El medicamento MACITENTAN STADA 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos MACITENTAN tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en el estudio SERAPHIN fueron nasofaringitis (14 %), cefalea (13,6 %) y anemia (13,2 %, ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de macitentán se ha evaluado en un ensayo controlado con placebo a largo plazo en 742 pacientes adultos y adolescentes con HAP sintomática (estudio SERAPHIN). La media de la duración del tratamiento fue de 103,9 semanas en el grupo de macitentán 10 mg, y de 85,3 semanas en el grupo de placebo. En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas asociadas a macitentán obtenidas a partir de este estudio clínico. También se incluyen las reacciones adversas posteriores a la comercialización.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

 **Cla** **sificación por Órganos y Sistemas**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Nasofaringitis 
 Bronquitis 
 Frecuentes  Faringitis 
 Gripe 
 Infección urinaria 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Anemia,

          Hemoglobina disminuida5 
 Frecuentes  Leucopenia6 
 Trombocitopenia7 
 Trastornos del sistema inmunológico  Poco frecuentes  Reacciones de hipersensibilidad (p.ej., angioedema, prurito, erupción)1 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Cefalea 
 Trastornos vasculares  Frecuentes  Hipotensión2, rubefacción 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuentes  Congestión nasal1 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Aminotransferasas elevadas4 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Frecuentes  Aumento de sangrado uterino8 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Edema, retención de líquidos3 

1              Información obtenida del análisis de datos acumulados de estudios controlados con placebo.

8              Incluye los términos preferentes de menstruación abundante, sangrado uterino anormal, pérdidas intermenstruales, hemorragia uterina/vaginal, polimenorrea y menstruación irregular. Frecuencia basada en la exposición en mujeres.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

2 La hipotensión se ha asociado al uso de AREs incluido macitentán. En SERAPHIN, un estudio doble ciego a largo plazo en pacientes con HAP, la hipotensión se notificó en el 7,0 % y el 4,4 % de los pacientes tratados con macitentán 10 mg y placebo, respectivamente. Estos datos corresponden a 3,5 acontecimientos/100 pacientes-año entre los tratados con macitentán 10 mg frente a 2,7 acontecimientos/100 pacientes-año entre los tratados con placebo.

3 Se ha asociado el edema/retención de líquidos al uso de AREs incluido macitentán. En SERAPHIN, un estudio doble ciego a largo plazo en pacientes con HAP, la incidencia de AA de edema en los grupos de macitentán 10 mg y placebo fue 21,9 % y 20,5 %, respectivamente. En un estudio doble ciego en pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática, la incidencia de AA de edema periférico en los grupos de tratamiento con macitentán y placebo fue 11,8 % y 6,8 %, respectivamente. En dos ensayos clínicos doble ciego en pacientes adultos con úlceras digitales asociadas a esclerosis sistémica, las incidencias de AA de edema periférico oscilaron en un rango de 13,4 % a 16,1 % en los grupos de macitentán 10 mg y de 6,2 % a 4,5 % en los grupos placebo.

### **Anomalías analíticas**
![](data:image/jpg;base64,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)4 Aminotransferasas hepáticas

La incidencia de elevaciones de aminotransferasas (ALT/AST) > 3 × LSN fue del 3,4 % con macitentán 10 mg y del 4,5 % con placebo en SERAPHIN, un estudio doble ciego en pacientes con HAP. Se produjeron elevaciones > 5 × LSN en el 2,5 % de los pacientes de macitentán 10 mg frente al 2 % de los pacientes con placebo.

![](data:image/jpg;base64,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)5 Hemoglobina

En SERAPHIN, un estudio doble ciego en pacientes con HAP, macitentán 10 mg se asoció a una reducción media en la hemoglobina frente a placebo de 1 g/dl. Se notificó una reducción en la concentración de hemoglobina desde el inicio hasta menos de 10 g/dl en el 8,7 % de los pacientes tratados con macitentán 10 mg y en el 3,4 % de los pacientes tratados con placebo.

![](data:image/jpg;base64,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)6 Leucocitos

En SERAPHIN, un estudio doble ciego en pacientes con HAP, macitentán 10 mg se asoció a una reducción en el recuento leucocitario medio respecto al inicio de 0,7 × 109/l frente a la ausencia de cambio en los pacientes tratados con placebo.

![](data:image/jpg;base64,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)7 Trombocitos

En SERAPHIN, un estudio doble ciego en pacientes con HAP, macitentán 10 mg se asoció a una reducción en el recuento medio de plaquetas de 17 × 109/l frente a una reducción media de 11 × 109/l en pacientes tratados con placebo.

Seguridad a largo plazo

De los 742 pacientes que participaron en el estudio pivotal doble ciego SERAPHIN, 550 pacientes se incorporaron a un estudio de extensión a largo plazo en régimen abierto (RA). (La cohorte RA incluyó a 182 pacientes que continuaron recibiendo macitentán 10 mg y a 368 pacientes que habían recibido placebo o macitentán 3 mg y que cambiaron a macitentán 10 mg).

El seguimiento a largo plazo de estos 550 pacientes durante una mediana de exposición de 3,3 años y una exposición máxima de 10,9 años mostró un perfil de seguridad consistente con el descrito anteriormente durante la fase doble ciego de SERAPHIN.

Población pediátrica (de ≥ 2 años a menos de 18 años de edad)

Se evaluó la seguridad de macitentán en TOMORROW, un estudio de fase III en pacientes pediátricos con HAP. Un total de 72 pacientes con edades comprendidas entre ≥ 2 años y menos de 18 años fueron aleatorizados y recibieron macitentán. La edad media en el momento del reclutamiento fue de 10,5 años (rango de 2,1 a 17,9 años). La mediana de duración del tratamiento en el estudio aleatorizado fue de 168,4 semanas (rango de 12,9 semanas a 312,4 semanas) en el grupo de macitentán.

En general, el perfil de seguridad en esta población pediátrica fue consistente con el observado en la población adulta. Además de las reacciones adversas incluidas en la tabla anterior, se notificaron las siguientes reacciones adversas pediátricas: infección de las vías respiratorias altas (31,9 %), rinitis (8,3 %) y gastroenteritis (11,1 %).

Población pediátrica (de ≥ 1 mes a menos de 2 años de edad)

Se reclutaron otros 11 pacientes con edades comprendidas entre ≥ 1 mes y menos de 2 años para recibir macitentán sin aleatorización, 9 pacientes del grupo abierto del estudio TOMORROW y 2 pacientes japoneses del estudio PAH3001. En el momento del reclutamiento, la edad de los pacientes del estudio TOMORROW oscilaba entre 1,2 y 1,9 años y la mediana de duración del tratamiento fue de 37,1 semanas (rango de 7,0 a 72,9 semanas). En el momento del reclutamiento, las edades de los 2 pacientes del estudio PAH3001 eran de 21 y 22 meses.

En general, el perfil de seguridad en esta población pediátrica fue consistente con el observado en la población adulta y en la población pediátrica con edades comprendidas entre ≥ 2 años y menos de 18 años; sin embargo, se dispone de datos clínicos de seguridad muy limitados para establecer una conclusión sólida sobre la seguridad en la población pediátrica menor de 2 años.

No se ha establecido la seguridad de macitentán en niños menores de 2 años de edad (ver sección 4.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).