Valencià:
En les últimes setmanes, junt amb reconeixement de l’extraordinari treball de tot el personal sanitari en la lluita contra la COVID-19, les mirades de molts i l’atenció dels mitjans s’han tornat cap als científics que busquen tractaments eficaços i vacunes per als efectes d’aquest virus.
La ciència és cada vegada més interdisciplinària i això es fa més palès en les anomenades ciències de la vida. La virologia no n’és una excepció: tradicionalment ha sigut un camp amb una intensa interacció entre bioquímics, biofísics, biòlegs cel·lulars, microbiòlegs, físics, matemàtics i altres científics. Per això no és estrany que investigadors de totes aquestes àrees hagen contribuït a l’al·luvió de publicacions sobre el virus SARS-CoV-2 en revistes científiques acreditades, que s’ha produït en els últims mesos.
La biofísica, amb el seu enfocament alhora interdisciplinari i de ciència bàsica, pot aportar informació molt valuosa per als que treballen buscant remeis per a la COVID-19. En primer lloc, posant la «lupa» de tècniques de microscòpia avançada sobre aquestes diminutes partícules (uns 100 nanometres), un centenar de vegades més xicotetes que les nostres cèl·lules. Les «espigues» (proteïna S, de spike) que veiem en moltes il·lustracions «coronant» aquest virus amb forma esfèrica són clau en la infecció de les nostres cèl·lules. Malgrat la letalitat del SARS-CoV-2, la coberta de lípids del virus es desfà ràpidament amb un poc de sabó, que trenca la seua estructura i l’inactiva.
Recentment s’ha obtingut mitjançant difracció de raigs X l’estructura a escala atòmica d’aqueixes «espigues» que interaccionen amb receptors específics (ACE2) de la membrana de les cèl·lules humanes, com una clau entra en un pany. Poc després, es va publicar la reconstrucció 3D per criomicroscòpia electrònica (cryo-EM) més esperada després de la de la proteïna S, la del receptor ACE2 de la cèl·lula hoste del virus. L’ACE2 és una proteïna de membrana que s’expressa en pulmons, el cor, els renyons i l’intestí. Constitueix la porta d’entrada al virus. La nova imatge per cryo-EM de la unió entre les proteïnes S i ACE2 té un extraordinari valor per a tractar d’inhibir aquest primer pas de la infecció. A més, el coneixement d’aquests detalls també ha revelat que aquesta unió S-ACE2 explica en part la major capacitat de contagi d’aquest virus respecte a altres coronavirus coneguts.
Una vegada que el virus s’ha introduït en la cèl·lula, el procés de replicació de l’ARN del virus requereix l’escissió de proteïnes duta a terme per les proteases. Una altra fita recent en la determinació estructural per raigs X és l’obtenció de l’arquitectura 3D a escala atòmica de la proteasa principal (Mpro) del virus. És de gran importància perquè assenyala una diana terapèutica per als fàrmacs antivirals. De fet, ja s’han assajat diversos inhibidors de la Mpro i, en paral·lel se estan usant eines bioinformàtiques per a seleccionar fàrmacs contra la Mpro.
Les estratègies per a anul·lar l’activitat del virus basades en l’estructura i la funció de les proteïnes que el componen poden ser molt diverses. En el nostre laboratori de Biofísica Molecular de la Universitat Jaume I s’han dut a terme diversos estudis experimentals en col·laboració amb el Laboratori de Coronavirus del CNB-CSIC a Madrid sobre el SARS-CoV (responsable del SARS i d’un brot en el sud-est asiàtic en 2002). L’objectiu era reduir la patogenicitat del virus inhibint la funció de canal iònic de la proteïna E (de l’embolcall), també present en el SARS-CoV-2 actual. Els resultats, sotmesos a test en models animals, mostren clarament como una mutació en un únic aminoàcid d’una xicoteta proteïna del virus pot canviar radicalment la seua patogenicitat.
L’anàlisi estructural de les proteïnes funcionals del virus és, doncs, clau. La funció d’una proteïna està estretament relacionada amb la seua arquitectura 3D i la determinació d’aquesta dona pistes no només sobre les dianes terapèutiques sinó també sobre les substàncies actives a explorar.
La investigació traslacional interdisciplinària és la via per a continuar avançant i obtindre resultats. Però el treball científic és una tasca a llarg termini. I el seu suport econòmic una inversió molt rendible malgrat que amb freqüència es veja com una despesa. És necessari que els responsables de la política científica prenguen consciència d’aquest fet. No obstant això, hi ha motius per a ser optimistes: tot aquest treball de recerca, ara accelerat per necessitat, acabarà donant els seus fruits i no és aventurat pensar que en uns mesos tindrem antivirals i vacunes disponibles contra la COVID-19.
Vicente Aguilella Fernández, catedràtic de Física Aplicada. Laboratori de Biofísica Molecular. Departament de Física de la Universitat Jaume I.

Español:
En las últimas semanas, junto al reconocimiento del extraordinario trabajo de todo el personal sanitario en la lucha contra la COVID-19, las miradas de muchos y la atención de los medios se han vuelto hacia los científicos que buscan tratamientos eficaces y vacunas para los efectos de este virus.
La ciencia es cada vez más interdisciplinar y esto se hace más patente en las llamadas ciencias de la vida. La virología no es una excepción: tradicionalmente ha sido un campo con una intensa interacción entre bioquímicos, biofísicos, biólogos celulares, microbiólogos, físicos, matemáticos y otros científicos. Por eso no es extraño que investigadores de todas esas áreas hayan contribuido al aluvión de publicaciones sobre el virus SARS-CoV-2 en revistas científicas acreditadas, que se ha producido en los últimos meses.
La biofísica, con su enfoque a la vez interdisciplinar y de ciencia básica, puede aportar información muy valiosa para los que trabajan buscando remedios para la COVID-19. En primer lugar, poniendo la «lupa» de técnicas de microscopía avanzada sobre estas diminutas partículas (unos 100 nanometros), un centenar de veces más pequeñas que nuestras células. Las «espigas» (proteína S, de spike) que vemos en muchas ilustraciones «coronando» este virus con forma esférica son clave en la infección de nuestras células. A pesar de la letalidad del SARS-CoV-2, la cubierta de lípidos del virus se deshace rápidamente con un poco de jabón, rompiendo su estructura e inactivándolo.
Recientemente se ha obtenido mediante difracción de rayos X la estructura a escala atómica de esas «espigas» que interaccionan con receptores específicos (ACE2) de la membrana de las células humanas, como una llave entra en una cerradura. Poco después, se publicó la reconstrucción 3D por criomicroscopia electrónica (cryo-EM) más esperada tras la de la proteína S, la del receptor ACE2 de la célula huésped del virus. El ACE2 es una proteína de membrana que se expresa en pulmones, el corazón, los riñones y el intestino. Constituye la puerta de entrada al virus. La nueva imagen por cryo-EM de la unión entre las proteínas S y ACE2 tiene un extraordinario valor para tratar de inhibir ese primer paso de la infección. Además, el conocimiento de esos detalles también ha revelado que esta unión S-ACE2 explica en parte la mayor capacidad de contagio de este virus respecto a otros coronavirus conocidos.
Una vez que el virus se ha introducido en la célula, el proceso de replicación del ARN del virus requiere la escisión de proteínas llevada a cabo por las proteasas. Otro hito reciente en la determinación estructural por rayos X es la obtención de la arquitectura 3D a escala atómica de la proteasa principal (Mpro) del virus. Es de gran importancia porque señala una diana terapéutica para los fármacos antivirales. De hecho, ya se han ensayado diversos inhibidores de la Mpro y, en paralelo se están usando herramientas bioinformáticas para seleccionar fármacos contra la Mpro.
Las estrategias para anular la actividad del virus basadas en la estructura y la función de las proteínas que lo componen pueden ser muy diversas. En nuestro laboratorio de Biofísica Molecular de la Universitat Jaume I se han llevado a cabo diversos estudios experimentales en colaboración con el Laboratorio de Coronavirus del CNB-CSIC en Madrid sobre el SARS-CoV (responsable del SARS y de un brote en el sureste asiático en 2002). El objetivo era reducir la patogenicidad del virus inhibiendo la función de canal iónico de la proteína E (de la envuelta), también presente en el SARS-CoV-2 actual. Los resultados, sometidos a test en modelos animales, muestran claramente cómo una mutación en un único aminoácido de una pequeña proteína del virus puede cambiar radicalmente su patogenicidad.
El análisis estructural de las proteínas funcionales del virus es, pues, clave. La función de una proteína está estrechamente relacionada con su arquitectura 3D y la determinación de esta da pistas no solo sobre las dianas terapéuticas sino sobre las sustancias activas a explorar.
La investigación traslacional interdisciplinar es la vía para seguir avanzando y obtener resultados. Pero el trabajo científico es una tarea a largo plazo. Y su apoyo económico una inversión muy rentable pese a que con frecuencia se vea como un gasto. Es necesario que los responsables de la política científica tomen conciencia de este hecho. No obstante, hay motivos para ser optimistas: todo este trabajo de investigación, ahora acelerado por necesidad, acabará dando sus frutos y no es aventurado pensar que en unos meses tendremos antivirales y vacunas disponibles contra la COVID-19.
Vicente Aguilella Fernández, catedrático de Física Aplicada. Laboratorio de Biofísica Molecular. Departamento de Física de la Universitat Jaume I.