El medicamento PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos PACLITAXEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación se refiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumores sólidos y tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades observadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la **mielosupresión.** Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante ? 7 días. Se notificó **trombocitopenia** en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3). Se observó **anemia** en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

**Neurotoxicidad**, fundamentalmente **neuropatía periférica** fue más frecuente y grave con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con 135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel.  La presencia de neuropatías previas derivadas de la administración de otras terapias no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Además, se ha demostrado que las neuropatías periféricas pueden persistir durante más de 6 meses tras la interrupción de paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó **artralgia** o **mialgia** y en el 13% de ellos fue grave.

Menos de un 1% de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron **una reacción de hipersensibilidad significativa,** potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora o urticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) se presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

**Edema macular cistoide (EMC):** Se han notificado casos de agudeza visual reducida debido al EMC durante el tratamiento con paclitaxel y con otros taxanos. Los pacientes con deterioro de la visión  durante el tratamiento con paclitaxel deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo.

**Reacciones en el lugar de la inyección:** Durante la administración intravenosa puede aparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de descamación de la piel, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a septicemia o fallo multiorgánico.

Alopecia: Se observó alopecia en el 87 % de los pacientes, que fue de inicio repentino. Se prevé una pérdida de cabello pronunciada del >50 % en la mayoría de los pacientes que experimenten alopecia.

Más abajo se incluye una lista de los efectos indeseables de cualquier gravedad asociados con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica e informados en 812 pacientes tratados en estudios clínicos y en los datos de seguridad (\*) post-comercialización.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación, observadas en uno o varios estudios clínicos y las reacciones adversas obtenidas de la experiencia poscomercialización (las últimas se pueden atribuir a paclitaxel independientemente de la pauta de tratamiento), se definen utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100); raras (? 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Infecciones e infestaciones:**  *muy frecuentes*: infección (principalmente en el tracto urinario e infecciones en el tracto respiratorio superior) con casos notificados de desenlace de muerte

          *poco frecuentes:* shock septicémico

          *raras(\*)*: neumonía, sepsis, peritonitis

          *muy raras (\*)*: colitis pseudomembranosa 
    
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático:**  *muy frecuentes*: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragias

          *raras (\*):* neutropenia febril

          *muy raras(\*)*: leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico 
 **Trastornos del sistema inmunológico:**
          ****  *muy frecuentes:* reacciones de hipersensibilidad menores (principalmente rubor y erupción)

          *poco frecuentes:* reacciones de hipersensibilidad significativas, precisando tratamiento (hipotensión, edema angioneurótico, distrés respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos y dolores de espalda, dolor en el pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión).

          *raras(\*)*: reacciones anafilácticas

          *muy raras (\*)*: shock anafiláctico

          *frecuencia no conocida*: broncoespasmo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición:**
          ****  *muy raras(\*)*: anorexia

          *raras:* deshidratación

          *frecuencia no conocida (\*)*: síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos psiquiátricos**  *muy raras(\*)*: estado de confusión 
 **Trastornos del sistema nervioso:**
          ****  *muy frecuentes:* neurotoxicidad (principalmente neuropatía periférica\*\*)

          *raras(\*)*: neuropatía motora (con el resultado de debilidad distal motora)

          *muy raras(\*)*: neuropatía autónoma ( con el resultado de íleo paralítico e hipotensión ortostática), ataques epilépticos, convulsiones, encefalopatías, mareos, dolor de cabeza,ataxia 
 **Trastornos oculares:**
          ****  *muy raras(\*):* alteraciones visuales y/o del nervio óptico (escotomas centellantes), especialmente en pacientes que habían recibido dosis superiores a las recomendadas.

          *frecuencia no conocida (\*)*: edema macular, fotopsia, flotadores vítreos. 
 **Trastornos del oído y del laberinto:**  *muy raras(\*)*: ototoxicidad, pérdida de la audición, tinnitus, vértigo 
 **Trastornos cardíacos:**  *frecuentes:* bradicardia

          *poco frecuentes:* cardiomiopatía, taquicardia asintomática ventricular, taquicardia con bigeminismo, bloqueo auriculoventricular y síncope, infarto de miocardio

          *raras*: fallo cardiaco

          *muy raras(\*)*: fibrilación atrial, taquicardia supraventricular 
 **Trastornos vasculares:**
          ****  *muy frecuentes:* hipotensión

          *poco frecuentes*: hipertensión, trombosis*,* tromboflebitis

          *muy raras(\*)*: shock

          *frecuencia no conocida*: flebitis 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:**  *raras(\*)*: disnea, derrame pleural, neumonía instersticial, fibrosis en el pulmón, embolia pulmonar, fallo respiratorio

          *muy raras(\*)*: tos 
 **Trastornos gastrointestinales:**
          ****  *muy frecuentes:* náuseas, vómitos, diarrea

          *raras(\*)*; obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis

          *muy raras* (\*): trombosis mesentérica, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutropénica 
 **Trastornos hepatobiliares:**
          ****  *muy raras(\*)*: necrosis hepática, encefalopatía hepática (en ambos casos se notificaron resultados fatales). 
 **Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:**  *muy frecuentes*: alopecia

          *frecuentes*: alteraciones leves y transitorias de las uñas y de la piel.

          *raras(\*)*: prurito, erupción cutánea, eritema

          *muy raras(\*)*: síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, oncólisis (los pacientes deben protegerse las manos y los pies del sol).

          *frecuencia no conocida:* Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar\*\*\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:**

          ****  *muy frecuentes:* artralgia, mialgia

          *frecuencia no conocida*: lupus eritematoso sistémico, esclerodermia 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:**  *Muy frecuentes:* mucositis

          *frecuentes:* reacciones en el lugar de la inyección (incluye edema localizado, dolor, eritema, induración, en ocasiones la extravasación puede causar celulitis, fibrosis cutánea y necrosis cutánea).

          *raras(\*)*: astenia, pirexia, edema, malestar. 
 **Exploraciones complementarias:**  *frecuentes:* elevación importante de AST (SGOT)), elevación grave de fosfatasa alcalina

          *poco frecuentes*: elevación grave de bilirrubina

          *raras*\*: Incremento de la creatinina sérica 

\*\* Puede persistir durante más de 6 meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel

\*\*\* Notificado durante la experiencia poscomercialización de paclitaxel.

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvancia a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que sólo recibieron tratamiento AC. Sin embargo, la frecuencia de estas reacciones adversas fue la habitual con el uso de paclitaxel como agente único, tal y como se detalla más arriba.

**Tratamiento combinado**

La siguiente discusión se refiere  a dos estudios principales para la quimioterapia de primera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel más cisplatino: más de 1050 pacientes); dos estudios fase III en el tratamiento de primera línea de carcinoma de mama metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorubicina (paclitaxel+doxorubicina: 267 pacientes), y en el otro estudio se administró la combinación con trastuzumab  (paclitaxel más trastuzumab: 188 pacientes) y a dos estudios en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel más cisplatino: más de 360 pacientes) (ver sección 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico, cuando se administró paclitaxel (220 mg/m2) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de la doxorubicina (50 mg/m2), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad en comparación con los datos de la terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2).

En cambio, las náuseas y los vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m2) / doxorubicina (50 mg/m2) comparados con el régimen standard FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único: fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%) y reacción en el lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel /trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel /trastuzumab y paclitaxel como agente único.

Cuando doxorubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama metastásico, se observaron **anomalías en la contractilidad cardiaca** (≥20% de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) en el 15% de los pacientes frente al 10% del régimen standard FAC. Se ha comunicado **insuficiencia cardiaca congestiva** en <1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorubicina y estándar FAC.

La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dio como resultado una frecuencia y gravedad aumentadas de **disfunción cardiaca** en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (New York Heart Association (NYHA) Clase I/II 10% frente a 0%; New York Heart Association (NYHA) Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de **neumonitis por radiación** en pacientes que recibieron radioterapia concurrente.

**Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA**

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), la frecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares entre los pacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, en base a los datos del estudio clínico incluyendo 107 pacientes.

**Hematología y alteraciones del sistema linfático:**

El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado de paclitaxel es una depresión medular. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia grave (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. Entre todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos que fueron mortales (2,8%), relacionados con paclitaxel durante el estudio sobre el SK-SIDA.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50.000 células/mm3) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución del recuento de plaquetas <75.000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxel quedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (Hb < 11 g/dl), de los cuales en 10% (Hb <8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

**Alteraciones Hepato-biliares:**

De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) que presentaban una función hepática basal normal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la SGOT. Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.