El medicamento IRINOTECAN ACCORD 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos IRINOTECAN HIDROCLORURO TRIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
**ESTUDIOS CLÍNICOS**
Los datos de reacciones adversas han sido ampliamente recogidos a partir de estudios en el cáncer colorrectal metastásico; las frecuencias se presentan a continuación. Se espera que las reacciones adversas para otras indicaciones, sean similares a las observadas para el cáncer colorrectal.

    Las reacciones adversas dosis-limitante más frecuentes (≥ 1/10) son la diarrea retardada (ocurren tras más de 24 horas después de la administración) y alteraciones hematológicas como neutropenia, anemia y trombocitopenia.

    La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el nadir fue de 8 días ya sea en monoterapia o en terapia combinada.

    Se observó síndrome colinérgico agudo grave transitorio de forma muy frecuente. Los principales síntomas se definieron como  diarrea temprana y otros varios síntomas tales como dolor abdominal, sudoración, miosis y aumento de la salivación que ocurren durante o dentro de las primeras 24 horas después de la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver sección 4.4).

    **MONOTERAPIA**

    Las siguientes reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán se han recogido de 765 pacientes con dosis recomendada de 350 mg / m² en monoterapia en estudios clínicos. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1,000), y muy raras (<1/ 10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Reacciones adversas notificadas usando Irinotecán en monoterapia (350 mg/m** **2** **en un régimen posológico de cada 3 semanas)** 
  
 **Clasificación de órganos sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Término preferido** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuentes  Infección 
 Frecuencia no conocida  Colitis pseudomembranosa uno de los que ha sido documentado bacteriologicamente (*Clostridium difficile*), sepsis, infecciones fúngicasa, infecciones víricasb 
 Trastornos en la sangre y sistema limfático  Muy frecuentes  Neutropenia, anemia 
 Frecuentes  Trombocitopenia, neutropenia febril 
 Frecuencia no conocida  Trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios 
 Trastornos sistema immunitario  Frecuencia no conocida  Reacción de hipersensibilidad, reacción anafiláctica 
 Trastornos metabolismo y nutrición  Muy frecuentes  Disminucion del apetito 
 Frecuencia no conocida  Deshidratación (debido a diarrea y vómitos), hipovolemia, hipomagnesemia, síndrome de lisis tumoral, hipopotasemia, hiponatremia 
 Trastornos sistema nervioso  Muy frecuentes  Síndrome colinérgico 
 Frecuencia no conocida  Trastornos del habla transitorios, en algunos casos el evento fue atribuido al síndrome colinérgico observado durante o justo después de la infusión de irinotecan, parestesia, dolor de cabeza, síncope 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal 
 Frecuentes  Estreñimiento 
 Frecuencia no conocida  Obstrucción intestinal, íleo, megacolon, hemorragia gastrointestinal, colitis incluyendo tiflitis, colitis ulcerosa e isquémica, sangradogastrointestinal, elevación sintomática o asintomática de las enzimas pancreáticas, perforación intestinal, moniliasis gastrointestinal 
 Trastornos hepatobiliares  Frecuentes  Aumento de la creatinina en sangre, aumento de las transaminasas (AST y ALT), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 
 Frecuencia no conocida  Aumento en los niveles séricos de las transaminasas (p.ej. AST y ALT), aumento de la GTP, esteatosis hepática, esteatohepatitis, aumento de la amilasa,  aumento de la lipasa. 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuentes  Alopecia (reversible) 
 Frecuencia no conocida  Reacciones en la piel, erupción 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuentes  Inflamación de las mucosas, fiebre, astenia 
 Frecuencia no conocida  Reacciones en el sitio de infusión, dolor, trastornos de la marcha, extravasación 
 Exploraciones complementarias  Frecuentes  Aumento de la creatinina en sangre, aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre 

    **Descripción de las reacciones adversas seleccionadas (monoterapia)**

    Se observó **diarrea grave** en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. En el 14% de los ciclos evaluables se produjo diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de irinotecán fue de cinco días.

    Las **náuseas y** los **vómitos** fueron graves en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con antieméticos.

    El **estreñimiento** se observó en menos de 10% de los pacientes.

    Se observó **neutropenia** en el 78,7% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3) en el 22,6% de los pacientes. De los ciclos de tratamiento evaluables, el 18% tuvo un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm3 incluyendo el 7,6% con un recuento de neutrófilos <500 células/mm3. La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.

    **Neutropenia febril** se notificaron casos en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos.

    Ocurrieron infecciones en aproximadamente el 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos de tratamiento) y se asociaron a neutropenia grave en aproximadamente el 5,3% de los pacientes (1,1%  de los ciclos), resultando en muerte en 2 casos.

    La **anemia** se observó en aproximadamente el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina <8 g/dl y 0,9% con hemoglobina <6,5 g/dl).

    **Trombocitopeni** **a** (<100.000 células/mm3) se observó en el 7,4% de los pacientes y el 1,8% de los ciclos de tratamiento con un 0,9% con recuento de plaquetas de ≤50.000 células/mm3 y el 0,2% de los ciclos de tratamiento. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación el día 22.

    **Síndrome colinérgico agudo**

    Se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 9% de los pacientes tratados en monoterapia.

    **Astenia** fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados en monoterapia. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán. Pirexia en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante, se produjo en el 12% de los pacientes tratados en monoterapia.

    **Pruebas de laboratorio**

    Se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina, en un 9,2%, 8,1% y 1,8% respectivamente, de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

    Se han detectado aumentos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.

**TERAPIA COMBINADA**

Las reacciones adversas que se detallan en esta sección se refieren al irinotecán. No hay evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecan esté influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales notificadas fueron las esperadas con cetuximab (como dermatitis acneiforme 88%). Para obtener información sobre las reacciones adversas de irinotecán en combinación con cetuximab, consulte también sus respectivas fichas técnicas.

    Las reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de los observadas en monoterapia con capecitabina o vistas a una mayor frecuencia agrupadas en comparación con la monoterapia con capecitabina incluyen: *Reacciones adversas muy frecuentes de todos los grados:* trombosis/embolia; *Reacciones adversas frecuentes de todos los grados:* hipersensibilidad, isquemia cardíaca/infarto de miocardio; *Reacciones adversas frecuentes de Grado 3 y 4*: neutropenia febril. Para obtener información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina, consultar la ficha técnica de la capecitabina.

Reacciones adversas de Grado 3 y 4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecan y bevacizumab, además de las observadas en monoterapia con capecitabina o vistas a una mayor frecuencia agrupadas en comparación con la monoterapia con capecitabina incluyen: *Reacciones adversas frecuentes de Grados 3 y 4:* neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión, isquemia cardíaca/infarto de miocardio. Para obtener información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y bevacizumab, consulte las respectivas fichas técnicas de cada medicamento.

    La Hipertensión de Grado 3 fue el principal riesgo significativo implicado al añadir bevacizumab al bolus de irinotecan/5-FU/AF. Además, hubo un pequeño aumento de eventos adversos de la quimioterápia de Grado 3/4 sobre la diarrea y la leucopenia con este régimen en comparación con los pacientes que recibieron solamente el bolus de irinotecan/5-FU/AF. Para más información sobre las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, consulte la ficha técnica de bevacizumab.

    Irinotecán se ha estudiado en combinación con 5-FU y AF para el cáncer colorrectal metastásico.

    Los datos de seguridad, procedentes de estudios clínicos, sobre reacciones adversas demuestran que se observaron muy frecuentemente reacciones de Grado 3-4 NCI posible o probablemente relacionadas con acontecimientos adversos  de las clases trastornos de la sangre y del sistema linfático, gastrointestinales y de la piel y del tejido subcutáneo según la clasificación de órganos sistema MedDRA.

    Las siguientes reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán han sido notificadas a partir 145 pacientes tratados con irinotecán en terapia combinada con 5-FU/AF cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m².

 **Reacciones adversas notificadas usando Irinotecán en terapia combinada (180 mg/m** **2** **cada 2 semanas)** 
  
 **Clasificación órganos sistema MedDRA**  **Categoría de frecuencia**  **Término preferido** 
 Infecciones e infestaciones  Frecuente  Infección 
 Trastornos de la sangre y del sistema limfático  Muy frecuente  Trombocitopenia, neutropenia, anemia 
 Frecuente  Neutropenia febril 
 Trastornos del metabolismo y  de nutrición  Muy frecuente  Disminución del apetito 
 Trastornos sistema nervioso  Muy frecuente  Síndrome colinérgico 
 Trastornos gastrointestinal  Muy frecuente  Diarrea, vómitos, náuseas 
 Frecuente  Dolor abdominal, estreñimiento 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Muy frecuente  Alopecia (reversible) 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Muy frecuente  Inflamación de la mucosa, astenia 
 Frecuente  Pirexia 
 Exploraciones complementarias  Muy frecuente  Aumento de las transaminasas (AST y ALT), aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la  fosfatasa alcalina en sangre 

**Descripción de las reacciones adversas seleccionadas (tratamiento combinado)**

    Se observó **diarrea grave** en el 13,1% de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. En el 3,9% de los ciclos de tratamiento evaluables se produjo diarrea grave.

Se observó una menor incidencia de **náuseas y vómitos graves** (2,1% y 2,8% de los pacientes, respectivamente).

    Se ha observado **estreñimiento** relacionado con irinotecán y loperamida en 3,4% de los pacientes.

    Se observó **neutropenia** en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 67,3% tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm3 incluyendo 2.7% con un recuento de neutrófilos <500 células/mm3. La recuperación total se alcanzó normalmente en 7-8 días.

    Se notificó **neutropenia febril** en un 3,4% de los pacientes y en un 0,9% de los ciclos de tratamiento.

    Ocurrieron infecciones en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos de tratamiento), desencadenándose la muerte en 1 caso.

    Se comunicaron casos de **anemia** en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina <8 g/dl).

    Se observaron casos de **trombocitopenia** (<100.000 células/mm3) en el 32,6% de los pacientes y un 21,8% de los ciclos de tratamiento. No se registró trombocitopeia grave (<50.000 células/mm3).

    **Síndrome colinérgico agudo**

Se observó síndrome colinérgico agudo transitorio grave en el 1,4% de los pacientes tratados con terapia combinada.

    La **astenia** fue grave en el 6,2% de los pacientes tratados con terapia combinada. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán.

    Apareció **pirexia en ausencia de infección** sin neutropenia grave concomitante en el 6,2% de los pacientes tratados con terapia combinada.
**Pruebas de laboratorio**

    Se han observado niveles séricos transitorios (Grados 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasa alcalina y bilirrubina en 15%, 11%, 11% y 10% respectivamente,  de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se observaron Grado 3 transitorios en el 0%, 0%, 0% y el 1% de los pacientes, respectivamente. No se observó una Grado 4.

    Los aumentos de la amilasa y/o lipasa se han notificado muy raramente.

    Se han notificado casos raros de hipopotasemia e hiponatremia mayoritariamente relacionados con la diarrea y el vómito.

**Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con régimen semanal para irinotecán**

En estudios clínicos con irinotecán se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales relacionados con el medicamento: dolor, sepsis, trastornos anorrectales, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupción cutánea, manifestaciones en la piel, alteración de la marcha, confusión, cefalea, síncope, enrojecimiento, bradicardia, infección del tracto urinario, dolor de pecho, aumento de la gamma glutamil transferasa, extravasación, síndrome de lisis tumoral, trastornos cardiovasculares (angina de pecho, parada cardiaca, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, trastorno vascular periférico, trastorno vascular) y eventos tromboembólicos (trombosis arterial, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia periférica, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (ver sección 4.4).

**Vigilancia postautorización**

No se conocen las frecuencias de la vigilancia postcomercialización (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

 **Clasificación por grupos y sistemas (SOC) de MedDRA**  **Término preferido (PT)** 
    
 Infecciones e infestaciones  Colitis pseudomembranosa una de las cuales se ha documentado bacteriológicamente (*Clostridium difficile*)

          Sepsis

          Infecciones por hongos\*

          Infecciones víricas† 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Trombocitopenia con anticuerpos antiplaquetarios 
 Trastornos del sistema inmunológico  Hipersensibilidad

          Reacción anafiláctica 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Deshidratación (debida a diarrea y vómitos)

          Hipovolemia 
 Trastornos del sistema nervioso  Trastornos del habla generalmente transitorios; en algunos casos, este efecto se atribuyó al síndrome colinérgico observado durante o poco después de la perfusión de irinotecán

          Parestesia

          Contracciones musculares involuntarias 
 Trastornos cardiacos  Hipertensión (durante o después de la perfusión)

          Insuficiencia cardiocirculatoria‡ 
 Trastornos vasculares  Hipotensión‡ 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos  Enfermedad pulmonar intersticial, que se presenta como infiltrados pulmonares, es poco frecuente durante el tratamiento con irinotecán; se han notificados efectos tempranos como disnea (ver sección 4.4).

          Disnea (ver sección 4.4)

          Hipo 
 Trastornos gastrointestinales  Obstrucción intestinal

          Íleo: se han notificado casos de íleo no precedidos de colitis

          Megacolon

          Hemorragia gastrointestinal

          Colitis; en algunos casos, la colitis se complicó por ulceración, hemorragias, íleo o infección

          Tiflitis

          Colitis isquémica

          Colitis ulcerosa

          Elevación sintomática o asintomática de las enzimas pancreáticas

          Perforación intestinal 
 Trastornos hepatobiliares  Esteatohepatitis

          Esteatosis hepática 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  Reacción en la piel 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  Calambres 
 Trastornos renales y urinarios  Insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda generalmente en pacientes con infección y/o con pérdida de volumen por toxicidad gastrointestinal grave‡

          Insuficiencia renal‡ 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Reacciones en el lugar de la perfusión 
 Exploraciones complementarias  Aumento de la amilasa

          Aumento de la lipasa

          Hipopotasemia

          Hiponatremia relacionada principalmente con diarrea y vómitos

          Muy raramente se han notificado aumentos de las transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepática progresiva 
 \* por ej. neumonía por *Pneumocystis jirovecii*, aspergilosis broncopulmonar, cándida sistémica.

          †  por ej. herpes zóster, gripe, reactivación de la hepatitis B, colitis por citomegalovirus

          ‡ Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiocirculatoria en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómitos, o sepsis. 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del  Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaRAM.es.