El medicamento ODOMZO 200 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos SONIDEGIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El ensayo pivotal de fase II evaluó la seguridad de Odomzo en un total de 229 pacientes adultos con CBC localmente avanzado o metastásico. Los pacientes se trataron con Odomzo 200 mg al día (n=79) o con Odomzo 800 mg al día (n=150). La duración media del tratamiento fue de 11,0 meses para pacientes tratados con Odomzo a la dosis recomendada de 200 mg (intervalo 1,3 a 41,3 meses). Se produjo una muerte en pacientes con CBC metastásico o localmente avanzado que estaban en tratamiento con Odomzo 200 mg o en los 30 días posteriores a la última dosis.

Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron en ≥10% de los pacientes tratados con Odomzo 200 mg fueron espasmos musculares, alopecia, disgeusia, fatiga, náuseas, dolor musculoesquelético, diarrea, disminución de peso, falta de apetito, mialgia, dolor abdominal, cefalea, dolor, vómitos y prurito.

Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes, que afectaron a ≥2% de los pacientes tratados con Odomzo 200 mg fueron fatiga, disminución de peso y espasmos musculares.

Entre todas las reacciones adversas notificadas (Tabla 2), la frecuencia fue más elevada en los pacientes que tomaban Odomzo 800 mg que en los que tomaban Odomzo 200 mg excepto para el dolor musculoesquelético, diarrea, dolor abdominal, cefalea y prurito. Lo mismo se observó con las reacciones adversas de grado 3/4, excepto fatiga.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se observaron en el ensayo clínico pivotal de fase II a la dosis recomendada (Tabla 2) se enumeran según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) versión 18 del sistema de clasificación de órganos. Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, incluyendo primero las más frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **2** **** **Reacciones adversas observadas en el en** **sayo pivotal de fase II**

 **Sistema de clasificación de órganos principal**

          Término preferido  **Frecuencia todos los grados**

          200 mg 
    
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Falta de apetito  Muy frecuente 
 Deshidratación  Frecuente 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Disgeusia  Muy frecuente 
 Cefalea  Muy frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Náuseas  Muy frecuente 
 Diarrea  Muy frecuente 
 Dolor abdominal  Muy frecuente 
 Vómitos  Muy frecuente 
 Dispepsia  Frecuente 
 Estreñimiento  Frecuente 
 Trastorno por reflujo gastroesofágico  Frecuente 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Alopecia  Muy frecuente 
 Prúrito  Muy frecuente 
 Rash  Frecuente 
 Crecimiento anormal del pelo  Frecuente 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Espasmos musculares  Muy frecuente 
 Dolor musculoesquelético  Muy frecuente 
 Mialgia  Muy frecuente 
 Miopatia

          [fatiga muscular y debilidad muscular]  Frecuente 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Amenorrea\*  Muy frecuente 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Fatiga  Muy frecuente 
 Dolor  Muy frecuente 
 **Exploraciones complementarias** 
 Disminución de peso  Muy frecuente 
 \* De los 79 pacientes que recibieron Odomzo 200 mg, 5 eran mujeres en edad fértil. Entre estas mujeres se observó amenorrea en 1 paciente (20%). 

Anomalías de laboratorio clínicamente relevantes

Las anomalías de laboratorio de grado 3/4 más frecuentes con una incidencia de ≥ 5% que se produjeron en pacientes tratados con Odomzo 200 mg, fueron aumento de lipasa y aumento de CK en sangre (Tabla 3).

**Tabla** **** **3** **** **Anomalías de laboratorio****\***

 **Pruebas de labo** **ratorio**  **Frecuencia todos los grados**

          200 mg 
    

  
  
 **Parámetros hematológicos** 
 Disminución de hemoglobina  Muy frecuente 
 Disminución del recuento de linfocitos  Muy frecuente 
 **Parámetros bioquímicos**   
 Aumento de creatinina sérica  Muy frecuente 
 Aumento de creatina fosfoquinasa (CK) sérica  Muy frecuente 
 Aumento de glucosa en sangre  Muy frecuente 
 Aumento de lipasa  Muy frecuente 
 Aumento de alanina amino transaminasa (ALT)  Muy frecuente 
 Aumento de aspartato amino transaminasa (AST)  Muy frecuente 
 Aumento de amilasa  Muy frecuente 
 \* De acuerdo con el peor valor de laboratorio obtenido después del tratamiento, con independencia del valor basal, gradación según los CTCAE versión 4.03 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones adversas relacionadas con los músculos, incluidos los aumentos de CK*

La toxicidad muscular es la reacción adversa más relevante clínicamente notificada por pacientes que recibían tratamiento con sonidegib y se cree que es un efecto de clase de los inhibidores de la vía de señalización de Hedgehog (Hh). En el ensayo pivotal de fase II las reacciones adversas “relacionadas con los músculos” más frecuentes fueron los espasmos musculares, y se notificaron en menos pacientes en el grupo de Odomzo 200 mg (54%) que en el de Odomzo 800 mg (69%).

Se notificó aumento de CK en sangre de grado 3/4 en el 8% de los pacientes que tomaban Odomzo 200 mg. La mayoría de los pacientes que presentaban elevaciones de CK de Grado 2 o superiores desarrollaron síntomas musculares antes que las elevaciones de CK. En estos pacientes, la mediana de tiempo transcurrido desde el inicio de tratamiento con Odomzo hasta el aumento de los valores de laboratorio de CK a gravedad de grado 2 y superiores fue de 12,9 semanas (intervalo 2 a 39 semanas) y la mediana de tiempo transcurrido hasta su resolución (hasta normalización o grado 1) fue de 12 días (95% CI 8 a 14 días).

Un paciente que recibió Odomzo 200 mg experimentó síntomas musculares y elevaciones de CK por encima de 10x ULN y necesitó un aporte de fluidos intravenosos, comparado con 6 pacientes que recibieron Odomzo 800 mg.

En el ensayo pivotal de fase II, no se confirmó ninguno de los casos de rabdomiolisis notificados (definido como niveles de CK >10 veces mayores que el valor de pretratamiento o valor basal o >10x ULN si no se disponía del valor basal más un valor de creatinina sérica 1,5 veces mayor que el valor pretratamiento o valor basal). Sin embargo, en un ensayo no pivotal se confirmó un caso notificado en un paciente tratado con Odomzo 800 mg.

*Amenorrea*

En el ensayo pivotal de fase II, 2 (14,3%) de cada 14 mujeres en edad fértil o en edad fértil pero esterilizadas mediante ligadura tubárica, desarrollaron amenorrea durante el tratamiento con Odomzo 200 mg o 800 mg una vez al día.

Población pediátrica

La evaluación de la seguridad en la población pediátrica se basa en los datos de 16 pacientes adultos y 60 pacientes pediátricos del estudio CLDE225X2104, y de 16 pacientes adultos y 2 pacientes pediátricos del estudio CLDE225C2301. La mediana de la duración de la exposición a sonidegib durante el estudio X2104 fue de 97 días (rango de 34 a 511 días) para los pacientes adultos y 55 días (rango de 2 a 289 días) para los pacientes pediátricos. La mediana de la duración de la exposición a sonidegib durante el estudio C2301 fue de 2,8 meses (rango de 0,4 a 33,2 meses) para los pacientes adultos y de 3,5 meses (rango de 1,3 a 5,7 meses) para los pacientes pediátricos.

La toxicidad de sonidegib observada en los estudios C2301 y X2104 en adultos coincidió con la toxicidad relacionada con el tratamiento observada en pacientes adultos con carcinoma basocelular. La toxicidad relacionada con el tratamiento observada en pacientes pediátricos fue semejante a los resultados obtenidos en adultos, salvo por una menor incidencia de toxicidad muscular (p. ej. elevaciones de la CK observadas en el 16,7% de los pacientes pediátricos frente al 50% de los adultos en el estudio X2104) y la observación de efectos sobre el desarrollo postnatal, en especial con una exposición prolongada (notificados como casos de trastorno de la lámina epifisaria de las falanges, condensación subcondral de la región de la lámina epifisaria en la rodilla, trastorno femoral distal epifisario, condropatía y diente astillado).

Fusión prematura de las epífisis

Se han notificado tres casos (un caso de lesión del cartílago, un caso de trastorno epifisario y un caso de fractura epifisaria) de trastornos de la placa de crecimiento epifisaria en pacientes pediátricos tratados con sonidegib durante los estudios clínicos, pero no se puede comprobar de manera concluyente que exista una relación causal con sonidegib. Se ha notificado la fusión prematura de las epífisis en pacientes pediátricos expuestos a inhibidores de la vía de señalización de Hedgehog (Hh). Odomzo no debe utilizarse en pacientes pediátricos, dado que no se han establecido su seguridad y su eficacia en este grupo de población.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).