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------------ (*) Il metodo deve essere redatto conformemente al modello CEE (Vedi Documento CEE "Note for the guidance of the applicants" III/3568/89 Rev. 3 o versione aggiornata). 6. Dati tossicologici. 6.1 I requisiti generali relativi agli studi tossicologici da eseguire per sostanze presenti in materiali d'imballaggio son definiti di seguito. Nell'esecuzione di test tossicologici lo scopo dovrebbe essere di ottenere il massimo numero d'informazioni rilevanti utilizzando il minimo numero di animali. La scelta degli studi da svolgere deve tener conto del fatto che non tutte le sostanze chimiche impiegate nella fabbricazione di un materiale d'imballaggio migreranno negli alimenti. Molte di esse sono destinate a formare una parte stabile di un polimero, alcune migreranno solo in minime quantità, se del tutto, altre spariranno nel corso del processo mentre altre ancora si decomporranno completamente, senza lasciare nessuna traccia o una quantità irrilevante di residui. Mentre molte sostanze migrano sotto la stessa forma chimica nella quale sono state incorporate nei materiali d'imballaggio, altre invece migrano parzialmente o totalmente sotto un'altra forma chimica (vedi capitalo 5). In tali casi, i requisiti tossicologici possono applicarsi anche ai prodotti di trasformazione o di reazione. 6.2 La serie di prove di base da eseguire comprende: uno studio orale di 90 giorni; 3 studi di mutagenesi: i. un test di mutuazioni geniche nei batteri; ii. un test di aberazioni cromosomiche in coltura di cellule di mammmifero; iii. un test di mutazioni geniche in coltura di cellule di mammifero; in circostanze particolari un altro test eucariotico riconosciuto valido per la rivelazione di mutazioni geniche può essere accettato; studi sull'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione; dati sulla riproduzione; dati sulla teratogenesi; dati sulla tossicità/cancerogenicità a lungo termine. Gli studi sopra elencati devono essere eseguiti conformemente a quanto previsto dal decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 120. Le sostanze studiate devono avere le stesse specifiche descritte al paragrafo 1. Ulteriori studi potrebbero venir richiesti se gli studi sopradescritti o conoscenze anteriori dovessero indicare la possibilità di effetti biologici rilevanti. Attualmente non esiste alcun metodo riconsociuto come valido per studi su animali di laboratorio, che consenta di valutare potenziali effetti di una sostanza quali l'intolleranza e/o le reazioni allergiche nei confronti di persone suscettibili, in seguito ad un'esposizione orale. Tuttavia i risultati di studi sulla sensibilizzazione per via dermica o mediante inalazione possono fornire informazioni rilevanti su eventuali rischi dovuti all'esposizione professionale e potrebbero contribuire a valutare la sicurezza della sostanza per il consumatore. Sarebbero inoltre considerate utili informazioni sussidiarie eventuali osservazioni nell'uomo derivanti dalle cartelle cliniche di persone occupate nella fabbricazione della sostanza e, se del caso, del polimero. 6.3 In linea di massima, la quantità di dati tossicologici richiesti sarà proporzionale all'ampiezza della migrazione della sostanza nell'alimento. 6.3.1. Nei casi in cui la migrazione supera 5 mg/kg di alimento/simulante di alimento, dovrebbero essere effettuati tutti gli studi indicati nell'elenco di base. L'omissione di uno di tali test deve essere giustificata con motivi appropriati. In certe circostanze potrebbero non essere richiesti tutti i test contenuti nell'elenco di base, ma dovrebbero comunque essere eseguiti almeno i seguenti: 6.3.2 Nei casi in cui la migrazione varia tra 0,05 e 5 mg/kg di alimento/ simulante di alimento: dimostrare l'assenza di rischio di bioaccumulo negli animali (es. coefficinte di ripartizione ottanolo/acqua); dimostrare l'assenza di potenzionale mutageno conformemente ai 3 test di mutagenesi sopraelencati; provvedere uno studio di tossicità orale a 90 giorni. 6.3.3 Nei casi in cui la migrazione risulta inferiore a 0,05 mg/kg di alimento/simulante di alimento: dimostrare l'assenza di potenziale mutageno conformemente ai 3 test di mutagenesi sopraelencati. 6.3.4 In alternativa alla determinazione dei valori di migrazione quali accennati ai punti 6.3.1, 6.3.2. e 6.3.3. , è possibile calcolare il livello massimo di migrazione assumendo che il 100% della sostanza in questione migra dal materiale d'imballaggio nell'alimento o nei simulanti. 6.3.5 In certi casi i risultati di studi d'idrolisi possono giustificare una riduzione delle prove tossicologiche. Ciò si può verificare quando la struttura chimica lascia prevedere una pronta idrolisi in sostanze tossicologicamente accettabili (es. un estere etilico dlel'acido stearico che può idrolizzarsi in un acido grasso e alcool etico). La dimostrazione dell'idrolisi può avvenire con alimenti o simulanti rappresentativi della gamma di alimenti con cui la sostanza potrebbe entrare in contatto. In alternativa, oppure in assenza di idrolisi nell'alimento, quest'ultima può essere valutata in saliva simulata c/o liquidi gastrointestinali.