El medicamento VAXAR PLUS 30 MG/10 MG COMPRIMIDOS con los principios activos ROSUVASTATINA  CALCICA, EZETIMIBA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento notificadas previamente con 1 de los componentes individuales (ezetimiba o rosuvastatina) pueden ser posibles reacciones adversas con Vaxar Plus.

En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2.396 pacientes, con una estatina a 11.308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes.

Las reacciones adversas fueron por lo general leves y pasajeras. La incidencia global de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo.

Las siguientes reacciones adversas se observaron en pacientes tratados con ezetimiba (n = 2.396) y con mayor incidencia que con el placebo (n = 1.159) o en pacientes tratados con ezetimiba coadministrada con una estatina (n = 11.308) y con mayor incidencia que la estatina administrada sola (n = 9.361). Las reacciones adversas posteriores a la comercialización se derivaron de informes que contenían ezetimiba administrada sola o con una estatina. Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos de ezetimiba (como monoterapia o coadministrada con una estatina) o ezetimiba notificadas durante el uso poscomercialización, ya sea administrada sola o con una estatina, se enumeran en la siguiente tabla. Estas reacciones se presentan por clasificación de órganos y sistemas y por frecuencia.

Los eventos adversos observados con rosuvastatina son generalmente leves y transitorios. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas. Según los datos disponibles, en los ensayos clínicos se trataron 1.200 pacientes con una combinación de rosuvastatina y ezetimiba. Como se ha notificado en la bibliografía publicada, los acontecimientos adversos más frecuentes relativos al tratamiento combinado de rosuvastatina y ezetimiba en los pacientes hipercolesterolémicos son aumento de las transaminasas hepáticas, problemas gastrointestinales y dolor muscular. Son reacciones adversas conocidas de los principios activos. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica entre la rosuvastatina y la ezetimiba, en cuanto a efectos adversos (ver sección 5.2).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 **Clasificación de órganos del sis** **tema MedDRA**  Frecuencia  Reacciones adversas 
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  raras  Trombocitopenia2 
 frecuencia no conocida  Trombocitopenia5 
 Trastornos del sistema inmunológico  raras  reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema2 
 frecuencia no conocida  Hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxia y angioedema)5 
 Trastornos endocrinos  frecuentes  diabetes mellitus1,2 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Poco frecuentes  disminución del apetito3 
 Trastornos psiquiátricos  frecuencia no conocida  depresión2,5 
 Trastornos del sistema nervioso  frecuentes  cefalea2,4, mareos2 
 Poco frecuentes  Parestesia4 
 muy raras  polineuropatía2, pérdida de memoria2 
 frecuencia no conocida  neuropatía periférica2 , alteraciones del sueño, (incluyendo insomnio y pesadillas)2, miastenia grave, mareos5, parestesia5 
 Trastornos oculares  frecuencia no conocida  miastenia ocular 
 Trastornos vasculares  Poco frecuentes  sofocos3; hipertensión3 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Poco frecuentes  Tos3 
 frecuencia no conocida  tos2, disnea2,5 
 Trastornos gastrointestinales  frecuentes  estreñimiento2, náuseas2, dolor abdominal2,3

          diarrea3; flatulencia3 
 Poco frecuentes  dispepsia3; reflujo gastroesofágico3; náuseas3,

          sequedad de boca4; gastritis4 
 raras  pancreatitis2 
 frecuencia no conocida  diarrea2

          pancreatitis5; estreñimiento5 
 Trastornos hepatobiliares  raras  aumento de las transaminasas hepáticas2 
 muy raras  ictericia2, hepatitis2 
 frecuencia no conocida  Hepatitis5, colelitiasis5, colecistitis5 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Poco frecuentes  prurito2,4, exantema2,4, urticaria2,4 
 frecuencia no conocida  síndrome de Stevens-Johnson2, eritema multiforme5, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  frecuentes  mialgia2,4 
 Poco frecuentes  artralgia3; espasmos musculares3; dolor en el cuello3,

          dolor de espalda4; debilidad muscular4; dolor en las extremidades4 
 raras  miopatía (incluida miositis)2, rabdomiólisis2, síndrome tipo lupus, rotura muscular 
 muy raras  artralgia2 
 frecuencia no conocida  miopatía necrotizante inmunomediada2

          alteraciones en los tendones (a veces agravadas por rotura)2, mialgia5,

          miopatía/ rabdomiólisis5 (ver sección 4.4) 
 Trastornos renales y urinarios  muy raras  hematuria2 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  muy raras  ginecomastia2 
 Exploraciones complementarias  frecuentes  niveles aumentados de ALT y/o AST4 
 Poco frecuentes  niveles aumentados de ALT y/o AST3, aumento de la CPK en sangre3; aumento de la gamma-glutamiltransferasa3; pruebas de función hepática anormales3 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  frecuentes  astenia2, fatiga3 
 unfrecuentes  dolor en el pecho3, dolor3,

          astenia4; edema periférico4 
 frecuencia no conocida  edema2, astenia5 

1. La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión)– para la rosuvastatina.
2. Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia posterior a la comercialización.
3. Ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en pacientes tratados con ezetimiba (N = 2.396) y con mayor incidencia que con placebo (N = 1.159).
4. Ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en pacientes con ezetimiba coadministrada con una estatina (N = 11.308) y con mayor incidencia que la estatina administrada sola (N = 9.361).
5. Reacciones adversas adicionales de la ezetimiba, notificadas en la experiencia postcomercialización (con o sin estatina).

Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

*Efectos renales*

*S*e ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 mg y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento. Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

*Efectos sobre el músculo esquelético*  

Se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.

Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (> 5 × LSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).  

*Efectos hepáticos*  

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dependiente de la dosis de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg de rosuvastatina.

*Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:*

- Disfunción sexual.
- Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4).

*Valores de laboratorio*

En los ensayos clínicos de monoterapia controlados, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT o AST ≥ 3 × LSN, consecutivos) fue similar para la ezetimiba (0,5%) y el placebo (0,3%). En los ensayos de coadministración, la incidencia fue del 1,3% para los pacientes tratados con ezetimiba coadministrada con una estatina y de 0,4% para los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de interrumpir el tratamiento o al continuarlo (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos se han descrito CPK > 10 × LSN para 4 (0,2%) de los 1.674 pacientes a quienes se administró la ezetimiba sola frente a 1 (0,1%) de los 786 pacientes a quienes se administró un placebo y para 1 (0,1%) de los 917 pacientes a los que se administró la ezetimiba y una estatina frente a 4 (0,4%) de los 929 pacientes a quienes se administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada a la ezetimiba en comparación con el grupo de control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección 4.4).

Ezetimiba coadministrada con fenofibrato

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente)

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados durante un máximo de 12 semanas y 576 pacientes durante un máximo de 1 año. En este estudio, 172 pacientes tratados con Ezetimiba y fenofibrato completaron 12 semanas de tratamiento, y 230 pacientes tratados con Ezetimiba y fenofibrato (incluidos 109 que recibieron Ezetimiba sola durante las primeras 12 semanas) completaron 1 año de tratamiento. Este estudio no se diseñó para comparar grupos de tratamiento en relación con acontecimientos infrecuentes. Las tasas de incidencia (IC del 95%) de elevaciones clínicamente importantes (> 3 X ULN, consecutivas) de las transaminasas séricas fueron del 4,5% (1,9; 8,8) y del 2,7% (1,2; 5,4) para la monoterapia con fenofibrato y Ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por la exposición al tratamiento. Las correspondientes tasas de incidencia de colecistectomía fueron 0,6% (0,0; 3,1) y 1,7% (0,6; 4,0) para fenofibrato en monoterapia y Ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente (ver secciones 4.4 y 4.5).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ezetimiba + rosuvastatina en niños de menores de 18 años (ver sección 5.1).

*Rosuvastatina* 

En un ensayo clínico de 52 semanas, se observaron elevaciones de la creatina cinasa > 10 × LSN y síntomas musculares después del ejercicio físico o del aumento de la actividad física con mayor frecuencia en niños y en adolescentes que en adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y en adolescentes que en adultos.

*Ezetimiba*

En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 × LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 × LSN). No se notificaron casos de miopatía.

En un estudio distinto en el que participaron pacientes adolescentes (de 10 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n = 248), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 × LSN, consecutivas) se observaron en el 3% (4 pacientes) de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina, comparado con el 2% (2 pacientes) del grupo de monoterapia; estas cifras fueron respectivamente del 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10 × LSN). No se describieron casos de miopatía. Estos ensayos no eran adecuados para la comparación de las reacciones farmacológicas adversas raras.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es/).