El medicamento ICLUSIG 45 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos PONATINIB tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad

En el ensayo fase 2 PACE (ver sección 5.1), las reacciones adversas graves más frecuentes > 2% (frecuencias asociadas al tratamiento) consistieron en neumonía (7,3%), pancreatitis (5,8%), dolor abdominal (4,7%), fibrilación auricular (4,5%), fiebre (4,5%), infarto de miocardio (4%), enfermedad arterial periférica oclusiva (3,8), anemia (3,8%), angina de pecho (3,3%), disminución del recuento de plaquetas (3,1%), neutropenia febril (2,9%), hipertensión (2,9%), enfermedad de las arterias coronarias (2,7%), insuficiencia cardiaca congestiva (2,4%), accidente cerebrovascular (2,4%), sepsis (2,4%), celulitis (2,2%), lesión renal aguda (2%), infección urinaria (2%) y aumento de la lipasa (2%).

Se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 10%, 7% y 9% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Las reacciones oclusivas venosas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) se produjeron en el 5% de los pacientes.

Las reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) se produjeron en el 13%, 9% y 11% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. En conjunto, se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales en el 25% de los pacientes tratados con Iclusig del estudio fase 2 PACE con un seguimiento mínimo de 64 meses, siendo graves esas reacciones en el 20% de los pacientes. Algunos pacientes experimentaron más de un tipo de acontecimiento.

Se produjeron reacciones tromboembólicas venosas (frecuencias asociadas al tratamiento) en el 6% de los pacientes. La incidencia de episodios tromboembólicos es más alta en pacientes con LLA Ph+ o LMC FB, que en pacientes con LMC FA o LMC FC. Ninguno de los episodios oclusivos tuvo un desenlace fatal.

Tras un seguimiento mínimo de 64 meses, las tasas de reacciones adversas que motivaron el abandono fueron del 20% en la LMC FC, 11% en la LMC FA 15% en la LMC FB y 9% en LLA Ph+.

En el ensayo fase 2 OPTIC (ver sección 5.1), con una mediana de duración del seguimiento de 31,1 meses, se produjeron, en conjunto, reacciones adversas oclusivas arteriales en el 10% de los pacientes tratados con Iclusig (cohorte de 45 mg), siendo graves esas reacciones en el 4,3% de los pacientes (cohorte de 45 mg). Se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas (frecuencias asociadas al tratamiento) en el 4,3%, 2,1% y 3,2% de los pacientes tratados con Iclusig (cohorte de 45 mg), respectivamente. Se produjeron reacciones tromboembólicas venosas en uno de los 94 pacientes de la cohorte de 45 mg.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en 449 pacientes con LMC y LLA Ph+ expuestos a ponatinib en el ensayo fase 2 PACE. Ver la sección 5.1 para más información sobre las principales características de los participantes del ensayo. Las reacciones adversas notificadas en todos los pacientes con LMC y LLA Ph+ se indican en la Tabla 4 según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

**Tabla 4**              **Reacciones adversas observadas en los pacientes con LMC y LLA Ph+ (frecuencia expresada en incidencia de reacciones notificadas durante el tratamiento)**

 **Clasificación por órganos y sistemas**  **Frecuencia**  **Reacciones adversas** 
      
 Infecciones e infestaciones  Muy frecuentes  infección de las vías respiratorias altas 
 Frecuentes  neumonía, sepsis, foliculitis, celulitis 
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático  Muy frecuentes  anemia, disminución del recuento de plaquetas, disminución del recuento de neutrófilos 
 Frecuentes  pancitopenia, neutropenia febril, disminución del número de glóbulos blancos, disminución del recuento de leucocitos 
 Trastornos endocrinos  Frecuentes  hipotiroidismo 
 Trastornos del metabolismo y de la nutrición  Muy frecuentes  disminución del apetito 
 Frecuentes  deshidratación, retención de líquidos, hipocalcemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipofosfatemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, disminución del peso, hiponatremia 
 Poco frecuentes  síndrome de lisis tumoral 
 Trastornos psiquiátricos  Muy frecuentes  insomnio 
 Trastornos del sistema

            nervioso  Muy frecuentes  cefalea, mareo 
 Frecuentes  accidente cerebrovascular, infarto cerebral, neuropatía periférica, letargo, migraña, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, accidente isquémico transitorio 
   Poco frecuentes  estenosis de las arterias cerebrales, hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal, síndrome de encefalopatía posterior reversible \* 
 Trastornos oculares  Frecuentes  visión borrosa, sequedad ocular, edema periorbital, edema palpebral, conjuntivitis, alteración visual 
 Poco frecuentes  trombosis de las venas retinianas, oclusión de las venas retinianas, oclusión de las arterias retinianas 
 Trastornos cardíacos  Frecuentes  insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, angina de pecho, derrame pericárdico, fibrilación auricular, disminución de la fracción de eyección, síndrome coronario agudo, flutter auricular 
 Poco frecuentes  isquemia miocárdica, molestias cardíacas, miocardiopatía isquémica, arterioespasmo coronario, disfunción ventricular izquierda 
 Trastornos vasculares  Muy frecuentes  hipertensión 
 Frecuentes  arteriopatía oclusiva periférica, isquemia periférica, estenosis arterial periférica, claudicación intermitente, trombosis venosa profunda, rubefacción, sofocos 
 Poco frecuentes  mala circulación periférica, infarto esplénico, embolia venosa, trombosis venosa, crisis hipertensiva, estenosis de la arteria renal 
 No conocida  aneurismas y disecciones arteriales 
 Trastornos respiratorios,

            torácicos y mediastínicos  Muy frecuentes  disnea, tos 
 Frecuentes  embolia pulmonar, derrame pleural, epistaxis, disfonía, hipertensión pulmonar 
 Trastornos gastrointestinales  Muy frecuentes  dolor abdominal, diarrea, vómitos,

            estreñimiento, náuseas, aumento de la lipasa 
 Frecuentes  pancreatitis, aumento de la amilasa en sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis, dispepsia, distensión abdominal, molestias abdominales, sequedad de boca, hemorragia gástrica 
 Trastornos hepatobiliares  Muy frecuentes  aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa 
 Frecuentes  aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa 
 Poco frecuentes  hepatotoxicidad, fallo hepático, ictericia 
 Trastornos de la piel y del

            tejido subcutáneo  Muy frecuentes  exantema, sequedad de la piel, prurito 
 Frecuentes  exantema pruriginoso, exantema exfoliativo, eritema, alopecia, exfoliación de la piel, sudores nocturnos, hiperhidrosis, petequias, equimosis, dolor cutáneo, dermatitis exfoliativa, hiperqueratosis, hiperpigmentación de la piel 
 Raros  paniculitis (incluido el eritema nudoso) 
 Trastornos

            musculoesqueléticos y del

            tejido conjuntivo  Muy frecuentes  dolor óseo, artralgias, mialgias, dolor en una extremidad, dolor de espalda, espasmos musculares 
 Frecuentes  dolor osteomuscular, dolor de cuello, dolor 
 Trastornos del aparato

            reproductor y de la mama  Frecuentes  disfunción eréctil 
 Trastornos generales y

            alteraciones en el lugar de

            administración  Muy frecuentes  cansancio, astenia, edema periférico, fiebre, dolor 
 Frecuentes  escalofríos, enfermedad pseudogripal, dolor torácico no cardiaco, nódulo palpable, edema facial 

\* Notificaciones espontáneas tomadas de la experiencia poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

*Oclusión vascular (ver secciones 4.2 y 4.4)*

Se ha producido oclusión vascular grave en pacientes tratados con Iclusig, incluidos episodios cardiovasculares, episodios cerebrovasculares y vasculares periféricos y episodios trombóticos venosos. Estos episodios se produjeron en pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, entre ellos pacientes de 50 años o más jóvenes. Los acontecimientos adversos de oclusión arterial fueron más frecuentes con la edad y en los pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia.

En el ensayo fase 2 PACE (ver sección 5.1), con un seguimiento mínimo de 64 meses, las reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas (frecuencias asociadas al tratamiento) se produjeron en el 13%, 9% y 11% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. En conjunto, se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales en el 25% de los pacientes tratados con Iclusig del estudio fase 2 PACE, siendo graves esas reacciones en el 20% de los pacientes. Algunos pacientes experimentaron más de un tipo de acontecimiento. La mediana de tiempo hasta la aparición de los primeros acontecimientos oclusivos arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricos fue de 351, 611 y 605 días, respectivamente, en el ensayo PACE. Se produjeron reacciones tromboembólicas venosas (frecuencias asociadas al tratamiento) en el 6% de los pacientes.

En el ensayo fase 2 OPTIC (ver sección 5.1), con una mediana de seguimiento de 31,1 meses, se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas (frecuencias asociadas al tratamiento) en el 4,3%, 2,1% y 3,2% de los pacientes tratados con Iclusig (cohorte de 45 mg), respectivamente. En conjunto, se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales en el 10% de los pacientes tratados con Iclusig (cohorte de 45 mg), siendo graves esas reacciones en el 4,3% de los pacientes (cohorte de 45 mg). La mediana de tiempo hasta la aparición de los primeros acontecimientos oclusivos arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y de vasculares periféricos fue de 295, 379 y 23 días, respectivamente, en el ensayo OPTIC. Se produjeron reacciones tromboembólicas venosas en uno de los 94 pacientes del ensayo OPTIC (cohorte de 45 mg).

*Mielosupresión*

La mielosupresión fue un acontecimiento notificado con frecuencia en todas las poblaciones de pacientes. La frecuencia de trombocitopenia, neutropenia y anemia de grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes con LMC FA y LMC FB/LLA Ph+ que en los pacientes con LMC FC (ver la Tabla 5). Se notificó mielodepresión en pacientes con valores analíticos basales normales y en pacientes con alteraciones analíticas preexistentes.

La suspensión del tratamiento por mielosupresión fue infrecuente (trombocitopenia 4%, neutropenia y anemia < 1% cada una).

*Reactivación del virus de la hepatitis B*

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

*Reacciones adversas cutáneas graves*

Se han notificado reacciones cutáneas graves (como el síndrome de Stevens-Johnson) con algunos inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. Se debe indicar a los pacientes que informen de forma inmediata sobre la aparición de reacciones cutáneas sospechosas, especialmente si están asociadas con la aparición de ampollas, descamación o si afectan a las mucosas, o de síntomas sistémicos.
**Tabla 5**              **Incidencia de alteracio** **nes analíticas clínicamente importantes de grado 3/4\* en ≥ 2% de los pacientes de cualquier grupo de enfermedad del estudio en Fase 2 (N=449): seguimiento mínimo de 64 meses para todos los pacientes en el ensayo**

 **Prueba analítica**  **Todos los**

          **pacientes**

          **(N=449)**

          **(%)**  **LMC FC**

          **(N=270)**

          **(%)**  **LMC FA**

          **(N=85)**

          **(%)**  **LMC FB/LLA**

          **Ph+ (N=94)**

          **(%)** 
          
 ***Hematología*** 
 Trombocitopenia (disminución del recuento de plaquetas)  40  35  49  46 
 Neutropenia (disminución del RAN)  34  23  52  52 
 Leucopenia (disminución del recuento de leucocitos)  25  12  37  53 
 Anemia (disminución de la Hgb)  20  8  31  46 
 Linfopenia  17  10  25  28 
 ***Bioquímica*** 
 Elevación de la lipasa  14  14  13  14 
 Disminución del fósforo  10  10  13  9 
 Aumento de la glucosa  7  8  13  1 
 Elevación de la ALT  6  4  8  7 
 Disminución del sodio  5  6  6  2 
 Elevación de la AST  4  3  5  3 
 Aumento de la amilasa  4  4  4  3 
 Disminución del potasio  2  < 1  6  2 
 Aumento del potasio  2  2  1  3 
 Elevación de la fosfatasa alcalina  2  2  4  2 
 Bilirrubina  1  <1  2  1 
 Disminución del calcio  1  <1  2  1 
 ALT = alanina aminotransferasa, RAN = recuento absoluto de neutrófilos, AST = aspartato aminotransferasa, Hgb = hemoglobina.

          \*Se notificaron utilizando los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 4.0. 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el [Apéndice V.](http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc)