El medicamento KINERET 100 mg/0,67 ml solucion inyectable en jeringa precargada con los principios activos ANAKINRA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En los estudios controlados con placebo en pacientes con AR, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con Kineret fueron reacciones en el lugar de la inyección (RLI), que fueron leves o moderadas en la mayoría de los pacientes. Estas reacciones fueron la causa más frecuente de abandono del estudio entre los pacientes con AR tratados con Kineret. La incidencia de reacciones adversas graves en los sujetos tratados con la dosis recomendada de Kineret en los estudios sobre la AR (100 mg/día) fue comparable a la del placebo (7,1% frente a un 6,5% en el grupo placebo). La incidencia de infección grave fue mayor en los pacientes tratados con Kineret, comparados con los pacientes tratados con placebo (1,8% frente a 0,7%). El descenso de neutrófilos se produjo con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con Kineret comparados con placebo.

Los datos sobre reacciones adversas en la COVID‑19 se extrajeron de un estudio aleatorizado y controlado con placebo de 405 pacientes con neumonía por la COVID‑19 tratados con Kineret (estudio SAVE‑MORE). La incidencia de reacciones adversas graves en el grupo de tratamiento con anakinra fue comparable a la del grupo placebo. La neutropenia, la elevación en las pruebas de la función hepática, la erupción y las reacciones en el lugar de la inyección se notificaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Kineret en comparación con el placebo. El perfil de seguridad global de los pacientes con la COVID‑19 tratados con Kineret es similar al de los pacientes con AR tratados con Kineret.

Los datos sobre reacciones adversas en pacientes con CAPS se extrajeron de un estudio abierto en el que participaron 43 pacientes con NOMID/CINCA tratados con Kineret durante un máximo de 5 años, con una exposición total a Kineret de 159,8 pacientes-año. Durante el estudio de 5 años de duración, 14 pacientes (32,6%) notificaron 24 acontecimientos graves, de los cuales 11 acontecimientos graves en 4 pacientes (9,3%) se consideraron relacionados con Kineret. Ningún paciente abandonó el tratamiento con Kineret debido a reacciones adversas.

Los datos sobre acontecimientos adversos en pacientes con enfermedad de Still se basan en un estudio controlado con placebo, parcialmente abierto y parcialmente ciego, en el que participaron 15 pacientes con AIJS tratados durante un máximo de 1,5 años y en un estudio doble ciego aleatorizado y controlado con placebo de 11 pacientes adultos y pediátricos con enfermedad de Still (6 Kineret y 6 placebo) tratados durante 12 semanas y seguidos durante 4 semanas adicionales. Además, un estudio observacional de seguridad a largo plazo llevado a cabo en 306 pacientes pediátricos con enfermedad de Still, los informes de acontecimientos adversos tras la comercialización y los estudios publicados constituyen datos de apoyo.

Los datos sobre acontecimientos adversos en pacientes con FMF se basan en los informes de acontecimientos adversos tras la comercialización y los estudios publicados.

No hay indicios ni de estos estudios ni de los informes de reacciones adversas tras la comercialización de que el perfil de seguridad global en los pacientes con CAPS, con FMF o con enfermedad de Still sea diferente del de los pacientes con AR, con la excepción de la observación tras la comercialización de una mayor frecuencia de acontecimientos hepáticos notificados en los pacientes con enfermedad de Still. La tabla de reacciones adversas que figura a continuación es aplicable, por tanto, al tratamiento con Kineret de la AR, los CAPS, la FMF y la enfermedad de Still. Durante el tratamiento a largo plazo de la AR, los CAPS y la enfermedad de Still, el perfil de seguridad permaneció inalterado en el tiempo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las categorías de frecuencia se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se recogen por orden de gravedad decreciente.

 **Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA**  **Frecuencia**  **Reacción Adversa** 
      
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10)  Infecciones graves 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10)  Neutropenia

            Trombocitopenia 
 Trastornos del sistema inmunológico  Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)  Reacciones alérgicas que incluyen reacciones anafilácticas, angioedema, urticaria y prurito 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes (≥ 1/10)  Cefalea 
 Trastornos hepatobiliares  Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

             

            Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)  Aumento de las enzimas hepáticas

             

            Hepatitis no infecciosa 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes (≥ 1/10)  Reacción en el lugar de la inyección 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)  Erupción 
 Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)  Depósitos de amiloide en el lugar de inyección 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuentes (≥ 1/10)  Aumento de los niveles sanguíneos de colesterol 

Infecciones graves

La incidencia de infecciones graves en los estudios en AR realizados con la dosis recomendada (100 mg/día) fue del 1,8% entre los pacientes tratados con Kineret y del 0,7% entre los pacientes tratados con placebo. En estudios hasta 3 años, la tasa de infecciones graves se mantuvo estable en el tiempo. Las infecciones observadas consistieron, principalmente, en afecciones bacterianas, como celulitis, neumonía e infecciones óseas y articulares. La mayoría de los pacientes continuó en el estudio con el medicamento después de que se resolviera la infección.

En el estudio clínico de la COVID‑19, las infecciones secundarias graves fueron frecuentes, aunque se observaron con menor frecuencia en los pacientes tratados con Kineret en comparación con los tratados con placebo.

En un estudio con 43 pacientes con CAPS y seguimiento de hasta 5 años, la frecuencia de infecciones graves fue de 0,1/año; las más frecuentes fueron neumonía y gastroenteritis. La administración de Kineret se interrumpió temporalmente en un paciente, mientras que los demás continuaron el tratamiento con este medicamento durante las infecciones.

En un estudio con 15 pacientes con AIJS y seguimiento de hasta 1,5 años, un paciente desarrolló una hepatitis grave en relación con una infección por citomegalovirus. En un estudio con 11 pacientes con enfermedad de Still (AIJS y ESIA) aleatorizados a Kineret (6 pacientes) o placebo (5 pacientes) y seguidos durante 16 semanas, no se notificaron infecciones graves. En un estudio observacional de seguridad a largo plazo de Kineret llevado a cabo en 306 pacientes pediátricos con enfermedad de Still con un seguimiento de más de 9 años (la duración media del tratamiento con Kineret fue de 17,0 (desviación estándar 21,1) meses y la mediana de la duración fue de 8,9 meses), se notificaron infecciones graves en 13 pacientes. No hay datos obtenidos de los informes de acontecimientos adversos tras la comercialización y de los estudios publicados que indiquen que los tipos y la gravedad de las infecciones en los pacientes con FMF sean diferentes de los de los pacientes con AR, CAPS o enfermedad de Still.

En estudios clínicos y durante el uso tras la comercialización, raramente se han observado casos de infecciones oportunistas que incluyen hongos, micobacterias, bacterias y virus. Las infecciones aparecieron en todos los sistemas corporales y en pacientes que recibieron Kineret solo o en combinación con agentes inmunosupresores.

Neutropenia

En los estudios en AR controlados con placebo realizados con Kineret, el tratamiento se asoció con pequeñas reducciones en la media del recuento total de leucocitos y en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN). Se notificó neutropenia (RAN < 1,5 x 109/l) en el 2,4% de los pacientes tratados con Kineret comparados con el 0,4% de los tratados con placebo. Ninguno de estos pacientes sufrió infecciones graves asociadas con neutropenia.

En el estudio clínico de la COVID‑19, se notificaron casos de neutropenia en el 3,0% de los pacientes tratados con Kineret y en el 0,5% de los pacientes que recibieron placebo. Todos los acontecimientos adversos de neutropenia fueron de gravedad leve o moderada.

En un estudio con 43 pacientes con CAPS y seguimiento de hasta 5 años, se notificó neutropenia en 2 pacientes. Ambos episodios se resolvieron con el tiempo mientras se continuaba el tratamiento con Kineret.

En un estudio con 15 pacientes con AIJS y seguimiento de hasta 1,5 años, se notificó un acontecimiento de neutropenia transitoria. En un estudio con 11 pacientes con enfermedad de Still (AIJS y ESIA) aleatorizados a Kineret (6 pacientes) o placebo (5 pacientes) y seguidos durante 16 semanas, no se notificó neutropenia. En un estudio observacional de seguridad a largo plazo llevado a cabo en 306 pacientes pediátricos con enfermedad de Still seguidos durante más de 9 años (la duración media del tratamiento con Kineret fue de 17,0 (desviación estándar 21,1) meses y la mediana de la duración fue de 8,9 meses), se notificaron 5 acontecimientos de neutropenia, incluido 1 caso de neutropenia febril,

Trombocitopenia

En los estudios clínicos de pacientes con AR, se notificó trombocitopenia en el 1,9% de los pacientes tratados, comparado con el 0,3% de los pacientes en el grupo de placebo. Las trombocitopenias fueron leves, es decir, con recuentos de plaquetas > 75 x109/l. También se ha observado trombocitopenia leve en pacientes con CAPS.

Se ha notificado trombocitopenia en el seguimiento poscomercialización de Kineret, incluyendo informes esporádicos de casos de trombocitopenia grave (es decir, con recuentos de plaquetas < 10 x109/l).

Reacciones alérgicas

De forma poco frecuente se han notificado reacciones alérgicas con Kineret, que incluyen reacciones anafilácticas, angioedema, urticaria, erupción y prurito. La mayoría de estas reacciones fueron erupciones maculopapulares o urticariales.

En un estudio con 43 pacientes con CAPS y seguimiento de hasta 5 años, no se produjeron acontecimientos alérgicos graves y ninguno requirió la interrupción del tratamiento con Kineret.

En un estudio con 15 pacientes con AIJS y seguimiento de hasta 1,5 años, ningún acontecimiento alérgico fue grave ni ninguno requirió la interrupción de Kineret. En un estudio con 11 pacientes con enfermedad de Still (AIJS y ESIA) aleatorizados a Kineret (6 pacientes) o placebo (5 pacientes) y seguidos durante 16 semanas, no se notificaron reacciones alérgicas.

En un estudio con 12 pacientes con FMF tratados durante 4 meses con Kineret en un estudio controlado y aleatorizado publicado, ningún acontecimiento alérgico se notificó como grave ni ninguno requirió la interrupción de Kineret.

En el estudio clínico de la COVID‑19, ninguna reacción alérgica se consideró relacionada con Kineret.

Inmunogenicidad

En los estudios clínicos en AR, alrededor de un 3% de pacientes adultos dieron un resultado positivo, al menos en una ocasión, en el test de detección de anticuerpos neutralizantes anti‑anakinra. La aparición de anticuerpos fue generalmente transitoria y no se asoció con reacciones adversas clínicas o con una disminución de la eficacia. Adicionalmente en un estudio clínico, el 6% de 86 pacientes pediátricos con AIJ, entre los que no se encontraba ninguno de los 15 pacientes con subtipo AIJS, dieron un resultado positivo, al menos en una ocasión, en el test de detección de anticuerpos neutralizantes anti‑anakinra. En un estudio clínico con 6 pacientes asignados aleatoriamente a anakinra durante 12 semanas para tratar la enfermedad de Still (AIJS y ESIA), todos los pacientes desarrollaron anticuerpos contra el fármaco, pero ninguno de ellos dio un resultado positivo en el test de detección de anticuerpos neutralizantes anti-anakinra.

La mayoría de los pacientes con CAPS del estudio 03-AR-0298 desarrollaron anticuerpos anti‑anakinra. Esto no se asoció con ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética, la eficacia o la seguridad.

Acontecimientos hepáticos

En los estudios clínicos se han observado aumentos transitorios de las enzimas hepáticas. Dichos aumentos no se han asociado a signos o síntomas de daño hepatocelular, excepto en un paciente con AIJS que desarrolló una hepatitis grave en relación con una infección por citomegalovirus.

En el seguimiento poscomercialización, se han notificado casos aislados de hepatitis no infecciosa. Estos acontecimientos hepáticos observados tras la comercialización se han notificado sobre todo en pacientes tratados por enfermedad de Still y en pacientes con factores predisponentes, p. ej., pacientes con antecedentes de transaminasas elevadas antes de iniciar el tratamiento con Kineret.

Reacciones en el lugar de la inyección

Las RLI suelen aparecer en las 2 primeras semanas del tratamiento y desaparecen a las 4‑6 semanas. El desarrollo de RLI en pacientes que no la habían experimentado previamente fue infrecuente después del primer mes de tratamiento.

Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas asociadas con la administración de Kineret fueron las RLI. La mayoría de ellas (95%) se notificaron como leves o moderadas. Se caracterizaron típicamente por 1 o más de los siguientes signos o síntomas: eritema, equimosis, inflamación y dolor. Con la dosis de 100 mg/día, el 71% de los pacientes con AR desarrolló una RLI, comparado con el 28% entre los pacientes tratados con placebo.

En un estudio con 43 pacientes con CAPS y seguimiento de hasta 5 años, ningún paciente tuvo que interrumpir el tratamiento con Kineret, temporal o permanentemente, debido a RLI.

En un estudio con 15 pacientes con AIJS y seguimiento de hasta 1,5 años, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más comunes y notificadas de forma sistemática asociadas con la administración de Kineret fueron las RLI. Uno de los 15 pacientes interrumpió debido a RLI. En un estudio controlado con placebo con 11 pacientes con enfermedad de Still (AIJS y ESIA) aleatorizados a Kineret (6 pacientes) o placebo (5 pacientes) durante 12 semanas, se produjeron RLI en ambos grupos de tratamiento, de los cuales todas fueron de gravedad leve. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a las RLI. En un estudio observacional de seguridad a largo plazo llevado a cabo en 306 pacientes pediátricos con enfermedad de Still, seguidos durante más de 9 años (la duración media del tratamiento con Kineret fue de 17,0 (desviación estándar 21,1) meses y la mediana de la duración fue de 8,9 meses), las RLI de intensidad moderada o grave tuvieron una tasa de incidencia de 1,6 por cada 100 pacientes-año.

En los pacientes con FMF, los tipos de RLI y sus frecuencias son similares a los observados en la AR y la AIJS. Se han producido interrupciones del tratamiento debidas a RLI también en pacientes con FMF.

En los pacientes con la COVID‑19 tratados con Kineret, se notificaron reacciones en el lugar de la inyección con una frecuencia baja.

Depósitos de amiloide en el lugar de la inyección

Durante el uso poscomercialización, se han notificado casos aislados de depósitos de amiloide en el lugar de la inyección en pacientes con NOMID/CINCA que recibieron dosis altas de Kineret inyectado por vía subcutánea en la misma zona de la piel durante periodos largos de tiempo. Por consiguiente, se recomienda alternar el lugar de la inyección.

Aumento de los niveles sanguíneos de colesterol

En los estudios clínicos sobre la AR, en 775 pacientes tratados con dosis diarias de Kineret de 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg o 2 mg/kg, se detectó un aumento del 2,4% al 5,3% en los niveles de colesterol total 2 semanas después del inicio del tratamiento con Kineret, sin que se observara una relación dosis-respuesta. El patrón era similar a las 24 semanas de tratamiento con Kineret. El tratamiento con placebo (n = 213) produjo una disminución en los niveles de colesterol total de alrededor del 2,2% en la semana 2 y del 2,3% en la semana 24. No se dispone de datos sobre el LDL o el HDL.

Población pediátrica

Kineret se ha estudiado durante 5 años en 36 pacientes con CAPS, 21 pacientes con AIJS y 71 pacientes con otras formas de AIJ, de edades comprendidas entre 8 meses y < 18 años. Con la excepción de las infecciones y sus síntomas relacionados, que se notificaron con más frecuencia en niños menores de 2 años, el perfil de seguridad fue similar en todos los grupos de edad pediátrica. Además, 306 pacientes pediátricos con enfermedad de Still fueron seguidos durante más de 9 años en un estudio observacional de seguridad a largo plazo. El perfil de seguridad en los pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta, sin que se observaran nuevas reacciones adversas clínicamente relevantes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](about:blank).