1911年（宣統3年）7月、蔡鍔は雲南省で新軍第19鎮第37協協統に任命される。同年10月10日、武昌起義（辛亥革命）が勃発すると、蔡は雲南省の革命派である李根源、唐継尭とともに、これに呼応して挙兵する計画を立てる。10月30日、蔡らは昆明で挙兵し、雲貴総督李経羲を捕虜として雲南省を掌握した（重九起義）。11月1日、「大中華国雲南軍都督府」が設立されると、蔡は雲南都督に推戴された。蔡鍔は直ちに、雲南の軍事・政治の改革に取り組む。その清廉にして果断な政治姿勢により、省政の面目を一新したため、省を混乱させることなく、人心掌握に成功した。1913年（民国2年）5月、蔡鍔は梁啓超らが率いる進歩党の名誉理事となったが、まもなく辞任している。ただし、これ以後も、蔡と梁との関係は極めて密接である。同年7月、二次革命（第二革命）が勃発すると、蔡は袁世凱を支持した。しかし、袁は地方勢力の拡大を恐れ、子飼いでない地方都督を北京に呼び寄せ、籠絡と監視を行うようになった。同年10月、蔡も入京し、唐継尭が後任の雲南都督となった。1915年（民国4年）11月、袁世凱の帝政に反対した蔡鍔は、梁啓超らの援助で北京を脱出して雲南に戻った。12月25日、唐継尭らとともに雲南省の独立を宣言する。袁討伐のための護国軍が組織され、蔡は護国軍第1軍総司令となった（第2軍総司令李烈鈞、第3軍総司令唐継尭）。こうして護国戦争が始まったのである。1916年（民国5年）春、蔡鍔率いる2万人の護国軍第1軍は、四川省の瀘州・納渓（現在の瀘州市納渓区）一帯で8万人の北京政府軍を撃破した。さらに、広西省の陸栄廷も独立を宣言したことにより、袁世凱による帝政の取消しを成功させた。袁世凱死去後の6月に蔡は、四川督軍兼省長となった。しかし結核に冒され、日本に行き、福岡市で治療を受けることになる。同年11月8日、蔡鍔は九州帝国大学医科大学附属医院（現在の九州大学病院）で、そのまま死去した。享年35（満33歳）。1917年（民国6年）4月12日、湖南省の岳麓山で国葬が執り行われた。遺作は《蔡松坡集》。
以下に全文を記すが、同経文は宗派によって文面が微妙に異なり、以下の経面が完全なものではない。我等懺悔す　無始よりこのかた妄想に纏（まと）はれて衆罪（しゅざい）を造る身口意（しんくい）の業　常に顛倒（てんどう）して　誤って無量不善の業を犯す珍財を慳悋（けんりん）して施を行ぜず　意（こころ）に任せて放逸にして戒を持せずしばしば忿恚（ふんに）を起して忍辱（にんにく）ならず　多く懈怠（けたい）を生じて精進ならず心意（しんに）散乱して坐禅せず　実相に違背して慧を修せず恒に是の如くの六度の行を退して　還って流転三途（るてんさんず）の業を作る名を比丘（びく）に仮って伽藍（がらん）を穢し　形を沙門（しゃもん）に比して信施を受く受くる所の戒品（かいぼん）は忘れて持せず　學すべき律義は廃して好むこと無し諸佛の厭悪（えんの）したもう所を慚（は）じず　菩薩の苦悩する所を畏れず遊戯笑語して徒ら（いたずら）に年を送り　諂誑詐欺（てんのうさぎ）して空しく日を過ぐ善友に随がはずして癡人（ちじん）に親しみ　善根を勤めずして悪行を営む利養を得んと欲して自徳を讃じ　名聞（みょうもん）を欲して他愚を誹る（そしる）勝徳（しょうどく）の者を見ては嫉妬（しっと）を懐き（いだき）　卑賤（ひせん）の人を見ては驕慢を生じ　富饒（ふにょう）の所を聞いては希望（けもう）を起し　貧乏の類を聞いては常に厭離（おんり）す故（ことさら）に殺し誤って殺す有情の命　顕は（あらわ）に取り密かに盗る他人の財触れても触れずしても非梵行（ひぼんぎょう）を犯す　口四意三（くしいさん）互（たがい）に相続し佛を観念する時は攀縁（はんねん）を発し（おこし）　経を読誦する時は文句を錯る（あやまる）若し善根を作せ（なせ）ば有相（うそう）に住し　還って輪廻生死（りんねしょうじ）の因と成る行住坐臥（ぎょうじゅうざが）知ると知らざると犯す所の是の如くの無量の罪　今三宝に對して皆発露（ほつろ）し奉る慈悲哀愍（じひあいみん）して消除せしめ賜え　乃至（ないし）法界の諸の衆生　三業所作（ざんごうしょざ）の此の如くの罪我皆　相代って尽く（ことごとく）懺悔し奉る　更に亦　その報いを受けしめざれ南無　慚愧懺悔（ざんぎざんげ）　無量　所犯罪（しょぼんざい）