しかしながら織田軍は諦めず、天正元年（1573年）第二次長島侵攻では長島の周囲で協力的であった豪族の諸城が全て攻略されるなど力を削がれ、続く天正2年（1574年）の第三次長島侵攻では織田軍の総勢80,000人の大軍に各砦は個別に攻囲され連携を断たれてしまい、籠城以外に取る手段が無くなった。海陸の流通も織田軍に押えられた長島は徐々に兵糧が尽きて飢餓に苦しめられた。こうした状況の中で同年9月25日、頼旦は織田軍に「長島に篭もる者の助命」を条件に開城を願いでて、信長が了解したのでついに降服した。しかしこれは信長の謀略で、9月29日に城の明け渡しのために城から出たとき、頼旦は織田軍の銃の一斉射撃を受けて周辺の門徒ともども射殺された。
元亀2年（1571年）、織田信長は長島一向一揆を殲滅するべく50,000人余りの大軍をもって長島に攻め寄せる。これに対し頼旦は中洲が多く大軍の利を生かしにくい長島の地形を生かした防戦を展開。篠橋砦・符丁田砦・森島砦らに紀伊の雑賀衆・地侍・門徒を配して織田軍を待ち構えた。この一戦では特に西河岸の太田口から中洲を渡って砦へと取り付こうとした柴田勝家率いる美濃衆に砦や山から鉄砲・弓などの一斉射撃を浴びせ甚大な打撃を与え、退却しようとした柴田軍に更に追撃を加えて勝家を負傷させ、柴田軍と入れ替わりで殿を務めた氏家卜全を敗死させる戦果を挙げ、織田軍の撃退に成功した。
元亀元年（1570年）、織田信長からの本願寺明け渡しの要求に反発した石山本願寺第十一世法主顕如は全国の本願寺門徒に檄文を飛ばし、石山合戦を勃発させた。その折に伊勢国の願証寺に顕如の命で現地の指導にあたらせる為に派遣された人物の一人が頼旦であった。頼旦は現地に入った僧の中でも高い権限を与えられた地位にあり、長島入りすると下間頼成と共に門徒を率いて同年11月21日に織田信興（信長の弟）が守る尾張の古木江城を尾張弥富の服部党や現地の農民らが合流した大軍で攻め立て敗死させ、古木江城を支配下に収めた。
2003年10月期には「開局45周年記念」として京都以外が舞台となる『西部警察2003』が全10回で放送予定だったが、ロケ先の名古屋での撮影中の事故により制作および放送が中止となり、急遽2004年1月期からスタート予定であった『新・京都迷宮案内』が繰り上がった。また、この影響で2004年に放送された『異議あり!女弁護士大岡法江』は東京が舞台となった。2006年1月5日に新春サスペンス特別企画として、『黒いバッグの女』が放送された。「月刊ドラマ」誌2006年1月号に掲載された脚本の西岡琢也の言によれば、長年、連続ドラマ『京都迷宮案内』を手掛けてきたご褒美に何か一つ、自由に書いていいと言われて企画がはじまったドラマだという。この出演者には、橋爪功や名取裕子など、歴代作品の主役や準主役級が出演し、設定上にも「京都日報」などが登場した。なお、「京都日報」は木曜ミステリーにおいて新聞が小道具として使用されるシーンに頻出し、主人公の購読紙となっている作品（新・科捜研の女シリーズなど）もある。2010年4月22日放送分からのジャンクションは直前番組『いきなり!黄金伝説。』の出演者（ココリコほか）が「『黄金伝説。』の後は『木曜ミステリー、○○』!」と言う演出になった。また、直後番組『木曜ドラマ』へのジャンクションは主演者が「『○○』の後は、『木曜ドラマ、○○』」と言ってから行う（こちらも『木曜ドラマ』を省く場合もあり）。日本テレビ系『ぐるぐるナインティナイン』のコーナー『グルメチキンレース・ゴチになります!』にレギュラー出演していた船越英一郎は2009年4月に同番組が木曜20時台へ移動した際、木曜ミステリーの主演シリーズを優先するため同年4月9日の放送をもって出演を休止。その後12月24日の放送で再出演した際に準会員（不定期のゲスト格）となった。なお、翌2010年はナインティナインの岡村隆史が病気療養中だったときに岡村の代理として出演している。初回や最終回を中心に別のシリーズ作品の主人公が役柄そのままにゲスト出演することがある（例：『京都迷宮案内シリーズ』の杉浦が『京都地検の女』に登場し、逆に『京都地検の女』鶴丸が『京都迷宮案内シリーズ』に登場する）。基本は同じ木曜ミステリー枠内のシリーズが対象だが、2016年1月14日放送の『科捜研の女』で同番組の直後に当日スタートする『スペシャリスト』の宅間善人（草彅剛）が役柄そのままに登場している。2018年に4月期には『警視庁・捜査一課長』と、本枠の後に放送された『未解決の女 警視庁文書捜査官』とのコラボレーションが行われた。『捜査一課長』に『未解決の女』の矢代朋と古賀清成、財津喜延が、『未解決の女』に『捜査一課長』の大岩純一と小山田大介がゲスト出演した。東映制作ではない木曜ドラマ作品に木曜ミステリー枠のゲスト出演はこれが初めてとなる。2017年3月からは、本枠と『木曜ドラマ』の両作品が終了する改編期に、『ミステリースペシャル』という単発ドラマ枠を設置している。