El medicamento PROQUAD POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA con los principios activos VIRUS RUBEOLA, VIRUS SARAMPION, VIRUS PAROTIDITIS, VIRUS VARICELA tiene la siguiente información en la sección 4.8
a. Resumen del perfil de seguridad

En 5 ensayos clínicos, ProQuad ha sido administrado sin vacunas concomitantes a 6.038 niños de 12 a 23 meses de edad. Los niños de estos estudios recibieron bien la actual formulación refrigerada estable o una formulación anterior de ProQuad. En estos estudios los niños fueron monitorizados durante las 6 semanas posteriores a la vacunación. Los perfiles de seguridad fueron comparables para las dos diferentes formulaciones después de una dosis única. Las únicas reacciones adversas sistémicas relacionadas con la vacuna notificadas en un porcentaje mayor en los individuos que recibieron la formulación anterior de ProQuad comparado con los individuos que recibieron vacuna de sarampión, parotiditis y rubéola fabricada por MSD y Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck) fueron fiebre (≥39,4 °C equivalente rectal o febril) y erupción similar a la del sarampión. Tanto la fiebre como la erupción similar a la del sarampión por lo general ocurrieron entre los días 5 y 12 siguientes a la vacunación, fueron de corta duración y se resolvieron sin secuelas a largo plazo. Se notificó dolor/dolor al tacto/molestias en el lugar de la inyección con una tasa estadísticamente más baja en individuos que recibieron ProQuad.

La única reacción adversa relacionada con la vacuna que fue más frecuente entre los receptores de ProQuad que entre los receptores de Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck) y vacuna frente a sarampión, parotiditis y rubéola fabricada por MSD, fue la erupción en el lugar de inyección.

Después de la administración única de ProQuad en 7 ensayos clínicos, las tasas de fiebre observadas (≥39,4 °C equivalente rectal) oscilaron entre el 10,1 % y el 39,4 %. En comparación, después de la administración concomitante de ProQuad con Prevenar y/o la vacuna frente a la hepatitis A en 3 ensayos clínicos, se observaron tasas de fiebre notificadas (≥39,4 °C equivalente rectal) comprendidas entre el 15,2 % y el 27,2 %.

En un ensayo clínico en que ProQuad se administró de manera concomitante con Infanrix Hexa, las tasas de fiebre (≥38,0 °C equivalente rectal) fueron del 69,3 % después de la administración concomitante, del 61,1 % después de administrar solamente ProQuad y del 57,3 % después de administrar sólo Infanrix Hexa; las tasas de fiebre (≥39,4 °C equivalente rectal) fueron del 22,6 % después de la administración concomitante, del 20,5 % tras administrar sólo ProQuad y del 15,9 % después de administrar sólo Infanrix Hexa.

El perfil de seguridad general de ProQuad fue comparable cuando se administró tanto de forma única como concomitantemente.

Niños que recibieron una segunda dosis de ProQuad

En ocho ensayos clínicos, las tasas globales de reacciones adversas después de una segunda dosis de ProQuad fueron generalmente similares a, o menores que, las observadas con la primera dosis. En tres de estos ensayos, las tasas de eritema e hinchazón en el lugar de inyección fueron significativamente más altas desde un punto de vista estadístico después de la segunda dosis que después de la primera dosis; sin embargo, en los cinco ensayos restantes, las tasas de cada una de estas reacciones fueron similares después de la primera y la segunda dosis. La tasa de fiebre en los ocho ensayos fue más baja después de la segunda dosis que después de la primera dosis.

Niños que recibieron ProQuad por vía intramuscular

    Los perfiles generales de seguridad de la vías de administración IM y SC fueron comparables; sin embargo, un menor número de sujetos en el grupo IM experimentaron reacciones adversas en el lugar de inyección después de cada dosis (ver sección 5.1 para la descripción del estudio).

Niños que recibieron ProQuad entre los 4 y 6 años de edad después de una inmunización primaria con Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck) y vacuna frente a sarampión, parotiditis y rubéola fabricada por MSD

Las tasas y tipos de reacciones adversas mostradas en el estudio en el grupo que recibió ProQuad fueron generalmente similares a aquellas observadas en los grupos que recibieron Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck) y vacuna frente a sarampión, parotiditis y rubéola fabricada por MSD (ver sección 5.1 para la descripción del estudio).

No se han realizado estudios específicos en individuos a partir de 2 años de edad que no hayan recibido previamente vacunas de sarampión, parotiditis, rubéola y varicela.

Los acontecimientos adversos más frecuentes notificados con el uso de ProQuad fueron: reacciones en el lugar de inyección incluyendo dolor/dolor al tacto/molestias, enrojecimiento, inflamación o contusión; fiebre (≥39,4 °C equivalente rectal); irritabilidad; erupción (incluyendo erupción de tipo sarampión, erupción de tipo varicelosa y erupción en el lugar de inyección); infección del tracto respiratorio superior; vómitos y diarrea.

b. Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas fueron notificadas por el investigador como asociadas a la vacuna en individuos que recibieron una dosis única de ProQuad. Se declararon varias reacciones adversas en los estudios clínicos y se designaron con el símbolo (‡). Además, se han notificado otros acontecimientos adversos con el uso poscomercialización de ProQuad y/o en ensayos clínicos y en el uso poscomercialización de la vacuna frente a sarampión, parotiditis y rubéola fabricada por MSD, las vacunas monovalentes frente a sarampión, parotiditis y rubéola fabricadas por MSD, o Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck). La frecuencia de estos acontecimientos adversos se clasifica como “frecuencia no conocida” cuando no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100 a <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); Raras (>1/10.000 a <1/1.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 Reacciones adversas  Frecuencia 
    
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infección del oído, Gastroenteritis, Otitis media, Faringitis, Infección vírica, Erupción vírica  Poco frecuentes 
 Celulitis, Infección del tracto respiratorio, Infección cutánea, Amigdalitis, Varicela**+** ****‡, Conjuntivitis vírica  Raras 
 Meningitis aséptica\*, Encefalitis\*, Epididimitis, Herpes zóster\*, Infección, Sarampión, Orquitis, Parotiditis  No conocida 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Leucocitosis, Linfoadenopatía  Raras 
 Linfadenitis, Trombocitopenia  No conocida 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Hipersensibilidad  Raras 
 Reacción anafilactoide, Reacción anafiláctica, Angioedema, Edema de cara y Edema periférico  No conocida 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Apetito disminuido  Poco frecuentes 
 Deshidratación  Raras 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Irritabilidad  Frecuentes 
 Llanto, Trastorno del sueño  Poco frecuentes 
 Apatía, Afectación, Inquietud  Raras 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Crisis febril\*, Somnolencia  Poco frecuentes 
 Ataxia, Convulsión, Cefalea, Hiperquinesia, Hipersomnia, Letargia, Temblor  Raras 
 Parálisis de Bell, Accidente cerebrovascular, Mareo, Encefalopatía\*, Síndrome de Guillain‑Barré, Encefalitis por cuerpos de inclusión asociados a sarampión (ver sección 4.3), Parálisis oculares, Parestesia, Polineuropatía, Panencefalitis esclerosante subaguda\*, Síncope, Mielitis transversa  No conocida 
 **Trastornos oculares** 
 Conjuntivitis, Secreción ocular, Blefaritis, Irritación ocular, Hinchazón ocular, Hiperemia ocular, Lagrimeo aumentado, Molestia ocular  Raras 
 Edema palpebral, Neuritis óptica, Retinitis, Neuritis retrobulbar  No conocida 
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Dolor de oído  Raras 
 Sordera neurosensorial  No conocida 
 **Trastornos vasculares** 
 Rubefacción, Palidez  Raras 
 Extravasación  No conocida 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Tos, Congestión del tracto respiratorio, Rinorrea  Poco frecuentes 
 Trastorno de seno, Estornudos, Sibilancia  Raras 
 Broncoespasmo, Bronquitis, Neumonitis (ver sección 4.3), Neumonía, Rinitis, Sinusitis, Dolor orofaríngeo  No conocida 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea, Vómitos  Frecuentes 
 Dolor en la zona superior del abdomen, Náuseas, Estomatitis  Raras 
 Dolor abdominal, Hematoquecia  No conocida 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Erupción tipo sarampión‡, Erupción, Erupción tipo varicela‡  Frecuentes 
 Dermatitis (incluyendo de contacto y atópica), Erupción tipo rubéola‡, Urticaria, Eritema  Poco frecuentes 
 Sudor frío, Dermatitis exfoliativa, Erupción medicamentosa, Púrpura Henoch‑Schönlein, Erupción papular, Prurito, Decoloración de la piel, Lesión de la piel, Erupción zosteriforme  Raras 
 Eritema multiforme, Paniculitis, Púrpura, Induración de la piel, Síndrome de Stevens‑Johnson  No conocida 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Dolor del brazo, rigidez musculoesquelética  Raras 
 Artritis, Artralgia\*, Dolor musculoesquelético, Mialgia, Hinchazón  No conocida 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Fiebre‡, Eritema‡ o Dolor/dolor a la palpación /molestias‡ en el lugar de inyección  Muy frecuentes 
 Equimosis o hinchazón‡ en el lugar de inyección, Erupción en el lugar de inyección‡  Frecuentes 
 Astenia, Fatiga, Hemorragia en el lugar de inyección, Induración en el lugar de inyección, Masa en el lugar de inyección, Malestar  Poco frecuentes 
 Enfermedad de tipo gripal, Exfoliación en el lugar de inyección, Cambio de color en el lugar de inyección, Prurito en el lugar de inyección, Reacción en el lugar de inyección, Cicatriz en el lugar de inyección, Hipertermia, Dolor  Raras 
 Molestias en el lugar de inyección, (Dolor, Edema, Urticaria, Hematoma, Induración, Masa, Vesículas), Inflamación, Papilitis  No conocida 
 **Exploraciones complementarias** 
 Pérdida de peso  Raras 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Contusión  Raras 
 **Circunstancias sociales** 
 Alteración de los hábitos normales de vida  Raras 

+ Se observaron casos de varicela causada por la cepa vacunal durante el uso poscomercialización de la Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck).

‡ Acontecimientos adversos declarados en ensayos clínicos.

**\*** Ver sección c

c. Descripción de determinadas reacciones adversas

Meningitis aséptica

Se han notificado casos de meningitis aséptica tras la vacunación frente a sarampión, parotiditis y rubéola. Aunque se ha demostrado una relación causal entre otras cepas vacunales frente a la parotiditis y la meningitis aséptica, no hay evidencia que relacione la vacuna frente a la parotiditis de la cepa Jeryl Lynn y la meningitis aséptica.

Complicaciones asociadas a la varicela

En individuos inmunodeprimidos e inmunocompetentes, se han notificado casos de herpes zóster y enfermedad diseminada tales como meningitis aséptica y encefalitis, como complicaciones de la varicela debido a la cepa vacunal.

Crisis febriles

Se han notificado crisis febriles en niños que recibieron ProQuad. En concordancia con los datos de los estudios clínicos sobre los tiempos de aparición de fiebre y erupción de tipo sarampión, un estudio observacional poscomercialización realizado en niños de 12 a 60 meses de edad reveló un incremento de aproximadamente dos veces (0,70 por 1.000 frente a 0,32 por 1.000 niños) en el riesgo de crisis febriles en el periodo de tiempo entre los días 5 y 12 después de una primera dosis de ProQuad (N=31.298), en comparación con la administración concomitante de la vacuna de sarampión, parotiditis y rubéola fabricada por MSD y la Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck) (N=31.298). Estos datos sugieren un caso adicional de crisis febril por cada 2.600 niños vacunados con ProQuad comparado con la administración por separado de la vacuna frente a sarampión, parotiditis y rubéola fabricada por MSD y la Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck). Estos datos fueron confirmados por un estudio observacional poscomercialización patrocinado por los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades de Estados Unidos (US Centers for Disease Control and Prevention). En el periodo de 30 días tras la vacunación no se observó un incremento del riesgo de crisis febriles (ver sección 5.1).

Encefalitis y encefalopatía

En individuos gravemente inmunocomprometidos que han sido vacunados de forma inadvertida con la vacuna que contiene sarampión, se han notificado encefalitis con cuerpos de inclusión del sarampión, neumonitis y desenlace mortal como consecuencia directa de la infección diseminada por el virus vacunal del sarampión (ver sección 4.3); también se ha notificado infección diseminada por el virus vacunal de la rubeola y la parotiditis.

PEES

No hay evidencias de que la vacuna frente al sarampión pueda causar PEES. Se han notificado casos de PEES en niños sin antecedentes de infección por sarampión de tipo silvestre pero que habían recibido la vacuna frente a sarampión. Algunos de estos casos han podido aparecer como resultado de haber tenido sarampión no reconocido en el primer año de vida o posiblemente debido a la vacunación frente a sarampión. Los resultados de un estudio caso‑control retrospectivo realizado por los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades de Estados Unidos (US Centers for Disease Control and Prevention) muestran que el efecto global de la vacuna frente al sarampión fue la protección frente a la PEES mediante la prevención del sarampión con su riesgo inherente de PEES.

Artralgia y/o artritis

Artralgia y/o artritis (normalmente transitorias y raras veces crónicas), y polineuritis son características de la infección por rubéola de tipo silvestre y varía en frecuencia y gravedad con la edad y el sexo, siendo mayores en mujeres adultas y menores en niños en edad prepuberal. Las reacciones en las articulaciones tras la vacunación en niños son generalmente poco frecuentes (0 a 3 %) y de corta duración. En mujeres, las tasas de incidencia de artritis y artralgia son generalmente más altas que las observadas en niños (12 al 20 %), y las reacciones tienden a ser más marcadas y de duración más larga. Los síntomas pueden persistir durante meses o en raras ocasiones durante años. En niñas adolescentes, las reacciones tienen una incidencia intermedia entre las observadas en niños y en mujeres adultas. Incluso en mujeres mayores (35 a 45 años), estas reacciones son generalmente bien toleradas y raramente interfieren con las actividades normales.

Artritis crónica

La artritis crónica se ha asociado con la infección por rubéola de tipo salvaje y se ha relacionado con el virus persistente y/o el antígeno vírico aislado de los tejidos corporales. Sólo en raras ocasiones los vacunados desarrollaron síntomas articulares crónicos.

Casos de herpes zóster en estudios clínicos

En un ensayo clínico se comunicaron 2 casos de herpes zóster en 2.108 individuos sanos de edades comprendidas entre 12 y 23 meses que fueron vacunados con 1 dosis de ProQuad y controlados durante un año. Ambos casos fueron leves y no se comunicaron secuelas.

Los datos de seguimiento activo en niños vacunados con la Vacuna de Varicela de virus vivos (Oka/Merck) y controlados durante 14 años tras la vacunación no demostraron incremento en la frecuencia de herpes zóster en comparación con los niños con varicela previa de tipo salvaje durante la época anterior a la vacunación. Estos datos de seguimiento sugieren en realidad que los niños vacunados frente a varicela pueden tener un menor riesgo de herpes zóster. Sin embargo, en la actualidad se desconoce el efecto a largo plazo de la vacunación frente a varicela en la incidencia de herpes zóster. Actualmente no se dispone de datos a largo plazo con ProQuad (ver sección 5.1).

Transmisión

En base al seguimiento poscomercialización, existe la posibilidad de que en raras ocasiones, el virus de la vacuna de varicela (cepa Oka/Merck) pueda transmitirse al entrar en contacto con personas vacunadas con ProQuad que desarrollen o no una erupción de tipo varicelosa (ver sección 4.4).

d. Otras poblaciones especiales

Individuos inmunocomprometidos (ver sección 4.3)

    Se ha notificado tras la comercialización retinitis necrotizante en individuos inmunocomprometidos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).