紀元前327年の執政官（コンスル）クィントゥス・プブリリウス・ピロはパレオポリス（古い街という意味）とネアポリス（新しい街。何れも現在はナポリ市内）を孤立させるために、その中間に軍を布陣させていた。本来ならば、執政官ピロとルキウス・コルネリウス・レントゥルスは年末には翌年の執政官選挙のためにローマに戻る必要があったが、プロコンスルとして翌年も引き続き軍の指揮をとることとなった。サムニウムの都市アリファエ（en）、カリファエ、ルフリウムはローマに占領されていた。イタリア半島南部のルカニア人（en）とアプリア人もローマと同盟していた。ローマはこれら都市に対する支援要請にも応える必要があったため、ネアポリスを完全に封鎖するかあるいは力攻によって占領することは出来なかった。このため、ネアポリス市民の裏切りを利用することとした。紀元前326年、ネアポリスの指導者二人が市内でのサムニウム兵の不正行為に不満を持ち、ローマが街を奪取してネアポリスとの同盟を結ぶという計画を立案した。すでに市民はサムニウムに味方する気はなく、ローマに好意をもつようになっていた。ネアポリス市民は夜の闇を利用してローマ兵を市中に導き入れることを計画した。決行当日はサムニウムからの船が到着予定であったため、サムニウム軍は海岸へ出て船を待っていた。この隙にローマ軍が裏門を通ってネアポリスに進入した 。門が開放されると、戦闘が開始され、ネアポリスはローマ軍に占領された。ローマはネアポリスを好意的に処遇し、戦争を通じてネアポリスはローマの側にあった。この戦いの終了後、ネアポリスの中心はティレニア海の海岸沿いから内陸部に移動した。
サムニウムの脅威に対抗するために、カンパニア北部の都市はローマとの同盟を選んだ。また、ローマは文明化され平和的な低地部の部族を支援し、好戦的な山岳部の部族に対抗させるという政策を再開した。その結果、ローマとサムニウムの間に長期にわたる悲惨な紛争が継続することとなった。ローマは直前の第二次ラティウム戦争（紀元前340年-紀元前338年）でサムニウムと同盟していたが、ラティウム戦争に勝利するとサムニウムとの同盟関係を破棄した。当初サムニウムは、ローマがカンパニア北部を同盟に組み入れたことを敵対的行為とは考えていなかった。この無関心の要因のひとつとして、ターレスとの紛争があげられる。ターレスはギリシア北部のエピロスの王であるアレクサンドロスI世と同盟を結んでいた。しかし、やがてこのローマの拡大が重大な脅威であると認識するようになった。
紀元前354年の条約で、サムニウムの南国境はリリス川（現在のリーリ川）と決められていた。共和政ローマはリリス川中流域でサムニウムとの紛争をかかえており、紀元前326年に第二次サムニウム戦争が勃発した。戦争は20年以上後の紀元前304年まで継続することになる。ローマはサムニウムとの2回目の戦争の覚悟をし、紀元前328年にはリリス川沿いの植民都市フレゲラエ（en、ローマの南東100km）を再建した。それより前の紀元前335年にはカンパニアのカレス（en、ローマの南東180km）を占領し、ラテン人を入植させていた。紀元前334年の初頭にはサムニウムはそれがローマによる容認できない侵入であると判断したが、対応する前にローマのカレス占領は完了していた。サムニウムはギリシア人植民都市ターレス（現在のターラント、ローマ側の呼称はタレントゥム）とその同盟国であるエピロス王アレクサンドロスI世（en）とも紛争をかかえており、その解決までローマへの対応はできなかった。
朝廷では後小松上皇が院政を行っていたが、称光天皇は生来病気がちであり、嗣子に恵まれなかった。応永29年（1422年）3月下旬（あるいは4月半ば）以降、天皇は体調を崩し、6月になるとますます病気が進行し、医師も匙を投げるほどであった。義持は9月11日に後小松上皇の代理として伊勢神宮に参拝し、その回復を願っている。12月、称光天皇の病は奇跡的に回復したが、上皇は天皇の後継者の不在を心配して、8月に義持と仙洞御所で相談し、天皇の弟である小川宮を東宮（皇太弟）としていた。しかし、小川宮も称光天皇と同じように奇行が多く、応永30年（1423年）2月には小川宮が天皇の飼育しかわいがっていたヒツジをひどく欲しがり、強引に譲り受けておきながら即座に撲殺するという事件を起こすなど、兄弟仲も悪かった。さらに天皇は若く、まだ皇子に恵まれる可能性もあったので、この後継者指名はかえって上皇と天皇の関係を険悪にする事になった。応永32年（1425年）2月16日、小川宮は早世し、後継者は再び不在となった。さらに、称光天皇は上皇に対する反発から退位を企てるという行動に出ている。同年6月28日に天皇は内裏を出奔しようとしたため、上皇の要請を受けた義持の仲介で慰留されている。天皇と上皇の確執を調停できるのは義持以外に存在しなった。しかし、天皇は若いとはいえ病弱で皇子の誕生は絶望的であった。このため上皇・義持共に後継者を持明院統光厳天皇流で唯一の男児（他にも男児はいたが僧籍に入っていた）である伏見宮家の伏見宮貞成親王に求めていた。しかし、貞成は54歳の同年4月に親王宣下を受けたが年齢的な問題があり、また貞成を後継者にしようとした事で上皇・天皇間の確執が再燃したため、3か月後の閏6月3日に貞成は出家せざるを得なくなってしまった。7月25日、天皇は重病に倒れ、義持や中山定親らが慌てて参内するほどだったという。7月29日には天皇も死を覚悟したのか、生母の資子（二位殿）の院号定を行なうよう勅定を出している。しかし、義持からこれを聞いた上皇は「卒璽（軽率な行ない）」であるとして難色を示して同意しなかった。この時は義持の説得で、資子には准三后宣下、光範門院の女院号が定められた。8月1日になると称光天皇は重篤となり、母親の看病や義持の参内を受けた。このため回復の見込みは無いとして義持は葬儀の準備を始めていたほどであったが、8月2日になると天皇は快方に向かい、8月5日には全快した。この時の病気は邪気（風邪）だったという。天皇に見るべき実績がなく、さらに室町幕府の意向で代始改元が認められなかった。改元は16年目に実現するが、その3か月後に崩御した。また、後光厳流の断絶が確実となったことや皇嗣の未定は政情不安に直結し、後南朝勢力が皇位奪還への動きを見せ始めた。