El medicamento NUBEQA 300 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos DAROLUTAMIDA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes con

- CPRCnm que reciben darolutamida son fatiga/trastornos asténicos (15,8%).
- CPHSm que reciben darolutamida en combinación con docetaxel son erupción (16,6%) e hipertensión (13,8%).

Para obtener información adicional sobre la seguridad cuando se administra darolutamida en combinación, consulte la información del producto de cada uno de los medicamentos.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas observadas en pacientes con CPRCnm tratados con darolutamida. En la Tabla 2 se enumeran las reacciones adversas observadas en pacientes con CPHSm tratados con darolutamida en combinación con docetaxel.

Las reacciones adversas están clasificadas según la Clasificación por Órganos y Sistemas. Se agrupan según sus frecuencias. Los grupos de frecuencias se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

**Tabla** **** **1: Reacciones adversas notificadas en el estudio ARAMIS** **a**

 **Clasificación por Órganos y Sistemas**

            **(MedDRA)**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
      
 Trastornos cardíacos  ****  Cardiopatía isquémicab

            Insuficiencia cardíacac 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Erupciónd 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo    Dolor en las extremidades

            Dolor musculoesquelético

            Fracturas 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Fatiga/trastornos asténicose   
 Exploraciones complementariasf  Disminución del recuento de neutrófilos

            Aumento de bilirrubina en sangre

            Aumento de la AST   

a              La mediana de la duración de la exposición fue de 14,8 meses (intervalo: 0,0 a 44,3 meses) en los pacientes tratados con darolutamida y de 11,0 meses (intervalo: 0,1 a 40,5 meses) en los pacientes tratados con placebo.

b               Incluye arterioesclerosis de la arteria coronaria, arteriopatía coronaria, oclusión de la arteria coronaria, estenosis de la arteria coronaria, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio, angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, isquemia miocárdica.

c              Incluye insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, choque cardiogénico.

d              Incluye erupción, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pustular, eritema, dermatitis.

e              Incluye fatiga y astenia, letargia y malestar general.

f               Criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos (CTCAE) versión 4.03. La incidencia está basada en los valores notificados como anomalías de laboratorio.

**Tabla** **** **2:** **Reacciones adversas notificadas en pacientes con** **CPHSm tratados con darolutamida en combinación con docetaxel en el estudio ARASENS**a, b

 **Clasificación por Órganos y Sistemas (MedDRA)**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes** 
      
 Trastornos vasculares  Hipertensiónc   
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Erupciónd, e   
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo    Fracturas 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama    Ginecomastia 
 Exploraciones complementariasf  Disminución del recuento de neutrófilos

          Aumento de bilirrubina en sangre

          Aumento de la ALT

          Aumento de la AST   

a              La mediana de duración de la exposición fue de 41,0 meses (intervalo: 0,1 a 56,5 meses) en los pacientes tratados con darolutamida + docetaxel y 16,7 meses (intervalo: 0,3 a 55.8 meses) en los pacientes tratados con placebo + docetaxel.

b              Las incidencias de reacciones adversas pueden no ser atribuibles a darolutamida sola, sino que pueden contener contribuciones de otros medicamentos utilizados en combinación.

c              Incluye hipertensión, presión arterial aumentada, emergencia hipertensiva.

d              Incluye erupción, erupción medicamentosa, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción pustular, erupción vesicular, eritema, dermatitis.

e              La incidencia fue máxima durante los primeros 6 meses de tratamiento.

f              Criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos (CTCAE) versión 4.03. La incidencia está basada en los valores notificados como anomalías de laboratorio.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Pruebas de la función hepática*

Se han notificado casos de daño hepático idiosincrásico inducido por fármacos de grado 3 y 4 con aumentos de la alanina aminotransferasa (ALT) y/o la aspartato aminotransferasa (AST) hasta ≥ 5 y ≥ 20  veces el límite superior de la normalidad (LSN) con el tratamiento con darolutamida incluyendo aumento de transaminasas junto con un aumento simultáneo de la bilirrubina total hasta ≥ 2 veces el límite superior de la normalidad. El tiempo hasta el inicio osciló entre 1 mes y 12 meses después del inicio de darolutamida. En muchos casos, las elevaciones de ALT y AST fueron reversibles al suspender darolutamida. Para recomendaciones específicas, ver sección 4.4.

*Cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm)*

*Fatiga*

Se notificaron fatiga/trastornos asténicos en el 15,8% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 11,4% de los pacientes tratados con placebo. Se notificaron acontecimientos de grado superior a 3 en el 0,6% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 1,1% de los pacientes tratados con placebo. La fatiga (sin incluir astenia, letargo o malestar general) se produjo en la mayoría de estos pacientes (12,1% de los pacientes tratados con darolutamida y 8,7% de los pacientes tratados con placebo).

*Fracturas*

Se produjeron fracturas en el 4,2% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 3,6% de los pacientes tratados con placebo.

*Cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca*

Se produjo cardiopatía isquémica en el 3,2% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 2,5% de los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos de grado 5 ocurrieron en el 0,3% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 0,2% de los pacientes tratados con placebo. Se produjo insuficiencia cardíaca en el 1,9% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 0,9% de los pacientes tratados con placebo.

*Disminución del recuento de neutrófilos*

La disminución del recuento de neutrófilos se notificó como una anomalía de laboratorio en el 19,6% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 9,4% de los pacientes tratados con placebo. La mediana del tiempo al nadir fue de 256 días. Las anomalías observadas en las pruebas de laboratorio fueron predominantemente de grado 1 o 2. Se notificó disminución del recuento de neutrófilos grado 3 y 4 en el 3,5% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Solo un paciente suspendió permanentemente darolutamida debido a neutropenia. La neutropenia fue transitoria o reversible (88% de los pacientes) y no se asoció con ningún signo o síntoma clínicamente relevante.

*Aumento de bilirrubina en sangre*

El aumento de bilirrubina se notificó como una anomalía de laboratorio en el 16,4% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 6,9% de los pacientes tratados con placebo. Los episodios mostraron una intensidad predominante de grado 1 o 2, no se asociaron con ningún signo o síntoma clínicamente relevante y fueron reversibles después de la interrupción de darolutamida. Se notificó un aumento de  bilirrubina de grado 3 en el 0,1% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 0% de los pacientes tratados con placebo. En el grupo de darolutamida, el tiempo medio hasta el inicio de aumento de bilirrubina fue de 153 días, y la duración media del primer episodio fue de 182 días. En ningún paciente se suspendió el tratamiento debido al aumento de bilirrubina.

*Aumento de la AST*

El aumento de la AST se notificó como una anomalía de laboratorio en el 22,5% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 13,6% de los pacientes tratados con placebo. Los episodios mostraron una intensidad predominante de grado 1 o 2, no se asociaron con ningún signo o síntoma clínicamente relevante y fueron reversibles después de la interrupción de darolutamida. Se notificó un aumento de la AST de grado 3 en el 0,5% de los pacientes tratados con darolutamida y en el 0,2% de los pacientes tratados con placebo. En el grupo de darolutamida, el tiempo medio hasta el inicio de aumento de la AST fue de 258 días, y la duración media del primer episodio fue de 118 días. En ningún paciente se suspendió el tratamiento debido al aumento de la AST.

*Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm)*

*Hipertensión*

En el estudio ARASENS se notificó hipertensión en el 13,8% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel y en el 9,4% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel.

Se notificó hipertensión de grado 3 en el 6,4% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel en comparación con el 3,5% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel. Un paciente tuvo hipertensión de grado 4 en cada grupo de tratamiento.

Se notificó un caso de hipertensión de grado 5 con arteriosclerosis de grado 5 en el grupo de darolutamida+docetaxel. Este paciente tenía antecedentes de hipertensión de larga duración y tabaquismo y el caso se produjo más de 3 años después de iniciar el tratamiento con darolutamida. Los episodios de hipertensión se notificaron con mayor frecuencia en pacientes sin antecedentes médicos de hipertensión en ambos grupos de tratamiento.

*Fracturas*

Se produjeron fracturas en el 7,5% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel y en el 5,1% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel.

*Disminución del recuento de neutrófilos*

La disminución del recuento de neutrófilos se notificó como una anomalía de laboratorio en el 50,6% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel y en el 45,5% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel. Se notificó una disminución del recuento de neutrófilos de grado 3 y grado 4 en el 34,4% de los pacientes tratados con darolutamida +docetaxel y en el 31,4% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel. En ambos grupos de tratamiento, las incidencias de disminución del recuento de neutrófilos y neutropenia fueron mayores durante los primeros meses de tratamiento, después de lo cual la incidencia y la gravedad de los acontecimientos disminuyeron.

*Aumento de bilirrubina* *en sangre*

El aumento de bilirrubina se notificó como una anomalía de laboratorio en el 19,6% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel y en el 10,0% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel. Los acontecimientos mostraron una intensidad predominante de grado 1 o 2. Se notificó un aumento de bilirrubina de grado 3 y grado 4 en el 0,5% de los pacientes tratados con darolutamida +docetaxel y en el 0,3% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel.

*Aumento de la ALT y de la AST*

El aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) se notificó como una anomalía de laboratorio en el 42,3% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel y en el 38,0% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel. El aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) se notificó como una anomalía de laboratorio en el 43,9% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel y en el 39,3% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel. Los aumentos de ALT y ASTmostraron una intensidad predominante de grado 1. Se notificaron aumentos de la ALT de grado 3 y grado 4 en el 3,7% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel y en el 3,0% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel. Se notificaron aumentos de la AST de grado 3 y grado 4 en el 3,6% de los pacientes tratados con darolutamida+docetaxel y en el 2,3% de los pacientes tratados con placebo+docetaxel.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).