El medicamento MABTHERA 100 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos RITUXIMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Experiencia en adultos en linfoma no –Hodgkin y leucemia linfática crónica

*Resumen del perfile de seguridad*

El perfil de seguridad global de MabThera en linfoma no-Hodgkin y LLC se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización. Estos pacientes fueron tratados con MabThera en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia

En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas  observadas con mayor frecuencia fueron las RRP y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con las posteriores perfusiones y fue menor del 1 % después de ocho dosis de MabThera.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30-55 % de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de CLL del 30-50 % de los pacientes

Las reacciones adversas graves, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

- RRP (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4
- Infecciones, ver sección 4.4
- Acontecimientos cardiovasculares, ver sección 4.4

Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (ver sección 4.4)

*Tabla de reacciones adversas*

En la tabla 3 están incluidas las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con MabThera tanto sólo como en combinación con quimioterapia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( ≥ 1/10), frecuentes ( ≥ 1/100 a< 1/10), poco frecuentes ( ≥ 1/1.000 a < 1/100), raras ( ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas identificadas solo durante la vigilacia poscomercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como “frecuencia no conocidas”, ver notas a pie.

**Tabla** **** **3** **** **Resumen de las reacciones adversas notificadas en pacientes con LNH y CLL tratados con MabThera en monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante la vigilancia poscomercialización**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy Frecuentes**

            ****  **Frecuentes**

            ****  **Poco frecuentes**

            ****  **Raras**  **Muy raras**  **Frecuencia no conocida** 
              
 **Infecciones e infestaciones**  infecciones bacterianas, infecciones virales, 

            +bronquitis  sepsis, +neumonía, +infección febril, +herpes zoster, +infección del tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida +bronquitis aguda, +sinusitis, hepatitis B1    infecciones virales graves2

            pneumocystis jiroveci  LMP  meningoencefalitis enteroviral2, 3 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, trombocitopenia  anemia,

            +pancitopenia, granulocitopenia  trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfoadenopatía    aumento transitorio en los niveles séricos de IgM4  neutropenia tardía 4, 
 **Trastornos del sistema inmunoló-gico**  reacciones relacionadas con la perfusión5, angioedema  hipersensibilidad    anafilaxis,  síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas5,

            enfermedad del suero  trombocitope-nia grave reversible relacionada con la perfusión5 
 **Trastornos  del metabolismo y de la nutrición**    hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia         
 **Trastornos psiquiátricos**      depresión, nerviosismo,       
 **Trastornos del sistema nervioso**    parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigos, ansiedad  disguesia (alteración del gusto)    neuropatía periférica con parálisis del nervio facial6  neuropatía craneal, , pérdida de otros sentidos6 
 **Trastornos oculares**    trastornos del lagrimeo, conjuntivitis      pérdida grave de visión6   
 **Trastornos del oído y del laberinto**    tinnitus, dolor de oído        pérdida de audición6 
 **Trastornos cardíacos**    +infarto de miocardio5,  7, arritmia, +fibrilación auricular, taquicardia, +trastornos cardíacos  fallo ventrículo izquierdo,

            +taquicardia supraventricular, +taquicardia ventricular, 

            +angina, +isquemia miocárdica, bradicardia,  trastornos cardíacos graves5 , 7  insuficien-

            cia cardíaca5,7  , 
 **Trastornos  vasculares**    hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión      vasculitis (mayoritaria-mente cutáneas), vasculitis leucocito-clástica   
 **Trastornos respiratorios torácicos y mediastíni-cos**    broncoespasmo5, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis  asma, bronquiolitis obliterante, alteración pulmonar , hipoxia  afección pulmonar intersticial8  insuficien-

            cia respiratoria5  infiltración pulmonar, 
 **Trastornos gastrointesti-nales**  nausea  vómitos , diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta  aumento abdominal    perforación gastrointesti-nal8   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  prurito, erupción, +alopecia  urticaria, sudación, sudores nocturnos, +trastornos de la piel      reacciones graves de la piel bullosa, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica

            (síndrome de Lyell)8   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor  ****  ****  ****  **** 
 **Trastornos renales y urinarios**          insuficiencia renal5   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administra-ción**  fiebre , escalofrío, astenia, cefalea  dolor del tumor, rubefacción, malestar general, síndrome catarral, +fatiga, +temblores, +insuficiencia multiorgánica5  dolor en el lugar de perfusión       
 **Exploracio-nes complemen-tarias**  niveles de IgG bajos           
 Para el cálculo de la frecuencia de cada reacción se tuvo en cuenta todos los grados de la reacción (de leve a grave), exceptuando las reacciones marcadas con "+" donde el cálculo de la frecuencia se realizó teniendo en cuenta sólo las reacciones graves (≥ del grado 3 de NCI criterios comunes de toxicidad).  Solo se notifica la frecuencia más alta observada en los ensayos clínicos.

            1 incluye reactivación e infecciones primarias, la frecuencia está basada en régimen R-FC en LLC en recidiva o refractaria.

            2 ver también más abajo la sección infección

            3 observada durante la vigilancia poscomercialización

            4ver también más abajo la sección reacciones adversas hematológicas

            5ver también más abajo la sección reacciones relacionadas con la perfusión. Raramente se han notificado casos  mortales

            6Signos y síntomas de la neuropatía craneal. Ocurridos en diferentes tiempos hasta varios meses tras la finalización de la terapia con MabThera

            7Observados principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente y/o cardiotoxicidad asociada a quimioterapia. La mayoría de ellas fueron asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión

            8Incluye casos mortales 
Los siguientes acontecimientos han sido notificados como reacciones adversas durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el grupo de MabThera comparado con el grupo control: hematotoxicidad, infección neutropenica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Los signos y síntomas indican que más del 50 % de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la perfusión, que en su mayoría se observaron durante la primera perfusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral.  Las reacciones graves relacionadas con la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta 12 % de los casos. Además en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardiacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos cardíacos graves (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye considerablemente en las perfusiones siguientes y es menor al 1 % de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento de MabThera.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Infecciones*

MabThera indujo la depleción de células B en el 70-80 % de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

En los ensayos aleatorizados en el grupo de MabThera se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de cándida, así como de Herpes zoster. Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4 % de los pacientes tratados con MabThera en monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años de duración con el grupo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 o 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con MabThera se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enterovirus (meningoencefalitis) y el virus de la hepatitis C (ver sección 4.4). Se han notificado en ensayos clínicos casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B (reactivación e infección primaria) grado 3/4 fue 2 % en R-FC frente 0 % FC. Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a MabThera con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

*Reacciones adversas de tipo hematológico*

En los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2 %, anemia en un 1,1 % y trombocitopenias en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5 % vs 2 %) y neutropenia (grado 3/4, 10 % vs 4 %) comparado con el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (grado 3/4 , <1 %) y no hubo diferencias entre los grupos del tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con MabThera en combinación con quimioterapia se notificó normalmente con un aumento en las frecuencias de leucopenia (grado 3/4 R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %,R-FC 23 % vs FC 12 %) neutropenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % en LLC no tratada previamente) y pancitopenia (R-FC 3 % vs FC 1 % en LLC no tratada previamente) en comparación con los ensayos con quimioterapia sola. Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia. Estudios en pacientes con LLC no tratados previamente que están en recaída o refractarios, han mostrado que hasta en el 25 % de los pacientes tratados con R-FC la neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo de 1x109/l entre los Días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como recuento de neutrófilos por debajo de 1x109/l tras los 42 días después de la última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes del Día 42) tras el tratamiento en el grupo de MabThera y FC. No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de 4 semanas después de la última perfusión de MabThera. En los ensayos de LLC en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el grupo de R-FC experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al grupo de FC (R-FC 83 % vs FC 71 %). En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, fue notificada trombocitopenia grado 3/4 en el 11 % de los pacientes en el grupo R-FC comparado con el 9 % de los pacientes en el grupo FC.

En ensayos de MabThera en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses.

*Reacciones adversas cardiovasculares*

Durante los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8 % de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardiíacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con MabThera y el grupo de observación. Los acontecimientos cardíacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes tratados con MabThera en comparación con <1 % de los pacientes del grupo de observación. En los ensayos que evalúan MabThera en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9 %) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la perfusión de MabThera o asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad pre-existente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en la incidencia de otras reacciones cardiacas de grado 3 y 4 incluido insuficiencia cardiaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias. En la leucemia linfática crónica, la incidencia global de los trastornos cardíacos de grado 3 o 4 fue menor tanto en los estudios en primera línea de tratamiento (4 % R-FC vs 3 % FC) como para los estudios en recidiva o refractarios (4 % R-FC vs 4 % FC)

*Sistema respiratorio*

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

*Trastornos neurológicos*

Durante el periodo de tratamiento (fase de tratamiento de inducción que consta de R-CHOP para un máximo de 8 ciclos) cuatro pacientes (2 %) tratados con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5 %) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento. En la leucemia linfática crónica, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de grado 3 o 4 fue menor, tanto en estudios en primera línea de tratamiento (4 % R-FC vs 4 % FC) como en estudios en recidiva o refractarios (3 % R-FC, 3 % FC)

Han sido notificados casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) /Síndrome Leucoencefalopatia posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnostico de PRES/RPLS debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

*Trastornos gastrointestinales*

En pacientes tratados con MabThera para el linfoma no-Hodgkin, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró MabThera en combinación con quimioterapia.

*Niveles de IgG*

En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con MabThera en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) (< 7g/l) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN, pero se mantuvo constante en el grupo de MabThera. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LLN fue aproximadamente del 60 % en el grupo de MabThera durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36 % después de 2 años).

En pacientes pediátricos tratados con MabThera se han observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requiere terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas.  No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:*

Se han notificado muy raramente casos de Necrolisis Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

*Subpoblaciones de pacientes-MabThera en monoterapia*

Pacientes de edad avanzada (65 años o más):

La incidencia de reacciones adversas de todos los grados y las reacciones adversas grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (menores de 65 años).

Enfermedad Bulky

Existe una mayor incidencia en las reacciones adversas de grado 3/4 en pacientes con enfermedad *Bulky* que en pacientes sin enfermedad de Bulky (25,6 % *vs* 15,4 %). La incidencia de reacciones adversas de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento

El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas, en el retratamiento con ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas de cualquier grado y reacciones adversas de grado 3/4 para el tratamiento inicial.

*Subpoblación de pacientes – MabThera como terapia de combinación*

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

En los pacientes con LLC no tratados previamente o en recidiva o refractarios, la incidencia de eventos adversos sanguíneos y linfáticos de grado 3/4 fue más elevada en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes más jóvenes (menores de 65 años).

Experiencia de LBDCG / LB / LLA-B madura / LBL pediátrica

*Resumen del perfil de seguridad*

Se realizó un estudio aleatorizado multicéntrico abierto de quimioterapia (LMB) con o sin MabThera en pacientes pediátricos (edad 6 meses a menores de 18 años) con LBDCG CD20 positiva/ LB / LLA-B madura / LBL no tratados previamente.

Un total de 309 pacientes pediátricos recibieron MabThera y fueron incluidos en la población de análisis de seguridad. Los pacientes pediátricos asignados aleatoriamente al grupo de quimioterapia LMB con MabThera, o incluidos en la parte del estudio de grupo único, recibieron MabThera en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal y recibieron un total de seis perfusiones IV de MabThera (dos durante cada uno de los dos ciclos de inducción y una durante cada uno de los dos ciclos de consolidación del esquema Lymphome Malin B (LMB).

El perfil de seguridad de MabThera en pacientes pediátricos (edad 6 meses a menores de 18 años) con LBDCG CD20 positiva/ LB / LLA-B madura / LBL no tratados previamente fue generalmente consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con LNH y LLC. La adición de MabThera a quimioterapia supuso mayor riesgo de algunos eventos, incluidas infecciones (incluida la sepsis) en comparación solo con quimioterapia.

Experiencia en artritis reumatoide

*Resumen del perfil de seguridad*

El perfil de seguridad global de MabThera en artritis reumatoide se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización

El perfil de seguridad de MabThera en pacientes con artritis reumatoide (AR) grave se resume en las siguientes secciones. En los ensayos clínicos más de 3100 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, con un periodo de seguimiento de 6 meses hasta más de 5 años;  aproximadamente 2400 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento de los que más de 1000 recibieron 5 o más ciclos. La información de seguridad recogida durante la experiencia poscomercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas de los ensayos clínicos de MabThera (ver sección 4.4) 

Los pacientes recibieron 2 dosis de 1000 mg de MabThera, separadas por un intervalo de 2 semanas, además de metotrexato (10-25 mg/semana). Las perfusiones de MabThera se administraron después de la perfusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes recibieron también tratamiento con prednisona oral durante 15 días.

*Tabla de reacciones adversas*

Las reacciones adversas están enumeradas en la Tabla 4. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥  1/100 a > 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a ≤ 1/100), muy raras (≤ 1/10.000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) .Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, y cuya frecuencia no pudo estimarse, se enumeran como “frecuencia no conocida”, ver notas al pie.

La reacción adversa más frecuente y que se consideraron atribuibles a la administración de MabThera consistieron en RRP. El total de las incidencias de RRP en los ensayos clínicos fue del 23 % en la primera perfusión y disminuyó en las sucesivas perfusiones. Las RRP graves fueron poco frecuentes (0,5 % de los pacientes) y en su mayoría  en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos, se ha notificado, durante la comercialización de MabThera, leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP) (ver sección 4.4) y reacciones tipo enfermedad del suero.  
**Tabla** **** **4** **** **Resumen de las reacciones adversas observadas en pacientes con artritis reumatoide que habían recibido MabThera en** **ensayos clínicos o durante la vigilancia poscomercialización**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy Frecuentes**

            ****  **Frecuentes**

            ****  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy raras**

            ****  **Frecuencia no conocida** 
              
 **Infecciones e infestaciones**  infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario  bronquitis, sinusitis, gastroenteri-tis, tiña del pie      LMP, reactivación de la Hepatitis B  infección viral grave1, 2

            meningoencefalitis enteroviral2 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**    neutropenia3    neutropenia tardía4  reacciones tipo

            enfermedad del suero   
 **Trastornos del sistema inmunológico**  5reacciones relacionadas con la perfusión (hipertesión, nauseas, erupción, fiebre, prurito, urticaria, irritación de garganta, con sensación de sofoco ,     hipotensión, rinitis, rigidez, taquicardia, fatiga, dolor orofaríngeo, edema periférico, eritema)    5reacciones relacionadas con la perfusión (edema generalizado, broncoespas-mo, sibilancias, edema laríngeo edema  angioneuróti-co, prurito generalizado, anafilaxis, reacción anafilactoi-de)       
 **Trastornos generales y alteraciones en el Lugar de administra-ción** 
 **Trastornos  del metabolismo y de la nutrición**    hipercolesterolemia         
 **Trastorno psiquiátrico**    depresión, ansiedad         
 **Trastornos del sistema nervioso**  cefalea  parestesia, migraña, mareos, ciática         
 **Trastornos cardíacos**        angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio  aleteo auricular   
 **Trastornos gastrointesti-nales**    dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras en la boca, dolor en la parte superior del abdomen         
 **Trastorno de la piel y el tejido subcutáneo**    alopecia      necrólisis Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell),

            síndrome de Stevens-Johnson7   
 **Trastornos musculoes-queléticos y del tejido conjuntivo**    artralgia / dolor musculoes-quelético, osteoartritis, bursitis         
 **Exploracio-nes complemen-tarias**  disminución de los niveles de IgM6  disminución de los niveles de IgG6         
 1 A continuación consulte también la sección infecciones.

            2 Observada durante la vigilancia poscomercialización.

            3Categoría de frecuencia derivada de los valores de laboratorio recopilados de la monitorización rutinaria de laboratorio en   los ensayos clínicos.

            4Categoría de frecuencia derivada de datos post-comercialización.

            5Reacciones ocurridas durante la perfusión o en las 24 horas siguientes. Ver más abajo RRP, estas reacciones pueden ser causadas por hipersensibilidad y/o por el mecanismo de acción.

            6Incluye las observaciones recogidas como parte de la monitorización rutinaria de laboratorio.

            7Incluye casos mortales 

*Ciclos múltiples*

Ciclos múltiples de tratamiento  muestran un perfil de reacciones adversas similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de todas las reacciones adversas tras la primera exposición a MabThera fue más alta durante los 6 primeros meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica porque las reacciones relacionadas con la perfusión (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento), la exacerbación de RA y las infecciones, fueron más frecuentes en los primeros 6 meses de tratamiento.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En los ensayos clínicos, tras la administración de MabThera, las reacciones adversas más frecuentes fueron las RRP (ver Tabla 4).Entre los 3 189 pacientes tratados con MabThera, 1 135 (36 %) experimentaron al  menos una RRP y 733/3 189 (23 %) de los pacientes experimentaron una RRP después de la primera perfusión de MabThera. La incidencia de RRP disminuye en las sucesivas perfusiones. En los ensayos clínicos menos del 1 % (17/3 189) de los pacientes experimentaron una RRP grave. No hubo CTC Grado 4 de RRP ni muertes debido a RRP en los ensayos clínicos. La proporción de casos CTC Grado 3, y de RRP que condujeron a retirar el fármaco, disminuyó con cada ciclo y fueron raras a partir del ciclo 3. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la incidencia y la gravedad de las RRP (ver sección 4.2 y 4.4) Durante la comercialización han sido notificadas RRPs graves con resultado de muerte.

En un ensayo diseñado para evaluar la seguridad de una perfusión más rápida de MabThera en pacientes con artritis reumatoide, a los pacientes con AR activa de moderada a grave que no experimentaron una RRP grave durante o dentro de las 24 horas tras la primera perfusión estudiada, se les permitió recibir una perfusión intravenosa de dos horas de MabThera. Los pacientes con antecedentes de reacción grave a la perfusión a una terapia biológica para AR fueron excluidos para entrar en el ensayo. La incidencia, tipos y gravedad de RRP fueron consistentes con las observadas históricamente. No se observaron RRP graves.

*Infecciones*

La incidencia total de infecciones notificadas en los ensayos clínicos se aproximó a 94 por 100 paciente-años en los pacientes tratados con MabThera. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La incidencia de infecciones que fueron graves o requirieron antibióticos i.v,  fueron  del 4 por 100  paciente-años La incidencia de infecciones graves no mostró un incremento significativo tras múltiples ciclos con MabThera. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía) han sido notificadas con la misma incidencia en el grupo de MabThera comparando con el grupo control.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con AR tratados con rituximab.
Se han notificado casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva que produjeron la muerte tras el uso de MabThera para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Estas enfermedades incluyen artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes para las que MabThera no está autorizado, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis.

En pacientes con linfomas no-Hodgkin que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de hepatitis B (ver Linfoma no-Hodgkin).

La reactivación de la hepatitis B ha sido también notificado de forma muy rara en pacientes con AR que recibían MabThera (ver sección 4.4).

*Reacciones adversas cardiovasculares*

Se notificaron reacciones cardiacas graves con una incidencia del 1,3 por 100 paciente años de los pacientes tratados con MabThera comparado con el 1,3 por 100 paciente años de los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron reacciones cardiacas (todos o graves) no aumentó en los ciclos múltiples.

*Acontecimientos neurológicos*

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante escáner cerebral. Los casos notificados de SEPR/SLPR tenían factores de riesgo reconocidos, incluyendo las enfermedades subyacentes del paciente, hipertensión, terapia de inmunosupresión y/o quimioterapia.

*Neutropenia*

Se han observado acontecimientos de neutropenia al tratamiento con MabThera, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de una gravedad leve o moderada. Neutropenia puede ocurrir varios meses después de la administración de MabThera (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos en las fases controladas con placebo, el 0,94% (13/1 382) de los pacientes tratados con MabThera el 0,27% (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave.

Durante la comercialización, han sido notificados en raras ocasiones acontecimientos de neutropenia incluidos graves de comienzo tardío y neutropenias persistentes, algunos de los cuales se asociaron  con infecciones mortales.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han notificado muy raramente casos de Necrolisis Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

*Valores de laboratorio fuera de los parámetros normales*

En pacientes con AR que han sido tratados con MabThera se ha observado hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior normal). No ha aumentado la tasa de infecciones global o de infecciones graves después de desarrollar un descenso en IgG o IgM (ver sección 4.4)

En pacientes pediátricos tratados con MabThera, se han observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requiere terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas.  No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.

Experiencia en granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM)

El perfil general de seguridad de MabThera en pacientes adultos y pediátricos con GPA/PAM se basa en los datos de pacientes de 3 ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización.

*Inducción de la remisión en adultos (Estudio 1 GPA/PAM)*

En el estudio 1 GPA/PAM con MabThera (375 mg/m2, una vez a la semana durante 4 semanas) y glucocorticoides (ver sección 5.1), 99 pacientes adultos fueron tratados para inducción de la remisión de GPA y PAM.

Las reacciones adversas del estudio 1 GPA/PAM enumeradas en la Tabla 5 con una frecuencia categorizada como “frecuente” o “muy frecuente” fueron todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia *≥* 5 % en el grupo tratado con MabThera y con una mayor frecuencia que el grupo comparador.

Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, y cuya frecuencia no pudo estimarse, se enumeran como "frecuencia no conocida", ver notas al pie.

**Tabla 5.** **** **Reacciones Adversas al Medicamento que ocurren a los 6 meses en** ***≥*** **5** **% de los pacientes adultos que habían recibido MabThera, en el estudio 1 GPA/PAM,** **(Rituximab n=99) con mayor frecuencia que con el grupo comparador, o durante la vigilancia poscomercialización**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDra**  **Muy frecuente**  **Frecuente**  **Frecuencia no conocida** 
        
 **Infecciones e infestaciones**    infección urinaria,

          bronquitis,

          herpes zóster,

          nasofaringitis  infección vírica grave1,2,

          meningoencefalitis enterovírica1 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**    trombocitopenia   
 **Trastornos del sistema inmunológico**    síndrome de liberación de citocinas   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**    hiperpotasemia   
 **Trastornos psiquiátricos**  insomnio     
 **Trastornos del sistema nervioso**  mareo,

          temblor     
 **Trastornos vasculares**  hipertensión  enrojecimiento   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  tos,

          dinea,

          epistaxis  congestion nasal   
 **Trastornos gastrointestinales**  diarrea  dispepsia,

          estreñimiento   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**    acné   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  espasmos musculares,

          arthralgia,

          dolor de espalda  debilidad muscular,

          dolor musculoesquelético,

          dolor en las extremidades   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  edema periférico     
 **Exploraciones complementarias**    disminución de la hemoglobina   
 1 Observado durante la vigilancia poscomercialización.

          2 Ver también la sección infecciones más abajo. 
*Tratamiento de mantenimiento en adultos(Estudio 2 GPA/PAM)*

En el estudio 2 GPA/PAM, un total de 57 pacientes adultos con GPA y PAM activa y grave fueron tratados con MabThera para mantenimiento de la remisión (ver sección 5.1)
**Tabla 6** **** **Reacciones adversas que ocurren en ≥** **5% de los pacientes adultos que habian recibido MabThera en el estudio 2 GPA/PAM (Rituximab n=57), y con mayor frecuencia que el grupo comparador, o durantes la vig** **ilancia poscomercialización**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDra**  **Muy frecuente**  **Frecuente**  **Frecuencia no conocida** 
        
 **Infecciones e infestaciones**  bronquitis  rinitis  infección vírica grave1,2,

          meningoencefalitis enterovírica1 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**    disnea   
 **Trastornos gastrointestinales**    diarrea   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    pyrexia,

          enfermedades de tipo gripal,

          edema periférico   
 **Exploraciones complementarias**  Reacciones relacionadas con la perfusión3     
 1 Observado durante la vigilancia poscomercialización.

          2 Ver también la sección infecciones más abajo.

          3 Se incluyen detalles sobre las reacciones relacionadas con la perfusión en ”Descripción de reacciones adversas seleccionadas” 
El perfil de seguridad general fue acorde con el perfil de seguridad ya establecido para MabThera en indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo GPA y PAM. En general, el 4% de los pacientes en el grupo de MabThera experimentaron acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento. La mayoría de los acontecimientos adversos en el grupo de MabThera fueron de intensidad leve o moderada. Ningún paciente en el grupo de MabThera sufrió acontecimientos adversos fatales.

Los acontecimientos comunicados con mayor frecuencia que se consideraron reacciones adversas fueron las reacciones e infecciones relacionadas con la perfusión.

*Estudio observacional a largo plazo (Estudio 3 GPA/PAM)*

En un estudio observacional de seguridad a largo plazo, 97 pacientes con GPA y PAM recibieron tratamiento con MabThera (media de 8 perfusiones [rango 1-28]) durante 4 años, de acuerdo con la práctica clínica estándar. El perfil general de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad establecido de MabThera en AR y GPA / PM y no se comunicaron nuevas reacciones adversas a medicamentos.
*Población pediátrica*

Se realizó un estudio abierto de un solo grupo en 25 pacientes pediátricos con GPA o con PAM, activa y grave. El período de estudio general consistió en una fase de inducción de remisión de 6 meses con seguimiento de 18 meses como mínimo, hasta 4,5 años en total. Durante la fase de seguimiento, MabThera se administró a discreción del investigador (17 de los 25 pacientes recibieron tratamiento adicional con MabThera). Se permitió el tratamiento concomitante con otra terapia inmunosupresora (ver sección 5.1).

Se tuvieron en cuenta las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de ≥ 10%. Estos incluyeron: infecciones (17 pacientes [68%] en la fase de inducción de remisión; 23 pacientes [92%] en el período de estudio general), RRPs (15 pacientes [60%] en la fase de inducción de remisión; 17 pacientes [68%] en el período de estudio general) y náuseas (4 pacientes [16%] en la fase de inducción de remisión; 5 pacientes [20%] en el período de estudio general).

Durante el período de estudio general, el perfil de seguridad de MabThera fue consistente con el reportado durante la fase de inducción de remisión.

El perfil de seguridad de MabThera en pacientes pediátricos con GPA o PAM fue consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos en las indicaciones autoinmunes aprobadas, incluido el GPA o PAM en adultos.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*
*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En el estudio 1 de GPA/PAM (estudio de inducción de la remisión en adultos) las RRPs se definieron como cualquier evento adverso que ocurra dentro de las 24 horas tras la perfusión y que los investigadores las considerasen relacionadas con la perfusión en la población de seguridad. De los 99 pacientes tratados con MabThera, 12 (12%) experimentaron al menos una RRP. Todas las RRP fueron Grado 1 ó 2. Las RRP más frecuentes incluyeron el síndrome de liberación de citoquinas, enrojecimiento, irritación de garganta y temblor. MabThera se administró en combinación con glucocorticoides por vía intravenosa los cuales reducen la incidencia y gravedad de estos eventos.

En el estudio 2 de GPA/PAM (estudio del tratamiento de mantenimiento en adultos), 7/57 (12%) de los pacientes en el grupo de Mabthera experimentaron al menos una reacción relacionada con la perfusión. La incidencia de RRP fue más alta durante o después de la primera perfusión (9%) y disminuyó con las perfusiones siguientes (< 4%).Todos los síntomas de las RRPs fueron leves o moderados y la mayoría fueron comunicadas según la clasificación SOC como Trastornos respiratorios, Trastornos torácicos y mediastínicos y Transtornos de la piel y tejido subcutáneo.

En el ensayo clínico en pacientes pediátricos con GPA o PAM, las RRPs informadas se observaron predominantemente con la primera perfusión (8 pacientes [32%]) y luego disminuyeron con el tiempo con el número de perfusiones de MabThera (20% con la segunda perfusión, 12% con la tercera perfusión y 8 % con la cuarta perfusión). Los síntomas de RRP más comunes notificadosdurante la fase de inducción de remisión fueron: dolor de cabeza, erupción cutánea, rinorrea y pirexia (8%, para cada síntoma). Los síntomas observados de RRP fueron similares a los conocidos en pacientes adultos con GPA o PAM tratados con MabThera. La mayoría de los RRP fueron de Grado 1 y Grado 2, hubo dos RRP de grado 3 no graves y no se informaron RRP de grado 4 o 5. En un paciente se informó una RRP de grado 2 grave (edema generalizado que se resolvió con el tratamiento) (ver sección 4.4).

*Infecciones*

En el estudio 1 de GPA/PAM, que incluía 99 pacientes adultos con GPA y PAM, severa tratados con MabThera, la tasa global de infección fue aproximadamente del 237 por 100 pacientes-años (IC del 95%: 197-285) a los 6 meses en los que se evaluó la variable primaria. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior, herpes zoster y al tracto urinario. La incidencia de infecciones graves fue aproximadamente del 25 por 100 pacientes-años. La infección grave notificada más frecuentemente en el grupo de MabThera fue neumonía con una frecuencia del 4 %.

En el estudio 2 de GPA/PAMo en pacientes adultos, 30/57 (53 %) de los pacientes en el grupo de MabThera experimentaron infecciones. La incidencia de las infecciones de cualquier grado fue similar en los dos grupos. Las infecciones fueron en su mayoría de leves a moderadas. Las infecciónes más frecuentes en el grupo de MabThera fueron del tracto respiratorio superior, gastroenteritis, infecciones del tracto urinario inferior y herpes zoster. La incidencia de infecciones graves fue similar en ambos grupos (aproximadamente 12%). La infección grave comunicada más frecuentemente en el grupo de MabThera fue bronquitis de leve a moderada.

En el ensayo clínico en pacientes pediátricos con GPA y PAM, activa y grave, el 91% de las infecciones notificadas no fueron graves y el 90% fueron de leves a moderadas.

Las infecciones más comunes en la fase general fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (ITRS)(48%), influenza (24%), conjuntivitis (20%), nasofaringitis (20%), infecciones del tracto respiratorio inferior (16 %), sinusitis (16%), ITRS virales (16%), infección de oído (12%), gastroenteritis (12%), faringitis (12%), infección del tracto urinario (12%). Se informaron infecciones graves en 7 pacientes (28%) e incluyeron: influenza (2 pacientes [8%]) e infección del tracto respiratorio inferior (2 pacientes [8%]) como los eventos informados con mayor frecuencia.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con GPA/PAM que habían sido tratados con rituximab.

*Tumores*

En el estudio 1 de GPA/PAM, la incidencia de tumores en pacientes adultos con GPA y PAM tratados con MabThera en el ensayo clínico fue 2,00 por 100 pacientes-años en la fecha de cierre común del ensayo (cuando el último paciente ha terminado el periodo de seguimiento). Basándose en las tasas de incidencia estandarizadas, la incidencia de tumores parece ser similar a la que ya se ha notificado en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.

En el ensayo clínico pediátrico, no se notificaron tumores malignos con un período de seguimiento de hasta 54 meses.

*Reacciones adversas cardiovasculares*

En estudio 1 de GPA/PAM los eventos cardíacos ocurrieron con una incidencia de aproximadamente el 273 por 100 pacientes-años (IC del 95%: 149-470) a los 6 meses en los que se evaluó la variable principal. La tasa de eventos cardíacos graves fue 2,1 por 100 pacientes-años (IC del 95%: 3-15). Los eventos notificados más frecuentemente fueron taquicardia (4%) y fibrilación auricular (3%) (ver sección 4.4).

*Acontecimientos neurológicos*

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante escáner cerebral. Los casos notificados de SEPR/SLPR tenían factores de riesgo reconocidos, incluyendo las enfermedades subyacentes del paciente, hipertensión, terapia de inmunosupresión y/o quimioterapia.

*Reactivación de Hepatitis B*

Se ha notificado un pequeño número de casos de reactivación de hepatitis B, algunos con resultado de muerte, en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica que habían recibido MabThera en la experiencia post-comercialización.

*Hipogammaglobulinemia*

Se ha observado hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) en pacientes adultos y pediátricos con GPA y PAM tratados con MabThera.

En el estudio 1 de GPA/PAMen pacientes adultos a los 6 meses, en el grupo de MabThera el 27%, 58% y 51% de los pacientes con niveles de inmunoglobulinas normales al inicio del ensayo, tuvieron bajos niveles de IgA, IgG e IgM respectivamente en comparación con el 25%, 50% y 46% en el grupo de ciclofosfamida.La tasa de infecciones generales e infecciones graves no aumentó después del desarrollo de niveles bajos de IgA, IgG o IgM.

En el estudio 2 de GPA/PAMen pacientes adultos, no hubo diferencias clinicamente significativas entre los dos grupos de tratamiento, ni se observó una disminución en los niveles totales de IgG, IgM o IgA.

En el ensayo clínico pediátrico, durante el período de estudio general, 3/25 (12%) pacientes notificaron un evento de hipogammaglobulinemia, 18 pacientes (72%) tuvieron una duración prolongada (definida como niveles de Ig por debajo del límite normal durante al menos 4 meses) niveles bajos de IgG (de los cuales 15 pacientes también tuvieron niveles bajos de IgM prolongados).

Tres pacientes recibieron tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IG-IV). En base a los limitados datos recopilados, no se pueden extraer conclusiones firmes de si niveles bajos prolongados de IgG e IgM conducen a un mayor riesgo de infección grave en estos pacientes. Se desconocen las consecuencias de la depleción de las células B a largo plazo en pacientes pediátricos.

*Neutropenia*

En el estudio 1 de GPA/PAM, y, el 24% de los pacientes en el grupo de MabThera (ciclo único) y el 23% de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron neutropenia de grado 3 o superior. La neutropenia no se asoció a un incremento observado en la infección grave en los pacientes tratados con MabThera..

En el estudio 2 de GPA/PAMla incidencia de neutropenia de cualquier grado fue del 0% para los pacientes tratados con MabThera frente al 5% para los pacientes tratados con azatioprina.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:*

Se han notificado muy raramente casos de Necrolisis Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

Experiencia en pénfigo vulgar

El perfil general de seguridad de MabThera en el pénfigo vulgar se basa en los datos de pacientes de 2 ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercializiación.

*Resumen del perfil de seguridad en el Estudio 1 de PV (Estudio ML22196) y en el Estudio 2 de PV (WA29330)*

El perfil de seguridad de MabThera en combinación de glucocorticoides a corto plazo y dosis bajas, en el tratamiento de pacientes con pénfigo vulgar, fue estudiado en un ensayo Fase III aleatorio, controlado, multicéntrico, abierto que incluyó 38 pacientes con pénfigo vulgar (PV) distribuidos aleatoriamente en el grupo de MabThera(*Estudio 1 de PV)*. Los pacientes incluidos en el grupo de MabThera recibieron una dosis inicial de 1000 mg IV en el día 1 del ensayo y una segunda dosis de 1000 mg IV en el día 15 del ensayo. Se administraró una dosis de mantenimiento de 500 mg IV en los meses 12 y 18. Los pacientes podían recibir 1000 mg IV en caso de recaída (ver sección 5.1).

En el Estudio 2 de PV, un estudio aleatorizado, doble ciego, doble simulado, de comparación activa y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de MabThera en comparación con micofenolato mofetilo (MFM) en pacientes con PV de moderada a grave que requieren corticosteroides orales, 67 Los pacientes con PV recibieron tratamiento con MabThera (1000 mg IV iniciales en el día 1 del estudio y una segunda dosis de 1000 mg IV en el día 15 del estudio repetidos en las semanas 24 y 26) durante hasta 52 semanas (ver sección 5.1).

El perfil de seguridad de MabThera en pacientes con PV fue consistente con perfil de seguridad establecido en otras indicaciones autoinmunes.

*Lista tabulada de reacciones adversas para los estudios de PV 1 y 2* *, o durante la vigilancia poscomercialización*

Las reacciones adversas de los estudios de PV 1 y 2 con una frecuencia categorizada como “frecuente” o “muy frecuente” que se muestran en la Tabla 7. En el estudio 1 de PV las reacciones adversas corresponden a acontecimientos adversos que ocurrieron en una tasa de ≥ 5% entre pacientes con PV tratadas con MabThera, con una diferencia absoluta de ≥ 2% en la incidencia entre el grupo tratado con MabThera y el grupo de prednisona a dosis estándar hasta el mes 24. No se retiraron pacientes debido a reacciones adversas en el Estudio 1 de PV. En el Estudio 2 de PV las reacciones adversas corresponden a acontecimientos adversos que ocurrieron en una tasa de ≥ 5% en el grupo de MabThera y se evaluaron como relacionados.

Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, y cuya frecuencia no pudo estimarse, se enumeran como "frecuencia no conocida", ver notas al pie.

**Tabla 7** **** **Reacciones adversas en pacientes con pénfigo vulgar tratados con MabThera en el estudio 1 de PV(desde el inicio de estudio hasta 24 meses)** **y en el estudio 2 de PV (desde el inicio hasta la semana 52), o durante la vigilancia poscomercialización**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Frecuencia no conocida** 
        
 **Infecciones e infestaciones**  infección del tracto respiratorio superior  infección por virus del herpes,

          herpes zoster,

          herpes oral,

          conjuntivitis,

          nasofaringitis,

          candidiasis oral,

          infección del tracto urinario  infección viral grave1, 2,

          meningoencefalitis enteroviral1 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)**    papiloma cutáneo   
 **Transtornos psiquiátricos**  transtonos depresivos persistentes  depresión mayor,

          irritabilidad   
 **Transtornos del Sistema Nervioso Central**  dolor de cabeza  mareos   
 **Transtornos cardíacos**    taquicardia   
 **Transtornos gastrointestinales**    dolor abdominal superior   
 **Transtornos de la piel y del tejido subcutáneo**  alopecia  prurito,

          urticaria,

          transtornos de la piel   
 **T** **rastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    dolor musculoesquelético,

          artralgia,

          dolor de espalda   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    fatiga,

          astenia,

          pirexia   
 **Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimientos**  reacciones relacionadas con la perfusión3     
 1Observado durante la vigilancia poscomercialización.

          2 Ver también sección infecciones más abajo.

          3 Las reacciones relacionadas con la perfusión del estudio 1 de PV incluyeron síntomas recogidos en la visita programada, después de cada perfusión y reacciones adversas que ocurrieron el día o un día después de la perfusión. Las reacciones relacionadas con la perfución/ términos comunicados más frecuentemente incluyeron síntomas como dolores de cabeza, escalofríos, presión arterial alta, náuseas, astenia y dolor.

           

          Las reacciones relacionadas con la perfusión / Términos comunicados para el Estudio 2 de PV más frecuentemente incluyeron síntomas como disnea, eritema, hiperhidrosis, rubor / sofocos, hipotensión / presión arterial baja y erupción / erupción cutánea pruriginosa. 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Las reacciones relacionadas con la perfusión en el estudio 1 de PV fueron frecuentes (58%). Prácticamente todas las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de leve a moderadas. La proporción de pacientes que experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión fue de un 29% (11 pacientes), 40% (15 pacientes), 13% (5 pacientes) y 10% (4 pacientes) tras la primera, segunda, tercera y, cuarta perfusión respectivamente. No se retiraron pacientes debido a reacciones adversas relacionadas con la prefusión. Los síntomas de las reacciones relacionadas con la perfusión fueron similares en tipo y gravedad a aquellas observadas en pacientes con RA y GPA/PAM.

En el Estudio 2 de PV, las RRP se produjeron principalmente en la primera perfusión y la frecuencia de las RRP disminuyó con las perfusiones posteriores: 17.9%, 4.5%, 3% y 3% de los pacientes experimentaron RRP en la primera, segunda, tercera y cuarta infusiones, respectivamente . En 11/15 pacientes que experimentaron al menos una RRP, las RRP fueron de Grado 1 o 2. En 4/15 pacientes, se notificaron RRP de Grado ≥ 3 y supusieron la interrupción del tratamiento con MabThera; tres de los cuatro pacientes experimentaron RRP graves (potencialmente mortales). Se produjeron RRP graves en la primera perfusión (2 pacientes) o segunda (1 paciente) que se resolvieron con tratamiento sintomático.

*Infecciones*

En estudio 1 de PV en el grupo de MabThera, 14 (37%) de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con el tratamiento, en comparación de los 15 (42%) de los pacientes en el grupo de prednisona a dosis estándar. Las infecciones más frecuentes en el grupo de MabThera fueron herpes simple y zoster, bronquitis, infección del tracto urinario, infecciones fúngicas,y conjuntivitis. En el grupo de MabThera, 3 (8%) de los pacientes experimentaron un total de 5 infecciones graves (*Neumonia por pneumocystiis jirovecii,* trombosis infecciosa, discitis intervertebral, infección pulmonar, sepsis *por Estafilococo)* y 1 paciente (3%) en el grupo de prednisona a dosis estándar experimentó una infección grave (*Neumonía por pneumocystiis jirovecii)*

En el estudio 2 de PV, 42 pacientes (62,7%) en el grupo de MabThera experimentaron infecciones. Las infecciones más comunes en el grupo de pacientes con MabThera fueron infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, candidiasis oral e infección del tracto urinario. Seis pacientes (9%) del grupo de MabThera experimentaron infecciones graves.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con PV que habían sido tratados con rituximab.

*Anomalías de laboratorio*

En el Estudio 2 de PV, en el grupo de MabThera, se observaron frecuentemente disminuciones transitorias en el recuento de linfocitos, impulsadas por las disminuciones en las poblaciones periféricas de células T, así como una disminución transitoria en el nivel de fósforo después de la infusión. Estos se consideraron inducidos por perfusión intravenosa de premedicación con metilprednisolona.

En el estudio 2 de PV, se observaron niveles bajos de IgG y niveles bajos de IgM; sin embargo, no hubo evidencia de un mayor riesgo de infecciones graves después del desarrollo de baja IgG o IgM.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc)