水戸駅を出ると、すぐに常磐線から分岐して北上する。この直後、台地を抜ける切り通しは水戸城の空堀を利用したものである。この区間は水戸のベッドタウンであり、住宅地と農地が混在する平地を走行する。比較的こまめに駅が設置されており、駅間距離は1-2kmと短めの区間が続く。ほぼ国道349号と並行している。ただし、水郡線は旧道に沿って建設されたため、後から開通したバイパスからは離れており、バイパス沿線に多いロードサイド店等の利用には難がある（これは常陸大宮市の国道118号バイパスについても同様のことが言える）。このため、折からの利用者減も相まって水郡線沿線周辺の空洞化が課題となっている。また、当区間以北も含め駅に通ずる道路が狭いところも多い。なお、国道6号および常磐線まで5km強程度と比較的近くを走る地域もある。水戸駅と上菅谷駅以外の駅はすべて無人駅であるが、この区間の無人駅にはすべて簡易自動券売機が設置されているため、列車に乗る前に乗車券類が買える（下菅谷駅はかつては簡易委託駅となっていたが、現在は無人駅となっている）。ただし簡易自動券売機も稼働時間が決まっている（概ね列車運転時間帯は稼働している）。また簡易自動券売機では当日の100キロ以内の片道乗車券しか発売していない。上菅谷駅は水郡線の途中駅において乗車人員が3位（2010年度）となっており、本数が減る常陸太田駅や常陸大宮駅より少ない。水戸 - 常陸青柳間の那珂川橋梁は過去の堤防が低い時代に架橋されたため、堤防を掘り下げた構造となっている。大雨の影響で那珂川が増水した場合は防水門で橋梁が封鎖され運休になりやすく、また那珂川橋梁が増水した河川の流れを阻害しているため、洪水・老朽化対策として隣接する水府橋と共に2011年4月10日完成予定で架け替え工事が行われていた。しかし、同年3月11日に発生した東北地方太平洋沖地震（東日本大震災）の影響で水郡線も不通となり、旧橋梁・新橋梁共に損壊を受けたために予定が変更され、線路を新橋梁経由に切り替えて同年4月15日に復旧した。
中流から上流部には琉球処分によって職を解かれた下級士族によって開拓されたエーラ、内福地、サンヌマタなどの集落があった。山に囲まれたわずかな平地での農業や、藍、シャリンバイなどの栽培とそれらを原料にした染料の生産、木材や薪の供給などによって生計を立てていた。太平洋戦争やその後の薪消費量減少などにより1955年頃までにはいずれも廃村となっている。ウナギ、テナガエビ（タナガー）、モクズガニ（ウリガニ）などの漁が行われていた。大ウナギが生息していたという記録があり、大ウナギに犬が飲み込まれたという言い伝えも残されている。1917年（大正6年）頃に初めての橋が架けられ、1941年（昭和16年）にはコンクリート橋が架けられた。かつてはしばしば氾濫していたものの人や家畜への被害はほとんどなかった。太平洋戦争後に上流部の森が伐採されて以降は氾濫の規模が拡大し、1960年には大規模な洪水が発生している。1968年8月に福地ポンプ場が設置され1日あたり25,000トンの水が取水されるようになった。1969年には福地ダムの工事が始まり中流域の大部分が湖底に沈んだ。
沖縄県東村北部の伊湯岳に発し山間部を南流して福上湖に至る。福上湖までの上流部はサンヌマタガーと呼ばれる。福上湖にてサーマタガー、大泊川、ハラマタガー、エーラマタガーなどと合流し西端部の福地ダムより再び川となる。東村の平良地区と川田地区との境界付近を南西方向へ流下し太平洋（平良湾）へ注ぐ。河口付近に狭い沖積平野が形成されている。福上湖を擁する東西に延びる広い谷はギナン崎北方断層に沿った活断層によって形成された。上流部流域はリュウキュウアオキやスダジイの森となっている。
果無山脈は、紀伊半島の中央部に位置する。広義には、田辺市から北東に向かい西牟婁郡と日高郡の境の虎ヶ峯山脈の山々（行者山、三里ヶ峰など）を含むが、一般には笠塔山より東に転じ、和田ノ森から、安堵山を経て、東端で熊野川まで東西18kmにわたって列なる山脈をいい、古くは大和国と紀伊国の国境であった。また、この間、熊野川・日置川・富田川・日高川の4つの分水嶺を分け、地質は中生代日高川層群丹生川層に属する。果無山脈の山々は、最高地点でも1000mをわずかに超える程度である。そうした山々に果無という名が生じたのは、江戸時代の地誌『日本輿地通誌』に「谷幽かにして嶺遠し、因りて無果という」と説かれたように、行けども行けども果てなく山道が続く様子からであると言われている。ただ、地元の民俗伝承は果無の名を地理的な特徴ではなく、この地方に伝わる一本だたらの怪異譚によるものとしている。それによれば、果無山脈にはある怪物が棲んでいた。その怪物はハテ（年末20日過ぎ）になると現れ、旅人を喰ったことから、峠越えをする者がなくなった（ナシ）という。ここからハテナシの名がついたという。果無山脈の尾根道は山頂平坦面が直線的に続き、比較的歩行が容易であったことから、果無山脈伝いに龍神方面（田辺市龍神村）および日高郡からの往来があったという。この道を龍神街道 果無越といい、龍神方面と吉野・熊野および高野山とを果無峠および本宮（田辺市本宮町）を経由して結び、修験者や大峯参りの人々が行き交ったと伝えられ、近代になっても大正時代頃までは生活道として利用されつづけた。また、果無山脈東端の鞍部である果無峠は、熊野参詣道小辺路の一部であるとともに、十津川（奈良県吉野郡）と本宮を結ぶ生活の道であった。1921年（大正10年）に新宮と折立を結ぶプロペラ船が就航してからは、通行人が減ってゆき、昭和30年代の電源開発とともに五條からの国道168号線が本宮町まで開通したことで、果無峠は生活道としての役割を終えた。登山道としては、田辺市龍神村の小森集落から和田ノ森を経て、果無峠に至る、東果無縦走路が一般的で、1971年（昭和46年）の黒潮国体における登山部門のコースとして整備されたが、以後の利用に乏しく深いブッシュが再生している部分がある。