El medicamento VORICONAZOL ARISTO 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos VORICONAZOL tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad compuesta por más de 2000 sujetos (de ellos, 1.603 pacientes adultos en ensayos clínicos terapéuticos) y otros 270 adultos en ensayos clínicos de profilaxis. Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteración visual, pirexia, erupción cutánea, vómitos, nauseas, diarrea, cefalea, edema periférico, prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Tabla de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente se enumeran todas las

reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento y sus categorías de frecuencia en

1.873 adultos incluidos en estudios terapéuticos (1.603) y de profilaxis (270), enumeradas según el sistema de clasificación de órganos.

Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); No conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol

 **Sistema de**

            **clasificación de**

            **organos**  **Reacciones adversas** 
    
 **I** **nfecciones e infestaciones** 
 Frecuentes  sinusitis 
 Poco frecuentes  Colitis pseudomembranosa 
  
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y**

            **pólipos)** 
 Desconocidas  Carcinoma de células escamosas\* 
  
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Frecuentes  agranulocitosis 1, pancitopenia, trombocitopenia 2, eucopenia, anemia 
 Poco frecuentes  insuficiencia de médula ósea, linfadenopatía,

            eosinofilia 
 Raras  Coagulación intravascular diseminada 
  
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Poco frecuentes  Hipersensibilidad 
 Raras  Reacción anafilactoide 
  
 **Trastornos endocrinos** 
 Poco frecuentes  Insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo 
 Raras  hipertiroidismo 
  
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Muy frecuentes  Edema periférico 
 Frecuentes  hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia 
  
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Frecuentes  depresión, alucinación, ansiedad, insomnio,

            agitación, estado confusional 
  
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  cefalea 
 Frecuentes  convulsión, síncope, temblor, hipertonía3,

            parestesia, somnolencia, mareo 
 Poco frecuentes  edema en el cerebro, encefalopatía4, trastorno

            extrapiramidal5, neuropatía periférica, ataxia,

            hipoestesia, disgeusia 
 Raras  Encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré,

            nistagmo 
  
 **Trastornos oculares** 
 Muy frecuentes  Alteración visual (ver sección 4.8 “alteraciones visuales”) 
 Frecuentes  Hemorragia retiniana 
 Poco frecuentes  trastorno del nervio óptico  (incluyendo neuritis óptica, ver sección 4.4) , papiledema (ver sección 4.4), crisis

            oculogira, diplopía, escleritis, blefaritis 
 Raras  atrofia óptica, opacidad corneal 
  
 **Trastornos del oído y del laberinto** 
 Poco frecuentes  hipoacusia, vértigo, acúfenos 
  
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuentes  Arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia 
 Poco frecuentes  Fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia

            ventricular, intervalo QT del electrocardiograma prolongado,

            taquicardia supraventricular 
 Raras  torsades de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama, ritmo nodal 
  
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuentes  hipotensión, flebitis 
 Poco frecuentes  tromboflebitis, linfangitis 
  
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuentes  Dificultad respiratoria 6 
 Frecuentes  síndrome de sufrimiento respiratorio agudo,

            edema pulmonar, 
  
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuentes  diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas 
 Frecuentes  queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis 
 Poco frecuentes  peritonitis, pancreatitis, lengua hinchada,

            duodenitis, gastroenteritis, glositis 
  
 **Trastornos hepatobiliares** 
 Muy frecuentes  prueba anormal de función hepática 
 Frecuentes  ictericia, ictericia colestática, hepatitis 7 
 Poco frecuentes  Insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis 
  
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuentes  Erupción cutánea 
 Frecuentes  Dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción

            maculopapular, prurito, eritema 
 Poco frecuentes  síndrome de Stevens-Johnson, fototoxicidad, purpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupción papular,

            erupción macular, eczema 
 Raras  Necrolisis epidérmica tóxica, angioedema, pseudoporfiria eritema multiforme, psoriasis, erupción medicamentosa, reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) 
 Desconocidas  Lupus eritematoso cutáneo \* 
  
 **Trastornos musculoesquelét icos y del tejido conjuntivo** 
 Frecuentes  dolor de espalda 
 Poco frecuentes  artritis 
 Desconocidas  periostitis\* 
  
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuentes  insuficiencia renal aguda, hematuria 
 Poco frecuentes  necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis 
  
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Muy frecuentes  pirexia 
 Frecuentes  dolor torácico, edema de cara8, astenia, escalofrío 
 Poco frecuentes  reacción en el lugar de perfusión, enfermedad de tipo gripal 
  
 **Exploraciones complementarias** 
 Frecuentes  creatinina elevada en sangre 
 Poco frecuentes  urea elevada en sangre, colesterol elevado en sangre 

\* RA identificada después de la comercialización

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de nuca y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipoxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Incluye disnea y disnea de esfuerzo.

7 Incluye lesión hepática inducida por medicamentos, hepatitis tóxica, lesión traumática hepatocelular y hepatotoxicidad.

8 Incluye edema periorbital, edema de labio y edema de la boca.

Descripción de algunas reacciones adversas

*Percepción alterada del gusto*

En los datos combinados de tres estudios de bioequivalencia utilizando la formulación de polvo para suspensión oral, se ha notificado alteración de la percepción del gusto en 12 (14%) sujetos.

*Alteraciones visuales*

En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales (como visión borrosa,

fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera para los colores, cianopsia, trastorno del ojo, halo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, agudeza visual disminuida, claridad visual, defecto del campo visual, células flotantes en el vítreo y xantopsia) con voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a

largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Las

alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina.

En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver Sección 4.4).

*Reacciones dermatológicas*

Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en

ensayos clínicos si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían

múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de  intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs) durante el tratamiento con voriconazol, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) (poco   frecuente), necrolisis tóxica epidérmica (TEN) (rara), reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara) y eritema multiforme (rara) (ver sección 4.4).

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con voriconazol si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel en pacientes tratados con

voriconazol durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

*Pruebas de función hepática*

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global del aumento de las transaminasas

> 3 x LSN (que no constituían necesariamente un acontecimiento adverso) fue del 18,0% (319/1.768) en los adultos y del 25,8% (73/283) en los sujetos pediátricos que recibieron voriconazol para los usos terapéutico y profiláctico agrupados. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas con mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo necesaria en algunos casos la suspensión del tratamiento.

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia, hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

*Profilaxis*

En un ensayo abierto, comparativo, multicéntrico, que comparó voriconazol e itraconazol como

profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin IFI probada o

probable previa, se notificó la suspensión permanente del tratamiento con voriconazol debido a

acontecimientos adversos en el 39,3% de los sujetos, frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de tratamiento con itraconazol. Los acontecimientos adversos hepáticos emergentes durante el

tratamiento, provocaron la suspensión permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.

*Población pediátrica*

Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 288 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad (169) y de 12 a <18 años de edad (119) que recibieron voriconazol para uso profiláctico (183) y uso terapéutico (105) en ensayos clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en otros 158 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad en programas de uso compasivo. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en la población pediátrica fue similar al de los adultos. No obstante, se observó una mayor tendencia de aumentos en la frecuencia de las enzimas hepáticas, notificadas en ensayos clínicos en los pacientes pediatricos en comparación con los adultos (14,2% de transaminasas elevadas en los pacientes pediátricos frente al 5,3% en los adultos). Los datos de la experiencia poscomercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de

fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.