即位するや、王庫の金やサラディン税、軍役代納金だけでは足りないため、城、所領、官職等を売却して十字軍遠征のための資金を集めた。父が得たスコットランドの臣従をスコットランド王ウィリアム1世が1万マルクを支払う事を条件に解除し、「もし適当な買い手があればロンドンでも売る」と言ったとされる。資金が集まると、イングランドにはほとんど滞在せず、1190年の夏に遠征に出発した。フランス王フィリップ2世や神聖ローマ皇帝（ドイツ王）フリードリヒ1世（バルバロッサ）もリチャードとともに十字軍を指揮した。聖地へ向かう途中、シチリアで先代の王グリエルモ2世の未亡人である妹ジョーンの扱いを巡ってシチリア王タンクレーディと争い、メッシーナを占領しこれを屈服させた。この時のシチリア王との協定の中では、リチャードは後継者を甥で弟ジェフリーの遺子アーサー（アルテュール）と明記している。1191年春、母アリエノールがはるばるシチリアまで連れてきた婚約者のベレンガリアと妹のジョーンと共にエルサレムへと向かったが、途中キプロスでベレンガリアとジョーンが乗った船が難破し、東ローマ帝国から独立していたキプロス太守が身代金目当てで彼女らを捕らえたため、リチャードはこれと戦ってキプロスを占領し、5月12日にキプロスのリマソルでベレンガリアと結婚した。第3回十字軍はフィリップ2世や神聖ローマ皇帝のフリードリヒ1世というヨーロッパを代表する大国の王が参加したが、たがいに反目しあったため、相互の連携は不首尾に終わった。フリードリヒ1世は一足先に出発し、すでにキリキアで溺死していた。フィリップ2世とは途中まで同行し、シチリア島でも合流したが、フィリップ2世の異母姉アリスとの婚約を正式に取り消し、ナバラ王サンチョ6世の娘ベレンガリアと婚約したことなどにより互いに対立が顕著になって、その後は別行動を採るにいたった。以降、フィリップ2世はリチャードに対してあからさまに敵対するようになった。1191年7月、フィリップ2世、オーストリア公レオポルト5世と共にアッコンを攻め落としたが、その際、レオポルト5世が自身の功績を誇示し旗を掲げたのをリチャードの側近が叩き落としたため、レオポルト5世は激怒し帰国している。後述するように、この出来事に遺恨をもったレオポルト5世は後に帰国途次のリチャードを捕らえることになる。アッコン降伏時には停戦の条件として、イスラム教徒の市民（捕虜）の身代金の支払い、キリスト教旧司教座に安置されていた大十字架の返還およびキリスト教徒の捕虜の解放などが協約として結ばれていた。だがイスラム側はこれを延期し続けた。8月20日、リチャードはアイユーブ朝のスルタン・サラーフッディーン（サラディン）の弟との会合に赴くが、そこには誰の姿もなく、捕虜の食費と監視の費用の支出など我慢の限界に達したリチャードは、イスラム教徒の捕虜2700人あまりを処刑した。この時の様子は絵画「アッカーの処刑」に描かれている。エルサレム王国の次期国王を巡っては、前国王でリチャードにとっては旧知のギー・ド・リュジニャンが王位を主張していた。しかしエルサレム王女イザベルと結婚したモンフェラート侯コンラート1世が諸侯の支持も得て対立しており、リチャードもコンラート1世の即位を承認した。ところが1192年、即位直前のコンラート1世が暗殺され、最終的にフランス王、イングランド王両方の甥に当たるシャンパーニュ伯アンリ2世がイザベルと結婚して王位についた。ギーはリチャードからキプロス島を譲渡され、キプロス王として統治することになった。フィリップ2世はアッコンを占領してまもなく、1191年7月31日には病気を理由に自国へと帰っていた。このため単独で十字軍を指揮し、1年以上イスラム軍と戦ったが、エルサレムに達することはできず、1192年9月2日、「非武装のキリスト教徒の巡礼者がエルサレムを訪れることを許可する」旨の休戦条約を結び、自らはエルサレムに詣でることを辞して、帰路についた。しかしエルサレム王国はこの後1世紀にわたって存続し、サラディンからはキリスト教徒一の騎士と称えられた。
IPFに対するピルフェニドンの有効性ついては3本の第III相無作為化二重盲検偽薬対照臨床試験が実施された。一つ目の試験はピルフェニドンのIPFに対する有効性と安全性を確認するための試験であり、日本で実施された。多施設共同無作為化二重盲検試験であり、275名のIPF患者がピルフェニドン1800mg/日群（110名）、1200mg/日群（56名）、偽薬群（109名）に割り付けられ、52週間投与された。ピルフェニドン1800mg/日群および1200mg/日群では偽薬群に比べ、ベースラインからの肺活量の低下量の平均値が減少した。無増悪生存期間も偽薬群に比べてピルフェニドン群で改善した。CAPACITY試験（004および006）は欧州、北米、豪州の計11ヶ国で実施された無作為化二重盲検偽薬対照第III相試験であった。IPF患者は経口ピルフェニドン群または偽薬群に無作為に割り付けられ、最低72週間の間薬剤を投与された。004試験では、ピルフェニドンは肺活量（FVC）低下を有意に減少させた（p=0.001）。72週後のFVCの平均変化量はピルフェニドン2403mg/日投与群で-8.0%（標準偏差(SD)：16.5）、偽薬群で-12.4%（SD：18.5）で、その差は4.4%（95%信頼区間：0.7〜9.1）であった。10%以上肺活量が低下した患者は、ピ群で174名中35名（20%）、偽群で174名中60名（35%）であった。006試験では、72週投与後のFVC変化量には有意差が付かなかった（p=0.501）。FVC変化量の平均値はピ群で-9.0%（SD：19.6）、偽群で-9.6%（SD：19.1）で、その差は0.6%（95%信頼区間：-3.5〜4.7）であった。2014年5月、ASCEND試験（第III相試験）の結果が公表された。ASCEND試験は無作為化二重盲検偽薬対照試験であり、555名の患者が登録された。ピルフェニドンは有意にIPFの進行を抑制し52週投与後の肺活量の低下を減少させ（順位ANCOVA p<0.000001）、それ以前の臨床試験の結果が裏書きされた。それに加えて、重要な副次的評価項目（投与6ヶ月時点での歩行距離変化量：p=0.0360 および無増悪生存期間：p=0.0001）でも有意な治療効果が認められた。予め定められていたASCEND試験とCAPACITY試験（52週時のデータ）の併合解析（患者1247名）では、ピルフェニドン群で全死亡リスクが48%減少した（ハザード比=0.52、ログランク検定：p=0.0107）.。コクランレビューは、ピルフェニドンはIPF患者の無増悪生存期間を改善し肺機能への弱い効果があると思われる、と結論付けた。成人IPF患者を対象に非ステロイド系薬剤を偽薬またはステロイドと比較する無作為化試験が評価された。4本のピルフェニドンの偽薬対照試験で計1155名の患者が登録された。メタアナリシスの結果、ピルフェニドンは病勢進行のリスクを有意に30%低下させた。加えて、日本の臨床試験2本をメタアナリシスした結果、ピルフェニドンが偽薬に比べて肺活量の変化量を良好に制御していることが確認された。