明治になると時代の変化とともに中山道は衰退し、宿場としての役目も終え始める。紅花も輸入品や化学染料に取って代わられて衰退したが、宿場址が町の発展の中心となった。1883年に中山道に沿うように高崎線が敷設され、1885年には桶川駅が設置された。1889年に町村制が施行され、桶川宿と隣接する3村により桶川町が成立する。同時に現在の市域に加納村、川田谷村、大石村が成立する。昭和の大合併時には埼玉県により近隣の10町村（桶川町・加納村・川田谷村・大石村・上平村・上尾町・平方町・原市町・大谷村・伊奈村）による合併案が示されたが実現せず、1955年1月1日に加納村、3月10日に川田谷村とそれぞれ合併し、新たに桶川町が成立する。同年4月1日、旧大石村の大字井戸木字後の地域が同年1月1日の合併により成立した上尾町から分離し、桶川町に編入された。翌日その一部を再び桶川町から分離、上尾町に編入し現在に至る。詳細は加納村、川田谷村、大石村の年表を参照。
古くから農産物の集散地であったために、人が集まり中山道の宿場町として栄えた。現在の桶川市の中心部は上尾市の北部を含めて桶川郷と呼ばれていた。このあたりでは紅花が栽培されていて、宿場の発展に重要な役割を果たしていた。宿場の歴史の詳細については桶川宿の項目を参照。
「おけがわ」という地名はこのころから文献に現れ、郷があったことが確認されている。しかし「桶川」ではなく「桶皮」という表記もある。地名の由来は後の節を参照。
現在の川田谷地区には荒川沿いに数多くの古墳や遺跡が発見されていて川田谷古墳群といわれる。その中には原山古墳群や熊野神社古墳などがある。熊野神社古墳は大和政権の力が東に及んでいたことを示す手がかりとして重要視されている。篠津にある多気比売神社は、平安時代の延喜式にその存在が書かれており、市内最古の神社といわれている。
古くは江戸時代の五街道の一つ中山道の宿場町・桶川宿として発展し、江戸時代に周辺部で栽培されていた紅花は「桶川臙脂」としてその名を知られ、最上地方に次いで2番目の収穫高を誇っていた。現在でも中山道には蔵作りの建物など宿場町の面影を残している。農業用地を残す一方で、近年は住宅地化も進行している。
ジョン・クリストファー・ウィリス（John Christopher Willis FRS、1868年2月20日 - 1958年3月21日）はイギリスの植物学者である。植物の種の進化と広がりに関する仮説、「年齢-面積仮説」（Age and Area hypothesis）を主張し、自然選択説（自然淘汰説）を批判したことで知られる。
93/98/EC指令の第7条でEU国間の相互主義適用が明示的に禁止される以前にも、EU内での相互主義は認められていなかった。原条約が1958年に発効したローマ条約は第7条第1項で、連合圏内では国籍に基づくいかなる差別的取扱いも禁止されると定めていた (条約がマーストリヒト条約によって修正された2002年から、これは第12条第1項になった)。相互主義の適用は国内の著作者に他のEU国の著作者よりも長い著作物の保護期間を与える結果になるので、このような差別的取扱いに当たる。この問題は欧州司法裁判所 (ECJ) によって1993年 (つまり、93/98/EC指令が発効する2年前) に和解の裁定が下され、フィル・コリンズ裁定と呼ばれるようになった。その事件で、フィル・コリンズはコンサートのレコードを取り扱っていたドイツのレコード販売業者を提訴した。当時のドイツ連邦法は、ドイツの実演家に完全な隣接権、とりわけ実演が行われた場所にかかわらず同意なきレコードの頒布を禁止する権利を与えていた。同時に、ドイツ法は外国の実演家には同じ権利をドイツ国内での実演に限って与えていた。ECJは1993年10月20日にこれはEC条約第7条の差別的取り扱いの禁止条項に違反するという裁定を下した。ECJは差別的取り扱いの禁止条項を確かに著作権に適用可能であることも明確にした。ECJは、この差別的取り扱いの禁止条項は国家の法律間の違いに関するものではなく、あらゆるEU国の市民と、他のEU国からの外国人を同等に取り扱うことを保証するためのものであることを明確にした。その後2002年に、ECJはプッチーニ事件 (またはラ・ボエーム事件) で差別的取り扱いの禁止条項はEUが出現する以前に死亡したEU加盟国の国民にも適用されるという裁定を下し、相互主義条項は差別的取り扱いの禁止条項に違反することも繰り返し明言した。この事件はドイツヘッセン州ヴィースバーデンの州立劇場が1993/94と1994/95のシーズンに上演したプッチーニのオペラであるラ・ボエームに関するものだった。当時のドイツ法の下では相互主義条項が外国の著作物に適用されたので、このオペラは56年間のイタリアの著作権保護期間が満了する1980年の終わりからドイツではパブリックドメインであった (プッチーニが死去したのは1924年11月29日)。同時にドイツ国内の著作物は著作者の死後70年の著作権保護期間を享受していた。ミュージカルの発行者はプッチーニの著作物はドイツで権利を保有していると主張し、差別的取り扱いの禁止条項に基づき、ドイツでは外国の著作物にも70年の保護期間が規定されていると主張してヘッセン州を提訴した。ドイツ連邦最高裁判所は差別的取り扱いの禁止条項がEU出現前に死亡した著作者の著作物にも適用されるのか疑問を抱いてECJに裁定を仰ぎ、ECJは原告の主張を完全に確認した。ECJは相互主義条項は著作者の国籍ではなく著作物の本国に基づくので、客観的基準であり国籍に基づく差別的取り扱いではないというヘッセン州の解釈を明確に否定し、裁定を下した。