El medicamento YERVOY 5 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos IPILIMUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
*Ipilimumab en monoterapia (ver sección* * * *4.2)*

a. Resumen del perfil de seguridad

Se ha administrado ipilimumab aproximadamente a 10.000 pacientes en un programa clínico en el que se ha evaluado su uso en diversas dosis y en distintos tipos tumorales. A menos que se especifique otra cosa, los datos siguientes reflejan la exposición a ipilimumab a una dosis de 3 mg/kg en ensayos clínicos de melanoma. En el estudio de Fase 3 MDX010‑20 (ver sección 5.1), los pacientes recibieron una mediana de 4 dosis (rango 1‑4).

Ipilimumab se suele asociar a reacciones adversas que se producen por un aumento o un exceso de actividad inmunitaria. La mayoría de ellas, incluidas las reacciones graves, se resolvieron después de iniciarse un tratamiento médico adecuado o con la retirada de ipilimumab (ver sección 4.4 para el tratamiento de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario).

En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en el estudio MDX010‑20, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥ 10% de los pacientes) fueron diarrea, erupción, prurito, cansancio, náuseas, vómitos, disminución del apetito y dolor abdominal. La mayoría fueron de leves a moderadas (Grado 1 o 2). Se suspendió el tratamiento con *ipilimumab* por reacciones adversas en el 10% de los pacientes.

b. Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en pacientes con melanoma avanzado que recibieron ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en ensayos clínicos (n = 767) y en la vigilancia poscomercialización se presentan en la Tabla 5.

Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos de poscomercialización disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Las tasas de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario en pacientes con HLA‑A2\*0201 positivo que recibieron ipilimumab en el estudio MDX010‑20 fueron similares a las observadas en el programa clínico global.

El perfil de seguridad de ipilimumab 3 mg/kg en un grupo de pacientes naive a quimioterapia en ensayos de Fase 2 y Fase 3 (N = 75; tratados), pacientes naive a cualquier tratamiento en dos estudios observacionales retrospectivos (N = 273 y N = 157), y en CA184‑169 (N = 362) fue similar al perfil de seguridad de los pacientes con melanoma avanzado previamente tratados.

Los datos de seguridad de pacientes con melanoma irresecable o metastásico, tratados con ipilimumab (3 mg/kg, con un seguimiento mínimo de 3 años) e incluidos en el estudio observacional CA184143, prospectivo, multicéntrico (N = 1 151) fueron similares a los notificados en los ensayos clínicos de ipilimumab en melanoma avanzado.
**Tabla** **** **5:** **** **reacciones adversas en pacientes con melanoma avanzado tratados con ipilimumab** **** **3** **** **mg/kg** **a**

 **Infecciones e infestaciones** 
  
 Frecuentes  sepsisb, infección de las vías urinarias, infección de las vías respiratorias 
 Poco frecuentes  shock sépticob, neumonía 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
 Frecuentes  dolor tumoral 
 Poco frecuentes  síndrome paraneoplásico 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Frecuentes  anemia, linfopenia, trombocitopenia, neutropenia 
 Poco frecuentes  anemia hemolíticab, eosinofilia 
 Frecuencia no conocida  linfohistiocitosis hemofagocíticae 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Poco frecuentes  hipersensibilidad 
 Muy raras  reacción anafiláctica 
 Frecuencia no conocida  rechazo de trasplantes de órganos sólidose 
 **Trastornos endocrinos** 
 Frecuentes  hipopituitarismo (incluyendo hipofisitis)c, hipotiroidismoc 
 Poco frecuentes  insuficiencia suprarrenalc, insuficiencia cortico suprarrenal secundariad, hipertiroidismoc, hipogonadismo 
 Raras  tiroiditis autoinmuned, tiroiditisd 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  disminución del apetito 
 Frecuentes  deshidratación, hipopotasemia, disminución de peso, hiponatremia 
 Poco frecuentes  alcalosis, hipofosfatemia, síndrome de lisis tumoral, hipocalcemiad 
 Raras  diabetes mellitus tipo 1 (incluyendo cetoacidosis diabética)h 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  estado de confusión, depresión 
 Poco frecuentes  cambios en el estado mental, disminución de la libido 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Frecuentes  neuropatía sensitiva periférica, mareo, cefalea, letargo, neuropatía craneal, edema cerebral, neuropatía periférica 
 Poco frecuentes  síndrome de Guillain‑Barréb,c, meningitis (aséptica), neuropatía central autoinmune (encefalitis)d, síncope, ataxia, temblor, mioclonías, disartria 
 Raras  miastenia graved 
 Frecuencia no conocida  mielitis 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  visión borrosa, dolor ocular 
 Poco frecuentes  uveítisc, hemorragia del vítreo, iritisc, edema oculard, blefaritisd, reducción de la agudeza visual, sensación de cuerpo extraño en los ojos, conjuntivitis 
 Raras  síndrome de Vogt‑Koyanagi‑Haradae, desprendimiento seroso de la retina 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  arritmia, fibrilación auricular 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  hipotensión, rubor, sofocos 
 Poco frecuentes  vasculitis, angiopatíab, isquemia periférica, hipotensión ortostática 
 Raras  arteritis temporald 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Frecuentes  disnea, tos, rinitis alérgica 
 Poco frecuentes  insuficiencia respiratoria, síndrome de distrés respiratorio agudob, infiltración pulmonar, edema pulmonar, neumonitis 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarreac, vómitos, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal 
 Frecuentes  hemorragia gastrointestinal, colitisb,c, enfermedad por reflujo gastroesofágico, inflamación de la mucosad, gastroenteritis, estomatitis 
 Poco frecuentes  perforación gastrointestinalb,c, perforación del intestino gruesob,c, perforación intestinalb,c, peritonitisb, diverticulitis, pancreatitis, enterocolitis, úlcera gástrica, úlcera del intestino grueso, esofagitis, íleod, proctitisd 
 Raras  insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  anomalías de la función hepática 
 Poco frecuentes  insuficiencia hepáticab,c, hepatitis, hepatomegalia, ictericia 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  erupciónc, pruritoc 
 Frecuentes  dermatitis, eritema, vitíligo, urticaria, eczemad, alopecia, sudores nocturnos, piel seca 
 Poco frecuentes  necrólisis epidérmica tóxicab,c, vasculitis leucocitoclástica, exfoliación cutánea, cambios en la coloración del cabellod 
 Raras  eritema multiformed, psoriasisd, reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)d 
 Frecuencia no conocida  penfigoide 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesqueléticof 
 Frecuentes  artralgia, mialgia, espasmos musculares, artritis 
 Poco frecuentes  polimialgia reumática, miositisd, debilidad musculard 
 Raras  polimiositisd 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  insuficiencia renalb 
 Poco frecuentes  glomerulonefritisc, nefritis autoinmuned, acidosis tubular renal, hematuriad, cistitis no infecciosag, proteinuriad 
 **Trastornos del aparato reproductor y de la mama** 
 Poco frecuentes  amenorrea 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  cansancio, reacción en el lugar de la inyección, pirexia, edema, dolor 
 Frecuentes  escalofríos, astenia, enfermedad similar a la griped 
 Poco frecuentes  fallo multiorgánicob,c, síndrome de respuesta inflamatoria sistémicad, reacción relacionada con la perfusión 
 **Exploraciones complementarias** 
 Frecuentes  elevación de la alanina aminotransferasac, elevación de la aspartato aminotransferasac, elevación de la fosfatasa alcalina sanguínead, elevación de la bilirrubina sanguínea, elevación de la lipasac 
 Poco frecuentes  elevación de la gamma‑glutamil transferasad, elevación de la creatinina sanguínea, elevación de la hormona estimulante del tiroides en sangre, disminución del cortisol sanguíneo, disminución de la corticotropina sanguínea, elevación de la amilasa sanguíneac, anticuerpo antinuclear positivod, disminución de la testosterona sanguínea 
 Raras  disminución de la hormona estimulante del tiroides en sangred, disminución de la tiroxinad, prolactina anormal en sangred 

Las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la Tabla 5 pueden no ser totalmente atribuibles a ipilimumab, sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente.

a              Las frecuencias están basadas en datos agrupados de 9 ensayos clínicos que investigaron la dosis de 3 mg/kg de ipilimumab en melanoma.

b              Incluyendo un resultado mortal.

c              Se facilita información adicional sobre estas reacciones adversas potencialmente inflamatorias en la "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" y en la sección 4.4. Los datos presentados en esas secciones reflejan fundamentalmente la experiencia de un estudio de Fase 3, MDX010‑20.

d              Datos fuera de los 9 ensayos clínicos terminados en melanoma fueron incluidos en determinaciones de frecuencia.

e              Acontecimiento adverso posterior a la comercialización (ver también sección 4.4).

f              El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.

g              Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.

h              Diabetes mellitus tipo 1 que puede estar asociada con cetoacidosis diabética.

Se han notificado reacciones adversas adicionales no enumeradas en la Tabla 5 en pacientes que recibieron otras dosis (ya fueran < o > 3 mg/kg) de ipilimumab en ensayos clínicos de melanoma. Estas reacciones adicionales se produjeron con una frecuencia < 1% a menos que se notifique otro dato: meningismo, miocarditis, derrame pericárdico, miocardiopatía, hepatitis autoinmune, eritema nodoso, pancreatitis autoinmune, hiperpituitarismo, hipoparatiroidismo, peritonitis infecciosa, epiescleritis, escleritis, fenómeno de Raynaud, síndrome de eritrodisestesia palmo‑plantar, síndrome de liberación de citoquinas, sarcoidosis, disminución de la gonadotropina sanguínea, leucopenia, policitemia, linfocitosis, miositis ocular, e hipoacusia neurosensorial.

El perfil de seguridad general de ipilimumab 3 mg/kg en el ensayo clínico CA184‑169 (N = 362) fue consistente con el establecido para ipilimumab en pacientes tratados por melanoma avanzado.

*Ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia) (ver sección* * * *4.2)*

a. Resumen del perfil de seguridad

Cuando ipilimumab se administre en combinación, consulte la Ficha Técnica de los otros agentes terapéuticos antes del inicio del tratamiento. Para obtener información adicional sobre el perfil de seguridad de los otros agentes terapéuticos usados en combinación con ipilimumab, consulte la Ficha Técnica correspondiente.

En el conjunto de datos agrupados de ipilimumab administrado en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia) en los distintos tipos de tumores (n = 2 294) con un seguimiento mínimo de 6 a 47 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (49%), diarrea (37%), erupción (37%), náuseas (30%), prurito (29%), dolor musculoesquelético (27%), pirexia (24%), disminución del apetito (23%), tos (22%), vómitos (19%), estreñimiento (19%), artralgia (19%), dolor abdominal (19%), disnea (18%), hipotiroidismo (16%), cefalea (15%), infección del tracto respiratorio superior (15%), edema (13%) y mareos (10%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3‑5 fue del 67% para nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), con un 0,7% de las reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo. En los pacientes tratados con ipilimumab 3 mg/kg en combinación con nivolumab 1 mg/kg, se notificaron fatiga (62%), erupción (57%), diarrea (52%), náuseas (42%), prurito (40%), pirexia (36%) y cefalea (26%) con una tasa de incidencia ≥ 10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia). En los pacientes tratados con ipilimumab 1 mg/kg en combinación con nivolumab 360 mg y quimioterapia, se notificaron anemia (32%) y neutropenia (15%) con una tasa de incidencia ≥ 10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia).

b. Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia) (n = 2 294) y de poscomercialización se presentan en la Tabla 6. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos de poscomercialización disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
**Tabla** **** **6:** **** **reacciones adversas con ipilimumab en combinación con otros agentes terapéuticos**

 ****  **Combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia)** 
    
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuentes  infección del tracto respiratorio superior 
 Frecuentes  neumonía, bronquitis, conjuntivitis 
 Raras  meningitis aséptica 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  anemiab,i, trombocitopeniab, leucopeniab, linfopeniab, neutropeniab 
 Frecuentes  eosinofilia 
 Poco frecuentes  neutropenia febril 
 Frecuencia no conocida  linfohistiocitosis hemofagocítica 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  reacción relacionada con la perfusión (incluido el síndrome de liberación de citocinas), hipersensibilidad 
 Raras  sarcoidosis 
 Frecuencia no conocida  rechazo de trasplantes de órganos sólidosf 
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  hipotiroidismo 
 Frecuentes  hipertiroidismo, tiroiditis, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, hipopituitarismo, diabetes mellitus 
 Poco frecuentes  cetoacidosis diabética 
 Raras  hipoparatiroidismo 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  disminución del apetito, hiperglucemiab, hipoglucemiab 
 Frecuentes  deshidratación, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, disminución de peso 
 Poco frecuentes  acidosis metabólica 
 Frecuencia no conocida  síndrome de lisis tumoralg 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefalea, mareo 
 Frecuentes  neuropatía periférica 
 Poco frecuentes  polineuropatía, parálisis del nervio peroneo, neuropatía autoinmune (incluidas parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), encefalitis, miastenia grave 
 Raras  síndrome de Guillain‑Barré, neuritis, mielitis (incluyendo mielitis transversa) 
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  visión borrosa, ojo seco 
 Poco frecuentes  uveítis, episcleritis 
 Raras  síndrome de Vogt‑Koyanagi‑Harada, desprendimiento seroso de la retina 
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  taquicardia, fibrilación auricular 
 Poco frecuentes  miocarditisa, arritmia (incluida arritmia ventricular)a, bradicardia 
 Frecuencia no conocida  trastornos pericárdicosh 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  hipertensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  tos, disnea 
 Frecuentes  neumonitisa, embolia pulmonara, derrame pleural 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento 
 Frecuentes  colitisa, pancreatitis, estomatitis, gastritis, boca seca 
 Poco frecuentes  duodenitis 
 Raras  perforación intestinala, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes  hepatitis 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  erupciónc, prurito 
 Frecuentes  alopecia, vitíligo, urticaria, piel seca, eritema 
 Poco frecuentes  síndrome de Stevens‑Johnson, eritema multiforme, psoriasis, otros trastornos del liquen 
 Raras  necrólisis epidérmica tóxicaa,d, liquen escleroso 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesqueléticoe, artralgia 
 Frecuentes  espasmos musculares, debilidad muscular, artritis 
 Poco frecuentes  polimialgia reumática, miopatía, miositis (incluida polimiositis)a 
 Raras  espondiloartropatía, síndrome de Sjögren, rabdomiolisisa 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  fallo renal (incluido daño renal agudo)a 
 Poco frecuentes  nefritis tubulointersticial, nefritis 
 Raras  cistitis no infecciosa 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  fatiga, pirexia, edema (incluido edema periférico) 
 Frecuentes  dolor torácico, dolor, escalofríos 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes  elevación de la fosfatasa alcalinab, elevación de la ASTb, elevación de la ALTb, elevación de la bilirrubina totalb, elevación de la creatininab, elevación de la amilasab, elevación de la lipasab, hiponatremiab, hiperpotasemiab, hipopotasemiab, hipercalcemiab, hipocalcemiab 
 Frecuentes  hipernatremiab, hipermagnesemiab, elevación de la hormona estimulante tiroidea, elevación de la gamma‑glutamil transferasa 

Las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la Tabla 6 pueden no ser totalmente atribuibles a ipilimumab solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, sino que se pueden deber también a la enfermedad subyacente o al medicamento utilizado en combinación.

a              Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.

b              Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores de laboratorio basales. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.

c              Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción papuloescamosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa, erupción nodular y penfigoide.

d              Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.

e              El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, mialgia intercostal, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.

f              Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).

g              Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.

h              Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.

i              Anemia es un término compuesto que incluye, entre otras causas, anemia hemolítica y anemia autoinmune, disminución de hemoglobina, anemia por deficiencia de hierro y disminución del recuento de glóbulos rojos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Excepto cuando se indique otra cosa, los datos relativos a ipilimumab en monoterapia se basan en pacientes que recibieron monoterapia de ipilimumab 3 mg/kg (n = 131) o bien ipilimumab 3 mg/kg en combinación con gp100 (n = 380) en un estudio de Fase 3 de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) (MDX010‑20, ver sección 5.1).

Ipilimumab en combinación se asocia con reacciones adversas inmunorrelacionadas. Con el tratamiento médico adecuado, las reacciones adversas inmunorrelacionadas se resuelven en la mayoría de los casos. Generalmente, la suspensión permanente del tratamiento fue necesaria en una mayor proporción de pacientes que recibieron ipilimumab en combinación con nivolumab que en aquellos que recibieron nivolumab en monoterapia. La Tabla 7 indica el porcentaje de pacientes con reacciones adversas inmunorrelacionadas que suspendieron de forma permanente el tratamiento. Además, para los pacientes que experimentaron un acontecimiento, la Tabla 7 indica el porcentaje de pacientes que requirieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente). Las pautas de tratamiento para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

**Tabla** **** **7:** **** **reacciones adversas inmunorrelacionadas que llevaron a la suspensión permanente o que requirieron dosis altas de corticosteroides**

   Ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia)

            % 
    
 **Reacción adversa inmunorrelacionada que llevó a la suspensión permanente** 
 Neumonitis  2,4 
 Colitis  6 
 Hepatitis  5 
 Nefritis e insuficiencia renal  1,2 
 Endocrinopatías  2,3 
 Cutáneas  1,0 
 Hipersensibilidad/Reacción a la perfusión  0,3 
 **Reacción adversa inmunorrelacionada que requirió altas dosis de corticosteroides** **a,b** 
 Neumonitis  59 
 Colitis  31 
 Hepatitis  36 
 Nefritis e insuficiencia renal  27 
 Endocrinopatías  19 
 Cutáneas  8 
 Hipersensibilidad/Reacción a la perfusión  16 

a              al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente

b              la frecuencia se basa en el número de pacientes que experimentaron la reacción adversa inmunorrelacionada

*Reacciones gastrointestinales relacionadas con el sistema inmunitario*

Ipilimumab se asocia a reacciones gastrointestinales graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se han notificado muertes debidas a la perforación gastrointestinal en < 1% de los pacientes que recibieron ipilimumab 3 mg/kg en combinación con gp100.

En el grupo de monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg, se notificaron diarrea y colitis, de cualquier gravedad, en el 27% y el 8%, respectivamente. La frecuencia de diarrea grave (de Grado 3 o 4) o colitis grave (de Grado 3 o 4) fue del 5% en cada caso. La mediana del tiempo hasta la aparición de reacciones gastrointestinales graves o mortales relacionadas con el sistema inmunitario (Grado 3 a 5) fue de 8 semanas (rango de 5 a 13 semanas) desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, hubo resolución (definida como una mejoría hasta una gravedad leve [Grado 1] o menor o hasta el Grado basal) en la mayoría de los casos (90%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de 4 semanas (rango de 0,6 a 22 semanas). En los ensayos clínicos, la colitis relacionada con el sistema inmunitario se asoció a evidencia de inflamación mucosa, con o sin ulceraciones e infiltración linfocitaria y neutrofílica.

*Colitis inmunorrelacionada*

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de diarrea o colitis fue del 27,3% (626/2 294). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en 8,5% (194/2 294), 6,5% (150/2 294) y 0,2% (4/2 294) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,0‑48,9). La resolución se produjo en 567 pacientes (91%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,9 semanas (rango: 0,1‑159,4+). En los pacientes tratados con ipilimumab 3 mg/kg en combinación con nivolumab 1 mg/kg, la incidencia de diarrea o colitis fue 46,7%, incluyendo Grado 2 (13,6%), Grado 3 (15,8%) y Grado 4 (0,4%).

*Neumonitis inmunorrelacionada*

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial fue 6,5% (150/2 294). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 3,2% (74/2 294), el 1,1% (26/2 294) y el 0,3% (8/2 294) de los pacientes, respectivamente. Cuatro pacientes (0,2%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,7 meses (rango: 0,1‑56,8). La resolución se produjo en 124 pacientes (82,7%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,1+‑149,3+).

*Hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario*

Ipilimumab se asocia a hepatotoxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario. Se ha notificado insuficiencia hepática mortal en < 1% de los pacientes que recibieron ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en monoterapia.

Se comunicaron elevaciones de la AST y la ALT de cualquier gravedad en el 1% y el 2% de los pacientes, respectivamente. No hubo informes de elevación grave de AST o ALT (Grado 3 o 4). El tiempo hasta la aparición de hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario de moderada a grave o mortal (Grado 2 a 5) osciló de 3 a 9 semanas desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, el tiempo hasta la resolución osciló entre 0,7 y 2 semanas. En los ensayos clínicos, las biopsias hepáticas obtenidas de pacientes con hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario mostraron pruebas de inflamación aguda (neutrófilos, linfocitos y macrófagos).

En pacientes que reciben ipilimumab a dosis más altas que las recomendadas en combinación con dacarbacina, la hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario, se produce más frecuentemente que en pacientes que reciben 3 mg/kg de ipilimumab en monoterapia.

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 19,3% (442/2 294). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 4,5% (104/2 294), el 7,5% (171/2 294) y el 1,1% (25/2 294) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2 meses (rango: 0,0‑36,6). La resolución se produjo en 388 pacientes (88,2%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 5,4 semanas (rango: 0,1‑175,9+). En los pacientes tratados con ipilimumab 3 mg/kg en combinación con nivolumab 1 mg/kg, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 30,1%, incluyendo Grado 2 (6,9%), Grado 3 (15,8%) y Grado 4 (1,8%).

*Reacciones adversas cutáneas relacionadas con el sistema inmunitario*

Ipilimumab se asocia con reacciones adversas cutáneas graves que podrían estar relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha notificado necrólisis epidérmica tóxica mortal (incluyendo SSJ) en < 1% de los pacientes que recibieron ipilimumab en combinación con gp100 (ver sección 5.1). Se ha notificado raramente síndrome DRESS, reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos con ipilimumab en ensayos clínicos y durante su utilización con posterioridad a su comercialización. Se han notificado casos incidentales de penfigoide durante el uso posterior a la comercialización.

En el grupo de monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg, se notificaron erupción y prurito de cualquier gravedad en el 26% de los pacientes. La erupción y el prurito inducidos por ipilimumab fueron fundamentalmente leves (Grado 1) o moderados (Grado 2) y respondieron al tratamiento sintomático. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones adversas cutáneas de moderadas a graves o mortales (Grado 2 a 5) fue de 3 semanas desde el comienzo del tratamiento (rango de 0,9 a 16 semanas). Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, se produjo la resolución en la mayoría de los casos (87%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de 5 semanas (rango de 0,6 a 29 semanas).

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de erupción fue del 45,2% (1 038/2 294). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 13,6% (312/2 294), el 4,4% (102/2 294) y < 0,1% (2/2 294) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 0,8 meses (rango: 0,0‑33,8). La resolución se produjo en 724 pacientes (70%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 11,3 semanas (rango: 0,1‑268,7+). En los pacientes tratados con ipilimumab 3 mg/kg en combinación con nivolumab 1 mg/kg, la incidencia de erupción fue del 65,2%, incluyendo Grado 2 (20,3%) y Grado 3 (7,8%).

*Reacciones neurológicas relacionadas con el sistema inmunitario*

Ipilimumab se asocia a reacciones neurológicas graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha notificado síndrome de Guillain‑Barré en < 1% de los pacientes que recibieron ipilimumab 3 mg/kg en combinación con gp100. También se han notificado síntomas parecidos a la miastenia grave en < 1% de los pacientes que recibieron dosis más elevadas de ipilimumab en ensayos clínicos.

*Nefritis e insuficiencia renal inmunorrelacionadas*

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 5,9% (135/2 294). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,2% (50/2 294), el 0,9% (20/2 294) y el 0,5% (11/2 294) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (< 0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,6 meses (rango: 0,0‑34,8). La resolución se produjo en 104 pacientes (77%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,1‑172,1+).

*Endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario*

En el grupo de monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg, se notificó hipopituitarismo de cualquier gravedad en el 4% de los pacientes. Se comunicaron insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo e hipotiroidismo de cualquier gravedad en el 2% de los pacientes en cada caso. La frecuencia de hipopituitarismo grave (Grado 3 o 4) fue del 3% de los pacientes. El tiempo hasta la aparición de endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario de moderadas a muy graves (Grado 2 a 4) osciló entre 7 y casi 20 semanas desde el comienzo del tratamiento. Las endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario observadas en ensayos clínicos generalmente se controlaron con tratamiento hormonal sustitutivo.

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de trastornos tiroideos fue del 22,9% (526/2 294). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 y Grado 3 en el 12,2% (281/2 294) y el 1,0% (24/2 294) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis de Grado 2 y Grado 3 (incluyendo hipofisitis linfocítica) en el 2,0% (45/2 294) y el 1,6% (37/2 294) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 y Grado 3 en el 0,7% (16/2 294) y el 0,5% (11/2 294) de los pacientes, respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria, insuficiencia adrenocortical aguda, disminución en sangre de la corticotropina e insuficiencia suprarrenal inmunomediada) en el 2,7% (62/2 294), el 1,7% (39/2 294) y el 0,2% (4/2 294) de los pacientes, respectivamente. Se produjo diabetes mellitus de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 (incluyendo diabetes mellitus tipo 1 y cetoacidosis diabética) en el < 0,1% (1/2 294), el 0,3% (8/2 294), 0,2% (5/2 294) y el 0,3% (6/2 294) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue 2,1 meses (rango: 0,0‑28,1). La resolución se produjo en 254 pacientes (39,1%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,3 hasta 257,1+ semanas.

*Reacciones a la perfusión*

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 4,8% (110/2 294). Se notificaron casos de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,0% (47/2 294), el 2,5% (57/2 294), el 0,2% (5/2 294) y < 0,1% (1/2 294) de los pacientes, respectivamente. En los pacientes con MPM tratados con ipilimumab 1 mg/kg en combinación con nivolumab 3 mg/kg, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 12%.

*Inmunogenicidad*

Menos del 2% de los pacientes con melanoma avanzado que recibieron ipilimumab en los ensayos clínicos de Fase 2 y 3 desarrollaron anticuerpos frente a ipilimumab. Ninguno tuvo hipersensibilidad o reacciones anafilácticas relacionadas con la perfusión o peri perfusionales. No se detectaron anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab. En conjunto, no se observó ninguna asociación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y las reacciones adversas.

De los pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab y evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti‑ipilimumab osciló de 6,3 a 13,7%. Los anticuerpos neutralizadores frente a ipilimumab oscilaron de 0 a 0,4%. De los pacientes que fueron tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab y quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑ipilimumab o anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti‑ipilimumab fue 7,5% y la de anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab fue 1,6%. De los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑nivolumab, la incidencia de anticuerpos anti‑nivolumab fue 26% con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 24,9% con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, 37,8% con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas y 33,8% con nivolumab 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia. La incidencia de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab fue 0,8% con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 1,5% con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, 4,6% con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas y 2,6% con nivolumab 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia.

Cuando se administró en combinación con nivolumab, el CL de ipilimumab no cambió en presencia de anticuerpos anti‑ipilimumab y no hubo evidencia de alteración del perfil de seguridad.

*Anomalías de laboratorio*

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 4,8% para anemia, 1,4% para trombocitopenia, 2,1% para leucopenia, 7,0% para linfopenia, 3,2% para neutropenia, 2,8% para elevación de la fosfatasa alcalina, 7,0% para elevación de la AST, 8,1% para elevación de la ALT, 1,3% para elevación de la bilirrubina total, 1,7% para elevación de la creatinina, 5,8% para hiperglucemia, 0,7% para hipoglucemia, 8,2% para elevación de la amilasa, 16,3% para elevación de la lipasa, 0,7% para hipocalcemia, 0,2% para hipernatremia, 0,9% para hipercalcemia, 1,9% para hiperpotasemia, 0,5% para hipermagnesemia, 0,4% para hipomagnesemia, 3,2% para hipopotasemia y 9,2% para hiponatremia. En los pacientes tratados con ipilimumab 3 mg/kg en combinación con nivolumab 1 mg/kg, una mayor proporción de pacientes experimentaron un empeoramiento de la elevación de la ALT desde el nivel basal hasta Grado 3 o 4 (15,3%).

Población pediátrica

*Ipilimumab en monoterapia*

No se notificaron nuevas reacciones adversas a medicamentos en adolescentes a partir de 12 años de edad.

En el estudio CA184070, no se notificaron reacciones adversas inmunorrelacionadas (irRA) de ≥Grado 3 para los pacientes de 12 años de edad o mayores que fueron tratados con ipilimumab 3 mg/kg. Se notificaron en dos (25%) de 8 los pacientes tratados con 5 mg/kg y 1 (11,1%) de los 9 pacientes tratados con 10 mg/kg acontecimientos de Grado 3‑4. Ninguno de los acontecimientos fueron mortales. Los tipos de irRA fueron consistentes con la experiencia observada en adultos, con irRA de mayor frecuencia notificadas en todos los grupos en las categorías de acontecimientos gastrointestinales (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] y 44,4% [10 mg/kg]), función hepática (0 [3 mg/kg], 75% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]), y piel (0 [3 mg/kg], 25% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). No se observaron irRA nuevas o inesperadas en este estudio. No se observaron diferencias en el espectro de irRA comunicadas en adultos y en la población pediátrica.

En el estudio CA184178, no se observaron irRA nuevas o inesperadas, y las irRA observadas fueron similares en frecuencia, intensidad y el lugar del órgano a lo que se notificó en estudios en adultos. Dos pacientes en el grupo de 10 mg/kg experimentaron una irRA endocrina Grado 1 y Grado 3 en el estudio de hiperglucemia. No se notificaron otras anormalidades endocrinas.

En la Tabla 8 se presenta un resumen de los acontecimientos adversos en adolescentes a partir de 12 años de edad, así como en adultos.

**Tabla** **** **8:** **** **resumen de acontecimientos adversos después de hasta cuatro dosis de 3, 5 y 10** **** **mg/kg. Todos los pacientes tratados**

 ****  **Número de pacientes (%)** 
    
 ****  **Edad ≥** **** **12 a 2** **1** **** **años**  **Edad 12 a <** **** **18** **** **años**  **Adultos** 
 **Tumores sólidos de melanoma avanzado y no melanoma**  **Melanoma avanzado**  **Melanoma avanzado** 
 **CA184070**  **CA184178**  **CA184004/022 agrupado**  **CA184004/007/008/022 agrupado** 
 **3** **** **mg/kg**

            **n** **** **=** **** **1**  **5** **** **mg/kg**

            **n** **** **=** **** **8**  **10** **** **mg/kg**

            **n** **** **=** **** **9**  **3** **** **mg/kg**

            **n** **** **=** **** **4**  **10** **** **mg/kg**

            **n** **** **=** **** **8**  **3** **** **mg/kg**

            **n** **** **=** **** **111**  **10** **** **mg/kg**

            **n** **** **=** **** **325** 
 **Todas las muertes, n (%)**  1 (100,0)  4 (50,0)  2 (22,2)  2 (50,0)  3 (37,5)  26 (23,4)  71 (21,8) 
 **Muertes relacionadas con el tratamiento, n (%)**  0  0  0  0  0  2 (1,8)  6 (1,8) 
 **AAGs, n (%)**  1 (100,0)  7 (87,5)  4 (44,4)  1 (25,0)  6 (75,0)  50 (45,0)  168 (51,7) 
 **AAGs relacionados con el medicamento, n (%)**  1 (100,0)  5 (62,5)  4 (44,4)  1 (25,0)  5 (62,5)  19 (17,1)  95 (29,2) 
 **AAs que llevaron a la suspensión del tratamiento del estudio, n (%)**  0  3 (37,5)  2 (22,2)  1 (25,0)  5 (62,5)  12 (10,8)  88 (27,1) 
 **AAs relacionados con el medicamento que llevaron a la suspensión del tratamiento del estudio, n (%)**  0  3 (37,5)  2 (22,2)  1 (25,0)  5 (62,5)  9 (8,1)  61 (18,8) 
 **irRAs, n (%)**  1 (100,0)  7 (87,5)  7 (77,8)  2 (50,0)  4 (50,0)  68 (61,3)  234 (72,0) 
 **AA, n (%)**  1 (100,0)  8 (100,0)  9 (100,0)  4 (100,0)  8 (100,0)  108 (97,3)  315 (96,9) 
 **AAs relacionados con el medicamento, n (%)**  1 (100,0)  7 (87,5)  9 (100,0)  2 (50,0)  7 (87,5)  88 (79,3)  274 (84,3) 

MedDRA v.17.0 para CA184070, v.19.0 para CA184178, y V.12.1 para el grupo de seguridad de adultos. NA = no evaluado

Para los adultos, las muertes notificadas en esta tabla se produjeron dentro de los 70 días de la última dosis independientemente de la relación. Las muertes de pacientes pediátricos son aquellas con acontecimientos en el estudio dentro de los 30 días de la última dosis, a excepción de “todas las muertes” que fueron >30 días después de la última dosis. En CA184178, las muertes se notificaron al menos 90 días de la última dosis.

La atribución a ipilimumab se notificó como posible, probable, definitiva o perdida para CA184178 y grupo de seguridad para adultos, y relacionada o perdida para CA184070.

Abreviaturas: AAGs = acontecimientos adversos graves; AAs = acontecimientos adversos; irRAs = reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

*Ipilimumab en combinación con nivolumab*

La seguridad de ipilimumab (1 mg/kg cada 3 semanas) en combinación con nivolumab (1 mg/kg o 3 mg/kg durante las primeras 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia cada 2 semanas) se evaluó en 33 pacientes pediátricos de edades entre ≥ 1 año y < 18 años de edad (incluidos 20 pacientes de 12 a < 18 años de edad) con tumores sólidos o hematológicos recurrentes o refractarios, incluyendo melanoma avanzado, en el ensayo clínico CA209070. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue, en general, similar al observado en adultos tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab. No se observaron nuevas señales de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos) de ipilimumab en combinación con nivolumab fueron fatiga (33,3%) y prurito maculopapular (21,2%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para ipilimumab en combinación con nivolumab fueron de Grado 1 o 2 de gravedad. Diez pacientes (30%) presentaron una o más reacciones adversas de Grado 3 a 4.

No se han observado nuevas señales de seguridad en el ensayo clínico CA209908 de 74 pacientes pediátricos con neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) de alto grado (ver sección 5.1), en relación con los datos disponibles de ensayos en adultos en las distintas indicaciones.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes con MPM, hubo una tasa más alta de reacciones adversas graves y una tasa más alta de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en los pacientes de 75 años de edad o mayores (68% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron ipilimumab en combinación con nivolumab (54% y 28%, respectivamente). Los datos de pacientes con CRC dMMR o MSI‑H de 75 años de edad o mayores son limitados (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/qrd-appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.docx).