El medicamento GENOXAL 50 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS con los principios activos CICLOFOSFAMIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
La frecuencia de las reacciones adversas notificadas en la siguiente tabla derivan tanto de ensayos clínicos como de la experiencia post-comercialización y se definen según la siguiente escala: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a <1/100), raras (≥ 1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Clasificación de órganos del sistema (SOC)**  **Término preferido de MedDRA**  **Frecuencia** 
      
 **Exploraci** **ones complementarias**  Incremento de la lactato deshidrogenasa sérica

            Incremento de la proteína C-reactiva

            Cambios en el ECG

            Disminución de la FEVI

            Aumento de peso  Poco frecuente

            Poco frecuente

            Poco frecuente

            Poco frecuente

            Muy rara 
 **Trastornos cardiacos**  Miocardiopatía

            Miocarditis

            \*\* Insuficiencia cardiaca

            Taquicardia

            Arritmia ventricular

            Arritmia

            Arritmia supraventricular

            Parada cardíaca

            Fibrilación ventricular

            Angina de pecho

            Infarto de miocardio

            Pericarditis

            Fibrilación auricular

            Taquicardia ventricular

            Shock cardiogénico

            Derrame pericárdico

            Hemorragia de miocardio

            Insuficiencia ventricular izquierda

            Bradicardia

            Palpitación

            QT prolongado en el electrocardiograma

            Disminución de la fracción de eyección  Poco frecuente

            Poco frecuente

            Poco frecuente

            Poco frecuente

            Rara

            Rara

            Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos congénitos, familiares y genéticos**  Muerte intrauterina

            Malformación fetal

            Retraso del crecimiento fetal y toxicidad fetal  Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Mielosupresión

            Leucopenia

            Neutropenia

            Fiebre neutropénica

            Trombocitopenia

            Anemia

            Coagulación intravascular diseminada

            Síndrome urémico hemolítico

            Pancitopenia

            Agranulocitosis,

            Granulocitopenia

            Linfopenia

            Disminución de la hemoglobina  Muy frecuente

            Muy frecuente

            Muy frecuente

            Frecuente

            Poco frecuente

            Poco frecuente

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Neuropatía periférica

            Polineuropatía

            Neuralgia

            Convulsión

            Disgeusia

            Hipogeusia

            Mareo

            Encefalopatía hepática

            Parestesia

            Síndrome de leucoencefalopatía *posterior reversible*

            Mielopatía

            Disestesia

            Hipoestesia

            Convulsiones

            Parosmia

            Encefalopatía  Poco frecuente

            Poco frecuente

            Poco frecuente

            Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

             

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos oculares**  Visión borrosa

            Deterioro visual

            Conjuntivitis

            \* Edema ocular

            Aumento del lagrimeo  Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del oído y del laberinto**  Sordera

            Defectos de audición

            Tinnitus  Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Síndrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA)

            Fibrosis pulmonar intersticial crónica

            Edema pulmonar tóxico

            Broncoespasmo

            Disnea

            Hipoxia

            Tos

            Desordenes pulmonares inespecíficos

            Derrame pleural

            Congestión nasal

            Malestar nasal

            Dolor orofaríngeo

            Rinorrea

            Estornudos

            Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

            Bronquiolitis obliterante

            Neumonía organizante

            Alveolitis alérgica

            Neumonitis  Muy rara

             

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos gastrointestinales**  Náusea

            Vómitos

            Estomatitis

            Diarrea

            Estreñimiento

            Dolor abdominal

            Inflamación de la glándula parótida

            Enterocolitis hemorrágica

            Pancreatitis aguda

            Ascitis

            Ulceración de la mucosa

            Hemorragia gastrointestinal

            Colitis

            Enteritis

            Tiflitis

            Malestar abdominal  Muy frecuente

            Muy frecuente

            Rara

            Rara

            Rara

            Rara

            Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos renales y urinarios**  Cistitis

            Microhematuria

            Cistitis hemorrágica

            Macrohematuria

            Hemorragia suburetral

            Edema de la pared vesical

            Inflamación intersticial, fibrosis, y esclerosis de la vejiga

            Deterioro renal

            Insuficiencia renal

            Creatinina elevada en sangre

            Necrosis tubular renal

            Trastorno tubular renal

            Nefropatía tóxica

            Ureteritis hemorrágica

            Cistitis ulcerosa

            Contractura vesical

            Diabetes insípida nefrogénica

            Células epiteliales de la vejiga urinaria atípicas

            Nitrógeno ureico en sangre elevado  Muy frecuente

            Muy frecuente

            Frecuente

            Frecuente

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

             

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Alopecia

            Calvicie

            Exantema

            Dermatitis

            Inflamación de la piel

            Síndrome de Stevens-Johnson

            Necrólisis epidérmica tóxica

            Reacciones cutáneas graves

            Decoloración de las palmas de las manos y pies y de las uñas,

            Eritema en el área irradiada

            Erupción cutánea tóxica

            Prurito (incluyendo picazón inflamatoria)

            Eritema multiforme

            Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

            Urticaria

            Ampolla

            Eritema

            Hinchazón de la cara

            Hiperhidrosis  Muy frecuente

            Frecuente

            Rara

            Rara

            Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

             

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Rabdomiólisis

            Calambres

            Esclerodermia

            Espasmos musculares

            Mialgia

            Artralgia  Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos endocrinos**  Trastornos de la ovulación

            Concentración reducida de hormonas sexuales femeninas

            Anomalías irreversibles de la ovulación

            Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética SIADH

            Intoxicación hídrica  Poco frecuente

            Poco frecuente

             

            Rara

            Muy rara

             

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Anorexia

            Deshidratación

            Hiponatremia

            Retención hídrica

            Glucosa en sangre aumentada

            Glucosa en sangre disminuida  Poco frecuente

            Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Infecciones e infestaciones**  Infecciones1

            Neumonía

            Sepsis

            Shock séptico  Frecuente

            Poco frecuente

            Poco frecuente

            Muy rara 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)**  Leucemia mieloide aguda

            Leucemia aguda promielocítica

            Síndrome mielodisplásico

            Tumores secundarios

            Cáncer de vejiga

            Cáncer de vías urinarias

            Síndrome de lisis tumoral

            Progresión de la malignidad subyacente

            Linfoma no-Hodgkin

            Sarcoma

            Carcinoma de células renales

            Cáncer de pelvis renal

            Cáncer de tiroides

            Efecto carcinógeno en la descendencia  Rara

            Rara

            Rara

            Rara

            Rara

            Rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos vasculares**  Hemorragias

            Tromboembolia

            Hipertensión

            Hipotensión

            Embolia pulmonar

            Trombosis venosa

            Vasculitis

            Isquemia periférica

            Rubor  Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Fiebre

            Escalofríos

            Astenia

            Fatiga

            Malestar

            Mucositis

            Dolor de pecho

            Cefalea

            Dolor

            Fallo multiorgánico

            Pirexia

            Edema

            Síntomas gripales  Muy frecuente

            Frecuente

            Frecuente

            Frecuente

            Frecuente

            Frecuente

            Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales**  Parto prematuro  Frecuencia no conocida 
 **Trastornos hepatobiliares**  Alteración de las funciones hepáticas

            Hepatitis

            Enfermedad hepática veno-oclusiva

            Activación del virus de la hepatitis

            Hepatomegalia

            Ictericia

            Hepatitis colestásica

            Hepatitis citolítica

            Colestasis

            Hepatotoxicidad con fallo hepático

            Aumento de los niveles de bilirrubina

            Función hepática anormal

            Elevación de enzimas hepáticas  Rara

            Rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Muy rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama**  Alteración de la espermatogénesis

            Desordenes ovulatorios

            \*\*\*Amenorrea

            \*\*\*Azoospermia

            \*\*\* Oligospermia persistente

            Esterilidad

            Insuficiencia ovárica

            Oligomenorrea,

            Atrofia testicular

            Disminución de estrógenos en sangre

            Aumento de gonadotropinas en la sangre  Frecuentes

            Poco frecuentes

            Poco frecuentes

            Rara

            Rara

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida

            Frecuencia no conocida 
 **Trastornos psiquiátricos**  Confusión  Muy rara 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Inmunosupresión

            Reacción anafiláctica/anafilactoide

            Reacción de hipersensibilidad

            Shock anafiláctico  Muy frecuente

            Poco frecuente

            Poco frecuente

            Muy rara 

1 Aumento del riesgo y la severidad de las neumonías (incluyendo resultados mortales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias, parasitarias; reactivación de infecciones latentes, incluyendo la hepatitis vírica, tuberculosis, el virus JC con leucoencefalopatía multifocal progresiva (incluyendo resultados mortales), *Pneumocystis* jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepsis y shock séptico (incluyendo resultados mortales.

\* Observado en conjunción con hipersensibilidad.

\*\* Incluyendo casos mortales.

\*\*\* Persistente.

Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos)

Como ocurre con los tratamientos citotóxicos en general, el tratamiento con Genoxal raras veces conlleva el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como secuela tardía. Existe un aumento del riesgo de cáncer de las vías urinarias, así como de alteraciones mielodisplásicas que pueden evolucionar a leucemia aguda. Los estudios en animales demuestran que el riesgo de cáncer de vejiga puede reducirse significativamente mediante la administración adecuada de mesna.

Muy raramente, se ha comunicado la aparición de síndrome de lisis tumoral, debido a la respuesta rápida en el caso de tumores quimiosensibles de gran tamaño.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático/ Trastornos vasculares/ Trastornos del sistema inmunológico

Dependiendo de la dosis administrada, muy frecuentemente pueden producirse diferentes grados de mielodepresión, ocasionando leucopenia, neutropenia, trombocitopenia asociada a un mayor riesgo de episodios de hemorragia y anemia. Los valores mínimos de leucocitos y plaquetas suelen registrarse en las semanas 1 y 2 de tratamiento. La médula ósea se recupera con bastante rapidez y los valores hematológicos suelen normalizarse al cabo de unos 20 días. Normalmente, la anemia no se desarrolla hasta pasados varios ciclos de tratamiento. Cabe esperar una mielodepresión más grave en pacientes pretratados con quimioterapia o radioterapia y en pacientes con insuficiencia renal (Ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Existen ciertas complicaciones muy raras, tales como tromboembolia e isquemia periférica, CIV (coagulación intravascular diseminada) o síndrome urémico hemolítico (SUH), que también pueden ser inducidos por la enfermedad subyacente, pero cuya frecuencia puede aumentar en pacientes que reciban quimioterapia que incluya Genoxal.

Trastornos hepatobiliares

El uso de quimioterápicos, incluido Genoxal, puede provocar un mal funcionamiento hepático que provoque un aumento poco común de los valores de lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre. Sin embargo esto puede ser resultado de la degradación celular en tumores malignos, por lo que no está claramente asociado a la terapia con Genoxal.

Se observa enfermedad venooclusiva hepática (EVH) en aproximadamente el 15-50 % de los pacientes que reciben dosis elevadas de ciclofosfamida en combinación con busulfano o con radioterapia de todo el cuerpo durante el alotransplante de médula ósea. En cambio, la EVH se observa muy raras veces en pacientes con anemia aplásica que reciben dosis elevadas de ciclofosfamida sola. Típicamente, el síndrome se desarrolla al cabo de 1 a 3 semanas del transplante y se caracteriza por un aumento repentino de peso, hepatomegalia, ascitis e hiperbilirrubinemia. También puede aparecer encefalopatía hepática. Los factores de riesgo conocidos que predisponen al paciente a sufrir EVH son las alteraciones preexistentes de la función hepática y los tratamientos con fármacos hepatotóxicos concurrentes con la quimioterapia a dosis elevadas, especialmente cuando se usa el alquilante busulfano como elemento del tratamiento acondicionador.

Trastornos renales y urinarios/ Exploraciones complementarias

*Vejiga*

Tras su excreción urinaria, los metabolitos de la ciclofosfamida pueden causar alteraciones en las vías urinarias eferentes y especialmente en la vejiga. Las complicaciones más comunes, dependientes de la dosis, del tratamiento con Genoxal son la cistitis hemorrágica, la microhematuria y la macrohematuria, que obligan a la interrupción del tratamiento. La cistitis es inicialmente aséptica, aunque puede ocurrir una colonización bacteriana secundaria. Se han comunicado muy raros casos de cistitis hemorrágica con resultado de muerte. También se han observado casos muy raros de edema de la pared vesical y de inflamación intersticial de la pared vesical con fibrosis y posible esclerosis (Ver sección 4.4).

*Riñones*

El deterioro renal es un efecto secundario muy infrecuente. Fallo renal agudo o crónico, nefropatía tóxica o desordenes tubulares pueden ocurrir particularmente en pacientes con antecedentes de función renal diminuida. En casos muy raros puede evolucionar hacia insuficiencia renal. Todos estos efectos renales incluido el aumento de los valores de creatinina o BUN, se han observado sobre todo cuando se usan dosis elevadas de Genoxal (Ver sección 4.4).

Trastornos gastrointestinales

Las reacciones adversas digestivas, tales como náuseas y vómitos, son muy frecuentemente dependientes de la dosis. Se observan cuadros de moderados a graves en aproximadamente el 50 % de los pacientes. Raramente aparecen anorexia, diarrea, estreñimiento y procesos inflamatorios de las mucosas (mucositis), que varían desde estomatitis a ulceraciones. Se han notificado casos muy raros de colitis hemorrágica. En el contexto de los vómitos y diarreas, pueden aparecer raros casos de deshidratación (Ver sección 4.4 y 4.5).

Trastornos cardiacos

La cardiotoxicidad inducida por la ciclofosfamida conlleva una amplia variedad de efectos cardiacos que van desde pequeños cambios en la presión arterial, cambios electrocardiográficos o arritmias hasta una miocardiopatía secundaria con reducción de la FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) e insuficiencia cardiaca, que muy raras veces pueden tener un desenlace mortal (Ver sección 4.4).

Los síntomas clínicos de la cardiotoxicidad por ciclofosfamida pueden manifestarse, por ejemplo, en forma de dolor torácico o de episodios de angina de pecho.

La cardiotoxicidad se intensifica especialmente cuando se utilizan dosis elevadas de Genoxal (120-240 mg/kg de peso corporal) o cuando el producto se usa en combinación con otros fármacos cardiotóxicos, por ejemplo, antraciclinas y pentostatina. También puede intensificarse el efecto cardiotóxico en caso de radioterapia previa en el área cardiaca.

Trastornos del Sistema inmunológico/ Trastornos vasculares (Reacciones de hipersensibilidad)

Con poca frecuencia, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad acompañadas de exantema, escalofríos, fiebre, taquicardia, broncospasmo, disnea y descenso de la presión arterial. En casos muy raros, las reacciones anafilactoides pueden evolucionar hacia un shock anafiláctico.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

En casos muy raros, pueden aparecer neumonitis o neumonía intersticial con evolución a fibrosis pulmonar intersticial crónica. En particular, la fibrosis pulmonar de aparición tardía puede ser irreversible y conducir a un desenlace mortal. Muy raramente puede ocurrir la enfermedad venooclusiva pulmonar, algunas veces como complicación de la fibrosis pulmonar.

**Notificación de sospechas de reacciones adversas**

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.