いくつかのケースでは、ゆっくりとしたペースで（何年にも渡るケースがある）進行する。こうした患者は、発症時にはCFSに気が付きにくい。ストレスや過労からだと思い、しばらくすれば治ると思ってしまうが、長く症状が続くので治療を求めるようになるようである。
突然にCFSを発症し、ある日・ある時間に発症するということを覚えている患者もいる。しばしば、他の病気と一緒に、または、他の病気によって引き起こされる。インフルエンザや気管支炎などへの感染、アレルゲン（ペンキ・新しいペット・建設物の埃）への曝露後、CFSの症状が現れるようになる。組み替え型のB型肝炎ワクチンがCFSの発症原因の一つではないかという説もある。
現在、CFSの診察を積極的に行っている医師はごく少数である。また、医師の間でCFSの認識は薄く、専門医でなければこの病気の可能性を見いだせなかったり、的確に診断できない場合がある。精神疾患等に誤診される場合があり、患者は多くの病院を訪れ（ドクターショッピング）、長年の後CFSの診断を受けることが多い。それでもここ数年は、政府の疲労プロジェクト・日本国外の研究報告によってCFSの研究が進んだこと、各メディアが取り上げるようになったことなどによって、認識が広まってきている。また、アメリカ政府が公的にCFSを認めたこともあり、今後の認知は深まると考えられる。なお日本国内では，大阪市立大学付属病院疲労クリニカルセンターが慢性疲労症候群の解明と治療に取り組んでいたが，現在2019年段階では当外来では一般の方の初診の受付は、行っておりませんと明記されている。ナカトミファティーグケアクリニック(ナカトミファティーグケアクリニックの院長である中富康仁氏は大阪市立大学付属病院疲労クリニカルセンターの担当医を兼務している)にて鑑別診断等実施のうえ、慢性疲労症候群と診断された方で診察をご希望される方は本院専門外来での診察を受付けておりますとされており，これを知らない患者にとっては誤解(他の医療機関からの紹介状では受け付けてもらえない場合がある)と負担となっている。
CFSにおいて、感染症を原因とした毒素が関連しているのではないかという研究がされている。日本では、ほとんど行われていない。一般培養での検出が不可能な、偏性細胞内寄生体(リケッチア等)や、感染後、血液所見にほとんど変化をもたらさない百日咳(Bordetella pertussis)等の、多数の毒素(Bordetella pertussisでは7種の毒素が判明している)を生産する細菌群が上げられる。
PET検査により異常所見が確認されたCFS患者の頭部CT検査やMRI検査は明らかな異常所見が確認できなかったとの報告がある。重症のCFSでは脳内ミクログリアの活性化による神経炎症が起こっていた。ミクログリアの活性化を抑える薬剤はCFSの特効薬として開発が始まっている。
1939年から41年にかけて、共和党内部では第二次世界大戦におけるイギリスへの支援をめぐり、激しい議論が交わされた。ヘンリー・スティムソンやフランク・ノックスのような国際主義者たちはイギリス支援を主張し、ロバート・タフトやアーサー・ヴァンデンバーグのような孤立主義者は、そのような支援は賢明ではなく、そもそも憲法に違反するとして強く反対した。孤立主義者は超党派でアメリカ優先委員会を結成した。1940年の大統領選挙に向けて、共和党では、まったく無名のウェンデル・L・ウィルキーが土壇場で候補指名を獲得した。ウィルキーはニューディール政策の非効率性を唱え、慣例を破って三選を目指そうとするルーズベルトを攻撃したが、大戦への不参戦を約束したルーズベルトの前に敗れた。1941年の日本の真珠湾攻撃は孤立主義者と国際主義者との間の論争を棚上げにし、アメリカは大戦に参戦した。1942年の中間選挙で共和党は民主党の優位を更に切り崩した。戦争の需要から経済は繁栄し、保守連合によってニューディールの公的扶助政策の大半が廃止された。1944年の大統領選挙では明らかに体力の衰えていたルーズベルトが四選を果たしたが、共和党候補でリベラル派のトマス・E・デューイ・ニューヨーク知事も善戦し、1948年の大統領選挙でも候補指名を獲得した。1945年、ルーズベルトが四期目開始早々に死去すると、後を継いだのは、より右寄りのハリー・S・トルーマンだった。ルーズベルトが任命した閣僚のほとんどを入れ替えて始まったトルーマン政権だったが、1945年から46年にかけて失策が続き、不安が広がった労働者団体はストライキを頻繁に行った。この混乱は共和党に追い風となった。46年の議会選挙では、共和党が「もう結構？」と「過ちはトルーマンの常」（"To Err is Truman"、to err is human （過ちは人の常）ということわざのもじり）いう標語を掲げて、1928年以来初めて多数派を取り戻し、下院議長にジョーゼフ・ウィリアム・マーティン・ジュニアを選出した。1947年、共和党は労使間の権利のバランスを図ることを目指し、タフト・ハートレー法を成立させた。その後、1950年代にかけてこの法律は選挙で中心的な課題であり続けたが、労働組合がこれを廃止に持ち込むことはできなかった。1948年、共和党の左右への分裂を利用すべく、トルーマンは大胆にも臨時議会を招集し、共和党保守派が成立を阻止することを知りつつ、敢えてデューイの公約と一致するリベラルな法案を大量に送り込んだ。その上でトルーマンは、共和党の「無為無策議会」が国家の抱えるあらゆる問題の元凶と攻撃した。本選挙でトルーマンは、得票数にしてわずか200万票差（有効投票数は約4900万票）ながら、選挙人数では303票対189票とし、デューイと共和党を打ちのめした。