El medicamento RYBELSUS 1,5 MG COMPRIMIDOS con los principios activos SEMAGLUTIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En 10 ensayos clínicos de fase 3a, 5 707 pacientes fueron expuestos a semaglutida, sola o en combinación con otros hipoglucemiantes. La duración del tratamiento osciló entre 26 y 78 semanas. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron trastornos gastrointestinales, como náuseas (muy frecuentes), diarrea (muy frecuentes) y vómitos (frecuentes).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas identificadas en los ensayos de fase 3 (se describen más detalladamente en la sección 5.1) y en los informes pos-comercialización en pacientes con diabetes *mellitus* tipo 2. Las frecuencias de las reacciones adversas (excepto las complicaciones de la retinopatía diabética y disestesia, ver notas en la Tabla 1) se basan en el conjunto de ensayos de fase 3a, con excepción del ensayo de seguridad cardiovascular.

A continuación, se indican las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 1 Frecuencia de reacciones adversas de semaglutida oral**

 **Clasificación**

          **por órganos y**

          **sistemas de MedDRA**  **Muy**

          **frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy Raras**  **Frecuencia**

          **no conocida** 
              
 **Trastornos del sistema**

          **inmunológico**      Hipersensibilidadc  Reacción

          anafiláctica     
 **Trastornos del metabolismo y**

          **de la nutrición**  Hipoglucemia cuando se utiliza con insulina o sulfonilureaa  Hipoglucemia cuando se utiliza con otros antidiabéticos oralesa

          Disminución del apetito         
 **Trastornos del sistema nervioso**    Mareo

          Disestesiae

          Cefalea  Disgeusia       
 **Trastornos**

          **oculares**    Complicaciones de la

          retinopatía diabéticab      Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA)   
 **Trastornos cardiacos**      Aumento de la

          frecuencia

          cardiaca       
 **Trastornos**

          **gastrointestinales**  Náuseas

          Diarrea  Vómitos

          Dolor

          abdominal

          Distensión

          abdominal

          Estreñimiento

          Dispepsia

          Gastritis

          Enfermedad

          del reflujo

          gastroesofágico

          Flatulencia  Eructos

          Vaciamiento

          gástrico

          retardado  Pancreatitis aguda    Obstrucción intestinald, f 
 **Trastornos hepatobiliares**      Colelitiasis       
 **Trastornos**

          **generales y**

          **alteraciones en**

          **el lugar de**

          **administración**    Fatiga         
 **Exploraciones complementarias**    Aumento de lipasa

          Aumento de

          amilasa  Disminución de peso       

a) La hipoglucemia se define como glucemia < 3,0 mmol/l o < 54 mg/dl.

b) Las complicaciones de la retinopatía diabética constituyen una variable compuesta de fotocoagulación de la retina, tratamiento con agentes intravítreos, hemorragia del vítreo y ceguera relacionada con la diabetes (poco frecuentes). La frecuencia se basa en el ensayo de seguridad cardiovascular con semaglutida subcutánea, pero no se puede excluir que el riesgo de complicaciones de la retinopatía diabética identificado sea también aplicable a Rybelsus.

c) Término agrupado que cubre también acontecimientos adversos relacionados con la hipersensibilidad como erupción y urticaria.

d) Basado en informes pos-comercialización.

e) La frecuencia se basa en los resultados del ensayo PIONEER PLUS para 25 mg y 50 mg. Consulte disestesia a continuación, para mayor información.

f) Término agrupado que abarca los términos preferentes (PTs, por sus siglas en inglés) ‘obstrucción intestinal’,‘íleo’,

‘obstrucción del intestino delgado’.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Hipoglucemia*

La hipoglucemia grave se observó principalmente cuando semaglutida se usó con una sulfonilurea (< 0,1% de los sujetos, < 0,001 episodios/paciente-año) o insulina (1,1% de los sujetos, 0,013 episodios/paciente-año). Se observaron pocos episodios (0,1% de los sujetos, 0,001 episodios/paciente-año) al administrar semaglutida en combinación con antidiabéticos orales distintos de las sulfonilureas.

*Reacciones adversas gastrointestinales*

En los pacientes tratados con semaglutida, se produjeron náuseas en un 15%, diarrea en un 10% y vómitos en un 7%. La mayoría de los episodios fueron de leves a moderados en gravedad y de corta duración. Los episodios causaron la interrupción del tratamiento en un 4% de los pacientes. Los episodios se notificaron con mayor frecuencia durante los primeros meses del tratamiento.

En PIONEER PLUS durante el tratamiento con semaglutida 25 mg y 50 mg se produjeron náuseas en el 27% y 27%, diarrea en el 13% y 14%, y vómitos en el 17% y 18% de los pacientes, respectivamente. Estos acontecimientos provocaron la interrupción del tratamiento en el 6% y el 8% de los pacientes, respectivamente.

La mayoría de los acontecimientos fueron de leves a moderados y de corta duración. Los acontecimientos se notificaron con mayor frecuencia durante el escalado de la dosis en los primeros meses de tratamiento.

Se ha notificado pancreatitis aguda confirmada por adjudicación en ensayos de fase 3a, semaglutida (< 0,1%) y comparador (0,2%). En el ensayo de seguridad cardiovascular PIONEER 6 la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue 0,1% para semaglutida y 0,2% para placebo (ver sección 4.4). En el ensayo de resultados cardiovascular de fase 3b SOUL, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue de 0,4% para semaglutida y 0,4% para placebo.

*Complicaciones de la retinopatía diabética*

Se llevó a cabo un ensayo clínico de 2 años de duración con semaglutida subcutánea en el que participaron 3 297 pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración, un alto riesgo cardiovascular y un nivel de glucosa en sangre no controlado adecuadamente. En este ensayo, los episodios adjudicados de complicaciones de la retinopatía diabética ocurrieron en más pacientes tratados con semaglutida subcutánea (3,0%) que en los que recibieron placebo (1,8%). Esto se observó en pacientes en tratamiento con insulina y con retinopatía diabética conocida. La diferencia de tratamiento apareció de manera temprana y se mantuvo a lo largo del ensayo. La evaluación sistemática de la complicación de la retinopatía diabética solo se realizó en el ensayo de seguridad cardiovascular con semaglutida subcutánea. En ensayos clínicos con Rybelsus de hasta 18 meses de duración en los que participaron 6 352 pacientes con diabetes tipo 2, se notificaron acontecimientos adversos relacionados con retinopatía diabética en proporciones similares en pacientes tratados con semaglutida (4,2%) y con los comparadores (3,8%).

*Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA)*

Los resultados de varios estudios epidemiológicos de gran tamaño sugieren que la exposición a semaglutida en adultos con diabetes tipo 2 se asocia con un aumento aproximado del doble en el riesgo relativo de desarrollar NOIANA, lo que equivale aproximadamente a un caso adicional por cada 10 000 personas-año de tratamiento.

*Inmunogenicidad*

De acuerdo a las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos tras el tratamiento con semaglutida. La proporción de pacientes con un resultado positivo en el análisis de anticuerpos antisemaglutida en cualquier momento posterior al inicio del ensayo fue baja (0,5%) y, al final del ensayo, ningún paciente presentó anticuerpos neutralizantes antisemaglutida ni anticuerpos antisemaglutida con efecto neutralizante del GLP-1 endógeno.

*Aumento de la frecuencia cardiaca*

Se ha observado un aumento de la frecuencia cardiaca con los agonistas del receptor del GLP-1. En los pacientes de los ensayos de fase 3a tratados con Rybelsus, se observó un cambio medio de entre 0 y 4 latidos por minuto (lpm) partiendo de frecuencias iniciales de entre 69 y 76 lpm.

*Disestesia*

Se notificaron eventos relacionados con un cuadro clínico de alteración de la sensibilidad cutánea como parestesia, dolor en la piel, piel sensible, disestesia y sensación de ardor en la piel en el 2,1% y el 5,2% de los pacientes tratados con semaglutida oral 25 mg y 50 mg, respectivamente. La gravedad de los acontecimientos fue de leve a moderada y la mayoría de los pacientes se recuperaron mientras continuaban el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.