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- In una seconda fase rispetto a quanto disposto al primo, secondo, terzo e quarto trattino, l'autorità competente che rilascerà o ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio, terrà conto della certificazione, ricertificazione o modifica del master file dell'antigene del vaccino relativo al/ai medicinale/i interessato/i. 2. Radiofarmaci e precursori 2.1. Radiofarmaci Ai fini del presente capitolo, le domande per i farmaci previsti agli articoli 6, comma 4 e 9 del presente decreto (articolo 6, paragrafo 2, e articolo 9 della direttiva 2001/83/CE) devono consistere in un dossier completo, che deve comprendere le specifiche precisazioni che seguono: Modulo 3 a) Nel caso di un kit radiofarmaceutico che deve essere radio-marcato dopo la fornitura da parte del produttore, la sostanza attiva è la parte della formulazione destinata a portare o legare il radionuclide. La descrizione del metodo di fabbricazione del kit radiofarmaceutico conterrà informazioni sulla fabbricazione del kit e del suo trattamento finale che si raccomanda per produrre il medicinale radioattivo. Se opportuno, le necessarie specificazioni del radionuclide devono essere descritte conformemente alla monografia generale o alle monografie specifiche della farmacopea europea. Vanno inoltre specificati eventuali altri composti essenziali ai fini della radio-marcatura e la struttura del composto radiomarcato. Per i radionuclidi, vanno discusse le radiazioni nucleari coinvolte. Nel caso di un generatore, per sostanze attive si intende tanto il radionuclide progenitore che il radionuclide discendente. b) Vanno fornite precisazioni sulla natura del radionuclide, l'identità dell'isotopo, le probabili impurezze, l'elemento portante, nonché l'uso e l'attività specifica. c) Le materie prime comprendono i materiali bersaglio di radiazioni. d) Vanno presentate considerazioni sulla purezza chimica/radiochimica e sulla sua relazione con la biodistribuzione. e) È necessario descrivere la purezza dei radionuclidi, la purezza radiochimica e l'attività specifica. f) In caso di generatori occorre fornire particolari sulle prove dei radionuclidi progenitori e discendenti. In caso di eluiti generatori è necessario effettuare prove del radionuclide progenitore e degli altri componenti del sistema generatore. g) Il requisito di esprimere il contenuto di sostanze attive in termini di peso delle frazioni attive si applica solo ai kit radiofarmaceutici. Nel caso di radionuclidi la radioattività va espressa in Becquerel ad una determinata data e, se del caso, ora con riferimento al fuso orario. Va indicato il tipo di radiazione. h) Le specifiche del prodotto finito comprendono, nel caso dei kit, prove di efficienza del prodotto dopo la radio-marcatura. Tali prove devono comprendere adeguati controlli della purezza radiochimica e radio-nuclidica del composto sottoposto a radio-marcatura. Occorre identificare e dosare tutti i materiali necessari alla radio-marcatura. i) Vanno fornite informazioni sulla stabilità dei generatori di radionuclidi, dei kit di radionuclidi e dei prodotti radio-marcati. Va documentata la stabilità durante l'uso dei radiofarmaci in flaconi multidosi. Modulo 4 È noto che la tossicità può essere associata ad una determinata dose di radiazioni. Nella diagnosi si tratta di una conseguenza dell'utilizzazione dei radiofarmaci; nella terapia si tratta invece di una proprietà ricercata. La valutazione della sicurezza e dell'efficacia dei radiofarmaci deve pertanto riguardare le norme concernenti il medicinale e gli aspetti dosimetrici della radiazione. Occorre documentare l'esposizione alle radiazioni di organi/tessuti. Le stime della dose di radiazione assorbita devono essere calcolate secondo un sistema specifico, internazionalmente riconosciuto per una determinata via di somministrazione. Modulo 5 Se possibile, occorre fornire i risultati delle sperimentazioni cliniche, che altrimenti devono essere giustificate nelle rassegne relative alla parte clinica. 2.2. Precursori radiofarmaceutici a scopo di radio-marcatura Nel caso specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato esclusivamente a scopi di radio-marcatura, si deve tendere essenzialmente a presentare informazioni sulle possibili conseguenze della scarsa efficienza della radio-marcatura o della dissociazione in vivo del coniugato radio-marcato, cioè sui problemi degli effetti prodotti sul paziente da radionuclidi liberi. È inoltre necessario presentare le pertinenti informazioni relative ai rischi professionali, cioè l'esposizione alle radiazioni del personale ospedaliero e dell'ambiente. Occorre, se applicabile, fornire le seguenti informazioni: Modulo 3 Le disposizioni del modulo 3 - definite alle precedenti lettere da a) a i) - si applicano, se applicabile, alla registrazione di precursori radiofarmaceutici. Modulo 4 Quanto alla tossicità per somministrazione unica o per somministrazioni ripetute, salvo giustificati motivi, devono essere presentati i risultati degli studi eseguiti in conformità dei principi delle buone prassi di laboratorio di cui alla direttiva 87/18/CEE del Consiglio concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all'applicazione dei principi di buone prassi di laboratorio e al controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze chimiche, e al decreto legislativo 27 gennaio 1992, n. 120, e successive integrazioni (direttiva 2004/9/CE del Parlamento europeo e del Consiglio). In questo caso specifico non sono ritenuti utili gli studi di mutagenicità sul radionuclide. Vanno presentate le informazioni concernenti la tossicità chimica e la disposizione del pertinente nuclide «freddo». Modulo 5 Le informazioni cliniche derivanti da studi clinici relativi al precursore stesso non sono considerate significative nel caso specifico di un precursore radiofarmaceutico destinato esclusivamente a scopi di radio-marcatura. Vanno tuttavia presentate eventuali informazioni che dimostrino l'utilità clinica dei precursori radiofarmaceutici se collegati alle pertinenti molecole portanti. 3. Medicinali omeopatici La presente sezione contiene specifiche disposizioni sull'applicazione dei moduli 3 e 4 ai medicinali omeopatici di cui all'articolo 1, comma 1, lettera d) del presente decreto (articolo 1, n. 5 della direttiva 2001/83/CE). Modulo 3 Le disposizioni del modulo 3 si applicano ai documenti presentati ai sensi dell'articolo 17 del presente decreto (articolo 15 della direttiva 2001/83/CE) nella registrazione semplificata di medicinali omeopatici di cui all'articolo 16 del presente decreto (articolo 14, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE), nonché ai documenti relativi all'autorizzazione di medicinali omeopatici diversi da quelli di cui all'articolo 18 del presente decreto (articolo 16, paragrafo 1 direttiva 2001/83/CE) con le seguenti modifiche. a) Terminologia. Il nome latino del materiale di partenza omeopatico riportato nel dossier di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio deve essere conforme al titolo latino della farmacopea europea o, in sua assenza, di una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. Indicare eventualmente il/i nome/i tradizionale/i utilizzato/i in ciascun Stato membro. b) Controllo delle materie prime.