El medicamento ALDURAZYME, 100 U/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos LARONIDASA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La mayoría de las reacciones adversas asociadas a Aldurazyme en los ensayos clínicos se clasificaron como reacciones asociadas con la perfusión (RAPs) y ocurrieron en el 53% de los pacientes en el ensayo de fase 3 (tratados durante un periodo de hasta 4 años) y en el 35% de los pacientes en el estudio de menores de 5 años de edad (hasta 1 año de tratamiento). Algunas de las RAPs fueron graves. Con el tiempo, el número de estas reacciones disminuyó. Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) más frecuentes fueron: cefalea, náuseas, dolor abdominal, erupción cutánea, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, rubefacción, fiebre, reacciones en el lugar de la perfusión, aumento de la presión arterial, disminución de la saturación de oxígeno, taquicardia y escalofríos. La experiencia poscomercialización sobre reacciones asociadas a la perfusión revela la notificación de cianosis, hipoxia, taquipnea, pirexia, vómitos, escalofríos y eritema, siendo estas reacciones graves en algunos casos.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas a Aldurazyme, notificadas durante el ensayo de fase 3 y su extensión a un total de 45 pacientes de 5 años y mayores de 5 años de edad y tratados hasta 4 años, se enumeran a continuación usando las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido a la pequeña población de pacientes, una RAM notificada en un único paciente se clasifica como frecuente.

 **Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Frecuencia no conocida** 
        
 Trastornos del sistema inmunológico    Reacciones anafilácticas  Hipersensibilidad 
 Trastornos psiquiátricos    Inquietud   
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Parestesia, mareo   
 Trastornos cardiacos    Taquicardia  Bradicardia 
 Trastornos vasculares  Rubefacción  Hipotensión, palidez, frialdad periférica  Hipertensión 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Dificultad respiratoria, disnea, tos  Cianosis, hipoxia, taquipnea, broncoespasmo, parada respiratoria, edema laríngeo, insuficiencia respiratoria, inflamación faríngea, estridor, trastorno obstructivo de las vías respiratorias 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas, dolor abdominal  Vómitos, diarrea  Inflamación de los labios, lengua hinchada 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupción cutánea  Angioedema, inflamación de la cara, urticaria, prurito, sudor frío, alopecia, hiperhidrosis  Eritema, edema facial 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Artropatía, artralgia, dolor de espalda, dolor de las extremidades  Dolor musculoesquelético   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fiebre, reacción en el lugar de la perfusión\*  Escalofríos, sensación de calor, sensación de frío, fatiga, síndrome pseudogripal, dolor en el lugar de la inyección  Extravasación, edema periférico 
 Exploraciones complementarias    Aumento de la temperatura corporal,

          disminución de la saturación de oxígeno  Anticuerpo específico del medicamento,  anticuerpos neutralizantes, aumento de la presión arterial 

\* Durante los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización, las reacciones en el lugar de la perfusión/inyección incluyeron notablemente: inflamación, eritema, edema, malestar, urticaria, palidez, mácula y calor.

Un único paciente, con compromiso de las vías respiratorias previo, desarrolló una reacción grave tres horas después del inicio de la perfusión (en la semana 62 del tratamiento) que consistió en urticaria y obstrucción de las vías respiratorias y requirió una traqueotomía. Este paciente dio positivo en la prueba de anticuerpos IgE.

Además, algunos pacientes con antecedentes previos de afectación pulmonar y afectación de las vías respiratorias altas asociados a MPS I grave, experimentaron reacciones adversas graves que incluyeron broncoespasmos, parada respiratoria y edema facial (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Las RAMs a Aldurazyme, notificadas durante un ensayo de fase 2 con un total de 20 pacientes menores de 5 años de edad y mayoritariamente con fenotipo severo, tratados hasta 12 meses, se enumeran a continuación. Las RAMs fueron todas de carácter leve a moderado en cuanto a la intensidad.

 **Clasificación por órganos y sistemas**

          **MedDRA**  **Término preferente según MedDRA**  **Frecuencia** 
      
 Trastornos cardiacos  taquicardia  muy frecuentes 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  fiebre  muy frecuentes 
 escalofríos  muy frecuentes 
 Exploraciones complementarias  aumento de la presión arterial  muy frecuentes 
 disminución de la saturación de oxígeno  muy frecuentes 

En un estudio de fase 4, 33 pacientes con MPS I recibieron uno de los 4 regímenes de dosificación: 100 U/kg IV cada semana (dosis recomendada), 200 U/kg IV cada semana, 200 U/kg IV cada 2 semanas o 300 U/kg IV cada 2 semanas. En el grupo de la dosis recomendada hubo un menor número de pacientes que experimentaron RAM y RAPs. Las RAPs  fueron similares a las observadas en otros estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Inmunogenicidad*

Casi todos los pacientes desarrollaron anticuerpos IgG a laronidasa. En los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento se produjo seroconversión en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, la seroconversión en los pacientes menores de 5 años de edad con un fenotipo severo, se produjo principalmente en el período de 1 mes (es decir, 26 días versus 45 días en los pacientes de 5 años y mayores de 5 años de edad). Al final del ensayo de fase 3 (o en el momento de la retirada prematura del ensayo), 13 de 45 pacientes no tenían anticuerpos detectables por ensayos de radioinmunoprecipitación (RIP), incluidos 3 pacientes que nunca sufrieron seroconversión. Los pacientes con resultado negativo o niveles bajos de anticuerpos mostraron una reducción considerable del nivel de GAG en orina, mientras que los pacientes con niveles altos de anticuerpo mostraban una reducción variable en los GAG en orina. Además, también se observaron niveles más altos de AAF en pacientes del registro MPS I con enfermedad grave. Los pacientes con niveles de AAF persistentemente altos tendieron a tener una menor reducción de GAG urinario.

En los ensayos de fase 2 y 3, a 60 pacientes se les practicó un test para evaluar los efectos neutralizantes in vitro. Cuatro pacientes (tres en el ensayo en fase 3 y uno en el ensayo en fase 2) mostraron un nivel de inhibición in vitro de la actividad enzimática de laronidasa entre marginal y bajo, que no parecía afectar a la eficacia clínica y/o disminución de los GAGs en orina.

En pacientes con deterioro clínico, se debe considerar la evaluación de los GAGs urinarios, los AAF y los anticuerpos neutralizantes.

La presencia de anticuerpos no se relacionó consistentemente con tener relación con la incidencia de RAPs, aunque su aparición coincidió normalmente con la formación de IgG. Los ensayos clínicos y los estudios observacionales muestran que solo un pequeño número de pacientes dieron positivo en las pruebas de anticuerpos IgE. El desarrollo de anticuerpos IgE puede estar asociado con hipersensibilidad o reacciones anafilácticas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).