El medicamento Perjeta 420 mg concentrado para solucion para perfusion con los principios activos PERTUZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de Perjeta en más de 6.000 pacientes en ensayos Fase I,  II y III en pacientes con diversas neoplasias malignas tratados predominantemente con Perjeta en combinación con otros fármacos antineoplásicos. Esos estudios incluyen los ensayos pivotales CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) y APHINITY (n=4.804) [agrupados en la Tabla 2].  En general, la seguridad de Perjeta fue coherente en todos los ensayos, aunque la incidencia y las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) más frecuentes variaron en función de si Perjeta se administraba en monoterapia o de manera concomitante con fármacos antineoplásicos.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 2 se resumen las RAMs de los grupos tratados con Perjeta en los siguientes ensayos pivotales:

?              CLEOPATRA, en el que se administró Perjeta combinado con docetaxel y trastuzumab a pacientes con cáncer de mama metastásico (n=453)

?              NEOSPHERE (n=309) y TRYPHAENA (n=218), en los que se administró Perjeta en neoadyuvancia en combinación con trastuzumab y quimioterapia a pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, inflamatorio o con cáncer de mama precoz.

?              APHINITY, en el cual se administró Perjeta en adyuvancia en combinación con trastuzumab y quimioteapia que contenía un taxano, con o sin antraciclina, a pacientes con cáncer de mama precoz (n=2.364).

Además, las RAMs notificadas durante la comercialización están incluidas en la Tabla 2. Como Perjeta fue utilizado en estos ensayos en combinación con trastuzumab y quimioterapia, es difícil determinar la relación causal de un acontecimiento adverso con un fármaco concreto.

Las RAMs se enumeran a continuación por clase de órgano y sistema del MedDRA y por categoría de frecuencia:

Muy frecuentes (? 1/10)

Frecuentes (? 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100)

Raras (? 1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras (< 1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencia y clasificación por órgano y sistema, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las RAMs más frecuentes (≥30%) en estos datos agrupados fueron diarrea, alopecia, náuseas, fatiga, neutropenia y vómitos. Las RAMs más comunes NCI-CTCAE Grado 3-4 (≥10%) fueron neutropenia y neutropenia febril.

**Tabla 2 Resumen de las RAMs en pacientes tratados con Perjeta en ensayos clínicos ^, y durante la comercialización**†
 **Sistema de Clasificación de órganos**  ***Muy*** ***frecuentes***  ***Frecuentes***  ***Poco frecuente*** ***s***  ****

            ***Raras*** 
          
 Infecciones e infestaciones  Nasofaringitis  Paroniquia

            Infección del tracto respiratorio superior     
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Neutropenia febril\*

            Neutropenia

            Leucopenia

            Anemia       
 Trastornos del sistema inmunológico  Reacción a la perfusión°°, \*  Hipersensibilidad°, \*

            Hipersensibililidad al fármaco°, \*  Reacción anafiláctica°, \*  Síndrome de liberación de citoquina °° 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Disminución del apetito      Síndrome de lisis tumoral† 
 Trastornos psiquiátricos  Insomnio       
 Trastornos del sistema nervioso  Neuropatía periférica

            Cefalea

            Disgeusia

            Neuropatía periférica sensitiva

            Mareo

            Parestesia       
 Trastornos oculares  Lagrimeo aumentado       
 Trastornos cardíacos    Disfunción del ventriculo izquierdo\*\*  Fallo cardíaco congestivo\*\*   
 Trastornos vasculares  Sofocos       
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Tos

            Epistaxis

            Disnea    Enfermedad pulmonar intersticial

            Derrame pleural   
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea

            Vómitos

            Estomatitis

            Náuseas

            Estreñimiento

            Dispepsia

            Dolor abdominal       
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Alopecia

            Erupción

            Alteraciones de las uñas

            Prurito

            Piel seca       
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Mialgia

            Artralgia

            Dolor en las extremidades       
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Inflamación de las mucosas

            Edema periférico

            Fiebre

            Fatiga

            Astenia  Escalofríos

            Dolor

            Edema     

^ Tabla 2 muestra el conjunto de datos de todo el periodo de tratamiento en CLEOPATRA (corte de datos 11 febrero 2014; la mediana del número de ciclos de Perjeta fue 24); y del periodo del tratamiento en neoadyuvancia en NEOSPHERE (la mediana del número de ciclos de Perjeta fue 4, en todos los grupos de tratamiento) y TRYPHAENA (la mediana del número de ciclos de Perjeta fue 3-6 en todos los grupos de tratamiento) y del periodo de tratamiento en APHINITY (la mediana del número de ciclos de tratamiento con Perjeta fue 18).

\*              Se han notificado reacciones adversas con un desenlace mortal.

\*\* Para el periodo de tratamiento completo durante los 4 estudios. La incidencia de disfunción del ventrículo izquierdo y el fallo cardíaco congestivo refleja los Términos Preferidos MedDRA reportados en los ensayos individuales.

° Reacción anafiláctica/hipersensibilidad se basa en un grupo de condiciones.

°° Reacción a la perfusión incluye un rango de condiciones distintas dentro del mismo intervalo de tiempo, ver abajo “Descripción de  reacciones adversas seleccionadas”.

† RAMs notificadas durante la comercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Disfunción del ventriculo izquierdo (DVI)*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la incidencia de DVI durante el tratamiento de estudio fue mayor en el grupo tratado con placebo que en el grupo tratado con Perjeta (8,6% y 6,6%, respectivamente). La incidencia de DVI sintomática fue también menor en el grupo tratado con Perjeta (1,8% en el grupo tratado con placebo frente a 1,5% en el grupo tratado con Perjeta) (ver sección 4.4).

En el ensayo en neoadyuvancia NEOSPHERE, en el que los pacientes recibieron 4 ciclos de Perjeta como tratamiento neoadyuvante, la incidencia de DVI (durante todo el periodo de tratamiento) fue mayor en el grupo tratado con Perjeta, trastuzumab y docetaxel (7,5%), en comparación con el grupo tratado con trastuzumab y docetaxel (1,9%). Hubo un caso de DVI sintomática en el grupo tratado con Perjeta y trastuzumab.

En el ensayo en neoadyuvancia TRYPHAENA, la incidencia de DVI (durante todo el periodo de tratamiento) fue 8,3% en el grupo tratado con Perjeta más trastuzumab y FEC (5-fluoruracilo, epirubicina, ciclofosfamida) seguido de Perjeta más trastuzumab y docetaxel; 9,3% en el grupo tratado con Perjeta más trastuzumab y docetaxel seguido de FEC; y 6,6% en el grupo tratado con Perjeta en combinación con TCH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab). La incidencia de DVI sintomática (insuficiencia cardiaca congestiva) fue del 1,3% en el grupo tratado con Perjeta más trastuzumab y docetaxel seguido de FEC (esto excluye a un paciente que experimentó DVI sintomática durante el tratamiento con FEC antes de recibir Perjeta más trastuzumab y docetaxel) y también del 1,3% en el grupo tratado con Perjeta en combinación con TCH. Ningún paciente del grupo tratado con Perjeta más trastuzumab y FEC seguido de Perjeta más trastuzumab y docetaxel experimentó DVI sintomática.

Durante la fase de neoadyuvancia del ensayo BERENICE, la incidencia de DVI sintomática de Clase III/IV de la NYHA (insuficiencia cardiaca congestiva según el NCI-CTCAE v.4) fue del 1,5% en el grupo tratado con dosis densas de doxorubicina y ciclofosfamida (AC) seguido de Perjeta más trastuzumab y paclitaxel, y ninguno de los pacientes (0%) experimentó DVI sintomática en el grupo tratado con FEC seguido de Perjeta en combinación con trastuzumab y docetaxel. La incidencia de DVI asintomática (disminución de la fracción de eyección de acuerdo con NCI-CTCAE v.4) fue del 7% en el grupo tratado con dosis densas de AC seguido de Perjeta más trastuzumab y paclitaxel, y del 3,5% en el grupo tratado con FEC seguido de Perjeta más trastuzumab y docetaxel.

En APHINITY, la incidencia de fallo cardíaco sintomático (NYHA clase III o IV) con disminución de la FEVI de al menos un 10% del valor basal y un valor por debajo del 50% fue <1% (0,8% en los pacientes tratados con Perjeta vs 0,4% de los pacientes tratados con placebo). De los pacientes que presentaron fallo cardíaco sintomático, el 62,5% de los pacientes tratados con Perjeta y el 66,7% de los pacientes tratados con placebo se recuperaron (definido como 2 medidas consecutivas de la FEVI por encima del 50%) en el punto de corte para la evaluación de los datos. La mayoría de las reacciones se notificaron en pacientes tratados con antraciclinas. Las disminuciones de la FEVI asintomáticas o moderadamente sintomáticas (NYHA clase II) de al menos un 10% del valor basal y un valor por debajo del 50% se notificaron en el 2,7% de los pacientes tratados con Perjeta y en el 2,9% de los pacientes tratados con placebo, de los cuales se recuperaron en el punto de corte de evaluación de los datos el 84,4% de los pacientes tratados con Perjeta y el 87,0% de los pacientes tratados con placebo.

*Reacciones a la perfusión*

En los ensayos pivotales, se definió la reacción a la perfusión como cualquier acontecimiento notificado como reacción de hipersensibilidad, anafiláctica, reacción aguda a la perfusión o síndrome de liberación de citoquina ocurrido durante una perfusión o en el mismo día que la perfusión. En el ensayo pivotal CLEOPATRA, la dosis inicial de Perjeta se administró el día antes que trastuzumab y docetaxel para permitir la revisión de las reacciones asociadas con Perjeta. En el primer día cuando sólo se administró Perjeta, la frecuencia total de reacciones a la perfusión fue del 9,8 % en el grupo tratado con placebo y del 13,2 % en el grupo tratado con Perjeta, y la mayoría de las reacciones a la perfusión fueron leves o moderadas. Las reacciones a la perfusión más frecuentes (≥ 1,0 %) en el grupo tratado con Perjeta fueron fiebre, escalofríos, fatiga, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos.

Durante el segundo ciclo cuando todos los fármacos se administraron en el mismo día, las reacciones a la perfusión más frecuentes (≥ 1,0 %) en el grupo tratado con Perjeta fueron fatiga, disgeusia, hipersensibilidad al medicamento, mialgia y vómitos (ver sección 4.4).

En los ensayos en neoadyuvancia y adyuvancia, Perjeta se administró el mismo día que otros tratamientos del ensayo en todos los ciclos. Las reacciones a la perfusión se dieron en el 18,6%-25,0% de los pacientes en el primer día de la administración de Perjeta (en combinación con trastuzumab y quimioterapia). El tipo y gravedad de las reacciones fueron coherentes con las observadas en CLEOPATRA en los ciclos en los que Perjeta se administró el mismo día que trastuzumab y docetaxel, siendo la mayoría de las reacciones de intensidad leve a moderada.

*Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la frecuencia total de acontecimientos de hipersensibilidad/anafilaxia notificados por el investigador durante el periodo entero de tratamiento fue del 9,3 % en el grupo tratadas con placebo y del 11,3 % en el grupo tratadas con Perjeta; de ellas, el 2,5 % y el 2,0 % fueron de Grado 3-4 del NCI-CTCAE, respectivamente. En total, 2 pacientes del grupo tratado con placebo y 4 pacientes del grupo tratado con Perjeta tuvieron acontecimientos descritos como anafilaxia por el investigador (ver sección 4.4).

En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron en el curso del tratamiento. Basándose en las modificaciones del tratamiento del estudio realizadas, la mayoría de las reacciones se determinaron como consecuentes a las perfusiones de docetaxel.

En los ensayos en neoadyuvancia y adyuvancia, los acontecimientos de hipersensibilidad/anafilaxis fueron coherentes con los observados en CLEOPATRA. En NEOSPHERE, dos pacientes del grupo tratado con Perjeta y docetaxel experimentaron anafilaxis. Tanto en los ensayos TRYPHAENA como en APHINITY, la frecuencia total de hipersensiblidad/anafilaxis fue mayor en el grupo tratado con Perjeta y TCH (13,2% y 7,6%, respectivamente), de los cuales el 2,6% y el 1,3%, respectivamente, fueron de Grado 3-4 del NCI-CTCAE.

*Neutropenia febril*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA, la mayoría de las pacientes de ambos grupos de tratamiento tuvieron al menos un acontecimiento de leucopenia (63,0 % de las pacientes tratadas en el grupo de Perjeta y 58,3 % de las pacientes tratadas en el grupo del placebo), de los cuales la mayoría fueron acontecimientos de neutropenia (ver sección 4.4). La neutropenia febril ocurrió en el 13,7 % de las pacientes tratadas con Perjeta y 7,6 % de las pacientes tratadas con placebo. En ambos grupos de tratamiento, el porcentaje más elevado de pacientes que tuvieron una neutropenia febril fue en el primer ciclo de tratamiento y a partir de ahí disminuyó regularmente. Se observó un aumento en la incidencia de neutropenia febril entre los pacientes asiáticos en ambos grupos de tratamiento comparados con pacientes de otras razas y de otras regiones geográficas. Entre los pacientes asiáticos, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo tratado con Perjeta (25,8 %) que en el grupo tratado con placebo (11,3 %).

En el ensayo NEOSPHERE, el 8,4% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel experimentaron neutropenia febril en comparación con el 7,5% de los pacientes que fueron tratados con trastuzumab y docetaxel. En el ensayo TRYPHAENA, se produjo neutropenia febril en un 17,1% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta + TCH, y en un 9,3% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC. En TRYPHAENA, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en los pacientes que recibieron seis ciclos de Perjeta en comparación con los pacientes que recibieron tres ciclos de Perjeta, independientemente de la quimioterapia administrada. Al igual que en el ensayo CLEOPATRA, se observó una mayor incidencia de neutropenia y neutropenia febril entre pacientes asiáticos en comparación con otros pacientes en ambos ensayos en neoadyuvancia. En NEOSPHERE, un 8,3% de los pacientes asiáticos tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel experimentaron neutropenia febril en comparación con el 4,0% de los pacientes asiáticos tratados en neoadyuvancia con trastuzumab y docetaxel.

En el ensayo APHINITY, la neutropenia febril se presentó en el 12,1% de los pacientes tratados con Perjeta y en el 11,1% de los tratados con placebo. Al igual que en los ensayos CLEOPATRA, TRYPHAENA y NEOSPHERE, se observó en el ensayo APHINITY una mayor incidencia de neutropenia febril en los pacientes asiáticos tratados con Perjeta comparados con pacientes de otras razas (15,9% de los pacientes tratados con Perjeta y del 9,9% de los pacientes tratados con placebo).

*Diarrea*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la diarrea ocurrió en un 68,4% de las pacientes tratadas con Perjeta y en un 48,7 % de las pacientes tratadas con placebo (ver sección 4.4). La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada y ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. La incidencia de diarrea de Grado 3-4 según el NCI-CTCAE fue del 9,3 % en las pacientes tratadas con Perjeta vs. 5,1 % en las pacientes tratadas con placebo. La mediana de duración del episodio más largo de diarrea fue de 18 días en las pacientes tratadas con Perjeta y de 8 días en las pacientes tratadas con placebo. Los acontecimientos de diarrea respondieron bien al uso proactivo de fármacos antidiarreicos.

En el ensayo NEOSPHERE, la diarrea ocurrió en un 45,8% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 33,6% de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel. En el ensayo TRYPHAENA, la diarrea ocurrió en un 72,3% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta+TCH y en un 61,4% de los pacientes tratados con Perjeta, trastuzumab y docetaxel en neoadyuvancia seguido de FEC. En ambos ensayos la mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada.

En el ensayo APHINITY, se notificó una mayor incidencia de diarrea en el grupo tratado con Perjeta (71,2%) comparado con el grupo con placebo (45,2%). La diarrea de Grado ≥ 3 se notificó en el 9,8% de los pacientes en el grupo con Perjeta *vs* el 3,7% en el grupo con placebo. La mayoría de las reacciones notificadas fueron de Grado 1 o 2 de intensidad. La incidencia más alta de diarrea (todos los Grados) se notificó durante el periodo en el que los pacientes recibieron terapia dirigida y quimioterapia con taxano (61,4% de los pacientes en el grupo con Perjeta *vs* el 33,8% de los pacientes en el grupo con placebo). La incidencia de diarrea fue mucho más baja tras finalizar la quimioterapia, afectando al 18,1% de los pacientes en el grupo con Perjeta *vs* al 9,2% de los pacientes en el grupo con placebo en el período de terapia dirigida posterior a la quimioterapia.

*Erupción*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la erupción ocurrió en un 51,7 % de las pacientes tratadas con Perjeta, comparado con un 38,9 % de las pacientes tratadas con placebo. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad, ocurrieron en los 2 primeros ciclos y respondieron a los tratamientos estándar tales como tratamiento tópico u oral del acné.

En el ensayo NEOSPHERE, la erupción ocurrió en el 40,2% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 29,0% de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel. En el ensayo TRYPHAENA, la erupción ocurrió en el 36,8% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta + TCH y en el 20,0% de los pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC. La incidencia de erupción fue mayor en pacientes que recibieron seis ciclos de Perjeta en comparación con pacientes que recibieron tres ciclos de Perjeta, independientemente de la quimioterapia administrada.

En el ensayo APHINITY, se observó erupción en el 25,8% de los pacientes en el grupo con Perjeta *vs* el 20,3% de los pacientes en el grupo con placebo. La mayoría de las erupciones fueron de Grado 1 o 2.

*Anomalías analíticas*

En el ensayo pivotal CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.3 fue similar en los dos grupos de tratamiento (86,3 % de las pacientes tratadas con Perjeta y 86,6 % de las pacientes tratadas con placebo, que incluyeron un 60,7 % y 64,8 % de neutropenia de Grado 4, respectivamente).

En el ensayo NEOSPHERE, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.3 fue del 74,5% en pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel en comparación con el 84,5% de los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel, incluyendo un 50,9% y 60,2% de neutropenia de Grado 4, respectivamente. En el ensayo TRYPHAENA, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE v.3 fue del 85,3% en pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta + TCH y del 77,0% en pacientes tratados en neoadyuvancia con Perjeta, trastuzumab y docetaxel seguido de FEC, incluyendo un 66,7% y 59,5% de neutropenia de Grado 4, respectivamente.

En el ensayo APHINITY, la incidencia de neutropenia de Grado 3-4 del NCI-CTCAE *v*.4 fue del 40,6% en los pacientes tratados con Perjeta, trastuzumab y quimioterapia comparada con el 39,1% en los pacientes tratados con placebo, trastuzumab y quimioterapia, incluyendo neutropenia de Grado 4 de un 28,3% y 26,5%, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada

La incidencia de las siguientes reacciones adversas de todos los grados fue al menos un 5% superior en pacientes ≥ 65 años, en comparación con pacientes de < 65 años: disminución del apetito, anemia, disminución de peso, astenia, disgeusia, neuropatía periférica, hipomagnesemia y diarrea. Se disponen de datos limitados en pacientes > 75 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación  incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).