後北条氏の滅亡後、豊臣政権下においては東海地方と武田遺領である甲信地方の5ヶ国を支配していた徳川家康は関東地方（武蔵国を含むほとんど全部）への領地替えとなり、駿府城（旧静岡市）から江戸城に入る。関ヶ原の戦いを経て家康は引き続き江戸を武家政権の所在地と定め、1603年3月24日（旧暦2月12日）に江戸幕府を開き、江戸時代が到来する。ここに、首都は京都でありながら、幕府の所在する江戸が実質的に日本の行政の中心地となる。幕府を開いた家康は進んで鷹狩りをやり、白金御殿などの御殿も造られた。江戸は人口の急増とともに拡大していき、18世紀初頭には人口100万人を超える世界有数の大都市へと発展を遂げていた。5代将軍徳川綱吉の時代には現在の23区内唯一の喜多見藩があったが、数年で消滅した。18世紀後半から19世紀初頭には、化政文化をはじめとする江戸独自の文化が発達し、上方に代わる文化の発信地となっていった。多摩地方は甲州街道沿いを除いて大半が未開拓地域の乏水地帯であったが、近世には玉川上水や野火止用水など用水路の開削が行われ新田開発が進展する。享保年間には将軍吉宗の享保の改革において江戸町奉行の大岡忠相が地方御用を兼任し武蔵野新田開発が行われ、江戸中後期には多摩地方に諸村落が成立する。
平安時代後期には中世には武蔵七党と総称される在地武士団が興り、関東に進出した畿内の河内源氏の家人となった。後白河天皇皇子以仁王の令旨を受け伊豆国の源頼朝が挙兵した治承・寿永の乱においては豊島氏、足立氏、葛西氏らが活躍している。12世紀には豊島郡江戸郷の名が見え、この地を本拠とする江戸氏も興った。これ以後、当地は江戸と呼ばれるようになる。鎌倉時代には多摩地方に北関東から鎌倉へ至る鎌倉街道が整備され、鎌倉後期には上野国の新田義貞が鎌倉幕府軍を破った分倍河原の戦いが起っている。戦国時代には扇谷上杉氏の家宰であった太田氏が台頭し、江戸城を築いた太田道灌が武蔵国の掌握に力を注いだが暗殺され、相模国小田原城を拠点とする新興勢力である後北条氏が進出し、武蔵は後北条氏の領国となる。後北条氏当主北条氏政の弟である北条氏照は八王子城を築き、西方の甲斐国の武田氏に備えた。後北条氏は豊臣秀吉の小田原征伐によって1590年に滅んだ。
現代の東京都の領域は、令制国の武蔵国の一角である。郡においては、東京都区部は豊島郡（中心部）、荏原郡、足立郡の一部、下総国葛飾郡の一部に相当する。多摩地域は多麻郡となっていた。近世初期に、葛飾郡のうち、隅田川から利根川（現代の江戸川下流）の間が、下総国から分離されて武蔵国に編入された。武蔵国は、現在の東京都全域だけでなく、埼玉県全域と神奈川県東北部を含む広い版図であるが、国府と国分寺はそれぞれ現在の府中市と国分寺市にあった。当初の武蔵国は、五畿七道では東山道に属していたが、771年に東海道所属に変更された。『延喜式神名帳』には多磨郡に小野神社（一宮論社）、足立郡に氷川神社（名神大社、一宮論社）、阿伎留神社、青渭神社等が見えるが、後世武蔵国総社とされた大國魂神社や、東京の神社として著名な神田明神や日枝神社の名は見えない。この時代、新羅や高句麗からの亡命者が日本に居住していたが、朝廷が渡来人に武蔵国の一部への移住を命じ、移住することになった（現在の埼玉県地域にあった新羅郡や高麗郡は、それに由来する地名である）。
日本書紀には534年（安閑天皇元年）に武蔵国で乱が起きたが、大和朝廷の助けにより笠原直使主が戦いに勝利し大和朝廷から武蔵国造であることを認知された（武蔵国造の乱）とあり、その際、笠原直使主は屯倉（大和朝廷の直轄領）を献上している。この事は、まだ大和朝廷の権力は関東までそれ程及んでいなかった事が伺える。
多摩丘陵にある丸池遺跡、羽根沢台遺跡、出山遺跡、天文台構内遺跡（いずれも三鷹市）では、三万年から二万年前の黒曜石製石器が検出されている。黒曜石産地は伊豆・箱根、長野県中央高地産である。また、伊豆諸島神津島は旧石器時代の重要な黒曜石の産地となっており、南関東で広く流通していた。
古代においては真島郡垂水郷の一部であったとされ、地名はその遺称であるといわれる。当地は、旭川と支流の備中川が合流する地にあることから、旭川による高瀬舟の水運が早くから開け、下流の福渡を経て岡山に至る重要な基地となり、河港として物資の集散地、交通の要衝として栄えた。近世に入り、慶長8年に津山藩主森忠政の所領となったが、元様10年、森氏が除封となる。それを受けて、徳川幕府直轄領に移り、真島郡鹿田村（現 真庭市鹿田）に代官所（鹿田代官所）が設置され、同代官所が支配した。その後、明和元年に高田藩（のちの勝山藩）主となった三浦氏の所領となって明治に至る。明治22年6月1日、真島郡向津矢村と合併して同郡落合村と称し村役場を垂水に置く。同30年5月26日、町制を実施して落合町。同37年6月1日、同郡瀬田川村および天津村と合併して町域を拡張。同33年4月1日、大庭・真島2郡が合併して真庭郡となる。昭和30年1月1日、真庭郡落合町・津田村・木山村・美川村・河内村・川東村の6町村が対等合併し、新しい落合町を新設、町役場を垂水に置く。平成17年3月31日、真庭郡落合町・久世町・勝山町・湯原町・美甘村・川上村・八束村・中和村および備中国側となる上房郡北房町の5町4村が合体合併し、真庭市を新設。