El medicamento BOSULIF 50 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos BOSUTINIB MONOHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Un total de 1 372 pacientes adultos con leucemia recibieron al menos una dosis de bosutinib como agente único. La mediana de la duración del tratamiento fue de 26,30 meses (intervalo: de 0,03 a 170,49 meses). Dichos pacientes tenían LMC en fase crónica recién diagnosticada, o bien LMC en fase crónica, acelerada o blástica resistente o intolerante a tratamientos anteriores, o bien tenían leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+. Los análisis de seguridad incluyeron datos de un estudio de extensión finalizado.

Se notificó al menos una reacción adversa de grado variable de toxicidad en 1 349 (98,3 %) pacientes. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en ? 20 % de los pacientes fueron diarrea (80,4 %), náuseas (41,5 %), dolor abdominal (35,6 %), trombocitopenia (34,4 %), vómitos (33,7 %), erupción cutánea (32,8 %), ALT elevada (28,0 %), anemia (27,2 %), pirexia (23,4 %), AST elevada (22,5 %), fatiga (32,0 %) y cefalea (20,3 %). Se notificó al menos una reacción adversa de grado 3 o grado 4 en 943 (68,7 %) pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o grado 4 notificadas en ? 5 % de los pacientes fueron trombocitopenia (19,7 %), ALT aumentada (14,6 %), neutropenia (10,6 %), diarrea (10,6 %), anemia (10,3 %), lipasa elevada (10,1 %), AST elevada (6,7 %) y erupción cutánea (5,0 %).

Tabla de reacciones adversas

Estas reacciones adversas se presentan conforme a la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? /1 000 a < 1/100), raras (? 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **4 - Reacciones adversas de bosutinib**
 **Infecciones e infestaciones** 
  
 Muy frecuentes  Nasofaringitis

          Infección del tracto respiratorioa 
 Frecuentes  Gripeb

          Neumoníac

          Bronquitis 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
 Poco frecuentes  Síndrome de lisis tumoral\*\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Trombocitopeniad

          Anemiae

          Neutropeniaf 
 Frecuentes  Leucopeniag 
 Poco frecuentes  Neutropenia febril

          Granulocitopenia 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  Hipersensibilidad al medicamento 
 Poco frecuentes  Shock anafiláctico 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Apetito disminuido 
 Frecuentes  Hipofosfatemiah

          Deshidratación

          Hiperpotasemiai 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Cefalea

          Mareo 
 Frecuentes  Disgeusia 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Frecuentes  Acúfenos 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  Derrame pericárdico, insuficiencia cardiacaj, isquemia cardiacak 
 Poco frecuentes  Pericarditis 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Hipertensiónj 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Tos

          Disnea

          Derrame pleural 
 Frecuentes  Hipertensión pulmonarm 
 Poco frecuentes  Fallo respiratorio

          Edema pulmonar agudon 
 Frecuencia no

          conocida  Enfermedad pulmonar intersticial 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Diarrea

          Náuseas

          Dolor abdominalo

          Vómitos 
 Frecuentes  Gastritis

          Hemorragia gastrointestinalp

          Pancreatitis agudaq 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Función hepática anormalr

          Hepatotoxicidads 
 Poco frecuentes  Lesión hepáticat 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Erupciónu 
 Frecuentes  Prurito

          Acné

          Urticaria

          Reacción de fotosensibilidadv 
 Poco frecuentes  Erupción medicamentosa

          Erupción exfoliativa

          Eritema multiforme 
 Frecuencia no

            conocida  Síndrome de Stevens‑Johnson\*\*, necrólisis epidérmica tóxica\*\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Artralgia

          Dolor de espalda 
 Frecuentes  Mialgia 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  Lesión renal aguda

          Insuficiencia renal

          Deterioro renal 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Fatigaw

          Pirexia

          Edemax 
 Frecuentes  Dolor torácicoy

          Dolor 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Alanina aminotransferasa elevadaz

          Aspartato aminotransferasa elevada

          Lipasa elevadaaa

          Creatinina elevada en sangre 
 Frecuentes  Amilasa elevadabb

          Creatina-fosfoquinasa en sangre elevada

          Bilirrubina elevada en sangrecc

          Gamma glutamiltransferasa elevada

          Intervalo QT del electrocardiograma prolongadodd 

1. Infección del tracto respiratorio incluye infección del tracto respiratorio inferior, infección del tracto respiratorio, infección viral del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior, infección viral del tracto respiratorio superior.
2. Gripe incluye gripe H1N1, gripe.
3. Neumonía incluye neumonía atípica, neumonía, neumonía bacteriana, neumonía fúngica, neumonía necrosante, neumonía estreptocócica.
4. Trombocitopenia incluye recuento de plaquetas disminuido, trombocitopenia.
5. Anemia incluye anemia, hemoglobina disminuida, recuento de glóbulos rojos disminuido.
6. Neutropenia incluye neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido.
7. Leucopenia incluye leucopenia, recuento de glóbulos blancos disminuido.
8. Hipofosfatemia incluye fósforo disminuido en sangre, hipofosfatemia.
9. Hiperpotasemia incluye potasio elevado en sangre, hiperpotasemia.
10. Insuficiencia cardiaca incluye insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, shock cardiogénico, síndrome cardiorrenal, fracción de eyección disminuida, insuficiencia ventricular izquierda.
11. Isquemia cardiaca incluye síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio, angina de pecho, angina inestable, arterioesclerosis de la arteria coronaria, enfermedad de la arteria coronaria, oclusión de la arteria coronaria, estenosis de la arteria coronaria, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, troponina elevada.
12. Hipertensión incluye tensión arterial aumentada, tensión arterial sistólica aumentada, hipertensión esencial, hipertensión, crisis hipertensiva.
13. Hipertensión pulmonar incluye hipertensión arterial pulmonar, elevación de la presión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar.
14. Edema pulmonar agudo incluye edema pulmonar agudo, edema pulmonar.
15. Dolor abdominal incluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen, dolor abdominal a la palpación, dolor gastrointestinal.
16. Hemorragia gastrointestinal incluye hemorragia anal, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intestinal, hemorragia en el tracto gastrointestinal inferior, hemorragia rectal, hemorragia en el tracto gastrointestinal superior.
17. Pancreatitis aguda incluye pancreatitis, pancreatitis aguda.
18. Función hepática anormal incluye enzimas hepáticas aumentadas, función hepática anormal, prueba de función hepática anormal, prueba de función hepática aumentada, transaminasas aumentadas.
19. Hepatotoxicidad incluye hepatitis, hepatitis tóxica, hepatotoxicidad, trastorno hepático.
20. Lesión hepática incluye lesión hepática inducida por el medicamento, lesión hepatocelular, lesión hepática.
21. Erupción incluye erupción, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa.
22. Reacción de fotosensibilidad incluye reacción de fotosensibilidad, erupción polimorfa lumínica.
23. Fatiga incluye astenia, fatiga, malestar general.
24. Edema incluye edema palpebral, edema facial, edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico, edema periorbitario, hinchazón periorbitaria, hinchazón periférica, hinchazón, hinchazón de los párpados.
25. Dolor torácico incluye malestar torácico, dolor torácico.
26. Alanina aminotransferasa elevada incluye alanina aminotransferasa anormal, alanina aminotransferasa elevada.
27. Lipasa elevada incluye hiperlipasemia, lipasa elevada.
28. Amilasa elevada incluye amilasa elevada, hiperamilasemia.
29. Bilirrubina elevada en sangre incluye bilirrubina conjugada elevada, bilirrubina elevada en sangre, bilirrubina no conjugada elevada en sangre, hiperbilirrubinemia.
30. Intervalo QT del electrocardiograma prolongado incluye intervalo QT del electrocardiograma prolongado, síndrome de QT largo.

\*\* Reacción adversa identificada tras la comercialización en adultos.

Poblaciones pediátricas

Un total de 55 pacientes pediátricos ≥ 1 año de edad recibieron al menos una dosis de bosutinib en el estudio BCHILD de fase 1/2, multicéntrico, internacional, abierto y de un único grupo. La mediana de la duración del tratamiento fue de 13,5 meses (intervalo: de 0,2 a 60,9 meses). Estos pacientes o bien padecían LMC Ph+ en FC recién diagnosticada o bien LMC Ph+ en FC y LMC Ph+ en FA resistente o intolerante.

Se notificó al menos una reacción adversa de grado variable de toxicidad en 54 (98,2 %) pacientes pediátricos. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (82 %), dolor abdominal (65 %), vómitos (56 %), náuseas (51 %), erupción (36 %), fatiga (35 %), trombocitopenia (35 %), cefalea (33 %), pirexia (33 %), ALT elevada (29 %) y apetito disminuido (24 %).

Las reacciones adversas de grado 3 o grado 4 notificadas con más frecuencia fueron trombocitopenia (18 %), ALT elevada (15 %) y diarrea (13 %).

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Los acontecimientos de la sangre y el sistema linfático en 55 pacientes pediátricos en el estudio BCHILD incluyen trombocitopenia en 19 pacientes (34,5 %), anemia en 10 pacientes (18,2 %) y netropenia en 7 pacientes (12,7 %). Un paciente interrumpió el tratamiento debido a una neutropenia de grado 4. Entre los pacientes con acontecimientos de la sangre y el sistema linfático, el 37,5 % se controló con interrupción del tratamiento y el 16,7 % requirió reducción de la dosis. Entre los pacientes a los que se interrumpió la dosis, ninguno tuvo una reexposición positiva cuando se reinició el tratamiento con bosutinib. La mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 13 días (intervalo: de 1 a 757 días) y la mediana de la duración acumulada de acontecimientos de grado 3/4 fue de 16,0 días (intervalo: de 4 a 47 días).

*Trastornos hepatobiliares*

En los 55 pacientes pediátricos, la incidencia según los datos analíticos de ALT y AST elevadas fue del 67,3 % y del 63,6 %, respectivamente, y 43 (78,2 %) participantes experimentaron un aumento de la ALT o de la AST. La mayoría de los casos de elevación de las transaminasas tuvieron lugar en etapas iniciales del tratamiento; de los participantes que experimentaron elevaciones de las transaminasas de cualquier grado, el 83,7 % experimentó su primer acontecimiento en los primeros 3 meses. La mediana del tiempo hasta la aparición de acontecimientos adversos de ALT y AST elevadas fue de 22,0 días (intervalo: de 9 a 847 días) y 18,5 días (intervalo: de 9 a 169 días), respectivamente. La mediana de la duración de los acontecimientos de grado 3/4 fue de 18,0 días (intervalo: de 2 a 132 días) y 12 días (intervalo: de 5 a 19 días) para ALT y AST elevadas, respectivamente.

*Trastornos gastrointestinales*

El 81,8 %, el 56,4 % y el 50,9 % de los 55 pacientes pediátricos tratados con bosutinib en el estudio BCHILD sufrieron trastornos gastrointestinales de diarrea, vómitos y náuseas, respectivamente. A 3 pacientes (5,5 %) se les interrumpió el tratamiento con bosutinib debido a diarrea (n = 3), dolor abdominal (n = 2), náuseas (n = 1) y/o vómitos (n = 1). Entre los pacientes pediátricos con trastornos gastrointestinales, a 9 (19 %) se les interrumpió el tratamiento y 4 (8,3 %) necesitaron una reducción de la dosis. Entre los 9 pacientes que necesitaron una interrupción del tratamiento, a 8 (88,9 %) se les volvió a instaurar el tratamiento. De estos, al 55,6 % se les volvió a instaurar el tratamiento con éxito. La mediana del tiempo hasta la aparición de diarrea fue de 2 días y la mediana de la duración de la diarrea de cualquier grado fue de 2 días.

*Trastornos renales*

En el estudio pediátrico, 45 (82 %) del total de 55 pacientes tenían una TFGe normal (≥ 90 ml/min/1,73 m2 estimada mediante la Ecuación de Schwartz) al inicio del estudio. Entre estos 45 pacientes, 19 (34,5 %) experimentaron una disminución de la TFGe a grado 1 (60 < 90 ml/min/1,73 m2) y 1 paciente (1,8 %) a grado 2 (30 < 60 ml/min/1,73 m2) a los 13,47 meses. Ningún participante presentó valores de TFGe < 45 ml/min/1,73 m2, independientemente de los valores al inicio.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

De los 372 (27,1 %) pacientes adultos con notificaciones por reacciones adversas de anemia, a 6 pacientes se les suspendió bosutinib a causa de la anemia. Se produjo toxicidad máxima de grado 1 en 95 (25,5 %) pacientes, de grado 2 en 135 (36,3 %) pacientes, de grado 3 en 113 pacientes (30,4 %), y de grado 4 en 29 (7,8 %) pacientes. En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 29 días (intervalo: de 1 a 3 999 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 22 días (intervalo: de 1 a 3 682 días).

De los 209 (15,2 %) pacientes adultos con notificaciones por reacciones adversas de neutropenia, a 19 pacientes se les suspendió bosutinib a causa de la neutropenia. Se produjo toxicidad máxima de grado 1 en 19 pacientes (9,1 %), de grado 2 en 45 (21,5 %) pacientes, de grado 3 en 95 (45,5 %) pacientes, y de grado 4 en 50 (23,9 %) pacientes. En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 56 días (intervalo: de 1 a 1 769 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 15 días (intervalo: de 1 a 913 días).

De los 472 (34,4 %) pacientes adultos con notificaciones por reacciones adversas de trombocitopenia, a 42 pacientes se les suspendió el tratamiento con bosutinib a causa de la trombocitopenia. Se produjo toxicidad máxima de grado 1 en 114 (24,2 %) pacientes, de grado 2 en 88 (18,6 %) pacientes, de grado 3 en 172 (36,4 %) pacientes, y de grado 4 en 98 (20,8 %) pacientes. En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 28 días (intervalo: de 1 a 1 688 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 15 días (intervalo: de 1 a 3 921 días).

*Trastornos hepatobiliares*

En los pacientes adultos con notificaciones por reacciones adversas de elevaciones de ALT o de AST (todos los grados), la mediana del tiempo observado hasta la aparición de estos trastornos fue de 29 días, con un intervalo comprendido entre 1 y 3 995 días hasta la aparición de la elevación de la ALT y la AST. La mediana de la duración por acontecimiento fue de 17 días (intervalo: de 1 a 1 148 días) y de 15 días (intervalo: de 1 a 803) para la ALT y la AST, respectivamente.

Se han producido dos casos concordantes con lesión hepática inducida por el medicamento (definida como elevaciones simultáneas de las concentraciones de ALT o AST ≥ 3 x LSN con la bilirrubina total > 2 x LSN y con la fosfatasa alcalina < 2 x LSN) sin causas alternativas en 2/1 711 (0,1 %) de los sujetos adultos tratados con bosutinib.

*Reactivación del virus de la hepatitis B*

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los TKIs BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

*Trastornos gastrointestinales*

De los 1 103 (80,4 %) pacientes que experimentaron diarrea, a 14 se les retiró el tratamiento con bosutinib a causa de ese acontecimiento. Se administraron medicamentos concomitantes para tratar la diarrea en 756 (68,5 %) pacientes. Se produjo toxicidad máxima de grado 1 en 575 (52,1 %) pacientes, de grado 2 en 383 (34,7 %) pacientes y de grado 3 en 144 (13,1 %) pacientes; 1 paciente (0,1 %) sufrió un acontecimiento de grado 4. En los pacientes con diarrea, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 2 días (intervalo: de 1 a 2 702 días) y la mediana de la duración de la diarrea de cualquier grado fue de 2 días (intervalo: de 1 a 4 247 días).

De los 1 103 pacientes con diarrea, a 218 (19,8 %) pacientes se les interrumpió el tratamiento, y a 208 (95,4 %) de ellos se les volvió a instaurar el tratamiento con bosutinib. De los pacientes a quienes se les reinstauró el tratamiento, 201 (96,6 %) no presentaron más acontecimientos diarreicos o no se les suspendió bosutinib a causa de acontecimientos diarreicos posteriores.

*Trastornos cardiacos*

De los 1 372 pacientes, 50 (3,6 %) pacientes presentaron insuficiencia cardiaca y 57 (4,2 %) pacientes presentaron acontecimientos isquémicos cardiacos.

Siete pacientes (0,5 %) sufrieron una prolongación del QTcF (superior a 500 milisegundos). Once (0,8 %) pacientes experimentaron un aumento del QTcF > 60 ms desde el nivel basal. En los estudios clínicos no se incluyeron pacientes con enfermedades cardiovasculares no controladas o importantes, incluyendo prolongación del QTc en los electrocardiogramas basales (ver las secciones 5.1 y 5.3).

*Trastornos renales*

En pacientes con LMC en FC recién diagnosticada tratados con 400 mg, la mediana de disminución de la TFGe (estimada mediante la Ecuación MDRD) en relación con el valor inicial fue de 11,1 ml/min/1,73 m2 al año y de 14,1 ml/min/1,73 m2 a los 5 años para pacientes en tratamiento. Los pacientes con LMC no tratados previamente y que se trataron con 500 mg mostraron una mediana de disminución de TFGe de 9,2 ml/min/1,73 m2 al año, 12,0 ml/min/1,73 m2 a los 5 años y 16,6 ml/min/1,73 m2 a los 10 años para pacientes en tratamiento. En pacientes con LMC en FC y en fase avanzada tratada previamente con 500 mg, la mediana de disminución de la TFGe fue de 7,6 ml/min/1,73 m2 al año, 12,3 ml/min/1,73 m2 a los 5 años y 15,9 ml/min/1,73 m2 a los 10 años para pacientes en tratamiento. En pacientes con LMC Ph+ tratada previamente con 1 o más TKI tratados con 500 mg, la mediana de disminución de la TFGe con respecto al valor inicial fue de 9,2 ml/min/1,73 m2 al año y de 14,5 ml/min/1,73 m2 a los 4 años para los pacientes en tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.