1963年11月22日、翌年の大統領選挙キャンペーンとしてテキサス州を訪れ、この日フォートワースからダラスに到着して、市内をオープンカーでパレード中に、多くの市民が見ている前で何者か（リーハーベイ・オズワルドであると言われている。彼はダラス警察に捕まり、署内でジャック・ルビーによって射殺されたため、真相は明らかではない）に狙撃され死亡した。43歳で大統領に就任してから、わずか2年10か月と2日の在任期間であった。ケネディとジャクリーン夫人はこの日、午前11時40分にテキサス州ダラス郊外のラブフィールド空港に到着（このとき、夫妻に渡されたのはダラスの象徴である「黄色いバラ」ではなくなぜか「赤いバラ」であった）し、ケネディ側近の依頼で防弾ハッチが取り外された（これが直接的にケネディの命を奪うことになった）大統領専用車に乗ってコナリー州知事夫妻とともに市内をパレードした。ヒューストン通りからエルム通りに左折してデイリープラザに入った12時30分、あたりに銃声が鳴り響き、後方のテキサス教科書倉庫ビルを含む複数個所から数発の銃弾が発射されたらしく、あたりは混乱の坩堝と化した。その間に2発がケネディに命中し、最初の一発が喉を撃ち抜き、苦痛で前かがみになりかけたケネディの頭部にあとの1発が命中して致命傷となり、後方でオートバイに乗っていた警官にまで脳漿が飛んだ。急いでパークランド病院に担ぎ込まれたもののすでに頭部を砕かれて心肺停止の状況であり、手の施しようの無いまま午後1時に死亡が確認された。病院から大統領専用機に遺体が運ばれ、ジャクリーン夫人が同席して副大統領のジョンソンが第36代大統領に昇格、就任宣誓が行われた。
ケネディが大統領に就任してホワイトハウスに入ってから、ホワイトハウスでの1日の過ごし方はほぼ以下の通りであった。毎朝午前7時に目を覚まし、ベッドの中ですぐにその日の新聞に目を通した。『ニューヨークタイムス』『ワシントンポスト』『ウオールストリート』などの主要紙で、速読が得意であったので15分くらいの時間であった。その後、ベッドで朝食をとり、オレンジジュースにベーコン、マーマレードをたっぷり塗ったトースト、半熟卵2個、そしてクリーム入りコーヒーと、ほぼ毎日同じ朝食であった。午前8時にバスタブに浸かった。そして午前9時に大統領執務室に入る。デスクでまずケニー・オドンネルがその日の行動スケジュールを伝え、その後、デイブ・パワーズ、アーサー・シュレジンジャー、セオドア・ソレンセン、ピエール・サリンジャーなどの各補佐官から最新の国際情勢についての報告を受けた。午後1時に本館と西棟の間にある室内の水温32度の温水プールに滑り込む。これは腰の痛みを和らげるためで、温水と30分の平泳ぎは治療の一環であった。水泳を終えるとプライベートフロアで簡単なランチを済ませる。そしてきっかり45分間の睡眠をとった。ケネディにとって午睡は回復の時であった。大統領の日々のスケジュールは、集中的に仕事に取り組む時間帯を中心に体力の回復を図る休憩が挟まれていたのである。そしてジャクリーン夫人に起こされて再び大統領執務室に戻る。夜8時ごろまで執務を行い、プライベートフロアに戻ってディナーとなる。このときにジャクリーン夫人が思い立って何人か呼びディナーパーティーを催すこともあった。このあとはプライベートな時間となるが、ホワイトハウスには映画館があり、ケネディは第二次大戦の映画と西部劇をよく見ていたといわれる。しかし、1980年代後半に公表されたFBIの報告によると、ホワイトハウスを監視していたFBI当局は、在任2年10か月の間に大統領がホワイトハウスで親密な関係を持った女性を少なくとも32名リストアップしている。もちろんこれらはこのスケジュールに入っていない。
ケネディが最初に行ったことのうちの1つは、1961年3月1日に大統領令10924号に署名し、「平和部隊」（Peace Corps）を創設することだった（同年9月22日に議会により承認）。志願した人々によって開発途上国で実行されたプログラムは、「教育、農業、ヘルスケアおよび建設の部門で友好国の支援にあたる」とされ、一部からは「アメリカによる過剰な他国への介入の象徴」として批判された。アメリカ企業の進出の地盤固めとして機能しているという指摘も多いが、発足から50年を経て延べ21万人のアメリカの若者が計139か国に派遣された。この平和部隊の実施は、日本にものちに青年海外協力隊の発足につながった（平和部隊参照のこと）。
1953年（昭和28年）12月、夏原平次郎により滋賀県彦根市市街の土橋商店街（現在の銀座商店街）でマルビシ百貨店のテナントとして夏原商店が開店（創業）。1957年（昭和32年）に「靴とカバンの店・平和堂」として平和堂を設立した。屋号である「平和堂」は、創業者である夏原平次郎が、長男・平和（ひらかず。現社長）の名にちなみ、「平和」と関連付けた上で命名したもの。後に「おしゃれの店・平和堂」と衣料スーパーの出店を行い、1963年（昭和36年）に3店舗を統一した大型店舗であるジュニアデパート平和堂（旧本店3代目、現・彦根銀座店）を発祥地に開店。1966年（昭和41年）に衣料・雑貨・食品を販売する総合スーパー(GMS)となった。以降、滋賀県を中心にドミナント戦略で店舗展開を行い、近隣府県にも進出した。現在の本部ビルは滋賀県彦根市の南彦根駅近くに所在し、隣接してビバシティ彦根がある。ドミナント戦略を特徴とし、滋賀県に83店舗、京都府に20店舗、大阪府に20店舗、兵庫県に3店舗、福井県に6店舗、石川県に6店舗、富山県に2店舗、岐阜県に9店舗、愛知県に15店舗を構える（2019年6月末現在。子会社店舗を含む）。通常のスーパーマーケット店舗のほか、大型店を「アル・プラザ (AP)」、小型店を「フレンドマート (FM)」または「スーパーフレンド (SF)」のブランドで展開している。新規の大型店だけでなく、商店街組合と共同出店したり（堅田店の出店時に始められた出店方式で、「堅田方式」と呼ばれる）、他社（書店など、スーパーマーケット以外の業種も含む）が撤退した店舗に入居して再生させたり、マンションの1階に入居したりと、出店パターンが多様なのも特徴である。本拠地の滋賀県においては、ユニーから得た地域ドミナント戦略を参考にし、「琵琶湖ネックレスチェーン構想」と称して、駅前中心街から郊外地域まできめ細かく店舗展開している。また、滋賀県内のケンタッキーフライドチキンやTSUTAYAなどは、平和堂の子会社によってフランチャイズ運営されている。県内小売業界で圧倒的なシェアを誇り、県民生活にも大きな影響力を有する。2013年（平成25年）8月20日には、滋賀県と平和堂の間で地域密着連携協定を締結している（滋賀県と民間企業が包括的連携協定を結ぶのは7社目、県内企業では初）。