El medicamento KISUNLA 350 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos DONANEMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En un estudio pivotal controlado con placebo incluyendo pacientes con deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Alzheimer leve (ver sección 5.1), un total de 853 pacientes adultos recibieron al menos una dosis de donanemab. De estos, 710 pacientes pertenecían a la población indicada (heterocigotos y no portadores de ApoE ε4).

En función del estado de portador de ApoE ε4 de los pacientes tratados con donanemab, el 29,9 % (255/853) eran no portadores, el 53,0 % (452/853) eran heterocigotos y el 16,8 % (143/853) eran homocigotos. Salvo en los acontecimientos de ARIA, el perfil de seguridad fue similar en todos los genotipos.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron ARIA‑E (20,6 %), ARIA‑H (27,6 %) y cefalea (14,6 %). Las reacciones adversas graves más importantes fueron: ARIA‑E grave (1,3 %), ARIA‑H grave (0,3 %) e hipersensibilidad grave, incluidas las reacciones relacionadas con la perfusión (0,4 %). La reacción anafiláctica fue poco frecuente (0,4 %) (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de los estudios clínicos con donanemab (tabla 3) se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. En cada categoría de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia; en primer lugar, se muestran las reacciones más frecuentes. Las categorías de frecuencia para cada reacción adversa se establecen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000).
**Tabla** **** **3. Reacciones adversas**

 **Clasificación por**

          **órganos y sistemas de**

          **MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuent** **es**  **Poco frecuentes** 
        
 Trastornos del sistema

          nervioso  ARIA‑Ea, b

          ARIA‑Ha, b

          Microhemorragia

          Siderosis superficial

          Cefalea  Hemorragia

          intracranealc  **** 
 Trastornos

          gastrointestinales    Náuseas

          Vómitos   
 Lesiones traumáticas,

          intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos    Reacción

          relacionada con la

          perfusiónd

          Hipersensibilidad  Reacción anafiláctica 

a Según evaluación mediante RM.

b Los síntomas pueden incluir cefalea, confusión, náuseas, vómitos, inestabilidad, mareo, temblor, alteraciones visuales, alteraciones del habla, deterioro de la función cognitiva, alteraciones de la consciencia y convulsiones.

c Incluye hematoma subdural, hemorragia subaracnoidea, hemorragia cerebral, ictus hemorrágico y accidente cerebrovascular.

d Los signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad pueden incluir eritema, escalofríos, náuseas, vómitos, sudoración, cefalea, opresión en el pecho, disnea y alteraciones de la tensión arterial.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Anomalías de imagen relacionadas con el amiloide en la población indicada*

En el estudio pivotal controlado con placebo, en el que se administró donanemab con una pauta posológica de 700 mg cada 4 semanas durante las 3 primeras dosis, y a continuación, 1 400 mg cada 4 semanas, se observó ARIA (ARIA‑E o ARIA‑H) en el 33 % (234/710) de los pacientes heterocigotos y no portadores de ApoE ε4 tratados con donanemab, en comparación con el 13,5 % (98/728) de los pacientes heterocigotos y no portadores que recibieron placebo. Se notificaron acontecimientos de ARIA grave en el 1,4 % (10/710) de los pacientes tratados con donanemab. En el estudio pivotal, los casos mortales de ARIA debidos a donanemab fueron poco frecuentes (0,4 %, tres pacientes). Los síntomas clínicos asociados con ARIA‑E se resolvieron en aproximadamente el 80 % de los pacientes. Los síntomas de ARIA-E pueden incluir cefalea, confusión, náuseas, vómitos, inestabilidad, mareo, temblor, alteraciones visuales, alteraciones del habla, empeoramiento de la función cognitiva, alteraciones de la consciencia y convulsiones.

Se observó ARIA-E en el 20,6 % (146/710) de los pacientes heterocigotos y no portadores de ApoE ε4 tratados con donanemab en comparación con el 1,8 % (13/728) de los pacientes con placebo. La gravedad radiográfica máxima de las ARIA‑E fue leve en el 6,2 % (44/710) de los pacientes, moderada en el 12,7 % (90/710) de los pacientes y grave en el 1,4 % (10/710) de los pacientes. Se notificaron casos de ARIA‑E sintomáticas en el 5,6 % (40/710) de los pacientes tratados con donanemab en el estudio pivotal. La mediana de tiempo transcurrido hasta la resolución de las ARIA‑E fue de aproximadamente 8,3 semanas. De los pacientes tratados con donanemab que presentaron ARIA-E, aproximadamente el 24,3 % (35/144) experimentaron múltiples acontecimientos de ARIA-E.

Se observaron ARIA‑H en el 27,6 % (196/710) de los pacientes heterocigotos y no portadores de ApoE ε4 tratados con donanemab en comparación con el 12,2 % (89/728) de los pacientes con placebo. La gravedad radiográfica máxima de las ARIA‑H fue leve en el 14,4 % (102/710) de los pacientes; moderada en el 5,5 % (39/710) de los pacientes y grave en el 7,6 % (54/710) de los pacientes. Se notificó ARIA‑H sintomática en el 1,1% (8/710) de los pacientes tratados con donanemab en comparación con el 0,3 % (2/728) de los pacientes con placebo. Se observó ARIA‑H aislada (es decir, ARIA‑H en pacientes que no presentaron también ARIA‑E) en el 12,4 % (88/710) de los pacientes tratados con donanemab en comparación con el 11,5 % (84/728) de los que recibieron placebo. De los pacientes tratados con donanemab que presentaron ARIA-H, aproximadamente el 35,9 % (70/195) experimentaron múltiples acontecimientos de ARIA-H.

La mayoría de los primeros acontecimientos radiográficos de ARIA en los estudios controlados con placebo ocurrieron al principio del tratamiento (en las 24 semanas posteriores al inicio del tratamiento), aunque se puede producir ARIA en cualquier momento y los pacientes pueden sufrir más de un acontecimiento.

En caso de ARIA-E, se puede considerar el tratamiento de soporte estándar incluidos corticoesteroides; sin embargo, no se ha establecido la efectividad del tratamiento.

*Hemorragia intracraneal en la población indicada*

Se notificó hemorragia intracraneal en el 1,4 % (10/710) de los pacientes heterocigotos y no portadores de ApoE ε4 tras el tratamiento con donanemab en comparación con el 0,8 % (6/728) de los pacientes con placebo. De estos, se observó hemorragia cerebral mayor de 1 cm en el 0,4 % (3/710) de los pacientes tratados con donanemab y en el 0,3 % (2/728) de los pacientes tratados con placebo. Además, se notificó ARIA-H mortal con hemorragia cerebral concomitante en un paciente con siderosis superficial basal tratado con donanemab en el estudio pivotal.

*Estado de portador de ApoE*  *ε4 y riesgo de ARIA*

En el estudio pivotal, la incidencia global de ARIA fue menor en los pacientes no portadores (24,7 % con donanemab frente al 12,0 % con placebo) y en los heterocigotos (37,6 % con donanemab frente al 14,1 % con placebo) que en los homocigotos (55,9 % con donanemab frente al 21,9 % con placebo). Entre los pacientes tratados con donanemab, se produjo ARIA-E en el 15,7 % de los no portadores y el 23,2 % de los heterocigotos en comparación con el 41,3 % de los homocigotos. Se observaron ARIA-E sintomáticas en el 3,9 % de los no portadores y el 6,6 % de los heterocigotos en comparación con el 8,4 % de los homocigotos. Se observaron ARIA-H en el 18,8 % de los no portadores y el 32,5 % de los heterocigotos en comparación con el 50,3 % de los homocigotos. Se observaron ARIA-H sintomáticas en el 0,4 % de los no portadores, en el 1,5 % de los heterocigotos y en el 1,4 % de los homocigotos. Las ARIA graves se observaron en el 0,8 % de los no portadores y en el 1,8 % de los heterocigotos en comparación con el 2,8 % de los homocigotos.

*Reacciones relacionadas con la perfusión en la población indicada*

En el estudio pivotal controlado con placebo, se observaron reacciones a la perfusión en el 8,3 % de los pacientes tratados con donanemab en comparación con el 0,4 % de los que recibieron placebo. La reacción anafiláctica fue poco frecuente (0,4 %). Se observaron reacciones graves a la perfusión o hipersensibilidad en el 0,4 % de los pacientes tratados con donanemab en comparación con el 0,1 % de los que recibieron placebo.

Todos los pacientes que notificaron reacciones relacionadas con la perfusión presentaron ADA. Un título elevado de ADA se asoció a un aumento de la incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión/acontecimientos de hipersensibilidad inmediata.

La mayoría de las reacciones a la perfusión y de hipersensibilidad se han producido en las 4 primeras dosis de donanemab, aunque pueden ocurrir en cualquier momento. La interrupción del tratamiento en pacientes tratados con donanemab se produjo por IRR (3,5 %), hipersensibilidad (0,6 %) y reacción anafiláctica (0,4 %), sin interrupciones por estos acontecimientos en el grupo con placebo.

La reexposición causó acontecimientos posteriores de IRR/hipersensibilidad en aproximadamente el 46,9 % de los pacientes, con una gravedad y un tipo de síntomas que fueron generalmente similares a los de los acontecimientos iniciales.

Los medicamentos profilácticos previos a las perfusiones posteriores no evitaron la recurrencia de IRR.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).