145丁目駅より南側の区間は、インターボロー・ラピッド・トランジット (IRT) の当初の区間の一部として、1904年11月23日の深夜に開通した。本線から東側に伸びた分岐線であったため、当時はイースト・サイド地下鉄 (East Side Subway) あるいはイースト・サイド支線 (East Side Branch) と呼ばれていた。この線からホワイト・プレーンズ・ロード線（ウェスト・ファームズ支線 (West Farms Branch) あるいはウェスト・ファームズ延長 (West Farms Extention)）への列車は、1905年7月10日深夜に走り出した。路線が開通すると間もなく、ハーレムに繁栄をもたらすと期待された。ハーレム-148丁目駅は1968年5月13日に、かつてのレノックス車両基地の一部だった土地に開業した。駅は当初、レノックス・ターミナル-148丁目駅と呼ばれていた。レノックス・アベニュー線で運行される列車は常に2種類の運行パターンがあり、現在は2系統および3系統と番号が付けられている。1950年代以前は、1系統の各駅停車も、96丁目駅で各駅停車に変わる形でこの路線を走っていた。1998年3月から10月まで、2系統と3系統の運行は大幅に縮小され、トンネル床面のひび割れを修理し、レノックス・アベニュー地区周辺の地下水流のために、常に線路を水没させて頻繁に大きな遅延を起こしていた漏水問題を解決した。2系統の列車の多くはIRTレキシントン・アベニュー線経由に変更され、3系統の列車はIRTブロードウェイ-7番街線経由で137丁目-シティ・カレッジ駅までの運行となった。この時は、地区を他の路線と連絡する代行のシャトルバスの運行が行われた。1995年から2008年まで、レノックス・アベニュー線の北側の2駅であるハーレム-148丁目駅と145丁目駅へは、深夜帯にはシャトルバスで代行されていた。2008年7月27日に24時間運行が再開された。
東海道本線、東海道新幹線、東名・名神高速道路などは、東京から熱田までは江戸時代の「東海道」に沿って敷かれているが、岐阜・草津間は「中山道」、そして熱田・岐阜間は美濃路に沿って敷かれている。これは東西両京を結ぶ鉄道路線が計画された際、初めは中山道を経由して琵琶湖水運を当面の間は用いる案が採用されており、その建設資材を運びこむために愛知県武豊町の港を活用するべく、中山道の加納（岐阜）から名古屋を経由して武豊にいたる路線を敷設したことに起因している。東西両京を結ぶ路線は、後に「中山道線」から「東海道線」に計画変更されたが、既に神戸から大阪・京都を経て大津までと、上記の区間を含む長浜から岐阜・名古屋を経て武豊間の鉄道が開業し、大津・長浜間の琵琶湖水運を用いて神戸から武豊までが結ばれていたことから、熱田以西は本来の東海道ではなく、すでに完成していたこれら路線を活用することが決められ、現在の東海道本線が形成された。その後に建設された新幹線も、基本的にはこの美濃路を継承するルートを踏襲している。高速道路は当初、中央自動車道として東京から小牧を経て西宮に至る路線が計画されたが、そのうちルートが先行確定していた小牧から西宮までを名神高速道路として開業させ、それに中央自動車道より先に開業した東名高速道路が接続したため、美濃路に沿う現状形態となった。
往路は東海道で茶壺が運ばれ、宇治で新茶がつめられて、帰路は中山道を経由するというのが通例だったが、元禄以降、帰路は美濃路経由で東海道を通った。
美濃路の原型は古代において東海道から尾張国の国府を経由して美濃国にあった東山道の不破関に出る経路であったと考えられている。当時の正規の東海道は尾張国から伊勢湾を横断して伊勢国に渡ることになっていたが、東国から馬で奈良・京都に向かう場合に馬と一緒に伊勢湾を渡ることができず、近隣の住人に馬を預けてトラブルになることがあった（『日本書紀』大化2年3月甲申条）。このため、徒歩あるいは馬で西に向かう人はこのルートを用いたとみられている。関ヶ原の戦いにおいては、東軍の先鋒である福島正則が起（愛知県一宮市）から美濃へ進軍し、戦いに勝利した徳川家康が凱旋した道で、「吉例街道」とも呼ばれ、将軍上洛時にも使われた。朝鮮通信使、琉球王使、お茶壺道中などが、この美濃路を通行した。東海道では、宮宿と桑名宿の間に七里の渡しが存在しており、江戸時代は水難事故も起こりやすい難所とされていたため、東西を移動するのに遠回りであっても海路を避けられる美濃路が好まれることがあった。
南北では概ね早稲田通りから青梅街道までのエリア。東は中野区中野、西は杉並区阿佐谷に接する。行政上の高円寺は東京都道318号環状七号線（環七通り）の東側にも及んでおり、交通アクセスとしては中野駅の方が近い場所もある。地域内にある桃園川は暗渠化されていて川面は見えず、上部は緑道などになっている。高円寺駅など駅周辺と幹線道路沿いには店舗が多く、その周辺は住宅街である。一戸建て住宅のほかに家族向けマンション、学生・独身者用のアパートやワンルームマンションも多く、独り暮らしの若者に人気がある。大規模小売店舗は少なく、後述するように高円寺駅周辺は商店街が発達している。若者向けの衣料品（古着屋）・雑貨店や安価な献立の飲食店、書店・古書店、小さなライブハウスなどが目立ち、特に休日になると多くの若者で賑わう。新しい店の新陳代謝は激しいものの、戦前からの老舗や古くからの名店も多い。1923年（大正12年）創業の天名家総本店の漉し餡入りの大きめのみたらし団子「お狩場もち」は、江戸幕府三代将軍の徳川家光が鷹狩の途中に「宿鳳山高円寺」へ立ち寄ったという故事を由来にしている。1960年（昭和35年）創業の喫茶店「トリアノン」や、東京の「沖縄料理の老舗」の一つ「抱瓶」、またエスニックブームが到来する以前から存在するインド東南アジア雑貨店「元祖仲屋むげん堂」、東京におけるカフェ文化の先駆けとも言える「Yonchome Cafe」など文化的特徴のある店が存在している。東京メトロ丸ノ内線東高円寺駅近くには、光塩女子学院と高円寺カトリック教会がある。杉並区の人口統計によると、人口に占める20代-30代の若者の比率が多いとされる杉並区内の中でも高円寺周辺が際立って高くなっており、杉並区内139街区中、高円寺南二丁目が1位、高円寺北三丁目が3位である。ねじめ正一の『高円寺純情商店街』は当地の雰囲気を綴った小説である。高円寺駅北口にある「高円寺銀座」商店街は、小説刊行後に「高円寺純情商店街」を愛称に採用した。