El medicamento NEPEXTO 50 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA con los principios activos ETANERCEPT tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son reacciones en la zona de inyección (tales como dolor, hinchazón, picor, enrojecimiento y sangrado en el lugar de punción), infecciones (tales como infecciones del tracto respiratorio alto, bronquitis, infecciones vesicales e infecciones cutáneas), cefalea, reacciones alérgicas, desarrollo de autoanticuerpos, picor y fiebre.

Se han notificado también reacciones adversas graves con etanercept. Los antagonistas de TNF, como etanercept, afectan al sistema inmune, y su utilización puede afectar a las defensas del organismo frente a infecciones y cáncer. Las infecciones graves afectan a menos de 1 de cada 100 pacientes tratados con etanercept. Las notificaciones incluyen infecciones mortales y potencialmente mortales y sepsis. También se han notificado varias neoplasias con el uso de etanercept, incluyendo cánceres de mama, pulmón, piel y ganglios linfáticos (linfoma).

Asimismo, también se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas incluyen casos raros de pancitopenia, y casos muy raros de anemia aplásica. Con el uso de etanercept, también se han observado casos raros o muy raros de desmielinización central y periférica, respectivamente. También ha habido notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y vasculitis.

Tabla de reacciones adversas

El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultos y en la experiencia poscomercialización.

Dentro del sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas están listadas por orden de frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a

< 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

   **Sistema de Clasificación Órganos**  **Muy frecuentes**

          **≥** **1/10**  **Frecuentes**

          **≥** **1/100 a**

          **< 1/10**  **Poco frecuentes**

          **≥** **1/1.000 a**

          **< 1/100**  **Raras**

          **≥** **1/10.000 a**

          **< 1/1.000**  **Muy raras**

          **< 1/10.000**  **Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)** 
              
 Infecciones e  Infección    Infecciones  Tuberculosis,    Reactivación de 
 infestaciones  (incluyendo  graves  infección  la hepatitis B, 
   infección del  (incluyendo  oportunista  infección por 
   tracto  neumonía,  (incluyendo  Listeria 
   respiratorio alto,  celulitis, artritis  infecciones   
   bronquitis,  bacteriana,  fúngicas   
   cistitis, infección  sepsis e  invasivas,   
   cutánea)\*  infecciones  protozoarias,   
     parasitarias)\*  bacterianas, por   
       micobacterias   
       atípicas, víricas   
       e infección por   
       Legionella)\*   
 Neoplasias      Cánceres de piel  Melanoma    Carcinoma de 
 benignas,  no melanoma  maligno (ver  células de 
 malignas y no  (ver  sección 4.4),  Merkel (ver 
 especificadas  sección 4.4).  linfoma,  sección 4.4), 
 (incluyendo    leucemia  Sarcoma de 
 quistes y      Kaposi 
 pólipos)       
 Trastornos de la      Trombocitopenia  Pancitopenia\*  Anemia  Histiocitosis 
 sangre y del  , anemia,    aplásica\*  hematofágica 
 sistema linfático  leucopenia,      (síndrome de 
   neutropenia      activación 
         macrofágica) 
 Trastornos del    Reacciones  Vasculitis  Reacciones    Empeoramiento 
 sistema  alérgicas (ver  (incluyendo  alérgicas/anafilá  de los síntomas 
 inmunológico  trastornos de la  vasculitis  cticas graves  de 
   piel y del tejido  anticuerpo  (incluyendo  dermatomiositis 
   subcutáneo),  anticitoplasma  angioedema,   
   formación de  de neutrófilo  broncoespasmo),   
   autoanticuerpos\*  positiva)  sarcoidosis   
 Trastornos del  Cefalea      Casos de     
 sistema nervioso    desmielinización 
     del SNC que 
     sugieren 
     esclerosis 
     múltiple o 
     afectación 
     desmielinizante 
     localizada, como 
     neuritis óptica y 
     mielitis 
     transversa (ver 
     sección 4.4), 
     casos de 
     desmielinización 
     periférica, 
     incluyendo 
     síndrome de 
     Guillain Barré, 
     polineuropatía 
     desmielinizante 
     inflamatoria 
     crónica, 
     polineuropatía 
     desmielinizante 
     y neuropatía 
     motora 
     multifocal (ver 
     sección 4.4), 
     convulsiones 

   **Sistema de**  **Muy frecuentes**  **Fre** **cuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy raras**  **Frecuencia no** 
              
 **Clasificación Órganos**  **≥** **1/10**  **≥** **1/100 a**

          **< 1/10**  **≥** **1/1.000 a**

          **< 1/100**  **≥** **1/10.000 a**

          **< 1/1.000**  **< 1/10.000**  **conocida (no puede estimarse a partir de los** 
             **datos** 
             **disponibles)** 
 Trastornos oculares      Uveítis, escleritis       
 Trastornos      Empeoramiento  Insuficiencia     
 cardiacos  de la  cardiaca 
   insuficiencia  congestiva de 
   cardiaca  nueva aparición 
   congestiva (ver  (ver sección 4.4) 
   sección 4.4)   
 Trastornos        Enfermedad     
 respiratorios,  pulmonar 
 torácicos y  intersticial 
 mediastínicos  (incluyendo 
   neumonitis y 
   fibrosis 
   pulmonar)\* 
 Trastornos gastrointesti- nales      Enfermedad inflamatoria intestinal       
 Trastornos hepatobiliares      Enzimas hepáticas aumentadas\*  Hepatitis autoinmune\*     
 Trastornos de la    Prurito, erupción  Angioedema,  Síndrome de  Necrólisis   
 piel y del tejido  cutánea  psoriasis  Stevens-  epidérmica 
 subcutáneo    (incluyendo  Johnson,  tóxica 
     nueva aparición  vasculitis   
     o  cutánea   
     empeoramiento  (incluyendo   
     y pustular,  vasculitis por   
     principalmente  hipersensibilidad   
     en las palmas de  ), eritema   
     las manos y las  multiforme,   
     plantas de los  reacciones   
     pies), urticaria,  liquenoides   
     erupción     
     psoriasiforme     
 Trastornos        Lupus     
 musculoesquelét  eritematoso 
 icos y del tejido  cutáneo, lupus 
 conjuntivo  eritematoso 
   cutáneo 
   subagudo, 
   síndrome tipo 
   lupus 
 Trastornos renales y urinarios        Glomerulonefritis     
 Trastornos  Reacciones en la  Pirexia         
 generales y  zona de   
 alteraciones en  inyección   
 el lugar de  (incluyendo   
 administración  hemorragia,   
   hematomas,   
   eritema, picor,   
   dolor,   
   hinchazón)\*   

\*Ver Descripción de ciertas reacciones adversas, a continuación.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Neoplasias y trastornos linfoproliferativos*

Se observaron ciento veintinueve (129) nuevas neoplasias de distintos tipos en 4.114 pacientes con artritis reumatoide tratados con etanercept en ensayos clínicos de hasta 6 años de duración

aproximadamente, incluyendo 231 pacientes tratados con etanercept en combinación con metotrexato en el ensayo de 2 años controlado con comparador activo. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Se notificaron un total de dos casos de neoplasias en los ensayos clínicos de aproximadamente 2 años de duración, en los que había 240 pacientes con artritis psoriásica, tratados con etanercept. En los ensayos clínicos llevados a cabo durante más de dos años con 351 pacientes con espondilitis anquilosante, se notificaron 6 casos de neoplasias en pacientes tratados con etanercept. En un grupo de 2.711 pacientes con psoriasis en placas tratados con etanercept, en los ensayos doble ciego y abiertos de hasta 2,5 años de duración, se notificaron 30 neoplasias y 43 cánceres de piel no-melanoma.

En un grupo de 7.416 pacientes tratados con etanercept en ensayos clínicos de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis, se notificaron 18 linfomas.

Durante el periodo poscomercialización, se han recibido notificaciones de varias neoplasias (incluyendo cáncer de mama y pulmón y linfoma) (ver sección 4.4).

*Reacciones en la zona de inyección*

Los pacientes con enfermedades reumatológicas tratados con etanercept tuvieron una incidencia de reacciones en la zona de inyección significativamente mayor que los pacientes tratados con placebo (36% frente a 9%). Las reacciones en la zona de inyección ocurrieron normalmente en el primer mes. La duración media fue aproximadamente de 3 a 5 días. En los grupos tratados con etanercept, la mayoría de las reacciones en la zona de inyección no fueron tratadas; de los pacientes a los que se les administró tratamiento, la mayoría recibió preparaciones tópicas, tales como corticoesteroides, o antihistamínicos orales. Adicionalmente, algunos pacientes desarrollaron reacciones de recuerdo en la zona de inyección, caracterizadas por una reacción cutánea en la zona de inyección más reciente, así como por la aparición simultánea de reacciones en zonas de inyección previas. Estas reacciones fueron generalmente transitorias y no se repitieron con el tratamiento.

En los ensayos controlados en pacientes con psoriasis en placas, aproximadamente el 13,6% de los pacientes tratados con etanercept desarrollaron reacciones en la zona de inyección durante las primeras 12 semanas de tratamiento frente al 3,4% de los pacientes tratados con placebo.

*Infecciones graves*

En los ensayos clínicos controlados con placebo no se observó aumento alguno en la incidencia de infecciones graves (con resultado de muerte, potencialmente mortales o que requieren hospitalización o la administración de antibióticos por vía intravenosa). Las infecciones graves ocurrieron en un 6,3% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con etanercept durante un periodo de tiempo de hasta 48 meses. Estas incluyeron abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zóster, úlcera en piernas, infección bucal, osteomielitis, otitis, peritonitis, neumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En el ensayo controlado con comparador activo de 2 años de duración, donde los pacientes eran tratados con etanercept en monoterapia, con metotrexato en monoterapia o con etanercept combinado con metotrexato, las tasas de infecciones graves fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se puede excluir que la combinación de etanercept con metotrexato pudiera estar asociada con un incremento en la tasa de infecciones.

En los ensayos clínicos controlados con placebo de hasta 24 semanas de duración, en psoriasis en placas, no hubo diferencias en las tasas de infección entre los pacientes tratados con etanercept y los tratados con placebo. Las infecciones graves ocurridas en pacientes tratados con etanercept incluyen celulitis, gastroenteritis, neumonía, colecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, fascitis por estreptococos, miositis, shock séptico, diverticulitis y abscesos. En los ensayos doble ciego y abiertos en artritis psoriásica, se notificó un caso de 1 paciente que presentó una infección grave (neumonía).

Durante el uso de etanercept se han notificado infecciones graves y mortales; los patógenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con etanercept en pacientes que,

  además de su artritis reumatoide, presentaban enfermedades subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, antecedentes de infecciones activas o crónicas) (ver sección 4.4). El tratamiento con Nepexto puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada.

Se han notificado infecciones oportunistas en asociación con etanercept, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, parasitarias (incluyendo las infecciones protozoarias), víricas (incluyendo herpes zóster), bacterianas (incluyendo las producidas por Listeria y Legionella) y por micobacterias atípicas. En un conjunto de datos de ensayos clínicos, la incidencia global de infecciones oportunistas fue del 0,09% para los 15.402 sujetos que recibieron etanercept. La tasa ajustada por exposición fue de 0,06 acontecimientos por 100 pacientes-año. Durante la experiencia poscomercialización, aproximadamente la mitad de todos los casos clínicos de infecciones oportunistas en todo el mundo fueron infecciones fúngicas invasivas. Las infecciones fúngicas invasivas más comúnmente notificadas fueron por *Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma*. Las infecciones fúngicas invasivas explicaron más de la mitad de las muertes de los pacientes que desarrollaron infecciones oportunistas. La mayoría de los casos con desenlace de muerte fueron en pacientes con Pneumocystis pneumoniae, infecciones fúngicas sistémicas no especificadas y aspergilosis (ver sección 4.4).

*Autoanticuerpos*

En pacientes adultos, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados, el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos ANA positivos (≥ 1:40) fue superior en los pacientes tratados con etanercept (11%) que en los tratados con placebo (5%). El porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble cadena fue también superior por radioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con etanercept frente al 4% de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo *Crithidia* *luciliae* (3% de los pacientes tratados con etanercept frente a ningún paciente de los tratados con placebo). La proporción de pacientes tratados con etanercept que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con etanercept sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Ha habido casos raros de pacientes, incluyendo pacientes con factor reumatoide positivo, que han desarrollado otros autoanticuerpos junto a un síndrome tipo lupus o a erupciones compatibles clínicamente, y tras la realización de biopsia, con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide.

*Pancitopenia y anemia aplásica*

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron desenlace de muerte (ver sección 4.4).

*Enfermedad pulmonar intersticial*

En los ensayos clínicos controlados de etanercept para todas las indicaciones, la frecuencia (porcentaje de incidencia) de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes que estaban recibiendo etanercept sin tratamiento concomitante con metotrexato fue del 0,06% (frecuencia rara). En los ensayos clínicos controlados que permitieron el tratamiento concomitante con etanercept y metotrexato, la frecuencia (porcentaje de incidencia) de enfermedad pulmonar intersticial fue del 0,47% (frecuencia poco frecuente). Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar), algunos de los cuales tuvieron desenlace de muerte.

*Tratamiento concomitante con anakinra*

En los ensayos en los que pacientes adultos recibieron tratamiento concomitante con etanercept y anakinra, se observó una tasa superior de infecciones graves en comparación con los que recibieron sólo etanercept, y un 2% de los pacientes (3/139) desarrollaron neutropenia (recuento de neutrófilos totales < 1.000/mm³). Durante la fase neutropénica, un paciente desarrolló celulitis que se resolvió tras su hospitalización (ver secciones 4.4 y 4.5).

  *Aumento de enzimas hepáticas*

En los periodos de doble ciego de los ensayos clínicos controlados de etanercept para todas las indicaciones, la frecuencia (porcentaje de incidencia) de acontecimientos adversos de aumento de enzimas hepáticas en pacientes que estaban recibiendo etanercept sin tratamiento concomitante con metotrexato fue del 0,54% (frecuencia poco frecuente). En los periodos de doble ciego de los ensayos clínicos controlados que permitieron el tratamiento concomitante con etanercept y metotrexato, la frecuencia (porcentaje de incidencia) de acontecimientos adversos de aumento de enzimas hepáticas fue del 4,18% (frecuencia frecuente).

*Hepatitis autoinmune*

En los ensayos clínicos controlados de etanercept para todas las indicaciones, la frecuencia (porcentaje de incidencia) de hepatitis autoinmune en pacientes que estaban recibiendo etanercept sin tratamiento concomitante con metotrexato fue del 0,02% (frecuencia rara). En los ensayos clínicos controlados que permitieron el tratamiento concomitante con etanercept y metotrexato, la frecuencia (porcentaje de incidencia) de hepatitis autoinmune fue del 0,24% (frecuencia poco frecuente).

Población pediátrica

*Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil*

En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en pacientes adultos. En los siguientes párrafos se comentan las diferencias con adultos y otras consideraciones especiales.

Los tipos de infecciones observados en los ensayos clínicos realizados en pacientes de edades comprendidas entre 2 y 18 años con artritis idiopática juvenil, fueron generalmente de leves a moderados y concordaban con los comúnmente observados en la población pediátrica ambulatoria. Entre las reacciones adversas graves notificadas se incluyen varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica, que se resolvió sin secuelas (ver también sección 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresión/trastornos de personalidad, úlcera cutánea, esofagitis/gastritis, shock séptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipo I, e infección en tejidos blandos y en heridas posoperatorias.

En un ensayo realizado en niños con artritis idiopática juvenil, de edades comprendidas entre 4 y 17 años, 43 de 69 niños (62%) experimentaron una infección mientras recibían etanercept durante

3 meses de ensayo (Parte I, fase abierta), y la frecuencia y gravedad de las infecciones fueron similares en los 58 pacientes que completaron los 12 meses de la fase de extensión abierta. Los tipos y la proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis idiopática juvenil fue similar a las observadas en los ensayos con etanercept en pacientes adultos con artritis reumatoide, siendo la mayoría de carácter leve. Varios acontecimientos adversos se notificaron con más frecuencia en

69 pacientes con artritis idiopática juvenil que recibieron etanercept durante 3 meses, en comparación con los 349 pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos incluyen cefalea (19% de los pacientes, 1,7 acontecimientos por paciente año), náuseas (9%, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolor abdominal (19%, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13%, 0,74 acontecimientos por paciente año).

Se notificaron 4 casos de síndrome de activación macrofágica en ensayos clínicos en artritis idiopática juvenil.

*Reacciones adversas en pacientes pediátricos con psoriasis en placas*

En un ensayo de 48 semanas en 211 niños de edades entre 4 y 17 años, con psoriasis pediátrica en placas, los acontecimientos adversos notificados fueron similares a los observados en ensayos anteriores en adultos con psoriasis en placas.

  Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.