El medicamento COPEGUS 200 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos RIBAVIRINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
El problema de seguridad principal de la ribavirina es la anemia hemolítica que ocurre dentro de las primeras semanas de tratamiento. La anemia hemolítica asociada al tratamiento con ribavirina puede terminar en un deterioro de la función cardíaca y/o empeoramiento de una enfermedad cardíaca preexistente. En algunos pacientes se observó un incremento de los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta debido a la hemólisis (ver abajo y sección 4.4)

Las reacciones adversas incluidas en esta sección se notifican en ensayos clínicos y/o principalmente como reacciones adversas al fármaco en notificaciones espontáneas cuando es utilizado Copegus en combinación con interferón alfa-2a o peginterferón alfa-2ª.

Las reacciones adversas notificadas por pacientes que han recibido Copegus en combinación con interferón alfa-2a son esencialmente las mismas que las comunicadas con el tratamiento de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se debe consultar la ficha técnica de los medicamentos que se utilizan en combinación con Copegus sobre las reacciones adversas adicionales notificadas con estos medicamentos.

Hepatitis C Crónica

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Copegus en combinación con 180 µg de peginterferón alfa-2a fueron en su mayoría de intensidad leve a moderada. La mayor parte de ellas fueron manejables sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

Hepatitis C crónica en pacientes no respondedores previamente

En general, el perfil de seguridad de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a en pacientes no respondedores previamente fue similar al de pacientes no tratados previamente. En un ensayo clínico con pacientes no respondedores previamente a interferón alfa-2b pegilado/ribavirina, en el que los pacientes fueron expuestos a 48 ó 72 semanas de tratamiento, la frecuencia de retirada debido a reacciones adversas o a anormalidades de laboratorio por el tratamiento con peginterferón alfa-2a y el tratamiento con Copegus fue 6% y 7% respectivamente, en los brazos de 48 semanas y 12% y 13%, respectivamente, en los brazos de 72 semanas. De forma similar, en pacientes con cirrosis o con transición a cirrosis, las frecuencias de retirada del tratamiento con peginterferón alfa-2a y del tratamiento con Copegus fueron más altas en los brazos de tratamiento de 72 semanas (13% y 15%) que en los brazos de 48 semanas (6% y 6%). Los pacientes que se retiraron del tratamiento anterior con interferón alfa-2b pegilado/ribavirina debido a toxicidad hematológica fueron excluidos del reclutamiento en este ensayo.

En otro ensayo clínico, los pacientes no respondedores con fibrosis avanzada o cirrosis (valor Ishak de 3 a 6) y recuentos basales de plaquetas tan bajos como 50.000/mm3 fueron tratados durante 48 semanas. Las anormalidades de laboratorio hematológicas observadas durante las primeras 20 semanas del ensayo incluyeron anemia (26% de los pacientes tenían un nivel de hemoglobina <10 g/dL), neutropenia (30% tenían un ANC <750/ mm3) y trombocitopenia (13% tenían un recuento de plaquetas <50.000/ mm3) (ver sección 4.4).

Hepatitis C Crónica y co-infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana

En pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de reacciones adversas clínicas comunicadas con peginterferón alfa-2a, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientes monoinfectados con VHC.

Se han notificado otras reacciones adversas en = 1% a = 2% de los pacientes VIH-VHC tratados con Copegus y peginterferón alfa-2a: hiperlactatemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento con peginterferón alfa-2a se asoció a descensos en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de peginterferón alfa-2a no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de pocos datos de seguridad en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ <200/µl. (ver Ficha Técnica de peginterferón alfa-2a).

La Tabla 4 muestra las reacciones adversas, notificadas en los pacientes que recibieron Copegus principalmente en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

 **Tabla 4** **** **Reacciones adversas notificadas con Copegus principalmenteen combinación con Peginterferón alfa-2a o Interferón alfa-2apara pacientes con VHC** 
  
 **Sistema corporal**  **Muy frecuentes**

            **=1** **/10**  **Frecuentes**

            **=1** **/100** **a < 1** **/** **10**  **Poco frecuentes**

            **=1** **/1.00** **0 a < 1** **/100**  **Raras**

            **=1** **/10** **.000 a < 1** **/1.000**  **Muy raras**

            **<1/10.000**  **Frecuencia no conocida** **\*** 
 Infecciones e infestaciones    Infección de las vías respiratorias superiores, bronquitis, candidiasis oral, herpes simplex  Infecciones de las vías respiratorias inferiores, neumonía, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel  Endocarditis, otitis externa     
              
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Anemia, neutropenia  Trombocito-penia,

            linfoadeno-patía    Pancitopenia  Anemia aplásica  Aplasia eritrocitária pura 
 Trastornos del sistema inmunológico      Sarcoidosis, tiroiditis  Anafilaxia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide  Púrpura trombocito-pénica idiopática o trombótica  Rechazo de injerto hepático y renal, Enfermedad Vogt-Koyanagi-Harada 
 Trastornos endocrinos    Hipotiroidis-mo, hipertiroidis-mo  Diabetes       
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Anorexia    Deshidrata-ción       
 Trastornos psiquiátricos  Depresión, insomnio  Trastornos emocionales, alteraciones del

            estado de ánimo, ansiedad,

            agresividad,

            nerviosismo, disminución de la libido  Ideación suicida, alucinacio-nes, ira  Suicidio, trastornos psicóticos    Manía, trastornos bipolares, ideación homicida 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea, mareos, dificultad para concentrarse  Alteración de la memoria,

            síncope, debilidad, migrañas, hipoestesia,

            hiperestesia, parestesia, temblores, alteraciones del gusto, pesadillas, somnolencia  Neuropatía periférica  Coma, convulsiones, parálisis facial  Isquemia cerebral   
 Trastornos

            oculares    Visión borrosa,  dolor ocular,  oftalmitis, xeroftalmia  Hemorragia retiniana  Neuropatía óptica, edema de papila,

            alteración vascular de la retina, retinopatía, úlcera corneal  Pérdida de visión  Desprendi-miento de retina seroso 
 Trastornos del oído y del laberinto    Vértigo, otalgia, tinnitus  Pérdida de audición       
 Trastornos cardiacos    Taquicardia,

            palpitaciones, edema periférico    Infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, taquicardia supraventri-cular,

            arritmia, fibrilación auricular, pericarditis     
 Trastornos vasculares    Sofocos, hipotensión  Hipertensión  Hemorragia cerebral, vasculitis     
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Disnea, tos  Disnea de esfuerzo, epistaxis

            Nasofaringi-tis, congestión sinusal, congestión nasal rinitis, dolor de garganta  Broncocons-tricción  Neumonitis intersticial con desenlace mortal, embolia pulmonar     
 Trastornos gastrointestinales  Diarrea, náuseas, dolor abdominal  Vómitos, dispepsia, disfagia, ulceración bucal, hemorragia gingival, glositis, estomatitis, flatulencia, estreñimiento,            sequedad de boca  Hemorragia digestiva, queilitis, gingivitis  Úlcera péptica, pancreatitis    Colitis isquémica, colitis ulcerativa, pigmentación lingual 
 Trastornos hepatobiliares      Disfunción hepática  Insuficiencia hepática, colangitis, esteatosis     
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Alopecia, dermatitis, prurito, sequedad de piel  Erupción, aumento de la sudoración, psoriasis, urticaria, eczema, lesiones cutáneas,reacciones de fotosensibili-dad, sudores nocturnos      Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,

            angioedema,

            eritema multiforme   
 Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido conjuntivo  Mialgia, artralgia  Dolor de espalda, artritis, debilidad muscular, dolor óseo, dolor de cuello, dolor musculoes-quelético, calambres musculares    Miositis    Rabdomiólisis 
 Trastornos renales y urinarios            Fallo renal, síndrome nefrótico 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama    Impotencia         
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración  Pirexia, escalofríos, dolor, astenia, fatiga,

            irritabilidad  Dolor torácico, enfermedad pseudogripal, malestar general, letargia, sofocos, sed         
 Exploraciones complementarias    Pérdida de peso         
 Lesiones traumáticas e intoxicaciones        Sobredosis     

\* Identificado en la experiencia post-comercialización

*Valores de laboratorio:* En los ensayos clínicos de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, las anomalías en los valores de laboratorio se manejaron en su mayoría con un ajuste de la dosis (ver sección 4.2). En el tratamiento combinado de peginterferón alfa-2a y Copegus hasta un 2% de los pacientes experimentaron un aumento de los niveles de ALT, que condujeron a modificar la dosis o suspender el tratamiento.

La hemólisis es la toxicidad que limita la dosis del tratamiento con ribavirina. Se observó una disminución en los niveles de hemoglobina por debajo de 10g/dl en hasta el 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con 1000/1200 mg de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando se combinaron 800 mg de Copegus con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes presentó una disminución en los niveles de hemoglobina por debajo de 10 g/dl. En la mayoría de los casos, la disminución de la hemoglobina ocurrió al principio del período de tratamiento y se estabilizó con un aumento compensatorio de reticulocitos.

La mayoría de los casos de anemia, leucopenia y trombocitopenia fueron leves (grado 1 de la OMS). Las anomalías de laboratorio de grado 2 de la OMS afectaron a la  hemoglobina (4% de pacientes), a los leucocitos (24% de pacientes) y a los trombocitos (2% de pacientes). Se observó neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos (ANC): 0,749-0,5x109/l) y grave (ANC: <0,5x109/l) en un  24% (216/887) y un 5% (41/887) de los pacientes que recibieron 1000/1200 mg de Copegus en combinación con peginterferón alfa-2a durante 48 semanas.

En algunos pacientes tratados con Copegus usado en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, se observó un incremento de los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta debidos a la hemólisis que volvieron a los niveles basales a las 4 semanas después de finalizar la terapia. En casos raros (2/755) esto se asoció con manifestación clínica (gota aguda).

*Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHC*

Aunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas como neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediante un  ajuste de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura del tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajo de 500 células/mm³ en el 13% y 11% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia y en combinación, respectivamente. También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/ mm³ en el 10% y 8% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia y en combinación, respectivamente. Se notificaron casos de anemia (hemoglobina < 10g/dl) en el 7% y 14% de los pacientes tratados con peginterferón alfa-2a  en monoterapia o en combinación, respectivamente.