El medicamento DABIGATRAN ETEXILATO COMBIX 75 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos DABIGATRAN ETEXILATO MESILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Dabigatrán etexilato se ha evaluado en ensayos clínicos en un total de aproximadamente 64 000 pacientes, de los cuales aproximadamente 35 000 fueron tratados con dabigatrán etexilato. En ensayos clínicos de prevención del TEV, controlados con comparador activo, 6 684 pacientes fueron tratados con 150 mg o 220 mg diarios de dabigatrán etexilato.

Los episodios notificados con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en aproximadamente un 14 % de pacientes; la frecuencia de sangrados mayores (incluyendo sangrado en el lugar de la herida) es menor del 2 %.

Aunque la frecuencia en los ensayos clínicos es rara, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Tabla de reacciones adversas

La tabla 10 muestra las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación por órganos y sistemas (SOC) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a

< 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 10:** **** **Reacciones adversas**

 **Sistema de clasificación por órganos y sistemas/Término preferente**  **Frecuencia** 
    
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 Disminución de hemoglobina  Frecuente 
 Anemia  Poco frecuente 
 Disminución de hematocrito  Poco frecuente 
 Trombocitopenia  Rara 
 Neutropenia  Frecuencia no conocida 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida 
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 Hipersensibilidad medicamentosa  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Rara 
 Angioedema  Rara 
 Urticaria  Rara 
 Exantema  Rara 
 Prurito  Rara 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 Hemorragia intracraneal  Rara 
 Trastornos vasculares 
 Hematoma  Poco frecuente 
 Hemorragia de la herida  Poco frecuente 
 Hemorragia  Rara 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* 
 Epistaxis  Poco frecuente 
 Hemoptisis  Rara 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Poco frecuente 
 Diarrea  Poco frecuente 
 Náuseas  Poco frecuente 
 Vómitos  Poco frecuente 
 Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica  Rara 
 Gastroesofagitis  Rara 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Rara 
 Dolor abdominal  Rara 
 Dispepsia  Rara 
 Disfagia  Rara 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 Función hepática anómala/Prueba de función hepática anómala  Frecuente 
 Incremento de alanina aminotransferasa  Poco frecuente 
 Incremento de aspartato aminotransferasa  Poco frecuente 
 Incremento de las enzimas hepáticas  Poco frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Hemorragia de la piel  Poco frecuente 
 Alopecia  Frecuencia no conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Poco frecuente 
 *Trastornos renales y urinarios* 
 Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria  Poco frecuente 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* 
 Hemorragia en el punto de inyección  Rara 
 Hemorragia en el punto de entrada del catéter  Rara 
 Secreción sanguinolenta  Rara 
 *Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos* 
 Hemorragia traumática  Poco frecuente 
 Hematoma postintervención  Poco frecuente 
 Hemorragia postintervención  Poco frecuente 
 Secreción postintervención  Poco frecuente 
 Secreción de heridas  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de incisión  Rara 
 Anemia postoperatoria  Rara 
 *Procedimientos médicos y quirúrgicos* 
 Drenaje de heridas  Rara 
 Drenaje postintervención  Rara 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones de sangrado*

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse a un aumento del riesgo de sangrado oculto o evidente en cualquier tejido u órgano. Los signos, los síntomas y la intensidad (incluido un desenlace mortal) varían en función de la localización y del grado o extensión del sangrado y/o anemia. En los estudios clínicos, se observaron sangrados de mucosas (p. ej., gastrointestinal, genitourinaria) con mayor frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con AVK. Por tanto, además de una monitorización clínica adecuada, es útil realizar análisis clínicos de hemoglobina/hematocrito para detectar un sangrado oculto. El riesgo de sangrados puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, aquellos que presentan insuficiencia renal moderada y/o que están recibiendo un tratamiento concomitante que afecta a la hemostasia o inhibidores potentes de la gp-P (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y shock inexplicable.

Se han notificado con dabigatrán etexilato complicaciones hemorrágicas conocidas tales como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada a anticoagulantes en pacientes con factores de riesgo predisponentes. Por consiguiente, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Para pacientes adultos, se dispone de un agente de reversión específico para dabigatrán, idarucizumab, en caso de sangrado incontrolable (ver sección 4.9).

La tabla 11 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado durante el periodo de tratamiento en la indicación de prevención primaria del TEV tras una artroplastia de cadera o de rodilla en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

**Tabla 11:** **** **Número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado**

   Dabigatrán etexilato 150 mg

          N (%)  Dabigatrán etexilato 220 mg

          N (%)  Enoxaparina
          N (%) 
        
 Tratados  1 866 (100,0)  1 825 (100,0)  1 848 (100,0) 
 Sangrados mayores  24 (1,3)  33 (1,8)  27 (1,5) 
 Cualquier sangrado  258 (13,8)  251 (13,8)  247 (13,4) 

*Agranulocitosis y neutropenia*

Se han notificado agranulocitosis y neutropenia muy raras veces durante el uso posterior a la aprobación de dabigatrán etexilato. Debido a que las reacciones adversas se notifican en el marco de la vigilancia poscomercialización a partir de una población de tamaño incierto, no es posible determinar de forma fiable su frecuencia. La tasa de notificación estimada fue de 7 acontecimientos por 1 millón de pacientes-años para la agranulocitosis y de 5 acontecimientos por 1 millón de pacientes-años para la neutropenia.

Población pediátrica

La seguridad de dabigatrán etexilato en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos se estudió en dos ensayos de fase III (DIVERSITY y 1160.108). En total, se había tratado con dabigatrán etexilato a 328 pacientes pediátricos. Los pacientes recibieron dosis ajustadas en función de la edad y del peso de una formulación de dabigatrán etexilato apropiada para su edad.

En general, se prevé que el perfil de seguridad en niños sea igual que en adultos.

En total, el 26 % de los pacientes pediátricos tratados con dabigatrán etexilato para el TEV y para la prevención del TEV recurrente experimentó reacciones adversas.

*Tabla de reacciones adversas*

La tabla 12 muestra las reacciones adversas identificadas en los estudios en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos. Están clasificadas según el sistema de clasificación por órganos y sistemas (SOC) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes

(≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a

< 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 12:** **** **Reacciones adversas**
   Frecuencia 
    
 Sistema de clasificación por órganos y

          sistemas/Término preferente  tratamiento del TEV y prevención del TEV

          recurrente en pacientes pediátricos 
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático* 
 Anemia  Frecuente 
 Disminución de hemoglobina  Poco frecuente 
 Trombocitopenia  Frecuente 
 Disminución de hematocrito  Poco frecuente 
 Neutropenia  Poco frecuente 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida 
 *Trastornos del sistema inmunológico* 
 Hipersensibilidad medicamentosa  Poco frecuente 
 Exantema  Frecuente 
 Prurito  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Frecuencia no conocida 
 Angioedema  Frecuencia no conocida 
 Urticaria  Frecuente 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida 
 *Trastornos del sistema nervioso* 
 Hemorragia intracraneal  Poco frecuente 
 *Trastornos vasculares* 
 Hematoma  Frecuente 
 Hemorragia  Frecuencia no conocida 
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* 
 Epistaxis  Frecuente 
 Hemoptisis  Poco frecuente 
 *Trastornos gastrointestinales* 
 Hemorragia gastrointestinal  Poco frecuente 
 Dolor abdominal  Poco frecuente 
 Diarrea  Frecuente 
 Dispepsia  Frecuente 
 Náuseas  Frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Frecuencia no conocida 
 Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera

          esofágica  Frecuencia no conocida 
 Gastroesofagitis  Poco frecuente 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Frecuente 
 Vómitos  Frecuente 
 Disfagia  Poco frecuente 
 *Trastornos hepatobiliares* 
 Función hepática anómala/Prueba de función

          hepática anómala  Frecuencia no conocida 
 Incremento de alanina aminotransferasa  Poco frecuente 
 Incremento de aspartato aminotransferasa  Poco frecuente 
 Incremento de las enzimas hepáticas  Frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Poco frecuente 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo* 
 Hemorragia de la piel  Poco frecuente 
 Alopecia  Frecuente 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Frecuencia no conocida 
 *Trastornos renales y urinarios* 
 Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria  Poco frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de inyección  Frecuencia no conocida 
 Hemorragia en el punto de entrada del catéter  Frecuencia no conocida 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos 
 Hemorragia traumática  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de incisión  Frecuencia no conocida 

*Reacciones de sangrado*

En los dos ensayos de fase III en la indicación de tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos, un total de 7 pacientes (2,1 %) experimentaron un episodio de sangrado mayor, 5 pacientes (1,5 %) un episodio de sangrado no mayor clínicamente relevante y

75 pacientes (22,9 %) un episodio de sangrado menor. La frecuencia de los episodios de sangrado fue, en general, mayor en el grupo de mayor edad (entre 12 y < 18 años: 28,6 %) que en los grupos de menor edad (desde el nacimiento hasta < 2 años: 23,3 %; entre 2 y < 12 años: 16,2 %). Los episodios de sangrado mayor o grave, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación  incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/en/documents/template-form/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).