El medicamento SEGLUROMET 2,5 MG/1.000 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos ERTUGLIFLOZINA ACIDO L-PIROGLUTAMICO, METFORMINA HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Ertugliflozina y metformina*

La seguridad de la administración concomitante de ertugliflozina y metformina se ha evaluado en 1 083 pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 tratados durante 26 semanas en un conjunto de dos ensayos controlados con placebo: ertugliflozina como tratamiento adicional al tratamiento con metformina y ertugliflozina como tratamiento adicional al tratamiento con sitagliptina y metformina (ver sección 5.1). La incidencia y el tipo de reacciones adversas observadas en estos dos ensayos fueron similares a las reacciones adversas observadas con las monoterapias individuales de ertugliflozina y metformina, tal y como se describen a continuación en la Tabla 1.

*Ertugliflozina*

La seguridad y la tolerabilidad de ertugliflozina se evaluaron en 7 ensayos controlados con placebo o con tratamiento activo de referencia con un total de 3.409 pacientes con diabetes mellitus de

tipo 2 tratados con ertugliflozina 5 mg o 15 mg. Además, la seguridad y la tolerabilidad de ertugliflozina se evaluaron en pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica confirmada en el ensayo VERTIS CV (ver sección 5.1) con un total de

5 493 pacientes tratados con ertugliflozina 5 mg o 15 mg y una duración media de la exposición de 2,9 años.

*Conjunto de ensayos controlados con placebo*

La evaluación principal de la seguridad se llevó a cabo en un conjunto de tres ensayos controlados con placebo de 26 semanas. En un ensayo se utilizó ertugliflozina en monoterapia y en los otros dos como tratamiento adicional (ver sección 5.1). Estos datos reflejan la exposición de 1 029 pacientes a ertugliflozina, con una duración media de la exposición de aproximadamente 25 semanas. Los pacientes recibieron ertugliflozina 5 mg (N=519), ertugliflozina 15 mg (N=510) o placebo (N=515) una vez al día.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en todo el programa clínico fueron infecciones del tracto urinario, infección micótica vulvovaginal y otras infecciones micóticas genitales femeninas. De forma rara se produjo una CAD grave (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se encuentran clasificadas según la frecuencia y la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés), dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Las categorías de frecuencia se definen conforme a la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **1: Reacciones adversas** **en ensayos clínicos controlados con placebo y con** **tratamiento activo de referencia** **y en la experiencia poscomercialización**
 **Clasificación por órganos y sistemas**

            Frecuencia  **Reacción adversa** 
    
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuentes

             

             

             

            Frecuentes

             

             

            Frecuencia no conocida  Infecciones del tracto urinario†,1

            Infección micótica vulvovaginal y otras infecciones micóticas genitales femeninas\*,†,1

             

            Balanitis por cándida y otras infecciones micóticas genitales masculinas\*,†,1

             

            Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Frecuentes

             

            Raras

             

            Muy raras  Hipoglucemia\*,†,1, disminución/déficit de vitamina B12\*,2

             

            CAD\*,†,1

             

            Acidosis láctica\*,2 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Frecuentes  Alteración del gusto2 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Hipovolemia\*,†,1 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Síntomas gastrointestinales§,2 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Muy raras  Hepatitis2,prueba de función hepática anormal2 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy raras  Eritema2, prurito2, urticaria2 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes

             

            Poco frecuentes  Aumento de la frecuencia de micción¶,1

             

            Disuria1, creatinina elevada en sangre/tasa de filtración glomerular disminuida†,1 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Frecuentes  Prurito vulvovaginal1 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Frecuentes  Sed#,1 
 **Exploraciones complementarias** 
 Frecuentes

            ****  Lípidos en suero alterados Þ,1, hemoglobina elevadaß,1, BUN elevadoà,1 

1              Reacciones adversas con ertugliflozina.

2              Reacciones adversas con metformina.

\*              Ver la sección 4.4.

†              Ver las subsecciones siguientes para obtener más información.

§              Los síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y apetito perdido, aparecen con mayor frecuencia al inicio del tratamiento y se resuelven de forma espontánea en la mayoría de los casos.

¶              Incluye: polaquiuria, micción urgente, poliuria, excreción urinaria aumentada y nicturia.

#              Incluye: sed y polidipsia.

Þ              Las variaciones porcentuales medias con respecto al inicio para ertugliflozina 5 mg y 15 mg frente a placebo, respectivamente, fueron colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C‑LDL) de 5,8 % y 8,4 % frente a 3,2 %; colesterol total de 2,8 % y 5,7 % frente a 1,1 %.; sin embargo, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C‑HDL) de 6,2 % y 7,6 % frente a 1,9 %. Las variaciones porcentuales medias con respecto al inicio para ertugliflozina 5 mg y 15 mg frente a placebo, respectivamente, fueron triglicéridos ‑3,9 % y ‑1,7 % frente a 4,5 %.

ß              La proporción de pacientes que tenían al menos un aumento en la hemoglobina > 2,0 g/dl fue mayor en los grupos de ertugliflozina 5 mg y 15 mg (4,7 % y 4,1 %, respectivamente) comparado con el grupo placebo (0,6 %).

à              La proporción de pacientes que tenían valores de nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés) ≥ 50 % de elevación y valor > límite superior de la normalidad (LSN) fue numéricamente mayor en el grupo de ertugliflozina 5 mg y mayor en el grupo de 15 mg (7,9 % y 9,8 %, respectivamente) comparado con el grupo placebo (5,1 %).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Ertugliflozina*

*Hipovolemia*

Ertugliflozina causa diuresis osmótica, lo que puede originar una contracción del volumen intravascular y reacciones adversas relacionadas con la hipovolemia. En el conjunto de ensayos controlados con placebo, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con hipovolemia (deshidratación, mareo postural, presíncope, síncope, hipotensión e hipotensión ortostática) fue baja (< 2 %) y no fue especialmente diferente entre los grupos de ertugliflozina y placebo. En los análisis de subgrupos realizados en el conjunto más amplio de ensayos de fase 3, los pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, los pacientes ≥ 65 años y los pacientes tratados con diuréticos presentaron una mayor incidencia de hipovolemia en los grupos de ertugliflozina que en el grupo control (ver las secciones 4.2 y 4.4). En los pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, la incidencia fue del 5,1 %, 2,6 % y 0,5 % en los grupos de ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y el grupo control. En los pacientes con una TFGe de 45 a < 60 ml/min/1,73 m2, la incidencia fue del 6,4 %, 3,7 % y 0 %, respectivamente.

*Hipoglucemia*

En el conjunto de ensayos controlados con placebo, la incidencia de hipoglucemia documentada aumentó para ertugliflozina 5 mg y 15 mg (5 % y 4,5 %) comparado con placebo (2,9 %). En esta población, la incidencia de hipoglucemia grave fue del 0,4 % en cada grupo. Cuando ertugliflozina se utilizó como monoterapia, la incidencia de acontecimientos hipoglucémicos en los grupos de ertugliflozina fue de 2,6 % en ambos grupos y de 0,7 % en el grupo placebo. Cuando ertugliflozina se utilizó como tratamiento adicional al tratamiento con metformina, la incidencia de acontecimientos hipoglucémicos fue de 7,2 % en el grupo de ertugliflozina 5 mg, 7,8 % en el grupo de ertugliflozina 15 mg y 4,3 % en el grupo placebo.

Cuando se añade ertugliflozina al tratamiento con metformina y se compara con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia fue mayor con la sulfonilurea (27 %) que con ertugliflozina (5,6 % y 8,2 % con ertugliflozina 5 mg y 15 mg, respectivamente).

En los subestudios del ensayo VERTIS CV, cuando se añadió ertugliflozina a insulina con o sin metformina, las incidencias de hipoglucemia documentada fueron del 39,4 %, 38,9 % y 37,5 % con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente. Cuando se añadió ertugliflozina a una sulfonilurea, las incidencias de hipoglucemia fueron del 7,3 %, 9,3 % y 4,2 % con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente. Cuando se añadió ertugliflozina a metformina y una sulfonilurea, las incidencias de hipoglucemia fueron del 20 %, 26,5 % y 14,5 % con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente.

En los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con insulinas, sulfonilurea o meglitinidas como medicación de base, la incidencia de hipoglucemia documentada fue del 36 %, 27 % y 36 % con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

*Cetoacidosis diabética*

En el ensayo VERTIS CV, se identificó cetoacidosis en 19 pacientes (0,3 %) tratados con ertugliflozina y en 2 pacientes (0,1 %) tratados con placebo. En otros 7 ensayos clínicos de fase 3 en el programa de desarrollo de ertugliflozina, se identificó cetoacidosis en 3 pacientes (0,1 %) tratados con ertugliflozina y en 0 (0 %) de los pacientes tratados con el tratamiento activo de referencia (ver sección 4.4).

*Creatinina elevada en sangre/tasa de filtración glomerular disminuida y acontecimientos renales*

Los aumentos iniciales de la creatinina media y las disminuciones de la TFGe media en pacientes tratados con ertugliflozina fueron, por lo general, transitorios durante el tratamiento continuado. Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio presentaron mayores variaciones medias que no volvieron a la situación inicial en la semana 26; estas variaciones se corrigieron tras la interrupción del tratamiento.

En el ensayo VERTIS CV, el tratamiento con ertugliflozina se asoció con una disminución inicial

de la TFGe media (en la semana 6 de ‑2,7; ‑3,8 y ‑0,4 ml/min/1,73 m2 en los grupos de

ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente) seguido de un retorno al valor basal. A largo plazo, la continuación del tratamiento con ertugliflozina se asoció con una

disminución más lenta de la TFGe en comparación con placebo (hasta la semana 260).

En el ensayo VERTIS CV, las incidencias de reacciones adversas relacionadas con el riñón (p. ej., lesión renal aguda, insuficiencia renal, fallo prerrenal agudo) fueron del 4,2 %, 4,3 % y 4,7 % en pacientes tratados con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente en la población total y fueron del 9,7 %, 10 % y 10,2 % en los pacientes tratados con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo respectivamente en los pacientes con una TFGe de 30 a menos de

60 ml/min/1,73 m2.

*Infecciones micóticas genitales*

En el conjunto de tres ensayos clínicos controlados con placebo se produjeron infecciones

micóticas genitales femeninas (p. ej., candidiasis genital, infección genital por hongos, infección vaginal, vulvitis, candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis) en el

9,1 %, 12 % y 3 % de las mujeres tratadas con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente. En las mujeres, se interrumpió el tratamiento por infecciones micóticas genitales

en el 0,6 % y 0 % de las tratadas con ertugliflozina y placebo, respectivamente (ver sección 4.4).

En el mismo conjunto se produjeron infecciones micóticas genitales masculinas (p. ej., balanitis por cándida, balanopostitis, infección genital, infección genital por hongos) en el 3,7 %, 4,2 % y 0,4 % de los varones tratados con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente. Las infecciones micóticas genitales masculinas fueron más frecuentes en los varones no circuncidados. En los varones, se interrumpió el tratamiento por micosis genitales en el 0,2 % y 0 % de los tratados con ertugliflozina y placebo, respectivamente. En casos raros se notificó fimosis y, en ocasiones, se realizó una circuncisión (ver sección 4.4).

*Infecciones del tracto urinario*

En el ensayo VERTIS CV, se produjeron infecciones del tracto urinario en el 12,2 %, 12 % y

10,2 % de los pacientes tratados con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente. Las incidencias de infecciones graves del tracto urinario fueron del 0,9 %, 0,4 %

y 0,8 % con ertugliflozina 5 mg, ertugliflozina 15 mg y placebo, respectivamente.

En los otros 7 ensayos clínicos de fase 3 en el programa de desarrollo de ertugliflozina, las

incidencias de infecciones del tracto urinario fueron del 4 % y 4,1 % en los grupos de ertugliflozina 5 mg y 15 mg y del 3,9 % con placebo. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o

moderados y no se notificaron casos graves.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema

nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).