瀬戸内海沿岸は少雨で温暖な気候を生かし、古代より製塩が盛んに営まれてきた。弥生期には吉備地方で土器に海水を入れて煮詰める製塩が始まり、奈良期には砂浜を使う「塩尻法」へと移行する。中世には汲み上げた海水を砂浜に撒いて水分を蒸発させたうえで煮詰める揚浜式塩田に移行、更に17世紀前半には姫路藩で潮汐を利用した入浜式塩田が考案され、瀬戸内海は製塩の中心地となる。この時期の瀬戸内海産の塩を「十州塩」とも呼んだ。これは播磨国、備前国、備中国、備後国、安芸国、周防国、長門国、阿波国、讃岐国、伊予国の10国で生産された塩という意味である。瀬戸内の気候を生かした製塩業だったが、天候や気候に左右されないイオン交換膜製塩法の開発により、1972年に一時全て途絶えた。しかし2002年に塩の販売が完全自由化されると、仙酔島などで小規模ながら製塩業が復活した。
18世紀末に日本に移入されたシロバナムシヨケギク（除虫菊）は、20世紀に入ると広島県で盛んに栽培されるようになり、島嶼部も含めて第二次世界大戦後まで除虫菊栽培は農業の中心となった。
瀬戸内海沿岸の気候は綿花栽培にも向いていた為、江戸期には各地で綿花栽培が行われた。特に綿花栽培が盛んだったのは河内地方、播磨地方、岡山平野、福山周辺、広島周辺、観音寺周辺などである。しかし明治期に海外産の良質な綿が輸入されたことで、これらの地域の綿花栽培は衰退した。
このようにして開墾された段々畑は、第二次世界大戦後、多くが柑橘類の栽培に転用された。日照と水はけに優れた段々畑は、糖度の高い柑橘の栽培には適していた。しかし段々畑での農業には非常に手間がかかることから、近年、耕作放棄地が増加しつつある。
島内の山を全て開墾し尽くした後には、近くにある島に渡ってそこで開墾を行うこともあった。こうして別の島に農地を持つことを「出作」「出作り「渡り作」などと呼んだ。農民たちは出作用の小さな木造船（農船）を手に入れ、それで農地を持つ島まで行き来していた。
瀬戸内海に浮かぶ離島は耕作可能な平地も少ないことから、住民たちは山を開墾して段々畑を作ることが多かった。しかしこうして開墾された段々畑は土壌が痩せていることが多かった為、農民たちは下肥や海藻を人力で運び上げて施肥し、土壌を改良していった。一般に、開墾してからまともな作物が収穫出来るようになるまでに10年かかるとされた。
佐賀関で上がる「関アジ」「関サバ」、明石で揚がる「明石鯛」「明石蛸」、鳴門のタイ、日出の「城下カレイ」、下関のトラフグなど、全国的なブランド品となっている品目も瀬戸内海には存在している。
第二次世界大戦後、瀬戸内海の漁獲量は爆発的に増加し、ピークとなった1982年には昭和初期の4倍にも達した。しかしその後は環境破壊と乱獲によって資源量は減少し、イワシ、タイ、サワラ、トラフグなど主な魚種の資源量は、回復にほど遠い状況である。アサリも埋め立てなどで生育環境が破壊された為に激減しており、ハマグリはほぼ絶滅となっている。カキ、ブリ、タイ、ワカメ、海苔などは養殖も盛んに行われている。広島でのカキの養殖は室町時代までさかのぼる。
瀬戸内海は、20世紀後半まで家船（えぶね）に乗った漁民が活動していたことでも知られている。家船とは木造の小型の漁船に簡易な屋根を装備し、布団や炊事道具など生活用具を積み込んだ船のことである。瀬戸内海の漁民の中には、こうした家船に夫婦単位で乗り込み、生涯を海の上で暮らす者も多かった。彼らの出自については、豊臣秀吉によって解体された村上水軍の末裔なのではないかとの説もある。別府温泉では、持ち舟で寝泊まりしながら浜脇温泉や別府温泉に通う湯治の習慣が古くから見られ、戦後しばらくまでは続いていた。春には波止場に係留される舟は100艘近くにのぼり、湯治舟とよばれて季語にもなるほどの別府の春の風物詩となっていた。
明治維新後には、瀬戸内海の漁民たちが漁場を求めて日本国外に出漁する事例が増えていった。山口県や広島県の一本釣り漁師たちは台湾、ハワイなどに渡り、打瀬網を使う漁民はフィリピンに出漁した。森本孝は沖家室島の漁民がハワイの漁業の屋台骨を担った状況を明らかにしている。また日本国内でも、周防大島の漁民が対馬に集落を建設して移住した事例が宮本常一によって報告されている。
1996年には広島市の原爆ドームと廿日市市の厳島神社がユネスコの世界遺産に登録された。また1999年に本四架橋が全て完成すると、尾道・今治ルートは「しまなみ海道」と名付けられ、観光ルートとして注目を浴びるようになった。2016年には、瀬戸内海地域の観光地経営を行うせとうち観光推進機構が発足した。
馬場 祥江（ばば よしえ、1937年1月 - ）は、1956年（昭和31年）のミス・ユニバース日本代表（『ミス・ジャパン』）である。出身は、福島県若松市。両親は旅館を経営していた。1956年、東京の産経ホールで開かれた日本大会で50人の各都道府県代表（特別参加の琉球を含む）の中から日本代表に選ばれた。同年7月にアメリカ合衆国カリフォルニア州のロングビーチで行われた第5回ミス・ユニバース世界大会に日本代表として参加したが、無冠であった。当時は身長164cm、体重56kg、スリーサイズは90-60-95であった。その後はレコードを吹き込んだりモデルをしていたが、1958年（昭和33年）7月12日には、サンフランシスコ在住の日系2世、野島昇と結婚した。野島は1951年（昭和26年）に同市のチャイナタウンに開店したすき焼き店、『東京すきやき（Tokyo Sukiyaki）』を経営しており、結婚当時38歳であった。馬場は野島との結婚後、同市の観光名所、フィッシャーマンズワーフの正面、ジェファーソン通り（Jefferson Street）において、そのサンフランシスコにおける日本料理店の草分け的な店を夫婦で営んでいた。1974年（昭和49年）時点で36歳で、13歳の娘がいた。