El medicamento ESTRADIOL/DIENOGEST KADE 1 MG/2 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos ESTRADIOL VALERATO, DIENOGEST tiene la siguiente información en la sección 4.8
La siguiente tabla muestra las frecuencias a las reacciones adversas de Estradiol/Dienogest KADE. Estas frecuencias se basan en las frecuencias de los eventos adversos, los cuales fueron registrados en 4 estudios clínicos fase III (n = 538 mujeres) y consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con Estradiol/Dienogest KADE.

 **Clasificación por órganos y sistemas**

          ****  **Frecuentes**

          **(≥ 1/100 a < 1/10)**  **Poco frecuentes**

          **(≥ 1/1.000 a < 1/100)**
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  -  Aumento de peso 
 Trastornos psiquiátricos  -  Depresión

          Anorexia nerviosa Agresividad

          Insomnio

          Somnolencia

          Nerviosismo

          Anorgasmia

          Disminución de la líbido 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Migraña

          Mareo

          Parestesia

          Hiperkinesia 
 Trastornos vasculares  -  Trombosis venosa

          Dolor en las piernas

          Tromboflebitis

          Hipertensión

          Epistaxis 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas  Dolor abdominal

          Diarrea

          Vómitos

          Estreñimiento

          Meteorismo

          Sequedad de boca 
 Trastornos hepatobiliares  -  Dolor biliar 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  -  Psoriasis

          Acné

          Prurito

          Incremento de la sudoración

          Sequedad de piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  -  Mialgias

          Calambres en las piernas 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Sangrado uterino/vaginal incluyendo manchado (irregularidades en el sangrado que generalmente desaparecen con la continuación del tratamiento)

          Dolor de mamas

          Sofocos  Trastornos del endometrio

          Candidiasis vaginal

          Dismenorrea

          Prurito genital 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración    Fatiga,

          Edema / Edema generalizado / Edema facial 

Riesgo de cáncer de mama

• En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años, se ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta 2 veces mayor.

• El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.

El nivel de riesgo depende del tiempo de utilización (ver sección 4.4).

• Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos** **– Riesgo adicional** **estimado** **de cáncer de mama tras 5 años de** **uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia  por cada 1.000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años (50-54 años)\*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS tras 5 años 
        
 **THS con estrógenos solo** 
 50  –13,3  1,2  2,7 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 *\** *Tomado de las tasas* *de incidencia* *iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m* *2* *)* *.*

          *Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.* 
**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 10 años (50-59 años)\*  Riesgo relativo  Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que toman THS tras 10 años 
        
 **THS con estrógenos solo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 
 *\** *Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m* *2* *).*

          *Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.* 
**Estudios WHI en EEUU – Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de utilización**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres del grupo placebo en 5 años  Relación del riesgo y IC 95 %  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95 %) 
        
 **EEC estrógenos solos** 
 50 - 79  21  0,8 (0,7 - 1,0)  -4 (-6 - 0)\* 
 **EEC+MPA estrógeno + progestágeno** **‡** 
 50 - 79  17  1,2 (1,0 - 1,5)  +4 (0 - 9) 
 *EEC: estrógenos equinos conjugados; MPA: acetato de medroxiprogesterona*

          \**estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama*

          ‡              *Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue más alto que en las no usuarias.* 

Riesgo de cáncer de endometrio

*Mujeres postmenopáusicas con útero*

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 de cada 1.000 mujeres con útero que no utilizan THS. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS con estrógenos solos ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo del tiempo de utilización del estrógeno solo y de la dosis, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía de 5 a 55 casos adicionales diagnosticados en 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia con estrógenos solos durante al menos 12 días por ciclo, puede evitar este incremento de riesgo. En el Million Women Study el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Riesgo de cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43; IC del 95 % 1,31 - 1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2.000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

**Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV en 5 años de utilización**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres del grupo placebo en 5 años  Relación del riesgo y IC 95 %  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años 
        
 **Estrógenos solos orales** **\*** 
 50 - 59  7  1,2 (0,6 - 2,4)  1 (-3 - 10) 
 **Combinación de estrógeno-progestágeno oral** 
 50 - 59  4  2,3 (1,2 - 4,3)  5 (1 - 13) 

*\**               *Estudio en mujeres sin útero*

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno-progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de terapias con estrógenos solos y con estrógeno-progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al ser el riesgo basal fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

**Estudios WHI combinados – riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* en 5 años de utilización**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres del grupo placebo en 5 años  Relación del riesgo y IC 95 %  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años 
        
 50 - 59  8  1,3 (1,1 - 1,6)  3 (1 - 5) 

*\**               *No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico*

Angioedema

Los estrógenos pueden afectar o exacerbar los síntomas del angioedema, en particular en mujeres con angioedema hereditario.

Se han descrito otras reacciones adversas en relación con tratamientos con estrógeno/progestágeno:

- Enfermedad de la vesícula biliar.
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
- Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es