El medicamento EXVIERA 250 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos DASABUVIR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En los pacientes que recibieron dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (en más del 20 % de los casos) fueron fatiga y náuseas. La proporción de pacientes que suspendieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,2 % (5/2.044) y el 4,8 % (99/2.044) de los pacientes redujeron la dosis  de ribavina debido a las reacciones adversas con ribavirina.

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad se basa en los datos agrupados de los ensayos clínicos de fases 2 y 3, procedentes de pacientes que recibieron dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina. La mayoría de las reacciones adversas que se listan en la Tabla 3 se clasificaron como de grado 1 de gravedad en los regímenes de dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

A continuación se incluyen las reacciones adversas notificadas según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); y muy raras ( <1/10.000).

**Tabla 3. Reacciones adversas identificadas con dasabuvi** **r en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina.**

 **Frecuencia**  **dasabuvir y**

          **ombitasvir/paritaprevir/ritonavir**

          **+ ribavirina\***

          **N = 2.044**  **dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir**

          **N = 588** 
      
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 Frecuentes  Anemia   
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 Frecuencia no

          conocida  Reacción anafiláctica  Reacción anafiláctica 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 Poco frecuentes  Deshidratación   
 *Trastornos psiquiátricos* 
 Muy frecuentes  Insomnio   
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Muy frecuentes  Náuseas, Diarrea   
 Frecuentes  Vómitos   
 *Trastornos hepatobiliares* 
 Frecuencia no

          conocida  Descompensación hepática y fallo hepático  Descompensación hepática y fallo

          hepático 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Muy frecuentes  Prurito   
 Frecuentes    Prurito 
 Raras  Angioedema  Angioedema 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 Muy frecuentes  Astenia

           

          Fatiga   

\*El conjunto de datos incluye todos los sujetos infectados con el genotipo 1 que participaron en ensayos de fase  2 y 3, incluidos los sujetos con cirrosis. Nota: consultar la Tabla 4 para ver las alteraciones de laboratorio.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Comparado con sujetos sin cirrosis, en sujetos con cirrosis compensada había una tasa mayor de hiperbilirrubinemia indirecta cuando la ribavirina formaba parte del tratamiento.

*Anomalías analíticas*

Las variaciones de los parámetros analíticos seleccionados se reflejan en la Tabla 4. Los datos se han tabulado en paralelo para simplificar la presentación; se deben evitar las comparaciones directas entre  ensayos que responden a diseños diferentes.

**Tabla 4. Anomalías analíticas surgidas con el tratamiento seleccionado**
          **Parámetros de**

          **laboratorio**  **SAPPHIRE I y II**  **PEARL II, III y IV**  **TURQUOISE II**

          **(sujetos con cirrosis)** 
        
 **dasabuvir y**

          **ombitasvir/paritaprevir/**

          **ritonavir + ribavirina**
          **12 semanas**

          **N = 770**

          **n (%)**  **dasabuvir y**

          **ombitasvir/paritaprevir/**

          **ritonavir**
          **12 semanas**

          **N = 509**

          **n (%)**  **dasabuvir y**

          **ombitasvir/paritaprevir/**

          **ritonavir + ribavirina**
          **12 o 24 semanas**

          **N = 380**

          **n (%)** 
 **ALT**       
 >5-20 × LSN\* (grado 3)  6/765 (0,8 %)  1/509 (0,2 %)  4/380 (1,1 %) 
 >20 × LSN (grado 4)  3/765 (0,4 %)  0  2/380 (0,5 %) 
 **Hemoglobina**       
 <100-80 g/l (grado 2)  41/765 (5,4 %)  0  30/380 (7,9 %) 
 <80-65 g/l (grado 3)  1/765 (0,1 %)  0  3/380 (0,8 %) 
 <65 g/l (grado 4)  0  0  1/380 (0,3 %) 
 **Bilirrubina total**       
 >3-10 × LSN (grado 3)  19/765 (2,5 %)  2/509 (0,4 %)  37/380 (9,7 %) 
 >10 × LSN (grado 4)  1/765 (0,1 %)  0  0 
 \*LSN = límite superior de la normalidad. 

*Niveles séricos elevados de ALT*

En un análisis combinado de los ensayos clínicos con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con  o sin ribavirina, el 1 % de los sujetos tuvo niveles de ALT en suero superiores a 5 veces el límite superior normal (LSN) después de comenzar el tratamiento. Dado que la incidencia de este aumento fue del 26 % entre las mujeres que toman un medicamento con etinilestradiol de forma concomitante, estos medicamentos están contraindicados con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Con otros  tipos de estrógenos comúnmente utilizados para la hormonal sustitutiva (p.ej. estradiol y estrógenos conjugados), no se observó ningún aumento en la incidencia de elevaciones de la ALT. Estos aumentos fueron asintomáticos, generalmente se produjeron durante las 4 primeras semanas de tratamiento (tiempo medio de 20 días, intervalo de 8-57 días) y la mayoría se resolvieron sin suspender el tratamiento. Dos pacientes interrumpieron dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir como consecuencia de elevaciones de la ALT, incluido uno con etinilestradiol. Tres interrumpieron dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante entre uno y siete días, incluido uno con etinilestradiol. La mayoría de estos aumentos de ALT fueron transitorios y se consideró que estaban relacionados con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Los niveles elevados de ALT no se asociaron generalmente con elevaciones de la bilirrubina. La cirrosis no fue un factor predictor de riesgo para tener los niveles de ALT elevados (ver sección 4.4).

*Niveles séricos elevados de bilirrubina*

Se observaron aumentos transitorios de la bilirrubina sérica (sobre todo la indirecta) en sujetos que recibieron dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, relacionados con la inhibición de los transportadores de bilirrubina OATP1B1/1B3 por paritaprevir y con la hemólisis inducida por ribavirina. Los niveles elevados de bilirrubina se detectaron después de iniciado el tratamiento, alcanzaron valores máximos en la semana 1 del estudio y en general se resolvieron sin suspender el tratamiento. Los niveles elevados de bilirrubina no se asociaron con niveles elevados de aminotransferasas. La frecuencia de aumento de la bilirrubina indirecta fue menor en los sujetos que no recibieron ribavirina.

*Receptores de un trasplante de hígado*

El perfil de seguridad general en receptores de trasplante infectados por VHC que recibieron dasabuvir  y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina (además de medicamentos inmunosupresores) fue similar al de los sujetos tratados con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina en ensayos clínicos de fase 3, aunque algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia.

10 sujetos (29,4 %) tuvieron al menos un valor de hemoglobina después del valor basal de menos de 10 g / dL. 10 de los 34 sujetos (29,4 %) modificaron la dosis de ribavirina debido a la disminución de la hemoglobina y un 2,9 % de los sujetos (1/34) interrumpió el uso de la ribavirina. La modificación de la dosis de ribavirina no tuvo un impacto en las tasas de RVS. 5 de los sujetos requirieron eritropoyetina, los cuales recibieron de 1.000 a 1.200 mg diarios de dosis inicial de ribavirina. Ningún sujeto recibió una transfusión sanguínea.

*Pacientes co-infectados con VIH/VHC*

El perfil de seguridad general en sujetos coinfectados con VHC/VIH-1 fue similar al observado en pacientes mono infectados con VHC. Se produjeron elevaciones transitorias de la bilirrubina total > 3 x LSN (en su mayoría indirectas) en 17 (27,0 %) sujetos; 15 de estos sujetos estaban recibiendo atazanavir. Ninguno de los sujetos con hiperbilirrubinemia presentó elevaciones concomitantes de las aminotransferasas.

*Sujetos infectados con GT1 con o sin cirrosis con insuficiencia renal grave o enfermedad renal  terminal*

Dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin ribavirina, fueron evaluados en 68 sujetos con infección por genotipo 1 con o sin cirrosis, con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver Sección 5.1). El perfil global de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave fue similar a la observada en estudios previos de fase 3 en sujetos sin insuficiencia renal grave, exceptuando una gran proporción de sujetos que requirieron intervención por descensos en el nivel de hemoglobina sérica asociados al uso de ribavirina. El nivel basal de hemoglobina fue de 12,1 g/dl y el descenso medio en hemoglobina al terminar el tratamiento en sujetos que tomaban RBV fue de 1,2 g/dl. Treinta y nueve de los 50 sujetos que recibieron ribavirina requirieron su interrupción, y 11 de esos sujetos fueron tratados también con eritropoyetina. Cuatro sujetos experimentaron un nivel de hemoglobina < 8 g/dl. Dos de los sujetos recibieron una transfusión sanguínea. No se observaron acontecimientos adversos en forma de anemia en los 18 sujetos infectados con GT1b que no recibieron ribavirina.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, fue evaluado sin ribavirina en 18 pacientes infectados con GT1a y GT4; en los que no se observaron eventos adversos en forma de anemia.

Poblaciones pediátricas

No se ha establecido la seguridad de dasabuvir en niños y adolescentes < 18 años. No se dispone de  datos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en [el Apéndice V.](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en%20%281%29.docx)