El medicamento VOTUBIA 2 MG COMPRIMIDOS DISPERSABLES con los principios activos EVEROLIMUS tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Tres ensayos fase III pivotales, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, incluyendo periodos de tratamiento de doble ciego y abierto, y un ensayo fase II, de un solo brazo, abierto, no aleatorizado contribuyeron al perfil de seguridad de Votubia (n=612, que incluyen 409 pacientes <18 años; mediana de duración de la exposición de 36,8 meses [rango 0,5 a 83,2]).

- EXIST-3 (CRAD001M2304): Este fue un ensayo de fase III, controlado, doble ciego, aleatorizado que compara el tratamiento adyuvante de exposición baja y alta de everolimus (rango de exposición bajo [EB] 3-7 ng/ml [n = 117] y rango de exposición alto [EA] 9-15 ng/ml [n = 130]) frente a placebo (n = 119), en pacientes con esclerosis tuberosa y crisis epilépticas de inicio parcial refractarias que estén tomando de 1 a 3 antiepilépticos. La mediana de duración del periodo de doble ciego fue de 18 semanas. La mediana de duración de la exposición acumulada a Votubia (361 pacientes que tomaron al menos una dosis de everolimus) fue de 30,4 meses (rango de 0,5 a 48,8).
- EXIST‑2 (CRAD001M2302): Este fue un ensayo de fase III, controlado, doble ciego, aleatorizado, de everolimus (n=79) frente a placebo (n=39) en pacientes con CET más angiomiolipoma renal (n=113) o bien con linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica más angiomiolipoma renal (n=5). La mediana de duración del tratamiento ciego del estudio fue de 48,1 semanas (intervalo 2 a 115) para pacientes que recibían Votubia y 45,0 semanas (intervalo 9 a 115) para los que recibían placebo. La mediana de duración de la exposición acumulada a Votubia (112 pacientes que tomaron al menos una dosis de everolimus) fue de 46,9 meses (intervalo 0,5 a 63,9).
- EXIST‑1 (CRAD001M2301): Este fue un ensayo de fase III, controlado, doble ciego, aleatorizado de everolimus (n=78) frente a placebo (n=39) en pacientes con CET que presentan SEGA, independientemente de la edad. La mediana de duración del tratamiento ciego del estudio fue de 52,2 semanas (intervalo 24 a 89) para pacientes que recibían Votubia y de 46,6 semanas (intervalo 14 a 88) para los que recibían placebo. La mediana de duración de la exposición acumulada a Votubia (111 pacientes que tomaron al menos una dosis de everolimus) fue de 47,1 meses (intervalo 1,9 a 58,3).
- CRAD001C2485: Este fue un ensayo fase II, de un único brazo, abierto, prospectivo de everolimus en pacientes con SEGA (n=28). La mediana de duración de la exposición fue de 67,8 meses (intervalo 4,7 a 83,2).

A continuación se describen los efectos adversos considerados asociados con el uso de Votubia (reacciones adversas), basado en la revisión y evaluación médica de todos los efectos adversos notificados en los anteriores estudios.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 1/10) a partir de los datos de seguridad agrupados son (en orden decreciente): estomatitis, pirexia, nasofaringitis, diarrea, infección del tracto respiratorio superior, vómitos, tos, erupción, cefalea, amenorrea, acné, neumonía, infección del tracto urinario, sinusitis, menstruación irregular,  faringitis, disminución del apetito, fatiga, hipercolesterolemia, e hipertensión.

Las reacciones adversas de grado 3‑4 más frecuentes (incidencia ≥1%) fueron neumonía, estomatitis amenorrea, neutropenia, pirexia, menstruación irregular, hipofosfatemia, diarrea y celulitis. Los grados corresponden a la Versión 3.0 y 4.03. de CTCAE.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 muestra la incidencia de las reacciones adversas basada en datos agrupados de pacientes que recibieron everolimus en tres estudios de CET (incluyendo la fase de extensión doble ciego y abierta, en caso aplicable). Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla** **** **3** **** **Reacciones** **adversas notificadas en estudios de CET**

   **Infecciones e infestaciones** 
    
   Muy frecuentes  Nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, neumonía a, infección del tracto urinario, sinusitis, faringitis 
   Frecuentes  Otitis media, celulitis, faringitis estreptocócica, gastroenteritis vírica, gingivitis 
   Poco frecuentes  Herpes zóster, sepsis, bronquitis vírica 
   **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
   Frecuentes  Anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia 
   **Trastornos del sistema inmunológico** 
   Frecuentes  Hipersensibilidad 
   **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
   Muy frecuentes  Disminución del apetito, hipercolesterolemia 
   Frecuentes  Hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglucemia 
   **Trastornos psiquiátricos** 
   Frecuente  Insomnio, agresividad, irritabilidad 
   **Trastornos del sistema nervioso** 
   Muy frecuentes  Cefalea 
   Poco frecuentes  Disgeusia 
   **Trastornos vasculares** 
   Muy frecuentes  Hipertensión 
   Frecuentes  Linfoedema 
   **Trastornos respiratorios, torácios y mediastínicos** 
   Muy frecuentes  Tos 
   Frecuentes  Epistaxis, neumonitis 
   **Trastornos gastrointestinales** 
   Muy frecuentes  Estomatitis b, diarrea, vómitos 
   Frecuentes  Estreñimiento, náusea, dolor abdominal, flatulencia, dolor bucal, gastritis 
   **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
   Muy frecuentes  Erupción c, acné 
   Frecuentes  Sequedad de la piel, dermatitis acneiforme, prurito, alopecia 
   Poco frecuentes  Angioedema 
   **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
   Poco frecuentes  Rhabdomiolysis 
   **Trastornos renales y urinarios** 
   Frecuentes  Proteinuria 
   **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
   Muy frecuentes  Amenorrea d, menstruación irregular d 
   Frecuentes  Menorragia, quiste ovárico, hemorragia vaginal 
   Poco frecuentes  Retraso en la menstruación d 
   **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
   Muy frecuentes  Pirexia, fatiga 
   **Exploraciones complementarias** 
   Frecuentes  Aumento de la lactato deshidrogenasa en la sangre, aumento de la hormona luteizante en la sangre, disminución de peso 
   Poco frecuente  Aumento de la hormona folículoestimulante en la sangre 
   a              Incluye neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC).

          b              Incluye (muy frecuentes) estomatitis, úlceras en la boca, úlcera aftosa (frecuentes) úlceras en la lengua, úlceras en los labios y (poco frecuentes) dolor gingival, glositis.

          c              Incluye (muy frecuentes) erupción; (frecuente) erupción eritematosa, eritema y (poco frecuentes),erupción generalizada, erupción maculo‑papular, erupción macular.

          d              Frecuencia basada en un número de mujeres de 10 a 55 años de edad durante el tratamiento en los datos agrupados. 
 **Infecciones e infestaciones**   
 Muy frecuentes  Nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, neumonía a, sinusitis, infección del tracto urinario, faringitis   
 Frecuentes  Otitis media, celulitis, faringitis estreptocócica, gastroenteritis vírica, gingivitis   
 Poco frecuentes  Herpes zóster, sepsis, bronquitis vírica   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**   
 Frecuentes  Anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia   
 **Trastornos del sistema inmunológico**   
 Frecuentes  Hipersensibilidad   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**   
 Muy frecuentes  Disminución del apetito, hipercolesterolemia   
 Frecuentes  Hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglucemia   
 **Trastornos psiquiátricos**   
 Frecuente  Insomnio, agresividad, irritabilidad   
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 Muy frecuentes  Cefalea   
 Poco frecuentes  Disgeusia   
 **Trastornos vasculares**   
 Frecuentes  Hipertensión, linfoedema   
 **Trastornos respiratorios, torácios y mediastínicos**   
 Muy frecuentes  Tos   
 Frecuentes  Epistaxis, neumonitis   
 **Trastornos gastrointestinales**   
 Muy frecuentes  Estomatitis b, diarrea, vómitos   
 Frecuentes  Estreñimiento, náusea, dolor abdominal, flatulencia, dolor bucal, gastritis   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**   
 Muy frecuentes  Erupción c, acné   
 Frecuentes  Sequedad de la piel, dermatitis acneiforme, prurito, alopecia   
 Poco frecuentes  Angioedema   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**   
 Poco frecuentes  Rhabdomiolysis   
 **Trastornos renales y urinarios**   
 Frecuentes  Proteinuria   
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**   
 Muy frecuentes  Amenorrea d, menstruación irregular d   
 Frecuentes  Menorragia, quiste ovárico, hemorragia vaginal   
 Poco frecuentes  Retraso en la menstruación d   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**   
 Muy frecuentes  Pirexia, fatiga   
 **Exploraciones complementarias**   
 Frecuentes  Aumento de la lactato deshidrogenasa en la sangre, aumento de la hormona luteizante en la sangre, disminución de peso   
 Poco frecuente  Aumento de la hormona folículoestimulante en la sangre   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**   
 Frecuencia no conocidae  Síndrome de recuerdo de la radiación, potenciación de la reacción a la radioterapia   
 a              Incluye neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC).

          b              Incluye (muy frecuentes) estomatitis, úlceras en la boca, úlcera aftosa (frecuentes) úlceras en la lengua, úlceras en los labios y (poco frecuentes) dolor gingival, glositis.

          c              Incluye (muy frecuentes) erupción; (frecuente) erupción eritematosa y (poco frecuentes),erupción generalizada, eritema, erupción maculo‑papular, erupción macular.

          d              Frecuencia basada en un número de mujeres de 10 a 55 años de edad durante el tratamiento en los datos agrupados.

          e              Reacción adversa identificada en el ámbito poscomercialización.   

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En ensayos clínicos, everolimus se ha asociado con casos graves de reactivación de hepatitis B, incluyendo casos con desenlace mortal. La reactivación de infección es una reacción esperada durante periodos de inmunosupresión.

En ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas postautorización, se ha asociado everolimus con acontecimientos de insuficiencia renal (incluyendo casos con desenlace mortal), proteinuria y aumento de la creatinina sérica. Se recomienda controlar la función renal (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos, everolimus se ha asociado con acontecimientos hemorrágicos. En raras ocasiones, se observaron desenlaces mortales en el ámbito oncológico (ver sección 4.4). No se notificaron casos graves de hemorragia renal en el ámbito del CET.

En los ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas post autorización, everolimus se ha asociado con casos de neumonía por pneumocystis jirovecii (carinii) (NPJ, NPC), algunos con desenlace mortal (ver sección 4.4).

Se observaron otras reacciones adversas relevantes en los ensayos clínicos en oncología y en notificaciones espontáneas post‑autorización, que fueron insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, alteración en la cicatrización de heridas e hiperglucemia.

En ensayos clínicos y en notificaciones espontáneas post-autorización, se ha notificado angioedema con y sin uso concomitante de inhibidores de la ECA (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En el estudio de fase II, 22 de los 28 pacientes con SEGA estudiados tenían menos de 18 años y en el estudio pivotal de fase III, 101 de los 117 pacientes con SEGA estudiados tenían menos de 18 años. En el estudio pivotal de fase III, en pacientes con CET que presentan crisis epilépticas refractarias, 299 de los 366 pacientes estudiados fueron menores de 18 años. El tipo, frecuencia y gravedad general de las reacciones adversas observadas en niños y adolescentes han sido generalmente consistentes con las observadas en adultos, con la excepción de las infecciones, que se notificaron con mayor frecuencia y gravedad en niños menores de 6 años. Un total de 49 de los 137 pacientes menores de 6 años (36%) tenían infecciones de grado 3/4, frente a 53 de los 272 pacientes de 6 a <18 años (19%) y a 27 de 203 pacientes mayores de 18 años (13%). Se notificaron dos casos de muerte por infección en 409 pacientes menores de 18 años que recibieron everolimus.

Pacientes de edad avanzada

En la agrupación de datos de seguridad oncológicos, el 37% de los pacientes tratados con everolimus tenían ≥65 años. El número de pacientes oncológicos con una reacción adversa que supuso interrupción del tratamiento con everolimus fue superior en pacientes con edad ≥65 años (20% frente a 13%). Las reacciones adversas más frecuentes que supusieron una interrupción del tratamiento fueron neumonitis (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial), fatiga, disnea y estomatitis.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).