15年前。ネイトは兄のサムと同業のトレジャーハンター・レイフと共に、パナマの刑務所に潜入していた。小さい頃から兄弟で夢見ていた、海賊ヘンリー・エイヴリーの財宝の手掛かりがここにあるという情報を得たためだ。ネイトは刑務官のバルガスの手引きで、刑務所の裏手にある古い遺跡を探索。中身が空の聖ディスマスの十字架を発見するも、それ以上の手掛かりは得られなかった。3人は刑務所からの脱出を図るが、その道中でサムが銃弾を受け転落してしまう。ネイトは止む無くレイフと2人で脱出。この一件でサムは死んだと思い、ヘンリー・エイヴリーの財宝探索を断念する。そして現在。ネイトは幾多の冒険を共にしたエレナと3年前に結婚し、マイホームで幸せに暮らしていた。トレジャーハンターは結婚を機に引退し、エレナとは「もう危険な冒険はしない」と約束していた。そんなある日、15年前に死んだと思っていたサムが突然、生きて目の前に現れた。サムはネイト脱出後も生きて刑務所に捕らわれており、つい最近脱出したのだった。そして、脱獄を手引きしてくれた囚人仲間のヘクター・アルカサルが、その見返りとしてヘンリー・エイヴリーの財宝の分け前を要求し、期日までに用意できなければ命はないと脅してきたという。そのため、サムは財宝探索の冒険の手助けを求めてネイトの元にやってきたのだった。ネイトはエレナとの約束があるため頭を悩ませるが、サムを助けるためエレナには黙って冒険に出ることを決める。一方、かつてネイト達と共にパナマの刑務所に潜入したレイフも、15年の時を経た現在も諦めることなく、ヘンリー・エイヴリーの財宝を追い続けていた。レイフは南アフリカの民間軍事会社「ショアライン」を雇い、その女ボスのナディーン・ロスをパートナーとして、強力な軍隊を従えてネイト達の行く先々で立ちはだかる。この冒険は、ネイトがこれまで経験した中で最大スケールの大冒険となり、体力の限界、決意、そして最終的には愛する者を救うために彼がどこまで犠牲にできるかが試される。ゲーム中、会話の選択肢が表示されるが、マルチエンディングではないのでどれを選択しても結末が変わることはない。
本作はこれまでのシリーズとは違い、ステージ中に分岐ルートを複数存在させることにより攻略方法が増加したり、主人公も鉤縄のようなロープやクライミング時などに現地調達したクギを使うなどといった新要素が存在する。また、シリーズ初のPS4作品ということもあり、過去作に比べキャラクターの毛穴や血管まで見ることが出来るなど映像表現が格段に進化している。
花の青い色素であるコンメリニンはアントシアニン系の化合物（金属錯体型アントシアニン）で、着いても容易に退色するという性質を持つ。この性質を利用して、染め物の下絵を描くための絵具として用いられた。ただしツユクサの花は小さいため、この用途には栽培変種である大型のオオボウシバナ（アオバナ）が用いられた。オオボウシバナは観賞用としても栽培されることがある。花の季節に全草を採って乾燥させたものは鴨跖草（おうせきそう）と呼ばれ、下痢止め、解熱などに用いる。青い花が咲いている時期は食用にもなる。1996年（平成8年）3月28日発売の390円普通切手の意匠になった。
ツユクサ属は世界に180種ほどがあり、日本では5種がある。そのうちでシマツユクサとホウライツユクサは九州南部以南の南西諸島に、ナンバンツユクサは南西諸島に見られる。マルバツユクサは本州の関東以西にあり、本種ににているが葉先が丸く、また花を包む包が左右合着して漏斗状になる。
犯人のM（当時32歳）は全国に指名手配されたが、7月13日、布施市（現：東大阪市）の工員の男性から「同居する男が指名手配犯に似ている」として交番に連絡をする。この男はハンドバッグの口金製造業に勤める「山田正五」なる人物と顔がそっくりであるという。犯人は盲腸の手術痕があるので、警察は「山田」と名乗る人物にもそれがあるのかを確認してほしいと依頼する。7月14日、工員の男性は「山田」と公衆浴場に誘ったが、それらしい跡は確認できなかった。更にその3日後の17日、工員は「山田」の所持品を探ってみる。その「山田」のジャンパーのポケットにある手帳を見ると「誘拐事件に荷担（かたん）した」というメモが書かれてあり、「山田」と名乗ったMがその日の夕方警察に誘拐殺人の罪で逮捕された。Mは1960年4月、フランスで起きた自動車王のプジョーの孫・エリック誘拐事件（エリックは無傷であった）の記事を見て、金に困っていたことから身代金を目当てにした誘拐事件をしようと企てる。「狙うなら金を払いそうな金持ちの家の子供がいい」と思い付き、慶応幼稚舎の生徒を狙うこと、さらに多くの児童が鉄道からバスへ乗り換える国鉄（現JR東日本）目黒駅周辺で連れ去るということも計画に挙げていた。そして事件当日、Mは被害者に対し目黒駅で「お母さんに頼まれたので病院に行こう」と声を掛けて誘拐を図る。被害者は麻酔薬で眠らせたという。被害者宅の使用人に対し、場所を指定してあるので、そこに行くように指示を出した。都民農園付近は事件を起こす前日までに入念な下見を行い、逃げやすそうな場所に車を停めておいた。使用人の女性がバスでやってくると、逆の方向からバスで女性とMを追尾する警官を見つけたため、この日は受け取りを中止した。事件2日目、指定した場所で女性を待ち合わせていると、Mは足を滑らせて肥溜めに落ちてしまい、ズボンとサンダルが汚れてしまったため家路に着く。そして3日目、犯人を特定しようと事件の詳細に至るまで過熱した報道を繰り返したメディアによって精神的に追い詰められたMは薬の影響で衰弱状態となっていた被害者を殺害しようと決断。口にゴムホースを使ってガスを入れ、その上で首を絞めて殺害、自宅を監視されていることを知って、あわてたMは死体を乗せて逃走するが、パトカーとすれ違い、杉並区内で車を乗り捨てると、横浜市から大阪市へと逃亡。最後は布施市で住み込みの工員として仕事をしていたという。Mが手帳に記した内容は虚偽であった。これは、逮捕された際にも自分以外に主犯がいると思わせて捜査を撹乱し、また裁判で有利になるための欺瞞工作として準備したものであった。しかし皮肉にも、この手帳を工員に発見されたことで逮捕に至ることになる。この事件は誘拐事件において過熱した報道を繰り返したメディアに深い反省を与え、報道協定が定着するきっかけにもなった。