El medicamento DARUNAVIR AUROVITAS 800 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos DARUNAVIR PROPILENGLICOLATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, erupción, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reactivación inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día en pacientes *naïve*, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes *naïve*. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes *naïve* en los que la duración media de tratamiento con 800/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día fue de 162,5 semanas.

Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pacientes *naïve* y previamente tratados), el 66,5 % de los pacientes presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28%), náuseas (23%) y exantema (16%). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, exantema y vómitos.

Para información sobre cobicistat, consultar la Ficha Técnica de cobicistat.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación de órganos del sistema MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y postcomercializac* *ión*

 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Muy frecuentes**

          **(≥1/10)**  **Frecuentes**

          **(≥1/100 a <1/10)**  **Poco frecuentes**

          **(≥1/1.000 a <1/100)**  **Raras**

          **(≥1/10.000 a <1/1.000)**  **Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)** 
            
 ***Infecciones*** ***e infestaciones***  ****  ****  herpes simple    **** 
 ***Trastornos de la sangre y del sistema linfático***  ****  ****  trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia  aumento del recuento de eosinófilos  **** 
 ***Trastornos del sistema inmunológico***  ****  ****  síndrome inflamatorio de reactivación inmune, hipersensibilidad (medicamento)     
 ***Trastornos endocrinos***  ****  ****  hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides     
 ***Trastornos del metabolismo y de la nutrición***  ****  diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia  gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactato deshidrogenasa sérica    **** 
 ***Trastornos psiquiátricos***  ****  insomnio  depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido  estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación  **** 
 ***Trastornos del sistema nervioso***    cefalea, neuropatía periférica, mareos  letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia  síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño  **** 
 ***Trastornos oculares***      hiperemia conjuntival, xeroftalmía  alteración visual  **** 
 ***Trastornos del oído y del laberinto***      vértigo    **** 
 ***Trastornos cardiacos***      infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia  infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones  **** 
 ***Trastornos vasculares***      hipertensión, rubor    **** 
 ***Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos***      disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta  rinorrea  **** 
 ***Trastornos gastrointestinales***  diarrea  vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia  pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral  estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral  **** 
 ***Trastornos hepatobiliares***    aumento de la alanina aminotransferasa  hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gamma-glutamil transferasa    **** 
 ***Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo***    erupción (incluyendo macular, maculopapular, papular, erupción eritematosa y prurítica), prurito  angioedema, erupción generalizada, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña  DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma  necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada 
 ***Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo***      mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica  rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones   
 ***Trastornos renales y urinarios***      insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nicturia, polaquiuria  disminución del aclaramiento renal de la creatinina, nefropatía por depósito de cristales§   
 ***Trastornos del aparato reproductor y de la mama***      disfunción eréctil, ginecomastia     
 ***Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración***    astenia, fatiga  pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor  escalofríos, sensación anormal, xerosis   

§ reacción adversa identificada durante la comercialización. Conforme a las directrices relativas al resumen de las características del producto (Revisión 2, septiembre de 2009), la frecuencia de esta reacción adversa después de la comercialización se determinó utilizando la “Regla de 3”.

*Reacciones adversas* *observadas con darunavir/cobicistat en* *pacientes adultos*

 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Muy frecuentes**

          **(≥1/10)**  **Frecuentes**

          **(≥1/100 a <1/10)**  **Poco frecuentes**

          **(≥1/1.000 a <1/100)**  **Raras**

          **(≥1/10.000 a <1/1.000)**  **Frecuencia no conocida (no puede estim** **arse a partir de los datos disponibles)** 
            
 ***Trastornos del sistema inmunológico***    (medicamento) hipersensibilidad  síndrome inflamatorio de reconstitución inmune     
 ***Trastornos del metabolismo y de la nutrición***    anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia       
 ***Trastornos psiquiátricos***    sueños anormales       
 ***Trastornos del sistema nervioso***  dolor de cabeza         
 ***Trastornos gastrointestinales***  diarrea, náuseas  vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas pancreáticas  pancreatitis aguda     
 ***Trastornos hepatobiliares***    aumento de las enzimas hepáticas  hepatitis\*, hepatitis citolítica\*     
 ***Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo***  exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, eritematoso, exantema prurítico, exantema generalizado y dermatitis alérgica)  angioedema, prurito, urticaria    DRESS (hipersensibilidad al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos)\*, síndrome de Stevens-Johnson\*  necrólisis epidérmica tóxica\*, pustulosis exantemática aguda generalizada\* 
 ***Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo***    mialgia  osteonecrosis\*     
 ***Trastornos renales y urinarios***        nefropatía por depósito de cristales§   
 ***Trastornos del aparato reproductor y de la mama***      ginecomastia\*     
 ***Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración***    fatiga  astenia     
 ***Exploraciones complementarias***    aumento de la creatinina en sangre       

\* estas reacciones adversas no han sido notificadas con darunavir/cobicistat en los ensayos clínicos, pero han sido identificadas en el tratamiento con darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con darunavir/cobicistat.

§ reacción adversa identificada durante la comercialización. Conforme a las directrices relativas al resumen de las características del producto (Revisión 2, septiembre de 2009), la frecuencia de esta reacción adversa después de la comercialización se determinó utilizando la “Regla de 3”.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Erupción*

En los ensayos clínicos, la erupción fue mayoritariamente de leve a moderada, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de erupción cutánea grave, ver las advertencias en la sección 4.4.  En un ensayo de un único brazo en el que se investigó la administración de 800 mg de darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a exantema.

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, la erupción, independientemente de la causalidad fue observada más frecuentemente en tratamientos con darunavir/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. La erupción considerada por el investigador como relacionada con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de erupción ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y la erupción relacionada con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Las erupciones observadas en estudios clínicos fueron de leves a moderadas en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

*Parámetros metabólicos*

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

*Alteraciones musculoesqueléticas*

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos durante un largo período al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

*Síndrome inflamatorio de reactivación inmune*

En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

*Hemorragia en pacientes hemofílicos*

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad de darunavir con ritonavir en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):

•              80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con TAR de entre 6 a 17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

•              21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con TAR de entre 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de darunavir con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

•              12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 *naïve* al tratamiento TAR de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de darunavir con dosis bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

La seguridad de darunavir con cobicistat en pacientes pediátricos se evaluó en adolescentes de entre 12 y menos de 18 años con un peso inferior a 40 kg, a través del ensayo clínico GS-US-216-0128 (tratados previamente, virológicamente suprimidos, N=7). Los análisis de seguridad de este estudio en sujetos adolescentes no identificaron nuevos riesgos de seguridad respecto al perfil de seguridad conocido de darunavir y cobicistat en sujetos adultos.

Otras poblaciones especiales

*Pacientes coinfectados por virus de hepatitis B y/o C*

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron coinfectados por hepatitis B o C. Los pacientes coinfectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaram.es](../../Users/RPascual/AppData/Local/Temp/ApliFTPR/www.notificaram.es).