El medicamento MEKTOVI 15 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos BINIMETINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) combinado con encorafenib (450 mg una vez al día por vía oral) (en adelante, denominado Combo 450) se evaluó en 274 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600, en dos estudios de fase II (CMEK162X2110 y CLGX818X2109) y un estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 1) (en adelante, "población global con Combo 450"). A la dosis recomendada (n = 274) en pacientes con melanoma no resecable o metastásico, las reacciones adversas más frecuentes (>25 %) en los pacientes tratados con binimetinib junto con encorafenib fueron: fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, desprendimiento de retina, dolor abdominal, artralgia, elevación de la CK en sangre y mialgia.

La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 257 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global con Combo 300"), en el estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Las reacciones adversas más frecuentes (>25%) en los pacientes tratados con encorafenib 300 mg administrado junto con binimetinib fueron fatiga, náuseas y diarrea.

Tabla de reacciones adversas

A continuación, se presentan las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y de acuerdo con su frecuencia, mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ?1/1 000 a <1/100), raras (de ?1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 3.** **** **Reacciones adversas en pacientes que reciben binimetinib en combinación con encorafenib a la dosis recomendada (n** **** **=** **** **274)**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Reacción adversa**  **Frecuencia (todos los grados)** 
      
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas**  Carcinoma de células escamosas de la piela  Frecuente 
 Carcinoma basocelular\*  Frecuente 
 Papiloma de piel\*  Frecuente 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Anemia  Muy frecuente 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Hipersensibilidadb  Frecuente 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Síndrome de lisis tumoral  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Neuropatía periférica\*  Muy frecuente 
 Mareos\*  Muy frecuente 
 Cefalea\*  Muy frecuente 
 Disgeusia  Frecuente 
 Paresis facialc  Poco frecuente 
 **Trastornos oculares**  Alteración visual\*  Muy frecuente 
 DEPR\*  Muy frecuente 
 Uveítis\*  Frecuente 
 **Trastornos cardiacos**  Disfunción del ventrículo izquierdod  Frecuente 
 **Trastornos vasculares**  Hemorragiae  Muy frecuente 
 Hipertensión\*  Muy frecuente 
 Tromboembolismo venosof  Frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales**  Dolor abdominal\*  Muy frecuente 
 Diarrea\*  Muy frecuente 
 Vómitos\*  Muy frecuente 
 Náuseas  Muy frecuente 
 Estreñimiento  Muy frecuente 
 Colitisg  Frecuente 
 Pancreatitis\*  Poco frecuente 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Hiperqueratosis\*  Muy frecuente 
 Erupción\*  Muy frecuente 
 Piel seca\*  Muy frecuente 
 Prurito\*  Muy frecuente 
 Alopecia\*  Muy frecuente 
 Fotosensibilidad\*  Frecuente 
 Dermatitis acneiforme\*  Frecuente 
 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP)  Frecuente 
 Eritema\*  Frecuente 
 Paniculitis\*  Frecuente 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Artralgia\*  Muy frecuente 
 Trastornos musculares/mialgiah  Muy frecuente 
 Dolor de espalda  Muy frecuente 
 Dolor en las extremidades  Muy frecuente 
 Rabdomiolisis  Poco frecuente 
 **Trastornos renales y urinarios**  Fallo renal\*  Frecuente 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Pirexia\*  Muy frecuente 
 Edema periféricoi  Muy frecuente 
 Fatiga\*  Muy frecuente 
 **Exploraciones complementarias**  Creatinfosfoquinasa (CK) en sangre elevada  Muy frecuente 
 Transaminasas elevadas\*  Muy frecuente 
 γ-glutamil transferasa elevadas\*  Muy frecuente 
 Creatinina en sangre elevada\*  Frecuente 
 Fosfatasa alcalina (FA) en sangre elevada  Frecuente 
 Amilasa elevada  Frecuente 
 Lipasa elevada  Frecuente 

\* términos compuestos que incluyen más de un término preferente

a incluye queratoacantoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma labial de células escamosas y carcinoma de células escamosas de la piel

b incluye angioedema, hipersensibilidad a fármacos, hipersensibilidad, vasculitis por hipersensibilidad y urticaria

c incluye trastorno del nervio facial, parálisis facial y paresis facial

d incluye disfunción del ventrículo izquierdo, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia cardíaca y fracción de eyección anómala

e incluye hemorragia en distintos órganos, como hemorragia cerebral

f incluye embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, embolia, tromboflebitis, tromboflebitis superficial y trombosis

g incluye colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis y proctitis

h incluye mialgia, debilidad muscular, espasmo muscular, lesión traumática muscular, miopatía y miositis

i incluye retención de líquidos, edema periférico y edema localizado

Cuando encorafenib se utilizó a una dosis de 300 mg una vez al día en combinación con binimetinib 45 mg dos veces al día (Combo 300) en el estudio CMEK162B2301-Parte 2, la categoría frecuencia fue inferior comparado con la población global con Combo 450 para las siguientes reacciones adversas: anemia, neuropatía periférica, hemorragia, hipertensión, prurito (frecuente); y colitis, amilasa elevada y lipasa elevada (poco frecuente).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
*Neoplasias malignas cutáneas*

Se notificó CCEP cuando se administró binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib).

*Acontecimientos oculares*

En la población global con Combo 450, se notificó EPP en el 29,6 % (81/274) de los pacientes. DEPR de Grado 1 (asintomático) en el 21,2 % (58/274) de los pacientes; de Grado 2 en el 6,6 % (18/274) de los pacientes y de Grado 3 en el 1,8 % (5/274) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron retinopatía, desprendimiento de retina, líquido subretiniano, edema macular y coriorretinopatía, y obligaron a modificar la dosis o interrumpir la administración en el 4,7 % (13/274) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta aparición del primer acontecimiento de DEPR (de cualquier Grado) fue de 1,54 meses (intervalo de 0,03 a 17,5 meses).

Se notificó alteración visual, que incluye visión borrosa y disminución de la agudeza visual, en el 21,5 % (59/274) de los pacientes. La alteración visual fue generalmente reversible.

También se notificó uveítis cuando se administró binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib).

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó DEPR en el 12,5% (32/257) de los pacientes, que fue un acontecimiento de Grado 4 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

*Disfunción del ventrículo izquierdo*

En la población global con Combo 450, se notificó DVI en el 8,4 % (23/274) de los pacientes. Se produjeron acontecimientos de Grado 3 en el 1,1 % (3/274) de los pacientes. La DVI obligó a la suspensión del tratamiento en el 0,4% (1/274) de los pacientes y obligó a modificar la dosis o interrumpir la administración en el 6,6% (18/274) de los pacientes.

La mediana del tiempo hasta la primera aparición de DVI (de cualquier Grado) fue de 4,4 meses (intervalo de 0,03 a 21,3 meses) en pacientes con una FEVI inferior al 50 %. El valor medio de la FEVI disminuyó un 5,9 % en la población global con Combo 450: de una media del 63,9 % en la situación basal, al 58,1 %. La DVI fue por lo general reversible tras modificar la dosis o interrumpir la administración.

*Hemorragia*

Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 17,9 % (49/274) de los pacientes en la población global con Combo 450. La mayoría de los casos fueron de Grado 1 o 2 (14,6 %), y el 3,3 % fueron de Grado 3 o 4. En unos pocos pacientes (0,7 % o 2/274) fue necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en el 1,1 % (3/274) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron hematuria en el 3,3 % (9/274) de los pacientes, hemorragia rectal en el 2,9 % (8/274) de los pacientes y hematoquecia en el 2,9 % (8/274) de los pacientes. Un paciente sufrió una úlcera hemorrágica mortal con fallo multiorgánico. Se produjo hemorragia cerebral en el 1,5 % (4/274) de los pacientes, con resultado de muerte en 3 pacientes. Todos los acontecimientos se produjeron en el contexto de metástasis cerebrales nuevas o que progresaron.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron acontecimientos hemorrágicos en un 6,6% (17/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3-4 en un 1,6% (4/257) de los pacientes.

*Hipertensión*

Se notificaron elevaciones de la presión arterial o empeoramiento de la hipertensión existente en el 11,7 % (32/274) de los pacientes tratados con Combo 450. Los acontecimientos de hipertensión notificados fueron de Grado 3 en el 5,5 % (15/274) de los pacientes, incluida crisis hipertensiva (0,4 % (1/274)). La hipertensión obligó a interrumpir la administración o al ajuste de dosis en el 2,9 % de los pacientes. Las reacciones adversas de hipertensión necesitaron tratamiento adicional en el 8,0 % (22/274) de los pacientes.

*Tromboembolismo venoso*

Sufrieron TEV el 4,7 % (13/274) de los pacientes tratados con Combo 450, incluido un 2,2 % (6/274) de los pacientes que presentaron embolismo pulmonar. La TEV notificada en la población global con Combo 450, fue de Grado 1 o 2 en el 3,6 % (10/274) de los pacientes y de Grado 3 o 4 en el 1,1% (3/274) de los pacientes. La TEV obligó a suspender el tratamiento en el 1,1 % (3/274) de los pacientes, y a administrar tratamiento adicional en el 4,7 % (13/274) de los pacientes.

*Pancreatitis*

Se notificó pancreatitis cuando se administró binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib).

*Reacciones dermatológicas*

Las reacciones dermatológicas pueden ocurrir cuando se usa binimetinib en combinación con encorafenib.

*Erupción*

En la población global con Combo 450, se produjo erupción en el 19,7 % (54/274) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,7 % (2/274) de los pacientes. La erupción obligó a suspender el tratamiento en el 0,4 % (1/274) de los pacientes y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 1,1 % (3/274) de los pacientes.

*Dermatitis acneiforme*

Presentaron dermatitis acneiforme el 4,4% (12/274) de los pacientes tratados con Combo 450, fue de Grado 1 y 2, y ningún caso obligó a suspender el tratamiento. Se notificó la modificación de la dosis en el 0,7% (2/274) de los pacientes.

*Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar*

Puede aparecer EPP cuando se administra binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib).

*Fotosensibilidad*

En la población global con Combo 450, se observó fotosensibilidad en el 4,0% (11/274) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes y ningún acontecimiento obligó a la suspensión del tratamiento. Se notificó la interrupción de la administración o modificación de la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes.

*Paresia facial*

Se notificó paresis facial cuando se usó binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib)

*Elevación de la CK/rabdomiolisis*

En la población global con Combo 450, se notificó elevación asintomática de la CK sanguínea en el 27,0 % (74/274) de los pacientes. La incidencia de reacciones adversas de Grado 3 o 4 fue del 5,8 % (16/274). La mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento fue de 2,7 meses (intervalo: 0,5 a 17,5 meses).

Se notificó rabdomiolisis en el 0,4 % (1/274) de los pacientes tratados con encorafenib en combinación con binimetinib. En este paciente, la rabdomiolisis se produjo junto con una elevación sintomática de la CK de Grado 4.

*Disfunción renal*

Se observó elevación de la creatinina sanguínea y fallo renal cuando se administró binimetinib en combinación con encorafenib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de encorafenib).

*Anomalías analíticas hepáticas*

Las incidencias de anomalías analíticas hepáticas en la población global con Combo 450 se indica a continuación:

- Elevación de transaminasas: 15,7% (43/274) global; Grado 3 o 4: 5,5% (15/274)

- Elevación de la GGT: 14,6% (40/274) global; Grado 3 o 4: 8,4% (23/274)

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, las incidencias de anomalías de las analíticas hepáticas se presentan a continuación:

- Elevación de transaminasas: 13,2% (34/257) global; Grado 3 o 4: 5,4% (14/257)
- Elevación de la GGT: 14,0% (36/257) global; Grado 3 o 4: 4,7% (12/257)

*Trastornos gastrointestinales*

En la población global con Combo 450, se observó diarrea en el 38 % (104/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 3,3 % (9/274) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,4 % de los pacientes y a interrumpir la administración o modificar la dosis en el 4,4 % de los pacientes. Se produjo estreñimiento en el 24,1 % (66/274) de los pacientes, que fue de Grado 1 o 2. Se notificó dolor abdominal en el 27,4 % (75/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,6 % (7/274) de los pacientes.

Sufrieron náuseas el 41,6 % (114/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,6 % (7/274) de los pacientes. Sufrieron vómitos el 28,1 % (77/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,2 % (6/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron náuseas en el 27,2% (70/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 15,2% (39/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Se produjo diarrea en el 28,4% (73/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes.

Los trastornos gastrointestinales se trataron normalmente con el tratamiento habitual.
*Anemia*

En la población global con Combo 450, se notificó anemia en el 19,7 % (54/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 4,7 % (13/274) de los pacientes. Ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento debido a la anemia, aunque en el 1,5 % (4/274) fue necesario interrumpir la administración o modificar la dosis.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó anemia en el 9,7% (25/257) de los pacientes, que fue de Grado 3-4 en el 2,7% (7/257) de los pacientes.
*Dolor de cabeza*

En la población global con Combo 450, se produjo dolor de cabeza en el 21,5% (59/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,5% (4/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se notificó dolor de cabeza en un 12,1% (31/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

*Fatiga*

En la población global con Combo 450, se produjo fatiga en el 43,8% (120/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,9% (8/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó fatiga en un 33,5% (86/257) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3-4 en el 1,6% (4/257) de los pacientes.
Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

En la población global con Combo 450 (n = 274), 194 pacientes (70,8 %) eran menores de 65 años, 65 pacientes (23,7 %) tenían entre 65 y 74 años y 15 pacientes (5,5 %) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad y eficacia entre los pacientes de edad avanzada (≥65 años) y los más jóvenes. Los pacientes de ≥ 65 años no experimentaron reacciones adversas más frecuentes que los pacientes más jóvenes. En el pequeño grupo de pacientes de ≥ 75 años (n = 15), los pacientes fueron más propensos a experimentar efectos adversos graves y efectos adversos que condujeron a la suspensión del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).