El medicamento RIXATHON 100 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION con los principios activos RITUXIMAB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Experiencia en adultos en linfoma no‑Hodgkin y leucemia linfática crónica (LLC)

*Resumen del perfil de seguridad*

El perfil de seguridad global de rituximab en linfoma no‑Hodgkin y LLC se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios post-comercialización. Estos pacientes fueron tratados con rituximab en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia.

En pacientes que recibieron rituximab, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron las RRP y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con las posteriores perfusiones y fue menor del 1 % después de ocho dosis de rituximab.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30‑55 % de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de CLL del 30‑50 % de los pacientes

Las reacciones adversas graves notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

•              RRP (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4

•              Infecciones, ver sección 4.4

•              Acontecimientos cardiovasculares, ver sección 4.4.

Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (ver sección 4.4).

*Tabla de reacciones adversas*

En la Tabla 3 están incluidas las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con rituximab tanto solo como en combinación con quimioterapia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas identificadas solo durante los estudios de post-comercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como “frecuencia no conocida”.

**Tabla** **** **3** **** **Resumen de las RAM notificadas en pacientes con LNH y CLL tratados con rituximab en monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante los estudios de pos-comercialización**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy raras**  **Frecuencia no conocida** 
              
 **Infecciones e infestaciones**  Infecciones bacterianas, infecciones virales, +bronquitis  Sepsis, +neumonía, +infección febril, +herpes zoster, +infección del tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida, +bronquitis aguda, +sinusitis, hepatitis B1    Infecciones virales graves2 Pneumocystis jiroveci  LMP  Meningoen­cefalitis enteroviral2, 3 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**  Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, +trombocitopenia  Anemia, +pancitopenia, +granulocitopenia  Trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfoadenopatía    Aumento transitorio en los niveles séricos de IgM4  Neutropenia tardía4 
 **Trastornos del sistema inmunológico**  Reacciones relacionadas con la perfusión5, angioedema  Hipersensibilidad    Anafilaxis  Síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas5, enfermedad del suero  Trombocitopenia grave reversible relacionada con la perfusión5 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**    Hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia         
 **Trastornos psiquiátricos**      Depresión, nerviosismo       
 **Trastornos del sistema nervioso**    Parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigos, mareos, ansiedad  Disgeusia (alteración del gusto)    Neuropatía periférica con parálisis del nervio facial6  Neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos6 
 **Trastornos oculares**    Trastornos del lagrimeo, conjuntivitis      Pérdida grave de visión6   
 **Trastornos del oído y del laberinto**    Tinnitus, dolor de oído        Pérdida de audición6 
 **Trastornos cardíacos**    +Infarto de miocardio5 y 7, arritmia, +fibrilación auricular, taquicardia, +trastornos cardíacos  +Fallo ventrículo izquierdo, +taquicardia supraventricular, +taquicardia ventricular, +angina, +isquemia miocárdica, bradicardia  Trastornos cardíacos graves5 y 7  Insuficiencia cardíaca5 y 7   
 **Trastornos vasculares**    Hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión      Vasculitis (mayoritaria-mente cutáneas), vasculitis leucocito-clástica   
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**    Broncoespasmo5, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis  Asma, bronquiolitis obliterante, alteración pulmonar, hipoxia  Afección pulmonar intersticial8  Insuficiencia respiratoria5  Infiltración pulmonar 
 **Trastornos gastrointestinales**  Náuseas  Vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta  Aumento abdominal    Perforación gastrointestinal8   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Prurito, erupción, +alopecia  Urticaria, sudación, sudores nocturnos,+trastornos de la piel      Reacciones graves de la piel bullosa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)8   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor         
 **Trastornos renales y urinarios**          Insuficiencia renal5   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**  Fiebre, escalofrío, astenia, cefalea  Dolor del tumor, rubefacción, malestar general, síndrome catarral, +fatiga, +temblores, +insuficiencia multiorgánica5  Dolor en el lugar de perfusión       
 **Exploraciones complementarias**  Niveles de IgG bajos           
 Para el cálculo de la frecuencia de cada reacción se tuvo en cuenta todos los grados de la reacción (de leve a grave), exceptuando las reacciones marcadas con "+" donde el cálculo de la frecuencia se realizó teniendo en cuenta solo las reacciones graves (≥ del grado 3 de NCI criterios comunes de toxicidad). Solo se notifica la frecuencia más alta observada en los ensayos clínicos.

            1 incluye reactivación e infecciones primarias, la frecuencia está basada en régimen R‑FC en LLC en recidiva o refractaria

            2 ver también más abajo la sección infección

            3 observada durante la vigilancia postcomercialización

            4.ver también más abajo la sección reacciones adversas hematológicas

            5 ver también más abajo la sección reacciones relacionadas con la perfusión. Raramente se han notificado casos mortales

            6 Signos y síntomas de la neuropatía craneal. Ocurridos en diferentes tiempos hasta varios meses tras la finalización de la terapia con rituximab

            7 Observados principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente y/o cardiotoxicidad asociada a quimioterapia. La mayoría de ellas fueron asociadas con reacciones relacionadas con la perfusión

            8 Incluye casos mortales 

Los siguientes acontecimientos han sido notificados como acontecimientos adversos durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el grupo de rituximab comparado con el grupo control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Los signos y síntomas indican que más del 50 % de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la perfusión, que en su mayoría se observaron durante la primera perfusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta el 12 % de los casos. Además, en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardíacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o trastornos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye considerablemente en las perfusiones siguientes y es menor al 1 % de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento de rituximab.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Infecciones*

Rituximab indujo la depleción de células B en el 70‑80 % de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

En los ensayos aleatorizados en el grupo de rituximab se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de cándida así como de Herpes zoster. Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4 % de los pacientes tratados con rituximab en monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con rituximab de hasta dos años de duración con el grupo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 o 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con rituximab se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (citomegalovirus, virus de la varicela zóster y virus herpes simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]), enterovirus (meningoencefalitis) y el virus de la hepatitis C (ver sección 4.4). Se han notificado en ensayos clínicos casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B (reactivación e infección primaria) grado 3/4 fue del 2 % en R‑FC frente al 0 % en FC. Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a rituximab con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

*Reacciones adversas de tipo hematológico*

En los ensayos clínicos con rituximab en monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2 %, anemia en un 1,1 % y trombocitopenias en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5 % vs 2 %) y neutropenia grado 3/4, (10 % vs 4 %) comparado con el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (< 1, grado 3/4) y no hubo diferencias entre los grupos del tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con rituximab en combinación con quimioterapia se notificó normalmente con un aumento en las frecuencias de leucopenia (grado 3/4 R‑CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R‑FC 23 % vs FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R‑CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R‑FC 30 % vs FC 19 % en LLC no tratada previamente) y pancitopenia (R‑FC 3 % vs FC 1 % en LLC no tratada previamente) en comparación con los ensayos con quimioterapia sola. Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con rituximab y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes tratados solo con quimioterapia. Estudios en pacientes con LLC no tratados previamente que están en recaída o refractarios, han mostrado que hasta en el 25 % de los pacientes tratados con R‑FC la neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo de 1 × 109/l entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l tras los 42 días después de la última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes del día 42) tras el tratamiento en el grupo de rituximab y FC. No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de 4 semanas después de la última perfusión de rituximab. En los ensayos de LLC en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el grupo de R‑FC experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al grupo de FC (R‑FC 83 % vs FC 71 %). En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, fue notificada trombocitopenia grado 3/4 en el 11 % de los pacientes en el grupo R‑FC comparado con el 9 % de los pacientes en el grupo FC.

En ensayos de rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses

*Reacciones adversas cardiovasculares*

Durante los ensayos clínicos con rituximab en monoterapia, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8 % de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con rituximab y el grupo de observación. Los acontecimientos cardíacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes tratados con rituximab en comparación con < 1 % de los pacientes del grupo de observación. En los ensayos que evalúan rituximab en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardíacas de grado 3 y 4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R‑CHOP (14 pacientes, 6,9 %) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la perfusión de rituximab o asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad pre-existente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de R‑CHOP y CHOP en la incidencia de otras reacciones cardíacas de grado 3 y 4 incluido insuficiencia cardíaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias. En la LLC, la incidencia global de los trastornos cardíacos de grado 3 o 4 fue menor tanto en los estudios en primera línea de tratamiento (4 % R‑FC vs 3 % FC) como para los estudios en recidiva o refractarios (4 % R‑FC vs 4 % FC).

*Sistema respiratorio*

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

*Trastornos neurológicos*

Durante el periodo de tratamiento (fase de tratamiento de inducción que consta de R‑CHOP para un máximo de 8 ciclos) cuatro pacientes (2 %) tratados con R‑CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5 %) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento. En la LLC, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de grado 3 o 4 fue menor, tanto en estudios en primera línea de tratamiento (4 % R‑FC vs 4 % FC) como en estudios en recidiva o refractarios (3 % R‑FC, 3 % FC).

Han sido notificados casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) /síndrome leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnostico de PRES/RPLS debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

*Trastornos gastrointestinales*

En pacientes tratados con rituximab para el LNH, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró rituximab en combinación con quimioterapia.

*Niveles de IgG*

En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con rituximab en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) (< 7 g/l) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de rituximab. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN, pero se mantuvo constante en el grupo de rituximab. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LLN fue aproximadamente del 60 % en el grupo de rituximab durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36 % después de 2 años).

En pacientes pediátricos tratados con rituximab se han observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requiere terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas. No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:*

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

*Subpoblaciones de paciente* *s: rituximab en monoterapia*

Edad avanzada (≥ 65 años)

La incidencia de RAFs de todos los grados y las RAFs grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (< 65 años).

Enfermedad voluminosa o *bulky*

Existe una mayor incidencia en las RAM de grado 3/4 en pacientes con enfermedad *bulky* que en pacientes sin enfermedad *bulky* (25,6 % *vs* 15,4 %). La incidencia de RAFs, de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento

El porcentaje de pacientes que notificaron RAFs en el retratamiento con ciclos posteriores de rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron RAFs de cualquier grado y RAFs de grado 3/4 para el tratamiento inicial.

*Subpoblaciones de pacientes: rituximab como terapia* *de combinación*

Edad avanzada (≥ 65 años)

En los pacientes con LLC no tratados previamente o en recidiva o refractarios, la incidencia de eventos adversos sanguíneos y linfáticos de grado 3/4 fue más elevada en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes más jóvenes (< 65 años).

Experiencia de LBDCG / LB / LLA-B madura / LBL pediátrica

*Resumen del perfil de seguridad*

Se realizó un estudio aleatorizado multicéntrico abierto de quimioterapia (LMB) con o sin rituximab en pacientes pediátricos (edad ≥ 6 meses a <18 años) con LBDCG CD20 positivo/ LB / LLA-B madura / LBL no tratados previamente.

Un total de 309 pacientes pediátricos recibieron rituximab y fueron incluidos en la población de análisis de seguridad. Los pacientes pediátricos asignados aleatoriamente al brazo de quimioterapia LMB con rituximab, o incluidos en la parte del estudio de brazo único, recibieron rituximab en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal y recibieron un total de seis perfusiones IV de rituximab (dos durante cada uno de los dos ciclos de inducción y una durante cada uno de los dos ciclos de consolidación del esquema Lymphome Malin B (LMB).

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes pediátricos (edad ≥ 6 meses a <18 años) con LBDCG CD20 positiva/ LB / LLA-B madura / LBL no tratados previamente fue generalmente consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con LNH y LLC. La adición de rituximab a quimioterapia supuso mayor riesgo de algunos eventos, incluidas infecciones (incluida la sepsis) en comparación solo con quimioterapia.

Experiencia en artritis reumatoide

*Resumen del perfil de seguridad*

El perfil de seguridad global de rituximab en artritis reumatoide se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios de post-comercialización.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR) grave se resume en las siguientes secciones. En los ensayos clínicos más de 3.100 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, con un periodo de seguimiento de 6 meses hasta más de 5 años; aproximadamente 2.400 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento de los que más de 1.000 recibieron 5 o más ciclos. La información de seguridad recogida durante la experiencia post-comercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas de los ensayos clínicos de rituximab (ver sección 4.4).

Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000 mg de rituximab, separadas por un intervalo de 2 semanas, además de metotrexato (10‑25 mg/semana). Las perfusiones de rituximab se administraron después de la perfusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes recibieron también tratamiento con prednisona oral durante 15 días.

*Tabla de reacciones adversas*

Las reacciones adversas están enumeradas en la Tabla 4. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a ≤ 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (≤ 1/10.000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

La reacción adversa más frecuente y que se consideraron atribuibles a la administración de rituximab consistieron en RRP. El total de las incidencias de RRP en los ensayos clínicos fue del 23 % en la primera perfusión y disminuyó en las sucesivas perfusiones. Las RRP graves fueron poco frecuentes (0,5 % de los pacientes) y en su mayoría en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos, se ha notificado, durante la comercialización de rituximab, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección 4.4) y reacciones tipo enfermedad del suero.

**Tabla** **** **4** **** **Resumen de las reacciones adversas observadas en pacientes con artritis reumatoide que habían recibido rituximab en ensayos clínicos o durante los estudios de post-comercialización**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Poco frecuentes**  **Raras**  **Muy raras**  **Frecuencia no conocida** 
              
 **Infecciones e infestaciones**  Infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario  Bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, tiña del pie      LMP, reactivación de la hepatitis B  Infección viral grave1, meningoencefalitis enteroviral2 
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático**    Neutropenia3    Neutropenia tardía4  Reacciones tipo enfermedad del suero   
 **Trastornos del sistema inmunológico**  5Reacciones relacionadas con la perfusión (hipertensión, náuseas, erupción, fiebre, prurito, urticaria, irritación de garganta, con sensación de sofoco, hipotensión, rinitis, rigidez, taquicardia, fatiga, dolor orofaríngeo, edema periférico, eritema)    5Reacciones relacionadas con la perfusión (edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacción anafilactoide)       
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**   
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición**    Hipercolesterolemia         
 **Trastornos psiquiátricos**    Depresión, ansiedad         
 **Trastornos del sistema nervioso**  Cefalea  Parestesia, migraña, mareos, ciática         
 **Trastornos cardíacos**        Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio  Aleteo auricular   
 **Trastornos gastrointestinales**    Dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras en la boca, dolor en la parte superior del abdomen         
 **Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo**    Alopecia      Necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson7   
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Artralgia/dolor musculoesquelético, osteoartritis, bursitis         
 **Exploraciones complementarias**  Disminución de los niveles de IgM6  Disminución de los niveles de IgG6         
 1 A continuación, consulte también la sección infecciones.

            2 Observada durante la viligancia postcomercialización

            3 Categoría de frecuencia derivada de los valores de laboratorio recopilados de la monitorización rutinaria de laboratorio en los ensayos clínicos.

            4 Categoría de frecuencia derivada de datos poscomercialización.

            5 Reacciones ocurridas durante la perfusión o en las 24 horas siguientes. Ver más abajo RRP, estas reacciones pueden ser causadas por hipersensibilidad y/o por el mecanismo de acción.

            6 Incluye las observaciones recogidas como parte de la monitorización rutinaria de laboratorio.

            7 Incluye casos mortales. 

*Ciclos múltiples*

Ciclos múltiples de tratamiento muestran un perfil de RAF similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de todas las RAF tras la primera exposición a rituximab fue más alta durante los 6 primeros meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica porque las reacciones relacionadas con la perfusión (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento), la exacerbación de RA y las infecciones fueron más frecuentes en los primeros seis meses de tratamiento.

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

En los ensayos clínicos, tras la administración de rituximab, las RAF más frecuentes fueron las RRP (ver Tabla 4). Entre los 3.189 pacientes tratados con rituximab, 1.135 (36 %) experimentaron al menos una RRP y 733/3.189 (23 %) de los pacientes experimentaron una RRP después de la primera perfusión de rituximab. La incidencia de RRP disminuye en las sucesivas perfusiones. En los ensayos clínicos menos del 1 % (17/3.189) de los pacientes experimentaron una RRP grave. No hubo CTC Grado 4 de RRP ni muertes debido a RRP en los ensayos clínicos. La proporción de casos CTC Grado 3, y de RRP que condujeron a retirar el fármaco, disminuyó con cada ciclo y fueron raras a partir del ciclo 3. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la incidencia y la gravedad de las RRP (ver sección 4.2 y 4.4). Durante la comercialización han sido notificadas RRP graves con resultado de muerte.

En un ensayo diseñado para evaluar la seguridad de una perfusión más rápida de rituximab en pacientes con artritis reumatoide, a los pacientes con AR activa de moderada a grave que no experimentaron una RRP grave durante o dentro de las 24 horas tras la primera perfusión estudiada, se les permitió recibir una perfusión intravenosa de dos horas de rituximab. Los pacientes con antecedentes de reacción grave a la perfusión a una terapia biológica para AR fueron excluidos para entrar en el ensayo. La incidencia, tipos y gravedad de RRP fueron consistentes con las observadas históricamente. No se observaron RRP graves.

*Infecciones*

La incidencia total de infecciones notificadas en los ensayos clínicos se aproximó a 94 por 100 paciente‑años en los pacientes tratados con rituximab. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La incidencia de infecciones que fueron graves o requirieron antibióticos intravenosos, fueron del 4 por 100 paciente‑años. La incidencia de infecciones graves no mostró un incremento significativo tras múltiples ciclos con rituximab. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía) han sido notificadas con la misma incidencia en el grupo de rituximab comparando con el grupo control.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con AR tratados con rituximab.

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva que produjeron la muerte tras el uso de rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Estas enfermedades incluyen artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes para las que rituximab no está autorizado, incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis.

En pacientes con linfomas no‑Hodgkin que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de hepatitis B (ver linfoma no‑Hodgkin).

La reactivación de la hepatitis B ha sido también notificado de forma muy rara en pacientes con AR que recibían rituximab (ver sección 4.4).

*Reacciones adversas cardiovasculares*

Se notificaron reacciones cardíacas graves con una incidencia del 1,3 por 100 paciente‑años de los pacientes tratados con rituximab comparado con el 1,3 por 100 paciente‑años de los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron reacciones cardíacas (todos o graves) no aumentó en los ciclos múltiples.

*Acontecimientos neurológicos*

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante escáner cerebral. Los casos notificados de SEPR/SLPR tenían factores de riesgo reconocidos, incluyendo las enfermedades subyacentes del paciente, hipertensión, terapia de inmunosupresión y/o quimioterapia.

*Neutropenia*

Se han observado acontecimientos de neutropenia al tratamiento con rituximab, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de una gravedad leve o moderada. Neutropenia puede ocurrir varios meses después de la administración de rituximab (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos en las fases controladas con placebo, el 0,94 % (13/1382) de los pacientes tratados con rituximab el 0,27 % (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave.

Durante la comercialización, han sido notificados en raras ocasiones acontecimientos de neutropenia incluidos graves de comienzo tardío y neutropenias persistentes, algunos de los cuales se asociaron con infecciones mortales.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:*

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

*Valores de laboratorio fuera de los parámetros normales*

En pacientes con AR que han sido tratados con rituximab se ha observado hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior normal). No ha aumentado la tasa de infecciones global o de infecciones graves después de desarrollar un descenso en IgG o IgM (ver sección 4.4).

En pacientes pediátricos tratados con rituximab, se han observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requiere terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas. No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.

Experiencia en granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM)

*Inducción de la remisión* *en adultos (Estudio 1 GPA/PAM)*

En el Estudio 1 GPA/PAM con rituximab (375 mg/m2, una vez a la semana durante 4 semanas) y glucocorticoides (ver sección 5.1), 99 pacientes adultos fueron tratados para inducción de la remisión de GPA y PAM.

Las RAM enumeradas en la Tabla 5 fueron todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia *≥*  5 % en el grupo tratado con rituximab y con una mayor frecuencia que el grupo comparador.

**Tabla** **** **5** **** **Reacciones adversas que ocurren a los 6 meses en** **** ***≥*** **** **5** **** **% de los pacientes adultos que habían recibido rituximab** **, en el Estudio 1 GPA/PAM (Rituximab n=99** **, con** **mayor frecuencia que con el grupo comparador),** **o durante la vigilancia postcomercialización.**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**

            ****  **Frecuencia**
 **Reacciones adversas**  **** 
 **Infecciones e infestaciones** 
 Infección del tracto urinario  7 % 
 Bronquitis  5 % 
 Herpes zoster  5 % 
 Nasofaringitis  5 % 
 Infección viral grave1  No conocida 
 Meningoencefalitis enteroviral  No conocida   
 **Trastornos de la sangre y del sistema linfático** 
 Trombocitopenia  7 % 
 **Trastornos del sistema inmunológico** 
 Síndrome de liberación de citoquinas  5 % 
 **Trastornos del metabolismo y de la nutrición** 
 Hiperpotasemia  5 % 
 **Trastornos psiquiátricos** 
 Insomnio  14 % 
 **Trastornos del sistema nervioso** 
 Mareos  10 % 
 Temblor  10 % 
 **Trastornos vasculares** 
 Hipertensión  12 % 
 Enrojecimiento  5 % 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos** 
 Tos  12 % 
 Disnea  11 % 
 Epistaxis  11 % 
 Congestión nasal  6 % 
 **Trastornos gastrointestinales** 
 Diarrea  18 % 
 Dispepsia  6 % 
 Estreñimiento  5 % 
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo** 
 Acné  7 % 
 **Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo** 
 Espasmos musculares  18 % 
 Artralgia  15 % 
 Dolor de espalda  10 % 
 Debilidad muscular  5 % 
 Dolor musculoesquelético  5 % 
 Dolor en extremidades  5 % 
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración** 
 Edema periférico  16 % 
 **Exploraciones complementarias** 
 Disminución de la hemoglobina  6 % 

1 Observado durante la vigilancia postcomercialización.

2 Ver también la sección infecciones más abajo.

*Tratamiento de mantenimiento en adultos (Estudio 2 GPA/PAM)*

En el Estudio 2 GPA/PAM, un total de 57 pacientes adultos con GPA y PAM activa y grave fueron tratados con rituximab para mantenimiento de la remisión (ver sección 5.1).

**Tabla 6** **** **Reacciones adversas que ocurren en ≥** **** **5** **** **% de los pacientes adultos que habían recibido rituximab en el Estudio 2 GPA/PAM (Rituximab n=57), y con mayor frecuencia que el grupo comparador, o durante la vigilancia postcomercialización.**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**          Reacciones adversas 1  **Frecuencia** 
    
 **Infecciones e infestacio** **nes**   
 Bronquitis  14****% 
 Rinitis  5****% 
 Infección viral grave1  No conocida 
 Meningoencefalitis enteroviral  No conocida 
 **Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos**   
 Disnea  9 % 
 **Trastornos gastrointestinales**   
 Diarrea  7 % 
 **Trastornos generales y**

          **alteraciones en el lugar de administración**   
 Pirexia  9****% 
 Enfermedades de tipo gripal  5****% 
 Edema periférico  5****% 
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**   
 Reacciones relacionadas con la perfusión2  12****% 
 1 Observado durante la vigilancia postcomercialización.

          2. Ver también sección infecciones más abajo.

          3 Se incluyen detalles sobre las reacciones relacionadas con la perfusión en ”Descripción de reacciones adversas seleccionadas” 

El perfil de seguridad general fue acorde con el perfil de seguridad ya establecido para rituximab en indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo GPA y PAM. En general, el 4****% de los pacientes en el grupo de rituximab experimentaron acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento. La mayoría de los acontecimientos adversos en el grupo de rituximab fueron de intensidad leve o moderada. Ningún paciente en el grupo de rituximab sufrió acontecimientos adversos fatales.

Los acontecimientos comunicados con mayor frecuencia que se consideraron RAM fueron las reacciones e infecciones relacionadas con la perfusión.

*Estudio observacional a largo plazo (Estudio 3 GPA/PAM)*

En un estudio observacional de seguridad a largo plazo, 97 pacientes con GPA y PAM recibieron tratamiento con rituximab (media de 8 perfusiones [rango 1-28]) durante 4 años, de acuerdo con la práctica clínica estándar. El perfil general de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad establecido de rituximab en AR y GPA/PAM y no se comunicaron nuevas reacciones adversas.

Población pediátrica

Se realizó un estudio abierto de un solo grupo en 25 pacientes pediátricos con GPA o con PAM, activa y grave. El período de estudio general consistió en una fase de inducción de remisión de 6 meses con seguimiento de 18 meses como mínimo, hasta 4,5 años en total. Durante la fase de seguimiento, rituximab se administró a discreción del investigador (17 de los 25 pacientes recibieron tratamiento adicional con rituximab). Se permitió el tratamiento concomitante con otra terapia inmunosupresora (ver sección 5.1).

Se tuvieron en cuenta los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia de ≥ 10%. Estos incluyeron: infecciones (17 pacientes [68%] en la fase de inducción de remisión; 23 pacientes [92%] en el período de estudio general), RRP (15 pacientes [60%] en la fase de inducción de remisión; 17 pacientes [68%] en el período de estudio general) y náuseas (4 pacientes [16%] en la fase de inducción de remisión; 5 pacientes [20%] en el período de estudio general).

Durante el período de estudio general, el perfil de seguridad de rituximab fue consistente con el reportado durante la fase de inducción de remisión.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes pediátricos con GPA o PAM fue consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos en las indicaciones autoinmunes aprobadas, incluido el GPA o PAM en adultos

*Descripción de reacciones adversas seleccionadas*

*Reacciones relacionadas con la perfusión:*

En el Estudio 1 de GPA/PAM (estudio de inducción de la remisión en adultos),  las RRP se definieron como cualquier evento adverso que ocurra dentro de las 24 horas tras la perfusión y que los investigadores las considerasen relacionadas con la perfusión en la población de seguridad. De los 99 pacientes tratados con rituximab, 12 (12 %) experimentaron al menos una RRP. Todas las RRP fueron Grado 1 o 2. Las RRP más frecuentes incluyeron el síndrome de liberación de citoquinas, enrojecimiento, irritación de garganta y temblor. Rituximab se administró en combinación con glucocorticoides por vía intravenosa los cuales reducen la incidencia y gravedad de estos eventos.

En el Estudio 2 de GPA/PAM (estudio de tratamiento de mantenimiento en adultos), 7/57 (12****%) de los pacientes en el grupo de rituximab experimentaron al menos una reacción relacionada con la perfusión. La incidencia de RRP fue más alta durante o después de la primera perfusión (9****%) y disminuyó con las perfusiones siguientes (< 4****%). Todos los síntomas de las RRP fueron leves o moderados y la mayoría fueron comunicados según la clasificación SOC como trastornos respiratorios, trastornos torácicos y mediastínicos y trastornos de la piel y tejido subcutáneo.

En el ensayo clínico en pacientes pediátricos con GPA o PAM, las RRP informadas se observaron predominantemente con la primera perfusión (8 pacientes [32%]) y luego disminuyeron con el tiempo con el número de perfusiones de rituximab (20% con la segunda perfusión, 12% con la tercera perfusión y 8% con la cuarta perfusión). Los síntomas de RRP más comunes notificados durante la fase de inducción de remisión fueron: dolor de cabeza, erupción cutánea, rinorrea y pirexia (8%, para cada síntoma). Los síntomas observados de RRP fueron similares a los conocidos en pacientes adultos con GPA o PAM tratados con rituximab. La mayoría de las RRP fueron de Grado 1 y Grado 2, hubo dos RRP de grado 3 no graves y no se informaron RRP de grado 4 o 5. En un paciente se informó una RRP de grado 2 grave (edema generalizado que se resolvió con el tratamiento) (ver sección 4.4).

*Infecciones:*

En el Estudio 1 de GPA/PAM, la tasa global de infección fue aproximadamente del 237 por 100 pacientes‑años (IC del 95 %: 197‑285) a los 6 meses en los que se evaluó la variable primaria. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior, herpes zoster y al tracto urinario. La incidencia de infecciones graves fue aproximadamente del 25 por 100 pacientes‑años. La infección grave notificada más frecuentemente en el grupo de rituximab fue neumonía con una frecuencia del 4 %.

En el Estudio 2 de GPA/PAM, 30/57 (53****%) de los pacientes en el grupo de rituximab experimentaron infecciones. La incidencia de las infecciones de cualquier grado fue similar en los dos grupos. Las infecciones fueron en su mayoría de leves a moderadas. Las infecciones más frecuentes en el grupo de rituximab fueron del tracto respiratorio superior, gastroenteritis, infecciones del tracto urinario inferior y herpes zoster. La incidencia de infecciones graves fue similar en ambos grupos (aproximadamente 12****%). La infección grave comunicada más frecuentemente en el grupo de rituximab fue bronquitis de leve a moderada.

En el ensayo clínico en pacientes pediátricos con GPA y PAM, activa y grave, el 91% de las infecciones notificadas no fueron graves y el 90% fueron de leves a moderadas.

Las infecciones más comunes en la fase general fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (ITRS) (48 %), gripe (24%), conjuntivitis (20%), nasofaringitis (20%), infecciones del tracto respiratorio inferior (16%), sinusitis (16%), ITRS virales (16%), infección de oído (12%), gastroenteritis (12%), faringitis (12%), infección del tracto urinario (12%). Se informaron infecciones graves en 7 pacientes (28%) e incluyeron: gripe (2 pacientes [8%]) e infección del tracto respiratorio inferior (2 pacientes [8%]) como los eventos informados con mayor frecuencia.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con GPA/PAM que habían sido tratados con rituximab.

*Tumores*

En el Estudio 1 de GPA/PAM, la incidencia de tumores en pacientes adultos con GPA y PAM tratados con rituximab en el ensayo clínico fue 2,00 por 100 pacientes‑años en la fecha de cierre común del ensayo (cuando el último paciente ha terminado el periodo de seguimiento). Basándose en las tasas de incidencia estandarizadas, la incidencia de tumores parece ser similar a la que ya se ha notificado en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.

En el ensayo clínico pediátrico, no se notificaron tumores malignos con un período de seguimiento de hasta 54 meses.

*Reacciones adversas cardiovasculares*

En el el Estudio 1 de GPA/PAM, los eventos cardíacos ocurrieron con una incidencia de aproximadamente el 273 por 100 pacientes‑años (IC del 95 %: 149‑470) a los 6 meses en los que se evaluó la variable primaria. La tasa de eventos cardíacos graves fue 2,1 por 100 pacientes‑años (IC del 95 %: 3‑15). Los eventos notificados más frecuentemente fueron taquicardia (4 %) y fibrilación auricular (3 %) (ver sección 4.4).

*Acontecimientos neurológicos*

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante escáner cerebral. Los casos notificados de SEPR/SLPR tenían factores de riesgo reconocidos, incluyendo las enfermedades subyacentes del paciente, hipertensión, terapia de inmunosupresión y/o quimioterapia.

*Reactivación de hepatitis*  *B*

Se ha notificado un pequeño número de casos de reactivación de hepatitis B, algunos con resultado de muerte, en pacientes con GPA y PAM que habían recibido rituximab en la experiencia pos-comercialización.

*Hipogammaglobulinemia*

Se ha observado hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) en pacientes adultos y pediátricos con GPA y PAM tratados con rituximab.

En el Estudio 1 de GPA/PAMa los 6 meses, en el grupo de rituximab el 27 %, 58 % y 51 % de los pacientes con niveles de inmunoglobulinas normales al inicio del ensayo, tuvieron bajos niveles de IgA, IgG e IgM respectivamente en comparación con el 25 %, 50 % y 46 % en el grupo de ciclofosfamida. La tasa de infecciones generales e infecciones graves no aumentó después del desarrollo de niveles bajos de IgA, IgG o IgM.

En el Estudio 2 de GPA/PAM, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los dos grupos de tratamiento, ni se observó una disminución en los niveles totales de IgG, IgM o IgA.

En el ensayo clínico pediátrico, durante el período de estudio general, 3/25 (12%) pacientes notificaron un evento de hipogammaglobulinemia, 18 pacientes (72%) tuvieron una duración prolongada (definida como niveles de Ig por debajo del límite normal durante al menos 4 meses) niveles bajos de IgG (de los cuales 15 pacientes también tuvieron niveles bajos de IgM prolongados). Tres pacientes recibieron tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IG-IV). En base a los limitados datos recopilados, no se pueden extraer conclusiones firmes de si niveles bajos prolongados de IgG e IgM conducen a un mayor riesgo de infección grave en estos pacientes. Se desconocen las consecuencias de la depleción de las células B a largo plazo en pacientes pediátricos.

*Neutropenia*

En el Estudio 1 de GPA/PAM, el 24 % de los pacientes en el grupo de rituximab (ciclo único) y el 23 % de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron neutropenia de grado 3 o superior. La neutropenia no se asoció a un incremento observado en la infección grave en los pacientes tratados con rituximab.

En el Estudio 2 de GPA/PAM, la incidencia de neutropenia de cualquier grado fue del 0****% para los pacientes tratados con rituximab frente al 5****% para los pacientes tratados con azatioprina.

*Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:*

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

Experiencia en pénfigo vulgar

*Resumen del perfil de seguridad en el Estudio 1 de PV (Estudio ML22196) y en el Estudio 2 de PV (WA29330)*

El perfil de seguridad de rituximab en combinación de glucocorticoides a corto plazo y dosis bajas, en el tratamiento de pacientes con PV, fue estudiado en un ensayo fase III aleatorio, controlado, multicéntrico, abierto que incluyó 38 pacientes con PV distribuidos aleatoriamente en el grupo de rituximab (Estudio 1 de PV). Los pacientes incluidos en el grupo de rituximab recibieron una dosis inicial de 1.000 mg intravenosa en el día 1 del ensayo y una segunda dosis de 1.000 mg IV en el día 15 del ensayo. Se administró una dosis de mantenimiento de 500 mg intravenosa en los meses 12 y 18. Los pacientes podían recibir 1.000 mg IV en caso de recaída (ver sección 5.1).

En el Estudio 2 de PV, un estudio aleatorizado, doble ciego, doble simulado, de comparación activa y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de rituximab en comparación con micofenolato mofetilo (MFM) en pacientes con PV de moderada a grave que requieren corticosteroides orales, 67 pacientes con PV recibieron tratamiento con rituximab (1000 mg IV iniciales en el día 1 del estudio y una segunda dosis de 1000 mg IV en el día 15 del estudio repetidos en las semanas 24 y 26) durante hasta 52 semanas (ver sección 5.1).

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con PV fue consistente con el perfil de seguridad establecido en otras indicaciones autoinmunes aprobadas.

*Tabla de reacciones adversas para los Estudios 1 y 2 de PV*

Las reacciones adversas de los Estudios 1 y 2 de PV  se muestran en la Tabla 7. En el Estudio 1 de PV, las RAFs corresponden a acontecimientos adversos que ocurrieron en una tasa de ? 5****% entre pacientes con PV tratadas con rituximab, con una diferencia absoluta de ? 2****% en la incidencia entre el grupo tratado con rituximab y el grupo de prednisona a dosis estándar hasta el mes 24. No se retiraron pacientes debido a reacciones adversas en el Estudio 1 de PV. En el Estudio 2 de PV las RAFs corresponden a acontecimientos adversos que ocurrieron en una tasa de ≥5% en el grupo de rituximab y se evaluaron como relacionados.

**Tabla 7** **** **Reacciones adversas en pacientes con pénfigo vulgar tratados con** **rituximab** **en el Estudio 1 de PV** **(** **desde el inicio de estudio hasta 24 meses) y en el Estudio 2 de PV (desde el inicio hasta la semana 52), o durante la vigilancia postcomercialización.**
 **Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA**  **Muy frecuentes**  **Frecuentes**  **Frecuencia no conocida** 
        
 **Infecciones e infestaciones**  Infección del tracto respiratorio superior  Infección por virus del herpes

            Herpes zoster

            Herpes oral

            Conjuntivitis

            Nasofaringitis

            Candidiasis oral

            Infección del tracto urinario  Infección viral grave1,2

            Meningoencefalitis enteroviral1 
 **Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)**    Papiloma cutáneo   
 **Trastornos psiquiátricos**  Trastornos depresivos persistentes  Depresión mayor

            Irritabilidad   
 **Trastornos del sistema nervioso**  Dolor de cabeza  Mareos   
 **Trastornos cardiacos**    Taquicardia   
 **Trastornos gastrointestinales**    Dolor abdominal superior   
 **Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo**  Alopecia  Prurito

            Urticaria

            Trastornos de la piel   
 **T** **rastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo**    Dolor musculoesquelético

            Artralgia

            Dolor de espalda   
 **Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración**    Fatiga

            Astenia

            Pirexia   
 **Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos**  Reacciones relacionadas con la perfusión2     
 1 Observado durante la vigilancia postcomercialización.

            2. Ver también sección infecciones más abajo.

            3 Las reacciones relacionadas con la perfusión del estudio 1 de PV incluyeron síntomas recogidos en la visita programada, después de cada perfusión y eventos adversos que ocurrieron el día o un día después de la perfusión. Las reacciones relacionadas con la perfusión / términos preferentes incluyeron síntomas como dolores de cabeza, escalofríos, presión arterial alta, náuseas, astenia y dolor.

            Las reacciones relacionadas con la perfusión / Términos comunicados para el Estudio 2 de PV más frecuentemente incluyeron síntomas como disnea, eritema, hiperhidrosis, rubor / sofocos, hipotensión / presión arterial baja y erupción / erupción cutánea pruriginosa. 

*Descripción de las reacciones adversas seleccionadas*

*Reacciones relacionadas con la perfusión*

Las reacciones relacionadas con la perfusión en el Estudio 1 de PV fueron frecuentes (58****%). Prácticamente todas las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de leve a moderadas. La proporción de pacientes que experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión fue de un 29****% (11 pacientes), 40****% (15 pacientes), 13****% (5 pacientes) y 10****% (4 pacientes) tras la primera, segunda, tercera y cuarta perfusión respectivamente. No se retiraron pacientes debido a reacciones adversas relacionadas con la perfusión. Los síntomas de las reacciones relacionadas con la perfusión fueron similares en tipo y gravedad a aquellas observadas en pacientes con RA y GPA/PAM.

En el Estudio 2 de PV, las RRP se produjeron principalmente en la primera perfusión y la frecuencia de las RRP disminuyó con las perfusiones posteriores: 17.9%, 4.5%, 3% y 3% de los pacientes experimentaron RRP en la primera, segunda, tercera y cuarta perfusiones, respectivamente. En 11/15 pacientes que experimentaron al menos una RRP, las RRP fueron de Grado 1 o 2. En 4/15 pacientes, se notificaron RRP de Grado ≥ 3 y supusieron la interrupción del tratamiento con rituximab; tres de los cuatro pacientes experimentaron RRP graves (potencialmente mortales). Se produjeron RRP graves en la primera perfusión (2 pacientes) o segunda (1 paciente) que se resolvieron con tratamiento sintomático.

*Infecciones*

En el Estudio 1 de PV en el grupo de rituximab, 14 (37****%) de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con el tratamiento, en comparación con los 15 (42****%) de los pacientes en el grupo de prednisona a dosis estándar. Las infecciones más frecuentes en el grupo de rituximab fueron herpes simple y zoster, bronquitis, infección del tracto urinario, infecciones fúngicas, y conjuntivitis. En el grupo de rituximab, 3 (8****%) de los pacientes experimentaron un total de 5 infecciones graves (*neumonía por Pneumocystiis jirovecii,* trombosis infecciosa, discitis intervertebral, infección pulmonar, sepsis *por Estafilococo)* y 1 paciente (3****%) en el grupo de prednisona a dosis estándar experimentó una infección grave (*neumonía por Pneumocystiis jirovecii)*

En el Estudio 2 de PV, 42 pacientes (62,7 %) en el grupo de rituximab experimentaron infecciones. Las infecciones más comunes en el grupo de pacientes con rituximab fueron infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, candidiasis oral e infección del tracto urinario. Seis pacientes (9 %) del grupo de rituximab experimentaron infecciones graves.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con PV que habían sido tratados con rituximab.

*Anomalías de laboratorio*

En el Estudio 2 de PV, en el grupo de rituximab, se observaron frecuentemente disminuciones transitorias en el recuento de linfocitos, impulsadas por las disminuciones en las poblaciones periféricas de linfocitos T, así como una disminución transitoria en el nivel de fósforo después de la perfusión. Estos se consideraron inducidos por perfusión intravenosa de premedicación con metilprednisolona.

En el estudio 2 de PV, se observaron niveles bajos de IgG y niveles bajos de IgM; sin embargo, no hubo evidencia de un mayor riesgo de infecciones graves después del desarrollo de baja IgG o IgM.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc).