El medicamento KOMBOGLYZE 2,5 MG/850 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos SAXAGLIPTINA, METFORMINA HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Komboglyze comprimidos, aunque sí se ha demostrado la bioequivalencia de Komboglyze con la saxagliptina y la metformina administradas conjuntamente (ver sección 5.2).

Saxagliptina

*Resumen del perfil de seguridad*

4.148 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 3.021 pacientes tratados con saxagliptina, fueron aleatorizados en seis ensayos doble ciego, controlados sobre seguridad y eficacia clínica, diseñados para evaluar los efectos de saxagliptina sobre el control glucémico. Más de 17.000 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con saxagliptina en ensayos aleatorizados, controlados, doble ciego (incluyendo la experiencia en fase de desarrollo y poscomercialización).

En un análisis conjunto de 1.681 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 882 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg, aleatorizados en cinco ensayos doble ciego, controlados con placebo, sobre seguridad y eficacia clínica, diseñados para evaluar los efectos de saxagliptina sobre el control glucémico, la incidencia total de AAs en pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina fue similar a placebo. El abandono del tratamiento debido a los AAs fue mayor en pacientes que recibieron 5 mg de saxagliptina en comparación con placebo (3,3% frente a 1,8%).

*Tabla de reacciones adversas*

En la Tabla 2 se exponen las reacciones adversas notificadas en ? 5% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo o que fueron notificadas en ? 2% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y ? 1% más frecuentemente en comparación con placebo.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: Muy frecuente (?1/10), Frecuente (?1/100 a <1/10), Poco frecuente (?1/1.000 a <1/100), Rara (?1/10.000 a <1/1.000) o Muy rara (<1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **2** **** **Frecuencia de reacciones adversas por órganos y sistemas**

 **Sistema de clasificación de órganos**

          Reacción adversa  **Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento** 
    
 ****  **Saxagliptina con metformina** **1** 
 **Infecciones e infestaciones**   
 Infección del tracto respiratorio alto  Frecuente 
 Infección del tracto urinario  Frecuente 
 Gastroenteritis  Frecuente 
 Sinusitis  Frecuente 
 Nasofaringitis  Frecuente2 
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 Cefalea  Frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales**   
 Vómitos  Frecuente 

1 Incluye saxagliptina como tratamiento añadido a la metformina y en combinación inicial con metformina.

2Sólo en el tratamiento combinado inicial.

*Experiencia poscomercialización de los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas*

La Tabla 3 muestra reacciones adversas adicionales que han sido notificadas durante la experiencia poscomercialización con saxagliptina. Las frecuencias se basan en la experiencia de los ensayos clínicos.

**Tabla** **** **3** **** **Frecuencia de reacciones adversas adicionales por órganos y sistemas**

 **Sistema de clasificación de órganos**

          Reacción adversa  ****

          **Frecuencia de reacciones adversas** **1** 
    
 **Trastornos gastrointestinales**  **** 
 Náuseas  Frecuente 
 Pancreatitis  Poco frecuente 
 Estreñimiento  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del sistema inmunológico**   
 Reacciones de hipersensibilidad2 (ver las secciones 4.3 y 4.4)  Poco frecuente 
 Reacciones anafilácticas incluyendo shock anafiláctico (ver las secciones 4.3 y 4.4)  Rara 
 **Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo**   
 Angioedema (ver las secciones 4.3 y 4.4)  Rara 
 Dermatitis  Poco frecuente 
 Prurito  Poco frecuente 
 Erupción cutánea2  Frecuente 
 Urticaria

          Penfigoide ampolloso  Poco frecuente

          Frecuencia no conocida 

1               La estimación de las frecuencias se basa en el análisis conjunto de los ensayos clínicos con saxagliptina en monoterapia, añadida a metformina y la combinación inicial con metformina, añadida a sulfonilurea y añadida a tiazolidindiona.

2               Estas reacciones también han sido identificadas en los ensayos clínicos pre‑autorización, pero no cumplen los criterios de la Tabla 2.

*Resultados del ensayo SAVOR*

El ensayo SAVOR incluyó 8.240 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg o 2,5 mg una vez al día y 8.173 pacientes con placebo. La incidencia global de AAs en pacientes tratados con saxagliptina en este ensayo fue similar a placebo (72,5% frente a 72,2%, respectivamente).

La incidencia de acontecimientos de pancreatitis adjudicada fue 0,3% tanto en pacientes tratados con saxagliptina como en pacientes tratados con placebo.

La incidencia de reacciones de hipersensibilidad fue de 1,1% tanto en los pacientes tratados con saxagliptina como en los pacientes tratados con placebo.

La incidencia global de hipoglucemia notificada (registrada en las agendas diarias de los pacientes) fue del 17,1% en sujetos tratados con saxagliptina y del 14,8% en los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de sujetos con acontecimientos de hipoglucemia grave notificados durante el tratamiento (definido como un acontecimiento que requirió asistencia de otra persona) fue mayor en el grupo de saxagliptina que en el grupo con placebo (2,1% y 1,6%, respectivamente). El riesgo incrementado de hipoglucemia general e hipoglucemia grave observada en el grupo tratado con saxagliptina ocurrió principalmente en sujetos tratados con SU al inicio y no en sujetos con insulina o metformina en monoterapia al inicio. El riesgo aumentado de hipoglucemia general o grave fue observado principalmente en sujetos con A1C <7% al inicio.

Se notificó un descenso en el recuento de linfocitos en un 0,5% de los pacientes tratados con saxagliptina y en un 0,4% de los pacientes tratados con placebo.

La hospitalización por insuficiencia cardíaca, ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de saxagliptina (3,5%) en comparación con el grupo con placebo (2,8%), con una significancia estadística nominal que favorecía a placebo [HR = 1,27; IC 95% 1,07, 1,51); P = 0,007]. Ver también sección 5.1.

*Descripción de reacciones adversas*

Los AAs, considerados por el investigador como posiblemente relacionados con el fármaco y notificados en al menos dos pacientes más tratados con saxagliptina 5 mg en comparación con el control, se describen más adelante en función del régimen de tratamiento.

En monoterapia: mareo (frecuente) y fatiga (frecuente).

Añadida a metformina: dispepsia (frecuente) y mialgia (frecuente).

En combinación inicial con metformina: gastritis (frecuente), artralgia\* (poco frecuente), mialgia (poco frecuente) y disfunción eréctil (poco frecuente).

Añadida a metformina y una sulfonilurea: mareos (frecuente), cansancio (frecuente) y flatulencia (frecuente).

\* La artralgia también se ha notificado durante la vigilancia pos‑comercialización (ver sección 4.4).

*Hipoglucemia*

Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia; la determinación simultánea de la glucemia no fue necesaria. La incidencia de hipoglucemia notificada con saxagliptina 5 mg frente a placebo administrados como tratamiento añadido a la metformina fue del 5,8% frente al 5%. La incidencia de hipoglucemias notificadas fue del 3,4% en los pacientes sin tratamiento previo tratados con saxagliptina 5 mg más metformina, y del 4,0% en los pacientes que tomaron metformina sola. Cuando se utilizó en adición a la insulina (con o sin metformina), la incidencia global de hipoglucemia notificada fue de 18,4% para saxagliptina 5 mg y 19,9% para placebo.

Cuando se utilizó añadida a metformina más una sulfonilurea, la incidencia global de hipoglucemia notificada fue de 10,1% para saxagliptina 5 mg y del 6,3% para placebo.

*Exploraciones complementarias*

En todos los ensayos clínicos, la incidencia de AAs en las pruebas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observó un ligero descenso del número absoluto de linfocitos. A partir de una cifra inicial media absoluta de linfocitos de aproximadamente 2.200 células/μl, se observó en el análisis combinado controlado con placebo un descenso medio de aproximadamente 100 células/µl, en relación con el placebo. La media absoluta de linfocitos permaneció estable con un tratamiento diario de hasta 102 semanas de duración. Los descensos en el número de linfocitos no se asociaron a reacciones adversas clínicamente significativas. Se desconoce la relevancia clínica de este descenso en el número de linfocitos, en relación con el placebo.

Metformina

*Datos de ensayos clínicos y datos poscomercialización*

La Tabla 4 presenta las reacciones adversas por clasificación de órgano y sistema y por frecuencia absoluta. Las categorías de frecuencia se basan en la información contenida en el Resumen de las Características del Producto de metformina disponible en la Unión Europea.

**Tabla** **** **4** **** **Frecuencia de reacciones adversas de la metformina identificadas a partir de ensayos clínicos y datos poscomercialización**

 **Sistema de clasificación de órganos**

          Reacción adversa  **Frecuencia** 
    
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**   
 Disminución/deficiencia de vitamina B12  Frecuente 
 Acidosis láctica  Muy rara 
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 Sabor metálico  Frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales**   
 Síntomas gastrointestinales1  Muy frecuente 
 **Trastornos hepatobiliares**   
 Trastornos de la función hepática, hepatitis  Muy rara 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**   
 Urticaria, eritema, prurito  Muy rara 

1 Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)