El medicamento RIVAROXABAN COMBIX 20 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos RIVAROXABAN tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de rivaroxabán en trece estudios pivotales de fase III (ver Tabla 1). 71 En total, 69.608 pacientes adultos en diecinueve estudios de fase III y 412 pacientes pediátricos en dos estudios de fase II y uno de fase III fueron expuestos a rivaroxabán.

**Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis total diaria y duración máxima del tratamiento en los estudios de fase III**

 **Indicación**  **Número de pacientes\***  **Dosis diaria total**  **Duración máxima del tratamiento** 
        
 Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de

          reemplazo de cadera o rodilla  6.097  10 mg  39 días 
 Prevención del TEV en pacientes

          encamados  3.997  10 mg  39 días 
 Tratamiento de TVP, EP y prevención de sus recurrencias  6.790  Días 1 a 21: 30 mg

          Día 22 en adelante: 20 mg

          Después de al menos 6

          meses: 10 mg o 20 mg  21 meses 
 Prevención del ictus y de la embolia

          sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular  7.750  20 mg  41 meses 
 Prevención de acontecimientos

          aterotrombóticos en pacientes que han sufrido un síndrome coronario agudo (SCA)  10.225  5 mg o 10 mg

          respectivamente, co- administrada con AAS o bien con AAS más clopidogrel o ticlopidina  31 meses 
 Prevención de acontecimientos

          aterotrombóticos en pacientes que han sufrido EAC/EAP  18.244  5 mg co-administrada con AAS o 10 mg solo  47 meses 
 3.256\*\*  5 mg co-administrada con AAS  42 meses 

\*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxabán

\*\* Del estudio VOYAGER PAD.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (véase la sección 4.4. y “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas” más adelante) (Tabla 2). Las hemorragias notificadas con mayor frecuencia fueron epistaxis (4,5 %) y hemorragia del tracto gastrointestinal (3,8 %).

**Tabla 2: Tasas de eventos de hemorragia\* y anemia en pacientes expuestos a rivaroxabán en los estudios de fase III completados:**

 **Indicación**  **Cualquier**

          **sangrado**  **Anemia** 
      
 Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de

          reemplazo de cadera o rodilla  6,8 % de pacientes  5,9 % de pacientes 
 Prevención del TEV en pacientes encamados  12,6 % de pacientes  2,1 % de pacientes 
 Tratamiento de TVP, EP y

          prevención de sus recurrencias  23 % de pacientes  1,6 % de pacientes 
 Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación

          auricular no valvular  28 por 100 paciente- años  2,5 por 100 paciente- años 
 Prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que

          han sufrido un SCA  22 por 100 paciente- años  1,4 por 100 paciente- años 
 Prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que

          han sufrido EAC/EAP  6,7 por 100 paciente- años  0,15 por 100 paciente

          años\*\* 
 8,38 por 100

          pacientes-años#  0,74 por 100

          pacientes-años\*\*\* # 

\* Para todos los estudios de rivaroxabán, se recopilan, informan y adjudican todos los eventos hemorrágicos.

\*\* En el estudio COMPASS, hay una baja incidencia de anemia, ya que se aplicó un enfoque selectivo para la recolección de eventos adversos

\*\*\* Se aplicó una estrategia selectiva para la recopilación de acontecimientos adversos.

# Del estudio VOYAGER PAD.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con rivaroxabán se resumen en la tabla 3 según la clasificación de órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.

Las frecuencias se definen como:

muy              frecuentes              (≥              1/10) frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

muy raras (< 1/10.000)

frecuencia no conocida (la frecuencia no puede ser estimada a partir de los datos disponibles).

**Tabla 3: Tod** **as las reacciones adversas observadas en pacientes en ensayos clínicos de fase III o mediante el uso posterior a la comercialización\***

 **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy raras**  **No conocida** 
          
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Anemia (incl. Respectivos parámetros de laboratorio)  Trombocitosis (incl. recuento de plaquetas elevado)A, trombocitopenia       
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
   Reacción alérgica, dermatitis alérgica, angioedema y edema alérgico    Reacciones anafilácticas que incluyen shock anafiláctico   
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Mareos, cefalea  Hemorragia cerebral e intracraneal, síncope       
 **Trastornos oculares** 
 Hemorragia ocular (incl. hemorragia conjuntival)         
 **Trastornos cardíacos** 
   Taquicardia       
 **Trastornos vasculares** 
 Hipotensión, hematoma         
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Epistaxis, hemoptisis         
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Sangrado gingival, hemorragia del tracto gastrointestinal (incl. hemorragia rectal), dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náuseas, estreñimientoA, diarrea, vómitosA  Sequedad de boca       
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Transaminasas elevadas  Insuficiencia hepática, bilirrubina elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentadaA, GGT elevadaA  Ictericia, bilirrubina conjugada elevada (con o sin elevación concomitante de ALT), colestasis, hepatitis (que incluye lesión traumática hepatocelular)     
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Prurito (incl. casos raros de prurito generalizado), exantema, equimosis, hemorragia cutánea y subcutánea  Urticaria    Síndrome de Stevens- Johnson/ necrolisis epidérmica tóxica, síndrome DRESS   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Dolor en las extremidadesA  Hemartrosis  Hemorragia muscular    Síndrome compartimental secundario a una hemorragia 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Hemorragia del tracto urogenital (incl. hematuria y menorragiaB), insuficiencia renal (incl. creatinina elevada en sangre, urea elevada en sangre)        Insuficiencia renal

          /insuficiencia renal aguda secundaria a una hemorragia suficiente para causar hipoperfusión, nefropatía relacionada con anticoagulantes 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 FiebreA, edema periférico, disminución general de la fuerza y la energía (incl. fatiga y astenia)  Sensación de malestar (indisposición) (incl. malestar general)  Edema localizadoA     
 **Exploraciones complementarias** 
   LDH elevadaA,

          Lipasa elevadaA, amilasa elevadaA       
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Hemorragia después de una intervención (incl. anemia postoperatoria y hemorragia de la herida), contusión, secreción de la heridaA    Pseudoaneurisma vascularC     

A: observado en la prevención de la TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

B: observado en el tratamiento de la TVP, EP y prevención de sus recurrencias como muy frecuente en mujeres <55 años

C: observado como poco frecuentes en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido un SCA (tras una intervención coronaria percutánea)

\* Se aplicó una estrategia selectiva preespecificada para la recopilación de acontecimientos  adversos en estudios de fase III seleccionados. La incidencia de reacciones adversas no aumentó  y no se identificó ninguna nueva reacción adversa al medicamento tras analizar estos estudios.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de rivaroxabán puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano que puede dar lugar a una anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (véase la sección 4.9 Tratamiento de la hemorragia). En los estudios clínicos, se observaron hemorragias mucosas (es decir, epistaxis, gingival, gastrointestinal, genitourinaria, incluyendo sangrado vaginal anormal o menstrual aumentado) y anemia, con mayor frecuencia durante el tratamiento con rivaroxabán a largo plazo en comparación con el tratamiento con AVK. Por lo tanto, además de una vigilancia clínica adecuada, las pruebas de laboratorio de hemoglobina/hematocrito podrían ser valiosas para detectar las hemorragias ocultas y cuantificar la relevancia clínica de la hemorragia manifiesta, según se considere apropiado. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante que afecte a la hemostasia (véase la sección 4.4 “Riesgo de hemorragia”). El sangrado menstrual puede ser más intenso y/o prolongarse.

Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o shock de causa desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho.

Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia, como el síndrome compartimental e insuficiencia renal debida a la hipoperfusión, o nefropatía relacionada con anticoagulantes. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

Población pediátrica

La evaluación de la seguridad en niños y adolescentes se basa en los datos de seguridad de dos estudios abiertos con control activo de fase II y uno de fase III realizados en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta una edad inferior a 18 años. Los resultados de seguridad fueron generalmente similares entre rivaroxabán y el tratamiento comparador en los diversos grupos de edad pediátricos. En general, el perfil de seguridad en los 412 niños y adolescentes tratados con rivaroxabán fue similar al observado en la población adulta y consistente en todos los subgrupos de edad, aunque la evaluación es limitada por el pequeño número de pacientes. En los pacientes pediátricos se notificaron con mayor frecuencia, en comparación con los adultos, cefalea (muy frecuente, 16,7%), fiebre (muy frecuente, 11,7%), epistaxis (muy frecuente, 11,2%), vómitos (muy frecuente, 10,7%), taquicardia (frecuente, 1,5%), aumento de la bilirrubina (frecuente, 1,5%) y bilirrubina conjugada elevada (poco frecuente, 0,7%). De forma consistente con la población 76 adulta, se observó menorragia en el 6,6% (frecuente) de las adolescentes después de la menarquia. La trombocitopenia observada en la experiencia poscomercialización en la población adulta fue frecuente (4,6%) en los estudios clínicos pediátricos. Las reacciones adversas al medicamento en los pacientes pediátricos fueron principalmente de gravedad leve a moderada.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaram.es/)