El medicamento VITRAKVI 20 MG/ML SOLUCION ORAL, 2 frascos de 50 ml con los principios activos LAROTRECTINIB SULFATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas de VITRAKVI más frecuentes (≥20%) en orden de frecuencia decreciente fueron aumento de la ALT (35%), aumento de la AST (32%), vómitos (29%), anemia (28%), estreñimiento (27%), diarrea (26%), náuseas (23%), fatiga (22%) y mareo (20%).

La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 2 o 3. El grado 4 fue el grado más alto notificado para las reacciones adversas de reducción del recuento de neutrófilos (2%), aumento de la ALT (1%), aumento de la AST, reducción del recuento de leucocitos, reducción del recuento de plaquetas, debilidad muscular y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (cada uno < 1%). El grado más alto notificado fue el grado 3 para las reacciones adversas de anemia (6%), aumento de peso (4%), diarrea (3%), alteración de la marcha y vómitos (cada uno 1%) y fatiga, mareo, parestesia,, náuseas, mialgia y estreñimiento (cada uno <1%).

La suspensión permanente de VITRAKVI debido a reacciones adversas surgidas durante el tratamiento ocurrió en el 2% de los pacientes (2?casos cada uno de reducción del recuento de neutrófilos, aumento de la ALT y aumento de la AST y 1 caso cada uno de alteración de la marcha y debilidad muscular). La mayoría de las reacciones adversas que llevaron a una reducción de la dosis tuvieron lugar en los primeros tres meses de tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de VITRAKVI fue evaluada en 361 pacientes con cáncer positivo para fusión TRK en uno de tres ensayos clínicos en curso, los estudios 1, 2 (“NAVIGATE”) y 3 (“SCOUT”) y durante la poscomercialización. Las características de la población de seguridad consistían en pacientes con una mediana de edad de 39,0 años (intervalo: 0; 90) con un 37% de pacientes pediátricos. La mediana del tiempo en tratamiento para la población global de seguridad (n=361) fue de 13,1 meses (intervalo: 0,1; 76,4).

En la Tabla 3 y en la Tabla 4 se indican las reacciones adversas medicamentosas notificadas en los pacientes (n=361) tratados con VITRAKVI.

Las reacciones adversas medicamentosas se categorizan según clasificación por órganos y sistemas.

Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

**Tabla 3: Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los pacientes con cáncer positivos para fusión TRK tratados con VITRAKVI en la dosis recomendada (población global de seguridad,** **n=361) y durante la poscomercialización**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Frecuencia**  **Todos los grados**  **Grados** **** **3 y 4** 
        
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes  Anemia

          Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia)

          Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)   
 **Frecuentes**  Reducción del recuento de plaquetas (trombocitopenia)  Anemia

          Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) a

          Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia) a, b 
 **Poco frecuentes**    Reducción del recuento de plaquetas (trombocitopenia) a, b 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes  Mareo   
 **Frecuentes**  Alteración de la marcha

          Parestesia  Alteración de la marcha 
 **Poco frecuentes**    Mareo 

          Parestesia 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Náuseas

          Estreñimiento

          Vómitos

          Diarrea   
 **Frecuentes**  Disgeusiac  Diarrea 
 **Poco frecuentes**    Vómitos

          Náuseas

          Estreñimiento 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuencia no conocida  Lesión hepáticad   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes  Mialgia   
 **Frecuentes**  Debilidad muscular   
 **Poco frecuentes**    Mialgia

          Debilidad musculara ,b 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes  Fatiga   
 **Poco frecuentes**    Fatiga 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes  Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)

          Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST)

          Aumento de peso (aumento de peso anómalo)   
 **Frecuentes**  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre  Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)a

          Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST)a

          Aumento de peso (aumento de peso anómalo) 
 ****  **Poco frecuentes**    Aumento de la fosfatasa alcalina en sangrea, b 

a              Se notificaron reacciones de grado 4.

b              La frecuencia de cada grado fue <1%. 

c              La reacción adversa medicamentosa disgeusia incluye los términos preferentes “disgeusia” y “trastorno del gusto”.

d               Incluye casos con ALT/AST ≥3 x LSN y bilirrubina ≥2 x LSN.

**Tabla 4: Reacciones a** **dversas medicamentosas notificadas en los pacientes pediátricos con cáncer positivos para fusión TRK tratados con VITRAKVI en la dosis recomendada (** **n=135** **); todos los grados**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Frecuencia**  **Lactantes y niños pequeños**

          **(n=43)** **a**  **Niños**
          **(n=67)** **b**  **Adolescentes**
          **(n=25)** **c**  **Pacientes pediátricos**

          **(n=135)** 
            
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes  Anemia

          Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia)

          Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)

          Reducción del recuento de plaquetas (trombocitopenia)  Anemia

          Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia)

          Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)  Anemia

          Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia)

          Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)  Anemia

          Reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia)

          Reducción del recuento de leucocitos (leucopenia)

          Reducción del recuento de plaquetas (trombocitopenia) 
 Frecuentes    Reducción del recuento de plaquetas (trombocitopenia)  Reducción del recuento de plaquetas (trombocitopenia)   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes      Mareo   
 Frecuentes  Mareo  Mareo

          Parestesia

          Alteración de la marcha  Parestesia

          Alteración de la marcha  Mareo

          Parestesia

          Alteración de la marcha 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Náuseas

          Estreñimiento

          Vómitos

          Diarrea  Náuseas

          Estreñimiento

          Vómitos

          Diarrea  Náuseas

          Estreñimiento

          Vómitos

          Diarrea  Náuseas

          Estreñimiento

          Vómitos

          Diarrea 
 Frecuentes    Disgeusia    Disgeusia 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes    Mialgia  Mialgia  Mialgia 
 Frecuentes    Debilidad muscular  Debilidad muscular  Debilidad muscular 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes  Fatiga  Fatiga  Fatiga  Fatiga 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes  Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)

          Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST)

          Aumento de peso (aumento de peso anómalo)

          Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre  Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)

          Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST)

          Aumento de peso (aumento de peso anómalo)

          Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre  Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)

          Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST)

          Aumento de peso (aumento de peso anómalo)

          Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre  Aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)

          Aumento de la aspartato aminotransferasa (AST)

          Aumento de peso (aumento de peso anómalo)

          Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 

a Lactantes y niños pequeños (de 28 días a 23 meses): Se notificaron 5 reacciones de grado 4 de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) y 2 de aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. Las reacciones de grado 3 incluyeron 11 casos de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia), 4 casos de aumento de la ALT, 3 casos de cada de anemia y aumento de peso (aumento de peso anómalo), 2?casos de cada de aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, diarrea y vómitos y 1?caso de aumento de la AST. 

b Niños (de 2 a 11 años): Se notificó 1 reacción de grado 4 de reducción del recuento de leucocitos. 8 casos notificados de grado 3 de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia), 2 casos de cada de anemia, diarrea y vómitos y 1 caso de cada de aumento de la ALT, aumento de la AST, alteración de la marcha,  aumento de peso (aumento de peso anómalo), parestesia y mialgia.

c Adolescentes (de 12 a <18 años): No se notificaron reacciones de grado 4. Se notificaron reacciones de grado 3 en 1 caso de cada de aumento de la ALT, aumento de la AST, fatiga, alteración de la marcha y debilidad muscular. 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones neurológicas*

En la base de datos de seguridad global (n=361), las reacciones adversas neurológicas de máximo grado observadas fueron de grado 3 o 4, aparecieron en 10 (3%) pacientes y consistieron en alteración de la marcha (4 pacientes, 1%), mareo (3 pacientes, <1%) y parestesia (3?pacientes, <1%). La incidencia global fue del 20% para el mareo, del 6% para la parestesia y del 5% para la alteración de la marcha. Las reacciones neurológicas que conllevaron una modificación de la dosis o interrupciones del tratamiento consistieron en mareo (1%), alteración de la marcha (<1%) y parestesia (<1%). Un paciente suspendió permanentemente el tratamiento debido a la alteración de la marcha de grado 3. En todos los casos excepto en uno, los pacientes con datos de actividad antitumoral que precisaron una reducción de la dosis pudieron continuar la administración en una dosis y/o pauta reducidas (ver sección 4.4).

*Hepatotoxicidad*

Se han observado anomalías en las pruebas de función hepática, incluyendo ALT, AST, FA y bilirrubina, en pacientes tratados con VITRAKVI. 

En la base de datos de seguridad global (n=361), la elevación de transaminasas de máximo grado observada fue un aumento de la ALT de grado 4 en 7 pacientes (2%) y un aumento de la AST en 4 pacientes (1%) y aumentos de la ALT y de la AST de grado 3 en 25 (7%) y 22 (6%) pacientes, respectivamente. La mayoría de las elevaciones de grado 3 fueron transitorias, aparecieron en los primeros tres meses de tratamiento y se resolvieron a grado 1 en los meses 3‑4. Se observaron aumentos de la ALT y de la AST de grado 2 en 35 (10%) y 32 (9%) pacientes, respectivamente, y aumentos de la ALT y de la AST de grado 1 en 173 (48%) y 177 (49%) pacientes, respectivamente.

Los aumentos de la ALT y la AST que llevaron a modificaciones de la dosis o a interrupciones del tratamiento se produjeron en 24 (7%) y 21 (6%) pacientes, respectivamente (ver sección 4.4). Dos pacientes suspendieron permanentemente el tratamiento, uno de ellos debido a aumentos de la ALT y de la AST de grado 3.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad con aumentos de la ALT y/o la AST de gravedad de grado 2, 3 o 4 y aumentos de la bilirrubina ≥2 x LSN en pacientes adultos. En algunos casos, se interrumpió la administración de VITRAKVI y se reanudó con una dosis más baja, mientras que, en otros, el tratamiento se suspendió permanentemente (ver sección 4.4). 

Información adicional sobre poblaciones especiales

*Población pediátrica*

De los 361 pacientes tratados con VITRAKVI, 135 (37%) pacientes tenían una edad comprendida desde el nacimiento hasta < 18 años de edad (n=13 desde el nacimiento hasta < 3 meses, n=4 ≥ 3 meses hasta < 6 meses, n=17 ≥ 6 meses hasta < 12 meses, n=9 ≥ 12 meses hasta < 2 años, n=31 ≥ 2 años hasta < 6 años, n=36 ≥ 6 años hasta < 12 años, n=25 ≥ 12 años hasta < 18 años). La mayoría de las reacciones adversas presentaron una gravedad de grado 1 o 2  y se resolvieron sin modificar la dosis ni interrumpir el tratamiento con VITRAKVI.

En general, las reacciones adversas de grado 3 o 4 fueron observadas más frecuentemente en pacientes < 6 años de edad. Éstas fueron notificadas en el 69% de pacientes desde el nacimiento hasta?< 3 meses y en el 44% de los pacientes ≥ 3 meses hasta < 6 años. Se ha notificado reducción del recuento de neutrófilos que ha provocado la interrupción del fármaco del ensayo, la modificación de la dosis y la interrupción de la dosis.

*Pacientes de edad avanzada*

De los 361 pacientes de la población de seguridad global que recibieron VITRAKVI, 69 (19%) tenían una edad igual o superior a 65 años y 22 (6%) una edad igual o superior a 75 años. El perfil de seguridad en los pacientes de mayor edad (≥65 años) concuerda con el observado en los pacientes de menor edad. Las reacciones adversas de mareo (30% frente a 28% en todos los adultos), anemia (35% frente a 27% en todos los adultos), diarrea (25% frente a 22% en todos los adultos), debilidad muscular (13% frente a 10% en todos los adultos), reducción del recuento de plaquetas (12% frente a 6% en todos los adultos), alteración de la marcha (9% frente a 5% en todos los adultos) y disgeusia (9% frente a 6% en todos los adultos) fueron más frecuentes en los pacientes de edad igual o superior a 65 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).