中世においてインド亜大陸の大部分の地域がムガル帝国の統治下にあった。インドの北西部パンジャーブ州にグル・ナーナクがシク教を広め大きく発展。シク教はヒンドゥー教から分離した一派で、度々ヒンドゥー教からの干渉を受けた。また、本拠地のパンジャーブ地方はインドとアフガニスタンの争いに巻き込まれることも多く、そのためシク教の10代目グル、グル・ゴーヴィンド・シンの時代には教団も戦闘的な色合いを強めるようになった。シク戦争、インド大反乱、アフガン戦争でイギリス、アフガニスタン、ヒンドゥー教徒、イスラム教徒らと争い、インド全体人口の2パーセントに満たないシク教徒の立場は次第に苦しいものになった。1947年、イスラム教徒たちがインドから分離独立を果たしパキスタンを建国すると、インドとパキスタンの国境がパンジャーブ州を貫く形で引かれたため、パンジャーブ州は２つに分断されることになった。パキスタン・パンジャーブ州ではヒンドゥー教徒・シク教徒に報復するイスラム教徒が続出し、住民同士の虐殺が各地で起こった。現在のパキスタン側に分離独立以前に住んでいた多くのシク教徒は、インド側のパンジャーブ州に移る事になった。こちらでもイスラム教徒に対する報復・虐殺が多発した。こうした衝突はパンジャーブ問題と呼ばれ、現在でも多くの問題を生んでいる。
Doom 3の物語はゲーム中の会話とカットシーンのみならず、ゲームのいたるところで見つかる電子メールやオーディオログ、ビデオファイルも通して語られる。本作は、UACの火星基地への主要なアクセスであるマーズシティにエリオット・スワンとジャック・キャンベルが到着し、地球の輸送船から降りる所で幕開ける。プレイヤーの名も無き海兵隊員はちょうど彼らの後ろにいる。エリオットとジャックは、まずこの事件と施設についての苦情の調査の一環として、マルコム・ベトルーガー博士と会い、白熱した会議をしており、主人公の海兵隊員は命令でトーマス・ケリー曹長のところに向かっていた。トーマスは主人公に、連絡を絶ったデルタラボの科学者を見つけるよう指示を与えた。主人公は近くの閉鎖された通信施設で科学者を見つけ、彼はそこで、マルコムの瞬間移動実験について、地球上のUACに死に物狂いで警告を送ろうとしていた。しかし、彼が主人公にこの状況について説明しようとした時に、もう一つの瞬間移動実験が行われ、封じ込みが失われてしまった。その時、地獄の力がテレポーターのポータルを通って押し寄せてきたために、火星基地全体が異常な衝撃波に見まわれ、基地の職員のほとんどがゾンビに変わってしまった。否応なくゾンビ化した基地職員と地獄から来たデーモンからの攻撃を受け流し、主人公はマーズシティに帰還した。そこでトーマスは、遠隔から主人公に別の海兵隊の分隊(ブラボー・チーム)と合流し、主要な通信施設への遭難信号を含む伝送カードを手に入れ、増援を求めるよう指示を与えた。主人公が基地を進んでいくと、エリオットとジャックが生きており、また火星のこの状況が含まれる恐れのあるメッセージが送信されないように、通信施設へ行く中途であることがわかる。海兵隊の分隊はデーモンに待ち伏せされ、エンプロ・プラントで虐殺されていた。主人公は伝送カードを回収したとはいえ、ジャックの手で通信施設の装備品の大半が破壊されるのを防ぐためにはあまりにも遅すぎたが、トーマスがバックアップシステムへの道を教え、そこで主人公は増援を呼ぶというトーマスの命令に従うか、侵略の正確な本質がわかるまで、地球が脅かされないように、火星は孤立させておくべきだとするエリオットの主張を受け入れるか、選択肢を与えられる。主人公は、通信を送るか送らないかによるが、トーマスかエリオットにデルタラボに行くよう指示される。デルタラボへの道すがら、主人公はベトルーガーに接触され、彼が地球を侵略し地獄と協力して動いているとはっきりと分かった。主人公が地球に遭難信号を送らなかった場合は、ベトルーガーは自分でそれを行い、増援を輸送する船を使って地球に悪魔を送り込みたいと考えている。その後ベトルーガーは基地のリサイクル施設で有毒ガスを利用して主人公を殺そうとするが、うまくいかなかった。デルタラボに到着した際に、主人公は瞬間移動の実験に隠れた詳細と、標本を回収するための地獄の探索、ベトルーガーの実験に対する強迫観念の増加はもちろん、火星の地下の異星考古学的採掘のことも知った。採掘は火星上で発見された古代文明の遺跡を採掘するもので、ソウルキューブと言う名の遺物を産していた。主人公が研究所で生きているのを発見したある科学者によれば、ソウルキューブは、古代文明が地獄の軍勢から防衛するために作り上げた兵器なのだという。科学者はベトルーガーがゲームの始まりに、ポータルの中にソウルキューブを入れ、それを地獄に置いた時に侵略が始まったことも明かした。主人公は研究所を進みベトルーガーを追ったが、ベトルーガーにトラップの中に誘い込まれて、メインの瞬間移動ポータルの中に引きこまれてしまった。ポータルは主人公を地獄へと連れて行った。そこで主人公は、莫大な数のデーモンと戦いながら、なんとかソウルキューブへの道を切り開き、デーモンのガーディアンを打ち破った。その後主人公は、観測隊が地獄に残した瞬間移動設備を再起動し、デルタラボに帰還することができた。だが、ベトルーガーは主人公に、UACのメインテレポーターが破壊されたが、地獄は火星上に、何百万ものデーモンを火星に連れてくることが可能な地獄の口を開いていると語った。その後、デルタラボで主人公は傷ついたエリオットに出会った。エリオットは、トーマスがことによるとはじめから地獄に内通していて、悪魔のために変身してしまったことを知らせた。エリオットは、ジャックがトーマスの後を追いかけてしまったと語り、火星の地下にある地獄の口の位置に関する情報が含まれている自分のPDAを主人公に渡し、一人で基地を脱出してみると請け合った。しかし、主人公が基地の中央コンピュータ処理セクターでジャックに追いつくと、ジャックは致命傷を負っており、息絶える前にトーマスがジャックのBFG 9000を奪ったというだけの力しかなかった。そして、トーマスはデーモンのような声で主人公を嘲り始めた。主人公はやがて中央コンピュータコアでトーマスと対決し、トーマスが戦車風基地で移植を受けたサイボーグであることが明らかになった。主人公はトーマスを殺し、ソウルキューブを発掘した考古学的採掘跡地のSite 3へと、火星の表層下奥深くに進んでしまう前にBFG 9000を回収することができた。この初期の採掘跡地で、主人公は地獄の口を発見したが、地獄最強の戦士、サイバーデーモンによって守られていた。主人公は戦闘で、ソウルキューブを使ってサイバーデーモンを下し、そしてソウルキューブは地獄の口を封印した。エンディングのカットシーンでは基地に到着した地球からの増援が虐殺を発見するところが描かれている。彼らは主人公が生きているのに気づいたが、エリオットが死んでしまったことを悟った。しかし、ベトルーガーを見つけることはできなかった。最後のシーンで、彼は地獄でドラゴンのようなデーモンとして蘇っているところが描かれている。