El medicamento TRISENOX 1 mg/ml, CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos ARSENICO TRIOXIDO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Se produjeron reacciones adversas relacionadas de grado 3 y 4 según los Criterios de Toxicidad Común (CTC) en el 37% de los pacientes con LPA recidivante/refractaria en los ensayos clínicos. Los acontecimientos comunicados con más frecuencia fueron hiperglucemia, hipocalemia, neutropenia y aumento de la alanina aminotransferasa (ALT). La leucocitosis se presentó en el 50% de los pacientes con LPA recidivante/refractaria, determinada por pruebas hematológicas.

Las reacciones adversas graves fueron frecuentes (1-10%) y no inesperadas en la población con LPA recidivante/refractaria. Las reacciones adversas graves atribuidas al trióxido de arsénico fueron el síndrome de diferenciación de LPA (3), leucocitosis (3), prolongación del intervalo QT (4, uno con taquicardia ventricular tipo ”torsade de pointes”), fibrilación auricular/flúter auricular (1), hiperglucemia (2) y varias reacciones adversas graves relacionadas con hemorragias, infecciones, dolor, diarrea y náuseas.

En general, los acontecimientos adversos debidos al tratamiento tendieron a disminuir con el tiempo, en los pacientes con LPA recidivante/refractaria quizás como consecuencia de la mejoría del proceso patológico subyacente. Los pacientes tendieron a tolerar mejor el tratamiento de consolidación y mantenimiento con una toxicidad menor que en el tratamiento de inducción. Es probable que esto se deba a un fenómeno de enmascaramiento/confusión entre los acontecimientos adversos, el escaso control del propio proceso patológico al inicio del tratamiento y la medicación concomitante necesaria para el control de los síntomas y la morbilidad.

En un ensayo de fase 3, multicéntrico, de no inferioridad que comparaba ácido all‑*trans*‑retinoico (ATRA) más quimioterapia con ATRA más trióxido de arsénico en pacientes  con LPA  de riesgo bajo a intermedio de nuevo diagnóstico (ensayo APL0406; ver también la sección 5.1), se observaron reacciones adversas graves como toxicidad hepática, trombocitopenia, neutropenia y prolongación del intervalo QTc, en pacientes tratados con trióxido de arsénico.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se han notificado en el ensayo APL0406 en pacientes de nuevo diagnóstico y en ensayos clínicos y/o experiencia post-comercialización en pacientes con LPA recidivante/refractaria. Las reacciones adversas se enumeran a continuación, en la tabla 2, de acuerdo con los términos preferidos de la clasificación de órganos del sistema MedDRA y las frecuencias observadas durante los ensayos clínicos de TRISENOX realizados en 52 pacientes con LPA recidivante/refractaria. Las frecuencias se definen como: (muy frecuentes ≥1/10), (frecuentes ≥1/100 a <1/10), (poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2

   **Cualquier grado**  **Grados ≥3** 
      
 **Infecciones e infestaciones** 
 Herpes zóster  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 Sepsis  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Neumonía  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Neutropenia febril  Frecuente  Frecuente 
 Leucocitosis  Frecuente  Frecuente 
 Neutropenia  Frecuente  Frecuente 
 Pancitopenia  Frecuente  Frecuente 
 Trombocitopenia  Frecuente  Frecuente 
 Anemia

            Leucopenia  Frecuente

            Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 Linfopenia  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hiperglucemia  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Hipocalemia  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Hipomagnesemia  Muy frecuente  Frecuente 
 Hipermagnesemia  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 Hipernatremia  Frecuente  Frecuente 
 Cetoacidosis  Frecuente  Frecuente 
 Deshidratación  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Retención de líquidos  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Estado de confusión  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Parestesia  Muy frecuente  Frecuente 
 Mareos  Muy frecuente  Frecuencia no conocida 
 Cefalea  Muy frecuente  Frecuencia no conocida 
 Convulsiones

            Encefalopatía, encefalopatía de Wernicke  Frecuente

            Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos oculares** 
 Visión borrosa  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos cardiacos** 
 Taquicardia  Muy frecuente  Frecuente 
 Derrame pericárdico  Frecuente  Frecuente 
 Extrasístoles ventriculares  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 Insuficiencia cardíaca  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Taquicardia ventricular  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos vasculares** 
 Vasculitis  Frecuente  Frecuente 
 Hipotensión  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Síndrome de diferenciación  Muy frecuente  Muy frecuente 
 Disnea  Muy frecuente  Frecuente 
 Hipoxia  Frecuente  Frecuente 
 Derrame pleural  Frecuente  Frecuente 
 Dolor pleurítico  Frecuente  Frecuente 
 Hemorragia pulmonar alveolar  Frecuente  Frecuente 
 Neumonitis  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea  Muy frecuente  Frecuente 
 Vómitos

            Náuseas

            Dolor abdominal  Muy frecuente

            Muy frecuente

            Frecuente  Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuente 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Prurito  Muy frecuente  Frecuencia no conocida 
 Rash  Muy frecuente  Frecuencia no conocida 
 Eritema  Frecuente  Frecuente 
 Edema facial  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Mialgia  Muy frecuente  Frecuente 
 Artralgia  Frecuente  Frecuente 
 Dolor óseo  Frecuente  Frecuente 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Insuficiencia renal  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Pirexia

            Dolor

            Fatiga  Muy frecuente

            Muy frecuente

            Muy frecuente  Frecuente

            Frecuente

            Frecuencia no conocida 
 Edema  Muy frecuente  Frecuencia no conocida 
 Dolor torácico  Frecuente  Frecuente 
 Escalofríos  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 **Exploraciones complementarias** 
 Aumento de la alanina aminotransferasa  Muy frecuente  Frecuente 
 Aumento de la aspartato aminotransferasa  Muy frecuente  Frecuente 
 Q-T prolongado en ECG  Muy frecuente  Frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Frecuente  Frecuente 
 Aumento de la creatinina en sangre  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 Aumento de peso  Frecuente  Frecuencia no conocida 
 Aumento de la gamma-glutamiltransferasa\*  Frecuencia no conocida\*  Frecuencia no conocida\* 

\**En el estudio CALGB C9710, se describieron* *2 casos d* *e aumento de* *la GGT* *de grado ≥3 entre los 200 pacientes que recibieron ciclos de consolidación de TRISENOX (ciclo 1 y ciclo 2) frente a ninguno del grupo de control.*

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Síndrome de diferenciación*

Durante el tratamiento con TRISENOX, 14 de los 52 pacientes de casos recidivantes estudiados en los ensayos de LPA presentaron uno o más síntomas del síndrome de diferenciación de LPA, caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y derrames pericárdicos o pleurales con o sin leucocitosis (ver sección 4.4). Veintisiete pacientes presentaron leucocitosis (leucocitos ≥ 10 x 103/μl) durante la inducción, 4 de los cuales tuvieron valores por encima de los 100.000/μl. Los recuentos basales de leucocitos no se correlacionaron con el desarrollo de la leucocitosis en el estudio y los recuentos de leucocitos durante el tratamiento de consolidación no fueron tan altos como durante la fase de inducción. En estos estudios, la leucocitosis no se trató con medicamentos quimioterápicos. Los medicamentos que se usaron para reducir el recuento de leucocitos aumentaron con frecuencia la toxicidad asociada a la leucocitosis, no demostrándose eficaz ningún planteamiento estándar. Un paciente tratado en un programa de uso compasivo falleció de infarto cerebral debido a la leucocitosis, después del tratamiento con medicamentos quimioterápicos para reducir el recuento de leucocitos. El enfoque recomendado es la observación, interviniendo sólo en casos seleccionados.

La mortalidad en estudios pivotales de casos recidivantes debida a la coagulación intravascular diseminada (CID) asociada a hemorragias fue muy frecuente (> 10%), resultando congruente con la mortalidad temprana descrita en la literatura.

En pacientes de nuevo diagnóstico de LPA de riesgo bajo a intermedio, el síndrome de diferenciación fue observado en el 19%, incluyendo 5 casos graves.

En la experiencia post‑comercialización, se ha notificado con TRISENOX también un síndrome de diferenciación, como síndrome del ácido retinoico, en el tratamiento de otras neoplasias distintas de la LPA.

*Prolongación del intervalo* * * *QT*

El trióxido de arsénico puede prolongar el intervalo Q-T (ver sección 4.4), lo que puede producir la aparición de taquicardia ventricular tipo “torsades de pointes”, que puede resultar mortal. El riesgo de taquicardia ventricular en “torsades de pointes”está relacionado con el grado de prolongación del intervalo Q-T, administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo Q-T,  antecedentes de taquicardia ventricular en “torsades de pointes”, prolongación del intervalo Q-T preexistente, insuficiencia cardíaca congestiva, administración de diuréticos que produzcan pérdida de potasio u otras enfermedades que puedan producir hipocalemia o hipomagnesemia. Una paciente (que recibió múltiples medicamentos concomitantes, entre los que se incluía la amfotericina B) sufrió taquicardia ventricular en “torsades de pointes”asintomática durante el tratamiento de inducción con trióxido de arsénico por recaída de LPA. Esta paciente pudo continuar con la consolidación sin nuevas evidencias de prolongación del intervalo Q-T.

En pacientes de nuevo diagnóstico de LPA de riesgo bajo a intermedio, la prolongación del QTc fue observada en el 15,6%. En un paciente, se interrumpió el tratamiento de inducción por una prolongación del intervalo QTc severa y alteraciones de los electrolitos, en el tercer día del tratamiento.

*Neuropatía periférica*

La neuropatía periférica, caracterizada por parestesia/disestesia, es un efecto frecuente y muy conocido del arsénico medioambiental. Sólo dos pacientes con LPA recidivante/refractaria abandonaron precozmente el tratamiento debido a este acontecimiento adverso, y uno recibió nuevamente TRISENOX en un protocolo posterior. El 44% de los pacientes con LPA recidivante/refractaria experimentó síntomas que podían asociarse con neuropatía, la mayoría de carácter leve a moderado, y reversibles cuando se interrumpió el tratamiento con TRISENOX.

*Hepatotoxicidad (grado* * * *3-4)*

En pacientes de nuevo diagnóstico de LPA de riesgo bajo a intermedio, el 63,2% desarrolló efectos tóxicos hepáticos de grado 3 o 4 durante el tratamiento de inducción o consolidación con TRISENOX en combinación con ATRA. Sin embargo, los efectos tóxicos desaparecieron con la interrupción temporal de TRISENOX, de ATRA o de ambos (ver sección 4.4).

*Toxicidad hematológica y gastrointestinal*

En pacientes de nuevo diagnóstico de LPA de riesgo bajo a intermedio, se produjo toxicidad gastrointestinal, neutropenia de grado 3‑4 y trombocitopenia de grado 3 o 4, sin embargo fueron 2,2 veces menos frecuentes en los pacientes tratados con TRISENOX en combinación con ATRA que en los pacientes tratados con ATRA + quimioterapia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación, incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).