El medicamento PACLITAXEL ACCORD 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos PACLITAXEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
A menos que se indique otra cosa, la siguiente discusión hace referencia a la base de datos global de seguridad de 812 pacientes con tumores sólidos tratados con paclitaxel como único agente en los estudios clínicos. Debido a que la población de pacientes con SK es muy específica, al final de esta sección se incluye un capítulo especial basado en un estudio clínico de 107 pacientes.

A menos que se indique otra cosa, la frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas son similares, por lo general, en los pacientes tratados con paclitaxel para el cáncer de ovario, el cáncer de mama o el CPNM. La edad no influyó de forma clara sobre ninguno de los efectos tóxicos observados.

Dos pacientes (< 1%) presentaron **una reacción de hipersensibilidad significativa**, potencialmente mortal (definida como hipotensión que exigió tratamiento, angioedema, insuficiencia respiratoria que exigió tratamiento con broncodilatadores o urticaria generalizada). El 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos) presentó reacciones de hipersensibilidad leves. Estas reacciones leves, principalmente rubor y exantema, no requirieron intervención terapéutica ni impidieron continuar con el tratamiento de paclitaxel.

La reacción adversa significativa más frecuente fue la **supresión de la médula ósea**. El 28% de los pacientes presentó neutropenia grave (< 500 células/mm³), no asociada a episodios febriles. Solo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante ≥ 7 días.

El 11% de los pacientes presentó **trombocitopenia**. Un 3% de los pacientes presentó un recuento plaquetario mínimo < 50.000/mm³ al menos una vez durante el estudio. Se observó **anemia** en el 64% de los pacientes, pero solo fue grave (Hb < 5 mmol/l) en el 6% de ellos. La incidencia y la gravedad de la anemia estuvieron relacionadas con el estado basal de la hemoglobina.
La **neurotoxicidad**, principalmente la **neuropatía periférica**, pareció ser más frecuente y grave con la perfusión de 175 mg/m2 durante 3 horas (85% de neurotoxicidad, 15% grave) que con la perfusión de 135 mg/m2 durante 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% grave) al combinar paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM y cáncer de ovario tratados con paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, se observó un aumento aparente de la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede producirse tras el primer ciclo y puede empeorar al aumentar la exposición al paclitaxel. La neuropatía periférica obligó a suspender el tratamiento con paclitaxel en algunos casos. Habitualmente, los síntomas sensoriales mejoraron o se resolvieron varios meses después de suspender el paclitaxel. Las neuropatías preexistentes ocasionadas por tratamientos previos no son una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Además, se ha demostrado que las neuropatías periféricas pueden persistir durante más de

6 meses tras la interrupción de paclitaxel. 

La **artralgia o la mialgia** afectaron al 60% de los pacientes y fueron graves en el 13% de ellos.

Las **reacciones en el lugar de la inyección** durante la administración intravenosa pueden producir edema, dolor, eritema e induración localizados; en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se ha descrito muda o descamación de la piel, en ocasiones relacionadas con la extravasación. También puede producirse decoloración de la piel. Raramente se ha descrito la reaparición de reacciones cutáneas (“recuerdo”) en el lugar de una extravasación previa tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce el tratamiento específico para las reacciones a la extravasación.

En algunos casos, se observó la aparición de la reacción en el lugar de inyección durante una perfusión prolongada o entre una semana y diez días más tarde.

Alopecia: se observó alopecia en el 87% de los pacientes tratados con paclitaxel y fue abrupta en el inicio. Se espera una pérdida de cabello pronunciada del ≥50% en la mayoría de pacientes que experimenten alopecia.

Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo en asociación con sepsis o fallo miltiorgánico.

La tabla siguiente detalla las reacciones adversas asociadas a la administración de paclitaxel como único agente como perfusión durante 3 horas para el cáncer metastásico (812 pacientes tratados en los estudios clínicos), tal como se notificó en la vigilancia poscomercialización\* del paclitaxel. Las últimas se pueden atribuir a paclitaxel independientemente de la pauta de tratamiento.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se define según la convención siguiente:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

 **Clasificación órgano sistema**  **Frecuencia / Reacciones adversas** 
    
 Infecciones e infestaciones:  Muy frecuentes: infección (principalmente de vías urinarias y de vías respiratorias altas), con casos de muerte descritos

          Poco frecuentes: choque séptico

          Raras\*: septicemia, peritonitis, neumonía 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático:  Muy frecuentes: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragia

          Raras\*: neutropenia febril

          Muy raras\*: leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico

          Frecuencia no conocida: cogulación intravascular diseminada 
 Trastornos del sistema inmunológico:  Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad leves (principalmente rubor y exantema excesivos)

          Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad significativa que exigen tratamiento (p. ej., hipotensión, edema angioneurótico, insuficiencia respiratoria, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, diaforesis e hipertensión)

          Raras\*: reacciones anafilácticas

          Muy raras\*: choque anafiláctico

          Frecuencia no conocida\*: broncoespasmo 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición:  Muy raras\*: anorexia

          Frecuencia no conocida\*: síndrome de lisis tumoral 
 Trastornos psiquiátricos:  Muy raras\*: confusión 
 Trastornos del sistema nervioso:  Muy frecuentes: neurotoxicidad (principalmente neuropatía periférica\*\*)

          Raras\*: neuropatía motora\*\* (con debilidad distal leve)

          Muy raras\*: convulsiones epilépticas, neuropatía\*\* (que produjo íleo paralítico e hipotensión ortostática), encefalopatía, convulsiones, mareos, ataxia, cefalea 
 Trastornos oculares:  Muy raras\*: alteraciones visuales (escotoma centelleante) y/o del nervio óptico, especialmente en pacientes que han recibido una dosis superior a la recomendada

          Frecuencia no conocida\*: edema macular, fotopsia, cuerpos flotantes en el humor vítreo 
 Trastornos del oído y del laberinto:  Muy raras\*: pérdida de audición, ototoxicidad, vértigo, TINNITUS 
 Trastornos cardiacos:  Frecuentes: bradicardia

          Poco frecuentes: infarto de miocardio, bloqueo AV y síncope, miocardiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminismo

          Raras\*: fallo cardiaco

          Muy raras\*: fibrilación auricular, taquicardia supraventricular 
 Trastornos vasculares:  Muy frecuentes: hipotensión

          Poco frecuentes: trombosis, hipertensión, tromboflebitis

          Muy raras\*: choque

          Frecuencia no conocida\*: flebitis 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:  Raras\*: insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, disnea, derrame pleural

          Muy raras\*: tos 
 Trastornos gastrointestinales:  Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas, inflamación de las mucosas

          Raras\*: obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis

          Muy raras\*: trombosis mesentérica, colitis seudomembranosa, colitis, neutropénica, ascitis, esofagitis, estreñimiento 
 Trastornos hepatobiliares:  Muy raras\*: necrosis hepática, encefalopatía hepática (ambas con casos de muerte notificados) 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:  Muy frecuentes: alopecia

          Frecuentes: cambios leves y transitorios en la piel y las uñas

          Raras\*: prurito, exantema, eritema

          Muy raras\*: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliante, urticaria, onicolisis (los pacientes sometidos al tratamiento deben utilizar un protector solar en manos y pies)

          Frecuencia no conocida\*: esclerodermia, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:  Muy frecuentes: artralgia, mialgia

          Frecuencia no conocida\*: lupus eritematoso sistémico 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:  Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección (que incluyen: edema localizado, dolor, eritema, induración, extravasación que en ocasiones puede producir celulitis, fibrosis cutánea y necrosis cutánea)

          Raras\*: pirexia, deshidratación, astenia, edema, malestar 
 Exploraciones complementarias:  Frecuentes: aumento importante de AST (SGOT), aumento importante de fosfatasa alcalina

          Poco frecuentes: aumento importante de bilirrubina

          Raras\*: aumento de creatinina en sangre 

\* según lo reportado en la vigilancia post comercialización

Las pacientes con cáncer de mama tratadas con paclitaxel como tratamiento adyuvante la AC experimentaron más toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas y vómitos, y diarrea que las pacientes tratadas solo con AC. No obstante, la frecuencia de estas reacciones fue coherente con el uso de paclitaxel como único agente, tal como se describió anteriormente.

**Tratamiento combinado**

Los siguientes párrafos tratan sobre dos ensayos clínicos a gran escala sobre la quimioterapia de primera línea para el carcinoma ovárico (paclitaxel + cisplatino: más de 1050 pacientes); dos ensayos en fase III sobre el tratamiento de primera línea para el cáncer metastásico de mama: uno en el que se investigó la combinación con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pacientes) y otro en el que se investigó la combinación con trastuzumab (análisis de subgrupos previsto paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes); y dos ensayos en fase III sobre el tratamiento del CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (ver sección 5.1).

Cuando se administró como perfusión durante tres horas como quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario, las pacientes tratadas con paclitaxel seguido de cisplatino presentaron neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad con más frecuencia e intensidad que las pacientes tratadas con ciclofosfamida seguida de cisplatino. La mielosupresión pareció ser menos frecuente y grave con paclitaxel en perfusión durante tres horas seguido de cisplatino en comparación con la ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea para el cáncer metastásico de mama, se describió con más frecuencia e intensidad neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea cuando se administró paclitaxel (220 mg/m²) en perfusión intravenosa durante 3 horas, 24 horas después de la doxorubicina (50 mg/m²) que cuando se administró un tratamiento estándar de FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m²). Las náuseas y los vómitos parecieron ser menos frecuentes e intensos con el régimen de paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²) que con el régimen estándar de FAC. El uso de corticoesteroides puede haber contribuido a la menor frecuencia e intensidad de las náuseas y los vómitos en el grupo de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando se administró paclitaxel en perfusión durante 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer metastásico de mama, las reacciones siguientes (independientemente de su relación con paclitaxel o trastuzumab) se describieron con más frecuencia que cuando se utilizó paclitaxel como único agente: insuficiencia cardiaca (8% frente al 1%), infección (46% frente al 27%), escalofríos (42% frente al 4%), fiebre (47% frente al 23%), tos (42% frente al 22%), exantema (39% frente al 18%), artralgia (37% frente al 21%), taquicardia (12% frente al 4%), diarrea (45% frente al 30%), hipertonía (11% frente al 3%), epistaxis (18% frente al 4%), acné (11% frente al 3%), herpes simple (12% frente al 3%), lesión accidental (13% frente al 3%), insomnio (25% frente al 13%), rinitis (22% frente al 5%), sinusitis (21% frente al 7%) y reacción en el lugar de la inyección (7% frente al 1%).

Algunas de estas diferencias en la frecuencia pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación de paclitaxel/trastuzumab frente al paclitaxel como único agente. Varias reacciones se describieron con una frecuencia similar con paclitaxel /trastuzumab y paclitaxel como único agente.

Cuando se administró doxorubicina en combinación con paclitaxel para el cáncer metastásico de mama, el 15% de las pacientes presentó **alteraciones de la contracción cardiaca** (reducción ![](data:image/jpg;base64,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) 20% en la fracción de eyección ventricular izquierda) frente al 10% de las tratadas con un régimen estándar de FAC. Se observó **insuficiencia cardiaca congestiva** en < 1% tanto en el grupo de paclitaxel/doxorubicina como en el del tratamiento estándar de FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel a pacientes previamente tratadas con antraciclinas aumentó la frecuencia y la intensidad de la **disfunción cardiaca** en comparación con las pacientes tratadas con paclitaxel como único agente (clase NYHA I/II 10% frente al 0%; clase NYHA III/IV 2% frente al 1%), y se asoció en casos raros al fallecimiento (ver la Ficha técnica del trastuzumab). En todos los casos, con excepción de estos casos raros, las pacientes respondieron al tratamiento médico adecuado.

Se ha descrito **neumonitis por radiación** en pacientes tratados concomitantemente con radioterapia.

**Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA**

Excepto en el caso de las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver más adelante), la frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas son similares, en general, en los pacientes con SK y en los pacientes que reciben paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, según un estudio clínico que incluyó a 107 pacientes.

**Trastornos de la sangre y del sistema linfático:** la supresión de la médula ósea fue la principal toxicidad limitante de la dosis. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo de tratamiento, el 20% de los pacientes presentó neutropenia grave (< 500 células/mm3). Durante todo del periodo de tratamiento, se observó neutropenia grave en el 39% de los pacientes. La neutropenia persistió durante > 7 días en el 41% de los pacientes y durante 30-35 días en el 8% de los pacientes. Se resolvió antes de 35 días en todos los pacientes a los que se realizó un seguimiento. La incidencia de neutropenia de grado 4 con una duración ≥7 días fue del 22%.

Se describió fiebre neutropénica asociada al paclitaxel en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamiento. Durante la administración de paclitaxel, se produjeron 2 episodios de septicemia (2,8%) relacionados con el medicamento que ocasionaron la muerte del paciente.

Se observó trombocitopenia en el 50% de los pacientes y fue grave (< 50.000 células/mm3) en el 9% de ellos. Solo el 14% experimentó un descenso en el recuento de plaquetas a < 75.000 células/mm3 al menos una vez durante el tratamiento. Se describieron episodios hemorrágicos relacionados con el uso de paclitaxel en < 3% de los pacientes, pero fueron episodios hemorrágicos localizados.

Se observó anemia (Hb < 11 g/dl) en el 61% de los pacientes, y fue grave (Hb < 8 g/dl) en el 10%. El 21% de los pacientes necesitó transfusiones de hematíes.

**Trastornos hepatobiliares:** entre los pacientes (> 50% tratados con inhibidores de la proteasa) con función hepática basal normal, el 28%, 43% y 44% presentaba aumento de la bilirrubina, la fosfatasa alcalina y la AST (SGOT), respectivamente. Para cada uno de estos parámetros, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.