イランとは核合意を成し遂げ、キューバとは国交を樹立させるなどアメリカと長らく敵対してきた国家と対話する路線に転換した。第41代大統領のジョージ・H・W・ブッシュの湾岸戦争を評価しており、アメリカ主導の国際協調を理想とした。しかし、保守派からはこの路線が「弱腰」と叩かれたかつてのジミー・カーター大統領の姿勢と似通っていると批判されていた。また、アメリカは「世界の警察官」をやめると宣言した初めての大統領でもある。イラク戦争には一貫して反対しており、開戦直前の2003年3月16日にブッシュ大統領がサダム・フセインに対して48時間以内のイラク撤退を求める最後通牒を出した際、シカゴでの反戦集会で聴衆に対して「まだ遅くない」と開戦反対を訴えた。就任後は段階的な撤退を目指すとした。「イラクに拘ればアフガンで泥沼にはまる」と述べ、治安が悪化しているアフガニスタンやパキスタンのアメリカ軍の増強を検討。州兵に頼らない10万人の正規兵を増派した。2012年11月19日には、現職のアメリカ合衆国大統領として初めてミャンマーを訪問した。尖閣諸島については、2014年4月の日米首脳会談後の記者会見で、「日本の施政下にある領土、尖閣諸島を含め、日米安保条約第5条の適用対象になる」と述べ、尖閣諸島は日米安保条約適用範囲内でありアメリカが防衛義務を負うことを表明した。オバマはこの会談の前にも、読売新聞によるインタビューの中で同じ趣旨の発言をしているが、現職のアメリカ合衆国大統領が尖閣諸島への安保適用を明言したのはオバマが初めてである。
気候変動に関する協議に積極的に参加すると述べ、主要企業に二酸化炭素排出量の上限（排出枠）を設定する「キャップ・アンド・トレード」方式の排出量取引を開始し、2020年までに温室効果ガスの排出量を大幅に削減する意向をカリフォルニア州の地球温暖化関連の会合に寄せたビデオ演説で表明した。パリ協定採択にも関わった。後任大統領であるドナルド・トランプがパリ協定から離脱を表明した直後、「地球の未来を拒否する一握りの国に加わった」とトランプ大統領を非難するとともに、米国の各州や各都市、全ての企業には「国民一人ひとりが政権を頼らずに率先して、今後も地球温暖化対策をしっかり取り組んでくれるだろう」との期待を示している。その期待に応えてワシントン・ニューヨーク・カリフォルニアの3州による、パリ協定順守を目的とした米国気候同盟の結成に繋がった。また、退任後のパリ訪問時においては「パリ協定に米大統領の指導力が一時的にないなんて嘆かわしい」とトランプ大統領を改めて批判している。
医療保険制度改革を内政の最重要政策として掲げ、国民皆保険の実現を図るために国民の保険加入を義務付けるといった医療保険改革法案を2010年3月に成立させた。
退任後はワシントンD.C.に残る、ウッドロウ・ウィルソン以来の大統領経験者になる。大統領退職後の年金額は、207,800ドルと現職時の報酬の約半分が支給されるほか、事務所経費や旅費、医療費などの手当も支給される。また、シークレットサービスの身辺警護は生涯続く。
1936年、フィラデルフィア生まれ。コントラルトのマリアン・アンダーソンの甥。フィラデルフィア音楽院でヴィンセント・パーシケッティに作曲を学び、ペンシルベニア大学で学士号と修士号を取得。1962年の国務省主催のバンコク・ツアーで急性灰白髄炎（ポリオ）に倒れたが、十分に快復し、1964年にはディミトリ・ミトロプーロス国際指揮コンクールで優勝した。その後、レナード・バーンスタインに抜擢され、ニューヨーク・フィルハーモニックの 1965-1966 シーズンの准指揮者に就任した。1969年、ロッテルダム・フィルハーモニー管弦楽団を指揮しヨーロッパ・デビューを果たした。1971年には、アンタル・ドラティによりワシントン・ナショナル交響楽団の准指揮者に任命された。なお、ポリオの後遺症で歩行が困難なため、電動車椅子で舞台に登場し、そのまま指揮をする。デプリーストは現在までに13の名誉博士号を授与されたほか、2冊の詩集を執筆した。アメリカ芸術科学アカデミー、スウェーデン王立音楽アカデミーのフェローにも選出された。また、フィンランド獅子勲章コマンダー、ケベック市名誉メダル、モナコ文化賞を授与されている。2005年、ジョージ・W・ブッシュアメリカ合衆国大統領から芸術家にとって最高の栄誉であるアメリカ国民芸術勲章を授与された。北アメリカで多くの著名オーケストラに客演歴を持つ他、アムステルダム、ベルリン、ブダペシュト、コペンハーゲン、ヘルシンキ、マンチェスター、ミュンヘン、プラハ、ローマ、ロッテルダム、ソウル、ストックホルム、シュトゥットガルト、シドニー、テル・アビブ、東京、ウィーンで指揮をした。2005年4月、バービカンでロンドン交響楽団を振り、ロンドン・デビューを果たした。また、アスペン音楽祭、ボストン交響楽団、フィラデルフィア管弦楽団、ジュリアード管弦楽団には定期的に客演指揮を続けている。彼の名義による録音数は50を超える。中でも有名なものにヘルシンキ・フィルハーモニー管弦楽団とのショスタコーヴィチ交響曲集がある。また、オレゴン交響楽団と15の録音を残した。日本においては、札幌交響楽団への客演、2005年 - 2008年のシーズンにおいて東京都交響楽団の常任指揮者を務めたことで知られる。ジュリアード音楽院の指揮学科及びオーケストラ学科監督、オレゴン交響楽団の桂冠指揮者を兼任している。アメリカの一流指揮者として広く評価され、ケベック交響楽団、マルメ交響楽団、モンテカルロ・フィルハーモニー管弦楽団、オレゴン交響楽団で音楽監督を務めた。2013年2月8日、心臓発作の合併症のためにアリゾナ州スコッツデールの自宅で死去した。76歳没。二ノ宮知子作の漫画作品『のだめカンタービレ』において、パリの「ルー・マルレ・オーケストラ」音楽監督の役で、実名で登場した。実写版では本人が出演している。