El medicamento CAPECITABINA PHARMAKERN 500 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG con los principios activos CAPECITABINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. En la sección 5.1, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la tabla 4 para capecitabina administrada en monoterapia y en la tabla 5 para capecitabina administrada en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las RAMs por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

*Capecitabina en monoterapia*

En la tabla 4 se incluyen las RAMs asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Las RAMs se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado.

Tabla 4 Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia

 **Sistema de Clasificación de Órganos y Sistemas**  **Muy Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Poco Frecuentes**

           

          ***Grave y/o potencialmente mortal (grado 3-4) o considerado de relevancia médica***  **Raras/Muy raras (Experiencia post- comercialización)** 
          
 *Infecciones e*

          *infestaciones*  -  Infección por

          herpes,

          Nasofaringitis,

          Infección del

          tracto

          respiratorio

          inferior  Sepsis, Infección del

          tracto urinario, Celulitis,

          Amigdalitis, Faringitis,

          Candidiasis oral, Gripe,

          Gastroenteritis,

          Infección por hongos,

          Infección, Abscesos dentales   
 *Neoplasias benignas, malignas y no especificadas(incl quistes y*

          *pólipos)*  -  -  Lipoma   
 *Trastornos de*

          *la sangre y del*

          *sistema linfático*  -  Neutropenia,

          Anemia  Neutropenia febril,

          Pancitopenia,

          Granulocitopenia,

          Trombocitopenia,

          Leucopenia, Anemia

          hemolítica, Aumento del

          índice normalizado

          internacional (INR)/

          Tiempo prolongado de

          protrombina   
 *Trastornos del*

          *sistema inmunológico*  -  -  Hipersensibilidad  Angioedema (rara) 
 *Trastornos del*

          *metabolismo y*

          *de la nutrición*  Anorexia  Deshidratación,

          Disminución del

          peso  Diabetes,

          Hipopotasemia,

          Alteración del apetito,

          Malnutrición,

          Hipertrigliceridemia,   
 *Trastornos*

          *psiquiátricos*  -  Insomnio,

          Depresión  Estado de confusión,

          Ataques de pánico,

          Humor deprimido,

          Disminución de la libido   
 *Trastornos del*

          *sistema*

          *nervioso*  -  Cefalea,

          Letargia,

          Vértigo,

          Parestesia,

          Disgeusia  Afasia, Alteración de la

          memoria, Ataxia,

          Síncope, Trastorno del

          equilibrio, Trastornos

          sensoriales, Neuropatía periférica  Leucoencefalopatía

          tóxica (muy rara) 

   **Sistema de Clasificación de Órganos y Sistemas**  **Muy Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Poco Frecuentes**

           

          ***Grave y/o potencialmente mortal (grado 3-4) o considerado de***

          ***relevancia médica***  **Raras/Muy raras (Experiencia post- comercialización)** 
          
 *Trastornos*

          *oculares*  -  Aumento del

          lagrimeo,

          Conjuntivitis,

          Irritación ocular  Agudeza visual

          disminuida, Diplopía  Estenosis del conducto

          lacrimal (rara),

          alteración corneal (rara),

          queratitis (rara),

          queratitis puntiforme

          (rara) 
 *Trastornos del*

          *oído y del laberinto*  -  -  Vértigo, Dolor de oídos   
 *Trastornos*

          *cardíacos*  -  -  Angina inestable,

          Angina de pecho,

          Isquemia

          miocárdica/infarto,

          Fibrilación atrial,

          Arritmia, Taquicardia,

          Taquicardia sinusal,

          Palpitaciones  Fibrilación ventricular

          (rara), prolongación QT

          (rara), Torsade de

          pointes (rara),

          bradicardia (rara),

          vasoespasmo (rara) 
 *Trastornos*

          *vasculares*  -  Tromboflebitis  Trombosis de venas

          profundas, Hipertensión,

          Petequias, Hipotensión,

          Rubor con sensación de

          calor, Sensación de frío

          periférico   
 *Trastornos*

          *respiratorios,*

          *torácicos y*

          *mediastínicos*  -  Disnea,

          Epistaxis, Tos,

          Rinorrea  Embolia pulmonar,   
 Neumotórax, 
 Hemoptisis, Asma, 
 Disnea de esfuerzo 
 *Trastornos*

          *gastrointestinal*

          *es*  Diarrea,

          Vómitos,

          Náuseas,

          Estomatitis,

          Dolor

          abdominal  Hemorragia

          gastrointestinal,

          Estreñimiento,

          Dolor en el

          tracto superior

          del abdomen,

          Dispepsia,

          Flatulencia,

          Sequedad de

          boca  Obstrucción intestinal,

          Ascitis, Enteritis,

          Gastritis, Disfagia,

          Dolor en el tracto

          inferior del abdomen,

          Esofagitis, Malestar

          abdominal, Enfermedad

          de reflujo

          gastroesofágico, Colitis,

          Sangre en las heces   
 *Trastornos*

          *hepatobiliares*  -  Hiperbilirrubine

          mia, Alteraciones en las pruebas de la

          función hepática  Ictericia  Insuficiencia hepática

          (rara), hepatitis colestásica (rara) 

   **Sistema de Clasificación de Órganos y Sistemas**  **Muy Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Poco Frecuentes**

           

          ***Grave y/o potencialmente mortal (grado 3-4) o considerado de***

          ***relevancia médica***  **Raras/Muy raras (Experiencia post- comercialización)** 
          
 *Trastornos de*

          *la piel y del tejido subcutáneo*  Síndrome

          eritrodisestesia palmo- plantar\*\*  Rash, Alopecia,

          Eritema, Sequedad de la piel, Prurito, Hiperpigmenta- ción de la piel, Rash macular, Descamación cutánea, Dermatitis, Alteración de la pigmentación,

          Alteración ungueal  Ampollas, Úlceras

          cutáneas, Rash, Urticaria, Reacción de fotosensibilidad, Eritema palmar, Hinchazón de la cara, Púrpura, Síndrome de hipersensibilización a la radiación  Lupus eritematoso

          cutáneo (rara), reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (muy rara) (ver sección 4.4) 
 *Trastornos musculoesquelé ticos y del tejido conjuntivo*  -  Dolor en las extremidades, Dolor de espalda, Artralgia  Hinchazón de las articulaciones, Dolor de huesos, Dolor facial, Rigidez

          musculoesquelética, Debilidad muscular   
 *Trastornos*

          *renales y urinarios*  -  -  Hidronefrosis,

          Incontinencia urinaria, Hematuria, Nicturia,

          Aumento de la creatinina sanguínea   
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama*  -  -  Hemorragia vaginal   
 *Trastornos*

          *generales y alteraciones en*

          *el lugar de la administración*  Fatiga, Astenia  Pirexia, Edema

          periférico, Malestar, Dolor torácico  Edema, Escalofríos,

          Sintomatología gripal, Rigidez, Aumento de la temperatura corporal   

\*\* Basado en la experiencia poscomercialización, el síndrome eritrodisestesia palmo-plantar persistente o grave puede conducir con el tiempo a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección 4.4)

*Capecitabina en terapia de combinación*

La tabla 5 recoge aquellas RAMs asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de

3.000 pacientes. Las RAMs se han añadido en el grupo de frecuencia apropiado (muy frecuentes o frecuentes) en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y **que difieren** de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con **una mayor frecuencia** en comparación con capecitabina en monoterapia (ver tabla 4). Las RAMs poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de capecitabina concuerdan con las RAMs notificadas con capecitabina en monoterapia o notificadas con capecitabina en monoterapia junto con el medicamento de combinación (en la bibliografía y/o en la ficha técnica correspondiente).

Algunas de las RAMs son reacciones observadas frecuentemente con el medicamento de combinación (ej. neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo no se debe excluir un agravamiento con la terapia de capecitabina.

Tabla 5 Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación **que difieren** de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con **una mayor frecuencia** en comparación con capecitabina en monoterapia

 **Sistema de Clasificación de Órganos y Sistemas**  **Muy Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Raras/Muy raras (Experiencia post- comercialización** 
        
 *Infecciones e infestaciones*  -  Herpes zoster, Infección del tracto urinario, Candidiasis oral, Infección del tracto respiratorio superior, Rinitis, Gripe,

          **+**Infección, Herpes oral   
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*  +Neutropenia,

          +Leucopenia,

          +Anemia, +Fiebre

          neutropénica, Trombocitopenia  Depresión de la medula ósea,

          **+**Neutropenia febril   
 *Trastornos del*

          *sistema inmunológico*  -  Hipersensibilidad   
 *Trastornos del*

          *metabolismo y de la nutrición*  Disminución del apetito  Hipopotasemia, Hiponatremia,

          Hipomagnesemia, Hipocalcemia, Hiperglicemia   
 *Trastornos psiquiátricos*  -  Alteraciones del sueño, Ansiedad   
 *Trastornos del sistema nervioso*  Parestesia y disestesia, Neuropatía periférica, Neuropatía

          periférica sensitiva Disgeusia, Cefalea  Neurotoxicidad, Temblor, Neuralgia, Reacción de hipersensibilidad, Hipoestesia   
 *Trastornos oculares*  Aumento del lagrimeo  Trastornos visuales, Ojo seco,

          Dolor ocular, Alteración visual, Visión borrosa   
 *Trastornos del oído y del laberinto*  -  Zumbido en los oídos, Hipoacusia   
 *Trastornos cardíacos*  -  Fibrilación atrial, Isquemia cardiaca/infarto   
 *Trastornos vasculares*  Edema de las extremidades inferiores, Hipertensión,

          +Embolismo y trombosis  Rubor, Hipotensión, Crisis hipertensiva, Acaloramiento, Flebitis   
 *Trastornos respiratorios,*

          *torácicos y mediastínicos*  Dolor en la garganta, Disestesia faríngea  Hipo, Dolor faringolaríngeo, Disfonía   

   **Sistema de Clasificación de Órganos y Sistemas**  **Muy Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Frecuentes**

           

          ***Todos los grados***  **Raras/Muy raras (Experiencia post- comercialización** 
        
 *Trastornos gastrointestinales*  Estreñimiento, Dispepsia  Hemorragia del tracto superior gastrointestinal, Ulceración de la boca, Gastritis, Distensión abdominal, Enfermedad del reflujo gastroesofágico, Dolor bucal, Disfagia, Hemorragia rectal, Dolor en el tracto inferior del abdomen, Disestesia oral,

          Parestesia oral, Hipoestesia oral, Molestia abdominal   
 *Trastornos hepatobiliares*  -  Alteración de la función hepática   
 *Trastornos de la piel y del tejido*

          *subcutáneo*  Alopecia, Alteración ungueal  Hiperhidrosis, Rash eritematoso, Urticaria, Sudores nocturnos   
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido*

          *conjuntivo*  Mialgia, Artralgia, Dolor en las extremidades  Dolor en la mandíbula, Espasmos musculares, Trismo, Debilidad muscular   
 *Trastornos renales y urinarios*  -  Hematuria, Proteinuria, Disminución del aclaramiento

          renal de creatinina, Disuria  Insuficiencia renal aguda secundaria a

          deshidratación (rara) 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración*  Pirexia, Debilidad,

          +Letargia,

          Intolerancia a temperatura  Inflamación de la mucosa, Dolor en las extremidades, Dolor, Escalofríos, Dolor torácico, Sintomatología gripal, +Fiebre, Reacciones relacionadas con la perfusión, Reacción en el lugar de la inyección, Dolor en el

          lugar de la perfusión, Dolor en el lugar de la inyección   
 *Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de*

          *procedimientos terapéuticos*    Contusión   

+Para el cálculo de la frecuencia de cada RAM se tuvo en cuenta todos los grados. Para los términos marcados

con “+” el cálculo de la frecuencia se basó en las RAMs de grado 3-4. Las RAMs se han añadido en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación.

Descripción de las reacciones adversas relevantes

*Síndrome mano-pie (ver sección 4.4)*

Para la dosis de capecitabina de 1.250 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un brazo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la frecuencia fue del 63% .Para la dosis de capecitabina de 1.000 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%. En un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2.066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina [IC del 95%: 201 - 288]. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1\* kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ?1).

*Diarrea (ver sección 4.4)*

Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en más del 50% de los pacientes.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1\*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas.

*Cardiotoxicidad (ver sección 4.4)*

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos fase III y 5 ensayos fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de capecitabina en monoterapia las siguientes RAMs con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares.

*Encefalopatía*

Además de las RAMs descritas en las tablas 4 y 5, y basado en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descrito anteriormente se asoció al uso de capecitabina en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%.

*Exposición a comprimidos de capecitabina triturados o divididos:*

En el caso de exposición a comprimidos de capecitabina triturados o divididos, han sido reportadas las siguientes reacciones adversas: irritación ocular, inflamación ocular, rash cutáneo, cefalea, parestesia, diarrea, náusea, irritación gástrica y vómitos.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2)*

El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ?60 años tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionados con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ?60 años tratados con capecitabina más docetaxel tuvieron asimismo más retiradas prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con pacientes <60 años.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento de la edad (incrementos de 10 años) con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

*Sexo*

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

*Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2, 4.4 y 5.2):*

El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, versus 41% en leves n=257 y 54% en moderados n=59, respectivamente) (ver sección 5.2). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve, así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.