マーカー遺伝子の発現解析結果を検査することで、高精度でCFSの診断が出来ると期待される。このことにより、診断が困難であったCFSの確定診断としての利用が望まれる。また、有効な治療法が無かった病気だが、新薬の開発への糸口になる可能性がある。日本では、六反一仁・徳島大学ヒューマンストレス研究センター長らが開発した、血液中の1400以上の遺伝子を調べられるDNAチップなどの遺伝子に関するいくつかの研究を発表しており期待されている。また、大阪市立大学では、患者に遺伝子発現の検査を行っており、抗ウイルス・NK活性・T細胞・エネルギー産生・細胞死・ミトコンドリア産生の遺伝子の活動レベルを検査している[要出展，研究の主担当者が不明]。
CFSの診断基準は、血液などの客観的検査を基準としていない。しかし原因についての仮説はある。このため、客観的に鑑別するためのバイオマーカーの必要性が叫ばれており、研究事例がある。大阪大学・大阪市立大学共同チームは、血液 1、2mlに近赤外線をあて、約95%の確率で鑑別できる近赤外線分光法が最近開発された（しかし、CFS患者特有のスペクトルを起こす血液中の物質はまだ特定できておらず、研究プロジェクトを立ち上げる予定）。なお2019年3月段階では，その後の進展が進んでず，未だに国内での診断は困難とされている。
慢性疲労をきたす障害や状態、服薬状況などを除外する必要がある。仕事や生活習慣が原因でなく、十分休養をとっても回復しないものである必要がある。慢性疲労症候群は、よくうつ病と誤診され、線維筋痛症との鑑別も簡単ではない。鑑別が必要な症状を呈すものに睡眠障害、薬物依存症、感染症、甲状腺機能低下症、糖尿病、重度の肥満、多発性硬化症などもある。
現在の診断基準では、6か月以上持続ないし再発を繰り返す労作後の疲労を認めることをはじめとして、問診票を用いた症状診断と臨床検査による除外診断を組み合わせたものである。より詳細なものへと改訂が続けられてきた。
日本では人口の0.3%にあたる約36万人がCFSを罹患していると推定されているが、認知度の低さにより、適切な診断を受けていないか、うつ病・神経症・更年期障害・自律神経失調症等に誤診されている患者が多いと思われる。20代から50代のうちに発症するケースが多く、患者全体のうち女性が6～7割程度を占め、アレルギー疾患を併発するME/CFS患者が多いと言われている。
世田谷区指定有形文化財として、伊木家の武家屋敷門が保存されている。この武家屋敷門は下屋敷の表門で、この下屋敷は、荒手屋敷とも呼ばれ、岡山後楽園の下手の中州にあったが、1937年に河川改修工事のため水没する伊木家屋敷地内の門及び茶室を、鮎川義介が譲り受け、千代田区紀尾井町の自宅内に移築した。その後、1963年に屋敷を世田谷区岡本に移し、その表門として使用されていたが、1978年マンション建設にあたり、場所を移動して復元保存された。2018年現在、岡山の伊木家本邸にも同等の武家屋敷門が現存する。
作品の前半部は3通の手紙によって構成されている。最初の手紙は主人公ナタナエルから幼なじみのロタールに宛てたもので、自分が気にかかっている「砂男」のことについて説明する。彼は幼い頃に母親や婆やから、眠らない子供の目玉を奪っていくという砂男の話を聞かされ、しだいにその実在を信じるようになる。そして父のもとをたびたび訪れる不気味な老弁護士コッペリウスこそ砂男に違いないと確信する。ある日コッペリウスが父のもとを訪れたとき、父の書斎で謎の爆発が起り、父は焼死、コッペリウスは行方不明になる。そしてナタナエルが青年となった現在、彼の下宿先にコッペリウスにそっくりの晴雨計売りコッポラが現れ、そのことがナタナエルを悩ませている。しかしこの手紙は宛名を間違えてしまい、ロタールの妹でナタナエルの恋人であるクララのもとに届く。このため2通目はナタナエルを励ますクララからの手紙となっており、3通目はふたたび近況を知らせるナタナエルからロタールへの手紙となる。後半部は第三者の語り手によってその後のナタナエルの顛末が語られていく。一時帰省したナタナエルはどこか夢うつつで、熱に浮かされたようなことを言いロタールやクララの間で諍いを起こす。ついにナタナエルとロタールとの決闘沙汰にまで発展するが、すんでのところでクララが止めに入り事なきを得る。その後ナタナエルが下宿にもどると、彼の住まいは火事で焼け落ちてしまっており、代わりにスパランツァーニ教授の向かいにある新たな住居に移り住むことになる。その住まいに再び晴雨計売りのコッポラが現れ、ナタナエルは恐怖を抑えて彼から望遠鏡を買う。そうしてその望遠鏡で向かいの窓に見えるスパランツァーニの娘オリンピアを眺めるうち、次第に彼女に激しい恋心を抱くようになる。やがてオリンピアへの求婚を決意したナタナエルがスパランツァーニ宅へむかうと、そこでオリンピアを引っ張り合ってスパランツァーニとコッポラが言い争いをしている。オリンピアには目が欠けていた。彼女は自動人形だったのである。スパランツァーニがナタナエルへ目玉を投げつけると、ナタナエルは正気を失い、「まわれ、まわれ」と言いながら失神してしまう。後日、ナタナエルは家族の介抱を受けて正気を取り戻す。彼は母親と二人の幼なじみとともに別荘に移り住み静かに暮らそうと決意し、4人で別荘に向かう。その途中でクララが市庁舎の塔を目に止め、あそこに上ってみようと言い出す。塔の上で景色を眺めようとしてナタナエルが望遠鏡を取り出し、それでクララを覗くと、ふたたび彼は理性を失いクララを塔から投げ捨てようとする。クララはロタールによって助け出されるが、ナタナエルは「まわれ、まわれ」と言いながら塔から落ち死んでしまう。騒ぎを聞きつけて集まった人ごみの中には老弁護士コッペリウスの姿があった。