Question: คโลนะเซแพม  ยาจดสิทธิบัตรเมื่อปี พ.ศ.ใด?

คโลนะเซแพม




คโลนะเซแพม (Clonazepam) เป็นยากันชักและรักษาโรคตื่นตระหนก และความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่เรียกว่า อาการนั่งไม่ติดที่ (akathisia)[3]
เป็นยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ใช้โดยการรับประทาน[3]
มีผลภายในหนึ่ง ชม. และอยู่นาน 6-12 ชม.[2]
ผลข้างเคียงสามัญของยารวมทั้งง่วงนอน ร่างกายทำงานไม่ประสาน และกระวนกระวาย 
ถ้าใช้ในระยะยาว อาจมีผลเป็นการชินยา (tolerance) การติด และอาการขาดยาถ้าหยุดกะทันหัน[3]
การติดยาเกิดขึ้นกับคน 1/3 ที่ใช้ยานานกว่า 4 อาทิตย์[4]
ยาอาจเพิ่มโอกาสเสี่ยงฆ่าตัวตายสำหรับคนไข้ที่มีอาการซึมเศร้า[3]
ถ้าใช้ในระหว่างมีครรภ์อาจมีอันตรายต่อทารก[3]
เป็นสารที่เข้ายึดกับตัวรับ GABAA ในระบบประสาทกลาง และเพิ่มผลของสารสื่อประสาท GABA[4]
ยาจดสิทธิบัตรเมื่อปี พ.ศ. 2507 และเริ่มขายในสหรัฐอเมริกาในปี 2518[5]
ปัจจุบันมีขายเป็นยาสามัญ[3]
ในประเทศกำลังพัฒนา ราคาขายส่งอยู่ที่ 0.01-0.07 ดอลลาร์สหรัฐ (ประมาณ 35 สตางค์จนถึง 2.42 บาท)[6]
แต่ในสหรัฐอเมริกา อยู่ที่ 0.40 ดอลลาร์สหรัฐ (ประมาณ 13.85 บาท)[3]
ในหลาย ๆ เขตในโลก ยังใช้เป็นยาเสพติดอีกด้วย[7][8]
การใช้ทางการแพทย์
แพทย์อาจสั่งยาเพื่อโรคลมชัก[9][10]
หรือโรควิตกกังวล
การชัก
โดยเหมือนกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อื่น ๆ คโลนะเซแพมเป็นการรักษาลำดับต้นสำหรับการชักเฉียบพลัน แม้ว่าจะไม่เหมาะกับการรักษาระยะยาวเนื่องจากความไม่ได้ผลเพราะชินยา
เป็นยาที่มีประสิทธิผลต่อโรคลมชักในเด็ก และการระงับการชักสามารถเกิดขึ้นแม้มีระดับต่ำในเลือด[11]
ดังนั้น ยาบางครั้งจึงใช้สำหรับโรคลมชักวัยเด็กที่ไม่สามัญบางประเภท
แต่ว่า ยาไม่มีผลช่วยทารก[12]
เป็นยาที่สั่งโดยหลักเพื่อจัดการโรคลมชักอย่างฉับพลัน
แต่ก็พบว่ามีประสิทธิผลในการควบคุมภาวะชักต่อเนื่อง (status epilepticus) แบบ non-convulsive อย่างฉับพลัน
แต่ว่า ประโยชน์มักจะชั่วคราวสำหรับคนจำนวนมาก และการเพิ่มยา phenytoin เป็นเรื่องจำเป็นสำหรับคนไข้เหล่านี้[13]
ยังเป็นยาที่อนุมัติใช้รักษาการชักแบบ typical, atypical absences, infantile myoclonic, myoclonic, และ akinetic ด้วย[14]
คนไข้โรคลมชักกลุ่มน้อยที่ดื้อการรักษาอาจได้ประโยชน์จากการใช้ยาในระยะยาว
ยากลุ่มเดียวกัน คือ clorazepate อาจใช้เป็นตัวเลือกเพราะชินยาช้ากว่า[4]
โรควิตกกังวล
ยามีประสิทธิผลในการรักษา
โรควิตกกังวล เช่นโรคกลัวสังคม (social phobia)[15]
โรคตื่นตระหนก[16] ประสิทธิผลของยาในการรักษาโรคตื่นตระหนกในระยะสั้นพบในงานทดลองทางคลินิกแบบมีกลุ่มควบคุม และมีงานระยะยาวที่แสดงประโยชน์ของยาจนถึง 3 ปีโดยไม่เกิดอาการชินยา แต่ว่าการทดลองเหล่านี้ไม่ได้ควบคุมด้วยยาหลอก
ยายังมีประสิทธิผลในการจัดการอาการฟุ้งพล่านแบบฉับพลัน (acute mania) อีกด้วย[17]
ความผิดปกติของกล้ามเนื้อ
ยาสามารถใช้รักษากลุ่มอาการขาอยู่ไม่นิ่ง (Restless legs syndrome) เป็นลำดับสาม เนื่องจากยังอยู่ในช่วงทดสอบอยู่[18][19]
ยามีผลต่อการนอนกัดฟัน (bruxism) ในระยะสั้นด้วย[20]
ความผิดปกติทางพฤติกรรมช่วงหลับระยะตาเคลื่อนไหวเร็ว (rapid eye movement behavior disorder) ก็ตอบสนองดีต่อการใช้ยาในขนาดต่ำ[21]
การรักษาอาการนั่งไม่ติดที่ (akathisia) แบบฉับพลันหรือแบบเรื้อรังที่เกิดจากยาระงับอาการทางจิต[22][23]
ภาวะหดเกร็งของกล้ามเนื้อ (Spasticity) เนื่องจาก amyotrophic lateral sclerosis[24]
อาการขาดเหล้า[25]
โรคอื่น ๆ
การรักษาเบื้องต้นสำหรับอาการฟุ้งพล่าน (mania) และอาการโรคจิตฉับพลัน ร่วมกับยาลำดับต้น (first-line) เช่น lithium, haloperidol, หรือริสเพอริโดน[26][27]
กลุ่มอาการคนตัวแข็งทื่อ (Hyperekplexia)[28]
สามารถใช้รักษารูปแบบต่าง ๆ ของการละเมอ (parasomnia) และความผิดปกติทางการนอนหลับอื่น ๆ[29]
ไม่มีประสิทธิผลในการป้องกันไมเกรน[30]
ผลที่ไม่พึงประสงค์
สามัญ
ความง่วง การระงับประสาท[31]
การเคลื่อนไหวที่เชื่องช้า (motor impairment)
ไม่สามัญ
สับสน[4]
หงุดหงิดและก้าวร้าว[32]
กระวนกระวาย (Psychomotor agitation)[33]
ไม่กระตือรือร้น[34]
ไม่มีอารมณ์ทางเพศ
เคลื่อนไหวผิดปกติ
กายทำงานไม่ประสาน
เสียดุล
เวียนหัว
ความพิการทางการรู้คิด[35]
ประสาทหลอน[36]
เสียความจำระยะสั้น[37]
ภาวะเสียความจำใหม่ (anterograde amnesia) ซึ่งสามัญถ้าใช้ขนาดสูง[38]
ผู้ใช้ยาบางคนรายงานอาการคล้ายเมาค้าง คือง่วงนอน ปวดหัว เฉื่อยชา และหงุดหงิดเมื่อตื่นขึ้นถ้าทานยาก่อนนอน ซึ่งน่าจะเป็นผลของระยะครึ่งชีวิตที่ยาวของยา จึงยังมีผลหลังจากคนใช้ได้ตื่นนอนแล้ว[39][40] แม้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน จะช่วยให้นอนหลับ แต่ก็มักจะลดคุณภาพการนอนโดยระงับหรือขัดจังหวะการนอนช่วงตาเคลื่อนไหวเร็ว (REM)[41] หลังจากใช้เป็นประจำ การนอนไม่หลับอาจกลับคืนมาเมื่อเลิกยา[42]
ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อาจเป็นเหตุหรือทำโรคซึมเศร้าให้แย่ลง[4]
บางครั้ง
อารมณ์ละเหี่ย (Dysphoria)[43]
ภาวะเกล็ดเลือดน้อย[44]
ทำให้ชัก[45][46] หรือเพิ่มความถี่[47]
บุคลิกภาพเปลี่ยน[48]
ปัญหาทางพฤติกรรมอื่น ๆ (Behavioural disturbances)[49]
ภาวะกล้ามเนื้อเสียสหการ (ataxia)[4]
น้อย
อาการโรคจิต (psychosis)[50]
การกลั้นปัสสาวะไม่ได้ (urinary incontinence)[51][52][53]
ตับเสียหาย[54]
การกระตุ้นโดย Paradoxical disinhibition[4][55] (บ่อยครั้งที่สุดในเด็ก ผู้สูงอายุ และบุคคลที่มีพัฒนาการผิดปกติ)
เดือดดาล
ตื่นเต้น
หุนหันพลันแล่น (Impulsivity)
ผลระยะยาวของยาอาจรวมโรคซึมเศร้า[4]
ความหุนหันพลันแล่น (disinhibition) และความผิดปกติทางเพศ (sexual dysfunction)[56]
ความง่วงนอน
เหมือนกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อื่น ๆ ยาสามารถลดสมรรถภาพในการขับรถหรือใช้เครื่องจักร
ผลระงับระบบประสาทกลางของยาอาจเพิ่มขึ้นเมื่อดื่มสุรา ดังนั้น จึงควรงดสุราเมื่อทานยา
ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มีหลักฐานว่าทำให้ติด
คนไข้ที่ติดยาควรจะค่อย ๆ ลดยาภายใต้การดูแลของแพทย์พยาบาลเพื่อลดความรุนแรงของอาการขาดยาและการกำเริบของโรค
อาการขาดยา
วิตกกังวล หงุดหงิดง่าย นอนไม่หลับ สั่น
อาจเพิ่มปัญหาโรคตื่นตะหนกเมื่อเลิกยา
ชัก[57] คล้ายกับโรคสั่นเพ้อเหตุขาดสุรา (delirium tremens) ถ้าใช้เกินขนาดเป็นระยะเวลานาน
ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น คโลนะเซแพมอาจมีประสิทธิผลสูงในการคุมภาวะชักต่อเนื่อง แต่เมื่อใช้เป็นระยะเวลานาน อาจจะมีผลข้างเคียงหนัก เช่น ปัญหาทางการรู้คิดและพฤติกรรม[58]
มีผู้ใช้ยาเป็นระยะยาวจำนวนมากที่เกิดติดยาในขนาดน้อย ดังที่แสดงในงานศึกษาควบคุมด้วยยาหลอกและอำพรางสองด้านของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ขนาดน้อยเพื่อรักษาในคนไข้ 34 คน 
ส่วนผลการติดทางสรีรภาพแสดงในงานที่ศึกษาการหยุดยา flumazenil[59]
การใช้สุราหรือยาระงับระบบประสาทกลางอื่น ๆ เมื่อกำลังใช้ยา จะเพิ่มทั้งผลและผลข้างเคียงของยาเป็นอย่างยิ่ง
การชินและขาดยา

เหมือนกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ทั้งหมด คโลนะเซแพมมีศักยภาพเพิ่มการทำงานของตัวรับ GABA (โดยทำงานเป็น GABA positive allosteric modulator) ในระบบประสาท[60][61]
คน 1 ใน 3 ที่รักษาด้วยยากลุ่มนี้มากกว่า 4 อาทิตย์จะเกิดการติดยาและมีอาการขาดยาเมื่อลดขนาดยา
การใช้ยาขนาดสูงและเป็นระยะยาวเพิ่มโอกาสเสี่ยงและความรุนแรงของการติดและอาการขาดยา
การชักและอาการโรคจิต (psychosis) เหตุขาดยาสามารถเกิดได้ในกรณีรุนแรง และความวิตกกังวลและการนอนไม่หลับเกิดได้ในกรณีที่รุนแรงน้อยกว่า
การลดขนาดยาอย่างช้า ๆ ลดความรุนแรงของอาการขาดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน
เนื่องจากโอกาสเสี่ยงต่อความชินยาและการชักเหตุขาดยา จึงไม่แนะนำให้ใช้คโลนะเซแพมสำหรับการจัดการโรคลมชักในระยะยาว
การเพิ่มขนาดยาอาจแก้ความชินยาได้ แต่ว่าการชินยาขนาดสูงกว่าก็ยังเป็นไปได้และผลที่ไม่พึงประสงค์อาจรุนแรงขึ้น
ส่วนการชินยาอาจเกิดจากการขจัดภูมิไวของตัวรับ (receptor desensitisation), การลดจำนวนของตัวรับ (downregulation), receptor decoupling, และการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของส่วนย่อยและการเปลี่ยนรหัส gene transcription[4]
การชินผลต้านการชักของคโลนะเซแพมพบทั้งในสัตว์และมนุษย์
ในมนุษย์ การชินผลเช่นนี้เกิดขึ้นอย่างบ่อยครั้ง[62][63]
การใช้ benzodiazepine ในระยะยาวสามารถทำให้ชินยาโดยลดที่ยึดของ benzodiazepine
การชินยาคโลนะเซแพมชัดกว่าการชิน chlordiazepoxide[64]
แต่โดยทั่วไปแล้ว การรักษาโรคลมชักด้วยยาคโลนะเซแพมในระยะสั้นมีประสิทธิผลดีกว่าในระยะยาว[65]
มีงานศึกษาเป็นจำนวนมากที่พบการชินผลต้านการชักของยาเมื่อใช้ในระยะยาว ดังนั้น ยาจึงมีประสิทธิผลจำกัดในระยะยาว[66]
การหยุดยากะทันหันหรือเร็วเกินไปอาจเป็นเหตุให้เกิดอาการขาดยา มีผลเป็นอาการโรคจิต (psychosis) กำหนดโดยอารมณ์ละเหี่ย หงุดหงิดง่าย ก้าวร้าว วิตกกังวล และประสาทหลอน[67][68][69]
และการหยุดยากะทันหันอาจทำให้เกิดภาวะชักต่อเนื่อง (status epilepticus) ที่เป็นอันตรายต่อชีวิต
ยากันชักในกลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน โดยเฉพาะคโลนะเซแพมควรลดขนาดอย่างช้า ๆ และค่อย ๆ ลดเมื่อจะหยุดยาเพื่อบรรเทาอาการขาดยา[48]
มีการลองใช้ยาคาร์บามาเซพีนแก้อาการขาดยาของคโลนะเซแพม แต่พบว่าไม่มีผลช่วยภาวะชักต่อเนื่องที่มากับอาการขาดยา[70]
ขนาดยาเกิน

การใช้ยาเกินอาจมีผลเป็น

ความง่วง มีปัญหาอยู่ในภาวะตื่น
สับสน
คลื่นไส้
การเคลื่อนไหวพิการ
รีเฟล็กซ์ช้า
ร่างกายทำงานไม่ประสาน
เสียดุล
เวียนศีรษะ

การหายใจอ่อนลง
ความดันโลหิตต่ำ
โคม่า

อาการโคม่าสามารถเกิดเป็นวงจร โดยกลับไปกลับมาระหว่างสภาพผักและการตื่นตัวแบบสุด ๆ ซึ่งเกิดขึ้นกับเด็กชายอายุ 4 ขวบที่ได้ยาเกิน[71]
การรวมใช้ยากับยากลุ่ม barbiturate บางประเภท
เช่น amobarbital ซึ่งยาในขนาดที่ให้กับคนไข้ได้มีฤทธิ์เสริมกันและกันมีผลลดการหายใจอย่างสาหัส[72]
อาการได้ยาเกินอาจรวมทั้งความง่วงซึม ความสับสน กล้ามเนื้ออ่อนเปลี้ย และการเป็นลม[73]
แม้ว่าการได้ยาคโลนะเซแพมเกินจะเป็นปัญหาไม่ล้อเล่น แต่ว่า ยังไม่ปรากฏว่ามีคนเสียชีวิตจากการได้ยาเกิน
แอลดี 50 ของทั้งหนูและหนูหริ่งมากกว่า 2,000มก. ต่อ กก. ของน้ำหนักตัว[74]
การตรวจจับในของเหลวในร่าง
ทั้ง Clonazepam และเมแทบอไลต์ 7-aminoclonazepam สามารถวัดได้ในน้ำเลือด (plasma) ซีรัม หรือเลือดทั้งหมด เพื่อสอดส่องการใช้ยาตามแพทย์สั่งในคนไข้ที่กำลังได้ยาเพื่อการรักษา
ผลจากการตรวจสอบเช่นนี้สามารถใช้ยืนยันการวินิจฉัยสำหรับคนไข้ที่ได้รับพิษ หรือช่วยในการตรวจสอบทางนิติเวชถ้ามีคนตายเหตุได้ยาเกิน
ทั้งตัวยาเองและ 7-aminoclonazepam ไม่เสถียรในของเหลวในร่างกาย และดังนั้น ตัวอย่างควรจะเก็บถนอมด้วยโซเดียมฟลูออไรด์ในอุณหภูมิต่ำที่สุดเท่าที่ทำได้และวิเคราะห์ให้เร็วที่สุดเพื่อให้เสียน้อยที่สุด[75]
ความซึมเศร้าจากยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน
ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น อัลปราโซแลม, คโลนะเซแพม, ลอราเซแพม และ ไดอาเซแพม สามารถเป็นเหตุของทั้งอารมณ์ซึมเศร้าและอารมณ์ฟุ้งพล่าน[76]
ยากลุ่มนี้ใช้อย่างสามัญในการรักษาโรควิตกกังวล โรคตื่นตระหนก การนอนไม่หลับ และเป็นสารที่ใช้เป็นยาเสพติดอย่างหนึ่ง
บุคคลที่มีโรคเหล่านี้มักจะมีอารมณ์และความคิดเชิงลบ อารมณ์ซึมเศร้า ความคิดเกี่ยวกับการฆ่าตัวตาย และบ่อยครั้งจะมีโรคซึมเศร้าเป็นไปร่วม
ดังนั้น จึงน่าเป็นห่วงว่า ความซึมเศร้าและความคิดเกี่ยวกับการฆ่าตัวตายเป็นผลที่ไม่พึงประสงค์ของยากลุ่มนี้[77]
แม้ผลต่อความวิตกกังวลและผลช่วยให้นอนหลับจะหายไปเนื่องจากความชินยา แต่ว่า ความซึมเศร้าและความหุนหันพลันแล่นพร้อมกับโอกาสเสี่ยงฆ่าตัวตายสูง กลับคงยืน[78]
เป็นเรื่องโชคร้ายว่า อาการเหล่านี้ “มักตีความว่า เป็นความแย่ลงหรือวิวัฒนาการตามธรรมชาติของโรคที่มีมาก่อน และจึงมองข้ามเหตุการใช้ยานอนหลับเป็นประจำไป”[78]
ยากลุ่มนี้ไม่ช่วยป้องกันการเกิดโรคซึมเศร้า สามารถทำโรคที่มีอยู่ให้แย่ลง สามารถเป็นเหตุแห่งความซึมเศร้าในบุคคลที่ไม่มีประวัติมีโรค และสามารถนำไปสู่การพยายามฆ่าตัวตาย[78][79][80][81][82]
ปัจจัยเสี่ยงต่อการพยายามและการฆ่าตัวตายสำเร็จเมื่อใช้ยารวมทั้ง การสั่งยาขนาดสูง (แม้ในบุคคลที่ไม่ได้ใช้เป็นสารเสพติด) ยาเป็นพิษ และโรคซึมเศร้า[76][83][84]
การใช้ยาในระยะยาวอาจมีผลต่อสมองคล้ายกับเหล้า และเป็นเหตุของโรคซึมเศร้าเหมือนกันด้วย[85]
และเหมือนกับเหล้า ผลของยาต่อระบบเคมีประสาท รวมทั้งการทำงานที่ลดลงของระบบเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน เชื่อว่าเป็นเหตุของความซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้น[86][87][88][89][90][91]
นอกจากนั้นแล้ว ยายังสามารถทำให้อารมณ์แย่ลงโดยอ้อมเพราะนอนได้แย่ลง (benzodiazepine-induced sleep disorder)
คือเหมือนกับเหล้า ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน แม้สามารถช่วยให้นอน แต่ว่าก็กวนโครงสร้างของการนอนด้วย คือ ลดระยะเวลานอน ผัดผ่อนช่วงการนอนแบบ REM sleep และลดเวลาของช่วงที่หลับลึกที่สุด (Slow-wave sleep) ซึ่งเป็นช่วงที่ช่วยฟื้นสภาพทั้งทางร่างกายและจิตใจมากที่สุด[92][93][94]
เหมือนกับที่ยาแก้ซึมเศร้าบางอย่างสามารถเป็นเหตุหรือทำความวิตกกังวลในคนไข้บางคนให้แย่ลงเพราะว่ามีฤทธิ์กระตุ้น benzodiazepine สามารถเป็นเหตุหรือทำความซึมเศร้าให้แย่ลงเพราะเป็นยาระงับระบบประสาทกลาง ซึ่งทำให้การคิด สมาธิ และการแก้ไขปัญหาแย่ลง (ซึ่งเป็นอาการของ benzodiazepine-induced neurocognitive disorder)[76]
แต่ว่าที่ไม่เหมือนกันก็คือ ผลกระตุ้นของยาแก้ซึมเศร้าปกติจะดีขึ้นเมื่อการรักษาดำเนินต่อไป ผลให้เกิดความซึมเศร้าของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มีโอกาสดีขึ้นน้อยจนกว่าจะหยุดยา
ในงานศึกษาระยะยาวที่ติดตามคนไข้ที่ติดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน พบว่า คนไข้ 10 คน (20%) ได้ตั้งใจทานยาเกินเมื่อใช้ยาระยะยาวแม้ว่าจะมีคนไข้เพียง 2 คนที่มีอาการซึมเศร้ามาก่อน
แต่หลังจากการค่อย ๆ หยุดยาในช่วงปีหนึ่ง ก็ไม่มีคนไข้อื่นที่ทานยาเกินอีก[95]
เหมือนกับอาการยาเป็นพิษหรือเมื่อใช้เป็นระยะเวลานาน การขาดยา benzodiazepine ก็สามารถเป็นเหตุต่อโรคซึมเศร้าได้ด้วย[96][97][98]
แม้ว่า ความซึมเศร้าเนื่องจากยา (benzodiazepine-induced depressive disorder) จะแย่ลงทันทีที่เลิกใช้ยา หลักฐานแสดงว่า อารมณ์จะดีขึ้นหลังจากช่วงขาดยา และดีกว่าในช่วงใช้ยาอย่างสำคัญ[78]
โรคซึมเศร้าที่เกิดจากการขาดยาปกติจะหายภายใน 2-3 เดือนแต่ในบางกรณีอาจจะคงยืนนานถึง 6-12 เดือน[99][100]
คำเตือนพิเศษ
ผู้สูงอายุสลายยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ได้ช้ากว่าบุคคลที่อายุน้อยกว่าและดังนั้น จึงไวต่อผลของยามากกว่า แม้ว่าจะยาอาจจะวัดได้ระดับเดียวกันในเลือด
ขนาดยาที่แนะนำให้ผู้สูงอายุก็คือประมาณครึ่งหนึ่งของปกติและไม่ควรให้ยาวนานกว่า 2 อาทิตย์
ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ที่มีฤทธิ์ยาวนานเช่นคโลนะเซแพมโดยทั่วไปไม่แนะนำให้กับผู้สูงอายุเพราะเสี่ยงต่อการสะสมในร่าง[4]
ผู้สูงอายุเสี่ยงอันตรายเป็นพิเศษเนื่องจากการเคลื่อนไหวที่ผิดปกติ และจากผลของการสะสมยาในร่าง
ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ยังต้องระวังเป็นพิเศษถ้าเป็นบุคคลที่อาจจะตั้งครรภ์ ติดเหล้า หรือติดยา หรือว่า มีความผิดปกติทางจิตเวชที่เกิดร่วมกันอื่น ๆ[101]
โดยทั่วไปไม่แนะนำให้ใช้คโลนะเซแพมในผู้สูงอายุที่นอนไม่หลับเนื่องจากมีฤทธิ์แรงเทียบกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อื่น ๆ[102]
ไม่แนะนำให้ใช้คโลนะเซแพมในเด็กอายุต่ำกว่า 18 ปี
การใช้ในเด็กเล็ก ๆ ยิ่งอันตรายเป็นพิเศษ
ปัญหาทางพฤติกรรมเกิดขึ้นบ่อยที่สุดถ้าใช้ยากับ phenobarbital เพื่อต้านการชัก[101][103]
ยาที่ใช้เกินกว่า 0.5-1มก. ต่อวัน สัมพันธ์กับความง่วงนอนเป็นพิเศษ[104]
ยาอาจทำให้โรค Hepatic porphyria (ความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของพอร์ไฟริน) แย่ลง[105][106]
ยาไม่แนะนำให้ใช้ในคนไข้โรคจิตเภทแบบเรื้อรัง
เพราะว่า งานศึกษาปี 2525 ที่ควบคุมด้วยยาหลอกและอำพรางสองด้านพบว่ายาเพิ่มพฤติกรรมรุนแรงในคนไข้โรคจิตเภทเรื้อรัง[107]
ปฏิสัมพันธ์กับสารอื่น ๆ
ยาลดระดับของยาคาร์บามาเซพีน[108][109]
และโดยนัยเดียวกัน คาร์บามาเซพีนก็ลดระดับของคโลนะเซแพมด้วย
ยาต้านเชื้อรากลุ่มเอโซล (Azole) เช่นคีโตโคนาโซล อาจยับยั้งเมแทบอลิซึมของคโลนะเซแพม[4]
ยาอาจมีผลต่อระดับยา phenytoin[108][110][111][112]
และโดยนัยตรงกันข้าม phenytoin ก็อาจลดระดับคโลนะเซแพมในน้ำเลือดโดยเพิ่มความเร็วการกำจัดยาโดย 50% และลดระยะครึ่งชีวิต 31%[113]
คโลนะเซแพมจะเพิ่มระดับยา primidone[111]
และ phenobarbital[114]
การใช้ยาร่วมกับยาแก้ซึมเศร้าบางอย่าง ยาแก้โรคลมชักบางอย่าง เช่น phenobarbital, เฟนิโทอิน และ คาร์บามาเซพีน สารต้านฮิสทามีนที่มีฤทธิ์ง่วง, opiate, ยาระงับอาการทางจิต, ยานอนหลับนอกกลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น zolpidem, และเหล้าอาจเพิ่มฤทธิ์ระงับประสาท[4]
หญิงมีครรภ์

มีหลักฐานทางการแพทย์บ้างว่า สภาพวิรูปหลายอย่าง เช่น ที่หัวใจหรือที่ใบหน้า เกิดกับทารกเมื่อใช้ยาในระยะตั้งครรภ์เบื้องต้น
แต่ว่า หลักฐานยังไม่ชัดเจนจนสรุปได้
และหลักฐานว่ายากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น คโลนะเซแพมทำให้เกิดความพิการในช่วงพัฒนาการหรือทำให้ระดับเชาวน์ปัญญาลดลงสำหรับทารกที่มารดาใช้ยาเมื่อตั้งครรภ์ ก็ยังไม่สามารถสรุปได้เช่นกัน
และเมื่อใช้ในช่วงปลายครรภ์ อาจมีผลเป็นอาการขาดยาแบบรุนแรงในทารกเกิดใหม่
รวมทั้งภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวน้อย (hypotonia), การหยุดหายใจ (apnea), อาการเขียวคล้ำ (cyanosis) และการตอบสนองทางเมแทบอลิซึมที่พิการต่อความหนาว[115]
ความปลอดภัยของการใช้ยาระหว่างการมีครรภ์ชัดเจนน้อยกว่ายากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อื่น ๆ และถ้า benzodiazepine เป็นยาที่บ่งว่าควรใช้ระหว่างมีครรภ์ ยา chlordiazepoxide และ diazepam อาจจะปลอดภัยกว่า
ดังนั้น การใช้ยาระหว่างมีครรภ์จะควรก็เมื่อเชื่อว่า ประโยชน์การรักษาคุ้มค่าความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์เท่านั้น
และก็ควรระวังการใช้ยาด้วยเมื่อกำลังให้นมกับทารก
ผลที่ไม่พึงประสงค์ที่เป็นไปได้ต่อทารกจากการใช้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น คโลนะเซแพมในระหว่างมีครรภ์รวมทั้งการแท้งเอง สภาวะวิรูป ทารกในครรภ์เติบโตช้า ความพิการในการทำงานของอวัยวะ อวัยวะอ่อนปวกเปียก (floppy infant syndrome) การก่อมะเร็ง และการกลายพันธุ์ (mutagenesis)
อาการขาดยาของทารกเกิดใหม่ที่สัมพันธ์กับยารวมทั้งภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวมาก (hypertonia) รีเฟล็กซ์ไวเกิน (hyperreflexia) กระวนกระวาย หงุดหงิดง่าย การนอนหลับผิดปกติ การร้องไห้แบบปลอบไม่ได้ การสั่นหรือการกระตุกของอวัยวะส่วนปลาย หัวใจเต้นช้า (bradycardia) อาการเขียวคล้ำ (cyanosis) ปัญหาการดูดนม การหยุดหายใจ (apnea) ความเสี่ยงต่อการสูดสิ่งที่กินเข้าปอด อาการท้องร่วง อาเจียน และโตช้า
อาการสามารถเกิดขึ้นระหว่าง 3 วัน ถึง 3 อาทิตย์หลังคลอดและอาจคงอยู่เป็นระยะเวลาหลายเดือน
วิถีเมแทบอลิซึมของยามักจะพิการในทารกเกิดใหม่
ถ้าใช้ยาในช่วงมีครรภ์หรือเมื่อให้นม แนะนำว่า ควรจะสอดส่องระดับยาในซีรัมและเช็คว่ามีการระงับระบบประสาทกลางหรือการหยุดหายใจหรือไม่
ในกรณีความวิตกกังวลของหญิงมีครรภ์เป็นจำนวนมาก การรักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การบำบัดโดยผ่อนคลาย (relaxation therapy) จิตบำบัด และการหลีกเลี่ยงคาเฟอีน อาจเป็นทางเลือกที่มีประสิทธิผลและปลอดภัยกว่าการใช้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน[116]

กลไกการออกฤทธิ์
โดยย่อ ๆ แล้ว ยาออกฤทธิ์โดยเข้ายึดกับจุดยึดของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ที่ตัวรับ GABA ของเซลล์ประสาทเป้าหมาย ซึ่งช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการสื่อประสาทแบบ GABA และเพิ่มระดับไอออนของคลอไรด์ที่ไหลเข้าไปในเซลล์
โดยมีผลตามมาคือการยับยั้งการสื่อประสาทแบบทั่วระบบประสาทกลาง[117][118]
ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ไม่ได้เปลี่ยนระดับสารสื่อประสาทแบบ GABA ในสมอง[119]
คโลนะเซแพมนอกจากไม่มีผลต่อระดับสารสื่อประสาทแล้ว ยังไม่มีผลต่อเอนไซม์ GABA transaminase 
แต่ว่ามีผลต่อการทำงานของเอนไซม์ glutamate decarboxylase ซึ่งเร่งปฏิกิริยากำจัดคาร์บอกซิล (carboxylation) จากกลูตาเมต แล้วมีผลเป็น GABA
โดยเป็นยาที่ต่างจากยาแก้ชักอื่น ๆ ที่ศึกษาในงานหนึ่ง[120]
ยาควบคุมระบบ GABA ในสมองผ่านจุดยึดของ benzodiazepine บนตัวรับ GABAA แล้วมีผลเพิ่มการยับยั้งการสื่อประสาทแบบ GABAergic
ยา benzodiazepine ไม่ได้ทดแทน GABA แต่เป็นตัวเพิ่มผลของ GABA ที่ตัวรับ GABAA โดยเพิ่มความถี่การเปิดช่องไอออนของคลอไรด์ ซึ่งเพิ่มผลยับยั้งของ GABA และการระงับระบบประสาทกลางโดยทั่วไป[4]
นอกจากนั้นแล้ว คโลนะเซแพมยังลดการใช้การสื่อประสาทโดยเซโรโทนินของเซลล์ประสาท[121][122]
และเข้ายึดกับจุดยึดหลักของ benzodiazepine ได้อย่างแน่น[123]
เพราะว่ายามีประสิทธิผลในขนาดต่ำ (0.5มก. = 10มก. diazepam)[124]
จึงจัดเป็นกลุ่มยา benzodiazepine ที่มีฤทธิ์สูง (highly potent)[125]
ผลต้านการชักของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มาจากการเพิ่มระดับการตอบสนองของการสื่อประสาทแบบ GABA และมีผลยับยั้งการยิงสัญญาณความถี่สูงอย่างต่อเนื่องของเซลล์ประสาท[126]
ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน รวมทั้งยานี้ เข้ายึดกับเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์เกลียของหนูหริ่งโดยมีสัมพรรคภาพระดับสูง (high affinity)[127][128]
ยายังลดระดับการปล่อยสารสื่อประสาท acetylcholine ในสมองแมว[129]
และลดการปล่อยฮอร์โมนโพรแลกตินในหนู[130]
ยายังยับยั้งการปล่อยฮอร์โมน thyroid stimulating hormone (โดยมีชื่ออื่นว่า TSH หรือ thyrotropin) ที่เกิดจากการเป็นหวัด[131]
ในการทดลองที่ทำกับองค์ประกอบเซลล์ของสมองหนู ในระดับไมโครโมล/ลิตร ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เข้ายึดกับจุดยึดอีกประเภทของมัน (ที่เรียกว่า Micromolar-affinity benzodiazepine receptor) โดยเป็น Ca2+ channel blocker ซึ่งยับยั้งการไหล (uptake) ของไอออนแคลเซียมเข้าไปในเซลล์ประสาทอย่างสำคัญเมื่อเยื่อหุ้มเซลล์เกิดการลดขั้ว (depolarization) 
ซึ่งผู้เขียนคาดว่า เป็นกลไกให้ความเสถียรต่อการชักที่ปรากฏเมื่อให้ยาในขนาดสูง[132]
ยาเป็นสารอนุพันธ์โดยเพิ่มคลอรีนจาก nitrazepam ผ่านกระบวนการ halogenation[133]
และดังนั้น จึงเป็นยา benzodiazepine แบบเพิ่มคลอรีน-ไนโตรเจน (chloro-nitro)[134]
เภสัชจลนศาสตร์
ยาสามารถละลายได้ในไขมัน สามารถข้ามตัวกั้นกลางระหว่างเลือดและสมอง (blood-brain barrier) และสามารถข้ามสายรกได้
และสลายกลายเป็นเมแทบอไลต์ที่ไม่มีฤทธิ์อะไรหลายอย่าง
ผ่านกระบวนการลดไนโตรเจนโดยเอนไซม์ cytochrome P450 โดยเฉพาะคือ CYP2C19 และ CYP3A4 แต่ในระดับที่ต่ำกว่า
เพราะยาอิริโทรมัยซิน คลาริโทรมัยซิน ริโตนาเวียร์ itraconazole คีโตโคนาโซล nefazodone ไซเมทิดีน และน้ำเกรปฟรูต ล้วนเป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ CYP3A4 และดังนั้นอาจมีผลต่อเมแทบอลิซึมของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน[135]
ยามีระยะครึ่งชีวิตในร่างกายประมาณ 19-60 ชม.[4]
ความเข้มข้นสูงสุดในเลือดที 6.5-13.5ng/mL ปกติจะถึงภายใน 1-2 ชม. หลังจากทานยาขนาด 2มก. ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี
แต่ในบางบุคคล จะถึงก็ต่อเมื่อ 4-8 ชม.[136]
ยาจะเข้าไปสู่ระบบประสาทกลางอย่างรวดเร็วโดยระดับยาในสมองจะเป็นไปตามยาที่ยังเป็นอิสระ (unbound) ในเลือด[137]
แต่ว่าระดับยาในน้ำเลือดมักเชื่อถือไม่ได้ในคนไข้ต่าง ๆ
เพราะว่าระดับอาจจะต่างเป็น 10 เท่าตัวในบุคคลต่าง ๆ[138]
ยาโดยมากจะเข้ายึดกับโปรตีนในน้ำเลือด[139]
และสามารถข้ามตัวกั้นเลือดและสมองได้อย่างง่าย ๆ โดยระดับในเลือดและในสมองจะพอประมาณกัน[140]
เมแทบอไลต์ของยารวมทั้ง 7-aminoclonazepam, 7-acetaminoclonazepam และ 3-hydroxyclonazepam[141][142]
ยามีประสิทธิผลประมาณ 6-8 ชม. ในเด็ก และ 6-12 ชม. ในผู้ใหญ่[143]
สังคมและวัฒนธรรม
การใช้เป็นยาเสพติด

งานศึกษาแผนกฉุกเฉินในโรงพยาบาลของรัฐบาลสหรัฐอเมริกาปี 2549 พบว่า ยาระงับประสาท-ยานอนหลับ (sedative-hypnotics) เป็นยาที่เป็นเหตุให้คนไข้ไปแผนกฉุกเฉินมากที่สุด โดยมียากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เป็นเหตุส่วนใหญ่
และคโลนะเซแพมเป็นยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อันดับสองที่เป็นเหตุ แต่ว่า ควรจะสังเกตว่า สุราอย่างเดียวเป็นเหตุให้ไปเยี่ยมแผนกฉุกเฉินเป็นสองเท่าของผู้ที่ทานยาในงานศึกษานี้
งานศึกษาตรวจสอบจำนวนครั้งที่ยาใช้ไม่ใช่เพื่อการแพทย์เป็นเหตุให้ไปเยี่ยมแผนกฉุกเฉิน
เกณฑ์ว่าเป็นการใช้ยาไม่ใช่เพื่อการแพทย์ในงานนี้จงใจทำให้กว้าง เช่น รวมการใช้ยาเสพติด การใช้ยาเกินโดยอุบัติเหตุหรือโดยตั้งใจ หรือผลที่ไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาตามสั่ง[144]
สูตรยา
ยากลายเป็นยาสามัญในปี 2540 และปัจจุบันมีบริษัทหลายบริษัทที่ผลิตและขายยา
มีทั้งแบบเม็ดแบน (tablet ขนาด 0.25mg, 0.5mg, 1.0mg, 2.0mg) แบบละลายในปาก (wafers ขนาด 0.25mg, 0.5mg) เป็นยาหยดใส่ปาก หรือยาฉีดหรือใส่เข้าเส้นเลือดดำ (intravenous) 
ชื่อการค้า
ยามีขายในชื่อการค้าต่าง ๆ รวมทั้ง Rivotril, Linotril, Clonotril, Clonoten, Ravotril, Rivatril, Iktorivil, Clonex, Paxam, Petril, Naze และ Kriadex ตามเขตต่าง ๆ ในโลก

Klonopin 0.5mg
Klonopin 1mg
Klonopin 2mg


เชิงอรรถและอ้างอิง

แหล่งข้อมูลอื่น


หมวดหมู่:Chloroarenes
หมวดหมู่:GABAA receptor positive allosteric modulators
หมวดหมู่:Glycine receptor antagonists
หมวดหมู่:Lactams
หมวดหมู่:เบ็นโซไดอาเซพีน