El medicamento GAZYVARO 1000 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos OBINUTUZUMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) de los ensayos clínicos se identificaron durante la inducción, el mantenimiento y el seguimiento para el Linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) incluyendo LF, y para el tratamiento y el seguimiento para la LLC, en tres estudios clínicos pivotales;

- BO21004/CLL11 (N=781): Pacientes con LLC no tratados previamente
- BO21223/GALLIUM (N=1.390): Pacientes con LNHi no tratados previamente (el 86% de los pacientes tenían LF)
- GAO4753g/GADOLIN (N=409): Pacientes con LNHi (el 81% de los pacientes tenían LF) que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab.

En estos ensayos se estudió Gazyvaro en combinación con clorambucilo para LLC, y con bendamustina, CHOP o CVP seguido de Gazyvaro como tratamiento de mantenimiento para LNHi.

Los estudios BO21223/GALLIUM y GAO4753g/GADOLIN incluyeron pacientes con LNHi incluyendo LF. Por ello, con el fin de proporcionar la información de seguridad más completa, se ha realizado el análisis de las reacciones adversas que se presentan a continuación en toda la población de estudio (es decir LNHi).

En la tabla 7 se resumen todas las RAM incluyendo aquellas de los estudios pivotales (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN) que ocurrieron con mayor incidencia (diferencia ≥2 %) en comparación con el grupo comparador relevante en al menos un estudio pivotal en:

- Pacientes con LLC tratados con Gazyvaro más clorambucilo, en comparación con los pacientes tratados con clorambucilo en monoterapia o con rituximab más clorambucilo (estudio BO21004/CLL11).
- Pacientes con LNHi no tratados previamente, tratados con Gazyvaro más quimioterapia (bendamustina, CHOP, CVP) seguido de Gazyvaro en mantenimiento en pacientes que alcanzan una respuesta,en comparación con los pacientes tratados con rituximab más quimioterapia seguido de rituximab en mantenimiento en pacientes que alcanzan una respuesta (estudio BO21223/GALLIUM).
- Pacientes con LNHi que no han respondido o han progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab tratados con Gazyvaro más bendamustina seguido de Gazyvaro en mantenimiento en algunos pacientes, en comparación con bendamustina sola (estudio GAO4753g/GADOLIN).

Las incidencias presentadas en la Tabla 7 (todos los grados y Grados 3-5) son la incidencia más alta de las RAM notificadas en cualquiera de los tres estudios.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla de reacciones adversas

**Tabla 7** **** **Resumen de las RAM que se produjeron en los pacientes** **#** **tratados con Gazyvaro + quimioterapia\*.**
            **Clasificación por órganos y  sistemas**

            **Frecuencia**

            ****  **Todos los Grados**

            **Gazyvaro + quimioterapia\* (LLC, LNHi) seguido de Gazyvaro en mantenimiento (LNHi)**  **Grados 3-5**†

            **Gazyvaro + quimioterapia\* (LLC, LNHi) seguido de Gazyvaro en mantenimiento (LNHi)** 
      
 **Infecciones e infestaciones** 
 Muy frecuente  Infección del tracto respiratorio superior, sinusitis§,  infección del tracto urinario, neumonía, herpes zoster§, nasofaringitis   
 Frecuente  Herpes oral, rinitis, faringitis, infección pulmonar,  gripe  Infecciones del tracto urinario, neumonía, infección pulmonar, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, herpes zoster 
 Poco frecuente  Reactivación de hepatitis B  Nasofaringitis, rinitis, gripe, herpes oral 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)** 
 Frecuente  Carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células basales  Carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células basales 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Muy frecuente  Neutropenia§, trombocitopenia, anemia, leucopenia  Neutropenia, trombocitopenia 
 Frecuente  Neutropenia febril  Anemia, leucopenia, neutropenia febril 
 Poco frecuente  Coagulación intravascular diseminada##   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Frecuente  Síndrome de lisis tumoral, hiperuricemia, hipocalemia  Síndrome de lisis tumoral, hipocalemia 
 Poco frecuente    Hiperuricemia 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Muy frecuente  Insomnio   
 Frecuente  Depresión, ansiedad   
 Poco frecuente    Insomnio, depresión, ansiedad 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Muy frecuentes  Dolor de cabeza   
 Poco frecuentes    Dolor de cabeza 
 Frecuencia no conocida  Leucoencelopatía multifocal progresiva   
 **Trastornos cardiacos** 
 Frecuente  Fibrilación auricular  Fibrilación auricular 
 **Trastornos vasculares** 
 Frecuente  Hipertensión  Hipertensión 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Muy frecuente  Tos   
 Frecuente  Congestión nasal, rinorrea, dolor orofaríngeo   
 Poco frecuente    Tos, dolor orofaríngeo 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Muy frecuente  Diarrea, estreñimiento   
 Frecuente  Dispepsia, hemorroides, perforación grastrointestinal  Diarrea 
 Poco frecuente    Estreñimiento, hemorroides 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Muy frecuente  Alopecia, prurito   
 Frecuente  Eczema   
 Poco frecuente    Prurito 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Muy frecuente  Artralgia§, dolor de espalda, dolor en las extremidades   
 Frecuente  Dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo  Dolor en las extremidades 
 Poco frecuente    Artralgia, dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo 
 **Trastornos renales y urinarios** 
 Frecuente  Disuria, incontinencia urinaria   
 Poco frecuente    Disuria, incontinencia urinaria 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración** 
 Muy frecuente  Pirexia, astenia, fatiga   
 Frecuente  Dolor torácico  Pirexia, astenia, fatiga 
 Poco frecuente    Dolor torácico 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Rara  Síndrome de liberación de citoquinas\*\*   
 **Exploraciones complementarias** 
 Frecuente  Recuento disminuido de leucocitos, recuento disminuido de neutrófilos, aumento de peso  Recuento disminuido de leucocitos, recuento disminuido de neutrófilos 
 Poco frecuente  hipogammaglobulinemia   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos** 
 Muy frecuente  RRP  RRP 
 # Sólo se notificó la frecuencia más alta observada en los ensayos (basado en los estudios BO21004/pacientes con LLC no tratados previamente, BO21223/pacientes con LNHi avanzado no tratados previamente y GAO4753g/pacientes con LNHi refractarios a rituximab)

            ##Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada, incluidos acontecimientos mortales, en estudios clínicos y en la vigilancia posterior a la comercialización de pacientes tratados con Gazyvaro (ver sección 4.4).

            † No se han observado reacciones adversas Grado 5 con una diferencia ≥ 2% entre los grupos de tratamiento

            \* Quimioterapia: Clorambucilo en LLC, bendamustina, CHOP, CVP en LNHi incluyendo LF

            § observado también durante el tratamiento de mantenimiento con una incidencia al menos 2% mayor en el grupo de Gazyvaro (BO21223)

            \*\*Basado en la exposición en ensayos clínicos en LF y LLC 

El perfil de reacciones adversas de pacientes con LF fue coherente con la población total LNHi en ambos estudios.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las incidencias presentadas en las siguientes secciones, si se refieren a LNHi son la incidencia más alta de las RAM notificadas en cualquiera de los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

El estudio MO40597 fue diseñado para evaluar el perfil de seguridad de las perfusiones de corta duración (aproximadamente 90 minutos) a partir del Ciclo 2, en pacientes con LF no tratado previamente (ver seción 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Los síntomas asociados con RRP notificados más frecuentemente (≥5%) fueron náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, mareo, fatiga, escalofríos, pirexia, hipotensión, rubefacción, hipertensión,  taquicardia, disnea y malestar en el pecho. También se notificaron síntomas respiratorios como broncoespasmo, irritación de la laringe y la garganta, sibilancias, edema laríngeo y síntomas cardíacos como fibrilación auricular (ver sección 4.4).

*Leucemia Linfática Crónica*

La incidencia de RRP fue mayor en el grupo de Gazyvaro más clorambucilo en comparación con el grupo de rituximab con clorambucilo. La incidencia de RRP fue del 66 % con la perfusión de los primeros 1.000 mg de Gazyvaro (el 20 % de los pacientes experimentó una RRP de Grado 3-4). En total, el 7 % de los pacientes experimentó una RRP que llevó a la suspensión de Gazyvaro. La incidencia de RRP en las perfusiones siguientes fue del 3 % con la segunda dosis de 1.000 mg y del 1 % con las dosis siguientes. No se notificaron RRP de Grado 3-5 después de las primeras perfusiones de 1.000 mg del ciclo 1.

Se observó una reducción en la incidencia de las RRP de todos los Grados, en los pacientes para los que se tomaron las medidas recomendadas para la prevención de RRP según se describe en la sección 4.2. Las tasas de RRP de Grado 3-4 (que se observaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de la implementación de las medidas de prevención.

*Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular*

En el 12% de los pacientes se produjeron RRP de Grado 3-4. En el ciclo 1, la incidencia total de RRP fue mayor en los pacientes tratados con Gazyvaro más quimioterapia en comparación con los pacientes incluidos en el grupo comparador. En pacientes tratados con Gazyvaro más quimioterapia, la incidencia de RRP fue mayor el día 1 y disminuyó gradualmente en las perfusiones posteriores. Esta tendencia decreciente continuó durante el tratamiento de mantenimiento con Gazyvaro en monoterapia.

Tras el ciclo 1, la incidencia de RRP en perfusiones posteriores fue comparable entre los grupos de Gazyvaro y del comparador.  En general, el 4% de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión, dando lugar a la interrupción de Gazyvaro.

*Perfusión de Corta Duración en pacientes con Linfoma Folicular*

En el estudio MO40597, en el que se evaluó la seguridad de la PCD, una mayor proporción de pacientes presentaron RRP de cualquier grado en el Ciclo 2 en comparación con la proporción de pacientes que presentaron RRP después de perfusión estándar en el Ciclo 2 en el estudio BO21223 (10/99 [10,1%] frente a 23/529 [4,3%] respectivamente; las RRP atribuidas por el investigador a cualquier componente de la terapia de estudio). Ningún paciente presentó RRP de grado ?3 después de la PCD en el ciclo 2 en el estudio MO40597; 3/529 (0,6%) presentaron RRP de grado ?3 en el ciclo 2 en el estudio BO21223. Los signos y síntomas de la RRP fueron similares en ambos estudios.

Las reacciones relacionadas con la perfusión observadas en el estudio MO40597 / GAZELLE se resumen en la Tabla 8.

**Tabla** **** **8** **** **Estudio MO40597/GAZELLE Perfusión de Corta Duración: Reacciones relacionadas con la Perfusión** **a** **por Ciclo (Población Evaluable de Seguridad)**
 **CTCAE Grado**  **C1**

          **En general**

          **(perfusión estándar)**  **C1** **b** **por día**  **C2** **C**  **C3**  **C4**  **C5**  **C6**  **C7**  **Sobre todos los ciclos de inducción** 
                    
 **Día** **** **1**  **Día** **** **2** **d**  **Día** **** **8**  **Día** **** **15** 
 Todos los Grados  65/113 (57,5%)  57/113 (50,4%)  4/51 (7,8%)  6/112 (5,4%)  5/111 (4,5%)  13/110 (11,8%)  9/108 (8,3%)  7/108 (6,5%)  6/107 (5,6%)  5/105 (4,8%)  2/55 (3,6%)  71/113          (62,8%) 
 Grado ?3  6/113 (5,3%)  5/113 (4,4%)  1/51 (2,0%)  0  0  0  0  0  1/107 (0,9%)  0  0  7/113          (6,2%) 

C?ciclo; CTCAE = Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE por sus siglas en inglés); RRP?reacción relacionada con la perfusión

a Reacción relacionada con la perfusión definida como cualquier evento que ocurrió durante o dentro de las 24 horas posteriores al final de la perfusión del tratamiento de estudio y que el investigador consideró que estaban relacionadas con cualquier componente de la terapia.

b C1 comprendió tres perfusiones a la velocidad de perfusión estándar, administradas a intervalos semanales

c Los pacientes recibieron perfusiones de corta duración a partir de C2. El denominador en C2 y ciclos posteriores representa el número de pacientes que recibieron PCD en ese ciclo.

d Pacientes tratados con bendamustina en el Día 2 del Ciclo1.

*Neutropenia e infecciones*

*Leucemia Linfática Crónica*

La incidencia de neutropenia fue mayor en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo (41%) que en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo, y se resolvió espontáneamente o con el uso de factores estimulantes de las colonias de granulocitos. La incidencia de infección fue del 38 % en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo y del 37 % en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo (se notificaron acontecimientos de Grado 3-5 en el 12 % y en el 14 % de los pacientes, respectivamente, y acontecimientos mortales en <1 % en ambos grupos de tratamiento). También se notificaron casos de neutropenia prolongada (2 % en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo y 4 % en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo) y neutropenia de inicio tardío (16 % en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo y 12 % en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo) (ver sección 4.4).

*Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular*

La incidencia de neutropenia de Grado 1-4 (50%) fue mayor frente al grupo comparador, con un riesgo mayor durante el período de inducción. La incidencia de neutropenia prolongada y neutropenia tardía fue del 3% y 8%, respectivamente.  La incidencia de infección fue del 81% en el grupo tratado con Gazyvaro más quimioterapia (se notificaron acontecimientos de Grado 3-5 en el 22% de los pacientes, y acontecimientos mortales en el 3% de los pacientes) Los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis tuvieron una menor tasa de infecciones de Grado 3-5 (ver sección 4.4).

*Perfusión de Corta Duración en pacientes con Linfoma Folicular*

En el estudio MO40597, en el que se evaluó la seguridad de la PCD, se notificó neutropenia como reacción adversa en una mayor proporción de pacientes en comparación con el estudio BO21223 en el que los pacientes recibieron perfusión de duración estándar (69/113 [61,1%] *vs* 247/595 [41,5%] respectivamente, durante la inducción). La mediana y el rango de los valores del recuento de neutrófilos fueron similares en ambos estudios en cada tiempo de evaluación. Se notificó neutropenia febril en una proporción similar de pacientes en MO40597 y BO21223 (6/113 [5,3%] *vs* 31/595 [5,2%], respectivamente). Se notificó infección con menos frecuencia en el estudio MO40597 que en el estudio BO21223 (45/113 [39,8%] *vs* 284/595 [47,7%], respectivamente).

*Trombocitopenia y acontecimientos hemorrágicos*

*Leucemia Linfática Crónica*

La incidencia de trombocitopenia fue mayor en el grupo tratado con Gazyvaro más clorambucilo que en el grupo tratado con rituximab más clorambucilo, (16% *vs* 7%) especialmente durante el primer ciclo. El 4 % de los pacientes tratados con Gazyvaro más clorambucilo experimentó trombocitopenia aguda (dentro de las 24 horas posteriores a la perfusión de Gazyvaro) (ver sección 4.4). La incidencia total de acontecimientos hemorrágicos fue similar en el grupo tratado con Gazyvaro y en el grupo tratado con rituximab. El número de acontecimientos hemorrágicos mortales fue similar en los grupos de tratamiento; sin embargo, todos los acontecimientos en pacientes tratados con Gazyvaro fueron notificados en el ciclo 1. No fue notificado ningún acontecimiento de trombocitopenia Grado 5. No se ha establecido una relación clara entre los acontecimientos de trombocitopenia y hemorrágicos.

*Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular*

La incidencia de trombocitopenia fue del 15%. En el ciclo 1, se produjo trombocitopenia con mayor frecuencia en el grupo tratado con Gazyvaro más quimioterapia. La trombocitopenia producida durante o en las 24 horas siguientes a la finalización de la perfusión (trombocitopenia aguda) se observó con mayor frecuencia en pacientes en el grupo tratado con Gazyvaro más quimioterapia que en el grupo comparador. La incidencia de acontecimientos hemorrágicos fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los acontecimientos hemorrágicos y los acontecimientos hemorrágicos de Grado 3-5 se produjeron en el 12% y el 4% de los pacientes, respectivamente. A pesar de que los acontecimientos hemorrágicos mortales se produjeron en menos del 1% de los pacientes; ninguno de los acontecimientos adversos mortales se produjo en el ciclo 1.

*Perfusión de Corta Duración en pacientes con linfoma folicular*

En el estudio MO40597, en el que se evaluó la seguridad de la PCD, se notificó trombocitopenia como reacción adversa en una mayor proporción de pacientes en comparación con el estudio BO21223 en el que los pacientes recibieron una perfusión de duración estándar (21/113 [28,6%] *vs* 63/595 [10,6%] , respectivamente, durante la inducción). La mediana y el rango de los valores del recuento de plaquetas fueron similares en ambos estudios en cada tiempo de evaluación. Ningún evento de trombocitopenia reportado en MO40597 se asoció con hemorragia.

Poblaciones especiales

*Pacientes de edad avanzada*

*Leucemia Linfática Crónica*
En el estudio pivotal BO21004/CLL11, el 46 % de los pacientes (156 de 336) con LLC tratados con Gazyvaro más clorambucilo tenía 75 o más años (edad media: 74 años). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos mortales que los pacientes de menos de 75 años de edad.

*Linfoma no Hodgkin indolente incluyendo Linfoma Folicular*
En los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) en pacientes con LNHi, los pacientes de 65 años o más, experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que llevaron a la retirada o a la muerte, que los pacientes < 65 años de edad

*Insuficiencia renal*

*Leucemia Linfática Crónica*
En el estudio pivotal BO21004/LLC11, el 27 % de los pacientes (90 de 336) tratados con Gazyvaro más clorambucilo tenían insuficiencia renal moderada (ClCr <50 ml/min). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos mortales que los pacientes con un ClCr ≥ 50 ml/min (ver sección 4.2, 4.4 y 5.2). Los pacientes con un ClCr < 30 ml/min fueron excluidos del estudio (ver sección 5.1).

*Linfoma no Hodgkin indolente inclu* *yendo Linfoma Folicular*
En los estudios pivotales (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) en pacientes con LNHi, el 5% (35 de 698) y el 7% (14 de 204) de los pacientes tratados con Gazyvaro, respectivamente,  tenían insuficiencia renal moderada (ClCr < 50 ml/min). Estos pacientes experimentaron más acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos de Grado 3 a 5 y acontecimientos adversos que llevaron a la retirada del tratamiento (solo pacientes en BO21223) que los pacientes con un ClCr ≥50 ml/min (ver sección 4.2 y 5.2). Los pacientes con un ClCr < 40 ml/min fueron excluidos de los estudios (ver sección 5.1).

*Información de seguridad adicional obtenida de la experiencia de los estudios clínicos*

*Empeoramiento de patologías cardiacas preexistentes*

Han ocurrido casos de arritmias (tales como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina pectoris, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca cuando se trató con Gazyvaro (ver sección 4.4). Estos acontecimientos pueden ocurrir como parte de una RRP y puede ser mortal.

*Anomalías de laboratorio*

Se ha observado una elevación transitoria en las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], alcalina fosfatasa) poco tiempo después de la primera perfusión de Gazyvaro.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](https://www.ema.europa.eu/documents/template-form/appendix-v-adverse-drug-reaction-reporting-details_en.doc).