El medicamento ELMISTAL 25 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos LENALIDOMIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que se han sometido a ASCT tratados con* *mantenimiento con lenalidomida*

Se aplicó un enfoque conservador para determinar las reacciones adversas en CALGB 100104. Las reacciones adversas descritas en la tabla 1 incluyeron acontecimientos notificados después de HDM/ASCT, así como acontecimientos correspondientes al periodo de tratamiento de mantenimiento. Un segundo análisis que identificó los acontecimientos que se produjeron tras el inicio del tratamiento de mantenimiento sugiere que las frecuencias descritas en la tabla 1 pueden ser superiores a las observadas realmente durante el período de tratamiento de mantenimiento. En IFM 2005-02, las reacciones adversas correspondían sólo al periodo de tratamiento de mantenimiento.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥5%) con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron:

- neumonías (10,6%; término combinado) en IFM 2005-02
- infección pulmonar (9,4% [9,4% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]) en CALGB 100104

En el estudio IFM 2005-02, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (60,8%), bronquitis (47,4%), diarrea (38,9 %), nasofaringitis (34,8%), espasmos musculares (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tos (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenteritis (22,5%) y pirexia (20,5%).

En el estudio CALGB 100104, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con el mantenimiento con lenalidomida que con placebo fueron neutropenia (79,0% [71,9% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5 % [46,4%]), exantema (31,7% [25,0%]), infección de las vías respiratorias altas (26,8% [26,8 %]), fatiga (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) y anemia (21,0% [13,8%]).

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos a trasplante tratados con* *lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona*

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥5%) con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18) que con MPT fueron:

    - neumonía (9,8%)
- insuficiencia renal (incluida aguda) (6,3%)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con Rd o Rd18 que con MPT fueron: diarrea (45,5%), fatiga (32,8%), dolor de espalda (32,0%), astenia (28,2%), insomnio (27,6%), exantema (24,3%), disminución del apetito (23,1%), tos (22,7%), pirexia (21,4%) y espasmos musculares (20,5%).

*Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos a trasplante tratados con* *lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona*

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (≥5%) con melfalán, prednisona y lenalidomida seguido de mantenimiento con lenalidomida (MPR+R) o con melfalán, prednisona y lenalidomida seguido de placebo (MPR+p) que con melfalán, prednisona y placebo seguido de placebo (MPp+p) fueron:

    - neutropenia febril (6,0%)
- anemia (5,3%)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con MPR+R o MPR+ p que con MPp+p fueron: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), estreñimiento (34,0%), diarrea (33,3%), exantema (28,9%), pirexia (27,0%), edema periférico (25,0%), tos (24,0%), disminución del apetito (23,7%) y astenia (22,0%).

*Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo*

En dos ensayos clínicos de fase III, controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron tratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona, y 351 con la combinación de placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves observadas con mayor frecuencia con lenalidomida/dexametasona que con la combinación de placebo/dexametasona fueron:

    - Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4).
- Neutropenia de grado 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas que se produjeron con mayor frecuencia con lenalidomida y dexametasona que con placebo y dexametasona en ensayos clínicos de mieloma múltiple agrupados (MM-009 y MM-010) fueron fatiga (43,9%), neutropenia (42,2%), estreñimiento (40,5%), diarrea (38,5%), calambres musculares (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) y erupción cutánea (21,2%).

*Síndromes mielodisplásicos*

El perfil de seguridad global de la lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos se basa en los datos de un total de 286 pacientes procedentes de un estudio de fase II y de un estudio de fase III (ver sección 5.1). En la fase II, cada uno de los 148 pacientes fue tratado con lenalidomida. En el estudio de fase III, 69 pacientes fueron tratados con 5 mg de lenalidomida, 69 pacientes con 10 mg de lenalidomida y 67 pacientes con placebo durante la fase doble ciego del estudio.

La mayoría de las reacciones adversas tendieron a ocurrir durante las primeras 16 semanas de tratamiento con lenalidomida.

Las reacciones adversas graves incluyen:

- Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4).
- Neutropenia de grado 3 o 4, neutropenia febril y trombocitopenia de grado 3 o 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en los grupos de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio de fase III fueron neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), estreñimiento (19,6%), náuseas

(19,6%), prurito (25,4%), exantema (18,1%), fatiga (18,1%) y espasmos musculares (16,7%).

*Linfoma de células del manto*

El perfil de seguridad global de la lenalidomida en pacientes con linfoma de células del manto se basa en los datos de 254 pacientes procedentes del estudio MCL-002 de fase II, aleatorizado y controlado (ver sección 5.1).

Además, se han incluido en la tabla 3 las reacciones adversas al medicamento del estudio de soporte MCL-001.

Las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia en el estudio MCL-002 (con una diferencia de al menos 2 puntos porcentuales) en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control fueron:

    - Neutropenia (3,6%)
- Embolia pulmonar (3,6%)
- Diarrea (3,6%)

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo de control en el estudio MCL-002 fueron neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), fatiga (21,0%), estreñimiento (17,4%), pirexia (16,8%) y exantema (incluyendo dermatitis alérgica) (16,2%).

En el estudio MCL-002 hubo en general un aumento evidente en el número de muertes tempranas (en las primeras 20 semanas). Los pacientes con una carga tumoral basal elevada corren mayor riesgo de muerte temprana, 16/81 (20%) muertes tempranas en el grupo de lenalidomida y 2/28 (7%) muertes tempranas en el grupo de control. A las 52 semanas las cifras correspondientes eran 32/81 (39,5%) y 6/28 (21%) (ver sección 5.1).

Durante el ciclo 1 de tratamiento, 11/81 (14%) pacientes con una carga tumoral elevada fueron retirados del tratamiento en el grupo de lenalidomida frente a 1/28 (4%) en el grupo de control. El motivo principal para retirar el tratamiento a los pacientes con una carga tumoral elevada durante el ciclo 1 de tratamiento en el grupo de lenalidomida fue los acontecimientos adversos, 7/11 (64%). La carga tumoral elevada se definió como al menos una lesión de ≥ 5 cm de diámetro o 3 lesiones de ≥ 3 cm.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con lenalidomida se enumeran a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se han incluido en la categoría apropiada en la siguiente tabla, en función de la mayor frecuencia observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales.

*Tabla resumen para monoterapia en MM*

La siguiente tabla se ha elaborado con los datos recopilados durante los estudios de mieloma múltiple de nuevo diagnóstico en pacientes que se habían sometido a un ASCT y que recibieron tratamiento de mantenimiento con lenalidomida. Los datos no fueron ajustados conforme a la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos de placebo en los estudios pivotales de mieloma múltiple (ver sección 5.1).

**Tabla 1. Reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple con tratamiento de mantenimiento con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de Órganos/Término Preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de grado 3−4/frecuencia** 
          **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Neumonías◊,a, infección de las vías respiratorias altas, infección neutropénica, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nasofaringitis, rinitis
          Frecuentes

          Infección◊, infección del tracto urinario◊,\*, infección de las vías

          respiratorias bajas, infección pulmonar◊  Muy frecuentes Neumonías◊,a, infección neutropénica
          Frecuentes

          Sepsis◊,b, bacteriemia, infección pulmonar◊, infección bacteriana de las vías respiratorias bajas, bronquitis◊, gripe◊, gastroenteritis◊, herpes zóster◊, infección◊ 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes**

          **y pólipos)**  Frecuentes

          Síndrome mielodisplásico◊,\*   
          **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia  Muy frecuentes Neutropenia^,◊, neutropenia febril^,◊, trombocitopenia^,◊, anemia, leucopenia◊, linfopenia
          Frecuentes Pancitopenia◊ 
 **Trastornos del metabolismo y**

          **de la nu** **trición**  Muy frecuentes

          Hipopotasemia  Frecuentes

          Hipopotasemia, deshidratación 
          **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes Parestesia
          Frecuentes Neuropatía periféricac  Frecuentes Cefalea 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes

          Embolia pulmonar◊,\*  Frecuentes

          Trombosis venosa profunda^,◊,d 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes Tos

           

          Frecuentes

          Disnea◊, rinorrea  Frecuentes Disnea◊ 
          **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

          Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas
          Frecuentes

          Vómitos, dolor abdominal superior  Frecuentes

          Diarrea, vómitos, náuseas 
          **Trastornos hepatobiliares**  Muy frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática  Frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática 
 **Trastornos de la piel y del**

          **tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Exantema, sequedad de la piel  Frecuentes

          Exantema, prurito 
          **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes Espasmos musculares
          Frecuentes

          Mialgia, dolor musculoesquelético   
 **Trastornos generales y**

          **alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes Fatiga, astenia, pirexia  Frecuentes Fatiga, astenia 

- Reacciones adversas notificadas como graves en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que se habían sometido a un ASCT

- Se aplica únicamente a reacciones adversas graves a medicamentos

^ Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

a El término combinado del efecto adverso “Neumonía” incluye los siguientes TP: bronconeumonía, neumonía lobular, neumonía por *Pneumocystis jiroveci*, neumonía, neumonía por *klebsiella*, neumonía por *legionella*, neumonía por micoplasma, neumonía por neumococos, neumonía por estreptococos, neumonía viral, trastorno pulmonar y neumonitis

b El término combinado del efecto adverso “Sepsis” incluye los siguientes TP: sepsis bacteriana, sepsis por neumococos, choque séptico y sepsis por estafilococos

c El término combinado del efecto adverso “Neuropatía periférica” incluye los siguientes términos preferentes (TP): neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía

d El término combinado del efecto adverso “Trombosis venosa profunda” incluye los siguientes TP: trombosis venosa profunda, trombosis y trombosis venosa

*Tabla resumen para terapia combinada en MM*

La siguiente tabla se ha elaborado con los datos recopilados durante los estudios de mieloma múltiple con terapia combinada. Los datos no fueron ajustados conforme a la mayor duración del tratamiento en los grupos que contenían  lenalidomida que continuaron hasta la progresión de la enfermedad frente a los grupos comparadores en los estudios pivotales de mieloma múltiple (ver sección 5.1).

**Tabla 2. Reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona, o con melfalán y prednisona**

 **Sistema de Clasificación de Órganos / Término**

          **preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de grado 3−4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Neumonía, infección de las vías respiratorias altas, infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas), nasofaringitis, faringitis, bronquitis  Frecuentes

          Neumonía, infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas), sepsis, bronquitis 
   Frecuentes Sepsis, sinusitis   
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)**  Poco frecuentes Carcinoma basocelular,

          Carcinoma epidermoide de piel^,\*  Frecuentes

          Leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, carcinoma epidermoide de piel\*\* 
     Poco frecuentes

          Leucemia aguda de células T,

          carcinoma basocelular^, síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes

          Neutropenia^, trombocitopenia^,

          anemia, trastorno hemorrágico^, leucopenias  Muy frecuentes

          Neutropenia^, trombocitopenia^, anemia, leucopenias 
          Frecuentes

          Neutropenia febril, pancitopenia  Frecuentes Neutropenia febril^,

          pancitopenia, anemia hemolítica 
   Poco frecuentes

          Hemólisis, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica  Poco frecuentes Hipercoagulación, coagulopatía 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Poco frecuentes Hipersensibilidad^   
 **Trastornos endocrinos**  Frecuentes Hipotiroidismo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

          Hipopotasemia, hiperglucemia, hipocalcemia, disminución del apetito, pérdida de peso
          Frecuentes

          Hipomagnesemia, hiperuricemia,

          deshidratación  Frecuentes

          Hipopotasemia, hiperglucemia, hipocalcemia, diabetes mellitus, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperuricemia, gota, disminución del apetito, pérdida de peso 
 **Trastornos psiquiátricos**  Muy frecuentes Depresión, insomnio  Frecuentes Depresión, insomnio 
   Poco frecuentes Pérdida de la libido   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes

          Neuropatías periféricas (excluida neuropatía motora), mareos, temblor, disgeusia, cefalea  Frecuentes

          Accidente cerebrovascular, mareos, síncope 
          Frecuentes

          Ataxia, alteración del equilibrio  Poco frecuentes

          Hemorragia intracraneal^, ataque isquémico transitorio, isquemia cerebral 
 **Trastornos oculares**  Muy frecuentes Cataratas, visión borrosa
          Frecuentes

          Disminución de la agudeza visual  Frecuentes Cataratas
          Poco frecuentes Ceguera 
 **Trastornos del oído y**

          **del laberinto**  Frecuentes

          Sordera (incluida hipoacusia), tinnitus   
 **Trastornos cardiacos**  Frecuentes

          Fibrilación auricular, bradicardia
          Poco frecuentes

          Arritmia, prolongación del intervalo QT, aleteo auricular, extrasístole ventricular  Frecuentes

          Infarto de miocardio (incluido agudo)^, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia, insuficiencia cardiaca, isquemia de miocardio 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes

          Eventos tromboembólicos venosos, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar^  Muy frecuentes

          Eventos tromboembólicos venosos, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar^ 
   Frecuentes

          Hipotensión, hipertensión, equimosis^  ****

          Frecuentes Vasculitis 
     Poco frecuentes

          Isquemia, isquemia periférica, trombosis del seno venoso

          intracraneal 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes Disnea, epistaxis^  Frecuentes

          Distrés respiratorio, disnea 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes

          Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia  Frecuentes

          Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, vómitos 
   Frecuentes

          Hemorragia digestiva (incluidas hemorragia rectal, hemorragia hemorroidal, hemorragia por úlcera péptica y hemorragia gingival)^, sequedad de boca, estomatitis, disfagia   
   Poco frecuentes Colitis, tiflitis   
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática  Frecuentes

          Colestasis, pruebas anormales de la función hepática 
   Poco frecuentes Fallo hepático^  Poco frecuentes Fallo hepático^ 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes Exantemas, prurito  Frecuentes Exantemas 
   Frecuentes

          Urticaria, hiperhidrosis, sequedad de la piel, hiperpigmentación de la piel, eccema, eritema   
   Poco frecuentes

          Decoloración de la piel, reacción de fotosensibilidad   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Espasmos musculares, dolor óseo, dolor y molestias musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo, artralgia  Frecuentes

          Debilidad muscular, dolor óseo 
   Frecuentes

          Debilidad muscular, inflamación de las articulaciones, mialgia  Poco frecuentes

          Inflamación de las articulaciones 
 **Trastornos renales y urinarios**  Muy frecuentes

          Insuficiencia renal (incluida aguda)  Poco frecuentes Necrosis tubular renal 
   Frecuentes

          Hematuria^, retención urinaria, incontinencia urinaria   
   Poco frecuentes

          Síndrome de Fanconi adquirido   
 **Trastornos del aparato**

          **reproductor y de la mama**  Frecuentes Disfunción eréctil   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Fatiga, edema (incluido edema periférico), pirexia, astenia, síndrome pseudogripal (incluidos pirexia, tos, mialgia, dolor musculoesquelético, cefalea y escalofríos)
          Frecuentes

          Dolor torácico, letargia  Frecuentes

          Fatiga, pirexia, astenia 
 **Exploraciones complementarias**  Frecuentes

          Aumento de la proteína C reactiva   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de**

          **procedimientos terapéuticos**  Frecuentes

          Caídas, contusión^   

^Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

\*Se notificó carcinoma epidermoide de piel en los ensayos clínicos en pacientes con mieloma tratados previamente con lenalidomida/dexametasona en comparación con los grupos de control.

\*\* Se notificó carcinoma epidermoide de piel en un ensayo clínico en pacientes con mieloma de nuevo diagnóstico tratados con lenalidomida/dexametasona en comparación con los grupos de control.

*Tabla resumen para monoterapia*

Las siguientes tablas se han elaborado con los datos recopilados durante los principales estudios de síndromes mielodisplásicos y linfoma de células del manto con monoterapia.

**Tabla 3. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con lenalidomida#**

 **Sistema de Clasificación de**

          **Órganos / Término preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de grado 3−4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas)  Muy Frecuentes Neumonía◊
          Frecuentes

          Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones

          oportunistas)◊, bronquitis 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy  frecuentes

          Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenias  Muy frecuentes Trombocitopenia^,◊, neutropenia^,◊, leucopenias 
     Frecuentes Neutropenia febril^,◊ 
 **Trastornos endocri** **nos**  Muy frecuentes

          Hipotiroidismo   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes Disminución del apetito  Frecuentes

          Hiperglucemia◊, disminución del apetito 
   Frecuentes

          Sobrecarga férrica, pérdida de peso   
 **Trastornos psiquiátricos**    Frecuentes

          Alteración del estado de ánimo◊,~ 
 **Trastornos del sistema**  Muy frecuentes   
 **nervioso**  Mareos, cefalea 
   Frecuentes 
   Parestesia 
 **Trastornos cardiacos**    Frecuentes

          Infarto de miocardio agudo^,◊, fibrilación auricular◊, insuficiencia cardiaca◊ 
 **Trastornos** **vasculares**  Frecuentes Hipertensión, hematoma  Frecuentes

          Eventos tromboembólicos venosos, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia

          pulmonar^,◊ 
 **Trastornos respiratorios, torácicos**

          **y mediastínicos**  Muy frecuentes Epistaxis^   
 **Trastornos gastroin** **testinales**  Muy frecuentes

          Diarrea, dolor abdominal (incluida la parte superior del abdomen), náuseas, vómitos, estreñimiento  Frecuentes

          Diarrea◊, náuseas, dolor dental 
   Frecuentes

          Sequedad de boca, dispepsia   
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática  Frecuentes

          Pruebas anormales de la función hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Exantemas, sequedad de la piel, prurito  Frecuentes Exantemas, prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Espasmos musculares, dolor musculoesquelético (incluido dolor de espalda y dolor en las extremidades)

          artralgia, mialgia  Frecuentes

          Dolor de espalda◊ 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

          Insuficiencia renal◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Fatiga, edema periférico, síndrome pseudogripal (incluidos pirexia, tos, faringitis, mialgia, dolor

          musculoesquelético, cefalea)  Frecuentes Pirexia 
 **Lesiones traumáticas,**    Frecuentes 
 **intoxicaciones y**  Caídas 
 **complicaciones de**   
 **procedimientos**   
 **terapéuticos**   

^Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

◊Efectos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de síndromes mielodisplásicos.

~La alteración del estado de ánimo se notificó como un efecto adverso grave frecuente en el estudio de fase III de síndromes mielodisplásicos; no se notificó como un efecto adverso de grado 3 o 4.

Algoritmo aplicado para la inclusión en la ficha técnica: Todas las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase III se incluyen en la ficha técnica de la UE. Para estas RAM, se realizó una comprobación adicional de la frecuencia de las RAM capturadas por el algoritmo del estudio de fase II y, si la frecuencia de las RAM en el estudio de fase II era mayor que en el estudio de fase III, el efecto se incluyó en la ficha técnica de la UE con la frecuencia con la que ocurrió en el estudio de fase II.

# Algoritmo aplicado para los síndromes mielodisplásicos:

    - Estudio de fase III de síndromes mielodisplásicos (población de seguridad doble ciego, diferencia entre lenalidomida 5/10 mg y placebo por régimen de dosis inicial que ocurriera en al menos 2 sujetos)
- - Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5% de sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 2% en la proporción entre lenalidomida y placebo
    - Todos los efectos adversos de grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 1% en la proporción entre lenalidomida y placebo
    - Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida y al menos una diferencia del 1% en la proporción entre lenalidomida y placebo
- Estudio de fase II de síndromes mielodisplásicos
- - Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5% de sujetos tratados con lenalidomida
    - Todos los efectos adversos de grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida
    - Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en el 1% de sujetos tratados con lenalidomida

**Tabla 4. Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de Órganos / Término**

          **preferente**  **Todas las RAM/frecuencia**  **RAM de grado 3−4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes

          Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas), nasofaringitis, neumonía  Frecuentes

          Infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (incluidas infecciones oportunistas)◊, neumonía◊ 
   Frecuentes Sinusitis   
 **Neoplasias benignas,**  Frecuentes  Frecuentes 
 **malignas y no**  Reacción de exacerbación tumoral  Reacción de exacerbación tumoral, 
 **especificadas (incl quistes y pólipos)**    cáncer de piel de células

          escamosas^,◊, carcinoma 
     basocelular◊ 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenias, anemia  Muy frecuentes Trombocitopenia^, neutropenia^,◊, anemia◊ 
   Frecuentes Neutropenia febril  Frecuentes

          Neutropenia febril^,◊, leucopenias◊ 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes

          Disminución del apetito, pérdida de peso, hipopotasemia  Frecuentes

          Deshidratación◊, hiponatremia, hipocalcemia 
   Frecuentes Deshidratación   
 **Trastornos**

          **psiquiátricos**  Frecuentes

          Insomnio   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Frecuentes

          Disgeusia, cefalea, neuropatía periférica  Frecuentes

          Neuropatía sensorial periférica, letargo 
 **Trastornos del oído y**

          **del laberinto**  Frecuentes

          Vértigo   
 **Trastornos cardiacos**    Frecuentes

          Infarto de miocardio (incluido

          agudo)^,◊, insuficiencia cardiaca 
 **Trastornos vasculares**  Frecuentes Hipotensión  Frecuentes

          Trombosis venosa profunda◊,

          embolia pulmonar^,◊, hipotensión◊ 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes Disnea  Frecuentes Disnea 
 **Trastornos gastr** **ointestinales**  Muy frecuentes

          Diarrea, náuseas◊, vómitos◊, estreñimiento  Frecuentes

          Diarrea◊, dolor abdominal◊, estreñimiento 
   Frecuentes

          Dolor abdominal   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes

          Exantemas (incluida dermatitis alérgica), prurito  Frecuentes Exantemas 
   Frecuentes

          Sudoración nocturna, sequedad de la piel   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes

          Espasmos musculares, dolor de espalda
          Frecuentes

          Artralgia, dolor en las extremidades,

          debilidad muscular  Frecuentes

          Dolor de espalda, debilidad muscular◊, artralgia, dolor en las extremidades 
 **Trastornos renales y urinarios**    Frecuentes

          Insuficiencia renal◊ 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes

          Fatiga, astenia, edema periférico, síndrome pseudogripal (incluidos pirexia, tos)  Frecuentes

          Pirexia◊, astenia◊, fatiga 
   Frecuentes Escalofríos   

^Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

◊Efectos adversos notificados como graves en los ensayos clínicos de linfoma de células del manto. Algoritmo aplicado para el linfoma de células del manto:

    - Estudio de fase II controlado de linfoma de células del manto
- - Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 2% en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control
    - Todos los efectos adversos de grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento en el ≥1% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 1,0% en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control
    - Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento en el ≥1% de sujetos del grupo de lenalidomida y al menos una diferencia del 1,0% en la proporción entre lenalidomida y el grupo de control
- Estudio de fase II de un solo grupo de linfoma de células del manto
- - Todos los efectos adversos que surgieron del tratamiento con ≥5% de sujetos
    - Todos los efectos adversos de grado 3 o 4 que surgieron del tratamiento notificados en 2 o más sujetos
    - Todos los efectos adversos graves que surgieron del tratamiento notificados en 2 o más sujetos.

*Tabla resumen de las reacciones adversas poscomercialización*

Además de las reacciones adversas anteriores que se identificaron durante los ensayos clínicos pivotales, la siguiente tabla se ha elaborado con la información recopilada a partir de los datos de poscomercialización.

**Tabla 5. Reacciones adversas medicamentosas notificadas durante el uso poscomercialización en pacientes tratados con lenalidomida**

 **Sistema de Clasificación de**

          **Órganos / Término preferente**  **Todas las R** **AM/frecuencia**  **RAM de grado 3−4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Frecuencia no conocida

          Infecciones virales, que incluyen

          reactivación del herpes zóster y del virus de la hepatitis B  Frecuencia no conocida

          Infecciones virales, que incluyen

          reactivación del herpes zóster y del virus de la hepatitis B 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl**

          **quistes y pólipos)**    Raras

          Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Frecuencia no conocida Hemofilia adquirida   
 **Trastornos endocrinos**  Frecuentes

          Hipertiroidismo   
 **Trastornos respiratorios, torácicos**

          **y mediastínicos**    Frecuencia no conocida Neumonitis intersticial 
 **Trastornos gastrointestinales**    Frecuencia no conocida Pancreatitis, perforación gastrointestinal (incluyendo

          perforaciones diverticulares, intestinales y del intestino grueso)^ 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuencia no conocida

          Fallo hepático agudo^, hepatitis tóxica^, hepatitis citolítica^, hepatitis colestásica^, hepatitis

          citolítica/colestásica mixta^  Frecuencia no conocida

          Fallo hepático agudo^, hepatitis tóxica^ 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    Poco frecuentes Angioedema 
   Raras

          Síndrome de Stevens-Johnson^, necrólisis epidérmica tóxica^ 
   Frecuencia no conocida Vasculitis leucocitoclástic, Reacción a fármaco asociada a

          eosinofilia y síntomas sistémicos 

^Ver sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Teratogenicidad*

La lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principio activo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. La lenalidomida indujo en monos malformaciones similares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratógeno de lenalidomida en los seres humanos.

*Neutropenia y trombocitopenia*

    - Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que se han sometido a un ASCT tratados con mantenimiento con lenalidomida

El mantenimiento con lenalidomida tras el ASCT se asocia con una frecuencia mayor de neutropenia de grado 4 comparado con el mantenimiento con placebo (el 32,1% frente al 26,7% [el 16,1% frente al 1,8% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 16,4% frente al 0,7% en IFM 2005-02, respectivamente). Se notificaron efectos adversos de neutropenia resultantes del tratamiento y que dieron lugar a la interrupción de lenalidomida en el 2,2% de los pacientes en CALGB 100104 y el 2,4% de los pacientes en IFM 2005-02, respectivamente. Se notificó neutropenia febril de grado 4 con una frecuencia similar en los grupos de mantenimiento con lenalidomida comparado con los grupos de mantenimiento con placebo en ambos estudios (el 0,4% frente al 0,5% [el 0,4% frente al 0,5% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 0,3% frente al 0% en IFM 2005-02, respectivamente).

El mantenimiento con lenalidomida tras el trasplante autólogo de células madre se asocia con una frecuencia mayor de trombocitopenia de grado 3 o 4 comparado con el mantenimiento con placebo (el 37,5% frente al 30,3% [el 17,9% frente al 4,1% tras el inicio del tratamiento de mantenimiento] en CALGB 100104 y el 13,0% frente al 2,9% en IFM 2005-02, respectivamente).

    - Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona

La combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una menor frecuencia de neutropenia de grado 4 (8,5% en Rd y Rd18), en comparación con MPT (15%). Se observó con poca frecuencia neutropenia febril de grado 4 (0,6% en Rd y Rd18 en comparación con 0,7% en MPT).

La combinación de lenalidomida con dosis bajas de dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una menor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (8,1% en Rd y Rd18), en comparación con MPT (11%).

    - Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: pacientes que no son candidatos para trasplante tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona

La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una frecuencia mayor de neutropenia de grado 4 (34,1% en MPR+R/MPR+p) en comparación con MPp+p (7,8%). Se observó una frecuencia mayor de neutropenia febril de grado 4 (1,7% en MPR+R/MPR+p, en comparación con el 0,0% en MPp+p).

La combinación de lenalidomida con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico se asocia con una frecuencia mayor de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (40,4% en MPR+R/MPR+p) en comparación con MPp+p (13,7%).

    - Mieloma múltiple: pacientes con al menos un tratamiento previo

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 (5,1% de los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,6% de los tratados con placebo/dexametasona). Se observaron episodios poco frecuentes de neutropenia febril de grado 4 (0,6% de los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,0% de los tratados con placebo/dexametasona).

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 (9,9% y 1,4%, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 2,3% y 0,0% en los tratados con placebo/dexametasona).

    - Pacientes con síndromes mielodisplásicos

En los pacientes con síndromes mielodisplásicos, la lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de grado 3 o 4 (74,6% en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 14,9% en los pacientes tratados con placebo en el estudio de fase III). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 3 o 4 en el 2,2% de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 0,0% en los pacientes tratados con placebo. La lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de trombocitopenia de grado 3 o 4 (37% en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 1,5% en los pacientes tratados con placebo en el estudio de fase III).

    - Pacientes con linfoma de células del manto

En los pacientes con linfoma de células del manto, la lenalidomida se asocia con una incidencia mayor de neutropenia de grado 3 o 4 (43,7% en los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 33,7% en los pacientes del grupo de control en el estudio de fase II). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 3 o 4 en el 6,0% de los pacientes tratados con lenalidomida en comparación con el 2,4% en los pacientes del grupo de control.

*Tromboembolismo venoso*

El uso de la combinación de lenalidomida con dexametasona se asocia con un aumento de TVP y de EP en pacientes con mieloma múltiple, y en menor medida en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona o en pacientes con mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos y con linfoma de células del manto tratados con lenalidomida en monoterapia (ver sección 4.5).

En estos pacientes, la administración concomitante de agentes eritropoyéticos o los antecedentes de trombosis venosa profunda también pueden aumentar el riesgo trombótico.

*Infarto de miocardio*

Se han notificado casos de infarto de miocardio en pacientes que reciben lenalidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo.

*Trastornos hemorrágicos*

Los trastornos hemorrágicos se enumeran en los diferentes apartados de la clasificación de órganos del sistema: trastornos de la sangre y del sistema linfático; trastornos del sistema nervioso (hemorragia intracraneal); trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (epistaxis); trastornos gastrointestinales (hemorragia gingival, hemorragia hemorroidal, hemorragia rectal); trastornos renales y urinarios (hematuria); lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos (contusión) y trastornos vasculares (equimosis).

*Reacciones alérgicas*

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad/alérgicas. Se ha descrito en la literatura la posibilidad de que se produzca una reacción cruzada entre lenalidomida y talidomida.

*Reacciones cutáneas graves*

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, incluidas SSJ, NET y DRESS con el uso de lenalidomida. Los pacientes con historia de exantema grave asociado al tratamiento con talidomida no deberán recibir lenalidomida (ver sección 4.4).

*Segundas neoplasias malignas primarias*

Se han notificado casos de segundas neoplasias malignas primarias en los ensayos clínicos con pacientes con mieloma previamente tratados con lenalidomida/dexametasona en comparación con los controles, que fueron, principalmente, carcinomas de piel basocelulares o epidermoides.

*Leucemia mieloide aguda*

    - Mieloma múltiple

Se han observado casos de LMA en ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que fueron tratados con lenalidomida en combinación con melfalán o inmediatamente después de HDM/ASCT (ver sección 4.4). Este aumento no se observó en ensayos clínicos de mieloma múltiple de nuevo diagnóstico en pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dosis bajas de dexametasona en comparación con talidomida en combinación con melfalán y prednisona.

    - Síndromes mielodisplásicos

Las variables basales que incluyen una citogenética compleja y mutación TP53 están asociadas a progresión a LMA en sujetos dependientes de transfusiones y que presentan una anomalía de deleción (5q) (ver sección 4.4). El riesgo acumulativo de progresión a LMA estimado a 2 años fue del 13,8% en pacientes con una anomalía de deleción (5q) aislada en comparación con el 17,3% en pacientes con deleción (5q) y una anomalía citogenética adicional y el 38,6% en pacientes con un cariotipo complejo. En un análisis retrospectivo de un ensayo clínico de lenalidomida en pacientes con síndromes mielodisplásicos, la tasa de progresión a LMA estimada a 2 años fue del 27,5% en pacientes con positividad inmunohistoquímica para p53 y del 3,6% en pacientes con negatividad inmunohistoquímica para p53 (p = 0,0038). En los pacientes con positividad inmunohistoquímica para p53, se observó una menor tasa de progresión a LMA entre los pacientes que alcanzaron una respuesta de independencia transfusional (11,1%), en comparación con los no respondedores (34,8%).

*Trastornos hepáticos*

Se han notificado las siguientes reacciones adversas poscomercialización (frecuencia no conocida): fallo hepático agudo y colestasis (ambos potencialmente mortales), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica y hepatitis citolítica/colestásica mixta.

*Rabdomiólisis*

Se han observado casos raros de rabdomiólisis, algunos de ellos cuando se administra lenalidomida con una estatina.

*Trastornos tiroideos*

Se han notificado casos de hipotiroidismo y casos de hipertiroidismo (ver sección 4.4 Trastornos tiroideos).

*Reacción de exacerbación tumoral y síndrome de lisis tumoral*

En el estudio MCL-002, aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con lenalidomida presentaron RET en comparación con el 0% del grupo de control. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1, y todos fueron evaluados como efectos asociados al tratamiento y la mayoría de las notificaciones fueron de grado 1 o 2. Los pacientes con un MIPI alto en el diagnóstico o una enfermedad voluminosa o Bulky (al menos una lesión ≥7 cm en su diámetro mayor) al inicio pueden correr riesgo de RET. En el estudio MCL-002, se notificó SLT en un paciente de cada uno de los dos grupos de tratamiento. En el estudio de soporte MCL-001, aproximadamente el 10% de los pacientes presentaron RET; todas las notificaciones fueron de grado 1 o 2 en cuanto a la gravedad y todos fueron evaluados como efectos asociados al tratamiento. La mayoría de los eventos ocurrieron en el ciclo 1. No se notificó ningún caso de SLT en el estudio MCL-001 (ver seción 4.4).

*Trastornos gastrointestinales*

Se han notificado perforaciones gastrointestinales durante el tratamiento con lenalidomida. Las perforaciones gastrointestinales pueden dar lugar a complicaciones sépticas y pueden asociarse con un desenlace mortal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)