1803年、ギーセンは新たに創設されたヘッセン大公国のオーバーヘッセンの首都となった。その後市の防衛施設が取り壊され、跡地に土塁が設けられた。1824年から1852年までユストゥス・リービヒがギーセン大学で教鞭を執った。1848年、革命の年にギーセンでも騒擾が起こり、一人の学生が死亡した。アウグスト・ベッカーはギーセンで急進的民主主義の新聞『最後の審判の日』(Der jüngste Tag) を刊行した。その翌年、マイン＝ヴェーザー鉄道（フランクフルト – カッセル間）が開通したことで、ギーセンは鉄道網に接続した。1862年にはケルン行きの鉄道路線が続き、1864年にはヴェッツラーからコブレンツへのラーンタール鉄道が接続した。1860年頃から、特に初代専任市長アウグスト・ブラムの時代（1875年 – 1889年）に、年は土塁を越えて発展していった。1855年にガイル工場消防団が結成され、同じ年にギーセン市の自衛消防団も発足した。1867年からギーセンは、軍事都市として、軍隊（歩兵第116連隊）の駐屯地となった。1870年にフルダ行きのフォーゲルスベルク鉄道、1872年にゲルンハウゼン行きのラーン＝キンツィヒ鉄道が開通した。1879年から1888年までヴィルヘルム・コンラート・レントゲンがギーセン大学で教鞭を執った。1893年には、現在本市最大の教会であるジュートアンラーゲの福音主義ヨハネス教会が献堂された。1907年に市立劇場が開館した。1894年からギーセンの近郊公共交通が、最初は乗合馬車で、1909年から電動の路面電車で運行を始めた。
1535年頃、ヘッセン方伯フィリップ寛容伯はこの都市の防衛施設を建設した。同じ年代に旧墓地と新城館が建設された。1560年5月27日の大火で市北部のヴァルトール付近が焼失した。1560年の方伯領分割によりギーセンはヘッセン＝マールブルク方伯領となり、1604年にヘッセン＝ダルムシュタット方伯領となった。1605年、方伯ルートヴィヒ5世によってギーセンにギムナジウム・ルドヴィキアヌムがラテン語学校として設立された。1607年5月19日に皇帝ルドルフ2世は、マールブルクに対抗して大学を設立する特権を与えた。2年後に植物園が開園した。これはドイツで最も古い植物園の1つである。1634年から1635年にかけて深刻なペスト禍によってこの街の住民の多くが死亡した。18世紀には、この地域は繰り返し戦争に襲われ、外国の軍隊がこの街に宿営した。
最初の文献上の記録は、「Giezzen」という名称で1197年になされている。1248年にギーセンは初めて「市」として記録されている。遺産としてこれを相続していたテュービンゲン宮中伯家出身のウルリヒ1世フォン・アスペルクにより、ギーセンは1264年にヘッセン方伯に売却された。ヘッセン方伯は1300年頃にアルテ・シュロス（古い城）を建設した。1325年頃に新市街が創設された。1370年頃からギーセンに、方伯の城代と同等の権限を有する市長と市民の代表としての参事会が設けられた。マルクト広場沿いの旧市庁舎（1944年に解体された）は、市民の権利の象徴として1450年頃に建設された。また、市教会は1484年までに建設された。1442年にギーセンは市場特権を得た。当時は「マルクト広場」（直訳すると「市場広場」）が文字通り市場として利用された。現在、週の市はリンデン広場、マルクトラウベンおよびブラント広場で行われている。
ヴィルヘルム・フォン・グライベルクは、1152年にゲーセンの水城を建設し、住まいをグライベルク城からこの新しい城に移した。後の都市への基礎石はこれにより据えられた。現在の街から北西に約 8 km 離れたグライベルク城は10世紀頃にコンラディン家によって建設されたが、10世紀末にルクセンブルク家の所有となり、これに伴ってラーン川中流域にグライベルク伯領が創設された。
ギーセンはラーン川沿いに位置している。ラーン川はこの街の市内で流れを南から西に変える。グラーデンバッハ丘陵の支脈が北西部を占めている。その手前にあるのがグライベルク山やフェッツベルク山、ギーセン周辺で最も高い 498mのデューンスベルクを含むグライベルガー・ラントである。西側は、ラーナウ＝アッツバッハまでラーンタールが開けている。ここには砂利の採石場があり、浚渫された跡地にウォータースポーツセンターが計画されたが、却下された。市の南西は、タウヌス山地の最も北東部分にあたるヒンタータウヌスが始まる。南にはヴェッテラウやライン＝マイン低地に続いている。東は中低山地であるフォーゲルスベルク内にあるギーセナー・ラントである。ギーセンの最寄りの大都市はヴェッツラー（12km西）、マールブルク（30km北）で、ともにラーン川沿いに位置している。さらにフルダ（80km東）、ブッツバッハ（18km南）、フランクフルト・アム・マイン（70km南）がある。
29世紀、超光速航法を開発した人類は銀河系に進出して多くの惑星国家を築いていた。しかし母なる星・地球は第4次世界大戦で死の星となり、再び人類がその土を踏むまでには長い時間を要した。再植民の始まった地球だったが治安は悪化の一途を辿り、その対策として屈指の軍事国家であるシュトラール共和国が統治権の委譲を受けて治安維持軍を派遣する。しかし彼らの管理主義政策は住民との間に軋轢を生み、更に戦争の臭いを嗅ぎ付けた傭兵達が銀河系中から集まってきた。2882年、傭兵軍を後ろ盾とする地球連邦政府が独立を宣言、これを事前に察知していたシュトラール軍は直ちに精鋭部隊を派遣する。シュトラール軍の物量の前に早期に終結すると思われていた戦局は思いも寄らない事態を迎える。傭兵軍が開発した新兵器「A.F.S（装甲戦闘スーツ）」の出現である。兵士一人一人に装甲車並みの装甲と火力を与えるこの兵器によるゲリラ戦術はシュトラール軍の兵法概念を超える物であった。地球は両軍の新兵器の開発合戦の場と化し、戦況は一進一退の膠着状態へと陥ってしまう。更に傭兵軍が宇宙戦用の装甲戦闘スーツを実戦投入したことで、戦場は月面や衛星軌道上にまで拡大していく。戦争の予想外の長期化によって多大な人的損害を蒙ったシュトラール軍は、対策として高度なAI（人工知能）を搭載した無人兵器の開発・投入を進め、遂には完全にAIにより統制される無人軍団も出現する。しかしその結果、月面に人類と相容れない異質の戦闘生命体「プルート」を生み出すことになってしまう。外宇宙への活路を絶たれた両軍は停戦に合意し、人類と機械生命体との新たな戦いが始まろうとしていた…。