El medicamento NEMEA 200 MG COMPRIMIDOS con los principios activos CLOZAPINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En gran parte, el perfil de reacciones adversas de Nemea es predecible a partir de sus propiedades farmacológicas. Una excepción importante es su propensión a causar agranulocitosis (ver sección 4.4). Debido a este riesgo, su uso se restringe a esquizofrenia resistente al tratamiento y a psicosis durante la enfermedad de Parkinson en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar. Mientras que el control sanguíneo es una parte esencial del cuidado de los pacientes que reciben clozapina, el médico debe conocer otras reacciones raras pero graves. Una observación cuidadosa del paciente y una adecuada anamnesis hacen que estas reacciones adversas puedan ser diagnosticadas precozmente, previniendo así su morbilidad y mortalidad.

Las reacciones adversas más graves descritas con clozapina son: agranulocitosis, crisis epilépticas, efectos cardiovasculares y fiebre (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes son: somnolencia/sedación, mareos, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación.

Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos mostraron que una proporción variable de los pacientes tratados con clozapina (del 7,1 al 15,6%) interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos, incluyendo sólo aquellos que puedan estar relacionados de forma razonable con clozapina. Los efectos adversos más frecuentes que dieron lugar a la interrupción fueron leucopenia, somnolencia, mareos (excluyendo vértigo) y trastornos psicóticos.

**Transtornos de la sangre y del sistema linfático**

El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con Nemea. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puede provocar una sepsis y conducir a la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada del tratamiento para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada la monitorización del recuento leucocitario (ver 4.4). La Tabla 3 resume la incidencia estimada de agranulocitosis en cada periodo de tratamiento con clozapina.

**Tabla 3: Incidencia estimada de agranulocitosis** **1**

 **Periodo de tratamiento**  **Incidencia de agranulocitosis per 100.000** **** **personas semana** **2** **de observación** 
    
 semana 0-18  32,0 
 semana 19-52  2,3 
 semana 53 y en adelante  1,8 

1        De la experiencia del registro "*UK Clozaril Patient Monitoring Service*" (Programa de Seguimiento del Reino Unido) entre 1989 - 2001

2        Persona-tiempo es la suma de las unidades de tiempo individuales que los pacientes en el registro fueron expuestos a clozapina antes de experimentar agranulocitosis. Por ejemplo, 100.000 personas-semana pudo observarse en 1.000 pacientes que estuvieron en el registro durante 100 semanas (100\*1.000 = 100.000), o en 200 pacientes que estuvieron en el registro durante 500 semanas (200\*500 = 100.000) antes de experimentar agranulocitosis.

La incidencia acumulada de agranulocitosis en la experiencia desde el inicio del registro del *UK Clozaril Patient Monitoring Service* (0 – 11,6 años entre 1989 y 2001) es de 0,78%. La mayoría de los casos (aproximadamente el 70%) ocurrieron durante las primeras 18 semanas de tratamiento.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus durante el tratamiento con clozapina. En muy raras ocasiones, se ha comunicado hiperglucemia severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, en pacientes tratados con Clozapina sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa se normalizaron en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con clozapina y en algunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulino dependientes, se han documentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos.

Nemea puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas. Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el incremento rápido de la dosis y en pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de que aparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la médula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros anticonvulsivantes. En casos raros, pacientes tratados con clozapina pueden sufrir delirio.

Muy raramente se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con clozapina que habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con clozapina.

Trastornos cardíacos

Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la gravedad de la hipotensión están influidas por la tasa y la magnitud de la titulación de la dosis. Se han comunicado casos de colapso circulatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con una titulación agresiva, con posibles complicaciones graves de paro cardíaco o respiratorio.

Una minoría de los pacientes tratados con clozapina experimentó cambios en el ECG similares a los observados con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normalizaron tras la interrupción del tratamiento. La significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo, debe tenerse presente que estas anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis.

Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/efusión pericárdica y miocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de iniciación del tratamiento con clozapina. Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/efusión pericárdica se comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de forma fiable la aparición de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (tales como fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe.

Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicación convencional antipsicótica y también en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales muertes se han comunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con clozapina.

Trastornos vasculares

Raramente se han descrito casos raros de tromboembolismo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raramente, se ha producido depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio (ver secciones 4.4 y 4.5).

Transtornos gastrointestinales

Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación, y frecuentemente náuseas y vómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico (ver sección). En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con clozapina con disfagia. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia o como consecuencia de una sobredosis aguda.

Trastornos hepatobiliares

Pueden producirse elevaciones de los enzimas hepáticos transitorias y asintomáticas, y raramente hepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Si se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con Nemea (ver sección 4.4). En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda.
Trastornos renales y urinarios

Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con clozapina.

Trastornos del aparato reproductor y de las mamas

Se han recibido casos muy raros de priapismo.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con clozapina sola o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.

Se han descrito reacciones agudas por retirada (ver sección 4.4).

Tabla resumen de las reacciones adversas:

La Tabla 4 resume las reacciones adversas recogidas a través de notificaciones espontáneas y durante los ensayos clínicos.

*Tabla 4: Estimación de frecuencia de reacciones adversas, procedentes de notificaciones espontáneas y de ensayos clínicos*

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Trastornos de la sangre  y del sistema** 
  
 Frecuentes:

           

          Poco frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:  Leucopenia/disminución del recuento leucocitario/neutropenia, eosinofilia, leucocitosis

          Agranulocitosis

          Anemia

          Trombocitopenia, trombocitemia 
 **Transtornos sobre el sistema inmunológico** 
 Frecuencia no conocida   Angioedema\*, vasculitis leucocitoclástica\*    
 **Trastornos endocrinos** 
 Frecuencia no conocida  Pseudofeocromocitoma\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Frecuentes:

          Raros:

           

          Muy raros:

          ****  Aumento de peso

          Alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus

          Coma hiperosmolar, cetoacidosis, hiperglucemia grave, hipercolesterolemia, hipertrigliciridemia 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes:

          Poco frecuentes:

          Raros:  Disartria

          Disfemia

          Inquietud, agitación 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes:

          Frecuentes:

           

           

          Poco frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:

           

          Frecuencia no conocida:  Somnolencia/sedación, mareo

          Crisis epilépticas/convulsiones, espasmos miclónicos, síntomas extrapiramidales, acatisia, temblor, rigidez, cefalea.

          Síndrome neuroléptico maligno

          Confusión, delirio

          Discinesia tardía, síntomas obsesivo – compulsivos

          Síndrome colinérgico (tras la interrupción brusca)\*, cambios en el EEG\*, pleurotótonos\* 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  Visión borrosa 
 **Trastornos cardíacos** 
 Muy frecuentes:

          Frecuentes:

          Raros:

           

          Muy raros:

          Frecuencia no conocida:  Taquicardia

          Cambios en el ECG

          Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis/efusión pericárdica

          Cardiomiopatía, paro cardíaco

          Infarto de miocardio que puede ser mortal\*, dolor torácico/angina de pecho\* 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes:

          Raros:

          Frecuencia no conocida:  Hipertensión, hipotensión postural, síncope

          Tromboembolismo

          Tromboembolismo venoso 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Raros:

           

           

          Muy raros:

          Frecuencia no conocida:  Aspiración de alimentos ingeridos, neumonía e infecciones del tracto respiratorio inferior que pueden ser mortales

          Depresión respiratoria/colapso respiratorio

          Congestión nasal\* 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes:

          Frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:

           

          Frecuencia no conocida:  Estreñimiento, hipersalivaciónNáuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca

          Disfagia

          Obstrucción intestinal/íleo paralítico/impactación fecal, crecimiento de la glándula parótida

          Diarrea\*, malestar abdominal/acidez/dispepsia\*,

          colitis\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes:

          Raros:

          Muy raros:

          Frecuencia no conocida:  Aumento de los enzimas hepáticos

          Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica,

          Necrosis hepática fulminante

          Esteatosis hepática\*, necrosis hepática\*, hepatotoxicidad\*, fibrosis hepática\*, cirrosis hepática\*, alteraciones hepáticas incluyendo acontecimientos hepáticos que con consecuencias amenazantes para la vida tales como daño hepático (colestasis hepática y mixta), fallo hepático que podría ser fatal y trasplante hepático\* 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy raros:

          Frecuencia no conocida:  Reacciones cutáneas

          Trastornos de la pigmentación 
 **Trastornos musculoesqueléticos** 
 Frecuencia no conocida:  Debilidad muscular\*, espasmos musculares\*, dolor muscular\*, lupus eritematoso sistémico\* 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes:

          Muy raros:

          Frecuencia no conocida:  Retención urinaria, incontinencia urinaria

          Nefritis intersticial

          Fallo renal\*, Enuresis nocturna\* 
 **Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales** 
 Frecuencia no conocida:  Síndrome de abstinencia neonatal de medicamentos (ver sección 4.6) 
 **Trastornos del sistema reproductor y de la mama** 
 Muy raros:

          Frecuencia no conocida:  Priapismo

          Eyaculación retrógrada\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Frecuentes:

           

           

          Muy raras:  Hipertermia benigna, trastornos de la sudoración/regulación de la temperatura, fatiga, fiebre

          Muerte súbita inexplicable 
 **Exploraciones complementarias** 
 Raras:  Aumento de las CPK 

\*Reacciones adversas derivadas de la experiencia postcomercialización a través de la notificación espontánea de casos y la revisión de la literatura.

Se han observado casos muy raros de taquicardia ventricular y QT prolongado que podrían asociarse con Torsades de Pointes, aunque no hay una relación causa-efecto concluyente con el uso de este medicamento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es