El medicamento MABTHERA 1400 MG SOLUCION PARA INYECCION SUBCUTANEA con los principios activos RITUXIMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
La información proporcionada en esta sección corresponde al uso de MabThera en oncología. Para información relacionada con indicaciones autoinmunes, ver la Ficha técnica de la formulación de MabThera intravenoso.

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo, el perfil de seguridad de la formulación de MabThera subcutáneo fue comparable al de la formulación intravenosa, excepto para las reacciones locales cutáneas. Las reacciones locales cutáneas, incluyendo reacciones en el lugar de inyección, fueron muy frecuentes en pacientes que recibieron la formulación de MabThera subcutáneo. En el ensayo fase III SABRINA (BO22334), las reacciones locales cutáneas fueron notificadas hasta en el 20% de los pacientes que recibieron MabThera subcutáneo. Las reacciones locales cutáneas más frecuentes en el grupo de MabThera subcutáneo fueron eritema en el lugar de la inyección (13%), dolor en el lugar de la inyección (7%), y edema en el lugar de la inyección (4%). Los acontecimientos observados tras la administración subcutánea fueron de intensidad leve o moderada, excepto en un paciente que notificó una reacción local cutánea de intensidad grado 3 (erupción en el lugar de la inyección) tras la primera administración de MabThera subcutáneo (ciclo 2). Las reacciones locales subcutáneas de cualquier grado en el grupo de MabThera subcutáneo fueron más frecuentes durante el primer ciclo subcutáneo (ciclo 2), seguido del segundo, y la incidencia disminuyó con inyecciones posteriores.

*Reacciones adversas notificadas por el uso de la formulación de MabThera subcutáneo*

El riesgo de reacciones relacionadas con la administración agudas asociado a la formulación de MabThera subcutáneo se evaluó en dos ensayos abiertos que incluyeron pacientes con linfoma folicular durante la inducción y el mantenimiento (SABRINA/BO22334) y sólo durante el mantenimiento (SparkThera/BP22333). En el ensayo SABRINA, se notificaron reacciones graves asociadas con la administración (grado ≥ 3) en dos pacientes (2%) tras la administración de la formulación de MabThera subcutáneo. Estos acontecimientos fueron de Grado 3, erupción en el lugar de la inyección y sequedad de boca. En el ensayo SparkThera no se notificaron reacciones asociadas a la administración graves.

*Reacciones adversas notificadas por el uso de la formulación de MabThera intravenoso*

*Experiencia en linfoma no-Hodgking y leucemia linfática crónica*

El perfil de seguridad global de MabThera en linfoma no-Hodgking y LLC se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y durante la vigilancia poscomercialización. Estos pacientes fueron tratados con MabThera en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia

En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron las reacciones relacionadas con la perfusión y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con las posteriores perfusiones y fue menor del 1 % después de ocho dosis de MabThera.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30-55 % de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría  bacterianas y virales) y en los ensayos de CLL del 30-50 % de los pacientes

Las reacciones adversas graves, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

- Reacciones relacionadas con la perfusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4
- Infecciones, ver sección 4.4
- Trastornos cardiovasculares, ver sección 4.4

Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (ver sección 4.4)

En la tabla 1 están incluidas las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con MabThera sólo o en combinación con quimioterapia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( ≥ 1/10); frecuentes ( ≥ 1/100 a< 1/10); poco frecuentes  ( ≥ 1/1.000 a < 1/100),  raras ( ≥ 1/10.000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10.000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas identificadas sólo durante la vigilancia poscomercialización, y para las que no puede estimarse una frecuencia, se enumeran como “no conocidas”, ver notas al pie.

Tabla de reacciones adversas

**Tabla** **** **1** **** **Resumen de las reacciones adversas notificadas en  pacientes con LNH y CLL tratados con MabThera en monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante la vigilancia poscomercialización**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy Frecuentes**

            ****  **Frecuentes**

            ****  **Poco frecuentes**

            ****  **Raras**  **Muy raras**  **Frecuencia no conocida** 
              
 **Infecciones e infestaciones**  Infecciones bacterianas, infecciones virales, 

            +bronquitis  sepsis, +neumonía, +infección febril, +herpes zoster, +infección del tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida +bronquitis aguda, +sinusitis, hepatitis B1    infecciones virales graves2    meningoencefalitis enteroviral2,3 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, trombocitopenia  anemia,

            +pancitopenia, +granulocitopenia  trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfoadenopatía    aumento transitorio en los niveles séricos de IgM4  neutropenia tardía4, 
 **Trastornos del sistema inmunoló-gico**  reacciones relacionadas con la perfusión5, angioedema  hipersensibilidad    anafilaxis,  Síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas5,

            enfermedad del suero  trombocitope-nia grave reversible relacionada con la perfusión5 
 **Trastornos  del metabolismo y de la nutrición**    hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia         
 **Trastornos psiquiátricos**      depresión, nerviosismo,       
 **Trastornos del sistema nervioso**    parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigos, ansiedad  disgeusia    neuropatía periférica con parálisis del nervio facial6  neuropatía craneal, , pérdida de otros sentidos6 
 **Trastornos oculares**    trastornos del lagrimeo, conjuntivitis      pérdida grave de visión6   
 **Trastornos del oído y del laberinto**    tinnitus, dolor de oído        pérdida de audición6 
 **Trastornos cardíacos**    +infarto de miocardio5,7, arritmia, +fibrilación auricular, taquicardia, +trastornos cardíacos  +fallo ventrículo izquierdo,

            +taquicardia supraventricular, +taquicardia ventricular, 

            +angina, +isquemia miocárdica, bradicardia,  Trastornos cardíacos graves5, 7  Insuficien-

            cia cardíaca5,7  , 
 **Trastornos  vasculares**    hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión      vasculitis (mayoritaria-mente cutáneas), vasculitis leucocito-clástica   
 **Trastornos respiratorios torácicos y mediastíni-cos**    Broncoespasmo5, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis  asma, bronquiolitis obliterante, alteración pulmonar , hipoxia  afección pulmonar intersticial8  Insuficien-

            cia respiratoria5  infiltración pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales**  nausea  vómitos , diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta  aumento abdominal    perforación gastrointesti-nal8   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  prurito, rash, +alopecia  urticaria, sudación, sudores nocturnos, +trastornos de la piel      reacciones graves de la piel bullosa, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica

            (Síndrome de Lyell)8   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor  ****  ****  ****  **** 
 **Trastornos renales y urinarios**          insuficiencia renal5   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  fiebre , escalofrío, astenia, cefalea  dolor tumoral, rubefacción, malestar general, síndrome catarral, +fatiga, +temblores, +insuficiencia multiorgánica5  dolor en el lugar de perfusión       
 **Exploracio-nes complemen-tarias**  niveles de IgG bajos           
 Para el cálculo de la frecuencia de cada reacción se tuvo en cuenta todos los grados de la reacción (de leve a grave), exceptuando las reacciones marcadas con "+" donde el cálculo de la frecuencia se realizó teniendo en cuenta sólo las reacciones graves (≥ del grado 3 de NCI criterios comunes de toxicidad).  Solo se notifica la frecuencia más alta observada en los ensayos clínicos.

            1 incluye reactivación e infecciones primarias, la frecuencia está basada en régimen R-FC en LLC en recaída o refractaria.

            2 ver también más abajo la sección infección

            3 observada durante la vigilancia poscomercialización

            4ver también más abajo la sección reacciones adversas hematológicas

            5ver también más abajo la sección reacciones relacionadas con la perfusión. Raramente se han notificado casos mortales

            6 Signos y síntomas de la neuropatía craneal. Ocurridos en diferentes tiempos hasta varios meses tras la finalización de la terapia con MabThera

            7 Observados principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente y/o cardiotoxicidad asociada a quimioterapia. La mayoría de ellas fueron asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión

            8 Incluye casos mortales 
Los siguientes acontecimientos han sido notificados como reacciones adversas durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el grupo de MabThera comparado con el grupo control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos con la formulación de MabThera intravenoso sufrieron reacciones relacionadas con la perfusión, que en su mayoría se observaron  durante la primera perfusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta 12% de los casos. Además en algunos casos las reacciones  notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia no conocida, exacerbación de las patologías cardiacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos cardíacos graves (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuyó considerablemente en las perfusiones intravenosas siguientes y es menor al 1 % de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento de MabThera.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Infecciones*

MabThera indujo la depleción de células B en el 70-80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

En los ensayos aleatorizados en el grupo de MabThera se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de candida así como de Herpes zoster. Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con MabThera en monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años de duración con el grupo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 ó 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con MabThera se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enterovirus (meningoencefalitis) y el virus de la hepatitis C (ver sección 4.4). Se han notificado en ensayos clínicos casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a MabThera con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

*Reacciones adversas de tipo hematológico*

En los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia administrado  durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2 %, anemia en un 1,1 % y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5 % vs 2 %) y neutropenia (grado 3/4, 10 % vs 4 %) comparado con el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (grado 3/4 ,<  1%) y no hubo diferencias entre los grupos del tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con MabThera en combinación con quimioterapia se notificó normalmente con un aumento en las frecuencias de leucopenia (grado 3/4 R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %) neutropenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %) en comparación con los ensayos con quimioterapia sola. Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia. No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de 4 semanas después de la última perfusión de MabThera.

En estudios de MabThera en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento, que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses.

*Reacciones adversas cardiovasculares*

Durante los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia  se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8 % de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con MabThera y el grupo de observación. Los acontecimientos cardíacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes tratados con MabThera en comparación con <1 % de los pacientes del grupo de  observación. En los ensayos que evalúan MabThera en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9 %) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la perfusión de MabThera o  asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad pre-existente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en la incidencia de otras reacciones cardiacas de grado 3 y 4 incluido insuficiencia cardiaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias.

*Sistema respiratorio*

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

*Trastornos neurológicos*

Durante el periodo de tratamiento (fase de tratamiento de inducción que consta de R-CHOP durante un máximo de 8 ciclos) cuatro pacientes (2 %) tratados con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5 %) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento.

Han sido notificados casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) /Síndrome Leucoencefalopatia posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnostico de PRES/RPLS debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

*Trastornos gastrointestinales*

En pacientes tratados con MabThera para el linfoma no-Hodgkin, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró MabThera en combinación con quimioterapia.

*Niveles de IgG*

En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con MabThera en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) (< 7 g/L) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN, pero se mantuvo constante en el grupo de MabThera. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LLN fue aproximadamente del 60 % en el grupo de MabThera durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36 % después de 2 años).

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*

Se han notificado muy raramente casos de Necrolisis Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

*Subpoblaciones de pacientes-MabThera en monoterapia*

Pacientes de edad avanzada (65 años o más):

La incidencia de reacciones adversas de todos los grados y las reacciones adversas grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (menores de 65 años).

Enfermedad de Bulky:

Existe una mayor incidencia en las reacciones adversas de grado 3/4 en pacientes con enfermedad *Bulky* que en pacientes sin enfermedad de *Bulky* (25,6 % *vs* 15,4 %). La incidencia de reacciones adversas de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento:

El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas, en el retratamiento con ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas para el tratamiento inicial (reacciones adversas de cualquier grado y de grado 3/4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc)