El medicamento BAVENCIO 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos AVELUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas asociadas a avelumab son de origen inmunitario. La mayoría, incluidas las graves, se resolvieron tras el inicio de un tratamiento médico adecuado o la retirada de avelumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo).

Las reacciones adversas más frecuentes con avelumab fueron fatiga (30,0%), náuseas (23,6%), diarrea (18,5%), estreñimiento (18,1%), disminución del apetito (17,6%), reacciones asociadas a una perfusión (15,9%), vómitos (15,6%) y pérdida de peso (14,5%).

Las reacciones adversas de grado ≥ 3 más frecuentes fueron anemia (5,6%), hipertensión (3,9%), hiponatremia (3,6%), disnea (3,5%) y dolor abdominal (2,6%). Las reacciones adversas graves fueron reacciones adversas de origen inmunitario y reacciones asociadas a una perfusión (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de avelumab en monoterapia se ha evaluado en 2 082 pacientes con tumores sólidos, incluidos CCM metastásico y CU localmente avanzado o metastásico, tratados con 10 mg/kg de avelumab cada 2 semanas en ensayos clínicos (ver Tabla 2).

Estas reacciones se presentan por el sistema de clasificación por órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 2: Reacciones adversas en los pacientes tratados con avelumab en monoterapia**

 **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
    
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Anemia 
 Frecuentes  Linfopenia, trombocitopenia 
 Poco frecuentes  Eosinofilia§ 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
   Poco frecuentes  Hipersensibilidad, hipersensibilidad al fármaco, sarcoidosis\*\* 
 Raras  Reacción anafiláctica, hipersensibilidad de tipo 1 
 **Trastornos endocrinos** 
 Frecuentes  Hipotiroidismo\*, hipertiroidismo\* 
 Poco frecuentes  Insuficiencia suprarrenal\*, tiroiditis autoinmune\*, tiroiditis\*, hipotiroidismo autoinmune\* 
 Raras  Insuficiencia adrenocortical aguda\*, hipopituitarismo\* 
   **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
   Muy frecuentes  Disminución del apetito 
   Frecuentes  Hiponatremia 
   Poco frecuentes  Hiperglucemia\* 
 Raras  Diabetes mellitus\*, diabetes mellitus de tipo 1\* 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Frecuentes  Cefalea, mareo, neuropatía periférica 
 Poco frecuentes  Miastenia gravis\*†, síndrome miasténico\*† 
 Raras  Síndrome de Guillain‑Barré\*, síndrome de Miller Fisher\* 
 **Trastornos oculares** 
 Raras  Uveítis\* 
 **Trastornos cardiacos** 
 Raras  Miocarditis\* 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  Hipertensión 
 Poco frecuentes  Hipotensión, rubefacción 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Tos, disnea 
 Frecuentes  Neumonitis\* 
 Raras  Enfermedad pulmonar intersticial\* 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal 
 Frecuentes  Boca seca 
 Poco frecuentes  Íleo, colitis \* 
 Raras  Pancreatitis\*, colitis autoinmune\*, enterocolitis\*, pancreatitis autoinmune\*, enteritis\*, proctitis\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
   Poco frecuentes  Hepatitis autoinmune\* 
 Raras  Fallo hepático agudo\*, insuficiencia hepática\*, hepatitis\*, hepatotoxicidad\* 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Frecuentes  Prurito\*, erupción\*, piel seca, erupción maculopapular\* 
 Poco frecuentes  Eccema, dermatitis, erupción pruriginosa\*, psoriasis\*, eritema\*, erupción eritematosa\*, erupción generalizada\*, erupción macular\*, erupción papular\* 
 Raras  Eritema multiforme\*, púrpura\*, vitíligo\*, prurito generalizado\*, dermatitis exfoliativa\*, penfigoide\*, dermatitis psoriasiforme\*, erupción medicamentosa\*, liquen plano\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Dolor de espalda, artralgias 
 Frecuentes  Mialgia 
 Poco frecuentes  Miositis\*, artritis reumatoide\* 
 Raras  Artritis\*, poliartritis\*, oligoartritis\* 
 **Trastornos renales y urinarios** 
   Poco frecuentes  Insuficiencia renal\*, nefritis\* 
 Raras  Nefritis tubulointersticial\*, cistitis no infecciosa\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Fatiga, pirexia, edema periférico 
 Frecuentes  Astenia, escalofríos, síndrome pseudogripal 
 Raras  Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica\* 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Pérdida de peso 
 Frecuentes  Creatinina sanguínea elevada, fosfatasa alcalina sanguínea elevada,

          lipasa elevada, gamma-glutamil transferasa elevada, amilasa elevada 
 Poco frecuentes  Alanina aminotransferasa (ALT) elevada\*, aspartato aminotransferasa (AST)

          elevada\*, creatina fosfocinasa sanguínea elevada\* 
 Raras  Transaminasas elevadas\*, tiroxina libre reducida\*, hormona estimulante de la tiroides en sangre elevada\* 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Muy frecuentes  Reacción asociada a una perfusión 

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\* Reacción adversa de origen inmunitario según la revisión médica

\*\* La sarcoidosis se observó en ensayos clínicos en pacientes que recibieron avelumab en combinación con quimioterapia basada en platino

† Las reacciones adversas se produjeron en unos 4 000 pacientes expuestos a avelumab en monoterapia más allá del análisis combinado

*Carcinoma de células renales*

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de avelumab en combinación con axitinib se ha evaluado en 489 pacientes con CCR avanzado que recibieron 10 mg/kg de avelumab cada 2 semanas y axitinib 5 mg por vía oral dos veces al día en dos ensayos clínicos.

En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (62,8%), hipertensión (49,3%), fatiga (42,9%), náuseas (33,5%), disfonía (32,7%), disminución del apetito (26,0%), hipotiroidismo (25,2%), tos (23,7%), cefalea (21,3%), disnea (20,9%) y artralgias (20,9%).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se presentan las reacciones adversas notificadas para 489 pacientes con CCR avanzado tratados en dos ensayos clínicos con avelumab en combinación con axitinib.

Estas reacciones se presentan por el sistema de clasificación por órganos y frecuencias. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 3: Reacciones adversas en los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib en los ensayos clínicos B9991002 y B9991003**

 **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
    
 **Infecciones e infestaciones** 
 Poco frecuentes  Erupción pustular\* 
 **Trastornos de la sangre** **y del sistema linfático** 
 Frecuentes  Anemia, trombocitopenia 
 Poco frecuentes  Linfopenia, eosinofilia 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  Hipersensibilidad 
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  Hipotiroidismo\* 
 Frecuentes  Hipertiroidismo\*, insuficiencia suprarrenal\*, tiroiditis\* 
 Poco frecuentes  Tiroiditis autoinmune\*, hipofisitis\* 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Frecuentes  Hiperglucemia\* 
 Poco frecuentes  Diabetes mellitus\*, diabetes mellitus de tipo 1\* 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Cefalea, mareo 
 Frecuentes  Neuropatía periférica 
 Poco frecuentes  Miastenia gravis\*, síndrome miasténico\* 
 **Trastornos cardiacos**   
 Poco frecuentes  Miocarditis\* 
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes  Hipertensión 
 Frecuentes  Hipotensión, rubefacción 
 **Trastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Disfonía, tos, disnea 
 Frecuentes  Neumonitis\* 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal 
 Frecuentes  Boca seca, colitis\* 
 Poco frecuentes  Colitis autoinmune\*, pancreatitis autoinmune\*, enterocolitis\*, íleo, pancreatitis necrotizante\* 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Anomalías de la función hepática\* 
 Poco frecuentes  Hepatitis\*, hepatotoxicidad\*, hepatitis inmunomediada\*, trastorno hepático\* 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Erupción\*, prurito\* 
 Frecuentes  Erupción pruriginosa\*, erupción maculopapular\*, prurito generalizado\*, dermatitis acneiforme, eritema\*, erupción macular\*, erupción papular\*, erupción eritematosa\*, dermatitis\*, eccema, erupción generalizada\* 
 Poco frecuentes  Erupción medicamentosa\*, eritema multiforme\*, psoriasis\* 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Artralgias, dolor de espalda, mialgia 
 **Trastornos renales y**  **urinarios** 
 Frecuentes  Lesión renal aguda\* 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Fatiga, escalofríos, astenia, pirexia 
 Frecuentes  Edema periférico, síndrome pseudogripal 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Pérdida de peso, alanina aminotransferasa (ALT) elevada\*, aspartato 
   aminotransferasa (AST) elevada\* 
 Frecuentes  Creatinina sanguínea elevada, amilasa elevada, lipasa elevada, gamma-glutamil transferasa elevada, fosfatasa alcalina sanguínea elevada, creatina fosfocinasa sanguínea elevada\*, hormona estimulante de la tiroides en sangre disminuida\*, transaminasas elevadas\* 
 Poco frecuentes  Prueba de función hepática elevada\* 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Muy frecuentes  Reacción asociada a una perfusión 

\* Reacción adversa de origen inmunitario según la revisión médica

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos relativos a las reacciones adversas de origen inmunitario de avelumab en monoterapia se basan en 2 082 pacientes, incluidos 1 650 pacientes del ensayo fase I EMR100070-001 con tumores sólidos,  88 pacientes del ensayo EMR100070-003 con CCM y 344 pacientes del ensayo B9991001 con CU, mientras que los relativos a avelumab en combinación con axitinib se basan en 489 pacientes de los ensayos B9991002 y B9991003 con CCR (ver sección 5.1).

En la sección 4.4 se describen las pautas para el control estas reacciones adversas.

*Neumonitis de origen inmunitario*

En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 1,3% (28/2 082) de los pacientes desarrollaron neumonitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 1 paciente (menos del 0,1%) con desenlace mortal, 1 paciente (menos del 0,1%) con neumonitis de origen inmunitario de grado 4 y 6 pacientes (0,3%) con neumonitis de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la neumonitis de origen inmunitario fue de 2,5 meses (intervalo: de 3 días a 13,8 meses). La mediana de la duración fue de 8,1 semanas (intervalo: de 4 días a más de 4,9 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,4% de los pacientes (9/2 082) a causa de una neumonitis de origen inmunitario. Los 28 pacientes con neumonitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 21 de los 28 pacientes (75%) recibieron corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 9 días (intervalo: de 1 día a 2,3 meses). La neumonitis de origen inmunitario se había resuelto en 18 de los 28 pacientes (64,3%) en el momento del corte de los datos.

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 0,6% (3/489) de los pacientes desarrolló neumonitis de origen inmunitario. De estos pacientes, ninguno presentó neumonitis de origen inmunitario de grado ≥ 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la neumonitis de origen inmunitario fue de 3,7 meses (intervalo: de 2,7 meses a 8,6 meses). La mediana de la duración fue de 2,6 meses (intervalo: de 3,3 semanas a más de 7,9 meses).

La neumonitis de origen inmunitario no dio lugar a la suspensión del tratamiento con avelumab en ningún paciente. Los 3 pacientes con neumonitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 3,3 meses (intervalo: de 3 semanas a 22,3 meses). La neumonitis de origen inmunitario estaba resuelta en 2 de los 3 pacientes (66,7%) en el momento del corte de los datos.

*Hepatitis de origen inmunitario*

En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 1,0% (21/2 082) de los pacientes desarrollaron hepatitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 2 (0,1%) con desenlace mortal y 16 (0,8%) con hepatitis de origen inmunitario de grado 3*.*

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la hepatitis de origen inmunitario fue de 3,3 meses (intervalo: de 9 días a 14,8 meses). La mediana de la duración fue de 2,5 meses (intervalo: de 1 día a más de 7,4 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,6% de los pacientes (13/2 082) a causa de una hepatitis de origen inmunitario. Los 21 pacientes con hepatitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 20 de los 21 (95,2%) recibieron corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 17 días (intervalo: de 1 día a 4,1 meses). La hepatitis de origen inmunitario estaba resuelta en 12 de los 21 pacientes (57,1%) en el momento del corte de los datos.

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 6,3% (31/489) de los pacientes desarrolló hepatitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 18 (3,7%) con hepatitis de origen inmunitario de grado 3 y 3 (0,6%) con hepatitis de origen inmunitario de grado 4*.*

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la hepatitis de origen inmunitario fue de 2,3 meses (intervalo: de 2,1 semanas a 14,5 meses). La mediana de la duración fue de 2,1 semanas (intervalo: de 2 días a 8,9 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 4,7% de los pacientes (23/489) a causa de una hepatitis de origen inmunitario. Los 31 pacientes con hepatitis de origen inmunitario recibieron tratamiento para la hepatitis: 30 (96,8%) recibieron corticosteroides y 1 recibió tratamiento inmunodepresor no esteroideo. Veintiocho de los 31 pacientes (90,3%) recibieron corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 2,4 semanas (intervalo: de 1 día a 10,2 meses). La hepatitis de origen inmunitario estaba resuelta en 27 de los 31 pacientes (87,1%) en el momento del corte de los datos.

*Colitis de origen inmunitario*

En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 1,5% de los pacientes (31/2 082) desarrolló colitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 10 (0,5%) con colitis de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la colitis de origen inmunitario fue de 2,0 meses (intervalo: de 2 días a 11,5 meses). La mediana de la duración fue de 5,9 semanas (intervalo: de 1 día a más de 14 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,5% de los pacientes (11/2 082) a causa de una colitis de origen inmunitario. Los 31 pacientes con colitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 19 de los 31 (61,3%) recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 19 días (intervalo: de 1 día a 2,3 meses). La colitis de origen inmunitario estaba resuelta en 22 (71%) de los 31 pacientes en el momento del corte de los datos. 

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 2,7% de los pacientes (13/489) desarrolló colitis de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 9 (1,8%) con colitis de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la colitis de origen inmunitario fue de 5,1 meses (intervalo: de 2,3 semanas a 14 meses). La mediana de la duración fue de 1,6 semanas (intervalo: de 1 día a más de 9 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,4% de los pacientes (2/489) a causa de una colitis de origen inmunitario. Los 13 pacientes con colitis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 12 de los 13 (92,3%) recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 2,3 semanas (intervalo: de 5 días a 4,6 meses). La colitis de origen inmunitario estaba resuelta en 10 (76,9%) de los 13 pacientes en el momento del corte de los datos.

*Pancreatitis de origen inmunitario*

En ensayos clínicos de diversos tipos de tumores se produjo pancreatitis de origen inmunitario en menos del 1% (1/4 000) de los pacientes tratados con avelumab en monoterapia y en el 0,6% (3/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, incluidos 2 pacientes (0,4%) con desenlace mortal.

*Miocarditis de origen inmunitario*

En ensayos clínicos de diversos tipos de tumores se produjo miocarditis de origen inmunitario en menos del 1% (5/4 000) de los pacientes tratados con avelumab en monoterapia y en el 0,6% (3/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, incluidos 2 pacientes (0,4%) con desenlace mortal.

*Endocrinopatías de origen inmunitario*

*Trastornos tiroideos*

En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 6,7% de los pacientes (140/2 082) presentó trastornos tiroideos de origen inmunitario, incluidos 127 pacientes (6,1%) con hipotiroidismo, 23 (1,1%) con hipertiroidismo y 7 (0,3%) con tiroiditis. De estos pacientes, hubo 4 (0,2%) con trastornos tiroideos de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los trastornos tiroideos fue de 2,8 meses (intervalo: de 2 semanas a 12,8 meses). La mediana de la duración no fue estimable (intervalo: de 3 días a más de 27,6 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,2% de los pacientes (4/2 082) a causa de trastornos tiroideos de origen inmunitario. Los trastornos tiroideos se habían resuelto en 14 (10%) de los 140 pacientes en el momento del corte de los datos.

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 24,7% de los pacientes (121/489) presentó trastornos tiroideos de origen inmunitario, incluidos 111 pacientes (22,7%) con hipotiroidismo, 17 (3,5%) con hipertiroidismo y 7 (1,4%) con tiroiditis. De estos pacientes, hubo 2 (0,4%) con trastornos tiroideos de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los trastornos tiroideos fue de 2,8 meses (intervalo: de 3,6 semanas a 19,3 meses). La mediana de la duración no fue estimable (intervalo: de 8 días a más de 23,9 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,2% de los pacientes (1/489) a causa de trastornos tiroideos de origen inmunitario. Los trastornos tiroideos se habían resuelto en 15 (12,4%) de los 121 pacientes en el momento del corte de los datos. 

*Insuficiencia suprarrenal*

En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, el 0,5% de los pacientes (11/2 082) desarrolló insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 1 (menos del 0,1%) con insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario fue de 3,3 meses (intervalo: de 1 día a 7,6 meses). La mediana de la duración no fue estimable (intervalo: de 2 días a más de 10,4 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,1% de los pacientes (2/2 082) a causa de una insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario. Los 11 pacientes con insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 5 (45,5%) de ellos recibieron corticosteroides sistémicos a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona o equivalente) durante una mediana de 2 días (intervalo: de 1 día a 24 días). La insuficiencia suprarrenal se había resuelto en 3 (27,3%) de los pacientes en el momento del corte de los datos.

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, el 1,8% de los pacientes (9/489) desarrolló insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario. De estos pacientes, hubo 2 (0,4%) con insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario fue de 5,5 meses (intervalo: de 3,6 semanas a 8,7 meses). La mediana de la duración fue de 2,8 meses (intervalo: de 3 días a más de 15,5 meses).

La insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario no dio lugar a la suspensión del tratamiento con avelumab en ningún paciente. Ocho pacientes (88,9%) con insuficiencia suprarrenal de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides y 2 (25%) de ellos recibieron corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona o equivalente) durante una mediana de 8 días (intervalo: de 5 días a 11 días). La insuficiencia suprarrenal se había resuelto en 4 de los 9 pacientes (44,4%) en el momento del corte de los datos.

*Diabetes mellitus de tipo 1*

En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, se produjo diabetes mellitus de tipo 1 sin etiología alternativa en el 0,2% de los pacientes (5/2 082). Los 5 pacientes presentaron diabetes mellitus de tipo 1 de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la diabetes mellitus de tipo 1 fue de 3,3 meses (intervalo: de 1 día a 18,7 meses). La mediana de la duración no fue estimable (intervalo: de 14 días a más de 4,8 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,1% de los pacientes (2/2 082) a causa de una diabetes mellitus de tipo 1. La diabetes mellitus de tipo 1 se había resuelto en 2 pacientes (40%) en el momento del corte de los datos.

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se produjo diabetes mellitus de tipo 1 sin etiología alternativa en el 1,0% de los pacientes (5/489). De estos pacientes, hubo 1 (0,2%) con diabetes mellitus de tipo 1 de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la diabetes mellitus de tipo 1 fue de 1,9 meses (intervalo: de 1,1 meses a 7,3 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,2% de los pacientes (1/489) a causa de una diabetes mellitus de tipo 1. Los 5 pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 recibieron tratamiento con insulina. La diabetes mellitus de tipo 1 no se había resuelto en ninguno de los pacientes en el momento del corte de los datos.

*Nefritis y disfunción renal de origen inmunitario*

En los pacientes tratados con avelumab en monoterapia, se produjo nefritis de origen inmunitario en el 0,3% de los pacientes (7/2 082). Hubo 1 paciente (menos del 0,1%) con nefritis de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la nefritis de origen inmunitario fue de 2,4 meses (intervalo: de 7,1 semanas a 21,9 meses). La mediana de la duración fue de 6,1 meses (intervalo: de 9 días a 6,1 meses).

El tratamiento con avelumab se suspendió en el 0,2% de los pacientes (4/2 082) a causa de una nefritis de origen inmunitario. Los 7 pacientes con nefritis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides. Seis (85,7%) de estos 7 pacientes con nefritis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 2,5 semanas (intervalo: de 6 días a 2,8 meses). La nefritis de origen inmunitario se había resuelto en 4 pacientes (57,1%) en el momento del corte de los datos.

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se produjo nefritis de origen inmunitario en el 0,4% de los pacientes (2/489). De estos pacientes, hubo 2 (0,4%) con nefritis de origen inmunitario de grado 3.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la nefritis de origen inmunitario fue de 1,2 meses (intervalo: de 2,9 semanas a 1,8 meses). La mediana de la duración fue de 1,3 semanas (intervalo: de más de 4 días a 1,3 semanas).

La nefritis de origen inmunitario no dio lugar a la suspensión del tratamiento con avelumab en ningún paciente. Los 2 pacientes con nefritis de origen inmunitario recibieron tratamiento con corticosteroides a dosis altas durante una mediana de 1,1 semanas (intervalo: de 3 días a 1,9 semanas). La nefritis de origen inmunitario se había resuelto en 1 de los 2 pacientes (50%) en el momento del corte de los datos.

*Hepatotoxicidad (en combinación con axitinib)*

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se notificaron elevaciones de grados 3 y 4 de los niveles de ALT y AST en el 9% y en el 7% de los pacientes, respectivamente.

En los pacientes con niveles de ALT ≥ 3 veces por encima del LSN (grados 2-4, n=82), los niveles de ALT se resolvieron a grados 0-1 en el 92% de los casos.

En los 73 pacientes a los que se les reanudó el tratamiento con avelumab (59%) o axitinib (85%) en monoterapia o con ambos (55%), el 66% no experimentó una recidiva de niveles de ALT ≥ 3 veces por encima del LSN.

*Efectos de la clase de inhibidores de los puntos de control inmunitario*

Se han notificado casos de las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con otros inhibidores de los puntos de control inmunitario que también podrían ocurrir durante el tratamiento con avelumab: insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca.

*Inmunogenicidad*

En el ensayo EMR107000‑003 en la población con CCM, de 204 pacientes (88 de la Parte A y 116 de la Parte B) con al menos un resultado de anticuerpos contra el fármaco (ACF) válido en cualquier momento tratados con avelumab en dosis de 10 mg/kg en perfusión intravenosa cada 2 semanas, 189 (79 de la Parte A y 110 de la Parte B) fueron evaluables para la búsqueda de ACF surgidos durante el tratamiento y 16 (8,5%) (7 de la Parte A y 9 de la Parte B) presentaron un resultado positivo.

En el ensayo B9991001 en la población con CU, de 344 pacientes con al menos un resultado de ACF válido en cualquier momento tratados con avelumab en dosis de 10 mg/kg en perfusión intravenosa cada 2 semanas más el mejor tratamiento de soporte (MTS), 325 fueron evaluables para la búsqueda de ACF surgidos durante el tratamiento y 62 (19,1%) presentaron un resultado positivo.

En los ensayos B9991002 y B9991003 de la población con CCR,de 480 pacientes con al menos un resultado de ACF válido en cualquier momento tratados con avelumab en dosis de 10 mg/kg en forma de perfusión intravenosa cada 2 semanas en combinación con axitinib 5 mg dos veces al día, 453 fueron evaluables para la búsqueda de ACF surgidos durante el tratamiento y 66 (14,6%) presentaron un resultado positivo.

En conjunto, no hubo datos indicativos de alteraciones en el perfil farmacocinético, de aumento de la incidencia de las reacciones asociadas a una perfusión ni de efectos sobre la eficacia con el desarrollo de anticuerpos contra avelumab. Se desconoce la repercusión de los anticuerpos neutralizantes (nAc).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaram.es](http://www.notificaram.es/).