皇帝ヨーゼフ1世とカール6世の兄弟が男子の後継者を残すことに失敗した結果、1713年の国事勅書に基づいて、カール6世は皇女のマリア・テレジアに家督を継がせることにした。1736年にカール6世はマリア・テレジアとフランツ・シュテファンを、先祖代々の土地であるロレーヌとトスカーナおよびチェシンとの交換の同意を取り付けた上で、結婚させる準備を整えた。1740年にカール6世が死去すると、ハプスブルク家の領地はマリア・テレジア、フランツ（後に皇帝フランツ1世となる）夫妻の手に渡った。ハプスブルク・ロレーヌ両家の婚姻は王朝の合同を促し、オーストリア継承戦争を生き延びることとなった。フランツ、マリア・テレジア夫妻の娘であるマリア・アントーニアとマリア・カロリーナはそれぞれフランスとナポリ＝シチリアの后妃となり、息子のヨーゼフ2世とレオポルト2世は相次いで帝位を継承した。オーストリア、ハンガリー、ボヘミアの王冠領を含むハプスブルク家の領域の中心を除き、ハプスブルク＝ロートリンゲン家のいくつかの分家はトスカーナ（1860年まで）、パルマ（1847年まで）、モデナのイタリア諸国を統治した。一族の一人マクシミリアンはメキシコ皇帝となっている。1900年にオーストリア大公フランツ・フェルディナント（当時はオーストリア＝ハンガリーの推定相続人）はボヘミアの貴族令嬢ゾフィー・ホテクとの貴賤結婚での婚約を結んだ。2人の子孫であるホーエンベルク家はオーストリア＝ハンガリーの帝位継承資格から外されているが、ロレーヌに関しては貴賤結婚は非合法化されたことはない。にもかかわらず、フランツ・フェルディナントの弟オットー・フランツの子孫の、皇帝カール1世、その皇太子だったオットー・フォン・ハプスブルク、その長男カール・ハプスブルク＝ロートリンゲンの系統が通常は一族の家長と見做されている。オットーは1951年にかつてのヴォーデモン家の拠点であったナンシーでザクセン＝マイニンゲン公女レギーナと結婚している。
1453年から1473年にかけての間に、公国はシゃルル2世の娘イザベルの権利から、その夫であるヴァロワ＝アンジュー家のルネ・ダンジューに渡った。後にシャトノワ＝ロレーヌ家の分家であるヴォーデモン家出身のルネ2世のもとに戻り、ルネ2世は外祖父であるルネ・ダンジューが保持していたバル公位も継承した。ルネ2世の長男アントワーヌはロレーヌを継承、次男のクロードはフランス王フランソワ1世からギーズ公に叙爵されギーズ家を興した。ユグノー戦争中はヴォーデモン家の分枝であるギーズ家の台頭が目立ち、この一門はフランスの政治に力を及ぼし、フランス国王アンリ3世治世下の後期ではフランス王位継承にも迫った。アンリ3世の兄フランソワ2世の王妃でもあったスコットランド女王メアリー・ステュアートの母であるメアリー・オブ・ギーズはギーズ公クロードの長女であった。ブルボン朝下ではギーズ家は1688年に本流が断絶、分家はエルブフ公として存続し、フランスにおける高位の貴族の一つとして生き残ったが、一方のヴォーデモン家はロレーヌ公及びバル公として独立を維持した。しかし、ルイ14世の帝国主義的な野心（1669年から1697年にかけてのロレーヌ占領も含まれる）は、ロレーヌ公とハプスブルク家の神聖ローマ皇帝との永続的な同盟を余儀なくさせた。
ロレーヌ家はジラール家として知られるパリ伯ジェラール1世（779年没）の子孫であると主張した。 10世紀のマトフリート家はジラール家の分家で、この時代に一族はメッツ伯となり、アルザス及びロレーヌの支配者となった。アレクサンドル・デュマの小説『モンソローの奥方』（1846年）で描かれているように、ルネサンス時代にはロレーヌ公は自らの祖先がカロリング朝であると仮冒する主張の傾向が見られたが、実際のところは初期世代に関する文書が余りにもわずかであるために、同家の創始者の家系の復元はかなりの量の憶測が含まれている。より確実に現れるのは1048年に神聖ローマ皇帝ハインリヒ3世が上ロレーヌ公国を最初にメッツ伯アダルベールに、次にジェラールに与えた時であり、その後継者（シャトノワ家またはアルザス家と呼ばれる）は1431年にシャルル2世が死ぬまで保持してきた。
織田氏、斎藤氏、織田氏と支配権が移った後、この地域の支配権を獲得した豊臣秀吉により、1583年（天正11年）に池田恒興が城主となった。所領は15万石とされる。翌1584年（天正12年）に小牧・長久手の戦いで恒興が戦死すると息子の輝政が継いだが、さらに翌年の1585年（天正13年）に輝政は岐阜城主になる。代わって1585年（天正13年）には田中吉政（秀次近侍）・中村一氏（近江水口岡山城）・堀尾吉晴（近江佐和山城）・山内一豊（近江長浜城）らとともに秀吉の甥・豊臣秀次（近江八幡山城）の宿老に任命された一柳直末が、大垣城に配され3万石を領したが、1586年（天正13年）11月29日（旧暦）（1月18日）の天正地震で城は全壊焼失した。1588年（天正16年）に一柳直末によって、若しくは 1596年（慶長元年）頃、伊藤祐盛が城主の時に改築が行われ、天守が築かれたとされる。天正18年（1590年）の小田原征伐で功を挙げたことから伊藤盛景が城主となり、1599年に盛景が死ぬと子の伊藤盛宗があとを継いだ。1600年（慶長5年）の関ヶ原の戦いの際には、城主・伊藤盛宗が西軍に属したため、石田三成らが入城して西軍の根拠地となる。その後、西軍本隊は関ヶ原に移動、城内には福原長堯らが守将となって残るが、関ヶ原の本戦で西軍が敗北すると東軍に攻囲され落城(大垣城の戦い)。そのときの逸話が『おあむ物語』として残っている。江戸時代に入り、徳川家康は譜代大名として石川康通を城主にし、その後1635年（寛永12年）に戸田氏鉄が城主となって以降、明治に至るまで大垣藩戸田氏の居城となった。