社記（慶長2年（1597年）の陸奥国一宮近津大明神縁起）によると、第12代景行天皇の時に皇子の日本武尊が奥羽に至り八溝山の東夷を討った際、日本武尊を守護した3神が建鉾山（福島県白河市表郷三森）に隠れたので、尊は東方に箭を放ち箭の着いた地（箭津幾：やつき）に神社を創建したという。そして源義家が奥州征伐に訪れた際に「千勝（近津）大明神」と改称したと伝える。地名の「八槻」の語源伝承は『陸奥国風土記』逸文（大善院旧記所引）にも見え、日本武尊が東夷征伐の際に放った八目鳴鏑（鏑矢）が落ちた地が「矢着」と称されたが神亀3年（726年）に「八槻」に改めたとし、別伝として日本武尊が放ち8人の土蜘蛛（在地首長）を貫いた8本の矢がいずれも槻の木になったので「八槻」になったともいう。これらは、陸奥勢力のヤマト勢力への服属を日本武尊の東征に仮託して説明したものとされる。なお、前述のように弘仁2年（811年）頃の陸奥・常陸間の新道設定に伴う創建と推測する説もある。
社殿のうち本殿は、文禄3年（1594年）の佐竹義宣による再建とされる。寛永2年（1625年）の神社遷座の際に、元々の棚倉城の地から移築されたという。三間社流造で南面し、屋根は銅板葺。彫刻がないなど全体に簡素な造りになるほか、東北地方では数少ない桃山期の本殿建築とされる。この本殿は国の重要文化財に指定されている。なお本殿後背には「馬場古墳」と称される古墳がある。
『続日本後紀』承和8年（841年）条の「都々古和気神」、ならびに延長5年（927年）成立の『延喜式』神名帳の名神大社「都都古和気神社」の論社とされる。中世からは山岳信仰が入って修験化し、別当の高松家が管掌した。別当寺は不動院。高松家の系譜によれば、建武年間（1334年-1338年）からこの高松家が高野郡北郷一帯の宗教・政治・軍事面を掌握し、同じく南郷を掌握した八槻都々古別神社別当の八槻家と並立したとされる。近世には代々の領主から社領寄進・社殿造営を受けた。寛永2年（1625年）には、棚倉藩主の丹羽長重が棚倉城を築城するに際して棚倉城跡から現在地に移築・遷座されている。この際に別当高松家は還俗して藩家老となった。社領は近世初期で363石であったが、慶長8年（1603年）に150石となった。明治維新後、明治6年（1873年）に近代社格制度において国幣中社に列した。明治8年（1875年）から3年間は、会津藩家老を務めた西郷頼母（保科近悳）が馬場都々古別神社宮司を務めたことが知られる。戦後は神社本庁の別表神社に列している。
社記（文禄3年（1549年）の社蔵縁起）によると、第12代景行天皇の時に皇子の日本武尊が奥羽に至り、都々古山（福島県白河市表郷三森の建鉾山）に鉾を立てて味耜高彦根命を地主神として祀ったのが創祀とする。その後、大同2年（807年）に坂上田村麻呂が現在の棚倉城跡（位置）の地に社殿を造営し、日本武尊を相殿に配祀した。そして現在地に遷座したのは寛永2年（1625年）になるという。創祀地とされる建鉾山は5世紀代の東北有数の祭祀遺跡として知られる。一方、前述のように弘仁2年（811年）頃の陸奥・常陸間の新道設定に伴う創建と推測する説もある。
1967年、リーグ統合前のNFL西カンファレンス・コースタル地区（Coastal Division）として誕生し、設立時の所属チームはファルコンズ、コルツ、ラムズ、49ERSであった。1970年のAFL、NFLのリーグ統合時に、NFL東カンファレンス・キャピトル地区（Capitol Division、統合後NFC東地区）よりセインツが編入し、コルツがAFC東地区へ移動し、ファルコンズ、ラムズ、49ERS、セインツという構成でNFC西地区が設立された。1976年、リーグ拡張でシアトル・シーホークスが誕生し、一旦本地区に編入されるが、翌年、AFC西地区へ移動となった。以降しばらく4チームで構成されていたが、1995年、リーグ拡張で誕生したカロライナ・パンサーズが加わり、所属チームは5チームになった。この年、ロサンゼルス・ラムズがセントルイスに移転したが、遥か西のダラスが本拠地のダラス・カウボーイズはNFC東地区に留まった。2002年、3地区制（東中西）から4地区制（東西南北）に移行する際に当初より所属していた49ERS、ラムズが本地区に残り、NFC東地区所属のアリゾナ・カージナルスとAFC西地区所属のシーホークスがこの地区に移動した。またファルコンズ、パンサーズ、セインツの3チームはNFC南地区へ移動し、現在に至っている。2010年、シーホークスが7勝9敗で地区優勝し、負け越しチームとして初のプレーオフ進出を果たした（その後、2014年にNFC南地区のカロライナ・パンサーズが7勝8敗1分でプレーオフ進出を果たしている。）。2015年まではセントルイス・ラムズが唯一、ロッキー山脈より東に本拠地を置いていたが、2016年にロサンゼルスに移転して、全チームがロッキー山脈より西に本拠地を置くようになった。ラムズ、49ERS、シーホークスの本拠地は、太平洋標準時となっている。