Valencià:
Investigadors de la Universitat Jaume I (UJI) lideren un estudi internacional en el qual han dissenyat molècules capaces de bloquejar l'activitat del SARS-CoV-2 Mpro (inhibidors), amb l'objectiu final de dissenyar medicaments per al tractament de la COVID-19, mitjançant la combinació de mètodes de mecànica quàntica i de mecànica clàssica.
La investigació, realitzada per Kemel Arafet, Natalia Serrano-Aparicio, Katarzyna Świderek i Vicent Moliner del Departament de Química Física i Analítica de l'UJI; Florenci V. González del Departament de Química Inorgànica i Orgànica de l'UJI; Alessio Lodola del Departament de Ciència de l'Aliment i del Fàrmac de la Universitat de Parma (Itàlia); i Adrian J. Mulholland del Centre de Química Computacional de la Universitat de Bristol (Regne Unit), s'ha publicat en la revista científica Chemical Science.
El treball dels investigadors s'ha centrat a explorar la inhibició del SARS-CoV-2 Mpro, que és un dels enzims essencials per a la replicació del virus responsable de la pandèmia de COVID-19. L'estudi s'ha basat, tal com explica el catedràtic de Química Física de l'UJI, Vicent Moliner, en «simulacions teòriques mitjançant càlculs en ordinadors de grans prestacions de la Xarxa Espanyola de Supercomputació i del Centre de Càlcul de l'UJI». La combinació dels mètodes de mecànica quàntica i de mecànica clàssica permet modelar reaccions químiques en enzims i així predir l'activitat de potencials inhibidors.
Moliner explica que «en aquest treball, primer explorem la inhibició de SARS-CoV-2 Mpro amb un inhibidor proposat anteriorment, encara que poc efectiu, conegut com N3. Els nostres resultats van reproduir les dades experimentals disponibles (per exemple, estructures de raigs X i dades cinètiques)» i agrega que a partir d'aquests resultats, juntament amb la informació derivada de la investigació prèvia sobre la reacció de proteòlisis del SARS-CoV-2 Mpro, realitzada per Katarzyna Świderek i Vicent Moliner i publicada també en Chemical Science, a més de la seua àmplia experiència amb altres enzims cisteïna proteases similars a aquest, «dissenyem i simulem dues noves molècules, que anomenem B1 i B2, en les quals modifiquem tant la part de la molècula que ha de reconèixer l'enzim, com l'ogiva o "warhead" que és la responsable de l'atac i formació de l'enllaç entre l'inhibidor i l'enzim». Les proves computacionals dels dos compostos van llançar resultats molt prometedors, que suggereixen que aquests compostos podrien ser utilitzats com a fàrmacs contra la COVID-19.
Per a finalitzar, l'investigador assenyala que tots dos compostos ja s'estan sintetitzant mitjançant mètodes inspirats en rutes sintètiques publicades de compostos similars en el grup de Química Orgànica i Mèdica del Departament de Química Inorgànica i Orgànica de l'UJI i, quan estiguen disponibles, l'objectiu final és dur a terme proves in vitro i in vivo en laboratoris de grups col·laboradors.
Vicent Moliner és catedràtic de Química Física a la Universitat Jaume I i investigador principal del Grup de Bioquímica Computacional. Per part seua, la doctora Katarzyna Świderek és investigadora Juan de la Cierva-incorporació del mateix grup i, recentment, ha obtingut un contracte en el programa d'excel·lència JIN del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats.
D'altra banda, el Dr. Kemel Arafet treballa actualment en simulacions computacionals de cisteïnes proteases en el grup de Bioquímica Computacional del professor Moliner, finançat per una beca postdoctoral de la Generalitat Valenciana.
Natalia Serrano-Aparicio està duent a terme la seua tesi doctoral en el disseny d'inhibidors enzimàtics, sota la direcció de Katarzyna Świderek i Vicent Moliner, finançada per una beca del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats.
Alessio Lodola és professor associat de Química Medicinal en la Universitat de Parma, Itàlia. Treballa en el disseny de medicaments que actuen sobre objectius farmacèuticament rellevants amb l'ajuda de models estadístics i simulacions atomístiques. I finalment, Adrian Mulholland és professor de Química en la Universitat de Bristol, Regne Unit. Treballa en la simulació de molècules biològiques, inclosos els objectius recents del SARS-CoV-2.
El treball ha sigut finançat per projectes del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats, de la Generalitat Valenciana i de la Universitat Jaume I, a més d'un projecte de la Xarxa Espanyola de Supercomputació.
Article:
"Mechanism of inhibition of SARS-CoV-2 Mproby N3peptidyl Michael acceptor explained by QM/MMsimulations and design of new derivatives withtunable chemical reactivity"

(Kemel Arafet, Natalia Serrano-Aparicio, Alessio Lodola, Adrian J. Mulholland, Florenci V. González, Katarzyna Świderek and Vicent Moliner)
Chemical Science 2020

DOI: 10.26434/chemrxiv.12941819.v1

URL: https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2021/SC/D0SC06195F

Español:
Investigadores de la Universitat Jaume I (UJI) lideran un estudio internacional en el que han diseñado moléculas capaces de bloquear la actividad de la SARS-CoV-2 Mpro (inhibidores), con el objetivo final de diseñar medicamentos para el tratamiento de la COVID-19, mediante la combinación de métodos de mecánica cuántica y de mecánica clásica.
La investigación, realizada por Kemel Arafet, Natalia Serrano-Aparicio, Katarzyna Świderek y Vicent Moliner del Departamento de Química Física y Analítica de la UJI; Florenci V. González del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica de la UJI; Alessio Lodola del Departamento de Ciencia del Alimento y del Fármaco de la Universidad de Parma (Italia); y Adrian J. Mulholland del Centro de Química Computacional de la Universidad de Bristol (Reino Unido), se ha publicado en la revista científica Chemical Science.
El trabajo de los investigadores se ha centrado en explorar la inhibición del SARS-CoV-2 Mpro, que es una de las enzimas esenciales para la replicación del virus responsable de la pandemia de COVID-19.
El estudio se ha basado, tal como explica el catedrático de Química Física de la UJI, Vicent Moliner, en «simulaciones teóricas mediante cálculos en ordenadores de grandes prestaciones de la Red Española de Supercomputación y del Centro de Cálculo de la UJI». La combinación de los métodos de mecánica cuántica y de mecánica clásica permite modelar reacciones químicas en enzimas y así predecir la actividad de potenciales inhibidores.
Moliner explica que «en este trabajo, primero exploramos la inhibición de SARS-CoV-2 Mpro con un inhibidor propuesto anteriormente, aunque poco efectivo, conocido como N3. Nuestros resultados reprodujeron los datos experimentales disponibles (por ejemplo, estructuras de rayos X y datos cinéticos)» y agrega que a partir de estos resultados, junto con la información derivada de la investigación previa sobre la reacción de proteólisis del SARS-CoV-2 Mpro, realizada por Katarzyna Świderek y Vicent Moliner y publicada también en Chemical Science, además de su amplia experiencia con otras enzimas cisteína proteasas similares a esta, «diseñamos y simulamos dos nuevas moléculas, que llamamos B1 y B2, en las que modificamos tanto la parte de la molécula que debe reconocer la enzima, como la ojiva o 'warhead' que es la responsable del ataque y formación del enlace entre el inhibidor y la enzima». Las pruebas computacionales de los dos compuestos arrojaron resultados muy prometedores, que sugieren que dichos compuestos podrían ser utilizados como fármacos contra la COVID-19.
Para finalizar, señala que ambos compuestos ya se están sintetizando mediante métodos inspirados en rutas sintéticas publicadas de compuestos similares en el grupo de Química Orgánica y Médica del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica de la UJI y, en cuanto estén disponibles, el objetivo final es llevar a cabo pruebas in vitro y en vivo en laboratorios de grupos colaboradores.
Vicent Moliner es catedrático de Química Física en la Universitat Jaume I e investigador principal del Grupo de Bioquímica Computacional. Por su parte, la doctora Katarzyna Świderek es investigadora Juan de la Cierva-incorporación del mismo grupo y, recientemente, ha obtenido un contrato en el programa de excelencia JIN del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
Por su parte, el Dr. Kemel Arafet trabaja actualmente en simulaciones computacionales de cisteínas proteasas en el grupo de Bioquímica Computacional del profesor Moliner, financiado por una beca posdoctoral de la Generalitat Valenciana.
Natalia Serrano-Aparicio está llevando a cabo su tesis doctoral en el diseño de inhibidores enzimáticos, bajo la dirección de Katarzyna Świderek y Vicent Moliner, financiada por una beca del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
Alessio Lodola es profesor asociado de Química Medicinal en la Universidad de Parma, Italia. Trabaja en el diseño de medicamentos que actúan sobre objetivos farmacéuticamente relevantes con la ayuda de modelos estadísticos y simulaciones atomísticas. Y finalmente, Adrian Mulholland es profesor de Química en la Universidad de Bristol, Reino Unido. Trabaja en la simulación de moléculas biológicas, incluidos los objetivos recientes del SARS-CoV-2.
El trabajo ha sido financiado por proyectos del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, de la Generalitat Valenciana y de la Universitat Jaume I, además de un proyecto de la Red Española de Supercomputación.
Artículo:
Mechanism of inhibition of SARS-CoV-2 Mproby N3peptidyl Michael acceptor explained by QM/MMsimulations and design of new derivatives withtunable chemical reactivity
(Kemel Arafet, Natalia Serrano-Aparicio, Alessio Lodola, Adrian J. Mulholland, Florenci V. González, Katarzyna Świderek and Vicent Moliner)
Chemical Science 2020

DOI: 10.26434/chemrxiv.12941819.v1

URL: https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2021/SC/D0SC06195F