足柄上郡松田町籠場で国道255号と分岐する。JR御殿場線の東山北駅付近は道路が狭く、慢性的な滞りとなっていたが、2012年12月に山北バイパス(向原地区)が完成し、前後の区間と変わらない広さとなった。清水橋を過ぎると、県境まで片側2車線が続き、ここまでくると渋滞も解消される。なお清水橋より先は、道幅そのものは4車線が確保されているものの、県境過ぎまでは車線が上下線交互にガードレールやペイントによって、増加減少を繰り返す。
国道129号を分けたあとは片側1車線が続く。厚木市内から伊勢原市内にかけてと、秦野市内は平面交差が多いうえにロードサイドショップも多いため、地域住民と通過交通の車両が交じり合って慢性的な渋滞を引き起こしている。伊勢原市から秦野市へ抜ける善波峠付近と、秦野市と松田町へ抜ける四十八瀬川と併走する区間は人家が少ないが、通過交通が多く抜け道も少ないため、時間帯によっては渋滞がひどい。首都圏中央連絡自動車道圏央厚木インターチェンジ付近から伊勢原市の山間部をパスして秦野市へと抜けるバイパス道路（厚木秦野道路）が計画されている。
新二子橋で多摩川を渡ると川崎市に入る。この付近は、川崎市・横浜市などベッドタウンの幹線道路にもなっているため、家電量販店などロードサイド店舗も点在する。起伏の多い地形を利用した立体交差が連続し、片側2車線区間が続いている。江田駅東や下長津田、東原（下りのみ）など渋滞ポイントが幾つかあるものの、立体交差の多さにより流れは概ね良い。並行する東名高速道路と第三京浜道路が、有料道路ではあるが国道246号のバイパス的機能を持つ。横浜市青葉区市ケ尾付近で東名高速道路横浜青葉ICに接続、町田市鶴間の鶴間高架橋(東名入口交差点上)で国道16号と立体交差し、国道16号は至近で横浜町田ICに接続する。上草柳交差点から分岐し、神奈川県道40号横浜厚木線の相模大塚交差点間には大和厚木バイパスの現道に当たる支線が存在していた(現在は国道指定が解除され大和市に移管)。相模川を渡り厚木市内に入ると、金田陸橋にて橋本方面よりの国道129号を合わせた後（水引陸橋の陸橋部が片側2車線（側道が片側1車線）である他は）、船子陸橋まで片側3車線が続く。この区間は、国道246号と国道129号の交通が合流しているため日中は交通量が非常に多く、朝夕のラッシュ時には捌き切れず渋滞になる。船子陸橋にて平塚市方面への国道129号を分けるが、国道246号は陸橋の側道を進む。
起点の千代田区三宅坂から、赤坂、青山、表参道を経て渋谷区渋谷 (都道305号・明治通り交点)に至る区間は、「青山通り」の愛称で知られる。概ね片側3 - 4車線、港区赤坂見附交差点に立体交差がある。
江戸時代に五街道の一つである東海道が徳川初代将軍家康によって整備されると、ほぼ足柄道に沿う形で新たに矢倉沢往還が整備され、東海道の脇往還として利用されるようになる。東海道同様、江戸と東海道沿道各地を結び、人や物資が往来し発展した。この矢倉沢往還は、現在の国道246号の原形となる経路を辿っている。享保年間になると大山講が盛んになり、江戸から山岳信仰のある大山に詣でるための街道としても賑わった。丹沢山地南端に位置する大山阿夫利神社への参詣のため、多くの庶民から人気を集め利用されるようになり、この頃より大山道（大山街道）とも呼ばれるようになる。その名は、現在も神奈川県内の通称名や同県内および、東京都内の旧道などに残っている。
1937年7月、父・祐輔の計らいで井口（いのくち）一郎とオーストラリアを旅行。同年末に父に伴われて米国へ渡り、翌1938年3月までワシントンの斎藤博の公邸に預けられる。米国滞在中に、父と面識のあったハーバード大学の歴史学者・アーサー・シュレシンジャー・シニア教授を介して、同大学大学院に在籍していた都留重人と面識を得る。都留は生涯の師となった。同年9月に単身渡米し、マサチューセッツ州コンコードのミドルセックス校（予備校）に入学。1939年9月、16歳のとき、大学共通入学試験に合格してハーバード大学に進学、哲学を専攻。記号論理学者のホワイトヘッドやラッセルの講演を聴講し、カルナップ、クワインに師事した。1941年7月、日本軍の南部仏印進駐に対抗して在米日本資産が凍結され、日本からの送金が止まったため、夏休みにニューヨーク日本文化会館の日本図書館で本の運搬をして働く。先行きへの不安から、生活費を切り詰め、成績優秀だったため卒業を急いで4年制の大学を3年で卒業できる飛び級コースを選択。この頃、結核のため喀血。1942年3月下旬、大学の第3学年前期が終わったとき、FBIに逮捕され、東ボストン移民局の留置場を経て、同年5月に戦争捕虜としてメリーランド州ミード要塞内の収容所に送られる。抑留中に卒業論文を完成させ、第3学年後期は大学の授業に出席できず、留置場で受けた後期の試験は不合格だったが、それまで成績優秀だったため、卒業論文を参考資料とすることで教授会の投票により特例的に卒業が認められた1942年6月、日米交換船グリップスホルム号に乗船、経由地のロレンソマルケスで交換船・浅間丸に乗り換え、同年8月に日本に帰国。