El medicamento TIBOCINA 2,5 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos TIBOLONA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Esta sección describe las reacciones adversas que han sido recogidas en 21 estudios controlados con placebo (estudio LIFT incluido), con 4.079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas de tibolona (1,25 mg ó 2,5 mg) y 3.476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años. En la tabla 1 se muestran las siguientes reacciones adversas que aparecieron más frecuentemente de forma estadísticamente significativa durante el tratamiento con tibolona que con placebo.

**Tabla 1: Reacciones adversas de tibolona**

 **Clasificación de órganos del sistema MedRA**  **Frecuentes (** **≥1/100** **a** **<1/10** **)**  **Poco frecuentes (** **≥1/1.000 a <1/100** **)** 
      
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal bajo.   
 Trastornos de la piel

          y del tejido subcutáneo  Crecimiento anormal del pelo.  Acné. 
 Trastornos del aparato reproductor y de las mamas  Flujo vaginal.

          Engrosamiento de la pared endometrial.

          Hemorragia postmenopáusica. Dolor mamario a la palpación. Prurito genital.

          Candidiasis vaginal.

          Hemorragia vaginal. Dolor pélvico. Displasia de cérvix. Secreción genital Vulvovaginitis.  Molestias mamarias Infección por hongos. Micosis vaginal. Dolor de pezón. 
 Exploraciones complementarias  Aumento de peso

          Frotis cervical con resultado anormal\*   

\*Mayoritariamente son cambios benignos. La patología cervical (carcinoma de cérvix) no aumentó con tibolona en comparación con placebo.

En la práctica clínica habitual, otras reacciones adversas que también se han observado son: mareos, erupción cutánea, prurito, dermatosis seborreica, cefalea, migraña, trastornos visuales (como visión borrosa), malestar gastrointestinal, depresión, edema, efectos en el sistema musculoesquelético como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática.

Riesgo de cáncer de mama

- Se ha notificado un aumento de más de 2 veces del riesgo de ser diagnosticado de cáncer de mama en mujeres que estaban en tratamiento con combinaciones de estrogénos-progestágenos, durante más de 5 años.
- El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con estrógenos solo y tibolona es inferior al observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados,
- el nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4),
- se presentan los resultados del mayor estudio epidemiológico (MWS, *Million Women Study*).

**Tabla 2:** ***Million Women Study*** **–riesgo adicional de cáncer de mama estimado tras 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Casos adicionales por1.000 nunca-usuarias de THS durante un periodo de 5 años\*  ![](data:image/jpg;base64,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)Índice de riesgo &95%CI#  ![](data:image/jpg;base64,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)Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante 5 años (95%CI) 
        
 **THS con estrogénos solo** 
 50-6  9-12  1,2  1-2 (0-3) 
 **Combinación estrogénos-progéstagenos** 
 50-65  9-12  1,7  6 (5-7) 
 ***Tibolona*** 
 50-65  9-12  *1,3*  *3 (0-6)* 
 *\*En referencia a las tasas de incidencia de referencia en países desarrollados.*

          *#Índice de riesgo general. El índice de riesgo no es constante pero aumentará con la duración del uso.* 

**Tabla 3: US WHI Studies – riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por 1.000 mujeres en el grupo placebo durante 5 años  Índice de riesgo & 95%CI  Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante 5 años (95%CI) 
        
 **CEE con estrógenos sólo** 
 50-79  21  0,8 (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0)\*3 
 **CEE+MPA estrógenos y progestágenos** **‡** 
 50-79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 
 ‡ Cuando el análisis se restringió a las mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento del riesgo aparente durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años, el riesgo fue mayor que en las no usuarias. 

Riesgo de cáncer de endometrio

El riesgo de cáncer de endometrio está por encima de 5 casos en cada 1.000 mujeres con útero que no han utilizado THS o tibolona. En un estudio clínico aleatorizado controlado con placebo que incluía mujeres para las que no se realizó un control de anomalías endometriales al inicio del tratamiento, situación que refleja la práctica clínica, se identificó un incremento del riesgo de cáncer de endometrio (estudio LIFT, edad promedio 68 años). En este estudio no se diagnosticaron casos de cáncer de endometrio en el grupo placebo (n= 1773) tras 2,9 años de tratamiento, en comparación con 4 casos de cáncer de endometrio en el grupo de tibolona (n=1746). En este estudio, corresponde al diagnóstico de 0,8 casos adicionales de cáncer de endometrio por 1000 mujeres usuarias de tibolona en 1 año (ver sección 4.4).

Riesgo de arteriopatía coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria aumentó ligeramente en pacientes mayores de 60 años (ver sección 4.4) en tratamiento con terapia combinada de estrogénos-progestágenos THS. No hay evidencia alguna que sugiera que el riesgo de infarto de miocardio con tibolona es diferente al riesgo con otro THS.

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

- El riesgo relativo de sufrir un accidente cardiovascular isquémico no depende de la edad o de la duración del uso, aunque como la línea basal del riesgo depende fuertemente de la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres usuarias de THS o tibolona aumenta con la edad, ver sección 4.4.
- Un estudio controlado aleatorizado de 2,9 años ha estimado un aumento de 2,2 casos en el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres (edad media 68 años) que fueron tratadas con 1,25 mg de tibolona (28/2249) en comparación con placebo (13/2257). La mayoría (80 %) de los accidentes cerebrovasculares fueron isquémicos.
- La línea basal del riesgo de accidente cerebrovascular depende fuertemente de la edad. De esta forma, la línea basal de la incidencia sobre un periodo de 5 años se estima que es de 3 casos por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50-59 años y de 13 casos por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 60-69 años.

**Tabla 4 WHI studies combined – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* tras 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por 1.000 mujeres en el grupo placebo durante 5 años  Índice de riesgo & 95%CI  Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS (95%CI) 
        
 50-59  8  1,3 (1,1-1,6)  3 (1-5) 

\*No se estableció diferencia entre accidente isquémico o hemorrágico.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un aumento del riesgo de 1,3 a 3 casos de desarrollar un tromboembolismo venoso (TEV), p.ej., trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La ocurrencia de tales eventos es más probable que tenga lugar durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección 4.4.). Se presentan los datos del estudio (WHI):

**Tabla 5 Estudio WHI- Riesgo adicional de TEV en 5 años de tratamiento**

 Rango de edad (años)  Incidencia por 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Índice de riesgo y 95%CI  Casos adicionales por 1.000 pacientes de THS 
        
 Tratamiento solo con estrogénos orales\* 
 50-59  7  1,2 (0,6-2,4)  1 (-3-10) 
 Tratamiento combinado con estrogénos-progestágenos orales 
 50-59  4  2,3 (1,2–4,3)  5 (1-13) 

\*Estudio en mujeres sin útero

Cáncer ovárico

El uso de THS de sólo estrógenos o estrógenos-progestágenos combinados ha sido asociado a un ligero incremento de la aparición de cáncer ovárico diagnosticado. (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos informó sobre un incremento del riesgo de padecer cáncer de ovario en mujeres que usaban THS comparado con las mujeres que nunca habían usado THS (RR 1,43, 95% CI 1,31- 1,56). Para mujeres de 50 a 54 años que toman THS hace 5 años, esto se traduce en alrededor de 1 caso extra por cada 2.000 usuarias. En el caso de mujeres de 50 a 54 años que no toman THS, alrededor de 2 mujeres entre 2.000 serán diagnosticadas de cáncer de ovario durante un periodo de 5 años.

En el *Million Woman Study*, tomar tibolona durante 5 años resultó 1 caso extra por 2.500 usuarias (ver sección 4.4).

Otras reacciones adversas que han sido observadas en asociación con el tratamiento de estrógenos y estrógenos-progestágenos:

- Enfermedad de la vesícula biliar.
- Trastornos subcutáneos y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.
- Demencia probable si el THS ha empezado después de los 65 años (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es