El medicamento KISQALI 200 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos RIBOCICLIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Cáncer de mama precoz*

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20%) en el conjunto de datos agrupados para las cuales la frecuencia para Kisqali más inhibidor de aromatasa (IA) supera la frecuencia para IA solo, fueron neutropenia, infecciones, náuseas, cefalea, fatiga, leucopenia, y pruebas de la función hepática anormales.

Las RAMs de grado 3/4 más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥2%) en el conjunto de datos agrupados para las cuales la frecuencia para Kisqali más IA supera la frecuencia para IA solo, fueron neutropenia, pruebas de la función hepática anormales y leucopenia.

Se notificaron reducciones de dosis debidas a efectos adversos, independientemente de la causalidad, en un 22,8% de los pacientes que recibieron Kisqali más IA en el estudio clínico fase III. Se notificaron interrupciones permanentes del tratamiento en un 19,7% de los pacientes que recibieron Kisqali más IA en el estudio clínico fase III.

*Cáncer de mama avanzado o metastásico*

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20%) en el conjunto de datos agrupados para las cuales la frecuencia para Kisqali más cualquier combinación supera la frecuencia de placebo más cualquier combinación fueron neutropenia, infecciones, náuseas, fatiga, diarrea, leucopenia, vómitos, cefalea, estreñimiento, alopecia, tos, erupción, dolor de espalda, anemia y pruebas de la función hepática anormales.

Las RAMs de grado 3/4 más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20%) en el conjunto de datos agrupados para las cuales la frecuencia para Kisqali más cualquier combinación supera la frecuencia de placebo más cualquier combinación fueron neutropenia, leucopenia, pruebas de la función hepática anormales, linfopenia, infecciones, dolor de espalda, anemia, fatiga, hipofosfatemia y vómitos.

Se notificaron reducciones de dosis debido a efectos adversos, independientemente de la causalidad, en un 39,5% de los pacientes que recibieron Kisqali en los estudios clínicos fase III independientemente de la combinación. Se notificaron interrupciones permanentes del tratamiento en un 8,7% de los pacientes que recibieron Kisqali y cualquier combinación en los estudios clínicos fase III.

Tabla de reacciones adversas

*Cáncer de mama precoz*

La evaluación de seguridad global de Kisqali está basada en el conjunto de datos agrupados de 2 525 pacientes que recibieron Kisqali en combinación con IA y que se incluyeron en el estudio clínico fase III, aleatorizado, abierto NATALEE.

La mediana de duración de exposición a ribociclib en el estudio fue de 33,0 meses, con un 69,4% de pacientes expuestos durante >24 meses, y un 42,8% de pacientes completando el régimen de 36 meses con ribociclib.

*Cáncer de mama avanzado o metastásico*

La evaluación de seguridad global de Kisqali está basada en el conjunto de datos agrupados de 1 065 pacientes que recibieron Kisqali en combinación con tratamiento hormonal (N=582 en combinación con un inhibidor de la aromatasa y N=483 en combinación con fulvestrant) y que fueron incluidos en los estudios clínicos fase III, controlados con placebo, doble-ciego, aleatorizados MONALEESA-2, MONALEESA-7 subgrupo de NSAI y MONALEESA-3.
La mediana de duración de exposición al tratamiento del estudio en el conjunto de datos agrupados de los estudios fase III fue de 19,2 meses, con un 61,7% de pacientes expuestos ≥12 meses.
Se enumeran las RAMs de los estudios clínicos de fase III (Tabla 7) en pacientes con cáncer de mama precoz y cáncer de mama avanzado o metastásico de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no  puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla** **** **7  Reacciones adversas al medicamento observadas en estudios clínicos de fase** **** **III y durante la experiencia poscomercialización**
 **Frecuencia**  **Pacientes con cáncer de mama precoz con una dosis inicial de ribociclib de 400** **** **mg**  **Pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con una dosis inicial de ribociclib de 600** **** **mg** 
      
 **Infecciones e infectaciones** 
 Muy frecuentes  Infecciones1  Infecciones1 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Neutropenia, leucopenia  Neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia 
 Frecuentes  Anemia, trombocitopenia, linfopenia  Trombocitopenia, neutropenia febril 
 Poco frecuentes  Neutropenia febril  - 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  -  Disminución del apetito 
 Frecuentes  Hipocalcemia, hipocalemia, disminución del apetito  Hipocalcemia, hipocalemia, hipofosfatemia 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Cefalea  Cefalea, mareo 
 Frecuentes  Mareo  Vértigo 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  -  Aumento del lagrimeo, sequedad ocular 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  -  Síncope 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Tos  Disnea, tos 
 Frecuentes  Disnea, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis  Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal2  Náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal2, estomatitis, dispepsia 
 Frecuentes  Vómitos, estomatitis3  Disgeusia 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Hepatotoxicidad4  Hepatotoxicidad4 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Alopecia  Alopecia, erupción5, prurito 
 Frecuentes  Erupción5, prurito  Sequedad en la piel, eritema, vitíligo 
 Raras  -  Eritema multiforme 
 Frecuencia no conocida  -  Necrólisis epidérmica tóxica (NET) 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  -  Dolor de espalda 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Fatiga, astenia, pirexia  Fatiga, edema periférico, pirexia, astenia 
 Frecuentes  Edema periférico, dolor orofaríngeo  Dolor orofaríngeo, boca seca 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Pruebas de función hepática anormales6  Pruebas de función hepática anormales 6 
 Frecuentes  Aumento de creatinina en la sangre, prolongación de QT en el electrocardiograma  Aumento de creatinina en la sangre, prolongación de QT en el electrocardiograma 
 1Infecciones: infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio, gastroenteritis (sólo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico), sepsis (<1% sólo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico).

          2Dolor abdominal: dolor abdominal, dolor abdominal superior.

          3Estomatitis en cáncer de mama precoz incluye: estomatitis, mucositis.

          4Hepatotoxicidad: citolisis hepática, daño hepatocelular (sólo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico), daño hepático inducido por el fármaco (<1% sólo en pacientes con cáncer de mama precoz y cáncer de mama avanzado o metastásico), hepatotoxicidad, insuficiencia hepática (sólo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico), hepatitis autoinmune (un único caso en pacientes con cáncer de mama precoz y un único caso en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico).

          5Erupción: erupción, erupción maculopapular, erupción prurítica.

          6Pruebas de función hepática anómalas: aumento de ALT, aumento de AST, aumento de bilirrubina en sangre. 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Neutropenia*

En el estudio fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, la reacción adversa notificada de forma más frecuente fue neutropenia (62,5%) y se notificó una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 (en base a hallazgos de laboratorio) en un 45,1% de los pacientes que recibieron Kisqali más inhibidor de aromatasa (IA).

Entre los pacientes con cáncer de mama precoz que presentaron neutropenia de grado 2, 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 0,6 meses, para los pacientes que presentaron un acontecimiento. La mediana de tiempo hasta la resolución de grado ≥3 (hasta la normalización o grado <3) fue de 0,3 meses en el grupo de Kisqali más IA después de la interrupción y/o reducción de la dosis y/o suspensión del tratamiento. Se notificó neutropenia febril en un 0,3% de los pacientes expuesto a Kisqali más IA. La suspensión del tratamiento debido a neutropenia fue baja (1,1%) en pacientes que recibieron Kisqali más IA (ver secciones 4.2 y 4.4).

En los estudios fase III en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, la reacción adversa notificada de forma más frecuente fue neutropenia (75,4%) y se notificó una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 (en base a hallazgos de laboratorio) en un 62,0% de los pacientes que recibieron Kisqali más cualquier combinación.

Entre los pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico que presentaron neutropenia de grado 2, 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 17 días, para aquellos pacientes que presentaron un acontecimiento. La mediana de tiempo hasta la resolución del grado ≥3 (hasta la normalización o a grado <3) fue de 12 días en los grupos de Kisqali más cualquier combinación, después de la interrupción y/o reducción y/o suspensión del tratamiento. Se notificó neutropenia febril en alrededor del 1,7% de los pacientes expuestos a Kisqali en los estudios de fase III. La suspensión del tratamiento debido a neutropenia fue baja (0,8%) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Se debe advertir a todos los pacientes que notifiquen de forma rápida la aparición de fiebre.

*Toxicidad hepatobiliar*

En los estudios clínicos fase III en pacientes con cáncer de mama precoz y cáncer de mama avanzado o metastásico, se observaron aumentos de transaminasas.

En el estudio fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, se observaron acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en una proporción mayor de pacientes en el grupo de Kisqali más IA frente al grupo de IA solo (26,4% frente a 11,2%, respectivamente), con más efectos adversos de grado 3/4 notificados en pacientes tratados con Kisqali más IA (8,6% frente a 1,7%, respectivamente). Se notificaron elevaciones concurrentes de ALT o AST superiores a tres veces el límite superior de la normalidad y de bilirrubina total superiores a dos veces el límite superior de la normalidad, con niveles normales de fosfatasa alcalina en 8 pacientes tratados con Kisqali más IA (en 6 pacientes los niveles de ALT o AST volvieron a la normalidad en un periodo de 65 a 303 días después de la suspensión de Kisqali).

Se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en un 12,4% de los pacientes con cáncer de mama precoz tratados con Kisqali más IA, principalmente debidos al aumento de ALT (10,1%) y/o aumento de AST (6,8%). Se notificaron ajustes de dosis debido a acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en un 2,6% de los pacientes tratados con Kisqali más IA, principalmente debido al aumento de ALT (1,9%) y/o aumento de AST (0,6%). Se reportó suspensión del tratamiento con Kisqali debido a alteraciones en las pruebas de función hepática o hepatotoxicidad en un 8,9% y 0,1% de los pacientes, respectivamente (ver las secciones 4.2 y 4.4)

En el estudio clínico fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, el 80,9% (165/204) de acontecimientos de aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 aparecieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Entre los pacientes que presentaron aumento de ALT/AST de grado 3, la mediana de tiempo hasta el inicio fue de 2,8 meses en el grupo de Kisqali más IA. La mediana de tiempo hasta la resolución (normalización o grado ≤2) fue de 0,7 meses en el grupo de Kisqali más IA.

En los estudios clínicos de fase III en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, se observaron acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en una proporción de pacientes mayor en los grupos de Kisqali más cualquier combinación que en los grupos de placebo más cualquier combinación (27,3% frente a 19,6%, respectivamente), con más efectos adversos de grado 3/4 notificados en los pacientes tratados con Kisqali más cualquier combinación (13,2% frente a 6,1%, respectivamente). Se notificaron aumentos de grado 3 o 4 de ALT (11,2% frente a 1,7%) y de AST (7,8% frente a 2,1%) en los grupos de Kisqali y placebo respectivamente. Se notificaron elevaciones concurrentes de ALT o AST superiores a tres veces el límite superior de la normalidad y de bilirrubina total de más de dos veces el límite superior de la normalidad, con fosfatasa alcalina normal, en ausencia de colestasis, en 6 pacientes (4 pacientes en el Estudio A2301 [MONALEESA-2], cuyos niveles recuperaron la normalidad en 154 días y 2 pacientes en el Estudio F2301 [MONALEESA-3] cuyos niveles recuperaron la normalidad en 121 y 532 días, respectivamente, después de interrumpir el tratamiento con Kisqali). No se notificó ninguno de estos casos en el Estudio E2301 (MONALEESA-7).

Se notificaron interrupciones y/o ajustes de la dosis debidos a acontecimientos de toxicidad hepatobiliar en un 12,3% de los pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico tratados con Kisqali más cualquier combinación, principalmente debidos al aumento de ALT (7,9%) y/o aumento de AST (7,3%). Se observaron interrupciones del tratamiento con Kisqali más cualquier combinación debidas a pruebas de la función hepática anormales o hepatotoxicidad en un 2,4% y 0,3% de los pacientes respectivamente (ver las secciones 4.2 y 4.4).

En los estudios clínicos de fase III en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el 70,9% (90/127) de los eventos de aumentos de ALT o AST de grado 3 o 4 aparecieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Entre los pacientes que presentaron elevaciones de ALT/AST de grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 92 días para los grupos de Kisqali más cualquier combinación. La mediana de tiempo hasta la resolución (hasta la normalización o a grado ≤2) fue de 21 días en los grupos de Kisqali más cualquier combinación.

*Prolongación* *de QT*

En el estudio fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, se notificaron eventos de prolongación del intervalo QT en el 5,3% de los pacientes en el grupo de Kisqali más IA y el 1,4% de pacientes en el grupo de IA solo. En el grupo de Kisqali más IA los eventos de prolongación del intervalo QT se presentaron principalmente por un QT prolongado en el ECG (4,3%), que fue la única reacción adversa confirmada con Kisqali. Se notificaron interrupciones del tratamiento debidas al QT prolongado en el ECG y síncope en un 1,1% de los pacientes tratados con Kisqali. Se notificaron ajustes de dosis debidos al QT prolongado en el ECG en un 0,1% de los pacientes tratados con Kisqali.

Un análisis centralizado de los datos de ECG mostró 10 pacientes (0,4%) y 4 pacientes (0,2%) con al menos un QTcF >480 ms post-basal en el grupo de Kisqali más IA y en el grupo de IA solo, respectivamente. Entre los pacientes que presentaron una prolongación del intervalo QTcF de >480 ms en el grupo de Kisqali más IA, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 15 días y estos cambios fueron reversibles con la interrupción de la dosis y/o el ajuste de la dosis. Se observó un cambio en el intervalo QTcF >60 ms respecto al valor inicial en 19 pacientes (0,8%) en el grupo de Kisqali más IA y se observó un intervalo QTcF >500 ms tras el inicio del tratamiento en 3 pacientes (0,1%) en el grupo de Kisqali más IA.

En el estudio E2301 (MONALEESA-7) en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el aumento medio de QTcF observado respecto al valor inicial fue aproximadamente 10 ms superior en el subgrupo de tamoxifeno más placebo comparado con el subgrupo de NSAI más placebo, sugiriendo que tamoxifeno solo tenía un efecto de prolongación de QTcF que puede contribuir a los valores de QTcF observados en el grupo de Kisqali más tamoxifeno. En el grupo de placebo apareció un aumento del intervalo QTcF de >60 ms respecto al valor inicial en 6/90 pacientes (6,7%) que recibieron tamoxifeno y en ningún paciente que recibía un NSAI (ver sección 5.2). Se observó un aumento del intervalo QTcF de >60 ms respecto al valor inicial en 14/87 pacientes (16,1%) que recibía Kisqali más tamoxifeno y en 18/245 pacientes (7,3%) que recibía Kisqali más un NSAI. No se recomienda el uso de Kisqali en combinación con tamoxifeno (ver sección 5.1).

En los estudios clínicos de fase III el 9,3% de los pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico en los grupos de Kisqali más inhibidor de aromatasa o fulvestrant y el 3,5% en los grupos de placebo más inhibidor de aromatasa o fulvestrant presentaron al menos un acontecimiento de prolongación del intervalo QT (incluyendo QT prolongado del ECG y síncope). La revisión de los datos de ECG mostró que 15 pacientes (1,4%) presentó un valor de QTcF post basal de >500 ms, y 61 pacientes (5,8%) presentaron un aumento de >60 ms respecto al valor inicial en los intervalos QTcF. No se notificó ningún caso de torsade de pointes. Se notificaron interrupciones/ajustes de dosis en un 2,9% de los pacientes tratados con Kisqali más inhibidor de aromatasa o fulvestrant debido al QT prolongado del electrocardiograma y síncope.

El análisis de los datos de ECG mostró 55 pacientes (5,2%) y 12 pacientes (1,5%) con al menos un QTcF post-basal >480 ms en los grupos de Kisqali más inhibidor de aromatasa o fulvestrant y los grupos de placebo más inhibidor de aromatasa o fulvestrant, respectivamente. Entre los pacientes que presentaron una prolongación del QTcF >480 ms, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 15 días independientemente de la combinación y estos cambios fueron reversibles con la interrupción y/o la reducción de la dosis (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

*Pacientes con insuficiencia renal*

En el estudio clínico fase III en pacientes con cáncer de mama precoz, se trataron con ribociclib 983 pacientes con insuficiencia renal leve y 71 pacientes con insuficiencia renal moderada. No se incluyó ningún paciente con insuficiencia renal grave (ver sección 5.1).

En los tres estudios pivotales, se trataron con ribociclib 341 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con insuficiencia renal leve y 97 pacientes con insuficiencia renal moderada. No se incluyó ningún paciente con insuficiencia renal grave (ver sección 5.1). Se observó una correlación entre el grado de insuficiencia renal al inicio del tratamiento y los valores de creatinina en sangre durante el tratamiento. En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se observaron ligeros aumentos en las tasas de prolongación del intervalo QT y trombocitopenia. Para consultar las recomendaciones de ajuste de dosis y monitorización de estas toxicidades ver las secciones 4.2 y 4.4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).