El medicamento TRECONDI 5 G POLVO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos TREOSULFANO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La mielosupresión profunda/pancitopenia es el efecto terapéutico deseado del tratamiento de acondicionamiento y se produce en todos los pacientes. Los recuentos de células sanguíneas se suelen recuperar tras el TPH.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia (pacientes adultos/pediátricos) tras el tratamiento de acondicionamiento con treosulfano previo al aloTPH son: infecciones totales (10,1 %/11,6 %), trastornos gastrointestinales (náuseas [38,0 %/26,4 %], estomatitis [36,4 %/66,1 %], vómitos [22,5 %/42,1 %], diarrea [14,4 %/33,1 %], dolor abdominal [9,6 %/17,4 %]), fatiga (14,4 %/1,7 %), hepatotoxicidad (0,3 %/26,4 %), neutropenia febril (10,1 %/1,7 %), apetito disminuido (8,0 %/0,8 %), erupción maculopapular (5,2 %/7,4 %), prurito (2,8 %/10,7 %), alopecia (1,5 %/9,9 %), fiebre (4,1 %/13,2 %), edema (6,2 %/0,8 %), exantema (0,7 %/5,8 %) y elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT [4,9 %/10,7 %]), aspartato aminotransferasa (AST [4,1 %/6,6 %]) y bilirrubina (17,1 %/6,6 %).

Adultos

*Tabla de reacciones adversas*

Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas en la siguiente tabla proceden de 5 ensayos clínicos (que incluyen un total de 613 pacientes) que investigaron la combinación de treosulfano y fludarabina como tratamiento de acondicionamiento previo al aloTPH en pacientes adultos. Treosulfano se administró a un intervalo de dosis de 10‑14 g/m² de superficie corporal durante 3 días consecutivos.

Las reacciones adversas se enumeran a continuación conforme a la clasificación por órganos y sistemas y frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

 **Clasificación por órganos y sistemas (SOC)**  **Todas las reacciones adversas/frecuencia**  **Reacciones adversas de grado** **** **3** **‑** **4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones\***  **Frecuentes**

            Infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas), sepsisa

             

            **Frecuencia no conocida**

            Schock sépticoc  **Frecuentes**

            Infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas), sepsisa

             

            **Frecuencia no conocida**

            Shock sépticoc 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)\***  **Frecuencia no conocida**

            Neoplasia maligna secundaria asociada al tratamiento  **Frecuencia no conocida**

            Neoplasia maligna secundaria asociada al tratamiento 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático\***  **Muy frecuentes**

            Mielosupresión, pancitopenia, neutropenia febril  **Muy frecuentes**

            Mielosupresión, pancitopenia, neutropenia febril 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  **Frecuentes**

            Hipersensibilidad  **** 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  **Frecuentes**

            Apetito disminuido

             

            **Poco frecuentes**

            Alteración de la tolerancia a la glucosa, que incluye hiperglucemia e hipoglucemia

             

            **Frecuencia no conocida**

            Acidosisb,  **Frecuentes**

            Apetito disminuido

             

            **Poco frecuentes**

            Alteración de la tolerancia a la glucosa, que incluye hiperglucemia e hipoglucemia

             

            **Frecuencia no conocida**

            Acidosisb 
 **Trastornos psiquiátricos**  **Frecuentes**

            Insomnio

             

            **Poco frecuentes**

            Estado confusional  **Frecuencia no conocida**

            Estado confusional 
 **Trastornos del sistema nervioso**  **Frecuentes**

            Cefalea, mareos

             

            **Poco frecuentes**

            Hemorragia intracraneal, neuropatía sensitiva periférica

             

            **Frecuencia no conocida**

            Encefalopatía, trastorno extrapiramidal, síncope, parestesia  **Poco frecuentes**

            Cefalea

             

            **Frecuencia no conocida**

            Encefalopatía, hemorragia intracraneal, síncope, neuropatía sensitiva periférica 
 **Trastornos oculares**  **Frecuencia no conocida**

            Ojo seco  **** 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  **Poco frecuentes**

            Vértigo  **** 
 **Trastornos cardiacos\***  **Frecuentes**

            Arritmias cardiacas (p. ej., fibrilación auricular, arritmia sinusal)

             

            **Frecuencia no conocida**

            Parada cardiaca, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, derrame pericárdico  **Poco frecuentes**

            Arritmias cardiacas (p. ej., fibrilación auricular, arritmia sinusal)

             

            **Frecuencia no conocida**

            Parada cardiaca, infarto de miocardio 
 **Trastornos vasculares**  **Frecuentes**

            Hipertensión, hipotensión, rubefacción

             

            **Poco frecuentes**

            Hematoma

             

            **Frecuencia no conocida**

            Embolia  **Poco frecuentes**

            Hipertensión

             

            **Frecuencia no conocida**

            Embolia 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  **Frecuentes**

            Disnea, epistaxis

             

            **Poco frecuentes**

            Neumonitis, derrame pleural, inflamación faríngea o laríngea, dolor bucofaríngeo, hipo

             

            **Frecuencia no conocida**

            Dolor laríngeo, tos, disfonía  **Poco frecuentes**

            Disnea

             

            **Frecuencia no conocida**

            Neumonitis, derrame pleural, inflamación faríngea, epistaxis
 **Trastornos gastrointestinales\***  **Muy frecuentes**

            Estomatitis/mucositis, diarrea, náuseas, vómitos

             

            **Frecuentes**

            Dolor bucal, gastritis, dispepsia, estreñimiento, disfagia, dolor abdominal, dolor gastrointestinal o esofágico

             

            **Poco frecuentes**

            Hemorragia de boca, distensión abdominal, boca seca

             

            **Frecuencia no conocida**

            Hemorragia gástrica, colitis neutropénica, esofagitis, inflamación anal  **Frecuentes**

            Estomatitis/mucositis, diarrea, náuseas, dolor abdominal

             

            **Poco frecuentes**

            Vómitos, dolor bucal, disfagia, dolor gastrointestinal o esofágico

             

            **Frecuencia no conocida**

            Hemorragia gástrica o de boca, colitis neutropénica 
 **Trastornos hepatobiliares\***  **Poco frecuentes**

            Enfermedad hepática por

            veno-oclusión

             

            **Frecuencia no conocida**

            Hepatotoxicidad, hepatomegalia  **Frecuencia no conocida**

            Enfermedad hepática por

            veno-oclusión, hepatotoxicidad
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  **Frecuentes**

            Erupción maculopapular, púrpura, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, prurito, alopecia

             

            **Poco frecuentes**

            Eritema multiforme, dermatitis acneiforme, erupción, piel seca

             

            **Frecuencia no conocida**

            Úlcera o necrosis cutánea, dermatitis, hiperpigmentación de la pield  **Poco frecuentes**

            Erupción maculopapular

             

            **Frecuencia no conocida**

            Necrosis de la piel, púrpura, eritema 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  **Frecuentes**

            Dolor en la extremidad, dolor de espalda, dolor óseo, artralgia

             

            **Poco frecuentes**

            Mialgia  **Frecuencia no conocida**

            Dolor en la extremidad, dolor óseo 
 **Trastornos renales y urinarios**  **Frecuentes**

            Lesión renal aguda, hematuria

             

            **Poco frecuentes**

            Dolor en las vías urinarias

             

            **Frecuencia no conocida**

            Insuficiencia renal, cistitis hemorrágicac, disuria  **Poco frecuentes**

            Lesión renal aguda

             

            **Frecuencia no conocida**

            Hematuria 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  **Muy frecuentes**

            Trastornos asténicos (fatiga, astenia, letargo)
            **Frecuentes**

            Edema, pirexiae, escalofríos

             

            **Poco frecuentes**

            Dolor torácico no cardiaco, dolor  **Frecuentes**

            Fatiga
            **Frecuencia no conocida**

            Dolor torácico no cardiaco, pirexiae 
 **Exploraciones complementarias**  **Muy frecuentes**

            Aumento de la bilirrubina en sangre

             

            **Frecuentes**

            Transaminasas elevadas (ALT/AST), GGT elevada, proteína C reactiva elevada, peso disminuido

             

            **Poco frecuentes**

            Fosfatasa alcalina en sangre elevada

             

            **Frecuencia no conocida**

            Lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre elevada  **Frecuentes**

            Bilirrubina en sangre elevada, transaminasas elevadas (ALT/AST), GGT elevada

             

            **Poco frecuentes**

            Proteína C reactiva elevada

             

            **Frecuencia no conocida**

            Fosfatasa alcalina en sangre elevada 

\*              Ver las secciones detalladas a continuación.

a              Infección clínica o microbiológicamente documentada con neutropenia de grado 3 o 4 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0 x 109/l) y sepsis.

b              La acidosis puede ser una consecuencia de la liberación de ácido metanesulfónico a través de la activación/descomposición de treosulfano en el plasma.

c              Casos clínicos (>2) tras el tratamiento de acondicionamiento con treosulfano obtenidos a partir de otras fuentes.

d              Pigmentación de color bronce.

e              Fiebre en ausencia de neutropenia cuando esta se define como un RAN <1,0 x 109/l.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Infecciones totales*

La incidencia global de las infecciones fue del 10,1 % (62/613). Esto incluye la incidencia de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas (50/613; 8,1 %) y de sepsis global (12/613; 2 %). El tipo de infección más frecuente fue la infección pulmonar (10/62 [16,1 %]). Los patógenos incluyeron bacterias (p. ej., *Staphylococcus*, *Enterococcus*, *Corynebacterium*), virus (p. ej., citomegalovirus [CMV], virus de Epstein-Barr [VEB]) y hongos (p. ej., cándida). La sepsis global incluye sepsis (9/613; 1,5 %), sepsis estafilocócica (2/613; 0,3 %) y sepsis enterocócica (1/613; 0,2 %). La tasa de infección más baja se observó en los pacientes tratados con la pauta posológica de 10 g/m² de treosulfano al día, desde el día –4 hasta el día –2 (8,1 %).

*Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)*

Uno de los 613 pacientes adultos (0,2 %) presentó una neoplasia maligna secundaria (cáncer de mama). Otros investigadores han notificado algunos casos de neoplasias malignas secundarias tras el tratamiento de acondicionamiento con treosulfano. Se observó leucemia mieloide aguda en el 1,4 % de los 553 pacientes tras el tratamiento prolongado con dosis convencionales de treosulfano por vía oral en pacientes con tumores sólidos.

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Se observaron trastornos de la sangre en 62 de los 613 pacientes adultos (10,1 %). La reacción adversa más frecuente fue la neutropenia febril (10,1 %). La incidencia más baja se registró con la pauta posológica de 10 g/m²/día, días –4 a –2 (4,4 %).

La mediana de duración (percentil del 25 %/75 %) de la neutropenia fue de 14 (12, 20) días con la dosis de 10 g/m² de treosulfano y de 17,5 (14, 21) días con la dosis de 14 g/m² de treosulfano.

*Trastornos cardiacos*

Se observaron trastornos cardiacos en 21 pacientes (3,4 %). Las reacciones adversas más frecuentes fueron las arritmias cardiacas (p. ej., fibrilación auricular [1,0 %], taquicardia sinusal [0,8 %], taquicardia supraventricular [0,3 %] y extrasístole ventricular [0,3 %]). Se produjeron casos aislados de parada cardiaca, insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio. La frecuencia más baja de trastornos cardiacos se observó con la pauta posológica de 10 g/m²/día, días –4 a –2 (2,6 %).

*Trastornos gastrointestinales*

Se observaron trastornos gastrointestinales en 379 pacientes (61,8 %). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron náuseas (38,0 %), estomatitis (36,4 %), vómitos (22,5 %), diarrea (14,4 %) y dolor abdominal (9,6 %). Las frecuencias más bajas de estas reacciones adversas se observaron con la pauta posológica de 10 g/m² al día, días –4 a –2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % y 6,7 %, respectivamente).

*Trastornos hepatobiliares*

La incidencia global de la enfermedad hepática por veno-oclusión (EVO) fue del 0,8 % (5/613). La EVO se produjo solo con la pauta posológica de 14 g/m²/día de treosulfano. Ninguno de estos casos fue mortal o potencialmente mortal.

Población pediátrica

*Tabla de reacciones adversas*

Las reacciones adversas notificadas en la siguiente tabla proceden de 2 ensayos clínicos (que incluyen un total de 121 pacientes; mediana de edad de 7 años [intervalo: 0‑17 años]) en los que la combinación de treosulfano y fludarabina (y casi siempre también con tiotepa) se administró como tratamiento de acondicionamiento previo al aloTPH en pacientes pediátricos con neoplasias malignas o enfermedades benignas. Treosulfano se administró a un intervalo de dosis de 10‑14 g/m² de superficie corporal durante 3 días consecutivos.

Las reacciones adversas se enumeran a continuación conforme a la clasificación por órganos y sistemas y frecuencias: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

 **Clasificación por órganos y sistemas (SOC)**  **Todas las reacciones adversas/frecuencia**  **Reacciones adversas de grado** **** **3** **‑** **4/frecuencia** 
      
 **Infecciones e infestaciones\***  **Muy frecuentes**

            Infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas)  **Frecuentes**

            Infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas) 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)\***  **Frecuencia no conocida**

            Neoplasias malignas secundarias asociadas al tratamientoa  **Frecuencia no conocida**

            Neoplasias malignas secundarias asociadas al tratamientoa 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático\***  **Muy frecuentes**

            Mielosupresión, pancitopenia
            **Frecuencia no conocida**

            Neutropenia febril  **Muy frecuentes**

            Mielosupresión, pancitopenia
            **Frecuencia no conocida**

            Neutropenia febril 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  **Frecuencia no conocida**

            Alcalosis, desequilibrio electrolítico, hipomagnesemia, apetito disminuido  **Frecuencia no conocida**

            Alcalosis 
 **Trastornos del sistema nervioso\***  **Frecuentes**

            Cefalea

             

            **Frecuencia no conocida**

            Convulsiones, parestesia  **Frecuencia no conocida**

            Parestesia 
 **Trastornos oculares**  **Frecuencia no conocida**

            Hemorragia conjuntival, ojo seco  **** 
 **Trastornos vasculares**  **Frecuencia no conocida**

            Síndrome de fuga capilar, hipertensión, hipotensión  **Frecuencia no conocida**

            Síndrome de fuga capilar, hipertensión, hipotensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  **Frecuentes**

            Dolor orofaríngeo, epistaxis

             

            **Frecuencia no conocida**

            Hipoxia, tos  **Frecuencia no conocida**

            Hipoxia 
 **Trastornos gastrointestinales**  **Muy frecuentes**

            Estomatitis/mucositis, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal

             

            **Frecuentes**

            Disfagia, inflamación anal, dolor bucal

             

            **Frecuencia no conocida**

            Colitis neutropénica, dispepsia, proctitis, dolor gingival, dolor esofágico, estreñimiento  **Muy frecuentes**

            Estomatitis/mucositis

             

            **Frecuentes**

            Disfagia, diarrea, náuseas, vómitos

             

            **Frecuencia no conocida**

            Colitis neutropénica, dolor abdominal, dolor esofágico 
 **Trastornos hepatobiliares**  **Muy frecuentes**

            Hepatotoxicidad

             

            **Frecuencia no conocida**

            Enfermedad hepática por

            veno-oclusión, hepatomegalia  **** 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  **Muy frecuentes**

            Prurito, alopecia

             

            **Frecuentes**

            Dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, exantema, eritema, urticaria, dolor cutáneo, hiperpigmentación de la pielb

             

            **Frecuencia no conocida**

            Úlcera de la piel, eritema multiforme, dermatitis ampollosa, dermatitis acneiforme, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, dermatitis del pañala  **Frecuentes**

            Dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular

             

            **Frecuencia no conocida**

            Eritema 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  **Frecuencia no conocida**

            Dolor en la extremidad  **** 
 **Trastornos renales y urinarios**  **Frecuencia no conocida**

            Lesión renal aguda, insuficiencia renal, cistitis no infecciosa, hematuria  **Frecuencia no conocida**

            Lesión renal aguda, insuficiencia renal, cistitis no infecciosa 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  **Frecuencia no conocida**

            Eritema escrotal, dolor peneano  **** 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  **Muy frecuentes**

            Pirexiac

             

            **Frecuentes**

            Escalofríos

             

            **Frecuencia no conocida**

            Edema facial, fatiga, dolor  **** 
 **Exploraciones complementarias**  **Muy frecuentes**

            ALT elevada

             

            **Frecuentes**

            AST elevada, bilirrubina en sangre elevada, proteína C‑reactiva elevada

             

            **Frecuencia no conocida**

            GGT elevada  **Frecuentes**

            ALT elevada, bilirrubina en sangre elevada

             

            **Frecuencia no conocida**

            AST elevada, GGT elevada, proteína C‑reactiva elevada 

\*              Consultar las secciones detalladas a continuación.

a              Casos clínicos (>1) tras el tratamiento de acondicionamiento con treosulfano obtenidos a partir de otras fuentes.

b              Pigmentación de color bronce.

c              Fiebre en ausencia de neutropenia cuando esta se define como un RAN <1,0 x 109/l.

*Descripción de las reacciones adversas seleccionadas*

*Infecciones*

La incidencia global de las infecciones en 121 pacientes pediátricos fue del 11,6 % (14/121) y, por lo tanto, comparable a la observada en los adultos. La frecuencia fue superior en el grupo etario pediátrico de 12 a 17 años (6/39 [15,4 %]) comparado con niños más pequeños (7/59 [11,9 %]).

*Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)*

Se notificó un caso de una neoplasia maligna secundaria (síndrome mielodisplásico) en un niño aproximadamente 12 meses después de un tratamiento de acondicionamiento con treosulfano para la enfermedad de células falciformes.

Otros investigadores notificaron seis casos de neoplasias malignas secundarias tras el tratamiento de acondicionamiento con treosulfano. Cinco pacientes pediátricos recibieron un aloTPH para las inmunodeficiencias primarias (es decir, enfermedades con un mayor riesgo de neoplasias de por sí). Presentaron síndrome mielodisplásico, leucemia linfoblástica aguda y sarcoma de Ewing. Un paciente con linfohistiocitosis hemofagocítica presentó leucemia mieloide crónica juvenil secundaria.

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

La mediana de duración (percentiles de 25 %/75 %) de la neutropenia fue de 22 (17, 26) días en pacientes pediátricos con neoplasias malignas y de 20 (15, 25) días en pacientes con trastornos benignos.

*Trastornos del sistema nervioso*

Se notificaron convulsiones en el contexto de una infección por encefalitis en uno de los 121 pacientes pediátricos. Una notificación de un ensayo iniciado por un investigador realizado en niños con inmunodeficiencias primarias incluye cinco casos de convulsiones que se produjeron tras la administración de tratamientos de acondicionamiento con treosulfano (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de  www.notificaRAM.es.