2012年11月9日、3回KO勝ちを収めデビュー戦を白星で飾った。2015年9月11日、元IBO世界ウェルター級王者のクリス・ファン・ヘールデンとウェルター級10回戦を行い、8回50秒TKO勝ちを収めた。2016年4月16日、ニューヨーク市のバークレイズ・センターにて元WBO世界スーパーライト級王者でIBF世界ウェルター級12位のクリス・アルギエリと対戦し5回TKO勝ちを収め重要なテスト戦をクリアした。スペンスは22万5000ドル（約2500万円）、アルギエリは32万5000ドル（約3500万円）のファイトマネーを稼いだ。試合後、IBFはIBF世界ウェルター級王者ケル・ブルックへの指名挑戦権を懸けIBF世界ウェルター級3位のコンスタンチン・ポノマレフとIBF世界ウェルター級挑戦者決定戦を行うよう指令を出した。2016年6月9日、コンスタンチン・ポノマレフが拳の負傷でIBF世界ウェルター級挑戦者決定戦に出場できないため、IBFはIBF世界ウェルター級4位のジェフ・ホーン、IBF世界ウェルター級5位のラモン・ピーターソン、IBF世界ウェルター級6位のサミュエル・バスケスに決定戦に出場するよう指令するが、全員が断ったため、最終的にIBF世界ウェルター級7位のレオナルド・ブンドゥに指令した。2016年8月21日、IBF世界ウェルター級6位のレオナルド・ブンドゥとIBF世界ウェルター級挑戦者決定戦を行い、6回2分6秒KO勝ちを収めケル・ブルックへの挑戦権を獲得した。2017年5月27日、シェフィールドのブラモールレーンでIBF世界ウェルター級王者のケル・ブルックと対戦し、11回1分42秒KO勝ちを収め王座獲得に成功した。2018年1月20日、バークレイズ・センターで元世界2階級制覇王者でIBF世界ウェルター級5位のラモン・ピーターソンと対戦し、ピーターソンが7回終了時に棄権した為、初防衛に成功した。2018年6月16日、テキサス州フリスコのフォード・センター・アット・ザ・スターにてカルロス・オカンポと対戦し、初回3分KO勝ちを収め2度目の防衛に成功した。2019年3月16日、テキサス州のAT&Tスタジアムで実質2階級下のミゲル・アンヘル・ガルシアと対戦し、12回判定勝ちを収め3度目の防衛に成功した。スペンスが試合の観戦に来ていたマニー・パッキャオに対戦を呼びかけると、パッキャオも「いいですよ。ファンが望むことをしましょう」と対戦に同意した。2019年10月10日、愛車のフェラーリで単独事故を起こし、一時は集中治療室に入るほどの重症だったが、すぐに回復し、顔に裂傷を負っただけで済んだ。
松井貴博は中三の時に友人とともに行った北勇高校の体育祭で、応援団長を務める塚本裕司の姿を眼にする。進学した北勇高校で塚本がキャプテンである水泳部に入部を希望した貴博に塚本が告げた意外な事実、それは、中学時代に公園で貴博を凌辱した犯人の一人が塚本だと言うことだった。ほんの気紛れによる凌辱は、だが塚本の中に貴博に対する意外なほどの執着を呼び起こし、以来ずっと塚本は貴博を見つめ続けていた。新入部員として再び自分の前に現われた貴博を、塚本はそのまま再度凌辱する。それは塚本の「愛」だった。塚本を恐れつつ、関係を拒むことのできない貴博。不安定な貴博の姿は友人である廣瀬太一と吉野栄一にも不安をもたらす。中学時代、幼馴染である貴博への恋情を自覚したことで転校し貴博から離れることを選んだ吉野。だが、今の貴博の姿は吉野の恋情をも暴走させる。更に塚本の昔馴染みである唐川も、塚本を変貌させた貴博に嫉妬混じりの興味を抱く。一方、廣瀬の兄でジャーナリストである耕太は、塚本裕司が次期社長となるはずの塚本グループの内情を調査していた。耕太は塚本の取材への協力を太一に打診するが、廣瀬太一はこれを断る。塚本に関わることは、友人である貴博の、自分には見せていない姿を知ることに他ならない。このことに対し、廣瀬は本能的な怯えを抱いていた。 　当初は恐怖しか覚えていなかったはずの貴博の塚本に対する感情は徐々に変化してゆく。そんな貴博に唐川は、表向き自殺したことになっていた貴博の父が、実際には勤め先である塚本グループによって殺害されていたこと、そして塚本がグループの跡取りでいわば貴博の仇であることを告げる。それでも塚本を好きだ、と言う貴博を相手に、唐川は無理心中を図るが、その企ては塚本と東石によって阻まれる。が、この一件によって塚本と貴博の関係は塚本グループの一員であり、次期社長である塚本を補佐していた窪小路によって知られることとなる。貴博を「持ち駒の一つ」だと塚本に告げる窪小路。それは塚本も知らなかった塚本グループの暗部の存在を示唆していた。上から止められた後も塚本グループの調査を続行していた廣瀬耕太は、塚本グループの暗部の存在に気づき、窪小路がそれに深く関わっていることも知る。が、窪小路は家族に被害を及ぼすことを示唆し、耕太を牽制する。更に窪小路は塚本から離れるよう、貴博をも脅迫する。塚本のうちには窪小路及び塚本グループに対する疑惑が育ってゆく。以降結末までのネタバレあり、貴博が塚本に対する自分の思いを自覚してしまったことを知った吉野は貴博に対し、中学時代からの自分の思いを告げる。が、その思いから一度転校と言う形で逃げ出した吉野に対し、貴博が与えた答えは拒絶だった。貴博と塚本が出会った公園での凌辱事件、それは、そもそも吉野が転校してさえいなければ起こらなかったはずの事件だったのだ。その事件のことを教えられた吉野は、それでもなお塚本を好きだと言う貴博に逆上し、貴博を刺して逃げ出す。倒れた貴博は窪小路によって表向きは入院と言う形で実際にはそのまま監禁される。窪小路は貴博を探す塚本に貴博を見せ、その眼の前で貴博を撃ち、続いて塚本をも撃った。以降、貴博の行方は知れなくなり、自宅すらいつの間にか引き払われて母子二人での蒸発と言う扱いになっていた。自宅謹慎していた吉野が転校してゆき、塚本が卒業してもなお、貴博の行方は知れないままだった。この件に関しては既に塚本すら蚊帳の外に置かれていたのだ。塚本と廣瀬兄弟は手を組み貴博を探し続ける。数年後、窪小路が逮捕され、国内で売春を強要されていた子供達が保護された。その中には薬物によって記憶を失った貴博も含まれていた。面会に来た塚本に全てを忘れている貴博はそれでも「知っている人のような気がする」といい、共に行くことを了承する。