El medicamento DABIGATRAN ETEXILATO ZENTIVA 110 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos DABIGATRAN ETEXILATO MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El dabigatrán etexilato se ha evaluado en ensayos clínicos en total en aproximadamente 64.000 pacientes; de ellos, aproximadamente 35.000 pacientes fueron tratados con dabigatrán etexilato.

En total, aproximadamente un 9 % de los pacientes tratados para cirugía programada de cadera o de rodilla (tratamiento a corto plazo hasta 42 días), el 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del ictus y la embolia sistémica (tratamiento a largo plazo de hasta 3 años), el 14 % de los pacientes tratados por TVP/EP y el 15 % de los pacientes tratados por prevención de TVP/EP experimentó reacciones adversas.

Los episodios notificados con más frecuencia son hemorragias que ocurren en aproximadamente un 14 % de pacientes tratados a corto plazo para cirugía programada de reemplazo de cadera o de rodilla, 16,6 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del ictus y la embolia sistémica y en el 14,4 % de los pacientes adultos tratados por TVP/EP. Además, se produjo hemorragia en el 19,4 % de los pacientes en el ensayo RE-MEDY de prevención de TVP/EP (pacientes adultos) y en el 10,5 % de los pacientes en el ensayo RE-SONATE de prevención de TVP/EP (pacientes adultos).

Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas en las tres indicaciones no son comparables y los episodios de sangrado se distribuyen en varias clases del sistema de clasificación de órganos (SOC), en las tablas 13-17 se incluye una descripción a resumida de los sangrados mayores y cualquier sangrado divididos según la indicación.

Aunque su frecuencia es baja en los ensayos clínicos, pueden producirse sangrados mayores o graves que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso mortales.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 12 muestra las reacciones adversas identificadas en los estudios y los datos poscomercialización en las indicaciones de prevención primaria del TEV tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla, prevención del ictus tromboembólico y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP. Se clasifican según el sistema de clasificación de órganos (SOC) y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1 /100), raro (? 1/10.000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 12:** **** **Reacciones adversas**
   Frecuencia 
    
 SOC/Término preferente  Prevención primaria de TEV tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla  Prevención de ictus y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular  Tratamiento de TVP/PE y prevención de TVP/PE 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático   
 Anemia  Poco frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Disminución de hemoglobina  Frecuente  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
 Trombocitopenia  Rara  Poco frecuente  Rara 
 Disminución de hematocrito  Poco frecuente  Rara  Frecuencia no conocida 
 Neutropenia  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico   
 Hipersensibilidad medicamentos  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Exantema  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Prurito  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Rara  Rara  Rara 
 Angioedema  Rara  Rara  Rara 
 Urticaria  Rara  Rara  Rara 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso   
 Hemorragia intracraneal  Rara  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos vasculares   
 Hematoma  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia de la herida  Poco frecuente  -   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos   
 Epistaxis  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Hemoptisis  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales   
 Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Dolor abdominal  Rara  Frecuente  Poco frecuente 
 Diarrea  Poco frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Dispepsia  Rara  Frecuente  Frecuente 
 Nauseas  Poco frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente  Poco frecuente  Frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Gastroesofagitis  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Rara  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Vómitos  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Disfagia  Rara  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos hepatobiliares   
 Función hepática anómala/ Prueba de función hepática anómala  Frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de alanina aminotransferasa  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de aspartato aminotransferasaº  Poco frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de las enzimas hepáticas  Poco frecuente  Rara  Poco frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente  Rara  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo   
 Hemorragia de la piel  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Alopecia  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo   
 Hemartrosis  Poco frecuente  Rara  Poco frecuente 
 Trastornos renales y urinarios   
 Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria  Poco frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración   
 Hemorragia en el punto de inyección  Rara  Rara  Rara 
 Hemorragia en el punto de entrada del catéter  Rara  Rara  Rara 
 Secreción sanguinolenta  Rara  -   
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos   
 Hemorragia traumática  Poco frecuente  Rara  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de incisión  Rara  Rara  Rara 
 Hematoma postintervención  Poco frecuente  -  - 
 Hemorragia postintervención  Poco frecuente  -   
 Anemia postoperatoria  Rara  -  - 
 Secreción postintervención  Poco frecuente  -  - 
 Secreción de heridas  Poco frecuente  -  - 
 Procedimientos médicos y quirúrgicos   
 Drenaje de heridas  Rara  -  - 
 Drenaje postintervención  Rara  -  . 
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones de sangrado*

Debido al mecanismo de acción farmacológico, el uso de dabigatrán etexilato puede estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia oculta o evidente en cualquier tejido u órgano. Los signos, síntomas y gravedad (incluido el desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o extensión del sangrado y/o la anemia. En los estudios clínicos, se observaron hemorragias mucosas (por ejemplo, gastrointestinales, genitourinarias) con mayor frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con AVK. Por lo tanto, además de una monitorización clínica adecuada, las pruebas de laboratorio de hemoglobina/hematocrito son útiles para detectar hemorragias ocultas. El riesgo de hemorragias puede aumentar en ciertos grupos de pacientes, p. ej. aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada y/o en tratamiento concomitante que afecte a la hemostasia o inhibidores potentes de la gp-P (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y *shock* inexplicable.

Se han notificado con dabigatrán etexilato complicaciones hemorrágicas conocidas, como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda debido a hipoperfusión y nefropatía relacionada con anticoagulantes en pacientes con factores de riesgo predisponentes. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado. Para pacientes adultos, hay disponible un agente de reversión específico para dabigatrán, idarucizumab, en caso de hemorragia incontrolable (ver Sección 4.9).

*Prevención primaria del TEV en cirugía ortopédica*

La tabla 13 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado durante el periodo de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

**Tabla** **13:** **** **Número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado**

   Dabigatrán etexilato 150 mg una vez al día N (%)  Dabigatrán etexilato 220 mg una vez al día N (%)  Enoxaparina
          N (%) 
        
 Tratados  1866 (100,0)  1825 (100,0)  1848 (100,0) 
 Sangrados mayores  24 (1,3)  33 (1,8)  27 (1,5) 
 Cualquier sangrado  258 (13,8)  251 (13,8)  247 (13,4) 

*Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo*

La tabla 14 muestra los episodios de sangrado desglosados en sangrado mayor y cualquier sangrado en el estudio pivotal que prueba la prevención del ictus tromboembólico y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

**Tabla** **14:** **Episodios** **de sangrado en un estudio** **para evaluar** **la prevención del ictus tromboembólico y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular**

   Dabigatran etexilato 110 mg dos veces al día  Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día  Warfarina 
        
 Sujetos aleatorizados  6015  6076  6022 
 Sangrado mayor  347 (2,92 %)  409 (3,40 %)  426 (3,61 %) 
 Hemorragia intracraneal  27 (0,23 %)  39 (0,32 %)  91 (0,77 %) 
 Hemorragia gastrointestinal  134 (1,13 %)  192 (1,60 %)  128 (1,09 %) 
 Hemorragia mortal  26 (0,22 %)  30 (0,25 %)  42 (0,36 %) 
 Sangrado menor  1566 (13,16 %)  1787 (14,85 %)  1931 (16,37 %) 
 Cualquier sangrado  1759 (14,78 %)  1997 (16,60 %)  2169 (18,39 %) 

Los sujetos aleatorizados a dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día o 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados potencialmente mortales y sangrados intracraneales significativamente más bajo en comparación con warfarina [p <0,05]. Ambas dosis de dabigatrán etexilato también tuvieron un índice de sangrado total estadísticamente significativo más bajo. Los sujetos aleatorizados a 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente menor de sufrir sangrado mayor en comparación con warfarina (cociente de riesgo 0,81 [p=0,0027]). Los sujetos aleatorizados a 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo significativamente más alto de sufrir hemorragias GI mayores en comparación con warfarina (cociente de riesgos instantáneos 1,48 [p=0,0005]. Este efecto se observó principalmente en pacientes ≥ 75 años).

El beneficio clínico de dabigatrán con respecto a la prevención de ictus y embolias sistémicas y la disminución del riesgo de HIC en comparación con warfarina se mantiene en todos los subgrupos individuales, p. ej. insuficiencia renal, edad, uso concomitante de medicamentos como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gp-P. Si bien ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo más alto de sufrir sangrado mayor cuando se tratan con un anticoagulante, el riesgo de sangrado excesivo con dabigatrán se debe a la hemorragia gastrointestinal, que normalmente se observa dentro de los primeros 3 a 6 meses después del inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

*Tratamiento de la TVP y la EP, y prevención de la TVP y la EP recurrentes en adultos (tratamiento de TVP/EP)*

La Tabla 15 muestra los episodios de sangrado en los estudios pivotales agrupados RE-COVER y RE-COVER II para evaluar el tratamiento de la TVP y la EP. En los estudios agrupados, las variables principales de seguridad de sangrado mayor, sangrado mayor o clínicamente relevante y cualquier sangrado fueron significativamente más bajas que las de warfarina a un nivel alfa nominal del 5 %.

**Tabla** **15:** **** **Eventos de sangrado en los estudios RE-COVER y RE-COVER II para evaluar el tratamiento de la TVP y la EP**

   Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día  Warfarina  Cociente de riesgos instantáneos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95%) 
        
 Pacientes incluidos en el análisis de seguridad  2456  2462   
 Episodios de sangrado mayor  24 (1,0 %)  40 (1,6 %)  0,60 (0,36; 099) 
 Sangrado intracraneal  2 (0,1 %)  4 (0,2 %)  0,50 (0,09; 2,74) 
 Sangrado GI mayor  10 (0,4 %)  12 (0,5 %)  0,83 (0,36; 1,93) 
 Sangrado potencialmente mortal  4 (0,2 %)  6 (0,2 %)  0,66 (0,19; 2,36) 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  109 (4,4 %)  189 (7,7 %)  0,56 (0,45; 0,71) 
 Cualquier sangrado  354 (14,4 %)  503 (20,4 %)  0,67 (0,59; 0,77) 
 Cualquier sangrado GI  70 (2,9 %)  55 (2,2 %)  1,27 (0,90; 1,82) 

Los episodios de sangrado para ambos tratamientos se cuentan desde la primera toma de dabigatrán etexilato o warfarina después de suspender el tratamiento parenteral (período de tratamiento solo oral). Esto incluye todos los episodios de sangrado que ocurrieron durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Se incluyen todos los episodios de sangrado que ocurrieron durante el tratamiento con warfarina, excepto aquellos durante el período de solapamiento entre la warfarina y el tratamiento parenteral.

La Tabla 16 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RE-MEDY para evaluar la prevención de la TVP y la EP. Algunos episodios de sangrado (ESM/ESCR; cualquier sangrado) fueron significativamente menores a un nivel alfa nominal del 5% en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos que recibieron warfarina.

**Tabla** **16:** **** **Episodios de sangrado en el estudio RE-MEDY para evaluar la prevención de la TVP y la EP**

   Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día  Warfarina  Cociente de riesgos instantáneos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95%) 
        
 Pacientes tratados  1430  1426   
 Episodio de sangrado mayor  13 (0,9 %)  25 (1,8 %)  0,54 (0,25; 1,16) 
 Sangrado intracraneal  2 (0,1 %)  4 (0,3 %)  No calculable\* 
 Sangrado GI mayor  4 (0,3%)  8 (0,5%)  No calculable\* 
 Sangrado potencialmente mortal  1 (0,1 %)  3 (0,2 %))  No calculable\* 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  80 (5,6 %)  145 (10,2 %)  0,55 ( 0,41; 0,72) 
 Cualquier sangrado  278 (19,4 %)  373 (26,2 %)  0,71 (0,61; 0,83) 
 Cualquier sangrado GI  45 (3,1%)  32 (2,2%)  1,39 (0,87; 2,20) 

\* Cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar ya que no hay ningún evento en ninguna cohorte/tratamiento

La Tabla 17 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RE-SONATE, para evaluar la prevención de la TVP y la EP. El índice de la combinación de ESM/ESCR y el índice de cualquier sangrado fue significativamente menor a un valor alfa nominal del 5 % en pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron dabigatrán etexilato.

**Tabla** **17: Episodios de sangrado en el estudio RE-SONATE para evaluar la prevención de la TVP y la EP**

   Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día  Placebo  Cociente de riesgos instantáneos frente a placebo (intervalo de confianza del 95%) 
        
 Pacientes tratados  684  659   
 Episodio de sangrado mayor  2 (0,3 %)  0  No calculable\* 
 Sangrado intracraneal  0  0  No calculable\* 
 Sangrado GI mayor  2 (0,3%)  0  No calculable\* 
 Sangrado potencialmente mortal  0  0  No calculable\* 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  36 (5,3 %)  13 (2,0 %)  2,69 (1,43; 5,07) 
 Cualquier sangrado  72 (10,5 %)  40 (6,1 %)  1,77 (1,20; 2,61) 
 Cualquier sangrado GI  5 (0,7%)  2 (0,3%)  2,38 (0,46; 12,27) 

\* Cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar ya que no hay ningún evento en ninguno de los tratamientos

*Agranulocitosis y neutropenia*

Se han notificado agranulocitosis y neutropenia muy raras veces durante el uso posterior a la aprobación de dabigatrán etexilato. Debido a que las reacciones adversas se notifican en el marco de vigilancia poscomercialización en una población de tamaño incierto, no es posible determinar de manera fiable su frecuencia. La tasa de notificación se estimó en 7 acontecimientos por 1 millón de paciente-años para agranulocitosis y 5 acontecimientos por 1 millón de paciente-años para la neutropenia.

Población pediátrica

La seguridad del dabigatrán etexilato en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos se estudió en dos ensayos de fase III (DIVERSITY y 1160.108). En total, 328 pacientes pediátricos habían sido tratados con dabigatrán etexilato. Los pacientes recibieron dosis ajustadas por edad y peso de una formulación de dabigatrán etexilato apropiada para su edad.

En general, se espera que el perfil de seguridad en niños sea el mismo que en adultos.

En total, el 26% de los pacientes pediátricos tratados con dabigatrán etexilato para el TEV y para la prevención del TEV recurrente experimentaron reacciones adversas.

*Tabla de reacciones adversas*

La tabla 18 muestra las reacciones adversas identificadas en los estudios en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos. Se clasifican según el sistema de clasificación de órganos (SOC) y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1 /100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raro (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 18: Reacciones adversas**

   Frecuencia 
    
 Sistema de clasifiación por órganos y sistemas/Término preferente  tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
 Anemia  Frecuente 
 Disminución de hemoglobina  Poco frecuente 
 Trombocitopenia  Frecuente 
 Disminución de hematocrito  Poco frecuente 
 Neutropenia  Poco frecuente 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico 
 Hipersensibilidad medicamentosa  Poco frecuente 
 Exantema  Frecuente 
 Prurito  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Frecuencia no conocida 
 Angioedema  Frecuencia no conocida 
 Urticaria  Frecuente 
 Broncospasmo  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso 
 Hemorragia intracraneal  Poco frecuente 
 Trastornos vasculares 
 Hematoma  Frecuente 
 Hemorragia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
 Epistaxis  Frecuente 
 Hemoptisis  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales 
 Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente 
 Dolor abdominal  Poco frecuente 
 Diarrea  Frecuente 
 Dispepsia  Frecuente 
 Nauseas  Frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Frecuencia no conocida 
 Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica  Frecuencia no conocida 
 Gastroesofagitis  Poco frecuente 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Frecuente 
 Vómitos  Frecuente 
 Disfagia  Poco frecuente 
 Trastornos hepatobiliares 
 Función hepática anómala/Prueba de función hepática anómala  Frecuencia no conocida 
 Incremento de alanina aminotransferasa  Poco frecuente 
 Incremento de aspartato aminotransferasa  Poco frecuente 
 Incremento de las enzimas hepáticas  Frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 Hemorragia de la piel  Poco frecuente 
 Alopecia  Frecuente 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Frecuencia no conocida 
 Trastornos renales y urinarios 
 Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria  Poco frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de inyección  Frecuencia no conocida 
 Hemorragia en el punto de entrada del catéter  Frecuencia no conocida 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos 
 Hemorragia traumática  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de incisión  Frecuencia no conocida 

*Reacciones de sangrado*

En los dos ensayos de fase III sobre la indicación del tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos, un total de 7 pacientes (2,1%) tuvieron un episodio de sangrado mayor, 5 pacientes (1,5%) un episodio de sangrado no mayor clínicamente relevante y 75 pacientes (22,9%) un episodio de sangrado menor. La frecuencia de los episodios de sangrado fue en general mayor en el grupo de mayor edad (de 12 a <18 años: 28,6%) que en los grupos de menor edad (desde el nacimiento hasta <2 años: 23,3%; de 2 a <12 años: 16,2%). Los episodios de sangrado mayor o grave, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: http://www.notificaram.es.