El medicamento NEVIRAPINA TARBIS FARMA 400 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA EFG con los principios activos NEVIRAPINA, ANHIDRA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con nevirapina de liberación prolongada notificadas con más frecuencia en pacientes que nunca antes recibieron tratamiento (incluyendo la fase inicial con liberación inmediata) durante el estudio clínico 1100.1486 (VERxVE) fueron erupción cutánea, náuseas, anomalías en las pruebas de función hepática, cefalea, fatiga, hepatitis, dolor abdominal, diarrea y fiebre. No hay reacciones adversas nuevas con nevirapina comprimidos de liberación prolongada que no se hayan identificado previamente con nevirapina comprimidos de liberación inmediata y suspensión oral.

La experiencia post-comercialización con nevirapina ha demostrado que las reacciones adversas más graves son el síndrome de Stevens-Johnson/la necrólisis epidérmica tóxica, la hepatitis grave/insuficiencia hepática, y la reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, caracterizada por erupción cutánea con sintomatología general (por ej., fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía) y afectación visceral, como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Las 18 primeras semanas de tratamiento constituyen un periodo crítico que requiere una estrecha monitorización (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas, que pueden tener una relación causal con la administración de nevirapina. Las frecuencias descritas a continuación se basan en las tasas brutas de incidencia de reacciones adversas observadas en los grupos tratados con nevirapina de liberación inmediata (fase inicial, tabla 1) y con nevirapina de liberación prolongada (fase aleatorizada/ fase de mantenimiento, tabla 2) del estudio clínico 1100.1486 con 1.068 pacientes expuestos a nevirapina en combinación con tenofovir/emtricitabina.

Las frecuencias se han definido utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

**Tabla 1: Fase inicial con nevirap** **ina de liberación inmediata**
*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Poco frecuentes              granulocitopenia

Raras              anemia

*Trastornos del sistema inmunológico*

Poco frecuentes: hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria), reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, reacción anafiláctica

*Trastornos del sistema nervioso*

Frecuentes              cefalea

*Trastornos gastrointestinales*

Frecuentes              dolor abdominal, náuseas, diarrea

Poco frecuentes              vómitos

*Trastornos hepatobiliares*

Poco frecuentes ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal)

Raras                            hepatitis (incluyendo hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal) (0,09%)

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Frecuentes              erupción cutánea (6,7%)

Poco frecuentes              síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal) (0,2%), angioedema, urticaria

*Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*

Poco frecuentes              artralgia, mialgia

*Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*

Frecuentes              fatiga, fiebre

*Exploraciones complementarias*

Poco frecuentes anomalías en los análisis de función hepática (aumento de la alanina aminotransferasa; aumento de las transaminasas; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento de enzimas hepáticas; hipertransaminasemia), disminución del fósforo en sangre, aumento de la presión arterial
**Tabla 2: Fase de mantenimiento de nevirapina de liberación prolongada**
*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Poco frecuentes              anemia, granulocitopenia

*Trastornos del sistema inmunológico*

Poco frecuentes              hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria), reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, reacción anafiláctica

*Trastornos del sistema nervioso*

Frecuentes              cefalea

*Trastornos gastrointestinales*

Frecuentes              dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea

*Trastornos hepatobiliares*

Frecuentes              hepatitis (incluyendo hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal) (1,6%) Poco frecuentes ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal)

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Frecuentes              erupción cutánea (5,7%)

Poco frecuentes              síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal) (0,6%), angioedema, urticaria

*Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*

Poco frecuentes artralgia, mialgia

*Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*

Frecuentes              fatiga

Poco frecuentes              fiebre

*Exploraciones complementarias*

Frecuentes              anomalías en los análisis de función hepática (aumento de la alanina aminotransferasa; aumento de las transaminasas; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento de enzimas hepáticas; hipertransaminasemia), disminución del fósforo en sangre, aumento de la presión arterial

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las siguientes reacciones adversas se identificaron en otros estudios con nevirapina o mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no se observaron en el estudio clínico controlado, aleatorizado 1100.1486.

Dado que en el estudio 1100.1486 no se observó granulocitopenia, reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, reacción anafiláctica, ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal), urticaria, disminución del fósforo en sangre y aumento de la presión arterial durante la fase inicial con nevirapina de liberación inmediata, la categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina de liberación inmediata en la fase inicial del estudio clínico controlado, aleatorizado 1100.1486 (n=1.068).

En consecuencia, puesto que en el estudio 1100.1486 no se observaron anemia, granulocitopenia, anafilaxis, ictericia, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal), angioedema, fósforo disminuido en sangre y aumento de la presión arterial durante la fase de mantenimiento con nevirapina comprimidos de liberación prolongada, la categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina de liberación prolongada en la fase de mantenimiento del estudio clínico controlado, aleatorizado 1100.1486 (n=505).

*Parámetros metabólicos*

El peso corporal y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Se han descrito también las siguientes reacciones adversas cuando nevirapina se ha utilizado en combinación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estas reacciones adversas generalmente están asociadas con otros agentes antirretrovirales y pueden producirse cuando nevirapina se utiliza en combinación con otros agentes; sin embargo, es poco probable que estas reacciones adversas se deban al tratamiento con nevirapina. Rara vez se han registrado síndrome hepatorrenal.

Al iniciar la terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede manifestarse una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se ha informado de trastornos autoinmunitarios (como, por ejemplo, la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su manifestación es más variable y estos efectos pueden aparecer muchos meses después de iniciarse el tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

*Piel y tejidos subcutáneos*

La toxicidad clínica más frecuente de nevirapina es la erupción cutánea. Por lo general, las erupciones son eritematosas maculopapulares, de leves a moderadas, con o sin prurito, localizadas en el tronco, cara y extremidades. Se ha descrito hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema y urticaria). Las erupciones se producen de forma aislada o en el marco de una reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, caracterizada por erupción asociada con sintomatología general (por ej., fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía) y afectación visceral, como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.

Se han producido reacciones cutáneas graves y con riesgo para la vida en pacientes tratados con nevirapina, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos fatales de SSJ, NET y reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica. La mayoría de las erupciones graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento, algunas necesitaron hospitalización, e incluso un paciente necesitó una intervención quirúrgica (ver sección 4.4).

En el estudio 1100.1486 (VERxVE) los pacientes nunca antes tratados con antiretrovirales recibieron una dosis inicial de nevirapina 200 mg de liberación inmediata una vez al día durante 14 días (n=1.068) y luego fueron aleatorizados para recibir nevirapina 200 mg de liberación inmediata dos veces al día o nevirapina 400 mg de liberación prolongada una vez al día. Todos los pacientes recibieron tenofovir + emtricitabina como tratamiento de base. Los datos de seguridad incluyeron todas las visitas de los pacientes hasta el momento en el que el último paciente completó las 144 semanas en el estudio. Esto también incluye los datos de seguridad extraídos de las visitas de los pacientes tras la extensión abierta del estudio posterior a la semana 144 (a la que pudieron integrarse pacientes de cualquier grupo de tratamiento que hubieran completado la fase ciega de 144 semanas). Las erupciones cutáneas graves o potencialmente mortales relacionadas con el tratamiento con nevirapina ocurrieron en un 1,1 % de los pacientes durante la fase inicial con nevirapina de liberación inmediata. Se produjeron erupciones graves en un 1,4 % y un 0,2 % de los grupos con nevirapina de liberación inmediata y nevirapina de liberación prolongada, respectivamente, durante la fase aleatorizada. Durante la fase aleatorizada de este estudio no se notificaron efectos eruptivos potencialmente mortales (Grado 4) que se considerasen relacionados con nevirapina. En el estudio se notificaron seis casos de síndrome de Stevens-Johnson, de los que todos, excepto uno, ocurrieron dentro de los 30 primeros días de tratamiento con nevirapina.

En el estudio 1100.1526 (TRANxITION) los pacientes en tratamiento con nevirapina 200 mg de liberación inmediata dos veces al día durante al menos 18 semanas fueron aleatorizados para recibir nevirapina 400 mg de liberación prolongada una vez al día (n=295) o para mantener su tratamiento con nevirapina de liberación inmediata (n=148). En este estudio, no se observó ningún caso de erupción de Grado 3 o 4 en ningún grupo de tratamiento.

*Hepatobiliares*

Las anomalías observadas con mayor frecuencia en la analítica de laboratorio fueron aumentos en los análisis de función hepática (PFH), incluyendo ALAT, ASAT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Los aumentos asintomáticos de los niveles de GGT son lo más frecuentes. Se ha informado de casos de ictericia. En pacientes tratados con nevirapina se han producido casos de hepatitis (hepatotoxicidad grave y con riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal). El mejor factor de predicción de un efecto hepático grave fue el aumento en los análisis de función hepática iniciales. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un periodo crítico que requiere monitorización minuciosa (ver sección 4.4).

En el estudio 1100.1486 (VERxVE) pacientes que nunca antes habían recibido tratamiento recibieron una dosis inicial de nevirapina 200 mg de liberación inmediata una vez al día durante 14 días y después fueron aleatorizados para recibir nevirapina 200 mg de liberación inmediata dos veces al día o nevirapina 400 mg de liberación prolongada una vez al día. Todos los pacientes recibieron tenofovir + emtricitabina como tratamiento de base. Se incorporaron pacientes con recuentos de CD4 < 250 células/mm3 en mujeres y < 400 células/mm3 en hombres. En este estudio los datos sobre los síntomas potenciales de efectos hepáticos se recogieron prospectivamente. Los datos de seguridad incluyen todas las visitas de pacientes hasta el momento en el que el último paciente completó la semana 144 del estudio. La incidencia de efectos hepáticos sintomáticos durante la fase inicial de nevirapina de liberación inmediata fue de un 0,5 %. Después del periodo inicial, la incidencia de efectos hepáticos sintomáticos fue de un 2,4 % en el grupo de nevirapina de liberación inmediata y de un 1,6% en el grupo de nevirapina de liberación prolongada. En total, la incidencia de efectos hepáticos sintomáticos fue comparable entre los hombres y las mujeres incluidos en VERxVE.

En el estudio 1100.1526 (TRANxITION), no se observó ningún caso de efecto hepático clínico de Grado 3 o 4 en ningún grupo de tratamiento.

Población pediátrica

En base a la experiencia en un ensayo clínico con nevirapina comprimidos de liberación inmediata y suspensión oral con 361 pacientes pediátricos, la mayoría de los cuales recibió tratamiento combinado con ZDV y/o ddI, las reacciones adversas relacionadas con nevirapina informadas con mayor frecuencia fueron similares a las observadas en adultos. Se observó granulocitopenia con mayor frecuencia en los niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180) se observó granulocitopenia que se consideró relacionada con el medicamento en 5/37 pacientes (13,5%). En ACTG 245, un estudio a doble ciego controlado con placebo, la frecuencia de granulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1,6%). En esta población se ha informado de casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Stevens-Johnson/transición a necrólisis epidérmica tóxica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es)