El medicamento AYVAKYT 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos AVAPRITINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La base de datos de seguridad incluye a 585 pacientes en total con TEGI (todas las dosis), de los cuales 550 pacientes recibieron avapritinib a una dosis inicial de 300 mg o 400 mg; 193 pacientes inscritos en estudios sobre MSAv (todas las dosis), de los cuales 126 pacientes recibieron avapritinib a una dosis inicial de 200 mg; y 246 pacientes con MSI (dosis de 25 mg a 100 mg), de los cuales 141 pacientes recibieron avapritinib a la dosis recomendada de 25 mg en la parte 2, parte pivotal del estudio PIONEER (ver sección 5.1).

*TEGI irresecable o metastásico*

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado durante el tratamiento con avapritinib a una dosis inicial de 300 mg o 400 mg fueron náuseas (45 %), fatiga (40 %), anemia (39 %), edema periorbitario (33 %), edema facial (27 %), hiperbilirrubinemia (28 %), diarrea (26 %), vómitos (24 %), edema periférico (23 %), aumento del lagrimeo (22 %), disminución del apetito (21 %) y deterioro de la memoria (20 %).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 23 % de los pacientes que recibieron avapritinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes durante el tratamiento con avapritinib fueron anemia (6 %), y derrame pleural (1 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción permanente del tratamiento fueron fatiga, encefalopatía y hemorragia intracraneal (<1 % cada uno). Las reacciones adversas que condujeron a una reducción de la dosis incluyeron anemia, fatiga, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de la bilirrubina en la sangre, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo, edema periorbitario, náuseas y edema facial.

*Mastocitosis sistémica avanzada*

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado durante el tratamiento con avapritinib a una dosis inicial de 200 mg fueron edema periorbitario (38 %), trombocitopenia (37 %), edema periférico (33 %) y anemia (22 %).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 12 % de los pacientes que recibieron avapritinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes durante el tratamiento con avapritinib fueron hematoma subdural (2 %), anemia (2 %) y hemorragia (2 %).

En los pacientes con MSAv que recibieron 200 mg, el 7,1 % experimentó reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción permanente del tratamiento. En dos pacientes (1,6 %) se produjo hematoma subdural. Se describieron trastorno cognitivo, estado de ánimo deprimido, diarrea, alteración de la atención, hemoglobina disminuida, cambios de color del pelo, libido disminuida, náuseas, neutropenia, menopausia prematura y trombocitopenia en un paciente (0,8 % cada una). Las reacciones adversas que produjeron reducciones de la dosis fueron, entre otras, trombocitopenia, neutropenia, edema periorbitario, trastorno cognitivo, edema periférico, recuento de plaquetas disminuido, recuento de neutrófilos disminuido, anemia, astenia, fatiga, artralgia, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, bilirrubina en sangre elevada y recuento de leucocitos disminuido.

*Mastocitosis sistémica* *indolente*

En la parte 2 del estudio PIONEER, la reacción adversa más frecuente durante el tratamiento con avapritinib a la dosis recomendada de 25 mg fue el edema periférico (12 %). En general, la mayoría de las reacciones adversas de edema notificadas fueron de grado 1 (94 % para el edema periférico, 90 % para el edema facial); ninguna fue de grado ≥3 ni dio lugar a la interrupción del tratamiento.

No se produjeron reacciones adversas graves ni reacciones adversas mortales en 141 pacientes que recibieron avapritinib a la dosis recomendada de 25 mg en la parte 2 del estudio PIONEER. La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas se produjo en <1 % de los pacientes que recibieron avapritinib.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se notificaron en los estudios clínicos en ≥1 % de los pacientes con TEGI se enumeran a continuación (Tabla 3), excepto las mencionadas en la sección 4.4 que se incluyen independientemente de la frecuencia, de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia. En el caso de los pacientes con MSAv, se enumeran a continuación las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos en ≥3 % de los pacientes (Tabla 4). Para los pacientes con MSI, las reacciones adversas notificadas en la parte 2 del estudio PIONEER en ≥5 % de los pacientes se enumeran en la Tabla 5.

Las frecuencias se clasifican según la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

*TEGI irresecable o metastásico*

 **Tabla 3.**  **Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos en paciente** **s con TEGI irresecable o metastásico tratados con avapritinib** 
    
 **Clasificación por órganos y sistemas/categoría**

          **de frecuencia**  **Reacciones adversas**  **Todos los grados**

          **%**  **Grados ≥3**

          **%** 
 **Infecciones e infestaciones** 
 Frecuentes  Conjuntivitis  2,0  - 
 **Neoplasias benignas** **, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)** 
 Poco frecuentes  Hemorragia tumoral  0,2  0,2 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Anemia

          Disminución del recuento de glóbulos blancos

          Disminución del recuento de neutrófilos  39,6

          14,0

          15,8  20,4

          3,1

          8,9 
 Frecuentes  Trombocitopenia

          Disminución del recuento de linfocitos  8,4

          4,7  0,9

          2,2 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Apetito disminuido  21,1  0,5 
 Frecuentes  Hipofosfatemia

          Hipopotasemia

          Hipomagnesemia

          Hiponatremia

          Deshidratación

          Hipoalbuminemia

          Hipocalcemia  8,9

          6,0

          3,8

          1,3

          1,8

          2,4

          2,2  2,5

          0,9

          0,4

          0,7

          0,5

          -

          0,4 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  Estado confusional

          Depresión

          Ansiedad

          Insomnio  4,7

          4,2

          1,8

          3,8  0,5

          0,4

          -

          - 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Deterioro de la memoria

          Trastorno cognitivo

          Mareo

          Efecto en el gusto  22,7

          11,8

          10,5

          12,7  0,9

          0,9

          0,2

          - 
 Frecuentes  Hemorragia intracraneal1

          Deterioro mental2

          Neuropatía periférica

          Somnolencia

          Afasia

          Hipocinesia

          Dolor de cabeza

          Trastorno del equilibrio

          Trastorno del habla

          Temblor  1,6

          5,6

          8,5

          1,8

          1,8

          1,3

          8,0

          1,6

          4,5

          2,2  1,1

          0,7

          0,4

          -

          -

          0,2

          0,2

          -

          -

          0,2 
 Poco frecuentes  Encefalopatía  0,9  0,5 
 **Trastornos oculares** 
 Muy frecuentes  Lagrimeo aumentado  22,2  - 
 Frecuentes  Hemorragia ocular3

          Visión borrosa

          Hemorragia conjuntival

          Fotofobia  1,1

          2,9

          2,4

          1,6  -

          -

          -

          - 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Frecuentes  Vértigo  2,4  - 
 **Trastornos cardiacos** 
 Poco frecuentes  Derrame pericárdico  0,9  0,2 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Hipertensión  3,3  1,1 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Frecuentes  Derrame pleural

          Disnea

          Congestión nasal

          Tos  6,0

          6,0

          1,5

          2,2  0,9

          0,7

          -

          - 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Dolor abdominal

          Vómitos

          Diarrea

          Náuseas

          Sequedad

          Enfermedad por reflujo gastroesofágico  10,9

          24,2

          26,4

          45,1

          10,9

          12,9  1,1

          0,7

          2,7

          1,5

          0,2

          0,5 
 Frecuentes  Hemorragia gastrointestinal4

          Ascitis

          Estreñimiento

          Disfagia

          Estomatitis

          Flatulencia

          Hipersecreción salivar  2,2

          7,5

          5,8

          2,4

          2,4

          1,6

          1,5  1,6

          1,3

          -

          0,4

          -

          -

          - 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Muy frecuentes  Hiperbilirrubinemia  27,5  5,8 
 Poco frecuentes  Hemorragia hepática  0,2  0,2 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Cambios de color del pelo

          Erupción  15,3

          12,7  0,2

          1,6 
 Frecuentes  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

          Reacción de fotosensibilidad

          Hipopigmentación de la piel

          Prurito

          Alopecia  1,3

          1,1

          1,1

          2,9

          9,6  -

          -

          -

          -

          - 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Frecuentes  Mialgia

          Artralgia

          Dolor de espalda

          Espasmos musculares  2,0

          1,8

          1,1

          1,6  -

          -

          -

          - 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  Lesión renal aguda

          Creatinina en sangre elevada

          Hematuria  2,0

          4,4

          1,1  0,9

          -

          - 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Edema5

          Fatiga  70,2

          39,6  4,7

          5,3 
 Frecuentes  Astenia

          Pirexia

          Malestar general

          Sensación de frío  7,8

          1,8

          2,5

          2,9  1,6

          0,2

          0,2

          - 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Transaminasas elevadas  12,4  0,9 
 Frecuentes  Intervalo QT de electrocardiografía

          prolongado

          Creatinfosfoquinasa en sangre elevada

          Pérdida de peso

          Aumento de peso

          Lactato deshidrogenasa en sangre elevada  2,0

          3,3

          7,5

          4,7

          1,3  0,2

          0,4

          0,2

          -

          - 

1 Hemorragia intracraneal (incluida hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal, hematoma subdural, hematoma cerebral).

2 Deterioro mental (incluido trastorno de la atención, deterioro mental, cambios en el estado mental, demencia).

3 Hemorragia ocular (incluida hemorragia ocular, hemorragia retiniana, hemorragia del vítreo).

4 Hemorragia gastrointestinal (incluida hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal alta, hemorragia rectal, melena).

5 Edema (incluido edema periorbitario, edema periférico, edema facial, edema palpebral, retención de líquidos, edema generalizado, edema orbital, edema del ojo, edema, hinchazón periférica, hinchazón de la cara, edema conjuntival, edema laríngeo, edema localizado, hinchazón de los labios).

-: no se han notificado reacciones adversas de grado ≥3.

*Mastocitosis sistémica avanzada*

 **Tabla 4.**  **Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos en pacientes con mastocitosis sistémica avanzada tratados con avapritinib empezando por 200 mg** 
    
 **Clasifi** **cación por órganos y sistemas/categoría**

          **de frecuencia**  **Reacciones adversas**  **Todos los grados**

          **%**  **Grados ≥3**

          **%** 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Trombocitopenia\*  46,8  23,0 
 Anemia\*  23,0  11,9 
 Neutropenia\*  21,4  19,0 
 Frecuentes  Leucopenia\*  8,7  2,4 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  Estado confusional  1,6  - 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Efecto en el gusto\*  15,9  0,8 
 Trastorno cognitivo  11,9  1,6 
 Frecuentes  Cefalea  7,9  - 
 Deterioro de la memoria\*  5,6  - 
 Mareo  5,6  - 
 Neuropatía periférica1  4,8  - 
 Hemorragia intracraneal2  2,4  0,8 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  Lagrimeo aumentado  6,3  - 
 **Trastornos cardiacos** 
 Poco frecuentes  Derrame pericárdico  0,8  - 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Frecuentes  Epistaxis  5,6  - 
 Derrame pleural  2,4  - 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Diarrea  14,3  1,6 
 Náuseas  12,7  - 
 Frecuentes  Vómitos\*  8,7  0,8 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico\*  4,8  - 
 Ascitis\*  4,0  0,8 
 Sequedad\*  4,0  - 
 Estreñimiento  3,2  - 
 Dolor abdominal\*  3,2  - 
 Hemorragia gastrointestinal3  2,4  1,6 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Hiperbilirrubinemia\*  7,9  0,8 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Cambios de color del pelo  15,1  - 
 Frecuentes  Erupción\*  7,9  0,8 
 Alopecia  7,1  - 
 Poco frecuentes  Reacción de fotosensibilidad  0,8  - 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Poco frecuentes  Lesión renal aguda  0,8  - 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Frecuentes  Artralgia  4,8  0,8 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Edema4  69,8  4,8 
 Fatiga\*  18,3  2,4 
 Frecuentes  Dolor  3,2  - 
 **Exploraciones complementarias** 
 Frecuentes  Aumento de peso  6,3  - 
 Fosfatasa alcalina en sangre aumentada  4,8  1,6 
 Transaminasas elevadas\*  4,8  - 
 Intervalo QT de electrocardiografía prolongado  1,6  0,8 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Frecuentes  Contusión  3,2  - 

1 Neuropatía periférica (incluida parestesia, neuropatía periférica e hipoestesia).

2 Hemorragia intracraneal (incluida hemorragia intracraneal y hematoma subdural).

3 Hemorragia gastrointestinal (incluida hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal y melena).

4 Edema (incluido edema periorbitario, edema periférico, edema facial, edema palpebral, retención de líquidos, edema generalizado, edema, hinchazón periférica, hinchazón de cara, hinchazón ocular, edema conjuntival, edema laríngeo y edema localizado).

\* Comprende términos agrupados que representan conceptos médicos similares.

-: no se notificaron reacciones adversas.

*Mastocitosis sistémica indolente*

 **Tabla 5.**  **Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos en pacientes con mastocitosis sistémica indolente** 
    
 **Clasificación por órganos y sistemas/categoría de frecu** **encia**  **Reacciones adversas**  **Avapritinib**

          **(25 mg una vez al**

          **día) + Mejor tratamiento de apoyo**

          **Todos los**

          **grados %**  **Grados ≥3**

          **%** 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  Insomnio  5,7  - 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Sofocos  9,2  1,4 
 **Trastornos de la piel y del** **tejido subcutáneo** 
 Frecuentes  Reacción de fotosensibilidad  2,8  - 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Edema periférico1  12,1  - 
 Frecuentes  Edema facial  7,1  - 
 **Exploraciones complementarias** 
 Frecuentes  Fosfatasa alcalina en sangre aumentada  6,4  0,7 

1 Edema periférico (incluye edema periférico e hinchazón periférica).

-: no se notificaron reacciones adversas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Hemorragia intracraneal*

*TEGI irresecable o metastásico*

Se produjo hemorragia intracraneal en 10 (1,7 %) de los 585 pacientes con TEGI (todas las dosis) y en 9 (1,6 %) de los 550 pacientes con TEGI que recibieron avapritinib a una dosis inicial de 300 mg o 400 mg una vez al día (ver sección 4.4).

Se produjeron acontecimientos de hemorragia intracraneal (todos los grados) en un intervalo de 8 semanas a 84 semanas después de iniciar avapritinib, con una mediana de tiempo hasta la aparición de 22 semanas. La mediana de tiempo hasta la mejoría y la resolución fue de 25 semanas para la hemorragia intracraneal de grado ≥2.

*Mastocitosis sistémica avanzada*

Se produjo hemorragia intracraneal en un total (con independencia de su causalidad) de 4 (3,2 %) de los 126 pacientes con MSAv que recibieron avapritinib a una dosis inicial de 200 mg una vez al día, con independencia del recuento plaquetario previo al inicio del tratamiento. En 3 de estos 4 pacientes, el acontecimiento se evaluó como relacionado con avapritinib (2,4 %). El riesgo de acontecimientos de hemorragia intracraneal es mayor en los pacientes con recuentos plaquetarios <50 x 109/l. Se produjeron hemorragias intracraneales en un total (con independencia de su causalidad) de 3 (2,5 %) de los 121 pacientes con MSAv que recibieron una dosis inicial de 200 mg una vez al día y tenían un recuento plaquetario ≥50 x 109/l antes del inicio del tratamiento (ver sección 4.4). En 2 de los 3 pacientes, el acontecimiento se evaluó como relacionado con avapritinib (1,7 %). De los 126 pacientes tratados con la dosis inicial recomendada de 200 mg una vez al día, 5 tenían recuentos plaquetarios <50 x 109/l antes del inicio del tratamiento, de los cuales un paciente experimentó una hemorragia intracraneal.

Los acontecimientos de hemorragia intracraneal (todos los grados) tuvieron lugar en un intervalo de 12,0 semanas a 15,0 semanas después de iniciar avapritinib, con una mediana de tiempo hasta la aparición de 12,1 semanas.

En los estudios clínicos con avapritinib, la incidencia de hemorragia intracraneal fue mayor en los pacientes que recibieron una dosis inicial ≥300 mg una vez al día, en comparación con los pacientes que recibieron la dosis inicial recomendada de 200 mg una vez al día. De los 50 pacientes que recibieron una dosis inicial ≥300 mg una vez al día, 8 (16,0 %) experimentaron un acontecimiento (con independencia de su causalidad) de hemorragia intracraneal, independientemente de su recuento plaquetario previo al inicio del tratamiento. En 6 de los 8 pacientes, el acontecimiento se evaluó como relacionado con avapritinib (12,0 %). De estos 50 pacientes, 7 tenían recuentos plaquetarios <50 x 109/l antes de iniciar el tratamiento, de los cuales 4 pacientes experimentaron hemorragia intracraneal, que se evaluó como relacionada con avapritinib en 3 de los 4 casos. Cuatro de 43 pacientes con recuentos plaquetarios ≥50 x 109/l antes de iniciar el tratamiento experimentaron hemorragia intracraneal, que se evaluó como relacionada con avapritinib en 3 de los 4 casos.

Se han producido acontecimientos mortales de hemorragia intracraneal en menos del 1 % de los pacientes con MSAv (todas las dosis).

La dosis máxima para los pacientes con MSAv no debe superar los 200 mg una vez al día.

*Mastocitosis sistémica indolente*

No se notificaron hemorragias intracraneales en ninguno de los 141 pacientes con MSI que recibieron 25 mg de avapritinib durante las 24 semanas de duración de la parte 2 del estudio PIONEER.

*Efectos cognitivos*

En los pacientes que reciben avapritinib se puede dar una gran variedad de efectos cognitivos que son generalmente reversibles (con intervención). Los efectos cognitivos se trataron con interrupciones y/o reducciones de la dosis, y el 2,7 % dio lugar a la interrupción permanente del tratamiento con avapritinib en los pacientes con TEGI y con MSAv.

*TEGI irresecable o metastásico*

Se produjeron efectos cognitivos en 194 (33 %) de los 585 pacientes con TEGI (todas las dosis) y en 182 (33 %) de los 550 pacientes con TEGI que recibieron avapritinib a las dosis iniciales de 300 o 400 mg una vez al día (ver sección 4.4). En los pacientes que tuvieron un acontecimiento (cualquier grado), la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 8 semanas.

La mayoría de los efectos cognitivos fueron de grado 1; los de grado ≥2 se produjeron en el 11 % de los 550 pacientes. Entre los pacientes que experimentaron un efecto cognitivo de grado ≥2 (que afectan a las actividades de la vida diaria) la mediana de tiempo hasta la mejoría fue de 15 semanas.

Se produjo deterioro de la memoria en un 20 % de los pacientes, <1 % de estos acontecimientos fueron de grado 3. Se produjo trastorno cognitivo en un 12 % de los pacientes; <1 % de estos acontecimientos fueron de grado 3. Se produjo estado confusional en el 5 % de los pacientes; <1 % de estos acontecimientos fueron de grado 3. Se produjo encefalopatía en <1 % de los pacientes; <1 % de estos acontecimientos fueron de grado 3. Se notificaron reacciones adversas graves de efectos cognitivos en 9 de 585 (1,5 %) pacientes con TEGI (todas las dosis), de los cuales 7 de los 550 (1,3 %) pacientes se observaron en el grupo de TEGI que recibió una dosis inicial de 300 o 400 mg una vez al día.

En general, el 1,3 % de los pacientes requirió interrupción permanente de avapritinib por un efecto cognitivo.

Se produjeron efectos cognitivos en el 37 % de los pacientes de ≥65 años que recibieron una dosis inicial de 300 o 400 mg una vez al día.

*Mastocitosis sistémica avanzada*

Se produjeron efectos cognitivos en 51 (26 %) de los 193 pacientes con MSAv (todas las dosis) y en 23 (18 %) de los 126 pacientes con MSAv que recibieron avapritinib a una dosis inicial de 200 mg (ver sección 4.4). En los pacientes con MSAv tratados a una dosis inicial de 200 mg que tuvieron algún acontecimiento (de cualquier grado), la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 12 semanas (intervalo: de 0,1 semanas a 108,1 semanas).

La mayoría de los efectos cognitivos fueron de grado 1; los de grado ≥2 se produjeron en el 7 % de los 126 pacientes tratados con una dosis inicial de 200 mg. La mediana de tiempo hasta la mejoría fue de 6 semanas entre los pacientes que experimentaron efectos cognitivos de grado ≥2 (que afectaron a las actividades de la vida diaria).

En el caso de los pacientes con MSAv tratados a una dosis inicial de 200 mg, se produjeron trastornos cognitivos en el 12 % de los pacientes, deterioro de la memoria en el 6 % de los pacientes y estado confusional en el 2 % de los pacientes. Ninguno de estos acontecimientos fue de grado 4.

Se notificaron reacciones adversas graves de efectos cognitivos en 1 de 193 (<1 %) pacientes con MSAv (todas las dosis), y no se observó ninguna en el grupo de MSAv que recibió una dosis inicial de 200 mg una vez al día.

En total, el 1,6 % de los pacientes con MSAv (todas las dosis) tuvieron que interrumpir permanentemente avapritinib por alguna reacción adversa cognitiva, el 8 % necesitó interrumpir la dosis, y en el 9 % hubo que reducir la dosis.

Se produjeron efectos cognitivos en el 20 % de los pacientes de ≥65 años que recibieron una dosis inicial de 200 mg una vez al día.

*Mastocitosis sistémica indolente*

En la parte 2 del estudio PIONEER, se produjeron efectos cognitivos en el 2,8 % de los pacientes con MSI que recibieron 25 mg de avapritinib (ver sección 4.4); todos los efectos cognitivos fueron de grado 1 o 2. En general, ninguno de los pacientes que recibieron avapritinib en la parte 2 de PIONEER requirió la interrupción permanente del tratamiento por efectos cognitivos.

*Reacciones adversas anafilácticas*

*Mastocitosis sistémica indolente*

La anafilaxia es una manifestación clínica frecuente de la MSI. En la parte 2 del estudio PIONEER, los pacientes que recibieron 25 mg de avapritinib presentaron menos episodios de anafilaxia a lo largo del tiempo (el 5 % durante el periodo de selección de ~8 semanas frente al 1 % durante la parte 2).

*Pacientes de edad avanzada*

*TEGI irresecable o metastásico*

En NAVIGATOR y VOYAGER (N = 550) (ver sección 5.1), el 39 % de los pacientes tenía 65 años o más y el 9 % tenía 75 años o más. En comparación con los pacientes más jóvenes (<65), más pacientes ≥65 años había notificado reacciones adversas que condujeron a reducciones de la dosis (el 55 % frente al 45 %) y la interrupción de la dosis (el 18 % frente al 4 %). Los tipos de reacciones adversas notificados fueron similares, independientemente de la edad. Los pacientes de más edad notificaron más reacciones adversas de grado 3 o superior en comparación con los pacientes más jóvenes (el 63 % frente al 50 %).

*Mastocitosis sistémica avanzada*

En los pacientes tratados con 200 mg en EXPLORER y PATHFINDER (N = 126) (ver sección 5.1), el 63 % de los pacientes tenía de 65 años o más y el 21 % tenía 75 años o más. En comparación con los pacientes más jóvenes (<65), hubo más pacientes ≥65 años que notificaron reacciones adversas que condujeron a reducciones de la dosis (el 62 % frente al 73 %). Una fracción similar de pacientes comunicó reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción de la dosis (el 9 % frente al 6 %). Los tipos de reacciones adversas notificados fueron similares, independientemente de la edad. Los pacientes de más edad notificaron más reacciones adversas de grado 3 o superior (63,3 %) que los pacientes más jóvenes (53,2 %).

*Mastocitosis sistémica indolente*

En la parte 2 del estudio PIONEER (N = 141) (ver sección 5.1), 9 (6 %) pacientes tenían 65 años o más, y 1 (<1 %) paciente tenía 75 años o más. No se incluyó a ningún paciente mayor de 84 años. En general, no se observaron diferencias significativas en la seguridad entre los pacientes ≥65 años y los <65 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.