キャサリンの父親ロバートは、シカゴ大学の教授で20代で数々の業績を残した天才数学者であったが、後に精神を病んでしまう。父親から数学の才能と不安定な精神傾向を受け継いでいたキャサリンは、大学で数学を学んでいたが父の看病のために学業を中断せざるをえなくなってしまう。5年の看病も空しく、ロバートは亡くなってしまう。数日後、父親の教え子だったハルが意気消沈しているキャサリンの家を訪れ、ロバートが残した膨大な量のノートを見たいと申し出る。精神的に不安定なキャサリンは、些細なことからハルと口論になるが、ノートを見せることをハルに許す。翌日、ニューヨークで人生を謳歌している姉のクレアが葬儀のためにシカゴに戻った。彼女なりにキャサリンを気遣うが、もともと反りの合わなかった姉妹はぶつかり合う。葬儀の夜、キャサリンはハルに告白され、一夜を共にする。翌日、クレアはキャサリンにニューヨークに来るように勧め、シカゴの家を売却する意思を告げる。姉の言動に憤りを感じ、キャサリンは激昂する。そんな中、ノートを調べていたハルは、日記や他人には意味のない記述の中に、数学界を揺るがす証明が書かれているのを発見する。戸惑うクレア、興奮するハルに、それは自分が書いたものだとキャサリンは主張する。劇中では、ここからロバートとキャサリンの追想と現在を織り交ぜて物語が進行。妹の精神状態を知るクレアは、ノートの記述がキャサリンのものであるとは信じず、ハルも父親ロバートの記述の可能性が高いと推察する。姉の発言は想定内だったキャサリンだが、ハルまで自分を信じてくれなかったことに傷つき、激昂し、仲違いする。その日を境にキャサリンは精神が衰弱し、ノートの記述は自分の記述ではないと思い込む。そして、すっかり自信を喪失したキャサリンは、クレアと共にニューヨークに移ることを決心する。週が明け、シカゴを発つ日。家をでる直前にハルが駆けつける。大学チームの検証により、証明に瑕疵が見当たらないことが伝えられる。さらに彼は、証明の過程で80年代以降の数学理論が使われている点から、証明はキャサリンによるものだと告げ、彼女に謝罪する。しかしキャサリンは、ノートの証明を発見した日、自分の言い分を、自分を信じてほしかったと思いのたけを彼にぶつけ、空港へと向かってしまう。空港で飛行機を待つ中、父との思い出、数学のやりとりを振り返る。クレアからコーヒーを渡され現実に戻るキャサリン。「コーヒーは辞める。神経に悪そうだから」と告げ、飛行機に乗らず空港を発つ。
1936年、名古屋市に生まれる。生家はうどん屋。愛知県立旭丘高等学校美術科卒業。武蔵野美術学校中退。1958年、読売アンデパンダン展に初出品。1961年、渡米し、以後ニューヨークに定住。渡米後、マドリン・ギンズ（Madeline Gins、1941年 - 2014年）と知り合い1962年頃から共同制作を始める。1970年、ヴェネツィア・ビエンナーレで代表作となる『意味のメカニズム』を発表。1972年、同作のドイツでの巡回展示を見た物理学者ヴェルナー・ハイゼンベルクから賞賛され、ギンズとともにマックス・プランク研究所に招待をうける。また同年、ミュンヘンオリンピックのポスターをデザインした。1982年、紺綬褒章受章、1986年、フランス文芸シュヴァリエ勲章受章、2003年、紫綬褒章受章など内外でその活躍が認められている。1997年、グッゲンハイム美術館で日本人としては初の個展を開催している。初期には棺桶に入ったオブジェのような奇怪な作品を作っていたが渡米してからは画面に図形、文字、矢印などを描き込んだ「図形絵画」と呼ばれる一連の作品を制作する。「意味のメカニズム」においては書込まれた言葉と図像や貼付けられた既製品の物体などによって鑑賞者に身体と認識における試行や行動を促すに至るまでその「図形絵画」を発展させ、従来の「美術作品」の位置を逸脱し見る側が作られる場所の制作へ向かう。ギンズとの共同制作は書籍の著作でも並行され、「死なないために」（リブロポート）他、多数が複数の言語で出版されている。近年は特に、人間の自律的な行動の環境に直接的に影響を与える建物や庭園のようなものを建築する活動が目立った。1994年、奈義町現代美術館(岡山県)に 磯崎新とのコラボレーションによる「遍在の場･奈義の龍安寺・建築する身体」を製作。1995年、岐阜県にテーマパーク「養老天命反転地」を建設。公園の特殊な構造から入園者に怪我人が相次いだが荒川は「案外少ないな」と平然としていた。2005年、養老のような空間で日常生活を営めるようにと東京都三鷹市に「三鷹天命反転住宅～In Memory of Helen Keller～」を建造・販売。2008年、ニューヨーク、イースト･ハンプトンに「バイオスクリーブ・ハウス」を完成。様々な建築さらには都市規模の変革プロジェクトを提示した。通常の美術家・芸術家の概念では捉え切ることができなくなった自身の活動領域を「コーデノロジスト」と称した。世界の著名な哲学者や分子生物学者に注目され2005年にはパリ第10大学で、2008年にはペンシルベニア大学で荒川修作+マドリン・ギンズをめぐる国際カンファレンスが開催。国内の諸々の講演会等においては宮崎駿、養老孟司、茂木健一郎、利根川進他、多くの分野の人々との場において芸術・科学・哲学などにわたる自身の深遠な知見に基づき際立って独特な印象を残す言い回しで語りかけた。近年ではテレビ・雑誌・webなどのメディアへの登場も少なくなく、出身小学校で授業を行うNHKの教育番組『課外授業 ようこそ先輩』に出演した際は、本人の記憶違いから出身校の名古屋市立御劔小学校ではなく同市立瑞穂小学校で収録が行われたが、局を批判する声にも「非難する方がおかしい。私は自分の名前もよく忘れる」と意に介さなかった。2010年5月19日、ニューヨーク市内の病院にて死去。73歳没。また、2014年1月8日、妻のマドリン・ギンズが死去。