El medicamento FRUZAQLA 5 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos FRUQUINTINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son hipertensión (49,3 %), anorexia (35,6 %), proteinuria (35,5 %), EPP (34,6 %), hipotiroidismo (32,4 %), disfonía (28,6 %), diarrea (26,3 %) y astenia (24,5 %).

Las reacciones adversas de grado ≥ 3 más frecuentes son hipertensión (19,1 %) y EPP (8,3 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes son hemorragia gastrointestinal (1,5 %), neumonía (1,5 %), hipertensión (1,5 %) y perforación gastrointestinal (1,3 %).

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas es del 7,6 %. La reacción adversa que lleva a la interrupción del tratamiento más frecuente es la proteinuria (1,6 %).

La frecuencia de reducciones de la dosis debido a reacciones adversas es del 20,5 %. Las reacciones adversas que llevan a la reducción de la dosis más frecuentes son EPP (6,4 %), hipertensión (3,7 %) y proteinuria (3,4 %).

Tabla de reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas se basa en los datos agrupados procedentes de estudios clínicos con 911 pacientes que habían recibido tratamiento previo para el CCRm. Se expuso a los pacientes a al menos 1 dosis (5 mg) de fruquintinib en monoterapia (5 mg una vez al día durante 3 semanas con 1 semana de descanso) durante una mediana de 3,68 meses.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos o durante el uso de fruquintinib poscomercialización se enumeran en la tabla 3 por frecuencia y de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Las frecuencias son: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos de poscomercialización disponibles). Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **3: Reacciones adversas notificadas en pacientes con CCRm tratados con fruquintinib (N** **** **=** **** **911)**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas**

          **de todos los grados** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Frecuentes  Neumonía          Infección de las vías respiratorias altas1

          Infecciones bacterianas2 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes  Trombocitopenia3 
 Frecuentes  Leucopenia4          Neutropenia5 
 **Trastornos endocrinos**  Muy frecuentes  Hipotiroidismo6 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes  Anorexia7 
 Frecuentes  Hipopotasemia 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Poco frecuentes  Síndrome de encefalopatía posterior reversible**\*** 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes  Hipertensión8 
 Frecuencia no conocida  Disección aórtica† 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes  Disfonía9 
 Frecuentes  Epistaxis          Dolor de garganta10 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Diarrea          Estomatitis11 
 Frecuentes  Hemorragia gastrointestinal12          Perforación gastrointestinal13          Enzimas pancreáticas elevadas14          Dolor oral15 
 Poco frecuentes  Pancreatitis16 
 **Trastornos hepatobiliares**  Muy frecuentes  Aspartato aminotransferasa elevada

          Bilirrubina total elevada17

          Alanina aminotransferasa elevada 
 Poco frecuentes  Colecistitis18 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 
 Frecuentes  Erupción19 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes  Molestias musculoesqueléticas20          Artralgia 
 **Trastornos renales y urinarios**  Muy frecuentes  Proteinuria21 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes  Astenia          Fatiga 
 Frecuentes  Inflamación de las mucosas 
 Poco frecuentes  Alteración de la cicatrización de heridas\*,22 

Los datos de seguridad se basan en todos los pacientes con CCRm que recibieron al menos 1 dosis (5 mg) de fruquintinib en monoterapia (5 mg una vez al día durante 3 semanas con 1 semana de descanso) en los siguientes estudios agrupados: 2012‑013‑00CH1; 2013‑013‑00CH1/FRESCO; 2019‑013‑GLOB1/FRESCO‑2 (incluida la cohorte abierta de preinclusión de seguridad en Japón); 2009‑013‑00CH1; 2012 013‑00CH3 y 2015‑013‑00US1.

\*Notificado en estudios clínicos y en el entorno poscomercialización.

†Notificado en el entorno poscomercialización.

Los siguientes términos representan un grupo de acontecimientos relacionados que describen una patología en lugar de un único acontecimiento:

1Infección de las vías respiratorias altas incluye nasofaringitis, faringitis e infección de las vías respiratorias altas.

2Infecciones bacterianas incluye bacteriuria asintomática, infección bacteriana, bacteriuria, celulitis, colitis por *Clostridium difficile*, infección por *Clostridium difficile*, sepsis por *Enterobacter*, infección de vías urinarias por *Escherichia*, foliculitis, forúnculo, paroniquia, faringitis estreptocócica, bacteriemia estreptocócica, infección bacteriana de vías urinarias, infección estreptocócica de vías urinarias.

3Trombocitopenia incluye recuento de plaquetas disminuido, trombocitopenia.

4Leucopenia incluye leucopenia, recuento de leucocitos disminuido.

5Neutropenia incluye neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido.

6Hipotiroidismo incluye tirotropina en sangre elevada, hipotiroidismo.

7Anorexia incluye apetito disminuido, pérdida de peso.

8Hipertensión incluye aumento de la presión arterial sistólica, incremento de la presión arterial, hipertensión diastólica, hipertensión, crisis hipertensivas.

9Disfonía incluye afonía, disfonía.

10Dolor de garganta incluye molestias laríngeas, dolor laríngeo, molestias orofaríngeas, dolor orofaríngeo.

11Estomatitis incluye úlcera aftosa, ulceración gingival, ulceración de la boca, estomatitis, ulceración de la lengua.

12Hemorragia gastrointestinal incluye hemorragia anal, hemorragia anastomótica, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hematoquecia, hemorragia hemorroidal, hemorragia intestinal, hemorragia del tracto gastrointestinal inferior, hemorragia rectal, hemorragia del tracto gastrointestinal superior.

13Perforación gastrointestinal incluye perforación gástrica, úlcera gástrica con perforación, perforación gastrointestinal, perforación intestinal, perforación del intestino grueso, perforación rectal, perforación del intestino delgado.

14Enzimas pancreáticas elevadas incluye amilasa elevada, hiperamilasemia, hiperlipasemia, lipasa elevada.

15Dolor oral incluye dolor gingival, dolor oral, dolor dental.

16Pancreatitis incluye pancreatitis, pancreatitis aguda.

17Bilirrubina total elevada incluye nivel de bilirrubina conjugada elevada, bilirrubina en sangre elevada, bilirrubina no conjugada en sangre elevada, hiperbilirrubinemia, ictericia, ictericia colestásica.

18Colecistitis incluye colecistitis, colecistitis aguda, colecistitis infecciosa.

19Erupción incluye erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica.

20Molestias musculoesqueléticas incluye dolor óseo, espasmos musculares, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor de cuello, dolor en las extremidades.

21Proteinuria incluye albuminuria, presencia de proteína en orina, proteinuria.

22Alteración de la cicatrización de heridas incluye alteración de la cicatrización, dehiscencia de la herida.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas seleccionadas se basan en pacientes que recibieron al menos 1 dosis (5 mg) de fruquintinib (5 mg una vez al día durante 3 semanas con 1 semana de descanso) en tres estudios aleatorizados y controlados con placebo (2012‑013‑00CH1; 2013‑013‑00CH1/FRESCO y 2019‑013‑GLOB1/FRESCO‑2). Las directrices de manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

*Hipertensión*

Se notificó hipertensión en el 47,4 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. Aproximadamente la mitad de estos acontecimientos se produjo durante las primeras 2 semanas tras iniciar el tratamiento con fruquintinib. Se notificaron acontecimientos de hipertensión de grado ≥ 3 en el 18,4 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La mediana de tiempo hasta la aparición en pacientes tratados con fruquintinib fue de 15 días (intervalo: de 1 día a 7,6 meses). Tres pacientes (0,4 %) tratados con fruquintinib tuvieron crisis hipertensivas. La mayoría de los acontecimientos mejoró o se resolvió tras la interrupción o la reducción de la dosis, lo que se produjo en el 3,1 % y el 3,7 % de los pacientes, respectivamente. En el 0,5 % de los pacientes, la hipertensión condujo a la interrupción permanente del tratamiento.

*Acontecimientos hemorrágicos*

Se notificaron acontecimientos hemorrágicos en el 26,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib y en el 14,6 % del grupo de placebo. La mayoría de los acontecimientos hemorrágicos en pacientes tratados con fruquintinib fueron de gravedad leve a moderada (la incidencia de acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 3 fue del 2,0 % en el grupo de fruquintinib). La mediana del tiempo de aparición en los pacientes tratados con fruquintinib fue de 23 días (intervalo: 1 día a 9,8 meses). Se notificaron acontecimientos hemorrágicos con desenlace mortal en el 0,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La incidencia de acontecimientos hemorrágicos que condujeron a la interrupción de la dosis fue del 1,2 %. Las reacciones hemorrágicas más frecuentes fueron hemorragia gastrointestinal (7 %) y epistaxis (5,6 %). El acontecimiento hemorrágico grave notificado con mayor frecuencia fue hemorragia gastrointestinal, que se notificó en el 1,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib en comparación con el 0,5 % del grupo de placebo.

*Perforación gastrointestinal (GI)*

Se notificaron acontecimientos de perforación gastrointestinal en el 1,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. Se notificó perforación GI con desenlace mortal en el 0,1 % de los pacientes tratados con fruquintinib. El acontecimiento de perforación GI más frecuente fue perforación intestinal (0,8 %). La incidencia de acontecimientos de perforación GI que condujeron a la interrupción de la dosis fue del 1,0 %.

*Proteinuria*

Se notificó proteinuria en el 32,9 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La mayoría de acontecimientos de proteinuria en pacientes tratados con fruquintinib tuvieron una gravedad de leve a moderada (la incidencia de acontecimientos de proteinuria de grado ≥ 3 fue del 2,8 % en el grupo de fruquintinib). La mediana de tiempo hasta la aparición en pacientes tratados con fruquintinib fue de 28 días (intervalo: de 6 días a 1,3 años). La mayoría de los acontecimientos mejoraron o se resolvieron tras la interrupción o la reducción de la dosis. En el 1,8 % de los pacientes tratados con fruquintinib, la proteinuria llevó a la interrupción permanente del tratamiento.

*Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP)*

Se notificó síndrome de eritrodisestesia palmoplantar en el 32,7 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La incidencia de EPP de grado ≥ 3 en el grupo de fruquintinib fue del 8,5 %. La mediana de tiempo hasta la aparición en pacientes tratados con fruquintinib fue de 20 días (intervalo: de 1 día a 7,4 meses). La mayoría de los acontecimientos mejoró o se resolvió tras la interrupción o la reducción de la dosis, lo que se produjo en el 6,4 % y el 6,3 % de los pacientes, respectivamente. En el 0,5 % de los pacientes tratados para EPP se produjo la interrupción permanente del tratamiento.

*Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)*

Se notificó 1 caso (0,1 %) de SEPR (grado 4) en los pacientes que recibieron fruquintinib en monoterapia en los estudios clínicos. También se ha notificado SEPR en el entorno poscomercialización. Todos los acontecimientos de SEPR se resolvieron tras el tratamiento y la interrupción de la dosis.

*Hipotiroidismo*

Se notificó hipotiroidismo en el 31,5 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La incidencia de disfunción de tiroides de grado ≥ 3 en el grupo de fruquintinib fue baja (0,3 %). La mediana de tiempo hasta la aparición en pacientes tratados con fruquintinib fue de 56 días (intervalo: de 18 días a 1,4 años). Ningún acontecimiento llevó a la reducción ni a la interrupción de la dosis.

*Infecciones*

Se notificaron infecciones en el 23,4 % de los pacientes del grupo de fruquintinib y en el 13,3 % del grupo de placebo. La mayoría de los acontecimientos de infección en pacientes tratados con fruquintinib fueron de gravedad leve a moderada (la incidencia de las infecciones de grado ≥ 3 fue del 6 % en el grupo de fruquintinib). Se notificaron infecciones graves en el 4,1 % de los pacientes y acontecimientos de infección mortales en el 1,0 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. La incidencia de infecciones que condujo a la interrupción de la dosis fue del 0,9 %. La reacción de infección más frecuente fue infección de las vías respiratorias superiores (5,0 %). La infección grave notificada con mayor frecuencia fue neumonía (1,4 %).

*Anomalías en las pruebas de función hepática*

Se notificaron anomalías en las pruebas de función hepática en el 36,4 % de los pacientes del grupo de fruquintinib y en el 23,5 % del grupo de placebo. La mayoría de los trastornos hepatobiliares en los pacientes tratados con fruquintinib fueron de gravedad leve a moderada (la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática de grado ≥ 3 fue del 8,8 % en el grupo de fruquintinib). Los acontecimientos de anomalías en las pruebas de función hepática más frecuentes fueron elevación de AST  (18,1 %), elevación de bilirrubina total  (18,3 %) y elevación de ALT  (15,5 %). La mediana del tiempo hasta la aparición en los pacientes tratados con fruquintinib fue de 28 días (intervalo: 4 días a 12 meses). Se notificaron anomalías en las pruebas de función hepática graves en el 2,3 % de los pacientesy  anomalías en las pruebas de función hepática mortales en el 0,3 % de los pacientes del grupo de fruquintinib. Las anomalías en las pruebas de función hepática condujeron a la interrupción o la reducción de la dosis en el 4,6 % y el 2,0 % de los pacientes, respectivamente, y a una interrupción permanente del tratamiento en el 1,5 % de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/en/documents/template-form/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).