El medicamento TYBOST 150mg comprimidos recubiertos con pelicula con los principios activos COBICISTAT tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas correspondientes a atazanavir reforzado con cobicistat fueron compatibles con  el perfil de seguridad de atazanavir reforzado con ritonavir. Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia con atazanavir reforzado con cobicistat se asociaron a un aumento de las  concentraciones de bilirrubina (ver la tabla 4).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de cobicistat se basa en los datos de 144 semanas de un estudio clínico (GS-US-216-0114) de fase 3, aleatorizado, controlado con un fármaco activo, en el que 692 pacientes que no habían recibido antes tratamiento recibieron al menos una dosis de atazanavir reforzado con cobicistat (n = 344) o atazanavir reforzado con ritonavir (n = 348), administrados con una combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato. De estos 692 pacientes, 613 (300 atazanavir/cobicistat y 313 atazanavir/ritonavir) y 496 (250 atazanavir/cobicistat y 246 atazanavir/ritonavir) recibieron al menos 48 y 144 semanas de tratamiento, respectivamente.

A continuación, en la tabla 4 se enumeran las reacciones adversas a atazanavir reforzado con cobicistat durante 144 semanas de experiencia del estudio clínico GS-US-216-0114, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia observada. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), , raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

**Tabla 4: Tabla de reacciones** **adversas a atazanavir reforzado con cobicistat, a partir de la experiencia de 144 semanas del estudio de fase 3, GS-US-216-0114**

 **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
    
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición:* 
 Frecuentes:  hiperglucemia, aumento del apetito 
 *Trastornos psiquiátricos:* 
 Frecuentes:  insomnio, sueños anómalos 
 Poco frecuentes:  depresión, trastornos del sueño 
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Frecuentes:  cefalea, mareos, somnolencia, disgeusia 
 *Trastornos oculares:* 
 Muy frecuentes:  ictericia ocular 
 *Trastornos gastrointestinales:* 
 Muy frecuentes:  náuseas 
 Frecuentes:  vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencias,

          sequedad de la boca 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Muy frecuentes:  ictericia 
 Frecuentes:  hiperbilirrubinemia 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* 
 Frecuentes:  exantema 
 Poco frecuentes:  prurito 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* 
 Poco frecuentes:  mialgia 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Poco frecuentes:  nefrolitiasis, hematuria, proteinuria 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* 
 Frecuentes:  fatiga 
 Poco frecuentes:  pirexia, astenia 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Insuficiencia renal*

Se ha demostrado que cobicistat disminuye el aclaramiento estimado de creatinina a causa de la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Por lo general, un aumento de la creatinina sérica con  respecto al valor basal tan solo a causa del efecto inhibitorio de cobicistat no es superior a 0,4 mg/dl.

En el estudio GS-US-216-0114, se produjeron disminuciones del aclaramiento estimado de creatinina, en un momento temprano del tratamiento con cobicistat, después de lo cual se estabilizó. El cambio medio (± DE) de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por el método de Cockcroft-Gault después de 144 semanas de tratamiento fue de -15,1  ±16,5 ml/min en el grupo que recibió tratamiento con atazanavir reforzado con cobicistat más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, y de -8,0  ± 16,8 ml/min, en el grupo que recibió atazanavir reforzado con ritonavir más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato.

*Efectos sobre el hígado*

En el estudio GS-US-216-0114, la hiperbilirrubinemia (> 1 x LSN) fue frecuente: el 97,7% en el grupo  que recibió tratamiento con atazanavir reforzado con cobicistat más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato y el 97,4% en el grupo que recibió atazanavir reforzado  con ritonavir más la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato a las 144 semanas de tratamiento. No obstante, un porcentaje mayor de sujetos del grupo reforzado con cobicistat presentaron aumentos de la bilirrubina total >2 x LSN que los del grupo reforzado con ritonavir (88,0% frente al 80,9%). Las tasas de abandono del medicamento en estudio debido a reacciones adversas relacionadas con la bilirrubina fueron bajas y similares en ambos grupos (4,9% en el grupo reforzado con cobicistat y 4,0% en el grupo reforzado con ritonavir). Se registró un aumento de >3 x LSN de la alanina aminotransferasa o de la aspartato aminotransferasa en el 12,8% de los sujetos del grupo reforzado con cobicistat y del 9,0% en el grupo reforzado con ritonavir.

Población pediátrica

Se evaluó la seguridad de cobicistat en 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con supresión virológica y edades comprendidas entre los 12 y < 18 años a lo largo de 48 semanas en un estudio clínico abierto (GS-US-216-0128) de atazanavir potenciado con cobicistat (n = 14) o darunavir (n = 7)  más dos ITIAN. En este estudio, el perfil de seguridad de cobicistat fue similar al de los adultos.

Otra(s) población(es) especial(es)

*Pacientes con insuficiencia renal*

La seguridad de Tybost en 73 pacientes infectados por el VIH-1 previamente tratados, con insuficiencia renal leve o moderada (TFGe por el método de Cockcroft-Gault: 50-89 ml/min), a los que se les cambió el potenciador farmacocinético de ritonavir a cobicistat, se evaluó en un estudio clínico de régimen abierto (GS-US-236-0118) con atazanavir o darunavir reforzados con cobicistat más dos ITIAN. En la semana 96, el cambio medio en la creatinina sérica fue de 0,07 ± 0,15 mg/dl y el cambio medio en la TFGe por el método de Cockcroft-Gault de -6,2 ± 9,07 ml/min. El efecto de cobicistat sobre la creatinina sérica y la TFGe en los pacientes que cambiaron de ritonavir a cobicistat en el estudio GS-US-236-0118 concordó con el observado en los pacientes que no habían recibido antes tratamiento en el estudio GS-US-216-0114.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.