開湯は約1300年前とされているが、弘法大師による開湯伝説も残っている。また、役小角が発見した後、難陀竜王のお告げによって弘法大師が開湯したとも言われている。江戸時代には紀伊国を統治した紀州藩とも関わりが深く、藩主が湯治を行うために、初代藩主徳川頼宣が上御殿・下御殿を作らせた。ただし、藩主の湯治は実現せず建物は村民に与えられた。上御殿、下御殿はそれぞれ旅館となり、上御殿の建物（国の登録有形文化財）は現在も宿として使われている。中里介山による時代小説『大菩薩峠』やその映画化作品において、主人公・机龍之助が目を癒した所として採り上げられ、全国的に有名になった。1996年（平成8年）5月2日、環境庁告示第26号により、国民保養温泉地に指定された。
慶安3年（1650年）5月30日、重安は88歳で没した。広島県廿日市市沖塩屋に墓所があり、松の木が1本植えられている。遺体は佐伯郡大野村（現廿日市市大野）の串山で荼毘に付せられた後、遺骨を砕いて大野瀬戸（広島湾の厳島と本土の間の狭い海峡）に流し、遺髪を浜辺の松林に埋めて塚とした。そこに松を1本植えたものが墓所であり、墓石はない。初代の松は枯死したが、2004年（平成16年）に2代目が植えられた。
蜂須賀家政に強く請われその客将となり、しばし阿波国徳島に住んだ。この間に家政の依頼で徳島城表御殿庭園を作庭している。重安の妻は、秀吉の妻・高台院の従弟である杉原長房の娘で、（幸長の父）浅野長政と（幸長の子）浅野長晟はそれぞれ長房の娘を養女にしていたため、紀州藩主浅野幸長と重安は重縁の関係にある姻戚であった。その縁により浅野家に乞われて家臣となり、1万石を与えられた。家臣になる際、徳川家康の許しも得た上で、還俗した。和歌山で浅野家に仕えている間、和歌山城西の丸庭園、粉河寺庭園を作庭している。慶長19年（1614年）の大坂の陣（冬の陣）では浅野長晟に従って従軍。翌20年（1615年）の夏の陣、樫井の戦いでは敵方の大将の1人である塙直之の首級を挙げるなど戦功を立て、将軍徳川秀忠及び大御所家康から激賞された。元和5年（1619年）、浅野氏が和歌山藩から安芸広島藩に移封されると重安は佐伯郡小方村（現大竹市小方）に1万2,000石を与えられた。領地の経営のため、江戸にも滞在したが国許にも下った。以後は、茶道と造園を趣味として生活を送り、浅野家の別邸縮景園を作庭した他、江戸幕府（尾張徳川家）に請われて名古屋城二の丸庭園の作庭も担当した。また、寛永元年（1624年）2月に、浅野家家臣の亀田高綱が上田と衝突して浅野家から退去している。重安の数々の武功は世間にも広く知られており、江戸幕府（徳川将軍家）より直参出仕を促されたが、重安はそれを固辞して浅野家に留まった。代わりに嫡男の重秀を寛永9年（1632年）に徳川家に出仕させた。重秀は近江野洲郡（現・守山市服部町）に知行を与えられ服部村に服部陣屋（服部城）を構えた。子孫は代々相続し、大身旗本として江戸幕府に仕えた。次男の重政が広島藩浅野家の家老職を相続し、上田家は藩士として続いた。三男（養子）の可勝は肥後藩細川氏に仕えた。
東海道本線の当駅は、1874年（明治7年）に神崎駅（かんざきえき）として開業した。1891年（明治24年）には現在の福知山線の前身にあたる川辺馬車鉄道が尼ヶ崎駅（のちの尼崎港駅） - 伊丹駅間を開業させたが、東海道本線との交差地点には連絡線が設置されなかった。川辺馬車鉄道は1893年（明治26年）に摂津鉄道となり、さらに摂津鉄道を買収した阪鶴鉄道が有馬口駅（現在の生瀬駅）まで延伸開業した1898年（明治31年）、大阪駅乗り入れのために阪鶴鉄道の塚口駅と東海道本線の神崎駅を結ぶ連絡線が設けられた。尼ヶ崎駅 - 塚口駅間は阪鶴鉄道国有化後は福知山線（国有化当初は、阪鶴線と呼称）の支線として扱われ、尼崎港線・尼港線と呼ばれた。1911年（明治44年）には、この支線上にも「神崎乗降場」が東海道本線との交差地点南側に設けられた（この時点では神崎駅と別駅扱いだが、運賃上は神崎駅と同一扱い）が、東海道本線の駅とは約300m離れていた。「神崎乗降場」は東海道本線を越える築堤の上に片面ホーム1面1線で設置されていた。1949年（昭和24年）、街の代表駅としての実状を考慮して尼崎港線の尼ヶ崎駅を尼崎港駅、神崎駅を尼崎駅に改称した。1969年に「尼崎乗降場」は当駅と同一駅扱いとなり「尼崎臨時乗降場」に変更された。「尼崎港駅」と尼崎港線は1981年に旅客営業が廃止された後、1984年に廃止された。本線の「尼崎駅」は、駅西側に貨物駅を持ち、また麒麟麦酒の工場や周辺の工場への専用線を持つなど、尼崎市における国鉄の貨物取り扱いが中心であった。1964年9月30日までは、当駅で折り返す東海道本線の各駅停車が運転されていたが、翌10月1日の改正で甲子園口駅まで延長された。当駅に停車するのは、各駅停車と福知山線の快速・普通のみで、東海道本線の新快速・快速は通過していた。特急・急行列車も全て通過していたが、1981年4月の福知山線の宝塚駅までの電化の時に、急行「丹波」が1往復停車し、1986年11月1日改正で特急「北近畿」に格上げされた後も、そのままで受け継がれた。