Question: Где выпустили первый Атипичный антипсихотик?

Антипсихотические препараты


Антипсихотические препараты, или антипсихотики, — психотропные препараты, предназначенные в основном для терапии психотических расстройств; их традиционное название — нейролептики.
История и общая характеристика

До открытия нейролептиков при купировании психозов применялись в основном препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды, внутривенное введение кальция и наркотический сон. В конце 40-х годов XX века при терапии психозов стали использоваться соли лития и антигистаминные средства. Кроме того, применялись инсулинокоматозная и электросудорожная терапия, а также психохирургия (лоботомия)[1].
Самым первым антипсихотиком являлся хлорпромазин (аминазин), который синтезировался как антигистаминный препарат в 1950; его эффективность была обнаружена в 1952 году при проведении предварительных испытаний. Аминазин вышел на рынок и широко применялся с 1953 года для усиления наркоза и как успокаивающее средство, в том числе при шизофрении[2]. В качестве нейролептического препарата применялся также алкалоид резерпин, который затем уступил место более эффективным препаратам в связи с его относительно низкой антипсихотической активностью[3]. В 1958 году появились другие антипсихотики первого поколения: галоперидол, трифлуоперазин (трифтазин), тиопроперазин (мажептил) и др.[1]
Термин «нейролептики» (Ancient Greek: νευρον — нерв, нервная система; Ancient Greek: ληψη — удержание) часто используют как название антипсихотических препаратов первого поколения — так называемых типичных (классических) антипсихотиков. Предложен был термин «нейролептики» в 1967 году, когда разрабатывалась классификация первых психотропных средств[3], и относился главным образом к препаратам, которые не только имеют выраженное антипсихотическое действие, но и способны часто вызывать характерные для них неврологические (экстрапирамидные) расстройства[1] — нейролептический паркинсонизм, акатизию, дистонические реакции и др. В особенности часто эти побочные эффекты развиваются на фоне приёма таких антипсихотических средств, как галоперидол, аминазин и трифтазин[4][5][6], и нередко сопровождаются психическими побочными действиями: депрессия, выраженный страх и тревога, эмоциональная индифферентность[4][5].
Первоначально даже считалось, что развитие антипсихотического эффекта невозможно без появления экстрапирамидных расстройств и что терапевтический эффект можно соотносить и замерять по выраженности этих неврологических побочных действий[7]. Однако впоследствии появились препараты нового ряда: клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд, зипразидон, арипипразол и др., — которые вызывают характерные для типичных нейролептиков побочные действия (прежде всего в неврологической сфере) значительно реже. Появление этих препаратов, называемых  атипичными антипсихотиками (атипичными нейролептиками), поставило под сомнение сам термин «нейролептик» в его прежнем понимании[1]. Вместо этого термина в отношении данных препаратов часто употребляется термин «антипсихотики».
Ранее нейролептики назывались также «большими транквилизаторами» (major tranquilizers), или «атарактиками» (ataractics), по причине вызываемого ими выраженного седативного, снотворного и транквилизирующе-противотревожного эффекта и специфического состояния безразличия к внешним стимулам («атараксии»). Это название вышло из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все нейролептики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.
В 1968 году появился клозапин, родоначальник группы атипичных нейролептиков, практически не вызывающий экстрапирамидных побочных эффектов, а в конце 1980-х — начале 1990-х годов другие атипичные антипсихотики[1]. Однако после того, как в 1970-х годах в Финляндии умерло 8 из 16 пациентов, у которых при приёме клозапина развился агранулоцитоз, данный препарат был удалён с американского рынка, хотя продолжал использоваться в других странах. В 1990 году поступил в повторную продажу в США, поскольку было выяснено, что он эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии, и менее склонен вызывать характерные для других антипсихотиков побочные действия[8].
В соответствии с последними данными, разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, основывающееся на их фармакологическом действии, возможно, стоит пересмотреть, так как атипичные нейролептики в значительной мере различаются по принципу действия, эффективности и побочным эффектам[9].
Показания
Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации и псевдогаллюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность, мания). Помимо этого, антипсихотики (в особенности атипичные) часто назначаются для лечения депрессивной и/или негативной (дефицитарной) симптоматики (апато-абулии, эмоционального уплощения, аутизма, десоциализации и др.). Тем не менее, в некоторых источниках высказывается сомнение по поводу способности этих средств влиять на дефицитарную симптоматику изолированно от продуктивной[10][1]: исследований по эффективности атипичных антипсихотиков относительно преобладающей негативной симптоматики выполнено не было[10]. Предполагается, что они устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику благодаря редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных, редукции лекарственного паркинсонизма при переводе с типичного нейролептика на атипичный[11][1] или редукции депрессивной симптоматики[1].
Атипичные антипсихотики широко применяются в том числе и при биполярном аффективном расстройстве.
По указанию Американской психиатрической ассоциации, антипсихотики не следует использовать в качестве препаратов первого выбора для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции. Также не следует назначать антипсихотики в качестве препаратов первого выбора при бессоннице. Как правило, два или более антипсихотических средств не должны назначаться при тех или иных расстройствах одновременно (за исключением случаев трёх неудачных попыток монотерапии, а также случаев, когда второй препарат назначается на фоне постепенного снижения дозировки первого)[12].
Недопустимо одновременное назначение двух нейролептиков с преимущественно антипсихотическим эффектом (например, галоперидол + трифлуоперазин или галоперидол + мажептил) либо двух препаратов с седативным эффектом (например, хлорпромазин + тизерцин или тизерцин + хлорпротиксен). Одновременно три и более нейролептика не следует применять ни при каких обстоятельствах. Атипичные и типичные нейролептики не следует назначать одновременно, за исключением коротких периодов смены лечения[13].
Механизм действия и основные эффекты
Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин[14]:
Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия[15], под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).
Мезокортикальный путь[16]. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства[17][18] (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.[19]) и когнитивные нарушения[17][18] (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций[19]). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути при использовании типичных антипсихотиков нередко приводит — особенно при длительной терапии — к усилению негативных расстройств[20], усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга[21].
Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства)[15][22]: (паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острой и поздней дискинезии), наблюдаемым более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками[11].
Тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз). Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики приводят к повышению уровня гормона пролактина (гиперпролактинемии)[3][22], которое может обусловливать ряд других побочных эффектов: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза[23][24]. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона[3].
Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более[25]. По другим данным, эти показатели составляют 60—65%, 75% и 80% соответственно. Получающийся диапазон (блокада 60—80% дофаминовых рецепторов) составляет так называемое «терапевтическое окно», позволяющее, с одной стороны, добиться терапевтического эффекта, с другой — избежать гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств[26]. 
Группа типичных антипсихотиков воздействует прежде всего на дофаминовые рецепторы; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, они реже вызывают экстрапирамидные расстройства[1], гиперпролактинемию[1][27], нейролептическую депрессию[28][29], а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.
Блокада α1-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениям вазодилатации, развитию головокружения, сонливости[30], рефлекторной тахикардии, задержке эякуляции[31]; H1-гистаминовых — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела[30], седации[32].
С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры[33], задержка мочи, тахикардия, расстройства терморегуляции[11], нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений[30], половые дисфункции[34], фармакогенный делирий[34][35]. Возможно развитие сонливости, спутанности сознания[11]. Нейролептики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидные расстройства, так как дофаминергическая и холинергическая системы находятся в антагонистических отношениях: блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов I типа (М1-холинорецепторы) приводит к активизации дофаминергической передачи[22].
Блокада 5-HT1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств[33] и снижение негативных симптомов[17].
В серии многочисленных публикаций западных исследователей доказана связь между назначением антипсихотиков (как старых, типичных, так и новых, атипичных) и внезапной сердечной смертью[36]. Другими авторами отмечается, что значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта при приёме антипсихотиков объясняется, в частности, их влиянием на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке[37][38]. Дислипидемия и резкое повышение массы тела при приёме антипсихотиков могут провоцировать также возникновение сахарного диабета 2-го типа[39].
Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками[37]. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные[40][41], и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом[9]. При длительном приёме типичных нейролептиков группы фенотиазинов (аминазина, трифтазина, тизерцина, тиоридазина и др.) возможно развитие хронического гипотензивного состояния, приводящего к постоянной ишемии миокарда[42].
Типичные нейролептики снижают порог судорожной готовности, способны приводить к развитию эпилептических припадков. Возможны также кожные аллергические реакции, фотосенсибилизация[11], нарушения лейкопоэза (лейкоцитопения, агранулоцитоз), офтальмологические нарушения (отложение пигмента в сетчатке, помутнение роговицы, хрусталика)[35].
Многие антипсихотики (прежде всего производные фенотиазина) оказывают гепатотоксическое действие, вплоть до развития холестатической желтухи, обусловленное комплексным (физико-химическим, аутоиммунным и прямым токсическим) воздействием на печень, что в ряде случаев может трансформироваться в хроническое поражение печени с нарушением ферментного метаболизма по типу «poor metabolizing» — «бедного» метаболизма[36]. 
Применение атипичных антипсихотиков может вызывать пневмонию[43]. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%[44].
Когнитивный эффект
На основании данных, полученных из открытых исследований, предполагалось, что атипичные антипсихотики эффективнее типичных в терапии нейрокогнитивной недостаточности. Но убедительных доказательств влияния атипичных антипсихотиков на нейрокогнитивные нарушения не существует, многие из проведённых исследований обнаруживают методологическую слабость (по данным P.D.Harvey, R.S.Keefe). В двухлетнем двойном слепом РКИ, построенном с учётом предшествующих методологических ошибок, M.F.Green и соавт. сравнивали эффекты галоперидола в низких дозах и рисперидона; не было обнаружено значимых различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. В двойном слепом РКИ, проведённом R.S.Keefe и соавт., было показано, что терапия галоперидолом в низких дозах и оланзапином положительно влияла на нейрокогнитивные показатели, но значительных различий между препаратами обнаружено не было[45].
Как указывают некоторые обозреватели[46], положительный когнитивный эффект, приписываемый лишь новым лекарствам, отмечался в небольших исследованиях, спонсируемых корпорациями. Крупное изучение когнитивного эффекта в рамках независимого исследования CATIE показало, что и перфеназин, и новые средства дают одинаковый и небольшой эффект в ослаблении когнитивного дефицита[47]. А в исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (English: practice effect)[46][48].
Вопрос о воздействии антипсихотиков 1 и 2 поколения на когнитивную сферу остаётся спорным; для создания адекватных методов измерения когнитивных показателей при шизофрении и согласованного поиска терапевтических методов Университетом Калифорнии совместно с NIMH создан проект MATRICS (English: Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia, «Исследования методов измерения и терапии для улучшения когнитивной сферы при шизофрении»)[49].
Поддерживающая терапия и противорецидивный эффект
Поддерживающая терапия антипсихотиками у пациентов с шизофренией проводится с целью продолжения контроля за симптомами и профилактики рецидивов. В мета-анализе от 2012 года результаты ясно показывают превосходство антипсихотических препаратов по сравнению с плацебо в предотвращении рецидивов. Этот эффект, однако, должен сопоставляться с побочными эффектами, в том числе долгосрочными, антипсихотиков[50][51]. В мета-анализе не найдено различий между эффектами антипсихотиков первого и второго поколения и не найдено различий между «резкой» и «постепенной» отменой препарата по влиянию на число рецидивов, что идёт вразрез с «теорией сверхчувствительности психоза»[52].
Однако существуют и другие данные мета-анализов. Так, мета-анализ, опубликованный в 2009 году, показал, что оланзапин, рисперидон и сертиндол демонстрировали в некоторых длительных исследованиях превосходство противорецидивной эффективности над типичными нейролептиками; в случаях амисульприда, арипипразола и клозапина значимого различия по сравнению с типичными антипсихотиками выявлено не было[9].
Ещё один мета-анализ, опубликованный в 2005 году, тоже обнаружил превосходство некоторых из атипичных антипсихотиков в сравнении с типичными, редуцировавшими частоту рецидивов лишь на 1/3: столь низкий показатель, вероятно, следует объяснить плохим комплайенсом из-за тяжёлых побочных эффектов типичных антипсихотиков[53].
Есть исследователи, которые указывают на сомнительность эффективности и возможный вред от долгосрочной терапии нейролептиками при шизофрении. В качестве доводов они приводят данные о 8 долгосрочных исследованиях, в которых пациенты изучались от 7 до 20 лет. Ни одно из этих исследований не показало пользы от длительного назначения нейролептиков, а переносить данные краткосрочных исследований, длящихся всего несколько лет, на случаи многолетней терапии нейролептиками некорректно. Мало внимания при оценке соотношения вреда и пользы от продолжительной терапии нейролептками было уделено новым сведениям о психозах сверхчувствительности и возможным негативным эффектам от воздействия на дофаминовые рецепторы на мотивацию и работоспособность[54].
В русскоязычных источниках отмечалось, что при применении типичных нейролептиков пациенты часто нарушают рекомендованный режим амбулаторной терапии, что приводит к быстрому развитию рецидива[55]; при приёме атипичных нейролептиков пациенты в целом лучше соблюдают режим лечения, рецидивы заболевания происходят реже[22].
Классификация
К группе атипичных антипсихотиков относятся клозапин, оланзапин, рисперидон, палиперидон, кветиапин, амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол, азенапин и др.
Среди типичных антипсихотиков выделяют[56]:
Седативные (непосредственно после приёма оказывающие затормаживающий эффект): левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.
Инцизивные, то есть с мощным глобальным антипсихотическим действием: галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.
Дезингибирующие, то есть обладающие растормаживающим, активирующим действием: сульпирид, карбидин и др.
Согласно другой классификации, можно выделить[57][58]:

Фенотиазины и другие трициклические производные:
с простой алифатической связью (хлорпромазин, левомепромазин, промазин, алимемазин), обладают свойством мощно блокировать адренорецепторы, выраженным седативным и умеренным антихолинергическим действием и умеренной способностью вызывать экстрапирамидные расстройства;
с пиперидиновым ядром (перициазин, пипотиазин, тиоридазин), обладают средним антипсихотическим действием, умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами, выраженным антихолинергическим действием и умеренным седативным;
с пиперазиновым ядром (трифлуоперазин, френолон, тиопроперазин, перфеназин, прохлорперазин, флуфеназин), сильно блокируют дофаминовые рецепторы, слабо — адренорецепторы; слабо выраженное седативное и антихолинергическое действие, сильно выраженная способность вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.
Производные тиоксантена (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен), действие которых примерно аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром.
Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), действие примерно аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром.
Производные бутирофенона (бенперидол, галоперидол, дроперидол, трифлуперидол), действие примерно аналогично фенотиазинам с пиперазиновым ядром.
Производные дибензодиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин).
Производные бензизоксазола (рисперидон).
Производные бензизотиазолилпиперазина (зипразидон).
Производные индола (дикарбин, сертиндол).
Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол).
По химико-фармакологическому действию также выделяют[59]:
Избирательные блокаторы дофаминовых рецепторов — галоперидол, пимозид, сульпирид, амисульприд. Обладают выраженным антипсихотическим действием и (в небольших дозах) способностью ослаблять эмоционально-волевые нарушения в структуре дефекта. Характерен высокий риск экстрапирамидных и эндокринных расстройств.
Активные блокаторы дофаминовых рецепторов и вместе с тем слабые или умеренные блокаторы серотониновых и α1-норадреналиновых рецепторов — перфеназин, флуфеназин, зуклопентиксол, флупентиксол. Основные эффекты сходны с 1-й группой, характерен также умеренный риск гипотензии.
Неизбирательные блокаторы основных рецепторов головного мозга и вегетативной нервной системы — хлорпромазин, левомепромазин, тиоридазин, хлорпротиксен. Обладают выраженным седативным действием при относительной слабости антипсихотического эффекта, низким риском неврологических расстройств, высоким риском вегетативных побочных эффектов (гипотензия, запоры, сухость во рту и др.).
Сбалансированные блокаторы дофаминовых и серотониновых рецепторов при умеренной активности в отношении α1-норадреналиновых рецепторов — рисперидон, зипрасидон, сертиндол. Характерно отчётливое антипсихотическое и антинегативное действие, умеренный риск сердечно-сосудистых побочных эффектов, низкий риск неврологических и эндокринных побочных эффектов.
Преимущественно блокаторы серотониновых, а не дофаминовых рецепторов с недифференцированным влиянием на рецепторы других нейромедиаторных систем — клозапин, оланзапин, кветиапин. Характерно выраженное или умеренное антипсихотическое действие, высокий риск гипотензии и седации, низкий риск неврологических и эндокринных побочных эффектов.
К нейролептикам-пролонгам (антипсихотикам пролонгированного действия) относятся флуфеназин деканоат (модитен-депо), флупентиксол деканоат (флюанксол-депо), зуклопентиксола деканоат (клопиксол-депо), зуклопентиксола ацетат (клопиксол-акуфаз), галоперидол деканоат[60], галоперидол-форте, пенфлюридол, тиоридазин-ретард, пимозид, флушпирилен[61], рисперидон Конста (Рисполепт Конста)[62], палиперидон пальмитат[63], пипортил L4[60], сероквель пролонг[64].
Преимущества нейролептиков-пролонгов: более стабильная концентрация препаратов в крови и более удобный лекарственный режим; возможность контролируемого лечения у пациентов с отсутствием комплайенса; более низкая стоимость; лучшая переносимость у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями; возможность применения более низких доз корректоров; отсутствие синдрома отмены[60].
Недостатки нейролептиков-пролонгов: необходимость применения корректоров по той причине, что большинство пролонгов относятся к группе типичных нейролептиков; возможность инвалидизации при длительном приёме типичных нейролептиков; узость спектра действия (не снимают негативную симптоматику); невозможность быстрого купирования ярко выраженных побочных эффектов при непереносимости препарата; трудности расчёта доз и манёвра дозировками; ограниченность выбора антипсихотика; длительное ожидание при явной неэффективности препарата, которое должно позволить избежать сочетания различных нейролептиков; необходимость тщательного контроля за временем последней инъекции препарата[60].
Дозировки
Большинство отечественных и зарубежных специалистов сходятся во мнении, что оптимальные дозы нейролептиков при лечении больных шизофренией должны находиться в диапазоне от 300 до 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте — в противном случае резко повышается вероятность побочных эффектов (в частности, усиления когнитивных расстройств и других проявлений дофаминового дефицита в лобной коре), риск развития фармакорезистентных состояний и снижается комплаенс, сокращается продолжительность ремиссий и ухудшается их качество. Максимально допустимый уровень дозы антипсихотика составляет 1000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте. В частности, признано нецелесообразным использование галоперидола в дозах свыше 20 мг/сут. Применение атипичных антипсихотиков в минимально эффективных дозах вследствие тщательного подбора режима дозирования этих препаратов в многочисленных клинических испытаниях (в отличие от типичных нейролептиков, которые часто применяются в высоких и сверхвысоких дозах) — одна из причин преимущества атипичных нейролептиков над типичными в плане эффективности и переносимости[65].
По данным исследований, у многих пациентов дозы в 100—300 мг в хлорпромазиновом эквиваленте обеспечивают улучшение в течение нескольких дней, а более высокие дозы, не прибавляя результативности, увеличивают риск побочных эффектов. Улучшение состояния при быстром насыщении нейролептиками в высоких дозах связано скорее с седативно-плегирующим, а не специфически антипсихотическим действием[66].
Повышение доз следует осуществлять не более чем 50—100 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки; быстрый подъём доз желателен лишь в случае острого психомоторного возбуждения и кататонической симптоматики. После достижения оптимальных доз длительность курса лечения должна составлять как минимум 4—6 недель. Отсутствие быстрого эффекта не всегда связано с принципиальной неэффективностью препарата: для возникновения устойчивого результата может в некоторых случаях понадобиться больший срок. При отсутствии терапевтического эффекта от применения дозы в 1500 хлорпромазинового эквивалента мегадозы нейролептиков редко оказываются эффективными. Применение мегадоз может быть оправданно лишь в том случае, если адекватные попытки использования более низких доз оказались безуспешными[66].
Снижение высоких доз необходимо начать как можно скорее после достижения начального контроля над психотическими симптомами и осуществлять постепенно. Доза может быть снижена до 100—500 хлорпромазинового эквивалента в сутки или 5 мг флуфеназина каждые две недели. Самая характерная ошибка при длительном применении нейролептиков — тенденция к их передозировке. Между тем средние дозы обычно оказывают такое же терапевтическое действие, как и высокие, а улучшение состояния, совпадающее по времени с повышением доз, часто связано лишь с длительностью приёма препаратов[66].
Пациентам старшей возрастной группы требуются, как правило, более низкие дозы нейролептиков[66].
Лекарственные взаимодействия
Эффекты при взаимодействии с отдельными классами лекарственных средств:
Антидепрессанты. Взаимное усиление действия[67]. Повышение уровня в крови трициклических антидепрессантов, возникающее при их сочетании с нейролептиками, может привести к М-холиноблокирующим эффектам (запоры, паралитическая кишечная непроходимость, удлинение интервалов PQ и QT на ЭКГ), по этой причине желательно следить за уровнем антидепрессантов в крови[68]. Существует также риск антихолинергического делирия[8]. Трициклические антидепрессанты тоже повышают уровень нейролептиков в крови, что может приводить к повышению частоты побочных эффектов, особенно при применении препаратов с дозозависимым холинолитическим и седативным действием[69]. Флуоксетин через непрямые механизмы может угнетать дофаминергическую передачу, которую угнетают и антипсихотики; это усиливает экстрапирамидные побочные эффекты[68]. Флуоксетин и другие СИОЗС могут повышать уровень нейролептиков в крови, что способно приводить к усилению побочных эффектов нейролептиков в целом[70]. Необратимые ингибиторы МАО тоже замедляют метаболизм нейролептиков и усиливают их побочные эффекты — усиление экстрапирамидных расстройств, артериальной гипертонии; применять в сочетании не рекомендуется[71]. Нейролептики потенцируют эффекты ингибиторов МАО[72]:192.
Бензодиазепины. При сочетании клозапина с бензодиазепинами — угнетение дыхания. При сочетании алпразолама с фторфеназином или галоперидолом возможно повышение концентрации последних в крови. Если необходимо усилить седативный эффект антипсихотиков, то лучше не повышать их дозу, а добавить препарат группы бензодиазепинов[68].
Препараты лития. Возможна гипергликемия[67]. Также возможно усиление экстрапирамидных побочных эффектов[8]. Существует риск энцефалопатии: сонливость, гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. Наиболее часто энцефалопатия отмечалась при сочетании лития с галоперидолом, но описана она и при сочетании лития с тиоридазином, перфеназином и тиоксантеном[68]. Сочетание лития с нейролептиками возможно при усиленном контроле за состоянием пациента и динамикой лабораторных показателей (содержание лития в крови)[71]; такое сочетание следует применять лишь в случае необходимости, и при его применении дозы лития и нейролептиков нужно максимально снизить[72]:192.
Буспирон. Повышение концентрации в крови галоперидола[73].
Противосудорожные нормотимические средства. Карбамазепин в некоторых случаях может снижать сывороточную концентрацию нейролептиков и, соответственно, снижать эффект последних. Вальпроевая кислота, напротив, повышает сыворочную концентрацию хлорпромазина[68]. Приём нейролептиков приводит к уменьшению эффективности противосудорожных средств. Применение аминазина и тиоридазина снижает порог судорожной активности[71]. Нейролептики замедляют метаболизм фенитоина[73].
Противопаркинсонические антихолинергические средства (циклодол и др.). Усиление холинолитических побочных эффектов, возможна гипертермия[67]. При использовании нейролептиков с холинблокирующим эффектом (таких, как хлорпромазин, тиоридазин) может возникнуть психоз или паралитическая непроходимость кишечника[68].
Противопаркинсонические дофаминергические средства (леводопа и др.). Снижение их терапевтического (противопаркинсонического) действия[67], снижение терапевтического и токсического действия нейролептиков[74].
М-холиномиметики, антихолинэстеразные препараты. Двусторонний антагонизм: уменьшение под влиянием нейролептиков эффектов М-холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов, уменьшается холинолитическое действие нейролептиков[71].
Альфа-адреноблокаторы. Усиливают угнетающее действие фенотиазинов на ЦНС, а фенотиазины усиливают действие альфа-адреноблокаторов. Возможны брадикардия, гипотензия, повышенная утомляемость, сонливость, нарушения сердечного ритма, спазм сосудов конечностей, повышение частоты приступов бронхиальной астмы[72]:129.
Бета-адреноблокаторы. Фенотиазины и тиоксантены усиливают нежелательные эффекты бета-адреноблокаторов; бета-адреноблокаторы усиливают угнетающее действие нейролептиков на ЦНС. Сочетать эти препараты следует с осторожностью[71]. При их сочетании могут развиваться брадикардия, гипотензия, повышенная утомляемость, сонливость, нарушения сердечного ритма, спазм сосудов конечностей, повышение частоты приступов бронхиальной астмы[72]:115.
Адреномиметики (адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин).[71] Снижение эффекта адреномиметиков, функциональный антагонизм[72]:192. Адреналин и норадреналин могут усиливать гипотонию, вызванную нейролептиками[71].
Антигистаминные средства. Усиление угнетающего эффекта на центральную нервную систему[71], потенцирование эффектов антигистаминных средств[72]:192.
Алкоголь, снотворные средства, средства для наркоза, противосудорожные средства. Усиление угнетающего эффекта на ЦНС[67], потенцирование эффектов алкоголя[72]:192. Из-за возможности серьёзных осложнений противопоказано назначение нейролептиков больным в состоянии алкогольного опьянения. Назначать снотворные в процессе нейролептической терапии следует с осторожностью[75].
Психостимуляторы. Пролонгирование аминазином повышенной двигательной активности амфетамина, которое связано с увеличением его концентрации в мозге. Действие других психостимуляторов, напротив, ослабляется[71]. Психостимуляторы устраняют слабость и седацию, вызванную типичными антипсихотиками и клозапином[76].
Дыхательные аналептики. Функциональный антагонизм[72]:192.
Анальгетики. Усиление анальгетического эффекта[67], усиление угнетающего действия наркотических анальгетиков на ЦНС[71].
Анестетики. Усиление их действия, усиление угнетающего влияния на ЦНС[71]. В сочетании с галотаном — гипотензия[73].
Барбитураты. Потенцирование действия барбитуратов[75]. Чрезмерная седация, гипотензия[77]. Ослабление эффектов действия антипсихотиков при длительном совместном использовании[67].
Миорелаксанты периферического действия. Продление времени действия миорелаксантов[67].
Диуретики. Усиление гипотензивного и кардиотоксического действия тиазидных диуретиков; существует вероятность развития гидропексического синдрома[71].
Анорексигенные вещества. Снижение анорексигенного эффекта[71].
Инсулин и противодиабетические препараты. Уменьшение гипогликемического их действия[71].
Эстрогены. Усиление эффектов действия нейролептиков[67].
Антациды, циметидин, противодиарейные препараты. Ослабление действия[67].
Тетрациклины. Повышается риск токсического поражения печени[71].
Гипотензивные средства. Возможны острая спутанность сознания и усиление либо подавление гипотензивного действия[68]. При сочетании метилдопы с трифтазином возможно повышение артериального давления; при сочетании метилдопы с галоперидолом отмечались случаи развития деменции. При сочетании клонидина с нейролептиками возможно уменьшение его антигипертензивного действия и усиление его угнетающего влияния на ЦНС. При парентеральном введении нейролептиков пациентам, принимающим клонидин, возможно развитие гипертонического криза, который можно предупредить или ослабить альфа-адреноблокаторами[71].
Варфарин. Снижение концентрации варфарина в плазме[73].
Никотин. Снижение концентрации антипсихотиков в плазме[73].
Передозировка
Проявления передозировки в основном зависят от антиадренергического и антихолинергического действия нейролептиков. К этим проявлениям относятся тяжёлые экстрапирамидные нарушения, сонливость, мидриаз, снижение глубоких сухожильных рефлексов, тахикардия (при применении низкопотентных нейролептиков), артериальная гипотензия (при блокаде альфа-адренорецепторов), изменения на ЭЭГ (диффузные медленные низкоамплитудные волны), эпилептические припадки (при использовании низкопотентных нейролептиков), удлинение интервала QT, атипичная желудочковая («пируэтная») тахикардия с вторичным блоком проведения или фибрилляцией желудочков.[70]
Поскольку нейролептики обладают сильным противорвотным действием, для удаления препарата из организма целесообразно промывание желудка, а не назначение рвотных средств. Артериальную гипотензию следует корректировать введением дофамина и норадреналина. В случае нарушений сердечного ритма показано назначение лидокаина. При передозировке нейролептика, обладающего длительным действием, на протяжении нескольких дней необходим кардиомониторинг.[70]
Противопоказания
Общие противопоказания к приёму антипсихотиков[22]:
индивидуальная непереносимость;
токсический агранулоцитоз в анамнезе;
закрытоугольная глаукома;
аденома предстательной железы (для нейролептиков с антихолинергическими свойствами);
порфирия;
паркинсонизм;
феохромоцитома (для нейролептиков группы замещённых бензамидов);
аллергические реакции на антипсихотики в анамнезе;
тяжёлые нарушения функций почек и печени;
заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
острые лихорадочные состояния;
интоксикация веществами, угнетающими ЦНС;
кома;
беременность;
кормление грудью (особенно для фенотиазиновых производных).
Побочные эффекты при длительной терапии
Поздняя дискинезия, психозы сверхчувствительности и дефицитарный синдром
Приём антипсихотиков может приводить к симптомам поздней дискинезии и симптомам психоза, утяжеляющим течение основного расстройства[78]. Развитие так называемых поздних психозов (психозов дофаминовой сверхчувствительности, психозов гиперчувствительности, «психозов отдачи») наблюдалось, вследствие возникновения гиперчувствительности дофаминовых рецепторов или повышения их плотности, у пациентов, длительное время принимавших мощные дофамин-блокирующие нейролептики в период ремиссии между психозами либо по поводу аффективных нарушений или неврологических расстройств. Оно могло происходить как на фоне приёма препарата, так и при его отмене, уменьшении дозировки или переходе на антипсихотик, более слабо связывающийся с дофаминовыми рецепторами[79]. Высказывается мнение, что длительная антипсихотическая терапия может сделать некоторых пациентов более подверженными психозу, чем при естественном течении заболевания[80][79]; учащение рецидивов психоза и возникновение резистентности в некоторых случаях связывают именно с длительным приёмом антипсихотиков[79]. Данное мнение вызывало возражения и подвергалось критике[81][82].
Как и психозы сверхчувствительности, поздняя дискинезия может развиться, в частности, при отмене нейролептика (синдром отмены). Разновидностями синдрома отмены нейролептиков являются психозы сверхчувствительности, дискинезия отдачи (демаскированная дискинезия), синдром холинергической «отдачи» и некоторые другие, неспецифические симптомы[83]. Постепенное снижение дозировки при отмене нейролептика позволяет снизить риск синдрома отмены[84].
При длительной терапии нейролептиками наблюдается также нейролептический дефицитарный синдром (neuroleptic-induced deficit syndrome, NIDS). Этот побочный эффект отмечается преимущественно у пациентов, принимающих типичные нейролептики в высоких дозах. По данным на 2005 год, нейролептический дефицитарный синдром встречается примерно у 80% пациентов, получающих типичные антипсихотики[85].
Структурные изменения мозга
Плацебо-контролируемые исследования трёх групп макак, получавших в течение 17—27 месяцев галоперидол либо оланзапин в терапевтической дозировке, свидетельствуют о снижении веса и объёма мозга вследствие приёма нейролептиков, достигающем 8—11%[86]
и связанном со снижением объёмов как серого, так и белого вещества в ряде областей. Снижение объёма серого вещества оказалось вызвано преимущественно потерей глиальных клеток[87], 
в первую очередь астроцитов (до 20% в париетальной области) и олигодендроцитов (до 11%)[88]. За публикациями последовали обвинения, адресованные фармакологическим компаниям, в том, что действие их медикаментов не было должным образом проверено на животных моделях перед выводом лекарств на рынок[89].
Исследователь Нэнси Андреасен полагает, что ускоренная потеря серого вещества у пациентов, получающих повышенное количество антипсихотиков, говорит о негативном влиянии лекарств[90] и что приём нейролептиков приводит к постепенной атрофии префронтальной коры[91][92], обусловленной тем, что префронтальная кора отключается под действием препаратов[92]. Выводы Андреасен были подтверждены другими исследователями[92], однако подвергались и критике, в том числе Фуллером Тори[93].
В 2010 году исследователи Д. Монкрифф и Дж. Лео опубликовали систематизированный обзор исследований магнитно-резонансных изображений головного мозга, выполненный для сравнения мозговых изменений у пациентов, принимавших антипсихотики, и пациентов, их не принимавших. 14 из 26 исследований, включая самые обширные, показали уменьшение общего объёма головного мозга, объёма серого вещества или увеличение объёма полостей, заполненных цереброспинальной жидкостью, во время курса лечения. Среди 21 исследований пациентов, не принимавших антипсихотики или принимавших их лишь в малых дозах, пять указывали на различия с контрольной группой; но никаких изменений объёма мозга, невзирая на длительную историю болезни, не было обнаружено в результате трёх исследований групп пациентов, не принимавших препараты. По мнению авторов обзора, мозговые изменения, традиционно связываемые с патофизиологическими механизмами при шизофрении, могут быть вызваны приёмом антипсихотических средств[94].
В 2011 году Нэнси Андреасен с соавторами опубликовала результаты исследования, в ходе которого было обнаружено уменьшение объёма ткани головного мозга у 211 пациентов с диагнозом «шизофрения», принимавших антипсихотики от 7 до 14 лет. При этом бо́льшая интенсивность лечения, как и бо́льшая длительность наблюдения за пациентами, коррелировала с более значительным снижением объёма ткани мозга. Тяжесть болезни, а также наблюдавшееся у некоторых пациентов злоупотребление алкоголем и наркотиками оказывали малозначительное влияние на объём ткани или не оказывали его вообще[95].
Существуют и другие исследования, подтверждающие вывод о связи между приёмом антипсихотиков и снижением объёма мозга[96][97][98][99], причём указывается, что типичные антипсихотики оказывают более значительное влияние на объём мозга, чем атипичные[96][97]. Например, в работе S. A. Castner с соавторами (2000) было показано, что назначение антипсихотиков приматам в течение около 18 месяцев и крысам в течение 8 недель привело к снижению объёма мозга с редукцией нейропиля и когнитивным дефицитом, обусловленным компенсаторной десенсибилизацией D1-рецепторов лобной коры[100]. В исследованиях отмечается нейротоксичность галоперидола[101][102].
В 2013 году Нэнси Андреасен и коллектив соавторов опубликовали исследование, согласно которому, по их мнению, потеря объёма мозга зависит как и от антипсихотиков, так и от продолжительности рецидивов. Причём, по данным этого исследования, потеря объёма мозга за счёт антипсихотиков распределялась более диффузно, в то время как потеря объёма мозга за счёт рецидивов влияла прежде всего на префронтальную кору, лобные доли мозга. Было отмечено, что потеря мозга за счёт антипсихотиков отмечалась у пациентов гораздо слабее, чем в предыдущих экспериментах на животных[103].
Как подчеркнула Н.Андреасен, предотвращение рецидива является важной задачей, однако его нужно обеспечивать, применяя, насколько возможно, самые низкие дозы антипсихотиков, позволяющие держать симптомы под контролем[103]. По словам Н.Андреасен, следует искать другие лекарства, действующие на иные системы и области мозга, а на практике, какие бы препараты ни использовались, необходимо сочетать их с когнитивной и социальной терапией[92].
Перспективные разработки
Ведутся разработки новых антипсихотических лекарств, в том числе не связанных с блокадой D2-рецепторов[104][63]. Надежды возлагаются на агонисты метаботропных глутаматных рецепторов[105], которые ещё не одобрены FDA, но демонстрируют антипсихотическую эффективность в клинических испытаниях[106][107]; другие разрабатываемые и проходящие испытания лекарственные средства оказывают воздействие на рецепторные структуры в рамках холинергической, серотонинергической, ГАМКергической, нейропептидной и других нейромедиаторных систем[63].
Одной группой исследователей заявлено об антипсихотическом действии каннабидиола, естественного компонента каннабиса[108][109].
См. также
Психиатрия
Айд, Фрэнк — американский психиатр, пионер использования антипсихотических средств в США.
Хлорпромазиновые и галоперидоловые эквиваленты
Атипичные антипсихотики
Примечания

Литература

Данилов Д. С. 
Рыженко И. М. 
Check date values in: |archivedate= (help)CS1 maint: Date and year (link)


Ссылки
Check date values in: |accessdate= (help); External link in |publisher= (help)
Check date values in: |accessdate= (help); External link in |publisher= (help)
Check date values in: |accessdate= (help); External link in |publisher= (help)


*