El medicamento VORICONAZOL KERN PHARMA 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos VORICONAZOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de

2.000 sujetos (de ellos, 1.603 pacientes en ensayos clínicos terapéuticos) y otros 270 adultos en ensayos clínicos de profilaxis. Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas

refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteración visual, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Tabla de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas las reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento y sus categorías de frecuencia en 1.873 adultos incluidos en estudios terapéuticos (1.603) y de profilaxis (270), enumerados según, el sistema de clasificación de órganos.

Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000); No conocida (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol:

 **Sistema de clasificación de organos**  **Muy frecuentes** **≥** **** **1/10**

          ****  **Frecuentes** **≥** **** **1/100**

          **a** **<** **** **1/10**

          ****  **Poco frecuentes** **≥** **** **1/1** **000** **a** **<** ****

          **1/100**

          ****  **Raras**

          **≥** **** **1/10** **000** **a** **<** **** **1/1** **000**
          ****  **Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)** 
            
 Infecciones e infestaciones    sinusitis  colitis pseudomembranosa     
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)          carcinoma de células escamosas (incluido el CCE cutáneo in situ o enfermedad de Bowen)\* 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático    agranulocitosis1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia  insuficiencia de médula ósea, linfadenopatía, eosinofilia  coagulación intravascular diseminada   
 Trastornos del sistema inmunológico      hipersensibilidad  reacción anafilactoide   
 Trastornos endocrinos      Insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo  hipertiroidismo   
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  edema periférico  hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia       
 Trastonos psiquiátricos    depresión, alucinación, ansiedad, insomnio, agitación, estado confusional       
 Trastornos del sistema nervioso  cefalea  convulsión, síncope, temblor, hipertonía3, parestesia, somnolencia, mareo  edema en el cerebro, encefalopatía4, trastorno extrapiramidal5, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia  encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré, nistagmo   
 Trastornos oculares  alteración visual6  hemorragia retiniana  trastorno del nervio óptico7, papiledema8, crisis oculogira, diplopía, escleritis, blefaritis  atrofía óptica, opacidad corneal   
 Trastornos del oído y del laberinto      hipoacusia, vértigo, acúfenos     
 Trastornos cardiacos    arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia  fibrilación ventricular, ventriculares, taquicardia ventricular, intervalo QT del electrocardiograma prolongado, taquicardia supraventicular  torsades de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama, ritmo nodal   
 Trastornos vasculares    hipotension, flebitis  tromboflebitis, linfagitis     
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  dificultad respiratoria9  Síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, edema pulmonar       
 Trastornos gastrointestinales  diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas  queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis  peritonitis, pancreatitis, lengua hinchada, duodenitis, gastroenteriris, glositis     
 Trastornos hepataobiliares  prueba anormal de función hepática  ictericia, ictericia colestática, hepatitis10  insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  erupción cutánea  dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción maculopapular, prurito, eritema  Síndrome de Stevens-Johnson, fototoxicidad, purpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupción papular, erupción macular, ezcema  necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, queratosis actínica\*, pseudoporfiria, eritema  multiforme, psoriasis, erupción medicamentosa, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)  lupus eritematoso cutáneo\*, efélides\*, lentigo\* 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo    dolor de espalda  Artritis    periostitis\* 
 Trastornos renales y urinarios    insuficiencia renal aguda, hematuria  necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis,     
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Pirexia  dolor torácico, edema de cara11, astenia, esacalofrío  reacción en el lugar de perfusión, enfermedad de tipo gripal     
 Exploraciones complementarias    creatinina elevada en sangre  urea elevada en sangre, colesterol elevado en sangre     

\*RA identidicada después de comercialización

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de nuca y tetania.

4 Incluye encefalopatia hipoxico-isquémica y la encefalopatia metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Ver el párrafo “Alteraciones visuales” de la sección 4.8.

7 Se ha notificado neuritis óptica prolongada tras la comercialización. Ver sección 4.4.

8 Ver sección 4.4.

9 Incluye disnea y disnea de esfuerzo.

10 Incluye lesión hepática inducida por medicamentos, hepatitis tóxica, lesión traumática hepatocelular y hepatotoxicidad.

11 Incluye edema periorbital, edema de labio y edema de la boca.

Descripción de algunas reacciones adversas

*Alteraciones visuales*

En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales (como visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsica, ceguera para los colores, cianopsia, trastorno del ojo, halo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, agudeza visual disminuida, claridad visual, defecto del campo visual, células flotantes en el vítreo y xantopsia) con voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29

días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver

sección 4.4).

*Reacciones dermatológicas*

Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)  (poco frecuente), necrolisis epidérmica tóxica (NET) (rara), reacción a fármaco con eosinofília y síntomas sistémicos (DRESS) y eritema multiforme (rara) durante el tratamiento con voriconazol (ver Sección 4.4)

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con voriconazol si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, como efélides, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

Se han producido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel (incluido el CCE cutáneo in situ o enfermedad de Bowen) en pacientes tratados con voriconazol durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

*Pruebas de función hepática*

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global del aumento de las transaminasas > 3 x LSN (que no constituían necesariamente un acontecimiento adverso) fue del 18,0% (319/1.768) en los adultos y del 25,8% (73/283) en los sujetos pediátricos que recibieron voriconazol para los usos terapéutico y profiláctico agrupados. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo

necesaria, en algunos casos, la suspensión del tratamiento.

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia, hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

*Profilaxis*

En un ensayo abierto, comparativo, multicéntrico, que comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin IFI probada o

probable previa, se notificó la suspensión permanente del tratamiento con voriconazol debido a

acontecimientos adversos en el 39,3% de los sujetos, frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de tratamiento con itraconazol. Los acontecimientos adversos hepáticos emergentes durante el tratamiento, provocaron la suspensión permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.

*Población pediátrica*

Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 288 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad (169) y de 12 a <18 años de edad (119) que recibieron voriconazol para uso profiláctico (183) y uso terapéutico (105) en ensayos clínicos  La seguridad de voriconazol también se evaluó en otros 158 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad en programas de uso compasivo. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en la población pediátrica fue similar al de los adultos. No obstante, se observó una mayor tendencia de aumentos en la frecuencia de las enzimas hepáticas, notidicadas en ensayos clínicos en los pacientes pediátricos frente al 5,3% en los adultos).

Los datos de la experiencia post-comercialización sugieren

que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).