El medicamento TRABECTEDINA STADA 0,25 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN EFG con los principios activos TRABECTEDINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Cabe esperar que la mayoría de los pacientes tratados con trabectedina presenten reacciones adversas de cualquier grado (el 91 % en monoterapia y el 99,4 % en tratamiento combinado) y que menos de un tercio sean reacciones adversas de una intensidad de grado 3 o 4 (10 % en monoterapia y 25 % en tratamiento combinado). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado de intensidad fueron neutropenia, náuseas, vómitos, aumento de AST/ALT, anemia, fatiga, trombocitopenia, anorexia y diarrea.

Se han producido reacciones adversas mortales en el 1,9 % y el 0,6 % de los pacientes tratados en monoterapia y en tratamiento combinado, respectivamente. Con frecuencia, estas reacciones mortales fueron el resultado de una combinación de efectos adversos, entre los que se incluyen pancitopenia, neutropenia febril, en algunos casos con sepsis, afectación hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiolisis.

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad de trabectedina, a continuación, se basa en las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos, en estudios de seguridad posteriores a la autorización y en notificaciones espontáneas.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas comunicadas en pacientes con sarcoma de tejidos blandos y cáncer de ovario tratados con la pauta recomendada de trabectedina para cada indicación. Para proporcionar frecuencias se han utilizado tanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio.

Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

   **Clasificación por**

          **ó** **rganos y sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco**

          **frecuentes**  **Raras** 
          
 Infecciones e

          infestaciones  Infección

          neutropénica  Septicemia  Shock séptico   
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia Trombocitopenia Anemia

          Leucopenia  Neutropenia febril     
 Trastornos del

          sistema inmunológico    Hipersensibilidad     
 Trastornos del metabolismo y de la

          nutrición  Apetito disminuido  Deshidratación Hipopotasemia     
 Trastornos psiquiátricos    Insomnio     
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Mareos Disgeusia

          Neuropatía periférica

          sensitiva Síncope\*     
 Trastornos cardíacos    Palpitaciones\* Disfunción del ventrículo

          izquierdo\*     
 Trastornos vasculares    Hipotensión Sofocos  Síndrome de fuga capilar   
 Trastornos respiratorios, torácicos y

          mediastínicos  Disnea Tos  Embolia pulmonar\*  Edema pulmonar   
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal Náuseas Vómitos Estreñimiento Diarrea

          Estomatitis  Dispepsia     
 Trastornos

          hepatobiliares  Alanina

          aminotransferasa elevada Aspartato aminotransferasa elevada Fosfatasa alcalina en sangre elevada

          Bilirrubina en sangre elevada  Gammaglutamiltransferasa

          elevada    Insuficienci

          a hepática 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar\*  Erupción Alopecia

          Hiperpigmentación cutánea\*     

   **Clasificación por**

          **órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco**

          **frecuentes**  **Raras** 
          
 Trastornos musculoesquelético s y del tejido

          conjuntivo  Dolor de espalda Creatinfosfoquinas a en sangre elevada  Artralgia Mialgia  Rabdomiolisis   
 Trastornos

          generales y alteraciones en el lugar de administración  Fatiga

          Pirexia Edema

          Inflamación de mucosa\*  Reacción en la zona de

          inyección  Extravasación

          Necrosis de tejido blando   
 Exploraciones

          complementarias  Creatinina en

          sangre elevada Albúmina en sangre disminuida  Pérdida de peso     

\*Reacción adversa solo para pacientes con cáncer de ovario, incluyendo los datos procedentes de

ET743-OVA-301, un estudio aleatorizado de fase III con 672 pacientes que recibieron trabectedina (1,1 mg/m2) y DLP (30 mg/m2) cada 3 semanas o bien DLP (50 mg/m2) cada 4 semanas, y del estudio ET743-OVC-3006, que incluyó a 576 pacientes que recibieron DLP (30 mg/m2) seguido de trabectedina (1,1 mg/m2) cada 3 semanas o bien solamente DLP (50 mg/m2) cada 4 semanas.

En el grupo de trabectedina + DLP del estudio ET743-OVA-301, las pacientes de razas distintas de la caucásica (sobre todo las asiáticas) presentaron una incidencia mayor que las caucásicas de reacciones adversas de grado 3 o 4 (96 % frente a 87 %) y de reacciones adversas graves (44 % frente a 23 % para todos los grados). Las diferencias se observaron sobre todo en relación con la neutropenia (93 % y 66 %), la anemia (37 % y 14 %) y la trombocitopenia (41 % y 19 %). No obstante, la incidencia de complicaciones clínicas relacionadas con la toxicidad hematológica, como infecciones o hemorragias graves, o las que provocaron la muerte o la suspensión del tratamiento, fueron similares en las dos subpoblaciones.

Descripciones de reacciones adversas particulares

*Reacciones adversas más frecuentes* *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Neutropenia:

La neutropenia es el tipo de toxicidad hematológica más frecuente. Sigue una pauta previsible de

inicio rápido y reversibilidad, y raramente se asocia con fiebre o infección. Los mínimos de neutrófilos ocurren con una mediana de 15 días y se recuperan en una semana. El análisis por ciclos realizado en pacientes tratados en monoterapia mostró neutropenia de grados 3 y 4 en aproximadamente el 19 %

y 8 % de los ciclos respectivamente. En esta población se produjo neutropenia febril en el 2 % y en

< 1 % de los ciclos.

Trombocitopenia:

Se observaron reacciones hemorrágicas relacionadas con trombocitopenia en < 1 % de los pacientes tratados en monoterapia. El análisis por ciclos realizado con estos pacientes mostró trombocitopenia de grados 3 y 4 en aproximadamente el 3 % y < 1 % de los ciclos, respectivamente.

Anemia:

En el 93 % y el 94 % de los pacientes tratados con pautas de monoterapia y de combinación, respectivamente, se produjo anemia. Los porcentajes de pacientes con anemia en el momento basal fueron del 46 % y del 35 %, respectivamente El análisis por ciclos realizado con los pacientes tratados en monoterapia mostró anemia de grados 3 y 4 en aproximadamente el 3 % y el 1 % de los ciclos, respectivamente.

  *Trastornos hepatobiliares*

Incrementos de los niveles de AST/ALT:

La mediana del tiempo para alcanzar los valores máximos fue de 5 días tanto para la AST como para la ALT. En los días 14-15 de tratamiento, la mayoría de los casos habían disminuido hasta el grado 1 o se habían resuelto (ver sección 4.4). El análisis por ciclo realizado con pacientes tratados en monoterapia mostró elevaciones de AST y ALT de grado 3 en el 12 % y el 20 % de los ciclos, respectivamente. Las elevaciones de AST y ALT de grado 4 se produjeron en el 1 % y el 2 % de los ciclos, respectivamente. La mayoría de las elevaciones de las transaminasas mejoraron hasta el grado 1 o a los niveles pre-tratamiento en un plazo máximo de 15 días, y en menos del 2 % de los ciclos se observaron tiempos de recuperación que superaron los 25 días. Los incrementos de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron una tendencia hacia elevaciones menos acusadas en el tiempo.

Hiperbilirrubinemia:

Los valores máximos de bilirrubina aparecen aproximadamente una semana después de iniciar el tratamiento y se resuelven en aproximadamente dos semanas después de su aparición.

Las pruebas de la función hepática predictivas de toxicidad intensa (en cumplimiento de la ley de Hy) y las manifestaciones clínicas de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidencia inferior al 1 % de los signos y síntomas individuales, entre los que se incluyen ictericia, hepatomegalia o dolor hepático. La mortalidad por lesión hepática se produjo en menos del 1 % de los pacientes en las dos pautas de tratamiento.

*Otras reacciones adversas*

*Insuficiencia hepática:* Se han notificado casos raros de insuficiencia hepática (incluyendo casos con desenlace fatal) en pacientes con enfermedades subyacentes graves tratados con trabectedina, tanto en ensayos clínicos como durante la experiencia poscomercialización. Algunos factores de riesgo, que pueden haber contribuido al aumento de la toxicidad de trabectedina observados en estos casos, fueron: el manejo inadecuado de la dosis de acuerdo a las directrices recomendadas, la interacción potencial a través del CYP3A4 debido a múltiples sustratos competidores del CYP3A4 o inhibidores del CYP3A4, o la falta de profilaxis con dexametasona.

*Síndrome de fuga capilar (SFC):* Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar (SFC) con trabectedina (incluidos casos con desenlace mortal) (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.