El medicamento ORKAMBI 100 MG/125 MG GRANULADO EN SOBRE con los principios activos LUMACAFTOR, IVACAFTOR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son disnea (14,0 %), diarrea (11,0 %) y náuseas (10,2 % ).

Las reacciones adversas graves incluyeron acontecimientos hepatobiliares, p. ej., aumento de las aminotransferasas (0,5%), hepatitis colestásica (0,3%) y encefalopatía hepática (0,1%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas identificadas en los estudios de fase 3, controlados con placebo y de 24 semanas de duración (ensayos 809-103 y 809-104) en pacientes de 12 años de edad o mayores, y en un estudio controlado con placebo y de 24 semanas de duración (ensayo 809-109) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad homocigóticos para la mutación *F508del* en el gen *CFTR* se presentan en la tabla 5 y se enumeran conforme a la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. También se incluyen en la tabla 5 las reacciones adversas observadas con ivacaftor en monoterapia. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la convención MedDRA sobre frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1.000); muy raras (<1/10,000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
**Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes** **tratados con lumacaftor/ivacaftor y en pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia**
 **Clasificación por órganos y sistemas cC**

          **Clasi**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Nasofaringitis\* 
 Frecuentes  Infección de las vías respiratorias altas, rinitis 
 Trastornos vasculares  Poco frecuentes  Hipertensión 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea, mareos\* 
 Poco frecuentes  Encefalopatía hepática† 
 Trastornos del oído y del laberinto  Frecuentes  Dolor de oído\*, molestia en el oído\*, acúfenos\*, hiperemia de la membrana timpánica\*, trastorno vestibular\* 
 Poco frecuentes  Taponamiento del oído\* 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  Congestión nasal, disnea, tos productiva, expectoración aumentada 
 Frecuentes  Respiración anómala, dolor bucofaríngeo, congestión de los senos paranasales\*, rinorrea, eritema faríngeo\*, broncoespasmo 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Dolor abdominal\*, dolor abdominal alto, diarrea, náuseas 
 Frecuentes  Flatulencia, vómitos 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Aumento de las aminotransferasas 
 Poco frecuentes  Hepatitis colestásica‡ 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Exantema 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Frecuentes  Menstruación irregular, dismenorrea, metrorragia, bulto en la mama\* 
 Poco frecuentes  Menorragia, amenorrea, polimenorrea, inflamación de la mama\*, ginecomastia\*, trastorno del pezón\*, dolor de pezón\*, oligomenorrea 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuentes  Bacterias en el esputo\* 
 Frecuentes  Aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre 
 Poco frecuentes  Aumento de la presión sanguínea 

\*Reacciones adversas y frecuencias observadas en estudios clínicos con pacientes que recibieron ivacaftor en monoterapia.

† 1 paciente de 738

‡ 2 pacientes de 738

Los datos de seguridad de 1029 pacientes de 12 años o mayores, homocigóticos para la mutación *F508del* en el gen *CFTR* tratados con lumacaftor/ivacaftor durante un periodo adicional de hasta 96 semanas en el estudio de extensión de la seguridad y eficacia a largo plazo (ensayo 809-105), fueron similares a los de los estudios controlados con placebo de 24 semanas de duración (ver sección 5.1).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones adversas hepatobiliares*

Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,8 %, 2,0 % y 5,2 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 0,5 %, 1,9 % y 5,1 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas asociadas a las aminotransferasas fue del 5,1 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 4,6 % en los pacientes tratados con placebo. Siete pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor presentaron reacciones adversas graves asociadas al hígado con aumento de las aminotransferasas, incluidos 3 casos de aumento simultáneo de la bilirrubina total. Tras interrumpir la administración de lumacaftor/ivacaftor, los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los valores basales o mejoraron sustancialmente en todos los pacientes (ver sección 4.4).

Entre los 7 pacientes con cirrosis preexistente y/o hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios de fase 3 controlados con placebo, se observó un empeoramiento de la función hepática con aumentos de ALAT, ASAT y bilirrubina, y encefalopatía hepática en un paciente. El acontecimiento ocurrió en los 5 días siguientes al inicio del tratamiento y remitió tras interrumpir lumacaftor/ivacaftor (ver sección 4.4).

Después de la comercialización, se han notificado casos de descompensación de la función hepática, incluido fallo hepático que da lugar a la muerte, en pacientes con FQ con cirrosis preexistente junto con hipertensión portal tratados con lumacaftor/ivacaftor (ver sección 4.4).

*Reacciones adversas respiratorias*

Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de reacciones adversas respiratorias (p. ej., malestar torácico, disnea, broncoespasmo y respiración anómala) fue del 26,3 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en comparación con el 17,0 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de estas reacciones adversas fue mayor en los pacientes con un VEF1 menor antes del tratamiento. Aproximadamente las tres cuartas partes de las reacciones adversas comenzaron durante la primera semana de tratamiento y en la mayoría de los pacientes remitieron sin interrumpir el tratamiento. La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada, no fueron graves y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Durante un estudio clínico de fase 3b abierto de 24 semanas de duración (ensayo 809-011 [parte B) en 46 pacientes de 12 años de edad o mayores con enfermedad pulmonar avanzada (ppVEF1 <40) (ppVEF1 medio basal de 29,1 [intervalo: 18,3 a 42,0]), la incidencia de  reacciones adversas respiratorias fue del 65,2 %. En el subgrupo de 28 pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa (2 comprimidos cada 12 horas), la incidencia fue del 71,4 %, y en los 18 pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a una dosis reducida (1 comprimido cada 12 horas durante un periodo de hasta 2 semanas y posteriormente cambiaron a la dosis completa), la incidencia fue del 55,6 %. De los pacientes que comenzaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa, un paciente presentó una reacción adversa respiratoria grave, a tres pacientes se les redujo posteriormente la dosis y tres pacientes suspendieron el tratamiento. No se observó ninguna reacción adversa respiratoria grave, ninguna reducción de la dosis ni ninguna suspensión del tratamiento en los pacientes que comenzaron el tratamiento a la mitad de la dosis (ver sección 4.4).

*Anomalías en la menstruación*

Durante los ensayos 809-103 y 809-104, la incidencia de anomalías menstruales combinadas (amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruación irregular, metrorragia, oligomenorrea y polimenorrea) fue del 9,9 % en las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor y del 1,7 % en las mujeres tratadas con placebo. Estos acontecimientos menstruales ocurrieron con más frecuencia en el subgrupo de mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales (25,0 %) que en las que no tomaban anticonceptivos hormonales (3,5 %) (ver sección 4.5). La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada, y no fueron graves. Entre las mujeres tratadas con lumacaftor/ivacaftor, aproximadamente dos tercios de estas reacciones remitieron y la mediana de duración fue de 10 días.

*Aumento de la presión sanguínea*

Durante los ensayos 809-103 y 809-104, se notificaron reacciones adversas relacionadas con el aumento de la presión sanguínea (p. ej., hipertensión, aumento de la presión sanguínea) en el 0,9 % (7/738) de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.

En los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 3,1 mmHg y 1,8 mmHg, respectivamente. En los pacientes tratados con placebo (valor basal medio: 114 mmHg de sistólica y 69 mmHg de diastólica), el aumento máximo desde el valor basal de la presión sanguínea sistólica y diástolica media fue de 0,9 mmHg y 0,9 mmHg, respectivamente.

La proporción de pacientes que presentó un valor de presión sanguínea sistólica >140 mmHg o una presión sanguínea diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 3,4 % y del 1,5 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, en comparación con el 1,6 % y el 0,5 % de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Se evaluaron los datos de seguridad de lumacaftor/ivacaftor en 46 pacientes de 1 a menos de 2 años (ensayo 809-122), 60 pacientes de 2 a 5 años (ensayo 809-115), 161 pacientes de 6 a menos de 12 años (ensayos 809-011 y 809-109) y 194 pacientes de 12 a 17 años con FQ homocigóticos para la mutación *F508del* que fueron tratados con lumacaftor/ivacaftor en los estudios clínicos. En los ensayos 809-103 y 809-104 participaron pacientes de 12 a 17 años.

El perfil de seguridad global en estos pacientes pediátricos es por lo general coherente con el de los pacientes adultos. Las reacciones adversas seleccionadas que se notifican específicamente en la población pediátrica son pocas.

Los datos de seguridad a largo plazo de un estudio de extensión de 96 semanas de duración en 57 pacientes de 2 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR fueron, por lo general, coherentes con los del estudio padre de 24 semanas de duración en pacientes de 2 a 5 años (ensayo 809-115) y los datos de seguridad en pacientes de 6 a menos de 12 años.

Los datos de seguridad a largo plazo de un estudio de extensión de 96 semanas de duración en 239 pacientes de 6 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR (ensayo 809-110) fueron, por lo general, coherentes con los de los estudios padre de 24 semanas de duración en pacientes de 6 a menos de 12 años (ensayo 809-011 y ensayo 809-109).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas para pacientes pediátricos de 1 a menos de 12 años de edad

*Reacciones adversas hepatobiliares*

Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en 58 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (ensayo 809-011), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 5,3 %, 8,8 % y 19,3 %. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. La administración de lumacaftor/ivacaftor se mantuvo o se reanudó satisfactoriamente tras la interrupción en todos los pacientes con aumento de las aminotransferasas, excepto en 1 paciente que suspendió el tratamiento.

Durante el estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración en 204 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (ensayo 809-109), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 1,0 %, 4,9 % y 12,6 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, y del 2,0 %, 3,0 % y 7,9 % en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Dos pacientes del grupo de lumacaftor/ivacaftor y dos pacientes del grupo de placebo suspendieron el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas.

Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en 60 pacientes de 2 a 5 años de edad (ensayo 809-115), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) y 15,0 % (9/60). Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Tres pacientes suspendieron el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor debido al aumento de las aminotransferasas.

Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en 46 pacientes de 1 a menos de 2 años de edad (ensayo 809-122), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) y 10,9 % (5/46). Ningún paciente presentó niveles de bilirrubina total >2 veces el LSN. Un paciente suspendió el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor debido al aumento de las aminotransferasas

*Reacciones adversas respiratorias*

Durante el estudio clínico de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración (ensayo 809-011) en 58 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 91,4), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 6,9 % (4/58).

Durante el estudio clínico de fase 3, controlado con placebo y de 24 semanas de duración (ensayo 809-109) en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (el ppVEF1 medio basal fue de 89,8), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 18,4 % en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 12,9 % en los pacientes tratados con placebo. Se observó un descenso del ppVEF1 al inicio del tratamiento durante las evaluaciones de espirometría seriadas tras la administración. El cambio absoluto desde antes de la administración hasta 4 a 6 horas después de la administración fue de –7,7 el día 1 y de –1,3 el día 15 en los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. El descenso observado tras la administración había remitido para la semana 16.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)