El medicamento GAVRETO 100 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos PRALSETINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (53,0%), aumento de la aspartato aminotransferasa (49,1 %), neutropenia (46,7%), dolor musculo-esquelético (44,4%), estreñimiento

(43,9%), fatiga (42,2%), aumento de la alanina aminotransferasa (37,0 %), leucopenia (37,0%), e

hipertensión (35,0%).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron neumonía (15,6 %), neumonitis (5,7 %) y anemia (5,2 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron anemia (22,4%), neutropenia (21,1%), hipertensión (17,6%), neumonía (15,4%) y linfopenia (17,4%).

Basándonos en los datos de los ensayos clínicos, la relación entre la exposición y la respuesta para cualquier reacción adversa de Grado 3 o 4 fueron observadas a altas exposiciones, con un tiempo más corto hasta la aparición de reacciones adversas al aumentar la exposición a pralsetinib.

Se produjeron reducciones de la dosis debido a la aparición de reacciones adversas en el 46,7 % de los pacientes tratados con Gavreto. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron reducciones de dosis fueron neutropenia (15,6 %), anemia (10,6%), linfopenia (7,2%), neumonitis (5,7%), aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre (5,2%), hipertensión (4,8 %), leucopenia (4,6%), y fatiga (4,1%).

En un 10,6% de los pacientes tratados con Gavreto, se produjo una interrupción permanente debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción permanente de Gavreto fueron neumonía y neumonitis (2,6 % y 2,2% respectivamente).

Tabla de reacciones adversas

La población en la que se evaluó la seguridad incluye un total de 540 pacientes, incluyendo 281 pacientes con CPNM avanzado, así como pacientes con otros tumores sólidos (incluyendo cáncer de tiroides fusión RET y cáncer medular de tiroides con mutación RET), que recibieron pralsetinib en una dosis inicial de 400 mg (ver sección 5.1). No se han encontrado diferencias clínicamente relevantes en el perfil de seguridad en las diferentes indicaciones.

Las reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con Gavreto en el ensayo ARROW se enumeran en la tabla de debajo (Tabla 3), de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y frecuencia.

Se han utilizado las siguientes categorias de frecuencia: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y no conocidas (no se pueden estimas con los datos disponibles.

Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en frecuencia y severidad decreciente.
**Tabla 3.  Reacciones adversas notificadas en ensayos clinicos en pacientes tratados con 400 mg de Gavreto (N=540)**
 **Sistema de clasificación de órganos /**

          Reacción Adversa  **Categoría de frecuencia**  **Todos los grados %**  **Grados 3-4**

          **%** 
        
 **Infecciones e infestaciones** 
 Neumonia1

          Infección del Tracto Urinario  Muy Frecuentes  22,4

          14,8  13,1

          4,4 
 Tuberculosis2  Poco frecuentes  0,7  0,4 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Anemia3 Neutropenia4 Leucopenia5 Linfopenia6

          Trombocitopenia´7  ****
          Muy Frecuentes  53,0

          46,7

          37,0

          26,9

          19,6  22,4

          21,1

          8,9

          17,4

          4,8 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hipocalcemia Hiperfosfatemia Hipoalbuminemia Hipofosfatemia

          Hiponatremia  ****
          Muy Frecuentes  23,1

          17,4

          14,8

          13,0

          12,2  3,9

          0,2

          -

          6,7

          4,4 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Cefalea8

          Disgeusia9  Muy Frecuentes  18,0

          16,7  0,6

          - 
 **Trastornos vasculares** 
 Hipertension10

          Hemorragia11  Muy Frecuentes  35,0

          20,6  17,6

          3,9 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Tos12 Disnea

          Neumonitis13  ****

          Muy Frecuentes  28,1

          20,4

          12,2  0,6

          2,0

          3,3 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Estreñimiento Diarrea Naúseas

          Dolor abdominal14 Boca seca Vómitos  ****
          Muy Frecuentes  43,9

          33,1

          19,6

          17,8

          16,5

          14,8  0,6

          3,1

          0,2

          1,5

          -

          1,1 
 Estomatitis15  Frecuentes  6,9  1,3 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Aumento de la Aspartato aminotransferasa\* Aumento de la Alanina aminotransferasa\* Hiperbilirrubinemia16  ****

          Muy Frecuentes  49,1

          37,0

          14,4  6,9

          4,8

          1,7 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupción cutánea17  Muy Frecuentes  19,1  - 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Dolor Musculo-esquelético18

          Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre  ****

          Muy Frecuentes  44,4

          16,7  2,6

          7,6 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Fatiga19 Edema20 Pirexia  ****

          Muy Frecuentes  42,2

          31,5

          27,8  4,1

          0,2

          1,5 
 **Trastornos Cardiacos** 
 Prolongación del intervalo QT21  Frecuentes  5,2  0,4 
 **Trastornos renal y urinarios** 
 Aumento de la creatinina en sangre  Muy Frecuentes  25,4  0,6 
 **Exploraciones complementarias** 
 Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre  Muy Frecuentes  12,0  1,5 

1. incluye neumonía, neumonía por *pneumocystis jirovecii*, neumonía citomegaloviral, neumonía atípica, infección de pulmón, neumonía bacterial, neumonía por haemophilus, neumonía por influenza, neumonía por estreptococos, neumonía por moraxella, neumonía por estafilococos, neumonía por pseudomonas. neumonía atípica por micobacterias, neumonía por legionella.
2. la mayoría de los casos notificaron tuberculosis extrapulmonar, como tuberculosis de ganglios linfáticos, tuberculosis peritoneal o tuberculosis renal
3. incluye anemia, disminución del hematocrito, disminución del recuento de glóbulos rojos, disminución de la hemoglobina y anemia aplásica
4. incluye disminución del recuento de neutrófilos, neutropenia
5. incluye disminución del recuento de glóbulos blancos, leucopenia
6. incluye linfopenia, disminución del recuento de linfocitos
7. incluye trombocitopenia, disminución del recuento de plaquetas
8. incluye cefaleas, cefaleas tensionales
9. incluye ageusia, disgeusia
10. incluye hipertensión, aumento de la presión arterial
11. incluye 39 términos del listado de Consultas normalizadas MedDRA de hemorragia (SMQ del inglés Standardised MedDRA Queries), (sin incluir los términos de laboratorio), con la exclusión de los términos relacionados con la administración de fármacos invasivos, los términos relacionados con la rotura, la coagulopatía intravascular diseminada, los términos relacionados con las hemorragias traumáticas y los términos hemorrágicos relacionados con el embarazo, el parto o neonatal.
12. incluye tos, tos productiva
13. incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial
14. incluye dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen
15. incluye estomatitis, úlcera aftosa
16. 16 incluye aumento de la bilirrubina en sangre, hiperbilirubinemia, aumento de la bilirrubina conjugada, aumento de la bilirrubina no conjugada en sangre
17. incluye erupción cutánea, erupción cutánea maculo-papular, dermatitis acneiforme, eritema, erupción cutánea generalizada, erupción cutánea papular, erupción cutánea pustular, erupción cutánea macular, erupción cutánea eritematosa
18. incluye dolor musculo-esquelético en el pecho, mialgia, artralgia, dolor en extremidades, dolor de cuello, dolor musculo-esquelético, dolor de espalda, dolor de huesos, dolor medular, rigidez musculo-esquelética
19. incluye astenia, fatiga
20. incluye edema, hinchazón en la cara, hinchazón periférica, edema periférico, edema facial, edema periorbital, edema del párpado, edema generalizado, hinchazón, edema localizado
21. incluye intervalo QT prolongado en el electrocardiograma, síndrome de intervalo QT prolongado

\*adicionalmente, se reportó un aumento de las transaminasas en el 3,7% (0,6% Grados 3-4)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Neumonitis/Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Se produjo neumonitis y EPI en un 12,2% de 540 pacientes con CPNM u otros tumores sólidos, reclutados en el estudio ARROW que recibieron Gavreto (ver sección 4.4). Entre los pacientes con neumonitis/EPI, la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 16,1 semanas.

Se notificaron reacciones adversas graves de neumonitis/EPI en el 5,7 % de los pacientes, incluyendo acontecimientos de Grado 3 (2,8%), Grado 4 (0,6%) y un acontecimiento mortal (Grado 5) (0,2%).

En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes con neumonitis de Grado 1 o Grado 2 fueron capaces de continuar el tratamiento sin neumonitis recurrente/EPI tras la interrupción y disminución de la dosis. Debido a la neumonitis/EPI se interrumpió la dosis en un 8,9% de los pacientes, se redujo en un 5,7% y se interrumpió de forma permanente en un 2,2% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 4,3 semanas.

*Hipertensión*

![](data:image/jpg;base64,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)Se produjo hipertensión (incluyendo aumento de la presión arterial) en el 35,0% de 540 pacientes con CPNM u otros tumores sólidos, incluyendo acontecimientos de Grado en el 17,4% y Grado 3 en el 17,6% de los pacientes. No se reportaron acontecimientos de Grado 4 o Grado 5. Entre los pacientes que presentaban hipertensión, la mediana del tiempo hasta la aparición fue de 2,1 semanas.

Se notificaron reacciones adversas importantes en un 1,3% de todos los pacientes (todos los acontecimientos de Grado 3).

Se interrumpió la dosis en un 8,0% de pacientes, se redujo la dosis en un 4,8% y un paciente (0,2%) necesitó interrumpir la dosis de manera permanente. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 4,0 semanas.

*Elevación de las transaminasas*

La elevación de la AST ocurrió en el 49,1% de 540 pacientes, incluyendo las de Grado 3 o 4 en el 6,9% de los pacientes. La elevación de la ALT ocurrió en el 37,0% de los pacientes, incluyendo los acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 4,8% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición para el aumento de la AST fue 2,1 semanas y para el aumento de la ALT fue 3,5 semanas.

Se notificaron reacciones adversas graves de aumento de la AST y la ALT en el 0,7% y 0,6% de los pacientes, respectivamente.

Se interrumpió la dosis por aumento de la AST o ALT en el 5,0% y 3,9% de pacientes respectivamente, y se redujo la dosis en el 2,0% y 1,5% respectivamente. Ningún paciente necesitó interrumpir la dosis de manera permanente. La mediana del tiempo hasta la resolución fue de 6,0 y 5,1 semanas para el aumento de la AST y ALT respectivamente.

*Reacciones adversas hemorrágicas*

Las reacciones adversas hemorrágicas ocurrieron en el 20,6% de los 540 pacientes, incluyendo acontecimientos de Grado 3 en el 3,7% de los pacientes y acontecimientos de Grado 4 o mortales (Grado 5) en un paciente (0,2%) en cada caso.

Se notificaron reacciones adversas graves de hemorragia para el 3,9% de los pacientes.

Se interrumpió la dosis en diecisiete pacientes (3,1%). La reducción de la dosis o la interrupción de la dosis de manera permanente debido a hemorragias ocurrió en el 0,4% y 0,2% de los pacientes, respectivamente.

*Prolongación del intervalo QT*

La prolongación del intervalo QT se produjo en el 5,2% de 540 pacientes con CPNM u otros tumores sólidos. En 2 pacientes (0,4%) el evento se evaluó como grave. La mayoría de los pacientes sufrieron eventos no graves – por ej. en 21 (3,9%) Grado 1 y en 5 pacientes (0,9%) Grado 2. Dos pacientes (0,4%) sufrieron eventos de prolongación del intervalo QT Grado 3 los cuales se resolvieron. No hubo prolongación del intervalo QT potencialmente mortal o fatal. Tres pacientes (0,6%) tuvieron un evento que permaneció sin resolver en el momento del corte de los datos. En dos pacientes con un electrocardiograma con prolongación del intervalo QT cada uno se requirió reducción o interrupción de dosis. Ningún evento de prolongación del intervalo QT provocó la suspensión permanente de pralsetinib.

*Infecciones*

El 66,1% de 540 pacientes sufrieron frecuentemente infecciones durante mediana del tratamiento de 15,9 meses. Con mayor frecuencia (>10%) se notificaron neumonía e infección del tracto urinario![](data:image/jpg;base64,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) (22,4% y 14,8% respectivamente). La mayoría de las infecciones fueron leves (Grado 1 ó 2) y se resolvieron. Se produjo una infección grave (Grado 3) en el 30,4% de los pacientes (con acontecimientos mortales notificados en el 4,1%).

Las infecciones notificadas como graves ocurrieron en el 18,5% de los pacientes. La infección más frecuente fue neumonía (15,6%) seguido de infección de tracto urinario (3,7%) y de sepsis (3,7%). La mayoría de los pacientes que sufrieron sepsis presentaron de forma concurrente neumonía o infección del tracto urinario.

La interrupción de la dosis debido a una infección ocurrió en el 12,8% de los pacientes (principalmente debido a la neumonía [10,9%] e infección del tracto urinario [2,6%]). La dosis se redujo debido a infecciones en el 3,7% de los pacientes (principalmente debido a neumonía [3,5%]). La interrupción del tratamiento de forma permanente debido a las infecciones se requirió en el 2,6% de los pacientes (principalmente debido a la neumonía [2,6%]).

*Personas de edad avanzada*

En el ensayo ARROW (N=540), el 30,9% de los pacientes tenian 65 años o mas. Comparado con pacientes mas jovenes (>65), mas pacientes de >65 años reportaron reacciones adversas que llevaron a la interrupccion permanente de la dosis (29,3% versus 18,8%). De las reacciones adversas reportadas mas comunmente con alta incidencia en pacientes de edad avanzada (>65), la de mayor diferencia en comparacion con los pacientes <65 años fue la hipertension. Sin embargo, se estima que la hipertension ocurre de manera mas frecuente en pacientes de edad avanzada. En comparacion con los pacientes mas jovenes, los pacientes de edad avanzada reportaron mas reacciones adversas de Grado 3 o superiores (89,8% versus 78,3%)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.