteraciones del sueño, incluyendo pesadillas.
- Disfunción sexual.
- Diabetes Mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, el IMC> 30 kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión arterial).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).