El medicamento LENVIMA 4 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos LENVATINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*CDT*

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (presentes en ≥30 % de los pacientes) son hipertensión arterial (68,6 %), diarrea (62,8 %), disminución del apetito (51,5 %), pérdida de peso (49,1 %), fatiga (45,8 %), náuseas (44,5 %), proteinuria (36,9 %), estomatitis (35,8 %), vómitos (34,5 %), disfonía (34,1 %), cefalea (34,1 %) y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP) (32,7 %). La hipertensión arterial y la proteinuria tienden a ocurrir al principio del tratamiento con lenvatinib (ver las secciones 4.4 y 4.8). La mayoría de las reacciones adversas de grado 3 o 4 se producen durante los primeros 6 meses de tratamiento, salvo la diarrea que se presenta durante todo el tratamiento y la pérdida de peso que tiende a acumularse a medida que pasa el tiempo.

Las reacciones adversas graves más importantes fueron la disfunción y la insuficiencia renal (2,4 %), las tromboembolias arteriales (3,9 %), la insuficiencia cardíaca (0,7 %), la hemorragia tumoral intracraneal (0,7 %), el SEPR/SLPR (0,2 %), la insuficiencia hepática (0,2 %) y las tromboembolias arteriales (accidente cerebrovascular [1,1 %], accidente isquémico transitorio [0,7 %] e infarto de miocardio [0,9 %]).

En 452 pacientes con CDT resistente al yodo radioactivo, se decidió reducir y suspender la dosis por una reacción adversa en el 63,1 % y el 19,5 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que con más frecuencia provocaron reducciones de la dosis (en ≥5 % de los pacientes) fueron: hipertensión arterial, proteinuria, diarrea, fatiga, SEPP, pérdida de peso y apetito disminuido. Las reacciones adversas que con más frecuencia provocaron la suspensión de lenvatinib fueron: proteinuria, astenia, hipertensión arterial, accidente cerebrovascular, diarrea y embolia pulmonar.

*CHC*

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (en ≥30 % de pacientes) son hipertensión arterial (44,0 %), diarrea (38,1 %), apetito disminuido (34,9 %), fatiga (30,6 %), y pérdida de peso (30,4 %).

Las reacciones adversas más graves fueron insuficiencia hepática (2,8 %), encefalopatía hepática (4,6 %), hemorragia de varices esofágicas (1,4 %), hemorragia cerebral (0,6 %), acontecimientos tromboembólicos arteriales (2,0 %) que incluyen infarto de miocardio (0,8 %), infarto cerebral (0,4 %) y accidente cerebrovascular (0,4 %) y acontecimientos de insuficiencia/deterioro renales (1,4 %). Hubo una mayor incidencia de disminución del recuento de neutrófilos en pacientes con CHC (8,7 % a los que se administra lenvatinib frente a otros tumores que no son CHC (1,4 %)), no asociada a infección, sepsis o peritonitis bacteriana.

En 496 pacientes con CHC, la modificación de dosis (interrupción o reducción) y la suspensión fueron las acciones tomadas ante la reacción adversa en el 62,3 % y el 20,2 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que normalmente llevan a las modificaciones de dosis (en ≥5 % de los pacientes) fueron apetito disminuido, diarrea, proteinuria, hipertensión, fatiga, EPP y recuento de plaquetas disminuido. Las reacciones adversas que normalmente llevan a la suspensión del tratamiento con lenvatinib fueron encefalopatía hepática, fatiga, aumento de bilirrubina en sangre, proteinuria e insuficiencia hepática.

*CE*

La seguridad de lenvatinib en combinación con pembrolizumab se ha evaluado en 530 pacientes con CE avanzado tratados con 20 mg de lenvatinib una vez al día y 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (presentes en ≥20 % de los pacientes) fueron hipertensión arterial (63 %), diarrea (57 %), hipotiroidismo (56 %), náuseas (51 %), apetito disminuido (47 %), vómitos (39 %), fatiga (38 %), pérdida de peso (35 %), artralgia (33 %), proteinuria (29%), estreñimiento (27 %), cefalea (27 %), infección de las vías urinarias (27 %), disfonía (25%), dolor abdominal (23%), astenia (23%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (23 %), estomatitis (23 %), anemia (22%) e hipomagnesemia (20 %).

Las reacciones adversas graves (superiores a grado 3) más frecuentes (presentes en >5 % de los pacientes) fueron hipertensión arterial (37,2 %), pérdida de peso (9,1 %), diarrea (8,1 %), aumento de lipasa (7,7 %), apetito disminuido (6,4 %), astenia (6 %), fatiga (6 %), hipocalemia (5,7 %), anemia (5,3 %) y proteinuria (5,1 %).

El tratamiento con lenvatinib se suspendió en el 30,6 % de los pacientes y el tratamiento combinado con lenvatinib y pembrolizumab en el 15,3 % de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentes (presentes en ≥1 % de los pacientes) que provocaron la suspensión del tratamiento con lenvatinib fueron hipertensión (1,9 %), diarrea (1,3 %), astenia (1,3 %), apetito disminuido (1,3%), proteinuria (1,3%) y pérdida de peso (1,1%).

La interrupción de la dosis de lenvatinib por una reacción adversa ocurrió en el 63,2 % de los pacientes. La interrupción de la dosis de lenvatinib y pembrolizumab por una reacción adversa ocurrió en el 34,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (presentes en ≥5 % de los pacientes) que provocaron la interrupción del tratamiento con lenvatinib fueron hipertensión (12,6 %), diarrea (11,5 %), proteinuria (7,2 %), vómitos (7 %), fatiga (5,7 %) y apetito disminuido (5,7 %).

La reducción de la dosis de lenvatinib por reacciones adversas ocurrió en el 67,0 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (presentes en ≥5 % de los pacientes) que provocaron la reducción de la dosis de lenvatinib fueron hipertensión (16,2 %), diarrea (12,5 %), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (9,1 %), fatiga (8,7 %), proteinuria (7,7 %), apetito disminuido (6,6 %), náuseas (5,5 %), astenia (5,1 %) y pérdida de peso (5,1 %).

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad de lenvatinib se basa en los datos de 452 pacientes con CDT y 496 pacientes con CHC; que permite únicamente la caracterización de las reacciones adversas medicamentosas en los pacientes con CDT y CHC. Las reacciones adversas presentadas en esta sección se basan en los datos de seguridad tanto de los pacientes con CDT como de los pacientes con CHC (ver sección 5.1).

El perfil de seguridad de lenvatinib como terapia combinada se basa en los datos de 530 pacientes con CE tratados con lenvatinib en combinación con pembrolizumab (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos en CDT, CHC y CE, y notificadas durante el uso poscomercialización de lenvatinib se enumeran en la Tabla 6. La categoría de la frecuencia de las reacciones adversas representa la estimación de frecuencia más conservadora de las poblaciones individuales. Las reacciones adversas conocidas de lenvatinib o de un componente individual de la terapia combinada pueden aparecer durante la administración del tratamiento combinado con estos fármacos, incluso aunque las reacciones no hayan sido notificadas en los estudios clínicos del tratamiento combinado.

Consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) del fármaco pertinente del tratamiento combinado (pembrolizumab) para obtener más información sobre la seguridad de lenvatinib administrado de forma combinada.

Las frecuencias se definen como:

- Muy frecuentes              (≥1/10)
- Frecuentes              (≥1/100 a <1/10)
- Poco frecuentes              (≥1/1.000 a <1/100)
- Raras              (≥1/10.000 a <1/1.000)
- Muy raras              Muy raras (<1/10.000)
- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.
            **Tabla 6 Reacciones adversas not** **ificadas en los pacientes tratados con lenvatinib§**   
    
 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Monoterapia con lenvatinib**  **Combinación con pembrolizumab**   
 (Terminología de MedDRA)   
 **Infecciones e infestaciones**   
 Muy frecuentes  Infección de las vías urinarias  Infección de las vías urinarias   
 Poco frecuentes  Absceso perineal  Absceso perineal   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**   
 Muy frecuentes  Trombocitopeniaa, ‡

            Linfopeniaa, ‡

            Leucopeniaa, ‡

            Neutropeniaa, ‡  Trombocitopeniaa,‡

            Linfopeniaa,‡

            Leucopeniaa,‡

            Neutropeniaa,‡

            Anemia   
 Poco frecuentes  Infarto esplénico     
 **Trastornos endocrinos**   
 Muy frecuentes  Hipotiroidismo

            Elevación de la hormona estimulante del tiroides en sangre\*,‡  Hipotiroidismo

            Elevación de la hormona estimulante del tiroides en sangre\*

            Hipertiroidismo   
 Frecuentes    Insuficiencia suprarrenal 
 Poco frecuentes  Insuficiencia suprarrenal   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**   
 Muy frecuentes  Hipocalcemia\*, ‡

            Hipopotasemia‡

            Hipercolesterolemiab,‡

            Hipomagnesemiab,‡

            Pérdida de peso

            Apetito disminuido  Hipocalcemia\*,‡

            Hipopotasemia‡

            Hipercolesterolemiab,‡

            Hipomagnesemiab,‡

            Pérdida de peso

            Apetito disminuido   
 Frecuentes  Deshidratación  Deshidratación   
 **Trastornos psiquiátricos**   
 Muy frecuentes  Insomnio     
 Frecuentes    Insomnio   
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 Muy frecuentes  Mareos

            Cefalea

            Disgeusia  Mareos

            Cefalea

            Disgeusia   
 Frecuentes  Accidente cerebrovascular†     
 Poco frecuentes  Síndrome de encefalopatía posterior reversible

            Monoparesia

            Accidente isquémico transitorio  Síndrome de encefalopatía posterior reversible

            Accidente cerebrovascular†

            Monoparesia

            Accidente isquémico transitorio   
 **Trastornos cardiacos**   
 Frecuentes  Infarto de miocardioc,†

            Insuficiencia cardíaca

            Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

            Disminución de la fracción de eyección  Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma   
 Poco frecuentes    Infarto de miocardioc,†

            Insuficiencia cardíaca

            Disminución de la fracción de eyección   
 **Trastornos vasculares**   
 Muy frecuentes  Hemorragiad,\*,†

            Hipertensión arteriale,\*

            Hipotensión arterial  Hemorragiad,\*,†

            Hipertensión arteriale,\*   
 Frecuentes    Hipotensión arterial   
 Frecuencia no conocida  Aneurisma y disección aórtica     
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**   
 Muy frecuentes  Disfonía  Disfonía   
 Frecuentes  Embolia pulmonar†  Embolia pulmonar†   
 Poco frecuentes  Neumotórax  Neumotórax   
 **Trastornos gastrointestinales**   
 Muy frecuentes  Diarrea

            Dolor abdominal y gastrointestinalf

            Vómitos

            Náuseas

            Inflamación bucalg

            Dolor bucalh

            Estreñimiento

            Dispepsia

            Sequedad de boca

            Aumento de la lipasa‡

            Aumento de la amilasa‡  Diarrea

            Dolor abdominal y gastrointestinalf

            Vómitos

            Náuseas

            Inflamación bucalg

            Dolor bucalh

            Estreñimiento

            Sequedad de boca

            Aumento de la lipasa

            Aumento de la amilasa‡   
 Frecuentes  Fístula anal

            Meteorismo

            Perforación gastrointestinal  Pancreatitisi

            Meteorismo

            Dispepsia   
   Colitis

            Perforación gastrointestinal   
 Poco frecuentes  Pancreatitisi

            Colitis  Fístula anal   
 **Trastornos hepatobiliares**   
 Muy frecuentes  Aumento de bilirrubina en sangrej,\*, ‡

            Hipoalbuminemiaj,\*, ‡

            Aumento de la alanina aminotransferasa\*, ‡

            Aumento de la aspartato aminotransferasa\*,‡

            Aumento de la fosfatasa alcalina sérica‡

            Aumento de la γ-glutamil-transferasa‡  Aumento de bilirrubina en sangrej,\*,‡

            Hipoalbuminemiaj,\*, ‡

            Aumento de la alanina aminotransferasa\*,‡

            Aumento de la aspartato aminotransferasa\*,‡

            Aumento de la fosfatasa alcalina sérica‡   
 Frecuentes  Insuficiencia hepáticak,\*,†

            Encefalopatía hepátical,\*,†  Coleocistitis

            Función hepática anormal   
 Función hepática anormal     
 Colecistitis  Aumento de la γ-glutamil-transferasa   
 Poco frecuentes  Lesión hepatocelular/hepatitism  Insuficiencia hepáticak,\*,†

            Encefalopatía hepátical,†

            Lesión hepatocelular/he-patitism   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**   
 Muy frecuentes  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

            Rash cutáneo

            Alopecia  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

            Rash cutáneo   
 Frecuentes  Hiperqueratosis  Alopecia   
 Poco frecuentes    Hiperqueratosis   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**   
 Muy frecuentes  Lumbalgia

            Artralgia

            Mialgia

            Dolor en las extremidades

            Dolor musculoesquelético  Lumbalgia

            Artralgia

            Mialgia

            Dolor en las extremidades   
 Frecuentes    Dolor musculoesquelético   
 Poco frecuentes  Osteonecrosis mandibular     
 **Trastornos renales y urinarios**   
 Muy frecuentes  Proteinuria\*

            Aumento de creatinina sérica‡  Proteinuria\*

            Aumento de creatinina sérica‡   
 Frecuentes  Casos de insuficiencia renaln,\*,†

            Disfunción renal\*  Casos de insuficiencia renaln,\*,†   
 Aumento de urea sérica     
 Poco frecuentes  Síndrome nefrótico  Disfunción renal\*

            Aumento de urea sérica   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**   
 Muy frecuentes  Fatiga

            Astenia

            Edema periférico  Fatiga

            Astenia

            Edema periférico   
 Frecuentes  Malestar  Malestar   
 Poco frecuentes  Alteración de la cicatrización  Alteración de la cicatrización   
 Frecuencia desconocida  Fístula no gastrointestinalo     

**§**: Las frecuencias de las reacciones adversas de la Tabla 6 no se pueden atribuir íntegramente al tratamiento con lenvatinib, pueden verse afectadas por enfermedades subyacentes u otros fármacos utilizados de forma combinada.

**\***: Ver sección 4.8. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para una explicación más detallada.

**†**: Incluye casos con un desenlace mortal.

‡: Frecuencias basadas en datos de laboratorio.

Se han combinado los siguientes términos:

a:              La trombocitopenia incluye trombocitopenia y disminución del recuento de plaquetas. La neutropenia incluye neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos. La leucopenia incluye leucopenia y recuento de leucocitos disminuido. La linfopenia incluye linfopenia y recuento de linfocitos disminuido.

b:              La hipomagnesemia incluye: hipomagnesemia y disminución de los niveles de magnesio en sangre. La hipercolesterolemia incluye: hipercolesterolemia y aumento de los niveles de colesterol en sangre.

c:              El infarto de miocardio incluye: infarto de miocardio e infarto de miocardio agudo.

d:              Incluye todos los términos de hemorragia.

Los términos de hemorragia que ocurrieron en 5 o más sujetos con CDT fueron: epistaxis, hemoptisis, hematuria, contusión, hematoquecia, sangrado gingival, petequias, hemorragia pulmonar, hemorragia rectal, sangre en la orina, hematoma y hemorragia vaginal.

Los términos de hemorragia que ocurrieron en 5 o más sujetos con CHC fueron: epistaxis, hematuria, sangrado gingival, hemoptisis, hemorragia de varices esofágicas, hemorragia hemorroidal, hemorragia de boca, hemorragia rectal y hemorragia gastrointestinal superior.

El término de hemorragia que ocurrió en 5 o más sujetos con CE fue: hemorragia vaginal.

e:              La hipertensión arterial incluye: hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, hipertensión ortostática y aumento de la tensión arterial.

f:              El dolor abdominal y gastrointestinal incluye: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor a la palpación del abdomen, molestia epigástrica y dolor gastrointestinal.

g:              La inflamación bucal incluye: estomatitis aftosa, úlcera aftosa, erosión gingival, ulceración gingival, ampollas en la mucosa oral, estomatitis, glositis, ulceración de la boca e inflamación de la mucosa.

h:              El dolor bucal incluye: dolor bucal, glosodinia, dolor gingival, molestia orofaríngea, dolor orofaríngeo y molestia de lengua.

i:              La pancreatitis incluye: pancreatitis y pancreatitis aguda.

j:              La hiperbilirrubinemia incluye: hiperbilirrubinemia, aumento de bilirrubina en sangre, ictericia y aumento de bilirrubina conjugada. La hipoalbuminemia incluye hipoalbuminemia y disminución de albúmina en sangre.

k:              La insuficiencia hepática incluye: insuficiencia hepática, fallo hepático agudo e insuficiencia hepática crónica.

l:              La encefalopatía hepática incluye: encefalopatía hepática, coma hepático, encefalopatía metabólica y encefalopatía.

m:              La lesión hepatocelular y la hepatitis incluyen: lesión hepática medicamentosa, esteatosis hepática y lesión hepática colestásica.

n:              Los casos de insuficiencia renal incluyen: insuficiencia prerrenal aguda, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, lesión de riñón aguda y necrosis tubular renal.

o:              La fístula no gastrointestinal incluye casos de fístulas que se dan fuera del estómago o los intestinos, como fístulas traqueales, traqueo-esofágicas, esofágicas, cutáneas y en el aparato genital femenino).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hipertensión arterial (ver sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificó hipertensión arterial (incluidos hipertensión arterial, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica y aumento de la tensión arterial) en el 72,8 % de los pacientes tratados con lenvatinib y el 16,0 % de los pacientes del grupo tratado con placebo. La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 16 días en los pacientes tratados con lenvatinib. Se notificaron reacciones de grado 3 o superior (incluida 1 reacción de grado 4) en el 44,4 % de los pacientes tratados con lenvatinib frente al 3,8 % de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos se solucionaron o restablecieron tras la interrupción o reducción de la dosis, lo que sucedió en un 13,0 % y 13,4 % de los pacientes, respectivamente. La hipertensión arterial condujo a la suspensión definitiva del tratamiento en el 1,1 % de los pacientes.

CHC

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificó hipertensión arterial (que incluye hipertensión arterial, aumento de presión arterial, aumento de presión arterial diastólica e hipertensión ortostática) en el 44,5 % de pacientes tratados con lenvatinib e hipertensión de grado 3 en el 23,5 %. La mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 26 días*.* La mayoría de los casos se solucionaron tras la interrupción o reducción de dosis, lo que ocurrió en un 3,6 % y 3,4 % de pacientes, respectivamente. La hipertensión arterial condujo a la suspensión definitiva del tratamiento con lenvatinib de un sujeto (0,2 %).

CE

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificó hipertensión arterial en el 65 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib y pembrolizumab. Se notificaron reacciones de grado 3 o superior en el 38,4 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib y pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la primera aparición en el grupo con tratamiento combinado fue de 15 días. La dosis de lenvatinib fue interrumpida, reducida o suspendida en el 11,6 %, el 17,7 % y el 2,0 % de los pacientes, respectivamente.

*Proteinuria (ver sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificó proteinuria en el 33,7 % de los pacientes tratados con lenvatinib y el 3,1 % de los pacientes del grupo tratado con placebo. La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 6,7 semanas. Se notificaron reacciones de grado 3 en el 10,7 % de los pacientes tratados con lenvatinib y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos se solucionaron o restablecieron tras la interrupción o reducción de la dosis, lo que sucedió en un 16,9 % y 10,7 % de los pacientes, respectivamente. La proteinuria condujo a la suspensión definitiva del tratamiento en el 0,8 % de los pacientes.

CHC

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificó proteinuria en el 26,3 % de los pacientes tratados con lenvatinib y tuvieron lugar reacciones de grado 3 en el 5,9 %. La mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 6,1 semanas*.* La mayoría de los casos se solucionaron tras la interrupción o reducción de dosis, lo que ocurrió en un 6,9 % y 2,5 % de pacientes, respectivamente. La proteinuria llevó a la suspensión permanente del tratamiento en el 0,6 % de pacientes.

CE

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificó proteinuria en el 29,6 % de los pacientes del grupo tratado con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 5,4 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 34,5 días. La dosis de lenvatinib fue interrumpida, reducida o suspendida en el 6,2 %, el 7,9 % y el 1,2 % de los pacientes, respectivamente.

*Disfunción e insuficien* *cia renal (ver sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), el 5,0 % de los pacientes presentó disfunción renal y el 1,9 % presentó insuficiencia renal (el 3,1 % de los pacientes presentó un acontecimiento de disfunción renal o insuficiencia renal de grado ≥3). En el grupo de placebo, el 0,8 % de los pacientes presentó disfunción renal o insuficiencia renal (el 0,8 % fue de grado ≥3).

CHC

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), el 7,1 % de los pacientes tratados con lenvatinib desarrollaron un acontecimiento de insuficiencia/deterioro renales. Las reacciones de grado 3 o mayores tuvieron lugar en el 1,9 % de pacientes tratados con lenvatinib.

CE

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), el 18,2 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab presentó disfunción o insuficiencia renal. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 4,2 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 86,0 días. La dosis de lenvatinib fue interrumpida, reducida o suspendida en el 3,0 %, el 1,7 % y el 1,2 % de los pacientes, respectivamente.

*Disfunción cardíaca (ve* *r sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificó disminución de la fracción de eyección/insuficiencia cardíaca en el 6,5 % de los pacientes (el 1,5 % fue de grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib y el 2,3 % en el grupo de placebo (ningún caso fue de grado ≥3).

CHC

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificó disfunción cardiaca (que incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, shock cardiogénico e insuficiencia cardiorrespiratoria) en el 0,6 % de pacientes (0,4 % fueron de grado ≥3) en el grupo tratado con lenvatinib.

CE

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificó disfunción cardiaca en el 1,0 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 0,5 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 112,0 días. La reducción de la dosis y la suspensión del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 0,2 % de los pacientes.

*Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (ver sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se produjo un caso de SEPR (grado 2) en el grupo tratado con lenvatinib y ningún caso en el grupo de placebo.

CHC

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), había 1 acontecimiento de SEPR (grado 2) en el grupo tratado con lenvatinib.

De entre los 1823 pacientes que recibieron monoterapia con lenvatinib, se produjeron 5 casos (0,3 %) de SEPR (el 0,2 % fue de grado 3 o 4), remitiendo todos ellos tras el tratamiento y/o la interrupción de la dosis, o la suspensión definitiva.

CE

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se produjo un caso de SEPR (grado 1) en el grupo tratado con lenvatinib combinado con pembrolizumab, y se interrumpió el tratamiento con lenvatinib.

*Hepatotoxicidad (ver sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), las reacciones adversas hepáticas notificadas con más frecuencia fueron la hipoalbuminemia (9,6 % con lenvatinib frente al 1,5 % con placebo) y el aumento de los niveles de las enzimas hepáticas, incluidos los aumentos de la alanina aminotransferasa (7,7 % con lenvatinib frente a 0 con placebo), la aspartato aminotransferasa (6,9 % con lenvatinib frente al 1,5 % con placebo) y la bilirrubina sérica (1,9 % con lenvatinib frente a 0 con placebo). La mediana de tiempo hasta el inicio de las reacciones hepáticas fue de 12,1 semanas en los pacientes tratados con lenvatinib. Se notificaron reacciones hepáticas de grado 3 o superior (incluido un caso de insuficiencia hepática de grado 5) en el 5,4 % de los pacientes tratados con lenvatinib frente al 0,8 % de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones hepáticas condujeron a la interrupción y la reducción de la dosis en el 4,6 % y el 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y a la suspensión definitiva en el 0,4 %.

De entre los 1166 pacientes tratados con lenvatinib, se notificaron 3 casos (0,3 %) de insuficiencia hepática, todos ellos con un desenlace mortal. Un caso se produjo en un paciente sin metástasis hepática. Se notificó también un caso de hepatitis aguda en un paciente sin metástasis hepática.

CHC

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), las reacciones adversas de hepatotoxicidad notificadas de manera más frecuente fueron bilirrubina sangre (14,9 %), aumento de aspartato aminotransferasa (13,7 %), aumento de alanina aminotransferasa (11,1 %), hipoalbuminemia (9,2 %), encefalopatía hepática (8,0 %), aumento de gamma glutamiltransferasa (7,8 %) y aumento de fosfatasa alcalina en sangre (6,7 %). La mediana de tiempo hasta la aparición de las reacciones adversas de hepatotoxicidad fue de 6,4 semanas. Las reacciones de hepatotoxicidad ≥ grado 3 tuvieron lugar en 26,1 % pacientes tratados con lenvatinib. La insuficiencia hepática (que incluyó acontecimientos mortales en 12 pacientes) tuvo lugar en el 3,6 % de los pacientes (todos ≥ grado 3). La encefalopatía hepática (que incluyó acontecimientos mortales en 4 pacientes) tuvo lugar en el 8,4 % de los pacientes (5,5 % ≥ grado 3). Hubo 17 (3,6 %) muertes a causa de los acontecimientos de hepatotoxicidad en el grupo de lenvatinib y 4 (0,8 %) muertes en el grupo de sorafenib. Las reacciones adversas de la hepatotoxicidad dieron lugar a interrupciones y reducciones de las dosis en el 12,2 % y 7,4 % de pacientes tratados con lenvatinib, respectivamente, y a la suspensión permanente del tratamiento en el 5,5 %.

En ensayos clínicos en los que 1327 pacientes recibieron monoterapia con lenvatinib en indicaciones diferentes del CHC, se notificó insuficiencia hepática (que incluye los acontecimientos mortales) en 4 pacientes (0,3 %), daños hepáticos en 2 pacientes (0,2 %), hepatitis aguda en 2 pacientes (0,2 %), y lesión traumática hepatocelular en 1 paciente (0,1 %).

*CE*

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificaron casos de hepatotoxicidad en el 33,7 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 12,1 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 56,0 días. La dosis de lenvatinib fue interrumpida, reducida o suspendida en el 5,2 %, el 3,0 % y el 1,2 % de los pacientes, respectivamente.

*Tromboembolias arteria* *les (* *ver sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificaron acontecimientos tromboembólicos arteriales en el 5,4 % de los pacientes tratados con lenvatinib y en el 2,3 % de los pacientes del grupo de placebo.

CHC

En el ensayo pivotal de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificaron acontecimientos tromboembólicos arteriales en el 2,3 % de los pacientes tratados con lenvatinib.

De entre los 1823 pacientes que recibieron monoterapia con lenvatinib en ensayos clínicos, se produjeron 10 casos (0,45 %) de tromboembolia arterial (5 casos de infarto de miocardio y 5 casos de accidente cerebrovascular) con un desenlace mortal.

CE

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificaron acontecimientos tromboembólicos arteriales en el 3,7 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 2,2 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 59,0 días. La dosis de lenvatinib fue interrumpida y suspendida en el 0,2 % y el 2,0 % de los pacientes, respectivamente.

*Hemorragia (ver sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificó hemorragia en el 34,9 % (el 1,9 % fue de grado ≥3) de los pacientes tratados con lenvatinib frente al 18,3 % (el 3,1 % fue de grado ≥3) de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones cuya incidencia en el grupo tratado con lenvatinib fue como mínimo un 0,75 % mayor a la incidencia observada en el grupo de placebo fueron: epistaxis (11,9 %), hematuria (6,5 %), contusión (4,6 %), sangrado gingival (2,3 %), hematoquecia (2,3 %), hemorragia rectal (1,5 %), hematoma (1,1 %), hemorragia hemorroidal (1,1 %), hemorragia laríngea (1,1 %), petequias (1,1 %) y hemorragia intracraneal de origen tumoral (0,8 %). En este ensayo, hubo un caso de hemorragia intracraneal mortal entre los 16 pacientes tratados con lenvatinib que tenían metástasis en el SNC al inicio.

La mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 10,1 semanas en los pacientes tratados con lenvatinib. No se observaron diferencias entre los pacientes tratados con lenvatinib o placebo en la incidencia de las reacciones adversas graves (3,4 % frente al 3,8 %), las reacciones que condujeron a la suspensión anticipada del tratamiento (1,1 % frente al 1,5 %), o las reacciones que condujeron a la interrupción (3,4 % frente al 3,8 %) o a la reducción de la dosis (0,4 % frente a 0).

CHC

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificó hemorragia en el 24,6 % de los pacientes y el 5,0 % fue de grado ≥3. Se produjeron reacciones de grado 3 en el 3.4 %, reacciones de grado 4 en un 0,2 % y 7 pacientes (1,5 %) tuvieron una reacción de grado 5 que incluye hemorragia cerebral, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia intestinal y hemorragia tumoral. La mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 11,9 semanas. Un acontecimiento hemorrágico condujo a la interrupción de la dosis o la reducción en un 3,2 % y 0,8 % pacientes, respectivamente, y a la suspensión del tratamiento en el 1,7 % de los pacientes.

De entre los 1327 pacientes que recibieron monoterapia con lenvatinib en ensayos clínicos para indicaciones distintas de CHC, se notificó hemorragia de grado 3 o mayor en el 2 % de los pacientes, 3 pacientes (0,2 %) presentaron una hemorragia de grado 4 y 8 pacientes (0,6 %) presentaron una reacción de grado 5, que incluyó hemorragia arterial, ictus hemorrágico, hemorragia intracraneal, hemorragia intracraneal de origen tumoral, hematemesis, melenas, hemoptisis y hemorragia tumoral.

CE

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificaron casos de hemorragia en el 24,4 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 3,0 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 65,0 días. La dosis del tratamiento con lenvatinib fue interrumpida, reducida o el tratamiento fue suspendido en el 1,7 %, 1,2 % y el 1,7 % de los pacientes, respectivamente.

*Hipocalcemia (ver sección*  *4.4)*

CDT

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificó hipocalcemia en el 12,6 % de los pacientes tratados con lenvatinib frente a ningún caso en el grupo de placebo. La mediana de tiempo hasta la primera aparición fue de 11,1 semanas en los pacientes tratados con lenvatinib. Se notificaron reacciones con una intensidad de grado 3 o 4 en el 5,0 % de los pacientes tratados con lenvatinib y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las reacciones se solucionaron tras la administración del tratamiento complementario sin necesidad de interrumpir o reducir la dosis, dos medidas que sí que se produjeron en el 1,5 % y el 1,1 % de los pacientes, respectivamente; 1 paciente con hipocalcemia de grado 4 suspendió el tratamiento de manera definitiva.

CHC

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificó hipocalcemia en el 1,1 % de los pacientes, con reacciones de grado 3 en el 0,4 %. Se produjo la interrupción de la dosis de lenvatinib debido la hipocalcemia en un sujeto (0,2 %) y no se dieron reducciones de dosis ni suspensiones.

CE

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificó hipocalcemia en el 3,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 1,0 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 148,0 días. No se notificaron reducciones en la dosis de lenvatinib.

*Perforación gastrointestinal y formación de fístulas (ver sección*  *4.4)*

*CDT*

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificaron acontecimientos de perforación gastrointestinal o fístulas en el 1,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib y en el 0,8 % de los pacientes del grupo de placebo.

*CHC*

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificaron acontecimientos de perforación gastrointestinal o fístula en el 1,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib.

*CE*

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificaron acontecimientos de formación de fístulas en el 2,5 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 2,5 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 117,0 días. La interrupción del tratamiento con lenvatinib ocurrió en el 1,0 % de los pacientes. Se notificaron acontecimientos de perforación gastrointestinal en el 3,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 3,0 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 42,0 días. El tratamiento con lenvatinib fue interrumpido y suspendido en el 0,5 % y el 3,0 % de los pacientes, respectivamente.

*Fístulas no gastrointestinales* *(ver sección*  *4.4)*
El uso de lenvatinib se ha asociado a casos de fístulas, incluidas reacciones con un desenlace mortal. Se notificaron casos de fístulas en partes del organismo que no eran el estómago o los intestinos en diversas indicaciones. Se notificaron casos en diferentes momentos durante el tratamiento, desde dos semanas hasta más de 1 año después de iniciar el tratamiento con lenvatinib, con una mediana de latencia de unos 3 meses.

*Prolongación del intervalo QT* *(ver sección*  *4.4)*

*CDT*

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificó prolongación del intervalo QT/QTc en el 8,8 % de los pacientes tratados con lenvatinib y en el 1,5 % de los pacientes del grupo de placebo. La incidencia de prolongación del intervalo QT mayor de 500 ms fue del 2 % en los pacientes tratados con lenvatinib en comparación con ningún caso en el grupo de placebo.

*CHC*

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificó una prolongación del intervalo QT/QTc en el 6,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib. La incidencia de prolongación del intervalo QTcF mayor de 500 ms fue del 2,4 %.

*CE*

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificó una prolongación del intervalo QT en el 3,9 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 0,5 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 115,5 días. El tratamiento con lenvatinib fue interrumpido y suspendido en el 0,2 % y el 0,5 % de los pacientes, respectivamente.

*Elevación de la hormona estimulante* *del tiroides en sangre* *(ver sección*  *4.4)*

*CDT*

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), el 88 % de todos los pacientes presentaron una concentración inicial de TSH inferior o igual a 0,5 mU/l. En los pacientes con una TSH normal al inicio del ensayo, se observó un aumento postbasal de la concentración de TSH por encima de 0,5 mU/l en el 57 % de los pacientes tratados con lenvatinib frente al 14 % de los pacientes tratados con placebo.

*CHC*

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), el 89,6 % de los pacientes presentaron una concentración inicial de TSH inferior al límite superior normal. Se observó elevación del TSH por encima del límite superior normalidad posbasal en el 69,6 % de los pacientes tratados con lenvatinib.

*CE*

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificó hipotiroidismo en el 68,2 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Las reacciones de grado ≥3 se dieron en el 1,2 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 62,0 días. El tratamiento con lenvatinib fue interrumpido y suspendido en el 2,2 % y el 0,7 % de los pacientes, respectivamente.

Se notificó un aumento de la TSH en sangre en el 12,8 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab. Ningún paciente presentó reacciones de grado ≥3. La interrupción de la dosis ocurrió en el 0,2 % de los pacientes.

*Diarrea (ver sección*  *4.4)*

*CDT*

En el ensayo pivotal de fase 3 SELECT (ver sección 5.1), se notificó diarrea en el 67,4 % de los pacientes en el grupo tratado con lenvatinib (el 9,2 % fue de grado ≥3) y en el 16,8 % de los pacientes del grupo de placebo (ningún caso fue de grado ≥3).

*CHC*

En el ensayo de fase 3 REFLECT (ver sección 5.1), se notificó diarrea en el 38,7 % de los pacientes tratados con lenvatinib (el 4,2 % fue de grado ≥3).

*CE*

En el estudio de fase 3 309 (ver sección 5.1), se notificó diarrea en el 54,2 % de los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab (el 7,6 % fueron reacciones de grado ≥3). La dosis del tratamiento con lenvatinib fue interrumpida, reducida o el tratamiento fue suspendido en el 10,6 %, el 11,1, % y el 1,2 % de los pacientes, respectivamente.

Población pediátrica

En los estudios pediátricos 207, 216, 230 y 231 (ver sección 5.1), el perfil de seguridad global de lenvatinib como monoterapia o en combinación con ifosfamida y etopósido o con everólimus coincidía con el observado en adultos tratados con lenvatinib.

En pacientes con osteosarcoma recidivante o resistente se notificó neumotórax con una frecuencia superior a la observada en adultos con CDT, CHC, CCR y CE. En el estudio 207, sufrieron neumotórax 6 pacientes (10,9 %) tratados con lenvatinib como monoterapia y 7 pacientes (16,7 %) tratados con lenvatinib en combinación con ifosfamida y etopósido. En total, 2 pacientes suspendieron el tratamiento del estudio debido al neumotórax. En el estudio 230, se notificó neumotórax en un total de 14 pacientes (11 pacientes [28,2 %] tratados con lenvatinib más isofosfamida y etopósido y 3 pacientes [7,7 %] tratados con ifosfamida y etopósido). . En el estudio 216, se notificó neumotórax en 3 pacientes (4,7 %) con sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma (RMS) y tumor de Wilms; los 3 pacientes presentaban metástasis pulmonar al inicio. En el estudio 231, se notificó neumotórax en 7 pacientes (5,5 %) con sarcoma de células fusiformes, sarcoma no diferenciado, RMS, tumor maligno de la vaina de nervio periférico, sarcoma sinovial, carcinoma de células fusiformes y tumor fibromixoide osificante maligno; los 7 pacientes presentaban metástasis pulmonar o enfermedad primaria en la pared torácica o en la cavidad pleural al inicio. En los estudios 216, 230 y 231, ningún paciente suspendió el tratamiento del estudio debido al neumotórax. El neumotórax parecía estar asociado principalmente con metástasis en pulmón y la enfermedad subyacente.

En la cohorte de búsqueda de dosis del tratamiento en monoterapia del estudio 207, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥40 %) fueron disminución del apetito, diarrea, hipotiroidismo, vómitos, dolor abdominal, pirexia, hipertensión y pérdida de peso. En la cohorte de expansión del tratamiento en monoterapia de pacientes con osteosarcoma recidivante o resistente, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥40 %) fueron disminución del apetito, cefalea, vómitos, hipotiroidismo y proteinuria.

En la cohorte de búsqueda de dosis del tratamiento combinado del estudio 207, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥50 %) fueron vómitos, anemia, náuseas, diarrea, hipotiroidismo, dolor abdominal, artralgia, epistaxis, neutropenia, estreñimiento, cefalea y dolor en las extremidades. En la cohorte de expansión del tratamiento combinado, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥50 %) fueron anemia, náuseas, disminución del recuento de leucocitos, diarrea, vómitos y disminución del recuento de plaquetas.

En la fase 1 (cohorte de búsqueda de dosis del tratamiento combinado) del estudio 216, las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥40 %) fueron hipertensión, hipotiroidismo, hipertrigliceridemia, dolor abdominal y diarrea. En la fase 2 (cohorte de expansión del tratamiento combinado), las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥35 %) fueron hipertrigliceridemia, proteinuria, diarrea, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de leucocitos, aumento del colesterol en sangre, fatiga y disminución del recuento de plaquetas.

En el estudio OLIE (estudio 230), las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥35 %) fueron hipotiroidismo, anemia, náuseas, disminución del recuento de plaquetas, proteinuria, vómitos, dolor de espalda, neutropenia febril, hipertensión, estreñimiento, diarrea, disminución del recuento de neutrófilos y pirexia.

En el estudio 231, las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia (≥15 %) fueron hipotiroidismo, hipertensión, proteinuria, disminución del apetito, diarrea y disminución del recuento de plaquetas.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

*CDT*

Los pacientes ≥75 años de edad presentaron una mayor probabilidad de experimentar hipertensión arterial de grado 3 o 4, proteinuria, apetito disminuido y deshidratación.

*CHC*

Los pacientes ≥75 años de edad presentaron una mayor probabilidad de experimentar hipertensión, proteinuria, apetito disminuido, astenia, deshidratación, mareos, malestar, edema periférico, prurito y encefalopatía hepática. La encefalopatía hepática presentaba una incidencia de más del doble en pacientes ≥75 años de edad (17,2 %) que en los <75 años de edad (7,1 %). La encefalopatía hepática tendía a asociarse con características adversas de la enfermedad inicial o con el uso de medicamentos concomitantes. También se produjeron acontecimientos tromboembólicos arteriales con una incidencia mayor en este grupo de edad.

*CE*

Los pacientes ≥75 años de edad presentaron una mayor probabilidad de experimentar infección de las vías urinarias e hipertensión arterial de grado ≥3 (aumento ≥10 % en comparación con los pacientes <65 años de edad).

*Sexo*

*CDT*

Las mujeres mostraron una mayor incidencia de hipertensión arterial (incluida la hipertensión arterial de grado 3 o 4), proteinuria y SEPP; mientras que los hombres presentaron una mayor incidencia de disminución de la fracción de eyección, perforación gastrointestinal y formación de fístulas.

*CHC*

Las mujeres mostraron una mayor incidencia de hipertensión, fatiga, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y alopecia. Los hombres mostraron una mayor incidencia (26,5 %) de disfonía que las mujeres (12,3 %), disminución del peso y disminución del recuento de plaquetas. Se observaron acontecimientos de insuficiencia hepática solo en pacientes masculinos.

*Raza*

CDT

Los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia (diferencia de ≥ 10 %) de edema periférico, hipertensión arterial, fatiga, SEPP, proteinuria, estomatitis, trombocitopenia y mialgia; mientras que los pacientes de raza blanca presentaron una mayor incidencia de diarrea, disminución del peso, náuseas, vómitos, estreñimiento, astenia, dolor abdominal, dolor en las extremidades y sequedad de boca. A una mayor proporción de pacientes asiáticos se les redujo la dosis en comparación con los pacientes de raza blanca. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de la dosis y la dosis media diaria administrada fueron inferiores en pacientes asiáticos en comparación con pacientes de raza blanca.

CHC

Los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia, comparado con los pacientes de raza blanca, de proteinuria, recuento de neutrófilos disminuido, recuento de plaquetas disminuido, recuento de leucocitos disminuido y SEPP, mientras que los pacientes de raza blanca mostraron una mayor incidencia de fatiga, encefalopatía hepática, lesión renal aguda, ansiedad, astenia, náuseas, trombocitopenia y vómitos.

CE

Los pacientes asiáticos presentaron una mayor incidencia (diferencia de ≥10 %) comparado con los pacientes de raza blanca de anemia, malestar, recuento de neutrófilos disminuido, estomatitis, recuento de plaquetas disminuido, proteinuria y SEPP, mientras que los pacientes de raza blanca mostraron una mayor incidencia de inflamación de las mucosas, dolor abdominal, diarrea, infección de las vías urinarias, pérdida de peso, hipomagnesemia, mareo, astenia y fatiga.

*Hipertensión arterial inicial*

CDT

Los pacientes con hipertensión arterial inicial presentaron una mayor incidencia de hipertensión arterial, proteinuria, diarrea y deshidratación de grado 3 o 4, así como casos más graves de deshidratación, hipotensión arterial, embolia pulmonar, derrame pleural maligno, fibrilación atrial y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, vómitos).

*Insuficiencia hepática*

CDT

Los pacientes con insuficiencia hepática inicial presentaron una mayor incidencia de hipertensión arterial y SEPP, así como una mayor incidencia de hipertensión arterial de grado 3 o 4, astenia, fatiga e hipocalcemia frente a los pacientes con una función hepática normal.

CHC

Los pacientes con una puntuación Child-Pugh (CP) inicial de 6 (aproximadamente el 20 % de los pacientes en el estudio REFLECT) mostraron una mayor incidencia de apetito disminuido, fatiga, proteinuria, encefalopatía hepática e insuficiencia hepática comparado con los pacientes con una puntuación CP inicial de 5. También se produjeron acontecimientos de hepatotoxicidad y de hemorragia a una incidencia mayor en los pacientes con puntuación CP de 6 frente a los pacientes con una puntuación CP de 5.

*Insuficiencia renal*

CDT

Los pacientes con insuficiencia renal inicial presentaron una mayor incidencia de hipertensión arterial de grado 3 o 4, proteinuria, fatiga, estomatitis, edema periférico, trombocitopenia, deshidratación, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, hipotiroidismo, hiponatremia, aumento de la hormona estimulante del tiroides en sangre y neumonía frente a los pacientes con una función renal normal. Estos pacientes también presentaron una mayor incidencia de reacciones renales y una tendencia hacia una mayor incidencia de reacciones hepáticas.

CHC

Los pacientes con insuficiencia renal inicial mostraron una incidencia mayor de fatiga, hipotiroidismo, deshidratación, diarrea, apetito disminuido, proteinuria y encefalopatía hepática. Estos pacientes también presentaron una mayor incidencia de reacciones renales y de acontecimientos tromboembólicos arteriales.

*Pacientes con un peso corporal <60*  *kg*

CDT

Los pacientes con un peso corporal bajo (<60 kg) presentaron una mayor incidencia de SEPP, proteinuria, hipocalcemia e hiponatremia de grado 3 o 4 y una tendencia a una incidencia mayor de disminución del apetito de grado 3 o 4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)