2012年3月に行われた石巻市議会にて約7億5千万円の改修予算案が承認され、石ノ森萬画館の修繕工事が決定した。同年6月に修繕工事を開始する。同年9月、石巻市は同年11月17日に石ノ森萬画館を再開することを発表した。同年11月上旬、修繕工事が完了する。
震災から3か月経った2011年6月、石ノ森萬画館内のミュージアムショップの通信販売を再開する。同ミュージアムショップ内で限定発売されていた商品のひとつに石巻市のローカルヒーロー『シージェッター海斗』のテーマソングCD「シージェッター海斗」があったが、先述のとおり津波により流失した。そのため、同曲を歌唱、作詞した石巻市出身の歌手遠藤正明は、同曲を作曲した影山ヒロノブ、同じ芸能事務所SOLID VOXに所属するきただにひろしとともに、同曲および新曲収録したCD「不滅のヒーロー SEAJETTER KAITO」を制作し、同年8月から同店で販売している。
施設は旧北上川の河口に近い中州にあり、津波により1階部分が天井近くまで浸水、建物や配電盤の損傷、瓦礫やヘドロに埋まる、ミュージアムショップの商品が流失するなどの被害を受ける。チリ地震による津波の教訓から1階の天井が8メートルと高めに設計され、原画の保管や展示は2階、3階部分で行っていたため、館内に収蔵された物品や、避難者への被害はなかった。とは言え館施設・建物のダメージ及び周辺地域の深刻な被害状況から即座に再館する事は無理と判断。長期休館することになる。「石巻マンガロード」では、設置していた19体のモニュメントの内、『シージェッター海斗』、『人造人間キカイダー』の2体が流失した。
津波が引き、中瀬と川の両岸を結ぶ内海橋の上に取り残された人々や、濁流に流されてきた人を発見した男性職員は、彼らを石ノ森萬画館内へ誘導する。男性職員と避難者約40人は救助を待ち、館内で5日間を過ごした。
東北地方太平洋沖地震発生直後、来館者約40人は高台へと避難する。その後、大津波警報が発令されたため、臨時休館し、防火責任者である男性職員1人を除き職員は全員帰宅した。地震発生から1時間後、高さ5メートルほどの津波が石ノ森萬画館へ直撃する。この時、男性職員は、3階まで駆け上がり津波から逃れた。
宮城県登米郡石森町で生まれ育った石ノ森章太郎（本名：小野寺 章太郎）は、中高生時代、自転車で2 - 3時間かけて同県石巻市の映画館「岡田劇場」へ通った。このことから、石ノ森は同市を第2の故郷としていた。1995年、当時の石巻市長であった菅原康平は石ノ森と会談し、「マンガによる町おこし」の協力を要請する。翌1996年、石巻市は「石巻マンガランド基本構想」を策定した。1998年、石ノ森死去。2001年、石ノ森萬画館を運営受託する第三セクタータウンマネージメント機関「株式会社街づくりまんぼう」を設立する。同年7月23日、石ノ森作品の原画などを所蔵、展示する施設として石ノ森萬画館開館。先述の岡田劇場の近くに建設された。初代館長に漫画家の水島新司が就任する。水島は2003年まで館長を務め、同年、2代目館長に同じく漫画家の矢口高雄が就任した。2010年11月23日、来館者数200万人を突破する。2011年3月、東日本大震災の被害を受け休館。同月31日をもって大半の職員が解雇となる。その後、下記「東日本大震災の影響」に記した経緯を経て、2012年11月17日に再開館した。2013年2月12日から同年3月22日までの間、館内展示をリニューアルするため再び休館し、同年3月23日に完全再開館。
大橋照子時代は、各種情報やイチャモンなどを投稿する「おたより」コーナーと、ギャグ・駄洒落・面白い話題などを提供する「ちょっととまって○○」のコーナーに分かれていた。○○は、右左→左右→前後ろ→あっちゃ向いてホイ、と変化した。斉藤洋美時代になり「おたより」のコーナーは「おはがき定食」に、「ちょっととまって○○」は「今夜は斉藤!」（『今夜は最高!』をもじった）に引き継がれた。後に両コーナーは合体し「今夜は斉定」となった（「斉定」とは「今夜は斉藤!」と「おはがき定食」が合体したものであり、「最低」ではない）。ハガキコーナーでの、ギャグ・駄洒落・面白い話題などが面白ければナムコのアーケードゲーム「ラリーX」のゲーム開始音、イマイチであれば「パックマン」のミス音が流された。その他にコーナーの節目には「ニューラリーX」の各ラウンドクリア時の音楽や「ギャラガ」の音楽（ボーナスステージでパーフェクト達成時、および捕虜機破壊音等）が流された（時には、パーソナリティーの発言などの時でも、ディレクターの判断でダメな発言の時は「パックマン」のミス音が流されていた）。基本的には「ハガキコーナー」の投稿話題は自由だが、番組側からのハガキコーナーでの小テーマが設定されていた。全時代の「ハガキコーナー」では、投稿されたハガキ紹介後、同じような話題での投稿がされて、その話題での小コーナーができる事も多く、「"あたかも"シリーズ」「普通の手紙」「この瞬間がたまらない」「我が家のこじつけ自慢」「変な看板」などがあった。全時代を通じて女性が番組パーソナリティを担当していた事もあり、「年齢」や「結婚」（当時、番組パーソナリティが独身だった時期もあり、また番組の構成作家の鶴間雅行が独身だったことなどもあり）などの話題でハガキコーナーのネタに取り上げられており、番組内での話題にされていた。