El medicamento IMATINIB MYLAN 400 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos IMATINIB MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Los pacientes en fases avanzadas de procesos malignos pueden tener múltiples afecciones que dificultan la evaluación de la causalidad de las reacciones adversas, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos medicamentos.

En los ensayos clínicos en LMC, la interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas relacionadas con el fármaco se observó en el 2,4% de los pacientes de diagnóstico reciente, el 4% de los pacientes en fase crónica tardía tras el fallo del tratamiento con interferón, el 4% de los pacientes en fase acelerada tras el fallo del tratamiento con interferón y el 5% de los pacientes en crisis blástica tras el fallo del tratamiento con interferón.

Las reacciones adversas en todas las indicaciones fueron similares. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco notificadas con mayor frecuencia (≥10%) fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción. Un hallazgo común en todos los estudios fueron los edemas superficiales, y se describieron principalmente como edemas periorbitarios o de los miembros inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron graves y pudieron ser tratados con diuréticos, otras medidas de soporte o reduciendo la dosis de imatinib.

Cuando se combinó imatinib con quimioterapia a altas dosis en pacientes con LLA Ph+, se observó toxicidad hepática transitoria en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia. Teniendo en cuenta la limitada base de datos de seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta ahora en niños son consistentes con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con LLA Ph+. La base de datos para niños con LLA Ph+ es muy limitada aunque no se han identificado nuevos problemas de seguridad.

Diversas reacciones adversas, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritas de forma conjunta como «retención de líquidos». Habitualmente, estas reacciones pueden ser tratadas retirando temporalmente el tratamiento con imatinib y administrando diuréticos y otras medidas terapéuticas de soporte apropiadas. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o comportar riesgo para la vida y varios pacientes con crisis blástica murieron con antecedentes complejos de derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y fallo renal. En los ensayos clínicos pediátricos no se observaron resultados especiales respecto a la seguridad.

**Reacciones adversas**

Se detallan a continuación las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas y sus frecuencias se presentan en la Tabla 1.

**Tabla 1** **** **Resumen tabulado de reacciones adversas**

 **Infecciones e infestaciones** 
  
 *Poco frecuentes:*  Herpes zóster, herpes simple, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infección de las vías respiratorias altas, gripe, infección del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis 
 *Raros:*  Infección fúngica 
 *Frecuencia no conocida:*  Reactivación del virus de la hepatitis B\* 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)** 
 *Raros:*  Síndrome de lisis tumoral 
 *Frecuencia no conocida*  Hemorragia/necrosis tumoral\* 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 *Muy frecuentes:*  Neutropenia, trombocitopenia, anemia 
 *Frecuentes:*  Pancitopenia, neutropenia febril 
 *Poco frecuentes:*  Trombocitemia, linfopenia, mielosupresión, eosinofilia, linfadenopatía 
 *Raros:*  Anemia hemolítica, microangiopatía trombótica 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 *Frecuencia no conocida*  Choque anafiláctico\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 *Frecuentes:*  Anorexia 
 *Poco frecuentes:*  Hipopotasemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia 
 *Raros:*  Hiperpotasemia, hipomagnesemia 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 *Frecuentes:*  Insomnio 
 *Poco frecuentes:*  Depresión, disminución de la libido, ansiedad 
 *Raros:*  Estado de confusión 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 *Muy frecuentes:*  Cefalea 
 *Frecuentes:*  Mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia 
 *Poco frecuentes:*  Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, alteración de la memoria, ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral 
 *Raros:*  Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica 
 *Frecuencia no conocida*  Edema cerebral\* 
 **Trastornos oculares** 
 *Frecuentes:*  Edema palpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa 
 *Poco frecuentes:*  Irritación ocular, dolor ocular, edema orbitario, hemorragia conjuntival, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular 
 *Raros:*  Catarata, glaucoma, papiledema 
 *Frecuencia no conocida*  Hemorragia vítrea\* 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 *Poco frecuentes:*  Vértigo, tinnitus, pérdida de audición 
 **Trastornos cardíacos** 
 *Poco frecuentes:*  Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva2, edema pulmonar 
 *Raros:*  Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico 
 *Frecuencia no conocida*  Pericarditis\*, taponamiento cardíaco\* 
 **Trastornos vasculares** **4** 
 *Frecuentes:*  Sofocos, hemorragia 
 *Poco frecuentes:*  Hipertensión, hematoma, hematoma subdural, enfriamiento periférico, hipotensión, fenómeno de Raynaud 
 *Frecuencia no conocida*  Trombosis/embolia\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 *Frecuentes:*  Disnea, epistaxis, tos 
 *Poco frecuentes:*  Derrame pleural4, dolor faringolaríngeo, faringitis 
 *Raros:*  Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar 
 *Frecuencia no conocida*  Insuficiencia respiratoria aguda7\*, enfermedad pulmonar intersticial\* 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 *Muy frecuentes:*  Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal 
 *Frecuentes:*  Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad de la boca, gastritis 
 *Poco frecuentes:*  Estomatitis, ulceración de la boca, hemorragia gastrointestinal, eructación, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, hematemesis, queilitis, disfagia, pancreatitis 
 *Raros:*  Colitis, íleo, enfermedad inflamatoria intestinal 
 *Frecuencia no conocida*  Íleo/obstrucción intestinal\*, perforación gastrointestinal\*, diverticulitis\*, ectasia vascular antral gástrica (EVAG)\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 *Frecuentes:*  Aumento de enzimas hepáticas 
 *Poco frecuentes:*  Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia 
 *Raros:*  Insuficiencia hepática5, necrosis hepática 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 *Muy frecuentes:*  Edema periorbitario, dermatitis/eccema/erupción 
 *Frecuentes:*  Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, reacción de fotosensibilidad 
 *Poco frecuentes:*  Erupción pustular, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, equimosis, aumento de la tendencia a desarrollar hematomas, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, onicoclasia, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones vesiculares 
 *Raros:*  Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), coloración de las uñas, edema angioneurótico, erupción vesicular, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, exantema pustuloso generalizado agudo (AGEP) 
 *Frecuencia no conocida*  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar\*, queratosis liquenoide\*, liquen plano\*, necrólisis epidérmica tóxica\*, erupción cutánea por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)\*, pseudoporfiria\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 *Muy frecuentes:*  Espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético incluyendo mialgia, artralgia, dolor óseo7 
 *Frecuentes:*  Hinchazón de las articulaciones 
 *Poco frecuentes:*  Rigidez articular y muscular 
 *Raros:*  Debilidad muscular, artritis, rabdomiólisis/miopatía 
 *Frecuencia no conocida*  Necrosis avascular/necrosis de cadera\*, retraso del crecimiento en niños\* 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 *Poco frecuentes:*  Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de frecuencia urinaria 
 *Frecuencia no conocida:*  Insuficiencia renal crónica 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 *Poco frecuentes:*  Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruación irregular, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento del tamaño de las mamas, edema de escroto 
 *Raros:*  Cuerpo lúteo hemorrágico/quiste de ovario hemorrágico 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 *Muy frecuentes:*  Retención de líquidos y edema, fatiga 
 *Frecuentes:*  Debilidad, pirexia, anasarca, escalofríos, rigidez 
 *Poco frecuentes:*  Dolor torácico, malestar 
 **Exploraciones complementarias** 
 *Muy frecuentes:*  Aumento de peso 
 *Frecuentes:*  Disminución de peso 
 *Poco frecuentes:*  Aumento de la creatinina sérica, aumento de la creatina fosfocinasa sérica, aumento de la lactato deshidrogenasa sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica 
 *Raros:*  Aumento de amilasa sérica 

\*              Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente durante la experiencia postcomercialización con imatinib. Incluyen casos espontáneos notificados así como reacciones adversas graves de los estudios en marcha, los programas de acceso expandido, los estudios de farmacología clínica y estudios exploratorios en indicaciones no autorizadas. Debido a que estas reacciones se notifican a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a imatinib.

1              La neumonía se notificó de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada.

2              Basándose en los resultados por paciente-año, los trastornos cardíacos, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.

3              Los sangrados (hematoma, hemorragia) fueron más frecuentes en pacientes con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB).

4              El derrame pleural se notificó de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB) que en pacientes con LMC crónica.

5              Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.

6              El dolor musculoesquelético y los acontecimientos relacionados se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC.

7              Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otras enfermedades concomitantes grave.

Anomalías analíticas

*Hematología*

En todos los estudios en LMC se han observado citopenias, particularmente neutropenia y trombocitopenia, y se ha sugerido que la frecuencia es mayor a dosis elevadas ≥750 mg (estudio de fase I). Sin embargo, la incidencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad, siendo la frecuencia de neutropenias (RAN <1,0 x 109/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas <50 x 109/l) de grado 3 o 4 entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (59 – 64% y 44 – 63% para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) comparado con pacientes con LMC en fase crónica de diagnóstico reciente (16,7% neutropenia y 8,9% trombocitopenia). Se observó neutropenia (RAN <0,5 x 109/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <10 x 109/l) de grado 4 en el 3,6% y < 1% respectivamente, de los pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica. La mediana de la duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Habitualmente, estos acontecimientos pueden ser tratados con una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento con imatinib, pero en casos raros puede llevar al cese definitivo del tratamiento. En población pediátrica con LMC, las toxicidades observadas de forma más frecuente fueron citopenias de grado 3 o 4 incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas generalmente ocurren durante los primeros meses de tratamiento.

*Bioquímica*

Se observó un aumento grave de las transaminasas (<5%) o de la bilirrubina (<1%) en pacientes con LMC y normalmente se controló con reducción de la dosis o interrupción (la mediana de duración de estos episodios fue aproximadamente de una semana). En menos del 1% de los pacientes con LMC el tratamiento se interrumpió de forma permanente debido a anomalías en las pruebas analíticas hepáticas.

Se han dado casos de hepatitis citolítica y colestásica y fallo hepático; en algunos el desenlace fue mortal, incluyendo un paciente tratado con paracetamol a dosis altas.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Reactivación de la hepatitis B*

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.