El medicamento ENHERTU 100 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos TRASTUZUMAB DERUXTECAN tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Enhertu 5,4*  *mg/kg*

Se han evaluado los datos de la población de seguridad agrupada formada por los pacientes que recibieron al menos una dosis de Enhertu 5,4 mg/kg (n = 1449) para varios tipos de tumores en estudios clínicos. La mediana de duración del tratamiento en este grupo fue de 9,8 meses (intervalo: 0,7 a 45,1 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (75,0 %), fatiga (57,3 %), vómitos (42,1 %), alopecia (37,6 %), neutropenia (35,2 %), estreñimiento (35,0 %), anemia (34,4 %), apetito disminuido (33,1 %), diarrea (28,8 %), transaminasas elevadas (26,5 %), dolor musculoesquelético (26,2 %), trombocitopenia (24,5 %) y leucopenia (23,7 %).

Las reacciones adversas de grado 3 o 4, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI‑CTCAE v. 5.0), más frecuentes fueron neutropenia (17,0 %), anemia (9,5 %), fatiga (8,4 %), leucopenia (6,4 %), náuseas (5,9 %), trombocitopenia (5,0 %), linfopenia (4,8 %), hipocalemia (3,8 %), transaminasas elevadas (3,6 %), vómitos (2,7 %), diarrea (2,0 %), apetito disminuido (1,7 %), neumonía (1,4 %) y fracción de eyección disminuida (1,1 %). Las reacciones adversas de grado 5 se produjeron en el 1,4 % de los pacientes, incluida la enfermedad pulmonar intersticial (1,0 %).

Se interrumpió la administración debido a reacciones adversas en el 34,3 % de los pacientes tratados con Enhertu. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la interrupción de la administración fueron neutropenia (13,3 %), fatiga (5,0 %), anemia (4,7 %), leucopenia (3,7 %), trombocitopenia (3,0 %), infección del tracto respiratorio superior (2,7 %) y enfermedad pulmonar intersticial (2,6 %). Se redujo la dosis en el 20,6 % de los pacientes tratados con Enhertu. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la reducción de la dosis fueron fatiga (5,0 %), náuseas (4,9 %), neutropenia (3,5 %) y trombocitopenia (2,1 %). Se suspendió el tratamiento debido a una reacción adversa en el 13,0 % de los pacientes tratados con Enhertu. La reacción adversa más frecuente asociada con la suspensión permanente fue la enfermedad pulmonar intersticial (9,2 %).

*Enhertu 6,4*  *mg/kg*

Se han evaluado los datos de la población de seguridad agrupada formada por los pacientes que recibieron al menos una dosis de Enhertu 6,4 mg/kg (n = 669) para varios tipos de tumores en estudios clínicos. La mediana de duración del tratamiento en este grupo fue de 5,7 meses (intervalo: 0,7 a 41,0 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (72,2 %), fatiga (58,4 %), apetito disminuido (53,5 %), anemia (44,7 %), neutropenia (43,5 %), vómitos (40,1 %), diarrea (35,9 %), alopecia (35,4 %), estreñimiento (32,3 %), trombocitopenia (30,8 %), leucopenia (29,3 %) y transaminasas elevadas (24,2 %).

Las reacciones adversas de grado 3 o 4, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE v. 5.0), más frecuentes fueron neutropenia (28,7 %), anemia (22,6 %), leucopenia (13,3 %), trombocitopenia (9,1 %), fatiga (8,4 %), apetito disminuido (7,8 %), linfopenia (6,9 %), náuseas (5,8 %), transaminasas elevadas (4,3 %), hipocalemia (4,3 %), neumonía (3,1 %), neutropenia febril (2,8 %), vómitos (2,4 %), diarrea (2,2 %), peso disminuido (1,9 %), fosfatasa alcalina en sangre aumentada (1,6 %), enfermedad pulmonar intersticial (1,5 %), disnea (1,2 %), fracción de eyección disminuida (1,2 %) y bilirrubina en sangre elevada (1,2 %). Las reacciones adversas de grado 5 se produjeron en el 2,7 % de los pacientes, incluida la enfermedad pulmonar intersticial (2,1 %).

Se interrumpió la administración debido a reacciones adversas en el 40,7 % de los pacientes tratados con Enhertu. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la interrupción de la administración fueron neutropenia (16,6 %), anemia (7,8 %), fatiga (5,7 %), enfermedad pulmonar intersticial (4,8 %), leucopenia (4,2 %), apetito disminuido (3,7 %), neumonía (3,6 %), infección del tracto respiratorio superior (3,4 %) y trombocitopenia (3,1 %). Se redujo la dosis en el 31,1 % de los pacientes tratados con Enhertu. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la reducción de la dosis fueron fatiga (10,6 %), neutropenia (6,6 %), náuseas (6,4 %), apetito disminuido (5,4 %) y trombocitopenia (3,0 %). Se suspendió el tratamiento debido a una reacción adversa en el 17,6 % de los pacientes tratados con Enhertu. La reacción adversa más frecuente asociada con la suspensión permanente fue la enfermedad pulmonar intersticial (12,9 %).

En los pacientes con cáncer gástrico tratados con Enhertu 6,4 mg/kg (n = 229), el 25,3 % recibió una transfusión en los 28 días siguientes a la aparición de la anemia o la trombocitopenia. Las transfusiones fueron principalmente para la anemia.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas en los pacientes que recibieron al menos una dosis de Enhertu en los estudios clínicos se presentan en la Tabla 3. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA y las categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **3: reacciones adversas en pacientes tratados con trastuzumab deruxtecán 5,4** **** **mg/kg** **y 6,4** **** **mg/kg** **en varios tipos de tumores**

 **Clasificación por órganos y sistemas**

            Categoría de frecuencia

            ****  **5,4** **** **mg/kg**

            Reacción adversa  **6,4** **** **mg/kg**

            Reacción adversa 
      
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuentes  infección del tracto respiratorio superiora  neumonía, infección del tracto respiratorio superiora, 
 Frecuentes  neumonía   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  anemiab, neutropeniac, trombocitopeniad, leucopeniae, linfopeniaf  anemiab, neutropeniac, trombocitopeniad, leucopeniae, linfopeniaf 
 Frecuentes    neutropenia febril 
 Poco frecuentes  neutropenia febril   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  hipocalemiag, apetito disminuido  hipocalemiag, apetito disminuido 
 Frecuentes  deshidratación  deshidratación 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefaleah, mareo  cefaleah, disgeusia 
 Frecuentes  disgeusia  mareo 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  ojo seco, visión borrosai  ojo seco, visión borrosai 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  enfermedad pulmonar intersticialj, disnea, tos,epistaxis  enfermedad pulmonar intersticialj, disnea, tos 
 Frecuentes  ****  epistaxis 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, dolor abdominalk, estomatitisl, dispepsia  náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominalk, estomatitisl 
 Frecuentes  distensión abdominal, gastritis, flatulencia  dispepsia, distensión abdominal, gastritis, flatulencia 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Muy frecuentes  transaminasas elevadasm  transaminasas elevadasm 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  alopecia  alopecia 
 Frecuentes  erupciónn, prurito, hiperpigmentación de la pielo  erupciónn, prurito, hiperpigmentación de la pielo 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesqueléticop  dolor musculoesqueléticop 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  fatigaq, pirexia  fatigaq, pirexia, edema periférico 
 Frecuentes  edema periférico  **** 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  fracción de eyección disminuidar , peso disminuido  fracción de eyección disminuidar, peso disminuido, 
 Frecuentes  fosfatasa alcalina en sangre aumentada, bilirrubina en sangre elevadas, creatinina en sangre elevada  fosfatasa alcalina en sangre aumentada, bilirrubina en sangre elevadas, creatinina en sangre elevada 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Frecuentes  reacciones relacionadas con la perfusiónt  reacciones relacionadas con la perfusiónt 

a  Incluye influenza, enfermedad tipo gripal, nasofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis, laringitis e infección del tracto respiratorio superior.

b  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, incluye anemia, hemoglobina disminuida, recuento de hematíes disminuido y hematocrito disminuido. En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, incluye anemia, hemoglobina disminuida y recuento de hematíes disminuido.

c  Incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.

d  Incluye trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido.

e  Incluye leucopenia y recuento de leucocitos disminuido.

f  Incluye linfopenia y recuento de linfocitos disminuido.

g  Incluye hipocalemia y potasio en sangre disminuido.

h  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, incluye cefalea, cefalea sinusal y migraña. En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, incluye cefalea y migraña.

i  Incluye visión borrosa y alteración visual.

j  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, la enfermedad pulmonar intersticial incluye acontecimientos que fueron confirmados como enfermedad pulmonar intersticial: neumonitis (n = 88), enfermedad pulmonar intersticial (n = 72), neumonía organizativa (n = 6), neumonía (n = 4), fallo respiratorio (n = 5), neumonitis por radiación (n = 2), alveolitis (n = 2), toxicidad pulmonar (n = 2), neumonía por hongos (n = 1), masa pulmonar (n = 1), insuficiencia respiratoria aguda (n = 1), infiltración pulmonar (n = 1), linfangitis (n = 1), fibrosis pulmonar (n = 1), neumonía intersticial idiopática (n = 1), trastorno de pulmón (n = 1), neumonitis por hipersensibilidad (n = 1) y opacidad pulmonar (n = 1). En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, la enfermedad pulmonar intersticial incluye acontecimientos que fueron confirmados como enfermedad pulmonar intersticial: neumonitis (n = 75), enfermedad pulmonar intersticial (n = 39), neumonía organizativa (n = 4), fallo respiratorio (n = 4), opacidad pulmonar (n = 2), neumonía (n = 1) y neumonitis por radiación (n = 1).

k  Incluye molestia abdominal, dolor gastrointestinal, dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen y dolor en la zona superior del abdomen.

l  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, incluye estomatitis, úlcera aftosa, ulceración de la boca, erosión de la mucosa oral y erupción de la mucosa oral. En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, incluye únicamente estomatitis.

m  Incluye transaminasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, gamma glutamiltransferasa elevada, función hepática anormal, prueba de función hepática anormal, prueba de función hepática aumentada e hipertransaminasemia.

n  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, incluye erupción, erupción pustular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción macular y erupción prurítica. En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, incluye erupción, erupción pustular,  erupción maculopapular y erupción prurítica.

o  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, incluye hiperpigmentación de la piel, decoloración de la piel y trastorno de la pigmentación. En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, incluye hiperpigmentación de la piel y trastorno de la pigmentación.

p  Incluye dolor de espalda, mialgia, dolor en una extremidad, dolor musculoesquelético, espasmos musculares, dolor óseo, dolor de cuello, dolor torácico musculoesquelético y molestias en miembros.

q  Incluye astenia, fatiga, malestar y letargia.

r  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, la fracción de eyección disminuida incluye los parámetros de laboratorio de disminución de la FEVI (n = 214) y/o los términos preferentes de fracción de eyección disminuida (n = 52), insuficiencia cardiaca (n = 3), insuficiencia cardiaca congestiva (n = 1) y disfunción del ventrículo izquierdo (n = 2). En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, la fracción de eyección disminuida incluye los parámetros de laboratorio de disminución de la FEVI (n = 97) y/o los términos preferentes de fracción de eyección disminuida (n = 11) y disfunción del ventrículo izquierdo (n = 1).

s  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, incluye bilirrubina en sangre elevada, hiperbilirrubinemia, bilirrubina conjugada elevada y bilirrubina no conjugada en sangre elevada. En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, incluye bilirrubina en sangre elevada, hiperbilirrubinemia y bilirrubina conjugada elevada.

t  En todos los tipos de tumores a la dosis de 5,4 mg/kg, los casos de reacciones relacionadas con la infusión incluyen reacción relacionada con la infusión (n = 16) e hipersensibilidad (n = 2). En todos los tipos de tumores a la dosis de 6,4 mg/kg, los casos de reacciones relacionadas con la infusión incluyen reacción relacionada con la infusión (n = 6) e hipersensibilidad (n = 1). Todos los casos de reacciones relacionadas con la infusión fueron de grado 1 y grado 2.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis*

En los pacientes tratados con Enhertu 5,4 mg/kg en los estudios clínicos para varios tipos de tumores (n = 1449), ocurrió enfermedad pulmonar intersticial en el 12,5 % de los pacientes. En la mayoría de los casos, la enfermedad pulmonar intersticial fue de grado 1 (3,2 %) y grado 2 (7,4 %). Los casos de grado 3 ocurrieron en el 0,8 % de los pacientes y no se produjeron casos de grado 4. Los acontecimientos de grado 5 (mortales) ocurrieron en el 1,0 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta el primer episodio fue de 5,5 meses (intervalo: 26 días a 31,5 meses) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

En los pacientes tratados con Enhertu 6,4 mg/kg en los estudios clínicos para varios tipos de tumores (n = 669), ocurrió enfermedad pulmonar intersticial en el 17,9 % de los pacientes. En la mayoría de los casos, la enfermedad pulmonar intersticial fue de grado 1 (4,9 %) y grado 2 (9,4 %). Los casos de grado 3 ocurrieron en el 1,3 % y los de grado 4 ocurrieron en el 0,1 % de los pacientes. Los acontecimientos de grado 5 (mortales) ocurrieron en el 2,1 % de los pacientes. Un paciente tenía enfermedad pulmonar intersticial preexistente que empeoró después del tratamiento y dio lugar a enfermedad pulmonar intersticial de grado 5 (mortal). La mediana de tiempo hasta el primer episodio fue de 4,2 meses (intervalo: –0,5 a 21,0) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Neutropenia*

En los pacientes tratados con Enhertu 5,4 mg/kg en los estudios clínicos (n = 1449) para varios tipos de tumores, se comunicó neutropenia en el 35,2 % de los pacientes y el 17,0 % tuvo acontecimientos de grado 3 o 4. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 43 días (intervalo: 1 día a 31,9  meses), y la mediana de duración del primer episodio fue de 22 días (intervalo: 1 día a 17,1  meses). Se comunicó neutropenia febril en el 0,9 % de los pacientes, y en el 0,1 % fue de grado 5 (ver sección 4.2).

En los pacientes tratados con Enhertu 6,4 mg/kg en los estudios clínicos para varios tipos de tumores (n = 669), se comunicó neutropenia en el 43,5 % de los pacientes y el 28,7 % tuvo acontecimientos de grado 3 o 4. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 16 días (intervalo: 1 día a 24,8 meses), y la mediana de duración del primer episodio fue de 9 días (intervalo: 2 días a 17,2 meses). Se comunicó neutropenia febril en el 3,0 % de los pacientes, y en el 0,1 % fue de grado 5 (ver sección 4.2).

*Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo*

En los pacientes tratados con Enhertu 5,4 mg/kg en los estudios clínicos para varios tipos de tumores (n = 1449), se comunicó una disminución de la FEVI en 57 pacientes (3,9 %), de los que 10 (0,7 %) fueron de grado 1, 40 (2,8 %) de grado 2 y 7 (0,5 %) de grado 3. La frecuencia observada de disminución de la FEVI de acuerdo con los parámetros de laboratorio (ecocardiograma o MUGA) fue de 202/1341 (15,1 %) para los casos de grado 2 y 12/1341 (0,9 %) para los de grado 3. No se ha estudiado el tratamiento con Enhertu en pacientes con una FEVI menor del 50 % antes de iniciar el tratamiento (ver sección 4.2).

En los pacientes tratados con Enhertu 6,4 mg/kg en los estudios clínicos para varios tipos de tumores (n = 669), se comunicó una disminución de la FEVI en 12 pacientes (1,8 %), de los que 1 (0,1 %) fue de grado 1, 8 (1,2 %) de grado 2 y 3 (0,4 %) de grado 3. La frecuencia observada de disminución de la FEVI de acuerdo con los parámetros de laboratorio (ecocardiograma o MUGA) fue de 89/597 (14,9 %) para los casos de grado 2 y 8/597 (1,3 %) para los de grado 3.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En pacientes tratados con Enhertu 5,4 mg/kg en los estudios clínicos (n = 1449) para varios tipos de tumores, se comunicaron reacciones relacionadas con la perfusión en 18 pacientes (1,2 %), todas ellas de grado 1 o 2 de gravedad. No se comunicaron acontecimientos de grado 3. Tres acontecimientos (0,2 %) de reacciones relacionadas con la perfusión dieron lugar a interrupciones de la administración, y ningún acontecimiento dio lugar a la suspensión permanente.

En pacientes tratados con Enhertu 6,4 mg/kg en los estudios clínicos (n = 669) para varios tipos de tumores, se comunicaron reacciones relacionadas con la perfusión en 7 pacientes (1,0 %), todas ellas de grado 1 o 2 de gravedad. No se comunicaron acontecimientos de grado 3. Un acontecimiento (0,1 %) de reacción relacionada con la perfusión dio lugar a la interrupción de la administración, y ningún acontecimiento dio lugar a la suspensión permanente.

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. Con todas las dosis evaluadas en los estudios clínicos, el 2,1 % (47/2213) de los pacientes evaluables desarrolló anticuerpos contra trastuzumab deruxtecán tras el tratamiento con Enhertu. La incidencia de anticuerpos neutralizantes surgidos del tratamiento contra trastuzumab deruxtecán fue del 0,1 % (2/2213). No hubo asociación entre el desarrollo de anticuerpos y las reacciones de tipo alérgico.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad en esta población.

Edad avanzada

En los pacientes tratados con 5,4 mg/kg de Enhertu en los estudios clínicos para varios tipos de tumores (n = 1449), el 24,2 % tenía 65 años o más y el 4,3 % tenía 75 años o más. Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en los pacientes de 65 años o más (50,0 %), en comparación con los pacientes menores de 65 años (42,7 %), lo que dio lugar a más suspensiones definitivas debido a las reacciones adversas.

De los 669 pacientes tratados con Enhertu 6,4 mg/kg en los estudios clínicos para varios tipos de tumores, el 39,2 % tenía 65 años o más y el 7,6 % tenía 75 años o más. La incidencia de reacciones adversas de grado 3-4 observadas en los pacientes de 65 años o más fue del 59,9 %, y del 62,9 % en los pacientes más jóvenes. Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3-4 en los pacientes de 75 años o más (64,7 %), en comparación con los pacientes menores de 75 años (61,5 %). En los pacientes de 75 años o más, se observó una mayor incidencia de reacciones adversas graves (37,3 %) y de acontecimientos mortales (7,8 %), en comparación con los pacientes menores de 75 años (20,7 % y 2,3 %). Los datos son limitados para establecer la seguridad en pacientes de 75 años o más.

Diferencias étnicas

En los estudios clínicos, no se observaron diferencias relevantes en la exposición o la eficacia entre pacientes de diferentes grupos étnicos. Los pacientes asiáticos que recibieron Enhertu 6,4 mg/kg tuvieron una mayor incidencia (diferencia ≥10 %) de neutropenia (58,1 % frente a 18,6 %), anemia (51,1 % frente a 32,4 %), leucopenia (42,7 % frente a 6,9 %), trombocitopenia (40,5 % frente a 15,4 %) y linfopenia (17,6 % frente a 7,3 %), en comparación con los pacientes no asiáticos. En los pacientes asiáticos, el 4,3 % presentó un episodio hemorrágico en los 14 días siguientes a la aparición de la trombocitopenia, en comparación con el 1,6 % de los pacientes no asiáticos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).