El medicamento VORICONAZOL HIKMA 10 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos VORICONAZOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad compuesta por más de 2000 sujetos (de ellos, 1.603 pacientes adultos en ensayos clínicos terapéuticos) y otros 270 adultos  en ensayos clínicos de profilaxis. Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteración visual, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico, prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Tabla de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas las reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento y sus categorías de frecuencia en 1.873 adultos incluidos en estudios terapéuticos (1.603) y de profilaxis (270) enumeradas según la clasificación por órganos y sistemas.

Las categorías de frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); no conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol:

 **Sistema de**

          **clasificación**

          **de órganos**  **Muy**

          **frecuentes**

          **≥1/10**  **F** **recuentes**

          **≥1/100 a <1/10**  **Poco frecuentes**

          **≥1/1.000 a <1/100**  **Raras**

          **≥ 1/10.000 a**

          **<1/1.000**  **No**

          **conocidas**

          **(no puede**

          **estimarse a**

          **partir de los**

          **datos**

          **disponibles)** 
            
 Infecciones e

          infestaciones    Sinusitis  Colitis

          pseudomembra-nosa     
 Neoplasias benignas,

          malignas y no especificadas

          (incluyendo quistes y

          pólipos)    Carcinoma de células escamosas

          (incluido el CCE cutáneo *in situ* o enfermedad de Bowen) \*,\*\*       
 Trastornos de la

          sangre y del sistema linfático    Agranulocitosis1,

          pancitopenia,

          trombocitopenia2,

          leucopenia,

          anemia  Insuficiencia de

          médula ósea,

          linfadenopatía,

          eosinofilia  coagulación

          intravascular

          diseminada   
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico      Hipersensibilidad  Reacción

          anafilactoide   
 Trastornos

          endocrinos      Insuficiencia

          suprarrenal,

          hipotiroidismo  Hipertiroidismo   
 Trastornos del

          metabolismo y

          de la nutrición  Edema

          periférico  Hipoglucemia,

          hipopotasemia,

          hiponatremia       
 Trastornos psiquiátricos    Depresión, alucinación,

          ansiedad,

          insomnio,

          agitación,

          estado confusional       
 Trastornos del

          sistema nervioso  Cefalea  Convulsión,

          síncope,

          temblor,

          hipertonía3,

          parestesia,

          somnolencia, mareo  Edema en el

          cerebro,

          encefalopatía4,

          trastorno

          extrapiramidal5,

          neuropatía

          periférica,

          ataxia,

          hipoestesia,

          disgeusia  Encefalopatía

          hepática,

          síndrome de

          Guillain-Barré,

          nistagmo   
 Trastornos oculares  Alteración

          visual6  Hemorragia

          retiniana  Trastorno del nervio óptico7,

          papiledema8, crisis oculogira, diplopía, escleritis, blefaritis  Atrofia óptica,

          opacidad

          corneal   
 Trastornos del

          oído y del laberinto      Hipoacusia, vértigo, acúfenos     
 Trastornos cardiacos    Arritmia

          supraventricular,

          taquicardia,

          bradicardia  Fibrilación

          ventricular,

          extrasístoles

          ventriculares,

          taquicardia

          ventricular,

          intervalo QT del

          electrocardiograma prolongado,

          taquicardia

          supraventricular  Torsades de

          pointes,

          bloqueo

          auriculoventricular

          completo,

          bloqueo de

          rama,

          ritmo

          nodal   
 Trastornos

          vasculares    Hipotensión,

          flebitis  Tromboflebitis,

          linfangitis     
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos  Dificultad

          respiratoria9  Síndrome de

          sufrimiento

          respiratorio agudo, edema pulmonar,       
 Trastornos

          gastrointestinales  Diarrea,

          vómitos,

          dolor

          abdominal,

          náuseas  Queilitis,

          dispepsia,

          estreñimiento,

          gingivitis  Peritonitis,

          pancreatitis, lengua

          hinchada,

          duodenitis,

          gastroenteritis,

          glositis     
 Trastornos

          hepatobiliares  Prueba anormal

          de función

          hepática  Ictericia,

          ictericia

          colestática,

          hepatitis10  Insuficiencia

          hepática,

          hepatomegalia,

          colecistitis,

          colelitiasis     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupción

          cutánea  Dermatitis

          exfoliativa,

          alopecia,

          erupción

          maculopapular,

          prurito,

          eritema, fototoxicidad\*\*  Síndrome de

          Stevens-Johnson8, fototoxicidad,

          purpura,

          urticaria,

          dermatitis alérgica,

          erupción papular,

          erupción macular,

          eczema  Necrólisis

          epidérmica

          tóxica8,

          reacción

          al fármaco con

          eosinofilia y

          síntomas

          sistémicos

          (DRESS)8,

          angioedema,

          queratosis

          actínica\*,

          pseudoporfiria, eritema

          multiforme,

          psoriasis,

          erupción

          medicamentosa  Lupus

          eritematoso

          cutáneo\*,

          efélides\*,

          lentigo\*\* 
 Trastornos

          musculoesqueléticos

          y del tejido

          conjuntivo    Dolor de espalda  Artritis, periostitis\*, \*\*     
 Trastornos

          renales y

          urinarios    Insuficiencia renal

          aguda,

          hematuria  Necrosis tubular

          renal,

          proteinuria,

          nefritis     
 Trastornos

          generales y

          alteraciones

          en el lugar de

          administración  Pirexia  Dolor torácico,

          edema de cara11, astenia,

          escalofrío  Reacción en el lugar de perfusión,

          enfermedad de tipo gripal     
 Exploraciones

          complementarias    Creatinina elevada

          en sangre  Urea elevada en

          sangre,

          colesterol

          elevado en sangre     

\* RA identificada después de comercialización

\*\*La categoría de frecuencia se basa en un estudio observacional que utiliza datos del mundo real de fuentes de datos secundarias en Suecia.

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de nuca y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipoxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Ver el párrafo «Alteraciones visuales» de la sección 4.8.

7 Se ha notificado neuritis óptica prolongada tras la comercialización. Ver sección 4.4.

8 Ver sección 4.4.

9 Incluye disnea y disnea de esfuerzo.

10 Incluye lesión hepática inducida por medicamentos, hepatitis tóxica, lesión traumática hepatocelular y la hepatotoxicidad.

11 Incluye edema periorbital, edema de labio y edema de la boca.

Descripción de algunas reacciones adversas

*Alteraciones visuales*

En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales (como visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera para los colores, cianopsia, trastorno del ojo, halo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, agudeza visual disminuida, claridad visual, defecto del campo visual, células flotantes en el vítreo y xantopsia) con voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver sección 4.4).

*Reacciones dermatológicas*

Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs) durante el tratamiento con voriconazol, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente),, necrólisis tóxica epidérmica (TEN) (rara) reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara) y eritema multiforme (rara) (ver sección 4.4).

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con voriconazol si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, como efélides, lentigo y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel (incluido el CCE cutáneo *in*

*situ* o enfermedad de Bowen) en pacientes tratados con voriconazol durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

*Pruebas de función hepática*

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global del aumento de las transaminasas > 3 x LSN (que no constituían necesariamente un acontecimiento adverso) fue del 18,0% (319/1.768) en los adultos y del 25,8% (73/283) en los sujetos pediátricos que recibieron voriconazol para los usos terapéutico y profiláctico agrupados. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo necesaria, en algunos casos, la suspensión del tratamiento.

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia, hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Durante la perfusión de la presentación intravenosa de voriconazol en individuos sanos, han tenido lugar reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo enrojecimiento facial, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción. Los síntomas aparecían inmediatamente tras el inicio de la perfusión (ver sección 4.4).

*Profilaxis*

En un ensayo abierto, comparativo, multicéntrico, que comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin IFI probada o probable previa, se notificó la suspensión permanente del tratamiento con voriconazol debido a acontecimientos adversos en el 39,3% de los sujetos, frente al 39,6% de los sujetos en el grupo de tratamiento con itraconazol. Los acontecimientos adversos hepáticos emergentes durante el tratamiento, provocaron la suspensión permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.

*Población pediátrica*

Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 288 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad (169) y de 12 a <18 años de edad (119) que recibieron voriconazol para uso profiláctico (183) y uso terapéutico (105) en ensayos clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en otros 158 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad en programas de uso compasivo. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en la población pediátrica fue similar al de los adultos. No obstante, se observó una mayor tendencia de aumentos en la frecuencia de las enzimas hepáticas, notificadas en ensayos clínicos en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos (14,2% de transaminasas elevadas en los pacientes pediátricos frente al 5,3% en los adultos). Los datos de la experiencia pos-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.