El medicamento KALYDECO 59,5 MG GRANULADO EN SOBRE con los principios activos IVACAFTOR tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años o mayores son cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las aminotransferasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo.

En pacientes de 2 a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %).

Las reacciones adversas graves incluyeron dolor abdominal (0,9 %) y aumento de las aminotransferasas (1,8 %) en los pacientes que recibieron ivacaftor, mientras que se notificaron reacciones adversas graves de exantema en el 1,5 % de los pacientes de 12 años o mayores tratados en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 4 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

**Tabla** **** **4: Reacciones adversas**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Reacciones adversas**  **Frecuencia** 
      
 Infecciones e infestaciones  Infección en las vías respiratorias altas  Muy frecuentes 
 Nasofaringitis  Muy frecuentes 
 Gripe\*  Frecuentes 
 Rinitis  Frecuentes 
 Trastorno del metabolismo y la nutrición  Hipoglucemia\*  Frecuentes 
 Trastornos psiquiátricos  Depresión  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Muy frecuentes 
 Mareos  Muy frecuentes 
 Trastornos del oído y del laberinto  Dolor de oído  Frecuentes 
 Molestia en el oído  Frecuentes 
 Acúfenos  Frecuentes 
 Hiperemia de la membrana timpánica  Frecuentes 
 Trastorno vestibular  Frecuentes 
 Taponamiento del oído  Poco frecuentes 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Dolor bucofaríngeo  Muy frecuentes 
 Congestión nasal  Muy frecuentes 
 Respiración anómala\*  Frecuentes 
 Rinorrea\*  Frecuentes 
 Congestión de los senos paranasales  Frecuentes 
 Eritema faríngeo  Frecuentes 
 Sibilancias\*  Poco frecuentes 
 Trastornos gastrointestinales  Dolor abdominal  Muy frecuentes 
 Diarrea  Muy frecuentes 
 Dolor abdominal superior\*  Frecuentes 
 Flatulencia\*  Frecuentes 
 Trastornos hepatobiliares  Aumento de las aminotransferasas  Muy frecuentes 
 Alanina-aminotransferasa elevada\*  Muy frecuentes 
 Aspartato-aminotransferasa elevada\*  Frecuentes 
 Daño hepático†  Frecuencia no conocida 
 Aumento de la bilirrubina total†  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Exantema  Muy frecuentes 
 Acné\*  Frecuentes 
 Prurito\*  Frecuentes 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Bulto en la mama  Frecuentes 
 Inflamación de la mama  Poco frecuentes 
 Ginecomastia  Poco frecuentes 
 Trastorno del pezón  Poco frecuentes 
 Dolor de pezón  Poco frecuentes 
 Exploraciones complementarias  Bacterias en el esputo  Muy frecuentes 
 Creatina fosfoquinasa en sangre elevada\*  Frecuentes 
 Presión arterial elevada\*  Poco frecuentes 

\*Reacción adversa y frecuencia notificadas en los estudios clínicos de ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

† Daño hepático (aumento de ALAT y ASAT y de bilirrubina total) notificado a partir de datos poscomercialización de ivacaftor combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Esto también incluyó la insuficiencia hepática que llevó al trasplante en un paciente con cirrosis preexistente e hipertensión portal. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Aumento de las aminotransferasas*

Durante los estudios clínicos 1 y 2 controlados con placebo, de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años o mayores, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor, suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4).

Durante los estudios de fase 3, controlados con placebo (hasta 24 semanas) de tezacaftor/ivacaftor, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,2 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor y del 0,4 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2 %) del grupo de tratamiento y 2 pacientes (0,4 %) del grupo de placebo interrumpieron permanentemente el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN.

Durante el estudio de fase 3, controlados con placebo de 24 semanas de duración de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estas cifras fueron del 1,5 %, 2,5 % y 7,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, y del 1,0 %, 1,5 % y 5,5 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de aumento de las aminotransferasas fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,0 % en los pacientes tratados con placebo.

Se han notificado casos de interrupción del tratamiento después de la comercialización debido al aumento de las transaminasas con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4).

*Acontecimientos de exantema*

Se han observado acontecimientos de exantema, por lo general de intensidad leve a moderada, con el uso de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, y ocurrieron con más frecuencia en las mujeres tratadas (16,3 %) y en aquellas que tomaban anticonceptivos hormonales (20,5 %) (ver sección 4.4).

*Aumento de la creatina fosfoquinasa*

Se observaron aumentos, por lo general transitorios y asintomáticos, de la creatina fosfoquinasa en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, que no dieron lugar a la interrupción del tratamiento.

*Presión arterial elevada*

Se observó un aumento de presión arterial sistólica y diastólica media desde el valor basal de 3,5 mmHg y 1,9 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

Población pediátrica

Los datos de seguridad de ivacaftor se evaluaron en 6 pacientes de entre 4 meses y menos de 6 meses de edad, 11 pacientes de entre 6 meses y menos de 12 meses de edad, en 19 pacientes de entre 12 meses y menos de 24 meses de edad, en 34 pacientes de entre 2 y menos de 6 años de edad, en 61 pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad y en 94 pacientes de entre 12 y menos de 18 años de edad.

El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los pacientes pediátricos de 4 meses o mayores y también es coherente con el de los pacientes adultos.

La incidencia de aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) observada en los estudios 2, 5 y 6 (pacientes de 6 a menos de 12 años), el estudio 7 (pacientes de 2 a menos de 6 años) y el estudio 8 (pacientes de 4 a menos de 24 meses), se describen en la Tabla 5. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de aumento de las aminotransferasas fue similar entre el tratamiento con ivacaftor (15 %) y el placebo (14,6 %). Los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática fueron por lo general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes de mayor edad. En todas las poblaciones, los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los niveles basales tras la interrupción del tratamiento, y en casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva. En el estudio 7, se suspendió permanentemente el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En el estudio 8, ningún presentó un aumento de la bilirrubina total ni suspendió el tratamiento con ivacaftor debido al aumento de las aminotransferasas en ninguna de las cohortes de edad (ver sección 4.4 para el manejo del aumento de las aminotransferasas).

**Tabla 5: Aumentos de las aminotransferasas en pacientes de 4 meses a <12 años tratados con ivacaftor en monoterapia**

 ****  **n**  **% de pacientes >3** **** **veces el LSN**  **% de pacientes >5** **** **veces el LSN**  **% de pacientes >8** **** **veces el LSN** 
          
 6 a <12 años  40  15,0 % (6)  2,5 % (1)  2,5 % (1) 
 2 a <6 años  34  14,7 % (5)  14,7 % (5)  14,7 % (5) 
 12 a <24 meses  18  27,8 % (5)  11,1 % (2)  11,1 % (2) 
 6 a <12 meses  11  9,1 % (1)  0,0 % (0)  0,0 % (0) 
 4 a <6 meses  6  0,0 % (0)  0,0 % (0)  0,0 % (0) 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).