El medicamento TANDEMACT 30 mg/4 mg COMPRIMIDOS con los principios activos PIOGLITAZONA, GLIMEPIRIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se han realizado ensayos clínicos con la administración conjunta de pioglitazona y glimepirida (ver sección 5.1). En su mayor parte, las reacciones hipoglucémicas se producen inmediatamente debido al componente sulfonilurea de Tandemact. Los síntomas se pueden controlar casi siempre en seguida mediante la ingestión de carbohidratos (azúcar). Se trata de una reacción grave que se produce con poca frecuencia (≥ 1/1000 a < 1/100) (ver sección 4.4). En raras ocasiones (≥ 1/10 000 a < 1/1000) se puede producir trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia de moderada a grave (ver sección 4.4). Frecuentemente (≥ 1/100 a < 1/10) se pueden producir otras reacciones tales como fractura ósea, incremento de peso y edema (ver

sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en los estudios doble ciego y en la experiencia post-comercialización ordenadas según los términos establecidos de acuerdo al Sistema de Clasificación de Órganos MedDRA y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras

(≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); notificaciones aisladas; frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de incidencia seguida de orden decreciente de gravedad dentro de cada clase de órganos del sistema.

 **Reacción adversa**  **Frecuencia de reacciones adversas** 
    
   **Pioglitazona**  **Glimepirida**  **Tandemact** 
 **Infecciones e infestaciones**   
 infecciones del tracto respiratorio superior  frecuente    frecuente 
 sinusitis  poco frecuente    poco frecuente 
 **Neoplasias benignas, malignas y no**

          **especificadas (incl. quistes y pólipos)**   
 cáncer de vejiga  poco frecuente    poco

          frecuente 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**   
 cambios hematológicos1    rara  rara 
 **Trastornos del sistema inmunológico**   
 shock alérgico2    muy rara  muy rara 
 vasculitis alérgica2    muy rara  muy rara 
 hipersensibilidad y reacciones alérgicas3  frecuencia no conocida    frecuencia no conocida 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**   
 hipoglucemia      poco

          frecuente 
 aumento del apetito      poco frecuente 
 **Trastornos del sistema nervioso**   
 mareo      frecuente 
 hipoestesia  frecuente    frecuente 
 cefalea      poco

          frecuente 
 insomnio  poco frecuente    poco

          frecuente 
 **Trastornos oculares**   
 alteraciones de la visión4  frecuente    poco

          frecuente 
 edema macular  frecuencia no

          conocida    frecuencia no

          conocida 
 **Trastornos del oído y del laberinto**   
 vértigo      poco

          frecuente 
 **Trastornos gastrointestinales** **5**   
 flatulencia      frecuente 
 vómitos    muy rara  muy rara 
 diarrea    muy rara  muy rara 
 nauseas    muy rara  muy rara 
 dolor abdominal    muy rara  muy rara 
 presión abdominal    muy rara  muy rara 
 sensación de plenitud gástrica    muy rara  muy rara 
 **Trastornos hepatobiliares** **6**   
 hepatitis    muy rara  muy rara 
 deterioro de la función hepática (con colestasia e ictericia)    muy rara  muy rara 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**   
 sudoración      poco

          frecuente 
 fotosensibilidad    muy rara  muy rara 
 urticaria2    frecuencia no

          conocida  frecuencia no

          conocida 
 prurito2    frecuencia no

          conocida  frecuencia no

          conocida 
 exantema2    frecuencia no

          conocida  frecuencia no

          conocida 
    
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**   
 fracturas óseas7  frecuente    frecuente 
 **Trastornos renales y urinarios**   
 glucosuria      poco frecuente 
 proteinuria      poco

          frecuente 
 **Trastornos generales y alteraciones en el**

          **lugar de administración**   
 edema8      frecuente 
 fatiga      poco frecuente 
 **Exploraciones complementarias**   
 aumento de peso9  frecuente  frecuente  frecuente 
 aumento de la lactato deshidrogenasa      poco

          frecuente 
 disminución de las concentraciones de sodio en

          suero    muy rara  muy rara 
 aumento de la alanina aminotransferasa10  frecuencia no conocida    frecuencia no conocida 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

1 Puede ocurrir trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia de intensidad entre moderada y grave. En general, se trata de reacciones reversibles cuando se interrumpe el tratamiento.

2 Muy raramente las reacciones leves de hipersensibilidad pueden evolucionar hacia reacciones graves con disnea, caída de la presión arterial y, a veces, shock. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad cutánea como prurito, exantema y urticaria. Es posible la alergenicidad cruzada con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias relacionadas.

3 En informes postcomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con pioglitazona. Estas reacciones incluían anafilaxia, angioedema y urticaria.

4 Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento y se asocian a cambios en la glucosa sanguínea debidos a una alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo del cristalino, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.

5 Las molestias digestivas son muy raras y casi nunca obligan a interrumpir el tratamiento.

6 Puede producirse aumento de las enzimas hepáticas. En casos muy raros puede desarrollarse un deterioro de la función hepática (por ejemplo, colestasia e ictericia), así como hepatitis que puede evolucionar a insuficiencia hepática.

7 Se realizó un análisis agrupado de reacciones adversas de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador, con más de 8.100 pacientes en los grupos de tratamiento con pioglitazona y 7.400 en los grupos tratados con el comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en las mujeres que recibieron pioglitazona (2,6 %) respecto al comparador (1,7 %). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,3 %) frente al comparador (1,5 %). En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1 %; 1,0 fracturas por cada100 pacientes/año) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5 %; 0,5 fracturas por cada 100 pacientes/año) de las pacientes tratadas con el comparador. En este estudio se ha observado que el exceso del riesgo de fracturas en mujeres tratadas con pioglitazona es por lo tanto, de 0,5 fracturas por cada 100 pacientes/año de uso). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,7 %) en relación con el comparador (2,1 %). Después de la comercialización se han notificado fracturas óseas tanto en mujeres como en hombres (ver sección 4.4).

8 Se ha notificado edema en el 6-9 % de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo superior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron de 2 – 5 %. Las notificaciones de edema fueron generalmente entre leves y moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.

9 En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia, fue de 2 – 3 kg durante un año. Esto es similar a lo que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a sulfonilurea dio lugar a un incremento medio de peso durante un año de 2,8 kg.

10 En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT tres veces por encima del límite superior del intervalo normal, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona.

En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue igual que en los grupos de tratamiento con placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó al utilizarla en combinación con insulina. En un estudio de variables cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular preexistente importante, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue un 1,6 % mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadía a un tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no se tradujo en un aumento de la mortalidad en este estudio. En este estudio, los pacientes que recibieron pioglitazona e insulina, se observó un mayor porcentaje con insuficiencia cardiaca, en pacientes de edad ≥ 65 años en comparación con aquellos menores de 65 años (9,7 % frente a 4,0 %). En los pacientes con insulina sin pioglitazona, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue del 8,2 % en los ≥ 65 años en comparación con el 4,0 % en pacientes menores de 65 años. Se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona y se han notificado con más frecuencia cuando se utilizaba pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.