El medicamento IRINOTECAN QILU 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos IRINOTECAN HIDROCLORURO TRIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
**ESTUDIOS CLÍNICOS**

Los datos de reacciones adversas se han recopilado de estudios sobre cáncer colorrectal metastásico; las frecuencias se presentan más abajo. Se prevé que las reacciones adversas para otras indicaciones sean similares a las del cáncer colorrectal.

Las reacciones adversas al irinotecán más frecuentes (≥1/10) que fueron limitantes de la dosis son diarrea tardía (con una aparición de más de 24 horas después de la administración) y trastornos de la sangre, lo que incluye neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa. La mediana del tiempo transcurrido hasta el nadir fue de 8 días, tanto en monoterapia como en tratamiento combinado.

Se han observado casos muy frecuentes de síndrome colinérgico agudo grave y pasajero.

Los principales síntomas fueron definidos como diarrea precoz y otros síntomas diversos como dolor abdominal, sudoración, miosis y aumento de la salivación que se producen durante o en las primeras 24 horas después de la infusión de irinotecán. Estos síntomas remiten tras la administración de atropina (ver sección 4.4).

**EN MONOTERAPIA.**

Las reacciones adversas que se han considerado que podrían estar relacionadas con la administración de irinotecán fueron notificadas en 765 pacientes, con la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia.

Los efectos adversos se resumen en la tabla siguiente según las frecuencias del sistema de clasificación MedDRA. Dentro de cada grupo por frecuencias, las reacciones adversas se muestran en orden descendente de gravedad. Las frecuencias se definen como sigue:

Muy frecuentes:≥1/10

Frecuentes:              ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes:              ≥1/1000 a < 1/100

Raras:                            ≥1/10.000 a <1/1.000

Muy raras:              <1/10.000;

Frecuencia no conocida              no pueden calcularse a partir de los datos disponibles

 **Reacciones adversas notificadas con irinotecán en monoterapia (350** **** **mg/m** **2** **cada tres semanas)**  ****  **** 
      
 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Categoría Frecuencia**  **Término preferido** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Neutropenia 
   Muy frecuentes  Anemia 
   Frecuentes  Trombocitopenia 
   Frecuentes  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea 
   Muy frecuentes  Vómitos 
   Muy frecuentes  Náuseas 
   Muy frecuentes  Dolor abdominal 
   Frecuentes  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Inflamación de la mucosa 
   Muy frecuentes  Pirexia 
   Muy frecuentes  Astenia 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento de la creatinina en sangre 
   Frecuentes  Aumento de las transaminasas (ALT y AST) 
   Frecuentes  Aumento de la bilirrubina en sangre 
   Frecuentes  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 
**Descripción de las reacciones adversas seleccionadas (monoterapia)**

Se han observado casos de diarrea grave en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 14 % padeció diarrea grave. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera deposición líquida fue el Día 5 tras la perfusión de irinotecán.

## **Las náuseas y los vómitos** fueron graves en aprox. el 10 % de los pacientes tratados con antieméticos.

Se ha observado **estreñimiento** en menos del 10 % de los pacientes.

La neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) en el 22,6 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 18 % presentó un recuento de neutrófilos < 1.000 células/mm3, lo que incluye un 7,6 % con un recuento de neutrófilos < 500 células/mm3. La recuperación completa se consiguió, por lo general, en 22 días.

Se notificaron casos de neutropenia febril en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de los ciclos.

Se produjeron infecciones en alrededor del 10.3 % de los pacientes (2,5 % de los ciclos) y estos se asociaron a neutropenia grave en el 5,3 %  de los pacientes (1,1 % de los ciclos), de los cuales, 2 caso fue mortal.

En alrededor del 58,7 % de los pacientes se notificó anemia (un 8 % con una concentración de hemoglobina < 8 g/dl y un 0,9 % con una concentración de hemoglobina < 6,5 g/dl).

Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en el 7,4 % de los pacientes y el 1,8 % de los ciclos, donde un 0,9 % de los pacientes presentó un recuento de trombocitos ≤ 50.000 células/mm3 y en el 0,2 % de los ciclos. Prácticamente la totalidad de los pacientes mostró una recuperación el Día 22.

**Síndrome** **colinérgico** **agudo**, se observó un síndrome colinérgico agudo grave en el 9% de los pacientes tratados en monoterapia.

La **astenia** fue grave en menos del 10 % de los pacientes tratados en monoterapia. Todavía no se ha determinado con claridad la relación causal con irinotecán.

Se produjo **pirexia** en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante en el 12 % de los pacientes tratados en monoterapia.

Se observaron aumentos pasajeros y de leves a moderados de las concentraciones séricas de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 9,2 %, el 8,1 % y el 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Se observaron aumentos pasajeros y de leves a moderados de las concentraciones séricas de creatinina en el 7,3 % de los pacientes.

## **EN TRATAMIENTOS COMBINADOS**

Las reacciones adversas que se describen en este apartado hacen referencia al irinotecán.

No hay pruebas de que el perfil de seguridad del irinotecán se vea afectado por el cetuximab o al contrario. Cuando se combina con cetuximab, las reacciones adversas que también se han notificado fueron las previstas para el cetuximab (como dermatitis acneiforme, en el 88 % de los casos). Consulte también las reacciones adversas del irinotecán en combinación con cetuximab que se describen en la ficha técnica del cetuximab.

Las reacciones adversas farmacológicas notificadas en pacientes que fueron tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de las observadas con capecitabina en monoterapia o en el grupo de mayor frecuencia, en comparación con capecitabina en monoterapia, incluyen:

*Muy frecuentes, reacciones adversas medicamentosas de todos los grados:* trombosis/embolia.

*Frecuentes, reacciones adversas medicamentosas de todos los grados:* reacción de hipersensibilidad, isquemia miocárdica/infarto de miocardio.

*Frecuentes, reacciones adversas medicamentosas de grado*  *3 y 4:* neutropenia febril.

Consulte la información detallada sobre las reacciones adversas   en la ficha técnica de la capecitabina.

Las reacciones adversas de grado 3 y 4 que fueron notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de las observadas con la capecitabina en monoterapia o en el grupo de mayor frecuencia, en comparación con la capecitabina en monoterapia, incluyen:

*Frecuentes, reacciones adversas medicamentosas de grado*  *3 y 4:* neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión e isquemia cardíaca/infarto de miocardio. Consulte la información detallada sobre las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, que se describen en la ficha técnica de cada uno de estos fármacos.

La hipertensión de grado 3 fue el principal riesgo de importancia implicado a la adición de bevacizumab al bolo de irinotecán/5-FU/FA. Además, hubo un pequeño aumento de los eventos adversos de diarrea y leucopenia de grado 3/4 de la quimioterapia con este régimen en comparación con los pacientes que recibieron solo el bolo irinotecán/5-FU/FA.

Se ha estudiado irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas de los estudios clínicos demuestran eventos adversos de grado 3 o 4 NCI posible o probablemente relacionados, que se han observado de forma muy habitualmente en trastornos de los sistemas linfáticos y sanguíneos, trastornos gastrointestinales y trastornos de los tejidos cutáneos y subcutáneos del sistema orgánico MedDRA.

Las reacciones adversas que se han considerado que podrían estar relacionadas con la administración de irinotecán fueron notificadas en 145 pacientes que fueron tratados con irinotecán en combinación con 5-FU/AF, con una pauta posológica de cada dos semanas con la dosis recomendada de 180 mg/m2.

 **Reacciones adversas notificadas con irinotecán en terapia combinada (180** **** **mg/m** **2** **cada dos semanas)**  ****  **** 
      
 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Categoría Frecuencia**  **Término preferido** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  Trombocitopenia 
   Muy frecuentes  Neutropenia 
   Muy frecuentes  Anemia 
   Frecuentes  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  Disminución del apetito 
 Trastornos del sistema nervioso  Muy frecuentes  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea 
   Muy frecuentes  Vómitos 
   Muy frecuentes  Náuseas 
   Frecuentes  Dolor abdominal 
   Frecuentes  Estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Inflamación de la mucosa 
   Muy frecuentes  Astenia 
   Frecuentes  Pirexia 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuentes  Aumento de las transaminasas (ALT y AST) 
   Muy frecuentes  Aumento de la bilirrubina en sangre 
   Muy frecuentes  Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 

**Descripción de las reacciones adversas seleccionadas (tratamientos combinados)**

Se han observado casos de diarrea grave en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. De los ciclos de tratamiento evaluables, el 3,9 % padeció diarrea grave.

Se observó una incidencia menor de **náuseas y vómitos** graves (2,1 % y 2,8 % de pacientes, respectivamente).

Se ha observado **estreñimiento** relacionado con irinotecán o loperamida en el 3,4 % de los pacientes.

La neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) en el 9,8 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 67,3 % presentó un recuento de neutrófilos < 1.000 células/mm3, lo que incluye un 2,7 % con un recuento de neutrófilos < 500 células/mm3. La recuperación completa se consiguió, por lo general, en 7-8 días.

Se notificaron casos de **neutropenia febril** en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de los ciclos.

Se produjeron infecciones en alrededor del 2 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos) y estos se asociaron a neutropenia grave en el 2,1 %  de los pacientes (0,5 % de los ciclos), de los cuales, 1 caso fue mortal.

Se notificó anemia en el 97,2 % de los pacientes (un 2,1 % con una concentración de hemoglobina < 8 g/dl).

Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de los ciclos. No se observó ningún caso de trombocitopenia grave (< 50.000 células/mm3).

**Síndrome colinérgico agudo,** Se observó un síndrome colinérgico agudo grave en el 1,4 % de los pacientes tratados en tratamiento combinado.

Se observó **astenia** grave en el 6,2 % de los pacientes tratados en tratamiento combinado. Todavía no se ha determinado con claridad la relación causal con irinotecán.

Se produjo **pirexia en ausencia de infección** y sin neutropenia grave concomitante en 6,2 % de los pacientes tratados en terapia combinada.

**Pruebas analíticas** **,** en tratamiento combinado: se observaron aumentos pasajeros de las concentraciones séricas (de grado 1 y 2) de ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 15 %, el 11 %, el 11 % y el 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Los aumentos pasajeros de grado 3 se observaron en el 0 %, el 0 %, el 0 % y el 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observó ningún aumento de grado 4.

Muy raramente se han notificado aumentos de la amilasa o la lipasa.

También se ha informado de casos poco habituales de hipopotasemia e hiponatremia, en su mayor parte relacionados con la diarrea y los vómitos.

**OTROS EVENTOS ADVERSOS NOTIFICADOS EN ESTUDIOS CLÍNICOS CON EL RÉGIMEN SEMANAL DE IRINOTECÁN**

Se han notificado los siguientes eventos adicionales relacionados con el fármaco en estudios clínicos con irinotecán: dolor, sepsis, trastorno anorrectal, infección por cándida GI, hipomagnesemia, erupción, signos cutáneos, alteración en la marcha, confusión, dolor de cabeza, síncope, sofocos, bradicardia, infección del tracto urinario, dolor en el pecho, aumento de la gama-glutamiltransferasa, extravasación y síndromes de lisis tumoral, trastornos cardiovasculares (angina pectoral, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastorno

vascular periférico, trastorno vascular) y eventos tromboembólicos (trombosis arterial, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolismo periférico, embolismo pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (ver sección 4.4).

##  

**VIGILANCIA POSCOMERCIALIZACIÓN**

Se desconocen las frecuencias (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles) en la vigilancia poscomercialización.

 **Clasificación de órganos del sistema MedDRA**  **Término preferido** 
    
 Infecciones e infestaciones  **?**      Colitis pseudomembranosa, una de las cuales con documentación bacteriológica (Clostridium difficile)

          **?**      Sepsis

          **?**      Infecciones micóticas\*

          **?**      Infecciones víricas† 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  **?**      Trombocitopenia con anticuerpos antiplaquetarios 
 Trastornos del sistema inmunológico  **?**      Hipersensibilidad

          **?**      Reacciones anafilácticas 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  **?**      Deshidratación (debido a la diarrea y vómitos)

          **?**      Hipovolemia 
 Trastornos del sistema nervioso  **?**      Trastorno del habla, de naturaleza transitoria en general; en algunos casos, se atribuyó al síndrome colinérgico observado durante o poco después de la perfusión con irinotecán

          **?**      Muy raras

          **?**      Contracciones musculares involuntarias 
 Trastornos cardiacos  **?**      Hipertensión (durante o tras la infusión)

          **?**      Insuficiencia cardiocirculatoria‡ 
 Trastornos vasculares  **?**      Hipotensión‡ 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  **?**      La enfermedad pulmonar intersticial en forma de infiltración pulmonar no es habitual durante el tratamiento con irinotecán; se ha informado de primeros efectos como disnea (ver sección 4.4).

          **?**      Disnea (ver sección 4.4)

          **?**      Hipo 
 Trastornos gastrointestinales  **?**      Obstrucción intestinal

          **?**      Obstrucción intestinal: se han notificado asimismo casos de obstrucción intestinal sin colitis precedente

          **?**      Megacolon

          **?**      Hemorragia gastrointestinal

          **?**      Colitis; en algunos casos, con complicaciones causadas por ulceración, sangrado, obstrucción intestinal o infección.

          **?**      Tiflitis

          **?**      Colitis isquémica

          **?**      Colitis ulcerosa

          **?**      Aumento de las enzimas pancreáticas (sintomática o asintomática)

          **?**      Perforación intestinal 
 Trastornos hepatobiliares  **?**      Esteatohepatitis

          **?**      Esteatosis hepática 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  **?**      Reacciones cutáneas 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  **?**      Calambres 
 Trastornos renales y urinarios  **?**      Insuficiencia renal y fallo renal agudo, por lo general en pacientes que desarrollan una infección o con volumen agotado por toxicidades gastrointestinales graves‡

          **?**      Insuficiencia renal: 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  **?**      Reacciones en el lugar de perfusión 
 Exploraciones complementarias  **?**      Aumento de la amilasa

          **?**      Aumento de las lipasas

          **?**      Hiponatremia

          **?**      Hiponatremia, principalmente relacionada con diarrea y vómitos

          **?**      Se ha informado muy raramente acerca de un aumento de las transaminasas (p. ej., AST y ALT) en ausencia de metástasis hepática en progreso. 
 \*p. ej., neumonía por Pneumocystis jirovecii, aspergilosis broncopulmonar, infección sistémica por cándida.

          †p. ej., herpes zóster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

          Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo circulatorio en pacientes que habían padecido episodios de deshidratación como consecuencia de una diarrea, vómitos o septicemia. 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano [www.notificaram.es](http://www.notificaram.es).