El medicamento ALECENSA 150 MG CAPSULAS DURAS con los principios activos ALECTINIB HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Los datos que se detallan a continuación corresponden a la exposición a Alecensa en 533 pacientes con CPNM avanzado o resecado ALK positivo. Estos pacientes fueron tratados con Alecensa, con la dosis recomendada de 600 mg dos veces al día en los ensayos clínicos pivotales  para el tratamiento adyuvante en CPNM resecado (BO40336, ALINA) o para el tratamiento de CPNM avanzado (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Ver sección 5.1 para más información sobre los participantes en los ensayos clínicos.

En BO40336 (ALINA; N=128) la mediana de duración de la exposición a Alecensa fue de 23,9 meses. En BO28984 (ALEX; N=152) la mediana de duración de la exposición a Alecensa fue de 28,1 meses. En los ensayos clínicos fase II (NP28761, NP28673; N=253) la mediana de duración de la exposición a Alecensa fue de 11,2 meses.

Las reacciones adversas asociadas al medicamento (RAMs) más frecuentes (≥ 20%) fueron estreñimiento, mialgia, edema, anemia, erupción, incremento de bilirrubina, incremento de la ALT y de la AST.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se enumeran las RAMs observadas en pacientes tratados con Alecensa en los ensayos clínicos (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Las RAMs enumeradas en la Tabla 3 se presentan de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas y por categoría de frecuencia, definidas mediante la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1 000 a <1/100), raras (de ≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000). Dentro del sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia y gravedad decreciente. Dentro del mismo grupo de frecuencia y gravedad, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **3. RAMs notificadas en pacientes tratados con Alecensa en los ensayos clínicos (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N=533)**

 **Clasificación por órganos y sistemas**

            RAMs (MedDRA)  **Alecensa**

            **N = 533** 
    
   **Categoría de frecuencia (todos los grados)**  **Categoría de frecuencia (grados** **3-4)** 
 **Trastornos sanguíneos y del sistema linfático** 
 Anemia1)  Muy frecuente  Frecuente 
 Anemia hemolítica2)  Frecuente  -\* 
 **Alteraciones del sistema nervioso** 
 Disgeusia3)  Frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos oculares** 
 Trastornos de la visión4)  Frecuente  -\* 
 **Trastornos cardíacos** 
 Bradicardia5)  Muy frecuente  -\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis  Frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Vómitos  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Estreñimiento  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Náuseas  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Estomatitis6)  Frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Aumento de AST  Muy frecuente  Frecuente 
 Aumento de ALT  Muy frecuente  Frecuente 
 Aumento de bilirrubina7)  Muy frecuente  Frecuente 
 Aumento de la fosfatasa alcalina  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Daño hepático inducido por el   fármaco8)  Poco frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupción9)  Muy frecuente  Frecuente 
 Fotosensibilidad  Frecuente  Poco frecuente 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Mialgia10)  Muy frecuente  Poco frecuente 
 Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Insuficiencia renal aguda  Poco frecuente  Poco frecuente\*\* 
 Aumento de la creatinina en sangre  Muy frecuente  Poco frecuente\*\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Edema11)  Muy frecuente  Poco frecuente 
 **Exploraciones complementarias** 
 Aumento de peso  Muy frecuente  Poco frecuente 
 **Trastonos metabólicos y de la alimentación** 
 Hiperuricemia12)  Frecuente  -\* 

\* No se han observado RAMs de Grado 3-4

\*\*Incluye un acontecimiento de Grado 5 (observado en el CPNM avanzado)

1) incluye casos de anemia, disminución de la hemoglobina, anemia normocítica normocrómica.

2) incluye casos reportados en estudio BO40336 (N=128).

3)incluye casos de disgeusia, hipogeusia y trastorno del gusto.

4) incluye casos de visión borrosa, alteración visual, cuerpos flotantes en el vítreo, agudeza visual reducida, astenopia, diplopía, fotofobia y fotopsia.

5) incluye casos de bradicardia y bradicardia sinusal.

6) incluye casos de estomatitis y ulceración de la boca.

7) incluye casos de aumento de la bilirrubina en sangre, hiperbilirrubinemia, aumento de la bilirrubina conjugada y aumento de la bilirrubina en sangre no conjugada.

8) incluye dos pacientes con daño hepático inducido por el medicamento (notificado a MedDRA) así como un paciente con elevación de AST y ALT de Grado 4 del que se documentó daño hepático inducido por el medicamento mediante una biopsia hepática.

9) incluye casos de erupción, erupción maculopapular, dermatitis acneiforme, eritema, erupción generalizada, erupción papular, erupción prurítica, erupción macular, erupción exfoliativa, y erupción eritematosa.

10) incluye casos de mialgia, dolor musculoesquelético y artralgia.

11) incluye casos de edema periférico, edema, edema generalizado, edema palpebral, edema periorbital, edema facial, edema localizado, hinchazón periférica, hinchazón facial, hinchazón labial, hinchazón de las articulaciones e hinchazón de los párpados.

12) incluye casos de hiperuricemia y aumentos del ácido úrico en sangre

Descripción de reacciones adversas del fármaco seleccionadas

*Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)* */* *neumonitis*

En los ensayos clínicos, se observaron casos de EPI/neumonitis en 1,3% de los pacientes tratados con Alecensa, el 0,4% de estos casos fueron Grado 3 y la suspensión de tratamiento por EPI/neumonitis se produjo en el 0,9% de estos pacientes. En el estudio clínico fase III BO28984, no se observó ningún caso de EPI/neumonitis de Grado 3 o 4 en los pacientes que recibieron Alecensa en comparación con un 2,0% de los pacientes que recibieron crizotinib. No se registró ningún caso mortal de EPI en ninguno de los ensayos clínicos. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de neumonitis (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Hepatotoxicidad*

En los ensayos clínicos, tres pacientes documentaron un daño hepático inducido por fármacos (incluyendo dos pacientes con el término notificado de daño hepático inducido por fármacos y un paciente que notificó una elevación de la AST y ALT de Grado 4 con daño hepático inducido por fármacos documentado mediante biopsia hepática). En los pacientes tratados con Alecensa en los ensayos clínicos, se notificaron reacciones adversas de aumento de los niveles de AST y ALT (22,7% y 20,1% respectivamente). La mayoría de estos casos fueron de intensidad de Grado 1 y 2, y los casos de Grado ≥ 3 se notificaron en el 3,0% y 3,2% de los pacientes con incremento en los niveles de AST y ALT, respectivamente. En general, los casos se observaron durante los primeros 3 meses de tratamiento, fueron normalmente transitorios y se resolvieron con la interrupción temporal del tratamiento con Alecensa (notificado en el 2,3% y 3,6% de los pacientes, respectivamente) o con la reducción de la dosis (1,7% y 1,5% respectivamente). En el 1,1% y el 1,3% de los pacientes, los aumentos de AST y ALT, respectivamente, provocaron la retirada del tratamiento con Alecensa. En el ensayo clínico fase III BO28984 se observaron elevaciones de ALT y AST de Grado 3 o 4 en el 5% de los pacientes que recibieron Alecensa en comparación con el 16% y 11% de los pacientes que recibieron crizotinib.

En los ensayos clínicos, se notificaron reacciones adversas de aumento de bilirrubina en el 25,1% de los pacientes tratados con Alecensa. La mayoría de los casos fueron de intensidad de Grado 1 y 2; los casos de Grado ≥ 3 se notificaron en el 3,4% de los pacientes. En general, los casos se observaron durante los primeros 3 meses de tratamiento, fueron normalmente transitorios y la mayoría se resolvieron con modificaciones en la dosis. En el 7,7% de los pacientes, el aumento de bilirrubina provocó la modificación de la dosis y en el 1,5% de los pacientes provocó la retirada del tratamiento con Alecensa. En el estudio clínico fase III BO28984, se produjeron elevaciones de la bilirrubina de Grado 3 4 en el 3,9% de los pacientes que recibieron Alecensa en comparación con ningún paciente de los que recibieron crizotinib.

En un paciente (0,2 %) tratado con Alecensa en los ensayos clínicos, se produjeron elevaciones simultáneas de ALT o AST mayores o iguales a tres veces el LSN y bilirrubina total mayor o igual a dos veces el LSN, con fosfatasa alcalina normal.

Se debe monitorizar la función hepática de los pacientes, incluyendo ALT, AST y bilirrubina total, como se indica en la sección 4.4, y deben ser controlados como se recomienda en la sección 4.2.

*Bradicardia*

Se han notificado casos de bradicardia (11,1%) de Grado 1 o 2 en pacientes tratados con Alecensa en los ensayos clínicos. Ningún paciente tuvo un evento de gravedad de Grado  ? 3. Hubo 102 de los 521 pacientes (19,6%) tratados con Alecensa para los que se disponía ECG seriados, tuvieron valores de frecuencia cardíaca inferiores a 50 pulsaciones por minuto (ppm) después de la administración de la dosis. En el ensayo clínico fase III BO28984 un 15% de los pacientes tratados con Alecensa tuvieron valores de frecuencia cardíaca inferiores a 50 ppm en comparación con el 21% de los pacientes tratados con crizotinib. Los pacientes que desarrollan bradicardia sintomática deben ser controlados como se recomienda en las secciones 4.2 y 4.4. Ningún caso de bradicardia provocó la retirada del tratamiento con Alecensa.

*Mialgia grave y elevación de CPK*

Se han notificado casos de mialgia (34,9%), incluidos episodios de mialgia (24,0%), artralgia (16,1%), y dolor musculoesquelético (0,9%) en pacientes tratados con Alecensa en los ensayos clínicos. La mayoría de los casos fueron de Grado 1 o 2, y cinco pacientes (0,9%) tuvieron un episodio de Grado 3. En nueve pacientes (1,7%) fue necesario modificar la dosis del tratamiento con Alecensa a causa de estos efectos adversos; el tratamiento con Alecensa no se retiró debido a estos casos de mialgia. Se produjeron elevaciones de CPK en el 55,6% de 491 pacientes con datos de laboratorio de CPK disponibles en los ensayos clínicos con Alecensa. La incidencia de elevaciones de CPK de Grado ≥ 3 fue de 5,5%. En los ensayos clínicos la mediana de tiempo para elevaciones de CPK de Grado ≥ 3 fue de 15 días. Se realizaron modificaciones en la dosis en el 5,3% de los pacientes que tuvieron elevaciones de CPK; no se produjo la retirada del tratamiento con Alecensa debido a elevaciones de CPK. En el ensayo clínico BO28984 se notificó artralgia grave en un paciente (0,7%) en el grupo de alectinib y en dos pacientes (1,3%) en el brazo de crizotinib. Se notificaron elevaciones de CPK de Grado ≥ 3 en el 3,9% de los pacientes que recibieron Alecensa y en el 3,3% de los pacientes que recibieron crizotinib.

*Anemia hemolítica*

Se han observado casos de anemia hemolítica en el 3,1% de pacientes tratados con Alecensa en los ensayos clínicos. Estos casos fueron Grado 1 o 2 (no graves) y no condujeron a la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Efectos gastrointestinales*

Las reacciones adversas gastrointestinales (GI) más frecuentes fueron estreñimiento (38,6%), náuseas (17,4%), diarrea (17,4%) y vómitos (12,0%). La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve o moderada; se notificaron eventos de Grado 3 de diarrea (0,9%), náuseas (0,4%), vómitos (0,2%) y estreñimiento (0,4%). Estos eventos no provocaron la retirada del tratamiento con Alecensa. En los ensayos clínicos la mediana de tiempo hasta la aparición de estreñimiento, náuseas, diarrea y/o vómitos fue de 21 días. Los acontecimientos disminuyeron su frecuencia después del primer mes de tratamiento. En el brazo de alectinib del ensayo clínico fase III BO28984, se notificaron acontecimientos de Grado 3 y 4 de náuseas, diarrea y estreñimiento, cada uno en un paciente (0,7%), mientras que en el brazo de crizotinib la incidencia de acontecimientos de Grado 3 y 4 de náuseas, diarrea y vómitos fue de 3,3%, 2,0% y 3,3%, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.