基本となるシステムは『VC』を承継しており、操作性などに関しては特に追加されたものはない。『III』と共通する場所が多く見られタイムセッティングに合わせて手が加えられている。例えば『III』では既に建設されていた橋や地下トンネルがまだ建設中であったりする。車のデザインも異なり、バイクに乗ることも可能となっていたりする。しかし、ヘリコプターや飛行機などの空飛ぶ乗り物には一部の例外を除いて乗れなくなっている。また、個々のミッションの難易度はシリーズの中でも高い方である。これまでPC版の特権であったカスタムサウンドトラックシステムが実装されているが、この機能を利用するためにはオフィシャルサイトからロックスター・カスタム・トラックをダウンロードし、音楽ファイルを変換する必要がある。新しいライセンス曲がセットされているが『SA』ほど多くはない。なお、海外版の旧版にはエクスプロイトが存在したが、SCE側が対応に苦慮したため、旧版の入手は困難となっている。達成率が100%を果たしたときに出てくる「ご褒美」は今作にも存在する。
本作は過去作『グランド・セフト・オートIII』(2001年)の約3年前、『グランド・セフト・オート・アドバンス』(2000年)から、2年前の1998年のリバティーシティが舞台。プレイヤーは同作に登場したレオーネファミリーの一員、トニー・シプリアーニ。本作では、彼がどのようにレオーネファミリーの幹部となったかを交え、後の過去作『GTAIII』、『GTA:AD』に続く物語を描いている。
1998年、アメリカ合衆国リバティーシティの有力マフィア「レオーネファミリー」の子飼いであるトニー・シプリアーニは、ある「大物」を殺してから離れていた「リバティーシティ」へ舞い戻った。「大物」を殺害した功績を讃え、幹部になれるものとトニーは期待していたが、待っていたのは幹部どころか下っ端からやりなおしという悲惨な結果であった。それでもトニーはあきらめずに幹部となるため、ボスのサルバトーレ・レオーネを初めとする様々な人物から仕事を引き受け、アメリカ史上最悪の街で生き残る為に、数多くの事件に遭遇することとなる。
クリンゲンを通る4車線の連邦道B469号線によってこの都市はアシャッフェンブルクと結ばれている。ここからアウトバーンA3号線フランクフルト・アム・マイン - ヴュルツブルク、A45号線ドルトムント - アシャッフェンブルク、A66号線ハーナウ - フルダ線に接続する。逆方向のミルテンベルク方面は2車線で、交通渋滞緩和のために3車線への拡幅工事が検討されている。クリンゲンベルクは、トレンフルト区にマインタール鉄道（アシャッフェンブルク - ミルテンベルク - ヴェルトハイム）の駅がある。
クリンゲンベルクには約30haの耕作されたブドウ農園がある。一部は非常に古いものもあり、都市の外観を作り上げる要素となっている。これらは3つの地区に分類される。シュロスベルク (25ha)、エアレンバッヒャー・ホーベルク (2ha) がマイン右岸、アインジーデル (2ha) がトレンフルト区にある。3つの市区合わせて13のブドウ栽培・ワイン醸造業者があり、中には市営のブドウ園もある。主に赤ワインが生産され、そのためのシュペートブルグンダー種とブラウアー・ポルトギーザー種が主に栽培されている。白ワイン用のミュラー＝ツルガウ種も栽培されている。1950年から毎年8月に、この地方最大のワイン祭であるクリンゲンベルクのワイン祭が開催されている。クリンゲンベルクはフランケン赤ワイン街道沿いに位置する。
クリンゲンベルクの大企業は、圧力計製造のWIKA、トレンフルト区にあるセラミック製造のクリンゲンベルク・デコラミク、レルフェルト区にあるラッカー製造のヘンメルラートである。また工業の他に、観光業も重要な経済分野である。クリンゲンベルクの粘土採掘は、特に鉛筆製造で黒鉛に混入するために必要とされるもので、現在も採掘が続けられているが、その範囲は制限されている。この街はライン＝マイン工業文化街道沿いに位置する。
奴隷労働力は農業の他にも鉱業や造船業などで利用が高まっていった。1831年のナット・ターナーによる奴隷反乱や、1859年のジョン・ブラウンによるハーパーズ・フェリー襲撃は、奴隷制度とプランテーション経済におけるその役割について、深い社会的不満があることを示した。1860年時点で、バージニア州人口のおよそ31%、約50万人が奴隷だった。奴隷制度に関する考え方の違いが南北戦争開戦に繋がった。サムター要塞の戦いと、エイブラハム・リンカーンによる徴兵要求に続く1861年4月17日、バージニア州はアメリカ合衆国からの脱退を票決した。4月24日にはアメリカ連合国に加盟し、リッチモンドがその首都に選ばれた。1863年に行われたホイーリング会議の後、州北西部の48郡がアメリカ合衆国に留まる道を選択し、バージニア州から分離してウェストバージニア州を結成した。バージニア州出身のロバート・E・リーが1862年に北バージニア軍の指揮官となり、北軍領土に侵略し、最後は全南軍の総司令官となった。この戦中に、第一次と第二次のブルランの戦い、七日間の戦い、チャンセラーズヴィルの戦い、さらに終戦に繋がったアポマトックス・コートハウスの戦いなどがバージニア州で戦われ、戦闘の数は他のどの州よりも多かった。1865年のリッチモンド市陥落の後、首都は短期間ダンビルに移された。1870年、9人委員会の働きにより、バージニア州はアメリカ合衆国に復帰した。戦後のレコンストラクション時代、バージニア州は無料公共教育と参政権、公民権、選挙権の保証を盛り込んだ憲法を採択した。ポピュリストの再編党が包括的な党派連衡を進めていたが、1883年から保守的な白人民主党が政権を握った。民主党は人種差別のジム・クロウ法を通し、1902年にはバージニア憲法を書き直して、人頭税など投票権を制限する手段を入れ、実質的にアフリカ系アメリカ人の大半と多くの貧乏白人から投票権を取り上げた。アフリカ系アメリカ人は政治の世界における代表がいないために、学校は人種分離され、予算もつかず、社会サービスも行き届かなかったが、アフリカ系アメリカ人のコミュニティを作ることはできた。