El medicamento KEYTRUDA 50 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos PEMBROLIZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con pembrolizumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo).

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en monoterapia en ensayos clínicos en 5.884 pacientes con melanoma avanzado, melanoma en estadio III resecado (tratamiento adyuvante), CPNM, LHc, carcinoma urotelial o CCECC en cuatro dosis (2 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas). Las frecuencias incluidas a continuación y en la Tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador. En esta población de pacientes, la mediana del tiempo de observación fue de 7,3 meses (rango: 1 día a 31 meses) y las reacciones adversas más frecuentes con pembrolizumab fueron fatiga (32%), náuseas (20%) y diarrea (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para monoterapia fueron de intensidad de Grados 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y reacciones graves asociadas a la perfusión (ver sección 4.4).

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos en 1.067 pacientes con CPNM o CCECC que recibieron 200 mg, 2 mg/kg o 10 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas. Las frecuencias incluidas a continuación y en la Tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (50%), náuseas (50%), fatiga (37%), estreñimiento (35%), diarrea (30%), neutropenia (30%), apetito disminuido (28%) y vómitos (25%). La incidencia de reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CPNM fue del 67% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 66% con la quimioterapia sola y en pacientes con CCECC fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia más cetuximab.

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con axitinib en un ensayo clínico de 429 pacientes con CCR avanzado que recibieron 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas y 5 mg de axitinib dos veces al día. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (54%), hipertensión (45%), fatiga (38%), hipotiroidismo (35%), apetito disminuido (30%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (28%), náuseas (28%), ALT elevada (27%), AST elevada (26%), disfonía (25%), tos (21%) y estreñimiento (21%). La incidencia de reacciones adversas de Grados 3‑5 fue del 76% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 71% con sunitinib solo.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de pembrolizumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia u otros medicamentos antitumorales o notificadas con el uso de pembrolizumab tras la comercialización se incluyen en la Tabla 2. Se sabe que las reacciones adversas que se producen con pembrolizumab o quimioterapias administradas en monoterapia pueden aparecer durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso si esas reacciones adversas no se notificaron en ensayos clínicos con el tratamiento en combinación. Estas reacciones se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

**Tabla** **** **2: Reacciones adversas en pacientes t** **ratados con pembrolizumab\***
   **Monoterapia**  **Combinación con quimioterapia**  **Combinación con axitinib** 
        
 **Infecciones e infestaciones** 
 Frecuentes  neumonía  neumonía  neumonía 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuentes  anemia  anemia, neutropenia,

          trombocitopenia   
 Frecuentes  trombocitopenia, linfopenia  neutropenia febril, leucopenia, linfopenia  anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia 
 Poco frecuentes  neutropenia, leucopenia, eosinofilia    linfopenia, eosinofilia 
 Raras  púrpura trombocitopénica inmune, anemia hemolítica, aplasia eritrocitaria pura, linfohistiocitosis hemofagocítica  eosinofilia   
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Frecuentes  reacción asociada a la perfusióna  reacción asociada a la perfusióna  reacción asociada a la perfusióna 
 Poco frecuentes  sarcoidosis     
 Frecuencia no conocida  rechazo de trasplantes de órganos sólidos     
 **Trastornos endocrinos** 
 Muy frecuentes  hipotiroidismob    hipertiroidismo, hipotiroidismob 
 Frecuentes  hipertiroidismo  hipotiroidismo,

          hipertiroidismo  hipofisitisd, tiroiditise, insuficiencia suprarrenalc 
 Poco frecuentes  insuficiencia

          suprarrenalc,

          hipofisitisd,

          tiroiditise  hipofisitisd, tiroiditise, insuficiencia suprarrenalc   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  apetito disminuido  hipocalemia, apetito disminuido  apetito disminuido 
 Frecuentes  hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia  hiponatremia, hipocalcemia  hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia 
 Poco frecuentes  diabetes mellitus tipo 1f  diabetes mellitus tipo 1  diabetes mellitus tipo 1f 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  insomnio  insomnio  insomnio 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefalea  mareo, cefalea, neuropatía periférica, disgeusia  cefalea, disgeusia 
 Frecuentes  mareo, neuropatía periférica, letargia, disgeusia  letargia  mareo, letargia, neuropatía periférica 
 Poco frecuentes  epilepsia  epilepsia  síndrome miasténicoi 
 Raras  encefalitis, síndrome de Guillain-Barrég,

          mielitish, síndrome

          miasténicoi,

          meningitis

          (aséptica)j     
 **Trastornos oculares** 
 Frecuentes  ojo seco  ojo seco  ojo seco 
 Poco frecuentes  uveítisk    uveítisk 
 Raras  síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada     
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  arritmia cardiaca† (que incluye fibrilación auricular)  arritmia cardiaca† (que incluye fibrilación auricular)  arritmia cardiaca† (que incluye fibrilación auricular) 
 Poco frecuentes  derrame pericárdico, pericarditis  derrame pericárdico  miocarditisl 
 Raras  miocarditisl  miocarditisl, pericarditis   
 **Trastornos vasculares** 
 Muy frecuentes      hipertensión 
 Frecuentes  hipertensión  hipertensión   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  disnea, tos  disnea, tos  disnea, tos, disfonía 
 Frecuentes  neumonitism  neumonitism  neumonitism 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, dolor abdominaln, náuseas, vómitos, estreñimiento  diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominaln  diarrea, dolor abdominaln, náuseas, vómitos, estreñimiento 
 Frecuentes  colitiso, boca seca  colitiso, boca seca  colitiso, boca seca 
 Poco frecuentes  pancreatitisp,

          ulceración

          gastrointestinalq  pancreatitisp,

          ulceración

          gastrointestinalq  pancreatitisp,

          ulceración

          gastrointestinalq 
 Raras  perforación de intestino delgado     
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Frecuentes      hepatitisr 
 Poco frecuentes  hepatitisr  hepatitisr   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  erupcións, pruritot  erupcións, alopecia, pruritot  síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupcións, pruritot 
 Frecuentes  reacciones cutáneas gravesu, eritema, piel seca, vitíligov, eczema, alopecia,

          dermatitis acneiforme  reacciones cutáneas gravesu, eritema, piel seca  reacciones cutáneas gravesu, dermatitis acneiforme, dermatitis, piel seca, alopecia, eczema, eritema 
 Poco frecuentes  queratosis liquenoidew, psoriasis, dermatitis, pápula, cambios de color del pelo  psoriasis, dermatitis acneiforme, dermatitis,

          vitíligov, eczema  cambios de color del pelo, queratosis liquenoide, pápula, psoriasis, vitíligov 
 Raras  necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema nudoso  cambios de color del pelo, queratosis liquenoide, pápula   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuentes  dolor musculoesqueléticox, artralgia  dolor musculoesqueléticox, artralgia  dolor musculoesqueléticox, artralgia, dolor en una extremidad 
 Frecuentes  dolor en una extremidad, miositisy, artritisz  miositisy, dolor en una extremidad, artritisz  miositisy, artritisz, tenosinovitisaa 
 Poco frecuentes  tenosinovitisaa  tenosinovitisaa   
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes    nefritisbb, lesión renal aguda  lesión renal aguda, nefritisbb 
 Poco frecuentes  nefritisbb     
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  fatiga, astenia, edemacc, pirexia  fatiga, astenia, pirexia, edemacc  fatiga, astenia, pirexia 
 Frecuentes  enfermedad de tipo gripal, escalofríos  escalofríos, enfermedad de tipo gripal  edemacc, enfermedad de tipo gripal, escalofríos 
 **Exploraciones complementarias** 
 Muy frecuentes    creatinina en sangre elevada  alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, creatinina en sangre elevada 
 Frecuentes  aspartato aminotransferasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, hipercalcemia, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, bilirrubina elevada en sangre, creatinina en sangre elevada  hipercalcemia, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada  fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia, bilirrubina elevada en sangre 
 Poco frecuentes  amilasa elevada  bilirrubina en sangre elevada, amilasa elevada  amilasa elevada 

\*Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 2 pueden no ser totalmente atribuibles a pembrolizumab en monoterapia, sino también incluir contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.

†Basado en una consulta estándar que incluye bradiarritmias y taquiarritmias.

Los siguientes términos representan a un grupo de acontecimientos relacionados que describen a una enfermedad más que a un acontecimiento aislado.

1. reacción asociada a la perfusión (hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, hipersensibilidad y síndrome de liberación de citocina)
2. hipotiroidismo (mixedema)
3. insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison, insuficiencia corticosuprarrenal aguda, insuficiencia adrenocortical secundaria)
4. hipofisitis (hipopituitarismo)
5. tiroiditis (tiroiditis autoinmune y trastorno de tiroides)
6. diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidosis diabética)
7. síndrome de Guillain-Barré (neuropatía axonal y polineuropatía desmielinizante)
8. mielitis (que incluye mielitis transversa)
9. síndrome miasténico (miastenia gravis, incluida la exacerbación)
10. meningitis aséptica (meningitis, meningitis no infectiva)
11. uveítis (iritis e iridociclitis)
12. miocarditis (miocarditis autoinmune)
13. neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial y neumonía organizativa)
14. dolor abdominal (molestia abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en la zona inferior del abdomen)
15. colitis (colitis microscópica, enterocolitis, enterocolitis hemorrágica y colitis autoinmune)
16. pancreatitis (pancreatitis autoinmune y pancreatitis aguda)
17. ulceración gastrointestinal (úlcera gástrica y úlcera duodenal)
18. hepatitis (hepatitis autoinmunitaria, hepatitis inmunomediada, lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis aguda)
19. erupción (erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular y erupción genital)
20. prurito (urticaria, urticaria papular, prurito generalizado y prurito genital)
21. reacciones cutáneas graves (dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema multiforme, erupción exfoliativa, pénfigo, necrosis de la piel, erupción cutánea tóxica y las siguientes reacciones de Grado ≥ 3: dermatosis neutrófila aguda febril, contusión, úlcera de decúbito, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa, ictericia, penfigoide, prurito, prurito generalizado, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculopapular, erupción prurítica, erupción pustular y lesión de la piel)
22. vitíligo (despigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel e hipopigmentación del párpado)
23. queratosis liquenoide (liquen plano y liquen escleroso)
24. dolor musculoesquelético (molestia musculoesquelética, dolor de espalda, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético y tortícolis)
25. miositis (mialgia, miopatía, polimialgia reumática y rabdomiolisis)
26. artritis (hinchazón articular, poliartritis y derrame articular)
27. tenosinovitis (tendinitis, sinovitis y dolor tendinoso)
28. nefritis (nefritis autoinmune, nefritis tubulointersticial y fallo renal, fallo renal agudo o lesión renal aguda con evidencia de nefritis, síndrome nefrótico y glomerulonefritis membranosa)
29. edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de líquido, retención de líquidos, edema palpebral y edema de labio, edema de cara, edema localizado y edema periorbital)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario se basan en pacientes que recibieron pembrolizumab en cuatro dosis (2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas o 200 mg cada 3 semanas) en ensayos clínicos (ver sección 5.1). Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

*Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección* * * *4.4)*

*Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario*

Se produjo neumonitis en 253 (4,3%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%) y 9 (0,2%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3,3 meses (rango, 2 días a 26,8 meses). La mediana de duración fue de 1,9 meses (rango, 1 día a 25,3+ meses). La neumonitis se produjo más frecuentemente en pacientes con antecedentes de radiación torácica previa (8,1%) que en pacientes que no recibieron radiación torácica previa (3,4%). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 98 (1,7%) pacientes y se resolvió en 138 pacientes, 2 con secuelas.

En pacientes con CPNM, se produjo neumonitis en 160 (5,7%), incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) y 10 (0,4%) pacientes, respectivamente. En pacientes con CPNM, se produjo neumonitis en el 8,9% con antecedentes de radiación torácica previa.

*Colitis relacionada con el sistema inmunitario*

Se produjo colitis en 107 (1,8%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 31 (0,5%), 62 (1,1%) y 3 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 4,3 meses (rango, 7 días a 24,3 meses). La mediana de duración fue de 0,9 meses (rango, 1 día a 8,7+ meses). La colitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 29 (0,5%) pacientes y se resolvió en 84 pacientes, 2 con secuelas.
*Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario*

Se produjo hepatitis en 50 (0,8%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 8 (0,1%), 31 (0,5%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 3,6 meses (rango, 8 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de 1,1 meses (rango, 1 día a 20,9+ meses). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 19 (0,3%) pacientes y se resolvió en 36 pacientes.

*Nefritis relacionada con el sistema inmunitario*

Se produjo nefritis en 22 (0,4%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 5 (0,1%), 14 (0,2%) y 1 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo hasta la aparición de nefritis fue de 5,0 meses (rango, 12 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de 2,6 meses (rango, 6 días a 12,0 meses). La nefritis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 10 (0,2%) pacientes y se resolvió en 13 pacientes, 3 con secuelas. En pacientes con CPNM no escamoso tratados con pembrolizumab en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n=488), la incidencia de nefritis fue de 1,4% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 y 0,4% de Grado 4.

*Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario*

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 46 (0,8%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 19 (0,3%), 20 (0,3%) y 3 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de insuficiencia suprarrenal fue de 5,4 meses (rango, 1 día a 17,7 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango, 3 días a 26,2+ meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 4 (0,1%) pacientes y se resolvió en 16 pacientes, 4 con secuelas.

Se produjo hipofisitis en 36 (0,6%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 13 (0,2%), 19 (0,3%) y 1 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 5,9 meses (rango, 1 día a 17,7 meses). La mediana de duración fue de 3,3 meses (rango, 3 días a 18,1+ meses). La hipofisitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 8 (0,1%) pacientes y se resolvió en 17 pacientes, 8 con secuelas.

Se produjo hipertiroidismo en 244 (4,1%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 64 (1,1%) y 7 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 1,4 meses (rango, 1 día a 22,5 meses). La mediana de duración fue de 1,8 meses (rango, 4 días a 29,2+ meses). El hipertiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 3 (0,1%) pacientes y se resolvió en 191 (78,3%) pacientes, 5 con secuelas.

Se produjo hipotiroidismo en 645 (11,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 475 (8,1%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 3,5 meses (rango, 1 día a 19,6 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango, 2 días a 32,6+ meses). Dos pacientes (<0,1%) discontinuaron pembrolizumab debido a hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en 153 (23,7%) pacientes, 10 con secuelas. En pacientes con LHc (n=241) la incidencia de hipotiroidismo fue de 14,1% (todos los Grados) con 0,4% de Grado 3. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=909), la incidencia de hipotiroidismo fue de 16,1% (todos los Grados), con 0,3% de Grado 3. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15,2%, de los cuales todos fueron de Grados 1 o 2.

*Reacciones adversas cutáneas relacionadas con el sistema inmunitario*

Se produjeron reacciones adversas cutáneas graves relacionadas con el sistema inmunitario en 89 (1,5%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 5 en 10 (0,2%), 65 (1,1%) y 1 (?0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones cutáneas graves fue de 3,3 meses (rango, 3 días a 19,4 meses). La mediana de duración fue de 1,6 meses (rango, 1 día a 27,3+ meses). Las reacciones cutáneas graves condujeron a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 9 (0,2%) pacientes. Las reacciones cutáneas graves se resolvieron en 64 pacientes.

Se han observado casos raros de SSJ y NET, algunos de ellos con desenlace mortal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

*Complicaciones del TPH alogénico en LHc*

De 23 pacientes con LHc que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 6 pacientes (26%) desarrollaron EICH, siendo uno de los casos mortal, y 2 pacientes (9%), desarrollaron enfermedad veno‑oclusiva hepática grave tras un acondicionamiento de intensidad reducida, siendo uno de los casos mortal. Los 23 pacientes tuvieron una mediana de seguimiento, a partir del TPH alogénico posterior, de 5,1 meses (rango: 0‑26,2 meses).

*Enzimas hepáticas elevadas cuando pembrolizumab se combina con axitinib en CCR*

En un ensayo clínico con pacientes con CCR, no tratados previamente, que recibieron pembrolizumab en combinación con axitinib, se observó una incidencia más alta de lo esperado en ALT elevada (20%) y AST elevada (13%) de Grados 3 y 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de ALT elevada fue de 2,3 meses (rango: 7 días a 19,8 meses). En pacientes con ALT ≥ 3 veces el LSN (Grados 2‑4, n=116), ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con ALT elevada recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, a 92 (84%) se les volvió a administrar pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) en monoterapia, o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvieron recidiva de ALT > 3 veces el LSN, y de estos pacientes con recurrencia de ALT > 3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo acontecimientos hepáticos de Grado 5.

*Anomalías de laboratorio*

En pacientes tratados con pembrolizumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 10,9% para linfocitos disminuidos, 8,2% para sodio disminuido, 6,3% para hemoglobina disminuida, 5,2% para fosfato disminuido, 4,8% para glucosa elevada, 2,8% para AST elevada, 2,7% para fosfatasa alcalina elevada, 2,7% para ALT elevada, 2,2% para potasio disminuido, 1,8% para calcio elevado, 1,8% para neutrófilos disminuidos, 1,8% para potasio elevado, 1,7% para bilirrubina elevada, 1,7% para plaquetas disminuidas, 1,6% para albúmina disminuida, 1,5% para calcio disminuido, 1,3% para creatinina elevada, 0,8% para leucocitos disminuidos, 0,7% para magnesio elevado, 0,6% para glucosa disminuida, 0,2% para magnesio disminuido y 0,2% para sodio elevado.

En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 26,7% para neutrófilos disminuidos, 23,9% para linfocitos disminuidos, 19,1% para hemoglobina disminuida, 17,9% para leucocitos disminuidos, 12,2% para plaquetas disminuidas, 10,2% para sodio disminuido, 8,9% para fosfato disminuido, 7,4% para glucosa elevada, 6,5% para potasio disminuido, 3,3% para creatinina elevada, 3,1% para ALT elevada, 3,1% para AST elevada, 3,1% para calcio disminuido, 3,0% para potasio elevado, 2,9% para albúmina disminuida, 2,3% para calcio elevado, 1,2% para fosfatasa alcalina elevada, 0,8% para glucosa disminuida, 0,7% para bilirrubina elevada y 0,3% para sodio elevado.

En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal a una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 20,1% para ALT elevada, 13,2% para AST elevada, 10,8% para linfocitos disminuidos, 8,9% para glucosa elevada, 7,8% para sodio disminuido, 6,4% para fosfato disminuido, 6,2% para potasio aumentado, 4,3% para creatinina aumentada, 3,6% para potasio disminuido, 2,1% para bilirrubina aumentada, 2,1% para hemoglobina disminuida, 1,7% para fosfatasa alcalina aumentada, 1,5% para protrombina INR aumentada, 1,4% para leucocitos disminuidos, 1,4% para plaquetas disminuidas, 1,2% para tiempo de tromboplastina parcial activado prolongado, 1,2% para neutrófilos disminuidos, 1,2% para sodio aumentado, 0,7% para calcio disminuido, 0,7% para calcio aumentado, 0,5% para albúmina disminuida y 0,2% para glucosa disminuida.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab 2 mg/kg cada tres semanas, 200 mg cada tres semanas o 10 mg/kg cada dos o tres semanas en monoterapia, 36 (1,8%) de 2.034 pacientes evaluables dió positivo a anticuerpos generados por el organismo frente a pembrolizumab, de los cuales 9 (0,4%) pacientes tuvieron anticuerpos neutralizantes contra pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración de la farmacocinética o del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos de unión anti-pembrolizumab o anticuerpos neutralizantes.

Población pediátrica

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab como monoterapia en 154 pacientes pediátricos con melanoma avanzado, linfoma o tumores sólidos PD‑L1 positivos avanzados, en recaída o refractarios en dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas en el ensayo de Fase I/II KEYNOTE‑051. De manera general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos tratados con pembrolizumab. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos) fueron pirexia (31%), vómitos (26%), cefalea (22%), dolor abdominal (21%), anemia (21%) y estreñimiento (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en monoterapia fueron de gravedad Grados 1 o 2. Sesenta y nueve (44,8%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas de Grados 3 a 5, de los cuales 6 (3,9%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas que derivaron en muerte. Las frecuencias se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).