El medicamento DIVIGEL 0,5 MG GEL TRANSDERMICO EN SOBRES EFG con los principios activos ESTRADIOL HEMIHIDRATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
En los primeros meses de tratamiento pueden producirse sangrados y manchados intermenstruales, sensibilidad mamaria o aumento del tamaño de las mamas. Estos síntomas normalmente son temporales y desaparecen con la cocntinuación del tratamiento.

En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas notificadas tanto en ensayos clínicos como durante la post-comercialización. Se estima que el 76% de las pacientes sufren efectos adversos. Las reacciones adversas que se presentaron en más de un 10% de las pacientes durante los ensayos clínicos fueron reacciones en el lugar de administración y dolor en el pecho.

Reacciones adversas notificadas en relación con el tratamiento con estradiol administrado por vía transdérmica:

 **Clasificación órganos-sistemas**  **Frecuentes**

            (≥ 1/100 a < 1/10)  **Poco frecuentes**

            (≥ 1/1 000 a < 1/100)  **Raras**

            (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)  **Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)** 
          
 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)    Tumor de mama benigno, tumor de endometrio benigno    Miomas 
 Trastornos del sistema inmunológico    Reacción de hipersensibilidad    Empeoramiento de un angioedema (hereditario o adquirido) 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Edema, aumento de peso, disminución de peso  Apetito aumentado    Hipercolesterole-mia 
 Trastornos psiquiátricos  Depresión, nerviosismo, somnolencia  Cambio de la libido y de estado de ánimo, ansiedad, insomnio, apatía, labilidad emocional, concentración deteriorada    Euforia1, agitación1 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea, mareo  Migraña, parestesia    Temblor1 
 Trastornos oculares    Alteración visual  Intolerancia a las lentes de contacto  Ojo seco1 
 Trastornos cardiacos    Palpitaciones     
 Trastornos vasculares  Sofocos    Hipertensión1, trombosis venosa (p.ej. trombosis venosa profunda de la pierna o pélvica y embolia pulmonar)2  Trastorno circulatorio cerebral, flebitis superficial1, purpura1 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos        Falta de aliento1, rinitis1 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas, vómitos, calambre estomacal, flatulencia  Estreñimiento    Dolor abdominal, repleción abdominal, dispepsia1, diarrea1, trastorno rectal1 
 Trastornos hepatobiliares      Cambios en la función hepática y el flujo biliar  Ictericia colestática 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Acné, alopecia, piel seca, eritema nudoso, urticaria  Erupción  Dermatitis de contacto, eczema, trastorno de las uñas1, nódulo en la piel1, hirsutismo1 
 Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido conjuntivo    Trastornos articulares, calambres musculares     
 Trastornos renales y urinarios    Aumento del número de micciones/de la urgencia urinaria    Incontinencia urinaria1, cistitis1, cambio de color de la orina1, hematuria1 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Tensión mamaria/dolor de mama, sangrado o manchado vaginal imprevisto, secreción vaginal, trastorno de vulva/vaginal, trastorno menstrual  Aumento del tamaño de la mama, dolor mamario a la palpación, hiperplasia endometrial  Menstruación dolorosa, síndrome parecido al SPM  Síntomas uterinos1 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración  Irritación de la piel, prurito en la zona de administración, dolor, hiperhidrosis  Fatiga    Prueba de laboratorio anormal1, astenia1, fiebre1, síndrome gripal1, malestar general1 

1 Se han descrito casos individuales en ensayos clínicos. Dada la pequeña cantidad de población estudiada (n = 611) no se puede determinar basándose en los resultados, si la frecuencia es poco frecuente o rara.

2 Ver secciones 4.3 y 4.4.

**Otras reacciones adversas descritas en asociación con el tratamiento con estrógenos/progestágenos:**

- Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, por ejemplo cáncer de endometrio
- Infarto de miocardio y accidente cardiovascular
- Enfermedad de la vesícula biliar
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, *eritema multiforme*
- Probable demencia en pacientes mayores de 65 años (ver la sección 4.4)

**Riesgo de cáncer de mama**

- Se ha notificado un aumento del riesgo hasta 2 veces mayor de un diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que tomaron terapia combinada de estrógeno-progestágeno durante más de 5 años.
- El aumento del riesgo en mujeres que reciban tratamiento con solo estrógenos es menor que el observado en mujeres que reciban estrógenos-progestágenos combinados.
- El nivel de riesgo depende de la duración del uso (ver sección 4.4).
- Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorizado y controlado con placebo (estudio WIH) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

**El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos**
**Riesgo adicional** **estimado** **de cáncer de mama tras 5** **años de uso en mujeres con un IMC de 27** **(kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1 000 mujeres que no hayan usado nunca THS durante un período de 5 años          (50-54 años)\*  Coeficiente de riesgo  Casos adicionales por cada 1 000 mujeres que toman THS después de 5 años 
        
 **THS con estrógeno solo** 
 50  13,3  1,2  2,7 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  13,3  1,6  8,0 

\*Tomado de las tasas de incidencia iniciales en Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

**Riesgo adicional** **estimado** **de cáncer de mama tras 10** **** **años de uso en mujeres con IMC de 27** **** **(kg/m** **2** **)**

 Edad al comienzo de la THS (años)  Incidencia por cada 1 000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10 años (50-59 años)\*  Coeficiente de riesgo  Casos adicionales por cada 1 000 mujeres que toman THS después de 10 años 
        
 **THS con estrógeno solo** 
 50  26,6  1,3  7,1 
 **Estrógenos-progestágenos combinados** 
 50  26,6  1,8  20,8 

\*Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2)

Nota: Puesto que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

**Ensayo WHI en EEUU – Riesgo adicional de cáncer de mama tras 5** **años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1 000 mujeres en grupo placebo en un período de 5 años  Coeficiente de riesgo (intervalo de confianza 95%)  Casos adicionales por cada 1 000 usuarias de THS en un período de 5 años (IC 95%) 
        
 **ECE estrógeno solo#** 
 50 - 79  21  0,8 (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0)\* 
 **ECE + MPA (estrógeno y progestágeno)** ‡ 
 50 - 79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 

# ECE = Estrógenos conjugados equinos

\* Ensayo WHI en mujeres histerectomizadas, que no mostró un aumento de riesgo de cáncer de mama en dichas mujeres.

‡ Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio no hubo aumento de riesgo evidente durante los primeros 5 años de tratamiento. Después de 5 años el riesgo era más alto que en las no usuarias.

**Riesgo de cáncer endometrial**

Mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas

El riesgo de padecer cáncer endometrial en mujeres no histerectomizadas no usuarias de THS es de aproximadamente 5 de cada 1 000 mujeres.

En mujeres con útero, no está recomendado el uso de THS con estrógenos solos ya que éstos incrementan el riesgo de cáncer endometrial (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del tratamiento con estrógenos solos y de la dosis, los estudios epidemiológicos muestran que el incremento del riesgo de cáncer endometrial comprende entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados de cada 1 000 mujeres de edad entre los 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a la terapia con estrógenos solos durante, al menos, 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio Million Women Study se muestra que el uso de THS combinada (secuencial o continua) en un período de cinco años no produce un aumento del riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

**Cáncer de ovario**

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de diagnóstico de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2 000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2 000 mujeres en un periodo de 5 años.

**Riesgo de tromboembolismo venoso**

La THS se asocia con el aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con terapia hormonal (ver sección 4.4). Los datos de los ensayos WHI se presentan a continuación:

**Ensayo WHI – Riesgo adicional de TEV tras 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1 000 mujeres en grupo placebo en un período de 5 años  Cociente de riesgo (intervalo de confianza 95%)  Casos adicionales por cada 1 000 usuarias de THS 
        
 **Estrógeno solo oral\*** 
 50 - 59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (-3 – 10) 
 **Combinación oral de estrógeno-progestágeno** 
 50 - 59  4  2,3 (1,2 – 4,3)  5 (1 – 13) 

\* Ensayo en mujeres sin útero.

**Riesgo de enfermedad de las arterias coronarias**

El riesgo de enfermedad de las arterias coronarias es ligeramente mayor en las usuarias de THS combinada estrógeno-progestágeno a partir de los 60 años de edad (ver sección 4.4).

**Riesgo de ictus isquémico**

La terapia con estrógeno solo y las terapias combinadas de estrógeno + progestágeno, están asociadas con un aumento del riesgo relativo de ictus isquémico de hasta 1,5 veces. El riesgo de ictus hemorrágico no se incrementa durante el uso de la THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad o de la duración del uso, sin embargo, como el riesgo basal está claramente relacionado con la edad, el riesgo total de ictus en mujeres en THS aumenta con la edad (ver sección 4.4).

**Ensayo combinado WHI – Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico** ***\**** **tras 5** **años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1 000 mujeres en grupo placebo en un período de 5 años  Cociente de riesgo (intervalo de confianza 95%)  Casos adicionales por cada 1 000 usuarias de THS en un período de 5 años 
        
 50 - 59  8  1,3 (1,1 – 1,6)  3 (1 - 5) 

\* No se diferenció entre el ictus isquémico y el ictus hemorrágico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.