アメリカ合衆国の軍事政府は、1945年10月末にグロース＝ヘッセン州政府に対して、1946年に約 60万人の放逐民や難民を州で受け容れるよう通知した。1946年2月初めに最初の 1,200人が貨車でこの街に到着した。最初は仮設の難民通過収容所が駅の近くに設けられた。ギーセンは重要な乗換駅であったため、難民問題特命官僚は、1947年5月7日にこの収容所をグロース＝ヘッセンへ移住するすべての難民のための管理通過収容所とした。上級市長のオットー＝ハインツ・エングラーは1948年にダルムシュタット行政管区長官に対して、難民のために市の社会福祉予算に大きな負荷がかかっているとして収容所の移転を請願した。その後市長のフーゴ・ロッツは州から市への政財支援を取り付けた。1950年9月1日にこの収容所は、ギーセン緊急難民収容所と改名され、連邦全域を管轄地域とした。この当時、故郷を逐われた人々がギーセンの全住民の 20 % 近くを占めていた。ギーセン緊急難民収容所は、アメリカ管理地域への移住を希望するソヴィエト連邦管理地域からの難民の通過収容所でもあった。1960年代以降は、数多くの東ドイツからの出国者にとって最初の滞在地となり、1989年にハンガリー経由で亡命した東ドイツの人々が、その秋には合法的に解放された国境を越えて来た人々が殺到した。1986年にはこの施設は連邦受け容れ所と改名され、現在はヘッセン州の中央受け容れ所となっている。
エリア・ボミング指令に基づく1944年12月2日と12月6日から7日にかけての夜間の、イギリス軍による2回の空爆によってギーセンの歴史的中核市区のほぼ全域が火事場風で焼失した。2度目の空爆だけで、813人が死亡し、約3万人が住む場所を失った。これに対して鉄道施設や多くの軍事施設は無傷で残った。その後数ヶ月の間に低空攻撃によってさらに多くの人が犠牲となった。1945年3月28日、アメリカ軍が破壊された街に入城したことで、この街の戦争は終結した。この街の 67 % が破壊され、特に内市街の破壊率は 90 % に及んだ。こうした高い破壊率であったが、さらに破壊率は高くなっていた可能性があった。2回目の空襲時に爆弾投下量のわずかな部分がベルクヴェルクスヴァルト（鉱山の森）に誤って投下されていたのである。この場所では現在もその痕跡を見ることができる。
第一次世界大戦が終了してヴェルサイユ条約が締結された後、ギーセンは軍隊の駐屯地として注目された。ギーセンが非武装地域のわずかに外側に位置していたためである。1930年代から1940年代に約 467 ha の市有地がドイツ国防軍およびドイツ空軍にわずかな対価で譲渡された。この他に、砲兵隊兵舎（ブライドルン兵舎、ペンドレトン兵舎）や森の兵舎（フェルドゥン兵舎、リヴァー兵舎）があった。かつてのギーセン・シュトイベン兵舎と高台の監視所との間に軍事演習場が設けられた。ツォイクハウス兵舎や新兵舎（ベルク兵舎）もその他の兵舎に数えられる。現在のリヴァース・アウトマイレの敷地に国防軍はギーゼラ・ブンカーを建設した。これは特にフランス攻撃に関連して利用された。
1903年に、宗派を超えた市立墓地として新墓地が運用を開始した。1904年に近代的なギーセンの下水道が完成した。1914年、ギーセンの職業消防団が結成された。1925年、現在のグリューンベルガー通りのフォルクスハレと、後に米軍倉庫となったギーセン空港がオープンした。1938年11月1日にナチスの国家地方長官がヘッセンに配された。彼は州の行政指導者として、ダルムシュタット、マインツ、オッフェンバッハ、ヴォルムスだけでなくギーセン市もそれまでの郡から分離した。これによってギーセンは郡独立市となった。ヴィーゼック、クライン＝リンデン、シッフェンベルクが合併したことで1939年の人口は 42,000人にまで増加した。ギーセンの1000人以上のユダヤ人は、中間収容所とされたゲーテーシューレから1942年末までにナチスの絶滅収容所に移送された。
1918年の第一次世界大戦終結後、バイロイトでは労兵協議会が短期間ながら権力の座に就いた。1932年オーバーフランケン行政管区とミッテルフランケン行政管区を統合して、政庁をアンスバッハに置くこととなった。バイロイトには、その替わりにオーバーフランケン・ミッテルフランケン保険機構の本部が置かれた。1933年、バイロイトは、ナチスのバイエルン・オストマルク大管区（1943年以降バイロイト大管区と改名）の政庁所在地となる。初代の地区指導者にはハンス・シェムが就き、同時にやはりバイロイトに拠点を置いたナチスの民族社会主義教員同盟（NSLB）の指導者にも就任した。1937年には新しいアウトバーンの建設が始まった。1945年4月5日、8日、11日の激しい空襲により多くの公的機関、工場、さらには4,500戸もの住宅が破壊され、741名の人命が失われた。4月14日にはアメリカ軍がこの都市を占拠した。第二次世界大戦後、バイロイトはアメリカの管理地区に属した。アメリカの軍事管理政府は、DP（Displaced Persons）とよばれた難民達のための収容キャンプを設立した。その多くはウクライナからの避難民であった。この収容所は、連合国救済復興基金（UNRRA）の管理下に置かれた。1949年、バイロイトはオーバーフランケン管区の政庁所在地となった。市内では、上級市長となったハンス＝ヴァルター・ヴィルトの指導下、破壊された大部分の歴史的建造物の復元にたゆみない努力が傾注された。1951年、戦後初のバイロイト音楽祭が、ヴィーラント・ワーグナーおよびヴォルフガング・ワーグナーの主宰で開催された。1971年、バイエルン州議会はバイロイト大学の創設を決定し、1975年11月3日、講義と研究活動が開始された。この大学の平均の学生数はおよそ9,000人に上る。