維新後も、八王子は引き続き生糸貿易の中継地として隆盛した。1873年（明治6年）には「生糸改会社」が、1886年（明治19年）には織物仲買商により織物組合が結成された。織物組合は1899年（明治32年）に機業家を加えて織物業同業組合に発展改組され、現在の八王子織物工業組合の起源となっている。繊維産業の隆盛は、製糸業者萩原彦七が私財を投じて架橋した萩原橋（浅川）の名からも窺い知れる。1889年（明治22年）には甲武鉄道が開通し、東京との間を結んだ。現在のJR中央本線である。1917年（大正6年）には、多摩地域で初、東京府内では東京市に次ぎ2番目に市制を施行（当時、豊多摩郡、現在の牛込を除く新宿区・渋谷区・中野区・杉並区）、荏原郡（現、品川区・大田区・世田谷区・目黒区）、北豊島郡（現、豊島区・北区・荒川区・板橋区・練馬区）、南足立郡（現、足立区）、南葛飾郡（現、本所を除く墨田区・深川を除く江東区・葛飾区・江戸川区）は東京市編入前であり郡制を敷いていた。）するなど、多摩地域の中心都市として位置づけられた。この時期にあった「多摩県」（多摩3郡のみで県を構成する案）、「武蔵県」（多摩3郡と豊多摩郡・荏原郡・北豊島郡・南足立郡・南葛飾郡を含めて県を構成する案）構想では、その構成単位の中で唯一市制を敷く八王子市に県庁を置く案があった。1926年（大正15年/昭和元年）12月25日に大正天皇が崩御すると、翌年初め、陵墓の地が横山村に選定され、「多摩御陵」と名づけられた。これに伴い、近接する甲州街道の改修などが進んだ。御陵参拝の玄関口となる皇室専用駅の東浅川駅および省線浅川駅（現・高尾駅）前と追分の間の甲州街道にイチョウ並木が整備されたのもこのときである。拡幅された甲州街道には、1929年（昭和4年）に路面電車である武蔵中央電気鉄道が開通、また、陵墓への参拝客の輸送のため、京王電気軌道は1931年（昭和6年）に御陵線を開通させた。なお、路面電車は1939年（昭和14年）に廃止、御陵線は1945年（昭和20年）に不要不急線として廃止された。昭和初期の不況（＝昭和金融恐慌・昭和恐慌）や、1937年（昭和12年）にはじまる日中戦争期（当時の呼称：支那事変）のいわゆる戦時体制により、繊維産業も徐々に衰退した。とくに戦時中には繊維業でも軍需工場への転換が進み、また、男性従業員の徴兵などによる人手不足や企業統合により休業・廃業する工場も現れた。太平洋戦争末期（当時の日本側の呼称：大東亜戦争）には多摩地域の中心都市であることや、軍需工場の存在により、八王子は米軍による本土空襲の攻撃目標とされた。1945年（昭和20年）8月2日未明の空襲では、B-29の編隊170機により約67万発の焼夷弾が投下され、当時の市街地の面積比で80%、戸数にして14,000戸以上が焼失し、450名余が死亡、2,000名以上が負傷した。同月5日昼には、高尾山にほど近い中央本線の湯ノ花（別称：猪鼻・亥ノ鼻）トンネル出口で、長野方面の疎開地に向かう人々を乗せた下り列車が米軍機P51の機銃掃射を受けた。一部をトンネル内に残したまま停止した列車は炎上し、死者53名・重軽傷者133名の被害を受けた（死傷者数を900名以上とする説もある）。8月15日の終戦間近に起きた八王子大空襲と湯ノ花トンネルの事件は、戦争の悲劇として市民に記憶されており、現在でも慰霊祭が行われている。
向坂派社会主義協会は党・社青同の活動家層の支持を背景に社会党内で勢力を伸ばし、事実上、社会党の一派閥となった。おりしもプラハの春と呼ばれた民主化が進むチェコに対して、1968年、ソ連軍によるチェコ介入という事件が起きた。このとき、向坂逸郎の判断でソ連軍のチェコ侵攻を支持し、ソ連の働きかけを受けて定期交流を行い、理論・組織の双方でますます密接な関係を持つようになる。そして協会派は、社会党内で日本共産党を含む全野党共闘を主張し、共産党排除を掲げる西欧社民志向の江田三郎や親中派と激しく対立した。他方、共産党とは自治体労働者の住民への態度や、教師の労働者性などを巡って論争した。このような協会を、当時のジャーナリズムは社会党最左派と呼んだ。しかし、マルクス経済学の学者でもあった向坂自身は極左を社会主義ではないと批判している。社会主義協会が1960年代から70年代までに社会党内で影響力を高めた背景には、社会党自体に独自の党組織論がなく、地方組織の主要部分は協会系活動家が占め、選挙活動などを協会系党員や社青同同盟員に依存していたため、国会議員が協会の独走に強く意見できなかったという事情がある。加えて非協会系活動家が減衰していった結果、党大会代議員のうち4割を占めるまでになった。社会主義協会は、労働運動理論としては、反合理化闘争路線をとった。これは資本主義社会での合理化は、労働者の不利益につながるので、あらゆる資本主義的合理化に反対するというものである。このような考え方は労務管理の厳しい民間企業では影響力を広げるのが難しかった。しかし、国鉄内部では生産性向上運動を粉砕するのに協会が大きな役割を果たし、裁判所も生産性向上運動に従事した管理職の不正行為を認めたことから、国労を中心とする官公労では向坂協会が大いに勢力を伸ばした。電電公社（現在のNTT）労組の全電通では、急成長した協会系活動家が反合理化闘争に消極的な組合執行部を強く批判して統制処分を受けた。この事件は1977年協会規制の伏線の一つとなった。それまで社会主義協会と一定の協力関係を築いてきた佐々木派は、もともと文化大革命を礼賛するなど親中的な性格が強かったが、中ソ対立の進展とともに、協会が自己の勢力を上回るようになると、ソ連・協会に対抗して一層中国に接近し、仇敵の江田らと7人委員会をつくって対抗した。1977年2月の党大会で協会系の代議員たちが党長老で副委員長の江田三郎や元委員長の佐々木更三を激しく糾弾し、過半数にあと一歩と迫ったことは、党内各派の警戒を呼び起こし、「社会主義協会を規制せよ」という声が高まった。党千葉県本部のように、協会系・反協会系に分裂する地方組織も現れていたことや、党大会後に離党した江田が直後に急死し、江田に対する同情が高まって、世論も反協会の方向に傾いた。労使協調路線への転換を模索していた総評も協会規制に賛成した。やむなく、1978年の第11回大会（総会）で、協会は理論研究集団に徹し、政治活動は行わないことを認め、「社会主義協会テーゼ」を部分改正して「社会主義協会の提言」とし、大会を再び総会に改めた。このときの向坂協会には公称1万数千人の協会員がおり、『社会主義』の発行部数は6万2000部にまで達していたといわれる。