El medicamento DABIDOSE 150 MG CAPSULAS DURAS EFG con los principios activos DABIGATRAN ETEXILATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Dabigatrán se ha evaluado en un estudio pivotal para investigar la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, en dos ensayos del tratamiento de la TVP/EP con control activo y en un ensayo de prevención de la TVP/EP con control activo. En estos cuatro ensayos de fase III, 16.709 pacientes fueron expuestos a Dabigatrán (ver tabla 9).

**Tabla 9 Número de pacientes estudiados, dosis diaria máxima en estudios de fase III**

 Indicación  Número de pacientes tratados con Dabigatrán  Dosis diaria máxima 
      
 Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular  6.059

          5.983  300 mg

          220 mg 
 Tratamiento de TVP/EP (RE-COVER, RE-COVER II)  2.553  300 mg 
 Prevención de TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE)  2.114  300 mg 

En total, un 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica (tratamiento a largo plazo hasta 3 años), un 14 % de los pacientes tratados para TVP/EP y un 15 % de los pacientes tratados para la prevención de TVP/EP experimentaron reacciones adversas.

Los episodios notificados con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en aproximadamente un 16,6 % en pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del ictus y de la embolia sistémica y un 14,4 % en pacientes tratados para TVP/EP. Además, el sangrado se produjo en un 19,4 % de los pacientes en el ensayo RE-MEDY de prevención de TVP/EP y en un 10,5 % de los pacientes en el ensayo RE-SONATE de prevención de TVP/EP.

Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas para estas tres indicaciones no son comparables y los episodios de sangrado se distribuyen en varias clases del sistema de clasificación de órganos (SOC), en las tablas 11-14 se incluye una descripción a modo de resumen de los sangrados mayores y cualquier sangrado divididos según la indicación.

Aunque la frecuencia en los ensayos clínicos es baja, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Tabla de reacciones adversas

La tabla 10 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de estudios y de datos de poscomercialización en las indicaciones de prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP. Están clasificadas según el sistema de clasificación de órganos (SOC) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100), raras (? 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

**Tabla 10 Reacciones adversas**

   Frecuencia 
    
 Sistema de clasificación de órganos/ Término preferente  Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular  Tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP 
  
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático 
 Anemia  Frecuente  Poco frecuente 
 Disminución de hemoglobina  Poco frecuente  Frecuencia no conocida 
 Trombocitopenia  Poco frecuente  Rara 
 Disminución de hematocrito  Rara  Frecuencia no conocida 
 Neutropenia  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Agranulocitosis  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema inmunológico 
 Hipersensibilidad medicamentosa  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Exantema  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Prurito  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Reacción anafiláctica  Rara  Rara 
 Angioedema  Rara  Rara 
 Urticaria  Rara  Rara 
 Broncoespasmo  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos del sistema nervioso 
 Hemorragia intracraneal  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos vasculares 
 Hematoma  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 
 Epistaxis  Frecuente  Frecuente 
 Hemoptisis  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Trastornos gastrointestinales 
 Hemorragia gastrointestinal  Frecuente  Frecuente 
 Dolor abdominal  Frecuente  Poco frecuente 
 Diarrea  Frecuente  Poco frecuente 
 Dispepsia  Frecuente  Frecuente 
 Náusea  Frecuente  Poco frecuente 
 Hemorragia rectal  Poco frecuente  Frecuente 
 Hemorragia hemorroidal  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Úlcera gastrointestinal  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Gastroesofagitis  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Enfermedad por reflujo gastroesofágico  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Vómitos  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Disfagia  Poco frecuente  Rara 
 Trastornos hepatobiliares 
 Función hepática anómala/Prueba de función hepática anómala  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de alanina aminotransferasa  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de aspartato aminotransferasa  Poco frecuente  Poco frecuente 
 Incremento de las enzimas hepáticas  Rara  Poco frecuente 
 Hiperbilirrubinemia  Rara  Frecuencia no conocida 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 
 Hemorragia de la piel  Frecuente  Frecuente 
 Alopecia  Frecuencia no conocida  Frecuencia no conocida 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 
 Hemartrosis  Rara  Poco frecuente 
 Trastornos renales y urinarios 
 Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria  Frecuente  Frecuente 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 
 Hemorragia en el punto de inyección  Rara  Rara 
 Hemorragia en el punto de entrada del catéter  Rara  Rara 
 Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos 
 Hemorragia traumática  Rara  Poco frecuente 
 Hemorragia en el lugar de incisión  Rara  Rara 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reacciones de sangrado*

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de Dabigatrán puede asociarse a un aumento del riesgo de sangrado oculto o evidente en cualquier tejido u órgano. Los signos, los síntomas y la intensidad (incluido un desenlace mortal) varían en función de la localización y del grado o extensión del sangrado y/o anemia. En los estudios clínicos, se observaron sangrados de mucosas (p. ej., gastrointestinal, genitourinaria) con mayor frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con Dabigatrán en comparación con el tratamiento con AVK. Por tanto, además de una monitorización clínica adecuada, es útil realizar análisis clínicos de hemoglobina/hematocrito para detectar un sangrado oculto. El riesgo de sangrados puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, aquellos que presentan insuficiencia renal moderada y/o que están recibiendo un tratamiento concomitante que afecta a la hemostasia o inhibidores potentes de la gp-P (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y shock inexplicable.

Se han notificado con Dabigatrán complicaciones hemorrágicas conocidas tales como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada a anticoagulantes en

pacientes con factores de riesgo predisponentes. Por consiguiente, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Se dispone de un agente de reversión específico para el dabigatrán, idarucizumab, en caso de sangrado incontrolable (ver sección 4.9).

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo (Prevención del ictus en fibrilación auricular)

La tabla 11 muestra los episodios de sangrado divididos en sangrado mayor y cualquier sangrado, en el estudio pivotal para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

**Tabla 11: Episodios de sangrado en un estudio para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular**

   Dabigatrán etexilato 110 mg

          dos veces al día  Dabigatrán etexilato 150 mg

          dos veces al día  Warfarina 
        
 Sujetos aleatorizados  6.015  6.076  6.022 
 Sangrado mayor  347 (2,92 %)  409 (3,40 %)  426 (3,61 %) 
 Sangrado intracraneal  27 (0,23 %)  39 (0,32 %)  91 (0,77 %) 
 Sangrado GI  134 (1,13 %)  192 (1,60 %)  128 (1,09 %) 
 Sangrado mortal  26 (0,22 %)  30 (0,25 %)  42 (0,36 %) 
 Sangrado menor  1.566 (13,16 %)  1.787 (14,85 %)  1.931 (16,37 %) 
 Cualquier sangrado  1.759 (14,78 %)  1.997 (16,60 %)  2.169 (18,39 %) 

Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día o a 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados potencialmente mortales y sangrados intracraneales significativamente más bajo en comparación con warfarina [p < 0,05]. Ambas dosis de dabigatrán etexilato tuvieron también un índice de sangrado total estadísticamente significativo más bajo. Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados mayores significativamente más bajo en comparación con warfarina (cociente de riesgos 0,81 [p=0,0027]). Los sujetos aleatorizados a recibir 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrado GI significativamente más alto en comparación con warfarina (cociente de riesgos 1,48 [p=0,0005]). Este efecto se observó principalmente en pacientes ≥ 75 años.

El beneficio clínico de dabigatrán, en relación con la prevención del ictus y de la embolia sistémica y el riesgo menor de HIC en comparación con warfarina, se preserva a lo largo de todos los subgrupos individuales, p. ej. insuficiencia renal, edad, uso de medicación concomitante como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gp-P. Mientras que ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo más alto de sangrado mayor cuando son tratados con un anticoagulante, el exceso de riesgo de sangrado para dabigatrán se debe al sangrado GI, típicamente observado en los primeros 3-6 meses tras el inicio del tratamiento con dabigatrán etexilato.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (tratamiento TVP/EP)

La tabla 12 muestra los episodios de sangrado en los estudios pivotales agrupados RE-COVER y RE COVER II para evaluar el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). En los estudios agrupados, las variables principales de seguridad de sangrado mayor, sangrado mayor o clínicamente relevante y cualquier sangrado fueron significativamente menores que con warfarina a un valor nominal alfa del 5 %.

# **Tabla** **12:** **** **Episodios de sangrado en los estudios** **RE-COVER y RE COVER II** **para evaluar el tratamiento de la trombosis venosa profunda** **(TVP)** **y de la embolia pulmonar** **(EP)**

   Dabigatrán etexilato

          150 mg dos veces al día  Warfarina  Cociente de riesgos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95%) 
        
 Pacientes incluidos en el análisis de seguridad  2.456  2.462   
 Episodios de sangrado mayor  24 (1,0 %)  40 (1,6 %)  0,60 (0,36, 0,99) 
 Sangrado intracraneal  2 (0,1 %)  4 (0,2 %)  0,50 (0,09, 2,74) 
 Sangrado GI mayor  10 (0,4 %)  12 (0,5 %)  0,83 (0,36, 1,93) 
 Sangrado potencialmente mortal  4 (0,2 %)  6 (0,2 %)  0,66 (0,19, 2,36) 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  109 (4,4 %)  189 (7,7 %)  0,56 (0,45, 0,71) 
 Cualquier sangrado  354 (14,4 %)  503 (20,4 %)  0,67 (0,59, 0,77) 
 Cualquier sangrado GI  70 (2,9 %)  55 (2,2 %)  1,27 (0,90, 1,82) 

Los episodios de sangrado para ambos tratamientos se contabilizan desde la primera toma de  dabigatrán etexilato o warfarina después de la interrupción del tratamiento parenteral (únicamente el período de tratamiento oral). Esto incluye todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. Se incluyen todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con warfarina excepto aquellos que se produjeron durante el período de solapamiento entre la warfarina y el tratamiento parenteral.

La tabla 13 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RE-MEDY para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). Algunos episodios de sangrado (ESMs/ESCRs; cualquier sangrado) fueron significativamente más bajos a un valor nominal alfa del 5 % en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato en comparación con aquellos  que recibieron warfarina.

**Tabla 13:** **** **Episodios de sangrado en el estudio RE-MEDY para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)**

   Dabigatrán etexilato

          150 mg dos veces al día  Warfarina  Cociente de riesgos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95%) 
        
 Pacientes tratados  1.430  1.426   
 Episodios de sangrado mayor  13 (0,9 %)  25 (1,8 %)  0,54 (0,25, 1,16) 
 Sangrado intracraneal  2 (0,1 %)  4 (0,3 %)  No se puede calcular\* 
 Sangrado GI mayor  4 (0,3%)  8 (0,5%)  No se puede calcular\* 
 Sangrado potencialmente mortal  1 (0,1 %)  3 (0,2 %)  No se puede calcular\* 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  80 (5,6 %)  145 (10,2 %)  0,55 ( 0,41, 0,72) 
 Cualquier sangrado  278 (19,4 %)  373 (26,2 %)  0,71 (0,61, 0,83) 
 Cualquier sangrado GI  45 (3,1%)  32 (2,2%)  1,39 (0,87, 2,20) 

    - El cociente de riesgos no se puede estimar dado que no hay ningún episodio en ninguna cohorte/tratamiento.

La tabla 14 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RE-SONATE para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). El índice de la combinación de ESMs/ESCRs y de cualquier sangrado fue significativamente más bajo a un valor nominal alfa del 5 % en pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron dabigatrán etexilato.

**Tabla 14:** **** **Episodios de sangrado en el estudio RE-SONATE para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)**

   Dabigatrán etexilato

          150 mg dos veces al día  Placebo  Cociente de riesgos frente a placebo (intervalo de confianza del 95%) 
        
 Pacientes tratados  684  659   
 Episodios de sangrado mayor  2 (0,3 %)  0  No se puede calcular\* 
 Sangrado intracraneal  0  0  No se puede calcular\* 
 Sangrado GI mayor  2 (0,3%)  0  No se puede calcular\* 
 Sangrado potencialmente mortal  0  0  No se puede calcular\* 
 Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes  36 (5,3 %)  13 (2,0 %)  2.69 (1.43, 5.07) 
 Cualquier sangrado  72 (10,5 %)  40 (6.1 %)  1,77 (1,20, 2,61) 
 Cualquier sangrado GI  5 (0,7%)  2 (0,3%)  2,38 (0,46, 12,27) 

    - El cociente de riesgos no se puede estimar dado que no hubo ningún episodio en ningún tratamiento.

*Agranulocitosis y neutropenia*

Se han notificado agranulocitosis y neutropenia muy raras veces durante el uso posterior a la aprobación de Dabigatrán. Debido a que las reacciones adversas se notifican en el marco de la vigilancia poscomercialización a partir de una población de tamaño incierto, no es posible determinar de forma fiable su frecuencia. La tasa de notificación estimada fue de 7 acontecimientos por 1 millón de pacientes-años para la agranulocitosis y de 5 acontecimientos por 1 millón de pacientes-años para la neutropenia.

Población pediátrica (TVP/EP)

En el ensayo clínico 1160.88, en total 9 pacientes adolescentes (de 12 a ?18 años de edad) con diagnóstico de TEV primario recibieron una dosis oral inicial de dabigatrán etexilato de 1,71 (±10%) mg/kg peso corporal. En base a las concentraciones de dabigatrán determinadas mediante la prueba del tiempo de trombina diluida y a la evaluación clínica, la dosis se ajustó a la dosis objetivo de 2,14 (±10%) mg/kg peso corporal de dabigatrán etexilato. Durante el tratamiento, 2 pacientes (22,1 %) experimentaron reacciones adversas leves relacionadas (reflujo gastroesofágico/ dolor abdominal, malestar abdominal) y un paciente (11,1 %) experimentó una reacción adversa grave no relacionada (TEV recurrente de la pierna) en el período post-tratmiento >3 días después de la interrupción de dabigatrán etexilato.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:

[www.notificaRAM.es](http://www.notificaRAM.es)