El medicamento ROCTAVIAN 2 × 10E13 GENOMAS DE VECTOR/ML SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos VALOCTOCOGEN ROXAPARVOVEC tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a ROCTAVIAN más frecuentes fueron aumentos de los niveles de ALT (80 %), AST (67 %), LDH (54 %), náuseas (37 %) y cefalea (35 %).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas que se describen se basan en un total de 141 pacientes de los estudios 270-201 y 270-301, todas las dosis a 6 × 1013 vg/kg durante un periodo máximo de 275 semanas (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia de MedDRA. Las frecuencias se definen en los siguientes términos: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 4: Tabla de reacciones adversas a valoctocogén roxaparvovec**

 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Reacción adversa**  **Frecuencia** 
      
 Infecciones e infestaciones  Síntomas de tipo gripal  Freceuntes 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Niveles de actividad de factor VIII por

          encima del LSNa  Muy frecuentes 
 Trastornos del sistema inmunológico  Reacción de hipersensibilidadb  Frecuentes 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Muy frecuentes 
 Mareob  Frecuentes 
 Presíncopeb  Poco frecuentes 
 Trastornos cardiaco  Tensión arterial altab  Frecuentes 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disneab  Poco frecuentes 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas, vómitos, dolor abdominal,

          diarrea  Muy frecuentes 
 Dispepsia  Frecuentes 
 Trastornos hepatobiliaresc  ALT elevada, AST elevada, GGT elevada,

          bilirrubina elevada y LDH aumentada  Muy frecuentes 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáne  Erupciónd, pruritob  Frecuentes 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  CPK elevada  Muy frecuentes 
 Mialgia  Frecuentes 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fatigae  Muy frecuentes 
 Reacciones relacionadas con la perfusiónf  Frecuentes 

a Uno o más casos de niveles de actividad de factor VIII > 170 UI/dl (LSN del CSA utilizado) o > 150 UI/dl (LSN del OSA utilizado). Ver la descripción de reacciones adversas seleccionadas.

b Considerada una reacción adversa solo durante las primeras 48 horas después de la perfusión.

c Refleja anomalías en las pruebas de laboratorio por encima del LSN.

d Erupción que incluye erupción maculopapular y urticaria.

e Fatiga que incluye letargo y malestar.

f Reacciones relacionadas con la perfusión que incluyen manifestaciones de la piel, las mucosas y las vías respiratorias (como urticaria, prurito, erupción maculopapular, estornudos, tos, disnea, rinorrea, ojos llorosos y hormigueo en la garganta), gastrointestinales (como náuseas y diarrea), cardiovasculares (como presión arterial elevada, hipotensión, taquicardia y presíncope) y musculoesqueléticas (como mialgia y dolor lumbar), así como pirexia, rigores y escalofríos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Once pacientes (8 %; 11/141) experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión con síntomas durante o en las 6 horas posteriores a la finalización de la perfusión; los síntomas incluían uno o varios de los siguientes: manifestaciones de la piel, las mucosas y las vías respiratorias (como urticaria, prurito, erupción maculopapular, estornudos, tos, disnea, rinorrea, ojos llorosos y hormigueo en la garganta), manifestaciones gastrointestinales (como náuseas y diarrea), manifestaciones cardiovasculares (como presión arterial elevada, hipotensión, taquicardia y presíncope) y manifestaciones musculoesqueléticas (como mialgia y dolor lumbar), así como pirexia, rigores y escalofríos. La mediana de tiempo hasta el inicio fue 1 hora (intervalo: 0,25; 5,87) desde el inicio de la perfusión, y la mediana de duración de 1 hora. Cuatro pacientes experimentaron reacciones durante la perfusión. Tres de estos pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad de Grado 3 según CTCAE y fue necesaria la interrupción temporal de la perfusión, que se reinició después a una velocidad menor. Todos los pacientes que experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión finalizaron sus perfusiones. A siete de los 11 pacientes les administraron uno o más de los siguientes medicamentos: antihistamínicos sistémicos, corticoesteroides o antieméticos. Además, 1 paciente recibió líquidos intravenosos y epinefrina. Todos los acontecimientos de reacciones relacionadas con la perfusión remitieron sin secuelas.

*Anomalías hepáticas en las pruebas de laboratorio*

En la Tabla 5 se describen las anomalías hepáticas en las pruebas de laboratorio después de la administración de ROCTAVIAN. Los aumentos en ALT se describen en más detalle, ya que pueden estar acompañados de una disminución de la actividad de factor VIII y es posible que sea necesario iniciar un tratamiento con corticoesteroides (ver sección 4.4).

**Tabla 5: Anomalías hepáticas en las pruebas de laboratorio en pacientes a los que se administró 6 × 10** **13** **vg/kg ROCTAVIAN en los estudios 270-201 y 270-301**

   **Número de pacientes (%)**

          N = 141 
    
 **Aumentos de ALT > LSN**  116 (82%) 
 Grado 2 según CTCAEa  29 (21%) 
 Grado 3 según CTCAEb  12 (9%) 
 **Aumentos de AST > LSN** **c**  97 (69%) 
 Grado 2 según CTCAEa  16 (11%) 
 Grado 3 según CTCAEb  9 (6%) 
 **Aumentos de GGT > LSN** **c**  24 (17%) 
 Grado 2 según CTCAEa  2 (1%) 
 Grado 3 según CTCAEb  1 (1%) 
 **Aumentos de bilirrubina > LSN** **c,d**  18 (13%) 
 Grado 2 según CTCAEa  5 (4%) 
 **Aumentos de LDH > LSN**  80 (57%) 

a CTCAE Grado 2: > 3,0 y hasta 5,0 × LSN

b CTCAE Grado 3: > 5,0 × LSN

c Los valores después del inicio se basan en el Grado de CTCAE más alto

d Ningún paciente presentó elevaciones de Grado 3 según CTCAE

e CTCAE Grado 2: > 1,5 y hasta 3,0 × LSN

*Aumentos de ALT*

El cuarenta y seis por ciento de los aumentos de ALT por encima del LSN se produjeron las primeras 26 semanas; el 31 % de los aumentos de ALT en la semana 27 a 52, el 23 % de los aumentos de ALT se produjeron 52 semanas después de la administración. La mediana de duración de los aumentos de ALT por encima del LSN fue de 3 semanas. Noventa y cinco de los 141 pacientes (67 %) presentaron dos o más episodios de aumentos de ALT por encima del LSN.

Doce (9 %) pacientes experimentaron elevaciones de ALT de Grado 3 (15 episodios en total). El intervalo de las elevaciones de ALT de Grado 3 fue 216 UI/dl a 623 UI/dl. La mayoría de las elevaciones de ALT de Grado 3 (73 %) se produjeron las primeras 26 semanas, 3 (20 %) en la semana 27 a 52 y 1 (7 %) se produjo 52 semanas después de la administración. Todas las elevaciones de ALT de Grado 3 remitieron con corticoesteroides, incluidos 2 pacientes que recibieron metilprednisolona IV.

En los pacientes que presentaron aumentos de ALT por encima del LSN, la mediana (intervalo) de tiempo para la reducción inicial en la ALT (definida como primera reducción de al menos 10 U/l o ALT ≤ LSN) después de un ciclo nuevo de corticoesteroides o un aumento en la dosis de corticoesteroides fue de 8 (2, 71) días.

*Uso de inmunosupresores para prevenir o atenuar las elevaciones de ALT*

En el estudio 270-301, 106 de los 134 pacientes (79 %) recibieron tratamiento con corticoesteroides (prednisona o prednisolona) en respuesta a las elevaciones de ALT comenzando con una mediana de 8 semanas después de la administración con ROCTAVIAN. La mayoría de estos pacientes (93%; 99 de 106) iniciaron el tratamiento con corticoesteroides las primeras 26 semanas, 6 pacientes (4 %) iniciaron el tratamiento con corticoesteroides entre las semanas 26 y 52, y 1 paciente inició el tratamiento con corticoesteroides después de 52 semanas. El intervalo de tiempo para iniciar el tratamiento con corticoesteroides se basó en la fluctuación en el tiempo de la primera elevación de ALT en los pacientes y los diferentes criterios en el umbral definido de ALT a la hora de iniciar los corticoesteroides que cambiaron durante el estudio. La mediana (intervalo) de duración total del tratamiento con corticoesteroides (incluida la repetición del tratamiento) fue de 33 (3, 86) semanas. Asimismo, se observó un régimen de corticoesteroides prolongado en pacientes que no alcanzan el nivel de actividad de factor VIII > 5 IU/dl (pacientes con baja respuesta). La prolongación del tratamiento con corticoesteroides no dio lugar a un beneficio significativo en los niveles de factor VIII (ver sección 4.4).

En el estudio 270-301, los pacientes recibieron inmunosupresores alternativos (AIS, por sus siglas en inglés) distintos a la prednisona o prednisolona, debido a que los corticoesteroides no fueron efectivos o bien no pudieron tolerarlos. Diecisiete (13 %) pacientes presentaron niveles de ALT superiores al LSN antes de recibir AIS. Estos medicamentos incluían uno o más de los siguientes: tacrolimus, micofenolato y budesonida. La metilprednisolona IV se administró en 2 pacientes para elevaciones de ALT de Grado 3.

*Niveles de actividad de factor VIII por encima del LSN*

En los estudios 270-301 y 270-201 se observaron uno o más casos de niveles de actividad de factor VIII por encima del LSN (ver la Tabla 6 y la sección 4.4). Dos pacientes presentaron niveles pasajeros de actividad de factor VIII por encima del límite de cuantificación de los ensayos (> 463 UI/dl para CSA y > 500 UI/dl para OSA). Un paciente recibió enoxaparin para profilaxis de tromboembolismo venoso según los factores individuales de riesgo de ese paciente. Cuatro de 38 (11 %) pacientes en el estudio 270-301 y ninguno de los pacientes en el estudio 270-201 presentó niveles de actividad de factor VIII por encima del LSN en el momento del corte de los datos.

**Tabla 6: Niveles de actividad de factor VIII por encima del LSN** **a**

   **Estudio 270-301**

          **Población ITT (N = 134)**  **Estudio 270-201**

          **Cohorte 6 × 10** **13** **vg/kg (N = 7)** 
      
 **OSA**  **CSA**  **OSA**  **CSA** 
 **Porcentaje de**

          **pacientes**

          n (%)  39 (29%)  16 (12%)  4 (57%)  2 (29%) 
 **Tiempo para la**

          **primera medición de**

          **factor VIII > LSN**

          **(semanas)**

          Media (DE) Mediana

          (intervalo)  18,9 (24,1)

          13,6 (6,1; 158,0)  18,1 (6,0)

          18,1 (8,3; 29,1)  22,4 (8,5)

          20,1 (15,3; 34,1)  24,7 (4,9)

          24,7 (21,3; 28,1) 
 **Duración de**

          **mediciones de**

          **factor VIII > LSN**

          **(semanas)**

          Media (DE) Mediana

          (intervalo)  35,5 (39,8)

          11,7 (0,1; 143,7)  25,8 (34,2)

          13,5 (0,7; 111,9)  34,8 (33,0)

          31,2 (2,3; 74,6)  2,4 (0,5)

          2,4 (2,0; 2,7) 

a LSN de > 150 UI/dl para OSA y LSN de > 170 UI/dl para CSA.

Inmunogenicidad

En los estudios 270-201, y 270-301, todos los pacientes que recibieron tratamiento debían tener un resultado negativo para anticuerpos anti AAV5 y negativo (<0,6 BU) para inhibidores del factor VIII en un ensayo Bethesda con modificación Nijmegen después de una vida mínima de 150 días de exposición a terapia de reemplazo de factor VIII (ver las secciones 4.1 y 4.4).

Después de la perfusión de ROCTAVIAN, en el punto de corte de los datos todos los pacientes seguían dando un resultado negativo para inhibidores del factor VIII en todos los puntos temporales evaluados después de la perfusión.

Todos los pacientes presentaban seroconversión positivos para anticuerpos anti-AAV5 en el plazo de las 8 semanas posteriores a la administración. Los títulos totales medios de anticuerpos anti-AAV5 alcanzaron el nivel máximo antes de transcurridas 36 semanas desde la administración y permanecieron estables hasta el último punto temporal analizado.

Los pacientes tratados con ROCTAVIAN se sometieron a análisis para determinar las respuestas inmunitarias celulares frente a la cápside de AAV5 y el producto del transgén del factor VIII mediante un ensayo ELISpot de IFN-γ. Se detectaron respuestas inmunitarias celulares específicas de la cápside del vector AAV5 comenzando en la semana 2 después de la administración de la dosis y a menudo con una disminución o de nuevo negativas en las primeras 52 semanas en la mayoría de los pacientes con datos disponibles.

Las respuestas específicas de factor VIII se detectaron en un número menor de sujetos, a menudo esporádicamente en un único punto temporal y de nuevo negativas en la mayoría de los pacientes. No se pudo detectar ninguna asociación entre la respuesta inmunitaria celular de factor VIII y ALT o las mediciones de actividad de factor VIII.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.