El medicamento SUNITINIB SILVER 12,5 MG CÁPSULAS DURAS EFG con los principios activos SUNITINIB MALATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves asociadas a sunitinib, algunas de ellas con desenlace mortal, son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolismo pulmonar, perforación gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia del tracto respiratorio, gastrointestinal, tumoral, del tracto urinario y cerebral).

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por los pacientes en los ensayos para registro de CCR, GIST y pNET) incluyeron: disminución del apetito, alteración del gusto, hipertensión, fatiga, alteraciones gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. Estos síntomas pueden disminuir a medida que el tratamiento continúa. Durante el tratamiento se puede desarrollar hipotiroidismo. Entre las reacciones adversas más frecuentes se encuentran las alteraciones hematológicas (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).

Otros acontecimientos mortales distintos de los relacionados en la sección 4.4 o en la sección 4.8 que se consideraron como posiblemente relacionados con sunitinib incluyeron fallo multiorgánico, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia adrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con GIST, CCRM y pNET en una base de datos agrupada de 7.115 pacientes, se enumeran a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas, frecuencia y gravedad (NCI-CTCAE). También se incluyen las reacciones adversas postcomercialización identificadas en los estudios clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes, (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

# **T** **abla** **1 –** **Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos**
 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**

            ****  **Raras**

            ****  **Frecuencia no conocida** 
            
 **Infecciones e**

            **infestaciones**    Infecciones víricasa

            Infecciones 

            respiratorias b,\*

            Abscesosc,\*

            Infecciones por hongosd

            Infección del tracto  urinario

            Infecciones cutánease

            Sepsisf,\*  Fascitis necrotizante\*

            Infecciones bacterianasg     
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropenia Trombocitopenia

            Anemia Leucopenia  Linfopenia  Pancitopenia  Microangiopatía trombóticah,\*   
 **Trastornos del sistema inmunológico**      Hipersensibilidad  Angioedema   
 **Trastornos endocrinos**  Hipotiroidismo    Hipertiroidismo  Tiroiditis   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Disminución del apetitoi  Deshidratación Hipoglucemia    Síndrome de lisis tumoral\*   
 **Trastornos psiquiátricos**  Insomnio  Depresión       
 **Trastornos del sistema nervioso**  Mareo

            Cefalea Alteración del gustoj  Neuropatía periférica

            Parestesia

            Hipoestesia Hiperestesia  Hemorragia cerebral\*

            Accidente cerebrovascular\*

            Accidente isquémico transitorio  Síndrome de leucoencefalopa tía posterior reversible\*  Encefalopatía hiperamoné-mica 
 **Trastornos oculares**    Edema periorbital Edema del párpado

            Aumento del lagrimeo       
 **Trastornos cardíacos**    Isquemia de miocardiok.\* Disminución de la

            fracción de eyecciónl  Insuficiencia cardíaca congestiva

            Infarto de miocardiom,\* Insuficiencia cardíaca\* Cardiomiopatía\*

            Derrame pericárdico Intervalo QT del electrocardiograma prolongado  Insuficiencia ventricular izquierda\* *Torsades de pointes*   
 **Trastornos vasculares**  Hipertensión  Trombosis venosa profunda

            Sofocos

            Rubefacción  Hemorragia tumoral\*    Aneurismas y disecciones arteriales\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Disnea

            Epistaxis

            Tos  Embolismo pulmonar\*

            Derrame pleural\* Hemoptisis

            Disnea de esfuerzo

            Dolor orofaríngeon Congestión nasal

            Sequedad nasal  Hemorragia pulmonar\* Insuficiencia respiratoria\*     
 **Trastornos gastrointestinales**  Estomatitiso

            Dolor abdominalp Vómitos

            Diarrea Dispepsia Náuseas Estreñimiento  Enfermedad de reflujo gastroesofágico Disfagia

            Hemorragia gastrointestinal\* Esofagitis\*

            Distensión abdominal Molestia abdominal Hemorragia rectal

            Sangrado gingival Ulceración de la

            boca

            Proctalgia

            Queilitis

            Hemorroides Glosodinia

            Dolor bucal

            Sequedad de boca Flatulencia

            Molestias orales Eructos  Perforación gastrointestinaq,\* Pancreatitis

            Fístula anal

            Colitisr     
 **Trastornos hepatobiliares**      Insuficiencia hepática\* Colecistitiss,\* Función hepática anormal  Hepatitis   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Cambio de color de la pielt Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Erupciónu Cambio de coloración del pelo

            Sequedad de piel  Exfoliación de la piel

            Reacción cutáneav

            Eczema

            Ampollas

            Eritema

            Alopecia

            Acné

            Prurito Hiperpigmentación de la piel

            Lesión de la piel Hiperqueratosis Dermatitis

            Trastornos  en las uñasw    Eritema multiforme\*

            Síndrome de Stevens-Johnson\*

            Pioderma gangrenoso Necrolisis epidérmica tóxica\*   
 **Trastornos musculoesquel éticos y del tejido conjuntivo**  Dolor en las extremidades Artralgia

            Dolor de espalda  Dolor musculoesquelético

            Espasmos musculares Mialgia

            Debilidad muscular  Osteonecrosis mandibular Fístula\*  Rabdomiolisis\*

            Miopatía   
 **Trastornos renales y urinarios**    Fallo renal\*

            Insuficiencia renal

            aguda\*

            Cromaturia Proteinuria  Hemorragia del

            tracto urinario  Síndrome nefrótico   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Inflamación de las mucosas Fatigax

            Edemay

            Pirexia  Dolor torácico

            Dolor

            Enfermedad similar a la gripe

            Escalofríos  Alteración en la cicatrización     
 **Exploraciones complementari as**    Disminución del peso

            Disminución del recuento de glóbulos blancos

            Lipasa elevada Recuento disminuido de plaquetas

            Disminución de la hemoglobina

            Amilasa elevadaz

            Aumento de la aspartato aminotransferasa

            Aumento de la alanina aminotransferasa

            Aumento de la creatinina en sangre

            Aumento de la presión sanguínea

            Aumento del ácido úrico en sangre  Creatinina fosfoquinasa sanguínea elevada Aumento de la hormona estimulante de la

            tiroides en sangre     

\* Incluyendo acontecimientos mortales.

Se han combinado los siguientes términos:

a Nasofaringitis y herpes oral

b Bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, neumonía e infección del tracto respiratorio

c Absceso, absceso en extremidad, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental

d  Candidiasis esofágica y candidiasis oral

e  Celulitis e infección cutánea

f Sepsis y choque septicémico

g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis

h Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico

i Apetito disminuido y anorexia

j  Disgeusia, ageusia y alteración del gusto

k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de la arteria coronaria e isquemia miocárdica

l Fracción de eyección disminuida/anormal

m Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio y infarto miocárdico silente

n Dolor orofaríngeo y laringofaríngeo

o  Estomatitis y estomatitis aftosa

p Dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen y dolor en la zona superior del abdomen

q Perforación gastrointestinal y perforación intestinal

r  Colitis y colitis isquémica

s  Colecistitis y colecistitis acalculosa

t  Piel amarilla, cambio de color de la piel y trastorno de la pigmentación

u Dermatitis psoriasiforme, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción prurítica

v Reacción cutánea y trastorno de la piel

w Trastorno de las uñas y cambio de color de las uñas

x Fatiga y astenia

y Edema facial, edema y edema periférico

z Amilasa y aumento de amilasa

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Infecciones e infestaciones*

Se han notificado casos de infección grave (con o sin neutropenia), incluyendo casos mortales. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo del perineo, en ocasiones mortal (ver también sección 4.4).

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Se notificaron recuentos absolutos disminuidos de neutrófilos de intensidad de grado 3 y 4, respectivamente, en el 10% y 1,7% de los pacientes del estudio Fase III de GIST, en el 16% y 1,6% de los pacientes del estudio Fase III de CCRM, y en el 13% y 2,4% de los pacientes del estudio Fase III de pNET. Se comunicaron recuentos disminuidos de plaquetas de intensidad de grado 3 y 4, respectivamente, en el 3,7% y 0,4% de los pacientes del estudio Fase III de GIST, en el 8,2% y 1,1% de los pacientes del estudio Fase III de CCRM, y en el 3,7% y 1,2% de los pacientes del estudio Fase III de pNET (ver sección 4.4).

En un estudio Fase III de GIST se notificaron acontecimientos hemorrágicos en el 18% de los pacientes tratados con sunitinib, en comparación con el 17% de los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes con CCRM no tratado previamente que recibieron sunitinib, un 39% tuvo acontecimientos hemorrágicos en comparación con un 11% de los pacientes que recibieron interferón alfa (IFN-α).

Diecisiete (4,5%) pacientes en tratamiento con sunitinib frente a 5 pacientes (1,7%) que recibieron IFN-α presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 3 o superiores. De los pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib para el CCRM resistente a citoquinas, un 26% presentaron hemorragias. Se notificaron acontecimientos hemorrágicos, excluyendo epistaxis, en el 21,7% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio Fase III de pNET en comparación con el 9,85% de los pacientes que recibieron placebo (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos, se notificó hemorragia tumoral en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST.

*Trastornos del sistema inmunológico*

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema (ver sección 4.4).

*Trastornos endocrinos*

Se notificó hipotiroidismo como una reacción adversa en 7 pacientes (4%) que recibieron sunitinib a lo largo de los 2 estudios de CCRM resistente a citoquinas; y en 61 pacientes (16%) del grupo de sunitinib y en 3 pacientes (<1%) del grupo de IFN-α en el estudio de CCRM no tratado previamente.

Adicionalmente, se notificaron elevaciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en

4 pacientes (2%) con CCRM resistente a citoquinas. En total, en el 7% de la población con CCRM hubo evidencia clínica o analítica de hipotiroidismo durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2% de los pacientes con GIST del grupo de sunitinib frente al 1% del grupo de placebo. En el estudio Fase IIIde pNET, se notificó hipotiroidismo en 6 pacientes (7,2%) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2%) tratado con placebo.

En dos estudios en pacientes con cáncer de mama se monitorizó la función tiroidea de manera prospectiva; sunitinib no está aprobado para su uso en el cáncer de mama. En uno de los estudios se notificó hipotiroidismo en 15 (13,6%) pacientes tratados con sunitinib y en 3 (2,9%) pacientes tratados conforme a la práctica médica habitual. Se notificó un aumento de la TSH en sangre en 1 (0,9%) paciente tratado con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados conforme a la práctica médica habitual. No se notificó hipertiroidismo en ninguno de los pacientes tratados con sunitinib, pero sí en 1 (1,0%) paciente tratado conforme a la práctica médica habitual. En el otro estudio se notificó hipotiroidismo en un total de 31 (13%) pacientes tratados con sunitinib y en 2 (0,8%) tratados con capecitabina. Se notificó un aumento de la TSH en sangre en 12 (5,0%) pacientes tratados con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina. Se notificó hipertiroidismo en 4 (1,7%) pacientes tratados con sunitinib y en ninguno de

los pacientes tratados con capecitabina. Se notificó disminución de la TSH en sangre en 3 (1,3%) pacientes tratados con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina. Se observó un aumento de T4 en 2 (0,8%) pacientes tratados con sunitinib y en 1 (0,4%) paciente tratado con capecitabina. Se notificó un aumento de T3 en 1 (0,8%) paciente tratado con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina.

Todos los acontecimientos tiroideos notificados fueron de grado 1-2 (ver sección 4.4).

*Trastornos del metabolismo y de la nutrición*

En pacientes con pNET se notificó una incidencia más alta de acontecimientos de hipoglucemia en comparación con CCRM y GIST. Sin embargo, la mayoría de estos acontecimientos adversos observados en ensayos clínicos no se consideraron relacionados con el tratamiento en estudio (ver sección 4.4).

*Trastornos del sistema nervioso*

En los estudios clínicos con sunitinib y en la vigilancia postcomercialización, se han notificado pocos casos (<1%), algunos mortales, de sujetos con convulsiones y evidencia radiológica del SLPR. Se han observado convulsiones en pacientes con o sin evidencia radiológica de metástasis en el cerebro (ver sección 4.4).

*Trastornos cardíacos*

En los ensayos clínicos, se notificaron disminuciones en la fracción de eyección del ventrículo

izquierdo (FEVI) de ≥20% y por debajo del límite inferior de la normalidad en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, en el 4% de los pacientes con CCRM resistente a citoquinas y en el 2% de los pacientes con GIST tratados con placebo. No parece que estas disminuciones en la FEVI hayan sido progresivas y, en bastantes ocasiones, mejoraron durante la continuación del tratamiento. En el estudio de CCRM no tratado previamente, el 27% de los pacientes tratados con sunitinib y el 15% de lostratados con IFN-α tuvieron unos valores de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad. A 2 pacientes (<1%) que recibieron sunitinib se les diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

En pacientes con GIST, se notificó ‘insuficiencia cardíaca’, ‘insuficiencia cardíaca congestiva’ o ‘insuficiencia ventricular izquierda’ en el 1,2% de los pacientes tratados con sunitinib y en el 1% de los pacientes tratados con placebo. En el estudio pivotal Fase III de GIST (N = 312), se notificaron reacciones cardíacas mortales relacionadas con el tratamiento en el 1% de los pacientes de cada grupo de estudio (es decir, tanto en el grupo de sunitinib como en el grupo de placebo). En un estudio Fase IIen pacientes con CCRM resistente a citoquinas, el 0,9% de los pacientes experimentaron infarto de miocardio mortal relacionado con el tratamiento, y en el estudio Fase III en pacientes con CCRM que no habían recibido tratamiento previo, el 0,6% de los pacientes del grupo de IFN-α y el 0% de los pacientes del grupo de sunitinib presentaron acontecimientos cardíacos mortales. En el estudio Fase III de pNET, 1 paciente (1%) que recibió sunitinib experimentó una insuficiencia cardíaca mortal relacionada con el tratamiento.

*Trastornos vasculares*

Hipertensión

La hipertensión fue una reacción adversa muy frecuente notificada en los ensayos clínicos. En aproximadamente el 2,7% de los pacientes que experimentaron hipertensión se redujo la dosis de sunitinib o su administración se suspendió temporalmente. No se interrumpió el tratamiento con sunitinib de forma permanente en ninguno de estos pacientes. En el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos se notificó hipertensión grave (>200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica). Se notificó hipertensión en aproximadamente el 33,9% de los pacientes que recibieron sunitinib para el CCRM no tratado previamente frente al 3,6% de los pacientes que recibieron IFN-α. Se notificó hipertensión grave en el 12% de los pacientes sin tratamiento previo que recibieron sunitinib y en <1% de los pacientes con IFN-α. Se notificó hipertensión en el 26,5% de los pacientes que recibieron sunitinib en un estudio Fase III de pNET, en comparación con el 4,9% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión grave en el 10% de los pacientes con pNET del grupo de sunitinib y

en el 3% de los pacientes del grupo de placebo.

Acontecimientos tromboembólicos venosos

Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en aproximadamente el 1,0% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib en los ensayos clínicos, incluyendo GIST y CCR.

Siete pacientes (3%) del grupo de sunitinib y ninguno del grupo de placebo en el estudio Fase III de GIST experimentaron acontecimientos tromboembólicos venosos; 5 de los 7 sufrieron trombosis venosa profunda (TVP) de grado 3, y 2 de grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST discontinuaron el tratamiento tras la primera observación de TVP.

Trece pacientes (3%) en tratamiento con sunitinib en el estudio Fase III de CCRM no tratado previamente y 4 pacientes (2%) en los 2 estudios de CCRM resistente a citoquinas notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes sufrieron embolismospulmonares; 1 de grado 2 y 8 de grado 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP; 1 de grado 1, 2 de grado 2, 4 de grado 3 y 1 de grado 4. Uno de los pacientes con embolismo pulmonar del estudio de CCRM  resistente a citoquinas interrumpió la dosis.

En los pacientes con CCRM no tratado previamente que recibieron IFN-α, hubo 6 (2%) acontecimientos tromboembólicos venosos; 1 paciente (<1%) experimentó una TVP de grado 3 y 5 pacientes (1%) sufrieron embolismos pulmonares, todos de grado 4.

En el estudio Fase IIIde pNET se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos en 1 (1,2%) paciente del grupo de sunitinib y en 5 (6,1%) pacientes del grupo de placebo. Dos de los pacientes que recibieron placebo presentaron TVP, 1 de grado 2 y el otro de grado 3.

No se notificó ningún caso con un desenlace mortal en los estudios para registro de GIST, CCRM y pNET. Se han observado casos con desenlace mortal en la vigilancia postcomercialización.

Se observaron casos de embolismo pulmonar en aproximadamente el 3,1% de los pacientes con GIST y en aproximadamente el 1,2% de los pacientes con CCRM, que recibieron sunitinib en los estudios Fase III. No se notificó ningún embolismo pulmonar en pacientes con pNET que recibieron sunitinib en el estudio Fase

III. Se han observado casos raros con desenlace mortal en la vigilancia postcomercialización.

Los pacientes que presentaron embolismo pulmonar en los 12 meses previos fueron excluidos de los ensayos clínicos de sunitinib.

En los pacientes que recibieron sunitinib en los estudios de registro Fase III, se notificaron acontecimientos pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolismo pulmonar o edema pulmonar) en aproximadamente el 17,8% de los pacientes con GIST, en aproximadamente el 26,7% de los pacientes con CCRM y en el 12% de los pacientes con pNET.

Aproximadamente el 22,2% de pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y CCRM, que recibieron sunitinib en los ensayos clínicos experimentaron acontecimientos pulmonares.

*Trastornos gastrointestinales*

Se han observado con poca frecuencia (<1%) casos de pancreatitis en pacientes que recibían sunitinib para GIST o CCRM. No se ha notificado pancreatitis relacionada con el tratamiento en el estudio Fase III de pNET (ver sección 4.4).

Se ha notificado hemorragia gastrointestinal mortal en el 0,98% de los pacientes que recibieron placebo en el ensayo Fase III de GIST.

*Trastornos hepatobiliares*

Se ha notificado disfunción hepática, que puede incluir anomalías en las pruebas de función hepática, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, generalmente reversible tras el cese del tratamiento con sunitinib (ver también sección 4.4).

*Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiolisis, algunos con insuficiencia renal aguda. El tratamiento de pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular debe hacerse de acuerdo a la práctica médica habitual (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de formación de fístulas, algunas veces asociados con necrosis y regresión del tumor, en algunos casos con desenlace mortal (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis de mandíbula (ONM) en pacientes tratados con sunitinib, la mayor parte de los cuales ocurrieron en pacientes que tenían factores de riesgo identificados para la ONM, en particular la exposición a bifosfonatos por vía intravenosa y/o antecedentes de enfermedad dental con necesidad de procedimientos dentales invasivos (ver también sección 4.4).

*Exploraciones complementarias*

Los datos de ensayos preclínicos (*in vitro* e *in vivo*), a dosis más altas que la dosis recomendada en humanos, indican que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial de acción cardíaco (p. ej., prolongación del intervalo QT).

Se han notificado incrementos en el intervalo QTc por encima de 500 mseg en un 0,5% y cambios con respecto a los niveles basales por encima de 60 mseg en un 1,1% de los 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. A aproximadamente el doble de la concentración terapéutica, se ha observado que sunitinib prolonga el intervalo QTcF (intervalo QT corregido según Fridericia).

Se estudió la prolongación del intervalo QTc en un ensayo con 24 pacientes, de edades comprendidas entre 20 y 87 años, con tumores avanzados. Los resultados de este estudio demostraron que sunitinib tenía un efecto en el intervalo QTc (definido como el cambio medio ajustado a placebo de >10 mseg con un límite superior del intervalo de confianza [IC] del 90% >15 mseg) a una concentración terapéutica (día 3) utilizando el método de corrección del primer día, y a una concentración superior a la terapéutica (día 9) utilizando ambos métodos de corrección inicial. Ningún paciente tuvo un intervalo de QTc >500 mseg.

Aunque el día 3 se observó un efecto en el intervalo QTcF 24 horas después de la administración de la dosis (es decir, a la concentración plasmática esperada tras la administración de la dosis inicial recomendada de 50 mg) aplicando el método de corrección del primer día, la importancia clínica de este hallazgo no está clara.

Utilizando una serie completa de evaluaciones del ECG a tiempos mayores o iguales de exposición terapéutica, se observó que ninguno de los pacientes en el grupo por intención de tratar (ITT) o evaluable desarrolló prolongaciones del intervalo QTc consideradas como “graves” (es decir, de grado 3 o superior según los criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos [CTCAE] versión 3.0).

A concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio medio máximo del intervalo QTcF (corrección de Fridericia) con respecto al nivel basal fue de 9 mseg (IC del 90%: 15,1 mseg). A aproximadamente el doble de la concentración terapéutica, el cambio máximo del intervalo QTcF con respecto al nivel basal fue de 15,4 mseg (IC del 90%: 22,4 mseg). Tras administrar moxifloxacino como control positivo (400 mg), se observó un cambio medio máximo del intervalo QTcF de 5,6 mseg con respecto al nivel basal. Ningún individuo experimentó un incremento en el intervalo QTc mayor de grado 2 (CTCAE versión 3.0) (ver sección 4.4).

Seguridad a largo plazo en CCRM

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con CCRM se analizó a través de 9 estudios clínicos completados y llevados a cabo en el tratamiento en primera línea de 5.739 pacientes resistentes a bevacizumab y a citoquinas, de los cuales 807 (14%) estuvieron en tratamiento desde ≥ 2 años hasta 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib a largo plazo, la mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se produjeron inicialmente entre los primeros 6 meses y 1 año, y se mantuvieron estables o su frecuencia disminuyó con el tiempo, con la excepción del hipotiroidismo, que aumentó de manera gradual con el tiempo, apareciendo casos nuevos a lo largo del periodo de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no se relacionó con nuevos tipos de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de sunitinib procede de un estudio Fase I de escalado de dosis, un estudio Fase II abierto, un estudio Fase I/II de un solo brazo y de publicaciones, tal y como se explica a continuación.

Se realizó un estudio Fase I de escalado de dosis con sunitinib oral en 35 pacientes, incluidos 30 pacientes pediátricos (de 3 a 17 años de edad) y 5 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 21 años de edad) con tumores sólidos refractarios, la mayoría de los cuales tenían un diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones adversas; la mayor parte de éstas fueron graves (grado de toxicidad ≥ 3) e incluyeron cardiotoxicidad. Las reacciones adversas más frecuentes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, fatiga y aumento de la ALT. El riesgo de reacciones adversas cardíacas pareció ser mayor en los pacientes pediátricos tratados previamente con radiación cardíaca o antraciclinas en comparación con aquellos pacientes pediátricos sin exposición previa. La dosis máxima tolerada (DMT) se estableció en estos pacientes pediátricos sin tratamiento previo con antraciclinas o radiación cardíaca (ver sección 5.1).

Se realizó un estudio Fase II abierto en 29 pacientes, incluidos 27 pacientes pediátricos (de 3 a 16 años de edad) y 2 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 19 años de edad) con glioma de alto grado (GAG) recurrente/progresivo/refractario o ependimoma. No hubo reacciones adversas de grado 5 en ninguno de los grupos. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes (≥ 10%) fueron disminución del recuento de neutrófilos (6 [20,7%] pacientes) y hemorragia intracraneal (3 [10,3%] pacientes).

Se realizó un estudio Fase I/II de un solo brazo en 6 pacientes pediátricos (de 13 a 16 años de edad) con GIST avanzado no resecable. Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, náuseas, disminución del recuento de glóbulos blancos, neutropenia y cefalea, cada una de ellas en 3 pacientes (50,0%), principalmente con una gravedad de grado 1 o 2. Cuatro de cada 6 pacientes (66,7%) experimentaron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento (hipofosfatemia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 en 1 paciente y neutropenia de grado 4 en 1 paciente). No se notificaron reacciones adversas graves (RAG) ni reacciones adversas de grado 5 en este estudio. Tanto en el estudio clínico como en las publicaciones, el perfil de seguridad estuvo en consonancia con el perfil de seguridad conocido en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://[www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)