El medicamento VENCLYXTO 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos VENETOCLAX tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

*Leucemia linfocítica crónica*

El perfil global de seguridad de Venclyxto se basa en los datos de 758 pacientes con LLC tratados en estudios clínicos con venetoclax en combinación obinutuzumab o rituximab o en monoterapia. En el análisis de seguridad se incluyó a los pacientes de dos estudios fase 3 (CLL14 y MURANO), de dos estudios fase 2 (M13-982 y M14-032) y de un estudio fase 1 (M12-175). CLL14 era un estudio aleatorizado, controlado en el que 212 pacientes con LLC sin tratamiento previo y con comorbilidades recibieron venetoclax en combinación con obinutuzumab. El estudio MURANO era un estudio aleatorizado y controlado en el que 194 pacientes con LLC tratados previamente recibieron venetoclax en combinación con rituximab. En los estudios fase 2 y fase 1, 352 pacientes con LLC tratados previamente, que incluían 212 pacientes con deleción 17p y 146 pacientes a los que no les funcionó el tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B, recibieron tratamiento con venetoclax en monoterapia (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en los estudios de los tratamientos combinados con obinutuzumab o rituximab fueron neutropenia, diarrea, e infección del tracto respiratorio superior. En los estudios en monoterapia, las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia/descenso del recuento de neutrófilos, diarrea, náuseas, anemia, fatiga, e infección del tracto respiratorio superior.

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥2%) en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con obinutuzumab o rituximab fueron neumonía, sepsis, neutropenia febril y SLT. En los estudios en monoterapia las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥2%) fueron neumonía y neutropenia febril.

*Leucemia mieloide aguda*

El perfil global de seguridad de Venclyxto se basa en los datos de 314 pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico tratados en estudios clínicos con venetoclax en combinación con un agente hipometilante (azacitidina o decitabina) (estudio fase 3 aleatorizado VIALE-A y estudio fase 1 no aleatorizado M14-358).

En el estudio VIALE-A, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina fueron trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, náuseas, diarrea, vómitos, anemia, fatiga, neumonía, hipopotasemia y pérdida de apetito.

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥5%) en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina fueron neutropenia febril, neumonía, sepsis y hemorragia.

En el estudio M14-358, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con decitabina fueron trombocitopenia, neutropenia febril, náuseas, hemorragia, neumonía, diarrea, fatiga, mareo/síncope, vómitos, neutropenia, hipotensión, hipopotasemia, pérdida de apetito, cefalea, dolor abdominal y anemia. Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia febril, neumonía, bacteriemia y sepsis.
La tasa de mortalidad a 30 días en el estudio VIALE-A fue del 7,4% (21/283) con venetoclax en combinación con azacitidina y del 6,3% (9/144) en el grupo de placebo con azacitidina.

La tasa de mortalidad a 30 días en el estudio M14-358 con venetoclax en combinación con decitabina fue del 6,5% (2/31).

Tabla de reacciones adversas

A continuación, se enumeran las reacciones adversas, según la clasificación por órganos y sistemas  de MedDRA según frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

*Leucemia linfocítica crónica*

Las frecuencias de reacciones adversas notificadas con Venclyxto, en combinación con obinutuzumab o rituximab, o en monoterapia en pacientes con LLC se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8. Reacciones adversas notificadas en pacientes con LLC tratados con venetoclax

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia**  **Todos los grados** **a**

          ****  ****

          **Grado ≥3** **a** 
        
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes  Neumonía

          Infección del tracto respiratorio superior   
 Frecuentes  Sepsis

          Infección del tracto urinario  Sepsis

          Neumonía

          Infección del tracto urinario

          Infección del tracto respiratorio superior 
 **Trastorno** **s de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes  Neutropenia

          Anemia

          Linfocitopenia  Neutropenia

          Anemia 
 Frecuentes  Neutropenia febril  Neutropenia febril

          Linfocitopenia 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**  Muy frecuentes  Hiperpotasemia

          Hiperfosfatemia

          Hipocalcemia   
 Frecuentes  Síndrome de lisis tumoral

          Hiperuricemia  Síndrome de lisis tumoral

          Hiperpotasemia

          Hiperfosfatemia

          Hipocalcemia

          Hiperuricemia 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Diarrea

          Vómitos

          Náuseas

          Estreñimiento   
 Frecuentes    Diarrea

          Vómitos

          Náuseas 
 Poco frecuentes    Estreñimiento 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Muy frecuentes  Fatiga   
 Frecuentes    Fatiga 
 **Exploraciones complementarias**  Frecuentes  Creatinina en sangre elevada   
 Poco frecuentes    Creatinina en sangre elevada 
 aSolo se presenta la máxima frecuencia observada en los estudios (sobre la base de los estudios CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 y M12-175). 

*Leucemia mieloide aguda*

Las frecuencias de reacciones adversas notificadas con Venclyxto en combinación con un agente hipometilante en pacientes con LMA se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9. Reacciones adversas notificadas en pacientes con LMA tratados con venetoclax

 **Sistema de clasificación de órganos**  **Frecuencia**  **Todos los grados** **a**  **Grado** **** **≥3** **a** 
        
 **Infecciones e infestaciones**  Muy frecuentes  Neumoníab

          Sepsisb

          Infección del tracto urinario  Neumoníab

          Sepsisb 
 Frecuentes    Infección del tracto urinario 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Muy frecuentes  Neutropeniab

          Neutropenia febril

          Anemiab

          Trombocitopeniab  Neutropeniab

          Neutropenia febril

          Anemiab

          Trombocitopeniab 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**

          ****  Muy frecuentes  Hipopotasemia

          Pérdida de apetito  Hipopotasemia 
 Frecuentes  Síndrome de lisis tumoral  Pérdida de apetito 
 Poco frecuentes    Síndrome de lisis tumoral 
 **Trastornos del sistema nervioso**  Muy frecuentes  Mareo/síncopeb

          Cefalea   
 Frecuentes    Mareo/síncopeb 
 Poco frecuentes    Cefalea 
 **Trastornos vasculares**  Muy frecuentes  Hipotensión

          Hemorragiab  Hemorragiab 
 Frecuentes    Hipotensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**  Muy frecuentes  Disnea   
 Frecuentes    Disnea 
 **Trastornos gastrointestinales**  Muy frecuentes  Náuseas

          Diarrea

          Vómitos

          Estomatitis

          Dolor abdominal   
 Frecuentes    Náuseas

          Diarrea

          Vómitos 
 Poco frecuentes    Estomatitis 
 **Trastornos hepatobiliares**  Frecuentes  Colecistitis/colelitiasisb  Colecistitis/colelitiasisb 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**  Muy frecuentes  Artralgia   
 Poco frecuentes    Artralgia 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**

          ****  Muy frecuentes  Fatiga

          Astenia   
 Frecuentes    Fatiga

          Astenia 
 **Exploraciones complementarias**

          ****  Muy frecuentes  Pérdida de peso

          Bilirrubina en sangre elevada   
 Frecuentes    Pérdida de peso

          Bilirrubina en sangre elevada 
 aSolo se presenta la máxima frecuencia observada en los estudios (sobre la base de los estudios VIALE-A y M14-358).

          bIncluye varios términos de reacciones adversas. 

*Suspensión y reducción de dosis por reacciones adversas*

Leucemia linfocítica crónica

Suspensiones de dosis debido a reacciones adversas ocurrieron en el 16% de los pacientes tratados con venetoclax en combinación con obinutuzumab o rituximab en los estudios CLL14 y MURANO, respectivamente. En los estudios con venetoclax en monoterapia, el 11% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

Reducciones de dosis debido a reacciones adversas ocurrieron en el 21% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y obinutuzumab en el estudio CLL14, en el 15% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y rituximab en el estudio MURANO y en el 14% de los pacientes tratados con venetoclax en los estudios en monoterapia.

Se produjeron interrupciones de la administración debido a reacciones adversas en el 74% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y obinutuzumab en el estudio CLL14 y en el 71% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y rituximab en el estudio MURANO; la reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción de la administración de venetoclax fue neutropenia (41% y 43% en los estudios CLL14 y MURANO, respectivamente). En los estudios con venetoclax en monoterapia, se produjeron interrupciones de la administración debido a reacciones adversas en el 40% de los pacientes; la reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción de la administración de venetoclax fue neutropenia (5%).

*Leucemia mieloide aguda*

En el estudio VIALE-A se produjeron interrupciones de venetoclax debido a reacciones adversas en el 24% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y azacitidina. Se redujo la dosis de venetoclax debido a reacciones adversas en el 2% de los pacientes. Se suspendió la dosis de venetoclax debido a reacciones adversas en el 72% de los pacientes. Entre los pacientes que lograron la eliminación de la leucemia en médula ósea, el 53% suspendió la dosis debido a un RAN <500/microlitro. Las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión de la dosis (>10%) de venetoclax fueron neutropenia febril, neutropenia, neumonía y trombocitopenia.

En el estudio M14-358 se interrumpió la administración de venetoclax debido a reacciones adversas en el 26% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y decitabina. Se redujo la dosis debido a reacciones adversas en el 6% de los pacientes. Se suspendió la dosis debido a reacciones adversas en el 65% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión de la dosis (≥5%) de venetoclax fueron neutropenia febril, neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido, neumonía, recuento de plaquetas disminuido y recuento de leucocitos disminuido.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Síndrome de lisis tumoral*

El síndrome de lisis tumoral es un riesgo identificado importante al iniciar venetoclax.

*Leucemia linfocítica crónica*

En los estudios iniciales de fase 1 para la determinación de la dosis, con una fase de ajuste de dosis más corta (de 2 a 3 semanas) y una dosis inicial mayor, la incidencia de SLT fue del 13% (10/77; 5 SLT analíticos; 5 SLT clínicos), con 2 acontecimientos adversos mortales y 3 acontecimientos de insuficiencia renal aguda, 1 de ellos con necesidad de diálisis.

El riesgo de SLT se redujo después de la revisión de la pauta posológica y la modificación de la profilaxis y las medidas de supervisión. En los estudios clínicos con venetoclax, los pacientes con algún ganglio linfático medible ≥10 cm o con RAL ≥25 x 109/l y algún ganglio linfático medible ≥5 cm fueron hospitalizados para permitir una hidratación y supervisión más intensivas, durante el primer día de la administración de 20 mg y 50 mg durante la fase de ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

En 168 pacientes con LLC que comenzaron con una dosis diaria de 20 mg y fueron aumentándola a lo largo de 5 semanas hasta una dosis diaria de 400 mg en los estudios M13-982 y M14-032, la tasa de SLT fue del 2 %. Todos los acontecimientos fueron SLT analíticos (anomalías en los análisis clínicos que cumplieron un número ≥2 de los siguientes criterios dentro de un plazo de24 horas: potasio>6 mmol/l, ácido úrico >476 µmol/l, calcio <1,75 mmol/l o fósforo >1,5 mmol/l; o se notificaron como acontecimientos de SLT) y se produjeron en pacientes que tenían uno o más ganglios linfáticos ≥5 cm o RAL ≥25 x 109/l. No se observaron SLT con consecuencias clínicas, como insuficiencia renal aguda, arritmias cardíacas, muerte súbita y/o convulsiones en estos pacientes. Todos los pacientes tenían un ACr ≥50 ml/min.

En el estudio fase 3 abierto y aleatorizado (MURANO), la incidencia de SLT fue del 3% (6/194) en los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Después de la inclusión de 77/389 pacientes en el estudio, el protocolo se modificó para incorporar las medidas actuales de profilaxis y control del SLT descritas en “Posología” (ver sección 4.2). Todos los casos de SLT ocurrieron durante la fase de ajuste de dosis de venetoclax y se resolvieron en un plazo de dos días. Los seis pacientes completaron el ajuste de dosis y alcanzaron la dosis diaria recomendada de 400 mg de venetoclax. No se observó SLT clínico en los pacientes que siguieron el calendario actual de ajuste de  dosis de 5 semanas y las medidas para la profilaxis y control del SLT (ver sección 4.2). La tasa de anormalidades de grado ≥3  en pruebas de laboratorio relacionadas con el SLT fueron hiperpotasemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.

En el estudio fase 3 abierto, aleatorizado (CLL14), la incidencia de SLT fue del 1,4% (3/212) en los pacientes tratados con venetoclax + obinutuzumab. Los tres eventos de SLT se resolvieron y no conllevaron la retirada del estudio. La administración de obinutuzumab se retrasó en dos casos en respuesta a los eventos de SLT.

Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han notificado casos de SLT, incluidos eventos mortales, tras una sola dosis de 20 mg de venetoclax (ver secciones 4.2 y 4.4).

*Leucemia mieloide aguda*

En el estudio fase 3 aleatorizado (VIALE-A) con venetoclax en combinación con azacitidina, la incidencia de SLT fue del 1,1% (3/283, 1 SLT clínico). El estudio requería la reducción del recuento de leucocitos a <25 × 109/l antes de iniciar la administración de venetoclax y un calendario de ajuste de dosis, además de la profilaxis y medidas de supervisión habituales (ver la sección 4.2). Todos los casos de SLT se produjeron durante el ajuste de dosis.

En el estudio M14-358 no se notificó ningún evento de SLT analítico o clínico con venetoclax en combinación con decitabina.

*Neutropenia e infecciones*

La neutropenia es un riesgo identificado del tratamiento con Venclyxto.

*Leucemia linfocítica crónica*

En el estudio CLL14 se notificaron casos de neutropenia (todos los grados) en el 58% de los pacientes del grupo con venetoclax + obinutuzumab; se interrumpió la dosis en el 41% de pacientes tratados con venetoclax + obinutuzumab y se suspendió el tratamiento con venetoclax en el 2% de los pacientes debido a la neutropenia. Se notificaron casos de neutropenia de grado 3 en el 25% de los pacientes y neutropenia de grado 4 en el 28% de los pacientes. La mediana de la duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 22 días (intervalo: 2a 363 días). Se notificaron casos de neutropenia febril en el 6% de los pacientes, infecciones de grado ≥3 en el 19%, e infecciones graves en el 19% de los pacientes. Un 1,9% de los pacientes falleció a causa de una infección durante el tratamiento y un 1,9% de los pacientes, tras la suspensión del tratamiento.

En el estudio MURANO, se notificaron casos de neutropenia (todos los grados) en el 61% de los pacientes del grupo con venetoclax + rituximab. Se interrumpió la dosis en el cuarenta y tres por ciento de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab y se suspendió el tratamiento con venetoclax en el 3% de los pacientes debido a la neutropenia. Se notificaron casos de neutropenia de grado 3 en el 32% de los pacientes y neutropenia de grado 4 en el 26% de los pacientes. La mediana de duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 8 días (intervalo: 1 a 712 días). Con el tratamiento con venetoclax + rituximab, se notificaron casos de neutropenia febril en el 4% de los pacientes, infecciones de grado ≥3 en el 18%, e infecciones graves en el 21% de los pacientes.

*Leucemia mieloide aguda*

En el estudio VIALE-A se notificó neutropenia de grado ≥3 en el 45% de los pacientes. Las siguientes reacciones adversas se notificaron también en el grupo venetoclax + azacitidina frente al grupo placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril, 42% frente al 19%; infecciones de grado ≥3, 64% frente al 51% e infecciones graves, 57% frente al 44%.

En el estudio M14-358 se notificó neutropenia en el 35% (todos los grados) y el 35% (grado 3 y 4) de los pacientes del grupo venetoclax + decitabina.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de venetoclax en pacientes pediátricos se basa en los datos de un estudio abierto fase 1 (M13-833) en 140 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias malignas recidivantes o refractarias (ver sección 5.1). No se identificaron nuevos riesgos ni problemas de seguridad en el estudio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).