El medicamento AXITINIB STADA 5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos AXITINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Los siguientes riesgos, incluyendo las acciones adecuadas que se deben emprender, se contemplan con mayor detalle en la sección 4.4: acontecimientos de insuficiencia cardiaca, hipertensión, alteración tiroidea, acontecimientos tromboembólicos arteriales, acontecimientos tromboembólicos venosos, elevación de la hemoglobina o del hematocrito, hemorragia, perforación gastrointestinal y formación de fístulas, complicaciones en la cicatrización de heridas, PRES, proteinuria y enzimas hepáticas aumentadas.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas (≥ 20%) en el tratamiento con axitinib fueron diarrea, hipertensión, fatiga, apetito disminuido, náuseas, peso disminuido, disfonía, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mano-pie), hemorragia, hipotiroidismo, vómitos, proteinuria, tos y estreñimiento.

Listado tabulado de las reacciones adversas

La Tabla 1 presenta las reacciones adversas notificadas en un conjunto de datos agrupados de 672 pacientes a los que se administró axitinib en estudios clínicos para el tratamiento de pacientes con CCR (ver sección 5.1). También se incluyen las reacciones adversas poscomercialización identificadas en los estudios clínicos.

Las reacciones adversas se incluyen de acuerdo al sistema de clasificación de órganos, frecuencia y gravedad. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La actual base de datos de seguridad de axitinib es demasiado pequeña para detectar reacciones adversas raras y muy raras.

Las categorías se han asignado de acuerdo a las frecuencias absolutas de los datos de estudios clínicos agrupados. Dentro de cada sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas de una misma frecuencia se presentan en orden decreciente de gravedad.

## **Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en estudios CCR en pacientes que recibieron axitinib (N = 672)**

 **Sistema de clasificación de órganos**  ****

          **Frecuencia**  ****

          **Reacciones adversas**a  **Todos los grados**b

          **%**  ****

          **Grado 3**b

          **%**  ****

          **Grado 4**b

          **%** 
            
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes  Anemia  6,3  1,2  0,4 
 Trombocitopenia  1,6  0,1  0 
 Policitemiac  1,5  0,1  0 
 Poco frecuentes  Neutropenia  0,3  0,1  0 
 Leucopenia  0,4  0  0 
 Trastornos endocrinos  Muy frecuentes  Hipotiroidismoc  24,6  0,3  0 
 Frecuentes  Hipertiroidismoc  1,6  0,1  0,1 
 Trastornos del metabolismo y de

          la nutrición  Muy frecuentes  Disminución del apetito  39,0  3,6  0,3 
 Frecuentes  Deshidratación  6,7  3,1  0,3 

       Hiperpotasemia  2,7  1,2  0,1 
            
 Hipercalcemia  2,2  0,1  0,3 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea  16,2  0,7  0 
 Disgeusia  11,5  0  0 
 Frecuentes  Mareos  9,1  0,6  0 
 Poco frecuentes  Síndrome de

          encefalopatía posterior reversiblee  0,3  0,1  0 
 Trastornos del oído y del

          laberinto  Frecuentes  Acúfenos  3,1  0  0 
 Trastornos cardiacos  Frecuentes  Acontecimientos de

          insuficiencia cardiacac,d,f  1,8  0,3  0,7 
 Trastornos vasculares  Muy frecuentes  Hipertensióng  51,2  22,0  1,0 
 Hemorragiac,d,h  25,7  3,0  1,0 
 Frecuentes  Acontecimientos embólicos y trombóticos

          venososc,d,i  2,8  0,9  1,2 
 Acontecimientos embólicos y trombóticos

          arterialesc,d,j  2,8  1,2  1,3 
 No conocida  Aneurismas y disecciones arterialesd  -  -  - 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Disnead  17,1  3,6  0,6 
 Tos  20,4  0,6  0 
 Disfonía  32,7  0  0,1 
 Frecuentes  Dolor bucofaríngeo  7,4  0  0 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea  55,4  10,1  0,1 
 Vómitos  23,7  2,7  0,1 
 Náuseas  33,0  2,2  0,1 
 Dolor abdominal  14,7  2,5  0,3 
 Estreñimiento  20,2  1,0  0 
 Estomatitis  15,5  1,8  0 
 Dispepsia  11,2  0,1  0 
 Frecuentes  Dolor en el abdomen superior  9,4  0,9  0 
 Flatulencia  4,5  0  0 
 Hemorroides  3,3  0  0 
 Glosodinia  2,8  0  0 
 Perforación gastrointestinal y fístulac,k  1,9  0,9  0,3 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Hiperbilirrubinemia  1,3  0,1  0,1 
 Colecistitisn  1,0  0,6  0,1 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

          (síndrome mano-pie)  32,1  7,6  0 

   **Sistema de clasificación de órganos**  ****

          **Frecuencia**  ****

          **Reacciones adversas**a  **Todos los grados**b

          **%**  ****

          **Grado 3**b

          **%**  ****

          **Grado 4**b

          **%** 
            
     Erupción  14,3  0,1  0 
 Sequedad en la piel  10,1  0,1  0 
 Frecuentes  Prurito  6,0  0  0 
 Eritema  3,7  0  0 
 Alopecia  5,7  0  0 
 Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Artralgia  17,7  1,9  0,3 
 Dolor en las extremidades  14,1  1,0  0,3 
 Frecuentes  Mialgia  8,2  0,6  0,1 
 Trastornos

          renales y urinarios  Muy frecuentes  Proteinurial  21,1  4,8  0,1 
 Frecuentes  Fallo renalm  1,6  0,9  0,1 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

          administración  Muy frecuentes  Fatiga  45,1  10,6  0,3 
 Asteniad  13,8  2,8  0,3 
 Inflamación de las mucosas  13,7  1,0  0 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuentes  Disminución en el peso  32,7  4,9  0 
 Frecuentes  Aumento de la lipasa  3,7  0,7  0,7 
 Aumento de la alanina aminotranferasa  6,5  1,2  0 
 Aumento de la amilasa  3,4  0,6  0,4 
 Aumento de la aspartato aminotransferasa  6,1  1,0  0 
 Aumento de la fosfatasa alcalina  4,8  0,3  0 
 Aumento de la creatinina  5,7  0,4  0 
 Aumento de la hormona estimulante

          de tiroides  7,9  0  0 

a Las reacciones adversas se describen en función de la frecuencia de aparición durante el tratamiento para todas las causalidades.

b Terminología común del *National Cancer Institute* para reacciones adversas, versión 3.0

c Ver la sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.

d Se notificaron casos mortales (Grado 5).

e Incluida la leucoencefalopatía.

f Incluida la insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiorrespiratoria, disminución de la fracción de eyección, disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia ventricular derecha.

g Incluida la hipertensión acelerada, aumento de la tension arterial, hipertensión y crisis hipertensiva.

h Incluida la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, hemorragia anal, hemorragia arterial, presencia de hematuria, hemorragia en el sistema nervioso central, hemorragia cerebral, tiempo de coagulación prolongado, hemorragia conjuntival, contusión, diarrea hemorrágica, hemorragia por disfunción uterina, epistaxis, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia gingival, hematemesis, hematoquecia, hematocrito disminuido, hematoma, hematuria, hemoglobina disminuida, hemoptisis, hemorragia, hemorragia de una arteria coronaria, hemorragia del tracto urinario, hemorragia hemorroidal, hemostasia, mayor propensión a los cardenales, razón normalizada internacional aumentada, hemorragia gastrointestinal baja, melenas, petequias, hemorragia faríngea, tiempo prolongado de protrombina, hemorragia pulmonar, púrpura, hemorragia rectal, recuento disminuido de hematíes, hemorragia renal, hemorragia de la esclerótica, hematocele escrotal, hematoma esplénico, hemorragia en astilla, hemorragia subaracnoidea, hemorragia de la lengua, hemorragia gastrointestinal alta y hemorragia vaginal.

i Incluido el síndrome de Budd-Chiari, trombosis venosa profunda, trombosis de la vena yugular, trombosis venosa pélvica, embolia pulmonar, oclusión retinal venosa, trombosis retinal venosa, trombosis de la vena subclavia, trombosis venosa y trombosis venosa en extremidades.

j Incluido el infarto de miocardio agudo, embolia, infarto de miocardio, oclusión de la arteria retiniana y ataque isquémico transitorio.

k La perforación gastrointestinal y la fístula incluyen los siguientes términos preferentes: absceso abdominal, absceso anal, fístula anal, fístula, goteo de anastomosis gastrointestinal, perforación gastrointestinal, perforación de intestino grueso, fístula esoofagobraquial y peritonitis.

l La proteinuria incluye los siguientes términos preferentes: proteínas en orina, presencia de proteína en orina y proteinuria.

m Incluida la insuficiencia renal aguda.

n Colecistitis incluye colecistitis aguda, colecistitis, colecistitis infecciosa.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Acontecimientos de insuficiencia cardiaca (ver sección 4.4)*

En un estudio clínico controlado con axitinib (N = 359) para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron acontecimientos de insuficiencia cardiaca en el 1,7% de los pacientes que recibieron axitinib, entre los que se incluyeron insuficiencia cardiaca (0,6%), insuficiencia cardiorrespiratoria (0,6%), disfunción del ventrículo izquierdo (0,3%) e insuficiencia ventricular derecha (0,3%). Se notificaron reacciones adversas de insuficiencia cardiaca de grado 4 en el 0,6% de los pacientes que recibieron axitinib. Se notificó insuficiencia cardiaca mortal en el 0,6% de los pacientes que recibieron axitinib.

En los estudios en monoterapia con axitinib (N = 672) para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron acontecimientos de insuficiencia cardiaca (entre los que se incluyeron insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiorrespiratoria, disfunción del ventrículo izquierdo, disminución de la fracción de eyección e insuficiencia ventricular derecha) en el 1,8% de los pacientes que recibieron axitinib. Se notificaron acontecimientos de insuficiencia cardiaca de grado 3/4 en el 1,0% de los pacientes que recibieron axitinib y acontecimientos de insuficiencia cardiaca mortal en el 0,3% de los pacientes que recibieron axitinib.

*Alteración tiroidea* (ver sección 4.4)

En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificó hipotiroidismo en el 20,9% de pacientes e hipertiroidismo en el 1,1% de pacientes. Se notificó el aumento de la hormona estimulante de tiroides (TSH) como una reacción adversa en el 5,3% de pacientes que recibieron axitinib. Durante los controles analíticos rutinarios, se observó que en un 32,2% de los pacientes que recibieron axitinib, la TSH aumentó a ≥ 10 μU/ml en pacientes que tenían la TSH en < 5 μU/ml antes del tratamiento.

En estudios clínicos agrupados con axitinib (N = 672) para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificó hipotiroidismo en el 24,6% de los pacientes que recibieron axitinib. Se notificó hipertiroidismo en el 1,6% de los pacientes que recibieron axitinib.

*Acontecimientos embólicos y trombóticos venosos* (ver sección 4.4)

En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron reacciones adversas embólicas y trombóticas venosas en el 3,9% de pacientes que recibieron axitinib, incluyendo embolismo pulmonar (2,2%), trombosis/oclusión retinal venosa (0,6) y trombosis venosa profunda (0,6%). Se notificaron reacciones adversas embólicas y trombóticas venosas de grado 3/4 en el 1,7% de los pacientes que recibieron axitinib. Se notificó embolismo pulmonar mortal en un paciente (0,3%) que recibió axitinib.

En estudios clínicos agrupados con axitinib (N = 672) para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron acontecimientos embólicos y trombóticos venosos en el 2,8% de los pacientes que recibieron axitinib. Se notificaron acontecimientos embólicos y trombóticos venosos de grado 3 en el 0,9% de los pacientes. Se notificaron acontecimientos embólicos y trombóticos venosos de grado 4 en el 1,2% de los pacientes. Se notificaron acontecimientos embólicos y trombóticos venosos mortales en el 0,1% de los pacientes que recibieron axitinib.

*Acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales* (ver sección 4.4)

En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron reacciones adversas embólicas y trombóticas arteriales en el 4,7% de los pacientes que recibieron axitinib, incluyendo infarto de miocardio (1,4%), ataque isquémico transitorio (0,8%) y accidente cerebrovascular (0,6%). Se notificaron reacciones adversas embólicas y trombóticas arteriales de grado 3/4 en el 3,3% de pacientes que recibieron axitinib. Se notificaron un infarto de miocardio agudo mortal y un accidente cerebrovascular mortal en un paciente cada uno (0,3%). En los estudios en monoterapia con axitinib (N = 850), se notificaron reacciones adversas embólicas y trombóticas arteriales (incluyendo ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en un 5,3% de los pacientes que recibieron axitinib.

En estudios clínicos agrupados con axitinib (N = 672) para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales en el 2,8% de los pacientes que recibieron axitinib. Se notificaron acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales de grado 3 en el 1,2% de los pacientes. Se notificaron acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales de grado 4 en el 1,3% de los pacientes. Se notificaron acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales mortales en el 0,3% de los pacientes que recibieron axitinib.

*Policitemia (véase Elevación de la hemoglobina o del hematocrito en la sección 4.4)*

En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificó policitemia en el 1,4% de los pacientes que recibieron axitinib. Los controles analíticos rutinarios detectaron un aumento de la hemoglobina por encima del LSN en el 9,7% de los pacientes que recibieron axitinib. En cuatro estudios clínicos con axitinib para el tratamiento de pacientes con CCR (N = 537), se observó aumento de la hemoglobina por encima del LSN en el 13,6% de los que recibían axitinib.

En estudios clínicos agrupados con axitinib (N = 672) para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificó policitemia en el 1,5% de los pacientes que recibieron axitinib.

*Hemorragia (ver sección 4.4)*

En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con CCR que excluyó a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, se notificaron reacciones adversas hemorrágicas en un 21,4% de los pacientes que recibieron axitinib. Las reacciones adversas hemorrágicas en pacientes tratados con axitinib incluyeron epistaxis (7,8%), hematuria (3,6%), hemoptisis (2,5%), hemorragia rectal (2,2%), sangrado gingival (1,1%), hemorragia gástrica (0,6%), hemorragia cerebral (0,3%) y hemorragia del tracto gastrointestinal inferior (0,3%). Se notificaron reacciones adversas hemorrágicas de grado > 3 en el 3,1% de los pacientes que recibieron axitinib (incluyendo hemorragia cerebral, hemorragia gástrica, hemorragia del tracto gastrointestinal inferior y hemoptisis). Se notificó hemorragia mortal en un paciente (0,3%) que recibía axitinib (hemorragia gástrica). En los estudios en monoterapia con axitinib (N = 850), se notificó hemoptisis en el 3,9% de pacientes; se notificó hemoptisis de grado > 3 en el 0,5% de los pacientes.

En estudios clínicos agrupados con axitinib (N = 672) para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron acontecimientos hemorrágicos en el 25,7% de los pacientes que recibieron axitinib. Se notificaron reacciones adversas hemorrágicas de grado 3 en el 3% de los pacientes. Se notificaron reacciones adversas hemorrágicas de grado 4 en el 1% de los pacientes y se notificaron hemorragias mortales en el 0,4% de los pacientes que recibieron axitinib.

*Perforación gastrointestinal y formación de fístulas (ver sección 4.4)*

En un estudio clínico controlado con axitinib para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron acontecimientos gastrointestinales de tipo perforación en el 1,7% de los pacientes que recibieron axitinib, incluyendo fístula anal (0,6%), fístula (0,3%) y perforación gastrointestinal (0,3%). En los estudios en monoterapia con axitinib (N = 850), se notificaron acontecimientos gastrointestinales de tipo perforación en el 1,9% de los pacientes y se notificó perforación gastrointestinal mortal en un paciente (0,1%).

En estudios clínicos agrupados con axitinib (N = 672) para el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron perforaciones gastrointestinales y fístulas en el 1,9% de los pacientes que recibieron axitinib.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.