El medicamento METOTREXATO ACCORD 25 MG/ML SOLUCION INYECTABLE EFG con los principios activos METOTREXATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
*Tratamiento convencional y en dosis alta*

La frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas dependen de la dosis administrada, la duración de la exposición y el método de administración, aunque se han visto efectos secundarios en todas las dosis y pueden producirse en cualquier momento durante el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan en una fase temprana. Cuando se producen reacciones graves, deberá reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento e iniciarse medidas adecuadas (ver sección 4.9). En caso de reanudación del tratamiento con metotrexato, deberá realizarse con cautela después de tener en cuenta de manera adecuada la necesidad de volver a administrar el fármaco. Se precisa una mayor vigilancia respecto a cualquier recidiva de la toxicidad.

Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia son estomatitis ulcerativa, leucopenia, náuseas y sensación de plenitud. Otras reacciones adversas descritas con frecuencia son malestar, cansancio inusual, escalofríos y fiebre, mareos o reducción de la resistencia a las infecciones. El tratamiento con ácido folínico durante el tratamiento con dosis altas puede contrarrestar o aliviar una serie de reacciones adversas. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento en caso de signos de leucopenia.

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Muy frecuentes**

          (?1/10)  **Frecuentes**

          (?1/100 a <1/10)  **Poco frecuentes**

          (?1/1.000 a <1/100)  **Raros**

          (?1/10.000 a <1/1.000)  **Muy raros**

          (<1/10.000)  **Desconocidos**

          **(no puede estimarse a partir de los datos disponibles)** 
              
 Infecciones e infestaciones    Herpes zóster      Septicemia, infecciones oportunistas (pueden ser mortales en algunos casos), infecciones causadas por el citomegalovirus   
 Trastornos cardíacos        Pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento pericárdico     
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático    Leucocitopenia, trombocitopenia y anemia  Pancitopenia, agranulocitosis, trastornos hematopoyéticos  Anemia megaloblástica  Evoluciones graves de mielodepresión, anemia aplásica.

          Linfadenopatía, eosinofilia y neutropenia, trastornos linfoproliferativos  Hemorragias, hematomas 
 Trastornos del sistema inmunitario      Reacciones anafilactoides, vasculitis alérgica    Inmunosupresión, hipogammaglobulinemia   
 Trastornos psiquiátricos          Insomnio, disfunción cognitiva  Psicosis 
 Trastornos del sistema nervioso    Cefalea, fatiga, mareos  Vértigo, confusión, depresión, crisis, convulsión, encefalopatía  Alteración grave de la visión, alteraciones del estado de ánimo, paresia, afectación del habla, incluidos disartria y afasia, mielopatía  Dolor, astenia muscular o parestesia de las extremidades, miastenia, alteración del sentido del gusto (sabor metálico), meningismo (parálisis, vómitos), meningitis aséptica aguda   
 Trastornos oculares        Trastornos visuales, visión borrosa  Conjuntivitis, retinopatía, ceguera/pérdida de visión transitorias, edema periorbital, blefaritis, epífora, fotofobia   
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)      Casos individuales de linfoma que se mitigaron en una serie de casos tras la suspensión del tratamiento con metotrexato.    Síndrome de lisis tumoral   
 Trastornos vasculares      Vasculitis  Hipotensión, reacciones de episodios de tromboembolia (incl. trombosis arterial, trombosis cerebral, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)    Edema cerebral, petequias 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos    Complicaciones pulmonares debido a alveolitis intersticial/neumonitis y muertes relacionadas (independientes de la dosis y la duración del tratamiento con metotrexato). Los síntomas característicos pueden ser enfermedad general; tos seca e irritante; dificultad para respirar que evoluciona hacia disnea de reposo, dolor torácico, fiebre. En caso de sospecha de estas complicaciones, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con metotrexato y deberán excluirse infecciones (incluida la neumonía).  Fibrosis pulmonar  Faringitis, apnea, asma bronquial  Neumonía por *Pneumocystis j* *irovecii*, dificultad para respirar, enfermedad pulmonar y obstructiva crónica. También se han observado infecciones como neumonía. Derrame pleural  Edema pulmonar agudo 
 Trastornos gastrointestinales  Pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y úlceras de la membrana mucosa de la boca y la garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas después de la administración de metotrexato). Estomatitis, dispepsia  Diarrea (especialmente durante las primeras 24‑48 horas después de la administración de metotrexato)  Hemorragia y úlceras gastrointestinales, pancreatitis  Gingivitis, enteritis, melenas (heces sanguinolentas), hipoabsorción  Hematemesis (sangre en el vómito), megacolon tóxico  Megacolon tóxico 
 Trastornos hepatobiliares  Aumento de las enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina).    Aparición de esteatosis hepática, fibrosis y cirrosis (se produce con frecuencia a pesar de los valores normales y periódicamente controlados de las enzimas hepáticas); metabolismo diabético, reducción de la albúmina sérica  Hepatitis aguda y hepatotoxicidad  Reactivación de la hepatitis crónica, degeneración hepática aguda. Además, se han observado herpes simple, hepatitis e insuficiencia hepática (véanse también las notas relativas a la biopsia en el apartado 4.4).  Trastorno metabólico 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Exantema, eritema, picor  Urticaria, , aumento de la pigmentación de la piel, pérdida de pelo, aumento de los nódulos reumáticos, herpes zóster, lesiones dolorosas de placas psoriásicas; reacciones tóxicas graves: vasculitis, erupción herpetiforme de la piel, síndrome de Stevens- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), reacciones de fotosensibilidad  Aumento de cambios pigmentarios en las uñas, acné, petequias, equimosis, eritema multiforme, erupciones eritematosas cutáneas  Furunculosis, telangiectasia, paroniquia aguda. Además, se ha descrito nocardiosis, histoplasmosis y micosis por *Cryptococcus*y herpes simple diseminado. Vasculitis alérgica, hidrosadenitis  Exfoliación de la piel / dermatitis exfoliante, necrosis cutánea 
 Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos      Osteoporosis, artralgia, mialgia  Fractura por sobrecarga    Osteonecrosis mandibular (secundaria a trastornos linfoproliferativos) 
 Trastornos renales y urinarios      Inflamación y ulceración de la vejiga urinaria (posiblemente con hematuria), disuria.  Insuficiencia renal, oliguria, anuria, azoemia, hiperuricemia, aumento de la creatinina sérica y de la concentración de urea  Proteinuria   
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama      Inflamación y ulceración de la vagina    Pérdida de la libido, impotencia, oligospermia, alteración de la menstruación, leucorrea, infertilidad, ginecomastia   
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración      Reacciones alérgicas graves que progresan hacia choque anafiláctico    Fiebre, alteración de la cicatrización de heridas   
 Trastornos del metabolismo y la nutrición        Diabetes Mellitus     

También se han descrito las reacciones adversas siguientes, si bien no se ha establecido su frecuencia: neumonía por *Pneumocystis jirovecii* (incluidos los casos reversibles), muerte fetal, daño fetal y aborto.

***Toxicidad orgánica sistémica***

*Linfoma*

Puede producirse linfoma maligno que puede remitir después de la suspensión del tratamiento con metotrexato en los pacientes con tratamiento en dosis bajas, por lo que puede no precisarse ningún tratamiento citotóxico. Primero deberá suspenderse el uso de metotrexato e iniciarse un tratamiento adecuado si el linfoma no remite.

*Hematológico*

El metotrexato puede inhibir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia. El metotrexato deberá administrarse con cuidado en los pacientes con neoplasias malignas y factores subyacentes que afectan a la hematopoyesis. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, únicamente deberá administrarse tratamiento con metotrexato si los posibles beneficios superan el riesgo de mielosupresión.

*Pulmones*

La enfermedad pulmonar causada por el metotrexato, incluida la neumonía atípica crónica o aguda, es una complicación potencialmente peligrosa que puede producirse en cualquier momento durante el tratamiento. Esta reacción adversa se ha descrito con dosis bajas y no siempre revierte en su totalidad. Se han descrito muertes. Los signos de afectación pulmonar o síntomas como tos seca y no productiva, fiebre, dolor torácico, disnea, hipoxemia e infiltrados en la radiografía pulmonar o neumonitis inespecífica que se producen en relación con el tratamiento con metotrexato pueden indicar daño potencialmente grave y precisan la suspensión del tratamiento y una investigación minuciosa. Pueden producirse alteraciones pulmonares con todas las dosis. Debe excluirse la posibilidad de infección (incluida la neumonía).

*Tubo digestivo*

En caso de vómitos, diarrea o estomatitis, con deshidratación resultante, deberá suspenderse el uso de metotrexato hasta la recuperación del paciente. Pueden producirse enteritis hemorrágica y muertes debidas a perforación intestinal. El metotrexato deberá utilizarse con mucho cuidado en los pacientes con úlceras pépticas o colitis ulcerosa. La estomatitis puede evitarse o aliviarse con enjuagues bucales con ácido folínico.

*Hígado*

El metotrexato implica un posible riesgo de hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal y se produce con frecuencia después del uso a largo plazo (por lo general, después de 2 años o más) y después de una dosis acumulada total superior a 1,5 g. En estudios sobre pacientes con psoriasis, se observó que la hepatotoxicidad era proporcional a la dosis acumulada y se veía potenciada por el alcoholismo, el sobrepeso, la diabetes y la edad.

Con frecuencia se observa un deterioro transitorio en los valores de las enzimas hepáticas después del tratamiento con metotrexato, que normalmente no requiere un ajuste de la dosis. Los valores hepáticos anómalos existentes y la reducción de la albúmina sérica pueden indicar hepatotoxicidad grave.

El metotrexato ha causado la reactivación de las infecciones por hepatitis B y la exacerbación de las infecciones por hepatitis C, en algunos casos con desenlace mortal. Se han producido algunos casos de reactivación de la hepatitis B tras la suspensión del metotrexato. Deberán realizarse análisis clínicos y de laboratorio para investigar cualquier aparición de hepatopatía en pacientes con infecciones previas por hepatitis B o C. Según estas investigaciones, el tratamiento con metotrexato puede resultar inadecuado para algunos pacientes.

En caso de alteración de la actividad hepática pueden exacerbarse las reacciones adversas del metotrexato (en especial la estomatitis).

*Riñones*

El metotrexato puede provocar daño renal, que puede dar lugar a insuficiencia renal aguda. La actividad renal puede verse exacerbada después de un tratamiento con dosis altas hasta el punto de que se inhibe la excreción de metotrexato, como consecuencia de lo cual puede producirse toxicidad por el metotrexato. Con el fin de evitar la insuficiencia renal, se recomienda la alcalinización de la orina y un consumo de líquidos suficiente (al menos 3 l/día). Se recomienda la medición del metotrexato sérico y de la actividad renal.

*Piel*

Se han descrito reacciones cutáneas graves, en algunos casos mortales, entre las cuales la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), el síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, pocos días después del tratamiento oral, intramuscular, intravenoso o intratecal con metotrexato en dosis únicas o repetidas. La dermatitis por radiación y las quemaduras solares pueden exacerbarse durante el uso de metotrexato.

*SNC*

Se han descrito casos de leucoencefalopatía tras el tratamiento intravenoso con metotrexato en pacientes que se han sometido a radioterapia craneoespinal. Se han observado casos de neurotoxicidad grave, a menudo manifestada como convulsiones generalizadas o focales con un aumento inesperado en la frecuencia en niños con leucemia linfoblástica aguda tratados con una dosis moderadamente alta de metotrexato intravenoso (1 g/m2). Los pacientes sintomáticos presentaron con frecuencia leucoencefalopatía o calcificaciones microangiopáticas en los estudios radiográficos.

También se ha descrito leucoencefalopatía crónica en pacientes tratados con dosis altas repetidas de metotrexato junto con ácido folínico, incluso con radioterapia craneal concomitante. La suspensión del tratamiento con metotrexato no siempre dio lugar a la recuperación total. También se ha descrito leucoencefalopatía en pacientes tratados con comprimidos de metotrexato.

Se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio en pacientes sometidos a tratamiento con dosis altas. Las manifestaciones de este síndrome neurológico pueden incluir un comportamiento anómalo, síntomas sensorimotores focales, como ceguera transitoria y reflejos anómalos. La causa exacta no está clara.

*Tratamiento intratecal*

La neurotoxicidad subaguda suele ser reversible tras la suspensión del metotrexato.

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuente (> 1/100)** 
    
 Trastornos del sistema nervioso central y periférico  Cefalea, aracnoiditis química, neurotoxicidad subaguda, leucoencefalopatía desmielinizante necrosante 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas y vómitos 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fiebre 

*La aracnoiditis química*, que puede producirse pocas horas después de la administración intratecal de metotrexato, se caracteriza por cefalea, dorsalgia, rigidez de cuello, vómitos, fiebre, meningismo y pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo similar al de la meningitis bacteriana. La aracnoiditis suele desaparecer en unos días.

*La neurotoxicidad subaguda,*frecuente tras la administración intratecal repetida habitual, afecta principalmente a las funciones motoras del encéfalo o la médula espinal. Pueden producirse paraparesias/paraplejias, con afectación de una o más raíces nerviosas raquídeas, tetraplejia, disfunción cerebelosa, parálisis de los nervios craneales y convulsiones epilépticas.

*La leucoencefalopatía desmielinizante necrosante*puede producirse varios meses o años después del inicio del tratamiento intratecal. Esta enfermedad se caracteriza por el deterioro neurológico progresivo de inicio gradual, confusión, irritabilidad y somnolencia. En última instancia pueden aparecer demencia grave, disartria, ataxia, espasticidad, convulsiones y coma. La enfermedad puede ser mortal. La leucoencefalopatía se produce principalmente en los pacientes que han recibido grandes cantidades de metotrexato intratecal combinado con radioterapia craneal y/o metotrexato administrado por vía sistémica.

Los signos de neurotoxicidad (inflamación meníngea, paresia transitoria o permanente, encefalopatía) deberán seguirse después de la administración intratecal de metotrexato.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.