El medicamento NEVIRAPINA AUROVITAS 400 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA EFG con los principios activos NEVIRAPINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con nevirapina de liberación prolongada notificadas con más frecuencia en pacientes naïve al tratamiento (incluyendo la fase inicial con liberación inmediata) durante el estudio clínico 1100.1486 (VERxVE) fueron exantema, náuseas, anomalías en las pruebas de función hepática, dolor de cabeza, fatiga, hepatitis, dolor abdominal, diarrea y fiebre. No hay reacciones adversas nuevas para nevirapina en comprimidos de liberación prolongada que no se hayan identificado previamente para nevirapina en comprimidos de liberación inmediata y suspensión oral.

La experiencia poscomercialización de nevirapina ha demostrado que las reacciones adversas más graves son el síndrome de Stevens-Johnson/la necrólisis epidérmica tóxica, la hepatitis grave/insuficiencia hepática y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, caracterizada por exantema con sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Las 18 primeras semanas de tratamiento, constituyen un periodo crítico que requiere una estrecha monitorización (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas, las cuales pueden relacionarse causalmente con la administración de nevirapina comprimidos de liberación prolongada. Las frecuencias descritas a continuación se basan en las tasas brutas de incidencia de reacciones adversas observadas en los grupos de nevirapina de liberación inmediata (fase inicial, tabla 1) y de nevirapina de liberación prolongada (fase aleatorizada/fase de mantenimiento, tabla 2) del estudio clínico 1100.1486 con 1.068 pacientes expuestos a nevirapina conjuntamente con tenofovir/emtricitabina.

La frecuencia se define utilizando la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000), muy rara (<1/10.000).

**Tabla 1: Fase inicial con nevirapina de liberación inmediata**

 **Clasifica** **ción de órganos del sistema/Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
    
 ***Trastornos de la sangre y del sistema linfático*** 
 Poco frecuentes  granulocitopenia 
 Raras  anemia 
 ***Trastornos del sistema inmunológico*** 
 Poco frecuentes  hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, reacción anafiláctica 
 ***Trastornos del sistema nervioso*** 
 Frecuentes  cefalea 
 ***Trastornos gastrointestinales*** 
 Frecuentes  dolor abdominal, náuseas, diarrea 
 Poco frecuentes  vómitos 
 ***Trastornos hepatobiliares*** 
 Poco frecuentes  ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal) 
 Raras  hepatitis (incluyendo hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal) (0,09%) 
 ***Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*** 
 Frecuentes  exantema (6,7%) 
 Poco frecuentes  síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal) (0,2%), angioedema, urticaria 
 ***Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*** 
 Poco frecuentes  artralgia, mialgia 
 ***Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*** 
 Frecuentes  fatiga, fiebre 
 ***Exploraciones complementarias*** 
 Poco frecuentes  anomalías en las pruebas de función hepática (aumento de la alanina aminotransferasa; aumento de las transaminasas; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento de enzimas hepáticas; hipertransaminasemia), disminución del fósforo en sangre, aumento de la presión arterial 

**Tabla 2: Fase de mantenimiento de nevirapina de liberación prolongada**

 **Clasificación de órganos del sistema/Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
    
 ***Trastornos de la sangre y del sistema linfático*** 
 Poco frecuentes  anemia, granulocitopenia 
 ***Trastornos del sistema inmunológico*** 
 Poco frecuentes  hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, reacción anafiláctica 
 ***Trastornos del sistema nervioso*** 
 Frecuentes  cefalea 
 ***Trastornos gastrointestinales*** 
 Frecuentes  dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea 
 ***Trastornos hepatobiliares*** 
 Frecuentes  hepatitis (incluyendo hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal) (1,6%) 
 Poco frecuentes  ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal) 
 ***Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*** 
 Frecuentes  exantema (5,7%) 
 Poco frecuentes  síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal) (0,6%), angioedema, urticaria 
 ***Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*** 
 Poco frecuentes  artralgia, mialgia 
 ***Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*** 
 Frecuentes  fatigue 
 Poco frecuentes  fiebre 
 ***Exploraciones complementarias*** 
 Frecuentes  anomalías en las pruebas de función hepática (aumento de la alanina aminotransferasa; aumento de las transaminasas; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento de enzimas hepáticas; hipertransaminasemia), disminución del fósforo en sangre, aumento de la presión arterial 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las siguientes reacciones adversas se identificaron en otros estudios de nevirapina o mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no se observaron en el estudio clínico controlado aleatorizado 1100.1486. Dado que en el estudio 1100.1486 no se observaron granulocitopenia, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, reacción anafiláctica, ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal), urticaria, disminución del fósforo en sangre y aumento de la presión arterial durante la fase inicial con nevirapina de liberación inmediata, la categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina de liberación inmediata en la fase inicial del estudio clínico controlado aleatorizado 1100.1486 (n=1.068).

En consecuencia, dado que en el estudio 1100.1486 no se observaron anemia, granulocitopenia, anafilaxia, ictericia, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal), angioedema, fósforo disminuido en sangre y aumento de la presión arterial durante la fase de mantenimiento con nevirapina comprimidos de liberación prolongada, la categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina de liberación prolongada en la fase de mantenimiento del estudio clínico controlado aleatorizado 1100.1486 (n=505).

*Parámetros metabólicos*

El peso corporal y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Se han descrito también las siguientes reacciones adversas cuando nevirapina se ha utilizado en asociación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estas reacciones adversas se asocian generalmente con otros agentes antirretrovirales y pueden producirse cuando nevirapina se utiliza en asociación con otros agentes; sin embargo, es improbable que estas reacciones adversas sean debidas al tratamiento con nevirapina. Rara vez se han registrado síndromes hepatorrenales.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

*Piel y tejidos subcutáneos*

La toxicidad clínica más frecuente de nevirapina es el exantema. Por lo general, los exantemas son de leves a moderados, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se ha descrito hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema y urticaria). Los exantemas se producen en forma aislada o en el contexto de una reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, caracterizada por exantema asociado a sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados con nevirapina, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos mortales de SSJ, NET y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos. La mayoría de los exantemas graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento y algunos necesitaron hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica (ver sección 4.4).

En el estudio 1100.1486 (VERxVE), los pacientes naïve a antirretrovirales recibieron una dosis inicial de 200 mg de nevirapina de liberación inmediata una vez al día durante 14 días (n=1068) y después fueron aleatorizados a recibir 200 mg de nevirapina de liberación inmediata dos veces al día o 400 mg de nevirapina de liberación prolongada una vez al día. Todos los pacientes recibieron tenofovir + emtricitabina como tratamiento de base. Los datos de seguridad incluyeron todas las visitas de los pacientes hasta el momento en el que el último paciente completó las 144 semanas en el estudio. Esto también incluye los datos de seguridad extraídos de las visitas de los pacientes tras el seguimiento abierto del estudio posterior a la semana 144 (en la que pudieron entrar pacientes de cualquier grupo de tratamiento que completaron la fase ciega de 144 semanas). Los exantemas graves o potencialmente mortales relacionados con el tratamiento con nevirapina aparecieron en un 1,1% de pacientes durante la fase inicial con nevirapina de liberación inmediata. Aparecieron exantemas graves en un 1,4% y un 0,2% de los grupos de nevirapina de liberación inmediata y nevirapina de liberación prolongada, respectivamente, durante la fase aleatorizada. Durante la fase aleatorizada de este estudio no se notificaron acontecimientos exantemáticos potencialmente mortales (Grado 4) que se consideren relacionados con nevirapina. En el estudio se notificaron seis casos de síndrome de Stevens-Johnson; todos excepto uno, aparecieron dentro de los 30 primeros días de tratamiento con nevirapina.

En el estudio 1100.1526 (TRANxITION) los pacientes en tratamiento con 200 mg de nevirapina de liberación inmediata dos veces al día durante al menos 18 semanas fueron aleatorizados a recibir 400 mg de nevirapina de liberación prolongada una vez al día (n=295) o a mantener su tratamiento con nevirapina de liberación inmediata (n=148). En este estudio, no se observó ningún caso de exantema de Grado 3 ó 4 en ningún grupo de tratamiento.

*Hepatobiliares*

Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones en las pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo GPT, GOT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han descrito casos de ictericia. En pacientes tratados con nevirapina se han producido casos de hepatitis (hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante mortal). El mejor indicio de un acontecimiento hepático grave fue una elevación de las pruebas de función hepática basales. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un periodo crítico que requiere una monitorización estrecha (ver sección 4.4).

En el estudio 1100.1486 (VERxVE) los pacientes naïve al tratamiento recibieron una dosis inicial de 200 mg de nevirapina de liberación inmediata una vez al día durante 14 días y después fueron aleatorizados a recibir 200 mg de nevirapina de liberación inmediata dos veces al día o 400 mg de nevirapina de liberación prolongada una vez al día. Todos los pacientes recibieron tenofovir + emtricitabina como tratamiento de base. Los pacientes fueron incluidos con recuentos de CD4 < 250 células/mm3 para las mujeres y < 400 células/mm3 para los hombres. En este estudio los datos sobre los síntomas potenciales de acontecimientos hepáticos se recogieron prospectivamente. Los datos de seguridad incluyen todas las visitas de pacientes hasta el momento en el que el último paciente completó la semana 144 del estudio. La incidencia de acontecimientos hepáticos sintomáticos durante la fase inicial de nevirapina de liberación inmediata fue de un 0,5%. Después del periodo inicial, la incidencia de acontecimientos hepáticos sintomáticos fue de un 2,4% en el grupo de nevirapina de liberación inmediata y de un 1,6% en el grupo de nevirapina de liberación prolongada. En conjunto, la incidencia de acontecimientos hepáticos sintomáticos fue comparable entre los hombres y las mujeres incluidos en VERxVE.

En el estudio 1100.1526 (TRANxITION), no se observó ningún caso de acontecimiento hepático clínico de Grado 3 ó 4 en ningún grupo de tratamiento.

Población pediátrica

De acuerdo con la experiencia en un ensayo clínico de 361 pacientes pediátricos, la mayoría de los cuales recibió un tratamiento combinado con zidovudina (ZDV) y/o didanosina (ddI), las reacciones adversas relacionadas con nevirapina descritas con mayor frecuencia fueron similares a las observadas en adultos. La granulocitopenia se presentó más frecuentemente en niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180), la granulocitopenia considerada como relacionada con el medicamento se presentó en 5/37 pacientes (13,5%). En ACTG 245, un ensayo doble ciego controlado con placebo, la frecuencia de granulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1,6%). En esta población se han descrito casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Stevens-Johnson/transición a necrólisis epidérmica tóxica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaram.es](../../Users/RPascual/AppData/Local/Temp/ApliFTPR/www.notificaram.es).