El medicamento LYNPARZA 150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos OLAPARIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Lynparza se ha asociado con reacciones adversas generalmente de gravedad leve o moderada (CTCAE grado 1 o 2) y por lo general no requieren interrupción del tratamiento. En los ensayos clínicos en pacientes que recibieron Lynparza en monoterapia las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥10%) fueron náuseas, fatiga/astenia, anemia, vómitos, diarrea, disminución del apetito, cefalea, neutropenia, disgeusia, tos, leucopenia, mareo, disnea y dispepsia.

Las reacciones adversas de grado ≥3 que ocurrieron en >2% de los pacientes fueron anemia (14%), neutropenia (5%), fatiga/astenia (4%), leucopenia (2%) y trombocitopenia (2%).

Las reacciones adversas que más frecuentemente ocasionaron interrupciones y/o reducciones de la dosis en monoterapia fueron anemia (16%), náuseas (7%), fatiga/astenia (6%), neutropenia (6%) y vómitos (6%). Las reacciones adversas que más frecuentemente ocasionaron la interrupción definitiva fueron anemia (1,7%), náuseas (0,9%), fatiga/astenia (0,8%), trombocitopenia (0,7%), neutropenia (0,6%) y vómitos (0,5%).

Cuando Lynparza se usa en combinación con bevacizumab para cáncer de ovario, en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona para el cáncer de próstata o en combinación con durvalumab tras el tratamiento con durvalumab en combinación con quimioterapia basada en platino para cáncer de endometrio, el perfil de seguridad es generalmente consistente con el de las terapias individuales.

Cuando se usó en combinación con bevacizumab, las reacciones adversas ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib en el 57% de las pacientes y ocasionaron la interrupción definitiva del tratamiento con olaparib y placebo en el 21% y en el 6% de las pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que más frecuentemente ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib fueron anemia (21,7%), náuseas (9,5%), fatiga/astenia (5,4%), vómitos (3,7%), neutropenia (3,6%), trombocitopenia (3,0%) y diarrea (2,6%). Las reacciones adversas que más frecuentemente ocasionaron la interrupción definitiva fueron anemia (3,7%), náuseas (3,6%) y fatiga/astenia (1,5%).

Cuando se usó en combinación con abiraterona las reacciones adversas ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib en el 50,7% de los pacientes y ocasionaron la interrupción definitiva del tratamiento con olaparib y placebo en el 19,0% y el 8,8% de los pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib fueron anemia (17,1%), fatiga/astenia (5,5%), náuseas (4,1%), neutropenia (3,4%), vómitos (2,3%), diarrea (2,1%) y acontecimientos de trombosis venosa (2,1%). Las reacciones adversas que con mayor frecuencia motivó la suspensión definitiva fueron anemia (4,5%) y fatiga/astenia (1,3%).

Cuando se usó en combinación con durvalumab tras el tratamiento con durvalumab en combinación con quimioterapia basada en platino, las reacciones adversas ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib en un 59,9% de las pacientes y ocasionaron la interrupción definitiva del tratamiento con olaparib en un 10,9% de las pacientes. Las reacciones adversas que más frecuentemente llevaron a la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib fueron anemia (20,8%), náuseas (8,3%), neutropenia (7,3%), fatiga/astenia (5,7%), trombocitopenia (4,2%), vómitos (4,2%), aumento de la creatinina sérica (3,1%), leucopenia (3,1%), disminución del apetito (2,6%) y diarrea (2,1%). Las reacciones adversas que más frecuentemente llevaron a la suspensión definitiva de olaparib fueron anemia (3,6%) y neutropenia (1%).

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad se basa en los datos combinados de 4 499 pacientes con tumores sólidos tratadas con Lynparza en monoterapia en ensayos clínicos a la dosis recomendada.

En ensayos clínicos con pacientes que recibieron Lynparza en monoterapia, con exposición conocida, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones adversas a medicamentos se enumeran en la Tabla 1 mediante la Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA y después por el nivel de término preferido MedDRA. Dentro de cada sistema de clasificación por órganos, los términos preferidos se ordenan por orden decreciente de frecuencia y de gravedad. Las frecuencias de aparición de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (?1/100 a <1/10); poco  frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 1 Tabla de reacciones adversas**

   **Reacciones Adversas** 
    
 **Clasificación por Órganos y Sistemas de**

          **MedDRA**  **Frecuencia de CTCAE todos los grados**  **Frecuencia de CTCAE grado** **3 y superior** 
 Neoplasias benignas, malignas  y no

          especificadas

          (incl quistes y

          pólipos)  **Poco frecuentes**

          Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide agudaa  **Poco frecuentes**

          Síndrome mielodisplásico/Leucemia

          mieloide aguda 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfáticob  **Muy frecuentes**

          Anemiaa, Neutropeniaa, Leucopeniaa

          **Frecuentes**

          Linfopeniaa, Trombocitopeniaa  **Muy frecuentes**

          Anemiaa

          **Frecuentes**

          Neutropeniaa, Trombocitopeniaa, Leucopeniaa, Linfopeniaa 
 Trastornos del sistema inmunológico  **Poco frecuentes**

          Hipersensibilidada

          **Raras**

          Angioedema\*  **Raras**

          Hipersensibilidada 
 Trastornos hepatobiliares  **Frecuentes**

          Aumento de las transaminasasa

          **Frecuencia no conocida**

          Lesión hepática inducida por medicamentos\*   
 Trastornos del metabolismo y de

          la nutrición  **Muy frecuentes**

          Disminución del apetito  **Poco frecuentes**

          Disminución del apetito 
 Trastornos del sistema nervioso  **Muy frecuentes**

          Mareo, Cefalea, Disgeusiaa  **Poco frecuentes**

          Cefalea, Mareo 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  **Muy frecuentes**

          Tosa, Disneaa  **Frecuentes**

          Disneaa

          **Poco frecuentes**

          Tosa 
 Trastornos gastrointestinales  **Muy frecuentes**

          Vómitos, Diarrea, Náuseas, Dispepsia

          **Frecuentes**

          Estomatitisa, Dolor en la parte superior del abdomen  **Frecuentes**

          Vómitos, Náuseas

          **Poco frecuentes**

          Estomatitisa, Diarrea

          **Raras**

          Dispepsia, Dolor en la parte superior del abdomen 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  **Frecuentes**

          Exantemaa

          **Poco frecuentes** Dermatitisa **Raras**

          Eritema nodoso  **Poco frecuentes** Exantemaa **Raras** Dermatitisa 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

          administración  **Muy frecuentes**

          Fatiga (incluyendo astenia)  **Frecuentes**

          Fatiga (incluyendo astenia) 
 Exploraciones

          complementariasb  **Frecuentes**

          Creatinina en sangre elevada

          **Poco frecuentes**

          Aumento del Volumen celular medio  **Raras**

          Creatinina en sangre elevada 
 Trastornos vasculares  **Frecuentes**

          Tromboembolismo venosoa  **Frecuentes**

          Tromboembolismo venosoa 

a              SMD/LMA incluye los términos preferidos (TPs) de leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide.

Anemia incluye los TPs de anemia, anemia macrocítica, eritropenia, disminución del hematocrito, disminución de hemoglobina, anemia normocítica y disminución del recuento de glóbulos rojos.

Neutropenia incluye los TPs de neutropenia febril, neutropenia, infección neutropénica, sepsis neutropénica y disminución del recuento de neutrófilos.

Trombocitopenia incluye los TPs de disminución del recuento de plaquetas y trombocitopenia. Leucopenia incluye los TPs de leucopenia y disminución del recuento de glóbulos blancos.

Linfopenia incluye los TPs de disminución del recuento de linfocitos y linfopenia. Hipersensibilidad incluye los TPs de hipersensibilidad al  medicamento e hipersensibilidad.

El aumento de las transaminasas incluye los términos preferidos (TP) de aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de las enzimas hepáticas e hipertransaminasemia.

Disgeusia incluye los PTs de disgeusia y trastorno del gusto. Tos incluye los TPs de tos y tos productiva.

Disnea incluye los TPs de disnea y disnea de esfuerzo.

Estomatitis incluye los TPs de úlcera aftosa, ulceración de la boca y estomatitis.

Exantema incluye los TPs de eritema, exantema exfoliativo, exantema, exantema eritematoso, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular y exantema prurítico.

Dermatitis incluye los TPs de dermatitis y dermatitis alérgica.

El tromboembolismo venoso incluye TPs de embolismo, embolismo pulmonar, trombosis, trombosis venosa profunda, trombosis de la vena cava y trombosis venosa.

b              Los datos de laboratorio registrados se presentan a continuación en *Toxicidad hematológica* y *Otros hallazgos de laboratorio*.

\*              Como se ha observado en el contexto posterior a la comercialización.

En los pacientes que recibían Lynparza en combinación con durvalumab tras el tratamiento con durvalumab en combinación con quimioterapia basada en platino, la mayoría de las reacciones adversas ocurrieron a la misma o menor frecuencia (todos los grados y CTCAE Grado ≥ 3 AEs) que las que se muestran en la tabla anterior de reacciones adversas de Lynparza en monoterapia. Las reacciones adversas notificadas con una mayor frecuencia en pacientes que recibían Lynparza en combinación con durvalumab fueron trombocitopenia y exantema (Muy Frecuente) e hipersensibilidad (Frecuente). La siguiente reacción adversa también fue identificada:

**Tabla** **** **2** **** **Reacción adversa adicional notificada en un ensayo clínico con Lynparza en combinación con durvalumab**

 **MedDRA SOC**  **Término MedDRA**  **Descripción CIOMS / Frecuenica global**            **(Todos los grados CTCAE)**  **Frecuencia CTCAE grado 3 o superior** 
        
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Aplasia eritrocitaria pura  Frecuente  Frecuente 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Toxicidad hematológica*

Tanto la anemia, como otras toxicidades hematológicas fueron generalmente de grado bajo

(CTCAE grado 1 o 2). No obstante, se notificaron acontecimientos CTCAE grado 3 y superior. La anemia fue la reacción adversa más frecuente CTCAE grado ≥3 notificada en ensayos clínicos. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de anemia fue aproximadamente 4 semanas (aproximadamente 7 semanas para acontecimientos CTCAE grado≥3). La anemia se manejó con interrupciones y reducciones de dosis (ver sección 4.2) y, cuando fue apropiado, con transfusiones sanguíneas. En estudios clínicos con  la formulación en comprimidos, la incidencia de reacciones adversas de anemia fue del 35,2% (CTCAE grado ≥3 14,8%) y las incidencias de interrupciones, reducciones y suspensiones de la dosis para anemia fueron del 16,4%, 11,1% y 2,1%, respectivamente. El 15,6% de las pacientes tratadas con olaparib necesitó una o más transfusiones sanguíneas. Se ha demostrado una relación exposición-respuesta entre olaparib y las disminuciones en la hemoglobina. En los ensayos clínicos con Lynparza la incidencia de cambios (disminuciones) de CTCAE grado ≥2 respecto al valor inicial fue del 21% para hemoglobina, del 17% para neutrófilos absolutos, del 5% para plaquetas, del 26% para linfocitos y del 19% para leucocitos (todo porcentaje aproximado).

La incidencia de elevaciones en el volumen corpuscular medio desde valores inicialmente bajos o normales hasta por encima del LSN, fue aproximadamente del 51%. Los niveles parecían volver a la normalidad después de la interrupción del tratamiento y no parecían tener ninguna consecuencia clínica.

Se recomienda realizar pruebas al inicio, seguidas de una monitorización mensual, del recuento sanguíneo completo durante los primeros 12 meses de tratamiento y de forma periódica a partir de ese momento, para monitorizar los cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento que pueda requerir la interrupción o reducción de la dosis y/o tratamiento adicional (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide aguda*

SMD/LMA son reacciones adversas graves que se produjeron con poca frecuencia en los ensayos clínicos en monoterapia a la dosis terapéutica, en todas las indicaciones (0,9%). La incidencia fue del 0,5%, incluidos los acontecimientos notificados durante el seguimiento de la seguridad a largo plazo (tasa calculada en base a la población de seguridad general de 18 576 pacientes expuestas a al menos una dosis de olaparib oral en ensayos clínicos). Todas las pacientes presentaban factores potenciales que contribuían al desarrollo de SMD/LMA, habiendo recibido quimioterapia previa basada en platino. Muchas también habían recibido otros agentes que dañan el ADN y radioterapia. La mayoría de las notificaciones fueron en portadoras de la mutación germinal en el gen 1 o 2 de susceptibilidad al cáncer de mama (g*BRCA1/2)*. La incidencia de casos de SMD/LMA fue similar entre las pacientes g*BRCA1*m y g*BRCA2*m (1,6% y 1,2%, respectivamente). Algunas de las pacientes tenían antecedentes de cáncer o displasia de médula ósea.

En pacientes con cáncer de ovario *BRCA*m en recaída sensible a platino que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia con platino y recibieron el tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad (estudio SOLO2, con tratamiento con olaparib ≥2 años en el 45% de las pacientes), la incidencia de SMD/LMA fue del 8% en las pacientes que recibieron olaparib y del 4% en las pacientes que recibieron placebo con un seguimiento de 5 años. En el grupo de olaparib, 9 de los 16 casos de SMD/LMA ocurrieron después de la interrupción de olaparib durante el seguimiento de la supervivencia. La incidencia de SMD/LMA se observó en el contexto de una supervivencia global prolongada en el grupo de olaparib y la aparición tardía de SMD/LMA. El riesgo de SMD/LMA sigue siendo bajo en el entorno de la primera línea cuando se administra el tratamiento de mantenimiento con olaparib después de una línea de quimioterapia con platino durante 2 años (1,5%) en el estudio SOLO1 a los 7 años de seguimiento y 1,1% en el estudio PAOLA-1 a los 5 años de seguimiento. Para la mitigación y gestión de riesgos (ver sección 4.4).

*Aplasia eritrocitaria pura*

La aplasia eritrocitaria pura (AEP) se ha notificado cuando Lynparza se ha utilizado en combinación con durvalumab. En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de endometrio tratadas con Lynparza en combinación con durvalumab, la incidencia de AEP fue del 1,6%. Todos los acontecimientos fueron de CTCAE grado 3 ó 4. Los acontecimientos fueron manejables tras la discontinuación de Lynparza y durvalumab. La mayoría de los acontecimientos fueron tratados con transfusión de sangre e inmunosupresión y se recuperaron; no hubo acontecimientos mortales. Para la mitigación y gestión del riesgo, ver sección 4.4.

*Acontecimientos tromboembólicos venosos*

En hombres que recibieron olaparib más abiraterona como tratamiento de primera línea para CPRCm (estudio PROpel), la incidencia de acontecimientos tromboembólicos venosos fue del 8% en el grupo de olaparib más abiraterona y del 3,3% en el grupo de placebo más abiraterona. La mediana de tiempo hasta el inicio en este estudio fue de 170 días (intervalo: 12 a 906 días). La mayoría de los pacientes se recuperaron del acontecimiento y pudieron continuar con olaparib con el tratamiento médico estándar.

Se excluyeron los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa. Consulte la información del producto de abiraterona para los criterios de exclusión cardiovascular (sección 4.4).

*Otros hallazgos de laboratori* *o*

En ensayos clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios (aumentos) de CTCAE grado ≥2 respecto al valor inicial de creatinina en sangre, fue aproximadamente del 11%. Los datos de un estudio controlado con placebo, doble ciego, mostraron una mediana de incremento de hasta el 23% con respecto al valor inicial, permaneciendo constante a lo largo del tiempo y volviendo al valor inicial después de la interrupción del tratamiento, sin secuelas clínicas aparentes. El 90% de las pacientes tenían valores de creatinina de CTCAE grado 0 al inicio y el 10% eran de CTCAE grado 1 al inicio.

*Toxicidad gastrointestinal*

Generalmente se comunicaron náuseas muy temprano, con la primera aparición durante el primer mes del tratamiento con Lynparza en la mayoría de las pacientes. Se comunicaron vómitos temprano, con la primera aparición dentro de los primeros dos meses del tratamiento con Lynparza en la mayoría de las pacientes. Se notificó que, tanto las náuseas como los vómitos, eran intermitentes para la mayoría de las pacientes y que pueden manejarse mediante interrupción de la dosis, reducción de la dosis y/o con terapia antiemética. No es necesaria profilaxis antiemética.

En el tratamiento de mantenimiento de primera línea para cáncer de ovario, las pacientes experimentaron como acontecimientos adversos náuseas (77% con olaparib, 38% con placebo), vómitos (40% con olaparib, 15% con placebo), diarrea (34% con olaparib, 25% con placebo) y dispepsia (17% con olaparib, 12% con placebo). Los acontecimientos de náuseas causaron la suspensión en el 2,3% de las pacientes en tratamiento con olaparib (CTCAE Grado 2) y en el 0,8% de las pacientes en tratamiento con placebo (CTCAE Grado 1); el 0,8% y 0,4% de las pacientes en tratamiento con olaparib suspendieron el tratamiento debido a vómitos y dispepsia de grado bajo (CTCAE Grado 2), respectivamente. Ninguna paciente con olaparib o con placebo suspendió el tratamiento a casusa de la diarrea. Ninguna paciente con placebo suspendió el tratamiento debido a vómitos o dispepsia. Los acontecimientos de náuseas causaron interrupción y reducciones de la dosis en el 14% y el 4%, respectivamente, de las pacientes en tratamiento con olaparib. Los acontecimientos de vómitos causaron la interrupción en el 10% de las pacientes en tratamiento con olaparib; ninguna paciente en tratamiento con olaparib experimentó vómitos que causaran reducción de la dosis.

Población pediátrica

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Otras poblaciones especiales

Se dispone de datos limitados sobre seguridad en pacientes no caucásicos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

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