El medicamento STRIBILD 150mg/150mg/200mg/245mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos COBICISTAT, EMTRICITABINA, TENOFOVIR DISOPROXILO FUMARATO, ELVITEGRAVIR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con Stribild, en los estudios clínicos hasta la semana 144 en pacientes adultos que nunca habían recibido tratamiento, fueron náuseas (16%) y diarrea (12%).

Las reacciones adversas a Stribild más frecuentemente notificadas en los estudios clínicos hasta la semana 48 en pacientes adultos suprimidos virológicamente fueron náuseas (3% a 5%) y fatiga (6%).

En pacientes que reciben tenofovir disoproxilo, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo síndrome de Fanconi), que a veces ocasionan anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas).  Se recomienda monitorizar la función renal de los pacientes que reciben Stribild (ver sección 4.4).

La suspensión del tratamiento con Stribild en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas a Stribild de los estudios clínicos de fase 3 GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 y las reacciones adversas al tratamiento con emtricitabina y tenofovir disoproxilo de los estudios clínicos y la experiencia pos-comercialización, cuando se usan con otros antirretrovirales, se encuentran listadas en la Tabla 2, a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia máxima observada.  Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) o raras (≥1/10.000 a <1/1.000).
**Tabl** **a 2: Tabla de las reacciones adversas asociadas con Stribild a partir de la experiencia en los estudios de fase 3 GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103 y de las reacciones adversas al**

**tratamiento con emtricitabina y tenofovir disoproxilo de los estudios clínicos y la experiencia**

**pos-comercialización, cuando se usan con otros antirretrovirales**

 **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
    
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático:* 
 Frecuentes:  neutropenia1 
 Poco frecuentes:  anemia1,2 
 *Trastornos del sistema inmunológico:* 
 Frecuentes:  reacción alérgica1 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición:* 
 Muy frecuentes:  hipofosfatemia1,3 
 Frecuentes:  hiperglucemia1, hipertrigliceridemia1, disminución del apetito 
 Poco frecuentes:  hipopotasemia1,3 
 Raras:  acidosis láctica1 
 *Trastornos psiquiátricos:* 
 Frecuentes:  insomnio, sueños anormales 
 Poco frecuentes:  ideación suicida e intento de suicidio (en pacientes con antecedentes de

          depresión o enfermedad psiquiátrica), depresión 
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Muy frecuentes:  cefalea, mareos 
 *Trastornos gastrointestinales:* 
 Muy frecuentes:  diarrea, vómitos, náuseas 
 Frecuentes:  elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática1,

          elevación de lipasa sérica1, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, distensión abdominal1, flatulencia 
 Poco frecuentes:  pancreatitis1 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Frecuentes:  elevación de las transaminasas1, hiperbilirrubinemia1 
 Raras:  esteatosis hepática1, hepatitis1 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* 
 Muy frecuentes:  erupción 
 Frecuentes:  erupción vesiculobullosa1, erupción pustular1, erupción maculopapular1,

          prurito1, urticaria1, hiperpigmentación de la piel1,2 
 Poco frecuentes:  angioedema1 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* 
 Muy frecuentes:  elevación de la creatina-cinasa1 
 Poco frecuentes:  rabdomiólisis1,3, debilidad muscular 1,3 
 Raras:  osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)1,3,5, miopatía1,3 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Frecuentes:  aumento de creatinina en la sangre4 
 Poco frecuentes:  fallo renal4, tubulopatía renal proximal incluido el síndrome de Fanconi adquirido4, proteinuria 
 Raras:  necrosis tubular aguda1, nefritis (incluida la nefritis intersticial aguda)1,5, diabetes insípida nefrogénica1 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* 
 Muy frecuentes:  astenia1 
 Frecuentes:  dolor1, fatiga 

1       Esta reacción adversa no se observó en los estudios clínicos de fase 3 de Stribild, pero fue identificada a partir de estudios clínicos o de la experiencia pos-comercialización para emtricitabina o tenofovir disoproxilo cuando se utilizó con otros antirretrovirales.

2              Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

3              Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal.  En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

4       Para más detalles, ver sección 4.8, Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.

5       Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia pos-comercialización para emtricitabina o tenofovir disoproxilo, pero no se observó para emtricitabina en los estudios clínicos aleatorizados controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Insuficiencia renal*

La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la suspensión de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la suspensión de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el situación basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la suspensión de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

En los estudios clínicos con Stribild a lo largo de 144 semanas, 13 (1,9%) pacientes del grupo tratado con Stribild (n = 701) y 8 (2,3%) pacientes del grupo tratado con ATV/r+FTC/tenofovir disoproxilo (n = 355) abandonaron la medicación del estudio debido a una reacción adversa renal.  De estos abandonos, 7 del grupo tratado con Stribild y 1 del grupo tratado con ATV/r+FTC/tenofovir disoproxilo se produjeron durante las primeras 48 semanas.  Los tipos de reacciones adversas renales observados con Stribild concordaban con la experiencia previa con tenofovir disoproxilo.  Cuatro (0,6%) de los pacientes tratados con Stribild presentaron hallazgos de laboratorio compatibles con tubulopatía proximal que llevaron a la suspensión de Stribild durante las primeras 48 semanas.  No se notificaron casos adicionales de disfunción tubular renal proximal desde la semana 48 hasta la semana 144.  Dos de los cuatro pacientes presentaban insuficiencia renal (es decir, un aclaramiento de creatinina estimado menor de 70 ml/min) en la situación basal.  Los hallazgos de laboratorio de estos 4 pacientes con datos de tubulopatía proximal mejoraron sin consecuencias clínicas al suspender el tratamiento con Stribild, pero no se resolvieron por completo en todos los pacientes. Tres (0,8%) pacientes que recibieron ATV/r+FTC/tenofovir disoproxilo presentaron hallazgos de laboratorio compatibles con disfunción tubular renal proximal que ocasionaron la suspensión del tratamiento con ATV/r+FTC/tenofovir disoproxilo después de la semana 96 (ver sección 4.4).

El componente cobicistat de Stribild ha mostrado reducir el aclaramiento de creatinina estimado debido a la inhibición de la secreción tubular de la creatinina sin afectar a la función glomerular renal. En los estudios GS-US-236-0102 y GS-US-236-0103, se produjeron descensos del aclaramiento de creatinina estimado en una fase temprana del tratamiento con Stribild, para estabilizarse a continuación.  El cambio medio en la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG) mediante el método de Cockcroft-Gault tras 144 semanas de tratamiento fue de -14,0 ± 16,6 ml/min para Stribild, de -1,9 ± 17,9 ml/min para EFV/FTC/tenofovir disoproxilo y de -9,8 ± 19,4 ml/min para ATV/r+FTC/tenofovir disoproxilo.

*Interacción con didanosina*

Stribild no debe administrarse con otros medicamentos antirretrovirales.  No obstante, en caso de inicio del tratamiento con Stribild en pacientes que tomaban antes didanosina o suspensión del tratamiento con Stribild y cambio a un régimen con didanosina, podría existir un período breve en el que se produzcan niveles plasmáticos medibles de didanosina y tenofovir.  No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con didanosina ya que genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina.  Se han notificado de forma rara casos de pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Síndrome de reconstitución inmunitaria*

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.  Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos efectos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis*

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al TARC.  Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

*Estudios con Stribild*

La seguridad de Stribild se evaluó en 50 pacientes pediátricos de 12 a < 18 años de edad infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo en un estudio clínico abierto de 48 semanas (GS-US-236-0112, ver sección 5.1). En dicho estudio el perfil de seguridad de Stribild fue similar al de los adultos (ver sección 4.8, *Tabla de reacciones adversas*).  Entre los 50 pacientes pediátricos que recibieron Stribild, la DMO media aumentó hasta la semana 48, con respecto a la situación basal, en +0,68 % para la columna lumbar y en +0,77 % para todo el cuerpo menos la cabeza.  Las variaciones medias con respecto a las puntuaciones Z para la DMO basales (ajustadas en función de la edad y la estatura) fueron de −0,09 para la columna lumbar y −0,12 para todo el cuerpo, menos la cabeza, en la semana 48.

*Estudios con emtricitabina*

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres estudios pediátricos (n = 169) en los que pacientes pediátricos infectados por el VIH de 4 meses a 18 años de edad sin tratamiento previo (n = 123) o tratados con anterioridad (n = 46) se trataron con emtricitabina en combinación con otros fármacos antirretrovirales.  Además de las reacciones adversas notificadas para los adultos, se notificaron anemia (9,5 %) e hiperpigmentación de la piel (31,8 %) con mayor frecuencia en los estudios clínicos con pacientes pediátricos que en los adultos (ver sección 4.8, *Tabla de reacciones adversas*).

*Estudios con tenofovir disoproxilo*

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo se basa en dos estudios aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352) en 184 pacientes pediátricos (de 2 a < 18 años de edad) infectados por el VIH-1 que se trataron con tenofovir disoproxilo (n = 93) o bien placebo/comparador activo (n = 91) en combinación con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección 5.1).  Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos tratados con tenofovir disoproxilo fueron coherentes con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver sección 4.8, *Tabla de reacciones adversas*, y 5.1).

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos.  En adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a < 18 años de edad), las puntuaciones Z de la DMO observadas en los sujetos tratados con tenofovir disoproxilo fueron menores que las observadas en los sujetos que recibieron placebo.  En niños infectados por el VIH-1 (de 2 a 15 años de edad), las puntuaciones Z de la DMO observadas en los sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fueron menores que las observadas en los sujetos que siguieron con la pauta que contenía estavudina o zidovudina (ver las secciones 4.4 y 5.1).

En el estudio GS-US-104-0352, 89 pacientes pediátricos con una mediana de edad de 7 años (intervalo de 2 a 15 años) se trataron con tenofovir disoproxilo durante una mediana de 331 semanas. Ocho de los 89 pacientes (9,0 %) abandonaron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos renales. Cinco sujetos (5,6 %) tuvieron datos de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía renal proximal, de los cuales 4 interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo. Siete pacientes presentaron valores de la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. De ellos, 3 pacientes presentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada durante el tratamiento que mejoró tras la suspensión de tenofovir disoproxilo.

Para niños menores de 12 años de edad, no hay suficientes datos de seguridad disponibles. Stribild no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Otra(s) población(es) especial(es)

*Pacientes con insuficiencia renal*

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier adulto con insuficiencia renal tratado con Stribild (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).  No se recomienda el uso de Stribild en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Exacerbaciones de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento*

En pacientes infectados por VIH coinfectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio, de hepatitis, tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.  Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.  Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en e[l Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)[.](h)