El medicamento OCREVUS 300 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos OCRELIZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad
En la fase controlada de los ensayos clínicos pivotales, las reacciones adversas (RAMs) más importantes y notificadas con mayor frecuencia fueron reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) (34,3%, 40,1 % en EMR y EMPP, respectivamente) e infecciones (58,5%, 72,2% en EMR y EMPP, respectivamente). Para más información (ver sección 4.4).

En la fase controlada de los ensayos clínicos pivotales se incluyó a un total de 2.376 pacientes, de los que 1.852 entraron en la fase OLE. Todos los pacientes pasaron a tratamiento con ocrelizumab durante la fase OLE. 1.155 pacientes completaron la fase OLE, lo que dio lugar a aproximadamente 10 años de tratamiento continuo con ocrelizumab (15.515 pacientes-años de exposición) durante la fase controlada y la fase OLE. El perfil general de seguridad observado durante la fase controlada y la fase OLE sigue siendo coherente con el observado durante la fase controlada.

Tabla de reacciones adversas.

En la Tabla 2 se presentan las reacciones advsersas a medicamentos, observadas en la fase controlada de los ensayos clínicos pivotales y las notificaciones espontáneas. Las RAM se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órgano y sistemas (SOC) de MedDRA y por categoría de frecuencia.

Las frecuencias se definen como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de la Clasificación por Órganos y Sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.
**Tabla 2 Reacciones adversas**
            **Clasificación por Órganos y sistemas de MedDRA**  ****

            **Muy frecuente**  ****

            **Frecuente**  ****

            **Desconocida**
 **Infecciones e infestaciones**  Infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, gripe  Sinusitis, bronquitis, herpes oral, gastroenteritis, infección de las vías respiratorias, infección viral, herpes zóster, conjuntivitis, celulitis   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**    Neutropenia  Neutropenia de inicio tardía2 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**    Tos, catarro   
 **Exploraciones complementarias**  Disminución de inmunoglobulina M en sangre  Disminución de inmunoglobulina G en sangre   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**

            ****  Reacciones relacionadas con la perfusión1     

1Ver descripción de las reacciones adversas selecionadas.

2Observados en el periodo poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En los ensayos de EMR y EMPP, los síntomas asociados con las RRP incluyeron, entre otros: prurito, erupción cutánea, urticaria, eritema, rubor, hipotensión, pirexia, fatiga, cefalea, mareo, irritación de garganta, dolor orofaríngeo, disnea, edema faríngeo o laríngeo, náuseas, taquicardia. En los ensayos controlados no hubo RRP mortales. Además, los síntomas de RRP en el entorno poscomercialización incluyeron anafilaxia.

En los ensayos clínicos con control activo (EMR), la RRP fue el acontecimiento adverso más frecuente en el grupo de pacientes tratados con ocrelizumab, con una incidencia global del 34,3% en comparación con una incidencia del 9,9% en el grupo de tratamiento con interferón beta-1a (perfusión de placebo). La incidencia de RRP fue más elevada durante la perfusión 1 de la Dosis 1 (27,5%) y se redujo con el paso del tiempo hasta < 10% en la Dosis 4. La mayoría de las RRP en ambos grupos de tratamiento fueron de leves a moderadas. El 21,7% y el 10,1% de los pacientes tratados con ocrelizumab experimentaron RRP leves y moderadas, respectivamente, el 2,4% experimentó RRP graves y el 0,1% experimentó RRP potencialmente mortales.

En el ensayo clínico controlado con placebo (EMPP), la RRP fue el acontecimiento adverso más frecuente en el grupo de pacientes tratados con ocrelizumab, con una incidencia global del 40,1% en comparación con una incidencia del 25,5% en el grupo de placebo. La incidencia de RRP fue más elevada durante la primera perfusión de la Dosis 1 (27,4%) y se redujo con dosis posteriores hasta < 10% con la Dosis 4. Una mayor proporción de pacientes de cada grupo experimentó RRP con la primera perfusión de cada dosis en comparación con la segunda perfusión de la misma dosis. La mayoría de las RRP fueron de leves a moderadas. El 26,7% y el 11,9% de los pacientes tratados con ocrelizumab experimentaron RRP leves y moderadas, respectivamente, y el 1,4% experimentó RRP graves. No hubo RRP potencialmente mortales. Ver sección 4.4.

Durante la fase controlada y la fase OLE de los ensayos clínicos en EMR y EMPP, los pacientes recibieron aproximadamente 20 dosis de ocrelizumab. La incidencia de RRPs disminuyó a <4 % en la Dosis 4 de la fase OLE en los pacientes con EMR y a <5% en la Dosis 5 de la fase OLE en los pacientes con EMPP. Con las dosis posteriores administradas durante la fase OLE, la incidencia de RRP se mantuvo baja. La mayoría de las RRP fueron leves durante la fase OLE.

*Alternativa de perfusión de menor duración en dosis posteriores*

En un estudio (MA30143 Subestudio de Perfusión más corta) diseñado para caracterizar el perfil de seguridad de las perfusiones de ocrelizumab más corta (2 horas) en pacientes con Esclerosis Multiple Remitente Recurrente, la incidencia, la intensidad y los tipos de síntomas de RRP fueron equivalentes a los que se observan con perfusiones administradas en 3,5 horas (ver sección 5.1). El número total de intervenciones que fueron necesarias fue bajo en ambos grupos de perfusión, sin embargo, se necesitaron más intervenciones (reducción de la velocidad de perfusión o interrupciones temporales) para manejar las RRP en el grupo de perfusión más corta (2 horas) en comparación con el grupo de perfusión en 3,5 horas (8,7% versus 4,8%, respectivamente).
*Infección*

En los estudios con control activo en la EMR, se produjeron infecciones en el 58,5% de los pacientes que recibían ocrelizumab frente al 52,5% que recibían interferón beta 1a. Se produjeron infecciones graves  en el 1,3% de los pacientes que recibían ocrelizumab frente al 2,9% de los pacientes que recibían interferón beta-1a. En el estudio controlado con placebo de la EMPP, se produjeron infecciones en el 72,2% de los pacientes que recibían ocrelizumab frente al 69,9% de los pacientes que recibían placebo. Se produjeron infecciones graves  en el 6,2% de los pacientes que recibían ocrelizumab frente al 6,7% de los pacientes que recibían placebo.

Todos los pacientes de los estudios de EMR y EMPP cambiaron a ocrelizumab durante la fase OLE. A lo largo de la fase OLE en los pacientes con EMR y EMPP, las tasas globales de riesgo de infecciones graves  no aumentaron con respecto a las observadas durante la fase controlada. Como se observó durante la fase controlada, la tasa de infecciones graves en los pacientes con EMPP se mantuvo por encima de la observada en los pacientes con EMR.

De acuerdo al análisis previo de los factores de riesgo de infecciones graves en enfermedades autoinmunitarias distintas en EM (ver sección 4.4), se llevó a cabo un análisis multivariante de los factores de riesgo de infecciones graves en los datos de exposición acumulada de aproximadamente 10 años de la fase controlada y la fase OLE de los ensayos clínicos pivotales. Los factores de riesgo de infecciones graves en los pacientes con EMR incluyen la presencia de al menos 1 enfermedad concomitante, una recidiva clínica reciente y una EDSS ≥6,0. Los factores de riesgo de infecciones graves en los pacientes con EMPP con un índice de masa corporal superior a 25 kg/m2, con al menos 2 enfermedades concomitantes, una escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) ≥ 6,0 y una IgM < límite inferior de la normalidad (LIN). Entre las enfermedades concomitantes, se incluyen, entre otras, trastornos cardiovasculares, renales y del tracto urinario, infecciones previas y depresión.

*Infección de las vías respiratorias*

La proporción de infecciones de las vías respiratorias fue mayor en los pacientes tratados con ocrelizumab en comparación con interferón beta-1a y placebo.

En los ensayos clínicos de EMR, el 39,9% de los pacientes tratados con ocrelizumab y el 33,2% de los pacientes tratados con interferón beta-1a experimentaron infección de las vías respiratorias superiores y el 7,5% de los pacientes tratados con ocrelizumab y el 5,2% de los pacientes tratados con interferón beta-1a experimentaron infección de las vías respiratorias inferiores.

En el ensayo clínico de EMPP, el 48,8% de los pacientes tratados con ocrelizumab y el 42,7% de los pacientes que recibieron placebo experimentaron infección de las vías respiratorias superiores y el 9,9% de los pacientes tratados con ocrelizumab y el 9,2% de los pacientes que recibieron placebo experimentaron infección de las vías respiratorias inferiores.

Las infecciones de las vías respiratorias notificadas en los pacientes tratados con ocrelizumab fueron predominantemente de leves a moderadas (80 - 90%).

*Herpes*

En los ensayos clínicos con control activo (EMR), las infecciones por herpes se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ocrelizumab que en los pacientes tratados con interferón beta-1a, incluyendo la infección por herpes zóster (2,1% frente al 1,0%), herpes simplex (0,7% frente al 0,1%), herpes oral (3,0% frente al 2,2%), herpes genital (0,1% frente al 0%) y herpes virus (0,1% frente al 0%). Todas las infecciones fueron de leves a moderadas en intensidad, excepto una Grado 3 y los pacientes se recuperaron con tratamientos estándar.

En el ensayo controlado con placebo (EMPP), se observó en el grupo de tratamiento con ocrelizumab una mayor proporción de pacientes con herpes oral (2,7% frente al 0,8%).

*Anomalías analíticas*

*Inmunoglobulinas*

El tratamiento con ocrelizumab produjo una disminución de las inmunoglobulinas totales durante el periodo controlado de los ensayos clínicos pivotales, motivada principalmente por la reducción de IgM.

Los datos obtenidos de la fase controlada y de la fase OLE de los ensayos clínicos pivotales han mostrado una asociación entre una disminución de los niveles de IgG (e igualmente de IgM o IgA, aunque inferior) y un aumento de la tasa de infecciones graves. El 2,1 % de los pacientes con EMR presentaron una infección grave durante un periodo con IgG < LIN y el 2,3 % de los pacientes con EMPP presentaron una infección grave durante un periodo con IgG < LIN. La diferencia en la tasa de infecciones graves entre los pacientes con IgG < LIN en comparación con los pacientes con IgG ≥ LIN no aumentó con el tiempo. El tipo, la gravedad, la latencia, la duración y el resultado de las infecciones graves observadas durante los episodios de inmunoglobulinas por debajo del LIN fueron consistentes con las infecciones graves globales observados en los pacientes tratados con ocrelizumab durante la fase controlada y la fase OLE, las concentraciones medias de IgG en los pacientes con EMR y EMPP se mantuvieron por encima del LIN.

*Linfocitos*

En EMR, se observó una disminución en el valor de los linfocitos Neutrófilos*

En el periodo de tratamiento con control activo (EMR), se observó un descenso de los neutrófilos Otras

Un paciente, que recibió 2.000 mg de ocrelizumab, murió de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) de etiología desconocida, tras un examen por resonancia magnética (RM) 12 semanas después de la última perfusión; una reacción anafiláctica al agente de contraste con gadolinio (Gd) para RM podría haber contribuido al SRIS.
Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc)