El medicamento XELJANZ 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos TOFACITINIB CITRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
*Artritis reumatoide*

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron las infecciones graves (ver sección 4.4). En toda la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo, las infecciones graves más frecuentes notificadas con tofacitinib fueron neumonía (1,7 %), herpes zóster (0,6 %), infección del tracto urinario (0,4 %), celulitis (0,4 %), diverticulitis (0,3 %) y apendicitis (0,2 %). Entre las infecciones oportunistas, se notificaron con tofacitinib tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococo, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster multidermatomal, infección por citomegalovirus, infecciones por el virus BK y listeriosis. Algunos pacientes han presentado la enfermedad diseminada en lugar de localizada. Otras infecciones graves que no fueron notificadas en los ensayos clínicos también pueden ocurrir (por ejemplo, coccidioidomicosis).

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante los tres primeros meses de los estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo o MTX fueron cefalea (3,9 %), infecciones del tracto respiratorio superior (3,8 %), infecciones virales del tracto respiratorio superior (3,3 %), diarrea (2,9 %), náuseas (2,7 %) e hipertensión (2,2 %).

La proporción de pacientes que abandonó el tratamiento debido a reacciones adversas durante los primeros 3 meses de los estudios doble ciego y controlados con placebo o MTX, fue del 3,8 % en los pacientes en tratamiento con tofacitinib. Las infecciones más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento durante los primeros 3 meses en los estudios clínicos controlados fueron herpes zóster (0,19 %) y neumonía (0,15 %).

*Artritis psoriásica*

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con APs activa tratados con tofacitinib estuvo en consonancia con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR tratados con tofacitinib.

*Espondilitis anquilosante*

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con EA activa tratados con tofacitinib estuvo en consonancia con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR tratados con tofacitinib.

*Colitis ulcerosa*

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes que estaban tomando tofacitinib 10 mg dos veces al día en los estudios de inducción fueron dolor de cabeza, nasofaringitis, náuseas y artralgia.

En los estudios de inducción y mantenimiento, en los grupos de tratamiento con tofacitinib y placebo, las categorías más frecuentes de reacciones adversas graves fueron los trastornos gastrointestinales y las infecciones, y la reacción adversa grave más frecuente fue el empeoramiento de la CU.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con CU tratados con tofacitinib estuvo en consonancia con el perfil de seguridad de tofacitinib para la indicación de AR.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se enumeran en la siguiente tabla proceden de estudios clínicos en pacientes con AR, APs, EA y CU, y se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y categoría de frecuencia, definidas según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en el orden decreciente de gravedad.

**Tabla 8: Reacciones adversas**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuentes**

            **≥** **** **1/100 a <** **** **1/10**

            ****  **Poco frecuen** **tes**

            **≥** **** **1/1** **** **000 a**

            **<** **** **1/100**  **Raras**

            **≥** **** **1/10** **** **000 a**

            **<** **** **1/1** **** **000**  **Muy raras <** **** **1/10** **** **000**  **Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)** 
            
 Infecciones e infestaciones  Neumonía

            Gripe

            Herpes zóster

            Infección del tracto urinario

            Sinusitis

            Bronquitis

            Nasofaringitis Faringitis  Tuberculosis

            Diverticulitis

            Pielonefritis

            Celulitis

            Herpes simplex

            Gastroenteritis viral

            Infección viral  Sepsis

            Urosepsis

            Tuberculosis diseminada

            Bacteriemia

            Neumonía por *Pneumocystis jirovecii*

            Neumonía neumocócica

            Neumonía bacteriana

            Infección por citomegalovirus

            Artritis bacteriana  Tuberculosis del sistema nervioso central

            Meningitis criptocócica

            Fascitis necrosante

            Encefalitis

            Bacteriemia estafilocócica

            Infección por *Mycobacterium avium complex*

            Infección micobacteriana atípica   
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)    Cáncer de pulmón

            Cáncer de piel no melanoma  Linfoma     
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Linfopenia

            Anemia  Leucopenia

            Neutropenia       
 Trastornos del sistema inmunológico          Hipersensibilidad\*

            Angioedema\* Urticaria\* 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Dislipidemia

            Hiperlipidemia Deshidratación       
 Trastornos psiquiátricos    Insomnio       
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Parestesia       
 Trastornos cardiacos    Infarto de miocardio       
 Trastornos vasculares  Hipertensión  Tromboembolismo venoso\*\*       
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Tos  Disnea

            Congestión sinusal       
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal

            Vómitos

            Diarrea

            Náuseas

            Gastritis

            Dispepsia         
 Trastornos hepatobiliares    Esteatosis hepática

            Elevación de enzimas hepáticas

            Transaminasas elevadas

            Gamma-glutamil-transferasa elevada  Prueba anormal de función hepática     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupción

            Acné  Eritema

            Prurito       
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Artralgia  Inflamación articular

            Tendinitis  Dolor musculoesquelético     
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Edema periférico  Pirexia

            Fatiga       
 Exploraciones complementarias  Creatinfosfo-quinasa en sangre elevada  Creatinina elevada en sangre

            Colesterol elevado en sangre

            Lipoproteínas de baja densidad elevadas

            Aumento de peso       
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos    Esguince de ligamentos

            Desgarro muscular       

\*Datos de notificaciones espontáneas

\*\*Tromboembolismo venoso incluye EP, TVP y trombosis venosa retiniana

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Tromboembolismo venoso*

*Artritis reumatoide*

*En un estudio posautorización de seguridad, a gran escala (N*  *=*  *4*  *362), aleatorizado, en pacientes con artritis reumatoide que tenían 50*  *años de edad o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular (CV) adicional, se observó un aumento de la incidencia de TEV dependiente de la dosis en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los tratados con inhibidores del TNF (ver sección*  *5.1). La mayoría de estos acontecimientos fueron graves y algunos tuvieron un desenlace mortal. Las tasas de incidencia (IC del 95*  *%) de EP para tofacitinib 5*  *mg dos veces al día, tofacitinib 10*  *mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 0,17*  *(0,08;* *0,33), 0,50*  *(0,32;* *0,74) y 0,06 (0,01;* *0,17) pacientes con acontecimientos por cada 100*  *pacientes* *‑* *año, respectivamente. En comparación con los inhibidores del TNF, el cociente de riesgo (Hazard Ratio, HR, por sus siglas en inglés) para EP fue de 2,93*  *(0,79; 10,83) y 8,26*  *(2,49; 27,43) para tofacitinib 5*  *mg dos veces al día y tofacitinib 10*  *mg dos veces al día, respectivamente (ver sección*  *5.1). En los pacientes tratados con tofacitinib en los que se observó EP, la mayoría (97*  *%) tenía factores de riesgo de TEV.*

*Espondilitis anquilosante*

*En los estudios clínicos controlados aleatorizados en fase 2 y fase 3 combinados, no hubo acontecimientos de TEV en 420 pacientes (233 pacientes-año de observación) a quienes se les administró tofacitinib durante un máximo de 48 semanas.*

*Colitis ulcerosa (CU)*

*En el ensayo de extensión en curso en CU, se han observado casos de EP y TVP en pacientes que toman tofacitinib 10*  *mg dos veces al día y con factores de riesgo de TEV subyacentes.*

*Infecciones generales*

*Artritis reumatoide*

En los estudios clínicos controlados en fase 3, el porcentaje de infecciones durante 0-3 meses en los grupos con tofacitinib en monoterapia 5 mg dos veces al día (un total de 616 pacientes) y 10 mg dos veces al día (un total de 642 pacientes), fue del 16,2 % (100 pacientes) y 17,9 % (115 pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,9 % (23 pacientes) en el grupo de placebo (un total de 122 pacientes). En los estudios clínicos controlados de fase 3 con tratamiento de base con FARME, el porcentaje de infecciones durante 0-3 meses en los grupos con tofacitinib más FARME, a la dosis de 5 mg dos veces al día (un total de 973 pacientes) y de 10 mg dos veces al día (un total de 969 pacientes) fue del 21,3 % (207 pacientes) y 21,8 % (211 pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,4 % (103 pacientes) en el grupo de placebo con FARME (un total de 559 pacientes).

Las infecciones notificadas con más frecuencia fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis (3,7 % y 3,2 %, respectivamente).

La tasa global de incidencia de infecciones con tofacitinib en toda la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo (un total de 4 867 pacientes) fue de 46,1 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año (43,8 y 47,2 pacientes afectados con 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente). En los pacientes tratados en monoterapia (1 750 en total), la proporción fue de 48,9 y 41,9 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año con 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En los pacientes con tratamiento de base con FARME (3 117 en total), la proporción fue de 41,0 y 50,3 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año con 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.
*Espondilitis anquilosante*

En los *estudios* clínicos en fase 2 y fase 3 combinados, durante el período controlado con placebo de hasta 16 semanas, la frecuencia de infecciones en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día (185 pacientes) fue del 27,6 % y la frecuencia en el grupo de placebo (187 pacientes) fue del 23,0 %. En los *estudios* clínicos en fase 2 y fase 3 combinados, entre los 316 pacientes tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día durante un máximo de 48 semanas, la frecuencia de infecciones fue del 35,1 %.
*Colitis ulcerosa*

En los estudios aleatorizados de inducción en fase 2/3 de 8 semanas, la proporción de pacientes con infecciones fue del 21,1 % (198 pacientes) en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día comparado con el 15,2 % (43 pacientes) en el grupo placebo. En el estudio aleatorizado de mantenimiento en fase 3 de 52 semanas, la proporción de pacientes con infecciones fue del 35,9 % (71 pacientes) en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y del 39,8 % (78 pacientes) en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día, en comparación con el 24,2 % (48 pacientes) en el grupo placebo.

En toda la experiencia del tratamiento con tofacitinib, la infección notificada con más frecuencia fue la nasofaringitis, que se presentó en el 18,2 % de los pacientes (211 pacientes).

En toda la experiencia del tratamiento con tofacitinib, la tasa global de incidencia de infecciones fue de 60,3 eventos por cada 100 pacientes-año (que implicó al 49,4 % de los pacientes, un total de 572 pacientes).
*Infecciones graves*

*Artritis reumatoide*

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses y 24 meses de duración, la proporción de infecciones graves en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día en monoterapia fue de 1,7 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año. En el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día en monoterapia, la proporción fue de 1,6 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año, la proporción fue de 0 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año en el grupo de placebo, y la proporción fue de 1,9 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año en el grupo de MTX.

En los estudios de 6, 12 o 24 meses de duración, la proporción de infecciones graves en los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día con FARME fue de 3,6 y 3,4 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año, respectivamente, en comparación con 1,7 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año en el grupo de placebo con FARME.

En toda la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo, la proporción general de infecciones graves fue de 2,4 y 3,0 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año en los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Las infecciones graves más frecuentes fueron neumonía, herpes zóster, infección del tracto urinario, celulitis, gastroenteritis y diverticulitis. Se han notificado casos de infecciones oportunistas (ver sección 4.4).

En un estudio *posautorización de seguridad*, a gran escala (N = 4 362), aleatorizado, en pacientes con AR *que tenían 50*  *años o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional*, se observó un aumento dependiente de la dosis de infecciones graves con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (ver sección 4.4).

Las tasas de incidencia (IC del 95 %) de infecciones graves para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) y 2,44 (2,02; 2,92) *pacientes con acontecimientos por cada 100*  *pacientes*‑*año, respectivamente*. En comparación con los inhibidores del TNF, el cociente de riesgo (HR) para infecciones graves fue de 1,17 (0,92; 1,50) y 1,48 (1,17; 1,87) para tofacitinib 10 mg dos veces al día y tofacitinib 5 mg dos veces al día, respectivamente.

*Espondilitis anquilosante*

En los *estudios* clínicos en fase 2 y fase 3 combinados, entre los 316 pacientes tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día durante un máximo de 48 semanas, hubo una infección grave (meningitis aséptica) dando lugar a un índice de 0,43 pacientes afectados por cada 100 pacientes‑año.

*Colitis ulcerosa*

Las tasas de incidencia y los tipos de infecciones graves en los estudios clínicos de CU fueron en general similares a los notificados en estudios clínicos de AR en los grupos de tratamiento de tofacitinib en monoterapia.

*Infecciones graves en pacientes de edad avanzada*

De los 4 271 pacientes incluidos en los estudios I-VI de AR (ver sección 5.1), un total de 608 pacientes con AR tenían 65 años de edad o más, incluidos 85 pacientes de 75 años de edad y mayores. La frecuencia de infecciones graves entre los pacientes tratados con tofacitinib de 65 años de edad y mayores fue más alta con respecto a los menores de 65 años (4,8 por cada 100 pacientes-año frente a 2,4 por cada 100 pacientes-año, respectivamente).

En un estudio *posautorización de seguridad*, a gran escala (N = 4 362), aleatorizado, en pacientes con AR *que tenían 50*  *años o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional*, se observó un aumento de infecciones graves en pacientes de 65 años de edad y mayores para tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación con los inhibidores del TNF y tofacitinib 5 mg dos veces al día (ver sección 4.4). Las tasas de incidencia (IC del 95 %) para infecciones graves en pacientes ≥ 65 años fueron 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) y 3,73 (2,81; 4,85) pacientes con acontecimientos por cada 100 pacientes-año para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente.

En comparación con los inhibidores del TNF, el cociente de riesgo (HR) para infecciones graves en pacientes ≥ 65 años de edad fue de 1,08 (0,74; 1,58) y 1,55 (1,10; 2,19) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente.

*Infecciones graves en un estudio de seguridad observacional posautorización*

Los datos de un estudio de seguridad observacional posautorización que evaluó tofacitinib en pacientes con AR procedentes de un registro (US Corrona) mostraron una tasa de incidencia numéricamente más alta de infecciones graves con el comprimido de liberación prolongada de 11 mg administrado una vez al día que con el comprimido recubierto con película de 5 mg administrado dos veces al día. Las tasas brutas de incidencia (IC del 95 %) (es decir, sin ajustar por edad o sexo) de la disponibilidad de cada formulación a los 12 meses después del inicio del tratamiento fueron 3,45 (1,93; 5,69) y 2,78 (1,74; 4,21) y a los 36 meses fueron 4,71 (3,08; 6,91) y 2,79 (2,01; 3,77) pacientes con acontecimientos por 100 pacientes-año en los grupos de comprimidos de liberación prolongada de 11 mg una vez al día y comprimidos recubiertos con película de 5 mg dos veces al día, respectivamente. El cociente de riesgo (*Hazard Ratio*) no ajustado fue 1,30 (IC del 95 %: 0,67; 2,50) a los 12 meses y 1,93 (IC del 95 %: 1,15; 3,24) a los 36 meses para la dosis de 11 mg de liberación prolongada una vez al día en comparación con la dosis de 5 mg recubierta con película dos veces al día. Los datos se basan en un pequeño número de pacientes con acontecimientos observados con intervalos de confianza relativamente grandes y un tiempo de seguimiento limitado.

*Reactivación viral*

Los pacientes japoneses o coreanos tratados con tofacitinib, los pacientes con AR prolongada que hubieran sido tratados con anterioridad con dos o más FARME biológicos, los pacientes con un RAL inferior a 1 000 células/mm3 o los pacientes tratados con 10 mg dos veces al día pueden tener un aumento en el riesgo de herpes zóster (ver sección 4.4).

En un estudio de seguridad posautorización a gran escala aleatorizado (N = 4 362) en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en los acontecimientos de herpes zóster en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF. Las tasas de incidencia (IC del 95 %) de herpes zóster para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) y 1,18 (0,90; 1,52) pacientes con acontecimientos por 100 pacientes‑año, respectivamente.

*Pruebas analíticas*

*Linfocitos*

En los estudios clínicos controlados de AR, se confirmaron disminuciones en el RAL por debajo de 500 células/mm3 en el 0,3 % de los pacientes y en el RAL entre 500 y 750 células/mm3 en el 1,9 % de los pacientes con las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, se confirmaron disminuciones en el RAL por debajo de 500 células/mm3 en el 1,3 % de los pacientes y en el RAL entre 500 y 750 células/mm3 en el 8,4 % de los pacientes con las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

Los RAL confirmados por debajo de 750 células/mm3 se relacionaron con un aumento de la incidencia de infecciones graves (ver sección 4.4).

En los estudios clínicos de CU, los cambios en el RAL observados con el tratamiento con tofacitinib fueron similares a los cambios observados en los estudios clínicos de AR.

*Neutrófilos*

En los estudios clínicos de AR controlados, se confirmaron disminuciones en el RAN por debajo de 1 000 células/mm3 en el 0,08 % de los pacientes con las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas. No se observaron disminuciones confirmadas en el RAN por debajo de 500 células/mm3 en ningún grupo de tratamiento. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves.

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, el patrón y la incidencia de las disminuciones confirmadas en el RAN se mantuvieron en línea con los observados en los ensayos clínicos controlados (ver sección 4.4).

En los estudios clínicos de CU, los cambios en el RAN observados con el tratamiento con tofacitinib fueron similares a los cambios observados en los estudios clínicos de AR.

*Plaquetas*

Los pacientes en los estudios clínicos controlados en fase 3 (AR, APs, EA y CU) debían tener un recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm3 para ser elegibles para la inclusión; por tanto, no hay información disponible de pacientes con un recuento de plaquetas < 100 000 células/mm3 antes del inicio del tratamiento con tofacitinib.

*Análisis de enzimas hepáticas*

Se han observado con poca frecuencia aumentos confirmados de las enzimas hepáticas por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad (3 x LSN) en pacientes con AR. En aquellos pacientes que presentaron un aumento de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como la reducción de la dosis de los FARME administrados de forma concomitante, la interrupción del tratamiento con tofacitinib o la reducción de la dosis de tofacitinib, dio lugar a la disminución o la normalización de las enzimas hepáticas.

En la parte controlada del estudio en monoterapia de fase 3 de AR (0-3 meses) (estudio I, ver sección 5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 1,65 %, 0,41 % y 0 % de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en el 1,65 %, 0,41 % y 0 % de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En el estudio de monoterapia de fase 3 de AR (0-24 meses) (estudio VI, ver sección 5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 7,1 %, 3,0 % y 3,0 % de los pacientes tratados con MTX y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en el 3,3 %, 1,6 % y 1,5 % de los pacientes que recibieron MTX y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la parte controlada de los estudios de fase 3 de AR con tratamiento de base con FARME (0-3 meses) (estudio II-V, ver sección 5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 0,9 %, 1,24 % y 1,14 % de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos estudios, se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en el 0,72 %, 0,5 % y 0,31 % de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En los estudios de extensión a largo plazo de AR, en monoterapia, se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 1,1 % y 1,4 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en < 1,0 % en ambos grupos tratados con tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día.

En los estudios de extensión a largo plazo de AR, con tratamiento de base con FARME, se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 1,8 % y 1,6 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en < 1,0 % in ambos grupos tratados con tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día.

En un estudio de seguridad posautorización aleatorizado a gran escala (N = 4 362) en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observaron aumentos de la ALT superiores o iguales a 3 x LSN en el 6,01 %, 6,54 % y 3,77 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST superiores o iguales a 3 x LSN en el 3,21 %, 4,57 % y 2,38 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente.

En los estudios clínicos de CU, los cambios en los análisis de enzimas hepáticas observados con el tratamiento con tofacitinib fueron similares a los cambios observados en los estudios clínicos de AR.

*Lípidos*

El aumento en los parámetros lipídicos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos) se evaluó por primera vez 1 mes después del comienzo del tratamiento con tofacitinib en los *estudios* clínicos doble ciego y controlados de AR. Se observaron aumentos en dicho momento y se mantuvieron estables después.

A continuación se resumen los cambios en los parámetros lipídicos desde el inicio hasta el final del estudio (6-24 meses) en los estudios clínicos controlados de AR:

- Los valores medios de colesterol LDL aumentaron en un 15 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 20 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día en el mes 12, y aumentaron en un 16 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 19 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día en el mes 24.
- Los valores medios de colesterol HDL aumentaron en un 17 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 18 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día en el mes 12, y aumentaron en un 19 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 20 % en el grupo tofacitinib 10 mg dos veces al día en el mes 24.

Tras la retirada del tratamiento con tofacitinib, los niveles lipídicos volvieron a los valores iniciales.

Los valores medios del cociente colesterol LDL/colesterol HDL y el cociente apolipoproteína B (ApoB)/ApoA1 no cambiaron sustancialmente en los pacientes tratados con tofacitinib.

En un *estudio* clínico controlado de AR, el aumento del colesterol LDL y la ApoB se redujo a niveles previos al tratamiento en respuesta a una terapia con estatinas.

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, el aumento de los parámetros lipídicos fue compatible con el observado en los estudios clínicos controlados.

En un estudio de seguridad posautorización aleatorizado a gran escala (N = 4 362) en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, los cambios en los parámetros lipídicos desde el inicio del estudio hasta los 24 meses se resumen a continuación:

- Los valores medios de colesterol LDL aumentaron en un 13,80 %, 17,04 % y 5,50 % en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidor del TNF, respectivamente, en el mes 12. En el mes 24, el aumento fue del 12,71 %, 18,14 % y 3,64 %, respectivamente.
- Los valores medios de colesterol HDL aumentaron un 11,71 %, 13,63 % y 2,82 % en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidor del TNF, respectivamente, en el mes 12. En el mes 24, el aumento fue del 11,58 %, 13,54 % y 1,42 %, respectivamente.

En los estudios clínicos de CU, los cambios en los lípidos observados con el tratamiento con tofacitinib fueron similares a los cambios observados en los estudios clínicos de AR.

*Infarto de miocardio*

*Artritis reumatoide*

En un estudio posautorización de seguridad aleatorizado a gran escala (N = 4 362) en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, las tasas de incidencia (IC del 95 %) de infarto de miocardio no mortal para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) y 0,16 (0,07; 0,31) pacientes con episodios por cada 100 pacientes-año, respectivamente. Se notificaron pocos infartos de miocardio mortales con tasas similares en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver las secciones 4.4 y 5.1). El estudio requirió un seguimiento de al menos 1 500 pacientes durante 3 años.

*Neoplasias malignas excepto CPNM*

*Artritis reumatoide*

En un estudio posautorización de seguridad aleatorizado a gran escala (N = 4 362) en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, las tasas de incidencia (IC del 95 %) de cáncer de pulmón para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) y 0,13 (0,05; 0,26) pacientes con episodios por cada 100 pacientes-año, respectivamente (ver las secciones 4.4 y 5.1). El estudio requirió un seguimiento de al menos 1 500 pacientes durante 3 años.

Las tasas de incidencia (IC del 95 %) del linfoma para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) y 0,02 (0,00; 0,10) pacientes con episodios por cada 100 pacientes-año, respectivamente (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Población pediátrica

*Artritis idiopática juvenil de curso poliarticular y APs juvenil*

Las reacciones adversas en los pacientes con AIJ en el programa de desarrollo clínico fueron consistentes en tipo y en frecuencia con las observadas en pacientes adultos con AR, con la excepción de algunas infecciones (gripe, faringitis, sinusitis, infección viral) y trastornos gastrointestinales o generales (dolor abdominal, náuseas, vómitos, pirexia, dolor de cabeza, tos), que fueron más frecuentes en la población pediátrica con AIJ. MTX fue el FARME sintético convencional utilizado en combinación con mayor frecuencia (en el Día 1, 156 de 157 pacientes con FARME sintético convencional tomaron MTX). No hay datos suficientes sobre el perfil de seguridad de tofacitinib utilizado en combinación con otros FARME sintéticos convencionales.

*Infecciones*

En la parte doble ciego del ensayo pivotal de fase 3 (estudio JIA-I), la infección fue la reacción adversa notificada con más frecuencia (44,3 %). Las infecciones fueron generalmente de leve a moderada en cuanto a gravedad.

En la población de seguridad integrada, 7 pacientes sufrieron infecciones graves durante el tratamiento con tofacitinib durante el periodo de notificación (hasta 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio), lo que representa una tasa de incidencia de 1,92 pacientes con eventos por 100 pacientes-año: neumonía, empiema epidural (con sinusitis y absceso subperióstico), quiste pilonidal, apendicitis, pielonefritis por *Escherichia*, absceso en una extremidad e infección del tracto urinario.

En la población de seguridad integrada, 3 pacientes tuvieron eventos no graves de *herpes zóster* (HZ) dentro del periodo de notificación, lo que representa una tasa de incidencia de 0,82 pacientes con eventos por 100 pacientes-año. Un (1) paciente adicional tuvo un evento de HZ grave fuera del periodo de notificación.

*Eventos hepáticos*

Los pacientes del estudio pivotal de AIJ tenían que tener unos niveles de AST y ALT inferiores a 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) para ser elegibles para el reclutamiento. En la población de seguridad integrada, hubo 2 pacientes con aumentos de ALT ≥ 3 veces el LSN en 2 visitas consecutivas. Ninguno de los eventos cumplió con los criterios de la Ley de Hy. Ambos pacientes estaban en tratamiento con MTX y ambos eventos se resolvieron después de la interrupción de MTX y la suspensión permanente de tofacitinib.

*Pruebas analíticas*

Los cambios en las pruebas analíticas en pacientes con AIJ en el programa de desarrollo clínico fueron consistentes con los observados en pacientes adultos con AR. Los pacientes del estudio pivotal de AIJ debían tener un recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm3 para ser elegibles para el reclutamiento, por lo tanto, no hay información disponible de pacientes con AIJ con un recuento de plaquetas < 100 000 células/mm3 antes del inicio del tratamiento con tofacitinib.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).