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Gli studi, congiuntamente con altri dati sulla sostanza attiva, devono essere sufficienti per poter individuare gli effetti sulla riproduzione conseguenti ad esposizione ripetuta alla sostanza attiva e, in particolare, per: - individuare gli effetti diretti ed indiretti sulla riproduzione conseguenti all'esposizione alla sostanza attiva; - individuare l'eventuale aumento di effetti tossici generali (osservati nei test di tossicità a breve termine e cronica); - stabilire il rapporto dose/risposta; - individuare le variazioni delle manifestazioni e dei segni tossici osservati; - stabilire il NOAEL. Circostanze di necessità dei test. Occorre sempre presentare una relazione di studio della tossicità sulla riproduzione nel ratto su almeno due generazioni. Disciplinare per le prove. I test devono essere effettuati conformemente alla direttiva 87/302/CEE, allegato, parte B, saggio di tossicità sulla riproduzione: due generazioni. Occorre inoltre indicare il peso degli organi riproduttivi. Studi supplementari. Per una migliore interpretazione degli effetti sulla riproduzione potrebbe essere necessario effettuare gli studi supplementari seguenti (semprechè non siano già disponibili i relativi dati): - studi separati su maschio e su femmina; - modelli trisegmentali; - saggio dei letali dominanti per la fertilità del maschio; - accoppiamenti incrociati di maschi trattati con femmine non trattate e viceversa; - effetto sulla spermatogenesi; - effetti sulla ovogenesi; - motilità, mobilità e morfologia dello sperma; esame dell'attività ormonale. 5.6.2 Studi di tossicità sullo sviluppo. Scopo dei test. Le relazioni sugli studi effettuati, congiuntamente con altri dati sulla sostanza attiva, devono essere sufficienti per poter valutare gli effetti sullo sviluppo embrionale e fetale conseguenti ad esposizione ripetuta alla sostanza attiva e, in particolare, per: - individuare gli effetti diretti ed indiretti sullo sviluppo embrionale e fetale derivanti da esposizione alla sostanza attiva; - evidenziare l'eventuale tossicità materna; - stabilire il rapporto tra risposte osservate e dose nella genitrice e nella figliata; - individuare le variazioni delle manifestazioni e dei segni tossici osservati; - stabilire il NOAEL. Inoltre, i test forniranno altre informazioni su eventuali aumenti degli effetti tossici generali nelle femmine gravide. Circostanze di necessità dei test. I test di teratogenesi devono essere effettuati sempre. Condizioni sperimentali. Deve essere stabilita la tossicità sullo sviluppo, sia nel ratto che nel coniglio, per via orale. Dovrebbero essere descritte separatamente le malformazioni e le alterazioni. Nella relazione deve essere indicato un glossario terminologico ed i principi diagnostici riguardo a tutte le malformazioni e le alterazioni. Disciplinare per le prove. I test devono essere effettuati conformemente alla direttiva 87/302/CEE, allegato, parte B, saggio di teratogenesi: roditori e non roditori. 5.7. STUDI DI NEUROTOSSICITÀ TARDIVA. Scopo dei test. I test devono fornire dati sufficienti per valutare se la sostanza attiva può provocare neurotossicità tardiva dopo esposizione acuta. Circostanze di necessità dei test. Questi studi devono essere effettuati per sostanze con struttura simile o connessa con quella di sostanze che possono indurre neurotossicità tardiva, come gli organofosfati. Disciplinare per le prove. I test devono essere effettuati conformemente agli orientamenti OCSE 418. 5.8. ALTRI STUDI TOSSICOLOGICI. 5.8.1 Studi di tossicità dei metaboliti: punto vii) dell'introduzione. Non è necessario eseguire normalmente studi supplementari riguardanti sostanze diverse dalla sostanza attiva. Una decisione sulla necessità o meno di eseguire questi studi deve essere presa caso per caso. 5.8.2 Studi supplementari sulla sostanza attiva. In taluni casi può essere necessario effettuare studi supplementari per chiarire maggiormente gli effetti osservati. Ad esempio: - studi sull'assorbimento, la distribuzione, l'escrezione ed il metabolismo; - studi sul potenziale neurotossico; - studi sul potenziale immunotossicologico; - studi su altre vie di somministrazione. La decisione circa le necessità o meno di svolgere studi supplementari deve essere presa caso per caso, tenendo conto dei risultati degli studi disponibili tossicologici e sul metabolismo nonché delle più importanti vie di esposizione. Questi studi devono essere progettati singolarmente, sulla base dei parametri particolari di interesse e degli obiettivi da conseguire. 5.9. DATI CLINICI. Se disponibili e fatte salve le disposizioni dell'articolo 5 della direttiva 80/1107/CEE del Consiglio, del 27 novembre 1980, sulla protezione dei lavoratori contro i rischi derivanti da un'esposizione ad agenti chimici, fisici e biologici durante il lavoro, devono essere forniti informazioni e dati sperimentali utili per il riconoscimento dei sintomi di avvelenamento e riguardanti l'efficacia delle misure terapeutiche e di primo intervento. Dovrebbero essere forniti riferimenti più specifici per lo studio degli antidoti e dei farmaci di sicurezza. Se del caso, dovrebbe essere studiata, riportandone i risultati, l'efficacia dei possibili antagonisti dell'avvelenamento. Se disponibili e se sufficientemente attendibili, sono di particolare utilità dati ed informazioni inerenti agli effetti dell'esposizione dell'uomo, per confermare la validità delle estrapolazioni e delle conclusioni concernenti gli organi bersaglio, i rapporti dose/risposta e la reversibilità degli effetti tossici. Questi dati possono essere ottenuti a seguito di esposizione professionale o da incidente. 5.9.1 Controllo medico sul personale degli impianti di fabbricazione. Devono essere presentate relazioni sui programmi di controllo sanitario sui lavoratori del settore, con informazioni particolareggiate sulla strutturazione del programma, sull'esposizione alla sostanza attiva ed ad altri prodotti chimici. Tali relazioni dovrebbero contenere, ove possibile, dati sul meccanismo d'azione della sostanza attiva e devono riportare dati, se disponibili, relativi a persone esposte negli impianti di fabbricazione o dopo applicazione della sostanza attiva (ad esempio in prove di efficacia). Devono essere fornite le informazioni disponibili sulla sensibilizzazione e sulla risposta allergenica di lavoratori e di altre persone esposte alla sostanza attiva; se del caso, queste informazioni devono contenere dettagli sull'eventuale incidenza di casi di ipersensibilità nonché sulla frequenza, sul livello e sulla durata dell'esposizione, i sintomi osservati ed altre informazioni cliniche pertinenti. 5.9.2 Osservazione diretta - ad esempio casi clinici e di avvelenamento. Devono essere presentate la relazioni disponibili, tratte dalla letteratura, su casi clinici e di avvelenamento tratti da pubblicazioni scientifiche o da rapporti ufficiali, unitamente alle relazioni su eventuali studi d'analisi successivi. Esse dovrebbero contenere descrizioni complete della natura, del livello e della durata dell'esposizione, dei sintomi clinici osservati, delle misure terapeutiche e di primo intervento applicate nonché le misurazioni e le osservazioni fatte. Non sono di particolare utilità informazioni sintetiche e riassunti. Questa documentazione, se sufficientemente dettagliata, può essere di particolare utilità per confermare o meno la validità delle estrapolazioni dall'animale all'uomo e per individuare effetti dannosi non previsti specifici dell'uomo. 5.9.3 Osservazioni sull'esposizione della popolazione in generale e studi epidemiologici, se del caso.