父・直弼が実兄（直憲の伯父）直亮の世子だった時代に生まれる。実質的な長男（兄は生後間もなく夭逝）であったが、側室の子でもあり、直弼の生前に嫡子としての届け出はなされていなかった。安政7年（1860年）3月3日の桜田門外の変で直弼が暗殺された後、彦根藩は幕閣の政治的配慮により取り潰しを免れ、万延元年（安政から改元）4月28日に13歳（数え年）で家督を相続した（直弼の死はただちに知れ渡っていたが、藩は形の上で直弼の存命を装い、跡目相続の手続きを認められた）。大老として辣腕を振るった父とは対照的に地味な性格だった。同年8月26日、従四位下に叙位。左近衛権少将に任官し、掃部頭を兼任する。文久2年（1862年）11月20日、松平春嶽らによる幕政改革（文久の改革）において、父・直弼の専横・圧政を糾弾され、25万石へ減封された。これに先立ち、家老・岡本半介の進言を受け入れて、父の腹心であった長野主膳と宇津木景福を処刑しているが、処分は緩和されず、譜代筆頭でありながら幕府との関係は険悪化する。それでも天誅組が挙兵した時は幕命により出兵し、鎮圧に貢献した。元治元年（1864年）4月18日、左近衛権中将に転任。掃部頭如元。池田屋事件や禁門の変での功により同年8月22日、旧領のうち3万石を回復する。慶応2年（1866年）、第二次長州征討では高田藩兵とともに彦根藩兵が芸州口の先鋒となったが、大村益次郎の訓練を受けた長州藩諸隊の散兵戦術に旧式の装備・戦法で臨んだため、大敗を喫する。以後、藩内では谷鉄臣や大東義徹ら勤王派が台頭し、徳川慶喜に近い岡本半介の影響力が低下する。慶応4年（1868年）、戊辰戦争では前哨戦となる鳥羽・伏見の戦いで、谷鉄臣らの藩兵が最初から新政府軍に属して東寺や大津を固めた。その後、東山道鎮撫総督に属し、近藤勇の捕縛に加わったが、小山の戦闘で大鳥圭介らの旧幕府軍に撃破される。彦根藩兵はその後、白河口から会津に転戦する。明治2年（1869年）6月、戊辰戦功により賞典禄2万石を付与された。谷や大東、西村捨三ら下級武士出身者主導の藩政改革を承認し、人材登用を推進する。同年7月8日、彦根藩知事となる。明治4年（1871年）、アメリカおよびイギリスに遊学する。随員に、専修大学の創設者となった相馬永胤がいる。ちなみに、中央大学の創設者である増島六一郎も彦根藩の出身である。同年7月14日、廃藩により知事を免ぜられる。明治17年（1884年）7月7日、華族令により、伯爵に列せられた。
エレファント島までの海上の旅でマクニッシュはシャクルトンやフランク・ワイルドと共にジェイムズ・ケアード号に乗船した。島に近づくと、24時間ぶっ通しで舵を握っていたワイルドが倒れそうになり、シャクルトンがマクニッシュにワイルドの代わりをするよう命令した。マクニッシュ自身も体調が良くはなかった。その恐ろしい状態にも拘わらず1時間半後には眠ってしまった。ボートが揺れて大波がマクニッシュをびしょ濡れにした。これで目を覚まさせるには十分だったが、シャクルトンはマクニッシュがあまりに疲れているのをみてとり、他の者との交代を命じた。隊員全員がエレファント島に達した後、シャクルトンは小さな隊を編成してサウスジョージア島まで行くことにきめた。そこならば捕鯨船の乗組員を見つけて、隊員の残りを助けに来るのを手伝ってくれる可能性があると見ていた。マクニッシュはシャクルトンからジェイムズ・ケアード号を長い航海に耐えるよう改良することを要求され、かつその乗組員になるよう要求された。シャクルトンは、マクニッシュを他の隊員と共に後に残した場合に、その士気に与える悪影響を心配していた。マクニッシュにしてみれば、同行出来て幸福に思えた。マクニッシュはエレファント島をいいように思えず、そこで越冬する隊員に生き残れるチャンスが少ないように思えた。この侘しい島で晴れる日が多いとは思えない。...ここで冬を過ごさなければならないとすれば、生存者が多いとは思えない。マクニッシュはスタンコーム・ウィルズ号のマストを使って、ジェイムズ・ケアード号の竜骨を強化し、艇長22.5フィート (6.9 m) のボートを約800海里 (1,500 km) の航海に耐えられるように造り替えた。アザラシの血と小麦粉を混ぜて漏れ止めにし、包装ケースや橇の刃から木や釘を取り、間に合わせの枠構造を作ってその上を帆布で覆った。シャクルトンは「道中で起こる可能性の強い」現象にボートが耐えられるかを心配し、外観に付いては丈夫に見えるようになっただけだった。しかし後にはそれが無ければ隊員が生き残れなかったであろうことを認めた。ボートを進水させるときに、マクニッシュとジョン・ビンセントが甲板から海に投げ入れられた。水浸しだったが、どちらも無傷であり、ジェイムズ・ケアード号で出発する前に、エレファント島の隊員と衣服を何とか交換することができた。ボートの上の雰囲気は快活であり、マクニッシュは1916年4月24日の日記に次のように記していた。我々は仲間にサヨナラを言った。サウスジョージア島まで助けを求めて870海里の旅に出た。我々は広い海でずぶ濡れだったが、全てがハッピーだった。しかしその雰囲気は長く続かなかった。この旅の間の小さな船の上の状態は恐ろしいものであり、乗組員は常に濡れて寒かった。マクニッシュは、シャクルトンが苦境に耐える能力に感心していた。もっと若いビンセントが疲れと寒さで倒れていた。6人の隊員が2組に分かれて4時間ずつのウォッチを組んだ。3人がボートを操作している間に、他の3人は帆布の下に寝て睡眠を取ろうとした。マクニッシュはシャクルトンとクリーンと共にウォッチになった。全員が足の痛みを訴えており、エレファント島を出てから4日目に、マクニッシュが突然座って長靴を脱ぎ、脚と足が白くむくんでいるのを見せた。それは塹壕足炎の初期の兆候だった。シャクルトンはマクニッシュの足の状態を見て、全員に長靴を脱ぐよう命じた。