El medicamento DARUNAVIR TILLOMED 800 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos DARUNAVIR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, erupción, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de 162,5 semanas.

Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pacientes naïve y previamente tratados), el 66,5 % de los pacientes presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28 %), náuseas (23 %), y erupción (16 %). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, erupción y vómitos.

Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y post-comerci* *alización*

 Clasificación de órganos del sistema MedDRA

          Categoría de frecuencias  Reacción adversa 
    
 *Infecciones e infestaciones* 
 poco frecuente  herpes simple 
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 poco frecuente  trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucocitopenia 
 rara  aumento del recuento de eosinófilos 
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 poco frecuente  síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, (medicamento) hipersensibilidad 
 *Trastornos endocrinos* 
 poco frecuente  hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 Frecuente  diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia 
 poco frecuente  gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica 
 *Trastornos psiquiátricos* 
 frecuente  insomnio 
 poco frecuente  depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido 
 rara  estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 frecuente  cefalea, neuropatía periférica, mareos 
 poco frecuente  letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia 
 rara  síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño 
 *Trastornos oculares* 
 poco frecuente  hiperemia conjuntival, xeroftalmía 
 rara  alteración visual 
 *Trastornos del oído y del laberinto* 
 poco frecuente  vértigo 
 *Trastornos cardiacos* 
 poco frecuente  infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia 
 rara  infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones 
 *Trastornos vasculares* 
 poco frecuente  hipertensión, rubor 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* 
 poco frecuente  disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta 
 rara  rinorrea 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 muy frecuente  diarrea 
 frecuente  vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia 
 poco frecuente  pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral 
 rara  estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 frecuente  aumento de la alanina aminotransferasa 
 poco frecuente  hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 frecuente  erupción (incluyendo macular, maculopapular, papular, erupción eritematosa y prurítica), prurito 
 poco frecuente  angioedema, erupción generalizada, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña 
 rara  DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma 
 no conocida  necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis

          exantemática aguda generalizada 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 poco frecuente  mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica 
 rara  rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones 
 *Trastornos renales y urinarios* 
 poco frecuente  insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente 
 rara  disminución del aclaramiento renal de la creatinina, nefropatía cristalina§ 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama* 
 poco frecuente  disfunción eréctil, ginecomastia 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 frecuente  astenia, fatiga 
 poco frecuente  pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor 
 rara  escalofríos, sensación anormal, xerosis 
 § reacción adversa identificada en el entorno poscomercialización. Según la directriz sobre el Resumen de las características del producto (Revisión 2, septiembre de 2009), la frecuencia de esta reacción adversa en el entorno poscomercialización se determinó utilizando la "Regla de 3". 

*Reacciones adversas observadas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos*

 Clasificación de órganos del sistema MedDRA

          Categoría de frecuencias  Reacción adversa 
    
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 frecuente  (medicamento) hipersensibilidad 
 poco frecuente  síndrome inflamatorio de reconstitución inmune 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición* 
 frecuente  anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia,

          hipertrigliceridemia, hiperlipidemia 
 *Trastornos psiquiátricos* 
 frecuente  sueños anormales 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 muy frecuente  cefalea 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 muy frecuente  diarrea, náuseas 
 frecuente  vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal,

          dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas

          pancreáticas 
 poco frecuente  pancreatitis aguda 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 frecuente  aumento de las enzimas hepáticas 
 poco frecuente  hepatitis\*, hepatitis citolítica \* 
 *mode y del tejido subcutáneo* 
 muy frecuente  erupción (incluyendo macular, maculopapular, papular, eritematoso, erupción prurítica, erupción generalizada, y dermatitis alérgica) 
 frecuente  angioedema, prurito, urticaria 
 rara  DRESS (hipersensibilidad al medicamento con eosinophilia y síntomas sistémicos)\*, síndrome de Stevens-Johnson\* 
 no conocida  necrólisis epidérmica tóxica\* pustulosis exantemática aguda generalizada\* 
 *Trastornos renales y urinarios.* 
 rara  nefropatía por cristales\*§ 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 frecuente  mialgia 
 poco frecuente  osteonecrosis\* 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama* 
 poco frecuente  ginecomastia\* 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 frecuente  fatiga 
 poco frecuente  astenia 
 *Investigaciones* 
 frecuente  aumento de la creatinina en sangre 
 \* estas reacciones adversas no han sido notificadas con darunavir/cobicistat en los ensayos clínicos pero han sido identificadas en el tratamiento con darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con darunavir/cobicistat.

           

          § reacción adversa identificada en el entorno poscomercialización. Según la directriz sobre el Resumen de las características del producto (Revisión 2, septiembre de 2009), la frecuencia de esta reacción adversa en el entorno poscomercialización se determinó utilizando la "Regla de 3". 

Descripción de algunas reacciones adversas

*Erupción*

En los ensayos clínicos, la erupción fue mayoritariamente de leve a moderada, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de erupción cutánea grave, ver las advertencias en la sección 4.4. En un ensayo de un único brazo en el que se investigó darunavir 800 mg una vez al día en combinación con cobicistat 150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2 % de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a erupción.

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, la erupción, independientemente de la causalidad fue observada más frecuentemente en tratamientos con darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. La erupción considerada por el investigador como relacionada con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de erupción ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y la erupción relacionada con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Las erupciones observadas en estudios clínicos fueron de leves a moderadas en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Alteraciones musculoesqueléticas*

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

*Síndrome inflamatorio de reactivación inmune*

En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunes (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Hemorragia en pacientes hemofílicos*

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad de darunavir con ritonavir en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):

- 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a 17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
- 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
- 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 *naïve* al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

La evaluación de la seguridad de darunavir con cobicistat en pacientes pediátricos se evaluó en adolescentes de 12 a 18 años, con un peso mínimo de 40 kg a través del ensayo clínico GS-US-216-0128 (con experiencia en el tratamiento y supresión virológica, N = 7). Los análisis de seguridad de este estudio en sujetos adolescentes no identificaron nuevos problemas de seguridad en comparacion con el perfil de seguridad conocido de darunavir y cobicistat en sujetos adultos.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C*

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es/).