El medicamento XELCIP 500 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos CAPECITABINA tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de Capecitabina se basa en los datos obtenidos de más de 3000 pacientes tratados con Capecitabina en monoterapia o con Capecitabina en combinación con diferentes pautas quimioterápicas para diversas indicaciones. Los perfiles de seguridad con la monoterapia con Capecitabina de los pacientes con cáncer de mama metastatizante, de los pacientes con cáncer colorrectal metastatizante y de los pacientes con cáncer de colon son comparables. Ver sección 5.1 para obtener detalles de los principales estudios, entre ellos de los diseños y los principales resultados de eficacia.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia o de importancia clínica fueron los trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal y estomatitis), la eritrodisestesia palmoplantar (reacción cutánea en manos y pies), cansancio, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la disfunción renal en pacientes con alteraciones de la función renal previas y trombosis o embolia.

*Resumen tabulado de las reacciones adversas*

Las reacciones adversas que el investigador consideró posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con la administración de Capecitabina se indican en la tabla 4 cuando se administra en monoterapia y en la tabla 5 cuando se administra en combinación con diferentes pautas quimioterápicas para diversas indicaciones. Los grupos de frecuencia se definen con arreglo a la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10) y poco frecuentes ( ≥1/1000 a <1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Capecitabina en monoterapia:

En la tabla 4 se indican las reacciones adversas con el uso de capecitabina en monoterapia basadas en un análisis agrupado de los datos de seguridad obtenidos de los tres estudios principales en los que participaron más de 1900 pacientes (estudios M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se incluyen en el grupo de frecuencia pertinente en función de la incidencia global extraída del análisis agrupado.

Tabla 4: Resumen de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento observadas en pacientes tratados con Capecitabina en monoterapia

 **Aparato**  **Muy frecuentes**

            ***Todos los grados***  **Frecuentes**

            ***Todos los grados***  **Poco frecuentes**

            ***Graves o potencialmente mortales (de grados 3 o 4) o consideradas de importancia médica***  **Raras/Muy raras (Experiecia post comercialización)** 
          
 *Infecciones e infestaciones*  -  Infección por el virus herpes, nasofaringitis, infección de las vías respiratorias bajas  Sepsis, infección de las vías urinarias, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental   
 *Neoplasia benigna, maligna e inespecífica*  -  -  Lipoma   
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*  -  Neutrocitopenia, anemia  Neutrocitopenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucocitopenia, anemia hemolítica, aumento del índice internacional normalizado (IIN) o prolongación del tiempo de protrombina   
 *Trastornos del sistema inmunitario*  -  -  Hipersensibilidad  Angioedema (rara) 
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición*  Anorexia  Deshidratación, apetito disminuido, adelgazamiento  Diabetes, hipopotasemia, trastornos del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia   
 *Trastornos psiquiátricos*  -  Insomnio, depresión  Estado confusional, crisis de angustia, estado de ánimo deprimido, reducción de la libido   
 *Trastornos del sistema nervioso*  -  Cefalea, letargo, mareo, parestesia, disgeusia  Afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, alteración del equilibrio, trastorno sensitivo, neuropatía periférica  Leucoencefalopatía tóxica (muy rara) 
 *Trastornos oculares*  -  Aumento del lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular  Reducción de la agudeza visual, diplopía  Estenosis del conducto lacrimal (rara), alteración corneal (rara), queratitis (rara), queratitis puntiforme (rara). 
 *Trastornos del laberinto y del oído*  -  -  Vértigo, dolor de oídos   
 *Trastornos cardíacos*  -  -  Angina inestable, angina de pecho, isquemia/infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones  Fibrilación ventricular (rara), prolongación QT (rara), Torsade de pointes (rara), bradicardia (rara), vasoespasmo (rara). 
 *Trastornos vasculares*  -  Tromboflebitis  Trombosis venosa profunda, hipertensión, petequias, hipotensión, acaloramiento, frialdad periférica   
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*  -  Disnea, epistaxis, tos, rinorrea  Embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea de esfuerzo   
 *Trastornos gastrointestinales*  Diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal  Hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor abdominal alto, dispepsia, flatulencia, boca seca  Obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor abdominal bajo, esofagitis, molestia abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en las heces   
 *Trastornos hepatobiliares*  -  Hiperbilirrubinemia, anomalías en las pruebas de la función hepática  Ictericia  Insuficiencia hepática (rara), hepatitis colestásica (rara) 
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*  Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar \*\*  Erupción, alopecia, eritema, piel seca, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, trastorno de la pigmentación, trastorno de las uñas  Úlcera de la piel, erupción, urticaria, reacción de fotosensibilidad, eritema palmar, hinchazón de la cara, púrpura  Lupus eritematoso cutáneo (rara), reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica (muy rara) (ver sección 4.4) 
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  -  Dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia  Inflamación de las articulaciones, dolor óseo, dolor facial, rigidez musculoesquelética, debilidad muscular   
 *Trastornos renales y urinarios*  -  -  Hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina sanguínea   
 *Trastornos del aparato reproductor y de la mama*  -  -  Hemorragia vaginal   
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*  Fatiga, astenia  Pirexia, letargo, edema periférico, malestar general, dolor torácico  Edema, escalofrío, síntomas pseudogripales, escalofríos intensos, aumento de la temperatura corporal   
          

\*\* Basado en la experiencia postcomercialización, el síndrome de eritrodistesia palmo-plantar persistente o grave puede conducir con el tiempo a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección 4.4).

*Capecitabina como tratamiento en combinación*

En la tabla 5 se indican las reacciones adversas asociadas al uso capecitabina en combinación con diversas pautas quimioterápicas en varias indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3000 pacientes. Las reacciones adversas se incluyen en el grupo de frecuencia pertinente (muy frecuentes o frecuentes) en función de la mayor incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y solo se incluyen cuando se detectaron **además de las que ya se observaron** con capecitabina en monoterapia o **en un grupo de mayor frecuencia** en comparación con la monoterapia con capecitabina (ver tabla 4). Las reacciones adversas poco frecuentes notificadas con capecitabina en combinación concuerdan con las reacciones adversas notificadas con capecitabina en monoterapia o referidas con la monoterapia con el fármaco en combinación (en la bibliografía o en el resumen de las características del producto pertinente).

Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con el medicamento en combinación (p. ej. neuropatía periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión notificada con el bevacizumab); no obstante, no puede descartarse una exacerbación con la administración del tratamiento con Capecitabina.

Tabla 5: Resumen de las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con capecitabina como tratamiento en combinación **además de las que ya se observaron** con capecitabina en monoterapia o **en un grupo mayor de frecuencia** en comparación con la monoterapia con Capecitabina.

 **Aparato**  **Muy frecuentes**

            ***Todos los grados***  **Frecuentes**

            ***Todos los grados***  **Raras/Muy raras (Esperiencia post-comercialización** 
        
 *Infecciones e infestaciones*  -  Herpes zóster, infección de las vías urinarias, candidiasis oral, infección de las vías respiratorias altas, rinitis, gripe, +infección, herpes oral   
 *Trastornos de la sangre y del sistema linfático*  +Neutrocitopenia, +leucocitopenia, +anemia, +fiebre neutrocitopénica, trombocitopenia  Depresión de la médula ósea, +Neutrocitopenia febril   
 *Trastornos del sistema inmunitario*  -  Hipersensibilidad   
 *Trastornos del metabolismo y de la nutrición*  Apetito disminuido  Hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia   
 *Trastornos psiquiátricos*  -  Trastornos del sueño, ansiedad   
 *Trastornos del sistema nervioso*  Alteración del gusto, parestesia y disestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensitiva periférica, disgeusia, cefalea  Neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacción de hipersensibilidad, hipoestesia   
 *Trastornos oculares*  Aumento del lagrimeo  Trastornos visuales, ojo seco, dolor ocular, alteración visual, visión borrosa   
 *Trastornos del laberinto y del oído*  -  Acúfenos, hipoacusia   
 *Trastornos cardíacos*  -  Fibrilación auricular, isquemia cardíaca o infarto de miocardio   
 *Trastornos vasculares*  Edema en las extremidades inferiores, hipertensión, +embolia y trombosis  Rubefacción, hipotensión, crisis hipertensiva, acaloramiento, flebitis   
 *Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*  Garganta dolorosa, disestesia faríngea  Hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía   
 *Trastornos gastrointestinales*  Estreñimiento, dispepsia  Hemorragia gastrointestinal alta, ulceración de la boca, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la zona inferior del abdomen, disestesia oral, parestesia oral, hipoestesia oral, molestia abdominal   
 *Trastornos hepatobiliares*  -  Función hepática anormal   
 *Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*  Alopecia, trastorno de las uñas  Hiperhidrosis, erupción eritematosa, urticaria, sudores nocturnos   
 *Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo*  Mialgia, artralgia, dolor en una extremidad  Dolor en mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular   
 *Trastornos renales y urinarios*  -  Hematuria, proteinuria, reducción del aclaramiento renal de creatinina, disuria  Insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación (rara) 
 *Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración*  Pirexia, debilidad, +letargia, intolerancia a la temperatura  Inflamación de mucosa, dolor en extremidad, dolor, escalofrío, dolor torácico, síntomas pseudogripales, +fiebre, reacción asociada a la infusión, reacción en el lugar de inyección, dolor en el lugar de infusión, dolor en el lugar de inyección   
 *Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos*  -  Contusión   

+ El recuento de la frecuencia de cada término se basó en las reacciones adversas de todos los grados. La computación de la frecuencia de los términos marcados con un + se basó en las reacciones adversas de grados 3 y 4. Las reacciones adversas se indican en función de la mayor incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos en combinación.

*Descripción de algunas reacciones adversas*

*Eritrodisestesia palmoplantar (ver sección 4.4):*

Con la dosis de capecitabina de 1250 mg/m2 dos veces al día los días 1 al 14 cada tres semanas, se observó una frecuencia del 53% al 60% de aparición de eritrodisestesia palmoplantar de todos los grados en los ensayos con capecitabina en monoterapia (que abarcan estudios en que se utilizó como tratamiento complementario posquirúrgico para el cáncer de colon, el tratamiento del cáncer colorrectal metastatizante y como tratamiento para el cáncer de mama), y se observó una frecuencia del 63% en el grupo de la capecitabina y el docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastatizante. Con la dosis de capecitabina de 1000 mg/m2 dos veces al día los días 1 al 14 cada tres semanas, se observó una frecuencia del 22% al 30% de aparición de eritrodisestesia palmoplantar con la capecitabina como tratamiento en combinación.

En un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes pautas quimioterápicas para varias indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico y cáncer de mama) se demostró que la eritrodisestesia palmoplantar (de todos los grados) se manifestó en 2066 pacientes (el 43%) tras una mediana de tiempo de 239 días (IC del 95%: 201, 288) después de comenzar el tratamiento con capecitabina. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables fueron estadísticamente significativas y se asociaron a un aumento del riesgo de sufrir eritrodisestesia palmoplantar: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramo), reducción de la dosis acumulada de capecitabina (0,1 × kg), aumento de la intensidad de la dosis relativa durante las primeras seis semanas, aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (en incrementos de 10 años), sexo femenino y buen estado funcional EPOC en la situación basal (0 en comparación con ≥1).

*Diarrea (ver sección 4.4)*

Capecitabina puede provocar diarrea, que se ha observado hasta en el 50% de los pacientes.

Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que, en todos los estudios combinados, las siguientes covariables se mostraron estadísticamente significativas y se asociaron a un aumento del riesgo de sufrir diarrea: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramo), aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (en incrementos de 10 años) y sexo femenino. Las siguientes covariables fueron estadísticamente significativas y se asociaron a una reducción del riesgo de manifestar diarrea: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1 × kg) y aumento de la intensidad de la dosis relativa durante las primeras seis semanas.

*Cardiotoxicidad (ver sección 4.4:*

Además de las reacciones adversas descritas en las tablas 4 y 5, las siguientes reacciones adversas con una incidencia menor del 0,1% se asociaron al uso de capecitabina en monoterapia según un análisis agrupado de los datos clínicos de seguridad obtenidos en siete ensayos clínicos en los que se incluyó a 949 pacientes (dos ensayos clínicos de fase III y cinco de fase II del cáncer colorrectal metastatizante y del cáncer de mama metastatizante): miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, muerte súbita y extrasístoles ventriculares.

*Encefalopatía*

Además de las reacciones adversas descritas en las tablas 4 y 5 y basándose en el análisis agrupado anterior de los datos clínicos de seguridad obtenidos en siete ensayos clínicos, la encefalopatía también se asoció al uso de capecitabina en monoterapia con una incidencia menor del 0,1%.

*Poblaciones especiales*

*Ancianos (ver sección 4.2)*

En un análisis de los datos de seguridad de pacientes de 60 años o más tratados con Capecitabina en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con capecitabina más docetaxel en combinación se detectó un aumento de la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grados 3 y 4 y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en comparación con los pacientes menores de 60 años de edad. Los pacientes de 60 años en adelante tratados con capecitabina más docetaxel también presentaban retiradas más tempranas del tratamiento por causa de reacciones adversas en comparación con los pacientes menores de 60 años de edad.

Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos obtenidos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que, en todos los estudios combinados, el aumento de la edad (en incrementos de 10 años) fue estadísticamente significativo y se asoció a un aumento del riesgo de sufrir eritrodisestesia palmoplantar y diarrea y a una reducción del riesgo de manifestar neutrocitopenia.

*Sexo*

Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos obtenidos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que, en todos los estudios combinados, el sexo femenino fue estadísticamente significativo y se asoció a un aumento del riesgo de sufrir eritrodisestesia palmoplantar y diarrea y con una reducción del riesgo de manifestar neutrocitopenia.

*Alteración renal (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2):*

Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con Capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) con alteración renal basal puso de manifiesto un aumento de la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grados 3 y 4 en comparación con los pacientes con una función renal normal (del 36% en pacientes sin alteración renal [*n* =268] en comparación con el 41% en pacientes con alteración renal leve [*n* = 257] y con el 54% en pacientes con alteración renal moderada [*n* = 59], respectivamente; ver sección 5.2). Los pacientes con una alteración moderada de la función renal manifiestan un aumento de la tasa de reducción de la dosis (del 44%) en comparación con el 33% y el 32% en pacientes con alteración renal leve o nula y un aumento de las retiradas precoces del tratamiento (el 21% de las retiradas durante los primeros dos ciclos) en comparación con el 5% y el 8% en pacientes con alteración renal leve o nula.

*Exposición a comprimidos de capecitabina triturados o divididos:*

En el caso de exposición a comprimidos de capecitabina triturados o divididos, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación ocular, inflamación ocular, rash cutáneo, cefalea, parestesia, diarrea, náusea, irritación gástrica y vómitos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacio´n. Ello permite una supervisio´n continuada de la relacio´n beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a trave´s del Sistema Espan~ol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.