El medicamento KOSELUGO 25 mg CAPSULAS DURAS con los principios activos SELUMETINIB SULFATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de selumetinib en monoterapia en pacientes pediátricos con NF1 que presentan NP inoperables se ha determinado tras evaluar una población de seguridad combinada de 74 pacientes pediátricos (20‑30 mg/m2 dos veces al día). Este grupo pediátrico de pacientes estaba formado por 50 pacientes del Estrato 1 de la Fase II del SPRINT tratados con selumetinib 25 mg/m2 de SC dos veces al día (conjunto de datos pivotales) y por 24 pacientes de la Fase I del SPRINT tratados con dosis de selumetinib de 20 a 30 mg/m2 de SC dos veces al día (ensayo de búsqueda de dosis). No hubo diferencias clínicamente relevantes en el perfil de seguridad entre el Estrato 1 de la Fase I y la Fase II del SPRINT. Este perfil de seguridad también se vio respaldado por un conjunto de datos de seguridad de 7 ensayos patrocinados por AstraZeneca en pacientes adultos con varios tipos de tumores (N = 347) que recibieron de 75 a 100 mg de selumetinib dos veces al día.

En el grupo pediátrico, la mediana de la duración total del tratamiento con selumetinib en pacientes con NF1 y NP fue de 55 meses (intervalo: de < 1 a 97 meses), el 61% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento con selumetinib durante > 48 meses y el 16% durante > 72 meses. Los pacientes de ≥ 2 a 11 años (N = 45) tuvieron una mayor incidencia de las siguientes reacciones adversas al medicamento (RAMs) que los pacientes de 12 a 18 años (N = 29): hipoalbuminemia, piel seca, pirexia, cambios de color del pelo, erupción maculo‑papular y paroniquia.

En el grupo pediátrico (N = 74; comprendiendo 50 pacientes del conjunto de datos del Estrato 1 de la Fase II del ensayo pivotal SPRINT y 24 pacientes del conjunto de datos de la Fase I del SPRINT de soporte), las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (incidencia ≥ 45%) fueron vómitos (86%), diarrea (81%), creatinfosfocinasa en sangre elevada (77%), náuseas (77%), piel seca (65%), pirexia (61%), dermatitis acneiforme (61%), acontecimientos asténicos (59%), paroniquia (57%), estomatitis (55%), hemoglobina disminuida (54%), erupciones no acneiformes (53%), hipoalbuminemia (51%), y aspartato aminotransferasa elevada (51%) . Se notificaron interrupciones y reducciones de la dosis por acontecimientos adversos en el 82% y 39% de los pacientes, respectivamente. Las RAMs notificadas con más frecuencia que obligaron a modificar la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis) de selumetinib fueron vómitos (32%), paroniquia (23%), náuseas (19%), diarrea (15%) y pirexia (11%). Se notificó la suspensión permanente del tratamiento por acontecimientos adversos en el 12% de los pacientes. Se notificaron las siguientes reacciones adversas graves: diarrea (3%), anemia (3%), pirexia (3%), CPK en sangre elevada (3%), creatinina en sangre elevada (1%), edema periférico (1%) y vómitos (1%).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 5 se presentan las reacciones adversas identificadas en la población pediátrica con NF1 que presentan NP inoperables y en los pacientes adultos (ver nota al pie de la Tabla 5). La frecuencia se determina a partir del grupo pediátrico (N = 74); comprendiendo 50 pacientes del conjunto de datos del Estrato 1 de la Fase II del ensayo pivotal SPRINT y 24 pacientes del conjunto de datos de la Fase I del SPRINT de soporte. Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) están organizadas por la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés) MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferentes se ordenan por frecuencia decreciente y, posteriormente, por gravedad decreciente. Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas son: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles), incluidos los informes aislados.

**Tabla 5. Reacciones adversas al medicamento notificadas en el grupo pediátrico ([N = 50] del Estrato 1 de la Fase II del ensayo pivotal SPRIN** **T y [N = 24] de la Fase I del SPRINT de soporte) y en pacientes adultos de otros ensayos clínicos identificados (N = 347)††**

 **SOC de MedDRA**  **Término de MedDRA**  **Frecuencia general**

          **(Todos los grados**

          **CTCAE)**
          **Grupo pediátrico con**

          **NF1**‡

          **(N = 74)**  **Frecuencia de grado 3**

          **y superior según los**

          **CTCAE** **†**
          **Grupo pediátrico con**

          **NF1**‡

          **(N = 74)** 
        
 Trastornos oculares  Visión borrosa^  Muy frecuentes (15%)  - 
 Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR)/

          Retinopatía serosa central (RSC)\* ††  Poco frecuentes (0.6%)  - 
 Oclusión de la vena

          retiniana (OVR)\* ††  Poco frecuentes (0.3%)  - 
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos  Disnea\*  Frecuentes (8%)  - 
 Trastornos gastrointestinales  Vómitos^  Muy frecuentes (86%)  Frecuentes (9%) 
 Diarrea^  Muy frecuentes (81%)  Muy frecuentes (15%) 
 Náuseas^  Muy frecuentes (77%)  Frecuentes (3%) 
 Estomatitis^  Muy frecuentes (55%)  Frecuentes (1%) 
 Boca seca  Frecuentes (5%)  - 
 Trastornos de la piel

          y del tejido

          subcutáneo  Piel seca  Muy frecuentes (65%)  Frecuentes (1%) 
 Dermatitis acneiforme^ \*  Muy frecuentes (61%)  Frecuentes (4%) 
 Paroniquia^  Muy frecuentes (57%)  Muy frecuentes (14%) 
 Erupciones (no

          acneiformes) ^ \*  Muy frecuentes (53%)  Frecuentes (3%) 
 Cambios en el cabello^ \*  Muy frecuentes (39%)  - 
 Trastornos generales  Pirexia  Muy frecuentes (61%)  Frecuentes (8%) 
 Acontecimientos

          asténicos\*  Muy frecuentes (59%)  - 
 Edema periférico\*  Muy frecuentes (31%)  - 
 Edema facial\*  Frecuentes (8%)  - 
 Exploraciones complementarias  CPK en sangre elevada^  Muy frecuentes (77%)  Frecuentes (9%) 
 Hemoglobina

          disminuida\*  Muy frecuentes (54%)  Frecuentes (3%) 
 Hipoalbuminemia  Muy frecuentes (51%)  - 
 AST elevada  Muy frecuentes (51%)  Frecuentes (1%) 
 ALT elevada  Muy frecuentes (39%)  Frecuentes (3%) 
 Creatinina en sangre

          elevada  Muy frecuentes (32%)  Frecuentes (1%) 
 Fracción de eyección

          disminuida^  Muy frecuentes (28%)  Frecuentes (1%) 
 Presión arterial elevada\*  Muy frecuentes (18%)  - 

Según los CTCAE del National Cancer Institute, versión 4.03.

CPK: creatinfosfocinasa; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa.

^ Ver Descripción de determinadas reacciones adversas.

† Todas las reacciones fueron de grado 3 según los CTCAE, excepto un acontecimiento de grado 4 según los CTCAE de CPK en sangre elevada y un acontecimiento de grado 4 según los CTCAE de creatinina en sangre elevada. No se produjeron fallecimientos.

†† RAMs identificadas a partir de la experiencia de otros ensayos clínicos en pacientes adultos (N = 347), con múltiples tipos de tumores, que reciben tratamiento con selumetinib (75 mg dos veces al día). Estas RAMs no se han notificado en la población pediátrica con NF1 que tienen NP inoperables.

‡ Grupo pediátrico (N = 74) porcentaje redondeado al decimal más cercano.

\*RAMs basadas en el agrupamiento de términos preferentes (TP) individuales:

Acontecimientos asténicos: astenia, fatiga

RSC/DEPR: Desprendimiento del epitelio pigmentario macular de la retina, coriorretinopatía

Disnea: disnea de esfuerzo, disnea, disnea en reposo

Edema facial: edema facial, edema periorbitario

Hemoglobina disminuida: anemia, hemoglobina disminuida

Cambios en el cabello: alopecia, cambios de color del pelo

Presión arterial elevada: aumento de la presión arterial, hipertensión

Edema periférico: edema periférico, edema, edema localizado, tumefacción periférica

Erupciones (no acneiformes): erupción pruriginosa, erupción maculopapular, erupción papular, erupción, erupción eritematosa, erupción macular

OVR: trastorno vascular retiniano, oclusión venosa retiniana, trombosis de la vena retiniana

Descripción de determinadas reacciones adversas

*Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)*

En el Estrato 1 de la Fase II del SPRINT, se notificó la disminución de la FEVI (TP: fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida) en 13 (26%) pacientes; todos los casos fueron de grado 2, asintomáticos y no motivaron interrupciones; un caso (2%) condujo a la interrupción de la dosis y luego a la reducción. De los 13 pacientes, 11 se recuperaron y en 2 no se notificó el desenlace. La mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de disminución de la FEVI fue de 232 días (mediana de la duración de 252 días). La mayoría de las reacciones adversas de disminución de la FEVI notificadas fueron reducciones con respecto al momento basal (reducción ≥ 10%), pero se consideró que se mantenían dentro del intervalo normal. En el ensayo pivotal no se incluyó a pacientes con una FEVI inferior al LIN del centro en el momento basal. Además, se notificaron un pequeño número de casos graves de reducción de la FEVI asociada con selumetinib en pacientes pediátricos que participaron en un programa de acceso expandido. Para el manejo clínico de la reducción de la FEVI (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Toxicidad ocular*

En el Estrato 1 de la Fase II del SPRINT, se notificaron reacciones adversas de visión borrosa de grado 1 y 2 en 7 (14%) pacientes. Dos pacientes tuvieron que interrumpir la dosis. Todas las reacciones adversas se controlaron sin reducir la dosis. Para el manejo clínico de nuevas alteraciones visuales (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Además, se notificó un evento único de DEPR en un paciente pediátrico que recibió selumetinib en monoterapia (25 mg/m2 de SC dos veces al día) por astrocitoma pilocítico que afectaba la vía óptica en un ensayo pediátrico patrocinado externamente (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Paroniquia*

En el Estrato 1 de la Fase II del SPRINT, se notificó la paroniquia en 28 (56%) pacientes, la mediana del tiempo hasta la primera aparición de la reacción adversa de paroniquia de grado máximo fue de 423 días y la mediana de la duración de las reacciones adversas fue de 51 días. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de grado 1 o 2 y se trataron con tratamiento de apoyo o sintomático y/o con la modificación de la dosis. Se produjeron acontecimientos de grado ≥ 3 en 4 (8%) pacientes. Diez pacientes (3 con una reacción adversa de grado máximo de 3 y 7 con una reacción adversa de grado máximo de 2) tuvieron que interrumpir la dosis de selumetinib por reacciones adversas de paroniquia, de los cuales 5 tuvieron que interrumpir la dosis y luego reducirla (2 pacientes necesitaron una segunda reducción de la dosis). En un paciente (2%) el acontecimiento obligó a suspender el tratamiento.

*Aumento de la creatinfosfocinasa (CPK) en sangre*

39 (78%) de los pacientes del Estrato 1 de la Fase II del ensayo SPRINT presentaron reacciones adversas de aumento de la CPK en sangre. La mediana del tiempo hasta la primera aparición del aumento de grado máximo de la CPK fue de 112 días y la mediana de la duración de las reacciones adversas, de 153 días. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 o 2 y se resolvieron sin cambiar la dosis de selumetinib. Se produjeron reacciones adversas de grado ≥ 3 en 3 (6%) pacientes. Una reacción adversa de grado 4 obligó a interrumpir el tratamiento y a reducir la dosis.

*Toxicidad gastrointestinal*

En el Estrato 1 de la Fase II del SPRINT, los vómitos (43 pacientes, 86%, mediana de duración de 3 días), la diarrea (37 pacientes, 74%, mediana de duración de 6 días), las náuseas (36 pacientes, 72%, mediana de duración de 15 días) y la estomatitis (26 pacientes, 52%, mediana de duración de 27 días) fueron las reacciones gastrointestinales (GI) notificadas con más frecuencia. La mayoría de estos casos fueron de grado 1 o 2 y no precisaron interrupciones ni reducciones de la dosis.

Se notificaron reacciones adversas de grado 3 de diarrea (8 pacientes, 16%), náuseas (2 pacientes, 4%) y vómitos (4 pacientes, 8%). En un paciente la diarrea obligó a reducir la dosis y luego a suspender el tratamiento. No fue necesario reducir la dosis ni suspender el tratamiento por reacciones adversas de náuseas, vómitos o estomatitis.

*Toxicidad cutánea*

En el Estrato 1 de la Fase II del SPRINT se observó dermatitis acneiforme en 28 (56%) pacientes (mediana del tiempo hasta la aparición de 43 días; mediana de la duración de 202 días para el acontecimiento de grado máximo de los CTCAE). La mayoría de estos casos fueron de grado 1 o 2, se observaron en pacientes pospuberales (> 12 años) y no precisaron interrupciones ni reducciones de la dosis. Se notificaron reacciones adversas de grado 3 en 3 (6%) de los pacientes.

Se observaron otras erupciones (no acneiformes) en 27 (54%) pacientes del ensayo pivotal, predominantemente de grado 1 o 2.

*Cambios en el cabello*

En el Estrato 1 de la Fase II del SPRINT, 16 (32%) de los pacientes experimentaron cambios en el cabello (notificados como aclaramiento del cabello [TP: cambios de color del pelo] en 12 pacientes (24%) y debilitamiento del cabello [TP: alopecia] en 12 pacientes (24%)); en 8 pacientes (16%) se notificaron tanto alopecia como cambios del color del pelo durante el tratamiento. Todos los casos fueron de grado 1 y no obligaron a interrumpir ni reducir la dosis.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: [www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es).