El medicamento SYMTUZA 800 MG/150 MG/200 MG/10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA con los principios activos DARUNAVIR ETANOLATO , COBICISTAT , EMTRICITABINA , TENOFOVIR ALAFENAMIDA FUMARATO tiene la siguiente información en la sección 4.8
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad global de Symtuza se basa en los datos obtenidos en un ensayo fase 2 , comparativo , aleatorizado , doble ciego , GS-US-299-0102 ( N = 103 pacientes tratados con darunavir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir alafenamida [ D / C / F / TAF ] ) , los datos de 2 ensayos Fase 3 , TMC114FD2HTX3001 ( AMBER , N= 362 pacientes tratados con D / C / F / TAF ) y TMC114IFD3013 ( EMERALD , N = 763 pacientes tratados con D / C / F / TAF ) , y en todos los datos disponibles de ensayos clínicos y poscomercialización de sus componentes .
Como Symtuza contiene darunavir , cobicistat , emtricitabina y tenofovir alafenamida cabe esperar las reacciones adversas asociadas a cada uno de los componentes individuales .
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia ( > 5% ) en pacientes sin tratamiento previo en el estudio Fase 2 ( GS-US-299-0102 ) y el estudio Fase 3 ( AMBER , TMC114FD2HTX3001 , análisis de la semana 96 ) fueron diarrea ( 22,6% ) , cefalea ( 13,1% ) , erupción ( 12,7% ) , náuseas ( 9,7% ) , cansancio ( 8,0% ) y dolor abdominal ( 5,8% ) .
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia ( > 5% ) en pacientes con tratamiento previo y virológicamente suprimidos ( estudio EMERALD , TMC114IFD3013 , análisis de la semana 96 ) fueron diarrea ( 10,5% ) , cefalea ( 10,4% ) , artralgia ( 7,7% ) , dolor abdominal ( 7,5% ) , cansancio ( 5,9% ) y erupción ( 5,1% ) .
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia en la Tabla 2 .
Las categorías de frecuencia se definen de la manera siguiente : muy frecuentes ( ≥ 1/10 ) , frecuentes ( ≥ 1/100 a < 1/10 ) , poco frecuentes ( ≥ 1/1 000 a < 1/100 ) , raras ( ≥ 1/10 000 a < 1/1 000 ) y frecuencia no conocida ( no puede estimarse a partir de los datos disponibles ) .
* * Tabla 2 * *
* * Clasifica * * * * ción por órganos y sistemas de * *
* * MedDRA * *
* * Categoría de frecuencia * * * * Reacción adversa * *
* Trastornos de la sangre y del sistema linfático *
frecuente anemia
* Trastornos del sistema inmunológico *
frecuente
poco frecuente hipersensibilidad ( al medicamento )
* * * *
síndrome inflamatorio de reconstitución
inmunitaria
* Trastornos del metabolismo y de la nutrición *
frecuente
poco frecuente diabetes mellitus , anorexia , hipercolesterolemia ,
aumento de lipoproteína de baja densidad ,
hipertrigliceridemia , hiperlipidemia , dislipidemia
hiperglucemia
* Trastornos psiquiátricos *
frecuente sueños anormales
* Trastornos del sistema nervioso *
muy frecuente
frecuente cefalea
mareo
* Trastornos gastrointestinales *
muy frecuente
frecuente
poco frecuente diarrea
vómitos , náuseas , dolor abdominal , distensión
abdominal , dispepsia , flatulencia
pancreatitis aguda , aumento de las enzimas
pancreáticas
* Trastornos hepatobiliares *
frecuente
poco frecuente aumento de las enzimas hepáticas
hepatitis agudaa , hepatitis citolíticaa
* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo *
muy frecuente
frecuente
poco frecuente
rara
frecuencia no conocida erupción ( incluyendo erupción macular ,
maculopapular , papular , eritematosa , prurítica ,
erupción generalizada y dermatitis alérgica )
prurito , urticaria
angioedema
reacción al medicamento con eosinofilia y
síntomas sistémicosa , síndrome de
Stevens-Johnsona
necrólisis epidérmica tóxicaa , pustulosis
exantemática generalizada agudaa
* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo *
frecuente
poco frecuente artralgia , mialgia
osteonecrosis
* Trastornos renales y urinarios *
rara nefropatía por depósito de cristales a§
* Trastornos del aparato reproductor y de la mama *
poco frecuente ginecomastiaa
* Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración *
frecuente astenia , cansancio
* Exploraciones complementarias *
frecuente aumento de la creatinina en sangre
a Otras reacciones adversas observadas únicamente en otros ensayos con darunavir / ritonavir o durante la experiencia poscomercialización
§ Reacción adversa identificada durante la comercialización .
Conforme a las directrices relativas al resumen de las características del producto ( Revisión 2 , septiembre de 2009 ) , la frecuencia de esta reacción adversa durante la comercialización se determinó utilizando la “ Regla del 3 ” .
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
* Erupción *
La erupción es una reacción adversa frecuente en los pacientes tratados con darunavir .
La erupción fue mayoritariamente de intensidad leve o moderada , y con frecuencia ocurrió en las cuatro primeras semanas de tratamiento y remitió al continuar con el tratamiento ( ver sección 4.4 ) .
En los ensayos Fase 2/3 en pacientes sin tratamiento previo , el 12,7% ( 59/465 ) de los pacientes tratados con Symtuza presentaron erupción ( la mayoría de ellos de grado 1 ) , el 1,5% ( 7/465 ) de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a erupción y , entre estos , un paciente suspendió el tratamiento debido a erupción e hipersensibilidad .
En el ensayo Fase 3 en pacientes con tratamiento previo virológicamente suprimidos ( estudio EMERALD , TMC114IFD3013 ) , el 5,1% ( 39/763 ) de los pacientes tratados con Symtuza presentaron erupción ( la mayoría de ellos de grado 1 ) , y ninguno interrumpió el tratamiento debido a erupción * . *
* Parámetros metabólicos *
El peso y las concentraciones sanguíneas de lípidos y glucosa pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral ( ver sección 4.4 ) .
En el ensayo fase 3 de Symtuza realizado en pacientes sin tratamiento previo , se observaron aumentos de los parámetros de lípidos en ayunas , en concreto , colesterol total , colesterol directo de lipoproteínas de baja densidad ( LDL ) y de lipoproteínas de alta densidad ( HDL ) y triglicéridos , entre el momento basal y las semanas 48 y 96 ( ver Tabla 3 ) .
Las medianas de los aumentos con respecto al valor basal fueron mayores en el grupo de D / C / F / TAF que en el grupo de DRV / cobicistat ( COBI)+F / tenofovir disoproxilo fumarato ( TDF ) en la semana 48 .
* * Tabla 3 * *
* * Parámetros lipídicos * * * * Mediana * *
* * basal * * * * Mediana del aumento con respecto al valor basal en la :* *
* * Semana 48 * *
* * D / C / F / TAF * * * * Semana 48 * *
* * D / C + F / TDF * * * * Semana 96\ * * *
* * D / C / F / TAF * *
Colesterol total ( mmol / l ) 4,22 0,74 0,27 0,88
Colesterol LDL ( mmol / l ) 2,49 0,45 0,13 0,56
Colesterol HDL ( mmol / l ) 1,08 0,12 0,04 0,13
Triglicéridos ( mmol / l ) 1,09 0,28 0,16 0,33
p < 0,001 en los 4 parámetros lipídicos al comparar D / C / F / TAF frente a D / C + F / TDF en la semana 48 .
\ * No se dispone de datos del comparador después de la semana 48
* Alteraciones musculoesqueléticas *
Con el uso de inhibidores de la proteasa del VIH , sobre todo en combinación con ITIAN , se han descrito elevaciones de la creatina fosfocinasa ( CPK ) , mialgias , miositis y , en raras ocasiones , rabdomiólisis .
* Osteonecrosis *
Se han notificado casos de osteonecrosis , especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente conocidos , enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a un TARC .
Se desconoce su frecuencia ( ver sección 4.4 ) .
* Síndrome inflamatorio de reactivación inmune *
En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el TARC , puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales .
También se han notificado trastornos autoinmunes ( como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune ) ; sin embargo , el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento ( ver sección 4.4 ) .
* Hemorragias en pacientes hemofílicos *
Se han notificado casos de aumento de las hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos tratados con los antirretrovirales inhibidores de la proteasa ( ver sección 4.4 ) .
* Disminución del aclaramiento estimado de creatinina *
Cobicistat aumenta la creatinina sérica debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina sin afectar a la función glomerular renal , lo que se determinó , por ejemplo , empleando la Cistatina C ( Cyst C ) como marcador de filtración .
En el ensayo Fase 3 de Symtuza en pacientes sin tratamiento previo , se produjeron aumentos de creatinina en suero y disminuciones de eGFRCG en la primera evaluación durante el tratamiento ( semana 2 ) y se mantuvieron estables durante 96 semanas .
En la semana 48 , las variaciones con respecto al valor basal fueron menores con D / C / F / TAF que con D / C+F / TDF .
La mediana de la variación de eGFRCG fue de -5,5 ml / min con D / C / F / TAF y de -12,0 ml / min con D / C+F / TDF ( p < 0,001 ) .
Cuando se utilizó la Cistatina C como marcador de la filtración , las medianas de las variaciones de la filtración glomerular estimada calculada con la fórmula CKD-EPI ( FGeCKD-EPI CistC ) fueron , respectivamente , de 4,0 ml / min/1,73 m² y 1,6 ml / min/1,73 m² ( p < 0,001 ) .
En la semana 96 , la mediana de la variación de eGFRCG fue de -5,2 ml / min con D / C / F / TAF .
Cuando se utilizó la Cistatina C como marcador de la filtración , la mediana de la variación de la tasa de filtración glomerular estimada calculada con la fórmula CKD-EPI ( FGeCKD-EPI Cist C ) ( N = 22 ) fue de +4,4 ml / min/1,73 m² con D / C / F / TAF .
Población pediátrica
No se ha investigado la seguridad de Symtuza en pacientes pediátricos .
No obstante , la seguridad de los componentes de Symtuza se evaluó durante el ensayo clínico TMC114-C230 ( N = 12 ) realizado con darunavir y ritonavir y en el estudio GS-US-292-0106 ( N = 50 ) con una combinación de dosis fijas de elvitegravir , cobicistat , emtricitabina y tenofovir alafenamida .
Los datos de estos estudios mostraron que el perfil de seguridad global de los componentes de Symtuza en pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años y con un peso mínimo de 40 kg era similar al observado en la población adulta ( ver sección 5.1 ) .
Otras poblaciones especiales
* Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y / o hepatitis C *
Se dispone de información limitada sobre el uso de los componentes de Symtuza en pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y / o C.
De los 1 968 pacientes previamente tratados que recibieron darunavir administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día , 236 estaban coinfectados por la hepatitis B o C. Los pacientes coinfectados tuvieron más probabilidades de presentar elevaciones de las transaminasas hepáticas en el momento basal o durante el tratamiento que aquellos sin hepatitis viral crónica .
La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat en un comprimido de combinación de dosis fijas se evaluó aproximadamente en 70 pacientes coinfectados por el VIH / VHB que estaban recibiendo tratamiento para el VIH en un ensayo clínico abierto ( GS-US-292-1249 ) .
Basándose en esta experiencia limitada , el perfil de seguridad de emtricitabina / tenofovir alafenamida en pacientes coinfectados por el VIH / VHB parece ser similar al observado en los pacientes con monoinfección por el VIH-1 ( ver sección 4.4 ) .
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización .
Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio / riesgo del medicamento .
Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.