El medicamento CLOZAPINA AUROVITAS 100 MG COMPRIMIDOS EFG con los principios activos CLOZAPINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En gran parte, el perfil de reacciones adversas de clozapina es predecible a partir de sus propiedades farmacológicas. Una excepción importante es su propensión a causar agranulocitosis (ver sección 4.4). Debido a este riesgo, su uso se restringe a esquizofrenia resistente a tratamiento y a psicosis durante la enfermedad de Parkinson en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar (solo para clozapina 100 mg). Mientras que el control sanguíneo es una parte esencial del cuidado de los pacientes que reciben clozapina, el médico debe conocer otras reacciones raras pero graves, que pueden ser diagnosticadas en las fases iniciales solo mediante una observación cuidadosa del paciente y una adecuada anamnesis para prevenir su morbilidad y mortalidad.

Las reacciones adversas más graves descritas con clozapina son agranulocitosis, crisis epilépticas, efectos cardiovasculares y fiebre (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes son somnolencia/sedación, mareos, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación.

Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos mostraron que una proporción variable de los pacientes tratados con clozapina (del 7,1 al 15,6 %) interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos, incluyendo solo aquellos que pudieran estar relacionados de forma razonable con clozapina. Los efectos adversos más frecuentes que dieron lugar a la interrupción fueron leucopenia, somnolencia, mareos (excluyendo vértigo) y trastornos psicóticos.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con clozapina. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el tratamiento, la agranulocitosis puede provocar una sepsis y conducir a la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada del tratamiento para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada la monitorización del recuento leucocitario (ver sección 4.4). La tabla 3 resume la incidencia estimada de agranulocitosis para cada periodo de tratamiento con clozapina.

**Tabla 3:** Incidencia estimada de agranulocitosis1

 **Periodo de tratamiento**  **Incidencia de agranulocitosis por**

          **100.000 personas semana** **2** **de observación** 
    
 Semanas 0-18  32,0 
 Semanas 19-52  2,3 
 Semanas 53 y en adelante  1,8 

1 De la experiencia del registro "*UK Clozapine Patient Monitoring Service*" (Programa de Seguimiento del Reino Unido) entre 1989 - 2001.

2 Persona-tiempo es la suma de las unidades de tiempo individuales que los pacientes en el registro fueron expuestos a clozapina antes de experimentar agranulocitosis. Por ejemplo, 100.000 personas-semana pudo observarse en 1.000 pacientes que estuvieron en el registro durante 100 semanas (100\*1000 = 100.000), o en 200 pacientes que estuvieron en el registro durante 500 semanas (200\*500 = 100.000) antes de experimentar agranulocitosis.

La incidencia acumulada de agranulocitosis en la experiencia desde el inicio del registro del *UK Clozapine Patient Monitoring Service* (0 - 11,6 años entre 1989 y 2001) es de 0,78%. La mayoría de los casos (aproximadamente el 70%) ocurrieron durante las primeras 18 semanas de tratamiento.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus durante el tratamiento con clozapina. En muy raras ocasiones, se ha comunicado hiperglucemia severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, en pacientes tratados con clozapina sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosa se normalizaron en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con clozapina y en unos pocos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulino dependiente, se han documentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos.

Clozapina puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y complejos de ondas. Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con el incremento rápido de la dosis y en los pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de que aparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la médula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros anticonvulsivantes. En casos raros, pacientes tratados con clozapina pueden sufrir delirio.

Muy raramente se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con clozapina que habían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con clozapina.

Trastornos cardíacos

Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la severidad de la hipotensión están influidas por la tasa y la magnitud de la titulación de la dosis. Se han comunicado casos de colapso circulatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con una titulación agresiva, con posibles complicaciones graves de parada cardíaca o respiratoria.

Una minoría de los pacientes tratados con clozapina experimenta cambios en el ECG similares a los observados con otros antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de las ondas T, que se normaliza tras la interrupción del tratamiento. La significación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo debe tenerse presente que estas anormalidades se han observado en pacientes con miocarditis.

Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/derrame pericárdico y miocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de tratamiento con clozapina. Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/derrame pericárdico se comunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir de forma fiable la aparición de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (como fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de un infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe.

Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicación convencional antipsicótica pero también en pacientes psiquiátricos no tratados. Dichas muertes se han comunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con clozapina.

Trastornos vasculares

Raramente se han descrito casos raros de tromboembolismo.

Sistema respiratorio

Muy raramente, se ha producido depresión o parada respiratoria, con o sin colapso circulatorio (ver secciones 4.4 y 4.5).

Sistema gastrointestinal

Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación y frecuentemente náuseas y vómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico (ver sección 4.4). En raras ocasiones, se ha asociado disfagia con el tratamiento con clozapina. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia o como consecuencia de una sobredosis aguda.

Trastornos hepatobiliares

Pueden producirse elevaciones de los enzimas hepáticos transitorias y asintomáticas y raramente hepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Si se desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con clozapina (ver sección 4.4). En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda.

Trastornos renales

Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con clozapina.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Se han recibido casos muy raros de priapismo.

Trastornos generales

Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con clozapina sola o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.

Se han descrito reacciones agudas por retirada (ver sección 4.4).

Tabla resumen de las reacciones adversas:

La Tabla 4 resume las reacciones adversas recogidas a través de la notificación espontánea y durante los ensayos clínicos.

**Tabla 4:** Estimación de frecuencia de reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y de ensayos clínicos

Las reacciones adversas están clasificadas en función de la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

    **Infecciones e infestaciones**

No conocidas:                                          Sepsis\*

    **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**

Frecuentes:                            Leucopenia/disminución del recuento leucocitario/neutropenia, eosinofilia, leucocitosis

Poco frecuentes:                                          Agranulocitosis

Raras:                                          Anemia

Muy raras:                                          Trombocitopenia, trombocitemia
**Trastornos del sistema inmunológico**

No conocidas:              Angioedema\*, vasculitis leucocitoclástica\*, reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)\*

**Trastornos endocrinos**

No conocidas:                                          Pseudofeocromocitoma\*

**Trastornos del metabolismo y de la nutrición**

Frecuentes:                                          Aumento de peso

Raras:              Diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa, obesidad\*

Muy raras:              Coma hiperosmolar, cetoacidosis, hiperglucemia grave, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia
**Trastornos psiquiátricos**

Frecuentes:                                          Disartria

Poco frecuentes:                            Disfemia

Raras:                                                        Inquietud, agitación
**Trastornos del sistema nervioso**

Muy frecuentes:                            Somnolencia/sedación, mareo

Frecuentes:              Crisis epilépticas/convulsiones, espasmos mioclónicos, síntomas extrapiramidales, acatisia, temblor, rigidez, cefalea

Poco frecuentes:                            Síndrome neuroléptico maligno

Raras:                                                        Confusión, delirio

Muy raras:                                          Discinesia tardía, síntomas obsesivo-compulsivos

No conocidas:              Síndrome colinérgico (tras la interrupción brusca)\*, cambios en el EEG\*, pleurotótonos\*, síndrome de piernas inquietas\*
**Trastornos oculares**

Frecuentes:                                          Visión borrosa
**Trastornos cardíacos**

Muy frecuentes:                            Taquicardia

Frecuentes:                                          Cambios en el ECG

Raras:              Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis/derrame pericárdico

Muy raras:                                          Cardiomiopatía, parada cardíaca

No conocidas:              Infarto de miocardio\*,\*\*, miocarditis \*,\*\*, dolor torácico/angina de pecho\*, fibrilación atrial \*, palpitaciones\*, insuficiencia de la válvula mitral asociada con la cardiomiopatía presentada con el uso de clozapina
**Trastornos vasculares**

Frecuentes:                                          Síncope, hipotensión postural, hipertensión

Raras:                                                        Tromboembolismo

No conocidas:                                          Hipotensión\*, tromboembolismo venoso

**Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**

Raras:              Aspiración de alimentos ingeridos, neumonía e infecciones del tracto respiratorio inferior que pueden ser mortales, síndrome de  apnea del sueño\*

Muy raras:                                          Depresión respiratoria, parada respiratoria

No conocidas:                                          Derrame pleural\*, congestión nasal\*

**Trastornos gastrointestinales**

Muy frecuentes:                            Estreñimiento, hipersalivación

Frecuentes:                                          Náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca

Raras:                                                        Disfagia

Muy raras:              Obstrucción intestinal/íleo paralítico/impactación fecal, crecimiento de la glándula parótida

No conocidas:              Megacolon\*,\*\*, isquemia/infarto intestinal\*,\*\*, necrosis intestinal\*,\*\*, ulceración intestinal\*,\*\* y perforación intestinal\*,\*\*, diarrea\*, malestar abdominal/acidez/dispepsia\*, colitis\*

**Trastornos hepatobiliares**

Frecuentes:                            Aumento de los enzimas hepáticos

Raras:                            Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica

Muy raras:                            Necrosis hepática fulminante

No conocidas:              Esteatosis hepática\*, necrosis hepática\*, hepatotoxicidad\*, fibrosis hepática\*, cirrosis hepática\*, trastornos hepáticos incluyendo acontecimientos hepáticos que tienen consecuencias que pueden poner en peligro la vida tales como daño hepático (hepática, colestásica y mixta), fallo hepático que podría ser fatal y trasplante hepático\*

**Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**

Muy raras:                            Reacciones cutáneas

No conocidas:                            Trastornos de la pigmentación\*
**Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**

No conocidas:              Rabdomiólisis\*, debilidad muscular\*, espasmos musculares\*, dolor muscular\*, lupus eritematoso sistémico\*

**Trastornos renales y urinarios**

Frecuentes:                            Retención urinaria, incontinencia urinaria

Muy raras:                            Nefritis tubulointersticial

No conocidas:                            Fallo renal\*, enuresis nocturna\*
**Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales**

No conocidas:                            Síndrome de abstinencia neonatal de medicamentos (ver sección 4.6)

**Trastornos del sistema reproductor y de la mama**

Muy raras:                            Priapismo

No conocidas:                            Eyaculación retrógrada\*

**Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**

Frecuentes:              Hipertermia benigna, trastornos de la sudoración/regulación de la temperatura, fiebre, fatiga

Muy raras:                            Muerte súbita inexplicable

No conocidas:                            Poliserositis\*

**Exploraciones complementarias**

Raras:                            Aumento de la CPK

**Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**

Poco frecuentes:              Caídas (asociadas con ataques epilépticos inducidos por clozapina, somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial)\*

\*Reacciones adversas derivadas de la experiencia post-comercialización a través de la notificación espontánea de casos y la revisión de la literatura.

\*\*Estas reacciones adversas fueron a veces mortales.

Se han observado casos muy raros de taquicardia ventricular y QT prolongado que podrían asociarse con Torsades de Pointes, aunque no hay una relación causa-efecto concluyente con el uso de este medicamento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).