2014年2月14日、大連立政権を率いるエンリコ・レッタ首相（民主党所属）が改革を進められていないとして、党役員会で首相辞職を勧告。レッタはレンツィとの会談後に首相辞表を提出した。2月17日、ナポリターノ大統領より後任の首相に指名され、わずか2カ月足らずの間にフィレンツェ市長から首相へと上り詰めた。2月22日、組閣作業を完了させて正式にレンツィ内閣が発足した。閣僚ポストを21から16に減らし、そのうち8つは女性が就任した。39歳での首相就任はベニート・ムッソリーニの記録を抜いてイタリア史上最年少となる。レンツィは重要な改革を毎月１つずつ実行すると約束し、経済の抜本的改革を進める構えを見せた。また、議会で「イタリアは単なる美しい観光地であってはならない」と訴えた。また首相就任後初の外国訪問先として、ブリュッセル（EU本部がある）でもアメリカでもなくチュニジアを選んで内外を驚かせた。ヨーロッパ連合では、ドイツ首相 アンゲラ・メルケルの政策に反対する首脳たちの中心的な存在として報道されたこともある。2014年、欧州議会議員選挙で民主党が41％の得票で大勝した。他のEU諸国ではEU懐疑派や反体制の政党が大勝していたが、イタリアはこの潮流に逆らう結果となった。また、それまで選挙を経ていなかったレンツィの民主的な正当性が、初めて示されたとされた。同年3月、内閣は国の首脳たちのために使われていた マセラティ・ジャガー ・BMW・アルファロメオ など1500台の高級車を競売にかけた。そのうち170台はeBayを通じて直ちに売れた。2015年1月31日、大統領選挙の第4回投票において自らの支持するマッタレラを大統領に当選させた。同年8月には初来日している。
2012年、指導部の若返りを掲げて党書記長選挙に出馬するが39％の得票に留まり、イタリア共産党時代からのキャリアを持つベテラン政治家のピエル・ルイジ・ベルサーニに敗北した。ベルサーニは中道右派連合の諸政党が合流した自由の人民と協議を重ね、ジョルジョ・ナポリターノ（元イタリア共産党）に代わる大統領としてフランコ・マリーニ元上院議長を擁立したが、これに不支持の意向を即座に表明した。マリーニを「カリスマ性も国際的評価もない前世紀からの候補者」と批判、妥協的な人事に対して議会内にいる自派50名はマリーニの大統領就任案に投票しないと述べた。主要政党の幹部は大統領の再選を固辞していたナポリターノが続投する事となり、混乱の責任を採ってベルサーニは党書記長を辞任した。2013年、同年の党書記長選挙に出馬。ポピュリズムの台頭や大連立政権などの混乱した政局に対して清新な中道政治の復活を掲げ、68％を獲得して書記長に選出された。
2009年、フィレンツェ市長選にイタリア民主党から出馬、中道右派連合が擁立したジョバンニ・ガッリを抑えて当選した。市長に就任すると次々と改革を行った。市会議員の定員を半減させ、自治体関係の公用車を減らして歳出を削減した。一方で、公立学校の新設・改修に5100万ユーロ、社会福祉関連事業に2500万ユーロを投じ、幼稚園の待機児童を90％減らした。また、観光業を推進するために、市の歴史地区への一般車両乗入を禁止し、公衆無線LANスポットも500カ所設置した。これによって、年間800万人の観光客を呼び込み、新規雇用の創出にも力を入れた。直接的に市歳入を増やすため、歴史的な施設・広場を企業イベントや結婚式のために有料で貸し出したが、これは周辺住民からの反発もあり議論を巻き起こした。
文革の失敗を気に病んでいた毛は、民衆の周への敬慕が自身への非難に繋がっていると思い込み、「なぜ私が彼の葬儀に出なければならぬ？私には参加しない権利がある。誰が彼に偉大なマルキストという言葉を贈ったのだ！私はこのマルキストと十回以上も闘争したのだぞ。無理にとは言わぬが他の政治局員は出席せよ。」と述べ、他の政治局員は葬儀への参列を中止する羽目になった。そして、文革犠牲者の名誉回復を恐れた毛は、事態収拾のため、江青一派への接近を図るために、華国鋒に江青一派との連携を命じたり、鄧小平に距離を置き始めたりするようになり、江青・張春橋ら四人組に反撃の機会を与えることとなった。1976年2月、姚文元は周への攻撃記事を発表、3月、上海発行の『文匯報』誌上では周への追悼記事が削除され、代わりに「党内の走資派は打ち倒されても今もなお後悔しない走資派を助ける」という周を非難する記事が掲載、同時に清華大学生が周を「最大の走資派」と攻撃、抗議の声が上がると四人組は記事の内容を高く評価して反感を招くなど、事態が急変していった。1976年3月に南京で発生した周の追悼集会と四人組批判の運動が、四人組の必死の隠蔽や妨害を越えて北京に飛び火したのが発端となった。南京から北京行きの列車の車体には人民の決起を呼びかけるスローガンが書かれ、北京市民を勇気づけた。こうして3月末に天安門広場では追悼集会が自然発生の形で起こった。参加する市民の数は日を追って増え無数の花輪・幟・追悼と四人組批判の詩文などが人民英雄紀念碑に捧げられた。特に4月4日は清明節であった。この日は中国では古来から「死者を弔う」日で、2万人近くの群衆が集まった。人々は花輪や詩を捧げるだけでなく、四人組を批判する演説や「インターナショナル」を歌うなど気勢を上げた。数日前から四人組の指示を受けた公安部による取り締まりが、花輪の撤去や街宣車による警告、説得や拘禁などの形で始まっていたが、かえって逆効果となる。ついには取締りに当たる警官や兵士までもが人々の熱気に感化されて職場を放棄する事態となった。追い詰められた四人組は党中央を動かし、これを反革命行為ときめつけ実力行使に出る。翌5日午後9時35分ごろ、広場を包囲した民兵・警官隊が群衆を襲撃した。当局は「この騒動で388人を逮捕し、死者はゼロ」と発表したが、実際の犠牲者や逮捕者は不明である。当時北京市委第一書記で鎮圧の責任者であった呉徳は、死後出版された口述回想録『十年風雨紀事』（当代中国出版社　2008）で鎮圧過程を詳細に述べるとともに、「暴力の発生は免れなかったが、私は責任を持って言うことができるが、死者はなかった」と述べている。