El medicamento VELBIENNE 1 MG/2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos DIENOGEST, ESTRADIOL VALERATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
La siguiente tabla (Clasificación por órganos y sistemas MedDRA v. 8.0) muestra las frecuencias de los efectos adversos de Velbienne. Estas frecuencias se basan en la frecuencia de los efectos adversos detectados en cuatro estudios clínicos fase III (n=538 mujeres) y se consideran como posiblemente relacionados con el tratamiento con Velbienne.

 **Clasificación por órganos y sistemas**

          **MedDRA versión 8.0**  **Frecuentes**

          **(≥** **** **1/100 a <** **** **1/10)**  **Poco frecuentes**

          **(≥** **** **1/1.000 a <** **** **1/100)** 
      
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición    Aumento en el peso corporal 
 Trastornos psiquiátricos    Depresión

          Anorexia nerviosa

          Agresividad

          Somnolencia

          Insomnio nervioso

          Anorgasmia

          Disminución de libido 
 Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Migraña

          Mareo

          Parestesia

          Hipercinesia 
 Trastornos vasculares    Trombosis venosa (dolor en las piernas)

          Trombofleblitis

          Hipertensión

          Epistaxis 
 Trastornos gastrointestinales  Náuseas  Dolor abdominal

          Diarrea

          Vómitos

          Meteorismo

          Boca seca 
 Trastornos hepatobiliares    Dolor hepático 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo    Psoriasis

          Acné

          Prurito

          Sudación excesiva

          Piel seca 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo    Dolor muscular

          Calambres en las piernas 
 Trastornos del aparato reproductor y de la mama  Sangrado vaginal o uterino, incluyendo manchado (irregularidades que disminuyen con tratamiento continuado)

          Dolor mamario

          Sofocos  Alteraciones del endometrio

          Candidiasis Vaginal

          Dismenorrea

          Prurito genital 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración    Edema generalizado/edema facial

          Fatiga 
      

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo hasta 2 veces mayor de diagnosticar cáncer de mama.

El aumento del riesgo en usuarias de terapia con estrógenos solos es menor que el observado en usuarias de combinaciones de estrógenos y progestágenos.

El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4).

Se presentaron las estimaciones de los cálculos  del riesgo absoluto basada en los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) el mayor meta-análisis de estudios epidemiológicos prospectivos.

**Mayor meta-análisis de estudios epidemiológicos prospectivos**

**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (Kg/m** **2** **)**

 Edad de comienzo con TSH(años)  Incidencia: Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que nunca han sido usuarias de THS en un periodo de 5 años (50-54 años)\*\*  Relación del riesgo  Casos adicionales por cada 1.000  usuarias   de  THS  después de  5 años (IC 95%) 
        
     **THS con estrógenos solos** 
 50  13,3  1,2  2,7 
     **Combinación de estrógeno-progestágeno** 
 50  13,3  1,6  8,0 
 \* Procedente de rangos de incidencias en Inglaterra en 2015, en mujeres con un IMC de 27 (Kg/m2).

          Nota: Dado que la incidencia basal de cáncer de mama difiere en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 
**Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 10 años de uso en mujeres con un IMC de 27 (Kg/m** **2** **)**

 Edad de comienzo con TSH (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres que nunca han sido usuarias de THS en un periodo de 10 años (50-59 años)\*  Ratio del riesgo  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS después de 10 años 
        
 **THS con estrógenos solos** 
 50  26,6  1,3  7,1 
 **Combinación de estrógeno-progestágeno** 
 50  26,6  1,8  20,8 
 \* Procedente de rangos  de incidencias basales  en Inglaterra en 2015, en mujeres con un IMC de 27 (Kg/m2).

          Nota: Dado que la incidencia basal  de cáncer de mama difiere en cada   país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. 

**Estudios WHI en EEUU – Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Relación del riesgo y IC 95%  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%) 
        
 **EEC estrógenos solos** 
 50-79  21  0,8 (0,7 – 1,0)  -4 (-6 – 0)\* 
 **EEC+MPA estrógeno + progestágeno** **1** **#** 
 50-79  17  1,2 (1,0 – 1,5)  +4 (0 – 9) 
 EEC: estrógenos equinos conjugados; MPA: acetato de medroxiprogesterona

          \* Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama

          **#** **1**Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años, el riesgo fue más alto que en las no usuarias. 

Riesgo de cáncer de endometrio

Mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 de cada 1.000 mujeres con útero que no utilizan THS.

En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS con estrógenos solos ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

Dependiendo de la duración del uso del estrógeno solo y de la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía de 5 a 55 casos adicionales diagnosticados en 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a una terapia con estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo, puede evitar este incremento de riesgo. En el Million Women Study, el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC del 95% 1,31 - 1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2.000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

**Estudios WHI – Riesgo adicional de TEV en 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Relación del riesgo y 95% IC  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%) 
        
 **Estrógenos solos orales\*** 
 50-59  7  1,2 (0,6 – 2,4)  1 (-3 - 10) 
 **Combinación de estrógeno-progestágeno oral** 
 50-59  4  2,3 (1,2 -4,3)  5 (1 - 13) 
 \* Estudio en mujeres sin útero 

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno-progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de terapias con estrógenos solos y con estrógeno-progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al ser el riesgo basal fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.
**Estudios WHI combinados – riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\* en 5 años de uso**

 Rango de edad (años)  Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años  Relación del riesgo y 95% IC  Casos adicionales por cada 1.000 usuarias. (95% CI) 
        
 50-59  8  1,3 (1,1 – 1,6)  3 (1 - 5) 
 \* No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico 

Se han descrito otras reacciones adversas en relación con tratamientos con asociaciones de estrógeno/progestágeno:

- Enfermedad de la vesícula biliar.
- - Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
- Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.