El medicamento ENTECAVIR NORMON 0.5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG con los principios activos ENTECAVIR tiene la siguiente información en la sección 4.8
*a. Resumen del perfil de seguridad*

En ensayos clínicos en pacientes con enfermedad hepática compensada, las reacciones adversas más frecuentes, de cualquier gravedad y consideradas como al menos posiblemente relacionadas con entecavir, fueron cefalea (9%), fatiga (6%), mareos (4%) y náuseas (3%). También han sido notificadas exacerbaciones de la hepatitis durante y después de la interrupción del tratamiento con entecavir (ver sección 4.4 y el apartado c. de esta sección *"Descripción de las reacciones adversas seleccionadas ").*

1. *Tabla de reacciones adversas*

La evaluación de las reacciones adversas se basa en la experiencia de la vigilancia post comercialización y en cuatro ensayos clínicos en los cuales un total de 1.720 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento bajo régimen doble ciego con entecavir (n = 862) o lamivudina (n = 858) durante un período de hasta 107 semanas (ver sección 5.1). En estos estudios, los perfiles de seguridad, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio fueron comparables para entecavir 0,5 mg, al día (679 pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, positivos o negativos para el HBeAg durante una mediana de 53 semanas), entecavir 1 mg al día (183 pacientes refractarios a lamivudina tratados durante una mediana de 69 semanas), y lamivudina.

Las reacciones adversas consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el tratamiento con entecavir se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas. La frecuencia se define como muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (>1/100 a < 1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

*Trastornos del sistema inmunológico:*                             raras: reacción anafiláctica

*Trastornos psiquiátricos:*                                          frecuentes: insomnio

*Trastornos del sistema nervioso:*                             frecuentes: cefalea, mareos, somnolencia

*Trastornos gastrointestinales:*                                           frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia

*Trastornos hepatobiliares:*                                          frecuentes: aumento de transaminasas

*Trastornos de la piel y del tejido*

*subcutáneo:*                                                                       poco frecuentes: erupción, alopecia

*Trastornos generales y alteraciones en el*

*lugar de administración:*                                          frecuentes: fatiga

Se han notificado casos de acidosis láctica, a menudo asociados con descompensación hepática, otras afecciones graves, o exposiciones a medicamentos (ver sección 4.4).

Duración del tratamiento superior a 48 semanas: el tratamiento continuado con entecavir con una mediana de duración de 96 semanas no reveló nuevos aspectos relacionados con la seguridad.

1. *Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

Alteraciones de los resultados de las pruebas de laboratorio: en ensayos clínicos con pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, un 5% de los pacientes presentaron aumentos de la ALT > 3 veces el valor basal, y < 1% de los pacientes presentaron valores de ALT > 2 veces superiores al basal, junto con una bilirrubina total > 2 veces el límite superior del rango normal (LSN) y > 2 veces el valor basal. Se observaron niveles de albúmina < 2,5 g/dl en < 1% de los pacientes, niveles de

amilasa > 3 veces el valor basal en un 2% de los pacientes, niveles de lipasa > 3 veces el valor basal en el 11% y un recuento de plaquetas < 50.000/mm3 en < 1% de los pacientes.

En ensayos clínicos con pacientes refractarios a lamivudina, un 4% presentó aumentos de la ALT > 3 veces el valor basal, y en < 1% de los pacientes la ALT fue > 2 veces el valor basal, junto con una bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor basal. Se observaron niveles de amilasa > 3 veces el valor basal, en un 2% de los pacientes, niveles de lipasa > 3 veces el valor basal en el 18% y un recuento de plaquetas < 50.000/mm3 en < 1% de los pacientes.

Exacerbaciones durante el tratamiento: en ensayos con pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, durante el tratamiento se produjeron aumentos de la ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el valor basal en el 2% de los pacientes tratados con entecavir, frente al 4% de los pacientes tratados

con lamivudina. En ensayos con pacientes refractarios a lamivudina, durante el tratamiento se produjeron aumentos de la ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el valor basal en el 2% de los pacientes tratados con entecavir frente al 11% de los pacientes tratados con lamivudina. Entre los pacientes tratados con entecavir, la mediana del tiempo hasta el comienzo del aumento de la ALT durante el tratamiento fue de 4 - 5 semanas; en general se resolvieron mientras continuaban con el tratamiento y, en la mayoría de los casos, se asociaron con una reducción de la carga viral > 2 log10/ml que precedió o coincidió con el aumento de la ALT. Se recomienda una monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento.

Exacerbaciones después de suspender el tratamiento: se han notificado reagudizaciones de hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento contra el virus de la hepatitis B, incluido el tratamiento con entecavir (ver sección 4.4). En ensayos con pacientes que no han recibido tratamiento previo con nucleósidos, el 6% de los pacientes tratados con entecavir y el 10% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron aumentos de la ALT (> 10 veces el LSN y > 2 veces el valor de referencia [nivel basal mínimo al inicio o la última medición al final del tratamiento]) durante el seguimiento post-tratamiento. En los pacientes tratados con entecavir y sin tratamiento previo con nucleósidos, la mediana del tiempo hasta el comienzo del aumento de la ALT fue de 23 - 24 semanas y el 86% (24/28) de las desviaciones de la ALT se notificaron en pacientes HBeAg negativos. En ensayos en pacientes refractarios a lamivudina, con sólo un número limitado de pacientes sometidos a seguimiento, el 11% de los pacientes tratados con entecavir y ninguno de los tratados con lamivudina experimentaron aumentos de la ALT durante el seguimiento post-tratamiento.

En los ensayos clínicos el tratamiento con entecavir se interrumpió si los pacientes alcanzaban una respuesta definida *a priori.* Si el tratamiento se interrumpe independientemente de la respuesta a la terapia, la incidencia de elevaciones de la ALT post-tratamiento, podría ser mayor.

1. *Población pediátrica*

La seguridad de entecavir en pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años de edad se basa en dos ensayos clínicos en marcha en sujetos con infección crónica por el VHB; un ensayo farmacocinético Fase 2 (ensayo 028) y un ensayo Fase 3 (ensayo 189). Estos ensayos proporcionan experiencia en 195 sujetos sin tratamiento previo con nucleósidos, HBeAg positivos, tratados con entecavir durante una mediana de tiempo de 99 semanas. Las reacciones adveras observadas en sujetos pediátricos que recibieron tratamiento con entecavir fueron consistentes con las observadas en los ensayos clínicos de entecavir en adultos (ver *a. Resumen del perfil de seguridad* y sección 5.1)

1. *Otras poblaciones especiales*

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: el perfil de seguridad de entecavir en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un ensayo comparativo, randomizado, abierto, en el que los pacientes recibieron tratamiento con entecavir 1mg/día (n=102) o adefovir dipivoxil 10 mg/día (n=89) (ensayo 048). Con relación a las reacciones adversas incluidas en la sección b. *Tabla de reacciones adversas,* se observó una reacción adversa adicional

[descenso en el bicarbonato en sangre (2%)] en pacientes tratados con entecavir a lo largo de 48 semanas. La tasa acumulada de muerte durante el ensayo fue del 23% (23/102), y la causa de muerte generalmente se relacionó con el hígado, como era de esperar en esta población. La tasa acumulada de carcinoma hepatocelular (CHC) durante el ensayo fue del 12% (12/102). Los acontecimientos adversos graves estuvieron generalmente relacionados con el hígado, con una frecuencia acumulada durante el ensayo del 69%. Los pacientes con una puntuación CTP basal alta, tuvieron un mayor riesgo de desarrollar acontecimientos adversos graves (ver sección 4.4).

Anormalidades en pruebas de laboratorio: entre los pacientes con enfermedad hepática descompensada y tratados con entecavir a lo largo de 48 semanas, ninguno tuvo elevaciones en la ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el nivel basal, y un 1% de los pacientes tuvieron elevaciones > 2 veces el nivel basal junto con una bilirrubina total >2 veces el LSN y >2 veces el nivel basal. Se encontraron niveles de albúmina < 2,5 g/dl en un 30% de los pacientes, niveles de lipasa >3 veces el nivel basal en un 10% de los pacientes y plaquetas < 50.000/mm3 en un 20%.

Experiencia en pacientes coinfectados con VIH: el perfil de seguridad de entecavir en un número limitado de pacientes coinfectados con VIH/VHB tratados con regímenes de TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad) que incluían lamivudina fue similar al perfil de seguridad de entecavir en pacientes con monoinfección por VHB (ver sección 4.4).

Sexo/edad: no hubo diferencias aparentes en el perfil de seguridad de entecavir con respecto al sexo (~ 25% de mujeres en los ensayos clínicos) o la edad (~ 5% de pacientes > 65 años).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.