El medicamento ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL 4,3 MG/ML CONCENTRADO PARA DISPERSION PARA PERFUSION con los principios activos IRINOTECAN tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5-fluorouracilo y ácido folínico (NALIRIFOX):*

Las siguientes reacciones adversas, relacionadas con la administración de ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino/5-FU/AF, se notificaron en 370 pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia para el adenocarcinoma de páncreas metastásico.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥20%) fueron diarrea, náuseas, vómitos, apetito disminuido, fatiga, astenia, neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido y anemia. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥5% grado 3 o 4) fueron diarrea, náuseas, vómitos, apetito disminuido, fatiga, astenia, neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido, anemia e hipocalemia. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2%) fueron diarrea, náuseas, vómitos y deshidratación.

Las reacciones adversas observadas con ONIVYDE pegylated liposomal que condujeron a su interrupción definitiva se produjeron en el 9,5% de los pacientes; la reacción adversa más frecuente que dio lugar a la interrupción del tratamiento fue la neutropenia.

Las reducciones de dosis de ONIVYDE pegylated liposomal debidas a acontecimientos adversos (independientemente de la evaluación de la causalidad), se produjeron en el 52,4% de los pacientes; los acontecimientos adversos más frecuentes que requirieron una reducción de dosis (≥5%) fueron diarrea, náuseas, neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido. 

ONIVYDE pegylated liposomal se suspendió debido a acontecimientos adversos (independientemente de la evaluación de la causalidad), en el 1,9% de los pacientes; los acontecimientos adversos más frecuentes que requirieron la interrupción del tratamiento fueron hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusión que ocurrieron en el 0,5% de los pacientes.

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico:*

Las siguientes reacciones adversas, relacionadas con la administración de ONIVYDE pegylated liposomal, se notificaron en 264 pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico tratados tras evolución de la enfermedad después recibir un tratamiento con gemcitabina.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 20 %) de ONIVYDE pegylated liposomal +5 FU/AF fueron: diarrea, náuseas, vómitos, apetito disminuido, neutropenia, fatiga, astenia, anemia, estomatitis y pirexia. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) del tratamiento con ONIVYDE pegylated liposomal fueron diarrea, vómitos, neutropenia febril, náuseas, pirexia, sepsis, deshidratación, shock séptico, neumonía, insuficiencia renal aguda y trombocitopenia.

Los índices de reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente del tratamiento fueron del 11 % en el grupo tratado con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF.

Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento notificadas con mayor frecuencia fueron infección y diarrea en el grupo tratado con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas en esta sección derivan de los datos de los estudios y experiencia poscomercialización de ONIVYDE pegylated liposomal.

Las reacciones adversas que se pueden producir durante el tratamiento con ONIVYDE pegylated liposomal se resumen a continuación y se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y categoría de frecuencia (tabla 4). Dentro del sistema de clasificación de órganos y categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad descendente. Las categorías de frecuencia empleadas para las reacciones adversas son: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)\* y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **4: Reacciones adversas notificadas con el tratamiento con ONIVYDE peg** **ylated liposomal**
 **Frecuencia de la reacción adversa\***  **En combinación con oxaliplatino/5-FU/AF (e** **n NAPOLI-3)**  **En combinación con 5-FU/AF (en NAPOLI-1 y en experiencia poscomercialización)**
 **Infecciones e infestaciones** 
 Frecuentes  Sepsis, infección del tracto urinario, infección por cándida, nasofaringitis  Shock séptico, sepsis, neumonía, neutropenia febril, gastroenteritis, candidiasis oral 
 Poco frecuentes  Diverticulitis, neumonía, absceso anal, infección febril, gastroenteritis, infección de mucosa, infección fúngica oral, infección por Clostridium difficile, conjuntivitis, furúnculo, herpes simple, laringitis, periodontitis, erupción pustular, sinusitis, infección dental, infección micótica vulvovaginal  Sepsis biliar 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
 Poco frecuentes  Edema peritumoral   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Anemia, neutropenia, trombocitopenia  Neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia 
 Frecuentes  Neutropenia febril, leucopenia, linfopenia  Linfopenia 
 Poco frecuentes  Pancitopenia, anemia hemolítica   
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Poco frecuentes  Hipersensibilidad  Hipersensibilidad 
 Frecuencia no conocida    Reacción anafiláctica/anafilactoide, angioedema 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Hipocalemia, apetito disminuido  Hipocalemia, hipomagnesemia, deshidratación, apetito disminuido 
 Frecuentes  Deshidratación, hiponatremia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia  Hipoglucemia, hiponatremia, hipofosfatemia 
 Poco frecuentes  Desequilibrio electrolítico, hipercalcemia, muerte celular, hipocloremia, gota, hiperglucemia, hipercalemia, déficit de hierro, desnutrición   
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes    Insomnio 
 Poco frecuentes  Insomnio, estado confusional, depresión,

          neurosis   
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Neuropatía periférica, disgeusia, parestesia  Mareo 
 Frecuentes  Temblor, neurotoxicidad, disestesia, síndrome colinérgico, cefalea, mareo  Síndrome colinérgico, disgeusia 
 Poco frecuentes  Crisis, hemorragia cerebral, isquemia cerebral, ictus isquémico, anosmia, ageusia, trastorno del equilibrio, hipersomnia, hipoestesia, discapacidad intelectual, letargia, deterioro de la memoria, presíncope, síncope, accidente isquémico transitorio   
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  Visión borrosa   
 Poco frecuentes  Irritación ocular, agudeza visual disminuida   
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Poco frecuentes  Vértigo   
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  Taquicardia  Hipotensión 
 Poco frecuentes  Angina de pecho, infarto agudo de miocardio, palpitaciones   
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Hipotensión, eventos tromboembólicos  Embolia pulmonar, eventos tromboembólicos 
 Poco frecuentes  Hipertensión, frialdad periférica, hematoma, flebitis   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Frecuentes  Embolia pulmonar, hipo, disnea, epistaxis  Disnea, disfonía 
 Poco frecuentes  Dolor orofaríngeo, tos, hiperoxia, inflamación nasal, atelectasia, disfonía, neumonitis  Hipoxia, Enfermedad pulmonar intersticial (incluida neumonitis) 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Diarrea, náuseas, vómitos, dolor/molestia abdominal, estomatitis  Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estomatitis 
 Frecuentes  Colitis, enterocolitis, estreñimiento, boca seca, flatulencia, distensión abdominal, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, disfagia  Colitis, hemorroides 
 Poco frecuentes  Toxicidad gastrointestinal, obstrucción duodenal, incontinencia anal, úlcera aftosa, disestesia oral, dolor oral, trastorno de la lengua, fisura anal, queilitis angular, disquesia, parestesia oral, caries dental, eructos, trastorno gástrico, gastritis, trastorno gingival, dolor gingival, hematoquecia, hiperestesia dental, íleo paralítico, hinchazón de labio, ulceración de la boca, espasmo esofágico, enfermedad periodontal, hemorragia rectal.  Esofagitis, proctitis 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Hiperbilirrubinemia  Hipoalbuminemia 
 Poco frecuentes  Colangitis, hepatitis tóxica, colestiasis, citolisis hepática   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Alopecia  Alopecia 
 Frecuentes  Piel seca, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción, hiperpigmentación de la piel  Prurito 
 Poco frecuentes  Prurito, hiperhidrosis, dermatitis ampollar, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema, toxicidad ungueal,

          pápula, petequias, psoriasis, piel sensible, exfoliación de la piel, lesión de la piel, telangiectasia, urticaria  Urtcaria, erupción, decoloración de las uñas 
 Frecuencia no conocida    Eritema 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Frecuentes  Debilidad muscular, mialgia, espasmos musculares   
 Poco frecuentes  Artralgia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor en una extremidad, poliartritis   
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  Lesión renal aguda  Fallo renal agudo 
 Poco frecuentes  Deterioro renal, fracaso renal, disuria, proteinuria   
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Poco frecuentes  Sequedad vulvovaginal   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Astenia, inflamación de mucosa  Pirexia, edema periférico, inflamación de mucosa, astenia 
 Frecuentes  Pirexia, edema, escalofríos  Reacción relacionada con la perfusión, edema 
 Poco frecuentes  Malestar, deterioro general del estado físico, inflamación, síndrome de disfunción multiorgánica, enfermedad de tipo gripal, dolor torácico no cardiaco, dolor axilar, dolor torácico, hipotermia, dolor, hinchazón de cara, intolerancia a la temperatura, xerosis   
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Peso disminuido  Peso disminuido 
 Frecuentes  Transaminasa elevada (ALT y AST), fosfatasa alcalina en sangre aumentada,

          Gamma glutamiltransferasa elevada, creatinina en sangre elevada  Bilirrubina elevada, transaminasa elevada (ALT y AST), razón normalizada internacional aumentada 
 Poco frecuentes  Razón normalizada internacional aumentada, proteína total disminuida, aclaramiento renal de creatinina disminuido, intervalo QT de electrocardiografía prolongado, recuento de monocitos elevado, troponina I aumentada   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Frecuentes  Reacción relacionada con la perfusión   

\* Los casos de frecuencia rara no pueden estimarse del estudio NAPOLI-1 debido al pequeño tamaño de la muestra.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Mielosupresión*

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

Los acontecimientos mortales fueron neutropenia febril o pancitopenia, cada una de las cuales se produjo en el 0,3% de los pacientes tratados en el grupo NALIRIFOX.

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

La mielosupresión (neutropenia/leucopenia, trombocitopenia y anemia) fue más frecuente en el grupo tratado con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF que en el grupo control tratado con 5‑FU/AF.

*Neutropenia/leucopenia*

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

Se produjo leucopenia de grado 3 o 4 en el 0,8% de los pacientes que recibieron NALIRIFOX.

En el estudio NAPOLI-3, en el que se comparó ONIVYDE pegylated liposomal más oxaliplatino/5-FU/AF (NALIRIFOX) con gemcitabina más nab-paclitaxel (Gem+NabP), los datos de seguridad mostraron una mayor incidencia de neutropenia en el grupo Gem+NabP. Se produjo neutropenia de grado 3 o 4, recuento de neutrófilos disminuido y neutropenia febril en el 14,1%, el 9,7% y el 1,9% (respectivamente) de los pacientes que recibieron NALIRIFOX.

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

La neutropenia/leucopenia fue la toxicidad hematológica importante más destacada. La neutropenia de grado 3 o superior se produjo con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF (27,4 %) que en los pacientes tratados con 5‑FU/AF (1,5 %). La fiebre por neutropenia/sepsis apareció con mayor frecuencia en el grupo tratado con la combinación ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF (en 4 pacientes [3,4 %]) que en el grupo control tratado con 5‑FU/AF (en 1 paciente [0,7 %]).

La mediana de tiempo hasta la cifra mínima para neutropenia ≥ grado 3 es de 23 (intervalo de 8 a 104) días tras la primera dosis del tratamiento con ONIVYDE pegylated liposomal.

*Trombocitopenia*

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

Se produjo trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 0,5% de los pacientes que recibieron NALIRIFOX.

*ONIVYDE pegy* *lated liposomal en combinación con 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

La trombocitopenia de grado 3 o superior se produjo en el 2,6 % de los pacientes tratados con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF y en el 0 % de los pacientes tratados con 5‑FU/AF.

*Anemia*

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

Se produjo anemia de grado 3 o 4 en el 7,3% de los pacientes que recibieron NALIRIFOX. 

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

La anemia de grado 3 o superior se produjo en el 10,3 % de los pacientes tratados con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF y en el 6,7 % de los pacientes tratados con 5‑FU/AF.

*Insuficiencia renal aguda*

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

En el estudio NAPOLI-3, el 0,3% de los pacientes presentó insuficiencia renal de grado 3 o 4, el 0,5% presentó insuficiencia renal de grado 1 a 4, de los cuales el 0,3% fue de grado 3 o 4, y el 1,1% presentó lesión renal aguda de grado 1 a 4, de los cuales el 0,8% fue de grado 3 o 4 en pacientes que recibieron NALIRIFOX. El aumento de la creatinina en sangre se produjo con todos los grados 1 a 4 en el 1,4% de los pacientes, entre ellos, el 0,3% fue de grado 3 o 4, la disminución del aclaramiento renal de creatinina se produjo con el grado 1 o 2 en el 0,3% de los pacientes que recibieron NALIRIFOX. Hubo un caso (0,3%) de insuficiencia renal con desenlace fatal en el grupo de NALIRIFOX.

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

En el estudio NAPOLI-1,se ha detectado insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda, normalmente en pacientes que sufrieron deshidratación por náuseas/vómitos y/o diarrea. Se notificó insuficiencia renal aguda en 6 de 117 pacientes (5,1 %) en el grupo tratado con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF.

*Diarrea y reacciones adversas asociadas*

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

En el estudio NAPOLI-3, los datos de seguridad mostraron una mayor incidencia de diarrea notificada en el grupo de NALIRIFOX para todos los grados y para los grados 3 o 4. La diarrea de grado 1 a 4 se produjo en el 64,3% de los pacientes y la diarrea de grado 3 o 4 se produjo en el 19,5% de los pacientes que recibieron el grupo NALIRIFOX. En los pacientes que recibieron NALIRIFOX se notificaron manifestaciones de reacciones colinérgicas como rinitis, rinorrea, hipersecreción salival, rubefacción, sofoco y lagrimeo aumentado.

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

En el estudio NAPOLI-1 se produjo diarrea de grado 3 o grado 4 en el 12,8 % de los pacientes que recibieron ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF. La mediana de tiempo hasta la aparición de diarrea tardía en el caso de los pacientes que sufrieron dicho acontecimiento fue de 8 días desde la dosis anterior de ONIVYDE pegylated liposomal. Puede producirse diarrea de aparición temprana, normalmente en un periodo ≤ 24 horas tras la administración de la dosis, que suele ser pasajera. La diarrea de aparición temprana también puede ir acompañada de síntomas colinérgicos, que pueden comprender rinitis, salivación aumentada, rubefacción, diaforesis, bradicardia, miosis e hiperperistaltismo, que puede provocar calambres abdominales. Se produjo diarrea temprana en el 29,9 % y acontecimientos colinérgicos en el  3,4 % de los pacientes que recibieron ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF.
*Reacción relacionada con la perfusión*

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

En el estudio NAPOLI-3, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 1,4% de los pacientes que recibieron NALIRIFOX. Todas ellas fueron leves o moderadas (Grado 1 y 2).

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

En el estudio NAPOLI-1, se notificaron reacciones agudas relacionadas con la perfusión en el 6,8 % de los pacientes en el grupo tratado con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF.

Otras poblaciones especiales

*Personas de edad avanzada*

En general, no se notificaron diferencias clínicas importantes en la seguridad entre los pacientes ≥ 65 años y los pacientes < 65 años.

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con oxaliplatino, 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

En el estudio NAPOLI-3, la mediana de edad fue de 65 años (rango de 20 a 85), el 50,1% de los pacientes tenían al menos 65 años, con un 6,9% de pacientes de 75 años o más. Los datos de seguridad por grupos de edad coincidieron con los datos del grupo de NALIRIFOX en toda la población.

*ONIVYDE pegylated liposomal en combinación con 5- fluorouracilo y ácido folínico:*

En el estudio NAPOLI-1, se observó una mayor frecuencia de interrupción en pacientes entre ≥ 65 años y < 65 años tratados con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF (14,8% frente 7,9% respectivamente) y, en algunos casos, las reacciones adversas no desaparecieron. Las reacciones adversas de grado 3 o superior y las reacciones adversas graves emergentes tras el tratamiento fueron más frecuentes en los pacientes< 65 años (84,1 % y 50,8 %) que en los pacientes ≥ 65 años (68,5 % y 44,4 %). Por el contrario, los pacientes > 75 años (n = 12) sufrieron reacciones adversas graves, retrasos de la administración de la siguiente dosis, reducciones de la dosis e interrupciones con mayor frecuencia que los pacientes ≤ 75 años (n = 105) cuando recibieron tratamiento con ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF en el estudio sobre el adenocarcinoma de páncreas.

*Población asiática*

En el estudio NAPOLI-1, en comparación con los caucásicos, se observó que los pacientes asiáticos presentaban una menor incidencia de diarrea (14 [19,2 %] de 73 caucásicos sufrieron diarrea de grado ≥ 3, y 1 de 33 [3,3 %] asiáticos sufrió diarrea de grado ≥ 3), pero una mayor incidencia y gravedad de neutropenia. En los pacientes que recibieron ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/AF, la incidencia de neutropenia de grado ≥ 3 fue mayor en los pacientes asiáticos (18 de 33 [55 %]) que en los pacientes caucásicos (13 de 73 [18 %]). La fiebre por neutropenia/sepsis neutropénica se notificó en el 6 % de los pacientes asiáticos en comparación con el 1 % de los pacientes caucásicos. Estos datos concuerdan con los del análisis farmacocinético de la población, que mostró una menor exposición al irinotecán y una mayor exposición a su metabolito activo, el SN‑38, en los asiáticos que en relación con los pacientes de raza blanca.

*Pacientes con* *insuficiencia* *hepática*

En los estudios clínicos con irinotecán no liposomal administrado de forma semanal, los pacientes con concentraciones séricas basales de bilirrubina total ligeramente elevadas (entre 1,0 y 2,0 mg/dl) tuvieron una probabilidad significativamente mayor de sufrir neutropenia de grado 3 o grado 4 en el primer ciclo que aquellos con concentraciones de bilirrubina inferiores a 1,0 mg/dl.

*Pacientes con alelo* * * *UGT1A1*

Las personas homocigotas (7/7) para el alelo UGT1A1\*28 presentan un mayor riesgo de sufrir neutropenia a causa del irinotecán no liposomal. En el estudio NAPOLI-1, la frecuencia de neutropenia de grado ≥ 3 en dichos pacientes (2 de 7 [28,6 %]) fue similar a la de los pacientes no homocigotos para el alelo UGT1A1\*28 que recibieron una dosis inicial de 70 mg/m2 de ONIVYDE pegylated liposomal (30 de 110 [27,3 %]) (ver sección 5.1). Esta observación no se evaluó en el estudio NAPOLI-3.

*Pacientes con peso más bajo del normal (índice de masa corporal* * * *<* * * *18,5* * * *kg/m* *2* *)*

En el estudio NAPOLI-1, 5 de los 8 pacientes con peso más bajo del normal sufrieron una reacción adversa de grado 3 o 4, en su mayoría mielosupresión, mientras que 7 de los 8 pacientes necesitaron una modificación de la dosis, por ejemplo, retraso, reducción o interrupción de la dosis (ver sección 4.4). Esta observación no se evaluó en el estudio NAPOLI-3.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).