El medicamento PALYNZIQ 10 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA con los principios activos PEGVALIASA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes presentaron reacciones en la zona de inyección (93 %), artralgia (85 %) y reacciones de hipersensibilidad (75 %). Algunas de las reacciones de hipersensibilidad más significativas desde el punto de vista clínico fueron reacción de hipersensibilidad sistémica aguda (6 %), angioedema (7 %) y enfermedad del suero (2 %) (ver las secciones 4.3 y 4.4).

En los ensayos clínicos, las tasas de reacciones adversas más elevadas se observaron en las fases de inducción y ajuste de dosis (periodo previo para que el paciente alcance unos niveles de fenilalanina en sangre inferiores a 600 micromol/l, durante el tratamiento con una dosis estable), lo que coincidió con el periodo en que se registraron los valores de anticuerpos IgM y anti-PEG más elevados. Las tasas disminuyeron a lo largo del tiempo a medida que maduró la respuesta inmunitaria (ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con Palynziq.

Las frecuencias se definen en los siguientes términos: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad*.*
**Tabla 2: Reacciones adversas e** **n los pacientes tratados con Palynziq**

 **Clasificación de órganos**  **Reacción(es) adversa(s)**  **Inducción/Ajuste de**  **Mantenimiento** 
        
 **del sistema**  ****  **dosis1**  **** 
 Trastornos de la sangre y del

          sistema linfático  Linfadenopatía  Frecuentes

          (9,8 %)  Muy frecuentes

          (12 %) 
 Trastornos del sistema

          inmunológico  Reacción de

          hipersensibilidad2  Muy frecuentes

          (65 %)  Muy frecuentes

          (58 %) 
 Reacción de

          hipersensibilidad

          sistémica aguda³  Frecuentes

          (4,6 %)  Frecuentes

          (1,7 %) 
 Angioedema³  Frecuentes

          (5,6 %)  Frecuentes

          (2,9 %) 
 Enfermedad del suero³  Frecuentes

          (2,1 %)  Poco frecuentes

          (0,6 %) 
 Trastornos del sistema

          nervioso  Cefalea  Muy frecuentes

          (42 %)  Muy frecuentes

          (46 %) 
 Trastornos respiratorios,

          torácicos y mediastínicos  Tos2  Muy frecuentes

          (19 %)  Muy frecuentes

          (21 %) 
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal2,4  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
   (19 %)  (27 %) 
 Náuseas  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
   (25 %)  (27 %) 
 Vómitos  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
   (19 %)  (25%) 
 Trastornos de la piel y del

          tejido subcutáneo  Alopecia  Frecuentes  Muy frecuentes 
   (6,7 %)  (22 %) 
 Urticaria  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
   (25 %)  (21 %) 
 Erupción  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
   (33 %)  (23 %) 
 Prurito  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
   (25 %)  (22 %) 
 Eritema  Muy frecuentes  Frecuentes 
   (11 %)  (5,7 %) 
 Exfoliación de la piel  Poco frecuentes  Frecuentes 
   (0,4 %)  (1,7 %) 
 Erupción maculopapular  Frecuentes  Frecuentes 
   (3,5 %)  (2,9 %) 
 Trastornos

          musculoesqueléticos y del

          tejido conjuntivo  Artralgia³  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
   (78 %)  (62 %) 
 Mialgia  Muy frecuentes  Muy frecuentes 
   (11 %)  (11 %) 
 Hinchazón articular  Frecuentes  Frecuentes 
   (6,0 %)  (3,4 %) 
 Rigidez  Frecuentes  Frecuentes 
 musculoesquelética  (4,2 %)  (5,1 %) 
 Rigidez articular  Frecuentes  Frecuentes 
   (6,3 %)  (2,3 %) 
 Trastornos generales y

          alteraciones en el lugar de

          administración  Reacción en la zona de  Muy frecuentes

          (90 %)  Muy frecuentes

          (64 %) 
 inyección³ 
  
 Exploraciones complementarias  Hipofenilalaninemia  Muy frecuentes

          (15 %)  Muy frecuentes

          (61 %) 
 Factor del complemento C3 disminuido5  Muy frecuentes

          (66 %)  Muy frecuentes (73 %) 
 Factor del complemento C4 disminuido5  Muy frecuentes

          (64 %)  Muy frecuentes (35 %) 
 Niveles de CRP de alta sensibilidad aumentados6  Muy frecuentes

          (17 %)  Frecuentes

          (9,1 %) 

 ![](data:image/jpg;base64,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)

1. Las fases de inducción y ajuste de dosis abarcan el periodo hasta que el paciente alcance unos niveles de fenilalanina en sangre inferiores a 600 micromol/l durante el tratamiento con una dosis estable. Se consideró que los pacientes estaban en la fase de mantenimiento, una vez que se alcanzaron niveles de fenilalanina en sangre inferiores a 600 micromol/l, con dosis estable.
2. Las reacciones de hipersensibilidad abarcan un grupo de términos, que incluyen reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda, y que se pueden manifestar como una serie de síntomas incluidos, entre otros, angioedema, enfermedad del suero, erupción y urticaria.

³ Ver sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

1. Dolor abdominal abarca los siguientes términos: dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y molestia abdominal.
2. El factor del complemento C3/C4 disminuido se define como la variación de un valor del complemento inicial normal o elevado a un valor del complemento posterior al inicial bajo.
3. Refleja unos niveles de CRP de alta sensibilidad (hsCRP) superiores al límite normal (superiores a 0,287 mg/dl) durante un periodo de 6 meses.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones de hipersensibilidad*

En los ensayos clínicos, 213 de 285 pacientes (75 %) presentaron reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes (es decir, que se produjeron en al menos el 10 % de los pacientes) fueron erupción, urticaria e hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (el 65 % de los pacientes; 921 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (el 58 % de los pacientes; 491 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzca una reacción de hipersensibilidad es 2,6 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron a partir de la primera dosis y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad se trataron con la reducción de la dosis (3 % de los episodios), la interrupción del tratamiento (5 % de los episodios), la retirada del tratamiento (2 % de los episodios) o con la administración de medicamentos concomitantes. La duración media de las reacciones de hipersensibilidad fue de 7 días y varió de menos de 1 día hasta 227 días. El 89 % de las reacciones de hipersensibilidad tuvieron una duración de menos de 14 días, el 0,4 % persistieron durante al menos 180 días y el 99 % se resolvieron antes de la fecha de corte de los datos.

*Reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda*

En los ensayos clínicos, 16 de 285 pacientes (6 %) presentaron 25 reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda de cualquier gravedad, con aparición aguda de manifestaciones en la piel o el tejido mucosal y, como mínimo, compromiso respiratorio o presión arterial disminuida (o síntomas asociados de disfunción de órgano terminal). Las manifestaciones incluyeron una combinación de los siguientes signos y síntomas agudos: síncope, hipotensión, hipoxia, disnea, sibilancia, malestar torácico/opresión en el pecho, taquicardia, angioedema (hinchazón de la cara, labios, ojos y lengua), rubefacción, erupción, urticaria, prurito y síntomas gastrointestinales (vómitos, náuseas y diarrea). Además, 4 de 16 pacientes (1 %; 4/285) presentaron un total de 5 episodios de reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda que se consideraron graves debido a la presencia de: cianosis o saturación de oxígeno (SpO2) inferior o igual al 92 %, hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg en adultos) o síncope.

Las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda se produjeron con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (5 % de los pacientes; 19 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (2 % de los pacientes; 6 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzca una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda es 7 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

En general, las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda se produjeron durante la primera hora posterior a la inyección (88 %; 22/25 episodios). Sin embargo, se han producido reacciones

hasta 24 horas después de la administración de la dosis. Las reacciones se trataron mediante la administración de adrenalina (10/16 pacientes; 11/25 episodios), corticosteroides, antihistamínicos u oxígeno bajo atención médica de urgencia. Diez de los 16 pacientes que presentaron una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda fueron expuestos otra vez y 4 pacientes presentaron al menos una recurrencia. De los 16 pacientes, 7 interrumpieron el tratamiento. Todos los episodios se resolvieron sin secuelas (ver sección Inmunogenicidad).

*Angioedema*

En los ensayos clínicos, 21 de 285 pacientes (7 %) presentaron 37 episodios de angioedema de leves a moderados (los síntomas incluyen uno o varios de los siguientes: edema faríngeo, lengua hinchada, hinchazón labial, hinchazón de la boca, edema palpebral y edema de cara), que se produjeron con independencia de las reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda. El angioedema se produjo con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (el 6 % de los pacientes; 27 episodios a lo largo una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (el 3 % de los pacientes; 10 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzca angioedema es 4,5 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Los casos de angioedema tuvieron lugar a partir de los 4 días y continuaron hasta los 1.222 días del tratamiento con Palynziq (mediana: 91 días desde el inicio del tratamiento con Palynziq). De los 9 episodios de angioedema en los que pudo evaluarse el tiempo hasta su aparición, 5 episodios se produjeron dentro de las 24 horas de la inyección y 4 episodios entre las 24 horas y hasta los 29 días después la inyección. Se reexpuso al tratamiento a 18 de los 21 pacientes que presentaron angioedema y 5 pacientes presentaron al menos una recurrencia. El angioedema se trató con la reducción de la dosis (3 episodios; 8 %), la interrupción del tratamiento (5 episodios; 14 %), la retirada de tratamiento (3 episodios; 8 %) o medicamentos concomitantes. Todos los episodios se resolvieron sin secuelas.

El angioedema también puede presentarse como uno de los síntomas de una reacción de hipersensibilidad sistémica aguda*.*

*Enfermedad del suero*

En los ensayos clínicos, se notificaron casos de enfermedad del suero en 7 de 285 pacientes (2 %). La enfermedad del suero se produjo con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (el 2 % de los pacientes; 6 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (el 0,6 % de los pacientes; 1 episodio a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que ocurra enfermedad del suero es 2 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Los casos de enfermedad del suero ocurrieron a partir de los 10 días y continuaron hasta los 232 días del tratamiento con Palynziq (mediana: 13 días desde el inicio del tratamiento con Palynziq). De los 5 episodios de enfermedad del suero en los que se pudo evaluar el tiempo hasta su aparición, 1 episodio se produjo durante la hora siguiente a la inyección y 4 episodios entre las 24 horas y hasta 5 días después de la inyección. La duración media de la enfermedad del suero fue de 5 días y varió de 1 a 8 días.

Tres de estos pacientes presentaron enfermedad del suero grave (3/285; 1 %), lo que resultó en el abandono del tratamiento (2 pacientes) o en la interrupción del tratamiento (1 paciente). Cinco de los siete pacientes que presentaron enfermedad del suero continuaron el tratamiento sin recurrencias, y la enfermedad se trató con la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o medicamentos concomitantes. Todas las reacciones de enfermedad del suero se resolvieron sin secuelas.

*Artralgia y otros signos y síntomas relacionados con las articulaciones*

En los ensayos clínicos, 241 de 285 pacientes (85 %) presentaron episodios compatibles con artralgia (incluidos dolor de espalda, dolor musculoesquelético, dolor en una extremidad y cervicalgia). Los casos de artralgia se produjeron a partir de la primera dosis y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. La artralgia fue más frecuente durante las fases de inducción y ajuste de dosis (78 % de los pacientes; 1.264 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyó en la fase de mantenimiento (62 % de los pacientes; 612 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzca artralgia es 2,9 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

La duración media de la artralgia fue de 15 días y varió de 1 día a 936 días. El 78 % de los episodios de artralgia tuvieron una duración de menos de 14 días y el 1 % de los episodios persistieron durante al menos 180 días. Se registró artralgia grave (dolor grave que limita las actividades de autocuidado de la vida diaria) en 14 pacientes (5 %). Los episodios de artralgia se controlaron con medicamentos concomitantes (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroides, glucocorticoides o antipiréticos), la reducción de la dosis (4 % de los episodios), la interrupción de tratamiento (4 % de los episodios) o la retirada del tratamiento (0,6 % de los episodios). El 97 % de los episodios de artralgia se resolvieron antes de la fecha de corte de los datos.

Se registró artralgia persistente (duración de al menos 6 meses) en 19 pacientes (7 %) con un total de 24 episodios. Los episodios de artralgia persistente se produjeron a partir de los 6 días y continuaron hasta los 1.526 días del tratamiento con Palynziq (mediana: 554 días desde el inicio del tratamiento con Palynziq). La dosis no se modificó durante 23 episodios (96 %) y se redujo en 1 episodio (4 %). Todos los episodios de artralgia persistente se resolvieron sin secuelas.

*Reacciones en la zona de inyección*

Se notificaron reacciones en la zona de inyección en 266 de 285 pacientes (93 %). Las reacciones en la zona de inyección más frecuentes (es decir, que se produjeron en al menos el 10 % de los pacientes) fueron reacción, eritema, cardenales, prurito, dolor, hinchazón, erupción, induración y urticaria. Las reacciones en la zona de inyección se produjeron con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (el 90 % de los pacientes; 3.899 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (el 64 % de los

pacientes; 1.110 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que produzcan reacciones en la zona de inyección es 4,9 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Las reacciones en la zona de inyección empezaron a partir de la primera dosis y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. La duración media de las reacciones en la zona de inyección fue de 9 días y varió de 1 día a 970 días. El 91 % de las reacciones en la zona de inyección tuvieron una duración de menos de 14 días, el 0,8 % persistieron durante al menos 180 días y el 99 % se resolvieron antes de la fecha de corte de los datos.

Se notificaron tres reacciones en la zona de inyección compatibles con lesiones de la piel granulomatosas (las tres reacciones en el mismo paciente): dermatitis granulomatosa (15 meses después del tratamiento con Palynziq, con una duración de 16 días), xantogranuloma (12 meses después del tratamiento con Palynziq, con una duración de 21 meses) y necrobiosis lipídica diabética (9 meses después del tratamiento con Palynziq, con una duración de 9 meses). La necrobiosis lipídica diabética se trató con inyecciones de esteroides y se complicó por una infección por *Pseudomonas*. Todas las anteriores reacciones en la zona de inyección se resolvieron. Un paciente notificó infección de tejidos blandos asociada con paniculitis mesentérica, que resultó en el abandono del tratamiento.

*Reacciones cutáneas (no limitadas a la zona de inyección) de duración ≥ 14 días*

En los ensayos clínicos, 133 de 285 pacientes (47 %) tratados con Palynziq presentaron reacciones cutáneas (no limitadas a la zona de inyección) de duración de al menos 14 días. Las reacciones cutáneas con una duración de al menos 14 días se produjeron con más frecuencia durante las fases de inducción y ajuste de dosis (31 % de los pacientes; 137 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 12 meses) y disminuyeron en la fase de mantenimiento (38 % de los pacientes; 129 episodios a lo largo de una duración media de tratamiento de 28 meses). El riesgo de que se produzcan reacciones cutáneas con una duración de al menos 14 días es 1,5 veces mayor en las fases de inducción/ajuste de dosis que en la fase de mantenimiento.

Las reacciones cutáneas más frecuentes (en al menos el 5 % de los pacientes) notificadas fueron prurito (37 pacientes; 13 %), erupción (33 pacientes; 12 %), eritema (15 pacientes; 5 %) y urticaria (15 pacientes; 5 %). Otras reacciones notificadas fueron exfoliación de la piel, erupción generalizada, erupción eritematosa, erupción maculopapular y erupción pruriginosa. El tiempo medio (SD) desde la primera dosis de pegvaliasa hasta la aparición de la reacción fue de 372 (384) días. La duración media (SD) de estas reacciones fue de 64 (78) días y la máxima de 638 días. El 5 % de estas reacciones persistieron durante al menos 180 días y el 86 % de ellas se resolvieron antes de la fecha de corte de los datos.

Inmunogenicidad

Todos los pacientes tratados con Palynziq desarrollaron una respuesta sostenida de anticuerpos totales (AcT) contra la pegvaliasa y la mayoría de los pacientes (91 %) se volvieron positivos antes de la semana 4. Las titulaciones de AcT medias alcanzaron un valor máximo 2 semanas después del inicio de la pegvaliasa y se mantuvieron durante todo el tratamiento a largo plazo (más de 1 año después del inicio del tratamiento). Se detectó IgM antifenilalanina amonio liasa (PAL) en todos los pacientes y la mayoría de los pacientes tratados (98 %) se volvieron positivos antes de los 2 meses. Se detectó IgG anti-PAL en casi todos los pacientes antes de los 4 meses. Las titulaciones anti-PAL (IgM e IgG) medias alcanzaron un valor máximo de 3 a 6 meses después del inicio del tratamiento y se mantuvieron relativamente estables durante todo el tratamiento a largo plazo (más de 1 año después del inicio de la pegvaliasa). Se detectaron respuestas de IgM e IgG anti-PEG inducidas por la pegvaliasa en la mayoría de los pacientes (98 %) y las titulaciones alcanzaron un valor máximo de 1 a 3 meses después del inicio del tratamiento. Posteriormente, volvieron a los niveles iniciales en la mayoría de los pacientes de 6 a 9 meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.5). A lo largo del tiempo, se detectaron anticuerpos neutralizantes (AcN) capaces de inhibir la actividad de la enzima PAL en la mayoría de los pacientes, y el 78 % de los pacientes dieron positivo para AcN un año después del inicio del tratamiento y mantuvieron titulaciones de AcN estables durante todo el tratamiento a largo plazo.

Los 16 pacientes que presentaron reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda dieron negativo para IgE específica a la pegvaliasa cuando se produjo el episodio o cerca de esa fecha. Estas reacciones fueron compatibles con un mecanismo de hipersensibilidad de tipo III mediada por inmunocomplejos y fueron más frecuentes en las primeras fases del tratamiento (durante los periodos de inducción y ajuste de dosis) cuando la respuesta inmunitaria temprana estaba dominada por respuestas de PEG IgM, PEG IgG y PAL IgM y los niveles de C3/C4 se encontraban en sus valores mínimos. Las reacciones de hipersensibilidad disminuyeron con el tiempo durante la fase de mantenimiento a medida que se redujo la incidencia de estos anticuerpos y el C3/C4 volvió a los valores iniciales. La presencia de títulos de anticuerpos no fue predictiva de reacciones de hipersensibilidad.

En los ensayos clínicos, se observó una correlación directa entre la exposición plasmática a pegvaliasa y la reducción de la fenilalanina en sangre. La exposición plasmática a la pegvaliasa se debió principalmente a la respuesta inmunitaria a la pegvaliasa. Los pacientes con títulos de anticuerpos inferiores para todos los analitos de anticuerpos, incluidos los AcN, presentaron niveles de pegvaliasa más elevados debido al menor aclaramiento de pegvaliasa mediado por inmunocomplejos. En consecuencia, estos pacientes tenían más probabilidades de desarrollar hipofenilalaninemia. Los pacientes con títulos de anticuerpos más elevados necesitaron dosis más altas para superar el aclaramiento y lograr la reducción de la fenilalanina. No obstante, debido a la variabilidad sustancial en los títulos de anticuerpos entre pacientes, ningún título de anticuerpos específico fue predictivo de la dosis de pegvaliasa requerida para lograr la reducción de la fenilalanina en sangre o el desarrollo de hipofenilalaninemia. Durante la primera fase del tratamiento (menos de 6 meses después de la administración de Palynziq), cuando el aclaramiento mediado por inmunocomplejos era elevado y las dosis eran bajas, los pacientes con títulos de anticuerpos más elevados lograron una menor reducción de la fenilalanina. Tras la maduración de la primera respuesta inmunitaria (más de 6 meses después de la administración de Palynziq), y el ajuste de la dosis para controlar la fenilalanina en sangre en el tratamiento a largo plazo, los niveles de fenilalanina en sangre medios siguieron disminuyendo en los pacientes que continuaron con el tratamiento (ver sección 5.1). Los títulos de anticuerpos fueron estables en el tratamiento a largo plazo y los aumentos de las dosis no se asociaron con un aumento en los títulos de anticuerpos. En consecuencia, los niveles de dosis medias también se estabilizaron en el tratamiento a largo plazo y el efecto terapéutico fue sostenido.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre pacientes pediátricos menores de 16 años.

12 pacientes (11 pacientes del estudio 301) de 16 a 18 años de edad recibieron tratamiento con Palynziq. Las reacciones adversas fueron similares a las de los pacientes adultos en cuanto a tipo y frecuencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).