Question: Antibiotiki iligunduliwa nchini gani?

Penisilini


Penisilini (wakati mwingine hujulikana kwa ufupi kama PSN) ni kundi la dawa za antibiotiki zinazotokana na kuvu Penicillium chrysogenum. Penisilini zote ni antibiotiki za Beta-laktami na zinatumika kwa kutibu maambukizi yanayosababishwa na bakteria zinazoweza kuathiriwa, kwa kawaida bakteria za aina Gram-chanya.
Antibiotiki za penisilini zina umuhimu wa kihistoria kwa sababu ni dawa za kwanza zilizokuwa na manufaa kwa kukinga magonjwa mengi za hapo mbeleni zilizokuwa na uzito, kwa mfano magonjwa kama kaswende na maambukizi ya Staphylococcus. 
Penisilini bado zinatumika sana leo, ijapokuwa aina nyingi za bakteria sasa hazisikii dawa hiyo. 
Muundo

Penisilini ya kawaida ina uzito masi ya 313 hadi 334g/mol (ya mwisho ikiwa ya Penisilini) karibu na makundi ya ziada. Masi masharti inaweza kuwa na molekuli gego karibu 500 g / Mol. Kwa mfano, cloxacillin ina masi ya molar ya 476g/mol na dicloaxillin ina masi ya molar ya 492g/mol.[1]
Biosanisi

Kwa jumla, kuna njia kuu za biosanisi za Penisilini G (benzylpeninillin)
Hatua ya kwanza katika biosynthesis ya Penisilini G ni condensation ya amino asidi L-α-aminoadipic,L-cysteine, L-valine kuwa tripeptide. Kabla ya condensing kuwa tripeptide,amino asidi L-valine itapitia epimerization na kuwa D-valine. Baada ya kondensation,tripeptide linapewa jina δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valine,inayojulikana pia kama ACV.Mmenyuko hii inapotokea,ni lazima tuongeze anzyme ACVS ya kusukuma matokeo,inayojulikana pia kama, ambayo pia hujulikana kama δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valine synthetase. Enzyme hii ya ACV inayosukuma matokeo inahitajika kwa uanzishi wa amino asidi hizo tatu kabla ya kondensation na epimerization ya kugeuza L-valine kuwa D valine.

Hatua ya pili katika biosynthesis ya Penisilini G ni kutumia enzyme kubadilisha ACV kuwa isoPenisilini N.Enzyme ni isoPenisilini N synthase na gene pcbC ndani yake. Tripeptide iliyoko kwa ACV kisha itapitia oxidation,ambayo inaruhusu mviringo iliyofungwa ili mviringo bicyclic itengenezwe. IsoPenisilini N ni dhaifu kati sana kwa haionyeshi kazi maalum ya antibiotiki.
Hatua ya mwisho katika biosynthesis ya Penisilini G ni ubadilishi wa kikundi cha nyororo ya kando ili isoPenisilini N iwe Penisilini G.Kupitia kwa catalytic coenzyme isoPenisilini N acyltransferase (IAT), nyororo ya kando ya alpha-aminoadipyl ya isopenicillil N inaondolewa na kubadilishwa na Nyororo ya kando ya phenylacetyl.Mabadiliko hii inakuwa encoded na gene penDE, ambayo ni tofauti kipekee katikamchakato wakupata.
Historia
Ugunduzi
Ugunduzi wa Penisilini umesemekana kuwa ilifanywa na mwanasayansi wa Uskoti na mpokeaji wa tuzo Nobel Alexander Fleming mwaka wa 1928. Alionyesha kuamba, kama penicillium notatum ilipandwa katika hali inayofaa, itaonyesha kitu kilicho na miundo ya antibiotiki, aliyokibandika jina Penisilini. Uchunguzi huu ulianzisha zama za kisasa za ugunduzi wa antibiotiki. Maendeleo ya Penisilini kutumika kama dawa unatokana na mpokeaji wa tuzo Nobel kutoka Australia Howard Walter Florey pamoja na Mjerumani mpokeaji wa tuzo Nobel Ernst Chain na mwanakemia Norman Heatley.
Hata hivyo, wengine wengi walitaarifu matokeo bacteriostatic ya Penicillium mapema kuliko Fleming. Matumizi ya mkate uliokuwa na mould bluu (ilikuwa na uwezekano ya kuwa penicillium) kama njia ya kutibu majeraha suppurating alikuwa ilikuwa ya muhimu kwa kuwa dawa za watu katika Ulaya tangu enzi za kati. Kumbukumbu ya kwanza iliyochapishwa inaonekana katika uchapishaji wa Chama cha Royal mwaka wa 1875, na John Tyndall. Ernest Duchesne aliionyesha katika karatasi ya mwaka wa 1897, ambayo ilikataliwa na Institut Pasteur kwa sababu ya ujana wake. Mnamo mwaka wa 2000 mwezi wa machi, madaktari katika hospitali ya San Juan de Dios huko San José,Costa Rica walichapisha miswada ya mwanasayansi huyo wa Costa Rica na daktari Clodomiro (Clorito) Picado Twight (1887-1944). Walitoa taarifa za uchunguzi za Picado kuhusu matendo ya fungi ya genus penicillium kati ya mwaka 1915 na 1927. Picado alitoa taarifa za ugunduzi wake kwa Chuo cha Sayansi cha Paris,lakini hakuipatant,hata kama uchunguzi wake ulianza miaka kabla ya zile za Fleming. Joseph Lister alikuwa anafanya majaribio na penicillum mwaka wa 1871 kwa ajili ya upasuaji wake Aseptic. Alipata ya kwamba ilizimaliza nguvu microbes lakini akapuuza fungi.
Uchunguzi hizi za mapema hazingetoa matokeo zilizooza kiakili katika maneno haya ya anti-biotiki kwa sababu hazikutokea tu katika hali zisizo maarufu bali pia kwa sababu nyakati hizo za mapema zilizoonekana,mambo ya ajenti ya uambukizi haikuwa imeenea sana kwa kueleweka,na pia haikuwa imekubalika kamili kama la kweli katika sayansi ya dawa.
Hatua na njia za usafishaji/steralization zilijulikana heuristically kuweka kikazo kwa utokeaji na ueneaji wa ugonjwa. Hata hivyo, mfumo halisi wa mtindo kamili wa kiini,bakteria au virusi,vilikuwa nini,vilienezwa na nini na mitindo yao maalum ya kueneza na ushambulizi wa kibiolijia,vilivyoendelea kuwa ndani ya mwili katika sehemu ya seli,na utaratibu wa kibiolojia ya kemikali ya mtindo yao ya asili ndani ya miili ya viumbe hai ilikuwa haijulikani kwa undani,na ilikuwa haifikiriki katika mawazo ya karne ya 19 ya sayansi ya matibabu na mazoezi ya matibabu.
Kwa maendelezi katika karne ya 19 ya mbinu za msingi za uchunguzi wa kisayansi na mazoezi katika sayansi zote za maumbile,habari za anecodal heuristic kuhusu "tiba" kutoka kwa utekelezaji wa ajenti za kawaida dhidi ya uendelezi wa ugonjwa inaweza kuwekwa kwa uchunguzi mkali. Kazi hii,lileta ugunduzi unaofuatana wa jinsi viumbe hai hupata maambukizi,jinsi vinavyokimu maambukizi mara tu ianzapo;na,muhimu zaidi (katika kesi ya Penisilini), ajenti zipi, za kuumbikana za kutengenezwa na binadamu zinavyoweza kufanya,ku athiri maendeleo ya uambukizi huo ndani ya kiumbe hai.
Fleming alielezea kuwa tarehe ya ugunduzi wake wa Penisilini ilikuwa asubuhi ya Ijumaa, 28 Septemba 1928. [2] Ilikuwa ni ajali ya kujitoa:katika maabara yake katika chumba cha chini cha hospitali ya St.Mary's huko London,katika LondonLondon(wakati huu iko pamoja na Imperial College),Fleming aliona kibakuli iliyokuwa na sahani ya culture ya Staphylococcus aliyokuwa ameiwacha wazi kwa bahati mbaya,na ika chafuliwa na mould iliyokuwa blu na kijani kibichi,iliyokuwa imemea na ilikuwa inaonekana. Kulikuwa na halo ya kumea kwa bakteria uliyozuiliwa ambao umezunguka mould hio. Fleming alihitimisha kuwa mold ilikuwa inatoa dutu iliyokuwa inazuia kumea na lying ya bakteria.kwamba alikuwa repressing ukuaji na lysing bakteria. Alipanda culture isiyochanganyika na kugundua ya kwamba ilikuwa dutu ya Penisilini.,inayojulikana sasa kuwa penicillium notatum. Charles Thom, mtaalam wa Marekani afanyaye kazi katika Idara ya kilimo ya Marekani,alikuwa mtaalam aliyekubalika,na Fleminh akapendekeza mambo hayo kwake. Fleming alizindua neno "Penisilini" kuelezea filtrate ya mchanganyiko ya culture ya Penisilini mould. Hata katika hatua hizi za kwanza,pnicillin alipatikana kuwa na ufanisi zaidi dhidi ya bakteria yaGram-positive,nakutokuwa na ufanisi dhidhi ya viumbe Gram-negative
na fungi. Alionyesha matumaini hapo awali kwamba Penisilini itakuwa disinfectant inayosaidia,kwa kuwa potent katika hali ya juu ikiwa na toxicity kidogo ikilinganishwa na antiseptiki ya siku,na thamani yake ya maabara katika utenganishi ya "Bacillus influenzae"(kwa sasa inajulikana kama Haemophilus influenzae). Baada ya majaribio zaidi,Fleming alishawishika kwamba Penisilini haingedumu ya kutosha kwenye mwili wa binadamu kuua pathojenic bakteria,na akawacha kuisomea baada ya 1931. Alianzisha tena majaribio za kliniki mwaka wa 1934,na akaendelea kujaribu kupata mtu atakayeisafisha mpaka mwaka 1940.
Uwekezaji wa matibabu
Mwaka wa 1930, Cecil George Paine,aliyekuwa pathologist katika Royal firmary huko Sheffield, alijaribu kutumia Penisilini kutibu sycosis barbae-milipuko katika  milipuko katika follicles za ndevu,lakini hakufanikiwa,labda kwa sababu dawa hiyo haikuingia ndani ya ngozi vizuri inavyofaa. Kuendelea mbele kwa neonatorum ophthalmia;maambukizi ya gonococcal kwa watoto wachanga,aliweza kufanikiwa kupata tiba ya kwanza ya Penisilini iliyorekodiwa,tarehe25,1930. Kisha alitibu wagonjwa wengine wanne(mtu mmoja mzima na watoto watatu wachanga)maambukizi ya macho,huku akikosa kutibu kutibu wa tano.
Mnamo mwaka wa 1939, Mwanasayansi kutoka Australia Howard Walter Florey (baadaye Baron Florey) na timu ya watafiti Ernst Boris Chain, AD Gardner, Norman Heatley, M. Jennings, J. Orr-Ewing na G. Sanders) katika chuo cha Sir William Dunn ya patholoja,chuo kikuu cha Oxford ilikuwa na maendeleo makuu katika kuonyesha matendo ya in vivo baktericidalgy ya Penisilini.Majaribio yao ya kutibu binadamu haikufanikiwa kwa sababu ya ukosefu kiasi cha Penisilini ya kutosha, (mgonjwa wa kwanza kutibiwa alikuwa Reserve Constable Albert Alexander), lakini wakaionyesha kuwa bila madhara na ya kufanya kazi vyema kwa panya.
Baadhi ya majaribio ya kutangulia ya Penisilini ilifanyika katika Radcliffe Infirmary huko Oxford,Uingereza. Majaribio haya yanaendelea kutajwa na baadhi ya vyanzo vya awali kama matibabu ya kwanza ya  kutumia Penisilini,ijapokuwa majaribioya Paine yalifanyika mapema. 
Tarehe 14 Machi 1942, John Bumstead na Orvan Hess kwa kutumia Penisilini waliokoa maisha ya mgonjwa aliyekuwa anafariki.
Utengenezaji kwa wingi
Muundo wa kikemikali wa Penisilini uliamuliwa na Dorothy Crowfoot Hodgkin mwaka wa 1945. Penisilini imekuwa antibiotiki inayotumiwa zaidikuwa  hadi leo,na bado inatumiwa kwa maambukizi mengi ya bakteria ya Gram-positive. Timu ya wanasayansi watafiti wa Oxford wakiongozwa na Howard Walter Florey kutoka Australia na pamoja na Ernst Boris Chain na Norman Heatley walitengeneza njia ya kutengeneza dawa hii kwa uwingi. Florey na Chain waligawana zawadi ya Nobel mwaka wa 1945 ya dawa na Fleming kwa kazi yao. Baada ya vita ya pili kuu ya duniani, Australia ilikuwa nchi ya kwanza kutengeneza hio dawa inayopatikana kwa matumizi ya mwananchi. Mwanachemist John C. Sheehankatika MIT alikamilisha sinthesis ya kwanza kamilifu ya Penisilini na baadhi ya analog zake nyakati za kwanza 1950,lakini njia hizi zake hazikuwa za maanufaa kwa utengenezi wa uwingi.
Changamoto ya kutengeneza dawa hii kwa uwingi ilikuwa ngumu. Mwezi wa 14 Machi,1942,mgonjwa wa kwanza alitibiwa kwa streptococcal septisemia kwa kutumia Penisilini iliyotengenezwa Marekani na Merck & Co. [3] Nusu ya jumla ya usambazaji iliyotengenezwa wakati huo ilitumika kwa mgonjwa huyo mmoja. Kufikia mwezi wa Juni 1942,kulikuwa na Penisilini ya marekani ya kutosha kuweza kupatikana kutibu wagonjwa kumi. Cantaloupe iliyokuwa na mould katika soko la peoria,Illinois mwaka wa 1943 ilipatikana kuwa na hali bora kabisa na ya juu ya Penisilini baada ya kutafutwa kote duniani. Ugunduzi huu wa cantaloupe,na matokeo ya utafiti ya fermentation  kwa pombe steep iliyokuwa ya mahindi katika maabara ya  utafiti ya Northern Regional,ya Peoria,Illinois,ilikubalisha Marekani kutengeneza milioi 2.3 ya maagizo ya dawa kwa wakati mzuri kwa ajili ya uvamizi wa Normandy wakati wa spring mwaka wa 1944. Uzalishaji kwa ukubwa ulisababishwa kutokana na maendeleo ya deep-tank fermentation ya mhandisi wa kemikali Margaret Hutchinson Rousseau. [4]

G. Raymond Rettew alitoa mchango muhimu katika vita ya Marekani kwa njia zake za kutengenezaa bidhaa ya kibiashara ya penisilini. [5]
Wakati wa Vita vikuu vya pili duniani, Penisilini ilileta tofauti kuu kwa nambari za vifo na kukatwa watu kukatwa na kutolewa viungo vya mwili vilivyosababishwa na vidonda vilivyoambukizwa kati ya wanajeshi,kwa hiyo kusaidia maisha ya watu karibu asilimia 12,]] Penisilini akafanya tofauti kubwa katika idadi ya vifo na amputations unasababishwa na majeraha kuambukizwa kati ya majeshi ya Allied, kuokoa wastani wa 12% -15% ya maisha.  Upatikanaji ulikuwa wa kiasi cha chini mno,ijapokuwa,kwa ugumu wa kutengeneza nambari kumbwa za Penisilini na kwa upitishaji wa haraka kwenye figo ya dawa hii,kwa hiyo kuleta upeanaji wa dawa hii mara kwa mara. Penisilini inatolewa mwilini bila kukosa,na karibu asilimia 80 ya dawa ya Penisilini iliyopewa mtu inamalizwa mwilini kwa masaa matatu au manne kutoka wakati wa kuchukuliwa. Kwa kweli, nyakati za mapema za Penisilini,dawa hii ilikuwa kwa upingufu mno na kuwekwa bei ya juu mpaka ikawa kawaida kuokota mkojo ya wagonjwa wanaotibiwa,ili Penisilini iliyokuwa kwa mkojo huo inngetengwa na kutumiwa tena.
Hii haikuwa suluhu ya kutosheleza,kwa hivyo watafiti walitafuta njia ya kupunguza mwendo wa Penisilini kutolewa mwilini. Walitarajia kupata molekuli ambayo ingeshindana na Penisilini usafirishaji wa asidi organic inayohusika kwa kutoa vitu mwilini,kwa njia ambayo msafirishaji angetoa molekuli inayoshindana nayo na Penisilini ingebakia. Ajenti iliyo uricosurici iliyokuwa probenecid ilionekana kuwa ya kupendekeza. Wakati probenecid na Penisilini hutumiwa pamoja,probenecid kwa ushindani huzuia utoaji wa Penisilini,kwa hiyo kuongeza kiwango cha Penisilini na kwa kuongeza muda wa shughuli yake. Hatimaye,kuanza kwa mbinu za utengenezaji kwa uwingi na Penisilini iliyokuwa semi-synthetik ilisuluhisha shida za supply,kwa hivyo utumizi huu wa probenecid ukapungua. Probenecid bado ni muhimu,ilhali kwa maambukizi fulani inayohitaji concentration za zuu mno za Penisilinis. [6]
Maendeleo kutoka Penisilini
Nambari ndogo za magonjwa yanayotibika au spectrum ya shughuli ya Penisilini,ikiambatana na kazi isiyokuwa nzuri ya dawa inayochukuliwa kwa mdomo ya phenoxymethlpenicillin,ilileta kutafutwa kwa aina nyinginezo za Penisilini zinazotibu maaMbalimbali nyembamba ya magonjwa treatable au wigo wa shughuli za penisilini, pamoja na maskini shughuli za Erally kazi phenoxymethylPenisilini, wakiongozwa na kutafuta derivatives ya penisilini ambayo inaweza kutibu nyingi za maambukizi. Kutenganishwa kwa 6-APA,nuecleus ya Penisilini,iliruhusu matayarisho ya semisynthetic Penisilini,na uboreshaji zinginezo zilizopita benzilpenicillin(bioavailability,spectrum,utulivu,uvumilivu).
Maendeleo kuu ya kwanza ilikuwa ampicillin, ambayo ilileta uwezo mpana zaidi ya shughuli kushinda Penisilini za kwanza.  Maendeleo zaidi ilileta beta-lactamase-resistant Penisilinis inayohusu flucloxacillin.dicloclaxillin na methicillin.Hya ya likuwa muhimu kwa shughuli dhidhi ya bakteria zinazozalisha aina tofauti za beta-lactamase-lakini hazina nguvu dhidi ya strains za Staphylococcus aureus zisizosikia methicillin zilizoibuka baadaye.
Maendeleo mengine ya mstari wa Penisilinis za kweli ilikuwa antipseudomonal Penisilinis,kama vile carbenicillin, ticarcillin, na piperacillin, muhimu kwa ajili ya shughuli zao dhidi }ya bakteria ya Gram-negative. Hata hivyo,umuhimu wa mviringo wa beta-lactam ilikuwa kama kwamba antibiotiki iliyoshirikiana nayo,ikiwa ni pamoja na carbapenems na,muhimu zaidi,cephalosporin,bado inaishikilia katikati ya muundo wao.
Utaratibu wa utendakazi
Antibiotiki za β-Lactam hufanya kazi kwa kuzuia utengenezaji wa peptidoglycan cross-links katika ukuta za seli za bacteria.  β-lactam moiety(kundi lifanyalo kazi)ya Penisilini inakwama kwa enzyme(DD-transpeptidase)inayoshikanisha molukuli za peptidoglycan kwa bakteria,ambayo inaimaliza nguvu ukuta wa seli wa bakterium(kwa njia nyingine,antibiotik inasababisha cytolysis au kifo kwa sababu ya pressure ya osmotik. Kuongezea kwa hayo,peptidoglycan precursors zinavyoendelea kuongezeka inachochea uanaanzishaji wa ukuta wa seli wa bakteria hydrolases na autolysins,ambazo huendeleza zaidi kumezwa kwa peptidoglycan inayopatikana kwa bakteria.
Bakteria za Gram-positive huitwa protoplast zinapopoteza ukuta wa seli. Bakteria za Gram-positive hazipotezi kuta zao za seli kabisa na huitwa spheroplast baada ya matibabu na Penisilini.
Penisilini inaonyesha athari synergistic na aminoglycosides,kwa vile kuzuiliwa kwa peptidoglycan synthesis inaruhusu aminoglycosides kuingia ukuta ya seli ya bakteria kwa urahisi zaidi,na kuruhusu kusumbuliwa kwa sunthesis ya proteni ya bakteria ndani ya seli. Hii inasababisha MBC pungufu kwa viumbe vilivyo hatarini.
Penisilini,kama antiboitik β-lactam zingine, huzuia si tu mgawanyiko wa bakteria, ikiwa pamoja na cyanobakteria, lakini pia mgawanyiko wa cyanelles,photosynthetic organelles za glaucophytes na mgawanyiko chloroplasts za bryophytes. Kwa kinyume, hazina madhara kwa plastids za mimea za mishipa zilizokuwa na maendeleo sana. Hii inasaidia theory ya endosymbiotic ya mageuzi ya mgawanyiko ya plastid katika mimea ya ardhi.
Tofauti katika matumizi ya kliniki
Neno "Penisilini" mara nyingi hutumika katika maana ya generic kumaanisha moja ya spectrum nyembamba za Penisilini,kwa hakika ,benzylpenicillin(penicilli G).
Aina zingine ni:
Phenoxymethylpenicillin
Procaine benzylpenicillin
Benzathine benzylpenicillin
Athari mbaya
Aina za kawaida za athari za dawa(≥asilimia 1 ya wagonjwa)zinazohusika na matumizi ya Penisilini ni kuhara,hypersensitivity,kuhisi kutapika,vipele,neurotoxicity, urticaria na maambukizi ya hali ya juu zaidi.(pamoja na candidiasis) Aina za athari zisizokuwa za kawaida(asilimia 0.1-1 ya wagonjwa)ni pamoja na fever,kutapika,erythema,ugonjwa wa ngozi,angioedema,seizures,(hasa katika wenye kifafa),na pseudomembranous colitis.
Utengenezaji
Penisilini ni metabolite sekondari ya fungus<i data-parsoid='{"dsr":[18821,18836,2,2]}'>Penicillium inayotengenezwa wakati kumea kwa fungus kunazuiliwa na dhiki. Haitengenezwi wakati wa kumea. Utengenezaji pia unapunguzwa na feedback kwa njia ya synthesis ya Penisilini.

α-ketoglutarate + AcCoA → homocitrate→ L-α-aminoadipic asidi → L-Lysine + β-lactam
Matokeo ya L-Lysine inazuia utengenezaji wa homocitrate,kwa  hivyo kuwepo kwa lisini iliyo nje lazima itengwe kwa utengenezaji wa penisillin.
Seli za penicillium zinapandwa kutumia mbinu inayoitwa fed-batch culture,ambapo seli mara kwa mara huwekwa kwa dhiki na itatoa Penisilini nyingi.Njia zitokapo carbon zilinazopatikana pioa ni muhimu:Glucose inazuia Penisilini,ilhali lactose haizuii. pH na level za nitrojen, lisini,phosphate,na oksijeni ya makundi lazimaidhibitiwe moja kwa moja.
Utengenezaji wa Penisilini ilitokea kama sekta kama matokeo ya moja kwa moja ya Vita Kuu ya II vya dunia.Wakati wa vita, kulikuwa na wingi wa kazi ipatikanayo Marekani mbele ya nyumbani. Bodi ya vita ya utengenezaji ilianzishwa kufuatilia usambazaji wa kazi na utengenezaji. Penisilini ilitengenezwa kwa wingi wakati wa vita na sekta ikafaulu. Mwezi wa Julai 1943, Bodi ya Vita ya utengenezaji  ulichora mpango wa usambazaji kwa wingi wa Penisilini kwa wanajeshi waliopigana vita Ulaya. Wakati wa mpango huu, vitengo milioni 425 kwa mwaka zilitangenezwa. Kama matokeo ya moja kwa moja wa vita na bodi ya vita ya utengenezaji,kufikia Juni 1945 zaidi ya vikundi bilioni 646 kwa mwaka zilitengenezwa.
Katika miaka ya karibuni, njia ya bioteknolojia ya mageuzi ilitumiwa kutengeneza kwa mutation idadi kubwa ya aina za Penicillium. Mageuzi haya yalioenezwa ni pamoja error-prone PCR, DNA shuffling, ITCHY, na strand overlap PCR.
Marejeo

Viungo vya nje



Penisilini inayotolewa kwa wananchi itagharamu dolari 35 kwa kila mgonjwa makala ya Agosti 1944 chini ya ukurasa
Jamii:Mikrobiolojia
Jamii:Vita Vikuu vya Pili
Jamii:Tiba
Jamii:Bakteria