現在では使用されない治療法として、ヨードチンキ、水銀製剤、蒼鉛製剤などが存在した。例えば16世紀ヨーロッパでは蒸気の吸入や軟膏の塗抹などによる水銀療法が用いられた。これにより多くの水銀中毒が出たため、水銀療法肯定派 (mercurialist) と否定派の間での論争が行われた。梅毒の水銀療法は清や日本でも行われ、日本では杉田玄白やシーボルトらが記載している。水銀療法によって水銀中毒となった者には土茯苓を服用させ、解毒を試みた。ヒ素剤であるサルバルサンは1910年に発見され、副作用も強かったが「魔法の弾丸」ともてはやされて1940年代まで使われていた。変わったものでは、高熱に弱い梅毒トレポネーマの性質を利用して、梅毒患者を意図的にマラリアに感染させて高熱を出させ、体内の梅毒トレポネーマの死滅を確認した後にキニーネを投与してマラリア原虫を死滅させるという荒っぽい療法も行われていた。この治療法はサルバルサンの効かない第4期患者にも有効であったため、最後の手段として用いられていた。ただし、この療法も危険度が高いため、抗生物質が普及した現在では行われていない。
日本国外ではペニシリンGの筋注単回投与であるが、日本国内ではペニシリンGが使用できない為、ペニシリン系の抗菌薬を複数回投与して治療を行う。キノロン系抗菌薬は用いられない。投与期間は第1期で2〜4週間、第2期では4〜8週間、第3期以降は8〜12週間。ただし、ペニシリン系抗菌薬に対してアレルギーがあるなどといった理由で使用不能の場合などは、梅毒トレポネーマに対して静菌的に作用する抗菌薬ながら、テトラサイクリン系のミノサイクリンや、マクロライド系のアセチルスピラマイシンなどを使用する。しかし、ペニシリン耐性は無いとされているがマクロライド耐性が報告されている。胎児（母体）に対し、エリスロマイシンを使用した場合には、新生児は出産後改めて治療する必要がある。なお、感染してから1年以内の梅毒を治療した場合、治療初期に38度台の高熱が出ることがある（ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応）。菌が一気に死滅するための反応熱であり、初回治療の場合は、病院でしばらく観察する必要がある。かつて、クロラムフェニコールが使用されたが、副作用が強いため現在では使用されない。
性感染症である梅毒は、性交や性交類似行為をしない（NO SEX）、不特定多数（その中に感染者が含まれている確率がゼロではないため）との性行為の自粛、またコンドームの着用により、病原菌の人体間の移動を阻止することで、感染を防ぐことが可能である（参考：セーファーセックス）。無論100%回避できるわけではなく、また接吻による口から口への感染、オーラルセックスでの感染等は防ぐことができない。
先天性梅毒は、妊娠中胎盤を通じ、または出産時に産道を介して感染する症例である。感染した幼児の²⁄₃は症状が現れない状態で産まれてくる。生後数年で、一般的に、肝臓、脾臓の増大、発疹、発熱、神経梅毒、肺炎といった症状が現れる。治療がなされない場合、鞍鼻変形、ヒグメナキス徴候、剣状脛、クラットン関節といわれる後期先天性梅毒の症状が現れる。
主に性行為・オーラルセックスにより、生殖器、口、肛門から感染、皮膚や粘膜の微細な傷口から侵入し、進行によって血液内に進む。米国における新規症例の感染経路は、男性同士の性行為が半数以上を占める。これ以外にも母子感染、輸血血液を介した感染もある。母子感染の場合、子供は先天梅毒となる。血液製剤については、多くの国々で検査が行われるため、感染経路となるリスクは小さい。この病原体は体外に排出されると急速に死ぬことから、物を介した感染は難しく、日常生活における、食器や衣類の共有、トイレの便座、入浴からの感染は一般に不可能である。日本でも、2012年には男性同士の性交渉が原因と推測される感染例が最も多く報告されていたが、2012～2016年にかけて報告されたデータからは、男女間の性交渉による感染が急激に増加していた。この傾向は先進国においては報告されておらず、世界的には特殊である。男性は25～29歳、女性は20～24歳の感染者が多い。若い女性に感染が広がるのと同時に、「先天性梅毒」の赤ちゃんの出生も増加した。
美作菅氏を称する原田氏は諸流が存在する。菅家党の本拠勝田郡を離れた美作国久米郡稲岡庄原田を領有した原田氏がいる。平忠常の子忠高が肥前原田に住んで原田氏となり、保安四年(1123年)、孫の興方が藤原仲時が高科師春を殺したことに関係して美作に流されて葛虫庄（岡山県久米郡美咲町原田）を与えられ、狐山に稲荷山城を築いて住して翌保安5年(1124年)葛虫庄を原田庄と改めた。この平氏系原田氏が四代忠廉（忠門）の代に姓を菅原に改めたと言う。美作菅家系図では忠門は三穂太郎満佐の子となっている。この原田氏は天文元年に尼子氏に属して周囲に勢力を拡張するも天文12年に本拠稲荷山城を落とされ没落。その後、15代三河守貞佐の元で復活して、主に宇喜多方として活動した。しかし、朝鮮の役の際、陣中騒乱の責任を取らされ蟄居。武家としての活動は終わった。一族が誕生寺の住職となり、世襲している。この久米郡原田氏は美作菅家党とは別勢力の武士団で、活動は異なる。これとは別に、もっと古い代に美作菅氏兼知より原田氏が出ており、兼知の子右馬允知貞は播磨長田荘に居住したが、承久の乱により討死し、その子右馬太郎知明は勝田郡真加部に移って菅家党として活動した。正慶2年（1333年）4月、官軍として京都四条猪熊まで攻め入り武田氏らと闘った際、原田彦三郎佐秀が有元佐弘・佐光・佐吉、福光佐長、植月重佐、鷹取種佐らと共に討死したことが見えている。天正7年に宇喜多氏が後藤氏を三星城に攻めた際、菅家党と共に籠城。落城後は、鷹取氏とともに宇喜多方として有元氏攻撃を先導した。後者の家系から加賀前田氏が派生している。