2001年に突然の病に襲われ、その後遺症により不自由な身体となり、第一線の活動から退くことを余儀なくされた。しかし病後も創作意欲が留まる事は無く、構想と手描きのドローイングを中心とした新たな表現活動を行うようになった。2006年には、「メディア・アートの先駆者 山口勝弘展 「実験工房」からテアトリーヌまで」が開催され、アーティストとしての存在感を改めて印象づけた。この頃は、展示規模の大小を問わず意欲的に作品発表行うと共に、国際的な芸術文化の祭典「神戸ビエンナーレ」の組織委員を務め（2007年～現在）、初回には招待作家としてインスタレーション作品の発表を行った。2011年3月11日に発生した東日本大震災では、その惨状に心を痛め、犠牲者への鎮魂の思いを込めた32点の絵画作品「三陸レクイエム」を制作。国内外で発表を行った（ロンドンでは映像作品のみ）。一方、美術界では戦後日本の前衛芸術を再評価する機運が高まり、2013年から2014年にかけて、山口がかつて在籍した「実験工房」の活動を紹介する大規模な巡回展「実験工房展－戦後芸術を切り拓く」が開催された。2018年5月2日、敗血症のため死去。90歳没。
1992年３月に筑波大学を定年退官後、神戸芸術工科大学に移り、視覚情報デザイン学科でひき続き後進の指導にあたることとなった（1999年まで）。また淡路島芸術村計画の構想を立ち上げ、同年10月に兵庫県一宮町（現・淡路市）で「第1回世界環境芸術会議」を開催した。そして1994年にその中核となる施設「淡路島山勝工場」が完成し、自身の作品制作および生活の新たな拠点とした。制作についてはひき続き精力的に活動を行い、国内外の個展・作品展で発表を行った。
映像作品、インスタレーション作品、パフォーマンスなど、様々な表現手法を用いてビデオアートの制作を行い、特に海外で精力的に発表を行っていった。また、1981年に開催された神戸ポートアイランド博覧会でテーマ館顧問を務めるなど、社会的な活動にも積極的に関わった。1982年にはメディアによる芸術活動を組織化することを目的とし、グループ「アールジュニ」を結成。若手のアーティスト活動を支援した。また、1989年に始まったテクノロジーアートの祭典「名古屋国際ビエンナーレ・アーテック」（1997年まで隔年開催）ではディレクターの一人として参加し、フェスティバル運営の中心的な役割を果たした。
1970年に開催された日本万国博覧会では、三井グループ館の総合プロデューサーを務めた。その手腕は、パビリオンの建築計画からマルチメディア・コンテンツの演出、鑑賞装置の設計など、様々な場面において発揮された。同時期、次第にビデオによる芸術表現に注目するようになった山口は、1971年にアーティスト仲間と共にグループ「ビデオひろば」を結成する。そこではビデオメディアを、従来の映像メディアとは異なる「社会的なメディア」として捉え、その新たな可能性を展望しながら様々な実験的試みが展開された。これ以降、ビデオメディアを中心とした表現活動を行っていくこととなり、以後数十年にわたって日本のビデオアートの第一人者として活躍した。またアーティスト活動を行う傍ら、1977年に筑波大学の教授に就任し、芸術専門学群総合造形領域において後進の指導にあたった（1992年まで）。
「実験工房」の活動は1957年頃には下火となり、山口も自身の新たな表現の方向性を模索するようになっていった。そうした一種の閉塞感が漂う中で、1961年10月から1962年1月にかけて、ヨーロッパ（イタリア、スイス、スペイン）およびアメリカ（ニューヨーク）への旅を行っている。その際、特にニューヨークで出会った様々な作品やアーティストとの交流は、山口にとって既存の概念を打ち壊す非常に大きな出来事となった。「ヴィトリーヌ」に別れを告げた山口は、その後立体的な彫刻作品の制作を始める。「布張り彫刻」と呼ばれる作品では、天井や壁面を用いた環境的な展示方法を考案し、ニューヨーク近代美術館の「新しい日本の絵画と彫刻展」（1965年）に選出されるなど、世界的にも高い評価を受けた。1965年以降はアクリル樹脂を素材とした光の彫刻作品へと移行し、さらなる新境地を切り拓いた。そこでは、新しいテクノロジーの象徴としての新素材が巧みに造形表現に取り入れられ、「環境芸術」という新たな概念を提示する試みとして注目された。また1968年には、ヴェネチア・ビエンナーレの日本代表にも選出された。
1999年7月29日にドリームキャスト（DC）版『シーマン〜禁断のペット〜』として発売。その後はアメリカでも発売され、マイナーチェンジ版『シーマン2001』や、内容をさらに発展させたPlayStation 2（PS2）版『シーマン 完全版』も発売された。人の顔と大昔から受け継がれたという知恵を持ち合わせ、かつ人語を解すという、古くからエジプトで伝説となっている生物「シーマン」を水槽内で飼育し、ある場所へと向かわせるのが目的の育成ゲームである。シーマンの奇怪な容姿とそのふてぶてしい態度、あたかも実在しているかのようなキャンペーン展開と、リアリティ溢れる緻密で壮大なバックストーリーで、ゲームマニアから一般層までも巻き込む社会現象にまで至った。こういったマーケティング展開は、「音声認識を利用した3D育成ゲーム」といったマニアックで堅苦しいものではなく、誰もが知る言葉である「ペット」と周知させることにより、マニュアルを極力簡略化することに成功出来たという。同作を開発したビバリウム社長の斎藤由多加によると、プランクトンを育てる玩具『シーモンキー』がこのゲームのヒントになっているという。そのため本作は『育成キット』と呼ばれる。シーマンのキャラクターデザインも斎藤自身が行っている（子供時代に描いた落書きらしい）。当初はMacintoshでの開発を予定していたが、キャラクターのサイズとぬるぬるとした質感を表現するには、1990年代前半の同ハードではスペック不足で実現不可能とされ、開発は中断。1998年にドリームキャストが登場すると、このゲームの開発と普及に適していると判断、こうして実現へと至った。また、シーマンの声は斎藤由多加本人が、幼魚のシーマンはプログラマーの実娘が演じているという。なお、PlayStation 2版では女声のシーマンも登場し、声を演じたのは山咲千里である。毎回のゲーム起動時に変化する独特のナレーションは細川俊之が担当している（英語版はレナード・ニモイ）。『スネークマンショー』で知られる桑原茂一や、元ピチカートファイブの小西康陽が限定版同梱のプレミアムCDを手がけたことでも知られる。シーマンは1999年12月24日、『シーマンのラジカントロプスA.D.2000 〜禁断のペット・禁断の生放送〜（アール・エフ・ラジオ日本）』というラジオ特番で生出演を果たした。これは同伴したセガの社員が、シーマンを水槽ごとスタジオへ持ち込むという設定で、シーマンが聴取者から電話で悩みの相談を受ける、というものであった。