El medicamento ELTROMBOPAG TARBIS 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG con los principios activos ELTROMBOPAG OLAMINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Trombocitopenia inmune en pacientes adultos y pediátricos*

La seguridad de eltrombopag se evaluó en pacientes adultos (N = 763) mediante los estudios combinados doble ciego, controlados con placebo TRA100773A y B, TRA102537 (RAISE) y TRA113765, en los que 403 pacientes fueron expuestos a eltrombopag y 179, a placebo, además de los datos de los estudios abiertos ya finalizados (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) y TRA112940 (ver sección 5.1). Los pacientes recibieron la medicación del estudio durante 8 años (en EXTEND). Las reacciones adversas graves más importantes fueron hepatotoxicidad, eventos trombóticos/tromboembólicos. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron al menos en el 10 % de los pacientes fueron: náuseas, diarrea, alanina aminotransferasa elevada y dolor de espalda.

Se ha comprobado la seguridad de eltrombopag en pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con PTI tratados previamente en dos estudios (N = 171) (ver sección 5.1). PETIT2 (TRA115450) fue un estudio de dos partes, doble ciego y abierto, aleatorizado, controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 y recibieron eltrombopag (n = 63) o placebo (n = 29) durante 13 semanas en el período aleatorizado del estudio. PETIT (TRA108062) fue un estudio de tres partes, de cohorte escalonada, abierto y doble ciego, aleatorizado, y controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 y recibieron eltrombopag (n = 44) o placebo (n = 21), durante 7 semanas. El perfil de reacciones adversas fue comparable al visto en adultos con algunas reacciones adversas adicionales marcadas con ♦ en la tabla de abajo. Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes pediátricos con PTI de más de 1 año (> 3 % y mayor que placebo) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, tos, fiebre, dolor abdominal, dolor orofaríngeo, odontalgia y rinorrea.

*Trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica (VHC) en pacientes adultos*

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 tratados con eltrombopag) y ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) fueron estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, que evaluaron la eficacia y la seguridad de eltrombopag en pacientes con trombocitopenia y con infección del VHC, que por otro lado eran elegibles para iniciar un tratamiento antiviral. En los estudios de VHC, la población de seguridad fueron todos los pacientes aleatorizados que recibieron el medicamento del estudio doble ciego durante la Parte 2 de ENABLE 1 (tratamiento de eltrombopag n = 450, tratamiento con placebo n = 232) y de ENABLE 2 (tratamiento de eltrombopag n = 506, placebo tratamiento n = 252). Los pacientes se analizaron de acuerdo con el tratamiento recibido (población de doble ciego de seguridad total, eltrombopag n = 955 y placebo n = 484). Las reacciones adversas graves más importantes identificadas fueron hepatotoxicidad y eventos trombóticos/tromboembólicos. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en el 10 % de los pacientes fueron: cefalea, anemia, disminución del apetito, tos, náuseas, diarrea, hiperbilirrubinemia, alopecia, prurito, mialgia, fiebre, fatiga, síndromes gripales, astenia, escalofríos y edema.

*Anemia aplásica grave en pacientes adultos*

La seguridad de eltrombopag en anemia aplásica grave se evaluó en un estudio abierto de un solo grupo (N = 43) del que 11 pacientes (26 %) fueron tratados durante > 6 meses y 7 pacientes (16 %), durante > 1 año (ver sección 5.1). Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron, al menos en el 10 % de los pacientes fueron: cefalea, mareos, tos, dolor orofaríngeo, rinorrea, náusea, diarrea, dolor abdominal, aumento de las transaminasas, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, fatiga, y pirexia.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas de los estudios en adultos con PTI (N = 763), de los estudios pediátricos con PTI (N = 171), de los estudios en VHC (N = 1 520), de los estudios AAG (N = 43) y de los informes posautorización de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por frecuencia. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Población de estudio en PTI**
 **Clase del sistema orgánico**  **Frequencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Nasofaringitis♦, infecciones del tracto respiratorio superior♦ 
 Frecuentes  Faringitis, gripe, herpes labial, neumonia, sinusitis, tonsilitis, infección del tracto respiratorio, gingivitis 
 Poco frecuentes  Infección cutánea 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)  Poco frecuentes  Cáncer rectosigmoideo 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes  Anemia, eosinofilia, leucocitosis, trombocitopenia, descenso de la hemoglobina, descenso en el recuento de leucocitos 
 Poco frecuentes  Anisocitosis, anemia hemolítica, mielocitosis, incremento en el recuento de neutrófilos, presencia de mielocitos, incremento en el recuento plaquetario, aumento de la hemoglobina 
 Trastornos del sistema inmunológico  Poco frecuentes  Hipersensibilidad 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Frecuentes  Hipopotasemia, disminución del apetito, aumento del ácido úrico en sangre 
 Poco frecuentes  Anorexia, gota, hipocalcemia 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Trastornos del sueño, depresion 
 Poco frecuentes  Apatía, alteraciones de humor, llanto fácil 
 Trastornos del sistema nervioso  Frecuentes  Parestesia, hipoestesia, somnolencia, migraña 
 Poco frecuentes  Temblor, alteración del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, trastornos del habla, neuropatía tóxica, cefalea vascular 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Ojo seco, visión borrosa, dolor ocular, agudeza visual disminuida 
 Poco frecuentes  Opacidades lenticulares, astigmatismo, catarata cortical, aumento del lagrimeo, hemorragia retinal, epiteliopatía pigmentaria de la retina, alteración visual, pruebas anormales de agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca 
 Trastornos del oído y del laberinto  Frecuentes  Dolor de oídos, vertigo 
 Trastornos cardíacos  Poco frecuentes  Taquicardia, infarto agudo de miocardio, trastorno cardiovascular, cianosis, taquicardia sinusal, prolongación de intervalo QT del electrocardiograma 
 Trastornos vasculares  Frecuentes  Trombosis venosa profunda, hematoma, sofocos 
 Poco frecuentes  Embolismo, tromboflebitis superficial, rubefacción 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Tos♦ 
 Frecuentes  Dolor orofaringeo♦, rinorrea♦ 
 Poco frecuentes  Embolia pulmonar, infarto pulmonar, molestia nasal, lesiones ampollosas orofaríngeas, trastorno de senos, síndrome de apnea del sueño 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Náuseas, diarrea 
 Frecuentes  Úlceras bucales, odontalgia♦, vómitos, dolor abdominal\*, hemorragia oral, flatulencia

          \* Muy frecuentes en pacientes pediátricos con PTI 
 Poco frecuentes  Boca seca, glosodinia, sensibilidad abdominal, decoloración de las heces, intoxicación alimentaria, movimientos intestinales frecuentes, hematemesis, molestias bucales 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuentes  Aumento de la alanina aminotransferasa † 
 Frecuentes  Aumento de la aspartato aminotransferasa †, hiperbilirrubinemia, función hepática anormal 
 Poco frecuentes  Colestasis, lesión hepática, hepatitis, daño hepático inducido por medicamentos 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Erupción, alopecia, hiperhidrosis, prurito generalizado, petequias 
 Poco frecuentes  Urticaria, dermatosis, sudor frío, eritema, melanosis, trastorno de la pigmentación, decoloración de la piel, descamación de la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Dolor de espalda 
 Frecuentes  Mialgia, espasmo muscular, dolor muscoesquelético, dolor óseo 
 Poco frecuentes  Debilidad muscular 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Proteinuria, aumento de la creatinina en sangre, microangiopatía trombótica con fallo renal‡ 
 Poco frecuentes  Fallo renal, leucocituria, nefritis lúpica, nicturia, aumento de la urea sanguínea, incremento en la proporción proteínacreatinina en orina 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Frecuentes  Menorragia 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Frecuentes  Pirexia\*, dolor torácico, astenia

          \* Muy frecuentes en pacientes pediátricos con PTI 
   Poco frecuentes  Sensación de calor, hemorragia en la zona de punción de un vaso, sensación de inquietud, inflamación de las heridas, malestar general, sensación de cuerpo extraño 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 
 Uncommon  Aumento de la albúmina en sangre, aumento de las proteínas totales, descenso de albúmina en sangre, aumento del pH en orina 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos  Poco frecuentes  Quemaduras solares 

♦ Reacciones adversas adicionales observadas en los estudios pediátricos (de 1 a 17 años de edad).

† Pueden ocurrir simultáneamente aumentos de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa, aunque con menor frecuencia.

‡ Término general que recoge los términos de lesión real aguda y fallo renal
**Población de estudio con VHC (en combinación con tratamiento antiviral de interferón y ribavirina)**
 **Clase del sistema orgánico**  **Frequencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Infección en el tracto urinario, infección en el tracto respiratorio superior, bronquitis, nasofaringitis, gripe, herpes labial 
 Poco frecuentes  Gastroenteritis, faringitis 
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)  Frecuentes  Neoplasia hepática maligna 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Anemia 
 Frecuentes  Linfopenia 
 Poco frecuentes  Anemia hemolítica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Frecuentes  Hiperglucemia, pérdida anormal de peso 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Depresión, ansiedad, trastornos del sueño 
 Poco frecuentes  Estado confusional, agitación 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea 
 Frecuentes  Mareos, trastornos de atención, disgeusia, encenfalopatía hepática, letargia, trastornos de la memoria, parestesia 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Cataratas, exudado retinal, ojo seco, ictericia ocular, hemorragia retinal 
 Trastornos del oído y del laberinto  Frecuentes  Vértigo 
 Trastornos cardíacos  Frecuentes  Palpitaciones 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Tos 
 Frecuentes  Disnea, dolor orofaríngeo, disnea de esfuerzo, tos productiva 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Náuseas, diarrea 
 Frecuentes  Vómitos, ascitis, dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, dispepsia, boca seca, estreñimiento, distensión abdominal, odontalgia, estomatitis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, molestia abdominal, varices esofágicas 
 Poco frecuentes  Hemorragia de varices esofágica, gastritis, estomatitis aftosa 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Hiperbilirrubinemia, ictericia, daño hepático inducido por medicamentos 
 Poco frecuentes  Trombosis venosa portal, fallo hepático 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Prurito 
 Frecuentes  Erupción, piel seca, eczema, erupción prurítica, eritema, hiperhidrosis, prurito generalizado, alopecia 
 Poco frecuentes  Lesión en la piel, decoloración de la piel, hiperpigmentación de la piel, sudoración nocturna 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Mialgia 
 Frecuentes  Artralgia, espasmos musculares, dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor de huesos 
 Trastornos renales y urinarios  Poco frecuentes  Microangiopatía trombótica con fallo renal agudo † , disuria 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Pirexia, fatiga, malestar similar al que provoca la gripe, astenia, escalofríos 
 Frecuentes  Irritabilidad, dolor, malestar general, reacción en el lugar de la inyección, dolor en el pecho no cardiaco, edema, edema periférico 
 Poco frecuentes  prurito en el lugar de inyección, erupción en el lugar de la inyección, malestar torácico 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento de la bilirrubina en sangre, disminución de peso, descenso del recuento de glóbulos blancos, descenso de hemoglobina, descenso del recuento de neutrófilos, incrementos de la Ratio Internacional Normalizada (INR), prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, aumento de la glucosa en sangre, descenso de la albúmina en sangre 
 Poco frecuentes  Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma 

† Término general que recoge los términos de oliguria, fallo renal e insuficiencia renal
**Población de estudio con AAG**
 **Clase del sistema orgánico**  **Frequencia**  **Reacción adversa** 
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes  Neutropenia, infarto esplénico 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Frecuentes  Sobrecarga de hierro, disminución del apetito, hipoglucemia, aumento del apetito 
 Trastornos psiquiátricos  Frecuentes  Ansiedad, depresion 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea, vértigos 
 Frecuentes  Síncope 
 Trastornos oculares  Frecuentes  Sequedad de ojos, cataratas, coloración amarilla de los ojos, visión borrosa, discapacidad visual, cuerpos vítreos flotantes 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Tos, dolor orofaringeo, rinorrea 
 Frecuentes  Epistaxis 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea, náuseas, sangrado gingival, dolor abdominal 
 Frecuentes  Ampollas en la mucosa oral, dolor bucal, vómitos, malestar abdominal, estreñimiento, distensión abdominal, disfagia, heces decoloradas, lengua inflamada, alteraciones en la motilidad gastrointestinal, flatulencia 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuentes  Aumento de las transaminasas 
 Frecuentes  Aumento de la bilirrubina en sangre (hiperbilirrubinemia), ictericia 
 No conocida  Daño hepático inducido por medicamentos\* \* Se han notificado casos de daño hepático inducido por medicamentos en pacientes con PTI y VHC 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Petequias, erupción, prurito, urticaria, lesiones en la piel, erupción macular 
 No conocida  Decoloración de la piel, hiperpigmentación de la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares 
 Frecuentes  Dolor de espalda, mialgia, dolor de hueso 
 Trastornos renales y urinarios  Frecuentes  Cromaturia 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Fatiga, pirexia, escalofrios 
 Frecuentes  Astenia, edema periférico, malestar 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre 
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Acontecimientos trombóticos/tromboembólicos (ATEs)*

En 3 ensayos clínicos controlados y 2 no controlados entre los pacientes adultos con PTI que recibieron eltrombopag (N = 446), 17 pacientes experimentaron un total de 19 ATEs, que incluyeron (en orden decreciente de aparición) trombosis venosa profunda (n = 6), embolia pulmonar (n = 6), infarto agudo de miocardio (n = 2), infarto cerebral (n = 2), embolia (n = 1) (ver sección 4.4).

En un estudio controlado con placebo (n = 288, Población de seguridad), tras 2 semanas de tratamiento para la preparación de un procedimiento invasivo, 6 de los 143 (4 %) pacientes adultos con enfermedad hepática crónica que recibieron eltrombopag presentaron 7 ATEs en el sistema venoso portal y 2 de los 145 (1 %) pacientes en el grupo de placebo presentaron 3 ATEs. Cinco de los 6 pacientes tratados con eltrombopag presentaron ATEs con un recuento de plaquetas > 200 000/µl.

No se identificaron factores de riesgo específicos en los pacientes que presentaron ATEs, con la excepción de recuentos de plaquetas ≥ 200 000/µl (ver sección 4.4.).

En los estudios controlados en pacientes trombocitopénicos con VHC (n = 1 439), 38 de los 955 pacientes (4 %) tratados con eltrombopag experimentaron un ATE, y 6 de los 484 pacientes (1 %) en el grupo de placebo experimentaron ATEs. El ATE más común en ambos grupos de tratamiento fue la trombosis venosa portal (2 % de los pacientes tratados con eltrombopag versus < 1 % para el placebo) (ver sección 4.4). En los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35g/l) o puntuación en la escala MELD ≥ 10, el riesgo de ATEs fue 2 veces mayor que en pacientes con niveles más altos de albúmina. En los pacientes de ≥ 60 años el riesgo de ATEs fue 2 veces mayor en comparación con pacientes más jóvenes.

*Descompensación hepática (uso de eltrombopag en combinación con interferón)*

Los pacientes con VHC crónica y cirrosis, pueden presentar riesgo de descompensación hepática cuando reciben tratamiento con interferón alfa. En los 2 estudios controlados en pacientes trombocitopénicos con VHC, se notificó descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática, varices hemorrágicas, peritonitis bacteriana espontánea) con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11 %) que en el grupo de placebo (6 %). En los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o puntuación en la escala MELD ≥ 10 en situación basal, el riesgo de descompensación hepática y el incremento del riesgo de tener un acontecimiento adverso mortal fue 3 veces mayor comparado con aquellos pacientes que presentaron enfermedad hepática menos avanzada. Sólo se debe administrar eltrombopag en estos pacientes, tras evaluar cuidadosamente los beneficios esperados del tratamiento en comparación con los riesgos. Los pacientes con estas características deben ser estrechamente monitorizados para identificar signos y síntomas de descompensación hepática (ver sección 4.4).

*Hepatotoxicidad*

En los estudios clínicos controlados de PTI crónica con eltrombopag, se observaron aumentos de la ALT, AST y bilirrubina sérica (ver seción 4.4).

Estos hallazgos fueron mayoritariamente leves (Grade 1-2), reversibles y no fueron acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una alteración de la función del hígado. En los 3 estudios controlados con placebo en adultos con PTI crónica, 1 paciente en el grupo de placebo y 1 paciente en el grupo de eltrombopag experimentó una anomalía en la prueba hepática de Grado 4. En dos estudios controlados con placebo en pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con PTI crónica, se notificó ALT ? 3 x LSN en el 4,7 % y el 0 % de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.

En los 2 estudios clínicos controlados en pacientes con HCV, se notificó una ALT o AST ? 3 x LSN en el 34 % y 38 % del grupo de eltrombopag y placebo, respectivamente. La mayoría de pacientes que reciban eltrombopag en combinación con un tratamiento de peginterferon/ribavirina experimentará hiperbilirrubinemia indirecta. En general, se reportó una bilirrubina total de ≥ 1,5 x LSN en el 76 % y 50 % del grupo de eltrombopag y placebo, respectivamente.

En el estudio fase II de AAG refractaria de un solo grupo en monoterapia, en el 5 % de los pacientes se notificaron ALT o AST > 3 x LSN con una bilirrubina total (indirecta) > 1,5 x LSN. Una bilirrubina total > 1,5 x LSN se observó en el 14 % de los pacientes.

*Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento*

En los 3 estudios clínicos controlados en PTI, después de la interrupción del tratamiento se observaron disminuciones transitorias del recuento de plaquetas a niveles inferiores a los basales, de un 8 % en el grupo de eltrombopag y un 8 % en el grupo de placebo (ver sección 4.4).

*Aumento de reticulina en la médula ósea*

A lo largo del programa, ningún paciente presentó evidencia de anomalías en la médula ósea clínicamente relevantes o hallazgos clínicos que indiquen disfunción de la médula ósea. En un pequeño número de pacientes con PTI, se interrumpió el tratamiento debido a la presencia de reticulina en la médula ósea (ver sección 4.4).

*Anormalidades citogenéticas*

La incidencia de nuevas anormalidades citogenéticas observada en el estudio clínico fase II de AAG refractaria con una dosis inicial de eltrombopag de 50 mg/día (escalado cada 2 semanas hasta un máximo de 150 mg/día) (ELT112523) fue de 17,1 % en pacientes adultos [7/41 (donde 4 de ellos presentaron cambios en el cromosoma 7)]. La mediana de tiempo de la aparición de una anormalidad citogenética en el estudio fue de 2,9 meses.

La incidencia de nuevas anormalidades citogenéticas observada en el estudio clínico fase II de AAG refractaria con una dosis inicial de eltrombopag de 150 mg/día (con modificaciones por raza o edad según lo indicado) (ELT116826) fue de 22,6 % en pacientes adultos [7/31 (donde 3 de ellos presentaron cambios en el cromosoma 7)]. Los 7 pacientes presentaron citogenéticas normales al inicio. Seis pacientes presentaron una anormalidad citogenética a los 3 meses del tratamiento de eltrombopag y uno a los 6 meses.

*Neoplasias hematológicas*

En un estudio clínico abierto de un solo grupo en AAG, se diagnosticaron tres pacientes (7 %) con SMD tras el tratamiento con eltrombopag. En los dos estudios en marcha (ELT116826 y ELT116643), se diagnosticó SMD o LMA en 1/28 (4 %) y 1/62 (2 %) de los pacientes en cada uno de los estudios.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaram.es](http://www.notificaram.es).