Question: Сколько раз в день безопасно принимать взрослым парацетамо́л?

Парацетамол


Парацетамо́л (Latin: Paracetamolum) — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает жаропонижающее действие. В западных странах известен под названием Acetaminophen (APAP). Название образовано как сокращение от полного названия в химической номенклатуре: пар</b>а<b data-parsoid='{"dsr":[2759,2769,3,3]}'>ацет</b>ил<b data-parsoid='{"dsr":[2771,2779,3,3]}'>ам</b>инофен<b data-parsoid='{"dsr":[2785,2793,3,3]}'>ол.
Является широко распространённым центральным ненаркотическим анальгетиком, обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами. Вместе с тем при приёме больших доз может вызывать нарушения работы печени, кровеносной системы и почек.[1] Риск нарушений работы данных органов и систем увеличивается при одновременном принятии спиртного, поэтому лицам, употребляющим алкоголь, рекомендуют употреблять пониженную дозу парацетамола.
Парацетамол входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения[2], а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ[3]
Общая информация
Парацетамол является основным метаболитом фенацетина с химически близкими ему свойствами. При приёме фенацетин быстро образуется в организме и обусловливает анальгетический эффект последнего. По болеутоляющей активности парацетамол существенно не отличается от фенацетина, подобно ему, он обладает слабой противовоспалительной активностью. Основными преимуществами парацетамола являются малая токсичность и меньшая способность вызывать образование метгемоглобина. Вместе с тем, этот препарат при длительном применении, особенно в больших дозах, также может вызывать побочные эффекты, в частности, оказывать нефротоксическое и гепатотоксическое действие. Тем не менее, парацетамол остаётся безопасным и подходящим выбором анальгетика для детей[4] и включён ВОЗ, наряду с ибупрофеном, в список «наиболее действенных, безопасных и эффективных с точки зрения затрат лекарственных средств»[5][6].
Медицинское использование
Лихорадка
Парацетамол используется для снижения лихорадки у людей всех возрастов.[7] Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать парацетамол для лечения лихорадки у детей, только если их температура выше 38,5 ° C (101,3 ° F).[8] Вопрос о эффективности парацетамола сам по себе у детей с лихорадкой был поставлен под сомнение[9] и метаанализ показал, что он менее эффективен, чем ибупрофен.[10] Парацетамол не оказывает значительного противовоспалительного действия.
В сравнении с приемом только ибупрофена или парацетамола в отдельности, применение этих лекарств вместе, вероятно, более эффективно в снижении температуры тела в течение первых четырех часов после приема лекарств (доказательства умеренного качества). Однако только в одном испытании оценивали влияние комбинированного лечения на уменьшение дискомфорта или беспокойства и выявили отсутствие различий в сравнении с применением только ибупрофена или парацетамола в отдельности.
На практике ухаживающим лицам часто советуют сначала дать одно лекарство (парацетамол или ибупрофен), и затем, если ребенок продолжает лихорадить, дать следующую дозу альтернативного средства (лекарства). Применение альтернативного лечения таким способом (последовательно) может быть более эффективным в снижении температуры тела в первые три часа после приема второй дозы (доказательства низкого качества), а также в уменьшении дискомфорта у ребенка (доказательства низкого качества).
Только в одном небольшом испытании сравнивали последовательную терапию с комбинированной и не обнаружили преимуществ какого‐либо одного из двух методов лечения (доказательства очень низкого качества).[11]
Лечение боли
Парацетамол используется для облегчения легкой и умеренной боли. Использование внутривенной формы парацетамола для краткосрочной боли у людей в отделении неотложной помощи подтверждается ограниченными доказательствами.[12]
Лечение остеоартрита
Американский колледж ревматологии рекомендует парацетамол в качестве одного из нескольких вариантов лечения людей с болью в области артрита в области тазобедренного сустава, руки или колена, которая не улучшается при физической нагрузке и потере веса.[13] Однако обзор 2015 года показал, что он обеспечивает лишь небольшое преимущество при остеоартрите.[14]
Парацетамол обладает относительно небольшой противовоспалительной активностью, в отличие от других распространенных анальгетиков, таких как НПВС, аспирин и ибупрофен, но ибупрофен и парацетамол имеют сходные эффекты при лечении головной боли. Парацетамол может облегчить боль при легком артрите, но не влияет на основное воспаление, покраснение и отек сустава.[15] Он обладает анальгетическими свойствами, сравнимыми с таковыми у аспирина, а его противовоспалительные эффекты слабее. Это лучше переносится, чем аспирин из-за проблем с кровотечением с аспирином.
При рассмотрении компромисса между пользой и вредом от нестероидных противовоспалительных препаратов и парацетамола/ацетаминофена, не известно, является ли один лучше другого для лечения ревматоидного артрита. Но люди с ревматоидным артритом и исследователи в этом испытании отдали большее предпочтение нестероидным противовоспалительным средствам, а не ацетаминофену/парацетамолу.[16]
Лечение боли в пояснице
Основываясь на систематическом обзоре, парацетамол рекомендуется Американским обществом боли в качестве лечения первой линии при болях в пояснице.[17] Напротив, Американский колледж врачей нашел хорошие доказательства для НПВП, но только для парацетамола, в то время как другие систематические обзоры пришли к выводу, что доказательств его эффективности не хватает полностью.[14][18][19][20]
Головные боли
Совместное заявление немецких, австрийских и швейцарских обществ головной боли и Немецкого общества неврологии рекомендует использовать парацетамол в сочетании с кофеином в качестве одной из нескольких терапий первой линии для лечения головной боли напряженности или мигрени.[21] При лечении острой мигрени он превосходит плацебо, при этом 39% людей испытывают облегчение боли в один час по сравнению с 20% в контрольной группе.[22]
Послеоперационная боль
Парацетамол в сочетании с НПВС может быть более эффективным для лечения послеоперационной боли, чем только сам парацетамол или НПВС.[23]
Онкологические боли
Не были обнаружены доказательства, что применение только парацетамола как‐либо образом влияет на интенсивность испытываемой боли. Не обнаружено доказательств того, что применение парацетамола в комбинации с морфиноподобными лекарствами эффективнее, чем применение только морфиноподобных лекарств. Применение парацетамола не приводило к улучшению качества жизни. Выводы о побочных эффектах отсутствовали. Объем информации и различия в представлении результатов исследований свидетельствуют о том, что никакие выводы не могут быть сделаны. Качество доказательств было очень низким.[24]
Использование в стоматологии
НПВС, такие как ибупрофен, напроксен, диклофенак, более эффективны, чем парацетамол для борьбы с зубной болью или болью, возникающей в результате стоматологических процедур; комбинации НПВС и парацетамола более эффективны, чем применение по отдельности.[25] Парацетамол особенно полезен, когда НПВС противопоказаны из-за гиперчувствительности или проблем с язвой желудочно-кишечного тракта или кровотечения ЖКТ.[26] Его также можно использовать в сочетании с НПВС, когда они неэффективны в борьбе с зубной болью.[27] Систематический обзор предоперационных анальгетиков для дополнительного обезболивания у детей и подростков показывает отсутствие преимуществ при приеме парацетамола перед лечением зубов, чтобы помочь уменьшить боль после лечения процедур под местной анестезией, однако качество доказательств низкое.[28]
Другое применение
Эффективность парацетамола при использовании в сочетании со слабыми опиоидами (такими как кодеин) улучшилась примерно у 50% людей, но при этом увеличилось число побочных эффектов.[29][30] Комбинация препаратов парацетамола и сильных опиоидов, такие как морфин, улучшают анальгетический эффект.[31]
Комбинация парацетамола с кофеином превосходит только парацетамол для лечения общих болевых состояний, включая зубную боль, послеродовую боль и головную боль.[32]
Было обнаружено, что и парацетамол, и ибупрофен, при использовании их по отдельности, были более эффективными, чем фиктивное лекарство (плацебо), в облегчении боли в ушах через 48 часов (у 25% детей, получавших фиктивное лекарство, была остаточная боль через 48 часов, по сравнению с 10% в группе парацетамола и 7% в группе ибупрофена). Не было значимых различий в неблагоприятных событиях, о которых сообщали в испытаниях, между детьми, которых лечили либо парацетамолом, либо ибупрофеном, либо фиктивным лекарством (плацебо), но эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, учитывая малое число участников и небольшую частоту неблагоприятных эффектов.[33]
Лечение открытого артериального протока
Парацетамол используется для лечения открытого артериального протока, который может иметься у новорожденных, когда кровеносный сосуд, используемый при развитии легких, не зарастается, как обычно, но доказательств безопасности и эффективности парацетамола для этой цели не хватает.[34][35] Также использовались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), особенно индометацин и ибупрофен, но доказательства их применения также невелики.[34] Это заращение протока, по-видимому, частично вызвано сверхактивным простагландином E2 (PGE2), сигнализирующим в основном через его рецептор ЕР4, но, возможно, также через рецепторы рецептора ЕР2 и рецепторы ЕР3.[34]
Частота успешного закрытия ОАП при применении парацетамола была выше, чем при приеме плацебо, и такой же, как при применении ибупрофена и индометацина. Парацетамол показал меньше неблагоприятных эффектов на функции почек и печени.
Парацетамол представляет собой перспективную альтернативу индометацину и ибупрофену для закрытия ОАП с возможно меньшим числом неблагоприятных эффектов.
Из-за сообщений о возможной взаимосвязи между дородовым применением парацетамола и развитием аутизма или расстройств аутистического спектра в детстве и задержкой речевого развития у девочек, период наблюдения в любых исследованиях парацетамола у новорожденных должен быть не менее 18‐24 месяцев после рождения. [36]
Побочные эффекты
Здоровые взрослые, принимающие регулярные дозы до 4000 мг в день, мало свидетельствуют о токсичности (хотя некоторые исследователи с этим не согласны). У них, скорее всего, есть проблемы с функциями печени, но значение этого неопределенно.[14]
Тем не менее, английский регулирующий орган в сфере здоровья и медикаментов (English: Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) выразил озабоченность по поводу толкования данных в исследованиях, посвящённых влиянию парацетамола на астму и экзему и предлагает следующие советы для медработников, родителей и опекунов: «Результаты этого нового исследования не влекут каких-либо изменений в текущем руководстве для применения у детей. Доводов из этого исследования недостаточно для изменения руководства в отношении использования жаропонижающих средств у детей»[4].
Учёными из университета Огайо было установлено, что приём парацетамола ослабляет испытываемый человеком эмоциональный отклик. Из 82 человек, рассматривавших набор фотографий спустя час после приёма таблетки, уровень эмоциональности снимков по 10-балльной шкале, оцененный испытуемыми, принявшими парацетамол, составил в среднем 5.85, в то время как аналогичное значение в контрольной группе, принявшей плацебо, равнялось 6.76[37][38][39][40]. Более ранние исследования канадских учёных показали сходный результат.[41].
Проблемы с печенью
Острые передозировки парацетамола могут привести к смертельному повреждению печени. В 2011 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США запустило государственную образовательную программу, которая поможет избежать передозировки, предупреждая: «Ацетаминофен может вызвать серьезное повреждение печени, если применяется в больших дозах, чем указано на упаковке».[42][43][44] В предупреждении о безопасности 2011 года FDA немедленно потребовало от производителей обновить этикетки всех рецептурных комбинаций ацетаминофена, чтобы предупредить о потенциальном риске тяжелого поражения печени и потребовать, чтобы такие комбинации содержали не более 325 мг ацетаминофена.[45][46] Передозировки часто связаны с использованием допинговых опиоидов с высокой дозой, поскольку эти опиоиды чаще всего сочетаются с ацетаминофеном.[47] Риск передозировки может быть усилен частым потреблением алкоголя.
Парацетамольная токсичность является основной причиной острой печеночной недостаточности в западном мире и объясняет большинство передозировок лекарств в Соединенных Штатах, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии.[48][49][50][51] Согласно данным FDA, в Соединенных Штатах в течение 1990-х годов было зарегистрировано 56 000 посещений отделения неотложной помощи, 26 000 госпитализаций и 458 смертей в год, связанных с передозировками, связанными с ацетаминофеном. В рамках этих оценок непреднамеренная передозировка ацетаминофена составила почти 25 % посещений отделения неотложной помощи, 10% госпитализаций и 25% смертей ».[52]
Парацетамол метаболизируется печенью и гепатотоксичен; побочные эффекты усиливаются в сочетании с алкогольными напитками и, скорее всего, у хронических алкоголиков или людей с повреждением печени.[53][54] В некоторых исследованиях была предложена возможность умеренно повышенного риска развития осложнений верхних желудочно-кишечных отделов, таких как кровотечение желудка при хронических приемах высоких доз.[55] Повреждение почек наблюдается в редких случаях, чаще всего при передозировке.[56]
Кожные реакции
2 августа 2013 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило новое предупреждение о парацетамоле. Он заявил, что препарат может вызывать редкие и, возможно, фатальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Продукты, требующие рецепта, должны будут содержать предупреждающую этикетку о реакциях на кожу, а FDA настоятельно призывает производителей делать то же самое с продуктами без рецепта.[57]
Астма
Существует связь между использованием парацетамола и астмой, но остается ли эта связь причинно-следственной связью по состоянию на 2017 год.[58] Некоторые данные свидетельствуют о том, что эта ассоциация, вероятно, отражает недоумение[59], а не быть действительно причинным.[60] В обзоре 2014 года установлено, что среди детей ассоциация исчезла при учете респираторных инфекций.[61]
Начиная с 2014 года Американская академия педиатрии и Национальный институт здравоохранения и ухода за больными (NICE) продолжают рекомендовать парацетамол для боли и дискомфорта у детей,[62][63][64][65][66][67] но некоторые эксперты рекомендовали, чтобы использование парацетамола у детей с астмой или при риске развития астмы следует избегать.[68][69]
Другие факторы
В отличие от аспирина, парацетамол не предотвращает свертывание крови (это не антитромбоцитарный препарат) и, следовательно, может использоваться у людей, у которых есть проблемы с свертыванием крови. Кроме того, он не вызывает раздражения желудка.[70] Однако парацетамол не помогает уменьшить воспаление, в то время как аспирин.[71] По сравнению с ибупрофеном, чьи побочные эффекты могут включать диарею, рвоту и абдоминальную боль, парацетамол имеет меньше побочных эффектов желудочно-кишечного тракта.[72] В отличие от аспирина, парацетамол обычно считается безопасным для детей, так как он не связан с риском синдрома Райя у детей с вирусными заболеваниями.[73] Если принимать рекреационно с опиоидами, имеются слабые данные, свидетельствующие о том, что это может привести к потере слуха.[74]
Передозировка и токсичность парацетамола

В последние годы появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота).
Одномоментный приём парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведёт к отравлению, сопровождающемуся тяжёлым поражением печени. Причина — истощение запасов глутатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Подобная картина может наблюдаться и при приёме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450 и у алкоголиков, а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в 2 раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя[75].
Имеются данные, что тяжёлая гепатотоксичность у взрослых может развиться уже при разовой дозе 7,5 г парацетамола[76].
Бесконтрольный приём парацетамола часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход[77].
При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.
Неконтролируемая передозировка парацетамола приводит к длительной болезни. Признаки и симптомы токсичности парацетамола могут первоначально отсутствовать или могут иметься неспецифические симптомы. Первые симптомы передозировки обычно начинаются через несколько часов после приема внутрь, с тошнотой, рвотой, потоотделением и болью, когда начинается острая печеночная недостаточность.[78] Люди, которые принимают передозировки парацетамола, не засыпают или не теряют сознание, хотя большинство людей, которые пытаются совершить самоубийство с парацетамолом, ошибочно полагают, что они будут потеряны в сознании от лекарств.[79] Процесс смерти от передозировки занимает от 3-5 дней до 4-6 недель.
Гепатотоксичность парацетамола на сегодняшний день является наиболее распространенной причиной острой печеночной недостаточности как в Соединенных Штатах, так и в Соединенном Королевстве.[51][80] Передозировка парацетамола приводит к большему количеству звонков в центры контроля токсинов в США, чем передозировка любого другого фармакологического вещества.[81] Считается, что токсичность парацетамола обусловлена его метаболитом хинона.[82]
Неконтролируемая передозировка может привести к печеночной недостаточности и смерти в течение нескольких дней. Лечение направлено на удаление парацетамола из организма и пополнение глутатиона.[82] Активированный уголь можно использовать для уменьшения абсорбции парацетамола, если человек приходит в больницу вскоре после передозировки. В то время как антидот, ацетилцистеин (также называемый N-ацетилцистеин или NAC), действует как предшественник глутатиона, помогая организму регенерировать достаточно, чтобы предотвратить или, по крайней мере, уменьшить возможное повреждение печени, часто требуется пересадка печени, если повреждение печень становится тяжелой.[83] Почечная недостаточность также является возможным побочным эффектом.
Активированный уголь, промывание желудка и ипекакуана могут уменьшить всасывание парацетамола при условии их применения в течение одного‐двух часов после приёма парацетамола, но клиническая польза неясна. Активированный уголь, возможно, является лучшим выбором, если человек может его принять. Иногда люди не могут принять внутрь активированный уголь по причине сонливости или потому что не нравится вкус, структура (либо оба этих фактора).
Из видов лечения, направленных на удаление токсичных продуктов парацетамола, ацетилцистеин, вероятно, может уменьшить частоту поражения печени от отравления парацетамолом. Кроме того, он имеет меньше побочных эффектов, чем другие антидоты, такие как димеркапрол и цистеамин; его преимущество над метионином было неясным. Ацетилцистеин следует назначать людям с отравлением парацетамолом при риске повреждения печени, риск зависит от принятой дозы, времени приёма пищи и данных лабораторных исследований.
В наиболее поздних клинических испытаниях рассматривали способы снижения частоты побочных эффектов с помощью внутривенного (через вену) введения ацетилцистеина, изменив способ введения. Эти клинические испытания показали, что при использовании более медленной инфузии и низкой начальной дозы ацетилцистеина может быть уменьшена доля таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, а также аллергия (нежелательные реакции организма на лекарство, такие как сыпь).[84]
Беременность
Приём ненаркотических обезболивающих (аспирин, ибупрофен и парацетамол) во время беременности повышает риск нарушений развития половых органов у новорожденных мальчиков в виде проявления крипторхизма. Результаты исследования показали, что одновременное использование двух из трёх перечисленных препаратов во время беременности повышает риск рождения ребёнка с крипторхизмом до шестнадцати раз по сравнению с женщинами, не принимавшими этих лекарства[85].
Экспериментальные исследования у животных и когортные исследования у людей указывают на отсутствие заметного увеличения врожденных пороков развития, связанных с использованием парацетамола во время беременности.[86] Кроме того, парацетамол не влияет на закрытие артериального протока плода, как НПВС.[87]
Использование парацетамола у матери во время беременности связано с повышенным риском развития астмы у детей.[88] Это также связано с увеличением СДВГ, но неясно, является ли связь причинным.[89] В обзоре 2015 года говорится, что парацетамол остается рекомендуемым лекарством первой линии от боли и лихорадки во время беременности, несмотря на эти проблемы.[90]
Рак
В некоторых исследованиях обнаружена связь между парацетамолом и небольшим увеличением рака почки,[91] но не влияет на риск рака мочевого пузыря.[92]
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ1 и ЦОГ2), ингибируя тем самым синтез простагландинов (Pg). Действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в таких тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды).
Предполагают также, что препарат селективно блокирует ЦОГ3, которая находится только в ЦНС, а на ЦОГ1 и ЦОГ2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объясняется выраженный анальгетический и жаропонижающий эффект и низкий противовоспалительный[93].
Фармакокинетика
Абсорбция — высокая, максимальная концентрация (Cmax) 5–20 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (TCmax) 0,5–2 часа. Связь с белками плазмы — 15%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10–15 мг/кг.
Около 97% препарата метаболизируется в печени: 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов (глюкуронида и сульфата парацетамола), 17% подвергается гидроксилированию с образованием восьми активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1.
Период полувыведения (T½) — 1–4 часа. Выводится почками в виде метаболитов, около 3% — в неизменённом виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T½[94].
Свойства
По физическим свойствам: белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в спирте, нерастворим в воде.[95] Растворимость парацетамола г/100 г растворителя: вода — 1,4; кипящая вода — 5; этанол — 14,4; хлороформ — 2; ацетон — растворим; диэтиловый эфир — слегка растворим; бензол — нерастворим.[96]
История препарата
Ацетанилид был первым производным анилина, у которого случайно обнаружились болеутоляющие и жаропонижающие свойства.[97] Он был быстро внедрён в медицинскую практику под названием Antifebrin в 1886 году.[98] Но его токсические эффекты, самым опасным из которых был цианоз вследствие метгемоглобинемии, привели к поиску менее токсичных производных анилина. Harmon Northrop Morse синтезировал парацетамол в Университете Джонса Хопкинса в реакции восстановления р-нитрофенола оловом в ледяной уксусной кислоте уже в 1877 году[99][100], но только в 1887 году клинический фармаколог Джозеф фон Меринг испытал парацетамол на пациентах.[98] В 1893 году фон Меринг опубликовал статью, где сообщалось о результатах клинического применения парацетамола и фенацетина, другого производного анилина.[101] Фон Меринг утверждал, что, в отличие от фенацетина, парацетамол обладает некоторой способностью вызывать метгемоглобинемию. Парацетамол затем был быстро отвергнут в пользу фенацетина. Продажи фенацетина начала Bayer как лидирующая в то время фармацевтическая компания.[102] Внедрённый в медицину Генрихом Дрезером в 1899 году, фенацетин был популярен на протяжении многих десятилетий, особенно в широко рекламируемой безрецептурной «микстуре от головной боли», обычно содержащей фенацетин, аминопириновое производное аспирина, кофеин, а иногда и барбитураты.[98]
Полвека результаты работ Меринга не вызывали сомнений, пока две команды исследователей из США не проанализировали метаболизм ацетанилида и парацетамола.[102] В 1947 году Дэвид Лестер и Леон Гринберг обнаружили убедительные доказательства, что парацетамол является одним из основных метаболитов ацетанилида в крови человека и по результатам последующих исследований они сообщили, что большие дозы парацетамола, которые получали белые крысы, не вызывают метгемоглобинемии.[103] В трёх статьях, опубликованных в сентябре 1948 в Журнале Фармакологии и Экспериментальной Терапии (англ. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн, используя более точные методы, подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в крови человека и установили, что он обладает столь же эффективным болеутоляющим эффектом, как и его предшественник.[104][105][106] Они также предположили, что метгемоглобинемия возникает у людей в основном под действием другого метаболита — фенилгидроксиламина. В 1949 году установлено, что фенацетин также метаболизируется в парацетамол.[107] Это привело к «повторному открытию» парацетамола.[98] Было высказано предположение, что загрязнение парацетамола 4-аминофенолом (веществом, из которого он был синтезирован фон Мерингом) могло стать причиной ложных выводов.[102]
Парацетамол был впервые предложен к продаже в США в 1953 году компанией Стерлинг-Уинтроп (), которая позиционировала его как более безопасный для детей и людей с язвами, чем аспирин[102]. В 1955 году в США компанией McNeil Laboratories начались продажи парацетамола под одной из самых известных в США торговой маркой «Тайленол», как болеутоляющее и жаропонижающее лекарство для детей (Tylenol Children’s Elixir) — слово tylenol произошло от сокращения para-acetylaminophenol[108]. В Великобритании парацетамол поступил в продажу в 1956 году, тогда он выпускался отделением Sterling Drug Inc. компании Frederick Stearns & Co под маркой «Панадол». В то время «Панадол» отпускался из аптек только по рецепту (в настоящее время он является безрецептурным препаратом), но его рекламировали как безопасное для слизистой желудка средство, в то время как популярный в те годы «Аспирин» раздражал слизистую. В настоящее время препарат «Панадол» в различных формах (таблетки, растворимые таблетки, суппозитории, суспензия) выпускается группой компаний GlaxoSmithKline.
Парацетамол относительно широко стали применять после изъятия из оборота амидопирина и фенацетина. Появилось множество парацетамолсодержащих комбинированных лекарственных форм, в том числе в сочетаниях с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, кодеином, кофеином и другими препаратами.
Парацетамол содержится более чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта в США[77].
Исследования осложнений, вызываемых парацетамолом, велись в США несколько лет. Вопрос был поставлен на контроль FDA в связи с участившимися случаями передозировки, вызывающей поражение печени. Согласно официальным данным, употребление парацетамола — самая распространённая в США причина возникновения поражения печени. Ежегодно к врачам с таким диагнозом попадают 56 тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются летально. Отравления не предотвратила даже многолетняя образовательная кампания, проводимая властями. Американцы пьют парацетамол чаще, чем другие болеутоляющие, так как считают, что он меньше вредит пищеварительной системе[109].
Применение
Показания
Лихорадочный синдром на фоне инфекционных заболеваний, болевой синдром (слабой и умеренной выраженности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.
Противопоказания
Гиперчувствительность, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и 12-перстной кишки.
Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе).
Прогрессирующие заболевания почек, тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, тяжёлая печёночная недостаточность или активное заболевание печени, состояние после проведения аортокоронарного шунтирования, подтверждённая гиперкалиемия, период новорождённости (до 1 мес.), беременность (третий триместр).
С осторожностью
Почечная и печёночная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в том числе синдром Жильбера), вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, алкоголизм, сахарный диабет (для сиропа), хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия или гиперлипидемия, заболевания периферических артерий, курение, клиренс креатинина менее 60 мл/мин., язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе, наличие инфекции , длительное использование НПВП, тяжёлые соматические заболевания, одновременный приём пероральных глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), беременность (если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для младенца), период лактации, пожилой возраст, ранний грудной возраст (до 3 мес.)[94].
Режим дозирования
Внутрь, с большим количеством жидкости, через 1-2 часа после приёма пищи (приём сразу после еды приводит к задержке наступления действия), или ректально[94].
Для взрослых и подростков старше 12 лет (масса тела более 40 кг): максимальная разовая доза 1 г, максимальная суточная доза 4 г. Для детей: максимальная разовая доза 10–15 мг/кг, максимальная суточная доза — до 60 мг/кг. Кратность назначения — до 4 раз в сутки[110].
Максимальная продолжительность лечения 5–7 дней. При продолжающемся лихорадочном синдроме на фоне применения парацетамола более 3 дней и болевом синдроме более 5 дней требуется консультация врача.
Для снижения риска развития нежелательных побочных явлений следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.
Следует отказаться от употребления алкоголя при приёме парацетамола.
Передозировка парацетамолом
Одним из важных преимуществ парацетамола является большая широта терапевтической дозы. Рекомендованная суточная доза препарата по 2 табл. (0,5 г) 4 раза в день, что составляет (4 г). В то же время пороговая доза, при которой возможно поражение печени, — (15 г) 30 табл., а смертельный исход — только при суточном приёме (20 г) 40 табл.. Но даже при передозировке парацетамолом реально повреждение печени возникало только в 3,9 % случаев, а смертность составила 0,9 % (данные медицинских учреждений США). Таким образом, при элементарном соблюдении дозировки и правил приёма препарата, изложенных в инструкции, имеющейся в каждой упаковке, приём опасной для жизни дозы парацетамола практически исключается.
В настоящее время в Великобритании проводятся публичные консультации Министерства Здравоохранения и производителей лекарственных средств о возможности намеренного злоупотребления ограниченным количеством потребителей препаратами анальгетиков в целом. В связи с этим, Министерство Здравоохранения Великобритании намерено также провести консультации с населением в целях получения дополнительной информации об особенностях применения данных препаратов, что позволит выработать рекомендации по оптимизации структуры фармацевтического рынка анальгетических средств. Что касается попыток суицида с помощью препаратов парацетамола, то, во-первых, использование с этой целью психотропных препаратов или рецептурных анальгетиков происходит гораздо чаще, а во-вторых, любое лекарственное средство или химическое вещество в определённой дозировке может быть смертельно и, следовательно, применяться для попыток суицида.
Лекарственные формы
По состоянию на июль 2014 года, в России зарегистрированы следующие лекарственные формы парацетамола[94]:

Ветеринария
Кошки
Парацетамол чрезвычайно токсичен для кошек, у них нет необходимого фермента UGT1, чтобы безопасно его разрушать. Первоначальные симптомы включают рвоту, слюноотделение и обесцвечивание языка и десен.
В отличие от передозировки у людей, повреждение печени редко является причиной смерти; вместо этого, образование метгемоглобина и производство тел Хайнца в эритроцитах препятствуют переносу кислорода кровью, вызывая удушье (метгемоглобию и гемолитическую анемию).[112]
Лечение N-ацетилцистеином,[113] метиленовым синим или применение комбинации иногда эффективны после приема небольших доз парацетамола.
Собаки
Несмотря на то, парацетамол, как полагают, не оказывает существенного противовоспалительной активностью, некоторые исследования доказывают, что парацетамол столь же эффективный, как аспирин при лечении мышечно-скелетных болей у собак.[114]
Продукт парацетамол-кодеина (торговое название Pardale-V) [115] Лицензия на использование парацетамола для собак доступна для покупки под наблюдением ветеринара, фармацевта или другого квалифицированного лица.[115] Его следует вводить собакам только по ветеринарным советам и с особой осторожностью.[115]
Основным эффектом токсичности у собак является повреждение печени, и сообщается об изъязвлении ЖКТ.[113][116][117][118] Обработка N-ацетилцистеина эффективна у собак при введении в течение двух часов после приема парацетамола.[113][114]
Змеи
Парацетамол также смертелен для змей и был предложен в качестве программы химического контроля для инвазивной бурой змеи (Boiga irregularis) в Гуаме.[119][120] Дозы 80 мг вставляются в мертвых мышей, разбросанных на вертолете.[121]
Примечания

Литература
 / Am J Ther. 2000 Mar;7(2):143-7. ‹See Tfd›(in English)
Ссылки
 / Справочник лекарств РЛС, Действующие вещества, 1999
 / Drugs.com ‹See Tfd›(in English)
 / NHS ‹See Tfd›(in English)
 // Примерный перечень ВОЗ Основных лекарственных средств, 1989 год ‹See Tfd›(in English)
О. Л. Розенсон,  / Русский Медицинский Журнал (не входит в список ВАК), 30-11-1999


Категория:Перечень ЖНВЛП
Категория:Анальгетики

Категория:Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства
Категория:Ацетанилиды