El medicamento KIMMTRAK 100 MICROGRAMOS/0,5 ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos TEBENTAFUSP tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con KIMMTRAK fueron síndrome de liberación de citocinas (88 %), erupción (85 %), pirexia (79 %), prurito (72 %), fatiga (66 %), náuseas (56 %), escalofríos (55 %), dolor abdominal (49 %), edema (49 %), hipo/hiperpigmentación (48 %), hipotensión (43 %), piel seca (35 %), cefalea (32 %) y vómitos (34 %).

Las reacciones adversas conllevaron la suspensión permanente del tratamiento con KIMMTRAK en el 4 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que dio lugar a la suspensión del tratamiento con KIMMTRAK fue el síndrome de liberación de citocinas.

Las reacciones adversas que conllevaron la interrupción de al menos una dosis se produjeron en el 26 % de los pacientes tratados con KIMMTRAK (con dosis semanales) y el resultado fue de una mediana de una dosis omitida. Las reacciones adversas que requirieron interrupción de la pauta posológica en ≥ 2 % de los pacientes fueron fatiga (3 %; grado 1-3), pirexia (2,7 %; grado 1-3), alanina aminotransferasa elevada (2,4 %; grado 1-4), aspartato aminotransferasa elevada (2,4 %; grado 1-3), dolor abdominal (2,1 %; grado 1-3) y lipasa elevada (2,1 %; grado 1-3).

Las reacciones adversas que conllevaron la modificación de al menos una dosis se produjeron en el 4,2 % de los pacientes del grupo de tratamiento con KIMMTRAK. Las reacciones adversas que requirieron la modificación de la dosis en ≥ 1 % de los pacientes fueron síndrome de liberación de citocinas (1,9 %; grado 1-3) e hipotensión (1,1 %; grado 2-4).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 se resumen las reacciones adversas que se produjeron en 378 pacientes con melanoma uveal metastásico participantes en dos estudios clínicos (IMCgp100-102 e IMCgp100-202) que recibieron la pauta posológica recomendada de KIMMTRAK de 20 microgramos el día 1, 30 microgramos el día 8, 68 microgramos el día 15 y 68 microgramos semanales a partir de entonces.

La frecuencia de las reacciones adversas al medicamento se enumera según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA en el nivel de término preferente. Las frecuencias de aparición de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) y muy raras (< 1/10 000). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

**Tabla 3: Reacciones adversa** **s en pacientes tratados con KIMMTRAK en monoterapia**

   **Reacciones adversas** 
    
 **Infecciones e infestaciones**   
 Frecuentes  Nasofaringitis 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Muy frecuentes  Síndrome de liberación de citocinas1 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Disminución del apetito, hipomagnesemia,

          hiponatremia, hipocalcemia, hipopotasemia 
 Poco frecuentes  Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Muy frecuentes  Insomnio 
 Frecuentes  Ansiedad 
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 Muy frecuentes  Cefalea2, mareo, parestesia 
 Frecuentes  Trastorno del gusto 
 **Trastornos cardiacos**   
 Muy frecuentes  Taquicardia2 
 Frecuentes  Arritmia2, fibrilación auricular2 
 Poco frecuentes  Angina de pecho2, insuficiencia cardiaca2 
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes  Hipotensión2, rubor, hipertensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Tos, disnea 
 Frecuentes  Dolor orofaríngeo, hipoxia2 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Náuseas2, vómitos2, diarrea, dolor abdominal,estreñimiento, dispepsia 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Erupción, prurito, piel seca,

          hipo/hiperpigmentación4, eritema 
 Frecuentes  Alopecia, sudores nocturnos 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor en una extremidad 
 Frecuentes  Espasmo muscular 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Pirexia2, fatiga3, escalofríos2, edema5, síndrome seudogripal 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Aspartato aminotransferasa elevada, alanina

          aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, lipasa elevada, anemia, recuento de linfocitos disminuido, fosfato en sangre disminuido, creatinina en sangre elevada 
 Frecuentes  Amilasa elevada, gamma-glutamiltransferasa

          elevada, recuento de leucocitos elevado,

          fosfatasa alcalina en sangre elevada, glucosa en sangre elevada 
 Poco frecuentes  Prolongación del intervalo QT en el

          electrocardiograma 

1 El SLC se determinó utilizando los criterios de clasificación del SLC de la ASTCT (Lee et al., 2019).

Se incluye el SLC determinado en lugar del SLC notificado por el investigador.

2 Es posible que algunos acontecimientos estén asociados al SLC o sean acontecimientos notificados

de manera aislada.

3 Incluye fatiga y astenia.

4 Incluye acromotriquia adquirida, efélides, cambio de color de las pestañas, hipopigmentación de las pestañas, cambios de color del pelo, léntigo, trastorno de la pigmentación, despigmentación retiniana, despigmentación de la piel, cambio de color de la piel, hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, léntigo solar y vitíligo.

5 Incluye edema ocular, hinchazón ocular, edema palpebral, hinchazón periorbitaria, edema periorbitario, hinchazón del párpado, edema faríngeo, edema labial, edema facial, edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico, hinchazón periférico, hinchazón e hinchazón facial.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Síndrome de liberación de citocinas (SLC)*

En el estudio clínico IMCpg100-202, se produjo síndrome de liberación de citocinas (determinado según la clasificación de la ASTCT de 2019) en el 89 % de los pacientes tratados con KIMMTRAK. La incidencia global del SLC incluyó un 12 % de acontecimientos de grado 1, un 76 % de grado 2 y un 0,8 % de grado 3. Los síntomas observados con mayor frecuencia en el SLC fueron escalofríos, náuseas, vómitos, fatiga, hipotensión y cefalea. Los acontecimientos de grado 3 que pueden observarse asociados con el SLC son taquicardia, hipoxia, angina de pecho, aleteo auricular y disfunción del ventrículo izquierdo.

La mayoría de los episodios de SLC (84 %) se iniciaron el día de la perfusión. La mediana de tiempo de remisión del SLC fue de 2 días. En raras ocasiones (1,2 %), el SLC requirió suspender el tratamiento. Todos los síntomas del SLC fueron reversibles y se trataron en su mayoría con administración de líquidos por vía intravenosa, antipiréticos o una dosis única de corticoesteroide. Dos pacientes (0,8 %) recibieron tocilizumab.

Para consultar el manejo clínico del SLC, ver sección 4.2, tabla 1.

*Reacciones cutáneas agudas*

En el Estudio IMCgp100-202, se produjeron reacciones cutáneas agudas en el 91 % de los pacientes tratados con KIMMTRAK, como erupción de cualquier grado (83 %), prurito (69 %), eritema (25 %) y edema cutáneo (27 %). La mayoría de las reacciones cutáneas fueron de grado 1 (28 %) o 2 (44 %), y algunos pacientes tratados con KIMMTRAK padecieron acontecimientos de grado 3 (21 %). Entre los pacientes en los que se observó erupción, estos padecieron con frecuencia erupción (55 %), erupción maculopapular (31 %) y exfoliación cutánea (21 %). Las reacciones adversas de grado 3 de erupción se notificaron en el 5 % de los pacientes, e incluyeron erupción (2,4 %) y erupción maculopapular (1,6 %).Las reacciones cutáneas agudas se produjeron normalmente después de cada una de las tres primeras perfusiones de KIMMTRAK, con una disminución de la frecuencia de las reacciones de grado ≥ 3 (dosis 1: 17 %; dosis 2: 10 %; dosis 3: 8 %; dosis 4: 3 %). La mediana de tiempo de inicio de las reacciones cutáneas agudas fue de 1 día en los pacientes tratados con KIMMTRAK y la mediana de tiempo de mejora a grado ≤ 1 fue de 6 días.

Para consultar el manejo clínico de las reacciones cutáneas agudas, ver sección 4.2, tabla 2.

*Enzimas hepáticas elevadas*

En el Estudio IMCgp100-202, en el que el 95 % de los pacientes tenían metástasis hepática preexistente, se observó un aumento de ALT/AST hasta un grado ≥ 1 en el 65 % de los pacientes tratados con KIMMTRAK. Se notificaron elevaciones en la bilirrubina en el 27 % de los pacientes, principalmente asociadas con el aumento de tamaño de la metástasis hepática. La mayoría de las elevaciones de ALT/AST de grado 3 o 4 se produjeron generalmente en las tres primeras perfusiones de KIMMTRAK. La mayoría de los pacientes que tuvieron elevaciones de ALT/AST de grado 3 o 4 mejoraron a un grado ≤ 1 en 7 días.

*Inmunogenicidad*

Se detectaron anticuerpos antifármaco (AAF) contra tebentafusp surgidos durante el tratamiento en el 33 % y el 29 % de los pacientes que recibieron tebentafusp en todas las dosis en los estudios IMCgp100-102 y IMC100-202, respectivamente. La mediana de tiempo de inicio de la formación de AAF fue de 6 a 9 semanas después de iniciar el tratamiento con tebentafusp.

No se demostró ningún efecto de los AAF sobre la seguridad o la eficacia del tebentafusp, aunque el pequeño número de pacientes que presentaron títulos altos de AAF impide extraer conclusiones sólidas sobre su efecto clínico.

*Notificación de sospechas de re* *acciones adversas*

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.