El medicamento ADVAGRAF 0,5 MG CAPSULAS DURAS DE LIBERACION PROLONGADA con los principios activos TACROLIMUS tiene la siguiente información en la sección 4.8
El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros medicamentos.

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente (afectan a > 10% de los pacientes) son temblor, insuficiencia renal, hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia, infecciones, hipertensión e insomnio.

La frecuencia de las reacciones adversas se define a continuación: muy frecuentes ≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a ≤ 1/100); raras (≥ 1/10.000 a ≤ 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrólimus tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede agravarse la evolución de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas.

Se han notificado casos de infección por CMV, nefropatía asociada a virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Advagraf.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias malignas. Se han notificado neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y neoplasias cutáneas asociadas al tratamiento con tacrólimus.

 Trastornos de la sangre y del sistema linfático   
    
 frecuentes:  anemia, trombocitopenia, leucopenia, análisis eritrocitario anormal, leucocitosis   
 poco frecuentes:  coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, anomalías en los análisis de la coagulación y del sangrado, microangiopatía trombótica   
 raras:  púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia   
 frecuencia no conocida:  aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril   
 Trastornos del sistema inmunológico

          Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrólimus (ver sección 4.4). 
 Trastornos endocrinos 
 raras:  hirsutismo 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición 
  muy frecuentes:  diabetes mellitus, hiperglucemia, hiperpotasemia      frecuentes:  acidosis metabólica, otras anomalías electrolíticas, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia  poco frecuentes:  deshidratación, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia    
 Trastornos psiquiátricos 
  muy frecuentes:  insomnio      frecuentes:  confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones, trastornos mentales, estado de ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas  poco frecuentes:  trastornos psicóticos 

           

          Trastornos del sistema nervioso   
 muy frecuentes:  cefalea, temblor 
 frecuentes:  trastornos del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia, neuropatías periféricas, mareo, parestesias y disestesias, alteración de la expresión escrita 
 poco frecuentes:  encefalopatía, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares, coma, anormalidades del habla y del lenguaje, parálisis y paresia, amnesia 
 raras:  hipertonía 
 muy raras:  miastenia 
 frecuencia no conocida:  síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) 
 Trastornos oculares 
 frecuentes:  alteraciones oculares, visión borrosa, fotofobia 
 poco frecuentes:  cataratas 
 raras:  ceguera 
 frecuencia no conocida:  neuropatía óptica 
 Trastornos del oído y del laberinto 
 frecuentes:  acúfenos 
 poco frecuentes:  hipoacusia 
 raras:  sordera neurosensorial 
 muy raras:  audición alterada 
 Trastornos cardiacos 
 frecuentes:  alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia 
 poco frecuentes:  insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias supraventriculares, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, palpitaciones 
 raras:  derrame pericárdico 
 muy raras:  *Torsades de pointes* 
 Trastornos vasculares   
  muy frecuentes:  hipertensión      frecuentes:  acontecimientos tromboembólicos e isquémicos, trastornos vasculares hipotensivos, hemorragias, trastornos vasculares periféricos      poco frecuentes:  trombosis venosa profunda en miembros, shock, infarto   

           

          Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
 frecuentes:  trastornos pulmonares parenquimatosos, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión e inflamación nasales 
 poco frecuentes:  insuficiencias respiratorias, trastornos del tracto respiratorio, asma 
 raras:  síndrome de sufrimiento respiratorio agudo 
 Trastornos gastrointestinales 
 muy frecuentes:  diarrea, náuseas 
 frecuentes:  signos y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolores gastrointestinales y abdominales, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales, ascitis, estomatitis y úlceras, estreñimiento, signos y síntomas dispépticos, flatulencia, distensión, deposiciones blandas 
 poco frecuentes:  pancreatitis aguda y crónica, íleo paralítico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vaciamiento gástrico alterado 
 raras:  pseudoquiste pancreático, subíleo 
 Trastornos hepatobiliares

           frecuentes:  trastornos de los conductos biliares, lesión hepatocelular y hepatitis, colestasis e ictericia      raras:  enfermedad hepática por oclusión venosa, trombosis de la arteria hepática  muy raras:  insuficiencia hepática 

           

          Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 frecuentes:  erupción, prurito, alopecia, acné, aumento de la sudoración 
 poco frecuentes:  dermatitis, fotosensibilidad 
 raras:  necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) 
 muy raras:  síndrome de Stevens-Johnson 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 frecuentes:  artralgia, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en una extremidad 
 poco frecuentes:  trastornos articulares 
 raras:  disminución de la movilidad 
    
 Trastornos renales y urinarios 
 muy frecuentes:  deterioro renal 
 frecuentes:  insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular renal, anormalidades de la orina, oliguria, síntomas vesicales y uretrales 
 poco frecuentes:  síndrome hemolítico urémico, anuria 
 muy raras:  nefropatía, cistitis hemorrágica 
    
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama 
 poco frecuentes:  dismenorrea y hemorragia uterina 
    
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 frecuentes:  trastornos febriles, dolor y malestar, trastornos asténicos, edema, alteración de la percepción de la temperatura corporal 
 poco frecuentes:  enfermedad de tipo gripal, sensación de inquietud, sensación anormal, insuficiencia multiorgánica, sensación de opresión torácica, intolerancia a la temperatura 
 raras:  caída, úlcera, opresión torácica, sed 
 muy raras:  tejido adiposo aumentado 
    
 Exploraciones complementarias 
 muy frecuentes:  pruebas de función hepática anormales 
 frecuentes:  fosfatasa alcalina en sangre aumentada, peso aumentado 
 poco frecuentes:  amilasa elevada, ECG anormal, anomalías en los estudios de ritmo y pulso cardiaco, peso disminuido, lactatodeshidrogenasa elevada en sangre 
 muy raras:  ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado 
    
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos 
 frecuentes:  disfunción primaria del trasplante 

Se han observado errores de medicación incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrólimus de liberación inmediata y de liberación prolongada. Se han notificado un número de casos de rechazo de trasplantes asociados a este hecho (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El dolor en una extremidad ha sido descrito en un número de informes de los casos publicados como parte del Síndrome Doloroso por Inhibición de Calcineurina (SDIC). Este se presenta usualmente como un dolor bilateral y simétrico, grave, ascendente en las extremidades inferiores y puede ser asociado a niveles de tacrólimus supraterapeúticos. Este síndrome puede responder a una reducción de la dosis. En algunos casos, fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación  incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).