El medicamento KYPROLIS 30 MG POLVO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos CARFILZOMIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves que pueden ocurrir durante el tratamiento con Kyprolis son: insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, parada cardiaca, isquemia de miocardio, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, insuficiencia respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, disnea, hipertensión que incluye crisis hipertensivas, lesión renal aguda, síndrome de lisis tumoral, reacción asociada a una perfusión, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal, hemorragia pulmonar, trombocitopenia, insuficiencia hepática, reactivación del virus de la hepatitis B, SEPR, microangiopatía trombótica y PTT/SUH. En ensayos clínicos con Kyprolis, la toxicidad cardíaca y la disnea generalmente ocurrieron en una fase temprana en el transcurso del tratamiento con Kyprolis (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes (que aparecieron en > 20% de los sujetos) fueron: anemia, fatiga, trombocitopenia, náuseas, diarrea, pirexia, disnea, infección del tracto respiratorio, tos y neutropenia.

Después de la dosis inicial de carfilzomib de 20 mg/m2, la dosis se incrementó a 27 mg/m2 en el estudio PX-171-009 y a 56 mg/m2 en el estudio 2011-003 (ver sección 5.1). Una comparación de las reacciones adversas ocurridas en el grupo de Kyprolis y dexametasona (Kd) del estudio 2011-003 frente al grupo Kyprolis, lenalidomida y dexametasona (KRd) del estudio PX-171-009 sugiere que puede haber una potencial relación entre la dosis y las siguientes reacciones adversas: insuficiencia cardíaca (Kd 8,2%; KRd 6,4%), disnea (Kd 30,9%; KRd 22,7%), hipertensión (Kd 25,9%; KRd 15,8%) e hipertensión pulmonar (Kd 1,3%; KRd 0,8%).

En el estudio 20160275 (ver sección 5.1), en el que se comparó la administración de Kyprolis en combinación con daratumumab y dexametasona (KdD) frente al tratamiento con Kyprolis en combinación con dexametasona (Kd), los casos de fallecimiento por acontecimientos adversos ocurridos en los 30 días siguientes a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio representaron un 10% de los pacientes del grupo de KdD frente al 5% de los pacientes del grupo de Kd. La causa de muerte más común entre los pacientes de los dos grupos (KdD frente a Kd) fueron las infecciones (5% frente al 3%). El riesgo de presentar acontecimientos adversos con desenlace mortal durante el tratamiento fue mayor entre los sujetos de ≥ 65 años. Se han notificado acontecimientos adversos graves en un 56% de los pacientes en el grupo de KdD y en un 46% de los pacientes en el grupo de Kd. Los acontecimientos adversos graves más frecuentes notificados en el grupo de KdD en comparación con el grupo de Kd fueron anemia (2% frente al 1%), diarrea (2% frente a 0%), pirexia (4% frente a 2%), neumonía (12% frente al 9%), gripe (4% frente al 1%), sepsis (4% frente al 1%) y bronquitis (2% frente al 0%)

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan a continuación según el sistema de clasificación de órganos y la categoría de frecuencia (tabla 6). Las categorías de frecuencias se determinaron a partir de la tasa bruta de incidencia notificada para cada reacción adversa en el conjunto de datos de un grupo de estudios clínicos (n = 3.878). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro del sistema de clasificación de órganos y de frecuencia.
**Tabla 6. Tabla de reacciones adversas**
 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Muy frecuentes**            **(≥** **** **1/10)**  **Frecuentes**            **(≥** **** **1/100 a <** **** **1/10)**  **Poco frecuentes**            **(≥** **** **1/1.000 a <** **** **1/100)**  **Raras**            **(≥** **** **1/10.000 a <** **** **1/1.000)** 
          
 Infecciones e infestaciones  Neumonía

            Infección del tracto respiratorio  Sepsis

            Infección pulmonar

            Gripe

            Herpes zóster\*

            Infección del tracto urinario

            Bronquitis

            Gastroenteritis

            Infección vírica

            Nasofaringitis

            Rinitis  Colitis por *Clostridium difficile*

            Infección por citomegalovirus

            Reactivación del virus de la hepatitis B   
 Trastornos del sistema inmunológico      Hipersensibilidad al medicamento   
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Trombocitopenia

            Neutropenia

            Anemia

            Linfopenia

            Leucopenia  Neutropenia febril  SUH

            PTT  Microangiopatía trombótica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Hipopotasemia

            Hiperglucemia

            Apetito disminuido  Deshidratación

            Hiperpotasemia

            Hipomagnesemia

            Hiponatremia

            Hipercalcemia

            Hipocalcemia

            Hipofosfatemia

            Hiperuricemia

            Hipoalbuminemia

            Hiperglucemia  Síndrome de lisis tumoral   
 Trastornos psiquiátricos  Insomnio  Ansiedad

            Estado confusional     
 Trastornos del sistema nervioso  Mareos

            Neuropatía periférica

            Cefalea  Parestesia

            Hipoestesia  Hemorragia intracraneal

            Accidente cerebrovascular

            SEPR   
 Trastornos oculares    Cataratas

            Visión borrosa     
 Trastornos del oído y del laberinto    Acúfenos     
 Trastornos cardíacos    Insuficiencia cardiaca

            Infarto de miocardio

            Fibrilación atrial

            Taquicardia

            Fracción de eyección disminuida

            Palpitaciones  Parada cardíaca

            Isquemia miocárdica

            Pericarditis

            Derrame pericárdico

            Taquicardia

            ventricular   
 Trastornos vasculares  Hipertensión  Trombosis venosa profunda

            Hipotensión

            Rubefacción  Crisis hipertensiva

            Hemorragia  Emergencia hipertensiva 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disnea

            Tos  Embolia pulmonar

            Edema pulmonar

            Epistaxis

            Dolor orofaríngeo

            Disfonía

            Sibilancias

            Hipertensión pulmonar  SDRA

            Insuficiencia respiratoria aguda

            Hemorragia pulmonar

            Enfermedad pulmonar intersticial

            Neumonitis   
 Trastornos gastro­intestinales  Vómitos

            Diarrea

            Estreñimiento

            Dolor abdominal

            Náuseas  Hemorragia gastrointestinal

            Dispepsia

            Dolor dental  Perforación gastrointestinal

            Pancreatitis aguda   
 Trastornos hepatobiliares    Aumento de la alanina aminotransferasa

            Aumento de la aspartato aminotransferasa

            Gamma­glutamiltransferasa incrementada

            Hiperbilirrubinemia  Insuficiencia hepática

            Colestasis   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Erupción cutánea

            Prurito

            Eritema

            Hiperhidrosis    Angioedema 
 Trastornos musculo­esqueléticos y del tejido conjuntivo  Dolor de espalda

            Artralgia

            Dolor en una extremidad

            Espasmos musculares  Dolor musculoesquelético

            Dolor torácico musculoesquelético

            Dolor óseo

            Mialgia

            Debilidad muscular     
 Trastornos renales y urinarios  Creatinina elevada en sangre  Lesión renal aguda

            Insuficiencia renal

            Alteración renal

            Disminución del aclaramiento renal de creatinina     
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Pirexia

            Edema periférico

            Astenia

            Fatiga

            Escalofríos  Dolor torácico

            Dolor

            Reacciones en la zona de perfusión

            Enfermedad de tipo gripal

            Malestar general  Síndrome de disfunción multiorgánica   
 Exploraciones comple­mentarias    Proteína C reactiva elevada

            Ácido úrico elevado en sangre     
 Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos    Reacción asociada a una perfusión     

\* La frecuencia se calcula de acuerdo a los datos de los estudios clínicos en los cuales muchos pacientes utilizaron profilaxis

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio e isquemia miocárdica*

En los estudios clínicos con Kyprolis, la insuficiencia cardíaca se notificó en aproximadamente el 5% de los sujetos (aproximadamente el 3% de los sujetos experimentaron eventos de grado ≥ 3), el infarto de miocardio se notificó en aproximadamente el 1% de los sujetos (aproximadamente el 1% de los sujetos experimentaron eventos de grado ≥ 3) y la isquemia miocárdica se notificó en <1% de los sujetos (< 1% de los sujetos experimentaron eventos de grado ≥ 3). Estos eventos se produjeron habitualmente en una fase temprana del tratamiento con Kyprolis (< 5 ciclos).

En el estudio 20160275, la incidencia general de trastornos cardíacos (de cualquier tipo y grado) en el subgrupo de pacientes con trastornos vasculares previos o hipertensión previa fue del 29,9% frente al 19,8% (KdD en comparación con Kd) y del 30,6% frente al 18,1%, respectivamente. En lo que respecta a los eventos cardíacos mortales, la incidencia fue del 1,9% frente al 0,0% (KdD en comparación con Kd) y del 1,5% frente al 0,0%, respectivamente. Ningún tipo de acontecimiento cardíaco explica la diferencia notificada entre los grupos KdD y Kd en el subgrupo de pacientes con trastornos vasculares previos o hipertensión previa.

Para el control clínico de los trastornos cardíacos durante el tratamiento con Kyprolis, ver sección 4.4.

*Disnea*

Se notificó disnea en aproximadamente el 24% de los sujetos de los estudios clínicos con Kyprolis. La mayoría de reacciones adversas de disnea no fueron graves (< 5% de los sujetos experimentaron eventos de grado ≥ 3), se resolvieron, en raras ocasiones produjeron la interrupción del tratamiento y aparecieron en una fase temprana del estudio (< 3 ciclos). Para el control clínico de la disnea durante el tratamiento con Kyprolis, ver sección 4.4.

*Hipertensión incluyendo crisis hipertensivas*

Han ocurrido casos de crisis hipertensivas (urgencia hipertensiva o emergencia hipertensiva) después de la administración de Kyprolis. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales. En los estudios clínicos, los acontecimientos adversos de hipertensión ocurrieron en aproximadamente el 21% de los sujetos y el 8% de los sujetos experimentaron acontecimientos de hipertensión de grado ≥ 3, pero las crisis hipertensivas ocurrieron en el < 0,5% de los sujetos. La incidencia de acontecimientos adversos de hipertensión fue similar entre aquellos que tenían o no antecedentes de hipertensión previa. Para el control clínico de la hipertensión durante el tratamiento con Kyprolis, ver sección 4.4.

*Trombocitopenia*

Se ha notificado trombocitopenia en aproximadamente el 33% de los sujetos de los estudios clínicos con Kyprolis y aproximadamente el 20% de los sujetos experimentaron acontecimientos de grado ≥ 3. En el estudio 20160275, la incidencia de trombocitopenia de grado ≥ 3 fue de un 24,4% en el grupo de KdD y de un 16,3% en el grupo de Kd. Kyprolis causa trombocitopenia mediante la inhibición de la gemación plaquetaria de los megacariocitos, lo que produce una trombocitopenia cíclica clásica con nadir plaquetario en el día 8 ó 15 de cada ciclo de 28 días y normalmente está asociado con una recuperación hasta el valor basal al iniciar el siguiente ciclo. Para el control clínico de la trombocitopenia durante el tratamiento con Kyprolis, ver sección 4.4.

*Acontecimientos tromboembólicos venosos*

En pacientes que han recibido Kyprolis se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar con desenlace mortal (ver sección 4.4). La incidencia global de acontecimientos tromboembólicos venosos fue mayor en los grupos de Kyprolis de tres estudios de fase 3. En el estudio PX-171-009, la incidencia de acontecimientos tromboembólicos venosos fue de un 15,6% en el grupo de KRd y de un 9,0% en el grupo de Rd. Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos de grado ≥ 3 en un 5,6% de los pacientes del grupo KRd y en un 3,9% de los pacientes del grupo Rd. La incidencia de acontecimientos tromboembólicos venosos en el estudio 2011-003 fue de un 12,5% en el grupo de Kd y de un 3,3% en el grupo de bortezomib más dexametasona (Vd). Se han notificado acontecimientos tromboembólicos venosos de grado ≥ 3 en un 3,5% de los pacientes en el grupo Kd y en un 1,8% de los pacientes en el grupo Vd. En el estudio 20160275, la incidencia de acontecimientos tromboembólicos venosos fue de un 6,2% en el grupo de KdD y de un 11,1% en el grupo de Kd. Se han notificado acontecimientos tromboembólicos venosos de grado ≥ 3 en un 1,9% de los pacientes en el grupo de KdD y en un 6,5% de los pacientes en el grupo de Kd.

*Insuficiencia hepática*

Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos mortales, en el < 1% de los sujetos de los estudios clínicos con Kyprolis. Para el control clínico de la toxicidad hepática durante el tratamiento con Kyprolis, ver sección 4.4.

*Neuropatía periférica*

En un estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes que recibieron 20/56 mg/m2 de Kyprolis como perfusión durante 30 minutos en combinación con dexametasona (Kd, n = 464) frente a bortezomib más dexametasona (Vd, n = 465) se han notificado acontecimientos de neuropatía periférica de grado 2 y superior en un 7% de los pacientes con mieloma múltiple en recaída en el grupo Kd, comparado con un 35% en el grupo Vd, en el momento del análisis de SG previsto. En el estudio 20160275, se han notificado casos de grado 2 y superior de neuropatía periférica en el 10,1% de los pacientes con mieloma múltiple en recaída en el grupo de KdD en comparación con el 3,9% del grupo de Kd.

*Reacciones a la perfusión*

En el estudio 20160275, el riesgo de reacción a la perfusión fue mayor cuando se administró carfilzomib en combinación con daratumumab.

*Infecciones del tracto respiratorio*

En el estudio 20160275, las infecciones del tracto respiratorio se notificaron como reacciones adversas graves en ambos grupos de tratamiento (27,6% en el grupo de KdD y 15,0% en el grupo de Kd). En el estudio 20160275, la neumonía se notificó como una reacción adversa grave presente en ambos grupos de tratamiento (15,3% en el grupo de KdD y 9,8% en el grupo de Kd). El 1,3% y el 0% de los eventos de los grupos KdD y Kd, respectivamente, fueron mortales.

*Neoplasias prima* *rias secundarias*

En el estudio 20160275, se notificaron neoplasias primarias secundarias en ambos grupos de tratamiento (1,9% en el grupo de KdD y 1,3% en el grupo de Kd).

*Infecciones oportunistas*

En el estudio 20160275, se notificaron infecciones oportunistas en ambos grupos de tratamiento (9,4% en el grupo de KdD y 3,9% en el grupo de Kd). Entre las infecciones oportunistas que experimentaron ≥ 1% de los sujetos del grupo de KdD se encuentran el herpes zóster, la candidiasis oral, el herpes oral y el herpes simple.

*Reactivación de la hepatitis B*

En el estudio 20160275, la incidencia de reactivación de la hepatitis B fue de un 0,6% en el grupo de KdD y de un 0% en el grupo de Kd.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

En general, en los estudios clínicos con Kyprolis, la incidencia de determinados acontecimientos adversos (incluidas arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca (ver sección 4.4), disnea, leucopenia y trombocitopenia) fue superior en pacientes de ≥ 75 años que en pacientes de < 75 años.

En el estudio 20160275, el 47% de los 308 pacientes que recibieron KdD a una dosis de 20/56 mg/m2 dos veces a la semana tenían ≥ 65 años. En el grupo de KdD del estudio, se presentaron acontecimientos adversos con desenlace mortal durante el tratamiento en el 6% de los pacientes de < 65 años y en el 14% de los pacientes de ≥ 65 años. En el grupo de Kd del estudio, estos acontecimientos se presentaron en el 8% de los pacientes de < 65 años y en el 3% de los pacientes de ≥ 65 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del  del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).