1939年、ヒューズは当時のアメリカを代表する大手航空会社の一つである「トランス・コンチネンタル・アンド・ウェスタン航空」(T&WA) を買収し、その後自社が導入する大型旅客機ロッキード コンステレーションの開発に関わるなど、航空機の操縦や製造だけでなく、航空会社の経営にも進出した。1950年、「トランス・コンチネンタル・アンド・ウェスタン航空」は、本格的な国際線進出に合わせてトランス・ワールド航空 (TWA) と改名。ヒューズ自ら開発に関与したロッキード コンステレーションでニューヨーク-パリ直行便をはじめとする大西洋横断路線に就航を開始したほか、世界一周路線も開設した。トランス・ワールド航空にはヒューズ自らがその開発に深く関わったコンベア880や、ボーイング707などのジェット旅客機が導入され、同社はアメリカを代表する航空会社の一つに成長した。
ヒューズの飛行機にかける情熱の集大成ともいえるものが、ヒューズ・エアクラフト開発のH-4 ハーキュリーズ飛行艇である。機体の大部分が木製のため、「スプルース製のガチョウ（スプルース・グース）」とも呼ばれた。1947年の完成当時、この機体は世界最大の航空機であり、現在これよりも大きな翼幅の飛行機は製作されていない（2010年現在。関連: 世界一の一覧）。当初この飛行艇は、アメリカ軍向けの輸送機として開発されていたのだが、第二次世界大戦の終結により購入契約が破棄された。ヒューズが全力を傾けて作り上げたこの巨大な飛行艇は、わずか1機だけが製造され、完成後はヒューズ自らの手でわずか1回飛行しただけだった。その後はカリフォルニア州のロングビーチ港に永らく展示され、現在はオレゴン州マクミンビルにあるエバーグリーン航空博物館に展示されている。
ヒューズが映画の他に情熱を傾けたのは、当時の科学技術の最先端を行く航空産業であった。1935年、手始めにヒューズは自らの名を冠した航空機製造会社、ヒューズ・エアクラフト社を設立した。その後、彼は偽名でアメリカン航空のパイロットになっている。1937年、ヒューズは自らの操縦によりニューヨーク - ロサンゼルス間を7時間29分25秒で飛行、当時のアメリカ大陸横断記録を樹立した。1938年にはわずか91時間で世界一周飛行を行い、こちらも当時の最速記録を樹立した。1946年、ヒューズは自らが開発に関わった高速偵察機の試験機XF-11を操縦中に機体が故障した。彼はロサンゼルス郊外のゴルフ場に不時着を試みるが失敗、機体は住宅地に不時着した。ヒューズはこの事故で大怪我を負ったが、それでも飛行機への情熱は失わなかった。
ヒューズは映画制作の傍ら、キャサリン・ヘプバーンやエヴァ・ガードナー、ジーン・ハーロウなどのハリウッド女優やセレブリティらと浮名を流すことで有名だった。また、彼は自らの趣味をかねて新人女優（その多くが胸の大きな女性であった）を発掘し、育て上げる手腕に評価が高かった。
1948年、ヒューズは当時の有力映画会社の一つで、経営危機に陥っていたRKO（ラジオ・キース・オヒューム、Radio-Keith-Orpheum） 社を880万ドルで買収し、映画制作・配給体制を強化した。買収後は『征服者』（1956年）や『ジェット・パイロット』（1957年）などのヒット作を送り出すものの、RKOの経営状態を改善するまでには至らなかった。最終的にはトランス・ワールド航空の経営資金を捻出するため、RKOは売却された。
周囲は当初、ヒューズにハリウッドの映画界にコネがないこと、映画制作の経験もないことから彼の手腕、映画の出来を疑問視した。だがその後、1928年制作の『暴力団』が第1回アカデミー賞最優秀作品賞候補にノミネートされる。また、製作費が史上初めて100万ドルを超えた『地獄の天使』（1930年）や、『暗黒街の顔役』（1932年）などがヒットし、成功を収めた。第一次世界大戦のパイロット達を描いた作品である『地獄の天使』は、大戦当時の本物の戦闘機や爆撃機87機を購入し実際に飛行させ撮影するなど、当時としては破格の100万ドルを超える製作費がかかっていた。公開後映画は大ヒットしたものの、その製作費を回収するには至らなかった。この映画の撮影には2年の年月がかかっている。また、撮影中の事故で3人のパイロットが死亡している。ヒューズ自身も飛行から墜落し、眼窩前頭皮質を損傷する。この怪我はのちの彼の奇行の原因になったといわれる。
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