El medicamento BOSENTAN ACCORDPHARMA 32 MG COMPRIMIDOS DISPERSABLES EFG con los principios activos BOSENTAN MONOHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
En 20 ensayos controlados frente a placebo, realizados en diversas indicaciones terapéuticas, se trató a un total de 2486 pacientes con bosentán a dosis diarias entre 100 mg y 2000 mg y a 1838 pacientes con placebo. La duración media del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones adversas fueron definidas como acontecimientos que ocurren en al menos el 1% de los pacientes con bosentán y con una frecuencia de al menos un 0,5% más que con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (11,5%), edema/retención de líquidos (13,2%), trastornos de la función hepática (10,9%) y anemia/disminución de la hemoglobina (9,9%).

El tratamiento con bosentán se ha asociado con elevaciones dosis-dependientes de las aminotransferasas hepáticas y descensos en la concentración de hemoglobina (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas en 20 ensayos controlados con placebo y la experiencia de poscomercialización con bosentán, se clasifican según su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (? 1/1 000 a < 1/100); raras (? 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); desconocidas (la frecuencia no puede ser estimada de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las reacciones adversas entre los datos globales y las indicaciones aprobadas.

 **Sistema de clasificación de órganos y sistemas**  **Frecuencia**  ****  **Reacción adversa** 
        
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuente    Anemia, descenso de la hemoglobina, (ver sección 4.4) 
 Desconocida    Anemia o descenso de la hemoglobina que requirió

          transfusión de hematíes1 
 Poco frecuente    Trombocitopenia1 
 Poco frecuente    Neutropenia, leucopenia1 
 Trastornos del sistema inmunológico  Frecuente    Reacciones de hipersensibilidad

          (incluida dermatitis, prurito y erupción cutánea)2 
 Rara    Anafilaxia y/o angioedema1 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuente    Cefalea3 
 Frecuente    Síncope1, 4 
 Trastornos oculares  No conocida    Visión borrosa1 

   Trastornos cardiacos  Frecuente  Palpitaciones1, 4 
      
 Trastornos vasculares  Frecuente  Rubor facial 
 Frecuente  Hipotensión1, 4 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuentes  Congestión nasal1 
 Trastornos gastrointestinales  Frecuentes  Enfermedad por reflujo

          gastroesofágico, Diarrea 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuente  Prueba anormal de función hepática, (ver sección 4.4) 
   Poco frecuentes  Elevaciones de las aminotransferasas asociadas a hepatitis (incluyendo una posible exacerbación de la hepatitis) y/o ictericia1 (ver

          sección 4.4) 
   Raras  Cirrosis hepática, insuficiencia hepática1 
 Trastornos de la piel y del tejido

          subcutáneo  Frecuentes  Eritema 
 Trastornos generales y

          alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Edema, retención de líquidos5 
 1              Información derivada de la experiencia de poscomercialización, la frecuencia basada en el modelo estadístico de datos de ensayos clínicos controlados con placebo

          2              Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 9,9% de los pacientes con bosentán y el 9,1% de los pacientes con placebo.

          3              Se notificó cefalea en el 11,5% de pacientes con bosentán y en el 9,8% de los pacientes con placebo.

          4              Este tipo de reacciones también pueden ser debidas a una enfermedad subyacente.

          5              Se notificó edema o retención de líquidos en el 13,2% de los pacientes con bosentán y en el 10,9% de los pacientes con placebo. 

En el periodo poscomercialización se notificaron casos raros de cirrosis hepática inexplicada tras tratamiento prolongado con bosentán en pacientes con múltiples comorbilidades y terapias con medicamentos. También se han observado casos raros de insuficiencia hepática. Estos casos refuerzan la importancia de un cumplimiento estricto del programa de monitorización mensual de la función hepática durante todo el tratamiento con bosentán (ver sección 4.4).

Población pediátrica

*Estudios no controlados en pacientes pediátricos*

El perfil de seguridad del primer ensayo no controlado pediátrico realizado con comprimidos recubiertos con película (BREATHE-3: n = 19, mediana de edad 10 años [rango de 3 a 15 años], ensayo abierto con bosentán 2 mg/kg dos veces al día; duración del tratamiento 12 semanas) fue similar al observado en los ensayos pivotales en pacientes adultos con HAP. En el BREATHE-3, los efectos adversos más frecuentes fueron rubor facial (21%), cefalea y pruebas de función hepática anormales (16% cada uno).

El análisis de datos agrupados de los ensayos pediátricos no controlados realizados en HAP con comprimidos dispersables de bosentán 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extensión) incluyó un total de 100 niños en tratamiento con bosentán 2 mg/kg dos veces al día (n = 33), 2 mg/kg tres veces al día (n = 31), o 4 mg/kg dos veces al día (n = 36). En el momento de la inclusión, seis pacientes tenían edades comprendidas entre 3 meses y 1 año, 15 niños entre 1 y menos de 2 años, y 79 entre 2 y

12 años. La mediana de duración del tratamiento fue de 71,8 semanas (rango de 0,4 a 258 semanas).

El perfil de seguridad del análisis de datos agrupados de los estudios pediátricos no controlados fue similar al observado en los ensayos pivotales en pacientes adultos con HAP excepto para las infecciones, que fueron más frecuentes que en los adultos (69,0% vs. 41,3%). Esta diferencia en la

  frecuencia de infección debe ser en parte debido a la más prolongada mediana de exposición del tratamiento en pediatría (mediana de 71,8 semanas) comparada con los adultos (mediana de 17,4 semanas). Las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones del tracto respiratorio

superior (25%), hipertensión pulmonar (arterial) (20%), nasofaringitis (17%), pirexia (15%), vómitos

(13%), bronquitis (10%), dolor abdominal (10%) y diarrea (10%). No se observaron diferencias relevantes en la frecuencia de las reacciones adversas entre pacientes mayores o menores de 2 años, sin embargo esto está fundamentado en solo 21 niños menores de 2 años, incluyendo a 6 pacientes de edades comprendidas entre 3 meses y 1 año de edad. Las reacciones adversas relativas a alteraciones hepáticas y disminución de hemoglobina/anemia ocurrieron en un 9% y 5% de los pacientes, respectivamente.

En un ensayo aleatorizado controlado con placebo, realizado en pacientes con HPPRN (FUTURE-4), un total de 13 neonatos recibieron tratamiento con bosentán en comprimidos dispersables a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día (8 pacientes fueron tratados con placebo). La mediana de duración del tratamiento con bosentán y placebo fue, respectivamente, de 4,5 días (rango de 0,5 a 10 días) y 4 días (rango de 2,5 a 6,5 días). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con bosentán y placebo fueron respectivamente, anemia o disminución de la hemoglobina (7 y 2 pacientes), edema generalizado (3 y 0 pacientes), y vómitos (2 y 0 pacientes).

Alteraciones analíticas

*Alteraciones analíticas hepáticas*

Durante el desarrollo clínico, las elevaciones dosis-dependientes de las aminotransferasas hepáticas se produjeron generalmente en las 26 primeras semanas de tratamiento se desarrollaron de manera por lo general paulatina y fueron en su mayoría asintomáticas. En el período poscomercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática.

No está claro el mecanismo por el que aparece este efecto adverso. Estos aumentos en las aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de bosentán, o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

En los 20 ensayos controlados con placebo se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasas hepáticas de ≥ 3x LSN en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentán, comparado con el 2,4% de los pacientes tratados con placebo. Se observaron elevaciones ≥ 8 x LSN en el 3,6% de los pacientes tratados con bosentán y el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. Las elevaciones de las aminotransferasas se asociaron con elevación de la bilirrubina (≥ 2 x LSN) sin evidencia de obstrucción biliar en el 0,2% (5 pacientes) con bosentán y el 0,3% (6 pacientes) con placebo.

En el análisis de datos agrupados de 100 niños con HAP de los ensayos pediátricos no controlados FUTURE 1/2 y FUTURE 3/Extensión, se observó un aumento de las aminotransferasas

hepáticas ≥3 x LSN en el 2% de los pacientes.

En el ensayo FUTURE-4 realizado con 13 neonatos con HPPRN que recibieron bosentán a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día durante menos de 10 días (rango de 0,5 a 10 días) no hubo casos de aumento de aminotransferasas ≥3 x LSN durante el tratamiento, pero 3 días después de finalizar el tratamiento con bosentán se produjo un caso de hepatitis.

*Hemoglobina*

En los ensayos controlados con placebo en adultos, se notificó un descenso medio en la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dl desde el período basal hasta la finalización del estudio en el 8,0% de los pacientes tratados con bosentán y del 3,9% en los tratados con placebo (ver sección 4.4).

  En el análisis de datos agrupados de 100 pacientes con HAP de los ensayos pediátricos no controlados FUTURE 1/2 y FUTURE 3/Extensión, se notificó un descenso en la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dl en un 10,0% de los pacientes. No se observó ningún descenso por debajo de 8 g/dl.

En el ensayo FUTURE-4, 6 de 13 neonatos con HPPRN en tratamiento con bosentán experimentaron un descenso en la concentración de hemoglobina que fue desde el rango de referencia en el período basal hasta un nivel por debajo del límite inferior normal durante el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.