ごく普通の小学生の山本ナオトは、ひょんなことから月光仮面のパートナーだったスクーター型の宇宙人「スクコ」に見出され、2代目月光仮面となる。こうしてナオトは、授業の合間に抜け出して近所の悪人を懲らしめたり、かつての月光仮面のライバル「サタンの爪」の孫たちや地球征服を企む宇宙人を相手に、ドタバタを繰り広げる。
空前の「変身ブーム」を受け、「後楽園遊園地」でキャラクターショーのアトラクション番組化が行われ、人気を博した。スタントを担当したのは大野剣友会で、月光仮面を演じたのは新堀和男だった。
アニメ版の月光仮面は、ターバンがヘルメットに変更された。また額の三日月は、第1・2部では実写版とは逆向きに描かれている。また、武器も鞭とベルトに装備された「ブルースター」と呼ばれる星型手裏剣や「向月（むかいづき）」と呼ばれる三日月ブーメランを主に使い、拳銃はほとんど使わない。月光仮面の乗るオートバイは、実写版では単なる白塗りだったが、このアニメ版ではフルカウルのオンロードレーサー風、排気管3対のモデルに変更され、劇中では呼称されていないが、「ムーンライト号」という名称がついている。頭部デザインはオートバイに乗るのに適したものにするための変更であった。監督の岡迫亘弘は、原作者の川内康範はこのデザインを気に入っていたという。
本作のヒーローであり、その正体は米国帰りの自然科学者、ジョージ小原である。歴代同様に劇中では正体は明かされないが、当時の告知記事や前述の各種宣伝イベントではジョージ小原が月光仮面であると紹介されており、桑原大輔が月光仮面のコスチュームをまとい、仮面を外した姿で登場している（劇中でもスタント以外は桑原が月光を演じている）。弱者の為に活躍するスタンスは歴代と変わらないが、本作では事件解決の際に取り戻された大金の10％を手数料として徴収している。これには警察や被害者らも特に抗わず（苦言は呈すものの）、素直に渡している。二丁拳銃を構えた特写スチールは存在するが、劇中で使用・発砲するシーンは無い。シーンによってホルスターすら装着していない事もある。各種告知物に由れば、初代（TV版）、二代目(東映映画版)に次ぐ三代目として紹介されており、住所不定、職業不詳、身長約180cm／体重約70kg／胸囲96cm／胴囲／76cm／腰囲約90cm／視力左右とも2.0である。
テレビ版の人気ぶりに東映がいち早く映画化を決定し、テレビ放映と並行して制作された映画版がそれぞれ2週に分けて封切り公開された。また、1981年にはプルミエ・インターナショナル＝ヘラルド・エンタープライズによってオリジナル映画化された。
VHSは、『バラダイ王国の秘宝』編が全5巻、『マンモスコング』編が全3巻、初回と最終回を収録した企画ものが全1巻でそれぞれ発売された。LDは第2部から第5部まで発売された後、2000年1月25日に発売：トランスワールドアソシエイツ、発売協力：ニューライン、販売：エスモックにより第1部が発売された。DVDは、各部ごとのDVD-BOXが2001年5月25日から12月21日にかけて発売：ビクターエンタテインメント、販売：ビームエンタテインメントにより全5巻で発売された。上記の単巻DVDは、『どくろ仮面』編が全5巻、『バラダイ王国の秘宝』編が全7巻、それ以降は各編が全4巻でそれぞれ3か月おきに2006年11月25日から2007年11月25日にかけて同時発売された。放送50周年を記念し、低価格のDVD-BOXが全6巻（『バラダイ王国の秘宝』編のみ前後編構成）で発売された。2010年には、CSのホームドラマチャンネルで放送された「月光仮面」生誕50周年記念番組『月光仮面 FOREVER』がDVDで発売された。2012年9月からHDテレシネ版『第3部 マンモス・コング篇』が全3巻で、『第4部 幽霊党の逆襲篇』が全3巻で発売された。
ラクロスは、もともと北米の先住民達が、自分たちの神との繋がりを深める儀式の一環として行ったり、部族間の争いの平和的解決に用いていたものである。北米の先住民のラクロス競技は、試合前に呪い師によってセージや杉などの葉が火にくべられ、神聖なパイプによる清めの儀式が必ず行われる。現代においても、インディアンたちがこの競技を行う際には、必ずこの儀式が執り行われる。そもそものラクロスの起源は南東部とされ、スティックも一本ではなく、チョクトー族などは両手にスティックを持って競技を行った。スティックの形状も部族ごとに違い（左図）、試合の準備には数ヵ月がかけられ、北米の先住民達は試合前に徹夜で戦勝祈願の踊りを舞い、これに臨んだ。これは各チームが1,000人以上になることもあり、ゴールとゴールの距離は短くて500ヤード（約460メートル）、長いときには数マイルにも及ぶ広大なフィールドでを用いる。この先住民のゲームは狩りに必要な体力や耐久力、勇気を養うためのものだったと言われる。17世紀に半ばにフランス人が入植するようになると、このゲームで用いられていた道具が笏杖（lacross）に似ていたことからラクロスと呼ばれるようになった。1839年に、カナダに白人で構成されたラクロスチームが誕生し、ファースト・ネーションで構成されたチームとの公式戦が開催された。複数試合行われた結果は、ファースト・ネーション側の全勝だった。ラクロスを現代競技に整備したのは、カナダのモントリオールの歯科医ウィリアム・ビアズで、彼はカナダとアメリカの国境付近に住むイロコイ族の保留地（Reservation）でこの競技の魅力に取りつかれ、これをスポーツ競技として普及させた。つまり、スティックを一本持って行う現在のラクロスは、イロコイ族のラクロス競技が基になったものである。1867年にラクロスはカナダの国技となり、さらにアメリカ、イギリス、オーストラリアなどで盛んにおこなわれるようになった。