El medicamento AZACITIDINA ZENTIVA 25 MG/ML POLVO PARA SUSPENSION INYECTABLE EFG con los principios activos AZACITIDINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Población adulta con SMD, LMMC y LMA (20-30 % de blastos medulares)*

En el 97 % de los pacientes se han producido reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de azacitidina.

Las reacciones adversas graves más frecuentes observadas en el ensayo pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001) fueron neutropenia febril (8,0 %) y anemia (2,3 %), que también se describieron en los ensayos complementarios (CALGB 9221 y CALGB 8921). Otras reacciones adversas graves de estos 3 estudios fueron infecciones tales como sepsis neutropénica (0,8 %) y neumonía (2,5 %) (algunas con desenlace mortal), trombocitopenia (3,5 %), reacciones de hipersensibilidad (0,25 %) y reacciones hemorrágicas (por ejemplo, hemorragia cerebral [0,5 %], hemorragia gastrointestinal [0,8 %] y hemorragia intracraneal [0,5 %]).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con el tratamiento con azacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4 %), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente de grado 3 o 4); reacciones gastrointestinales (60,6 %), incluyendo náuseas, vómitos (generalmente de grado 1 o 2), o reacciones en el lugar de la inyección (77,1 %; generalmente de grado 1 o 2).

*Población adulta de 65*  *años o más con LMA con >30*  *% de blastos medulares*

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥10 %) observadas en el grupo de tratamiento con azacitidina del estudio AZA-AML-001 fueron neutropenia febril (25,0 %), neumonía (20,3 %) y pirexia (10,6 %). Otras reacciones adversas graves notificadas con menor frecuencia en el grupo de tratamiento con azacitidina fueron sepsis (5,1 %), anemia (4,2 %), sepsis neutropénica (3,0 %), infección de las vías urinarias (3,0 %), trombocitopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), celulitis (2,1 %), mareos (2,1 %) y disnea (2,1 %).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥30 %) con el tratamiento con azacitidina fueron reacciones gastrointestinales, incluyendo estreñimiento (41,9 %), náuseas (39,8 %) y diarrea (36,9 %), (generalmente de grado 1 o 2), trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración incluyendo pirexia (37,7 %; generalmente de grado 1 o 2) y reacciones hematológicas, incluyendo neutropenia febril (32,2 %) y neutropenia (30,1 %), (generalmente de grado 3 o 4).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 incluida a continuación contiene las reacciones adversas asociadas al tratamiento con azacitidina, obtenidas de los ensayos clínicos principales en pacientes con SMD y LMA y de la experiencia poscomercialización.

Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en la tabla siguiente según la mayor frecuencia observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales.

## **Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en pacientes con SMD o LMA tratados con azacitidina (estudios clínicos y experiencia poscomercialización)**

 **Sistema de Clasificación de Órganos**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Frecuencia no**

            **conocida** 
            
 **Infecciones e infestaciones**  Neumonía\* (incluye bacteriana, vírica y micótica), nasofaringitis  Sepsis\* (incluye bacteriana, vírica y micótica), sepsis neutropénica\*, infección de las vías respiratorias (incluye las vías respiratorias altas y bronquitis), infección de las vías urinarias, celulitis, diverticulitis, infección micótica oral, sinusitis, faringitis, rinitis, herpes simple, infección cutánea      Fascitis necrosante\* 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)**          Síndrome de diferenciación\*,a 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropenia febril\*, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia  Pancitopenia\*, insuficiencia medular       
 **Trastornos del sistema inmunológico**      Reacciones de hipersensibilidad     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Anorexia, pérdida de apetito, hipopotasemia  Deshidratación    Síndrome de lisis tumoral   
 **Trastornos** **psiquiátricos**  Insomnio  Estado de confusión, ansiedad       
 **Trastornos del sistema nervioso**  Mareos, cefalea  Hemorragia intracraneal\*, síncope, somnolencia, letargo       
 **Trastornos oculares**    Hemorragia ocular, hemorragia conjuntival       
 **Trastornos cardiacos**    Derrame pericárdico  Pericarditis     
 **Trastornos vasculares**    Hipotensión\*, hipertensión, hipotensión ortostática, hematoma       
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Disnea, epistaxis  Derrame pleural, disnea de esfuerzo, dolor faringolaríngeo    Enfermedad pulmonar intersticial   
 **Trastornos** **gastrointestinales**  Diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal (incluye dolor abdominal superior y molestias abdominales)  Hemorragia gastrointestinal\* (incluye hemorragia bucal), hemorragia hemorroidal, estomatitis, hemorragia gingival, dispepsia       
 **Trastornos hepatobiliares**      Insuficiencia hepática\*, coma hepático progresivo     
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Petequias, prurito (incluye prurito generalizado), exantema, equimosis  Púrpura, alopecia, urticaria, eritema, exantema macular  Dermatosis neutrofílica febril aguda, pioderma gangrenoso    Vasculitis cutánea 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Artralgia, dolor musculoesquelético (incluye dolor de espalda, de huesos y de las extremidades)  Espasmos musculares, mialgia       
 **Trastornos renales y urinarios**    Insuficiencia renal\*, hematuria, elevación de la creatinina sérica  Acidosis tubular renal     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Pirexia\*, fatiga, astenia, dolor torácico, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, reacción (no especificada) en el lugar de la inyección  Equimosis, hematoma, induración, exantema, prurito, inflamación, decoloración, nódulo y hemorragia (en el lugar de la inyección), malestar, escalofríos, hemorragia en el lugar del catéter    Necrosis en el lugar de inyección (en el lugar de la inyección)   
 **Exploraciones** **complementarias**  Disminución del peso         

\* = rara vez se han notificado casos mortales

a = ver sección 4.4

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones adversas hematológicas*

Las reacciones adversas hematológicas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %), asociadas al tratamiento con azacitidina, incluyen anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, generalmente de grado 3 o 4. Hay un mayor riesgo de que estas reacciones se produzcan en los dos primeros ciclos, después de los cuales se producen con menor frecuencia y los pacientes restablecen la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se controlaron mediante la vigilancia rutinaria de los recuentos sanguíneos completos y retrasando la administración de azacitidina en el siguiente ciclo, antibióticos profilácticos y/o apoyo con factor de crecimiento (p. ej., G-CSF) para la neutropenia, y transfusiones para la anemia o la trombocitopenia, según fuera necesario.

*Infecciones*

La mielosupresión puede llevar a neutropenia y a un aumento del riesgo de infección. En los pacientes que han recibido azacitidina se han notificado reacciones adversas graves como sepsis, incluyendo sepsis neutropénica y neumonía, algunas con desenlace mortal. Las infecciones pueden tratarse con el empleo de un antiinfeccioso y refuerzo con factor del crecimiento (p. ej., G-CSF) para la neutropenia.

*Hemorragias*

Puede producirse hemorragia en los pacientes que reciben azacitidina. Se han notificado reacciones adversas graves, como hemorragia digestiva y hemorragia intracraneal. Se debe vigilar la presencia de signos y síntomas de hemorragia en los pacientes, sobre todo en los que presentan trombocitopenia preexistente o relacionada con el tratamiento.

*Hipersensibilidad*

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves en los pacientes que recibían azacitidina. En caso de reacción anafiláctica, el tratamiento con azacitidina debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento sintomático adecuado.

*Reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo*

La mayoría de las reacciones adversas cutáneas y del tejido subcutáneo se relacionaron con el lugar de la inyección. En los ensayos pivotales, ninguna de estas reacciones adversas llevó a la suspensión del tratamiento con azacitidina, ni a la disminución de la dosis de azacitidina. La mayoría de las reacciones adversas se produjeron en los dos primeros ciclos de tratamiento y tendieron a disminuir en los ciclos posteriores. Las reacciones adversas del tejido subcutáneo, como exantema/inflamación/prurito en el lugar de la inyección, exantema, eritema y lesión cutánea pueden precisar el tratamiento con un medicamento concomitante, como antihistamínicos, corticoesteroides y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Estas reacciones cutáneas se deben diferenciar de las infecciones en los tejidos blandos, que algunas veces ocurren en el lugar de la inyección. Se han notificado casos de infección en tejidos blandos, incluyendo celulitis y fascitis necrosante, que en raras ocasiones condujeron a la muerte, en pacientes tratados con azacitidina en el ámbito poscomercialización. Para el manejo clínico de las reacciones adversas infecciosas, ver sección 4.8 Infecciones.

*Reacciones adversas gastrointestinales*

Las reacciones adversas gastrointestinales notificadas con mayor frecuencia, relacionadas con el tratamiento con azacitidina, incluyeron estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos. Estas reacciones adversas se trataron sintomáticamente con antieméticos para las náuseas y los vómitos, antidiarreicos para la diarrea, y laxantes y/o ablandadores de las heces para el estreñimiento.

*Reacciones adversas renales*

En pacientes tratados con azacitidina se notificaron anomalías renales que abarcaron desde la elevación de la creatinina sérica y hematuria hasta acidosis tubular renal, insuficiencia renal y muerte (ver sección 4.4).

*Reacciones adversas hepáticas*

En pacientes con una gran carga tumoral por enfermedad metastásica se han notificado aparición de insuficiencia hepática, coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina (ver sección 4.4).

*Acontecimientos cardiacos*

Los datos de un estudio clínico que permitió la inclusión de pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular o pulmonar mostraron un aumento de los acontecimientos cardiacos en pacientes con LMA recién diagnosticada tratados con azacitidina (ver sección 4.4).

*Pacientes de edad avanzada*

Se dispone de información limitada sobre la seguridad de azacitidina en pacientes ≥85 años (con 14 [5,9 %] pacientes ≥85 años tratados en el estudio AZA-AML-001).

*Población pediátrica*

En el estudio AZA-JMML-001, 28 pacientes pediátricos (de 1 mes a menos de 18 años de edad) recibieron tratamiento con azacitidina para SMD (n = 10) o leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) (n= 18) (ver sección 5.1).

Los 28 pacientes experimentaron, al menos, 1 acontecimiento adverso y 17 (60,7%) experimentaron, al menos, 1 acontecimiento relacionado con el tratamiento. Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia en la población pediátrica global fueron pirexia, acontecimientos hematológicos, incluyendo anemia, trombocitopenia y neutropenia febril, y acontecimientos gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y vómitos.

Tres (3) sujetos experimentaron un acontecimiento con el tratamiento que llevaron a la suspensión del tratamiento con el fármaco (pirexia, progresión de la enfermedad y dolor abdominal).

En el estudio AZA-AML-004, 7 pacientes pediátricos (de 2 a 12 años de edad) recibieron tratamiento con azacitidina para la LMA en recaída molecular tras una primera remisión [RC1] (ver sección 5.1).

Los 7 pacientes experimentaron, al menos, 1 acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento. Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia fueron neutropenia, náuseas, leucopenia, trombocitopenia, diarrea y elevación de la alanina aminotransferasa (ALT). Dos pacientes experimentaron un acontecimiento relacionado con el tratamiento que provocó la interrupción de la dosis (neutropenia febril, neutropenia).

No se identificó ningún indicio de seguridad nuevo en el número limitado de pacientes pediátricos tratados con azacitidina durante el transcurso del estudio clínico. El perfil global de seguridad fue compatible con el de la población adulta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: http://www.notificaram.es.