El medicamento ENWYLMA 120 MG SOLUCION INYECTABLE con los principios activos DENOSUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil general de seguridad es consistente en todas las indicaciones aprobadas para denosumab.

Se han notificado casos de hipocalcemia de manera muy frecuente tras la administración de denosumab, mayoritariamente dentro de las 2 primeras semanas. La hipocalcemia puede ser grave y sintomática (ver sección 4.8 – descripción de las reacciones adversas seleccionadas). Las disminuciones de los niveles de calcio sérico generalmente se trataron de forma adecuada mediante el suplemento de calcio y vitamina D. Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab son los dolores musculoesqueléticos. De forma frecuente, se han observado casos de osteonecrosis mandibular (ver sección 4.4 y sección 4.8 – descripción de reacciones adversas seleccionadas) en pacientes que toman denosumab.

Tabla de reacciones adversas

Se utilizó la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas basadas en la tasa de incidencia en cuatro estudios clínicos de fase III, dos de fase II y en la experiencia poscomercialización (consulte la tabla 1): muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de clasificación por órganos y sistemas y frecuencia.

**Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, mieloma múltiple o tumor de células gigantes de hueso**

 **Clasificación por órganos y**

          **sistemas de MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 Neoplasias benignas, malignas y no

          especificadas (que incluyen quistes

          y pólipos)  Frecuentes  Nuevas neoplasias primarias1 
 Trastornos del sistema

          inmunológico  Raras  Hipersensibilidad al

          medicamento1 
 Raras  Reacción anafiláctica1 
 Trastornos del metabolismo y de la

          nutrición  Muy frecuentes  Hipocalcemia1,2 
 Frecuentes  Hipofosfatemia 
 Poco frecuentes  Hipercalcemia tras la

          interrupción del tratamiento

          en pacientes con tumor de

          células gigantes de hueso3 
 Trastornos respiratorios, torácicos y

          mediastínicos  Muy frecuentes  Disnea 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea 
 Frecuentes  Extracción dental 
 Trastornos de la piel y del tejido

          subcutáneo  Frecuentes  Hiperhidrosis 
 Poco frecuentes  Erupción liquenoide

          medicamentosa1 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Muy frecuentes  Dolor musculoesquelético1 
 Frecuentes  Osteonecrosis mandibular1 
 Poco frecuentes  Fractura atípica de fémur1 
 Frecuencia no conocida  Osteonecrosis del conducto

          auditivo externo3,4 

1 Ver sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

2 Ver sección Otras poblaciones especiales

3 Ver sección 4.4

4 Efecto de clase

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hipocalcemia*

En los ensayos clínicos en prevención de ERE, se ha observado una mayor incidencia de hipocalcemia entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico.

La mayor incidencia de hipocalcemia se observó en un ensayo fase III en pacientes con mieloma múltiple. La hipocalcemia se notificó en un 16,9 % de los pacientes tratados con denosumab y en un 12,4 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado 3 de las concentraciones séricas de calcio en el 1,4 % de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,6 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado 4 de las concentraciones séricas de calcio en el 0,4 % de los pacientes tratados con denosumab y en el 0,1 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

En tres ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, se notificó hipocalcemia en el 9,6 % de los pacientes tratados con denosumab y en el 5,0 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.

El 2,5 % de los pacientes tratados con denosumab y el 1,2 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado 3 de las concentraciones séricas de calcio. El 0,6 % de los pacientes tratados con denosumab y el 0,2 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado 4 de las concentraciones séricas de calcio (ver sección 4.4).

En dos ensayos clínicos de fase II de un solo grupo en pacientes con tumor de células gigantes de hueso, se notificó hipocalcemia en un 5,7 % de los pacientes. Ninguno de los acontecimientos adversos se consideró grave.

La hipocalcemia sintomática grave ha sido notificada en el ámbito poscomercialización (incluyendo casos con desenlace mortal), que ocurrieron, en la mayoría de los casos, a las primeras semanas de iniciar el tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluyeron prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y estado mental alterado (incluyendo coma) (ver sección 4.4). Los síntomas de hipocalcemia en ensayos clínicos incluyeron parestesias o agarrotamiento muscular, contracciones, espasmos y calambres musculares.

*Osteonecrosis mandibular (ONM)*

En los ensayos clínicos, la incidencia de ONM fue más alta con una duración más prolongada de exposición; la ONM ha sido también diagnosticada después de interrumpir el tratamiento con denosumab, ocurriendo la mayoría de los casos dentro de los 5 meses después de la última dosis. Se excluyeron de los ensayos clínicos pacientes con un historial previo de ONM u osteomielitis de la mandíbula, patología dental o mandibular activa que requiere una cirugía maxilofacial, cirugía dental/oral no curada, o cualquier procedimiento dental invasivo planeado.

En los ensayos clínicos en prevención de ERE, se ha observado una mayor incidencia de ONM entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico. La mayor incidencia de ONM se observó en un ensayo fase III en pacientes con mieloma múltiple. En la fase de tratamiento doble-ciego de este ensayo, la ONM se confirmó en un 5,9 % de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 19,4 meses; rango 1-52) y en el 3,2 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Al finalizar la fase de tratamiento doble-ciego, la incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada en el grupo de denosumab (mediana de exposición de 19,4 meses; rango 1-52), fue del 2,0 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 5,0 en el segundo año y 4,5 a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta la ONM fue 18,7 meses (rango: 1-44).

En las fases de tratamiento primario de tres ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, se confirmó ONM en el 1,8 % de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 12,0 meses; rango: 0,1–40,5) y en el 1,3 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Las características clínicas de estos casos fueron similares entre los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes con ONM confirmada (81 % en ambos grupos de tratamiento) tenían antecedentes de extracciones dentales, higiene bucal deficiente y/o uso de implantes dentales. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo o habían recibido quimioterapia.

Los ensayos en pacientes con cáncer de mama o de próstata incluyeron una fase de extensión de tratamiento con denosumab (mediana de exposición global de 14,9 meses, rango 0,1–67,2). Se confirmó ONM en un 6,9 % de pacientes con cáncer de mama y próstata durante la extensión de la fase de tratamiento.

La incidencia global ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue del 1,1 por cada 100 años- paciente durante el primer año de tratamiento, 3,7 en el segundo año y del 4,6 a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta ONM fue de 20,6 meses (rango: 4-53).

En un estudio observacional retrospectivo no aleatorizado llevado a cabo en 2.877 pacientes con cáncer tratados con denosumab o ácido zoledrónico en Suecia, Dinamarca y Noruega, se demostró que la incidencia de ONM confirmada en 5 años fue del 5,7 % (IC del 95 %: 4,4; 7,3; mediana de tiempo de seguimiento de 20 meses [rango 0,2-60]) en la cohorte de pacientes que recibieron denosumab, y del 1,4 % (IC del 95 %: 0,8; 2,3; mediana de tiempo de seguimiento de 13 meses [rango 0,1-60]) en la cohorte de pacientes que recibieron ácido zoledrónico. La incidencia de ONM en 5 años en pacientes que cambiaron de ácido zoledrónico a denosumab fue del 6,6 % (IC del 95 %: 4,2; 10,0; mediana de tiempo de seguimiento de 13 meses [rango 0,2-60]).

En un estudio de fase III en pacientes con cáncer de próstata no metastásico (una población de pacientes para la cual denosumab no está indicado), con una exposición más larga al tratamiento de hasta 7 años, la incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue del 1,1 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 3,0 en el segundo año y del 7,1 a partir de entonces.

En un ensayo clínico a largo plazo, de fase II, abierto, en pacientes con tumor de células gigantes de hueso (estudio 6, véase sección 5.1), la ONM se confirmó en el 6,8 % de los pacientes, incluido un adolescente (mediana de 34 dosis; rango 4-116). Al finalizar el ensayo, la mediana de tiempo del ensayo incluida la fase de seguimiento de seguridad fue de 60,9 meses (rango: 0-112,6). La incidencia ajustada por años-paciente de ONM confirmada fue de 1,5 por cada 100 años-paciente en total (0,2 por cada 100 años-paciente durante el primer año de tratamiento, 1,5 en el segundo año, 1,8 en el tercer año, 2,1 en el cuarto año, 1,4 en el quinto año y 2,2 a partir de entonces). La mediana de tiempo hasta la ONM fue de 41 meses (rango: 11-96).

El estudio 7 se llevó a cabo para continuar el seguimiento de los sujetos con tumor de células gigantes de hueso que habían recibido tratamiento en el estudio 6 durante al menos 5 años más. Se notificó ONM en 6 pacientes (11,8 %) de los 51 pacientes expuestos con una mediana total de 42 dosis de denosumab. Tres de estos casos de ONM fueron confirmados clínicamente.

*Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento*

En la experiencia poscomercialización, se han notificado eventos de hipersensibilidad, incluyendo en raras ocasiones reacciones anafilácticas, en pacientes que recibían denosumab.

*Fracturas atípicas de fémur*

En el programa global de ensayos clínicos, se han notificado de manera poco frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab y el riesgo se incrementaba conforme aumentaba la duración del tratamiento. Estos eventos han ocurrido durante el tratamiento y hasta 9 meses tras haber interrumpido el tratamiento (ver sección 4.4).

En el programa de ensayos clínicos para tumor de células gigantes de hueso, se han notificado de manera frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab. En el estudio 6, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur fue del 0,95 % (5/526) en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. En el estudio 7 de seguimiento, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur fue del 3,9 % (2/51) en los pacientes expuestos a denosumab.

*Dolor musculoesquelético*

En pacientes que recibían denosumab en el ámbito poscomercialización, se han notificado casos de dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves. En los ensayos clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de denosumab como en el grupo de ácido zoledrónico. El dolor musculoesquelético que provocara la suspensión del tratamiento fue poco frecuente.

*Nuevas neoplasias malignas primarias*

En las fases primarias de tratamiento doble-ciego de cuatro ensayos clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificaron nuevas neoplasias primarias en 54/3691 (1,5 %) de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de 13,8 meses; rango: 1,0-51,7) y en 33/3688 (0,9 %) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (mediana de exposición de 12,9 meses; rango: 1,0-50,8).

La incidencia acumulada al año fue del 1,1 % para denosumab y del 0,6 % para ácido zoledrónico, respectivamente.

No se evidenció ningún patrón relacionado con el tratamiento en cánceres individuales ni los grupos de cáncer.

En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, la incidencia de nuevas neoplasias malignas, incluidas neoplasias malignas con y sin afectación ósea, fue del 3,8 % (20/526) en el estudio 6. En el estudio 7 de seguimiento, la incidencia fue del 11,8 % (6/51) en los pacientes expuestos a denosumab.

*Erupciones liquenoides medicamentosas*

Se han notificado erupciones liquenoides medicamentosas en pacientes (p. ej., reacciones tipo liquen plano) en el ámbito poscomercialización.

Población pediátrica

Denosumab se estudió en un ensayo clínico abierto que reclutó a 28 adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso. En base a estos datos limitados, el perfil de los acontecimientos adversos parece similar al de los adultos.

Se han notificado en el ámbito poscomercialización, en pacientes pediátricos, casos de hipercalcemia clínicamente significativos, tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Otras poblaciones especiales

*Insuficiencia renal*

En un ensayo clínico de pacientes sin cáncer avanzado con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o en diálisis, hubo un riesgo mayor de desarrollar hipocalcemia a falta de administración de suplementos de calcio. El riesgo de desarrollar hipocalcemia durante el tratamiento de denosumab es mayor a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. En un ensayo clínico en pacientes sin cáncer avanzado, el 19 % de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y un 63 % de pacientes en diálisis, desarrollaron hipocalcemia a pesar de tomar suplementos de calcio. La incidencia global de hipocalcemia clínicamente relevante fue de 9 %.

En pacientes que recibían denosumab con insuficiencia renal grave o en diálisis también se ha observado aumento de la hormona paratiroidea. La monitorización de los niveles de calcio y una adecuada ingesta de calcio y vitamina D es especialmente importante en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.