El medicamento TAFINLAR 75 mg capsulas duras con los principios activos DABRAFENIB MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de dabrafenib en monoterapia se basa en la población de seguridad integrada por cinco ensayos clínicos, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 y BRF112680 que incluyeron 578 pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 tratado con dabrafenib 150 mg dos veces al día. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥15%) notificadas con dabrafenib fueron, hiperqueratosis, cefalea, pirexia, artralgia, fatiga, náusea, papiloma, alopecia, erupción cutánea y vómitos.

La seguridad de dabrafenib en combinación con trametinib se ha evaluado en la población de seguridad integrada de 1 076 pacientes con melanoma BRAF V600 mutado no resecable o metastásico, con melanoma BRAF V600 mutado en Estadio III después de resección completa (tratamiento adyuvante) y con CPNM avanzado, tratados con dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día. De estos pacientes, 559 recibieron tratamiento combinado para melanoma con mutación BRAF V600 en los 2 ensayos clínicos fase III aleatorizados MEK115306 (COMBI‑d) y MEK116513 (COMBI‑v), 435 recibieron tratamiento combinado para el tratamiento adyuvante de melanoma con mutación BRAF V600 en Estadio III después de resección completa en el estudio fase III aleatorizado BRF115532 (COMBI-AD) y 82 recibieron tratamiento en combinación para CPNM con mutación BRAF V600 en el estudio fase II no aleatorizado, multi‑cohorte BRF113928 (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥20%) de dabrafenib en combinación con trametinib fueron: pirexia, fatiga, náuseas, escalofríos, cefalea, diarrea, vómitos, artralgia y erupción.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas al dabrafenib, obtenidas a partir de los estudios clínicos y de la vigilancia posterior a la comercialización, se tabulan a continuación para dabrafenib en monoterapia (Tabla 3) y dabrafenib en combinación con trametinib (Tabla 4). Las reacciones adversas se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, ordenadas por frecuencias y de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se ordenan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **3** **** **Reacciones adversas con dabrafenib en monoterapia**

 **Clasificación por Órganos y Sistemas**  **Frecuencia**

          **(todos los grados)**  **Reacciones adversas** 
      
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)**  Muy frecuentes  Papiloma 
 Frecuentes  Carcinoma cutáneo de células escamosas 
 Queratosis seborreica 
 Acrocordón (marcas en la piel) 
 Carcinoma de células basales 
 Poco frecuentes  Nuevo melanoma primario 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Poco frecuentes  Hipersensibilidad 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Frecuentes  Hipofosfatemia 
 Hiperglucemia 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes  Cefalea 
 Frecuentes  Neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial y motora) 
 **Trastornos oculares**  Poco frecuentes  Uveítis 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes  Tos 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Náusea 
 Vómitos 
 Diarrea 
 Frecuentes  Estreñimiento 
 Poco frecuentes  Pancreatitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes  Hiperqueratosis 
 Alopecia 
 Erupción cutánea 
 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 
 Frecuentes  Piel seca 
 Prurito 
 Queratosis actínica 
 Lesión en la piel 
 Eritema 
 Fotosensibilidad 
 Poco frecuentes  Dermatosis neutrófila aguda febril 
 Paniculitis 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes  Artralgia 
 Mialgia 
 Dolor en las extremidades 
 **Trastornos renales y urinarios**  Poco frecuentes  Fallo renal, fallo renal agudo 
 Nefritis 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes  Pirexia 
 Fatiga 
 Escalofríos 
 Astenia 
 Frecuentes  Enfermedad parecida a la gripe 

**Tabla** **** **4** **** **Reacciones adversas con dabrafenib en combinación con trametinib**

 **Clasificación por Órganos y Sistemas**  **Frecuencia**

          **(todos los grados)**  **Reacciones adversas** 
      
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes  Nasofaringitis 
 Frecuentes  Infecciones del tracto urinario 
 Celulitis 
 Foliculitis 
 Paroniquia 
 Erupción pustular 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)**  Frecuentes  Carcinoma de células escamosas cutáneasa 
 Papilomab 
 Queratosis seborreica 
 Poco frecuentes  Nuevo melanoma primarioc 
 Acrocordón (marcas en la piel) 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Frecuentes  Neutropenia 
 Anemia 
 Trombocitopenia 
 Leucopenia 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Poco frecuentes  Hipersensibilidadd 
 Sarcoidosis 
 Raros  Linfohistiocitosis hemofagocítica 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Frecuentes  Deshidratación 
 Hiponatremia 
 Hipofosfatemia 
 Hiperglucemia 
 Frecuencia no conocida  Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes  Cefalea 
 Mareo 
 Frecuentes  Neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial y motora) 
 **Trastornos oculares**  Frecuentes  Visión borrosa 
 Alteración visual 
 Uveítis 
 Poco frecuentes  Coriorretinopatía 
 Desprendimiento de retina 
 Edema periorbital 
 **Trastornos cardiacos**  Frecuentes  Disminución de la fracción de eyección 
 Bloqueo auriculoventriculare 
 Poco frecuentes  Bradicardia 
 Frecuencia no conocida  Miocarditis 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes  Hipertensión 
 Hemorragiaf 
 Frecuentes  Hipotensión 
 Linfedema 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes  Tos 
 Frecuentes  Disnea 
 Poco frecuentes  Neumonitis 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Dolor abdominalg 
 Estreñimiento 
 Diarrea 
 Nausea 
 Vómitos 
 Frecuentes  Sequedad de boca 
 Estomatitis 
 Poco frecuentes  Pancreatitis 
 Colitis 
 Raros  Perforación gastrointestinal 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Muy frecuentes  Piel seca 
 Prurito 
 Erupción 
 Eritemah 
 Frecuentes  Dermatitis acneiforme 
 Queratosis actínica 
 Sudores nocturnos 
 Hiperqueratosis 
 Alopecia 
 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 
 Lesiones de piel 
 Hiperhidrosis 
 Paniculitis 
 Fisuras de la piel 
 Fotosensibilidad 
 Poco frecuentes  Dermatosis neutrófila aguda febril 
 Frecuencia no conocida  Síndrome Stevens-Johnson 
 Exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos 
 Dermatitis exfoliativa generalizada 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes  Artralgia 
 Mialgia 
 Dolor en las extremidades 
 Espasmos muscularesi 
 **Trastornos renales y urinarios**  Poco frecuentes  Fallo renal 
 Nefritis 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes  Fatiga 
 Escalofríos 
 Astenia 
 Edema periférico 
 Pirexia 
 Síntomas gripales 
 Frecuentes  Inflamación de la mucosa 
 Edema facial 
 **Exploraciones complementarias**  Muy frecuentes  Alanina aminotransferasa elevada 
 Aspartato aminotransferasa elevada 
 Frecuentes  Fosfatasa alcalina en sangre elevada 
 Gamma glutamiltransferasa elevada 
 Creatina fosfoquinasa en sangre elevada 
 El perfil de seguridad de MEK116513 es generalmente similar al de MEK115306 con las siguientes excepciones: 1) Las siguientes reacciones adversas tienen una categoría de frecuencia más alta en comparación con MEK115306: espasmo muscular (muy frecuentes); fallo renal y linfoedema (frecuentes); insuficiencia renal aguda (poco frecuentes); 2) Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en MEK116513 pero no en MEK115306: fallo cardiaco, disfunción del ventriculo izquierdo, enfermedad pulmonar intersticial (poco frecuentes); 3) La siguiente reacción adversa ocurrió en MEK116513 y BRF115532 pero no en MEK115306 y BRF113928: rabdomiólisis (poco frecuentes).

          a Carcinoma de células escamosas cutáneas (cu CCE): CCE CCE de la piel, CCE *in situ* (enfermedad de Bowen) y queratoacantoma

          b Papiloma, papiloma de piel

          c Melanoma maligno, melanoma maligno metastásico y melanoma de extensión superficial en Estadio III

          d Incluye hipersensibilidad a fármaco

          e Bloqueo auriculoventricular, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, bloqueo auriculoventricular completo

          f Sangrado de varios sitios, incluido hemorragia intracraneal y sangrado grave y mortal

          g Dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior

          h Eritema, eritema generalizado

          i Espasmos musculares, rigidez musculoesquelética 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Carcinoma cutáneo de células escamosas (cu* * * *CCE)*

En el 10% de los pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia en el estudio MEK115306 aparecieron casos de carcinoma cutáneo de células escamosas (incluyendo aquellos clasificados como queratoacantomas o subtipos mixtos de queratoacantomas) y de forma aproximada el 70% de las reacciones se produjeron entre las 12 primeras semanas de tratamiento con una mediana del tiempo de aparición de 8 semanas. En la población de seguridad integrada de dabrafenib combinado con trametinib, el 2% de los pacientes desarollaron cu CCE y los eventos se produjeron más tarde que con dabrafenib en monoterapia, con un tiempo de aparición medio de 18-31 semanas. Todos los pacientes que recibieron dabrafenib en monoterapia o en tratamiento combinado con trametinib que desarrollaron cu CCE continuaron el tratamiendo sin modificaciones de la pauta posológica.

*Nuevo melanoma primario*

En los ensayos clínicos con dabrafenib en monoterapia y en combinación con trametinib se han notificado casos de nuevos melanomas primarios en los estudios en melanoma. Estos casos fueron tratados mediante extirpación y no fueron necesarias modificaciones del tratamiento (ver sección 4.4). No se notificó ningún caso nuevo de melanoma primario en el estudio (BRF113928) fase II en CPNM.

*Neoplasias malignas no cutáneas*

La activación de la señalización de MAP‑kinasa en células BRAF nativas que fueron expuestas a inhibidores BRAF, incluyendo aquellas con mutaciones RAS, puede conducir a un aumento de riesgo de aparición de neoplasias malignas no cutáneas (ver sección 4.4). Se notificaron neoplasias malignas no cutáneas en 1% (6/586) de los pacientes de la población de seguridad integrada de dabrafenib en monoterapia y <1% (8/1 076) de los pacientes en la población de seguridad integrada de dabrafenib en combinación con trametinib. En el estudio fase III BRF115532 (COMBI-AD) para el tratamiento adyuvante de melanoma, el 1% (5/435) de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib desarrollaron neoplasias malignas no cutáneas en comparación con <1% (3/432) de los pacientes que recibieron placebo. Durante el seguimiento a largo plazo (hasta 10 años) sin tratamiento, 9 pacientes adicionales notificaron neoplasias malignas no cutáneas en el grupo de la combinación y 4 en el grupo con placebo. Se han visto casos de neoplasias malignas en pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia y en combinación con trametinib, provocados por mutaciones RAS. Se debe monitorizar a los pacientes en función de la clínica.

*Hemorragias*

Se han dado casos de hemorragias, incluidas hemorragias graves y mortales, en pacientes en tratamiento con dabrafenib en combinación con trametinib. Por favor consulte la Ficha Técnica de trametinib.

*Reducción de la FEVI/Disfunción del ventrículo izquierdo*

Se han notificado casos de disminución de la FEVI en el 6% (65/1 076) de los pacientes en la población de seguridad integrada tratados con dabrafenib en combinación con trametinib. En la mayoría de los casos fue sintomática y reversible. Los pacientes con FEVI por debajo del límite inferior normal no fueron incluidos en los ensayos clínicos con dabrafenib. Dabrafenib en combinación con trametinib se debe usar con precaución en pacientes con afecciones que puedan alterar la función del ventriculo izquierdo. Consultar la ficha técnica de trametinib.

*Pirexia*

En los ensayos clínicos con dabrafenib en monoterapia y en combinación con trametinib se ha notificado fiebre; sin embargo, la incidencia y gravedad de la pirexia aumenta con el tratamiento combinado (ver sección 4.4). En pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib y desarrollaron pirexia, aproximadamente, la mitad de las primeras apariciones de pirexia sucedieron en el primer mes de tratamiento y aproximadamente una tercera parte de los pacientes tuvieron 3 o más episodios. El 1% de los pacientes con dabrafenib en monoterapia de la población de seguridad, presentaron eventos febriles graves no infecciosos, definidos como fiebre acompañada de escalofríos graves, deshidratación, hipotensión y/o insuficiencia renal aguda de origen pre-renal en sujetos con una función renal basal normal (ver sección 4.8). El inicio de estos eventos febriles graves no infecciosos se produjo principalmente durante el primer mes de tratamiento. Los pacientes con eventos febriles graves no infecciosos respondieron bien a las reducciones y/o interrupciones de dosis y a los cuidados complementarios.

*Acontecimientos hepáticos*

En ensayos clínicos con dabrafenib en monoterapia y en combinación con trametinib, se han notificado acontecimientos adversos hepáticos. Por favor consulte la Ficha Técnica de trametinib.

*Hipertensión*

Se han notificado elevaciones de la presión arterial asociadas al uso de dabrafenib en combinación con trametinib, en pacientes con y sin hipertensión preexistente. Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento, llevar a cabo una monitorización durante el tratamiento, y cuando proceda controlar la hipertensión con un tratamiento estándar.

*Artralgia*

Los casos de artralgia notificados han sido muy frecuentes en la población integrada de seguridad de dabrafenib en monoterapia (25%) y de dabrafenib en combinación con trametinib (25%), aunque estos fueron principalmente clasificados de gravedad Grado 1 y 2, siendo poco frecuentes los casos de Grado 3 (<1%), y no se notificó ningún caso de Grado 4.

*Hipofosfatemia*

Se han notificado frecuentemente casos de hipofosfatemia en la población de seguridad integrada de dabrafenib en monoterapia (7%) y de dabrafenib en combinación con trametinib (4%). Se debe tener en cuenta que aproximadamente la mitad de estos casos con dabrafenib en monoterapia (4%) y 1% con dabrafenib en combinación con trametinib presentaron una gravedad de Grado 3.

*Pancreatitis*

Se han notificado casos de pancreatitis con dabrafenib en monoterapia y en combinación con trametinib. Se debe investigar cuanto antes la aparición de dolor abdominal de origen desconocido y realizar un análisis de amilasa y lipasa séricas. Se debe monitorizar detenidamente a los pacientes que reinicien el tratamiento con dabrafenib tras un episodio de pancreatitis (ver sección 4.4).

*Fallo renal*

Los casos de fallo renal debidos a pirexia asociada a azotemia prerrenal o a nefritis granulomatosa fueron poco frecuentes. Sin embargo, no se han estudiado los efectos de dabrafenib en pacientes con insuficiencia renal (definida por niveles de creatinina >1,5 x LSN). Se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

*Pacientes de avanzada edad*

Del número total de pacientes incluidos en la población integrada de seguridad de dabrafenib en monoterapia (n = 578), el 22% eran mayores de 65 años, y un 6% eran mayores de 75 años. En comparación con sujetos más jóvenes (<65 años), hubo un mayor número de pacientes ≥65 años que presentaron reacciones adversas que condujeron a reducciones de dosis (22% vs 12%) o interrupciones (39% vs 27%). Además, los pacientes de mayor edad experimentaron más reacciones adversas graves en comparación con los pacientes jóvenes (41% vs 22%). No se encontraron diferencias globales de eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes.

En la población de seguridad integrada de dabrafenib en combinación con trametinib (n = 1 076), 265 pacientes (25%) tenía ≥65 años y 62 pacientes (6%) tenían ≥75 años. En todos los ensayos clínicos, la proporción de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos fue similar para los <65 años que para los ≥65 años. Sin embargo, los pacientes ≥65 años fueron más propensos a sufrir efectos adversos que los pacientes <65 años, incluso tuvieron que interrumpir el tratamiento de forma permanente, reducir o interrumpir su dosis.

*Dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes con metástasis cerebrales*

La seguridad y eficacia de la combinacón de dabrafenib y trametinib se han evaluado en un ensayo clínico fase II abierto, multicohorte en pacientes con melanoma BRAF V600 mutado con metástasis cerebrales. El perfil de seguridad observado en estos pacientes parece ser consistente con el perfil de seguridad integrado de la combinación.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).