文献上初見は『日本書紀』孝徳天皇（在位：645-654年）即位前紀で、その分注に孝徳天皇が神道を軽んじた例として「生国魂社」の樹を伐ったことが記されている。この伐採は、難波宮造営のためであったと考えられている。なお、それに先立つ『日本書紀』推古天皇6年条（598年の条）では、難波吉士磐金が新羅から持ち帰った鵲2羽を「難波杜」で飼わせたと見え、これを生國魂神社に比定する説もある。『新抄格勅符抄』大同元年（806年）牒によれば、当時の「難波大神社」には神戸として摂津国から2戸が充てられていた。続けて国史では、天安3年1月（859年2月頃）に「難波生国魂神」の神階が従四位下勲八等に昇叙された旨や、同年（貞観元年）9月（859年10月頃）に「難波大社神」などに雨乞のための奉幣が遣わされた旨が記されている。延長5年（927年）成立の『延喜式』神名帳では摂津国東生郡に「難破坐生国咲国魂神社二座 並名神大 月次相嘗新嘗」として、2座が名神大社に列するとともに、朝廷の月次祭・相嘗祭・新嘗祭では幣帛に預かる旨が記載されている。また『延喜式』では臨時祭祈雨神祭条や四時祭相嘗祭神条に「難波大社（難破大社）二座」として、臨時祭名神祭条には「難波生国魂神社二座」として記載される。保安元年（1120年）の「摂津国正税帳案」によると租稲は80束であった。
社伝では、神武天皇（初代天皇）の東征の際、天皇が摂津国石山碕（現在の大坂城付近）に生島神・足島神を鎮祭したのが創建という。史実としての創建時期は明らかでないが、後述のように孝徳天皇の時に難波宮の資材になる大きさの樹木が伐られていることから、それ以前の鎮座は確実とされる。旧鎮座地について史書に詳しい記述はなく、正確な位置は明らかでない。
大阪市中心部、難波宮跡や大坂城（大阪城）から南西方の生玉町に鎮座する。かつては現在の大坂城の地に鎮座し、中世にはその社地に近接して石山本願寺も建立され繁栄したが、石山合戦後の豊臣秀吉による大坂城築城の際に西成郡西高津村の現在地に遷座されている。この生國魂神社が祭神とする生島神（いくしまのかみ）・足島神（たるしまのかみ）は、国土の神霊とされる。両神は平安時代に宮中でも常時奉斎されたほか、新天皇の即位儀礼の一つである難波での八十島祭（やそしままつり）の際にも主神に祀られた重要な神々で、生國魂神社自体もそれら宮中祭祀と深い関わりを持つとされる。また、同様に大坂城地から遷座されたという久太郎町の坐摩神社とともに、難波宮との関わりも推測されている。その後中世・近世を通じても崇敬を受け、戦前の近代社格制度においては最高位の官幣大社に位置づけられた、大阪の代表的な古社の一つである。古くからの社殿・神宝は幾多の火災・戦災によって失われたが、現本殿には「生國魂造（いくたまづくり）」と称する桃山時代の独特の建築様式が継承されている。また、7月11日・12日の夏祭など古くからの祭りが現在まで続けられている。
2003年日本の補欠選挙では、日本における立法府である衆議院議員と参議院議員の欠員を補充するため2003年に行われた補欠選挙について取り上げる。
2008年の北京オリンピックでは2回戦で佐藤愛子に一本負けした。2009年の世界選手権では銅メダルを獲得した。2012年7月のロンドンオリンピックでは3回戦で松本薫に敗れた。
1865年にニューヨーク州のリヴィングストンマナの農園で生まれた。16歳で家族から離れ、メソジスト系のアッパー・アイオワ大学で4年間学んだ。その後、ニューヨーク州コーネル大学に進んだ。在学中にJ・E・K・スタッド(チャールズ・スタッドの兄弟)の講演を聞いて、政治家になる夢を捨て、献身を決意する。マサチューセッツ州マウント・ハーモンで開かれた大学生のための夏期学校でドワイト・ライマン・ムーディーやA・T・ピアソンの説教を聴いて感化を受け、献身を表明した。ことの時の世界宣教の祈り会が「国外宣教のための学生ボランティア運動」(Student Volunteer for FOreign Missions)の母体になった。1889年にコーネル大学を卒業したモットは、YMCAの働きを中心として、世界の学生キリスト教運動や世界教会運動の指導者として活躍する。そして、1910年エディンバラで開催された、世界宣教会議の立役者として活躍した。宣教会議が閉会後、継続委員会を設置して、モットはその委員長として会議の精神と成果を世界に伝えた。これが、世界教会協議会になっていく。1913年にエディンバラ宣教会議の継続委員長として来日した時、日本の教会指導者達に協同伝道の提案をし、2万円を寄付した。日本の教会はこれを受けて、諸教派が協力し合い、3年間の全国規模の伝道集会である「全国協同伝道」を計画した。1914年から実施され、777,000人の会衆を動員し、27,000人の決心者を生み出した。このことにより、大正期の日本の教会は一気に飛躍する。合計10回来日し、1925年と1926年の来日の際は日本の財界政界の指導者を招いた諸集会でも講演を行い、大きな影響を与える。1929年日本政府から勲一等瑞宝章を送られた。1946年にモットは絶対非戦論者のE・G・ボルチと共にノーベル平和賞を受賞する。1954年にエヴァンストンで開かれた世界教会協議会に89歳で出席し、「ジョン・モットが死んだなら、彼を伝道者として覚えよ」と発言した。