El medicamento SPRYCEL 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos DASATINIB MONOHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Los datos descritos abajo reflejan la exposición de SPRYCEL como tratamiento único a todas las dosis evaluadas en los ensayos clínicos (N=2.900) incluyendo 324 pacientes adultos de nuevo diagnóstico con LMC en fase crónica, 2.388 pacientes adultos con LMC de fase avanzada o crónica resistentes o intolerantes a imatinib o LLA Ph+, y 188 pacientes pediátricos.

En los 2712 pacientes adultos tanto con LMC en fase crónica o en fase avanzada como con LLA Ph+, la media de duración del tratamiento fue de 19,2 meses (rango de 0 a 93,2 meses). En un ensayo aleatorizado en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico la mediana de duración del tratamiento fue de 60 meses, aproximadamente. La mediana de la duración del tratamiento en 1.618 pacientes adultos con LMC en fase crónica fue de 29 meses (rango de 0  a 92,9 meses). La mediana de la duración del tratamiento en 1.094 pacientes adultos con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ fue de 6,2 meses (rango de 0  a 93,2 meses). Entre 188 pacientes en estudios pediátricos, la mediana de duración del tratamiento fue de 26,3 meses (rango de 0 a 99,6 meses). En el subconjunto de 130 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica tratados con SPRYCEL, la mediana de duración del tratamiento fue de 42,3 meses (rango de 0,1 a 99,6 meses).

La mayoría de los pacientes tratados con SPRYCEL experimentaron reacciones adversas en algún momento. En la población global de 2.712 pacientes adultos tratados con SPRYCEL, 520 (19%) experimentaron reacciones adversas que condujeron a la suspensión del tratamiento.

El perfil de seguridad global de SPRYCEL en la población pediátrica con LMC Ph+ en fase crónica fue similar al de la población de adultos, con independencia de la formulación, con la excepción de que no se notificó derrame pericárdico, derrame pleural, edema pulmonar o hipertensión pulmonar en la población pediátrica. De los 130 pacientes pediátricos tratados con SPRYCEL con LMC en fase crónica, 2 (1,5%) experimentaron reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, excluyendo anomalías de laboratorio, se notificaron en pacientes tratados con SPRYCEL utilizado como tratamiento único en ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización (Tabla 5). Estas reacciones se presentan clasificadas por órganos y frecuencias. Se definen las frecuencias como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); no conocida (no puede estimarse de los datos poscomercialización disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 **Tabla** **** **5:** **** **Tabla de reacciones adversas** 
  
 **Infecciones e infe** **staciones** 
 *Muy frecuentes*  infección (incluyendo bacteriana, vírica, fúngica, no‑específica) 
 *Frecuentes*  neumonía (incluyendo bacteriana, vírica, y fúngica), infecciones/inflamación del tracto respiratorio superior, infección por virus de herpes (incluyendo citomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (incluyendo casos poco frecuentes con desenlaces mortales) 
 *No conocida*  reactivación del virus de la hepatitis B 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 *Muy frecuentes*  mielosupresión (incluyendo anemia, neutropenia, trombocitopenia) 
 *Frecuentes*  neutropenia febril 
 *Poco frecuentes*  linfadenopatía, linfopenia 
 *Raras*  aplasia pura de serie roja 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 *Poco frecuentes*  hipersensibilidad (incluyendo eritema nodoso) 
 Raras  shock anafiláctico 
 **Trastornos endocrinos** 
 *Poco frecuentes*  hipotiroidismo 
 *Raras*  hipertiroidismo, tiroiditis 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 *Frecuentes*  alteraciones del apetitoa, hiperuricemia 
 *Poco frecuentes*  síndrome de lisis tumoral, deshidratación, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia 
 *Raras*  diabetes mellitus 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 *Frecuentes*  depresión, insomnio 
 *Poco frecuentes*  ansiedad, estado confusional, alteración de la carga emocional, disminución de la líbido 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 *Muy frecuentes*  cefalea 
 *Frecuentes*  neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareos, disgeusia, somnolencia 
 *Poco frecuentes*  sangrado del SNC\*b, síncope, temblor, amnesia, alteraciones del equilibrio 
 *Raras*  accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, convulsiones, neuritis óptica, parálisis del VII par, demencia, ataxia 
 **Trastornos oculares** 
 *Frecuentes*  alteraciones visuales (incluyendo visión distorsionada, visión borrosa, y agudeza visual reducida), ojo seco 
 *Poco frecuentes*  insuficiencia visual, conjuntivitis, fotofobia, incremento del lagrimeo 
 **Trastornos del oído y el laberinto** 
 *Frecuentes*  tinnitus 
 *Poco frecuentes*  pérdida de audición, vértigo 
 **Trastornos Cardíacos** 
 *Frecuentes*  insuficiencia cardiaca congestiva/insuficiencia cardíaca\*c, derrame pericárdico\*, arritmia (incluyendo taquicardia), palpitaciones 
 *Poco frecuentes*  infarto de miocardio (incluyendo desenlace mortal)\*, electrocardiograma con intervalo QT prolongado\*, pericarditis, arritmia ventricular (incluyendo taquicardia ventricular), angina de pecho, cardiomegalia, electrocardiograma con onda T anormal, incremento de la troponina 
 *Raras*  cor pulmonale, miocarditis, síndrome coronario agudo, parada cardiaca electrocardiograma con prolongación del intervalo PR, enfermedad arterial coronaria, pleuropericarditis 
 *No conocida*  fibrilación auricular/flutter auricular 
 **Trastornos Vasculares** 
 *Muy frecuentes*  hemorragia\*d 
 *Frecuentes*  hipertensión, rubor 
 *Poco frecuentes*  hipotensión, tromboflebitis, trombosis 
 *Raras*  trombosis venosa profunda, embolismo, lívedo reticularis 
 *No conocida*  microangiopatía trombótica 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 *Muy frecuentes*  derrame pleural\*, disnea 
 *Frecuentes*  edema pulmonar \*, hipertensión pulmonar\*, infiltración pulmonar, neumonitis, tos 
 *Poco frecuentes*  hipertensión arterial pulmonar, broncoespasmo, asma quilotórax\* 
 *Raras*  embolismo pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo 
 *No conocida*  enfermedad intersticial pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 *Muy frecuentes*  diarrea, vómitos, nausea, dolor abdominal 
 *Frecuentes*  hemorragia gastrointestinal\*, colitis (incluyendo colitis neutropénica), gastritis, inflamación de la mucosa (incluyendo mucositis/estomatitis), dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, alteraciones de la mucosa oral 
 *Poco frecuentes*  pancreatitis (incluyendo pancreatitis aguda),úlcera del tracto gastrointestinal superior, esofagitis, ascitis\*, fisura anal, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico 
 *Raras*  gastroenteropatía con pérdida de proteínas, íleo, fistula anal 
 *No conocida*  hemorragia gastrointestinal mortal\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 *Poco frecuentes*  hepatitis, colecistitis, colestasis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 *Muy frecuentes*  erupción cutáneae 
 *Frecuentes*  alopecia, dermatitis (incluyendo eczema), prurito, acné, sequedad de la piel, urticaria, hiperhidrosis 
 *Poco frecuentes*  dermatosis neutrofílica, fotosensibilidad, alteraciones de la pigmentación, paniculitis, úlcera cutánea, ampollas cutáneas, alteraciones en las uñas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alteraciones del cabello 
 *Raras*  vasculitis leucocitoclástica, fibrosis cutánea 
 *Frecuencia no conocida*  Síndrome de Stevens‑Johnsonf 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 *Muy frecuentes*  dolor musculo esqueléticog 
 *Frecuentes*  artralgia, mialgia, debilidad muscular, rigidez musculo esquelética, espasmo muscular 
 *Poco frecuentes*  rabdomiólisis, osteonecrosis, inflamación muscular, tendinitis, artritis 
 *Raras*  fusión epifisaria retardadah, retraso en el crecimientoh 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 *Poco frecuentes*  insuficiencia renal (incluyendo fallo renal), frecuencia urinaria, proteinuria 
 *No conocida*  Síndrome nefrótico 
 **Embarazo, puerperio y alteraciones perinatales** 
 *Raras*  aborto 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 *Poco frecuentes*  ginecomastia, alteraciones de la menstruación 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 *Muy frecuentes*  edema periféricoi, fatiga, pirexia, edema facialj 
 *Frecuentes*  astenia, dolor, dolor torácico, edema generalizado\*k, escalofríos 
 *Poco frecuentes*  malestar, otros edemas superficialesl 
 *Raras*  alteraciones de la marcha 
 **Exploraciones complementarias** 
 *Frecuentes*  pérdida de peso, aumento de peso 
 *Poco frecuentes*  aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre aumento de la gamma-glutamil transferasa 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 *Frecuentes*  contusión 

a              Incluye disminución del apetito, saciedad temprana, aumento del apetito.

b              Incluye hemorragia en el sistema nervioso central, hematoma cerebral, hemorragia cerebral, hematoma extradural, hemorragia intracraneal, derrame cerebral, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural y hemorragia subdural.

c              Incluye aumento del péptido natriurético cerebral, insuficiencia ventricular, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia ventricular derecha, fallo cardíaco, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, cardiomiopatía congestiva, insuficiencia diastólica, descenso de la fracción de eyección y fallo ventricular, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia ventricular derecha e hipoquinesia ventricular.

d              Excluye sangrado gastrointestinal, y sangrado del sistema nervioso central (SNC); estas reacciones adversas se han informado según la clasificación por órganos y sistemas dentro de trastornos gastrointestinales y dentro de trastornos del sistema nervioso respectivamente.

e              Incluye erupción medicamentosa, eritema, eritema multiforme, eritrosis, erupción cutánea exfoliativa, eritema generalizado, erupción genital, miliaria, milio, psoriasis pustular miliaria, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción pruriginosa, erupción pustular, erupción vesicular, exfoliación cutánea, irritación de la piel erupción cutánea tóxica, urticaria vesiculosa y erupción vasculítica.

f              Se han notificado casos individuales de síndrome Stevens-Johnson en la fase de poscomercialización. No se pudo determinar si estas reacciones adversas mucocutáneas fueron directamente relacionadas con SPRYCEL o con medicamento concomitante.

g              Dolor musculoesquelético reportado durante o después de la interrupción del tratamiento.

h              Frecuencia notificada como común en estudios pediátricos.

i              Edema gestacional, edema localizado, edema periférico.

j              Edema conjuntival, edema ocular, tumefacción ocular, edema palpebral, edema facial, edema labial, edema macular, edema bucal, edema orbital, edema periorbital, tumefacción facial.

k              Sobrecarga líquida, retención de líquidos, edema gastrointestinal, edema generalizado, hinchazón periférica, edema, edema debido a enfermedad cardíaca, derrame perinéfrico, edema posterior a un procedimiento, edema visceral.

l              Tumefacción genital, edema en el lugar de la incisión, edema genital, edema peneano, tumefacción peneana, edema escrotal, tumefacción cutánea, tumefacción testicular, tumefacción vulvovaginal.

\*   Para detalles adicionales, ver sección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas"

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Mielosupresión*

El tratamiento con SPRYCEL se asocia con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Su incidencia es más temprana y más frecuente en pacientes con LMC en fases avanzadas o LLA Ph+ que en pacientes con LMC en fase crónica (ver sección 4.4).

*Sangrado*

Se han notificado hemorragias relacionadas con el tratamiento en pacientes que tomaban SPRYCEL, desde petequias y epistaxis a hemorragia digestiva y del SNC grado 3 o 4 (ver sección 4.4).

*Retención de líquidos*

Reacciones adversas variadas como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y derrame pericárdico con o sin edema superficial pueden describirse colectivamente como “retención de líquidos”. En un ensayo con pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico tras un seguimiento mínimo de 60 meses, la retención de líquidos relacionada con dasatinib incluyó derrame pleural (28%), edema superficial (14%), hipertensión pulmonar (5%), edema generalizado (4%) y derrame pericárdico (4%). Fallo cardíaco congestivo/insuficiencia cardíaca y edema pulmonar se notificaron en < 2% de pacientes.

La tasa acumulativa de derrame pleural relacionado con dasatinib (todos los grados) a lo largo del tiempo fue del 10% a 12 meses, 14% a 24 meses, 19% a 36 meses, 24% a 48 meses y 28% a 60 meses. Un total de 46 pacientes tratados con dasatinib tuvieron derrame pleural recurrente. Diecisiete pacientes tuvieron 2 reacciones adversas separadas, 6 tuvieron 3 reacciones adversas, 18 tuvieron de 4 a 8 reacciones adversas y 5 tuvieron > 8 episodios de derrame pleural.

La mediana del tiempo del primer derrame pleural relacionado con dasatinib, grado 1 o 2 fue de 114 semanas (rango:  4 a 299 semanas). Menos del 10% de los pacientes tuvieron derrame pleural grave (grado 3 o 4) relacionado con dasatinib. La mediana del tiempo hasta la primera incidencia de derrame pleural de grado ≥ 3 relacionado con dasatinib fue de 175 semanas (rango: 114 a 274 semanas). La mediana de duración del derrame pleural relacionado con dasatinib (todos los grados) fue 283 días (~ 40 semanas).

El derrame pleural fue generalmente reversible y se manejó suspendiendo el tratamiento con SPRYCEL y utilizando diuréticos u otras medidas de soporte adecuadas (ver secciones 4.2 y 4.4). Entre los pacientes tratados con dasatinib con derrame pleural relacionado con él, (n=73), 45 (62%) tuvieron interrupciones de la dosis y 30 (41%) tuvieron reducciones de dosis. Adicionalmente, 34 (47%) recibieron diuréticos, 23 (32%) recibieron corticosteroides y 20 (27%) recibió ambos corticosteroides y diuréticos. A nueve (12%) de pacientes se les realizó una toracocentesis terapéutica.

Seis por ciento de pacientes tratados con dasatinib interrumpieron el tratamiento debido a derrame pleural relacionado.

El derrame pleural no impidió a los pacientes obtener una respuesta. Entre los pacientes tratados con dasatinib con derrame pleural, un 96% alcanzó una RCyC, un 82% alcanzó RMM y un 50% alcanzó una RM4,5 a pesar de las interrupciones y ajustes de dosis.

Ver la sección 4.4 para más información sobre pacientes con LMC en fase crónica y LMC en fase avanzada o LLA Ph+.

Se han notificado casos de quilotórax en pacientes que presentan derrame pleural. Algunos casos de quilotórax se resolvieron tras la discontinuación, interrupción o reducción de la dosis de dasatinib, pero en la mayoría de los casos también se ha requerido tratamiento adicional.

*Hipertensión pulmonar arterial (HTPA)*

Se han notificado casos de hipertensión pulmonar arterial precapilar (HTPA) confirmada por cateterismo derecho asociados al tratamiento con dasatinib. En estos casos, la HTPA se notificó después del inicio del tratamiento con dasatinib, incluyendo pacientes en tratamiento de más de un año de duración. En estas notificaciones, los pacientes con HTPA estaban tomando con frecuencia medicamentos concomitantes o tenían otras co-morbilidades además de la patología maligna de base. En algunos pacientes con HTPA se ha observado mejoría en los parámetros clínicos y hemodinámicos tras suspender el tratamiento con dasatinib.

*Prolongación QT*

En el ensayo Fase III en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico, un paciente (< 1%) de los pacientes tratados con SPRYCEL tuvieron un QTcF > 500 mseg tras un seguimiento mínimo de 12 meses. (ver sección 4.4). No se notificó un QTcF > 500 mseg en ningún paciente adicional tras un seguimiento mínimo de 60 meses.

En 5 estudios Fase II, en pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib, se obtuvieron repetidamente ECGs en condiciones basales y a tiempos pre-especificados durante el tratamiento de 865 pacientes que recibieron 70 mg de SPRYCEL dos veces al día. Estos ECGs fueron valorados de forma centralizada. El intervalo QT se corrigió por la frecuencia cardíaca mediante el método Fridericia. Para todos los valores post-administración recogidos durante el día 8, el cambio medio respecto a los valores basales del intervalo QTcF estuvo entre 4-6 mseg, con un límite superior en el intervalo de confianza del 95% < 7 mseg. De los 2.182 pacientes que recibieron SPRYCEL en los ensayos clínicos, en 15 (1%) pacientes se notificó como reacción adversa la prolongación QTc informado como una reacción adversa. Veintiún pacientes (1%) presentaron un QTcF > 500 mseg (ver sección 4.4).

*Reacciones adversas cardíacas*

Los pacientes con factores de riesgo o con historial de enfermedad cardíaca deben ser monitorizados cuidadosamente para los signos y síntomas consistentes con insuficiencia cardíaca y deberán ser evaluados y tratados adecuadamente (ver sección 4.4).

*Reactivación del virus de la hepatitis B*

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

En el ensayo Fase III de optimización de la dosis en pacientes con LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib (mediana de la duración del tratamiento de 30 meses), la incidencia de derrame pleural e insuficiencia cardiaca congestiva/insuficiencia cardíaca, fue menor en pacientes tratados con 100 mg de SPRYCEL una vez al día que en aquellos tratados con 70 mg de SPRYCEL dos veces al día. También se notificó mielosupresión con menor frecuencia en el grupo de tratamiento que recibió la pauta posológica de 100 mg una vez al día (ver anormalidades en Pruebas de laboratorio a continuación). La mediana de duración del tratamiento en el grupo de 100 mg una vez al día fue de 37 meses (rango: 1-91 meses). Las tasas acumuladas de reacciones adversas seleccionadas que se notificaron en el grupo de tratamiento con la pauta posológica de 100 mg una vez al día como dosis de inicio recomendada se muestran en la Tabla 6a.

 **Tabla 6a:** **** **Reacciones adversas seleccionadas notificadas en el ensayo clínico fase** **** **3 de optimización de dosis (LMC en fase crónica resistente o intolerante a imatinib)** **a** 
  
 ****  **Mínimo 2** **** **años de seguimiento**  **Mínimo 5 años de seguimiento**  **Mínimo 7 años de seguimiento** 
 ****  **Todos los grados**  **Grado 3/4**  **Todos los grados**  **Grado 3/4**  **Todos los grados**  **Grado 3/4** 
           **término preferido**  Porcentaje (%) de pacientes 
 **Diarrea**  27  2  28  2  28  2 
 **Retención de líquidos**  34  4  42  6  48  7 
 Edema superficial  18  0  21  0  22  0 
 Derrame pleural  18  2  24  4  28  5 
 Edema generalizado  3  0  4  0  4  0 
 Derrame pericárdico  2  1  2  1  3  1 
 Hipertensión pulmonar  0  0  0  0  2  1 
 **Hemorragia**  11  1  11  1  12  1 
 Sangrado gastrointestinal  2  1  2  1  2  1 

a              Resultados notificados en el ensayo Fase 3 de optimización de dosis, en la población (n=165) con la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez al día

En el ensayo Fase III de optimización de dosis en pacientes con LMC en fases avanzadas y LLA Ph+, la mediana de la duración del tratamiento fue de 14 meses para LMC en fase acelerada, 3 meses para LMC en crisis mieloide blástica, 4 meses para LMC en crisis linfoide blástica y 3 meses para LLA Ph+. Las reacciones adversas seleccionadas que se notificaron con la dosis inicial recomendada de 140 mg una vez al día se muestran en la Tabla 6b. La pauta posológica de 70 mg dos veces al día también se estudió. La pauta posológica de 140 mg una vez al día mostró un perfil de eficacia comparable a la pauta posológica de 70 mg dos veces al día, pero un perfil de seguridad más favorable.

 **Tabla** **** **6b:** **** **Reacciones adversas seleccionadas notificadas en el ensayo clínico fase III de optimización de dosis: Fase avanzada de LMC y LLA** **** **Ph+** **a** 
  
   **140** **** **mg una vez al día n** **** **=** **** **304** 
 ****  **Todos los grados**  **Grado 3/4** 
                    **término preferido**  **Porcentaje (%) de pacientes** 
 **Diarrea**  28  3 
 **Retención de líquidos**  33  7 
 Edema superficial  15  < 1 
 Derrame pleural  20  6 
 Edema generalizado  2  0 
 Insuficiencia cardíaca congestiva/ insuficiencia cardíacab  1  0 
 Derrame pericárdico  2  1 
 Edema pulmonar  1  1 
 **Hemorragia**  23  8 
 Sangrado gastrointestinal  8  6 

a Resultados notificados del ensayo Fase 3 de optimización de dosis con la dosis inicial recomendada de 140 mg una vez al día en la población (n=304) al final de los 2 años de seguimiento del ensayo.

b Incluye insuficiencia ventricular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, cardiomiopatía congestiva, disfunción diastólica, descenso de la fracción de eyección y fracaso ventricular.

Además, hubo dos estudios en un total de 161 pacientes pediátricos con LLA Ph+ en los que se administró SPRYCEL en combinación con quimioterapia. En el estudio pivotal, 106 pacientes pediátricos recibieron SPRYCEL en combinación con quimioterapia en un régimen de dosificación continua. En un estudio de soporte, de 55 pacientes pediátricos, 35 recibieron SPRYCEL en combinación con quimioterapia en un régimen de dosificación discontinua (dos semanas de tratamiento seguido de una a dos semanas de descanso) y 20 recibieron SPRYCEL en combinación con quimioterapia en un régimen de dosificación continua. Entre los 126 pacientes pediátricos con LLA Ph+ tratados con SPRYCEL en régimen de dosificación continua, la duración media de la terapia fue de 23,6 meses (rango de 1,4 a 33 meses).

De los 126 pacientes pediátricos con LLA Ph+ en régimen de dosificación continua, 2 (1,6%) experimentaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento. Las reacciones adversas notificadas en estos dos estudios pediátricos con una frecuencia de ≥10% en pacientes con un régimen de dosificación continua se muestran en la Tabla 7. Cabe destacar que el derrame pleural se notificó en 7 (5,6%) pacientes en este grupo y, por lo tanto, no se incluye en la tabla.

 **Tabla** **** **7:** **** **Re** **acciones adversas notificadas en ≥10% de los pacientes pediátricos con LLA** **** **Ph+ tratados con SPRYCEL en un régimen de dosificación continuo en combinación con quimioterapia (N=126)** **a** 
  
 ****  **Porcentaje (%) de pacientes** 
 **Reacción adversas**  **Todos los grados**  **Grado 3/4** 
 Neutropenia febril  27,0  26,2 
 Náuseas  20,6  5,6 
 Vómitos  20,6  4,8 
 Dolor abdominal  14,3  3,2 
 Diarrea  12,7  4,8 
 Pirexia  12,7  5,6 
 Cefalea  11,1  4,8 
 Apetito disminuido  10,3  4,8 
 Fatiga  10,3  0 

a              En el estudio pivotal, entre un total de 106 pacientes, 24 pacientes recibieron el polvo para suspensión oral al menos una vez, 8 de los cuales recibieron el polvo para suspensión oral exclusivamente.

*Anomalías en las Pruebas de laboratorio*

*Hematología*

En el ensayo Fase III en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico, se notificaron las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio grado 3 ó 4 tras un seguimiento mínimo de 12 meses en pacientes que estaban tomando SPRYCEL: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%), y anemia (10%). Después de un mínimo de 60 meses de seguimiento, las tasas acumuladas de neutropenia, trombocitopenia y anemia fueron del 29%, 22% y 13%, respectivamente.

En pacientes tratados con SPRYCEL con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico que experimentaron mielosupresión grado 3 o 4, generalmente se produjo recuperación después de una breve suspensión de la dosis y/o reducción, y la suspensión permanente del tratamiento se produjo en el 1,6% de los pacientes tras un seguimiento mínimo de 12 meses. Después de un mínimo de 60 meses de seguimiento, la tasa acumulada de suspensión permanente del tratamiento debido a mielosupresión grado 3 o 4 fue del 2,3%.

En pacientes con LMC, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib, las citopenias (trombocitopenia, neutropenia y anemia) fueron un hallazgo consistente. Sin embargo, su aparición fue claramente dependiente del estadio de la enfermedad. La frecuencia de anormalidades hematológicas grados 3 y 4 se presentan en la Tabla 8.

 **Tabla 8:** **** **Alteraciones hematológicas de laboratorio grados 3 y 4 en ensayos clínicos según los criterios comunes de toxicidad (CTC) en pacientes con resistencia o intolerancia a tratamiento previo con imatinib** **a** 
  
 ****  **Fase crónica**            **(n=** **** **165)** **b**  **Fase acelerada**            **(n=** **** **157)** **c**  **Crisis blástica mieloide**            **(n=** **** **74)** **c**  **Crisis blástica linfoide y**            **LLA Ph+**            **(n=** **** **168)** **c** 
 ****  **Porcentaje (%) de pacientes** 
 **Parámetros hematológicos**         
 Neutropenia  36  58  77  76 
 Trombocitopenia  23  63  78  74 
 Anemia  13  47  74  44 

a              Resultados del ensayo Fase 3 de optimización de dosis notificados al final de los 2 años de seguimiento del ensayo.

b              CA180-034 resultados del ensayo con la dosis inicial recomendada de 100 mg una vez al día.

c              CA180-035 resultados del ensayo con la dosis inicial recomendada de 140 mg una vez al día.

CTC grados: neutropenia (Grado 3 ≥ 0.5– < 1.0 × 109/l, Grado 4 < 0.5 × 109/l); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, Grado 4 < 25 × 109/l); anemia (hemoglobina Grado 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grado 4 < 65 g/l).

Las citopenias grado 3 o 4 acumuladas en pacientes tratados con 100 mg una vez al día fueron similares a los 2 y 5 años, incluyendo: neutropenia (35% vs 36%), trombocitopenia (23% vs 24%) y anemia (13% vs 13%).

En los pacientes que desarrollaron una mielosupresión grado 3 o 4, la recuperación se lograba habitualmente después de interrupciones del tratamiento breves y/o reducciones en la dosis. El tratamiento se interrumpió de forma permanente en el 5% de los pacientes. La mayoría de los pacientes continuó con el tratamiento sin nuevas evidencias de mielosupresión.

*Bioquímica*

En un ensayo en LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico, se notificó hipofosfatemia grado 3 o 4 en un 4% de los pacientes tratados con SPRYCEL, y una elevación de las transaminasas grado 3 o 4, elevación de creatinina y de bilirrubina se notificaron en < 1% de los pacientes tras un seguimiento mínimo de 12 meses. Después de un mínimo de 60 meses de seguimiento, la tasa acumulada de hipofosfatemia grado 3 o 4 fue del 7%, elevaciones de grado 3 o 4 de creatinina y bilirrubina fue del 1% y elevaciones de las transaminasas grado 3 o 4 permanecieron en el 1%. No hubo suspensión en el tratamiento con SPRYCEL debido a estos parámetros bioquímicos de laboratorio.

*2 años de seguimiento*

Se comunicaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina grado 3 o 4 en < 1% de los pacientes con LMC en fase crónica, (resistente o intolerante a imatinib), pero se notificaron elevaciones con frecuencias más elevadas del 1 al 7% de los pacientes con fases avanzadas de LMC y LLA Ph+. Habitualmente se controlaron mediante reducción de la dosis o suspensión del tratamiento. En el ensayo Fase III de optimización de la dosis, estudio en fase crónica de LMC, elevaciones de transaminasas o bilirrubina grado 3 o 4 fueron notificadas en ≤ 1% de los pacientes con incidencia baja similar en los cuatro grupos tratados. En el ensayo Fase III de optimización de dosis en fase avanzada de LMC y LLA Ph+ elevaciones de transaminasas o bilirrubina grado 3 o 4 se notificaron en el 1% al 5% de los pacientes de los grupos tratados.

Aproximadamente un 5% de los pacientes tratados con SPRYCEL, que tenían niveles basales normales de calcio, experimentaron hipocalcemia transitoria grado 3 o 4 en algún momento del ensayo. En general, no se asoció la disminución de calcio con síntomas clínicos. Los pacientes que desarrollaron hipocalcemia grado 3 o 4 con frecuencia se recuperaban con la administración de suplementos orales. En pacientes con todas las fases de LMC se comunicaron casos de hipofosfatemia, hipocalcemia e hipopotasemia grado 3 o 4 pero se detectó un incremento de la frecuencia en los pacientes con LMC en crisis blástica mieloide o crisis blástica linfoide y LLA Ph+. Aumentos de la creatinina grado 3 o 4 se notificaron en < 1% de los pacientes con LMC en fase crónica con un aumento de la frecuencia del 1 al 4% en los pacientes con LMC en fase avanzada.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de SPRYCEL administrado como tratamiento único en pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica, fue comparable al perfil de seguridad en adultos. El perfil de seguridad de SPRYCEL administrado en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos con LLA Ph+ fue consistente con el perfil de seguridad conocido de SPRYCEL en adultos y los efectos esperados de la quimioterapia, con la excepción de una tasa baja de derrame pleural en pacientes pediátricos en comparación con los adultos.

En estudios pediátricos de LMC, la tasa de anomalías de laboratorio fue consistente con el perfil conocido de parámetros de laboratorio en adultos.

En estudios pediátricos de LLA, la tasa de anomalías de laboratorio fue consistente con el perfil conocido de parámetros de laboratorio en adultos, dentro del contexto de un paciente con leucemia aguda que está recibiendo un régimen de quimioterapia.

Poblaciones especiales

Mientras el perfil de seguridad de SPRYCEL en la población de edad avanzada fue similar al de la población joven, los pacientes con 65 años de edad y mayores tienen mayor probabilidad de experimentar las reacciones adversas comúnmente notificadas como fatiga, derrame pleural, disnea, tos, hemorragia en el tracto gastrointestinal inferior y alteraciones del apetito y mayor probabilidad de experimentar reacciones adversas menos frecuentemente notificada como distensión abdominal, mareos, derrame pericárdico, fallo cardíaco congestivo y disminución de peso, por lo que deben monitorizarse cuidadosamente (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).