El medicamento BYDUREON 2 MG SUSPENSION INYECTABLE DE LIBERACION PROLONGADA EN PLUMA PRECARGADA con los principios activos EXENATIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en adultos durante los estudios clínicos fueron gastrointestinales (principalmente náuseas (8%), que disminuyó con el tratamiento continuado), cefalea (4%) y reacciones en el lugar de la inyección, tales como prurito en el lugar de inyección (3%) y eritema en el lugar de inyección (2%). Además, hipoglucemia con una sulfonilurea ocurrió de forma muy frecuente (ver Descripción de reacciones adversas seleccionadas, abajo). La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1, más abajo, se indica la frecuencia de las reacciones adversas de Bydureon BCise identificada en los estudios clínicos en adultos.

Los datos agrupados de los estudios clínicos con Bydureon BCise, abarca dos ensayos de fase 3 controlados con comparador de 6 y 12 meses de duración en adultos. Las fases de seguimiento y extensión de los estudios están incluidas en la agrupación. Los tratamientos de base incluyeron dieta y ejercicio solamente o con metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona, o una combinación de medicamentos hipoglucemiantes orales. Las reacciones adversas que se han observado con exenatida de liberación prolongada pero no en los estudios clínicos con Bydureon BCise también se incluyen en la Tabla 1.

Los tratamientos de base en los ensayos clínicos con exenatida de liberación prolongada incluyeron dieta y ejercicio, metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona, una combinación de agentes hipoglucemiantes orales o una insulina basal.

Las reacciones se enumeran a continuación según la terminología MedDRA, según clasificación por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se clasifican como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

**Tabla 1: Reacciones adversas de Bydureon BCise identificadas** **a partir de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en adultos**

 **Clasificación por**

          **órganos y sistemas/**

          **términos de las**

          **reacciones adversas**  **Frecuencia de aparición** **1** 
    
   Muy

          frecuente  Frecuente  Poco

          frecuente  Rara  Muy rara  No

          conocida 
 **Trastornos del sistema linfático y de la sangre** 
 Trombocitopenia

          inducida por el

          fármaco9            X 
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Colecistitis11      X       
 Colelitiasis      X       
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Reacción anafiláctica        X     
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hipoglucemia (con

          una sulfonilurea)5,6,7  X           
 Hipoglucemia (sin una

          sulfonilurea)5,6,7      X       
 Hipoglucemia (con

          insulina)3,4,5    X         
 Disminución del

          apetito      X       
 Deshidratación      X       
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Cefalea    X         
 Mareos    X         
 Disgeusia      X       
 Somnolencia2      X       
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Náuseas5    X         
 Diarrea    X         
 Vómitos    X         
 Estreñimiento    X         
 Dispepsia    X         
 Enfermedad por

          reflujo gastroesofágico    X         
 Distensión abdominal    X         
 Dolor abdominal    X         
 Flatulencia      X       
 Pancreatitis aguda (ver

          sección 4.4)      X       
 Eructación      X       
 Obstrucción intestinal2      X       
 Vaciado gástrico

          retardado10      X       
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Urticaria      X       
 Hiperhidrosis      X       
 Eurpción macular y

          papular      X       
 Prurito      X       
 Alopecia2             
 Angiodema9            X 
 Abscesos y celulitis en

          el lugar de la

          inyección9            X 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Alteración de la

          función renal8      X       
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración** 
 Prurito en el lugar de

          la inyección5    X         
 Eritema en el lugar de

          la inyección5    X         
 Fatiga    X         
 Reacción en el lugar

          de la inyección        X     
 Astenia        X     
 Erupción en el lugar

          de la inyección5        X     
 Sensación de

          nerviosismo2          X   
 **Exploraciones complementarias** 
              
 Aumento de la razón

          normalizada

          internacional9 (ver

          sección 4.4).            X 

1 Frecuencia basada en estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados (n= 526), a menos que se indique lo contrario. Incluye seguimiento antes de setenta días desde la última dosis recibida y el periodo de extensión.

2 Frecuencia basada en doce estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación prolongada n= 2.868 total.

3 Basados en los acontecimientos hipoglucémicos que 1. Dan lugar a pérdida de consciencia, epilepsia o coma que se resuelve tras la administración de glucagón o glucosa O 2. Requiere asistencia externa para resolverse debido a una alteración de la consciencia o comportamiento y presenta un valor de glucosa <54 mg/dl (3 mmol/l) O 3. Dan lugar a síntomas consistentes con una hipoglucemia con glucosa concomitante de <54 mg/dl (3 mmol/l) antes del tratamiento.

4 Frecuencia notificada en el periodo de tratamiento controlado de 28 semanas del estudio de exenatida de liberación prolongada añadida a insulina glargina (N=231).

5 Ver la sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas, más abajo.

6 Frecuencias notificadas en los datos agrupados de los periodos controlados de los dos ensayos clínicos de fase 3 (n= 410).

7 Basados en los acontecimientos hipoglucémicos que presentan síntomas consistentes con hipoglucemia con un valor concomitante de glucosa de <54 mg/dl (3 mmol/l) antes del tratamiento. 8 Incluye el insuficiencia renal aguda, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal y aumento de la creatinina sérica. Ver sección 4.4.

9 Frecuencia basada en los datos de las notificaciones espontáneas de exenatida de liberación prolongada (denominador desconocido).

10 Frecuencia basada en dieciséis estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación prolongada n total = 4.086.

11 Frecuencia basada en estudios de eficacia y seguridad completados con BYDUREON (n=3560 total); incluye los estudios DURATION 7 y DURATION 8.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Trombocitopenia inducia por el fármaco*

En el periodo poscomercialización se ha notificado en adultos trombocitopenia inducida por el fármaco (DITP, por sus siglas en inglés) con anticuerpos antiplaquetarios exenatida-dependientes. La DITP es una reacción inmunitaria causada por anticuerpos reactivos a plaquetas fármaco- dependientes. Estos anticuerpos producen la destrucción de plaquetas en presencia del fármaco sensibilizante.

*Hipoglucemia*

No hubo acontecimientos graves de hipoglucemia con Bydureon Bcise en ensayos clínicos en adultos. La incidencia global de hipoglucemia menor fue del 6,3%. Esta incidencia aumentó cuando se utilizó en combinación con una sulfonilurea (26,1%) en comparación con ninguna sufonilurea (0,9%) (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se puede considerar una reducción en la dosis de la sulfonilurea (ver secciones 4.2 y 4.4).

Cuando se añadió exenatida de liberación prolongada a insulina basal, no fue necesario un ajuste de la dosis inicial de insulina. La exenatida de liberación prolongada en combinación con insulina basal no mostró diferencias clínicamente significativas sobre la incidencia de episodios hipoglucémicos en comparación con insulina. No hubo ningún episodio de hipoglucemia grave en el grupo con exenatida de liberación prolongada con insulina.

*Náuseas*

La reacción adversa gastrointestinal notificada con mayor frecuencia en adultos fue náuseas. Durante el periodo controlado del estudio clínico que comparaba Bydureon BCise con exenatida de liberación inmediata, se notificó náuseas en el 9,6% y el 20,5% de los pacientes en cada grupo. En general, el 9,3% de los pacientes tratados con Bydureon BCise notificaron náuseas durante el periodo controlado de ambos estudios clínicos. La mayoría de los episodios de náuseas fueron de leves a moderados, asociados con el inicio del tratamiento, y disminuyeron con el tiempo.

*Reacciones en el lugar de la inyección*

Durante la fase controlada de los estudios clínicos en adultos, las reacciones en el lugar de la inyección se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Bydureon BCise frente a los pacientes tratados con comparador (24% frente a un 4% con exenatida de liberación inmediata). En general, estas reacciones en el lugar de la inyección fueron leves y normalmente no provocaron el abandono de la medicación de estudio. Los pacientes pueden recibir tratamiento para aliviar los síntomas mientras continúen con el tratamiento. Las siguientes inyecciones deberían hacerse cada semana en un lugar de inyección diferente. En la experiencia tras la comercialización con exenatida de liberación prolongada, se han notificado casos de abscesos y celulitis en el lugar de la inyección.

En los estudios clínicos se observaron frecuentemente nódulos subcutáneos en el lugar de la inyección, en concordancia con las propiedades conocidas de las formulaciones de microsferas del polímero poli (D, L-lactida-co-glicolida). La mayoría de los nódulos individuales no interfirieron con la participación en el ensayo y se resolvieron con el tiempo.

*Inmunogenicidad*

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos basados en proteínas y péptidos, tras el tratamiento con exenatida de liberación prolongada los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a exenatida.

En ensayos clínicos aproximadamente el 42% de los pacientes desarrollaron títulos bajos de anticuerpos frente a exenatida y el 32% de los pacientes desarrollaron títulos altos de anticuerpos en cualquier momento durante los estudios en adultos. El porcentaje de estos sujetos con anticuerpos positivos, en particular con altas titulaciones, se elevaron aproximadamente a las 8 a 16 semanas de dosificación y luego disminuyó en el tiempo. Al final del estudio, aproximadamente un 43% de los pacientes presentaron una baja titulación de anticuerpos frente a exenatida y un 14% de los pacientes presentaron una alta titulación de anticuerpos. En general, el nivel de control glucémico (HbA1c) en pacientes tratados con Bydureon BCise con baja titulación de anticuerpos en la última visita (-1,1% a -1,5%) fue comparable al observado en aquellos sin titulación de anticuerpos (-1,1% a -1,4%). Mientras los pacientes con alta titulación de anticuerpos en la última visita presentaban una respuesta HbA1c atenuada, las reducciones en HbA1c en estos pacientes fueron clínicamente relevantes (-0,6% a -0,7%).

Entre los pacientes adultos tratados con Bydureon BCise evaluables para anticuerpos (N = 393), la incidencia de reacciones potencialmente inmunogénicas en el lugar de inyección (más comúnmente nódulos en el lugar de inyección) durante los dos estudios fue aproximadamente del 20%. Estas reacciones fueron menos comúnmente observadas en pacientes negativos en anticuerpos (16%) y los pacientes con bajas titulaciones de anticuerpos (16%) en comparación con aquellos con altas titulaciones de anticuerpos (27%).

*Pérdida de peso rápida*

En un estudio de 30 semanas en adultos, aproximadamente un 3% (n = 4/148) de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada experimentaron al menos un periodo de pérdida de peso rápida (pérdida de peso corporal documentada entre dos visitas consecutivas del estudio superior a

1,5 kg/semana).

*Aumento de la frecuencia cardíaca*

En el periodo controlado de los estudios clínicos en adultos con Bydureon BCise, se observó un aumento medio de la frecuencia cardiaca (FC) de 2,4 latidos por minuto (lpm) desde el valor inicial (74 lpm). Un quince por ciento de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada presentaron aumentos medios de la FC de ≥10 lpm; aproximadamente del 5% al 10% de los sujetos en los otros grupos de tratamiento presentaron aumentos medios de la FC de ≥10 lpm.

*Población pediátrica*

El perfil de seguridad de exenatida en un estudio clínico con adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores (ver sección 5.1) fue similar al observado en los estudios en adultos.

En el estudio pediátrico no hubo eventos mayores de hipoglucemia.

Durante el período de tratamiento doble ciego de 24 semanas, un paciente (1,7%) en el grupo de exenatida de liberación prolongada y un paciente (4,3%) en el grupo de placebo tuvieron hipoglucemia menor (definida como un evento de hipoglucemia no mayor que tuvo síntomas consistentes con hipoglucemia y un valor de glucosa inferior a 3 mmol/l [54 mg/dl] antes de tratar el episodio). Ambos pacientes estaban recibiendo insulina como terapia de base.

Se notificaron por el investigador otros eventos de hipoglucemia, episodios que no cumplieron con los criterios de mayor ni de menor, en 8 pacientes (13,6%) y 1 paciente (4,3%) en los grupos de exenatida de liberación prolongada y placebo, respectivamente. De estos, 6 pacientes del grupo de exenatida de liberación prolongada y 1 paciente del grupo de placebo recibían insulina como tratamiento de base.

En el estudio pediátrico, el título máximo de anticuerpos obtenido en cualquier momento durante el estudio fue bajo (<625) para aproximadamente el 30% de los pacientes y alto (≥625) para aproximadamente el 63% de los pacientes. El porcentaje de pacientes con títulos de anticuerpos positivos alcanzó su punto máximo aproximadamente en la semana 12. A medida que el estudio continuaba hasta la semana 52, el porcentaje de pacientes con títulos altos había disminuido (31%) y el porcentaje de pacientes con títulos bajos (40%) había aumentado. Los pacientes con títulos más altos de anticuerpos pueden tener una respuesta de HbA1c atenuada (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.