El medicamento OPDUALAG 240 MG/80 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos RELATLIMAB, NIVOLUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Nivolumab en combinación con relatlimab se asocia con reacciones adversas inmuno-relacionadas (ver más adelante “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”). Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

Las reacciones adversas más frecuentes son fatiga (41%), dolor musculoesquelético (32%), erupción (29%), artralgia (26%), diarrea (26%), prurito (26%), cefalea (20%), náuseas (19%), tos (16%), disminución del apetito (16%), hipotiroidismo (16%), dolor abdominal (14%), vitíligo (13%), pirexia (12%), estreñimiento (11%), infección del tracto urinario (11%), disnea (10%) y vómitos (10%).

Las reacciones adversas graves más frecuentes son insuficiencia suprarrenal (1,4%), anemia (1,4%), dolor de espalda (1,1%), colitis (1,1%), diarrea (1,1%), miocarditis (1,1%), neumonía (1,1%) e infección del tracto urinario (1,1%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 en pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) fue del 43% para pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab y del 35% para pacientes tratados con nivolumab.

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de nivolumab en combinación con relatlimab se ha evaluado en 355 pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) (ensayo CA224047). Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos de pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, con una mediana de seguimiento de 19,94 meses, se presentan en la Tabla 2. Las frecuencias indicadas anteriormente y en la Tabla 2 se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos por todas las causas. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla 2:        Reacciones adversas en ensayos clínicos**

 **Infecciones e infestaciones** 
  
 Muy frecuentes  infección del tracto urinario 
 Frecuentes  infección del tracto respiratorio superior 
 Poco frecuentes  foliculitis 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  anemiaa, linfopeniaa, neutropeniaa, leucopeniaa 
 Frecuentes  trombocitopeniaa, eosinofilia 
 Poco frecuentes  anemia hemolítica 
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  hipotiroidismo 
 Frecuentes  insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, hipertiroidismo, tiroiditis 
 Poco frecuentes  hipopituitarismo, hipogonadismo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  disminución del apetito 
 Frecuentes  diabetes mellitus, hipoglucemiaa, disminución de peso, hiperuricemia, hipoalbuminemia, deshidratación 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  estado confusional 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefalea 
 Frecuentes  neuropatía periférica, mareo, disgeusia 
 Poco frecuentes  encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, neuritis óptica 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  uveítis, alteración visual, ojo seco, aumento del lagrimeo 
 Poco frecuentes  enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, hiperemia ocular 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  miocarditis 
 Poco frecuentes  derrame pericárdico 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  flebitis 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  disnea, tos 
 Frecuentes  neumonitisb, congestión nasal 
 Poco frecuentes  asma 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, entreñimiento 
 Frecuentes  colitis, pancreatitis, gastritis, disfagia, estomatitis, boca seca 
 Poco frecuentes  esofagitis 
 Raros  insuficiencia pancreática exocrina 
 Frecuencia no conocida  enfermedad celíaca 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  hepatitis 
 Poco frecuentes  colangitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  erupción, vitíligo, prurito 
 Frecuentes  alopecia, queratosis liquenoide, reacción de fotosensibilidad, piel seca 
 Poco frecuentes  penfigoide, psoriasis, urticaria 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesquelético, artralgia 
 Frecuentes  artritis, espasmos musculares, debilidad muscular 
 Poco frecuentes  miositis, síndrome de Sjögren, polimialgia reumática, artritis reumatoide, lupus

          eritematoso sistémico 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  fallo renal, proteinuria 
 Poco frecuentes  nefritis 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Poco frecuentes  azoospermia 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  fatiga, pirexia 
 Frecuentes  edema, síndrome pseudogripal, escalofríos 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  aumento de la ASTa, aumento de la ALTa, hiponatremiaa, aumento de la creatininaa,

          aumento de la fosfatasa alcalinaa, hiperpotasemiaa, hipocalcemiaa, hipomagnesemiaa,

          hipercalcemiaa, hipopotasemiaa 
 Frecuentes  aumento de la bilirrubinaa, hipernatremiaa, hipermagnesemiaa, aumento de la troponina,

          aumento de la gamma-glutamil transferasa, aumento de la lactato deshidrogenasa en

          sangre, aumento de la lipasa, aumento de la amilasa 
 Poco frecuentes  aumento de la proteína C reactiva, aumento de la velocidad de sedimentación de glóbulos

          rojos 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Frecuentes  reacción relacionada con la perfusión 

1. Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron empeoramiento de los valores basales de laboratorio.
2. Se ha notificado un caso mortal en el ensayo clínico.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Neumonitis inmuno-relacionada*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar en el 5,1% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 0,8%. Se produjeron acontecimientos mortales en el 0,28% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 28 semanas (rango: 3,6-94,4). La resolución se produjo en el 83,3% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,0 semanas (rango: 2,1-29,7+). La neumonitis inmuno-relacionada motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,7% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 55,6% de los pacientes con neumonitis inmuno-relacionada.

*Colitis inmuno-relacionada*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo diarrea, colitis o defecación frecuente en el 15,8% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 2,0%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 14 semanas (rango: 0,1-95,6). La resolución se produjo en el 92,7% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 3,9 semanas (rango: 0,1-136,9+). La colitis inmuno-relacionada motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 2,0% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 33,9% de los pacientes con colitis inmuno-relacionada.

*Hepatitis inmuno-relacionada*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron anomalías en las pruebas de función hepática en el 13,2% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 3,9%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 11 semanas (rango: 2,0-144,9). La resolución se produjo en el 78,7% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 1,0-88,1+). La hepatitis inmuno-relacionada motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 2,0% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas en el 38,3% de los pacientes con hepatitis inmuno-relacionada.

*Nefritis e insuficiencia renal inmuno-relacionadas*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo nefritis o insuficiencia renal en el 4,5% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 1,4%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 21 semanas (rango: 1,9-127,9). La resolución se produjo en el 81,3% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 8,1 semanas (rango: 0,9-91,6+). La nefritis y la insuficiencia renal inmuno-relacionada motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,1% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 25,0% de los pacientes con nefritis e insuficiencia renal inmuno-relacionadas.

*Endocrinopatías inmuno-relacionadas*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron endocrinopatías en el 26% de los pacientes.

Se produjeron trastornos de la función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, en el 20,8% de los pacientes. No hubo casos de trastorno de la función tiroidea de Grado 3/4. Se produjo insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia corticosuprarrenal aguda) en el 4,8% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de insuficiencia suprarrenal de Grado 3/4 fue del 1,4%. No hubo casos de hipopituitarismo de Grado 3/4. Se produjo hipofisitis en el 1,1% de los pacientes. La incidencia de hipofisitis de Grado 3/4 fue del 0,3%. Se produjo diabetes mellitus (incluyendo diabetes mellitus tipo 1) en el 0,3% de los pacientes. La incidencia de diabetes mellitus de Grado 3/4 fue del 0,3%.

La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 13 semanas (rango: 1,0-73,0). La resolución se produjo en el 27,7% de los pacientes. El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 a 176,0+ semanas. Las endocrinopatías inmuno-relacionadas motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,1% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 7,4% de los pacientes con endocrinopatías inmuno-relacionadas.

*Reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo erupción, incluyendo prurito y vitíligo, en el 45,1% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 1,4%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8 semanas (rango: 0,1-116,4). La resolución se produjo en el 47,5% de los pacientes. El tiempo hasta la resolución varió de 0,1 a 166,9+ semanas. Las reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 0,3% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 3,8% de los pacientes con reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas.

*Miocarditis inmuno-relacionada*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo miocarditis en el 1,4% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 0,6%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 4,14 semanas (rango: 2,1-6,3). La resolución se produjo en el 100% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 3 semanas (rango: 1,9-14,0). La miocarditis motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,4% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 100% de los pacientes con miocarditis inmuno-relacionada.

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión en el 6,8% de los pacientes. Todos los acontecimientos fueron de Grado 1/2.

*Anomalías de laboratorio*

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 3,6% para anemia, 5,2% para linfopenia, 0,3% para neutropenia, 0,6% para aumento de la fosfatasa alcalina, 2,9% para aumento de la AST, 3,5% para aumento de la ALT, 0,3% para aumento de la bilirrubina total, 0,9% para aumento de la creatinina, 1,5% para hiponatremia, 1,8% para hiperpotasemia, 0,3% para hipopotasemia, 0,9% para hipercalcemia, 0,6% para hipocalcemia; 0,9% para hipermagnesemia y 0,6% para hipomagnesemia.

*Inmunogenicidad*

En el ensayo CA224047, entre los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos anti-medicamento, la incidencia de anticuerpos anti-relatlimab y de anticuerpos neutralizantes frente a relatlimab surgidos durante el tratamiento en el grupo de Opdualag fueron del 5,6% (17/301) y del 0,3% (1/301), respectivamente. La incidencia de anticuerpos anti-nivolumab y de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab surgidos durante el tratamiento en el grupo de Opdualag fueron del 4,0% (12/299) y del 0,3% (1/299), respectivamente, lo que fue similar a lo observado en el grupo de nivolumab (6,7% [19/283] y 0,4% [1/283], respectivamente). No se observaron indicios de alteración del perfil farmacocinético, de la eficacia o de la seguridad con el desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab o anti-relatlimab.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

En general, no se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) y pacientes más jóvenes (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).