El medicamento LAMIVUDINA/TENOFOVIR DISOPROXILO CIPLA 300 MG/245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos LAMIVUDINA, TENOFOVIR DISOPROXILO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Lamivudina

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por VIH con lamivudina.

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/l0), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 2: Resumen tabu** **lado de las reacciones adversas asociadas con lamivudina**

 **Frecuencia**  **Lamivudina** 
    
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 Poco frecuente  Neutropenia y anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia 
 Muy raras  Aplasia eritrocitaria pura 
 *Trastornos del metabolismo y nutrición* 
 Muy raras  Acidosis láctica 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 Frecuentes  Cefalea, insomnio 
 Muy raras  Neuropatía periférica (o parestesia) 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* 
 Frecuentes  Tos, síntomas nasales 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 frecuentes  Náuseas, vómitos, dolor o calambres abdominales, diarrea 
 Raras  Pancreatitis. Aumento de la amilasa en suero 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 Poco frecuentes  Elevación transitoria de las enzimas hepaticas (AST, ALT). 
 Raras  Hepatitis 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Frecuentes  Rash, alopecia 
 Raras  Angioedema 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo* 
 Frecuentes  Artralgia, alteraciones musculares 
 Raras  Rabdomiolisis 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 Frecuentes  Fatiga, letargo, fiebre. 

*Descripción de la selección de reacciones adversas*

Durante la terapia antiretroviral pueden producirse aumento de peso y de los niveles lipídicos y glucosa en plasma (ver sección 4.4.)

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han reportado alteraciones autoinmunes (tales como el sindrome de Graves y hepatitis autoinmune) en el proceso de reactivación inmune, no obstante, el plazo reportado de aparición es más variable y estas reacciones pueden aparecer muchos meses tras el inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TAR). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Tenofovir disoproxilo

*Resúmen del perfil de seguridad*

    *VIH-1 y hepatitis B*

En los pacientes que han recibido tenofovir disoproxilo, se han reportado en raras ocasiones reacciones de alteración renal, fallo renal y reacciones poco frecuentes de tubulopatía renal proximal (incluyendo síndrome de Fanconi), en algunas ocaciones han producido anormalidades óseas (que en ocasiones poco frecuentes han producido fracturas). Se recomienda la monitorización de la función renal en los pacientes que reciben tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

Se puede esperar que un tercio de los pacientes aproximadamente puedan experimentar reacciones adversas tras el tratamiento con tenofovir disoproxilo en combinación con otros agentes antiretrovirales. Estas reacciones son habitualmente efectos gastrointestinales de leves a moderados. Aproximadamente el 1% de los pacientes adultos tratados con tenofovir disoproxilo discontinuaron el tratamiento debido a los efectos gastrointestinales.

*Hepatitis B*

Aproximadamente un cuarto de los pacientes se espera que puedan experimentar reacciones adversas tras el tratamiento con tenofovir disoproxilo, la mayoria de las cuales son leves. En ensayos clínicos de pacientes infectados con VHB, la reacción que ocurrió más frecuentemente con tenofovir disoproxilo fueron las nauseas (5,4%).

Se ha reportado exacerbación de la hepatitis en pacientes en tratamiento, así como en pacientes que han discontinuado la terapia para la hepatitis B (ver sección 4.4).

*Resumen tabulado de las reacciones adversas*

La evaluación de las reacciones adversas para tenofovir disoproxilo está basada en los datos de seguridad de los eudios clínicos y la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se presentan en la tabla 3.

*Estudios clinicos de VIH-1*

La evaluación de las reacciones adversas derivadas de los datos de estudios clinicos se basa en la experiencia de dos estudios de VIH-1 en 653 pacientes que recibieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 443) o placebo (n = 210) en combinación con otros medicamentos antiretrovirales durante 24 semanas y tambien en un estudio comparativo controlado doble ciego en el cual 600 pacientes naïve recibieron el tratamiento con 245mg tenofovir disproxilo (como fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.

*Estudios clínicos de Hepatitis B*

La evaluación de las reacciones adversas de los estudios de VHB se basan primeramente en la experiencia de dos ensayos clinicos controlados comparativos doble ciego en los que 641 pacientes adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento diariamente con 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) (n = 426) con 10 mg diarios de adefovir dipivoxilo (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas con el tratamiento continuado durante 384 semanas fueron consistentes con el perfil de seguridad de tenofovir disoproxilo. Tras un descenso inicial de aproximadamente -4.9 ml/min (usando la ecuación de Cockcroft-Gault) o -3.9 ml/min/1.73 m2 (usando la modificación de la dieta en la enfermedad renal, ecuación [MDRD]) tras las 4 primeras semanas de tratamiento, la velocidad anual de descenso la linea basal de la función renal reportada en el brazo de pacientes con tratamiento con tenofovir disoproxilo fue de -1.41 ml/min anual (usando la ecuación de Cockcroft-Gault) y de -0.74 ml/min/1.73 m2 anual (usando la ecuación MDRD).

*Pacientes con enfermedad hepática descompensada:* el perfil se seguridad de tenofovir disoproxilo en los pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un estudio controlado doble ciego (GS-US-174-0108) en el que los pacientes adultos recibieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 45) o emtricitabina con tenofovir disoproxilo (n = 45) o entecavir (n = 22) durante 48 semanas.

En el brazo de tratamiento de tenofovir disoproxilo, el 7% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a una reacción adversa, el 9% de los pacientes experimentaron un incremento confirmado en la creatinina sérica de ≥ 0.5 mg/dl o confirmado de fosfato sérico de < 2 mg/dl a lo largo de la semana 48; no hubo diferencias significativas entre los brazos de tratamiento de tenofovir y el brazo de entecavir. Tras 168 semanas,  el 16% (7/45) del grupo de tenofovir disoproxilo, el 4% (2/45) del grupo de emtricitabina más tenofovir disoproxilo, y el 14% (3/22) del grupo de entecavir experimentaron fallo de tolerabilidad. El trece por ciento (6/45) del grupo de tenofovir disoproxilo, el 13% (6/45del grupo de emtricitabina más tenofovir disoproxilo, y el 9% (2/22) del grupo de entecavir tuvieron un aumento confirmado de la creatinina sérica ≥ 0.5 mg/dl o fosfato sérico confirmado de < 2 mg/dl.

En la semana 168, en esta población de paciente con enfermedad hepática descompensada, la tasa de muerte fue del 13% (6/45) en el grupo de tenofovir disoproxilo, el 11% (5/45) en el grupo de emtricitabina más tenofovir disoproxilo y del 14% (3/22) en el grupo de entecavir. La tasa de carcinoma hepatocelular fue del 18% (8/45en el grupo de tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) en el grupo de emtricitabina más tenofovir disoproxilo y del 9% (2/22) en el grupo de entecavir.

Los sujetos con una línea de base alta de puntuación CPT tenían un mayor riesgo de experimentar reacciones adversas graves (ver sección 4.4.).

*Pacientes con Hepatitis B crónica resistente a lamivudina:* No se detectaron reacciones adversas nuevas a tenofovir disoproxilo en un estudio randomizado doble ciego (GS-US-174-0121) en el que 280 pacientes resistentes a lamivudina recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo (n = 139) durante 240 semanas.

Las sospechas de  reacciones adversas con causalidad (al menos posible) relacionadas con el tratamiento se listan más abajo por organo-sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/l0), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en ≥decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 3: resumen tabulado** **de las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo basadas en los estudios clínicos y experiencia postcomercialización**

 **Frecuencia**  **Tenofovir disoproxilo** 
    
 *Trastornos del metabolismo y nutrición* *:* 
 Muy frecuentes  hipofosfatemia1 
 Poco frecuentes:  hipopotasemia1 
 Raras:  Acidosis lactica 
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Muy frecuentes  Mareos 
 Frecuentes:  Cefalea 
 *Trastornos gastrointestinales:* 
 Muy frecuentes  Diarrea, vómitos, náuseas 
 Frecuentes:  Dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia 
 Poco frecuentes:  Pancreatitis 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Frecuentes:  Aumento de transaminasas 
 Raras:  Esteatosis hepática, hepatitis 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Muy frecuentes  Rash 
 Raras:  Angioedema 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* 
 Poco frecuentes:  rabdomiolisis1, debilidad muscular1 
 Raras:  osteomalacia (manifestada como dolor e infrecuentemente produciendo fracturas)1, 2, miopatía1 
 No conocida:  Disminución de la densidad ósea3 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Poco frecuentes:  Aumento de creatinina, tubulopatía renal proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) 
 Raras:  Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)2, diabetes insípida nefrogénica 
 *T* *rastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* *:* 
 Muy frecuentes  Astenia 
 Frecuentes:  fatiga 

1 Esta reacción adversa puede aparecer como consecuencia de la tubulopatía renal proximal. No se considera asociada con tenofovir disoproxilo en ausencia de esta condición.

2 Esta reacción adversa se identificó a traves de los estudios post comercialización pero no se observó en los estudios clínicos randomizados controlados o en el programa de uso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de la frecuencia se estimó de un cálculo estadistico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxilo en los ensayos clínicos randomizados y el programa de uso expandido (n = 7.319).

3 Ver sección 4.4

*Descripción de las reacciones adversas seleccionadas*

*VIH-1 y hepatitis B*

Insuficiencia renal

Dado que tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se recomienda la monitorización renal (ver secciones 4.4 y 4.8 (*Resumen del perfil de seguridad*). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la discontinuación de tenofovir disoproxilo. No obstante, en algunos pacientes a pesar de la discontinuación de tenofovir disoproxilo, no se resolvieron completamente los descensos en aclaramiento de creatinina. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (tales como los pacientes con factores de riesgo renal, enfermedad por VIH avanzada, o pacientes que estén recibiendo medicación nefrotóxica concomitante) tienen un mayor riesgo de experimentar una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la discontinuación de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

*VIH-1*

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antiretroviral pueden aumentar el peso y los niveles de lipidos séricos y la glucosa (ver sección 4.4).

*Síndrome de Reconstitución Inmune*: al inicio de la TAR, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Grave y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TAR). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

*Hepatitis B*

*Exacerbaciones de la hepatitis B durante el tratamiento*

En estudios con pacientes naïve a nucleósidos, durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, se produjeron elevaciones de ALT 10 veces mayores al límite normal más alto y al 2,6% de los pacientes 2 veces mayor del nivel normal. Las elevaciones de ALT tuvieron una media de aparición de 8 semanas, se resolvieron con el tratamiento continuado y , en la mayoría de los casos, se asociaron con una reducción de la carga viral de ≥ 2 log10 copias/ml que precedió o coincidió con una elevación de ALT. Se recomienda la monitorización periódica de la funcion hepática durante el tratamiento (ver sección 4.4).

*Exacerbaciones de la hepatitis tras la discontinuación del tratamiento*

En pacientes infectados con VHB, se han producido evidencias clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de la hepatitis tras la discontinuación del tratamiento para el VHB (ver sección 4.4).

*Otras poblaciones especiales*

*Edad avanzada*

Tenofovir disoproxilo no ha sido estudiado en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada más frecuentemente padecen una función renal disminuída, por lo tanto, se debe ejercer precaución cuando se traten pacientes de edad avanzada con tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

*Insuficiencia renal*

Dado que tenofovir disoproxilo puede causar toxicidad renal, se recomienda una cuidadosa monitorización renal en pacientes adultos con insuficiencia renal tratados con tenofovir disoproxilo (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2). El uso de tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)