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Se le dosi vengono somministrate con la dieta, la sostanza in esame deve essere uniformemente distribuita nella dieta stessa. vii) Se, a seguito del metabolismo o di altri processi in o su piante trattate oppure a seguito della trasformazione di prodotti trattati, il residuo finale (a cui saranno esposti i consumatori o i lavoratori, come definito all'allegato III, punto 7.2.3) contiene sostanze diverse dalla sostanza attiva stessa e non identificate come metaboliti presenti nei mammiferi, occorrerà effettuare studi di tossicità su questi componenti del residuo finale, a meno che si possa dimostrare che l'esposizione dei consumatori o dei lavoratori a queste sostanze non costituisce un rischio considerevole per la salute. Occorre effettuare studi di tossicocinetica e sul metabolismo dei metaboliti e dei prodotti di degradazione solo se non è possibile valutare le conclusioni sulla tossicità del metabolita sulla base dei risultati disponibili sulla sostanza attiva. viii) La scelta della via di somministrazione della sostanza in esame dipende dalle principali vie di esposizione. Nel caso in cui l'esposizione avviene essenzialmente in fase gassosa, può essere più adeguato effettuare studi di assorbimento per via inalatoria anziché per via orale. 5.1 STUDI SULL'ASSORBIMENTO, SULLA DISTRIBUZIONE, SULL'ESCREZIONE E SUL METABOLISMO NEI MAMMIFERI A questo riguardo sono necessari soltanto dati abbastanza limitati, come descritto in seguito su di una sola specie animale (normalmente il ratto). Questi dati possono fornire utili informazioni per l'organizzazione e l'interpretazione di test successivi di tossicità. Tuttavia occorre tener presente che i dati sulle differenze interspecie possono essere essenziali nelle estrapolazioni all'uomo e che le informazioni sulla penetrazione cutanea sull'assorbimento, sulla distribuzione, sull'escrezione e sul metabolismo possono essere utili ai fini delle valutazioni del rischio per gli operatori. Non è possibile specificare requisiti particolareggiati per ciascun settore poiché i requisiti specifici dipenderanno dai risultati ottenuti per ciascuna particolare sostanza in esame. Scopo del test. I test devono fornire dati sufficienti per poter: - valutare la velocità e il grado di assorbimento; - la distribuzione tissutale nonché la velocità e il livello dell'escrezione della sostanza e dei suoi metaboliti; - identificare i metaboliti e la via metabolica. Occorrerebbe inoltre studiare l'effetto della dose sui suddetti parametri ad analizzare se i risultati differiscono in caso di somministrazione unica o ripetuta della dose. Circostanze di necessità dei test. Occorre svolgere, riportandone i risultati, uno studio tossicocinetico di somministrazione in dose unica nel ratto (per via orale) ad almeno due livelli di dosaggio nonché uno studio tossicocinetico di somministrazione in dosi ripetute nel ratto (per via orale) ad un solo livello di dosaggio. Può essere necessario, in taluni casi, effettuare studi supplementari su un'altra specie (ad esempio, capra o pollo). Disciplinare per le prove. Direttiva 87/302/CEE della Commissione del 18 novembre 1987 (Allegato, parte B, tossicocinetica). 5.2 TOSSICITÀ ACUTA Gli studi e i dati da fornire devono essere sufficienti per poter individuare gli effetti di una esposizione unica alla sostanza attiva e, in particolare, stabilire o indicare: - la tossicità della sostanza attiva; - il decorso e le caratteristiche degli effetti, con dettagli completi sui mutamenti comportamentali ed eventuali reperti macropatologici post mortem; - ove possibile, le modalità dell'attività tossica; - il relativo rischio associato a vie differenti di esposizione. Sebbene l'interesse principale debba riguardare la possibilità di valutare il livelli di tossicità, i dati ottenuti devono anche consentire di classificare la sostanza attiva in conformità alle prescrizioni di cui alla legge 29.5.1974, n. 256, e successive modifiche, di attuazione della direttiva 67/548/CEE del Consiglio. I dati ottenuti dai test di tossicità acuta sono di particolare utilità per valutare i possibili rischi conseguenti ad incidenti. 5.2.1 Orale Circostanze di necessità dei test. Deve sempre essere indicata la tossicità acuta per via orale della sostanza attiva. Disciplinare per le prove. Il test deve essere effettuato conformemente all'allegato della direttiva 92/69/CEE della Commissione, del 31 luglio 1992, recante il diciassettesimo adeguamento al progresso tecnico della direttiva 67/548/CEE del Consiglio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alla classificazione, all'imballaggio e all'etichettatura delle sostanze pericolose - metodo B1 o B1 bis. 5.2.2 Cutanea Circostanze di necessità dei test. Deve sempre essere indicata la tossicità cutanea acuta della sostanza attiva. Disciplinare per le prove. Devono essere studiati gli effetti sia locali che sistemici. Il test deve essere effettuato conformemente alla direttiva 92/69/CEE, metodo B3. 5.2.3 Inalatoria. Circostanze di necessità del test. Deve essere indicata la tossicità inalatoria della sostanza attiva quando quest'ultima: - è un gas o un gas liquefatto; - deve essere utilizzata come fumigante; - deve essere incorporata in un preparato fumigante o aerosol o di vapore; - deve essere utilizzata con apparecchiature di nebulizzazione; - ha una pressione di vapore maggiore di 1 X 10 elevata -2 Pa e deve essere incorporata in preparati che vengono utilizzati in spazi chiusi, come serre o magazzini; - deve essere incorporata in preparati costituiti da polveri contenenti una considerevole percentuale di particelle di diametro minore di 50 (m greco)m (più dell'1% in peso); - deve essere incorporata in preparati che, quando vengono utilizzati, producono una considerevole percentuale di particelle o goccioline di diametro minore di 50 (m greco)m (più dell'1% in peso); Disciplinare per le prove. Il test deve essere effettuato conformemente alla direttiva 92/69/CEE, metodo B2. 5.2.4 Irritazione cutanea Scopo del test. Il test deve condurre a stabilire l'irritabilità cutanea della sostanza attiva ed anche l'eventuale reversibilità degli effetti osservati. Circostanze di necessità del test. Deve essere determinata l'irritabilità cutanea della sostanza attiva, salvo nel caso in cui è probabile, come indicato nella disciplinare per le prove, che si possano produrre gravi effetti cutanei o che si possano escludere effetti. Disciplinare per le prove. Il test di irritazione dermica acuta deve essere effettuato conformemente alla direttive 92/69/CEE, metodo B4. 5.2.5 Irritazione oculare Scopo del test. Il test deve stabilire l'irritabilità oculare della sostanza attiva e l'eventuale reversibilità degli effetti osservati. Circostanze di necessità del test. Il test di irritabilità oculare deve essere effettuato salvo nel caso in cui risulta probabile, come indicato nella disciplinare per le prove, che si possano produrre gravi effetti sugli occhi. Disciplinare per le prove. Il test di irritazione oculare acuta deve essere effettuato conformemente alla direttiva 92/69/CEE, metodo B5. 5.2.6 Sensibilizzazione cutanea Scopo del test.