El medicamento DARUNAVIR KRKA 600 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos DARUNAVIR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de 162,5 semanas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y* *post-comercialización.*

 Clasificación de órganos del sistema MedDRA Categoría de frecuencias  Reacción adversa 
    
 *Infecciones e* *infestaciones* 
 poco frecuente  herpes simple 
 *Trastornos de la sangre y del sistema* *linfático* 
 poco frecuente

           

           

           

          rara  trombocitopenia, neutropenia, anemia,

          leucocitopenia 
 aumento del recuento de eosinófilos 
 *Trastornos del sistema* *inmunológico* 
 poco frecuente  síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, (medicamento) hipersensibilidad 
 *Trastornos* *endocrinos* 
 poco frecuente  hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides 
 *Trastornos del metabolismo y de la* *nutrición* 
 frecuente

           

           

           

          poco frecuente  diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

          hipercolesterolemia, hiperlipidemia 
 gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de

          peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica 
 *Trastornos* *psiquiátricos* 
 frecuente

           

          poco frecuente

           

           

          rara  insomnio 
 depresión, desorientación, ansiedad, trastornos

          del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido 
 estado de confusión, alteración del estado de

          ánimo, agitación 
 *Trastornos del sistema* *nervioso* 
 frecuente

           

           

          poco frecuente rara  cefalea, neuropatía periférica, mareos 
 letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia 
 síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño 
 *Trastornos* *oculares* 
 poco frecuente

           

          rara  hiperemia conjuntival, xeroftalmía 
 alteración visual 
 *Trastornos del oído y del* *laberinto* 
 poco frecuente  vértigo 
 *Trastornos* *cardiacos* 
 poco frecuente

           

          rara  infarto de miocardio, angina de pecho,

          prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia 
 infarto agudo de miocardio,

          bradicardia sinusal, palpitaciones 
 *Trastornos* *vasculares* 
 poco frecuente  hipertensión, rubor 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y* *mediastínicos* 
 poco frecuente

           

          rara  disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta 
 rinorrea 
 *Trastornos* *gastrointestinales* 
 muy frecuente

           

          frecuente

           

          poco frecuente

           

           

          rara  diarrea 
 vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión

          abdominal, flatulencia 
 pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral 
 *Trastornos* *hepatobiliares* 
 frecuente poco

           

          frecuente  aumento de la alanina aminotransferasa 
 hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática,

          hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gamma-glutamil transferasa 
 *Trastornos de la piel y del tejido* *subcutáneo* 
 frecuente

          poco frecuente

          rara

           

          no conocida  exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito 
 angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña 
 DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema

          multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma 
 necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis

          exantemática aguda generalizada 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido* *conjuntivo* 
 poco frecuente

           

           

           

           

          rara  mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares,

          debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica 
 rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez

          en las articulaciones 
 *Trastornos renales y* *urinarios* 
 poco frecuente

           

           

           

           

          rara  insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal,

          nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente 
 disminución del aclaramiento renal de la

          creatinina 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la* *mama* 
 poco frecuente  disfunción eréctil, ginecomastia 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de* *administración* 
 frecuente poco

          frecuente rara  astenia, fatiga 
 pirexia, dolor de pecho, edema periférico,

          malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor 
 escalofríos, sensación anormal, xerosis 

Descripción de algunas reacciones adversas

*Exantema*

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con darunavir /ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

*Parámetros* *metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Alteraciones* *musculoesqueléticas*

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

*Síndrome inflamatorio de reconstitución* *inmune*

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Hemorragia en pacientes* *hemofílicos*

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

*Población* *pediátrica*

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):

- 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a 17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
- 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
- 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naïve al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o* *C*

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo DARUNAVIR administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).