19世紀末。南米ブラジルのマナウスのオペラハウスで行われた世界的オペラ歌手エンリコ・カルーソーの公演を1人の男がうっとりして聞いていた。男はアイルランド出身のブライアン・スウィーニー・フィツジェラルド。しかし、インディオたちには発音が難しいため、“フィツカラルド”と呼ばれていた。彼はペルーのイキトスで粗末な水上小屋に住みながら、この未開の地に文明の光を当てることを夢見ていた。彼は昔、アンデスに鉄道を敷設しようとしたが、破産して中止になったことから、白人社会では奇人と見なされていた。唯一の理解者は、愛人で娼家の女将をしているモリーだけだった。フィツカラルドはカルーソーのオペラにいたく感動、そして今度は、イキトスにオペラハウスを建てることを思いつく。しかし、この破天荒な夢を実現するには莫大な金が必要となるため、彼は前人未踏のジャングルを切り拓いてゴム園を作り、資金を稼ぐことにした。フィツカラルドはモリーに土地の購入資金と川をのぼる中古船を買う金を出してもらい、船を“モリー号”と命名して、出航する。しかし、その土地は急流で途中に激しい瀬があるため、船で直接行くことはできない川の上流という、へんぴな場所にあった。それでも、フィツカラルドはインディオたちに協力してもらってあることをしようと思いつく。それは、船を今上ってきた川から陸に揚げて山越えし、別の川に浮かべるという、とてつもないものだった。7ヵ月にも及ぶ過酷な作業の末、ついに船を別の川に浮かべることに成功したフィツカラルドであったが、翌朝、インディオたちが突然船を急流の中に押し出してしまう。
1923年（大正12年）に東京府立第六高等女学校として誕生。校章の六枚の花弁をもつ「なでしこ」は、第六高女に由来している。開校の翌年、筑後久留米藩・有馬中務大輔の大名屋敷の跡地である現在の敷地に新校舎を建て移転。現在も当時の築山の名残として「オセンチ山」が校庭に残っている。開設の翌年に洋服を校服とし、初年度から修学旅行を行っている。また、1926年（大正15年）にはスキー教室を実施。1931年（昭和6年）には室内プールを設置した。この室内プールは女生徒の水着姿を人前に晒さないことが目的であり、前年に設置された屋外プールに建物を付け加えただけの加温設備を持たないものであったが、改築を経て現在の室内温水プールに至っている。また、体育教育に力を注ぎ、開設当初から運動会（現体育祭）を芝公園で実施し、1929年（昭和4年）からは、明治神宮競技場（現・国立競技場）で行った。一時は狭い校地の中にある校庭で体育祭が行われていたが、現在は大井ふ頭中央海浜公園陸上競技場で行っている。1929年（昭和4年）には校内に夜間部（後の定時制）として私立六高女夜学校が設立され、1936年（昭和11年）東京府立第六高女夜学校、1941年（昭和16年）東京府立洗心女学校へと改称した。戦後、1950年（昭和25年）1月に東京都立三田高等学校と改称し、同年4月に男女共学・定時制併置の新制高等学校に改組された。昭和40年代の学生運動が盛んであった当時、多くの都立進学校が混乱に陥いる中、生徒教師の協力のもと、ほぼ通常通りの授業が行われた数少ない「無紛争校」であった。都心部に存在する都立高校への社会的要求を受け入れる形で、大規模改築を機に1977年（昭和52年）、海外帰国生徒学級を竹早高校とともに都立高校として初めて設置した（現在は国際高校を含め３校がある）。グラウンドが狭く、東京都済生会中央病院に隣接することなどの近隣への配慮で長らく野球部を持たなかった。しかし2006年度に有志によって野球同好会が設立され、翌2007年に正式な部に昇格した。もともと旧第一学区の女子ではトップクラスの受験難易度であったため、学校群制度（旧11群）が制定された時、日比谷高校、九段高校（この2校は女子の募集定員が少ない）と同じ群で編成された。1982年に学校群制度が廃止されて始まったグループ合同選抜制度制定以降は、日比谷高校に次ぐ位置にあった。グループ選抜が1994年に廃止され単独選抜に移行した後は、私立の進学校に押される一方、日比谷高校が独自入試を実施したり九段高校がコース制を採用したりする中、入試難易度・進学実績ともに低迷が続いていたが徐々に人気が回復し、重点支援校の指定を受け、さらに文部科学省による学力向上拠点形成事業指定校の指定も受けた。現在は土曜授業の復活・制服の導入・難関大合格に対応するカリキュラム編成や進学指導体制の充実などの学校改革が進んでいる。このほか、受験対策講習・放課後の大手予備校教材を用いたサテライト講習などが行われた結果、入試は近年男女共に高倍率である。2007年（平成19年）より東京都教育委員会より「進学指導推進校」の指定を受けている。同窓会（ワカバ会）は一般社団法人としての法人格を持ち、同窓会の事務取扱の他、軽井沢に山荘（現在は閉鎖）と大田区鵜の木に駐車場を所有している。定時制は次第に入学生が減少し、都立城南高校と三田高校をはじめとする近隣各校（日比谷、芝商業、青山、第一商業）の定時制課程を統合した東京都立六本木高等学校の設立により、2008年（平成20年）3月に閉課された。三田の地名を冠する学校には港区内に近接して三田中学校があるが、両校の間には中高一貫教育などの特別な関係はない。