El medicamento PEGASYS, 135 microgramos, SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA con los principios activos PEGINTERFERON ALFA- 2A tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Hepatitis B crónica en pacientes adultos*

En ensayos clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento, el perfil de seguridad  para Pegasys en HBC fue similar al observado en HCC. Con excepción de la pirexia, la frecuencia de la mayoría de las reacciones adversas notificadas fue notablemente inferior en pacientes con HBC tratados con Pegasys en monoterapia en comparación con pacientes con HCC tratados también con Pegasys en monoterapia (ver Tabla 9). El 88 % de los pacientes tratados con Pegasys experimentaron reacciones adversas en comparación con el 53 % de los pacientes en el grupo comparador de lamivudina, mientras que el 6 % de los pacientes tratados con Pegasys y el 4 % de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron efectos adversos graves durante los ensayos. El 5 % de los pacientes abandonaron el tratamiento con Pegasys debido a reacciones adversas o anomalías de laboratorio, mientras que menos del 1 % abandonó el tratamiento con lamivudina por esta misma razón. El porcentaje de pacientes con cirrosis que abandonó el tratamiento fue similar al de la población total en cada grupo de tratamiento.

*Hepatitis C crónica en pacientes adultos*

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Pegasys es similar a las comunicadas con interferón alfa-2a (ver Tabla 9). Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente con Pegasys 180 microgramos fueron en su mayoría de gravedad leve a moderada y fueron tratadas sin necesidad de modificación de dosis o interrupción del tratamiento.

*Hepatitis C crónica en pacientes no respondedores a un tratamiento previo*

En general, el perfil de seguridad de Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes no respondedores a un tratamiento previo fue similar al de pacientes no tratados previamente. En un ensayo clínico con pacientes no respondedores previamente a interferón alfa-2b pegilado/ribavirina, en  el que los pacientes fueron expuestos a 48 o 72 semanas de tratamiento, la frecuencia de retirada debido a reacciones adversas o a anormalidades de laboratorio por el tratamiento con Pegasys y el tratamiento con ribavirina fue del 6 % y 7 % respectivamente, en los brazos de 48 semanas y del 12 % y 13 %, respectivamente, en los brazos de 72 semanas. De forma similar, en pacientes con cirrosis o con transición a cirrosis, las frecuencias de retirada del tratamiento con Pegasys y del tratamiento con ribavirina fueron más altas en los brazos de tratamiento de 72 semanas (13 % y 15 %) que en los brazos de 48 semanas (6 % y 6 %). Los pacientes que se retiraron del tratamiento anterior con interferón alfa-2b pegilado/ribavirina debido a toxicidad hematológica fueron excluidos del reclutamiento en este ensayo.

En otro ensayo clínico, los pacientes no respondedores con fibrosis avanzada o cirrosis (valor Ishak de 3 a 6) y recuentos basales de plaquetas tan bajos como 50.000 células/mm3 fueron tratados durante 48 semanas. Las anormalidades de laboratorio hematológicas observadas durante las primeras 20 semanas del ensayo incluyeron anemia (26 % de los pacientes tenían un nivel de hemoglobina < 10 g/dl), neutropenia (30 % tenían un RAN < 750 células/mm3) y trombocitopenia (13 % tenían un recuento de plaquetas < 50.000 células/mm3) (ver sección 4.4).

*Hepatitis C crónica y co-infección por VIH*

En pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de reacciones adversas clínicas comunicadas con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientes monoinfectados con VHC. Se han comunicado reacciones adversas en ≥ 1 % a ≤ 2 % de los pacientes VIH-VHC tratados con Pegasys en combinación con ribavirina: hiperlactacidemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento con Pegasys se asoció a descensos en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de Pegasys no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de pocos datos sobre seguridad en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ < 200/microlitro.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 9 resume los efectos adversos comunicados con Pegasys en monoterapia en pacientes adultos con HBC o HCC y con Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes con HCC. Los efectos adversos notificados en ensayos clínicos se agrupan de acuerdo a su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000). Para notificaciones espontáneas de efectos adversos durante la experiencia poscomercialización la frecuencia se desconoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 9: Efectos adversos notificados con Pegasys en monoterapia para HBC o HCC o en combinación con ribavirina para pacientes con HCC en ensayos clínicos y poscomercialización**

 **Sistema**

          **corporal**  **Muy**

          **frecuentes**  **Frecuentes**

          ****  **Poco**

          **frecuentes**  **Raros**

          ****  **Muy raros**

          ****  **Frecuencia no conocida** 
              
 Infecciones e

          infestaciones    Bronquitis,

          infección de

          las vías

          respiratorias

          altas,

          candidiasis

          oral, herpes

          simple,

          infecciones

          fúngicas,

          víricas y

          bacterianas  Neumonía,

          infecciones de la piel  Endocarditis,

          otitis externa    Sepsis 
 Neoplasias

          benignas y

          malignas      Tumor

          hepático       
 Trastornos de la

          sangre y del

          sistema linfático    Trombocitopeni,

          anemia,

          linfoadenopatía    Pancitopenia  Anemia

          aplásica  Aplasia

          eritrocitaria

          pura 
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico      Sarcoidosis,

          tiroiditis  Anafilaxia,

          lupus

          eritematoso

          sistémico,

          artritis

          reumatoide  Púrpura

          trombocitopénica

          idiopática o

          trombótica  Rechazo de

          injerto

          hepático y

          renal,

          enfermedad

          de Vogt-

          Koyanagi-

          Harada 
 Trastornos

          endocrinos    Hipotiroidismo

          ,

          hipertiroidismo  Diabetes  Cetoacidosis

          diabética     
 Trastornos del

          metabolismo y

          de la nutrición  Anorexia    Deshidratación       
 Trastornos

          psiquiátricos  Depresión\*,

          ansiedad,

          insomnio\*  Agresividad,

          alteraciones del

          estado de

          ánimo,

          trastornos

          emocionales,

          nerviosismo,

          disminución de

          la líbido  Ideación

          suicida,

          alucinaciones  Suicidio,

          trastornos

          psicóticos    Manía,

          trastornos

          bipolares,

          ideación

          homicida 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea,

          Mareos\*,

          dificultad

          para

          concentrarse  Síncope,

          migraña,

          alteración de la

          memoria,

          debilidad,

          hipoestesia,

          hiperestesia,

          parestesia,

          temblores,

          alteraciones del

          gusto,

          pesadillas,

          somnolencia  Neuropatía

          periférica  Coma,

          Convulsiones,

          parálisis

          facial    Isquemia

          cerebral 
 Trastornos

          oculares    Visión borrosa,

          dolor ocular,

          oftalmitis,

          xeroftalmia  Hemorragia

          retiniana  Neuropatía

          óptica, edema

          de papila,

          alteración

          vascular de la

          retina,

          retinopatía,

          úlcera

          corneal  Pérdida de

          visión  Desprendimiento de retina

          seroso

          neuritis

          óptica 
 Trastornos del

          oído y del

          laberinto    Vértigo,

          otalgia  Pérdida de

          audición       
 Trastornos

          cardiacos    Taquicardia,

          edema

          periférico,

          palpitaciones    Infarto de

          miocardio,

          insuficiencia

          cardiaca

          congestiva,

          miocardiopatía

          angina

          arritmia,

          fibrilación

          auricular,

          pericarditis,

          taquicardia

          supraventricular     
 Trastornos

          vasculares    Sofocos  Hipertensión  Hemorragia

          cerebral,

          vasculitis    Isquemia

          periférica 
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínico  Disnea,

          tos  Disnea de

          esfuerzo,

          epistaxis

          nasofaringitis,

          congestión

          sinusal,

          congestión

          nasal rinitis,

          dolor de

          garganta  Respiración

          estenótica  Neumonitis

          intersticial

          incluyendo

          desenlace

          mortal,

          embolia

          pulmona    Hipertensión

          arterial

          pulmonar§ 
 Trastornos

          gastrointestinales  Diarrea\*,

          náuseas\*,

          dolor

          abdominal\*  dispepsia,

          disfagia,

          ulceración

          bucal,

          hemorragia

          gingival,

          glositis,

          estomatitis,

          flatulencia,

          sequedad de

          boca  Hemorragia

          digestiva  Úlcera

          péptica,

          pancreatitis    Colitis

          isquémica,

          pigmentación

          de

          la lengua 
 Trastornos

          hepatobiliares      Disfunción

          hepática  Insuficiencia

          hepática,

          colangitis,

          esteatosis     
 Trastornos de la

          piel y del tejido

          subcutáneo  Alopecia,

          dermatitis,

          prurito,

          sequedad

          de piel  Psoriasis,

          urticaria,

          eczema, rash,

          aumento de la

          sudoración,

          lesiones

          cutáneas,

          reacciones de

          fotosensibilidad,

          sudores

          nocturnos      Síndrome de

          Stevens-

          Johnson,

          necrólisis

          epidérmica

          tóxica,

          angioedema,

          eritema

          multiforme   
 Trastornos

          musculoesqueléttico y del

          tejido

          conjuntivo  Mialgia,

          artralgia  Dolor de

          espalda,

          artritis,

          debilidad

          muscular,

          dolores óseos,

          dolor de cuello,

          dolor

          musculoesquelético,

          calambres

          musculares    Miositis    Rabdomiólisis 
 Trastornos

          renales y

          urinarios        Insuficiencia

          renal     
 Trastornos del

          aparato

          reproductor y de

          la mama    Impotencia         
 Trastornos

          generales y

          alteraciones en

          el lugar de la

          administración  Pirexia,

          Escalofríos\*

          , dolor\*,

          Astenia,

          Fatiga,

          Reacción en lugar de

          la

          inyección\*,

          irritbilidad

          \*  Dolor torácico,

          Enfermedad

          Pseudogripal

          malestar

          general,

          letargia,

          sofoco, sed         
 Exploraciones

          complementarias    Pérdida de peso         
 Lesiones

          traumáticas,

          intoxicaciones y

          complicaciones

          de

          procedimientos

          terapéuticos        Sobredosis     

\*Estas reacciones adversas fueron frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) en pacientes con HBC tratados con Pegasys en monoterapia

§ Ficha técnica de los productos que contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonar.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Hipertensión arterial pulmonar*

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón alfa, especialmente en pacientes con factores de riesgo para HAP (como hipertensión portal, infección por el VIH o cirrosis). Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios meses después de comenzar el tratamiento con interferón alfa.

*Valores de laboratorio*

El tratamiento con Pegasys se asoció con valores de laboratorio anormales: incremento de ALT, incremento de la bilirrubina, alteraciones de electrolitos (hipopotasemia, hipocalcemia, hipofosfatemia), hiperglucemia, hipoglucemia y elevación de triglicéridos (ver sección 4.4). Tanto con Pegasys en monoterapia, como en tratamiento combinado con ribavirina, un 2 % de los pacientes experimentaron incremento de los niveles de ALT que condujeron a una modificación de la dosis o interrupción del tratamiento.

El tratamiento con Pegasys se asoció con una disminución de los valores hematológicos (leucopenia, neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia y de la hemoglobina), que generalmente mejoraron al modificar la dosis, y volvieron a los valores previos al tratamiento entre 4-8 semanas tras cesar la terapia (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha observado neutropenia de carácter moderado (RAN: 0,749 – 0,5 x 109/l) y grave (RAN: < 0,5 x 109/l) en el 24 % (216/887) y en el 5 % (41/887) de los pacientes que recibieron 180 microgramos de Pegasys y 1.000/1.200 miligramos de ribavirina durante 48 semanas respectivamente.

*Anticuerpos anti-interferón*

El 1-5 % de los pacientes tratados con Pegasys presentaron anticuerpos neutralizantes antiinterferón. Como con otros interferones, se vio una mayor incidencia de anticuerpos neutralizantes en HBC. Sin  embargo, en ninguna de las enfermedades se correlacionó con una falta de respuesta terapéutica.

*Función tiroidea*

El tratamiento con Pegasys se ha asociado con anormalidades clínicamente significativas en los valores de laboratorio de la función tiroidea que requirieron intervención clínica (ver sección 4.4). La  frecuencia observada (4,9 %) entre los pacientes que recibieron Pegasys/ribavirina (NV15801) se asemeja a la descrita con otros interferones.

*Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHC*

Aunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas por neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediante la modificación de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura del tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajo de 500 células/mm³ en el 13 % y 11 % de los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente.

También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000 células/mm³ en el 10 % y 8 % de los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente. Se comunicaron casos de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en el 7 % y 14 % de los pacientes tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación, respectivamente.

Población pediátrica

*Hepatitis B crónica*

En un ensayo clínico (YV25718) con 111 pacientes pediátricos (de 3 a 17 años de edad) tratados con  Pegasys durante 48 semanas, el perfil de seguridad fue consistente con el observado en adultos con HBC y en pacientes pediátricos con HCC.

Los cambios medios desde el inicio en altura y peso para las puntuaciones Z de la edad en la semana 48 del tratamiento en el estudio YV25718 fueron de -0,07 y -0,21 (n=108 y n=106 respectivamente) para los pacientes tratados con Pegasys en comparación con -0,01 y -0,08 (n=47 cada uno) en pacientes no tratados. En la semana 48 del tratamiento con Pegasys, se observó una disminución del percentil de altura o peso de más de 15 percentiles en las curvas de crecimiento normales observado en el 6 % de los pacientes para la altura y el 13 % de los pacientes para el peso, mientras que en el grupo no tratado fue del 2 % de los pacientes para la altura y del 9 % para el peso. Se observó la recuperacion del crecimiento después del tratamiento en la mayoría de los pacientes en los estudios de seguimiento a corto plazo (81 % hasta 2 años) y a largo plazo (82 % hasta 5 años).

*Hepatitis C crónica*

En un ensayo clínico con 114 pacientes pediátricos (de 5 a17 años de edad) tratados con Pegasys solo o en combinación con ribavirina (ver sección 5.1), fue necesario el ajuste de dosis en aproximadamente un tercio de los pacientes, siendo lo más frecuente por neutropenia y anemia. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos. En el estudio pediátrico, las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados hasta 48 semanas con la terapia combinada de Pegasys y ribavirina fueron enfermedad de tipo gripal (91 %), cefalea (64 %), trastorno gastrointestinal (56 %) y reacción en el lugar de inyección (45 %). En la Tabla 10 se incluye un listado completo de las reacciones adversas notificadas en este grupo de tratamiento (n = 55). En siete pacientes que recibieron tratamiento combinado de Pegasys y ribavirina durante 48 semanas se suspendió la terapia por motivos de seguridad (depresión, evaluación psiquiátrica anormal, ceguera transitoria, exudados retinianos, hiperglucemia, diabetes mellitus tipo 1 y anemia). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en el estudio fueron de gravedad leve a moderada. En el grupo de la terapia combinada de Pegasys más ribavirina se notificaron reacciones adversas graves en 2 pacientes (hiperglucemia y colecistectomía).

Se observó inhibición del crecimiento en pacientes pediátricos (ver sección 4.4). Los pacientes pediátricos tratados con la terapia de combinación de Pegasys más ribavirina mostraron un retraso en el aumento de peso y de altura tras 48 semanas de tratamiento en comparación con el inicio. Los percentiles de “peso por edad” y de “altura por edad” de los pacientes de la población normal disminuyeron durante el tratamiento. Al final de los 2 años de seguimiento tras el tratamiento, la mayoría de los pacientes volvieron a mostrar percentiles basales normales en la curva de crecimiento para peso y altura (el percentil de peso medio fue del 64 % al inicio y del 60 % a los 2 años postratamiento; el percentil de altura medio fue del 54 % al inicio y del 56 % a los 2 años postratamiento). Al final del tratamiento, el 43 % de los pacientes tuvieron una disminución del percentil peso de 15 percentiles o más, y el 25 % (13 de 53) tuvieron una disminución del percentil altura de 15 percentiles o más en las curvas de crecimiento normales. A los 2 años postratamiento, el 16 % (6 de 38) de los pacientes continuaba 15 percentiles o más por debajo de su curva de peso basal y el 11 % (4 de 38) continuaba 15 percentiles o más por debajo de su curva de altura basal.

De los sujetos que completaron el estudio original, el 55 % (21 de 38) fueron incluidos en un estudio de seguimiento a largo plazo, hasta los 6 años posteriores al tratamiento. El estudio demostró que la recuperación postratamiento en el crecimiento a los 2 años posteriores al tratamiento se mantuvo hasta los 6 años posteriores al tratamiento. Para algunos sujetos que tenían más de 15 percentiles por debajo de su curva de altura basal después de 2 años de tratamiento, o bien volvieron a la curva basal comparable a percentiles de altura a los 6 años posteriores al tratamiento o bien se ha identificado un factor causal no relacionado con el tratamiento. Los datos disponibles no son suficientes para concluir que la inhibición del crecimiento debido a la exposición de Pegasys es siempre reversible.

**Tabla 10: Reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos infectados con VHC y  asignados a Pegasys más ribavirina en el estudio NV1742**

 **Sistema corporal**  **Muy frecuente**  **Frecuentes** 
      
 Infecciones e infestaciones    Mononucleosis infecciosa,

          faringitis estreptocócica,

          influenza, gastroenteritis viral,

          candidiasis, gastroenteritis,

          absceso dental,

          orzuelo, infección del tracto

          urinario, nasofaringitis 
 Trastornos de la sangre y del

          sistema linfático    Anemia 
 Trastornos del metabolismo y de la

          nutrición  Apetito disminuido  Hiperglucemia, diabetes mellitus

          tipo 1 
 Trastornos psiquiátricos  Insomnio  Depresión, ansiedad, alucinación,

          comportamiento anormal, agresión,

          reacción de ira, déficit de atención /

          trastorno de hiperactividad 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Mareo, alteración de la atención,

          migraña 
 Trastornos oculares    Ceguera transitoria, exudados

          retinianos, alteración visual,

          irritación ocular, dolor ocular,

          prurito en el ojo 
 Trastornos del oído y del laberinto    Dolor de oídos 
 Trastornos respiratorios, torácicos  y

          mediastínicos    Disnea, epistaxis 
 Trastornos gastrointestinales  Trastorno gastrointestinal  Dolor en la zona superior del

          abdomen, estomatitis, náuseas,

          estomatitis aftosa, alteración oral 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupción, prurito, alopecia  Hinchazón de cara, erupción

          medicamentosa 
 Trastornos musculoesqueléticos y  del tejido conjuntivo  Dolor musculoesquelético  Dolor de espalda, dolor en una

          extremidad 
 Trastornos renales y urinarios    Disuria, incontinencia, trastorno del tracto urinario 
 Trastornos del aparato reproductor  y de la mama    Secreción vaginal 
 Trastornos generales y alteraciones

          en el lugar de administración  Enfermedad de tipo gripal, reacción

          en la zona de inyección,

          irritabilidad, fatiga  Pirexia, hematoma en el lugar de

            punción de un vaso sanguíneo,

          dolor 
 Exploraciones complementarias    Evaluación psiquiátrica anormal 
 Procedimientos médicos y

          quirúrgicos    Extracción dental,colecistectomía 
 Circunstancias sociales    Problema de enseñanza 
Valores de laboratorio

Puede ser necesario reducir la dosis o suspender de forma permanente el tratamiento en el caso de disminuciones de hemoglobina, neutrófilos, plaquetas o aumento de ALT (ver sección 4.2). La mayoría de las alteraciones de laboratorio observadas durante el ensayo clínico volvieron a los niveles basales poco después de la suspensión del tratamiento.

**N**otificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

de notificación incluido en el Apéndice V.