貨物列車は新橋駅 - 横浜駅開業から約1年後の1873年9月15日に運転が開始され、以来、国鉄末期に運転規模の大幅縮小はあったものの、東海道本線では約140年間にわたって貨物列車の運転が続いている。2014年3月改正時点では、鶴見駅と吹田貨物ターミナル駅との間には、定期列車で1日35 - 40往復ほどのコンテナ高速貨物列車が運転されている。このうち1往復は東京貨物ターミナル駅と桜島線安治川口駅とを結ぶM250系貨物電車（スーパーレールカーゴ）を使用した列車であり、両駅間を6時間12分で結んでいる。首都圏と名古屋圏・京阪神圏とを結ぶ列車のほか、北海道・東北・山陽・九州などを発着する列車も当路線を経由しており、加えて米原駅・山科駅以西では北陸本線などの日本海縦貫線に直通する列車が1日10往復ほど運転されている。これらの列車の多くは、旅客列車の運転の少ない深夜帯に当路線を走行しており、多い時間帯には1時間当たり6本の貨物列車が走っている。また、石灰石輸送などを目的とした専用貨物列車が大府駅 - 稲沢駅間や笠寺駅 - 美濃赤坂駅間で運転されている。新規製造された鉄道車両の甲種輸送も不定期に行われている。東海道本線上の駅で定期貨物列車の発着があるのは、東京貨物ターミナル駅・川崎貨物駅・横浜羽沢駅・相模貨物駅・沼津駅・富士駅・静岡貨物駅・西浜松駅・稲沢駅・岐阜貨物ターミナル駅・京都貨物駅・吹田貨物ターミナル駅・大阪貨物ターミナル駅である（2014年3月15日改正時点）。また川崎貨物駅・笠寺駅・美濃赤坂駅で貨物専用路線に接続している。なお首都圏の小田原駅以東、および大阪付近の茨木駅 - 尼崎駅間では、貨物列車は旅客列車とは別の専用の線路を走行し（貨客分離）、特に東戸塚駅以東と新大阪駅 - 尼崎駅間では走行経路も旅客列車とは異なっている。また名古屋駅 - 尾張一宮駅間では通称“稲沢線”と呼ばれる貨物専用の線路が並行する。
神戸駅以西の山陽本線、および米原駅から北へ伸びる北陸本線の直流電化区間と一体化した運転体系である。京都駅 - 大阪駅 - 神戸駅間の京阪神間では阪急電鉄・京阪電気鉄道・阪神電気鉄道と競合するため、対抗策として戦前から急行電車 による速達運転が行われ、現在ではその流れを受け継ぐ快速に加えて1970年に新設された新快速が頻繁に運転されている。なお快速は高槻駅以東（朝は京都駅以東）では普通として運転される。ほかに京阪神間では通勤型電車を使用した普通（緩行電車）も運転されている。国鉄末期の1986年改正以降は草津駅以西の方向別複々線が有効活用され、基本的には列車の速さで線路を使い分ける形態だが、時間帯や区間に応じて柔軟な使い分けがなされている。日中のダイヤでは1時間あたり米原駅 - 野洲駅間で新快速2本と普通2本、野洲駅 - 山科駅間では新快速3本と普通4本、山科駅以西では湖西線直通の新快速1本を加えた新快速4本と快速（高槻駅以東普通）4本の体制となっている。朝夕には草津線に直通する列車も運転されるが、JR東海大垣駅への直通は2016年3月改正で終了した。緩行電車は高槻駅以西で日中1時間あたり8本の運転で、1997年のJR東西線開通時より尼崎駅経由で高槻方面と福知山線（JR宝塚線）相互、神戸方面とJR東西線相互の直通運転が行われている。上記以外に山科駅 - 京都駅間では京都駅発着の湖西線列車、大阪駅 - 尼崎駅間は大阪駅発着の福知山線列車が乗り入れている。
1970年代、ロータリーエンジンはその理論の優秀さからレシプロエンジンに代わる未来のエンジンとして将来性を高く評価されており、当時はスズキだけでなく、ホンダやヤマハ、カワサキなど、日本の主要二輪車メーカーも次々と試作車を開発し、テストを繰り返していた（試作車で有名なものでは、ヤマハがヤンマーディーゼルと共同開発し、1972年の第19回東京モーターショーで発表された「RZ201」などがある）。しかしエンジン本体から発せられる大量の熱への対策や当時の素材技術など、ロータリーエンジンの実用化へ向けた開発には様々な困難が存在し、スズキ以外の国内メーカーは商品化・実用化を断念していた。その中で、RE-5は唯一市販化を達成したモデルとなった。しかし、ロータリーエンジンの排気量の換算を行うと、当時の日本国内市販車の排気量の自主規制値である750ccを超えてしまうために日本国内市場では販売できないとして、輸出仕様車として日本国外でのみ販売されることとなった。なお、日本国外から逆輸入されたRE-5は497ccで登録された。車体のデザインは、イタリア人デザイナー、ジウジアーロによって手掛けられた斬新なものであった。そのデザインで最も目を引くのは、ヘッドライトケースの上に横置きされた、「茶筒」と称された円筒形のメーターハウジングである。メーター内には速度計と回転計の他、発光ダイオードを採用したギアポジションインジケーターと水温計、各種灯火類インジケーターが並んでいた。また、このメーターハウジングには回転式で開閉するプラスチック製のカバーが付いており、メインキーをオンにすると電動で開く仕組みのものであった。ただしこのメーターは、1975年のマイナーチェンジで一般的な2連式のものに変更された。ロータリーエンジン独特の全域でスムーズな回転フィールとフラットなトルク特性が、ツーリングモデルとしてユーザーから高い評価を受けた反面、ロータリー搭載車特有の燃費の悪さにオイルショックが重なってしまい、輸出台数は低迷。結局2年間で僅かな台数（6,000台程度）が生産・輸出されただけにとどまる結果となってしまった。商業的には失敗といえる結果となったが、ロータリーエンジンが発する大量の熱を処理するための多様な冷却構造の採用など工業的には目を見張る点も多く、その後のスズキのエンジン作りに大きな影響を与えることとなった。特にこのエンジンでスズキとして初採用された油冷システムは、この後のGSX-Rシリーズにも採用されることとなった。