沖縄県の本土復帰までは全県民にとって日章旗は米軍による占領支配からの解放の象徴であった。その後日本復帰で在日米軍は全て撤退されると思っていた知花は撤去の復帰後も米軍基地が相変わらず存在することに変わりなく、日本政府に対する反発で日章旗焼き捨てを行ったとされる。なお、刑法92条で規定される外国国章損壊罪の対象は外国の国旗であり、日本の国旗は対象にならない。そのため、知花は器物損壊罪（刑法261条）で起訴され、1995年に執行猶予付きの有罪判決が那覇地方裁判所から下された。判決文は「沖縄県における日章旗に対する強い拒否反応とそれを強制しようとする国家権力に対する反発は理解できるとしても、それに対するこのような示威行為は社会的に是認されるものとはいえず、正当化できるものではない」とした。
現場には「国旗燃ヤス村ニ平和ワ早スギル天誅ヲ下ス」との犯行文が残されていた。これは1987年10月6日に地元で開催された沖縄国体のソフトボール会場で球場に掲揚されていた日章旗を知花昌一（当時39歳）が焼き捨てた示威行為（日の丸焼き捨て事件）に対する右翼による報復行為であった。
岡山県苫田郡津山町大字南新座（現在の津山市南新座）、父・敬止、母・登勢の四男として生まれる。家は代々漢学者の家系。1906年、父死去、以後長兄の扶養を受ける。高等小学校時代は条虫にかかり虚弱であった。1918年には当時大流行したスペイン風邪で母が死去し、東京の長兄のもとへ移住。岡山津山中学校（現岡山県立津山高等学校）、青山学院中等部を卒業を経て、同高等部を中退。1921年、日本歯科医学専門学校（現日本歯科大学）に進学、1925年、同校を卒業。同年秋に結婚し、長兄在勤のシンガポールに渡り歯科医を開業。1928年、不況による反日運動の高まりと自身のチフス罹患のため帰国し、東京の大森で医院を開業する。1932年、埼玉の朝霞綜合診療所歯科部長に就任。自営を廃業。1933年、東京の神田共立病院歯科部長に就任。1933年、医師業のかたわら、外来の患者の誘いにより俳句を始める。「三鬼」の号はこの時に即座のでたらめで作ったという（「サンキュー」のもじりだとしている文章もある）。同年中に紹介を受け、三谷昭らによって創刊されたばかりの新興俳句系の俳誌「走馬燈」に投句。翌年1月にはやくも同人に推され自選欄での発表を始めるが、1936年までは平行して「青嶺」「天の川」「ホトトギス」「馬酔木」「京大俳句」など各誌に投句している。これらの投句先は新興俳句系・伝統系さまざまであり、三鬼が特定の師につく考えがなかったことがわかる。1934年末、新興俳句系各誌の連絡機関として「新俳話会」を設立。のちに発展的に解消し「十士会」となる。1935年3月、同人誌「扉」を創刊。4月、平畑静塔の招請で三谷昭らとともに「京大俳句」に参加。以後同誌を主な活動の場とし新興俳句運動の中心的な存在の一人となる。1937年、無季俳句の制作に没頭、特に戦争を主題とした句を多く作る。1938年、胸部疾患を再発、腰部カリエスを併発し一時危篤に陥るが、奇跡的に回復。これを期に医業を辞め、シンガポール時代からの知り合いを頼り小貿易商社の社員となる。1940年3月、「十士会」を母体として「天香」を創刊する。8月、いわゆる京大俳句事件に連座し検挙を受け、執筆活動停止を命じられ起訴猶予となる。以後、戦後まで5年間句作を中止。1942年、商社を退社し、妻子を東京に置いて単身で神戸に移住。翌年、のちに「三鬼館」と呼ばれることになる西洋館（生田区山本通）に住まいを移す。1946年、栗林一石路、橋本夢道、石橋辰之助、日野草城、秋元不死男ら京大俳句事件および新興俳句弾圧事件の関係者らが結成した新俳句人連盟に1947年6月1日入会、その日は第二回総会の席であったが、三鬼は席上、日本民主主義文化連盟からの脱退を動議、総会は15対14白票1となり、三鬼の動議は否決され、入会当日に三鬼は連盟を脱退、富澤赤黄男らも三鬼に続くという分裂騒動を引き起こした。脱退翌年の1947年、石田波郷、神田秀夫と現代俳句協会を設立。この頃山口誓子の疎開原稿句集『激浪』に感銘を受けて誓子に近づき、1948年に誓子を擁して「天狼」を創刊。また鈴木六林男らの同人誌「雷光」に招聘され指導者として参加。12月、平畑静塔の世話で大阪女子医科大学附属香里病院（現関西医科大学香里病院）歯科部長に就任、2月に移っていた兵庫県加古郡別府町から大阪府北河内郡寝屋川町に移住する。1952年、「断崖」を創刊、主宰。 1956年、香里病院を辞し神奈川県三浦郡葉山町に移住、角川源義の斡旋で角川書店の総合誌『俳句』編集長に就任。翌年に辞職し俳人専業となる。1961年、胃癌を発病。年末に俳人協会の設立に参加。1962年4月1日、自宅で永眠。角川書店本社楼上にて初の俳壇葬が営まれた。墓所は津山市の天法輪山成道寺。没後に第2回俳人協会賞が贈られる。1992年、故郷津山市で三鬼の業績を記念し「西東三鬼賞」が創設された。