El medicamento SUNITINIB BLUEPHARMA INDUSTRIA 25 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos SUNITINIB HIDROCLORURO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves asociadas al sunitinib, algunas de ellas mortales, incluyen insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, del tracto respiratorio, gastrointestinales, tumorales, del tracto urinario y cerebrales). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por los pacientes en los ensayos de registro de RCC, GIST y pNET) incluyeron disminución del apetito, alteraciones del gusto, hipertensión, fatiga, trastornos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómito), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar. Estos síntomas pueden disminuir a medida que continúa el tratamiento. Se puede desarrollar hipotiroidismo durante el tratamiento. Los trastornos hematológicos (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia) se encuentran entre las reacciones adversas más frecuentes a los medicamentos.

Los acontecimientos mortales distintos de los enumerados en la sección 4.4 anterior o en la sección 4.8 posterior que se consideraron posiblemente relacionados con sunitinib incluyeron disfunción orgánica múltiple, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, el neumotórax, shock y muerte súbita.

Tabla de reacciones adversas

A continuación, se mencionan las reacciones adversas reportadas en pacientes con GIST, CCRM y pNET en una base de datos agrupada de 7.115 pacientes, segun la clasificacion por organos y sistemas, frecuencia y grado de severidad (NCI-CTCAE).

También se incluyen las reacciones adversas posteriores a la comercialización identificadas en los estudios clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

# **Tabla 1. Reacciones adversas** notificadas en los ensayos clínicos

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Frecuencia no conocida** 
            
 **Infecciones e infestaciones**    Infecciones viralesa

            Infecciones respiratoriasb,\*

            Abscesosc,\*

            Infecciones fúngicasd

            Infección en las vías urinarias

            Infecciones de la piele

            Sepsisf,\*  Fascitis necrotizante\*

            Infecciones bacterianasg     
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropenia

            Trombocitopenia

            Anemia

            Leucopenia  Linfopenia  Pancitopenia  Microangiopatía trombóticah,\*   
 **Trastornos del sistema inmunológico**      Hipersensibilidad  Angioedema   
 **Trastornos**

            **endocrinos**  Hipotiroidismo    Hipertiroidismo  Tiroiditis   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Disminución del apetitoi  Deshidratación Hipoglucemia    Síndrome de lisis tumoral\*   
 **Trastornos psiquiátricos**  Insomnio  Depresión       
 **Trastornos del sistema nervioso**  Mareos

            Dolor de cabeza

            Alteración del sentido del gustoj  Neuropatía periférica Parestesia Hipoestesia Hiperestesia  Hemorragia cerebral\* Accidente cerebrovascular\*

            Ataque isquémico transitorio  Síndrome de encefalopatía posterior reversible\*  Encefalopatía

            Hiperamonémica 
 **Trastornos oculares**    Edema periorbital

            Edema de párpados

            Aumento del lagrimeo       
 **Trastornos cardíacos**    Isquemia miocárdicak,\*

            Disminución de la fracción de eyecciónl  Insuficiencia cardíaca congestiva

            Infarto al miocardiom,\*

            Insuficiencia cardíaca\*

            Miocardiopatía\*

            Derrame pericárdico

            Prolongación del QT en electrocardiograma  Insuficiencia ventricular izquierda\*

            Torsade de pointes   
 **Trastornos vasculares**  Hipertensión  Trombosis venosa profunda

             

            Sofocos

            Rubefaccion  Hemorragia tumoral\*    Aneurismas

            y disecciones arteriales\* 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Disnea

            Epistaxis

            Tos  Embolismo pulmonar\*

            Derrame pleural\*

            Hemoptisis

            Disnea de esfuerzo

            Dolor orofaríngeon

            Congestión nasal

            sequedad nasal  Hemorragia pulmonar\*

            Insuficiencia respiratoria\*     
 **Trastornos gastrointestinales**  Estomatitiso

            Dolor abdominalp

            Vómito

            Diarrea

            Dispepsia

            Náuseas

            Estreñimiento  Enfermedad por reflujo gastroesofágico

            Disfagia

            Hemorragia gastrointestinal\*

            Esofagitis

            \*Distensión abdominal

            Molestias abdominales

            Hemorragia rectal

            Sangrado gingival

            Ulceración bucal

            Proctalgia

            Queilitis

            Hemorroides

            Glosodinia

            Dolor oral

            Boca seca

            Flatulencias

            Molestias orales

            Eructos  Perforación gastrointestinalq,\*

            Pancreatitis

            Fístula anal

            Colitisr     
 **Trastornos hepatobiliares**      Insuficiencia hepática\*

            Colecistitiss,\*

            Función hepática anormal  Hepatitis   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Decoloración de la pielt

            Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

            Erupciónu

            Cambios en el color del cabello

            Piel seca  Exfoliación de la piel

            Reacción de la pielv

            Eczema

            Ampolla

            Eritema

            Alopecia

            Acné

            Prurito

            Hiperpigmentación cutánea

            Lesión cutánea

            Hiperqueratosis

            Dermatitis

            Trastorno de las uñasw    Eritema multiforme\*

            Síndrome de Stevens-Johnson\*

            Pioderma gangrenoso

            Necrólisis epidérmica tóxica\*   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Dolor en las extremidad

            Artralgia

            Dolor de espalda  Dolor musculoesquelético

            Espasmos

            musculares

            Mialgia

            Debilidad muscular  Osteonecrosis mandibular

            Fístula\*  Rabdomiólisis\*

            Miopatía   
 **Trastornos renales y urinarios**    Insuficiencia renal\*

            Insuficiencia renal aguda\*

            Cromaturia

            Proteinuria  Hemorragia de las vías urinarias  Síndrome nefrótico   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Inflamación de la mucosa

            Fatigax

            Edemay

            Pirexia  Dolor en el pecho

            Dolor

            Enfermedad similar a la influenza

            Escalofríos  Problemas de cicatrización     
 **Exploraciones complementarias**    Disminución del peso

            Disminución del recuento de glóbulos blancos

            Aumento de la lipasa

            Disminución del recuento de plaquetas

            Disminución de la hemoglobina

            Aumento de la amilasaz

            Aumento del aspartato aminotransferasa

            Aumento de la alanina aminotransferasa

            Aumento de la creatinina en sangre

            Aumento de la presión arterial

            Aumento del ácido úrico en sangre  Aumento de la creatina fosfocinasa en la sangre

            Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre     

\* Incluyendo eventos mortales.

Se han combinado los siguientes términos:

a Nasofaringitis y herpes oral.

b Bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, neumonía e infección del tracto respiratorio.

c Absceso, absceso del miembro, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal,

absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental.

d Candidiasis esofágica y candidiasis oral.

e Celulitis e infección de la piel.

f Sepsis y shock de sepsis.

g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.

h Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico.

i Disminución del apetito y anorexia

j Disgeusia, ageusia y alteración del sentido del gusto.

k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de la arteria coronaria e isquemia miocárdica.

l Fracción de eyección reducida/anormal.

m Infarto agudo al miocardio, infarto al miocardio e infarto silencioso al miocardio.

n Dolor orofaríngeo y faringolaríngeo.

o Estomatitis y estomatitis aftosa.

p Dolor abdominal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior.

q Perforación gastrointestinal y perforación intestinal.

r Colitis y colitis isquémica.

s Colecistitis y colecistitis acalculosa.

t Piel amarillenta, decoloración de la piel y trastorno de la pigmentación.

u Dermatitis psoriasiforme, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción

maculopapular, erupción papular y erupción pruriginosa.

v Reacción cutánea y trastorno de la piel.

w Trastornos y decoloración de las uñas.

x Fatiga y astenia.

y Edema facial, edema y edema periférico.

zAmilasa y aumento de amilasa.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Infecciones e infestaciones*

Se han notificado casos de infección grave (con o sin neutropenia), incluyendo casos con desenlace mortal. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluso en el perineo, a veces mortales (véase también la sección 4.4).

*Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Se reportó una disminución de los recuentos absolutos de neutrófilos de grado 3 y 4, respectivamente, en el 10% y el 1,7% de los pacientes del estudio GIST de fase 3, en el 16% y el 1,6% de los pacientes del estudio de CCRM de fase 3, y en el 13% y el 2,4% de los pacientes del estudio pNET de fase 3. Se reportó una disminución del recuento de plaquetas con grado de severidad 3 y 4, respectivamente, en el 3,7% y el 0,4% de los pacientes del estudio de fase 3 sobre GIST, en el 8,2% y el 1,1% de los pacientes del estudio de fase 3 sobre CCRM, y en el 3,7% y el 1,2% de los pacientes del estudio de fase 3 sobre pNET (véase la sección 4.4).

En un estudio de fase 3 sobre GIST se reportó sangrado en el 18% de los pacientes que recibieron sunitinib, en comparación al 17% de los que recibieron placebo. De los pacientes con CCRM no tratado previamente que recibieron sunitinib, el 39% tuvo eventos hemorrágicos en comparación al 11% de los pacientes que recibieron interferón-α (IFN-α). Diecisiete (4,5%) pacientes con sunitinib en comparación a 5 (1,7%) pacientes con IFN-α experimentaron eventos de sangrado de grado 3 o superior. De los pacientes que recibieron sunitinib para el CCRM refractario a las citocinas, el 26% experimentó sangrado. Se notificaron episodios de sangrado, excluyendo la epistaxis, en el 21,7% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de pNET, en comparación con el 9,85% de los pacientes que recibieron placebo (véase la sección 4.4)

En los ensayos clínicos, se reportó una hemorragia tumoral en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST.

*Trastornos del sistema inmunológico*

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema (ver sección 4.4).

*Trastornos endócrinos*

Se notificó hipotiroidismo como reacción adversa en 7 pacientes (4%) que recibieron sunitinib en los 2 estudios de CCRM refractario a las citocinas; en 61 pacientes (16%) con sunitinib y en 3 pacientes (< 1%) del grupo de IFN- α en el estudio de CCRM sin tratamiento previo.

Además, se reportó elevación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) en 4 pacientes con CCRM refractario a las citocinas (2%). En general, el 7% de la población de CCRM tenía evidencia clínica o de laboratorio de hipotiroidismo emergente del tratamiento. Se observó hipotiroidismo adquirido en el 6,2% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib frente al 1% que recibieron placebo. En el estudio pNET de fase 3 se notificó hipotiroidismo en 6 pacientes (7,2%) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2%) que recibió placebo.

La función tiroidea se monitorizo prospectivamente en 2 estudios en pacientes con cáncer de mama; Sunitinib  no está aprobado para su uso en cáncer de mama. En un estudio, se reportó hipotiroidismo en 15 (13,6%) pacientes con sunitinib y en 3 (2,9%) pacientes con el tratamiento estándar. Se notificó un aumento de la TSH en sangre en 1 (0,9%) paciente con sunitinib y ningún paciente con el tratamiento estándar. No se notificó hipertiroidismo en ningún paciente tratado con sunitinib, pero sí en 1 (1,0%) paciente que recibió el tratamiento estándar. En el otro estudio se notificó hipotiroidismo en un total de 31 (13%) pacientes con sunitinib y 2 (0,8%) pacientes con capecitabina. Se notificó un aumento de la TSH en sangre en 12 (5,0%) pacientes con sunitinib y en ninguno de los pacientes con capecitabina. Se reportó hipertiroidismo en 4 (1,7%) pacientes con sunitinib y en ningún paciente con capecitabina. Se notificó una disminución de la TSH en sangre en 3 (1,3%) pacientes con sunitinib y en ningún paciente con capecitabina. Se notificó un aumento de T4 en 2 (0,8%) pacientes con sunitinib y en 1 (0,4%) paciente con capecitabina. Se reportó un aumento de T3 en 1 (0,8%) paciente con sunitinib y ningún paciente con capecitabina. Todos los acontecimientos notificados relacionados con la tiroides fueron de grado 1-2 (véase la sección 4.4).

*Trastornos del metabolismo y de la nutrición*

Se informó de una mayor tasa de incidencia de eventos de hipoglucemia en pacientes con pNET en comparación con el CCRM y el GIST. No obstante, la mayoría de estos acontecimientos adversos observados en los estudios clínicos no se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio (véase la sección 4.4).

*Trastornos del sistema nervioso*

En los estudios clínicos de sunitinib y en la vigilancia poscomercialización, se han reportado pocos casos (< 1%), algunos de ellos mortales, de sujetos que presentan convulsiones y evidencia radiológica de SLPR. Se han observado convulsiones en pacientes con o sin evidencia radiológica de metástasis cerebral (ver sección 4.4).

*Trastornos cardíacos*

En los ensayos clínicos, se reportó disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥ 20% y por debajo del límite inferior de la normalidad en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, el 4% de los pacientes con CCRM refractario a las citocinas y el 2% de los pacientes con GIST tratados con placebo. Estos descensos de la FEVI no parecen haber sido progresivos y a menudo mejoraron al continuar el tratamiento. En el estudio del CCRM sin tratamiento previo, el 27% de los pacientes en tratamiento con sunitinib y el 15% de los pacientes en tratamiento con IFN-α tenían un valor de FEVI inferior al límite inferior de la normalidad. A dos pacientes (< 1%) que recibieron tratamiento con sunitinib se les diagnosticó ICC.

En los pacientes con GIST se reportó "insuficiencia cardíaca", "insuficiencia cardíaca congestiva" o "insuficiencia ventricular izquierda" en el 1,2% de los pacientes tratados con sunitinib y en el 1% de los pacientes tratados con placebo. En el estudio pivotal de fase 3 sobre GIST (N = 312), se notificaron reacciones cardíacas mortales relacionadas con el tratamiento en el 1% de los pacientes de cada brazo del estudio (es decir, las secciones de sunitinib y placebo). En un estudio de fase 2 en pacientes con CCRM refractario a las citocinas, el 0,9% de los pacientes experimentó un infarto mortal al miocardio relacionado con el tratamiento, y en el estudio de fase 3 en pacientes con CCRM sin tratamiento previo, el 0,6% de los pacientes en el brazo de IFN- α y el 0% de los pacientes en el brazo de sunitinib experimentaron eventos cardíacos mortales. En el estudio de fase 3 de pNET, 1 paciente (1%) al que se le administró sunitinib tuvo un fallo cardíaco mortal relacionado con el tratamiento.

*Trastornos vasculares*

Hipertensión

La hipertensión fue una reacción adversa muy frecuente en los ensayos clínicos. Se redujo la dosis de sunitinib o se suspendió temporalmente su administración en aproximadamente el 2,7% de los pacientes que experimentaron hipertensión. El sunitinib no se suspendió permanentemente en ninguno de estos pacientes. Se reportó hipertensión grave (> 200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica) en el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos. Se reportó hipertensión en aproximadamente el 33,9% de los pacientes que recibieron sunitinib para el CCRM sin tratamiento previo, en comparación con el 3,6% de los pacientes que recibieron IFN- α. Se reportó hipertensión grave en el 12% de los pacientes sin tratamiento previo con sunitinib y en < 1% de los pacientes con IFN- α. Se notificó hipertensión en el 26,5% de los pacientes que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3 sobre pNET, en comparación con el 4,9% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión grave en el 10% de los pacientes con pNET que recibieron sunitinib y en el 3% de los que recibieron placebo.

Eventos de tromboembolismo venoso

Se notificaron eventos de tromboembolismo venoso relacionados con el tratamiento en aproximadamente el 1,0% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib en ensayos clínicos, incluyendo GIST y RCC.

En un estudio de fase 3 sobre GIST, 7 pacientes (3%) con sunitinib y ninguno con placebo, experimentaron eventos de tromboembolismo venoso; 5 de los 7 sufrieron una trombosis venosa profunda (TVP) de grado 3 y los otros 2 fueron de grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST interrumpieron el tratamiento tras el primer indicio de la TVP.

Trece pacientes (3%) que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de CCRM sin tratamiento previo y 4 pacientes (2%) en los 2 estudios de CCRM refractario a las citocinas, reportaron eventos tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes presentaron embolismo pulmonar; 1 fue de grado 2 y 8 de grado 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP; 1 con grado 1, 2 con grado 2, 4 con grado 3 y 1 con grado 4. En el estudio del CCRM refractario a las citocinas, un paciente con embolismo pulmonar experimentó interrupción de la dosis.

En los pacientes con CCRM sin tratamiento previo, que recibieron IFN- α, se reportaron 6 (2%) eventos de tromboembolismo venoso; 1 paciente (< 1%) experimentó una TVP de grado 3 y 5 pacientes (1%) tuvieron embolismo pulmonar, todas de grado 4.

Se reportaron eventos de tromboembolismo venosos en 1 paciente (1,2%) en el brazo de sunitinib y en 5 (6,1%) pacientes en el brazo de placebo en el estudio de pNET de fase 3. Dos de estos pacientes con placebo tuvieron TVP, uno de grado 2 y otro de grado 3.

En los estudios de registro de GIST, CCRM y pNET no se reportaron casos con resultados mortales. Se han observado casos con resultado letal en la vigilancia poscomercialización.

Se observaron casos de embolia pulmonar en aproximadamente el 3,1% de los pacientes con GIST y en aproximadamente el 1,2% de los pacientes con CCRM, que recibieron sunitinib en los estudios de fase 3. No se reportó ninguna embolia pulmonar en los pacientes con pNET que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3. En la vigilancia poscomercialización se han observado casos raros con resultado mortal.

A los pacientes, quienes presentaron un embolismo pulmonar en los 12 meses anteriores, se les excluyó de los estudios clínicos con sunitinib.

En los pacientes que recibieron sunitinib en los estudios de registro de fase 3, se notificaron acontecimientos pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolismo pulmonar o edema pulmonar) en aproximadamente el 17,8% de los pacientes con GIST, el 26,7% de los pacientes con CCRM y en el 12% de los pacientes con pNET.

Aproximadamente el 22,2% de los pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y CCRM, que recibieron sunitinib en ensayos clínicos experimentaron eventos pulmonares.

*Trastornos gastrointestinales*

La pancreatitis se ha observado con poca frecuencia (< 1%) en pacientes que reciben sunitinib para GIST o CCRM. No se notificó pancreatitis relacionada con el tratamiento en el estudio de pNET de fase 3 (véase la sección 4.4).

Se reportó una hemorragia gastrointestinal mortal en el 0,98% de los pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase 3 de GIST.

*Trastornos hepatobiliares*

Se han reportado disfunciones hepáticas que pueden incluir anomalías en las pruebas de función hepática, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han registrado casos de pioderma gangrenoso, generalmente reversibles tras la interrupción del sunitinib (véase también la sección 4.4).

*Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*

Se han reportado casos de miopatía y/o rabdomiólisis, algunos con insuficiencia renal aguda. Se debe tratar a los pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular según la práctica médica habitual (ver sección 4.4).

Se han reportado casos de formación de fístulas, a veces asociadas a la necrosis y a la regresión del tumor, en algunos casos con resultados fatales (véase la sección 4.4).

Se han reportado casos de ONM en pacientes tratados con sunitinib, la mayoría se produjeron en pacientes que tenían factores de riesgo identificados para la ONM, particularmente, la exposición a bifosfonatos intravenosos y/o un historial de enfermedad dental que requería procedimientos dentales invasivos (véase también la sección 4.4).

*Exploraciones complementarias*

Los datos de los estudios no clínicos *(in vitro* e *in vivo*), a dosis superiores a la recomendada en humanos, indicaron que el sunitinib tiene el potencial de inhibir el proceso de repolarización del potencial de acción cardíaco (por ejemplo, la prolongación del intervalo QT).

Se reportaron aumentos del intervalo QTc superiores a 500 mseg en el 0,5%, y cambios respecto al valor inicial superiores a 60 mseg en el 1,1% de los 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. En aproximadamente el doble de las concentraciones terapéuticas, se ha demostrado que el sunitinib prolonga el intervalo QTcF (intervalo QT corregido por Fridericia).

Se investigó la prolongación del intervalo QTc en un ensayo en 24 pacientes, de entre 20 y 87 años, con neoplasias avanzadas. Los resultados de este estudio demostraron que el sunitinib tuvo un efecto sobre el intervalo QTc (definido como un cambio medio ajustado por placebo de > 10 mseg con un límite superior del intervalo de confianza [IC] del 90% > 15 mseg) en la concentración terapéutica (día 3) utilizando el método de corrección de la línea basal dentro del día, y en la concentración superior a la terapéutica (día 9) utilizando ambos métodos de corrección de la línea basal. Ningún paciente tuvo un intervalo QTc > 500 mseg. Aunque se observó un efecto sobre el intervalo QTcF el día 3 a las 24 horas después de la dosis (es decir, a la concentración plasmática terapéutica esperada después de la dosis inicial recomendada de 50 mg) con el método de corrección de la línea basal dentro del día, la importancia clínica de este hallazgo no está clara.

Utilizando una serie completa de evaluaciones del ECG a tiempos mayores o iguales de exposición terapéutica, se observó que ninguno de los pacientes en el grupo por intención de tratar (ITT) o evaluable desarrolló prolongaciones del intervalo QTc consideradas como “graves” (es decir, de grado 3 o superior según los criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos [CTCAE] versión 3.0).

En las concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio medio máximo del intervalo QTcF (corrección de Frederica) con respecto a la línea base fue de 9 mseg (IC 90%: 15,1 mseg). En aproximadamente el doble de las concentraciones terapéuticas, el cambio máximo del intervalo QTcF con respecto a la línea base fue de 15,4 mseg (IC 90%: 22,4 mseg). Tras administrar moxifloxacino como control positivo (400 mg), se observó un cambio medio máximo del intervalo QTcF de 5,6 mseg con respecto al nivel basal. Ningún individuo experimentó un efecto en el intervalo QTc mayor de grado 2 (CTCAE versión 3.0) (ver sección 4.4).

Seguridad a largo plazo en CCRM

Se analizó la seguridad a largo plazo del sunitinib en pacientes con CCRM en 9 estudios clínicos completos realizados en los entornos de tratamiento de primera línea, refractarios al bevacizumab y refractarios a las citocinas en 5.739 pacientes, de los cuales 807 (14%) fueron tratados durante ≥ 2 años hasta 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib a largo plazo, la mayoría de los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAT) se produjeron inicialmente de los primeros 6 meses a 1 año y luego se mantuvieron estables o disminuyeron la frecuencia con el tiempo, a excepción del hipotiroidismo, que aumentó gradualmente, con nuevos casos durante el período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no pareció estar asociado a nuevos tipos de (EAT).

Población pediátrica

El perfil de seguridad de sunitinib se ha obtenido a partir de un estudio de fase 1 de escalado de dosis, un estudio de fase 2 abierto, un estudio de fase 1/2 de un solo brazo y de las publicaciones que se describen a continuación.

Se llevó a cabo un estudio de fase 1 de escalado de dosis de sunitinib oral en 35 pacientes, que incluían 30 pacientes pediátricos (de 3 a 17 años) y 5 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 21 años), con tumores sólidos refractarios, la mayoría de los cuales tenían un diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes en el estudio experimentaron reacciones adversas al fármaco; la mayoría de ellas fueron graves (grado de toxicidad ≥ 3) e incluyeron toxicidad cardíaca. Las reacciones adversas más frecuentes fueron la toxicidad gastrointestinal (GI), la neutropenia, la fatiga y la elevación de la ALT. El riesgo de reacciones cardíacas adversas pareció ser mayor en los pacientes pediátricos con previa exposición a la irradiación cardíaca o a la antraciclina en comparación con los pacientes pediátricos sin previa exposición. En estos pacientes pediátricos sin previa exposición a las antraciclinas o a irradiación cardíaca, se ha identificado la dosis máxima tolerada (DMT) (ver sección 5.1).

Se llevó a cabo un estudio de fase 2 abierto para 29 pacientes, 27 de ellos pediátricos (de 3 a 16 años) y 2 adultos jóvenes (de 18 a 19 años) con glioma de alto grado (GAG) recurrente/progresivo/refractario o ependimoma. No hubo reacciones adversas de grado 5 en ninguno de los grupos. Los eventos adversos más frecuentes (≥10%) relacionados con el tratamiento fueron la disminución del recuento de neutrófilos (6 [20,7%] pacientes) y la hemorragia intracraneal (3 [10,3%] pacientes).

Se llevó a cabo un estudio de fase 1/2 de un solo brazo en 6 pacientes pediátricos (de 13 a 16 años de edad) con GIST avanzado no resecable. Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, náuseas, disminución del recuento de glóbulos blancos, neutropenia y cefalea en 3 (50,0%) pacientes, principalmente de grado 1 o 2 de gravedad. Cuatro de 6 pacientes (66,7%) experimentaron eventos adversos de grado 3-4 relacionados con el tratamiento (hipofosfatemia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3, a cada uno y neutropenia de grado 4 en 1 paciente). En este estudio no se reportaron eventos adversos graves ni reacciones adversas de grado 5. Tanto en el estudio clínico como en las publicaciones, el perfil de seguridad fue coherente con el perfil de seguridad conocido en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:  [https://www.notificaram.es.](https://www.notificaram.es/).