El medicamento LENALIDOMIDA AUROVITAS 20 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos LENALIDOMIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que se han sometido a ASCT tratados con mantenimiento con lenalidomida*

Se aplicó un enfoque conservador para determinar las reacciones adversas en CALGB 100104. Las reacciones adversas descritas en la tabla 1 incluyeron acontecimientos notificados después de HDM/ASCT, así como acontecimientos correspondientes al periodo de tratamiento de mantenimiento. Un segundo análisis que identificó los acontecimientos que se produjeron tras el inicio del tratamiento de mantenimiento sugiere que las frecuencias descritas en la tabla 1 pueden ser superiores a las observadas realmente durante el periodo de tratamiento de mantenimiento. En IFM 2005-02, las reacciones adversas correspondían sólo al periodo de tratamiento de mantenimiento.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥5%) con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron:

•              Neumonía (10,6%; término combinado) en IFM 2005-02.

•              Infección pulmonar (9,4% [9,4% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]) en CALGB 100104.

En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (60,8%), bronquitis (47,4%), diarrea (38,9%), nasofaringitis (34,8%), espasmos musculares (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tos (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenteritis (22,5%) y pirexia (20,5%).

En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (79,0% [71,9% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]), trombocitopenia (72,3%% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), exantema (31,7% [25,0%]), infección de las vías respiratorias altas (26,8% [26,8%]), fatiga (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) y anemia (21,0% [13,8%]).

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos para trasplante que reciben lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona*

En el estudio SWOG S0777, las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥5%) con lenalidomida en combinación con bortezomib por vía intravenosa y dexametasona que con lenalidomida en combinación con dexametasona fueron:

•              Hipotensión (6,5%), infección pulmonar (5,7%) y deshidratación (5,0%).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona que con lenalidomida en combinación con dexametasona fueron: fatiga (73,7%), neuropatía periférica (71,8%), trombocitopenia (57,6%), estreñimiento (56,1%) e hipocalcemia (50,0%).

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos a trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona*

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥5%) con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18) que con melfalán, prednisona y talidomida (MPT) fueron:

•              Neumonía (9,8%).

•              Insuficiencia renal (incluida aguda) (6,3%).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con Rd o Rd18 que con MPT fueron: diarrea (45,5%), fatiga (32,8%), dolor de espalda (32,0%), astenia (28,2%), insomnio (27,6%), exantema (24,3%), disminución del apetito (23,1%), tos (22,7%), pirexia (21,4%) y espasmos musculares (20,5%).

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos a trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona*

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥5%) con melfalán, prednisona y lenalidomida seguido de mantenimiento con lenalidomida (MPR+R) o con melfalán, prednisona y lenalidomida seguido de placebo (MPR+p) que con melfalán, prednisona y placebo seguido de placebo (MPp+p) fueron:

•              Neutropenia febril (6,0%).

•              Anemia (5,3%).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con MPR+R o MPR+ p que con MPp+p fueron: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), estreñimiento (34,0%), diarrea (33,3%), erupción cutánea (28,9%), pirexia (27,0%), edema periférico (25,0%), tos (24,0%), disminución del apetito (23,7%) y astenia (22,0%).

*Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo*

En dos ensayos clínicos de fase 3, controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron tratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona, y 351 con la combinación de placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves observadas con mayor frecuencia con lenalidomida/dexametasona que con la combinación de placebo/dexametasona fueron:

•              Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4).

•              Neutropenia de Grado 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas que se produjeron con mayor frecuencia con lenalidomida y dexametasona que con placebo y dexametasona en ensayos clínicos de mieloma múltiple agrupados (MM-009 y MM-010) fueron fatiga (43,9%), neutropenia (42,2%), estreñimiento (40,5%), diarrea (38,5%), calambres musculares (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) y erupción cutánea (21,2%).

*Síndromes mielodisplásicos*

El perfil de seguridad global de lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos se basa en los datos de un total de 286 pacientes procedentes de un estudio de fase 2 y de un estudio de fase 3 (ver sección 5.1). En la fase 2, cada uno de los 148 pacientes fue tratado con lenalidomida. En el estudio de fase 3, 69 pacientes fueron tratados con 5 mg de lenalidomida, 69 pacientes con 10 mg de lenalidomida y 67 pacientes con placebo durante la fase doble ciego del estudio.

La mayoría de las reacciones adversas tendieron a ocurrir durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida.

Las reacciones adversas graves incluyen:

•              Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4).

•              Neutropenia de Grado 3 ó 4, neutropenia febril y trombocitopenia de Grado 3 ó 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en los grupos de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio de fase 3 fueron neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), estreñimiento (19,6%), náuseas (19,6%), prurito (25,4%), exantema (18,1%), fatiga (18,1%) y espasmos musculares (16,7%).

*Linfoma de células del manto*

El perfil de seguridad global de lenalidomida en pacientes con linfoma de células del manto se basa en los datos de 254 pacientes procedentes del estudio MCL-002 de fase 2, aleatorizado y controlado (ver sección 5.1).

Además, se han incluido en la tabla 3 las reacciones adversas al medicamento del estudio de soporte MCL-001.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia en el estudio MCL-002 (con una diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control fueron:

•              Neutropenia (3,6%).

•              Embolia pulmonar (3,6%).

•              Diarrea (3,6%).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio MCL-002 fueron neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), fatiga (21,0%), estreñimiento (17,4%), pirexia (16,8%) y exantema (incluyendo dermatitis alérgica) (16,2%).

En el estudio MCL-002 hubo en general un aumento evidente en el número de muertes tempranas (en las primeras 20 semanas). Los pacientes con una carga tumoral basal elevada corren mayor riesgo de muerte temprana, 16/81 (20%) muertes tempranas en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7%) muertes tempranas en el grupo de control. A las 52 semanas las cifras correspondientes eran 32/81 (39,5%) y 6/28 (21%) (ver sección 5.1).

Durante el ciclo 1 de tratamiento, 11/81 (14%) pacientes con una carga tumoral elevada fueron retirados del tratamiento en el grupo de lenalidomida frente a 1/28 (4%) en el grupo de control. El motivo principal para retirar el tratamiento a los pacientes con una carga tumoral elevada durante el ciclo 1 de tratamiento en el grupo de lenalidomida fue los acontecimientos adversos, 7/11 (64%).

La carga tumoral elevada se definió como al menos una lesión de ≥5 cm de diámetro o 3 lesiones de ≥3 cm.

*Linfoma folicular*

El perfil de seguridad global de lenalidomida en combinación con rituximab en pacientes con linfoma folicular previamente tratado se basa en los datos de 294 pacientes procedentes del estudio NHL-007 de fase 3, aleatorizado y controlado. Además, se han incluido en la tabla 5 las reacciones adversas al medicamento del estudio de soporte NHL-008.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia en el estudio NHL-007 (con una diferencia de al menos 1 punto porcentual) en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab fueron:

•              Neutropenia febril (2,7%).

•              Embolia pulmonar (2,7%).

•              Neumonía (2,7%).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en el estudio NHL-007 en el grupo de lenalidomida/rituximab en comparación con el grupo de placebo/rituximab (con una diferencia de, al menos, un 2% entre los grupos) fueron neutropenia (58,2%), diarrea (30,8%), leucopenia (28,8%), estreñimiento (21,9%), tos (21,9%) y fatiga (21,9%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con lenalidomida se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se han incluido en la categoría apropiada en la siguiente tabla, en función de la mayor frecuencia observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales.

*Tabla resumen para monoterapia en MM*

La siguiente tabla se ha elaborado con los datos recopilados durante los estudios de mieloma múltiple de nuevo diagnóstico en pacientes que se habían sometido a un ASCT y que recibieron tratamiento de mantenimiento con lenalidomida. Los datos no fueron ajustados conforme a la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos de placebo en los estudios pivotales de mieloma múltiple (ver sección 5.1).

**Tabla 1. Reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple con tratamiento de mantenimiento con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Neumonía◊,a, infección de las vías respiratorias altas, infección neutropénica, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nasofaringitis, rinitis

           

          Frecuentes

          Infección◊, infección del tracto urinario◊,\*, infección de las vías respiratorias bajas, infección pulmonar◊  Muy frecuentes

          Neumonía◊,a, infección neutropénica

           

          Frecuentes

          Sepsis◊,b, bacteriemia, infección pulmonar◊, infección bacteriana de las vías respiratorias bajas, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, herpes zóster◊, infección◊ 
 **Neoplasias benig** **nas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**  Frecuentes

          Síndrome mielodisplásico◊,\*   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

          Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia  Muy frecuentes

          Neutropenia^,◊, neutropenia

          febril^,◊, trombocitopenia^,◊,

          anemia, leucopenia◊, linfopenia

           

          Frecuentes

          Pancitopenia◊ 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

          Hipopotasemia  Frecuentes

          Hipopotasemia, deshidratación 
 **Trastorno** **s del sistema nervioso**  Muy frecuentes

          Parestesia

           

          Frecuentes

          Neuropatía periféricac  Frecuentes

          Cefalea 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

          Embolia pulmonar◊,\*  Frecuentes

          Trombosis venosa profunda^,◊,d 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

          Tos

           

          Frecuentes

          Disnea◊, rinorrea  Frecuentes

          Disnea◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

          Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas

           

          Frecuentes

          Vómitos, dolor abdominal superior  Frecuentes

          Diarrea, vómitos, náuseas 
 **Trastornos he** **patobiliares**  Muy frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática  Frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Exantema, sequedad de la piel  Frecuentes

          Exantema, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Espasmos musculares

           

          Frecuentes

          Mialgia, dolor musculoesquelético   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Fatiga, astenia, pirexia  Frecuentes

          Fatiga, astenia 

◊ Reacciones adversas notificadas como graves en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que se habían sometido a un ASCT.

\* Se aplica únicamente a reacciones adversas graves a medicamentos.

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

a El término combinado del efecto adverso “Neumonía” incluye los siguientes TP: bronconeumonía, neumonía lobular, neumonía por *Pneumocystis jiroveci*, neumonía, neumonía por *Klebsiella*, neumonía por *Legionella*, neumonía por micoplasma, neumonía por neumococos, neumonía por estreptococos, neumonía viral, trastorno pulmonar y neumonitis.

b El término combinado del efecto adverso “Sepsis” incluye los siguientes TP: sepsis bacteriana, sepsis por neumococos, choque séptico y sepsis por estafilococos.

c El término combinado del efecto adverso “Neuropatía periférica” incluye los siguientes términos preferentes (TP): neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía

d El término combinado del efecto adverso “Trombosis venosa profunda” incluye los siguientes TP: trombosis venosa profunda, trombosis y trombosis venosa.

*Tabla resumen para terapia combinada en MM*

La siguiente tabla se ha elaborado con los datos recopilados durante los estudios de mieloma múltiple con terapia combinada. Los datos no fueron ajustados conforme a la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos comparadores en los estudios pivotales de mieloma múltiple (ver sección 5.1).

**Tabla 2. Reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, con dexametasona o con melf** **alán y prednisona**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Neumonía◊,◊◊, infección de las vías respiratorias altas◊, infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas)◊, nasofaringitis, faringitis, bronquitis◊, rinitis

           

          Frecuentes

          Sepsis◊,◊◊, infección pulmonar◊◊, infección de las vías urinarias◊◊, sinusitis◊  Frecuentes

          Neumonía◊,◊◊, infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas)◊, celulitis◊, sepsis◊,◊◊, infección pulmonar◊◊, bronquitis◊, infección de las vías respiratorias◊◊, infección de las vías urinarias◊◊, enterocolitis infecciosa 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas** **(incl. quistes y pólipos)**  Poco frecuentes

          Carcinoma basocelular^,◊, carcinoma epidermoide de piel^,◊,\*  Frecuentes

          Leucemia mieloide aguda◊, síndrome mielodisplásico◊, carcinoma epidermoide de piel^,◊,\*\*

           

          Poco frecuentes

          Leucemia aguda de células T◊, carcinoma basocelular^,◊, síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

          Neutropenia^,◊,◊◊, trombocitopenia^,◊,◊◊, anemia◊, trastorno hemorrágico^, leucopenias, linfopenia

           

          Frecuentes

          Neutropenia febril^,◊, pancitopenia◊

           

          Poco frecuentes

          Hemólisis, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica  Muy frecuentes

          Neutropenia^,◊,◊◊,

          trombocitopenia^,◊,◊◊, anemia◊,

          leucopenias, linfopenia

           

          Frecuentes

          Neutropenia febril^,◊,

          pancitopenia◊, anemia hemolítica

           

          Poco frecuentes

          Hipercoagulación, coagulopatía 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Poco frecuentes

          Hipersensibilidad^   
 **Trastornos endocrinos**  Frecuentes

          Hipotiroidismo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

          Hipopotasemia◊,◊◊, hiperglucemia, hipoglucemia, hipocalcemia◊, hiponatremia◊, deshidratación◊◊, disminución del apetito◊◊, pérdida de peso

           

          Frecuentes

          Hipomagnesemia, hiperuricemia, hipercalcemia+  Frecuentes

          Hipopotasemia◊,◊◊, hiperglucemia, hipocalcemia◊, diabetes mellitus◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperuricemia, gota, deshidratación◊◊, disminución del apetito◊◊, pérdida de peso 
 **Trastornos psiquiátricos**  Muy frecuentes

          Depresión, insomnio

           

          Poco frecuentes

          Pérdida de la libido  Frecuentes

          Depresión, insomnio 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

          Neuropatías periféricas◊◊, parestesia, mareos◊◊, temblor, disgeusia, cefalea

           

          Frecuentes

          Ataxia, alteración del equilibrio, síncope◊◊, neuralgia, disestesia  Muy frecuentes

          Neuropatías periféricas◊◊, parestesia, mareos◊◊, temblor, disgeusia, cefalea

           

          Frecuentes

          Ataxia, alteración del equilibrio, síncope◊◊, neuralgia, disestesia 
 **Trastornos oculares**  Muy frecuentes

          Cataratas, visión borrosa

           

          Frecuentes

          Disminución de la agudeza visual  Frecuentes

          Cataratas

           

          Poco frecuentes

          Ceguera 
 **Trastornos del oí** **do y del laberinto**  Frecuentes

          Sordera (incluida hipoacusia), tinnitus   
 **Trastornos cardiacos**  Frecuentes

          Fibrilación auricular◊,◊◊, bradicardia

           

          Poco frecuentes

          Arritmia, prolongación del intervalo QT, aleteo auricular, extrasístole ventricular  Frecuentes

          Infarto de miocardio (incluido agudo)^,◊, fibrilación auricular◊,◊◊, insuficiencia cardiaca congestiva◊, taquicardia, insuficiencia cardiaca◊,◊◊, isquemia de miocardio◊ 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes

          Eventos tromboembólicos venosos^, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar^,◊,◊◊, hipotensión◊◊

           

          Frecuentes

          Hipertensión, equimosis^  Muy frecuentes

          Eventos tromboembólicos venosos^, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar^,◊,◊◊

           

          Frecuentes

          Vasculitis, hipotensión◊◊, hipertensión

           

          Poco frecuentes

          Isquemia, isquemia periférica, trombosis del seno venoso intracraneal 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

          Disnea◊,◊◊, epistaxis^, tos

           

          Frecuentes

          Disfonía  Frecuentes

          Distrés respiratorio◊, disnea◊,◊◊, dolor pleurítico◊◊, hipoxia◊◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

          Diarrea◊,◊◊, estreñimiento◊, dolor abdominal◊◊, náuseas, vómitos◊◊, dispepsia, sequedad de boca, estomatitis

           

          Frecuentes

          Hemorragia digestiva (incluyendo hemorragia rectal, hemorragia hemorroidal, hemorragia por úlcera péptica y hemorragia gingival)^, ◊◊, disfagia

           

          Poco frecuentes

          Colitis, tiflitis  Frecuentes

          Hemorragia gastrointestinal^,◊,◊◊, obstrucción del intestino delgado◊◊, diarrea◊◊, estreñimiento◊, dolor abdominal◊◊, náuseas, vómitos◊◊ 
 **Trastornos hepatobiliares**  Muy frecuentes

          Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa

           

          Frecuentes

          Daño hepatocelular◊◊, pruebas anormales de la función hepática◊, hiperbilirrubinemia

           

          Poco frecuentes

          Fallo hepático^  Frecuentes

          Colestasis◊, hepatotoxicidad, daño hepatocelular◊◊, aumento de la alanina aminotransferasa, pruebas anormales de la función hepática◊

           

          Poco frecuentes

          Fallo hepático^ 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Exantemas◊◊, prurito

           

          Frecuentes

          Urticaria, hiperhidrosis, sequedad de la piel, hiperpigmentación de la piel, eccema, eritema

           

          Poco frecuentes

          Exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos◊◊, decoloración de la piel, reacción de fotosensibilidad  Frecuentes

          Exantemas◊◊

           

          Poco frecuentes

          Exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos◊◊ 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Debilidad muscular◊◊, espasmos musculares, dolor óseo◊, dolor y molestias musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (incluyendo dolor de espalda◊,◊◊), dolor en las extremidades, mialgia, artralgia◊

           

          Frecuentes

          Inflamación de las articulaciones  Frecuentes

          Debilidad muscular◊◊, dolor óseo◊, dolor y molestias musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (incluyendo dolor de espalda◊,◊◊)

           

          Poco frecuentes

          Inflamación de las articulaciones 
 **Trastornos renales y urinarios**  Muy frecuentes

          Insuficiencia renal (incluida aguda)◊,◊◊

           

          Frecuentes

          Hematuria^, retención urinaria, incontinencia urinaria

           

          Poco frecuentes

          Síndrome de Fanconi adquirido  Poco frecuentes

          Necrosis tubular renal 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  Frecuentes

          Disfunción eréctil   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Fatiga◊,◊◊, edema (incluido edema periférico), pirexia◊,◊◊, astenia, síndrome pseudogripal (incluyendo pirexia, tos, mialgia, dolor musculoesquelético, cefalea y escalofríos)

           

          Frecuentes

          Dolor torácico◊,◊◊, letargia  Muy frecuentes

          Fatiga◊,◊◊

           

          Frecuentes

          Edema periférico, pirexia◊,◊◊, astenia 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes

          Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

           

          Frecuentes

          Aumento de la proteína C reactiva   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Frecuentes

          Caídas, contusión^   

◊◊ Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que habían recibido lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona.

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

◊ Reacciones adversas notificadas como graves en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona, o con melfalán y prednisona.

+ Se aplica solamente a las reacciones adversas a fármacos.

\* Se notificó carcinoma epidermoide de piel en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma tratados previamente con lenalidomida/dexametasona en comparación con los grupos de control.

\*\* Se notificó carcinoma epidermoide de piel en un ensayo clínico en pacientes con mieloma de nuevo diagnóstico tratados con lenalidomida/dexametasona en comparación con los grupos de control.

*Tabla resumen para monoterapia*

Las siguientes tablas se han elaborado con los datos recopilados durante los principales estudios de síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto con monoterapia.

**Tabla 3. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con lenalidomida#**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)◊  Muy Frecuentes

          Neumonía◊

           

          Frecuentes

          Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluyendo infecciones oportunistas)◊, bronquitis 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

          Trombocitopenia^,◊, neutropenia^,◊, anemia◊, leucopenia  Muy frecuentes

          Trombocitopenia^,◊, neutropenia^,◊, anemia◊, leucopenia

           

          Frecuentes

          Neutropenia febril^,◊ 
 **Trastornos endocrinos**  Muy frecuentes

          Hipotiroidismo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

          Disminución del apetito

           

          Frecuentes

          Sobrecarga férrica, pérdida de peso  Frecuentes

          Hiperglucemia◊, disminución del apetito 
 **Trastornos psiquiátricos**    Frecuentes

          Alteración del estado de ánimo◊,~ 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

          Mareos, cefalea

           

          Frecuentes

          Parestesia   
 **Trastornos** **cardiacos**    Frecuentes

          Infarto de miocardio agudo^,◊, fibrilación auricular◊, insuficiencia cardiaca◊ 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

          Hipertensión, hematoma  Frecuentes

          Eventos tromboembólicos venosos, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar^,◊ 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

          Epistaxis^   
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

          Diarrea◊, dolor abdominal (incluida la parte superior del abdomen), náuseas, vómitos, estreñimiento

           

          Frecuentes

          Sequedad de boca, dispepsia  Frecuentes

          Diarrea◊, náuseas, dolor dental 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática  Frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Exantemas, sequedad de la piel, prurito  Frecuentes

          Exantemas, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Espasmos musculares, dolor musculoesquelético (incluido dolor de espalda◊ y dolor en las extremidades), artralgia, mialgia  Frecuentes

          Dolor de espalda◊ 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

          Insuficiencia renal◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Fatiga, edema periférico, síndrome pseudogripal (incluidos pirexia, tos, faringitis, mialgia, dolor musculoesquelético, cefalea)  Frecuentes

          Pirexia 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**    Frecuentes

          Caídas 

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

◊ Efectos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de síndromes mielodisplásicos.

~ La alteración del estado de ánimo se notificó como un efecto adverso grave frecuente en el estudio de fase 3 de síndromes mielodisplásicos; no se notificó como un efecto adverso de Grado 3 ó 4.

Algoritmo aplicado para la inclusión en la ficha técnica. Todas las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase 3 se incluyen en la ficha técnica de la UE. Para estas RAM, se realizó una comprobación adicional de la frecuencia de las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase 2 y, si la frecuencia de las RAM en el estudio de fase 2 era mayor que en el estudio de fase 3, el efecto se incluyó en la ficha técnica de la UE con la frecuencia con la que ocurrió en el estudio de fase 2.

# Algoritmo aplicado para los síndromes mielodisplásicos:

•              Estudio de fase 3 de síndromes mielodisplásicos (población de seguridad doble ciego, diferencia entre lenalidomida 5/10 mg y placebo por régimen de dosis inicial que ocurriera en al menos 2 sujetos)

-              Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5% de sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 2% en la proporción entre lenalidomida y placebo.

-              Todos los efectos adversos de Grado 3 ó 4 que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 1% en la proporción entre lenalidomida y placebo.

-              Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 1% en la proporción entre lenalidomida y placebo.

•              Estudio de fase 2 de síndromes mielodisplásicos

-              Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5% de sujetos tratados con lenalidomida.

-              Todos los efectos adversos de Grado 3 ó 4 que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida.

-              Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida.

**Tabla 4. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas)◊, nasofaringitis, neumonía◊

           

          Frecuentes

          Sinusitis  Frecuentes

          Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas)◊, neumonía◊ 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**  Frecuentes

          Reacción de exacerbación tumoral  Frecuentes

          Reacción de exacerbación tumoral, cáncer de piel de células escamosas^,◊, carcinoma basocelular^,◊ 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

          Trombocitopenia^, neutropenia^,◊, leucopenia◊, anemia◊

           

          Frecuentes

          Neutropenia febril^,◊  Muy frecuentes

          Trombocitopenia^, neutropenia^,◊, anemia◊

           

          Frecuentes

          Neutropenia febril^,◊, leucopenia◊ 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

          Disminución del apetito, pérdida de peso, hipopotasemia

           

          Frecuentes

          Deshidratación◊  Frecuentes

          Deshidratación◊, hiponatremia, hipocalcemia 
 **Trastornos psiquiátricos**  Frecuentes

          Insomnio   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Frecuentes

          Disgeusia, cefalea, neuropatía periférica  Frecuentes

          Neuropatía sensorial periférica, letargo 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  Frecuentes

          Vértigo   
 **Trastornos cardiacos**    Frecuentes

          Infarto de miocardio (incluido agudo)^,◊, insuficiencia cardiaca 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

          Hipotensión◊  Frecuentes

          Trombosis venosa profunda◊, embolia pulmonar^,◊, hipotensión◊ 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

          Disnea◊  Frecuentes

          Disnea◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

          Diarrea◊, náuseas◊, vómitos◊, estreñimiento

           

          Frecuentes

          Dolor abdominal◊  Frecuentes

          Diarrea◊, dolor abdominal◊, estreñimiento 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Exantemas (incluida dermatitis alérgica), prurito

           

          Frecuentes

          Sudoración nocturna, sequedad de la piel  Frecuentes

          Exantemas 
 **Trastornos musculoesqueléticos y** **del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Espasmos musculares, dolor de espalda

           

          Frecuentes

          Artralgia, dolor en las extremidades, debilidad muscular◊  Frecuentes

          Dolor de espalda, debilidad muscular◊, dolor en las extremidades 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

          Insuficiencia renal◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Fatiga, astenia◊, edema periférico, síndrome pseudogripal (incluyendo pirexia◊, tos)

           

          Frecuentes

          Escalofríos  Frecuentes

          Pirexia◊, astenia◊, fatiga 

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

◊ Efectos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de linfoma de células del manto.

Algoritmo aplicado para el linfoma de células del manto:

•              Estudio de fase 2 controlado de linfoma de células del manto

-              Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 2% en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control.

-              Todos los efectos adversos de Grado 3 ó 4 que surgieron del tratamiento en el ≥1% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 1,0% en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control.

-              Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en el ≥1% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 1,0% en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control.

•              Estudio de fase 2 de un solo grupo de linfoma de células del manto

-              Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5% de sujetos.

-              Todos los efectos adversos de Grado 3 ó 4 que surgieron del tratamiento notificados en 2 o más sujetos.

-              Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento notificados en 2 o más sujetos.

*Tabla resumen par* *a terapia combinada en LF*

La siguiente tabla se ha elaborado con los datos recopilados durante los estudios principales (NHL-007 y NHL-008) en pacientes con linfoma folicular que recibieron tratamiento de lenalidomida en combinación con rituximab.

**Tabla 5. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con linfoma folicular tratados con lenalidomida en combinación con rituximab**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado** **3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Infección de las vías respiratorias altas

           

          Frecuentes

          Neumonía◊, gripe, bronquitis, sinusitis, infección de las vías urinarias  Frecuentes

          Neumonía◊, sepsis◊, infección pulmonar, bronquitis, gastroenteritis, sinusitis, infección de las vías urinarias, celulitis◊ 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**  Muy frecuentes

          Exacerbación tumoral^

           

          Frecuentes

          Carcinoma epidermoide de piel◊,^,+  Frecuentes

          Carcinoma basocelular^,◊ 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

          Neutropenia^,◊, anemia◊, trombocitopenia^, leucopenia\*\*, linfopenia\*\*\*  Muy frecuentes

          Neutropenia^,◊

           

          Frecuentes

          Anemia◊, trombocitopenia^, neutropenia febril◊, pancitopenia, leucopenia\*\*, linfopenia\*\*\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

          Disminución del apetito, hipopotasemia

           

          Frecuentes

          Hipofosfatemia, deshidratación◊  Frecuentes

          Deshidratación, hipercalcemia◊, hipopotasemia, hipofosfatemia, hiperuricemia 
 **Trastor** **nos psiquiátricos**  Frecuentes

          Depresión, insomnio   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

          Cefalea, mareos

           

          Frecuentes

          Neuropatía sensorial periférica, disgeusia  Frecuentes

          Síncope 
 **Trastornos cardiacos**  Poco frecuentes

          Arritmia◊   
 **Trastornos vascula** **res**  Frecuentes

          Hipotensión  Frecuentes

          Embolia pulmonar^,◊, hipotensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes

          Disnea◊, tos

           

          Frecuentes

          Dolor bucofaríngeo, disfonía  Frecuentes

          Disnea◊ 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

          Dolor abdominal◊, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, dispepsia

           

          Frecuentes

          Dolor abdominal superior, estomatitis, boca seca  Frecuentes

          Dolor abdominal◊, diarrea, estreñimiento, estomatitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Exantema\*, prurito

           

          Frecuentes

          Sequedad de la piel, sudoración nocturna, eritema  Frecuentes

          Exantema\*, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Espasmos musculares, dolor de espalda, artralgia

           

          Frecuentes

          Dolor en las extremidades, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor cervical  Frecuentes

          Debilidad muscular, dolor cervical 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

          Lesión renal aguda◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Pirexia, fatiga, astenia, edema periférico

           

          Frecuentes

          Malestar general, escalofríos  Frecuentes

          Fatiga, astenia 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes

          Aumento de la alanina aminotransferasa

           

          Frecuentes

          Pérdida de peso, aumento de la bilirrubina en sangre   

^ Ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Algoritmo aplicado para el linfoma folicular:

Estudio de fase 3 controlado:

-              RAM NHL-007 - Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5,0% de sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y al menos una frecuencia un 2% mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control - (población de seguridad).

-              RAM NHL-007 Grado 3/4 - Todos los efectos adversos de Grado 3 ó 4 que surgieron del tratamiento en al menos el ≥1,0% de sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y al menos una frecuencia un 1,0% mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control - (población de seguridad).

-              RAM graves NHL-007 - Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en al menos el ≥1,0% de sujetos del grupo de lenalidomida/rituximab y al menos una frecuencia un 1,0% mayor en el grupo de lenalidomida/rituximab y el grupo de control - (población de seguridad).

Estudio de fase 3 de un solo grupo de LF:

-              RAM NHL-008 - Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5,0% de sujetos.

-              RAM NHL-008 Grado 3/4 - Todos los efectos adversos de Grado 3 ó 4 que surgieron del tratamiento notificados en ≥1,0% de sujetos.

-              RAM graves NHL-008 - Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento notificados en ≥1,0% de sujetos.

◊ Efectos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de linfoma folicular.

+  Se aplica únicamente a reacciones adversas graves a medicamentos.

\*Exantema incluye término preferente de exantema y exantema maculopapular.

\*\* Leucopenia incluye término preferente de leucopenia y disminución del recuento de leucocitos.

\*\*\* Linfopenia incluye término preferente de linfopenia y disminución del recuento de linfocitos.

*Tabla resumen de las reacciones adversas poscomercialización*

Además de las reacciones adversas anteriores que se identificaron durante los ensayos clínicos pivotales, la siguiente tabla se ha elaborado con la información recopilada a partir de los datos de poscomercialización

**Tabla 6. Reacciones adversas medicamentosas notificadas durante el uso poscomercialización en pacientes tratados con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de Grado 3-4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Frecuencia no conocida

          Infecciones virales, que incluyen reactivación del herpes zóster y del virus de la hepatitis B  Frecuencia no conocida

          Infecciones virales, que incluyen reactivación del herpes zóster y del virus de la hepatitis B 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**    Raras

          Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Frecuencia no conocida

          Hemofilia adquirida   
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Raras

          Reacción anafiláctica^

           

          Frecuencia no conocida

          Rechazo del trasplante de órganos sólidos  Raras

          Reacción anafiláctica^ 
 **Trastornos endocrinos**  Frecuentes

          Hipertiroidismo   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Poco frecuentes

          Hipertensión pulmonar  Raras

          Hipertensión pulmonar

           

          Frecuencia no conocida

          Neumonitis intersticial 
 **Trastornos gastrointestinales**    Frecuencia no conocida

          Pancreatitis, perforación gastrointestinal (incluyendo perforaciones diverticulares, intestinales y del intestino grueso)^ 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuencia no conocida

          Fallo hepático agudo^, hepatitis tóxica^, hepatitis citolítica^, hepatitis colestásica^, hepatitis citolítica/colestásica mixta^  Frecuencia no conocida

          Fallo hepático agudo^, hepatitis tóxica^ 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Poco frecuentes

          Angioedema

           

          Raras

          Síndrome de Stevens-Johnson^, necrólisis epidérmica tóxica^

           

          Frecuencia no conocida

          Vasculitis leucocitoclástica, reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos^ 

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Teratogenicidad*

Lenalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un principio activo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. En monos, lenalidomida indujo malformaciones similares a las descritas con talidomida (ver las secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratógeno de lenalidomida en los seres humanos.

*Neutropenia y trombocitopenia*

*•*               *Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que se han sometido a un ASCT tratados con mantenimiento con lenalidomida*

El mantenimiento con lenalidomida tras el ASCT se asocia con una frecuencia mayor de neutropenia de Grado 4 comparado con el mantenimiento con placebo (el 32,1% frente al 26,7% [el 16,1% frente al 1,8% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 16,4% frente al 0,7% en IFM 2005-02, respectivamente). Se notificaron efectos adversos de neutropenia resultantes del tratamiento y que dieron lugar a la interrupción de lenalidomida en el 2,2% de los pacientes en CALGB 100104 y el 2,4% de los pacientes en IFM 2005-02, respectivamente. Se notificó neutropenia febril de Grado 4 con una frecuencia similar en los grupos de mantenimiento con lenalidomida comparado con los grupos de mantenimiento con placebo en ambos estudios (el 0,4% frente al 0,5% [el 0,4% frente al 0,5% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 0,3% frente al 0% en IFM 2005-02, respectivamente).

El mantenimiento con lenalidomida tras el trasplante autólogo de células madre se asocia con una frecuencia mayor de trombocitopenia de Grado 3 o 4 comparado con el mantenimiento con placebo (el 37,5% frente al 30,3% [el 17,9% frente al 4,1% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 13,0% frente al 2,9% en IFM 2005-02, respectivamente).

*•*               *Pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos para trasplante que reciben lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona*

Se observó neutropenia de Grado 4 en menor medida en el grupo de RVd en comparación con el grupo comparador de Rd (el 2,7% frente al 5,9%) en el estudio SWOG S0777. Se notificó neutropenia febril de Grado 4 con una frecuencia similar en el grupo de RVd en comparación con el grupo de Rd (el 0,0% frente al 0,4%).

Se observó trombocitopenia de Grado 3 ó 4 en mayor medida en el grupo de RVd en comparación con el grupo comparador de Rd (el 17,2% frente al 9,4%).

*•*               *Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona*

La combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una menor frecuencia de neutropenia de Grado 4 (8,5% en Rd y Rd18), en comparación con MPT (15%). Se observó con poca frecuencia neutropenia febril de Grado 4 (0,6% en Rd y Rd18 en comparación con 0,7% en MPT).

La combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una menor frecuencia de trombocitopenia de Grado 3 y 4 (8,1% en Rd y Rd18), en comparación con MPT (11,1%).

*•*               *Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona*

La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una frecuencia mayor de neutropenia de Grado 4 (34,1% en MPR+R/MPR+p) en comparación con MPp+p (7,8%). Se observó una frecuencia mayor de neutropenia febril de Grado 4 (1,7% en MPR+R/MPR+p, en comparación con el 0,0% en MPp+p).

La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una frecuencia mayor de trombocitopenia de Grado 3 y Grado 4 (40,4% en MPR+R/MPR+p) en comparación con MPp+p (13,7%).

*•*               *Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo*

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de Grado 4 (5,1% de los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,6% de los tratados con placebo/dexametasona). Se observaron episodios poco frecuentes de neutropenia febril de Grado 4 (0,6% de los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,0% de los tratados con placebo/dexametasona).

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia de Grado 3 y 4 (9,9% y 1,4%, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 2,3% y 0,0% en los tratados con placebo/dexametasona).

*•*               *Pacientes con síndromes mielodisplásicos*

En los pacientes con síndromes mielodisplásicos, lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de Grado 3 ó 4 (74,6% en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 14,9% en los pacientes tratados con placebo en el estudio de fase 3). Se observaron episodios de neutropenia febril de Grado 3 ó 4 en el 2,2% de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 0,0% en los pacientes tratados con placebo. Lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de trombocitopenia de Grado 3 ó 4 (37% en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 1,5% en los pacientes tratados con placebo en el estudio de fase 3).

*•*               *Pacientes con linfoma de células del manto*

En los pacientes con linfoma de células del manto, lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de Grado 3 ó 4 (43,7% en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 33,7% en los pacientes del grupo de control en el estudio de fase 2). Se observaron episodios de neutropenia febril de Grado 3 ó 4 en el 6,0% de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 2,4% en los pacientes del grupo de control.

*•*               *Pacientes con linfoma folicular*

La combinación de lenalidomida y rituximab en el linfoma folicular está asociada con una mayor incidencia de neutropenia Grado 3 ó 4 (50,7% en el grupo de pacientes tratados con lenalidomida/rituximab comparado con el 12,2% de los pacientes del grupo de placebo/rituximab). Todos los casos de neutropenia Grado 3 ó 4 fueron reversibles tras la suspensión de la administración, la reducción de la dosis y/o la terapia de soporte con factores de crecimiento. Además, la neutropenia febril se observó con muy poca frecuencia (2,7% en el grupo de pacientes tratados con lenalidomida/rituximab comparado con el 0,7% de los pacientes del grupo de placebo/rituximab).

La combinación de lenalidomida y rituximab también está asociada con una mayor incidencia de trombocitopenia Grado 3 ó 4 (1,4% en el grupo de pacientes tratados con lenalidomida/rituximab comparado con el 0% de los pacientes del grupo de placebo/rituximab).

*Tromboembolismo venoso*

El uso de la combinación de lenalidomida con dexametasona se asocia con un aumento de TVP y de EP en pacientes con mieloma múltiple y, en menor medida, en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona o en pacientes con mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos y con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida en monoterapia (ver sección 4.5).

En estos pacientes, la administración concomitante de agentes eritropoyéticos o los antecedentes de trombosis venosa profunda también pueden aumentar el riesgo trombótico.

*Infarto de miocardio*

Se han notificado casos de infarto de miocardio en pacientes que reciben lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo.

*Trastornos hemorrágicos*

Los trastornos hemorrágicos se enumeran en los diferentes apartados de la clasificación de órganos del sistema: trastornos de la sangre y del sistema linfático; trastornos del sistema nervioso (hemorragia intracraneal); trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (epistaxis); trastornos gastrointestinales (hemorragia gingival, hemorragia hemorroidal, hemorragia rectal); trastornos renales y urinarios (hematuria); lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos (contusión) y trastornos vasculares (equimosis).

*Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves*

Se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, tales como SSJ, NET y síndrome DRESS con el uso de lenalidomida. Se ha descrito en la literatura la posibilidad de que se produzca una reacción cruzada entre lenalidomida y talidomida. Los pacientes con antecedentes de exantema grave asociado al tratamiento con talidomida no deben recibir lenalidomida (ver sección 4.4).

*Segundas neoplasias malignas primarias*

Se han notificado casos de segundas neoplasias malignas primarias en los ensayos clínicos con pacientes con mieloma previamente tratados con lenalidomida/dexametasona en comparación con los controles, que fueron, principalmente, carcinomas de piel basocelulares o epidermoides.

*Leucemia mieloide aguda*

*•*               *Mieloma múltiple*

Se han observado casos de LMA en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que fueron tratados con lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de HDM/ASCT (ver sección 4.4). Este aumento no se observó en ensayos clínicos de mieloma múltiple de nuevo diagnóstico en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona en comparación con talidomida en combinación con melfalán y prednisona.

*•*               *Síndromes mielodisplásicos*

Las variables basales que incluyen una citogenética compleja y mutación TP53 están asociadas a progresión a LMA en sujetos dependientes de transfusiones y que presentan una anomalía de deleción (5q) (ver sección 4.4). El riesgo acumulativo de progresión a LMA estimado a 2 años fue del 13,8% en pacientes con una anomalía de deleción (5q) aislada en comparación con el 17,3% en pacientes con deleción (5q) y una anomalía citogenética adicional y el 38,6% en pacientes con un cariotipo complejo.

En un análisis retrospectivo de un ensayo clínico de lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos, la tasa de progresión a LMA estimada a 2 años fue del 27,5% en pacientes con positividad inmunohistoquímica para p53 y del 3,6% en pacientes con negatividad inmunohistoquímica para p53 (p=0,0038). En los pacientes con positividad inmunohistoquímica para p53, se observó una menor tasa de progresión a LMA entre los pacientes que alcanzaron una respuesta de independencia transfusional (11,1%), en comparación con los no respondedores (34,8%).

*Trastornos hepáticos*

Se han notificado las siguientes reacciones adversas poscomercialización (frecuencia no conocida): fallo hepático agudo y colestasis (ambos potencialmente mortales), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica y hepatitis citolítica/colestásica mixta.

*Rabdomiólisis*

Se han observado casos raros de rabdomiólisis, algunos de ellos cuando se administra lenalidomida con una estatina.

*Trastornos tiroideos*

Se han notificado casos de hipotiroidismo y casos de hipertiroidismo (ver sección 4.4 Trastornos tiroideos).

*Reacción de exacerbación tumoral y síndrome de lisis tumoral*

En el estudio MCL-002, aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con lenalidomida presentaron RET en comparación con el 0% del grupo de control. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1, y todos fueron evaluados como efectos asociados al tratamiento y la mayoría de las notificaciones fueron de Grado 1 ó 2. Los pacientes con un MIPI alto en el diagnóstico o una enfermedad voluminosa o Bulky (al menos una lesión ≥7 cm en su diámetro mayor) al inicio pueden correr riesgo de RET. En el estudio MCL-002, se notificó SLT en un paciente de cada uno de los dos grupos de tratamiento. En el estudio de soporte MCL-001, aproximadamente el 10% de los pacientes presentaron RET; todas las notificaciones fueron de Grado 1 ó 2 en cuanto a la gravedad y todos fueron evaluados como efectos asociados al tratamiento. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1. No se notificó ningún caso de SLT en el estudio MCL-001 (ver sección 4.4).

En el estudio NHL-007, se notificó RET en 19/146 (13,0%) de los pacientes tratados con lenalidomida/rituximab en comparación con 1/148 (0,7%) de los pacientes en el grupo de placebo/rituximab. La mayoría de los eventos de RET (18 de los 19) notificados en el grupo de lenalidomida/rituximab ocurrieron durante los primeros dos ciclos de tratamiento. Un paciente con LF en el grupo de lenalidomida/rituximab experimentó un evento de RET de Grado 3 en comparación con ningún paciente en el grupo de placebo/rituximab. En el estudio NHL-008, 7/177 (4,0%) de los pacientes con LF presentaron RET; (3 notificaciones fueron de Grado 1 y 4 notificaciones de Grado 2 en cuanto a la gravedad); mientras que 1 notificación fue considerada grave. En el estudio NHL-007, se notificó SLT en 2 pacientes con LF (1,4%) del grupo de pacientes de lenalidomida/rituximab y ningún paciente con LF en el grupo de placebo/rituximab; ningún caso era de Grado 3 ó 4. En el estudio NHL-008 se notificó SLT en 1 paciente con LF (0,6%). Este evento único se clasificó como una reacción adversa grave de Grado 3. En el caso del estudio NHL-007 ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento con lenalidomida/rituximab debido a RET o SLT.

*Trastornos gastrointestinales*

Se han notificado perforaciones gastrointestinales durante el tratamiento con lenalidomida. Las perforaciones gastrointestinales pueden dar lugar a complicaciones sépticas y pueden asociarse con un desenlace mortal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaram.es](http://www.notificaRAM.es).