1997年3月の21歳の誕生パーティでライアン・フィリップと出会った。1999年公開の映画『クルーエル・インテンションズ』で共演し、1998年12月に婚約し、1999年6月5日にサウスカロライナ州チャールストン近くのオールド・ワイド・アウェイク・プランテーションで結婚した。同年9月に長女エイヴァを、2003年10月には長男ディーコンを出産した。2006年10月、別居中であることが発表された。翌11月に和解しがたい不和により離婚申請を出した。ウィザースプーンは子供について法的な共同親権および身上監護、フィリップの面会権を求めた。婚前契約はなかったため、カリフォルニア州法にのっとり全財産を半分にすることとなったため、ウィザースプーンが損をする形になった。ウィザースプーンはフィリップに離婚後の生活費を求めず、フィリップもこれに異議を唱えなかった。2007年5月15日、フィリップも子供の共同身上監護を求めた。2007年10月5日にロサンゼルス最高裁判所により正式に離婚した。2007年を通してメディアにおいて『レンディション』で共演したジェイク・ジレンホールと交際しているのではないかと報じられた。10月のフィリップとの正式離婚後、イタリアのローマで共にバケーションする所をパパラッチされ、交際はよりオープンになっていった。2009年12月に破局したと報じられた。2010年2月上旬にウィザースプーンが顧客となっているタレント・エージェントのクリエイティヴ・アーティスツ・エージェンシー(CAA)映画部門の共同部長ジム・トスと交際を始めたと報じられた。2010年12月、婚約を発表し、2011年3月26日、ウィザースプーンのカントリー風屋敷であるカリフォルニア州オーハイにあるライベイ・レンチ(のちに売却)で再婚した。2012年9月27日にウィザースプーンにとっての次男テネシー・ジェイムズ・トスを出産した。
2001年9月29日、ニューヨークでアメリカ同時多発テロが起こった直後の『サタデー・ナイト・ライヴ』で司会を務めた。2005年、『ティーン・ピープル』誌において、最もパワフルな若いハリウッド俳優の第5位にランクインした。2006年、タイム100のリストに入り、ウィザースプーンの紹介記事は『キューティ・ブロンド』で共演したルーク・ウィルソンが担当した。同年、『FHM』誌の読者が選ぶ「世界で最もセクシーな女性100人」に選ばれた。ウィザースプーンは『フォーブス』誌による「セレブリティ100人」において2006年に第75位、2007年に第80位となった。『フォーブス』誌はさらに「信頼できるセレブリティ」のトップ10にウィザースプーンを選んだ。『CEOWORLD』誌は「成し遂げた女性エンターテイナー」にウィザースプーンを加えた。2006年、『スター』誌はウィザースプーンが第三子妊娠中であるという捏造記事を掲載したとして、ウィザースプーンはロサンゼルス最高裁判所にこの雑誌の親会社のアメリカン・メディア社をプライバシー侵害で訴えた。これから撮影しようとする映画のプロデューサーに妊娠を隠していると疑われ、ウィザースプーンの評判を落とすものとして損害賠償を求めた。2007年、ゴールデングローブ賞授賞式で着用した黄色のドレスは広く称賛され、『ピープル』誌およびテレビ番組『アクセス・ハリウッド』でこの年のベスト・ドレッサーの1人に選ばれた。同年、E-Poll Market Researchにより最も好感度の高い女性セレブリティに選ばれた。同年、出演料が映画1作につき1,500万ドルから2千万ドルでアメリカの映画界で最も高額出演料の女優となった。近年の興行収入の低迷によりこの地位に変化が起き、2011年から2013年、ハリウッドで興行収入に対して出演料が高すぎる俳優の1人となった。2011年4月、『ピープル』誌の第22回最も美しい人で第3位にランクインするなど、これまで『ピープル』誌の「最も美しい100人」に4回入った。2010年12月1日、ハリウッド・ウォーク・オブ・フェームのハリウッド通り6262番に星を埋め込まれた。
スミスはオックスフォードシャーのチャーチルという農村の鍛冶屋で、長男として生まれた。8歳で父親を失い、母親のアン・ウィリアムが再婚するまでの二年間、弟二人と妹の4人が伯父の家で育てられた。学校の成績はかなり良かったが、家が貧しいため、大学へ進学できなかった。しかし、学校を出るころには、農村の若者にしては珍しくあちこちを旅してまわっていた。イングランドでは、道路が建設され、運河が彫られたり、また、領地の測量したりする測量の技術が職業として成り立った。1787年に測量士エドワード・ウェッブの助手として働き始め、短期間で仕事を覚えて独立した。この時は18歳だった。この後、チャーチルの伯父の家を出て、ウェッブと仕事し、一緒に旅行もした。19歳の時、チャーチル出身の元インド総督ウォーレン・ヘースティングズの領地（耕作洋貸付地）の測量をウェッブから任され、正確な測量で成功を収めた。。しかし、着実な儲けを求めて1807年にクーム・ダウンの古い石切場を買い上質なバース・ストーンを切り出す計画をたて、1814年に稼働したが、ワーテルローの戦い後のイギリスは戦後不況に陥り、スミスの事業も打ち切らざるをえない羽目になった。炭鉱の鉱脈調査、石炭を運ぶための運河の建設や農地の改良といった仕事を手がけながら、様々な地層やそこに埋まっている化石を観察した結果、スミスは地層累重の法則と示準化石による年代決定法（地層同定の法則）を編み出した。また、1799年にパース周辺の地層分布を記した世界最初の地質図を作成、更に1815年（46歳）には、彼がこれまでの仕事を通じて観察してきた事象の集大成でもあるイギリス本土全域（イングランド、ウェールズ及びスコットランドの一部）の本格的な地質図を完成させた。そこでは、様々な地層区分の分布が、手作業で色分け（これは当時画期的なことだった）されて示されていた。しかし、当時発足したばかりのロンドン地質学協会は下層階級の出身であるスミスの入会を認めなかったばかりか、彼の集めたデータを盗用して別の地質図を作る者までいた。スミスは次第に困窮し、1816年には長年かけて集めた化石のコレクションを大英博物館に売り渡した。1819年には不動産のローンが返済できなくなってロンドンのキングズベンチ債務者監獄に3か月近く収監され、同年8月の最後の日の早朝釈放された。50歳だった。ロンドンをさろうと決心した。そして、ヨークシャーの小さな町ノーサラトンに引きこもった。1820年代後半になるとようやくスミスは正当に評価されるようになった。彼自身は既に地質学の急速な発展から取り残されかけていたが、その発展の基礎を築いた業績によって1831年にウォラストン・メダルの第1回受賞者はアダム・セジウィック、ロデリック・マーチソン、ウィリアム・バックランドの三人がウィリアム・スミスがふさわしいと判断し選んだ。「英国地質学の父」と称えられた。1839年、スミスはバーミンガムで学会に出席した帰りに肺炎を患い、ノーサンプトンの友人の家で亡くなった。1808年頃に（正確な日時は不明）結婚したが子供はいなかった。甥のジョン・フィリップスを親代わりになって育て、彼も後に地質学者となった。スミスが設計に関与した、大きな円筒形の展示棟を持つ旧スカーブラ市立博物館は、2007年9月にウィリアム・スミス地質学博物館としてリニューアルされた。