1845年、アメリカ合衆国がテキサスを併合した後、1846年にプロイセンからの移民アウグスト・ヴィルヘルム・シューマンがSSフランチスカ号でテキサス海岸に到着し、グアダルーペ郡の土地188エーカー (0.75 km²) を購入した。それから間もなく州議会がベア郡とゴンザレス郡の一部を合わせてグアダルーペ郡を設立した。1846年、米墨戦争の間に、ドイツ人移民の荷車隊がアウグスト・シューマンから郡内の土地を購入した。翌年、ドイツ人移民によってシューマンズビルの町が設立され、アウグスト・シューマンに因んで名付けられた。1855年、キカプー族による襲撃があった。これがインディアンによる襲撃の最後になった。1860年、郡内には1,748人の奴隷がいた。1861年、郡民投票の結果、賛成314票、反対22票でアメリカ合衆国からの脱退に賛成した。郡からは南軍に幾つかの部隊を送った。南北戦争が終わり奴隷が解放されると、解放奴隷局事務所が1866年にセギーンに開設され、元奴隷と地域農夫の間の契約を監督した。1876年、ガルベストン・ハリスバーグ・アンド・サンアントニオ鉄道がセギーンにまで達し、翌年にはサンアントニオまで開通した。1880年、ドイツ人移民の数が郡人口の40%に達していた。借地農夫と小作農が郡内農園の25%を運営していた。1910年、メキシコからの移民が郡人口の11.5%に達した。1929年、ダーストクリーク油田で石油が発見された。1930年、借地農夫と小作農が郡内農園の64%を運営していた。1982年、地域の労働力のうち、専門職とそれに関わる仕事、製造業、卸し・小売業で60%を占めるようになった。
1689年、アロンソ・デ・レオンが、グアダルーペの聖母に因んで、グアダルーペ川と名前を付けた。1806年、フランス軍士官ホセ・ド・ラ・バウムがスペインに対する奉仕への報酬として、テキサスの広さ27,000エーカー (108 km²) の土地を受け取った。この土地がエルカポテ牧場になった。バウムは後にスペイン軍人になった。この土地特許はメキシコ共和国からも再確認された。メキシコがスペインから独立した後、1821年に北部からイギリス系アメリカ人がテキサスに入り、メキシコ国民を名告った。1825年、グリーン・デウィットがメキシコ政府に、テキサスでデウィット・コロニーを作るための請願を行い、政府から認められた。その範囲には現在のグアダルーペ郡の領域が含まれていた。1827年から1835年、デウィット・コロニーの一部として、22家族が領域に入植した。1836年にテキサスがメキシコからの独立を宣言した後、ゴンザレス・レンジャーとテキサス共和国退役兵33人がセギーンの町を設立した。ここは1838年にウォルナットスプリングスという名前で造られていたが、翌年、テキサス革命で活躍したフアン・ネポムセノ・セギーンに因んでセギーンと改名された。1840年、バージニア州出身のマイケル・アースキンがエルカポテ牧場を取得し、牛の牧場にした。1842年、テキサス共和国がグアダルーペ郡を司法上の郡として組織化した。しかしテキサス最高裁判所が司法上の郡は違憲であると宣言した。1845年、ソルムス・ブラウンフェルスのプリンス・カールが元の司法上の郡北部で、ベラメンディ特許の1,265エーカー (5 km²) の土地の所有権を確保した。
グアダルーペ郡となった地域に狩猟採集型のパレオ・インディアンが住んでいたことが分かっている。その後の住人としては、トンカワ族、カランカワ族、キカプー族、リパン・アパッチ族、コマンチ族などのインディアン部族が住んでいた。
磯部 喜一（いそべ きいち、1902年 - 1987年8月15日）は、日本の経済・経営学者。大阪府大阪市生まれ。1926年京都帝国大学経済学部卒。1949年「日本漆器工業論」で京都大学経済学博士。1928年関西大学専任講師、助教授、教授、1944年東京工業大学生産工学部助教授、教授、1963年定年退官、名誉教授、広島大学工学部教授・武蔵大学教授。1972年武蔵大学名誉教授。日本工業経営学会会長。
瀬戸内海という概念が誕生したのは、江戸時代後期とされる。それまでは和泉灘や播磨灘、備後灘、安芸灘など、より狭い海域の概念が連なっているのみで、現在の瀬戸内海全域を一体のものとして捉える視点は存在していなかった。とはいうものの、江戸時代の「瀬戸内」は現在でいう「瀬戸内海」とは必ずしも重なっていない。1813年に書かれた佐渡の廻船商人の旅行記『海陸道順達日記』では尾道と下関の間を「瀬戸内」と呼んでいる。「瀬戸内海」概念が今日のようなものとして確立される契機となったのは、明治期に欧米人がこの海域をThe Inland Seaと呼んだことによる。欧米人がこのように呼んだ海域を日本人の地理学者たちが1872年頃から「瀬戸内海」と訳して呼び、これが明治時代の後半に広まっていったのである（ただしこの時期の「瀬戸内海」は明石海峡から関門海峡までの海域を指していることが多く、現在のようなより広い海域に「瀬戸内海」の概念が拡張されるには、さらに時間を要した）。日本人による最初のまとまった論考は小西和の『瀬戸内海論』（1911年）である。本論の中で、小西は瀬戸内海を一つの大きなテーマとして捉えることの必要性を指摘するとともに、瀬戸内海の多島美を積極的に評価した。また、小西は「国立公園」を日本に作ることの必要性も併せて指摘し、後に帝国議会に国立公園の設置を建議した。この建議を容れて国立公園法が制定されたのは1931年で、1934年3月16日の第1回指定で瀬戸内海は雲仙（現・雲仙天草国立公園）、霧島（現・霧島錦江湾国立公園）とともに日本初の国立公園「瀬戸内海国立公園」となった。