El medicamento COTELLIC 20 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos COBIMETINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de Cotellic en combinación con vemurafenib en 247 pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 en el estudio GO28141. La mediana de tiempo para la aparición de los primeros acontecimientos adversos de Grado ≥ 3 fue de 0,6 meses en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib frente a los 0,8 meses del grupo tratado con placebo más vemurafenib.

También se ha evaluado la seguridad de Cotellic en combinación con vemurafenib en 129 pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 en el estudio NO25395. El perfil de seguridad del estudio NO25395 fue coherente con el observado en el estudio GO28141.

En el estudio GO28141, las reacciones adversas más comunes (> 20%) que se observaron con una frecuencia mayor en el grupo de Cotellic más vemurafenib fueron diarrea, rash, náuseas, pirexia, reacción de fotosensibilidad, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento en sangre de creatina fosfoquinasa y vómitos. Las reacciones adversas más comunes (> 20%) que se observaron con una frecuencia mayor en el grupo de placebo más vemurafenib fueron artralgia, alopecia e hiperqueratosis. La fatiga se observó en ambos grupos de manera similar.

Por favor, consultar la ficha técnica de vemurafenib para una descripción completa de todas las reacciones adversas asociadas al tratamiento con vemurafenib.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas (RAM) se basan en los resultados de un estudio fase III (GO28141), multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó la seguridad y la eficacia de Cotellic en combinación con vemurafenib en comparación con vemurafenib en monoterapia en pacientes con mutación BRAF V600 positiva que no habían sido previamente tratados y que padecían melanoma no resecable localmente avanzado (estadío IIIc) o melanoma metastásico (estadío IV).

Las frecuencias de las reacciones adversas (RAM) se basan en los análisis de seguridad de los pacientes tratados con cobimetinib más vemurafenib con una mediana de seguimiento de 11,2 meses (fecha corte de datos: 19 Septiembre de 2014).

Las reacciones adversas (RAM) que fueron notificadas en los pacientes con melanoma se han enumerado bajo la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, frecuencia y grado de gravedad. La siguiente clasificación se ha utilizado para ordenarlas por frecuencia:

Muy frecuentes ≥ 1/10

Frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10

Poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Muy raras < 1/10.000

La Tabla 3 recoge las reacciones adversas relacionadas con el uso de Cotellic. Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad y se notificaron de acuerdo con NCI-CTCAE v 4.0 (criterios comunes de toxicidad) para evaluar la toxicidad en el estudio GO28141.

**Tabla 3 Reacciones adversas (RAs) en pacientes tratados con Cotellic en combinación con**

**vemurafenib en el estudio GO28141^**
 **Clasificación por Órganos y Sistemas**  **Muy frecuentes**

            ****  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
        
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)**  ****  Carcinoma de células basales, carcinoma cutáneo de células escamosas\*\*, queratoacantoma\*\*  **** 
 **Trastornos de la sangre y el sistema linfático**  Anemia  ****  **** 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  ****  Deshidratación, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglucemia

            ****  **** 
 **Trastornos visuales**  Retinopatía serosa a, visión borrosa

            ****  Alteración visual

            ****  **** 
 **Trastornos vasculares**  Hipertensión, hemorragia\*

            ****  ****  **** 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  ****  Neumonitis

            ****  **** 
 **Trastornos gastrointestinales**

            ****  Diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis

            ****  ****  **** 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Fotosensibilidadb, erupción, erupción maculopapular, dermatitis acneiforme, hiperqueratosis\*\*, pruritoc, piel secac

            ****  ****  **** 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo**  ****  ****  Rabdomiólisis\*\*\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Pirexia, escalofríos, edema perifericoc

            ****  ****  **** 
 **Exploraciones complementarias**  Aumento de CPK en sangre, aumento de la ALT, aumento de la AST, aumento de la Gamma Glutamiltransferasa (GGT), aumento de ALP en sangre  Disminución de la fracción de eyección, aumento de la bilirrubina en sangre

            ****  **** 

**^** Fecha corte de datos: 19 Septiembre de 2014

\* Consultar el párrafo *Hemorragia* en la sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”.

\*\* Consultar el párrafo *Carcinoma cutáneo de células escamosas, queratoacantoma e hiperqueratosis* en la sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”

\*\*\*Por favor consulte el párrafo *Rabdomiólisis* en la sección de “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”

a Incluye casos de coriorretinopatía y desprendimiento de retina indicativos de retinopatía serosa (ver sección 4.4)

b Cifra combinada incluye informes de reacción de fotosensibilidad, quemaduras solares, dermatitis solar, elastosis actínica

c RA identificadas en un estudio de cobimetinib en monoterapia (ML29733; estudio realizado en EE. UU.). Sin embargo, también se notificaron RAs para la combinación de cobimetinib con vemurafenib en 

ensayos clínicos realizados en pacientes con melanoma irresecable o metastásico.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hemorragia*

Se han notificado casos de hemorragia con mayor frecuencia en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib que en el grupo tratado con placebo más vemurafenib (todos los tipos y grados: 13% frente al 7%).  La mediana de tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 6,1 meses en el grupo de Cotellic más vemurafenib.

La mayor parte de los casos fueron de Grado 1 o 2 y no graves. La mayor parte de los casos se resolvieron sin necesidad de modificar la dosis de Cotellic.  Los episodios hemorrágicos graves (incluida hemorragia intracraneal y del tracto gastrointestinal) se notificaron en la poscomercialización. El riesgo de hemorragia puede incrementarse con el uso concomitante de terapia antiagregante o anticoagulante. Si se produce hemorragia, tratar tal como se indica clínicamente (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Rabdomiólisis*

Se notificó rabdomiólisis en la poscomercialización. Los signos y síntomas de rabdomiólisis justifican una evaluación y tratamiento clínicamente apropiados tal como se ha indicado, junto con modificación de la dosis o interrupción de Cotellic de acuerdo con la gravedad de la reacción adversa (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Fotosensibilidad*

Se ha observado fotosensibilidad con mayor frecuencia en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib respecto al grupo tratado con placebo más vemurafenib (47% frente al 35%). La mayor parte de los casos fueron de Grado 1 o 2, mientras que los casos de Grado ≥ 3 ocurrieron en el 4% de los pacientes del grupo tratado con Cotellic más vemurafenib frente al 0% de los pacientes del grupo tratado con placebo más vemurafenib.

No se apreciaron tendencias en el tiempo de aparición de los casos de Grado ≥ 3. Los casos de fotosensibilidad de Grado ≥ 3 en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib se trataron con medicamentos tópicos primarios junto con interrupciones de la dosis tanto de cobimetinib como de vemurafenib (ver sección 4.2).

No se observó evidencia de fototoxicidad con Cotellic en monoterapia.

*Carcinoma cutáneo de células escamosas, queratoacantoma e hiperqueratosis*

Se han notificado casos de carcinoma cutáneo de células escamosas con menor frecuencia en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib respecto al grupo tratado con placebo más vemurafenib (todos los grados: 3% frente al 13%). Se han notificado casos de queratoacantoma con menor frecuencia en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib respecto al grupo tratado con placebo más vemurafenib (todos los grados: 2% frente al 9%). Se han notificado casos de hiperqueratosis con menor frecuencia en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib respecto al grupo tratado con placebo más vemurafenib (todos los grados: 11% frente al 30%).

*Retinopatía serosa*

Se han notificado casos de retinopatía serosa en pacientes tratados con Cotellic (ver sección 4.4). Para pacientes que notifican trastornos visuales nuevos o empeoramiento de los mismos, se recomienda un examen oftalmológico. La retinopatía serosa se puede controlar mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento (ver la Tabla 1 en la sección 4.2).

*Disfunción  ventricular izquierda*

Se han notificado casos de disminución de la FEVI con respecto al inicio en pacientes tratados con Cotellic (ver sección 4.4). Se debe evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento para establecer los valores de referencia, y posteriormente, tras el primer mes de tratamiento y, como mínimo, cada 3 meses o cuando esté clínicamente indicado hasta la suspensión del tratamiento. La disminución de la FEVI con respecto al inicio se puede controlar mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento (ver sección 4.2).

*Alteraciones en pruebas de laboratorio*

*Alteraciones analíticas hepáticas*

Se han observado alteraciones analíticas hepáticas, específicamente ALT, AST y ALP, en pacientes tratados con Cotellic en combinación con vemurafenib (ver sección 4.4).

Se deben monitorizar las pruebas analíticas hepáticas antes de iniciar el tratamiento en combinación y cada mes durante el tratamiento, o con mayor frecuencia si está clínicamente indicado (ver sección 4.2).

*Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre*

Se observaron aumentos asintomáticos de los niveles de CPK en sangre con mayor frecuencia en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib respecto al grupo tratado con placebo más vemurafenib en el estudio GO28141 (ver las secciones 4.2 y 4.4). Se observó un caso de rabdomiólisis en cada grupo de tratamiento de este estudio con los consecuentes aumentos de CPK en sangre.

La Tabla 4 muestra la frecuencia de las alteraciones analíticas hepáticas medidas y el aumento de creatina fosfoquinasa para todos los grados y los Grados 3-4.

**Tabla 4** **** **Función hepática y otras pruebas analíticas observadas en el estudio** **fase III GO28141**

 **Cambios en los datos de laboratorio notificados**  **Cobimetinib más vemurafenib**

          **(n = 247)**

          **(%)**  **Placebo más vemurafenib**

          **(n = 246)**

          **(%)** 
      
   **Todos los grados**  **Grados 3-4**  **Todos los grados**  **Grados 3-4** 
 **Pruebas de función hepática** 
 Aumento de la ALP  69  7  55  3 
 Aumento de la ALT  67  11  54  5 
 Aumento de la AST  71  7  43  2 
 Aumento de la GGT  62  20  59  17 
 Aumento de la bilirrubina en sangre  33  2  43  1 
 **Otras alteraciones analíticas** 
 Aumento de CPK en sangre  70  12  14  <1 

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

En el estudio fase III con Cotellic en combinación con vemurafenib en pacientes con melanoma no resecable o metastásico (n=247), 183 pacientes (74%) eran ? 65 años, 44 pacientes (18%) tenía entre 65-74 años, 16 (6%) tenían entre 75-84 años y 4 pacientes (2%) eran ≥ 85 años. La proporción de pacientes que sufrieron reacciones adversas (RAM) fue similar en pacientes  ? 65 años que en pacientes ≥ 65 años. Los pacientes ≥ 65 años fueron más propensos que los pacientes  ? 65 años a sufrir reacciones adversas graves (RAG) y reacciones adversas que produjeron la suspensión del tratamiento con cobimetinib.

*Población pediatrica*

La seguridad de Cotellic en niños y adolescentes no ha sido totalmente establecida. La seguridad de Cotellic fue estudiada en un estudio de escalada de dosis abierto, multicéntrico en 55 pacientes pediátricos con edades desde 2 años hasta 17 con tumor sólido. El perfil de seguridad de Cotellic en estos pacientes fue consistente con el de la población adulta. (ver sección 5.2).

*Insuficiencia Renal*

No se ha llevado a cabo ningún ensayo farmacocinético en sujetos con insuficiencia renal. No se recomienda ajustar la dosis para la insuficiencia renal de leve a moderada en base a los resultados del análisis farmacocinético poblacional. Se dispone de pocos datos sobre Cotellic en pacientes con insuficiencia renal grave. Cotellic se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

*Insuficiencia Hepática*

No se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc)