El medicamento DARZALEX 1 800 MG SOLUCION INYECTABLE con los principios activos DARATUMUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (≥ 20% de pacientes) con daratumumab (tanto con la formulación intravenosa como con la subcutánea) administrado tanto en monoterapia como en combinación fueron RRPs, fatiga, náuseas, diarrea, estreñimiento, fiebre, tos, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periférico, neuropatía periférica sensitiva e infección del tracto respiratorio superior. Las reacciones adversas graves fueron neumonía, bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, sepsis, edema pulmonar, gripe, fiebre, deshidratación, diarrea, fibrilación auricular y síncope.

El perfil de seguridad de DARZALEX formulación subcutánea fue similar al de la formulación intravenosa, con la excepción de una tasa inferior de RRPs. En el estudio de fase III MMY3012, la neutropenia fue la única reacción adversa notificada con una frecuencia ≥ 5% mayor con DARZALEX formulación subcutánea en comparación con daratumumab intravenoso (grado 3 o 4: 13% frente al 8%, respectivamente).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 6 se resumen las reacciones adversas ocurridas en pacientes tratados con DARZALEX formulación subcutánea o con la formulación intravenosa de daratumumab.

Los datos reflejan la exposición a DARZALEX formulación subcutánea (1800 mg) en 639 pacientes con mieloma múltiple (MM). Los datos incluyen 260 pacientes de un estudio de fase III con control activo (MMY3012) que recibieron DARZALEX solución inyectable subcutánea como monoterapia y 149 pacientes de un estudio de fase III con control activo (MMY3013) que recibieron DARZALEX formulación subcutánea en combinación con pomalidomida y dexametasona (D-Pd). Los datos también reflejan tres estudios clínicos abiertos en los que los pacientes recibieron DARZALEX solución inyectable subcutánea en monoterapia (N=31, MMY1004 y MMY1008) y MMY2040 en el que los pacientes recibieron DARZALEX solución inyectable subcutánea en combinación, bien con bortezomib, melfalán y prednisona (D‑VMP, n=67), o con lenalidomida y dexametasona (D‑Rd, n=65) o con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D‑VRd, n=67). Además, los datos reflejan la exposición de 193 pacientes con amiloidosis AL de nuevo diagnóstico de un estudio de fase III con control activo (AMY3001), en el que los pacientes recibieron DARZALEX formulación subcutánea en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd).

Los datos de seguridad también reflejan la exposición a daratumumab intravenoso (16 mg/kg) en 2324 pacientes con mieloma múltiple, incluyendo 1910 pacientes que recibieron daratumumab intravenoso en combinación con tratamientos de base y 414 pacientes que recibieron daratumumab intravenoso en monoterapia. Se incluyen también las reacciones adversas poscomercialización.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas se presentan, en el orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

   **Tabla** **** **6:** **** **Reacciones adversas en pacien** **tes con mieloma múltiple y amiloidosis AL tratados con** **daratumumab intravenoso** **o** **daratumumab subcutáneo** 
    
 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Reacción adversa**  **Frecuencia**  **Incidencia (%)**   
 **Todos los grados**  **Grado** **** **3-4**   
 **Infecciones e infestaciones**  Infección del tracto respiratorio superiora  Muy frecuente  37  2   
 Neumoníaa  17  10   
 Bronquitisa  14  1   
 Infección del tracto urinario  Frecuente  6  1   
 Gripe  4  1#   
 Sepsisa  4  3   
 COVID-19g  7  4   
 Infección por citomegalovirusa  Poco frecuente  < 1  < 1#   
 Reactivación del Virus de la Hepatitis Ba  < 1  < 1   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropeniaa  Muy frecuente  39  33   
 Trombocitopeniaa  29  17   
 Anemiaa  27  12   
 Linfopeniaa  14  11   
 Leucopeniaa  11  6   
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Hipogammaglobulinemiaa  Frecuente  2  < 1#   
 Reacción anafilácticab  Rara  -  -   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Disminución del apetito  Muy frecuente  10  1   
 Hiperglucemia  Frecuente  6  3   
 Hipocalcemia  5  1   
 Deshidratación  2  1#   
 **Trastornos psiquiátricos**  Insomnio  Muy frecuente  15  1#   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Neuropatía periférica sensitiva  Muy frecuente  26  3   
 Cefalea  10  < 1#   
 Mareo  Frecuente  9  < 1#   
 Parestesia  9  < 1   
 Síncope  3  2#   
 **Trastornos cardíacos**  Fibrilación auricular  Frecuente  3  1   
 **Trastornos vasculares**  Hipertensióna  Frecuente  9  4   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Tosa  Muy frecuente  21  < 1#   
 Disneaa  18  2   
 Edema pulmonara  Frecuente  1  < 1   
 **Trastornos gastrointestinales**  Diarrea  Muy frecuente  29  4   
 Estreñimiento  28  1   
 Náuseas  22  1#   
 Vómitos  14  1#   
 Pancreatitisa  Frecuente  1  < 1   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Exantema  Muy frecuente  10  1#   
 Prurito  Frecuente  6  < 1#   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Dolor de espalda  Muy frecuente  16  2   
 Espasmos musculares  11  < 1#   
 Artralgia  10  < 1#   
 Dolor torácico musculoesquelético  Frecuente  6  < 1#   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración**  Fatiga  Muy frecuente  23  4   
 Edema periféricoa  22  1   
 Fiebre  21  1   
 Astenia  18  2   
 Escalofríos  Frecuente  8  < 1#   
 Reacciones en el lugar de la inyección d,e  8  0   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Reacciones relacionadas con la perfusiónc         
 Daratumumab intravenosof  Muy frecuente  39  5   
 Daratumumab subcutáneoe  Frecuente  9  1#   
 #              Ninguna de grado 4

          a              Indica la agrupación de términos.

          b              Basado en las reacciones adversas poscomercialización.

          c              Las reacciones relacionadas con la perfusión incluyen términos definidos por los investigadores como relacionados con la perfusión/inyección de daratumumab.

          d              Las reacciones en el lugar de la inyección incluyen términos definidos por los investigadores como relacionados con la inyección de daratumumab.

          e              Frecuencia basada solamente en los estudios de daratumumab subcutáneo (N=832).

          f              Frecuencia basada solamente en los estudios de daratumumab intravenoso (N=2324).

          Nota: Basado en 3156 pacientes con mieloma múltiple y amiloidosis AL tratados con daratumumab intravenoso o daratumumab subcutáneo.

          g              La incidencia está basada en un subgrupo de pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio en o después del 1 de febrero de 2020 (el inicio de la pandemia por COVID-19) de los estudios MMY3003, MMY3006, MMY3008 y MMY3013.   

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones relacionadas con la perfusión (RRPs)*

En estudios clínicos (tratamiento en monoterapia y en combinación; N=832) realizados con DARZALEX formulación subcutánea, la incidencia de RRPs de todos los grados fue del 8,2% con la primera inyección de DARZALEX (1800 mg, semana 1), del 0,4% con la inyección de la semana 2 y del 1,1% con las inyecciones posteriores. Se observaron RRPs de grado 3 en el 0,8% de los pacientes. Ninguno de los pacientes presentó RRPs de grado 4.

Los signos y síntomas de las RRPs pueden incluir síntomas respiratorios, tales como congestión nasal, tos, irritación de garganta, rinitis alérgica, sibilancias, así como fiebre, dolor en el pecho, prurito, escalofríos, vómitos, náuseas, visión borrosa e hipotensión. Se han producido reacciones graves, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión taquicardia y reacciones adversas oculares (que incluyen derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado) (ver sección 4.4).

*Reacciones en el lugar de inyección (RLI)*

En estudios clínicos (N=832) realizados con DARZALEX formulación subcutánea, la incidencia de reacciones en el lugar de inyección de todos los grados fue del 7,7%. No se produjeron RLI de grado 3 o 4. La RLI más frecuente (?1%) en el lugar de la inyección fue eritema.

*Infecciones*

En los pacientes con mieloma múltiple que recibieron daratumumab como monoterapia, la incidencia global de infecciones fue similar entre los grupos de DARZALEX formulación subcutánea (52,9%) y de daratumumab intravenoso (50,0%). También se produjeron infecciones de grado 3 o 4 a frecuencias similares entre DARZALEX formulación subcutánea (11,7%) y daratumumab intravenoso (14,3%). La mayoría de las infecciones fueron manejables y raramente provocaron interrupción del tratamiento. La neumonía fue la infección de grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia en todos los estudios. En estudios con control activo, las interrupciones del tratamiento debidas a infecciones ocurrieron en el 1%-4% de los pacientes. Las infecciones mortales fueron principalmente debidas a neumonía y septicemia.

En los pacientes con mieloma múltiple que recibieron tratamiento con daratumumab intravenoso en combinación, se notificaron las siguientes:

Infecciones de grado 3 o 4:

Estudios en pacientes con enfermedad en recaída/refractaria: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%.

Estudios en pacientes de nuevo diagnóstico: D‑VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D‑VTd: 22%, VTd: 20%.

Infecciones de grado 5 (mortales):

Estudios en pacientes con enfermedad en recaída/refractaria: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%.

Estudios en pacientes de nuevo diagnóstico: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

En pacientes con mieloma múltiple que recibieron DARZALEX formulación subcutánea como tratamiento en combinación, se notificaron las siguientes:

Infecciones de grado 3 o 4: DPd: 28%, Pd: 23%

Infecciones de grado 5 (mortales): DPd: 5%, Pd: 3%

Abreviaturas: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexametasona; Rd=lenalidomida-dexametasona; Pd=pomalidomida-dexametasona; VMP=bortezomib-melfalán-prednisona; VTd=bortezomib-talidomida-dexametasona.

En pacientes con amiloidosis AL que recibieron DARZALEX formulación subcutánea como tratamiento en combinación, se notificaron las siguientes:

Infecciones de grado 3 o 4: D-VCd: 17%, VCd:10%

Infecciones de grado 5: D-VCd: 1%, VCd: 1%

Abreviaturas: D=daratumumab; VCd= bortezomib-ciclofosfamida-dexametasona

*Hemólisis*

Hay un riesgo teórico de hemólisis. Se deberá realizar una monitorización continua de esta señal de seguridad en los estudios clínicos y en los datos de seguridad poscomercialización.

*Trastornos cardíacos y miocardiopatías relacionadas con amiloidosis AL*

La mayoría de los pacientes en AMY3001 tenían una miocardiopatía relacionada con la amiloidosis AL al inicio (72% en el grupo de D-VCd frente a 71% en el grupo de VCd). Se produjeron trastornos cardíacos de Grado 3 o 4 en el 11% de los pacientes del grupo de D-VCd en comparación con el 10% de los pacientes del grupo de VCd, mientras que se produjeron trastornos cardíacos graves en el 16% de los pacientes del grupo de D-VCd frente al 13% de pacientes del grupo de VCd respectivamente. Entre los trastornos cardíacos graves que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes se encontraba la insuficiencia cardíaca (6,2% en el grupo de D-VCd frente a 4,3% en el grupo de VCd), parada cardíaca (3,6% en el grupo de D-VCd frente a 1,6% en el grupo de VCd) y fibrilación auricular (2,1% en el grupo de D-VCd frente al 1,1% en el grupo de VCd). Todos los pacientes del grupo de D-VCd que presentaron trastornos cardíacos graves o mortales tenían miocardiopatías relacionadas con la amiloidosis AL al inicio. Se debe tener en cuenta la mediana de duración del tratamiento más prolongada del grupo de D-VCd comparada con el grupo de VCd (9,6 meses frente a 5,3 meses, respectivamente) cuando se comparen las frecuencias de trastornos cardiacos entre los dos grupos de tratamiento. Tanto las tasas de incidencia ajustadas a la exposición (número de pacientes con el evento por cada 100 pacientes mensuales en riesgo) de los trastornos cardíacos globales de grado 3 o 4 (1,2 frente a 2,3), la insuficiencia cardíaca (0,5 frente a 0,6), la parada cardíaca (0,1 frente a 0,0) como la fibrilación auricular (0,2 frente a 0,1) fueron comparables en el grupo de D-VCd frente al grupo de VCd, respectivamente.

Las muertes globales (14% en el grupo de D-VCd frente al 15% en el grupo de VCd) del estudio AMY3001 se debieron principalmente a miocardiopatías relacionadas con la amiloidosis AL en ambos grupos de tratamiento, con una mediana del seguimiento de 11,4 meses.

Otras poblaciones especiales

En el estudio fase III MMY3007, que comparó el tratamiento con D-VMP con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, el análisis de seguridad del subgrupo de pacientes con puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), fue consistente con el de la población general (ver sección 5.1).

*Pacientes de edad avanzada*

De los 3549 pacientes que recibieron daratumumab (n=832 por vía subcutánea; n=2717 por vía intravenosa) a la dosis recomendada, el 38% tenían entre 65 y menos de 75 años de edad, y el 16% tenían 75 o más años de edad. No se observaron diferencias globales en la eficacia basadas en la edad. La incidencia de reacciones adversas graves fue superior en los pacientes más mayores que en los más jóvenes. Entre los pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento (n=1976), las reacciones adversas graves más frecuentes que tuvieron lugar con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) fueron neumonía y sepsis. Entre los pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (n=777), la reacción adversa grave más frecuente que tuvo lugar con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años de edad) fue la neumonía. Entre los pacientes con amiloidosis AL de nuevo diagnóstico (n=193), la reacción adversa grave más frecuente que tuvo lugar con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) fue la neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).