2003年11月15日、階級をフェザー級に上げテキサス州サンアントニオのアラモドームにてメキシコのスーパースター、マルコ・アントニオ・バレラ（メキシコ）と対戦。下馬評ではバレラが圧倒的に有利だったが、左ストレートを武器にバレラのガードを破り3回と11回にダウンを奪い、11回TKO勝ちでリングマガジン世界フェザー級王者となった。この番狂わせで評価と注目を獲得した。
メッグン・3Kバッテリー戦の敗北後、スーパーバンタム級まで一気に3階級上げ、WBCインターナショナル王座を獲得、これを5度防衛。2001年6月23日、ラスベガスのMGMグランド・ガーデン・アリーナで行われたオスカー・デ・ラ・ホーヤの試合の前座にて、IBF世界スーパーバンタム級王者レーロホノロ・レドワバ(南アフリカ)と対戦、レドワバから3度ダウンを奪い、6回TKO勝ちで2階級制覇を達成した。この試合は当初、元王者エンリケ・サンチェスがレドワバと対戦予定だったが試合の2週間前に欠場が決まり、急遽代役としてパッキャオにチャンスが巡ってきた試合であった。また、この試合からトレーナー、フレディ・ローチの師事を受けはじめる。同王座を4度防衛。
1997年6月26日、21戦目でチョックチャイ・チョクビワット（タイ）からOPBF東洋太平洋フライ級王座を5回KOで獲得。パッキャオが獲得した初のタイトルは日本にも馴染みが深いOPBF王座だった。OPBF東洋太平洋王座は1度防衛後返上している。1998年5月18日、24戦目は東京水道橋の後楽園ホールで八王子中屋ジムの日本ランカー寺尾新とノンタイトル戦を行い1回KOで下している。この試合はパッキャオが日本人と対戦をした唯一の試合で、深夜にテレビ放送され、解説の故白井義男は「パンチが重い」と、まだ無名だったパッキャオの実力を評価している。1998年12月4日、27戦目で初となるメジャー団体世界タイトルへ挑戦、WBC世界フライ級王者チャッチャイ・ダッチボーイジム（タイ）を8回KOで下し、王座を獲得した。1999年9月17日、メッグン・3Kバッテリー(タイ)戦、2度目の防衛戦になるはずだったが、パッキャオは前日計量で体重超過、失格で王座を剥奪され、試合も3回KO負けを喫した。
1995年1月22日、16歳1か月でライトフライ級にてプロデビュー戦、パッキャオは体重がミニマム級の上限体重105ポンドにすら届かない98ポンドしか無かったためポケットに鉄の重りを忍ばせ106ポンドで計量をパスした。デビュー戦のファイトマネーはわずか2ドル(100ペソ)だった。1996年2月9日、12戦目となるルスティコ・トーレカンポ戦でパッキャオは3回KO負けで初敗北を喫する。パッキャオは計量を体重オーバーで失格し、体重超過の罰則で重いグローブを着用し試合に挑んでいた。この試合まではライトフライ級からバンタム級の間を行き来して試合を行っていたが、この敗戦以降はフライ級で試合を行った。
8歳からボクシングのまねごとを始め、週末に広場で開かれる草ボクシングの試合に出場して少額のお金を稼ぐようになる。14歳の時マニラへ出稼ぎに行き本格的にボクシングを始め、しばらくの間は路上で寝泊まりしながらトレーニングを積んでいた。フィリピンナショナルアマチュアボクシングチーム入りを果たし政府から住居と食事の保証を受けるようになる。アマチュアボクシングでの戦績は64戦60勝4敗だがオリンピックや世界選手権などの大きな大会での実績は無い。
出生時、両親が出生届を提出しなかったためリストンの正式な生年月日はわかっていない。彼の家族は1930年代には記録で確認でき、リストンは1940年代の記録では10歳と記録されている。リストン自身も正確な生年月日を知らず、最終的には1932年5月8日に落ち着いているが、実際には1930年7月22日ともう少し年を取っていたのではないかと噂されている。リストンは12人兄弟のうち11番目の子であり、極貧の家庭だった。父は躾と称して子供を鞭打つ行為を行っており、そのためリストンの体には虐待の傷跡が生々しく残っていた。このような家庭環境であったため、リストンは生涯を通じて自分のサインすら満足に書けない文盲で、そのことに触れられることを忌み嫌っていたという。リストンは幼い頃から犯罪に手を染めており、武装強盗や警官襲撃などで19回逮捕された記録が残されている。その間に刑務所でボクシングを覚えた。1952年、2年間の刑務所生活から仮釈放で出所、セントルイスのマフィアのボス、ジョン・ビターレと関係するようになる。1953年、プロデビュー。1956年5月5日、路上でリストンを呼び止めた警官に暴行を働いた上に拳銃を奪い去ったとして感化院へ9ヶ月間送られる。その後、再び警官相手に暴力沙汰を起こして町を出て行くよう宣告を受け、セントルイスからフィラデルフィアへ拠点を移す。この頃から数年に渡って、ボクシングプロモーターでフィラデルフィアマフィアの裏の顔を持つフランク・パレルモと、ニューヨークマフィアのルッケーゼ一家の一員でマーダー・インクの殺し屋でもあったフランキー・カルボの支配下で試合を行うようになる。1962年9月25日、フロイド・パターソンに初回KO勝ちし、世界ヘビー級タイトルを獲得。1度防衛。1964年2月25日、フロリダ州マイアミビーチ・コンベンションセンターにてカシアス・クレイ（モハメド・アリ）の挑戦を受け、6回終了時棄権によるTKO負けを喫して王座を陥落。1965年5月25日、メイン州ルイストンにてクレイにリターンマッチを挑むが、初回2分12秒でKO負けを喫した。1971年1月5日、帰省から戻ってきた妻がラスベガスの自宅ベットの下でリストンが死んでいるのを発見、検査官によって既に6日前に死亡していたと推定された。死因についてはキッチンでヘロインが見つかり、リストンの腕にも注射痕があったことからヘロインの過剰摂取とされているが、心臓麻痺やマフィアに殺害されたなど諸説ある。