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In linea generale è utile che vangano fatte due prove, una a breve termine, di durata compresa tra due e quattro settimane, e una a lungo termine, di durata dipendente dalle condizioni di uso clinico. Quest'ultima prova serve a descrivere gli effetti potenzialmente avversi cui occorre prestare attenzione negli studi clinici. La durata è stabilita nei pertinenti orientamenti/linee guida pubblicati dall'Agenzia. c) Genotossicità Lo studio del potenziale mutageno e clastogeno ha lo scopo di rivelare eventuali cambiamenti prodotti da una sostanza sul materiale genetico di individui o di cellule. Le sostanze mutagene possono costituire un pericolo per la salute, perché l'esposizione ad esse può indurre mutazioni di linea germinale, con la possibilità di disfunzioni congenite e il rischio di mutazioni somatiche, comprese quelle cancerogene. Questi studi sono obbligatori per ogni nuova sostanza. d) Cancerogenicità Abitualmente vengono richieste sperimentazioni atte a rivelare effetti cancerogeni: 1. Tali studi devono essere eseguiti per ogni medicinale di cui si prevede un uso clinico per un lungo periodo della vita del paziente, costante oppure ripetuto in modo intermittente. 2. Questi studi sono raccomandati per alcuni medicinali, qualora sussistano timori di effetti cancerogeni, ad esempio risalenti a prodotti della stessa classe o di struttura analoga, o a riscontri di studi sulla tossicità per somministrazioni ripetute. 3. Non sono necessari studi di composti inequivocabilmente genotossici, perché vengono ritenuti cancerogeni trasversalmente alle specie e fattori di rischio per l'uomo. Se si vuole somministrare all'uomo in modo cronico un medicinale di questo tipo, può essere necessario uno studio cronico per individuare effetti cancerogeni precoci. e) Tossicità riproduttiva e dello sviluppo Le indagini sugli eventuali effetti nocivi sulla fertilità maschile e femminile nonché sulla prole vanno effettuate con test adeguati. Esse comprendono studi degli effetti sulla fertilità maschile o femminile adulta, studi degli effetti tossici e teratogeni in tutte le fasi dello sviluppo, dal concepimento alla maturità sessuale, nonché studi degli effetti latenti, quando il medicinale in esame viene somministrato alla femmina durante la gravidanza. La non realizzazione di tali prove deve essere debitamente motivata. A seconda delle indicazioni d'uso del medicinale, si possono autorizzare ulteriori studi sullo sviluppo quando si somministra il medicinale alla progenie. Gli studi di tossicità embrio-fetale vanno di norma condotti su due specie di mammiferi, una delle quali non roditrice. Gli studi peri- e postnatali devono essere condotti su almeno una specie. Laddove una determinata specie presenta per un dato medicinale un metabolismo analogo a quello dell'uomo, sarebbe opportuno inserire tale specie nella prova. Una delle specie utilizzate dovrebbe inoltre corrispondere alla specie utilizzata per gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta. Il disegno dello studio è determinato tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la domanda viene presentata. f) Tolleranza locale Gli studi della tolleranza locale devono individuare se i medicinali (sia le sostanze attive che gli eccipienti) sono tollerati nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il medicinale a seguito della sua somministrazione nell'uso clinico. Le prove effettuate devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici della somministrazione, oppure un'azione meramente fisico-chimica del prodotto, e gli effetti tossicologici o farmacodinamici. Le prove di tolleranza locale devono essere eseguite con il preparato sviluppato per l'uso umano, utilizzando il veicolo e/o gli eccipienti per trattare il/i gruppo/i di controllo. All'occorrenza vanno inclusi i controlli positivi e le sostanze di riferimento. Le prove di tolleranza locale (scelta delle specie, durata, frequenza, via di somministrazione, dosi) devono essere progettate tenendo conto del problema da indagare e delle condizioni di somministrazione proposte per l'uso clinico. Se rilevante, occorre controllare la reversibilità delle lesioni locali. Gli studi sull'animale possono essere sostituiti con prove in vitro convalidate, a condizione che i risultati delle prove siano di qualità e utilità equivalenti per la valutazione di sicurezza. Per i prodotti chimici applicati alla pelle (ad esempio cutanei, rettali, vaginali) il potenziale sensibilizzante deve essere valutato con almeno uno dei metodi attualmente disponibili (il test sulle cavie o il test sui linfonodi locali). 5. Modulo 5: Relazioni sugli studi clinici 5.1. Formato e presentazione L'impostazione generale del modulo 5 è la seguente: - Indice delle relazioni di studi clinici - Elenco sotto forma di tabelle di tutti gli studi clinici Relazioni di studi clinici - Relazioni di studi biofarmaceutici - Relazioni di studi di biodisponibilità - Relazioni di studi comparativi di biodisponibilità e di bioequivalenza - Relazioni di studi di correlazione in vitro-in vivo - Relazioni di metodi bioanalitici e analitici Relazioni di studi in campo farmacocinetico con uso di biomateriali umani - Relazioni di studi di legame alle proteine plasmatiche - Relazioni di studi di metabolismo epatico e di interazione - Relazioni di studi con uso di altri biomateriali umani Relazioni di studi farmacocinetici sull'uomo - Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità iniziale su soggetti sani - Relazioni di studi farmacocinetici e di tollerabilità iniziale su pazienti - Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore intrinseco - Relazioni di studi farmacocinetici sul fattore estrinseco - Relazioni di studi farmacocinetici di popolazione Relazioni di studi farmacodinamici sull'uomo - Relazioni di studi farmacodinamici e farmacocinetici/farmacodinamici su soggetti sani - Relazioni di studi farmacodinamici e farmacocinetici/farmacodinamici su pazienti Relazioni di studi sull'efficacia e la sicurezza - Relazioni di studi clinici controllati concernenti l'indicazione asserita - Relazioni di studi clinici non controllati - Relazioni di analisi di dati relativi a più di uno studio, comprese analisi formali integrate, metanalisi ed analisi di collegamento - Altre relazioni di studi Relazioni di esperienze successive all'immissione in commercio - Bibliografia 5.2. Contenuto: principi e requisiti fondamentali Occorre prestare particolare attenzione agli elementi che seguono. a) Le informazioni cliniche da fornire ai sensi dell'articolo 8, comma 3 lettera l), numero 3 del presente decreto (articolo 8, paragrafo 3, lettera i) della direttiva 2001/83/CE) e dell'articolo 10, comma 1 del presente decreto (articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE) devono consentire il formarsi di un parere sufficientemente fondato e scientificamente valido sulla rispondenza del medicinale ai criteri previsti per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Per questo motivo è fondamentale che siano comunicati i risultati di tutte le sperimentazioni cliniche effettuate, tanto favorevoli che sfavorevoli. b) Le sperimentazioni cliniche devono sempre essere precedute da sufficienti prove tossicologiche e farmacologiche eseguite sull'animale secondo le disposizioni del modulo 4 del presente allegato.