59年3月、ネロは船の転覆を装って母アグリッピナの殺害を謀ったが、アグリッピナは危うく難を逃れた。ネロは未遂に終わったことを知ると、アグリッピナの反撃を恐れてセネカおよび当時プラエフェクトゥス・プラエトリオ（近衛長官）であったブッルスに相談した。セネカは「ローマ市民同士の戦争を避けるため」としてネロによるアグリッピナを殺害する計画をブッルスと共に了承。再度のネロ派による襲撃でアグリッピナは殺害された。なお、アグリッピナ殺害で不安定な精神状態に陥ったネロを立ち直らせるために、セネカはアグリッピナの罪業を書いた文書を作成したが、このことで世間の不評を買った。アグリッピナの死後、ポッパエアが大きな権力を握るようになり（この頃までにポッパエアはオトと離婚）、ネロもオクタウィアと離婚してポッパエアと結婚する意志を明確にしたが、セネカはブッルスと共にこれに反対したため、計画は進展しなかった。しかし、62年にセネカおよびネロへも大きな影響力を持っていたブッルスが突然急死、ブッルスの後任のプラエフェクトゥス・プラエトリオとなったガイウス・オフォニウス・ティゲッリヌスはポッパエアと近く、プラエトリアニを抑える力も持っていた。セネカはブッルスの死によって影響力を削がれることとなり、オクタウィアとネロの離婚、そして6月のオクタウィアの処刑を阻止できなかった。この時期、セネカも横領の罪で告発された。セネカはこれを機に、ローマ帝国から得た財産の全てをネロへ返還し、今後は研究のために生涯を捧げたい旨をネロに伝えた。これに対してネロは引き続きアドバイザー的な役割として関与するようセネカに要請し、実際に64年にカンパニアへネロが赴いた際は同行したが、政治の一線からは退くこととなった。
54年10月、クラウディウスが毒キノコを食して中毒死し、後継の皇帝としてドミティウス（＝皇帝ネロ）が即位した。なお、セネカはネロがクラウディウスに対して行った追悼演説を起草したと伝わっている。セネカは後世から言及される「ネロの5年間」「5年の良き時代」のバックボーンとして活躍したとされるが、具体的にセネカが果たした役割ははっきりとしない。ただし、グナエウス・ドミティウス・コルブロが活躍したことで知られるパルティアとのアルメニア問題での対応やボウディッカによるブリタンニアでの大反乱（ワトリング街道の戦い）といった国難が続く中で、未だ幼少であったネロを支えて、ブッルスと共に国政を運営したものと考えられている。なお、カッシウス・ディオは「セネカがブリタンニアの豪族に対して高利で金を貸し、突如として一括での返済を要求したため、ブリタンニアの豪族が絶望に陥った」ことがボウディッカの反乱が起こった要因の一つとしている。この時期に、プブリウス・スイッリウス・ルフス(de)が「質素倹約を旨とするストア派の哲学者でありながら野心を露にし、強欲と無実の罪をでっち上げ・多くの人物を冤罪に貶めたことで財を成した」としてセネカを激しく糾弾したが、セネカはスイッリウスとのこの闘争に断固反撃、勝利を収めた。一方のスイッリウスは財産を半分没収された上でバレアレス諸島へ追放された。一方でネロの治世は徐々に歪み始めていった。原因はアグリッピナとネロの対立であり、ブリタンニクスをネロに代わる皇帝候補と宣言したアグリッピナに対してネロがブリタンニクスを毒殺したこと（55年）が端緒となった。また、ネロはブリタンニクスの姉で初代皇帝アウグストゥスの血を受け継ぐオクタウィアを皇后に迎えていたが、夫婦仲は冷却。ネロは友人でもあったマルクス・サルウィウス・オトの妻ポッパエア・サビナと公然の愛人関係を持っていた。オクタウィアとの婚姻関係が皇帝の正当性を担保するものと考えたアグリッピナはネロとポッパエアとの関係を潰しに掛かったが、この頃アグリッピナと距離を置いていたセネカはネロに肩入れし、オトをローマから遠ざけるためにルシタニア属州総督へ任命するネロの決定を後押ししたとされる。
当再開発地区はみなとみらい線の馬車道駅に近く、みなとみらい地区とも対岸に隣接（新港地区とは万国橋、中央地区・桜木町駅方面とは北仲橋で接続、さらに新たな歩行者ネットワークとして桜木町駅から横浜市庁舎の移転が計画されている南地区まで「大岡川横断人道橋（仮称）」で接続予定）するなど、ロケーションは比較的良い。また、みなとみらい地区と関内地区の結節点にもなっている。2002年に完了した都市計画道路「栄本町線」の整備に合わせて北側と南側で再開発が進められており、2012年1月には「横浜都心・臨海地域」の一部として、政令による「特定都市再生緊急整備地域」に指定されている。北地区は大正末期から昭和初期にかけて建造された古い建物が多く、再開発にあたって歴史的建造物の保存・有効活用も含めた解体・整備工事が進行している（詳細は後節）。外観に施された縦のレンガ柱が特徴的な通称「北仲BRICK」（旧帝蚕倉庫事務所、横浜生糸検査所付属倉庫事務所として大正15年（1926年）建築）と現在は解体されているが白の外観が特徴的であった通称「北仲WHITE」（旧帝蚕ビルディング、昭和3年（1928年）建築）では、再開発着工前の2005年から1年半ほど50組のアーティスト等が入居し、様々な創作活動を行なっていた。なお、旧帝蚕倉庫事務所は歴史的建造物として現状保存が決定しており、解体後に外壁などが復元される旧帝蚕倉庫と共に、横浜の創造的産業・文化などに関してアジア的視点で交流・情報発信を目指す拠点「アジアデザインマネージメントセンター（仮称）」として活用していく予定である。この他、再開発が本格化するまでの暫定施設として、多目的フットサルコートの「キャプテン翼スタジアム」が開設されていた。一方、南地区では第二工区開発予定地（現在は駐車場）において、横浜市による市庁舎（横浜市役所）の移転計画が進められており、市庁舎の移転に際しては「完全移転案」と現庁舎地の活用も含めた「分庁案」の二案で検討が進められていたが、現在では当地への完全移転とする方針が固められている。横浜市が2014年1月に「市議会新市庁舎に関する調査特別委員会」に報告した計画方針によれば、設計・施工一括（DB）方式を採用することで工期を短縮し、2017年度の着工、2019年度（2020年1月頃）の竣工を目指すとしている（詳細は後節）。また、当地においても再開発が本格化する前の敷地を利用して、「木下大サーカス」の横浜公演が2013年2月17日〜5月7日まで開催された他、太陽光発電を用いたエアドーム式植物工場「グランパ横浜農場」を2014年1月7日〜10月31日までの期間限定で開設。さらに同年7月19日〜11月3日には、東アジア文化都市2014横浜における砂像（砂の彫刻）展示イベント「ヨコハマ砂の彫刻展」も開催されている（詳細は後節）。