El medicamento VOKANAMET 150 MG/850 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos METFORMINA HIDROCLORURO, CANAGLIFLOZINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Canagliflozina

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de canagliflozina fue evaluada en 22.645 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo la evaluación de canagliflozina en combinación con metformina en 16.334 pacientes. Se realizó además un estudio de fase 2, de 18 semanas de duración, doble ciego y controlado con placebo con la administración de dos dosis diarias (canagliflozina 50 mg o 150 mg como tratamiento complementario con metformina 500 mg) en 279 pacientes en los que 186 fueron tratados con canagliflozina como tratamiento complementario con metformina.

La evaluación principal de la seguridad y la tolerabilidad se basó en el análisis conjunto (N = 2.313) de cuatro estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas de duración (monoterapia y tratamiento en combinación con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento fueron hipoglucemia en combinación con insulina o una sulfonilurea, candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario, y poliuria o polaquiuria (es decir, frecuencia de micción). Las reacciones adversas que obligaron a interrumpir el tratamiento en ≥ 0,5% de todos los pacientes tratados con canagliflozina en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0,7% de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0,5% de los varones). Se realizaron otros análisis de seguridad (incluidos datos a largo plazo) a partir de los datos obtenidos durante todo el programa de canagliflozina (estudios controlados con placebo y con control activo) para evaluar los eventos adversos notificados e identificar reacciones adversas (ver tabla 2) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas en la tabla 2 se basan en el análisis conjunto de los estudios controlados con placebo y con control activo descritos anteriormente. Las reacciones adversas notificadas tras la experiencia poscomercialización a nivel mundial de canagliflozina también se incluyen en esta tabla. Las reacciones adversas incluidas se clasifican según la frecuencia y clasificación porórganos y sistemas. La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a

- 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

**Tabla 2:**              **Tabla de reacciones adversas (MedDRA) de estudios controlados con pla** **cebo** **e** **y control activo** **e** **y de la experiencia poscomercialización**
 **Clasificación de Órganos y Sistemas**

            Frecuencia  **Reacción adversa** 
    
 ***Infecciones e infestaciones*** 
 muy frecuentes

             

            frecuentes

             

             

             

            frecuencia no conocida  Candidiasis vulvovaginalb,j

             

            Balanitis o balanopostitisb,k, Infección del tracto

            urinarioc (pielonefritis y urosepsis han sido

            notificadas tras su comercialización*)*

             

            Fascitis necrosante del perineo (gangrena de

            Fournier)d 
 ***Trastornos del sistema inmunológico*** 
 raras  Reacción anafiláctica 
 ***Trastornos del metabolismo y de la nutrición*** 
 muy frecuentes

             

             

            poco frecuentes

             

            raras  Hipoglucemia en combinación con insulina o

            sulfonilureac

             

            Deshidratacióna

             

            Cetoacidosis diabéticab 
 ***Trastornos del sistema nervioso*** 
 poco frecuentes  Mareo posturala, Síncopea 
 ***Trastornos vasculares*** 
 poco frecuentes  Hipotensióna, Hipotensión ortostáticaa 
 ***Trastornos gastrointestinales*** 
 frecuentes  Estreñimiento, Sedf, Náuseas 
 ***Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*** 
 poco frecuentes

             

            rara  Fotosensibilidad, Exantemag, Urticaria

             

            Angioedema 
 ***Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*** 
 poco frecuentes  Fractura óseah 
 ***Trastornos renales y urinarios*** 
 frecuentes

             

             

            poco frecuentes  Poliuria o Polaquiuriai

             

             

            Fallo renal (mayoritariamente en el caso de

            depleción de volumen) 
 ***Exploraciones complementarias*** 
 frecuentes

             

            poco frecuentes  Dislipidemial, Aumento del hematocritob, m

             

            Aumento de la creatinina en sangreb, n, Aumento

            de la urea en sangreb, o, Aumento del potasio en

            sangreb, p, Aumento del fosfato en sangreq 
 ***Procedimientos médicos y quirúrgicos*** 
 poco frecuentes  Amputaciones en miembros inferiores

            (principalmente dedos de los pies y mediopié)

            especialmente en pacientes con riesgo elevado

            de enfermedad cardiacab 

1. Asociado a depleción de volumen; ver sección 4.4 y descripción de la reacción adversa (RA) a continuación.
2. Ver sección 4.4 y descripción de la RA a continuación.
3. Ver descripción de RA a continuación.
4. Ver la sección 4.4.
5. Los perfiles de seguridad obtenidos en estudios pivotales independientes (incluidos estudios en pacientes con insuficiencia renal moderada, pacientes de edad más avanzada [de ≥ 55 a ≤ 80 años de edad]; pacientes con un alto riesgo CV y renal) fueron en general consistentes con las reacciones adversas que se indican en esta tabla.
6. La sed incluye los términos de sed, sequedad de boca y polidipsia.
7. El exantema incluye los términos de exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular, exantema prurítico, exantema pustular y exantema vesicular.
8. Relacionado con fractura ósea; ver descripción de la RA a continuación.
9. La poliuria o polaquiuria incluye los términos de poliuria, polaquiuria, urgencia en la micción, nocturia y aumento de la producción de orina.
10. La candidiasis vulvovaginal incluye los términos de candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal,vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis e infección fúngica genital.
11. La balanitis o balanopostitis incluye los términos de balanitis, balanopostitis, balanitis por Candida e infección fúngica genital.
12. El porcentaje medio de aumento desde el valor basal para canagliflozina 100 mg y 300 mg versus placebo, respectivamente, fue de colesterol total 3,4% y 5,2% versus 0,9%; colesterol HDL 9,4% y 10,3% versus 4,0%; colesterol LDL 5,7% y 9,3% versus 1,3%; colesterol no HDL 2,2% y 4,4% versus 0,7%; triglicéridos 2,4% y 0,0% versus 7,6%.
13. La variación media respecto al valor basal del hematocrito fue 2,4% y 2,5% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 0,0% para placebo.
14. El porcentaje de la variación media respecto al valor basal de la creatinina fue 2,8% y 4,0% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 1,5 % para placebo.
15. El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del nitrógeno ureico en sangre fue 17,1% y 18,0% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 2,7% para placebo.
16. El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del potasio en sangre fue 0,5% y 1,0% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 0,6% para placebo.
17. El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del fosfato sérico fue 3,6% y 5,1% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 1,5% para placebo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Amputaciones en miembros inferiores*

En pacientes con diabetes tipo 2 que tenían enfermedad cardiovascular establecida o al menos dos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, canagliflozina se asoció con un mayor riesgo de amputación en miembros inferiores, según se observó en el programa integrado CANVAS, que comprendió CANVAS y CANVAS-R, dos ensayos de gran tamaño, a largo plazo, aleatorizados y controlados con placebo, en los que se evaluó a 10.134 pacientes. Se observó un desequilibrio ya en las primeras 26 semanas de tratamiento. Se realizó un seguimiento de los pacientes de CANVAS y CANVAS-R durante una media de 5,7 y 2,1 años respectivamente. Independientemente del tratamiento con canagliflozina o placebo, el riesgo de amputación fue mayor en los pacientes que en el momento inicial tenían antecedentes de amputación previa, enfermedad vascular periférica y neuropatía. El riesgo de amputación en miembros inferiores no fue dependiente de la dosis. Los resultados de amputaciones del programa integrado CANVAS se presentan en la tabla 3.

No se observó ninguna diferencia en el riesgo de amputaciones en miembros inferiores en relación con el uso de canagliflozina 100 mg respecto al placebo (1,2 frente a 1,1 acontecimientos por cada

100 pacientes/año respectivamente [HR: 1,11; IC del 95 %: 0,79, 1,56]) en un ensayo de objetivos renales a largo plazo en el que participaron 4.397 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética (ver sección 4.4). En otros estudios de diabetes tipo 2 tratada con canagliflozina, que incluyeron 8.114 pacientes de población diabética general, no se observó diferencia en el riesgo de amputación en las extremidades inferiores en comparación con los grupos control.

 **Tabla 3:**  **Análisis integrado de amputaciones en CANVAS y CANVAS-R**   
      
     **Placebo**  **Canagliflozina**   
     **N = 4.344**  **N = 5.790**   
 Número total de sujetos con  47 (1,1)  140 (2,4)   
 acontecimientos, n (%)   
      
 Tasa de incidencia (por 100  0,34  0,63   
 pacientes/año)   
      
 HR (IC 95%) frente a placebo    1,97 (1,41; 2,75)   
 Amputación menor, n (%)\*  34/47 (72,3)  99/140 (70,7)   
 Amputación mayor, n (%)†  13/47 (27,7)  41/140 (29,3)   

Nota: La incidencia se basa en el número de pacientes con al menos una amputación y no en el número total de casos de amputación. El seguimiento de un paciente se calcula desde el Día 1 hasta la fecha de la primera amputación en ese paciente. Algunos pacientes sufrieron más de una amputación. El porcentaje de amputaciones menores y mayores se basa en el nivel más alto de amputación en cada paciente.

- Dedos y mediopié.

- Tobillo, por debajo de la rodilla y por encima de la rodilla.

En los pacientes del Programa CANVAS que sufrieron una amputación, los lugares más frecuentes (71%) fueron los dedos y el mediopié en los dos grupos de tratamiento (ver tabla 3). Se observaron con poca frecuencia amputaciones múltiples (algunas afectaron a los dos miembros inferiores), y en proporciones similares en ambos grupos de tratamiento.

Los acontecimientos médicos más frecuentemente asociados a la necesidad de amputación fueron infecciones del miembro inferior, úlcera de pie diabético, enfermedad arterial periférica y gangrena, en los dos grupos de tratamiento (ver sección 4.4).

*Reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen*

En el análisis conjunto de cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas de duración, la incidencia de todas las reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) fue del 1,2% para canagliflozina 100 mg una vez al día, del 1,3% para canagliflozina 300 mg una vez al día y del 1,1% con placebo. La incidencia con el tratamiento de canagliflozina fue similar a la observada con los tratamientos de comparación, en los dos estudios controlados con tratamiento activo.

En uno de los estudios cardiovasculares específicos a largo plazo (CANVAS), en el cual los pacientes eran generalmente de mayor edad con una tasa más alta de complicaciones de la diabetes, las tasas de incidencia de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen fueron de 2,3 con canagliflozina 100 mg; de 2,9 con canagliflozina 300 mg y de 1,9 con placebo, acontecimientos por 100 pacientes/año.

Para evaluar los factores de riesgo asociados a estas reacciones adversas, se realizó un análisis mayor (N = 12.441) agrupando a los pacientes de 13 estudios controlados de fase 3 y fase 4 incluyendo las dos dosis de canagliflozina. En este análisis conjunto, los pacientes que estaban recibiendo diuréticos del asa, los pacientes con una TFGe de 30 ml/min/1,73 m2 a < 60 ml/min/1,73 m2 y los pacientes ≥ 75 años de edad tuvieron generalmente incidencias más elevadas de estas reacciones adversas. En los pacientes que estaban recibiendo diuréticos del asa, las tasas de incidencia fueron de 5,0 con canagliflozina 100 mg y 5,7 para canagliflozina 300 mg en comparación con 4,1 acontecimientos por 100 pacientes/año de exposición en el grupo control. En los pacientes con una TFGe basal de 30 ml/min/1,73 m2 a < 60 ml/min/1,73 m2, las tasas de incidencia fueron de 5,2 con canagliflozina 100 mg y 5,4 con canagliflozina en comparación con 3,1 acontecimientos por 100 pacientes/año de exposición en el grupo control. En pacientes ≥ 75 años de edad, las tasas de incidencia fueron de 5,3 con canagliflozina 100 mg y 6,1 con canagliflozina 300 mg en comparación con 2,4 acontecimientos por 100 pacientes/año de exposición en el grupo control (ver secciones 4.2 y 4.4).

En el estudio específico cardiovascular y el análisis agrupado, así como en un estudio específico de objetivos renales, no aumentaron el número de interrupciones del tratamiento con canagliflozina debidas a reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen y a reacciones adversas graves relacionadas con la depleción del volumen.

*Tratamiento hipoglucémico complementario con insulina o secretagogos de la insulina*

La frecuencia de hipoglucemia fue baja (aproximadamente del 4%) en los distintos grupos de tratamiento, incluido el grupo placebo, cuando se utilizó en monoterapia o como tratamiento complementario a metformina. Cuando se añadió canagliflozina a la insulinoterapia, se observó hipoglucemia en el 49,3%, 48,2% y 36,8% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg una vez al día, canagliflozina 300 mg una vez al día, y placebo, respectivamente, y se produjo hipoglucemia grave en el 1,8%, 2,7% y 2,5% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg una vez al día, canagliflozina 300 mg una vez al día, y placebo, respectivamente. Cuando se añadió canagliflozina al tratamiento con una sulfonilurea, se observó hipoglucemia en el 4,1%, 12,5% y 5,8% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg una vez al día, canagliflozina 300 mg una vez al día y placebo, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.5).

*Infecciones micóticas genitales*

Se notificó candidiasis vulvovaginal (incluyendo vulvovaginitis e infección micótica vulvovaginal) en el 10,4% y el 11,4% de las mujeres tratadas con canagliflozina 100 mg una vez al día y canagliflozina 300 mg una vez al día, respectivamente, en comparación con el 3,2% en las mujeres tratadas con placebo. La mayoría de los casos referidos de candidiasis vulvovaginal ocurrieron durante los primeros cuatro meses de tratamiento con canagliflozina. Entre las pacientes que recibieron canagliflozina, el 2,3% presentaron más de una infección. En total, el 0,7% de las pacientes interrumpieron el tratamiento con canagliflozina debido a candidiasis vulvovaginal (ver sección 4.4). En el programa CANVAS, la mediana de duración de la infección fue mayor en el grupo de canagliflozina en comparación con el grupo placebo.

Se produjo balanitis o balanopostitis candidiásica en pacientes varones con tasas de 2,98 y 0,79 acontecimientos por 100 pacientes/año con canagliflozina y placebo, respectivamente. Entre los pacientes varones que recibieron canagliflozina, el 2,4% presentaron más de una infección. La tasa de interrupción del tratamiento con canagliflozina debido a balanitis o balanopostitis candidiásica en pacientes varones fue de 0,37 acontecimientos por 100 pacientes/año. Se notificó fimosis con una incidencia de 0,39 y 0,07 acontecimientos por 100 pacientes/año con canagliflozina y placebo, respectivamente. Se realizaron circuncisiones con una tasa de 0,31 y 0,09 acontecimientos por 100 pacientes/año con canagliflozina y placebo, respectivamente (ver sección 4.4).

*Infecciones del tracto urinario*

En los estudios clínicos, las infecciones del tracto urinario se notificaron más frecuentemente con canagliflozina 100 mg y 300 mg una vez al día (5,9% frente a 4,3%, respectivamente) en comparación con el 4,0% con placebo. La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas sin que aumentara la frecuencia de reacciones adversas graves. En estos estudios, los pacientes respondieron a los tratamientos habituales mientras continuaron con el tratamiento con canagliflozina.

Sin embargo, se han notificado casos posteriores a la comercialización de infecciones complicadas del tracto urinario, incluidas pielonefritis y urosepsis, en pacientes tratados con canaglifozina, que con frecuencia provocaron la interrupción del tratamiento.

*Fractura ósea*

En un estudio cardiovascular (CANVAS) en el que se trataron 4.327 sujetos con enfermedad cardiovascular establecida o al menos dos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, las tasas de incidencia de todas las fracturas óseas adjudicadas fueron del 1,6; 1,8 y 1,1 por 100 pacientes/año de seguimiento con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, con el desequilibrio de fractura ocurriendo inicialmente dentro de las primeras 26 semanas de terapia.

En otros dos estudios a largo plazo y en estudios realizados en la población general diabética, no se observó ninguna diferencia en cuanto al riesgo de fractura con canagliflozina frente al tratamiento de control. En un segundo estudio cardiovascular (CANVAS-R) en el que se trataron 5.807 sujetos con enfermedad cardiovascular establecida o al menos dos factores de riesgo cardiovascular, las tasas de incidencia de todas las fracturas óseas adjudicadas fueron de 1,1 y 1,3 acontecimientos por 100 pacientes/año de seguimiento con canagliflozina y placebo, respectivamente.

En un estudio a largo plazo de objetivos renales en el que se trató a 4.397 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, la incidencia de todas las fracturas óseas fue de 1,2 acontecimientos por cada 100 pacientes/año de seguimiento tanto para canagliflozina 100 mg como para el placebo. En otros estudios de diabetes tipo 2 con canagliflozina, que incluyeron una población general con diabetes de 7.729 pacientes y en los que se adjudicaron fracturas óseas, las tasas de incidencia de todas las fracturas óseas adjudicadas fueron de 1,2 y 1,1 por 100 pacientes/año de seguimiento con canagliflozina y el control, respectivamente. Después de 104 semanas de tratamiento, canagliflozina no afectó negativamente a la densidad mineral ósea.

*Poblaciones especiales*

*Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad)*

En un análisis conjunto de 13 estudios controlados con placebo y con control activo, el perfil de seguridad de canagliflozina en pacientes de edad avanzada fue generalmente similar al de los pacientes más jóvenes. Los pacientes ≥ 75 años de edad tuvieron una incidencia mayor de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen (como mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con tasas de incidencia de 5,3; 6,1 y 2,4 acontecimientos por 100 pacientes/año de exposición con canagliflozina 100 mg una vez al día, canagliflozina 300 mg una vez al día y en el grupo control, respectivamente. Se notificaron disminuciones de la TFGe (-3,4 y -4,7 ml/min/1,73 m2) con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el grupo control (-4,2 ml/min/1,73 m2). La TFGe basal media fue de 62,5; 64,7 y 63,5 ml/min/1,73 m2 en los grupos de canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y control, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Insuficiencia renal*

Los pacientes con una TFGe basal < 60 ml/min/1,73 m2 presentaron una mayor incidencia de reacciones adversas asociadas a depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con tasas de incidencia de 5,3; 5,1 y 3,1 acontecimientos por 100 pacientes/año de exposición con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.4).

La tasa de incidencia global de elevación del potasio sérico fue mayor en los pacientes con insuficiencia renal moderada con tasas de incidencia de 4,9; 6,1 y 5,4 acontecimientos por 100 pacientes/año de exposición con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente. En general, las elevaciones fueron transitorias y no precisaron ningún tratamiento específico.

En pacientes con insuficiencia renal moderada, se observaron elevaciones de la creatinina sérica de 9,2 µmol/ y del BUN de aproximadamente 1,0 mmol/l con las dos dosis de canagliflozina.

Las tasas de incidencia de mayores reducciones de la TFGe (> 30%) respecto al valor basal a lo largo del tratamiento fueron de 7,3; 8,1 y 6,5 acontecimientos por 100 pacientes/año de exposición con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente. En el momento del último valor posbasal, las tasas de incidencia de este tipo de reducciones fueron de 3,3 para los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, 2,7 para canagliflozina 300 mg y 3,7 acontecimientos por 100 pacientes/año de exposición para placebo (ver sección 4.4).

Los pacientes tratados con canagliflozina presentaron una disminución inicial de la TFGe media, independientemente de la TFGe inicial. Después, la TFGe se mantuvo o aumentó gradualmente al continuar el tratamiento. La TFGe media volvió al valor inicial tras la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos pueden participar en estos cambios de la función renal.

Metformina

En la tabla 4 se presentan las reacciones adversas según la clasificación de órganos y sistemas y la categoría de frecuencia declarada por los pacientes que recibieron metformina en monoterapia y que no se observaron en los pacientes que recibieron canagliflozina. Las categorías de frecuencia se basan en la información contenida en la Ficha Técnica de la metformina.

**Tabla 4:    Frecuencia de reacciones adversas causadas por la metformina e identificadas a partir de estudios clínicos y datos posteriores a la comercialización**

 **Sistema de Clasificación de Órganos**  **Reacción adversa** 
    
 Frecuencia   
 ***Trastornos del metabolismo y de la nutrición***   
 frecuentes  Disminución/deficiencia de vitamina B12a 
 muy raros  Acidosis láctica 
 ***Trastornos del sistema nervioso***   
 frecuentes  Alteración del gusto 
 ***Trastornos gastrointestinales***   
 muy frecuentes  Síntomas gastrointestinalesb 
 ***Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo***   
 muy raros  Eritema, Prurito, Urticaria 
 ***Trastornos hepatobiliares***   
 muy raros  Anomalías en las pruebas de función hepática, 
   Hepatitis 

1. La metformina puede reducir con frecuencia los niveles séricos de vitamina B12 , lo que puede producir una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 (p. ej., anemia megaloblástica). ). El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con el aumento de la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que se sabe que causan deficiencia de vitamina B12. Se recomienda la monitorización periódica de los niveles de vitamina B12 en estos pacientes.
2. Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito, aparecen con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y remiten espontáneamente en la mayoría de los casos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).