Valencià:
La comunitat científica internacional reconeix cada vegada més la inflamació central i sistèmica com un denominador comú per als trastorns neurològics i psiquiàtrics. Afeccions com la síndrome metabòlica que indueix resistència a insulina, la malaltia d’Alzheimer (EA), de Parkinson o trastorns psiquiàtrics com ara la depressió, el dèficit d’atenció i hiperactivitat (TDAH) comparteixen aquesta característica. No obstant això, encara es desconeixen els motius pels quals un procés neuroinflamatori condueix a símptomes psiquiàtrics o neurològics específics.
La Universitat Jaume I de Castelló compta amb diversos equips que treballen en l’estudi dels factors neuronals que influeixen en el desenvolupament d’aquestes malalties, entre aquests el Grup de Neurobiotecnologia dirigit per Ana María Sánchez Pérez, en el Departament de Medicina de la Facultat de Ciències de la Salut i l’Institut Universitari de Materials Avançats (INAM). El grup està integrat per la investigadora postdoctoral Sandra Sánchez-Sarasúa (contracte Margarita Salas en la Universitat de Bordeus) i les estudiants de doctorat María Meseguer-Beltrán, Ania Canseco-Rodríguez, Sariah Narcizo-Giraldo i Verónica Espinosa Fernández. A més, cada any hi ha estudiantat que prepara el Treball de Final de Màster, del programa Estudia i Investiga o de pràctiques externes d’universitats nacionals i estrangeres, incloent-hi les beques Fullbright.
En els seus últims estudis, el grup ha plantejat un tractament amb una fitohormona, l’àcid abscísic (ABA) per a reduir la neuroinflamació en models animals del TDAH, un trastorn psiquiàtric del neurodesenvolupament. La disfunció dopaminèrgica central és una de les causes que avui dia es reconeixen com a factor determinant en el TDAH. Aquest dèficit provoca impulsivitat, hiperactivitat, falta d’atenció i sovint va associat amb problemes de regulació de les emocions, fins i tot amb augment de la sensibilitat al dolor. En l’estudi «Targeting Neuroinflammation with Abscisic Acid Reduces Pain Sensitivity in Females and Hyperactivity in Males of an ADHD Mice Model» han demostrat que, en un model preclínic validat de TDAH, la deficiència de dopamina indueix a neuroinflamació en unes certes àrees cerebrals, i demostren que reduint-la s’obté un efecte terapèutic sense alterar farmacològicament els nivells de dopamina.
A més, han evidenciat diferències en la manifestació dels símptomes depenent del sexe i l’edat. En aquest estudi, les femelles van presentar major sensibilitat al dolor i els mascles major hiperactivitat. Amb l’administració de ABA aquests símptomes es van reduir significativament, associats a una disminució important de la neuroinflamació en les àrees cerebrals implicades. Aquest article demostra, per primera vegada (d’acord amb les dades que manegen), que la suplementació d’ABA com a antinflamatori natural té un potencial terapèutic en el maneig del TDAH, obrint noves alternatives efectives no farmacològiques en el tractament i/o la prevenció d’aquesta síndrome.
L’Alzheimer és un dels constants temes de recerca del grup de Neurobiotecnologia, atès que en aquesta malaltia neurodegenerativa la resistència a insulina cerebral i la neuroinflamació juguen un paper decisiu i previ als dipòsits de plaques amiloides i cabdells neurofibrilars. En l’article «Long Non-Coding RNAs, Extracellular Vesicles and Inflammation in Alzheimer’s Disease» han realitzat una revisió dels estudis centrats en la relació positiva entre l’ARN no codificant llarg (IncRNA) i la neuroinflamació subjacent en aquesta malaltia. La conclusió de l’estudi dona suport al paper emergent dels lncRNA en la identificació de biomarcadors de la malaltia d’Alzheimer que n’afavoreixen el diagnòstic a més del seu paper com a noves dianes terapèutiques per a una millor i més efectiva intervenció, fins i tot en la medicina de precisió.
Un altre aspecte important en aquesta malaltia és la disbiosi de la microbiota intestinal, el grup ha revisat els assajos clínics més recents sobre la intervenció amb probiòtics per a prevenir-ne la progressió en persones amb deterioració cognitiva lleu. La revisió ha conclòs que l’ús de probiòtics pot ser útil en individus amb deterioració cognitiva lleu i pot retardar la progressió.
En efecte, la intervenció primerenca, en el cas de l’Alzheimer és, fins ara, la forma més efectiva de maneig de la malaltia, retardant considerablement el progrés. En aquesta línia, el grup va publicar fa uns anys l’impacte beneficiós de la intervenció primerenca amb ABA en un model preclínic d’Alzheimer. En humans, l’estudi FINGER va demostrar que una intervenció multimodal (exercici, dieta i entrenament cognitiu) durant dos anys va tenir efectes beneficiosos i impactants en persones amb deterioració cognitiva lleu i en risc de desenvolupar aquesta malaltia.
Per a la intervenció primerenca és important poder avaluar el risc de patir la malaltia, molt abans de l’aparició dels primers símptomes. En aquest camp, els estudis d’Intel·ligència Artificial (IA) estan aportant nous i fiables mètodes de predicció. En l’estudi « Prediction of Alzheimer’s disease by a vovel image-based representation of gene expression» el grup de Neurobiotecnologia en col·laboració amb el doctor Hàbil Kalkan, ha plantejat un model fiable d’IA capaç de detectar el risc de patir Alzheimer, basat en matrius d’expressió gènica a partir de mostres de sang. La proposta desenvolupa un nou mètode de predicció, que transforma la informació d’expressió gènica unidimensional en una imatge bidimensional discriminatòria. El mètode descrit en l’article proporciona una alta taxa de precisió en la predicció del risc de desenvolupar-la en etapes primerenques de la vida i brinda la possibilitat d’una implementació àmplia que afavorisca la prevenció.
Una altra línia del grup és l’estudi de la resistència cerebral a la insulina com a diana en el tractament i el maneig d’aquesta mateixa malaltia. La insulina i el factor de creixement similar a la insulina tipus I (IGF-1) exerceixen un paper destacat en la supervivència neuronal i en l’activitat cerebral al llarg de la vida. En aquesta línia, el grup ha publicat dos articles en els últims anys que demostren la importància de substrat receptor d’insulina (IRS1) com a peça clau en la cruïlla dels processos de maduració sinàptica durant el desenvolupament i en processos degeneratius.

Moltes d’aquestes recerques s’han realitzat en col·laboració amb altres científics i científiques de l’Institut de Trastorns Neurodegeneratius de la Universitat de Bordeus (França); el Departament de Ciències de la Salut de la Universitat West (Suècia); el Departament de Biologia de la Universitat de Nàpols Frederic II (Itàlia); el Departament d’Enginyeria Informàtica de la Universitat Tècnica de Gebze i el Departament de Fisiologia d’Universitat Okan d’Istanbul (Turquia).
Articles (web UJI)
Meseguer-Beltrán M., Sánchez-Sarasúa S., Landry M., Kerekes N., Sánchez-Pérez A. M. Targeting Neuroinflammation with Abscisic Acid Reduces Pain Sensitivity in Females and Hyperactivity in Males of an ADHD Mice Model. Cells. 2023; 12(3): 465. https://doi.org/10.3390/cells12030465
Canseco-Rodríguez A., Masola V., Aliperti V., Meseguer-Beltrán M., Donizetti A., Sánchez-Pérez A.M. Long Non-Coding RNAs, Extracellular Vesicles and Inflammation in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2022; 23(21): 13171. https://doi.org/10.3390/ijms232113171
Sánchez-de-Lara-Sánchez S., Sánchez-Pérez A. M. Probiotics Treatment Can Improve Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment: A Systematic Review. J Alzheimers Dis. 2022; 89(4): 1173-1191. https://doi.org/10.3390/foods10071672
Espinosa-Fernández V., Mañas-Ojeda A., Pacheco-Herrero M., Castro-Salazar E., Ros-Bernal F., Sánchez-Pérez A. M. Early intervention with ABA prevents neuroinflammation and memory impairment in a triple transgenic mice model of Alzheimer´s disease. Behav Brain Res. 2019; 374: 112106. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2019.112106
Kalkan H., Akkaya U. M., Inal-Gültekin G., Sánchez-Pérez A. M. Prediction of Alzheimer’s Disease by a Novel Image-Based Representation of Gene Expression. Genes (Basel). 2022; 13(8): 1406. 6. 10.3390/genes13081406 
Sánchez-Sarasúa S., Meseguer-Beltrán M., García-Díaz C., Beltrán-Bretones M. T., ElMlili N., Sánchez-Pérez A. M. IRS1 expression in hippocampus is age-dependent and is required for mature spine maintenance and neuritogenesis. Mol Cell Neurosci. 2022; 118: 103693. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2021.103693
Sánchez-Sarasúa S., Ribes-Navarro A., Beltrán-Bretones M. T., Sánchez-Pérez A. M. AAV delivery of shRNA against IRS1 in GABAergic neurons in rat hippocampus impairs spatial memory in females and male rats. Brain Struct Funct. 2021;.226(1):.163-178. http://dx.doi.org/10.1007/s00429-020-02155-x

Español:
La comunidad científica internacional reconoce cada vez más la inflamación central y sistémica como un denominador común para los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Afecciones como el síndrome metabólico que induce resistencia a insulina, la enfermedad de Alzheimer (EA), de Parkinson o trastornos psiquiátricos como la depresión, el déficit de atención e hiperactividad (TDAH) comparten esta característica. Sin embargo, aún se desconocen los motivos por los que un proceso neuroinflamatorio conduce a síntomas psiquiátricos o neurológicos específicos.
La Universitat Jaume I de Castellón cuenta con diversos equipos que trabajan en el estudio de los factores neuronales que influyen en el desarrollo de estas enfermedades, entre ellos el Grupo de Neurobiotecnología dirigido por Ana María Sánchez Pérez, en el Departamento de Medicina de la Facultad de Ciencias de la Salud y el Instituto Universitario de Materiales Avanzados (INAM). El grupo está integrado por la investigadora postdoctoral Sandra Sánchez-Sarasúa (contrato Margarita Salas en la Universidad de Burdeos) y las estudiantes de doctorado María Meseguer-Beltrán, Ania Canseco-Rodríguez, Sariah Narcizo-Giraldo y Verónica Espinosa Fernández. Además, cada año hay estudiantado que prepara el Trabajo Final de Máster, del programa Estudia i Investiga o de prácticas externas de universidades nacionales y extranjeras, incluyendo las becas Fullbright. 
En sus últimos estudios, el grupo ha planteado un tratamiento con una fitohormona, el ácido abscísico (ABA) para reducir la neuroinflamación en modelos animales del TDAH, un trastorno psiquiátrico del neurodesarrollo. La disfunción dopaminérgica central es una de las causas que hoy día se reconocen como factor determinante en el TDAH. Este déficit provoca impulsividad, hiperactividad, falta de atención y a menudo va asociado con problemas de regulación de las emociones, incluso con aumento de la sensibilidad al dolor. En el estudio «Targeting Neuroinflammation with Abscisic Acid Reduces Pain Sensitivity in Females and Hyperactivity in Males of an ADHD Mice Model» han demostrado que, en un modelo preclínico validado de TDAH, la deficiencia de dopamina induce a neuroinflamación en ciertas áreas cerebrales, y han observado que reduciéndola se obtiene un efecto terapéutico sin alterar farmacológicamente los niveles de dopamina.
Además, han evidenciado diferencias en la manifestación de los síntomas dependiendo del sexo y la edad. En este estudio, las hembras presentaron mayor sensibilidad al dolor y los machos mayor hiperactividad. Con la administración de ABA estos síntomas se redujeron significativamente, asociados a una disminución importante de la neuroinflamación en las áreas cerebrales implicadas. Este artículo demuestra, por primera vez (de acuerdo con los datos que manejan), que la suplementación de ABA como antinflamatorio natural tiene un potencial terapéutico en el manejo del TDAH, abriendo nuevas alternativas efectivas no farmacológicas en el tratamiento y/o la prevención de este síndrome.
El Alzheimer es uno de los constantes temas de investigación del grupo de Neurobiotecnología, dado que en esta enfermedad neurodegenerativa la resistencia a insulina cerebral y la neuroinflamación juegan un papel decisivo y previo a los depósitos de placas amiloides y ovillos neurofibrilares. En el artículo «Long Non-Coding RNAs, Extracellular Vesicles and Inflammation in Alzheimer's Disease» han realizado una revisión de los estudios centrados en la relación positiva entre el ARN no codificante largo (IncRNA) y la neuroinflamación subyacente en esta enfermedad. La conclusión del estudio apoya el papel emergente de los lncRNAs en la identificación de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer que favorezcan su diagnóstico además de su papel como nuevas dianas terapéuticas para una mejor y más efectiva intervención, incluso en la medicina de precisión.
Otro aspecto importante en esta enfermedad es la disbiosis del microbiota intestinal, el grupo ha revisado los ensayos clínicos más recientes sobre la intervención con probióticos para prevenir su progresión en personas con deterioro cognitivo leve. La revisión ha concluido que el uso de probióticos puede ser útil en individuos con deterioro cognitivo leve y puede retrasar su progresión.
En efecto, la intervención temprana, en el caso del Alzheimer es, hasta ahora, la forma más efectiva de manejo de la enfermedad, retrasando considerablemente su progreso. En esta línea, el grupo publicó hace unos años el impacto beneficioso de la intervención temprana con ABA en un modelo preclínico de Alzheimer. En humanos, el estudio FINGER demostró que una intervención multimodal (ejercicio, dieta y entrenamiento cognitivo) durante dos años tuvo efectos beneficiosos e impactantes en personas con deterioro cognitivo leve y en riesgo de desarrollar esta enfermedad.
Para la intervención temprana es importante poder evaluar el riesgo de padecer la enfermedad, mucho antes de la aparición de los primeros síntomas. En ese campo, los estudios de Inteligencia Artificial (IA) están aportando nuevos y fiables métodos de predicción. En el estudio «Prediction of Alzheimer's disease by a vovel image-based representation of gene expression» el grupo de Neurobiotecnología en colaboración con el Dr. Hábil Kalkan, ha planteado un modelo fiable de IA capaz de detectar el riesgo de padecer Alzheimer, basado en matrices de expresión génica a partir de muestras de sangre. La propuesta desarrolla un nuevo método de predicción, transformando la información de expresión génica unidimensional en una imagen bidimensional discriminatoria. El método descrito en el artículo proporciona una alta tasa de precisión en la predicción del riesgo de desarrollarla en etapas tempranas de la vida y brinda la posibilidad de una implementación amplia que favorezca la prevención.
Otra línea del grupo es el estudio de la resistencia cerebral a la insulina como diana en el tratamiento y el manejo de esta misma enfermedad. La insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1) desempeñan un papel destacado en la supervivencia neuronal y en la actividad cerebral a lo largo de la vida. En esta línea, el grupo ha publicado dos artículos en los últimos años, demostrando la importancia de sustrato receptor de insulina (IRS1) como pieza clave en la encrucijada de los procesos de maduración sináptica durante el desarrollo y en procesos degenerativos.
Muchas de estas investigaciones se han realizado en colaboración con otros científicos y científicas del Instituto de Trastornos Neurodegenerativos de la Université de Bordeaux (Francia); Departamento de Ciencias de la Salud de la University West (Suecia); Departamento de Biología de la Universidad de Nápoles Federico II (Italia); Departamento de Ingeniería Informática de la Universidad Técnica de Gebze y Departamento de Fisiología de Universidad Okan de Estambul (Turquía).
Artículos
Meseguer-Beltrán M, Sánchez-Sarasúa S, Landry M, Kerekes N, Sánchez-Pérez AM. Targeting Neuroinflammation with Abscisic Acid Reduces Pain Sensitivity in Females and Hyperactivity in Males of an ADHD Mice Model. Cells. 2023;12(3):465. https://doi.org/10.3390/cells12030465
Canseco-Rodriguez A, Masola V, Aliperti V, Meseguer-Beltran M, Donizetti A, Sanchez-Perez AM. Long Non-Coding RNAs, Extracellular Vesicles and Inflammation in Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2022;23(21):13171. https://doi.org/10.3390/ijms232113171
Sánchez-de-Lara-Sánchez S, Sánchez-Pérez AM. Probiotics Treatment Can Improve Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment: A Systematic Review. J Alzheimers Dis. 2022;89(4):1173-1191. https://doi.org/10.3390/foods10071672
Espinosa-Fernández V, Mañas-Ojeda A, Pacheco-Herrero M, Castro-Salazar E, Ros-Bernal F, Sánchez-Pérez AM. Early intervention with ABA prevents neuroinflammation and memory impairment in a triple transgenic mice model of Alzheimer´s disease. Behav Brain Res. 2019;374:112106.  https://doi.org/10.1016/j.bbr.2019.112106
Kalkan H, Akkaya UM, Inal-Gültekin G, Sanchez-Perez AM. Prediction of Alzheimer's Disease by a Novel Image-Based Representation of Gene Expression. Genes (Basel). 2022;13(8):1406. 6. 10.3390/genes13081406 
Sánchez-Sarasúa S, Meseguer-Beltrán M, García-Díaz C, Beltrán-Bretones MT, ElMlili N, Sánchez-Pérez AM. IRS1 expression in hippocampus is age-dependent and is required for mature spine maintenance and neuritogenesis. Mol Cell Neurosci. 2022;118:103693. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2021.103693
Sánchez-Sarasúa S, Ribes-Navarro A, Beltrán-Bretones MT, Sánchez-Pérez AM. AAV delivery of shRNA against IRS1 in GABAergic neurons in rat hippocampus impairs spatial memory in females and male rats. Brain Struct Funct. 2021;226(1):163-178. http://dx.doi.org/10.1007/s00429-020-02155-x