El medicamento BORTEZOMIB KERN PHARMA 3,5 MG POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE EFG con los principios activos BORTEZOMIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con bortezomib incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar,  síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

Tabla de reacciones adversas

*Mieloma Múltiple*

Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 7, fueron consideradas por los investigadores como al

menos probablemente o posiblemente relacionadas con bortezomib. Estas reacciones adversas se

basan en un conjunto de datos integrados de 5.476 pacientes, de los cuales 3.996 fueron tratados con

bortezomib a 1,3 mg/m2 e incluidos en la Tabla 7.

En total, bortezomib fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 3.974 pacientes.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos

de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a

< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000),

frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas

se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 7 se

ha generado usando la Versión 14.1 de MedDRA.

Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los

ensayos clínicos.

*Tabla 7: Reacciones adversas en pacientes con Mieloma Múltiple tratados con bortezomib* *en ensayos clínicos y todas las reacciones adversas poscomercialización, independientemente de la indicación*

 **Clasificación por órgano y sistema**  **Incidencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e

          infestaciones  Frecuentes  Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico), Neumonía\*, Herpes simple\*, Infección fúngica\* 
 Poco

          frecuentes  Infección\*, Infecciones bacterianas\*, Infecciones virales\*, Sepsis (incluyendo shock séptico)\*, Bronconeumonía, Infección por virus herpes\*, Meningoencefalitis herpética#, Bacteriemia (incluyendo estafilocócica), Orzuelo, Gripe, Celulitis, Infección relacionada con el dispositivo, Infección cutánea\*, Infección de oído\*, Infección por estafilococos, Infección dental\* 
 Raras  Meningitis (incluyendo bacteriana), Infección por el virus de Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalitis, Mastoiditis, Síndrome de fatiga postviral 
 Neoplasias

          benignas,

          malignas y no

          especificadas (incl

          quistes y pólipos)  Raras  Neoplasia maligna, Leucemia plasmocítica, Carcinoma de células renales, Masa, Micosis fungoide, Neoplasia benigna\* 
 Trastornos de la

          sangre y del

          sistema linfático  Muy

          frecuentes  Trombocitopenia\*, Neutropenia\*, Anemia\* 
 Frecuentes  Leucopenia\*, Linfopenia\* 
 Poco

          frecuentes  Pancitopenia\*, Neutropenia febril, Coagulopatía\*, Leucocitosis\*, Linfadenopatía, Anemia hemolítica# 
 Raras  Coagulación intravascular diseminada, Trombocitosis\*, Síndrome de hiperviscosidad, Trastorno plaquetario NE, Microangiopatía trombótica (incluye púrpura trombocitopénica)#, Trastorno sanguíneo NE, Diátesis hemorrágica, Infiltración linfocítica 
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico  Poco

          frecuentes  Angioedema#, Hipersensibilidad\* 
 Raras  Shock anafiláctico, Amiloidosis, Reacción mediada por inmunocomplejos de tipo III 
 Trastornos

          endocrinos  Poco

          frecuentes  Síndrome de Cushing\*, Hipertiroidismo\*, Secreción inadecuada de hormona antidiurética 
 Raras  Hipotiroidismo 
 Metabolism and nutrition disorders  Muy

          frecuentes  Pérdida de apetito 
 Frecuentes  Deshidratación, Hipopotasemia\*, Hiponatremia\*, Glucemia anormal\*, Hipocalcemia\*, Alteraciones enzimáticas\*, 
 Poco

          frecuentes  Síndrome de lisis tumoral, Retraso del crecimiento\*, Hipomagnesemia\*, Hipofosfatemia\*, Hipercalcemia\*, Hipernatremia\*, Ácido úrico anormal\*,

          Diabetes mellitus\*, Retención de líquidos 
 Raras  Hipermagnesiemia\*, Acidosis, Desequilibrio hidrolectrolítico\*, Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia\*, Hipovolemia, Hipercloremia\*, Hiperfosfatemia\*, Trastorno metabólico,

          Deficiencia del complejo de vitamina B, Deficiencia de vitamina B12, Gota, Incremento del apetito, Intolerancia al alcohol 
 Trastornos

          psiquiátricos  Frecuentes  Trastornos y alteraciones del estado de ánimo\*, Trastorno de ansiedad\*, Trastornos y alteraciones del sueño\* 
 Poco

          frecuentes  Trastorno mental\*, Alucinaciones\*, Trastorno psicótico\*, Confusión\*, Inquietud 
 Raras  Ideación suicida\*, Trastorno de adaptación, Delirio, Disminución de la libido 
 Trastornos del

          sistema nervioso  Muy

          frecuentes  Neuropatías\*, Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia\*, Neuralgia\* 
 Frecuentes  Neuropatía motora\*, Pérdida del conocimiento (incluyendo síncope), Mareo\*, Disgeusia\*, Letargo, Cefalea\* 
 Poco

          frecuentes  Temblor, Neuropatía periférica sensitivomotora, Discinesia\*, Alteración de la coordinación cerebelosa y del equilibrio\*, Pérdida de la memoria (excluyendo demencia)\*, Encefalopatía\*, Síndrome de encefalopatía posterior reversible#, Neurotoxicidad, Trastornos convulsivos\*, Neuralgia post-herpética, Trastorno del habla\*, Síndrome de las piernas inquietas, Migraña, Ciática, Trastorno de la atención, Reflejos anormales\*, Parosmia 
 Raras  Hemorragia cerebral\*, Hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)\*, Edema cerebral, Accidente isquémico  transitorio, Coma, Desequilibrio del sistema nervioso autónomo, Neuropatía autónoma, Parálisis craneal\*, Parálisis\*, Paresia\*, Presíncope, Síndrome del tronco encefálico, Trastorno cerebrovascular, Lesión de raíces nerviosas, Hiperactividad psicomotora, Compresión de médula espinal, Trastorno cognitivo NE, Disfunción motora, Trastorno del sistema nervioso NE, Radiculitis, Babeo, Hipotonía, Síndrome de Guillain-Barré#, Polineuropatía desmielinizante# 
 Trastornos

          oculares  Frecuentes  Hinchazón de ojo\*, Trastornos de la visión\*, Conjuntivitis\* 
 Poco

          frecuentes  Hemorragia ocular\*, Infección de los párpados\*, Chalazión#, Blefaritis#, Inflamación ocular\*, Diplopía, Ojo seco\*, Irritación ocular\*, Dolor de ojo, Aumento del lagrimeo, Secreción ocular 
 Raras  Lesión corneal\*, Exoftalmia, Retinitis, Escotoma, Trastorno ocular (incluyendo los párpados) NE, Dacrioadenitis adquirida,  Fotofobia, Fotopsia, Neuropatía óptica#, Diferentes grados de deterioro de la visión (hasta ceguera)\* 
 Trastornos del

          oído y del

          laberinto  Frecuentes  Vertigo\* 
 Poco

          frecuentes  Disacusia (incluyendo tinnitus)\*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera), Molestias de oídos\* 
 Raras  Hemorragia de oído, Neuronitis vestibular, Trastorno del oído NE 
 Cardiac disorders  Poco

          frecuentes  Taponamiento cardiaco#, Parada cardiorrespiratoria\*, Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), Insuficiencia cardiaca (incluyendo  insuficiencia ventricular izquierda y derecha)\*, Arritmia\*, Taquicardia\*, Palpitaciones, Angina de pecho, Pericarditis (incluyendo derrame pericárdico)\*, Miocardiopatía\*, Disfunción ventricular\*, Bradicardia 
 Raras  Aleteo auricular, Infarto de miocardio\*, Bloqueo auriculoventricular\*, Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico), Torsade de pointes, Angina inestable, Trastornos de la válvula cardiaca\*, Insuficiencia coronaria, Parada sinusal 
 Trastornos

          vasculares  Frecuentes  Hipotensión\*, Hipotensión ortostática, Hipertensión\* 
 Poco

          frecuentes  Accidente cerebrovascular#, Trombosis venosa profunda\*, Hemorragia\*, Tromboflebitis (incluyendo superficial), Colapso circulatorio (incluyendo shock hipovolémico), Flebitis, Rubefacción\*, Hematoma (incluyendo perirrenal)\*, Insuficiencia circulatoria periférica\*, Vasculitis, Hiperemia (incluyendo

          ocular)\* 
 Raras  Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia, Vasodilatación, Decoloración venosa, Insuficiencia venosa 
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos  Frecuentes  Disnea\*, Epistaxis, Infección de las vías respiratorias altas/bajas\*, Tos\* 
 Poco

          frecuentes  Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar (incluyendo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar#, Broncoespasmo, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica\*, Hipoxemia\*, Congestión de vías respiratorias\*, Hipoxia,

          Pleuritis\*, Hipo, Rinorrea, Disfonía, Sibilancias 
 Raras  Insuficiencia respiratoria, Síndrome de distrés respiratorio agudo, Apnea, Neumotórax, Atelectasia, Hipertensión pulmonar, Hemoptisis, Hiperventilación, Ortopnea, Neumonitis, Alcalosis respiratoria, Taquipnea, Fibrosis pulmonar, Trastorno bronquial\*, Hipocapnia\*, Neumopatía intersticial, Infiltración

          pulmonar, Tirantez de garganta, Sequedad de garganta, Aumento de la secreción de vías respiratorias altas, Irritación de garganta, Síndrome de tos de vías aéreas superiores 
 Trastornos

          gastrointestinales  Muy

          frecuentes  Síntomas de náuseas y vómitos\*, Diarrea\*, Estreñimiento 
 Frecuentes  Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)\*,  Dispepsia, Estomatitis\*, Distensión abdominal, Dolor orofaríngeo\*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y esplénico)\*, Trastorno oral\*, Flatulencia 
 Poco

          frecuentes  Pancreatitis (incluyendo crónica)\*, Hematemesis, Hinchazón de los labios\*, Obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción en el intestino delgado, Íleo)\*, Molestias abdominales, Úlceras bucales\*, Enteritis\*, Gastritis\*, Sangrado gingival, Enfermedad por reflujo gastroesofágico\*, Colitis (incluyendo colitis por

          Clostridium difficile)\*, Colitis isquémica#, Inflamación gastrointestinal\*, Disfagia, Síndrome de intestino irritable, Trastorno gastrointestinal NE, Lengua saburral, Trastorno de la motilidad gastrointestinal\*, Trastorno de las glándulas salivales\* 
 Raras  Pancreatitis aguda, Peritonitis\*, Edema lingual\*, Ascitis, Esofagitis, Queilitis, Incontinencia fecal, Atonía del esfínter anal, Fecaloma\*, Úlcera y perforación gastrointestinal\*, Hipertrofia gingival, Megacolon, Secreción rectal, Ampollas orofaríngeas\*, Dolor de labios, Periodontitis, Fisura anal, Cambio de los hábitos

          intestinales, Proctalgia, Heces anómalas 
 Trastornos

          hepatobiliares  Frecuentes  Alteración de las enzimas hepáticas\* 
 Poco

          frecuentes  Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático), Hepatitis\*, Colestasis 
 Raras  Insuficiencia hepática, Hepatomegalia, Síndrome de Budd-Chiari, Hepatitis por citomegalovirus, Hemorragia hepática, Colelitiasis 
 Trastornos de la

          piel y del tejido

          subcutáneo  Frecuentes  Exantema\*, Prurito\*, Eritema, Piel seca 
 Poco

          frecuentes  Eritema multiforme, Urticaria, Dermatosis neutrofílica febril aguda, Erupción cutánea tóxica, Necrólisis epidérmica tóxica#, Síndrome de Stevens-Johnson#, Dermatitis\*, Trastorno capilar\*, Petequias, Equimosis, Lesión cutánea, Púrpura, Masa cutánea\*, Psoriasis, Hiperhidrosis, Sudores nocturnos, Úlcera de decúbito#,

          Acné\*, Ampolla\*, Trastorno de la pigmentación\* 
 Raras  Reacción cutánea, Infiltración linfocítica de Jessner, Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, Hemorragia subcutánea, Lividez reticular, Induración cutánea, Pápula, Reacción de fotosensibilidad, Seborrea, Sudor frío, Trastorno cutáneo NE, Eritrosis, Úlcera cutánea, Trastorno de las uñas 
 Trastornos

          musculoesquelétic

          os y del tejido

          conjuntivo  Muy

          frecuentes  Dolor musculoesquelético\* 
 Frecuentes  Espasmos musculares\*, Dolor de las extremidades, Debilidad muscular 
 Poco

          frecuentes  Contracciones musculares, Tumefacción articular, Artritis\*, Rigidez articular, Miopatías\*, Sensación de pesadez 
 Raras  Rabdomiólisis, Síndrome de la articulación temporomandibular, Fístula, Derrame articular, Dolor de mandíbula, Trastorno óseo, Infecciones e inflamaciones musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo\*, Quiste sinovial 
 Trastornos renales

          y urinarios  Frecuentes  Insuficiencia renal\* 
 Poco

          frecuentes  Insuficiencia renal aguda, Insuficiencia renal crónica\*, Infección urinaria\*, Signos y síntomas en las vías urinarias\*, Hematuria\*, Retención urinaria, Trastorno de la micción\*, Proteinuria, Azoemia, Oliguria\*, Polaquiuria 
 Raras  Irritación de vejiga 
 Trastornos del

          aparato

          reproductor y de

          la mama  Poco

          frecuentes  Hemorragia vaginal, Dolor genital\*, Disfunción eréctil 
 Raras  Trastorno testicular\*, Prostatitis, Trastorno mamario en las mujeres, Hipersensibilidad del epidídimo, Epididimitis, Dolor pélvico, Úlceras vulvares 
 Trastornos

          congénitos,

          familiares y

          genéticos  Raras  Aplasia, Malformación gastrointestinal, Ictiosis 
 Trastornos

          generales y

          alteraciones en el

          lugar de

          administración  Muy

          frecuentes  Pirexia\*, Fatiga, Astenia 
 Frecuentes  Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Dolor\*, Malestar\* 
 Poco

          frecuentes  Deterioro general de la salud física\*; Edema facial\*, Reacción en el sitio de inyección\*, Trastorno de las mucosas\*, Dolor torácico, Alteración de la marcha, Sensación de frío, Extravasación\*, Complicación relacionada con el catéter\*,

          Cambio en la sed\*, Malestar torácico, Sensación de cambio de la temperatura corporal\*, Dolor en el lugar de inyección\* 
 Raras  Muerte (incluyendo súbita), Fracaso multiorgánico, Hemorragia en el lugar de inyección\*, Hernia (incluyendo de hiato)\*, Deterioro de la cicatrización\*, Inflamación, Flebitis en el lugar de inyección\*, Hipersensibilidad a la exploración, Úlcera, Irritabilidad, Dolor torácico no cardiaco, Dolor en el lugar del catéter, Sensación de cuerpo extraño 
 Exploraciones

          complementarias  Frecuentes  Adelgazamiento 
 Poco

          frecuentes  Hiperbilirrubinemia\*, Análisis de proteínas anormal\*, Aumento de peso, Análisis sanguíneo anormal\*, Aumento de la proteína C reactiva 
 Raras  Gases sanguíneos anormales\*, Alteraciones del electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)\*, Alteración del índice normalizado internacional\*, Descenso del pH gástrico, Aumento de la agregación plaquetaria, Aumento de la troponina I, Serología e identificación vírica\*, Análisis de

          orina anormal\* 
 Lesiones

          traumáticas,

          intoxicaciones y

          complicaciones de

          procedimientos

          terapéuticos  Poco

          frecuentes  Caídas, Contusiones 
 Raras  Reacción a la transfusión, Fracturas\*, Escalofríos\*, Lesión facial, Lesión articular\*, Quemaduras, Laceraciones, Dolor relacionado con el procedimiento, Lesiones por radiación\* 
 Procedimientos

          médicos y

          quirúrgicos  Raras  Activación de macrófagos 

NE = no especificado

\* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

# Reacción adversa postcomercialización independientemente de la indicación

*Linfoma de Células del Manto (LCM)*

El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con LCM tratados con bortezomib a 1,3 mg/m2

en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (BR-CAP) frente a

242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [RCHOP]

fue relativamente consistente con el observado en pacientes con mieloma múltiple con las

principales diferencias descritas a continuación. Las reacciones adversas adicionales identificadas

asociadas con el uso del tratamiento en combinación (BR -CAP) fueron infección por hepatitis B

(< 1%) e isquemia miocárdica (1,3%). La incidencia similar de estos acontecimientos en ambos brazos

de tratamiento, es indicativo de que estas reacciones adversas no son atribuibles solamente a

bortezomib. Las notables diferencias en la población de pacientes con LCM en comparación con los

pacientes de los estudios en mieloma múltiple, resultó en una incidencia de reacciones adversas

hematológicas un ≥ 5% superior (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia),

neuropatía periférica sensitiva, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis, y trastorno capilar.

A continuación en la tabla 8 se incluyen las reacciones adversas identificadas como aquellas con una

incidencia ≥ 1%, incidencia similar o superior en el brazo BR -CAP y con al menos una relación

causal posible o probable con los componentes del brazo BR -CAP. También están incluidas las

reacciones adversas identificadas en el brazo BR -CAP que los investigadores consideraron con al

menos una relación causal posible o probable con bortezomib en base a datos históricos en los

estudios de mieloma múltiple.

A continuación se incluyen las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de

órganos y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10);

frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);

muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de

frecuencia. La Tabla 8 se ha generado usando la Versión 16 de MedDRA.

*Tabla 8 Reacciones adversas en pacientes con Linfoma de Células del Manto tratados con*

*BR-CAP en un ensayo clínico*

 **Sistema de**

          **Clasificación de**

          **órganos**  **Frecuencia**  **Reacción adversa** 
      
 Infecciones e

          infestaciones  Muy

          frecuentes  Neumonía\* 
 Frecuentes  Sepsis (incluyendo shock séptico)\*, Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico), Infección por virus Herpes\*, Infecciones bacterianas\*, Infección de las vías respiratorias altas/bajas\*, Infección fúngica\*, Herpes simple\* 
 Poco

          frecuentes  Hepatitis B, Infección\*, Bronconeumonía 
 Trastornos de la

          sangre y del

          sistema linfático  Muy

          frecuentes  Trombocitopenia\*, Neutropenia febril, Neutropenia\*, Leucopenia\*, Anemia\*, Linfopenia\* 
 Poco

          frecuentes  Pancitopenia\* 
 Trastornos del

          sistema

          inmunológico  Frecuentes  Hipersensibilidad\* 
 Poco

          frecuentes  Shock anafiláctico 
 Trastornos del

          metabolismo y de

          la nutrición  Muy

          frecuentes  Pérdida de apetito 
 Frecuentes  Hipopotasemia\*, Glucemia anormal\*, Hiponatremia\*, Diabetes mellitus\*, Retención de líquidos 
 Poco

          frecuentes  Síndrome de lisis tumoral 
 Trastornos

          psiquiátricos  Frecuentes  Trastornos y alteraciones del sueño\* 
 Trastornos del

          sistema nervioso  Muy

          frecuentes  Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia\*, Neuralgia\* 
 Frecuentes  Neuropatías\*, Neuropatía motora\*, Pérdida del conocimiento (incluyendo síncope), Encefalopatía\*, Neuropatía periférica sensitivomotora, Mareo\*, Disgeusia\*, Neuropatía autónoma 
 Poco

          frecuentes  Desequilibrio del sistema nervioso autónomo 
 Trastornos

          oculares  Frecuentes  Trastornos de la visión\* 
 Trastornos del

          oído y del

          laberinto  Frecuentes  Disacusia (incluyendo tinnitus)\* 
 Poco

          frecuentes  Vértigo\*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera) 
 Trastornos

          cardíacos  Frecuentes  Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), Arritmia\*, Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)\*, Isquemia miocárdica, Disfunción ventricular\* 
 Poco

          frecuentes  Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico) 
 Trastornos

          vasculares  Frecuentes  Hipertensión\*, Hipotensión\*, Hipotensión ortostática 
 Trastornos

          respiratorios,

          torácicos y

          mediastínicos  Frecuentes  Disnea\*, Tos\*, Hipo 
 Poco

          frecuentes  Síndrome de distrés respiratorio agudo, Embolismo pulmonar, Neumonitis, Hipertensión pulmonar, Edema pulmonar (incluyendo agudo) 
 Trastornos

          gastrointestinales  Muy

          frecuentes  Síntomas de náuseas y vómitos\*, Diarrea\*, Estomatitis\*,

          Estreñimiento 
 Frecuentes  Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)\*, Distensión abdominal, Dispepsia, Dolor orofaríngeo\*, Gastritis\*, Úlceras bucales\*, Molestias abdominales, Disfagia, Inflamación gastrointestinal\*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y esplénico)\*, Trastorno oral\* 
 Poco

          frecuentes  Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)\* 
 Trastornos

          hepatobiliares  Frecuentes  Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático) 
 Poco

          frecuentes  Insuficiencia hepática 
 Trastornos de la

          piel y del tejido

          subcutáneo  Muy

          frecuentes  Trastorno capilar\* 
 Frecuentes  Prurito\*, Dermatitis\*, Exantema\* 
 Trastornos

          musculoesquelétic

          os y del tejido

          conjuntivo  Frecuentes  Espasmos musculares\*, Dolor musculoesquelético\*, Dolor de las extremidades 
 Trastornos renales

          y urinarios  Frecuentes  Infección urinaria\* 
 Trastornos

          generales y

          alteraciones en el

          lugar de

          administración  Muy

          frecuentes  Pirexia\*, Fatiga, Astenia 
 Frecuentes  Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Reacción en el lugar de inyección\*, Malestar\* 
 Investigations  Frecuentes  Hiperbilirrubinemia\*, Análisis de proteínas anormal\*, Adelgazamiento, Aumento de peso 

\* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Reactivación del virus Herpes zóster*

Mieloma Múltiple

Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama B+M+P. La incidencia de herpes

zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento B+M+P fue del 17% en los pacientes que no

recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.

Linfoma de células del manto

Se administró profilaxis antiviral a 137 de 240 pacientes (57%) en el brazo BR-CAP. La incidencia

de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento BR-CAP fue del 10,7% en los pacientes

que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3,6% en los pacientes que sí recibieron

profilaxis antiviral (ver sección 4.4).

*Reactivación e infección por Virus de la Hepatitis B (VHB)*

Linfoma de células del manto

En el grupo de pacientes no tratados con bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina,

vincristina, y prednisona; R-CHOP) se produjo infección con VHB con desenlace mortal en el 0,8%

(n = 2) y en el 0,4% (n = 1) de los pacientes que recibieron bortezomib en combinacion con rituximab,

ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (BR-CAP). La incidencia global de las infecciones por

hepatitis B fue similar en pacientes tratados con BR-CAP o con R-CHOP (0,8% frente al 1,2%

respectivamente).

*Neuropatía periférica en tratamientos en combinación*

Mieloma Múltiple

En los ensayos en los que bortezomib fue administrado como tratamiento de inducción en

combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01), y dexametasona-talidomida (estudio MMY-

3010), la incidencia de neuropatía periférica en los regímenes en combinación se presenta en la

siguiente tabla:

*Tabla 9: Incidencia de neuropatía periférica por toxicidad durante el tratamiento d* *e inducción e*

*interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica*

   IFM-2005-01  MMY-3010 
      
   VDD    BDx  TDx    BTDx 
   (N=239)    (N=239)  (N=126)    (N=130) 
 Incidencia de NP (%)             
 Todos los grados de NP  3    15  12    45 
 ≥ Grado 2 NP  1    10  2    31 
 ≥ Grado 3 NP  **<**1    5  0    5 
 Interrupción por NP (%)  <1    2  1    5 

VDD = vincristina, doxorubicina, dexametasona; BDx = bortezomib, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona;

BTDx = bortezomib, talidomida, dexametasona; NP = neuropatía periférica

Nota: Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía

periférica sensitiva, y polineuropatía

Linfoma de células del manto

En el estudio LYM-3002 en que bortezomib se administró con rituximab, ciclofosfamida,

doxorubicina, y prednisona (R-CAP), la incidencia de neuropatía periférica en las combinaciones se

presenta en la tabla a continuación:

*Tabla 10: Incidencia de neuropatía periférica en el estudio LYM-3002 por toxicidad e interrupción*

*del tratamiento debido a neuropatía periférica*

   BR-CAP  R-CHOP 
      
   (N=240)  (N=242) 
 Incidencia de NP (%)     
 Todos los grados de NP  30  29 
 ≥ Grado 2 NP  18  9 
 ≥ Grado 32 NP  8  4 
 Interrupción por NP (%)  2  < 1 

BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida,

doxorubicina, vincristina, y prednisona; NP = Neuropatía periférica

Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica, neuropatía

periférica motora, y neuropatía periférica sensitivomotora.

*Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto*

El 42,9% y el 10,4% de los pacientes en el brazo BR-CAP estaban en un rango de 65-74 años y

≥ 75 años de edad, respectivamente. Aunque en pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes BR-CAP y RCHOP, fueron menos tolerados, la tasa de acontecimientos adversos graves en los grupos BR-CAP

fue de 68%, comparado con 42% en el grupo R-CHOP.

*Diferencias notabl* *es en el perfil de seguridad de bortezomib administrado por vía subcutánea frente a*

*la vía intravenosa en monoterapia*

En el estudio Fase III, los pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, en comparación

con la administración intravenosa, presentaron un 13% menos de incidencia global de reacciones

adversas de toxicidad grado 3 o mayor que aparecieron con el tratamiento, así como una incidencia un

5% menor de suspensión de bortezomib. La incidencia global de diarrea, dolor gastrointestinal y

abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias altas y neuropatías periféricas fue un

12%-15% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo que en el grupo de tratamiento intravenoso.

Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 o mayor fue un 10 % menor, y la tasa de

abandonos por neuropatías periféricas fue un 8% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo en

comparación con el grupo de tratamiento intravenoso.

El 6% de los pacientes, tuvo una reacción adversa local a la administración subcutánea, en su mayoría

eritema. Los casos se resolvieron en una mediana de 6 días, fue necesario modificar la dosis en dos

pacientes. Dos (1%) de los pacientes presentaron reacciones graves; un caso de prurito y un caso de

eritema.

La incidencia de muerte durante el tratamiento fue del 5% de los pacientes en el grupo de tratamiento

subcutáneo y del 7% de los pacientes en el grupo de tratamiento intravenoso. La incidencia de muerte

por “Progresión de la enfermedad” fue del 18% en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 9% en el

grupo intravenoso.

*Retratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída*

En un estudio en el que el retratamiento con bortezomib fue administrado a 130 pacientes con

mieloma múltiple en recaída, que previamente tenían al menos respuesta parcial a un régimen que

incluía bortezomib, los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que aparecieron

en al menos el 25% de los pacientes fueron trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%),

diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todos los grados de neuropatía periférica y neuropatía

periférica de grado ≥ 3 se observaron en un 40% y un 8,5% de los pacientes, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigi-lancia de Medicamentos de Uso Humano: [https://www.notificaram.es](https://www.notificaram.es).