El medicamento TEPMETKO 225 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos TEPOTINIB HIDROCLORURO MONOHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en ≥ 20 % de los pacientes expuestos a tepotinib a la dosis recomendada en la indicación de interés (n = 313) son edema (81,5 % de los pacientes), principalmente edema periférico (72,5 %), hipoalbuminemia (32, 9 %), náuseas (31,0 %), elevación de la creatinina (29,1 %) y diarrea (28,8 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes en ≥ 1 % de los pacientes son edema periférico (3,2 %), edema generalizado (1,9 %) y EPI (1,0 %).

El porcentaje de pacientes que presentaron acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción permanente del tratamiento es del 24,9 %. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción permanente en ≥ 1 % de los pacientes son edema periférico (5,4 %), edema (1,3 %), edema genital (1,0 %) y EPI (1,0 %).

El porcentaje de pacientes que presentaron acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción temporal del tratamiento es del 52,7 %. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción temporal en ≥ 2 % de los pacientes son edema periférico (19,8 %), elevación de la creatinina (5,8 %), edema generalizado (4,8 %), edema (3,8 %), elevación de la ALT (2,9 %), náuseas (3,2 %) y elevación de la amilasa (1,6 %).

El porcentaje de pacientes que presentaron acontecimientos adversos que dieron lugar a la reducción de la dosis es del 36,1 %. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la reducción de la dosis en ≥ 2 % de los pacientes son edema periférico (15,7 %), elevación de la creatinina (2,9 %), edema generalizado (3,2 %) y edema (2,6 %).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas en la lista mostrada a continuación reflejan la exposición a tepotinib en 506 pacientes con diversos tumores sólidos incluidos en cinco estudios abiertos, en los que los pacientes recibieron tepotinib en monoterapia a una dosis de 450 mg una vez al día.

Las frecuencias de reacciones adversas se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos por cualquier causa identificados en 313 pacientes expuestos a tepotinib a la dosis recomendada en la indicación de interés, mientras que las frecuencias de cambios en los parámetros analíticos se basan en un empeoramiento con respecto al momento inicial de al menos 1 grado y cambios a un grado ≥ 3. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7,5 meses (intervalo de 0 a 72).

Es posible que las frecuencias presentadas no sean completamente atribuibles a tepotinib, sino que también hayan contribuido la enfermedad subyacente o el uso concomitante de otros medicamentos.

La intensidad de las reacciones adversas se evaluó conforme a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) en base a las siguientes definiciones: grado 1 = leve, grado 2 = moderado, grado 3 = grave, grado 4 = potencialmente mortal y grado 5 = muerte.

Las siguientes definiciones son aplicables a la terminología de frecuencia utilizada en adelante:

Muy frecuentes (≥ 1/10)

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100)

Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)

Muy raras (< 1/10 000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

**Tabla** **** **2. Reacciones adversas en** **pacientes con CPNM que presentan alteraciones de omisión de** ***MET*** **ex14 (VISION)**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA/Reacción adversa**  **TEPMETKO**

            **N** **** **=** **** **313** 
    
   **Categoría de frecuencia**  **Todos los grados**

            **%**  **Grado ≥ 3**

            **%** 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición 
 Descenso de la albúmina \*, a  Muy frecuentes  78,6  8,9 
 Trastornos cardiacos 
 Prolongación del intervalo QT \*  Frecuentes  2,6   
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
 Reacciones similares a la EPI \*, b, c  Frecuentes  2,6  0,3 
 Trastornos gastrointestinales 
 Náuseas  Muy frecuentes  31,0  1,3 
 Diarrea  Muy frecuentes  28,8  0,6 
 Elevación de la amilasa \*, a  Muy frecuentes  24,0  5,1 
 Elevación de la lipasa \*, a  Muy frecuentes  20,4  5,1 
 Vómitos  Muy frecuentes  14,4  1,0 
 Trastornos hepatobiliares 
 Elevación de la fosfatasa alcalina (FA) \*  Muy frecuentes  50,8  1,6 
 Elevación de la alanina‑aminotransferasa (ALT) \*, a  Muy frecuentes  48,9  4,8 
 Elevación de la aspartato-aminotransferasa (AST) \*, a  Muy frecuentes  39,3  3,5 
 Trastornos renales y urinarios 
 Elevación de la creatinina \*, a  Muy frecuentes  58,8  1,0 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Edema \*, d  Muy frecuentes  81,5  15,7 
 \*              Más adelante se presenta información adicional sobre la reacción adversa correspondiente.

            a              Representa la incidencia de los datos analíticos, no de los acontecimientos adversos notificados.

            b              La EPI según la evaluación integral.

            c              Incluye los términos enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, insuficiencia respiratoria aguda.

            d              Incluye los términos edema periférico, edema, edema generalizado, edema genital, edema facial, edema localizado, edema periorbitario, hinchazón periférica, edema escrotal. 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Enfermedad pulmonar intersticial*

Se han notificado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o reacciones similares a la EPI en 8 pacientes (2,6 %), incluido 1 caso de grado 3 o mayor; se produjeron casos graves en 4 pacientes (1,3 %), y 1 caso fue mortal. El tratamiento se interrumpió de forma permanente en 5 pacientes y de forma temporal en 3 pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de EPI fue de 9,4 semanas. Para las recomendaciones clínicas, ver las secciones 4.2 y 4.4.

*Elevación de las enzimas hepáticas*

La elevación de la ALT y/o de la AST dio lugar a la interrupción permanente del tratamiento en 1 paciente y con poca frecuencia dio lugar a la interrupción temporal del tratamiento (3,2 %) o a la reducción de la dosis (0,3 %) de tepotinib. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de elevación de la ALT y/o de la AST de cualquier grado, notificada por los investigadores como acontecimiento adverso, fue de 9,1 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 3,6 semanas; el 86 % de los acontecimientos se resolvieron. Para las recomendaciones clínicas, ver las secciones 4.2 y 4.4.

La elevación de la FA no dio lugar a reducciones de la dosis ni a interrupción temporal o permanente del tratamiento. La elevación observada de la FA no se asoció a colestasis. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de elevación de la FA de cualquier grado, notificada por los investigadores como acontecimiento adverso, fue de 9,1 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 9,1 semanas; el 80 % de los acontecimientos se resolvieron.

*Edema*

El acontecimiento notificado con mayor frecuencia fue edema periférico (72,5 % de los pacientes), seguido de edema (8,3 %) y edema generalizado (6,7 %). La mediana del tiempo hasta la aparición de edema de cualquier grado fue de 9,1 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 71 semanas; el 39,2 % de los acontecimientos se resolvieron. El 8 % de los pacientes presentó acontecimientos de edema que dieron lugar a la interrupción permanente del tratamiento, de los cuales el 5,4 % presentó edema periférico. El 28,4 % de los pacientes interrumpió de forma temporal el tratamiento y el 21,7 % de los pacientes presentó reducciones de la dosis debido a edema. El edema periférico dio lugar con mayor frecuencia a la interrupción temporal del tratamiento y a reducciones de la dosis (19,8 % y 15,7 %, respectivamente). Los acontecimientos de edema generalizado dieron lugar a una reducción de la dosis en el 3,2 % de los pacientes, a la interrupción temporal del tratamiento en el 4,8 % de los pacientes y a la interrupción permanente del tratamiento en el 0,6 % de los pacientes.

*Elevación de la creatinina*

La elevación de la creatinina produjo la interrupción permanente del tratamiento en 2 pacientes (0,6 %), la interrupción temporal del tratamiento en el 5,8 % de los pacientes y una reducción de la dosis en el 2,9 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de elevación de la creatinina, notificada por los investigadores como acontecimiento adverso, fue de 3,4 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 9,1 semanas; el 78 % de los acontecimientos se resolvieron. Se cree que las elevaciones observadas de la creatinina se debieron principalmente a inhibición de la secreción tubular renal (ver sección 4.4).

*Hipoalbuminemia*

La hipoalbuminemia pareció ser prolongada, pero no dio lugar a la interrupción permanente del tratamiento. La reducción de la dosis (1,6 %) y la interrupción temporal del tratamiento (1,9 %) fueron infrecuentes. La mediana del tiempo hasta la aparición de hipoalbuminemia de cualquier grado, notificada por los investigadores como acontecimiento adverso, fue de 9,4 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 28,9 semanas; el 48 % de los acontecimientos se resolvieron.

*Elevación de la amilasa o de la lipasa*

Las elevaciones de la amilasa o de la lipasa, notificadas por los investigadores como acontecimiento adverso, fueron asintomáticas y no se asociaron a pancreatitis. El 3,2 % de los pacientes interrumpió de forma temporal el tratamiento y ningún paciente interrumpió de forma permanente el tratamiento ni redujo la dosis. La mediana del tiempo hasta la aparición de elevación de cualquier grado de la lipasa/amilasa fue de 15 semanas. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 6,1 semanas; el 83 % de los acontecimientos se resolvieron.

*Prolongación del intervalo QTc*

Se observó prolongación del intervalo QTcF a > 500 ms en 8 pacientes (2,6 %) y una prolongación del intervalo QTcF de al menos 60 ms respecto de los valores iniciales en 19 pacientes (6,1 %) (ver sección 4.4). Los hallazgos fueron aislados y asintomáticos; se desconoce la relevancia clínica.

Información adicional relativa a poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

De 313 pacientes con alteraciones de omisión de *MET*ex14 en el estudio VISION que recibieron 450 mg de tepotinib una vez al día, el 79 % tenía 65 años de edad o más y el 8 % tenía 85 años de edad o más. La aparición de acontecimientos de grado ≥ 3 aumentó con la edad. Los acontecimientos graves relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en los pacientes ≥ 75 años y < 85 años (21 %) o en aquellos ≥ 85 años (20,8 %) en comparación con los menores de 65 años (10,4 %), aunque esta comparación está limitada por el pequeño tamaño de la muestra en pacientes ≥ 85 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:

[www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)