El medicamento EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXILO KRKA 600 MG/200 MG/245 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos EFAVIRENZ, EMTRICITABINA, TENOFOVIR DISOPROXILO SUCCINATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se ha estudiado en 460 pacientes en forma de comprimido de combinación a dosis fijas efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (estudio AI266073) o en forma de los productos componentes (estudio GS-01-934). Las reacciones adversas fueron en general concordantes con las observadas en los estudios previos de los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los pacientes tratados hasta un máximo de 48 semanas en el estudio AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

Reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves. Se han notificado pancreatitis y acidosis láctica (algunos de los cuales mortales).

También se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

La administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas a partir de los estudios clínicos y de la experiencia post-comercialización con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en terapia antirretroviral de combinación se encuentran listadas en la Tabla 2 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos, frecuencia absoluta y el(los) componente(s) de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo al(los) que son atribuibles las reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

*Reacciones adversas asociadas al uso de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo*

Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo que se notificaron en el estudio AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con ninguno de los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo son:

Frecuentes:              - anorexia

Poco frecuentes:              - sequedad de la boca

- habla incoherente

- aumento del apetito

- disminución de la líbido

- mialgia

**Tabla 2: Reacciones adversas asociadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo enumeradas según el(los) componente(s) de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo al(los) que son atribuibles las reacciones adversas**

   Efavirenz  Emtricitabina  Tenofovir disoproxilo 
        
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático:* 
 Frecuentes    neutropenia   
 Poco frecuentes    anemia1   
 *Trastornos del sistema inmunológico:* 
 Frecuentes    reacción alérgica   
 Poco frecuentes  hipersensibilidad     
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición:* 
 Muy frecuentes      hipofosfatemia2 
 Frecuentes  hipertrigliceridemia3  hiperglucemia,

            hipertrigliceridemia   
 Poco frecuentes  hipercolesterolemia3    hipopotasemia2 
 Raros      acidosis láctica 
 *Trastornos psiquiátricos:* 
 Frecuentes  depresión (grave en el 1,6%)3, ansiedad3, sueños

            anormales3, insomnio3  sueños anormales, insomnio   
 Poco frecuentes  intento de suicidio3,

            ideación suicida3,

            psicosis3, manía3,

            paranoia3, alucinaciones3,

            euforia3, inestabilidad

            emocional3, estado de

            confusión3, agresión3,

            catatonía3     
 Raros  suicidio consumado3,4,

            delirios3,4, neurosis3,4     
 *Trastornos del sistema nervioso:* 
 Muy frecuentes    cefalea  mareo 
 Frecuentes  trastornos cerebelosos del

            equilibrio y

            coordinación3,

            somnolencia (2,0%)3,

            cefalea (5,7%)3,

            trastornos de la

            concentración (3,6%)3,

            mareo (8,5%)3  mareo  cefalea 
 Poco frecuentes  convulsiones3, amnesia3,

            pensamientos anormales3,

            ataxia3, coordinación

            anormal3, agitación3,

            temblor     
 *Trastornos oculares:* 
 Poco frecuentes  visión borrosa     
 *Trastornos del oído y del laberinto:* 
 Poco frecuentes  acúfenos, vértigo     
 *Trastornos vasculares:* 
 Poco frecuentes  rubor     
 *Trastornos gastrointestinales:* 
 Muy frecuentes    diarrea, náuseas  diarrea, vómitos,

            náuseas 
 Frecuentes  diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas  aumento de amilasa incluyendo aumento de la amilasa pancreática, aumento de la lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia  dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia 
 Poco frecuentes  pancreatitis    pancreatitis 
 *Trastornos hepatobiliares:* 
 Frecuentes  aumento de la aspartato aminotransferasa (AST),

            aumento de la alanina aminotransferasa (ALT),

            aumento de la gamma-glutamiltransferasa (GGT)  aumento de la AST sérica y/o aumento de la ALT sérica,

            hiperbilirrubinemia  aumento de las transaminasas 
 Poco frecuentes  hepatitis aguda     
 Raros  fallo hepático3,4    esteatosis hepática, hepatitis 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:* 
 Muy frecuentes  exantema (moderado-grave,11,6%, todos los grados, 18%)3    exantema 
 Frecuentes  prurito  erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada)1   
 Poco frecuentes  síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme3, exantema grave (< 1%)  angioedema4   
 Raros  dermatitis fotoalérgica    angioedema 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:* 
 Muy frecuentes    aumento de la creatininaquinasa   
 Poco frecuentes      rabdomiolisis2, debilidad muscular2 
 Raros      osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a las fracturas)2,4, miopatía2 
 *Trastornos renales y urinarios:* 
 Poco frecuentes      aumento de creatinina, proteinuria, tubolopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi 
 Raros      fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)4, diabetes insípida nefrogénica 
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama:* 
 Poco frecuentes  ginecomastia     
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:* 
 Muy frecuentes      astenia 
 Frecuentes  fatiga  dolor, astenia   

1. Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.
2. Para más detalles, ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.
3. Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización para efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con efavirenz en los ensayos clínicos (n = 3.969) o expuestos a emtricitabina en ensayos clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o expuestos a tenofovir disoproxilo en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Erupción*

En los ensayos clínicos con efavirenz las erupciones consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka se puede reiniciar en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka.

*Síntomas psiquiátricos*

Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un riesgo mayor de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 2.

*Síntomas del sistema nervioso*

Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka. En los estudios clínicos controlados de efavirenz, el 19% (grave 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas.

Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka se administra junto con las comidas pueden aparecer más frecuentemente debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver sección 4.2).

*Fallo hepático con efavirenz*

Fallo hepático, incluyendo casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en las notificaciones post-comercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos casos progresó a trasplante o muerte.

*Insuficiencia renal*

Ya que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka puede causar daño renal, se recomienda controlar la función renal (ver las secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

*Interacción con didanosina*

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka y didanosina ya que genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Síndrome de Reconstitución Inmune*

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Osteonecrosis*

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Para niños menores de 18 años de edad, no hay suficientes datos de seguridad disponibles. Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Otras poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver sección 4.2).

*Pacientes con insuficiencia renal*

Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve tratado con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

*Pacientes coinfectados con VIH/VHB o con VHC*

En el estudio GS-01-934 sólo un reducido número de pacientes estaban coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados con VIH/VHB o VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

*Exacerbaciones de la hepatitis tras suspender el tratamiento:* en pacientes infectados de VIH coinfectados con VHB, puede aparecer evidencia clínica y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).