El medicamento ITOVEBI 9 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos INAVOLISIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron Itovebi fueron hiperglucemia (59,9 %), estomatitis (51,2 %), diarrea (48,1 %), trombocitopenia (48,1 %), fatiga (37,7 %), anemia (37 %), náuseas (27,8 %), disminución del apetito (23,5 %), erupción (22,8 %), cefalea (21 %), pérdida de peso (17,3 %), vómitos (14,8 %) e infección del tracto urinario (13 %).

Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia en pacientes que recibieron Itovebi fueron anemia (1,9 %), diarrea (1,2 %) e infección del tracto urinario (1,2 %).

El 3,1 % de los pacientes suspendieron permanentemente Itovebi debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente de Itovebi fueron hiperglucemia (1,2 %), estomatitis (0,6 %), aumento de alanina transaminasa (ALT) (0,6 %) y pérdida de peso (0,6 %).

Tabla de reacciones adversas a medicamentos

Las reacciones adversas, basadas en los datos de 162 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que recibieron Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant en el estudio INAVO120 de fase III, aleatorizado, y de la vigilancia poscomercialización se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA, en la Tabla 6. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento con Itovebi era de 9,2 meses (intervalo: de 0 a 38,8 meses).

Dentro del sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia, con la reacción más frecuente primero. La correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa al medicamento se basa en la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro del mismo grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 6:** **Reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes tratados con Itovebi**

 **Clasificación por órganos y**

          **sistemas**

          Reacción adversa  **Itovebi + palbociclib + fulvestrant**

          **N = 162** 
    
 **Categoría de**

          **frecuencia**

          **(todos los grados)**  **Todos los grados**

          **(%)**  ****

          **Grado 3-4 (%)** 
 Infección del tracto

          urinario  Muy frecuentes  13  1,2\* 
 Trombocitopenia  Muy frecuentes  48,1  14,2 
 Anemia  Muy frecuentes  37  6,2\* 
 Hiperglucemiaa  Muy frecuentes  59,9  5,6\* 
 Disminución del apetito  Muy frecuentes  23,5  0 
 Hipopotasemia  Muy frecuentes  16  2,5 
 Hipocalcemia  Frecuentes  8,6  1,2\* 
 Cetoacidosis  Poco frecuentesb  –  – 
 Cefalea  Muy frecuentes  21  0 
 Ojo seco  Frecuentes  8,6  0 
 Estomatitisc  Muy frecuentes  51,2  5,6\* 
 Diarrea  Muy frecuentes  48,1  3,7\* 
 Náuseas  Muy frecuentes  27,8  0,6\* 
 Dolor abdominal  Muy frecuentes  15,4  0,6\* 
 Vómitos  Muy frecuentes  14,8  0,6\* 
 Disgeusia  Frecuentes  8,6  0 
 Dispepsia  Frecuentes  8  0 
 Erupciónd  Muy frecuentes  22,8  0 
 Alopecia  Muy frecuentes  18,5  0 
 Piel secae  Muy frecuentes  13  0 
 Dermatitisf  Frecuentes  2,5  0 
 Foliculitis  Frecuentes  1,2  0 
 Fatiga  Muy frecuentes  37,7  1,9\* 
 Aumento de la Alanina aminotransferasa  Muy frecuentes  17,3  3,7\* 
 Pérdida de peso  Muy frecuentes  17,3  3,7\* 
 Aumento de insulina en sangre  Frecuentes  6,2  0 
 Clasificación según los CTCAE, versión 5.0.

          \* No se observó ningún acontecimiento de Grado 4.

          a Incluye hiperglucemia, glucosa elevada, crisis hiperglucémicas, proteína glicada en suero elevada, alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, diabetes mellitus Tipo 2 y hemoglobina glucosilada elevada.

          b Reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización. La categoría de frecuencia se estimó como el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado sobre la base del número total de pacientes expuestos a Itovebi en los ensayos clínicos.

          c Incluye úlcera aftosa, glositis, glosodinia, ulceración labial, ulceración de la boca, inflamación de mucosa y estomatitis.

          d Incluye erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica y erupción pustular.

          e Incluye piel seca, fisuras de la piel, xerosis y xeroderma.

          f Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme y dermatitis ampollar. 

Descripción de reacciones adversas al medicamento seleccionadas

*Hiperglucemia*

En el estudio INAVO120, se notificó hiperglucemia de cualquier grado en el 59,9 % de los pacientes tratados con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant; se notificaron eventos de Grado 2 y Grado 3 en el 38,3 % y el 5,6 % de los pacientes, respectivamente (según los CTCAE, versión 5.0).

Entre los pacientes que experimentaron hiperglucemia, la tasa de nueva aparición de eventos de hiperglucemia fue máxima durante los dos primeros meses de tratamiento, con una mediana de tiempo transcurrido hasta la primera aparición de 7 días (intervalo: de 2 a 955 días).

De los 97 pacientes que recibieron Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant y que experimentaron hiperglucemia, el 74,2 % (72/97) recibieron medicamentos antihiperglucemiantes, incluidos inhibidores de SGLT2, tiazolidinedionas e inhibidores de la DPP-4 para la profilaxis o el tratamiento de la hiperglucemia. Todos los pacientes que recibieron medicamentos antihiperglucemiantes recibieron metformina en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantes (es decir, insulina, inhibidores de la DPP-4 y sulfonilureas); y el 11,3 % (11/97) recibieron insulina (ver sección 4.4).

En los pacientes con valores de glucemia en ayunas > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) y mejoría mínima de un nivel (ver Tabla 2) en los valores de glucemia en ayunas (n = 52), la mediana de tiempo transcurrido hasta la mejoría fue de 8 días (intervalo: de 2 a 43 días).

La hiperglucemia dio lugar a la interrupción de Itovebi en el 27,8 % de los pacientes, a la reducción de dosis de Itovebi en el 2,5 % de los pacientes y a la suspensión de Itovebi en el 1,2 % de los pacientes.

*Estomatitis*

Se notificó estomatitis en el 51,2 % de los pacientes tratados con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant; se notificaron eventos de Grado 1 en el 32,1 % de los pacientes, eventos de Grado 2 en el 13,6 % de los pacientes y eventos de Grado 3 en el 5,6 % de los pacientes. Entre los pacientes que experimentaron estomatitis, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición fue de 13 días (intervalo: de 1 a 610 días).

La estomatitis dio lugar a la interrupción de Itovebi en el 9,9 % de los pacientes, a la reducción de dosis de Itovebi en el 3,7 % de los pacientes y a la suspensión de Itovebi en el 0,6 % de los pacientes.

En el grupo con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant, el 24,1 % de los pacientes utilizaron un enjuague bucal con dexametasona para tratar la estomatitis (ver sección 4.4).

*Diarrea*

Se notificó diarrea en el 48,1 % de los pacientes tratados con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant; se notificaron eventos de Grado 1 en el 27,8 % de los pacientes, eventos de Grado 2 en el 16,7 % de los pacientes y eventos de Grado 3 en el 3,7 % de los pacientes. Entre los pacientes que experimentaron diarrea, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición fue de 15 días (intervalo: de 2 a 602 días).

La diarrea dio lugar a la interrupción de Itovebi en el 6,8 % de los pacientes y a la reducción de dosis de Itovebi en el 1,2 % de los pacientes, si bien no provocó la suspensión de Itovebi en ningún paciente.

Para controlar los síntomas, se emplearon medicamentos antidiarreicos (p. ej., loperamida) en el 28,4 % de los pacientes del grupo con Itovebi en combinación con palbociclib y fulvestrant.

*Pacientes de edad avanzada*

El análisis de la seguridad de Itovebi en pacientes ≥ 65 años (14,8 %) en comparación con pacientes más jóvenes (85,2 %) apunta a una mayor incidencia de modificaciones/interrupciones de la dosis de Itovebi (79,2 % frente a 68,1 %) en pacientes de edad avanzada.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.