El medicamento TICAGRELOR ELPEN 60 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos TICAGRELOR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado el perfil de seguridad de ticagrelor en dos grandes ensayos de resultados de fase 3 (PLATO y PEGASUS) incluyendo a más de 39.000 pacientes (ver sección 5.1).

En PLATO, los pacientes que recibieron ticagrelor tuvieron una mayor incidencia de suspensión del tratamiento debido a acontecimientos adversos que aquellos que recibieron clopidogrel (7,4% frente a 5,4%). En PEGASUS, los pacientes que recibieron ticagrelor tuvieron una mayor incidencia de suspensión del tratamiento debido a acontecimientos adversos en comparación con el tratamiento con AAS solo (16,1% para ticagrelor 60 mg con AAS frente a 8,5% para el tratamiento con AAS solo).

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Se han identificado las siguientes reacciones adversas tras los estudios o se han notificado en experiencias post-comercialización con ticagrelor (Tabla 1).

Las reacciones adversas se indican según la Clasificación de Órganos y Sistemas (SOC) de MedDRA. Dentro de cada SOC, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

# **Tabla 1 – Reacciones adversas según la frec** **uencia y Sistema de Clasificación de Órganos (SOC)**
 **SOC**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **No conocidos** 
          
 *Neoplasias benignas, malignas y sin especificar (incluyendo quistes y pólipos)*      Hemorragias tumoralesa   
 *Trastornos sanguíneos y del sistema linfático*  Hemorragias por trastornos sanguíneosb      Púrpura trombocitopénica trombóticac 
 *Trastornos del sistema inmunológico*      Hipersensibilidad incluyendo angioedemac   
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición*  Hiperuricemiad  Gota/Artritis gotosa     
 *Trastornos psiquiátricos*      Confusión   
 *Trastornos del sistema nervioso*    Mareos, Síncope, Dolor de cabeza  Hemorragia intracraneal   
 *Trastornos oculares*      Hemorragia oculare   
 *Trastornos del oído y del laberinto*    Vértigo  Hemorragia en el oído   
 *Trastornos vasculares*    Hipotensión     
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*  Disnea  Hemorragias en el sistema respiratoriof     
 *Trastornos gastrointestinales*    Hemorragia gastrointestinalg, Diarrea, Náuseas, Dispepsia, Estreñimiento  Hemorragia retroperitoneal   
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*    Hemorragias subcutáneas o dérmicash, Exantema, Prurito     
 *Trastornos musculoesqueléticos del tejido conectivo y del hueso*      Hemorragias muscularesi   
 *Trastornos renales y urinarios*    Hemorragia del tracto urinarioj     
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama*      Hemorragias del aparato reproductork   
 *Exploraciones complementarias*    Aumento de la creatinina séricad     
 *Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos*    Hemorragia después del procedimiento, Hemorragias traumáticasl     
a por ejemplo, hemorragia por cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de colon

b por ejemplo, aumento de la tendencia a sufrir hematomas, hematomas espontáneos, diátesis hemorrágica

c Identificado durante la poscomercialización

d Frecuencias derivadas de observaciones en analíticas (aumento del ácido úrico > límite superior de normalidad desde el valor basal por debajo o dentro del rango de referencia. Aumento de la creatinina >50% desde valor basal.) y no de la mera frecuencia de notificación de acontecimientos adversos.

e por ejemplo, hemorragia conjuntival, retinal, intraocular

f por ejemplo, epistaxis, hemoptisis

g por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia por úlcera gástrica

h por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias

i por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular

j por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica

k por ejemplo, hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia posmenopáusica

l por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática

Descripción de algunas reacciones adversas

*Hemorragias*

*Resultados de hemorragias en el estudio PLATO*

En la tabla 2 se muestran los resultados globales de la frecuencia de hemorragia ocurridas en el estudio PLATO.

# **Tabla 2 - Análisis de los acontecimientos hemorrágicos globales, estimaciones de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)**
   **Ticagrelor 90 mg dos veces al día N=9.235**  ****

          **Clopidogrel N=9.186**  ****

          ***valor p\**** 
        
 PLATO Mayor Total  11,6  11,2  0,4336 
 PLATO Mayor Mortal/ Potencialmente Mortal  5,8  5,8  0,6988 
 PLATO Mayor no relacionada con un IDAC  4,5  3,8  0,0264 
 PLATO Mayor no relacionadas con un procedimiento  ****

          3,1  ****

          2,3  ****

          0,0058 
 PLATO Mayor Total + Menor  16,1  14,6  0,0084 
 PLATO Mayor + Menor no relacionadas con un procedimiento  ****

          5,9  ****

          4,3  ****

          <0,0001 
 Mayor según la escala TIMI  7,9  7,7  0,5669 
 Mayor + Menor según la escala TIMI  11,4  10,9  0,3272 

**Definiciones de las categorías de hemorragias:**

**Mayor Mortal/ Potencialmente Mortal:** Clínicamente aparente con una disminución de >50 g/l de hemoglobina o transfusión de ≥4 unidades de hematíes; o mortal; o intracraneal; o intrapericardial con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión grave requiriendo vasopresores o cirugía.

**Otros Mayores:** Clínicamente aparente con una disminución de 30-50 g/l de hemoglobina o transfusión de 2-3 unidades de hematíes; o significativamente discapacitante.

**Hemorragia Menor:** Requiere intervención médica para parar o tratar la hemorragia.

**Mayor según la escala TIMI:** Clínicamente aparente con una disminución de >50 g/l en la hemoglobina o hemorragia intracraneal.

**Menor según la escala TIMI:** Clínicamente aparente con una disminución de 30-50 g/l de hemoglobina.

\* valor *p* calculado desde el modelo de riesgos proporcionales Cox con el grupo de tratamiento como la única variable explicativa.

Ticagrelor y clopidogrel no se diferenciaron en cuanto a las tasas de hemorragia PLATO Mayor Mortal/Potencialmente Mortal, hemorragia PLATO Mayor Total, Hemorragia Mayor según la escala de TIMI o Hemorragia Menor según la escala de TIMI (Tabla 2). Sin embargo, hubo más hemorragia PLATO Mayor + Menor combinada con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Pocos pacientes incluidos en PLATO presentaron hemorragias mortales: 20 (0,2%) con ticagrelor y 23 (0,3%) con clopidogrel (ver sección 4.4).

Ni la edad, sexo, peso, raza, región geográfica, enfermedades coexistentes, tratamientos concomitantes y antecedentes clínicos, incluyendo ictus previo o accidente isquémico transitorio, pronosticaron ni la hemorragia total ni la PLATO Mayor no relacionada con un procedimiento. Por lo tanto, no se identificó ningún grupo de riesgo concreto para ningún tipo de hemorragia.

Hemorragia relacionada con un IDAC:

En PLATO, 42% de 1.584 pacientes (12% de la cohorte) que fueron sometidos a un injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) presentaron una hemorragia PLATO Mayor Mortal/Potencialmente Mortal sin diferencia entre los grupos de tratamiento. La Hemorragia Mortal relacionada con un IDAC ocurrió en 6 pacientes de cada grupo de tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragias no relacionadas con un IDAC y hemorragias no relacionadas con un procedimiento: Ticagrelor y clopidogrel no se diferenciaron en cuanto a las hemorragias Mayor Mortal/Potencialmente Mortal no relacionadas con un IDAC según definición de PLATO, pero las hemorragias Mayor Total, Mayor según la escala TIMI y Mayor + Menor según la escala TIMI, según definición de PLATO, fueron más comunes con ticagrelor. De forma similar, al eliminar todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, hubo más hemorragias con ticagrelor que con clopidogrel (Tabla 2). La interrupción del tratamiento debido a hemorragia no relacionada con un procedimiento fue más habitual con ticagrelor (2,9%) que con clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Hemorragias intracraneales:

Se produjeron más hemorragias intracraneales no relacionadas con un procedimiento con ticagrelor (n=27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3%) que con clopidogrel (n=14 hemorragias, 0,2%), de las cuales, 11 de las hemorragias con ticagrelor y 1 con clopidogrel fueron mortales. No hubo diferencia en las hemorragias mortales totales.

*Resultados de hemorragias en PEGASUS*

En la Tabla 3 se muestran los resultados generales de acontecimientos de hemorragias en el estudio PEGASUS.

  # **Tabla 3 – Análisis de acontecimientos de hemorragias globales, estimaciones de Kaplan-Meier a 36 meses (PEGASUS)**
   **Ticagrelor 60 mg dos veces al día + AAS N=6.958**  **AAS solo N=6.996**   
          **Criterios de valoración de la seguridad**  ****
          **%KM**  **Cociente de riesgo (Hazard Ratio)**

          **(IC 95%)**  ****
          **%KM**  ****
          **valor** ***p*** 
 **Categorías de hemorragias definidas por TIMI** 
 Mayor según la escala TIMI  2,3  2,32

          (1,68, 3,21)  1,1  <0,0001 
 Mortal  0,3  1,00

          (0,44, 2,27)  0,3  1,0000 
 HIC  0,6  1,33

          (0,77, 2,31)  0,5  0,3130 
 Otra Mayor según la escala TIMI  1,6  3,61

          (2,31, 5,65)  0,5  <0,0001 
 Mayor o Menor según la escala TIMI  3,4  2,54

          (1,93, 3,35)  1,4  <0,0001 
 Mayor o Menor según la escala TIMI o que precisa atención médica  16,6  2,64

          (2,35, 2,97)  7,0  <0,0001 
 **Categorías de hemorragias definidas por PLATO** 
 PLATO Mayor  3,5  2,57

          (1,95, 3,37)  1,4  <0,0001 
 Mortal/Potencialmente mortal  2,4  2,38

          (1,73, 3,26)  1,1  <0,0001 
 Otra PLATO Mayor  1,1  3,37

          (1,95, 5,83)  0,3  <0,0001 
 PLATO Mayor o Menor  15,2  2,71

          (2,40, 3,08)  6,2  <0,0001 

**Definición de las categorías de hemorragias:**

**Mayor según la escala TIMI:** Hemorragia mortal, O cualquier hemorragia intracraneal, O signos clínicamente manifiestos de hemorragia asociada a caída en la hemoglobina (Hgb) >50 g/l, o cuando la Hgb no esté disponible, una caída en el hematocrito (Hct) del 15%.

**Mortal:** Acontecimiento hemorrágico que conduce directamente a la muerte en el plazo de 7 días.

**HIC:** Hemorragia intracraneal.

**Otra mayor según la escala TIMI:** Hemorragia Mayor según la escala TIMI no mortal y no HIC.

**Menor según la escala TIMI:** Clínicamente aparente con un descenso de 30-50 g/l en la hemoglobina.

**Hemorragia que precisa atención médica según la escala TIMI:** Hemorragia que precisa intervención, O que conduce a hospitalización, O que da lugar a evaluación.

**Hemorragia PLATO mayor mortal/potencialmente mortal:** Hemorragia mortal, O cualquier hemorragia intracraneal, O hemorragia intrapericardíaca con taponamiento cardíaco, O con choque hipovolémico o hipotensión grave que precisa presores/inótropos o cirugía O clínicamente aparente con disminución >50 g/l en la hemoglobina, o transfusión de ≥4 unidades de hematíes.

**Otra PLATO mayor:** Hemorragia discapacitante significativamente, O clínicamente aparente con disminución de 30-50 g/l en la hemoglobina, O 2-3 unidades de glóbulos rojos transfundidas.

**PLATO menor:** Precisa intervención médica para parar o tratar la hemorragia.

En PEGASUS, la hemorragia mayor según la escala TIMI para ticagrelor 60 mg dos veces al día fue mayor que para AAS solo. No se observó aumento en el riesgo de hemorragia para hemorragia mortal y se observó solo un aumento menor en las hemorragias intracraneales, comparado con el tratamiento con AAS solo. Se dieron pocos acontecimientos de hemorragias mortales en el estudio, 11 (0,3%) con

  ticagrelor 60 mg y 12 (0,3%) con el tratamiento con AAS solo. El aumento en el riesgo observado de hemorragia mayor según la escala TIMI con ticagrelor 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores según la escala TIMI motivadas por acontecimientos en la SOC gastrointestinal.

Se observaron patrones hemorrágicos aumentados similares al tipo mayor según la escala TIMI para las categorías de hemorragias mayor o menor según la escala TIMI y PLATO mayor y PLATO mayor o menor (ver Tabla 3). La suspensión del tratamiento debida a hemorragia fue más frecuente con ticagrelor 60 mg comparado con tratamiento con AAS solo (6,2% y 1,5%, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron de menor gravedad (clasificadas como hemorragias que precisan atención médica según la escala TIMI), por ejemplo, epistaxis, contusiones y hematomas.

El perfil de hemorragias de ticagrelor 60 mg fue constante entre múltiples subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso, raza, región geográfica, enfermedades concomitantes, tratamiento concomitante y antecedentes médicos) para los acontecimientos de hemorragias del tipo mayor según la escala TIMI, mayor o menor según la escala TIMI o PLATO mayor.

Hemorragia intracraneal:

Se notificaron HIC espontáneas en tasas similares para ticagrelor 60 mg y tratamiento con AAS solo (n=13, 0,2% en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y procedimentales mostraron un menor aumento con el tratamiento con ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) comparado con tratamiento con AAS solo (n=10, 0,1%). Hubo 6 HIC mortales con ticagrelor 60 mg y 5 HIC mortales con tratamiento con AAS solo. La incidencia de hemorragia intracraneal fue baja en ambos grupos de tratamiento dada la comorbilidad significativa y los factores de riesgo CV de la población en estudio.

*Disnea*

Disnea, una sensación de falta de aire, se ha notificado en pacientes tratados con ticagrelor. En el estudio PLATO, los acontecimientos adversos (AA) relacionados con la disnea (disnea, disnea en reposo, disnea de esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna), en conjunto se registró en un 13,8% de los pacientes tratados con ticagrelor y en un 7,8% de los pacientes tratados con clopidogrel. Los investigadores consideraron la disnea causalmente relacionada con el tratamiento en el 2,2% de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 0,6% de los tratados con clopidogrel en el estudio PLATO, y pocos casos fueron graves (0,14% ticagrelor; 0,02% clopidogrel), (ver sección 4.4). La mayoría de los acontecimientos adversos de disnea fueron de intensidad leve a moderada y frecuentemente se resolvieron sin necesidad de suspender el tratamiento.

En comparación con clopidogrel, los pacientes con asma/EPOC tratados con ticagrelor pueden presentar un aumento del riesgo de experimentar disnea no grave (3,29% con ticagrelor frente a 0,53% con clopidogrel) y disnea grave (0,38% con ticagrelor frente a 0,00% con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor en la población global de PLATO. Ticagrelor debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (ver sección 4.4).

Aproximadamente el 30% los casos remitieron en el plazo de 7 días. El estudio PLATO incluía pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva inicial, EPOC o asma; era más probable que estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, registraran disnea. Para ticagrelor, 0,9% de los pacientes interrumpieron la medicación de estudio debido a la disnea en comparación con un 0,1% que tomaban clopidogrel. La mayor incidencia de disnea con ticagrelor no está asociada a la aparición o empeoramiento de una enfermedad cardíaca o pulmonar (ver sección 4.4). Ticagrelor no afecta las pruebas de la función respiratoria.

En el estudio PEGASUS se notificó disnea en el 14,2% de los pacientes que recibieron ticagrelor 60 mg dos veces al día y en el 5,5% de los pacientes que recibieron AAS solo. Como en el estudio PLATO, la disnea notificada con mayor frecuencia fue leve o moderada en intensidad (ver

sección 4.4). Los pacientes que notificaron disnea tendían a ser personas más mayores y padecían disnea, EPOC o asma más frecuentemente en los valores iniciales.

*Exploraciones complementarias*

  Aumentos de ácido úrico: En el estudio PLATO, el ácido úrico sérico aumentó hasta por encima del límite superior de normalidad en el 22% de los pacientes tratados con ticagrelor, frente al 13% de los pacientes tratados con clopidogrel. Las cifras correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1%, 8,8% y 5,5% con ticagrelor 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. La media de ácido úrico sérico aumentó en aproximadamente un 15% con ticagrelor en comparación con casi un 7,5% con clopidogrel y una vez interrumpido el tratamiento, disminuyó a aproximadamente un 7% con ticagrelor pero no se observaron disminuciones con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible en los niveles medios de ácido úrico del 6,3% y 5,6% para ticagrelor 90 mg y 60 mg, respectivamente, frente a una disminución del 1,5% en el grupo de placebo. En el estudio

PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue de 0,2% para ticagrelor frente a 0,1% para clopidogrel. Las cifras correspondientes de gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6%, 1,5% y 1,1% para ticagrelor 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.