高清は京極氏当主になれたが、その間に近江を除く領国（出雲・隠岐・飛騨）を守護代や国人に横領されてしまい、僅かに北近江しか残らなかった（六角高頼は幕府征討を乗り越え、明応の政変もあって南近江の支配者の地位を確保）。しかも大永3年（1523年）には自分の2人の息子を巡って近江国人が2派に分かれて、再び御家騒動を勃発させてしまい、近江国外へ追放の憂き目にあった。そして京極氏は最終的な勝者・浅井氏の傀儡になってしまうのである。
明応8年（1499年）8月、京極氏重臣・上坂家信の助力により高清は江北へと帰還する。文亀元年（1501年）6月、永正2年（1505年）の材宗の2度に渡る襲撃も退け、同年冬に材宗と箕浦の日光寺で和睦し、35年続いた家督争いを終える。但し、材宗は2年後の永正4年（1507年）に高清に自害させられている。
文明18年（1486年）7月、出雲に下向していた政経が子の材宗と共に上洛すると、8月に高清の家臣・多賀宗直が政経父子と反乱を起こした為、高清は甲賀郡へ逃れたが、10月に江北に戻り宗直を破った。宗直は美濃へ逃れ、翌長享元年（1487年）に再起を図って江北へ戻ったが、5月に高清に敗れて自害した。同年9月、9代将軍・足利義尚は幕府の威信回復を目指し自ら六角高頼へ征伐を行う（長享・延徳の乱）。高清は義尚に従軍したが、六角征伐の最中の長享2年（1488年）8月に政経が挙兵し、近江松尾（伊香郡）で衝突、政経・多賀経家らは敗れて伊勢梅津へ敗走した。しかし翌2年（1489年）に政経は近江国人衆の協力を得て高清を追放、高清は美濃の実力者斎藤妙純を頼り、越前敦賀、坂本へ逃れる。延徳2年（1490年）8月に政経は幕府から当主（京極氏惣領職）と認められ、合わせて高清退治も命じられた。しかし、政経が配下の所領横領を阻止出来なかった事が10代将軍・足利義材（義尚の従弟）の怒りを買い失脚、代わりに高清が明応元年（1492年）12月に家督を認められ、翌年9月に高清は北近江に復帰する。一方の政経は出雲の守護代尼子経久を頼り下向、近江に残った材宗は抗戦を継続した。しかし、明応5年（1496年）に庇護を受けていた斎藤妙純が六角高頼に敗れて戦死すると高清も没落、美濃海津に寄留する。
孝宗弘治帝の子の武宗正徳帝は正徳16年（1521年）4月に崩御した。正徳帝には子がなかったため、内閣大学士楊廷和らは既に亡くなっていた弘治帝の弟・興王朱祐杬の世子・すなわち正徳帝の従弟にあたる朱厚熜を新しい皇帝として立てることとした。これが嘉靖帝である（「外藩入統」）。楊廷和・蒋冕・毛紀ら大学士は尊号決定に際して礼部を動かして弘治帝を皇考、興献王を皇叔父、王妃を皇叔母とすることを進言した。これは新皇帝は明皇室の後継者である以上、弘治帝の子・正徳帝の弟として皇室嫡流の一員となるべきであるという考えによるものであった。ところが、嘉靖帝は実父である興献王を興献皇帝、実母である王妃を興献皇后とすることを強く主張した。そこへ7月にこの年に進士になったばかりの張璁が嘉靖帝の意向を支持する意見書を上書し、11月にも「大礼或問」という意見書を再度上書した。また、桂萼らもこれに続き、少数派とは言え自分を支持する意見があることを知った嘉靖帝はこれをきっかけに内閣と激しく対立し、大論争に発展した。翌嘉靖元年（1522年）に入ると、嘉靖帝は新帝策立の褒賞として楊廷和らに爵位を授けようとするがこれを拒絶、両者ともに譲らず対立は3年にわたって続いた。事態が動いたのは嘉靖3年（1524年）のことで、辞表を提出して出仕を拒んだ楊廷和が2月に辞表を受理され、5月には蒋冕の辞任も認められる。病気のために出仕できない状態が続いた毛紀も7月に自分と同意見の廷臣たちとともに闕下に跪伏して再考を嘆願するも拒絶されて辞任、これを機に毛紀に同調した者をはじめとして嘉靖帝の意に反した廷臣の多くが弾圧を受けることとなった。最終的に弘治帝を皇伯考、皇后を皇伯母、興献王を「興献帝」（後に「献皇帝」に改められ、更に「睿宗」の廟号が追加される）に引き上げた上で皇考、王妃を聖母とすることに決した。また、興献帝のために皇帝に準じて実録編纂や廟の造営も行われた。また、張璁や桂萼は翰林院学士に抜擢された。楊廷和の代わりに内閣大学士首輔となった費宏（楊廷和・蒋冕の辞任と毛紀の病気によって嘉靖3年5月に昇進）は後難を恐れて、嘉靖帝の要求をほとんどそのまま認めた。この間、朝議はほぼ空転し、その結果、楊廷和ら、嘉靖帝の意に反した廷臣の多くが除かれ、嘉靖帝自身も政務を嫌って、邵元節・陶仲文などの道士を近づけるようになって、後々にまで禍根を残す結果となった。