El medicamento ELZONRIS 1 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos TAGRAXOFUSP tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más grave que puede producirse durante el tratamiento con ELZONRIS es el SCLS (ver secciones 4.2 y 4.4) que se comunicó en un 18 % de los pacientes con un tiempo medio de aparición del SCLS de 6 días.

Las reacciones adversas que se produjeron en ≥ 20 % de los pacientes tratados con ELZONRIS fueron la hipoalbuminemia, el aumento de las transaminasas, la trombocitopenia, las náuseas, la fatiga y la pirexia.

Las reacciones adversas de grado 3 y superior de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE) y que se produjeron en > 5 % de los pacientes fueron el aumento de las transaminasas, la trombocitopenia y la anemia.

Resumen de reacciones adversas

La clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC) enumera la frecuencia de la reacción adversa a nivel de término preferente. Las frecuencias de aparición de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes ( ≥ 1/1000 a < 1/100).

Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en estudios clínicos de pacientes con neoplasias malignas hematológicas (N=176), incluidos 89 pacientes con NCDPB. En estos estudios, se administró ELZONRIS como monoterapia a dosis de 7 mcg/kg (12/176, 7 %), 9 mcg/kg (9/176, 5 %) y 12 mcg/kg (155/176, 88 %). La incidencia y gravedad de la reacción adversa en pacientes con NCDPB fueron similares a las de toda la población estudiada.

**Tabla 3: Resumen de reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema MedDRA**

 **Clasificación por**

          **órganos y sistemas**

          **de MedDRA**  **Frecuencia de todos los grados de los**

          **CTCAE**  **Frecuencia del grado 3 y superior del**

          **CTCAE** 
      
 Infecciones e

          infestaciones  **Frecuentes**  Ninguno 
 Celulitis 
 **Poco frecuentes** 
 Neumonía 
 Infección de las vías urinarias 
 Gingivitis 
 Trastornos de la

          sangre y del sistema

          linfático  **Muy frecuentes**  **Muy frecuentes** 
 Trombocitopenia  Trombocitopenia 
 Anemia  **Frecuentes** 
 **Frecuentes**  Neutropenia febril 
 Neutropenia febril  Anemia 
 Neutropenia  Neutropenia 
 Leucopenia  Leucopenia 
 Leucocitosis  Linfopenia 
 Linfopenia  **Poco frecuentes** 
 Leucocitosis 
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico  **Frecuentes**

          Síndrome de liberación de las citocinas  **Poco frecuentes**

          Síndrome de liberación de las citocinas 
 Trastornos del

          metabolismo y la

          nutrición  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**

          Síndrome de lisis tumoral

          Hiperglucemia

          Hipoalbuminemia

          Hiponatremia

          **Poco frecuentes**

          Hiperuricemia

          Hipocalcemia

          Hipopotasemia

          Acidosis láctica

          Acidosis 
 Hipoalbuminemia 
 **Frecuentes** 
 Disminución del apetito 
 Síndrome de lisis tumoral 
 Hiperglucemia 
 Hiperuricemia 
 Hipocalcemia 
 Hipomagnesemia 
 Hiponatremia 
 Hipopotasemia 
 Hiperpotasemia 
 Hiperfosfatemia 
 **Poco frecuentes** 
 Hipofosfatemia 
 Acidosis láctica 
 Acidosis 
 Trastornos

          psiquiátricos  **Frecuentes**  Ninguno 
 Estado de confusión 
 **Poco frecuentes** 
 Ansiedad 
 Depresión 
 Insomnio 
 Cambio en el estado mental 
 Trastornos del

          sistema nervioso  **Frecuentes**  **Frecuentes**

          Síncope

          **Poco frecuentes**

          Accidente cerebrovascular

          Encefalopatía metabólica 
 Síncope 
 Dolor de cabeza 
 Mareo 
 **Poco frecuentes** 
 Encefalopatía 
 Encefalopatía metabólica 
 Accidente cerebrovascular 
 Parálisis facial 
 Disgeusia 
 Recaídas de la esclerosis múltiple 
 Somnolencia 
 Parestesia 
 Parosmia 
 Neuropatía periférica motora 
 Neuropatía periférica sensitiva 
 Trastornos oculares  **Frecuentes**  Ninguno 
 Visión borrosa 
 **Poco frecuentes** 
 Hemorragia conjuntival 
 Hiperemia ocular 
 Moscas volantes 
 Trastornos cardiacos  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**

          Fibrilación ventricular

          Derrame pericárdico

          Taquicardia sinusal

          Infarto de miocardio 
 Derrame pericárdico 
 Taquicardia 
 Taquicardia sinusal 
 **Poco frecuentes** 
 Fibrilación ventricular 
 Extrasístoles supraventriculares 
 Fibrilación auricular 
 Bradicardia 
 Infarto de miocardio 
 Trastornos

          vasculares  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**

          Síndrome de extravasación capilar

          Hipotensión 
 Síndrome de extravasación capilar 
 Hipotensióna 
 **Frecuentes** 
 Sofoco 
 **Poco frecuentes** 
 Hipertensión 
 Hematoma 
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos  **Frecuentes**  **Frecuentes** 
 Hipoxia  Hipoxia 
 Edema pulmonar  Edema pulmonar 
 Disnea  **Poco frecuentes** 
 Epistaxis  Insuficiencia respiratoria 
 Derrame pleural  Disnea 
 Tos   
 **Poco frecuentes**   
 Insuficiencia respiratoria   
 Sibilancias   
 Dolor orofaríngeo   
 Taquipnea   
 Trastornos

          gastrointestinales  **Muy frecuentes**  **Poco frecuentes** 
 Náuseas  Náuseas 
 Vómitos   
 **Frecuentes**   
 Disfagia   
 Diarrea   
 Estomatitis   
 Dispepsia   
 Sequedad bucal   
 Estreñimiento   
 **Poco frecuentes**   
 Distensión abdominal   
 Dolor abdominal   
 Hemorragia gingival   
 Formación de ampollas en la lengua   
 Hematoma en la lengua   
 Trastornos

          hepatobiliares  **Frecuentes**  Ninguno 
 Hiperbilirrubinemia 
 Trastornos de la piel

          y del tejido

          subcutáneo  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**

          Angiodema

          Exantema 
 Prurito 
 Exantemab 
 Hiperhidrosis 
 Petequias 
 **Poco frecuentes** 
 Angioedema 
 Hinchazón de la cara 
 Síndrome de eritrodisestesia

          palmoplantar 
 Urticaria 
 Alopecia 
 Dolor cutáneo 
 Dermatitis de estasis 
 Sudor frío 
 Piel seca 
 Trastornos

          musculoesqueléticos

          y del tejido

          conjuntivo  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
 Dolor de espalda  Dolor de espalda 
 Dolor óseo  Artralgia 
 Mialgia  Rabdomiólisis 
 Artralgia   
 Dolor en las extremidades   
 Debilidad muscular   
 **Poco frecuentes**   
 Dolor musculoesquelético   
 Coccigodinia   
 Espasmos musculares   
 Rabdomiólisis   
 Trastornos renales y

          urinarios  **Frecuentes**  **Poco frecuentes** 
 Lesión renal aguda  Lesión renal aguda 
 **Poco frecuentes**   
 Insuficiencia renal   
 Retención de orina   
 Dolor en las vías urinarias   
 Polaquiuria   
 Proteinuria   
 Trastornos generales

          y alteraciones en el

          lugar de

          administración  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
 Pirexia  Fatiga 
 Escalofríos  **Poco frecuentes** 
 Fatigac  Pirexia 
 Edema periféricod  Escalofríos 
 **Frecuentes**  Edema periférico 
 Síndrome pseudogripal  Intolerancia al medicamento 
 Dolor torácico   
 Dolor   
 Malestar   
 **Poco frecuentes**   
 Intolerancia al medicamento   
 Hipotermia   
 Síndrome de respuesta inflamatoria

          generalizada   
 Exploraciones

          complementarias  **Muy frecuentes**  **Muy frecuentes**

          Aumento de las transaminasas

          **Poco frecuentes**

          Electrocardiograma con QT

          prolongado

          Aumento de lactatodeshidrogenasa en

          sangre

          Positivo en prueba bacteriana 
 Aumento de las transaminasase 
 Aumento de peso 
 **Frecuentes** 
 Electrocardiograma con QT prolongado 
 Aumento de la fosfatasa alcalina en

          sangre 
 Aumento de creatinina en sangre 
 Aumento de lactatodeshidrogenasa en

          sangre 
 Aumento de la creatinina fosfocinasa en

          sangre 
 Tiempo parcial de tromboplastina

          activada prolongado 
 Aumento del índice internacional

          normalizado 
 **Poco frecuentes** 
 Descenso de fibrinógenos en sangre 
 Positivo en prueba bacteriana 
 Pérdida de peso 
 Lesiones

          traumáticas,

          intoxicaciones de

          procedimientos

          terapeuticos  **Frecuentes**

          Reacción relacionada con la perfusión

          Contusión  **Poco frecuentes**

          Reacción relacionada con la perfusión 

a Incluye hipotensión por procedimiento, hipotensión ortostática

b Incluye exantema pustuloso, exantema maculopapular, exantema erimatoso, exantema generalizado, exantema macular

c Incluye astenia, letargo

d Incluye edema generalizado, edema, hinchazón periférica, retención de líquidos, hipervolemia, edema  periférico, hipervolemia

e Incluye aumento de ALAT/ASAT, aumento de la prueba de la función hepática, aumento de las enzimas hepáticas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Síndrome de extravasación capilar*

Se comunicó síndrome de extravasación capilar en el 18 % (32/176), con 12 % (21/176) de grado 2, 3 % (6/176) de grado 3,1 % (2/176) de grado 4 y mortal en el 1,7 % (3/176). De los 25 pacientes que retomaron el tratamiento después de experimentar un acontecimiento de SCLS, solo 1 paciente experimentó una recurrencia del SCLS. El tiempo medio de aparición del SCLS fue corto (6 días), experimentando todos salvo 2 pacientes la primera aparición del SCLS en el ciclo 1. Ningún paciente experimentó la primera aparición del SCLS después del ciclo 2. La incidencia general del SCLS fue similar en pacientes con NCDPB (20 %, 18/89), incluido el 12 % (11/89) de grado 2, el 2 % de grado 3 (2/89), el 2 % de grado 4 (2/89) y 3 casos mortales (3 %). Es obligatorio que los pacientes cuenten con una función cardíaca correcta antes de administrar ELZONRIS (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Hepatotoxicidad*

Se comunicaron elevaciones de ALAT y ASAT como reacciones adversas en el 47 % (83/176) y el 46 % (81/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia, respectivamente. Se comunicaron aumentos de ALAT y ASAT de grado ≥ 3 en el 23 % (40/176) y el 23 % (40/176), respectivamente. Se produjeron aumentos de las enzimas hepáticas en la mayoría de los pacientes en el ciclo 1 y fueron reversibles después interrumpir la administración (ver sección 4.4). Se observaron un tiempo de aparición y una incidencia similares en pacientes con NCDPB, con un 51 % (45/89) de pacientes habiendo experimentado acontecimientos adversos de elevaciones de ALAT y ASAT, con un aumento de ALT y AST de grado ≥3 informado en 28 % (25/89) y 29 % (26/89) respectivamente. Dos pacientes con NCDPB cumplían los criterios para la ley de Hy; en ambos casos se observaron anomalías analíticas durante el ciclo 1.

*Anomalías hematológicas*

Se comunicó trombocitopenia en el 30 % (53/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia y en el 35 % (31/89) de los pacientes con NCDPB. Se comunicó trombocitopenia de grado ≥ 3 en el 23 % (40/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia y en el 26 %  (23/89) de los pacientes con NCDPB. La mayoría de los acontecimientos de trombocitopenia se comunicaron en el ciclo 1 y ciclo 2 del tratamiento. Se comunicó neutropenia en el 9 % (15/176) de los pacientes tratados con ELZONRIS en monoterapia y en el 11 % (10/89) de los pacientes con NCDPB, con acontecimientos de grado ≥ 3 comunicados en el 6 % (11/176) y el 8 % (7/89), respectivamente.

*Hipersensibilidad*

Se comunicaron reacciones representativas de hipersensibilidad en el 19 % (33/176) de los pacientes  tratados con ELZONRIS en monoterapia y en el 17 % (15/89) de los pacientes con NCDPB, con acontecimientos de grado ≥ 3 comunicados en el 3 % (6/176) y el 4 % (4/89), respectivamente (ver sección 4.4).

*Inmunogenicidad*

Se evaluó la respuesta inmunitaria mediante la evaluación de la reactividad de la unión sérica frente a tagraxofusp (anticuerpos antifármaco, AAF) y la neutralización de los anticuerpos al inhibir la actividad funcional. La respuesta inmunitaria se evaluó mediante dos inmunoensayos. El primer ensayo detectó reactividad dirigida frente a tagraxofusp (AAF), mientras que el segundo ensayo detectó reactividad frente a la parte de interleucina 3 (IL-3) de tagraxofusp. Se utilizaron dos ensayos  celulares para investigar la presencia de anticuerpos neutralizantes al inhibir una actividad funcional celular.

En 190 pacientes tratados con ELZONRIS en cuatro estudios clínicos:

- Se confirmó que el 94 % (176/187) de los pacientes a los que se les podía evaluar la presencia de AAF previos en el inicio del estudio, antes de recibir tratamiento, eran positivos, siendo el 27 % positivos para la presencia de anticuerpos neutralizantes. Se previó la elevada prevalencia de AAF  en el inicio del estudio, debido a la inmunización contra la difteria.

- El 100 % (N=170) de los pacientes a los que se les podía evaluar para AAF surgidos durante el  tratamiento dieron positivo y la mayoría de ellos mostró un aumento en los valores de AAF al final del ciclo 2 de ELZONRIS.

- El 92 % (155/169) de los pacientes positivos para AAF a los que se les podía evaluar la presencia  de anticuerpos neutralizantes después del tratamiento eran positivos para anticuerpos neutralizantes.

- El 75 % (129/171) de los pacientes a los que se les podía evaluar para anticuerpos anti-IL-3 surgidos durante el tratamiento dieron positivo, siendo la mayoría de los pacientes positivos en el  ciclo 3 de ELZONRIS.

- El 74 % (93/126) de los pacientes que dieron positivo para anticuerpos de anti-IL-3 y a los que se les podía evaluar la presencia de anticuerpos neutralizantes dieron positivo para estos anticuerpos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello  permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.