遠縁に当たる吉田茂とは早くから親交があり、1948年第2次吉田内閣で非議員ながら内閣官房長官として入閣。池田勇人とともに「吉田学校」の代表格となる。翌1949年、総選挙に当選してキャリアを重ねるも、自由党幹事長時代に造船疑獄が発覚して逮捕寸前になった際に、法務大臣・犬養健に検察指揮権の発動をさせようとしたが、犬養は動かず、吉田に犬養を罷免させ、新法相に指揮権を発動させようとした。結局、犬養が指揮権発動したことにより逮捕を免れた。その後、政治資金規正法違反で在宅起訴されるが、「国連恩赦」で免訴となる。保守合同による自由民主党結成では、自民党参加を拒否した吉田に橋本登美三郎とともに従った。鳩山一郎引退後に自民党へ入党。兄の岸信介の片腕として党総務会長に就任、政務調査会長・三木武夫とともに岸政権を支えた。続く池田内閣でも要職を務めたが、池田の高度成長路線に批判的な立場を取り、その歪みを是正すべく、「社会開発」「安定成長」「人間尊重」といったスローガンのもと、ブレーンらとともに自らの政権構想を練り上げていった。大蔵大臣を務めていたときには共産主義と戦うため、日本共産党、日本労働組合総評議会の高野実派、日本教職員組合などに対抗し、実業界、財界トップからなる非政府グループを設立するなどした。しかし、資金面で非常に難しいとダグラス・マッカーサー2世大使と協議を交わし、東京グランドホテルでS.S. カーペンター大使館一等書記官にアメリカからの財政援助を願い出、資金工作の受取人としては当時自民党幹事長だった川島正次郎を挙げた。
兄の岸からは同じ農商務省への入省を勧められたが、特に役人を志望していたわけではなかった。当時、満鉄の理事をしていた親戚の松岡洋右が日本郵船への就職を勧め、松岡は社長の伊東米治郎に頼んでいたため採用される予定だったが、会社の都合で採用取り消しになった。そこで浅野セメント（現・太平洋セメント）への就職が決まりかかっていたが、高文にも合格していたため、鉄道省にも願書を出した。鉄道省へは松岡が鉄道大臣の小松謙次郎に頼んでいたため順調に採用された。のちに佐藤は二転三転した就職の経緯について、「人間の運命は奇妙なもので、あのとき日本郵船に入っていたら、海運不況で苦しい思いもしたろうし、戦争中には郵船の船は全部沈められたので、海の藻屑と消えたかもしれない。同じ輸送の商売でも鉄道に入ったので、仕事も順調だったし、戦争にも行かなかった。セメント会社に入ったら、大金持ちになっていたろうか」と述懐している。
1923年12月、高等文官試験（行政）合格。口述試験はあっさりしたものだった。試験官が「あなたは一通りは本を読みましたか？」と聞く。「はい、受験のため一通り読みました」、「よろしい、それで結構です」という。佐藤は思わず試験官の顔を見たが試験官は「もう何も聞くことはありません、お帰りください」というだけである。こんな簡単な口述試験で終わるのは、筆記試験の方がよほど悪く、初めから見込みがなかったのだと、涙が出る思いで歩いて帰ったと、後日佐藤は語っている。1924年4月、東京帝国大学法学部法律学科（独法）卒業。
1907年小学校に入学した。小学校のころのあだ名は色が黒かったため「ごぼう」。佐藤家の坊ちゃんとして一目おかれる存在で「栄だんさま」（旦那の意）とよばれた。小鳥を追ったり、鰻とりをしたりと、自然児だった。夏は家の側の小川で、真っ黒になって泳いだ。また、村人が佐藤家の者と道で会うと「お許しなさいませ」とあいさつし、佐藤家の子が川で水遊びをしていると無礼のないように避けて通ったという話もある。高等学校受験の際、名古屋の下宿で偶然に池田勇人と同じ宿に泊まり合わせた。池田は広島の忠海中学の同級生ふたりと、佐藤は山口中学の同級生と、計5人で試験場に行った。入試が終わった日、5人は酒を飲み大騒ぎして別れた。試験には合格したが、失敗したら南米へ行こうと思っていたという。東京から電報で「五高入学おめでとう」と知らせてくれたのは親戚でもある松岡洋右だった。田布施の役場に官報が届くのを待って確かめた。山口中学の同級生も合格し、池田勇人の名もあった。池田は一部乙類で文科、佐藤は一部丙類でドイツ法である。1921年4月、東京帝国大学法学部法律学科（独法）入学。大学時代の佐藤は真面目によく勉強するおとなしい学生だった。
主催者である内閣を代表し、天皇陛下の御退位及び皇太子殿下の御即位に伴う式典委員長として内閣総理大臣の安倍晋三が式辞を述べた。また、三権の長である衆議院議長の大島理森、参議院議長の伊達忠一、最高裁判所長官の大谷直人、駐日外国大使を代表して在本邦外交団団長サンマリノ共和国特命全権大使のマンリオ・カデロが祝辞を述べた。また、菅義偉内閣官房長官が開式の辞および閉式の辞を担当した。式典では内堀雅雄福島県知事、川口順子（元参議院議員、外務大臣、環境大臣歴任）が国民代表の辞を述べた。なお、波乃久里子が御製及び御歌を朗読した。また、三浦大知が記念演奏（独唱歌曲『歌声の響』作詞（琉歌）：天皇明仁、作曲：皇后美智子）を行い、鮫島有美子が記念演奏（独唱歌曲『おもひ子』作曲：皇后美智子、詩：宮崎湖処子）を行った。式典では天皇がおことばを述べ、皇室史上では202年ぶりの譲位（天皇の退位等に関する皇室典範特例法施行による同年4月30日の自身の退位と、翌令和元年5月1日の長男皇太子徳仁親王の即位）を目前に控えて、自身の治世となった平成時代が、近現代において初めて戦争を経験しない時代となった一方で、世界は気候変動の周期に入り、日本も多くの自然災害に襲われ、少子高齢化による人口構造の変化から、過去に経験のない多くの社会現象により予想せぬ困難にも直面した時代でもあったことに触れ、島国として比較的恵まれた形で独自の文化を育ててきた日本は、グローバル化する世界の中で、更に海外に向かって開かれ、その中で叡智を持って自国の立場を確立し、誠意を持って他国との関係を構築していくことが求められているのではないかとの思いを示した。またとりわけ、譲位を意識して自身の後を継いでいく者たちに対して、象徴のあるべき姿を求め、先立つこの時代の象徴像を補い続けることを願うことにも触れ、これまで自身が果たすべき務めを果たしてこられたのは、誇りと喜びを持つことのできる日本人の存在と、過去から今に至る長い年月につくり上げてきた、自国の持つ民度のお陰であったとも述べた。