El medicamento PHESGO 600 mg/600 mg SOLUCION PARA INYECCION con los principios activos PERTUZUMAB, TRASTUZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las RAMs más frecuentes (≥ 30 %) notificadas en pacientes tratados con Phesgo o pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab y quimioterapia, fueron: alopecia, diarrea, naúseas, anemia, astenia y artralgia.

Los eventos adversos graves más comunes (≥ 1 %) notificados en pacientes tratados con Phesgo o pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab fueron: neutropenia febril, fallo cardíaco, pirexia, neutropenia, sepsis neutropénica, disminución del recuento de neutrófilos y neumonía.

El perfil de seguridad de Phesgo fue en general consistente con el perfil de seguridad conocido de pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab, con una RAM adicional de reacción en el lugar de la inyección (15,3 % frente a 0,4 %).

En el ensayo pivotal FEDERICA, los eventos adversos graves estuvieron distribuidos igualmente entre el grupo de tratamiento con Phesgo y el grupo de tratamiento con pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab. Las siguientes reacciones adversas fueron notificadas con mayor frecuencia (≥ 5 %) con Phesgo en comparación con pertuzumab intravenoso con trastuzumab: alopecia 79 % frente a 73 %, mialgia 27,0 % frente a 20,6 % y disnea 12,1 % frente a 6 %.

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de pertuzumab en combinación con trastuzumab ha sido evaluada en 3.834 pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo en los ensayos clínicos pivotales CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY y FEDERICA. En general, fue consistente en todos los estudios, aunque la incidencia y la reacción adversa al medicamento (RAM) más común varió dependiendo de si pertuzumab en combinación con trastuzumab se administraba con o sin agentes antineoplásicos concomitantes.

La Tabla 2 muestra, en la primera columna, las RAMs que se han notificado asociadas con la administración de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia en los ensayos clínicos pivotales mencionados a continuación (n = 3.834), y durante la comercialización. Como pertuzumab se usa en combinación con trastuzumab y quimioterapia, es difícil determinar la relación causal de una reacción adversa a un medicamento en particular. Las últimas dos columnas detallan las RAMs notificadas en el grupo de Phesgo del ensayo FEDERICA (n=243) cuando Phesgo se administra con quimioterapia y en monoterapia.

- CLEOPATRA, en el que se administró pertuzumab combinado con trastuzumab y docetaxel a pacientes con cáncer de mama metastásico (n= 453)
- NEOSPHERE (n= 309) y TRYPHAENA (n= 218), en los que se administró pertuzumab en neoadyuvancia en combinación con trastuzumab y quimioterapia a pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, inflamatorio o con cáncer de mama precoz.
- APHINITY, en el cual se administró pertuzumab en adyuvancia en combinación con trastuzumab y quimioterapia que contenía un taxano, con o sin antraciclina, a pacientes con cáncer de mama precoz (n= 2.364).
- FEDERICA, en el cual se administró Phesgo (n= 243) o pertuzumab intravenoso y trastuzumab (n= 247) al principio en combinación con quimioterapia (fase de neoadyuvancia) y después en monoterapia (fase de adyuvancia) en pacientes con cáncer de mama precoz

Las RAMs se enumeran a continuación por clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por categoría de frecuencia:

- Muy frecuentes (≥ 1/10)
- Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
- Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)
- Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
- Muy raras (< 1/10.000)
- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Dentro de cada grupo de frecuencia y clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
**Tabla 2** **** **Resumen de las RAMs en pacientes tratados con pertuzumab, trastuzumab en ensayos clínicos pivotales** **^,** **^^** **y durante la comercialización**†
   N = 3.834^  N = 243^^ 
      
   Pertuzumab+trastuzumab  Phesgo con quimioterapia  Phesgo en monoterapia 
 **RAM**

            **(Término preferente de MedDRA)**

            **Clasificación por órganos y sistemas**  Frecuencia  Frecuencia  Frecuencia 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**       
 Neutropenia  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Anemia  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Neutropenia febril\*  Muy frecuente  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 Leucopenia  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos cardíacos**     
 Disfunción del ventrículo izquierdo \*\*  Frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Fallo cardíaco\*\*  Frecuente  Poco frecuente  Frecuente 
 **Trastornos oculares**     
 Lagrimeo aumentado  Muy frecuente  Frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales**     
 Diarrea  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Náuseas  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Vómitos  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Estomatitis  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Estreñimiento  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Dispepsia  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Dolor abdominal  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**     
 Fatiga  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Inflamación de las mucosas  Muy frecuente  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Astenia  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Pirexia  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Edema periférico  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Reacciones en el lugar de la inyección°°°  Muy frecuente  Frecuente  Muy frecuente 
 **Trastornos del sistema inmunológico**     
 Hipersensibilidad\*°  Frecuente  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
 Hipersensibilidad al fármaco\*°  Frecuente  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica\*°  Poco frecuente  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Síndrome de liberación de citoquinas°  Rara  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Infecciones e infestaciones**     
 Nasofaringitis  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Infección del tracto respiratorio superior  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Paroniquia  Frecuente  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**     
 Disminución del apetito  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Síndrome de lisis tumoral†  Rara  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**     
 Artralgia  Muy frecuente  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Mialgia  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Dolor en extremidades  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos del sistema nervioso**     
 Disgeusia  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Cefalea  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Neuropatía periférica sensorial  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Neuropatía periférica  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Mareo  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Parestesia  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos psiquiátricos**     
 Insomnio  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**     
 Epistaxis  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Tos  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Disnea  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Enfermedad pulmonar intersticial°°  Poco frecuente  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**     
 Alopecia  Muy frecuente  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Erupción  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Piel seca  Muy frecuente  Muy frecuente  Frecuente 
 Alteraciones de las uñas  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 Prurito  Muy frecuente  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos vasculares**     
 Sofocos  Muy frecuente  Frecuente  Muy frecuente 
**^** Muestra el conjunto de datos de todo el periodo de tratamiento en CLEOPATRA (fecha de corte 11 Febrero 2014, la mediana del número de ciclos de pertuzumab fue 24); y del periodo del tratamiento en neoadyuvancia en NEOSPHERE (la mediana del número de ciclos de pertuzumab fue 4, a lo largo de todos los grupos de tratamiento) y TRYPHAENA (la mediana del número de ciclos de pertuzumab fue 3-6 a lo largo de los grupos de tratamiento); del periodo de tratamiento en APHINITY (la mediana del número de ciclos de pertuzumab fue 18) y del periodo de tratamiento completo en FEDERICA (la mediana del número de ciclos de Phesgo fue 18).

^^Muestra los datos de Phesgo del periodo de tratamiento completo de FEDERICA (la mediana del número de ciclos de Phesgo fue 18)

\* Se han notificado reacciones adversas con desenlace mortal. 

\*\* Para el periodo de tratamiento completo durante los 5 estudios (CLEOPATRA, NEOSPHERE,   TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). La incidencia de disfunción del ventrículo izquierdo y el fallo cardíaco congestivo refleja los Términos Preferentes MedDRA reportados en los ensayos individuales.

° Términos notificados más frecuentemente en los conceptos médicos de reacciones anafilácticas y reacciones relacionadas con la inyección/ perfusión y que se describen con más detalle en el apartado Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

°° No se reportaron eventos de enfermedad pulmonar intersticial en el ensayo FeDeriCa- pero estos eventos se han observado con trastuzumab.

°°°Solamente observado con Phesgo-(relacionadas con la administración subcutánea). La frecuencia más alta observada en la fase de adyuvancia está relacionada con un periodo más prolongado de tratamiento cuando Phesgo se administra como monoterapia.

† RAMs notificadas durante la comercialización de pertuzumab y trastuzumab intravenoso
Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Disfunción del ventrículo izquierdo*
*Phesgo*

En el ensayo pivotal FEDERICA, la incidencia de insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA clase III o IV) con una disminución de la FEVI de al menos un 10 % del valor basal y un valor por debajo del 50 % fue del 0,4 % de los pacientes tratados con Phesgo frente al 0 % de pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab durante la fase de neoadyuvancia (cuando se administra concomitantemente con quimioterapia). De los pacientes que experimentaron insuficiencia cardíaca sintomática, ninguno de los pacientes tratados con Phesgo se habían recuperado en el punto de corte para la evaluación de los datos y a un paciente le fue retirado Phesgo debido a un cuadro de insuficiencia cardíaca sintomática. Las incidencias de insuficiencia cardíaca sintomática con una disminución de la FEVI de al menos un 10 % del valor basal y un valor por debajo del 50 % fueron similares en la adyuvancia (cuando Phesgo se administra solo) y en las fases de seguimiento. No se notificaron disminuciones asintomáticas o levemente sintomáticas (NYHA clase II) en la FEVI de al menos 10 % del valor basal y un valor por debajo del 50 % (confirmado por FEVI secundaria) en los pacientes tratados con Phesgo y se notificaron en el 0,4 % de los tratados con pertuzumab intravenoso y con trastuzumab durante la fase de neoadyuvancia (ver secciones 4.2 y 4.4). No se notificaron disminuciones asintomáticas o levemente sintomáticas (NYHA clase II) en la FEVI de al menos 10 % del valor basal y un valor por debajo del 50 % (confirmados por FEVI secundaria) en ambos grupos en la fase de adyuvancia. En la fase de seguimiento, el 1,6 % de los pacientes tratados con Phesgo y 3,6 % de los pacientes tratados con trastuzumab y pertuzumab intravenoso tuvieron este tipo de evento cardíaco.

*Pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab y quimioterapia*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA, la incidencia de DVI durante el tratamiento de estudio fue mayor en el grupo tratado con placebo que en el grupo tratado con pertuzumab (8,6 % y 6,6 %, respectivamente). La incidencia de DVI sintomática fue también menor en el grupo tratado con pertuzumab (1,8 % en el grupo tratado con placebo frente a 1,5 % en el grupo tratado con pertuzumab) (*ver sección 4.4*).

En el ensayo en neoadyuvancia NEOSPHERE, en el que los pacientes recibieron cuatro ciclos de pertuzumab como tratamiento neoadyuvante, la incidencia de DVI (durante todo el periodo de tratamiento) fue mayor en el grupo tratado con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel (7,5 %), en comparación con el grupo tratado con trastuzumab y docetaxel (1,9 %). Hubo un caso de DVI sintomática en el grupo tratado con pertuzumab y trastuzumab.

En el ensayo en neoadyuvancia TRYPHAENA, la incidencia de DVI (durante todo el periodo de tratamiento) fue 8,3 % en el grupo tratado con pertuzumab más trastuzumab y FEC (5-fluoruracilo, epirubicina, ciclofosfamida) seguido de pertuzumab más trastuzumab y docetaxel; 9,3 % en el grupo tratado con pertuzumab más trastuzumab y docetaxel seguido de FEC; y 6,6% en el grupo tratado con pertuzumab en combinación con TCH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab). La incidencia de DVI sintomática (insuficiencia cardiaca congestiva) fue del 1,3 % en el grupo tratado con pertuzumab más trastuzumab y docetaxel seguido de FEC (esto excluye a un paciente que experimentó DVI sintomática durante el tratamiento con FEC antes de recibir pertuzumab más trastuzumab y docetaxel) y también del 1,3 % en el grupo tratado con pertuzumab en combinación con TCH. Ningún paciente del grupo tratado con pertuzumab más trastuzumab y FEC seguido de pertuzumab más trastuzumab y docetaxel experimentó DVI sintomática.

Durante la fase de neoadyuvancia del ensayo BERENICE, la incidencia de DVI sintomática de Clase III/IV de la NYHA (insuficiencia cardiaca congestiva según el NCI-CTCAE v.4) fue del 1,5 % en el grupo tratado con dosis densas de doxorubicina y ciclofosfamida (AC) seguido de pertuzumab más trastuzumab y paclitaxel, y ninguno de los pacientes (0 %) experimentó DVI sintomática en el grupo tratado con FEC seguido de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel. La incidencia de DVI asintomática (disminución de la fracción de eyección de acuerdo con NCI-CTCAE v.4) fue del 7 % en el grupo tratado con dosis densas de AC seguido de pertuzumab más trastuzumab y paclitaxel, y del 3,5 % en el grupo tratado con FEC seguido de pertuzumab más trastuzumab y docetaxel.

En APHINITY, la incidencia de fallo cardíaco sintomático (NYHA clase III o IV) con disminución de la FEVI de al menos un 10 % del valor basal y un valor <50 % fue <1 % (0,6 % en los pacientes tratados con pertuzumab frente a 0,3 % de los pacientes tratados con placebo). De los pacientes que presentaron fallo cardíaco sintomático, el 46,7% de los pacientes tratados con pertuzumab y el 57,1 % de los pacientes tratados con placebo se habían recuperado (definido como 2 medidas consecutivas de la FEVI por encima del 50 %) en el punto de corte para la evaluación de los datos. La mayoría de las reacciones se notificaron en pacientes tratados con antraciclinas. Las disminuciones de la FEVI asintomáticas o levemente sintomáticas (NYHA clase II) de al menos un 10 % del valor basal y un valor <50 % se notificaron en el 2,7 % de los pacientes tratados con pertuzumab y en el 2,8 % de los pacientes tratados con placebo, de los cuales el 79,7 % de los pacientes tratados con pertuzumab y el 80,6 % de los pacientes tratados con placebo se habían recuperado en el punto de corte para la evaluación de los datos.

*Reacciones relacionadas con la perfusión / inyección*
*Phesgo*

En el ensayo pivotal FEDERICA, una reacción relacionada con la inyección / perfusión se definió como cualquier reacción sistémica informada dentro de las 24 horas tras la administración de Phesgo o pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se notificaron reacciones relacionadas con la inyección en el 0,4 % de los pacientes tratados con Phesgo, y reacciones relacionadas con la perfusión en el 10,7 % de los pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab en la fase de neoadyuvancia. En la fase de adyuvancia, no se notificaron reacciones relacionadas con la inyección en pacientes tratados con Phesgo y se notificaron reacciones relacionadas con la perfusión en un 1,6 % de los pacientes tratados con trastuzumab y pertuzumab intravenoso. La mayoría de las reacciones sistémicas relacionadas con la inyección/perfusión observadas con Phesgo o pertuzumab intravenoso y trastuzumab fueron escalofríos, náuseas y vómitos.

Las reacciones en el sitio de inyección, definidas como cualquier reacción local notificada dentro de las 24 horas posteriores a la administración de Phesgo, fueron notificadas en el 6,9 % y en el 12,9% de los pacientes tratados con Phesgo en la fase de neoadyuvancia y en la fase de adyuvancia, respectivamente, y todos fueron eventos de grado 1 o 2. La mayoría de las reacciones locales en el sitio de la inyección observadas con Phesgo fueron dolor en el sitio de la inyección o eritema en el sitio de la inyección.

*Pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab y quimioterapia*

En los ensayos pivotales, se definió la reacción relacionada con la administración como cualquier acontecimiento notificado como reacción de hipersensibilidad, anafiláctica, reacción aguda a la perfusión o síndrome de liberación de citoquinas ocurrido durante una perfusión o en el mismo día que la perfusión. En el ensayo pivotal CLEOPATRA, la dosis inicial de pertuzumab se administró el día antes que trastuzumab y docetaxel para permitir la revisión de las reacciones asociadas con pertuzumab. En el primer día cuando sólo se administró pertuzumab, la frecuencia total de reacciones relacionadas con la perfusión fue del 9,8 % en el grupo tratado con placebo y del 13,2 % en el grupo tratado con pertuzumab, y la mayoría de las reacciones a la perfusión fueron leves o moderadas. Las reacciones relacionadas con la perfusión más frecuentes (≥ 1,0 %) en el grupo tratado con pertuzumab fueron fiebre, escalofríos, fatiga, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos.

Durante el segundo ciclo cuando todos los medicamentos se administraron en el mismo día, las reacciones relacionadas con la perfusión más frecuentes (≥ 1,0 %) en el grupo tratado con pertuzumab fueron fatiga, hipersensibilidad al medicamento, disgeusia, hipersensiblidad, mialgia y vómitos (ver sección 4.4).

En los ensayos en neoadyuvancia y adyuvancia, pertuzumab se administró el mismo día que otros tratamientos del ensayo. Las reacciones relacionadas con la perfusión se dieron en el 18,6 % - 25,0 % de los pacientes en el primer día de la administración de pertuzumab (en combinación con trastuzumab y quimioterapia). El tipo y gravedad de las reacciones fueron consistentes con las observadas en CLEOPATRA, siendo la mayoría de las reacciones de intensidad leve a moderada.

*Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxis*
*Phesgo*

En el ensayo pivotal FEDERICA, la frecuencia total de acontecimientos de hipersensibilidad / anafilaxia notificados relacionados con la terapia dirigida a HER2 fue del 1,6 % en los pacientes tratados con Phesgo frente al 1,2 % en los pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab, de los cuales ninguno era de grado 3-4 NCI-CTCAE (versión 4.0) (ver sección 4.4). Un paciente experimentó un cuadro de hipersensibilidad / anafilaxis durante o inmediatamente después de la administración de Phesgo durante el primer ciclo que determinó la retirada del tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.4).

Durante la fase de neoadyuvancia, el 0,4 % de los pacientes tratados con Phesgo y el 0,4 % de los pacientes tratados con trastuzumab y pertuzumab intravenoso tuvieron hipersensibilidad al medicamento. Durante la fase de adyuvancia, el 0,4 % de los pacientes tratados con Phesgo tuvieron hipersensibilidad al medicamento y ninguno de los pacientes tratados con trastuzumab y pertuzumab intravenoso tuvieron hipersensibilidad o hipersensibilidad al medicamento.

*Pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab y quimioterapia*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la frecuencia total de acontecimientos de hipersensibilidad/anafilaxia notificados por el investigador durante el periodo entero de tratamiento fue del 9,3 % en el grupo tratado con placebo y del 11,3 % en el grupo tratado con pertuzumab, de los cuales, el 2,5 % y el 2,0 % fueron de Grado 3-4 del NCI-CTCAE, respectivamente. En total, 2 pacientes del grupo tratado con placebo y 4 pacientes del grupo tratado con pertuzumab tuvieron acontecimientos descritos como anafilaxia por el investigador (ver sección 4.4).

En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron con tratamiento. Basándose en las modificaciones del tratamiento del estudio realizadas, la mayoría de las reacciones se determinaron como consecuentes a las perfusiones de docetaxel.

En los ensayos en neoadyuvancia y adyuvancia, los acontecimientos de hipersensibilidad/anafilaxis fueron coherentes con los observados en CLEOPATRA. En NEOSPHERE, dos pacientes del grupo tratado con pertuzumab y docetaxel experimentaron anafilaxis. Tanto en los ensayos TRYPHAENA como en APHINITY, la frecuencia total de hipersensiblidad/anafilaxis fue mayor en el grupo tratado con pertuzumab y TCH (13,2 % y 7,6 %, respectivamente), de los cuales el 2,6 % y el 1,3 % de los eventos, respectivamente, fueron de Grado 3-4 del NCI-CTCAE.

*Neutropenia febril*
*Phesgo*

En el ensayo pivotal FEDERICA, se produjo neutropenia febril (grado 3 o 4) en el 6,6 % de los pacientes tratados con Phesgo y en el 5,6 % de los pacientes tratados con trastuzumab y pertuzumab intravenoso durante la fase de neoadyuvancia. Durante la fase de adyuvancia, no ocurrieron eventos de neutropenia febril (grado 3 o 4),

Al igual que en los ensayos pivotales con pertuzumab intravenoso y trastuzumab, se observó una mayor incidencia de neutropenia febril (grado 3 o 4) entre los pacientes asiáticos tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab (13,0 %), de manera similar, la incidencia de neutropenia febril en pacientes asiáticos tratados con Phesgo también fue mayor (13,7 %) durante la fase de neoadyuvancia. Durante la fase de adyuvancia, no se observaron eventos de neutropenia febril (grado 3 o 4) en ningún grupo.

*Pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab y quimioterapia*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA, la mayoría de las pacientes de ambos grupos de tratamiento tuvieron al menos un acontecimiento de leucopenia (63,0 % de los pacientes en el grupo tratado con pertuzumab y 58,3 % de los pacientes en el grupo tratado con placebo), de los cuales la mayoría fueron acontecimientos de neutropenia (ver sección 4.4). La neutropenia febril ocurrió en el 13,7 % de los pacientes tratados con pertuzumab y 7,6 % de los pacientes tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, la proporción de pacientes que tuvieron una neutropenia febril fue más elevada en el primer ciclo de tratamiento y a partir de ahí disminuyó regularmente. Se observó un aumento en la incidencia de neutropenia febril entre los pacientes asiáticos en ambos grupos de tratamiento en comparación con pacientes de otras razas y de otras regiones geográficas. Entre los pacientes asiáticos, la incidencia de neutropenia febril fue superior en el grupo tratado con pertuzumab (25,8 %) en comparación con el grupo tratado con placebo (11,3 %).

En el ensayo NEOSPHERE, el 8,4 % de los pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel experimentaron neutropenia febril en comparación con el 7,5 % de los pacientes que fueron tratados con trastuzumab y docetaxel. En el ensayo TRYPHAENA, se produjo neutropenia febril en el 17,1 % de los pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab + TCH, y en el 9,3 % de los pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC. En TRYPHAENA, la incidencia de neutropenia febril fue superior en los pacientes que recibieron seis ciclos de pertuzumab en comparación con los pacientes que recibieron tres ciclos de pertuzumab, independientemente de la quimioterapia administrada. Al igual que en el ensayo CLEOPATRA, se observó una mayor incidencia de neutropenia y neutropenia febril entre pacientes asiáticos en comparación con otros pacientes en ambos ensayos en neoadyuvancia. En NEOSPHERE, un 8,3 % de los pacientes asiáticos tratados en neoadyuvancia con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel experimentaron neutropenia febril en comparación con el 4,0 % de los pacientes asiáticos tratados en neoadyuvancia con trastuzumab y docetaxel.

En el ensayo APHINITY, la neutropenia febril se presentó en el 12,1 % de los pacientes tratados con pertuzumab y en el 11,1 % de los pacientes tratados con placebo. Al igual que en los ensayos CLEOPATRA, TRYPHAENA y NEOSPHERE, en el ensayo APHINITY se observó una mayor incidencia de neutropenia febril en los pacientes asiáticos tratados con pertuzumab en comparación con pacientes de otras razas (15,9 % de los pacientes tratados con pertuzumab y 9,9 % de los pacientes tratados con placebo).

*Diarrea*
*Phesgo*

En el ensayo pivotal FEDERICA durante la fase de neoadyuvancia, la diarrea ocurrió en el 60,5 % de los pacientes tratados con Phesgo, y en el 54,8 % de los pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab. Se notificó diarrea de Grado ≥ 3 en el 6,6 % de los pacientes en el grupo de Phesgo frente al. 4,0 % en el grupo con pertuzumab intravenoso y trastuzumab (ver sección 4.4).

Durante la fase de adyuvancia, la diarrea- ocurrió en el 17,7 % de los pacientes tratados con Phesgo y en el 20,6 % de los pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab. Se notificó diarrea de Grado ≥ 3 en el 0 % de los pacientes en el grupo de Phesgo y en el 1,2 % de los pacientes del grupo de pertuzumab intravenoso y trastuzumab.

*Pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab y quimioterapia*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la diarrea ocurrió en un 68,4 % de los pacientes tratados con pertuzumab y en un 48,7 % de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4). La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada y ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. La incidencia de diarrea de Grado 3-4 según el NCI-CTCAE fue del 9,3 % en los pacientes tratados con pertuzumab frente al 5,1 % en los pacientes tratados con placebo. La mediana de duración del episodio más largo de diarrea fue de 18 días en los pacientes tratados con pertuzumab y de 8 días en los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos de diarrea respondieron bien al uso proactivo de fármacos antidiarreicos.

En el ensayo NEOSPHERE, la diarrea ocurrió en un 45,8 % de los pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 33,6 % de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel. En el ensayo TRYPHAENA, la diarrea ocurrió en un 72,3 % de los pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab+TCH y en un 61,4 % de los pacientes tratados con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel en neoadyuvancia seguido de FEC. En ambos ensayos la mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada.

En el ensayo APHINITY, se notificó una mayor incidencia de diarrea en el grupo tratado con pertuzumab (71,2 %) en comparación con el grupo con placebo (45,2 %). La diarrea de Grado ≥ 3 se notificó en el 9,8 % de los pacientes en el grupo con pertuzumab frente al 3,7 % en el grupo con placebo. La mayoría de las reacciones notificadas fueron de intensidad Grado 1 o 2. La incidencia más alta de diarrea (todos los Grados) se notificó durante el periodo en el que los pacientes recibieron terapia dirigida y quimioterapia con taxano (61,4 % de los pacientes en el grupo con pertuzumab frente al 33,8 % de los pacientes en el grupo con placebo). La incidencia de diarrea fue mucho más baja tras finalizar la quimioterapia, afectando al 18,1 % de los pacientes en el grupo con pertuzumab frente al 9,2 % de los pacientes en el grupo con placebo en el período de terapia dirigida posterior a la quimioterapia.

*Erupción*
*Phesgo*

En el ensayo pivotal FEDERICA la erupción ocurrió en el 10,7 % de los pacientes tratados con Phesgo y en el 15,5 % de los pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab durante la fase de neoadyuvancia. Durante la fase de adyuvancia, ocurrió erupción en el 8,2 % de los pacientes tratados con Phesgo y en el 8,7 % de los pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab. La mayoría de las erupciones fueron de Grado 1 o 2.

*Pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab y quimioterapia*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la erupción ocurrió en un 51,7 % de los pacientes tratados con pertuzumab, en comparación con un 38,9 % de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad Grado 1 o 2, ocurrieron en los dos primeros ciclos y respondieron a los tratamientos estándar tales como tratamiento tópico u oral para el acné.

En el ensayo NEOSPHERE, la erupción ocurrió en el 40,2 % de los pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 29,0 % de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel. En el ensayo TRYPHAENA, la erupción ocurrió en el 36,8% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab + TCH y en el 20,0% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC. La incidencia de erupción fue superior en pacientes que recibieron seis ciclos de pertuzumab en comparación con pacientes que recibieron tres ciclos de pertuzumab, independientemente de la quimioterapia administrada.

En el ensayo APHINITY, se observó la reacción adversa de erupción en el 25,8 % de los pacientes en el grupode pertuzumab frente al 20,3 % de los pacientes en el grupo de placebo. La mayoría de las erupciones fueron de Grado 1 o 2.

*Anomalías analíticas*

*Phesgo*

En el ensayo pivotal FEDERICA, la incidencia de neutropenia Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.4 fue similar en los dos grupos de tratamiento (13,6 % de los pacientes tratados con Phesgo y 13,9 % de los pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab) durante la fase de neoadyuvancia, y fue significativamente más baja durante la fase de adyuvancia (.0,8 % de los pacientes tratados con Phesgo y el 0 % de los pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trsatuzumab).

*Pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab y quimioterapia*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.3 fue similar en los dos grupos de tratamiento (86,3 % de los pacientes tratados con pertuzumab y 86,6 % de los pacientes tratados con placebo, que incluyeron un 60,7 % y 64,8 % de neutropenia de Grado 4, respectivamente).

En el ensayo NEOSPHERE, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.3 fue del 74,5 % en pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 84,5 % de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel, incluyendo un 50,9 % y 60,2 % de neutropenia de Grado 4, respectivamente. En el ensayo TRYPHAENA, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.3 fue del 85,3 % en pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab + TCH y del 77,0 % en pacientes tratados en neoadyuvancia con pertuzumab, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC, incluyendo un 66,7 % y 59,5 % de neutropenia de Grado 4, respectivamente

En el ensayo APHINITY, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE *v*.4 fue del 40,6 % en los pacientes tratados con pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia en comparación con el 39,1 % en los pacientes tratados con placebo, trastuzumab y quimioterapia, incluyendo neutropenia de Grado 4 de un 28,3 % y 26,5 %, respectivamente.

*Inmunogenicidad*

Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un riesgo potencial de respuesta inmune a pertuzumab y trastuzumab en pacientes tratados con Phesgo.

En el ensayo FEDERICA, la incidencia de anticuerpos anti-pertuzumab y anti-trastuzumab emergentes durante el tratamiento fue de 10,6 % (26/245) y 0,4 % (1/245), respectivamente, en pacientes tratados con pertuzumab intravenoso y trastuzumab. Entre los pacientes que dieron positivo en anticuerpos anti-pertuzumab, en tres pacientes se detectaron anticuerpos neutralizantes anti-pertuzumab.

La incidencia de anticuerpos anti-pertuzumab, anti-trastuzumab y anti-vorhialuronidasa alfa emergentes durante el tratamiento fue 12,9 % (31/241), 2,1 % (5/241), y 6,3 % (15/238), respectivamente, en pacientes tratados con Phesgo. Entre estos pacientes, se detectaron anticuerpos neutralizantes anti-pertuzumab en dos pacientes, y anticuerpos neutralizantes anti-trastuzumab en un paciente.

Se desconoce la relevancia clínica del desarrollo de anticuerpos anti-pertuzumab, anti-trastuzumab y anti-vorhialuronidasa alfa tras el tratamiento con Phesgo.

*Cambio de tratamiento de pertuzumab intravenoso y trastuzumab a Phesgo (o viceversa)*

El estudio MO40628 investigó la seguridad del cambio de pertuzumab intravenoso y trastuzumab a Phesgo subcutáneo (Grupo A) y viceversa (Grupo B), con el objetivo primario de evaluar la preferencia de los pacientes por Phesgo (para los detalles sobre el diseño del estudio ver sección 5.1).

Entre los pacientes del Grupo A, la incidencia de EAs durante los Ciclos 1-3 (tratamiento intravenoso) fue 77,5% (62/80 pacientes) comparado con los Ciclos 4-6 (tratamiento subcutáneo) que fue 72,5% (58/80 pacientes).

Entre los pacientes del Grupo B la incidencia de EAs durante los Ciclos 1-3 (tratamiento subcutáneo) fue 77,5% (62/80 pacientes) comparada con los Ciclos 4-6 (tratamiento intravenoso) que fue de 63,8% (51/80 pacientes), principalmente debido a la alta incidencia de reacciones en el lugar de la inyección (todas grado 1 o 2) durante la administración de Phesgo. Las tasas previas al cambio (Ciclo 1-3) para los eventos adversos graves, los eventos adversos grado 3 y las interrupciones de tratamiento debido a eventos adversos fueron bajas (< 6%) y similares a las tasas posteriores al cambio (Ciclo 4-6).

No se notificaron eventos adversos de grado 4 o grado 5.

*Pacientes de edad avanzada*

En FEDERICA, no se observaron diferencias generales en seguridad de Phesgo entre pacientes ≥ 65 y < 65 años.

Sin embargo, en los ensayos clínicos pivotales de pertuzumab con pertuzumab intravenoso en combinación con trastuzumab, disminución del apetito, anemia, disminución de peso, astenia, disgeusia, neuropatía periférica, hipomagnesemia y diarrea ocurrieron con una incidencia ≥ 5% superior en pacientes ≥ 65 años (n=418) en comparación con pacientes < 65 años (n=2.926).

Se dispone de datos limitados de ensayos clínicos en pacientes > 75 años tratados con Phesgo o pertuzumab intravenoso y trastuzumab. Los datos posteriores a la comercialización no muestran diferencias en la seguridad de pertuzumab en combinación con trastuzumab en pacientes ≥ 65 años y < 65 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación  incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc).