El medicamento JEMPERLI 500 mg CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos DOSTARLIMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Dostarlimab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con dostarlimab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo).

*Dostarlimab en monoterapia*

La seguridad de dostarlimab se evaluó en 605 pacientes con CE u otros tumores sólidos avanzados que recibieron dostarlimab en monoterapia en el estudio GARNET, incluidas 153 pacientes con CE con dMMR/MSI-H avanzado o en recaída. Las pacientes recibieron dosis de 500 mg cada 3 semanas durante 4 ciclos y a continuación una dosis de 1 000 mg cada 6 semanas para todos los ciclos posteriores.

En los pacientes con tumores sólidos avanzados o en recaída (N = 605), las reacciones adversas más frecuentes (> 10 %) fueron anemia (28,6 %), diarrea (26,0 %), náuseas (25,8 %), vómitos (19,0 %), artralgia (17,0 %), prurito (14,2 %), erupción (13,2 %), pirexia (12,4 %), aspartato aminotransferasa elevada (11,2 %) e hipotiroidismo (11,2 %). En 38 pacientes (6,3 %) se suspendió definitivamente el tratamiento con JEMPERLI debido a reacciones adversas, la mayoría fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Las reacciones adversas fueron graves en el 11,2 % de las pacientes; las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4).

El perfil de seguridad de las pacientes con CE con dMMR/MSI-H en el estudio GARNET (N=153) fue similar al de la población total en monoterapia mostrado en la Tabla 4.

*Dostarlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel*

La seguridad de dostarlimab se evaluó en 241 pacientes con CE avanzado de nuevo diagnóstico o en recaída que recibieron dostarlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel en el estudio RUBY. Las pacientes recibieron dosis de 500 mg de dostarlimab cada 3 semanas durante 6 ciclos y a continuación una dosis de 1 000 mg cada 6 semanas para todos los ciclos posteriores.

En pacientes con CE avanzado de nuevo diagnóstico o en recaída (N = 241), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10 %) fueron erupción (23,2 %), erupción maculopapular (14,5 %), hipotiroidismo (14,5 %), pirexia (12,9 %), alanina aminotransferasa elevada (12,9 %), aspartato aminotransferasa elevada (12,0 %) y piel seca (10,0 %). En 12 pacientes (5,0 %) se suspendió definitivamente el tratamiento con JEMPERLI debido a reacciones adversas; la mayoría fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Las reacciones adversas fueron graves en el 5,8 % de las pacientes. La reacción adversa grave más frecuente (>1 %) fue pirexia (2,9 %). La reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario más frecuente (>10 %) fue hipotiroidismo (12,0 %), siendo la erupción maculopapular (1,2 %) la reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario que más frecuentemente (>1 %) llevó a la discontinuación del tratamiento (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de dostarlimab en monoterapia o en combinación con quimioterapia están enumeradas en la Tabla 4 según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas en la columna de dostarlimab en monoterapia se basa en la frecuencia de las reacciones adversas por todas las causas identificadas en 605 pacientes con tumores sólidos avanzados o en recaída del estudio GARNET expuestos a dostarlimab en monoterapia con una mediana de duración del tratamiento de 24 semanas (rango de 1 semana a 229 semanas). A menos que se indique lo contrario, la frecuencia de las reacciones adversas enumeradas en la columna de dostarlimab en combinación con quimioterapia se basa en la frecuencia de las reacciones adversas por todas las causas identificadas en 241 pacientes con CE avanzado de nuevo diagnóstico o en recaída del estudio RUBY expuestas a dostarlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel con una mediana de duración del tratamiento de 43 semanas (rango de****3 a 193 semanas). Para obtener información adicional sobre la seguridad cuando se administra dostarlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel, consulte la ficha técnica respectiva de los productos en combinación.

Las reacciones adversas que se sabe que se producen (conocidas) con dostarlimab en monoterapia, o carboplatino y paclitaxel administrados en monoterapia, pueden ocurrir durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso aunque estas reacciones no fueran notificadas en los estudios clínicos con dostarlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 4: Reacciones adversas en pacientes tratados con dostarlimab**
 ****  **Dostarlimab en monoterapia**  **Dostarlimab en combinacion con quimioterapia** 
      
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  Anemiaa  **** 
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  Hipotiroidismo\*b  Hipotiroidismoe 
 Frecuentes  Hipertiroidismo\*, insuficiencia suprarrenal\*  Hipertiroidismo 
 Poco frecuentes  Tiroiditis\*c, hipofisitisd  Tiroiditis, insuficiencia suprarrenal 
 **Trastornos del metabolismo y la nutrición** 
 Poco frecuentes  Diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética  Diabetes mellitus tipo 1 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Poco frecuentes  Encefalitis, miastenia grave  Síndrome miasténicof 
 **Trastornos oculares** 
 Poco frecuentes  Uveítisg  Uveítis 
 **Trastornos cardiacos** 
 Poco frecuentes  ****  Miocarditish 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Frecuentes  Neumonitis\*i  Neumonitis 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  Diarrea, náuseas, vómitos  **** 
 Frecuentes  Colitis\*j, pancreatitisk, gastritis  Colitisl, pancreatitis 
 Poco frecuentes  Esofagitis  Gastritis inmunomediadaf, vasculitis gastrointestinalf 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  Hepatitis\*m  **** 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Erupción\*n, prurito  Erupcióno, piel seca 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  Artralgia\*  **** 
 Frecuentes  Mialgia  **** 
 Poco frecuentes  Artritis inmunomediada, polimialgia reumática, miositis inmunomediada  Artritis inmunomediada, miositisp 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Poco frecuentes  Nefritis\*q  **** 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  Pirexia  Pirexia 
 Frecuentes  Escalofríos  **** 
 Poco frecuentes    Síndrome de respuesta inflamatoria sistémicap 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  Transaminasas elevadasr  Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Frecuentes  Reacciones relacionadas con la perfusión\*s  **** 

\* Ver sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas.”

a Incluye anemia y anemia hemolítica autoinmune

b Incluye hipotiroidismo e hipotiroidismo autoinmune

c Incluye tiroiditis y tiroiditis autoinmune

d Incluye hipofisitis e hipofisitis linfocítica

e Incluye hipotiroidismo e hipotiroidismo inmunomediado

f Notificado en el estudio ciego en marcha de dostarlimab en combinación; categoría de frecuencia estimada

g Incluye uveítis e iridociclitis

h Incluye miocarditis (en combinación con quimioterapia) y miocarditis inmunomediada en el estudio ciego en marcha de dostarlimab en combinación; categoría de frecuencia estimada.

i Incluye neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial y enfermedad pulmonar inmunomediada

j Incluye colitis, enterocolitis y enterocolitis inmunomediada

k Incluye pancreatitis y pancreatitis aguda

l Incluye colitis (en combinación con quimioterapia) y enteritis notificadas en el estudio en marcha de dostarlimab en combinación

m Incluye hepatitis, hepatitis autoinmune y citolisis hepática

n Incluye erupción, erupción maculopapular, eritema, erupción macular, erupción pruriginosa, erupción eritematosa, erupción papular, eritema multiforme, toxicidad cutánea, erupción medicamentosa, erupción cutánea tóxica, erupción exfoliativa y penfigoide

o Incluye erupción y erupción maculopapular

p Notificado en el estudio en marcha de dostarlimab en combinación

q Incluye nefritis y nefritis tubulointersticial

r Incluye transaminasas elevadas, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada e hipertransaminasemia

s Incluye reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las reacciones adversas seleccionadas que se describen a continuación se basan en la información de seguridad de dostarlimab en una base de datos de seguridad de monoterapia combinada de 605 pacientes del estudio GARNET, en pacientes con CE u otros tumores sólidos avanzados. Las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario se definieron como acontecimientos de grado 2 y superior; las frecuencias que se indican a continuación excluyen los acontecimientos de grado 1. Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.2.

*Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección* * * *4.4)*

*Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario*

Se produjo neumonitis relacionada con el sistema inmunitario en 14 (2,3 %) pacientes, incluidas neumonitis de grado 2 (1,3 %), grado 3 (0,8 %) y grado 4 (0,2 %). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en 8 (1,3 %) de las pacientes.

Para las 11 (78,6 %) pacientes que padecieron neumonitis se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente). La neumonitis se resolvió en 11 (78,6%) pacientes.

*Colitis relacionada con el sistema inmunitario*

Se produjo colitis en 8 (1,3 %) pacientes, incluida colitis de grado 2 (0,7 %) y grado 3 (0,7 %). La colitis no condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en ninguna de las pacientes.

Para 5 pacientes (62,5 %) se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente). La colitis se resolvió en 5 (62,5 %) de las pacientes que experimentaron colitis.

*Hepatitis relacionada con el sistema i* *nmunitario*

Se produjo hepatitis en 3 (0,5 %) pacientes, todas ellas fueron de grado 3. Se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente) en 2 (66,7 %) pacientes. La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en 2 de las 3 pacientes.

*Endocrinopatías mediadas por el sistema inmunitario*

Se produjo hipotiroidismo en 46 (7,6 %) pacientes, todos de grado 2. El hipotiroidismo no condujo en ningún caso a la suspensión definitiva de dostarlimab y se resolvió en 17 (37,0 %) de las pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en 14 (2,3 %) pacientes, incluido de grado 2 (2,1 %) y grado 3 (0,2 %). El hipertiroidismo no condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab y se resolvió en 10 (71,4 %) de las pacientes.

Se produjo tiroiditis en 3 (0,5 %) pacientes; todos de grado 2. Ninguno de los dos casos de tiroiditis se resolvió; no hubo suspensiones definitivas de dostarlimab debido a la tiroiditis.

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 7 (1,2 %) pacientes, incluido de grado 2 (0,5 %) y grado 3 (0,7 %). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en 4 (57,1 %) pacientes.

*Nefritis mediada por el sistema inmunitario*

Se produjo nefritis, incluida nefritis tubulointersticial, en 3 (0,5 %) pacientes; todas fueron de grado 2. Se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente) en 2 (66,7 %) pacientes que padecían nefritis. La nefritis condujo a la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en las 3 pacientes.

*Erupción relacionada* *con el sistema inmunitario*

Se produjo erupción relacionada con el sistema inmunitario (erupción, erupción maculopapular, erupción macular, erupción pruriginosa, penfigoide, erupción medicamentosa, toxicidad cutánea, erupción cutánea tóxica) en 31 (5,1 %) pacientes, incluida de grado 3 en 9 (1,5 %) pacientes que recibieron dostarlimab. La mediana de tiempo hasta la aparición de la erupción fue de 57 días (rango de 2 días a 1 485 días). Se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente) en 9 (29,0 %) pacientes que presentaron erupción. La erupción provocó la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en 24 (77,4 %) pacientes.

*Artralgia relacionada con el sistema inmunitario*

Se produjo artralgia relacionada con el sistema inmunitario en 34 (5,6 %) pacientes. Se notificó artralgia de grado 3 relacionada con el sistema inmunitario en 5 (0,8 %) pacientes que recibieron dostarlimab. La mediana de tiempo hasta la aparición de la artralgia fue de 94,5 días (rango de 1 día a 840 días). Se necesitaron corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg al día o equivalente) en 3 (8,8 %) pacientes que experimentaron artralgia. La artralgia provocó la suspensión definitiva de dostarlimab en 1 (0,2 %) paciente y se resolvió en 19 (55,9 %) de las pacientes que experimentaron artralgia.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión, incluyendo hipersensibilidad, en 6 (1,0 %) pacientes, incluidas reacciones relacionadas con la perfusión de grado 2 (0,3 %) y grado 3 (0,2 %). Todas las pacientes se recuperaron de la reacción relacionada con la perfusión.

*Efectos de la clase de inhibidores de los puntos de control inmunitario*

Se han notificado casos de las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con otros inhibidores de los puntos de control inmunitario que también podrían ocurrir durante el tratamiento con dostarlimab: enfermedad celíaca, insuficiencia pancreática exocrina.

Inmunogenicidad

En el estudio GARNET, se evaluaron anticuerpos antifármacos (AAF) en 315 pacientes que recibieron dostarlimab y la incidencia de AAF derivados del tratamiento con dostarlimab fue de 2,5%. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en un 1,3 % de las pacientes. La administración conjunta con carboplatino y paclitaxel no afectó a la inmunogenicidad de dostarlimab. En el estudio RUBY, de las 225 pacientes que fueron tratadas con dostarlimab en combinación con carboplatino y paclitaxel y evaluables por la presencia de AAF no hubo incidencia de AAF derivados del tratamiento con dostarlimab ni de anticuerpos neutralizantes derivados del tratamiento.

En las pacientes que desarrollaron AAF, no hubo evidencia de alteración en la eficacia o seguridad de dostarlimab.

Pacientes de edad avanzada

De los 605 pacientes tratados con dostarlimab en monoterapia, el 51,6 % tenía menos de 65 años, el 36,9 % tenía entre 65 y menos de 75 años y el 11,5 % tenía 75 años o más. De las 241 pacientes tratadas con dostarlimab en combinación con carboplatino-paclitaxel, el 52,3 % tenía menos de 65 años, el 36,5 % tenía entre 65 y menos de 75 años y el 11,2 % tenía 75 años o más. En general, no se notificaron diferencias respecto a la información de seguridad de las pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y las más jóvenes (< 65 años).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)