剛（金子岳憲）は、ポラロイド写真を撮ることが趣味。彼の手元には、列車事故で死ぬ前の妙子（天光眞弓）を駅のプラットフォームで撮った写真が残されている。しかし、そのことを妙子の娘である桐子（石坂友里）には言い出せずにいる。
2000年はスプリングトレーニングでホセ・メサとクローザーの座を争い、開幕5日前の3月30日にクローザーに指名される。4月5日のボストン・レッドソックス戦でメジャー初登板。この時セーフコ・フィールドの電光掲示板には「ようこそマリナーズ 大魔神」という日本語の電光文字と共に“DIAMAJIN”と文字が逆に表示されるハプニングもあった。しかし5月10日のテキサス・レンジャーズ戦でデビッド・セギーに（1991年に落合博満に打たれて以来となる）サヨナラ本塁打を浴び、12日のオークランド・アスレチックス戦でもマット・ステアーズにサヨナラ本塁打を浴びて中継ぎに降格。しかしその後クローザーを務めたホセ・メサも23日のボルチモア・オリオールズ戦でサヨナラ本塁打を浴びたため、再びクローザーとして起用される。6月6日のコロラド・ロッキーズ戦では村上雅則と長谷川滋利に並ぶ日本人最多タイの9セーブ目を記録し、12日のカンザスシティ・ロイヤルズ戦で日本人最多の10セーブ目を挙げた。オールスターゲームに選出されることはなかったが、出場選手全員のサインがされた佐々木のユニフォームをアレックス・ロドリゲスから貰い、「一生の宝物です」とコメントした。ポストシーズンでは、4試合に登板し無失点の投球で3セーブを挙げたが、チームはニューヨーク・ヤンキースとのリーグチャンピオンシップシリーズで敗退した。レギュラーシーズンでは最終的にリリーフ投手中リーグ1位の奪三振率11.20、同6位のWHIP1.16の投球でメジャー新人記録の37セーブ（2010年にネフタリ・フェリスが40セーブを挙げ更新）を挙げ、アメリカンリーグ新人王に選ばれた。2001年4月16日のアナハイム・エンゼルス戦では自己最速となる96mph（約154km/h）を記録するなど好調なスタートを切り、4月のメジャー最多記録となる月間13セーブを挙げる。5月29日のオリオールズ戦では1994年にリー・スミスが達成したチーム46試合目に次ぐ史上2位のチーム50試合目での20セーブ到達を達成し、5月終了時点で21セーブと最多セーブは確実と見られていた。しかし、7月2日に29セーブ目を挙げて以降はセーブ機会が減り、オールスターゲームに選出されセーブを記録した他、8月2日のデトロイト・タイガース戦でNPB/MLB通算300セーブを、翌日のクリーブランド・インディアンス戦でメジャー2年目でのアメリカンリーグ全チームからのセーブを、8月18日のニューヨーク・ヤンキース戦で当時の球団新記録となる38セーブをそれぞれ達成するも、終盤には右大腿を痛め調子を崩しマリアノ・リベラに5セーブ差のリーグ2位に終わった。レギュラーシーズン最終登板となった10月6日のレンジャーズ戦ではMLBタイ記録となるチーム116勝目を45セーブ目で飾り、「こんな試合を締めくくれたのは光栄です」と語った。ポストシーズンでは、4試合の登板で1セーブを上げ、奪三振率13.63の快投を見せるが、ヤンキースとのリーグチャンピオンシップシリーズ第4戦では自己最速タイとなる96mph（約154km/h）を記録するも、アルフォンソ・ソリアーノにサヨナラツーラン本塁打を打たれ、敗戦投手となり、チームは翌日の試合にも負けて敗退した。これが（その後低迷した）マリナーズがポストシーズンを戦った近年最後の試合で、結局、佐々木はワールドシリーズで登板する機会はなかった。オフにはシーズン終了報告で任天堂の本社を訪れ、メジャー移籍を目指していた谷繁元信の獲得を進言したが、入団には至らなかった。2002年は夫人の病気により一時は日本に帰国したが、6月1日まで自責点0と好投を続けた。6月26日のアスレチックス戦で19セーブ目を挙げ、史上最速となるメジャー通算160試合目での通算100セーブ到達を達成。オールスターゲームにも前年に続き2年連続で選出され、メジャー自己ベストの防御率2.52を残す。しかし後半は右ひじを痛めてやや調子を崩し、自己ワーストとなる救援失敗8を記録。レギュラーシーズン終了後は「アメリカ（MLB）にいるとテレビ（プレーオフ）を見てしまい、ポストシーズンに出場できなかった悔しさが倍増してしまう」と、10月上旬に帰国。オフには日米野球の出場も辞退し、右ひじの遊離軟骨除去手術を受けた。この年はその他、自らがオーナーを務めるモータースポーツチーム「TEAM 22」でフォーミュラ・ニッポンに参戦し、伊藤大輔をドライバーに起用した（メンテナンスはムーンクラフトに委託）。2003年はアスレチックスとの日本開幕戦の記者会見にイチローと共に出席。シーズンでは4月3日のアスレチックス戦で1イニング4三振の珍記録を達成するが、同月23日に右腰の張りのため、初の故障者リスト入り。5月には復帰し、投球にカットボールも交える余裕もできる程の好投を続けたが、6月8日、遠征から帰宅し自宅にスーツケースを運び入れた際の転倒で右脇腹を強打し、再び故障者リスト入りする。この故障についてはGMに「最もがっかりした」と苦言を呈され、自身も「恥ずかしい。ほんと馬鹿だね。こんなところで」と悔んだ。8月13日のトロント・ブルージェイズ戦で復帰して以降は好調を維持した長谷川滋利がクローザーを務めたため、セットアッパーに降格。シーズン終了後の2004年1月20日にマリナーズとの残り1年契約を破棄して退団。退団理由については「日本で家族と一緒に暮らすため」と説明した。この年は前年に引き続きフォーミュラ・ニッポンにも参戦（メンテナンスはチームルマンに委託）。脇阪寿一をドライバーに起用し、2勝を挙げた。12月には名球会の規約変更に伴い、名球会入りを果たす。