El medicamento ORENCIA 125 mg SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA con los principios activos ABATACEPT tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad en artritis reumatoide

Abatacept se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide activa en ensayos clínicos controlados con placebo (2.653 pacientes con abatacept, 1.485 con placebo).

En los ensayos clínicos con abatacept controlados con placebo, se notificaron reacciones adversas (RAs) en un 49,4% de los pacientes tratados con abatacept y en un 45,8% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 5%) entre los pacientes tratados con abatacept fueron cefaleas, náuseas e infecciones de las vías respiratorias superiores (que incluyen sinusitis). La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a RAs fue del 3,0% en el caso de los pacientes tratados con abatacept y del 2,0% en el de los pacientes tratados con placebo.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la Tabla 2 se enumeran las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencias post-comercialización presentadas mediante el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 2:** **** **** **** **** **Reacciones adversas**
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  Infección de las vías respiratorias superiores (incluyendo traqueítis, nasofaringitis, y sinusitis) 
      
   Frecuentes  Infección de las vías respiratorias inferiores (incluyendo bronquitis), infección de las vías urinarias, infecciones por herpes (incluyendo herpes simple, herpes oral y herpes zoster), neumonía, gripe 
   Poco frecuentes  Infección dental, onicomicosis, septicemia, infecciones musculoesqueléticas, úlceras cutáneas, pielonefritis, rinitis, infección de oído 
   Raras  Tuberculosis, bacteriemia, infección gastrointestinal, enfermedad inflamatoria pélvica 
      
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl.quistes y pólipos)  Poco frecuentes  Carcinoma de células basales, papiloma cutáneo 
 Raros  Linfoma, neoplasia pulmonar maligna, carcinoma de células escamosas 
      
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Poco frecuentes  Trombocitopenia, leucopenia 
      
 Trastornos del sistema inmunológico  Poco frecuentes  Hipersensibilidad 
      
 Trastornos psiquiátricos  Poco frecuentes  Depresión, ansiedad, alteración del sueño (incluyendo insomnio) 
      
 Trastornos del sistema nervioso  Frecuentes  Cefaleas, mareos 
   Poco frecuentes  Migraña, parestesia 
      
 Trastornos oculares  Poco frecuentes  Conjuntivitis, ojo seco, disminución de la agudeza visual 
      
 Trastornos del oído y el laberinto  Poco frecuentes  Vértigo 
      
 Trastornos cardiacos  Poco frecuentes  Palpitaciones, taquicardia, bradicardia 
      
 Trastornos vasculares  Frecuentes  Hipertensión, aumento de la presión arterial 
   Poco frecuentes  Hipotensión, sofocos, rubor, vasculitis, disminución de la presión arterial 
      
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Frecuentes  Tos 
 Poco frecuentes  Enfermedad pulmonar obstructiva crónica exacerbada, broncoespasmo, sibilancias, disnea, dolor de garganta 
      
 Trastornos gastrointestinales  Frecuentes  Dolor abdominal, diarrea, náuseas, dispepsia, úlceras bucales, estomatitis aftosa, vómitos 
   Poco frecuentes  Gastritis 
      
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Pruebas de función hepática anormales (incluyendo aumento de transaminasas) 
      
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Frecuentes  Erupción cutánea (incluyendo dermatitis), 
 Poco frecuentes  Aumento de tendencia a la aparición de cardenales, piel seca, alopecia, prurito, urticaria, psoriasis, acné, eritema, hiperhidrosis 
      
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Poco frecuentes  Artralgia, dolor en las extremidades 
      
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Poco frecuentes  Amenorrea, menorragia 
      
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Frecuentes  Fatiga, astenia, reacciones locales en el lugar de la inyección, reacciones sistémicas relacionadas con la inyección\* 
 Poco frecuentes  Síndrome pseudogripal, aumento de peso 
      

\*(ej: prurito, tirantez de garganta, disnea)

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Infecciones*

En los ensayos clínicos controlados con placebo con abatacept, se notificaron infecciones como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en un 22,7% de los pacientes tratados con abatacept y en un 20,5% de los pacientes tratados con placebo.

Se notificaron infecciones graves como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en un 1,5% de los pacientes tratados con abatacept y en un 1,1% de los pacientes tratados con placebo. El tipo de infecciones graves fue similar entre los grupos de tratamiento de abatacept y placebo (ver sección 4.4).

Las tasas de incidencia (IC del 95%) de las infecciones graves fueron 3,0 (2,3, 3,8) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con abatacept y 2,3 (1,5, 3,3) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con placebo en los ensayos clínicos doble ciego.

En el período acumulado en ensayos clínicos en 7.044 pacientes tratados con abatacept durante 20.510 pacientes-año, la tasa de incidencia de infecciones graves fue del 2,4 por 100 pacientes-año, y la tasa de incidencia anualizada permaneció estable.

*Neoplasias malignas*

En ensayos clínicos controlados con placebo, se notificaron neoplasias malignas en un 1,2% (31/2.653) de de los pacientes tratados con abatacept, y en 0,9% (14, 1.485) de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de incidencia de neoplasias malignas fueron 1,3 (0,9, 1,9) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con abatacept y 1,1 (0,6, 1,9) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con placebo.

En el período acumulado 7.044 pacientes tratados con abatacept durante 21.011 pacientes-año (de los cuales más de 1.000 fueron tratados con abatacept durante más de 5 años), la tasa de incidencia de neoplasias malignas fue de 1,2 (1,1, 1,4) por 100 pacientes-año, y las tasas de incidencia anualizadas permanecieron estables.

La neoplasia maligna notificada con mayor frecuencia en los ensayos clínicos controlados con placebo fue cáncer de piel no-melanoma; 0,6 (0,3, 1,0) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con abatacept y 0,4 (0,1, 0,9) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con placebo y 0,5 (0,4, 0,6) por 100 pacientes-año en el período acumulado.

El cáncer de órgano sólido notificado con mayor frecuencia en los ensayos clínicos controlados con placebo fue el carcinoma de pulmón ( 0,17 (0,05, 0,43) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con abatacept, 0 para los pacientes tratados con placebo y 0,12 (0,08, 0,17) por 100 pacientes-año en el período acumulado. La neoplasia hematológica más común fue el linfoma 0,04 (0, 0,24) por 100 pacientes-año para los pacientes tratados con abatacept y 0 para los pacientes tratados con placebo y 0,06 (0,03, 0,1) por 100 pacientes-año en el período acumulado.

*Reacciones adversas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)*

En el ensayo IV, hubo 37 pacientes con EPOC tratados con abatacept intravenoso y 17 tratados con placebo. Los pacientes con EPOC tratados con abatacept desarrollaron reacciones adversas con más frecuencia que los tratados con placebo (51,4% frente a 47,1%, respectivamente). Los trastornos respiratorios se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con abatacept que en los pacientes tratados con placebo (10,8% frente a 5,9%, respectivamente); dichos trastornos incluían reagudización de la EPOC y disnea. Un mayor porcentaje de pacientes con EPOC tratados con abatacept que con placebo desarrolló una reacción adversa grave (5,4% frente a 0%), incluyendo reagudización de la EPOC (1 de 37 pacientes [2,7%]) y bronquitis (1 de 37 pacientes [2,7%]).

*Procesos autoinmunes*

El tratamiento con abatacept no provocó aumento en la formación de autoanticuerpos en comparación con el placebo.

La tasa de incidencia de alteraciones autoinmunes en los pacientes tratados con abatacept durante el periodo doble ciego fue 8,8 (7,6, 10,1) por 100 pacientes-año de exposición y para los pacientes tratados con placebo fue 9,6 (7,9, 11,5) por 100 pacientes-año de exposición. La tasa de incidencia en los pacientes tratados con abatacept fue 3,8 por 100 pacientes-año en el período acumulado. Las alteraciones autoinmunes más frecuentemente notificadas distintas a la indicación en estudio durante el período acumuladofueron psoriasis, nódulo reumatoide, y síndrome de Sjögren.

*Inmunogenicidad en adultos tratados con abatacept intravenoso*

Se valoraron los anticuerpos dirigidos contra la molécula abatacept mediante ensayos ELISA en 3.985 pacientes con artritis reumatoide tratados durante periodos de hasta 8 años con abatacept. Ciento ochenta y siete de 3.877 (4,8%) pacientes desarrollaron anticuerpos frente a abatacept durante el tratamiento. En los pacientes en los que se evaluaron los anticuerpos frente a abatacept después de interrumpir el abatacept (> 42 días después de la última dosis), 103 de 1.888 (5,5%) fueron seropositivos.

Se evaluaron muestras con actividad de unión a CTLA-4 confirmada para determinar la presencia de anticuerpos neutralizantes. Veintidós de 48 pacientes evaluables demostraron actividad neutralizante significativa. No se conoce la posible relevancia clínica de la formación de anticuerpos neutralizantes.

En conjunto, no hubo correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas. Sin embargo, el número de pacientes que desarrollaron anticuerpos fue demasiado limitado para poder hacer una valoración definitiva. Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de producto, la comparación de tasas de anticuerpos con las de otros productos no es adecuada.

*Inmunogenicidad en adultos tratados con abatacept subcutáneo*

En el Ensayo SC-I se comparó la inmunogenicidad a abatacept después de la administración subcutánea o intravenosa mediante la evaluación con un ensayo ELISA. Durante el período inicial doble ciego de 6 meses (período a corto plazo), la frecuencia de inmunogenicidad global frente a abatacept fue del 1,1% (8/725) y del 2,3% (16/710) en los grupos de tratamiento subcutáneo e intravenoso, respectivamente. La tasa es coherente con la experiencia previa y no hubo efecto de la inmunogenicidad sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia.

Se evaluó la inmunogenicidad a abatacept después de la administración subcutánea a largo plazo mediante una nueva valoración con electroquimioluminescencia (ECL). La comparación de las tasas de incidencia entre los diferentes ensayos no es adecuada, porque la valoración ECL se desarrolló para ser más sensible y tolerante a los fármacos que la valoración ELISA previa. La frecuencia acumulada de inmunogenicidad frente a abatacept en la valoración mediante ECL con al menos una muestra positiva en los períodos combinados a corto y largo plazo fue del 15,7% (215/1369) mientras recibían abatacept, con una duración media de exposición de 48,8 meses y del 17,3% (194/1121) después de la suspensión (> 21 días hasta 168 días después de la última dosis). La tasa de incidencia ajustada de exposición (expresada como 100 pacientes-año) permaneció estable durante la duración del tratamiento.

De forma coherente con la experiencia previa, los títulos y la persistencia de las respuestas a anticuerpos fueron generalmente bajos y no aumentaron al continuar la administración (el 6,8% de los sujetos fueron seropositivos en 2 visitas consecutivas) y no hubo correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la respuesta clínica, los acontecimientos adversos o la farmacocinética.

En el ensayo SC-III, se observaron tasas similares de inmunogenicidad en el grupo de pacientes en tratamiento con abatacept+MTX, y en el de abatacept en monoterapia (2,9% (3/103) y 5,0% (5/101), respectivamente) durante el período doble ciego de 12 meses. Al igual que en el ensayo SC-I, no hubo ningún efecto de inmunogenicidad sobre la seguridad ni la eficacia.

*Inmunogenicidad y seguridad de abatacept tras la retirada y el reinicio del tratamiento*

En el programa de desarrollo clínico subcutáneo, se realizó un estudio para investigar el efecto sobre la inmunogenicidad de la retirada (tres meses) y el reinicio del tratamiento subcutáneo con abatacept. Tras la retirada del tratamiento con abatacept subcutáneo, el aumento de la tasa de inmunogenicidad fue coherente con el observado después de la retirada de abatacept administrado por vía intravenosa. Al reiniciar el tratamiento, no hubo reacciones a la inyección y no hubo otras preocupaciones de seguridad en los pacientes a los que se retiró el tratamiento subcutáneo durante un periodo de hasta 3 meses respecto a los que permanecieron en tratamiento subcutáneo, ya se reintrodujera el tratamiento con o sin una dosis de carga intravenosa. La seguridad observada en el grupo de tratamiento que reinició el tratamiento sin una dosis de carga intravenosa fue también coherente con la observada en los otros estudios.

En el Ensayo SC-III, se observaron tasas aumentadas de inmunogenicidad en los pacientes durante 6 meses desde la retirada completa del medicamento en los grupos de abatacept + MTX y en el de abatacept en monoterapia (37,7% [29/77] y 44,1% [27/59], respectivamente) con respuestas de anticuerpos generalmente de bajo título. No se detectó impacto clínico de estas respuestas de anticuerpos, y no se observaron problemas de seguridad tras el reinicio del tratamiento con abatacept.

*Reacciones de la inyección en pacientes adultos tratados con abatacept subcutáneo*

En el Ensayo SC-I se comparó la seguridad de abatacept, incluidas las reacciones en el lugar de inyección, después de la administración subcutánea o intravenosa. La frecuencia global de reacciones en el lugar de la inyección fue del 2,6% (19/736) y del 2,5% (18/721) en el grupo de abatacept subcutáneo y en el grupo de placebo subcutáneo (abatacept intravenoso), respectivamente. Todas las reacciones en el lugar de la inyección se describieron como leves a moderadas (hematoma, prurito o eritema) y generalmente no precisaron suspensión del fármaco. Durante el período acumulado del estudio cuando se incluyeron todos los pacientes tratados con abatacept en 7 estudios con la formulación SC, la frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección fue del 4,6% (116/2.538) con una tasa de incidencia de 1,32 por 100 pacientes-año.

Se han recibido informes post-comercialización de reacciones sistémicas relacionadas con la inyección después del uso de ORENCIA subcutáneo (ej. prurito, tirantez de garganta, disnea).

*Información de seguridad según la clase farmacológica*

Abatacept es el primer modulador selectivo de la co-estimulación. La información sobre la seguridad relativa en un ensayo clínico versus infliximab se resume en la sección 5.1.

Resumen del perfil de seguridad en artritis psoriásica

Abatacept se ha estudiado en pacientes con artritis psoriásica activa en dos ensayos clínicos controlados con placebo (341 pacientes con abatacept, 253 pacientes con placebo) (ver sección 5.1). Durante el periodo de 24 semanas controlado con placebo en el estudio más grande PsA-II, la proporción de pacientes con reacciones adversas fue similar en los grupos de tratamiento de abatacept y placebo (15,5% y 11,4%, respectivamente). No hubo ninguna reacción adversa que se produjera en un porcentaje ≥ 2% en ningún grupo de tratamiento durante el periodo de 24 semanas controlado con placebo. El perfil de seguridad global fue comparable entre los estudios PsA-I y PsA-II y coherente con el perfil de seguridad en artritis reumatoide (Tabla 2).

Población pediátrica

Abatacept se ha estudiado en pacientes con AIJp en dos ensayos clinicos (estudio AIJp SC y estudio fase IV AIJp). El estudio AIJp SC incluyó 46 pacientes de una cohorte de edad entre 2 y 5 años, y 176 pacientes de una cohorte de edad entre 6 y 17 años. El estudio fase IV AIJp incluyó 190 pacientes de una cohorte de edad entre 6 y 17 años. Durante el periodo abierto de los primeros 4 meses, el perfil global de seguridad en estos 409 pacientes fue similar al observado en la población con artritis reumatoide con las siguientes excepciones en los pacientes con AIJp:

- Reacciones adversas frecuentes: pirexia.
- Reacciones adversas poco frecuentes: hematuria, otitis (media y externa).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

*Infecciones*

Las infecciones fueron los efectos adversos más frecuentes notificados en pacientes con AIJp. Los tipos de infecciones fueron coherentes con los observados de manera frecuente en la población pediátrica ambulatoria. Durante el periodo de tratamiento de 4 meses de abatacept por vía intravenosa y subcutánea en 409 pacientes con AIJp, las reacciones adversas más frencuentes fueron nasofaringitis (3,7% de los pacientes) e infecciones del tracto respiratorio superior (2,9% de los pacientes). Se notificaron dos infecciones graves (varicela y sepsis) durante los 4 primeros meses de tratamiento con abatacept.

*Reacciones a la inyeccion*

De los 219 pacientes con AIJp tratados con abatacept subcutáneo durante el primer tratamiento de 4 meses con abatacept, la frecuencia de reacciones locales a la inyección fue del 4,6% (10/219); el dolor y eritema en la zona de inyección fueron las reacciones a la inyección notificadas de manera más frecuente. No se notificaron reacciones sistémicas de hipersensibilidad.

*Inmunogenicidad en pacientes con AIJ tratados con abatacept subcutáneo*

Los anticuerpos dirigidos contra la molécula completa de abatacept o a la porción CTLA-4 de abatacept fueron evaluados con un ensayo ELC en pacientes con AIJp después del tratamiento repetido con abatacept subcutáneo. En total, el 6,9% (15/218) de los sujetos (cohortes combinadas) presentaban una respuesta inmunogénica positiva con respecto al valor basal durante el periodo acumulativo, incluyendo el periodo de tratamiento a corto plazo de 4 meses, el periodo de tratamiento de extensión de 20 meses, y el periodo de seguimiento 6 meses post-abatacept. En la cohorte de entre 6 y 17 años, la tasa global de seropositividad durante el periodo acumulativo incluyendo el seguimiento post-abatacept fue de 4,7% (8/172): 2,3% (4/172) en tratamiento y 13,6% (6/44) después de la discontinuación de abatacept (≥ 28 días después de la última dosis). En la cohorte de entre 2 y 5 años, la tasa global de seropositividad durante el periodo acumulativo incluyendo el seguimiento post-abatacept, fue de 15,2% (7/46): 10,9% (5/46) en tratamiento y 37,5% (3/8) después de la discontinuación de abatacept (≥ 28 días después de la última dosis).

En total, los anticuerpos  frente a abatacept fueron por lo general transitorios y de título bajo. La ausencia de metotrexato concomitante no pareció estar asociada con una tasa más alta de seropositividad. Se desconoce el significado de la mayor incidencia en la cohorte de entre 2 y 5 años, teniendo en cuenta la diferencia en el tamaño de la muestra. La presencia de anticuerpos no se asoció con reacciones adversas ni cambios en la eficacia ó concentraciones de abatacept en suero, en ninguna de las cohortes.

*Periodo de extensión a largo plazo*

Durante el periodo de extensión de los estudios AIJp (20 meses en el estudio AIJp SC y 5 años en el estudio fase IV AIJp), el perfil de seguridad en los pacientes AIJp de entre 6 y 17 años fue comparable al observado en pacientes adultos. Un paciente fue diagnosticado de esclerosis múltiple durante el período de extensión del estudio fase IV AIJp. Durante el periodo de extensión a 20 meses del estudio AIJp SC se notificó una reacción adversa grave de infección (absceso en las extremidades) en la cohorte de entre 2 y 5 años.

Las datos de seguridad a largo plazo en la cohorte de entre 2 y 5 años con AIJp son limitados, pero los datos existentes no revelan ningún problema de seguridad nuevo en la población pediátrica más jóven. Durante el periodo acumulado de 24 meses del estudio AIJp SC (periodo a corto plazo de 4 meses más periodo de extensión de 20 meses), se notificó una frecuencia mayor de infecciones en la cohorte de entre 2 y 5 años (87,0%) en comparación con la notificada en la cohorte de entre 6 y 17 años (68,2%). Esto fue debido mayoritariamente a infecciones no graves del tracto respiratorio superior en la cohorte de entre 2 y 5 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).