El medicamento PACLITAXEL KABI 6 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG con los principios activos PACLITAXEL tiene la siguiente información en la sección 4.8
A menos que se indique otra cosa, la siguiente información hace referencia a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes con tumores sólidos tratados con paclitaxel en monoterapia en los estudios clínicos. Como la población con sarcoma de Kaposi es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial basado en un estudio clínico con 107 pacientes.

La frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas, a menos que se indique otra cosa, son por lo general similares entre los pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento del carcinoma de ovario, carcinoma de mama o el CPNM. En ninguna de las toxicidades observadas tuvo la edad una influencia clara.

Dos pacientes (< 1%) presentaron **una reacción de hipersensibilidad significativa**, potencialmente mortal (definida como hipotensión que exigió tratamiento, angioedema, insuficiencia respiratoria que exigió tratamiento con broncodilatadores o urticaria generalizada). El 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos) presentó reacciones de hipersensibilidad leves. Estas reacciones leves, principalmente rubor y exantema, no requirieron intervención terapéutica ni impidieron continuar con el tratamiento de paclitaxel.

La reacción adversa significativa  más frecuente fue la **inhibición de la médula ósea**. Se produjo neutropenia grave (< 500 células/mm3) en el 28% de los pacientes, pero no se asoció a episodios febriles. Únicamente el 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante ≥ 7 días.

Se comunicó **trombocitopenia** en el 11% de los pacientes. El 3% de los pacientes presentó un recuento de plaquetas mínimo < 50.000/mm3 al menos una ocasión durante el estudio. Se observó anemia en el 64% de los pacientes, pero únicamente fue grave (Hb < 5 mmol/l) en el 6% de los pacientes. La incidencia y la gravedad de la anemia están relacionadas con los valores de hemoglobina basales.

La **neurotoxicidad**, principalmente **neuropatía periférica**, pareció ser más frecuente y severa con una perfusión de 175 mg/m2 en 3 horas (neurotoxicidad en el 85%, grave en el 15%) que con una perfusión de 135 mg/m2 en 24 horas (neuropatía periférica en el 25%, grave en el 3%) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM y en pacientes con cáncer de ovario tratados con paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, se produce un aumento aparente en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y puede empeorar con exposiciones adicionales a paclitaxel. La neuropatía periférica fue la causa de la suspensión de la terapia con paclitaxel en algunos casos. Además, se ha demostrado que las neuropatías periféricas pueden persistir durante más de 6 meses tras la interrupción de paclitaxel.

Los síntomas sensoriales por lo general mejoran o desaparecen a los meses de suspender la terapia con paclitaxel. Las neuropatías preexistentes debidas a terapias anteriores no son una contraindicación para la terapia con paclitaxel.

La **artralgia o mialgia** afectó al 60% de los pacientes y fue grave en el 13% de los pacientes.

Las **reacciones en el lugar de administración** durante la administración intravenosa pueden causar edema localizado, dolor, eritema e induración; ocasionalmente, la extravasación puede producir celulitis. Se ha comunicado necrosis cutánea y/o descamación, algunas veces relacionados con la extravasación. También puede producirse decoloración de la piel. Rara vez se ha comunicado recurrencia de las reacciones cutáneas en el lugar de una extravasación previa tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente, es decir, “efecto recuerdo”. Hasta la fecha no se conoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

En algunos casos, la reacción en el lugar de inyección ocurrió tanto durante una perfusión prolongada como con un retraso de una semana o 10 días.

**Alopecia:** Se observó alopecia en el 87% de los pacientes, que fue de inicio repentino. Se prevé una pérdida de cabello pronunciada del ≥50% en la mayoría de los pacientes que experimenten alopecia.

Se ha notificado **coagulación intravascular diseminada** (CID), a menudo asociada a septicemia o fallo multiorgánico.

La tabla siguiente enumera las reacciones adversas de cualquier gravedad asociadas con la administración de paclitaxel como agente único administrado en perfusión de 3 horas en pacientes con metástasis (812 pacientes tratados en los estudios clínicos) y las reacciones adversas de la experiencia poscomercialización. Las últimas se pueden atribuir a paclitaxel independientemente de la pauta de tratamiento.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

 Infecciones e infestaciones:  Muy frecuentes: infección (principalmente de vías urinarias y de vías respiratorias altas), con casos de muerte descritos.

          Poco frecuentes: choque séptico

          Raras\*: septicemia, peritonitis, neumonía 
    
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático:  Muy frecuentes: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragia.

          Raras\*: neutropenia febril

          Muy raras\*: leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico

          No conocida\*: coagulación intravascular diseminada 
 Trastornos del sistema inmunológico:  Muy frecuentes: reacciones de hipersensibilidad leves (principalmente rubor y exantema)

          Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad significativa que exigen tratamiento (p.ej., hipotensión, edema angioneurótico, insuficiencia respiratoria, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión.

          Raras\*: reacciones anafilácticas

          Muy raras\*: choque anafiláctico 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición:  Muy raras\*: anorexia

          No conocida\*: síndrome de lisis tumoral 
 Trastornos psiquiátricos:  Muy raras\*: confusión 
 Trastornos del sistema nervioso:  Muy frecuentes: neurotoxicidad (principalmente neuropatía periférica)

          Raras\*: neuropatía motora (con debilidad distal leve)

          Muy raras\*: convulsiones epilépticas, neuropatía (que produjo íleo paralítico e hipotensión ortostática), encefalopatía, convulsiones, mareos, ataxia, cefalea. 
 Trastornos oculares:  Muy raras\*: alteraciones visuales (escotoma centelleante) y/o del nervio óptico, especialmente en pacientes que han recibido una dosis superior a la recomendada.

          No conocida\*: edema macular, fotopsia, partículas flotantes vítreas 
 Trastornos del oído y del laberinto:  Muy raras\*: pérdida de audición, ototoxicidad, zumbido en los oídos, vértigo 
 Trastornos cardíacos:  Frecuentes: bradicardia

          Poco frecuentes: infarto de miocardio, bloqueo AV y síncope, miocardiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminismo.

          Muy raras\*: fibrilación auricular, taquicardia supraventricular

          Raras: insuficiencia cardíaca 
 Trastornos vasculares:  Muy frecuentes: hipotensión

          Poco frecuentes: trombosis, hipertensión, tromboflebitis.

          Muy raras\*: choque

          No conocida\*: flebitis 
 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:  Raras\*: insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, disnea, derrame pleural

          Muy raras\*: tos 
 Trastornos gastrointestinales:  Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas, inflamación de las mucosas

          Raras\*: obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis.

          Muy raras\*: trombosis mesentérica, colitis seudomembranosa, colitis neutropénica, ascitis, esofagitis, estreñimiento 
 Trastornos hepatobiliares:  Muy raras\*: necrosis hepática, encefalopatía hepática (ambas con casos de muerte notificados) 
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:  Muy frecuentes: alopecia

          Frecuentes: cambios leves y transitorios en la piel y las uñas

          Raras\*: prurito, exantema, eritema

          Muy raras\*: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliante, urticaria, onicólisis (los pacientes sometidos al tratamiento deben utilizar un protector solar en manos y pies).

          No conocida\*: esclerodermia, Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar 
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:  Muy frecuentes: artralgia, mialgia

          No conocida\*:: Lupus eritematoso sistémico 
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:  Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección (que incluyen: edema localizado, dolor, eritema, induración, extravasación que en ocasiones puede producir celulitis, fibrosis cutánea y necrosis cutánea)

          Raras\*: pirexia, deshidratación, astenia, edema, malestar 
 Exploraciones complementarias:  Frecuentes: aumento importante de AST (SGOT), aumento importante de fosfatasa alcalina

          Poco frecuentes: aumento importante de bilirrubina

          Raras\*: aumento de creatinina en sangre 

\*Tal como se indica en la vigilancia poscomercialización de paclitaxel.

# Puede persistir durante más de 6 meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como tratamiento adyuvante seguido de AC experimentaron más toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea que las pacientes que recibieron AC solo. Sin embargo, la frecuencia de estos eventos fue coherente con el uso de paclitaxel en monoterapia, como se indica más arriba.

**Tratamiento combinado**

La siguiente información hace referencia a los dos principales ensayos para la quimioterapia de primera línea del carcinoma de ovario (paclitaxel + cisplatino: más de 1050 pacientes); dos ensayos de fase III en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico: uno que investiga la combinación con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pacientes), otro que investiga la combinación con trastuzumab (análisis de subgrupos previsto paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos ensayos de fase III para el tratamiento del  CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (ver sección 5.1).

Cuando se administró en una perfusión de 3 horas para la quimioterapia de primera línea del cáncer de ovario, se comunicaron neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad con mayor frecuencia y severidad en las pacientes tratadas con paclitaxel seguido de cisplatino que en las pacientes tratadas con ciclofosfamida seguida de cisplatino. La mielosupresión pareció ser menos frecuente y grave con paclitaxel en una perfusión de 3 horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea del cáncer de mama metastásico, se comunicaron con más frecuencia y mayor gravedad neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea cuando se administró paclitaxel (220 mg/m²) en una perfusión de 3 horas, 24 horas después de administrar doxorubicina (50 mg/m²), en comparación con la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m²). Las náuseas y los vómitos parecieron ser menos frecuentes y graves con el régimen de paclitaxel (220 mg/m²) / doxorubicina (50 mg/m²) en comparación con el régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides puede haber contribuido a una menor frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en el grupo de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando se administró paclitaxel en una perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea de las pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de la relación con paclitaxel o con trastuzumab) se comunicaron con más frecuencia que con paclitaxel en monoterapia: insuficiencia cardiaca (8% frente a 1%), infección (46% frente a 27%), escalofríos (42% frente a 4%), fiebre (47% frente a 23%), tos (42% frente a 22%), exantema (39% frente a 18%), artralgia (37% frente a 21%), taquicardia (12% frente a 4%), diarrea (45% frente a 30%), hipertonía (11% frente a 3%), epistaxis (18% frente a 4%), acné (11% frente a 3%),

herpes simple (12% frente a 3%), lesión accidental (13% frente a 3%), insomnio (25% frente a 13%), rinitis (22% frente a 5%), sinusitis (21% frente a 7%) y reacción en el lugar de administración (7% frente a 1%). Algunas de las diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con paclitaxel/trastuzumab en terapia combinada frente a paclitaxel en monoterapia. Los acontecimientos graves se comunicaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y para paclitaxel en monoterapia.

Cuando se administró doxorubicina en combinación con paclitaxel para el cáncer de mama metastásico, se observaron **anomalías en la contracción cardiaca** (≥ 20% de reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) en el 15% de las pacientes frente al 10% con el régimen estándar FAC. Se observó **insuficiencia cardiaca congestiva** en < 1% tanto en el grupo de tratamiento con paclitaxel/doxorubicina como en el grupo de tratamiento estándar FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas produjo un aumento de la frecuencia y de la gravedad de la **disfunción cardiaca** en comparación con los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia (Clase I/II 10% de la NYHA frente a 0%; Clase III/IV 2% de la NYHA frente a 1%) y rara vez se ha asociado a fallecimiento (ver la Ficha técnica o resumen de las características del producto de trastuzumab). Excepto en estos casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han comunicado casos de **neumonitis por radiación** en pacientes que recibían concurrentemente radioterapia.

**Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA**

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver a continuación), la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas son normalmente similares entre los pacientes con sarcoma de Kaposi y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, en base a un estudio clínico con 107 pacientes.

**Trastornos de la sangre y del sistema linfático:** la inhibición de la médula ósea fue la toxicidad principal limitante de la dosis. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo de tratamiento, se observó neutropenia grave (< 500 células/mm3) en el 20% de los pacientes. Durante todo el periodo de tratamiento, se observó neutropenia grave en el 39% de los pacientes. La neutropenia duró > 7 días en el 41% de los pacientes y entre 30-35 días en el 8% de los pacientes. Remitió en un plazo de 35 días en todos los pacientes con seguimiento. La incidencia de neutropenia de grado 4 que duró ≥ 7 días fue del 22%.

Se comunicó fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamiento. Hubo 3 episodios de septicemia (2,8%) durante la administración de paclitaxel que se relacionaron con el medicamento con resultado de muerte.

Se observó trombocitopenia en el 50% de los pacientes, y fue grave (< 50.000 células/mm3) en el 9%. Únicamente el 14% experimentó un descenso en el recuento de plaquetas < 75.000 células /mm3, al menos una vez durante el tratamiento. Se comunicaron episodios de hemorragia relacionados con paclitaxel en < 3% de los pacientes, pero fueron episodios localizados.

Se observó anemia (Hb < 11 g/dl) en el 61% de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dl) en el 10%. El 21% de los pacientes necesitó transfusiones de glóbulos rojos.

**Trastornos hepatobiliares:** Entre los pacientes (> 50% tomaban inhibidores de la proteasa) con una función hepática basal normal, el 28%, el 43% y el 44% presentaron un aumento de la bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de AST (SGOT), respectivamente. Los aumentos de estos parámetros fueron graves en el 1% de los casos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es/).