ジョウト地方のワカバタウンに住む主人公はある日、この町でポケモンの進化についての研究を行っているウツギ博士に呼び出される。さっそく隣町ヨシノシティの先30番道路にあるポケモンじいさんの家までお使いを頼まれ、その際に博士が見つけたという新しいポケモンヒノアラシ、ワニノコ、チコリータのいずれかをもらう。ポケモンじいさんの家に偶然居合わせたオーキド博士にトレーナーとしての才能を見抜かれポケモン図鑑を渡される。帰ろうとした矢先、博士から「ポケモンが盗まれた」と、緊急の連絡が入る。帰路の途中、赤い髪の目つきの鋭い同い年くらいの少年に因縁をつけられバトルとなるも無事退けウツギ研究所に戻ると、オーキド博士にポケモン図鑑をもらったことに驚いたウツギ博士から「各地のポケモンジムをめぐりポケモンリーグに挑戦してはどうか」と提案される。こうしてポケモントレーナーとなった主人公は各地を巡る過程で、一度は解散したと思われた悪の組織「ロケット団」と対決することになる。途中いかりのみずうみで出会った謎のマントの男ワタルの協力を得てチョウジタウンのアジトを壊滅させ、その後さらにコガネシティのラジオ塔を占拠するロケット団の幹部たちを倒し一連の騒動を解決に導く。ロケット団との闘いのあと、本来の目的であったすべてのジムバッジを得て目指したセキエイ高原にたどり着いた主人公を最奥で待っていたのはあのマントの男、チャンピオンのワタルであった。
ゲームボーイカラー本体の赤外線通信機能を利用した遊びで、1日5回まで（同じIDNo.のセーブデータとは1日1回まで）他の『金・銀・クリスタルバージョン』と行え、お互いにランダムに何らかの道具などが手に入る。特にここでしか手に入らない「もようがえグッズ」がある。また、最後にふしぎなおくりものをした相手のその時の手持ちポケモンを持ったトレーナーとトキワシティの「トレーナーハウス」で戦うことができる。この遊びは本体がゲームボーイカラーの場合のみ可能となる。
「タイムカプセル」は、エンジュシティまでシナリオを進めると利用可能になる通信交換のための新たな施設で、ここで本作『金・銀・クリスタルバージョン』と前作『赤・緑・青・ピカチュウ』のポケモンを通信交換することができる。前作から送るポケモンに制約は一切ないものの、本作から送ることができるポケモンは前作にも存在する、図鑑番号が001から151までのポケモンとなる。覚えている技にも制約があり、前作に存在しない技を覚えているポケモンをその技を忘れさせない限り送ることはできない。前作から連れてきたポケモンは何らかの道具を持っていることが多く、何を持っているかはそのポケモンをどのように入手したかによることが多い。例えば、野生のピカチュウを捕まえて進化させたライチュウは「きのみ」を持っており、最初から野生のライチュウとして出現したものを捕獲して送った場合は「きんのはっぱ」を持っている。No.001から151のポケモンに前作から存在した技でありながらも本作で初めて覚えられるようになった技（例、フシギダネのずつき）を覚えさせて前作に送ることもできる。フシギダネ、ヒトカゲ、ゼニガメ、オムナイト、カブトとそれらの進化形や伝説のポケモンであるフリーザー、サンダー、ファイヤー、ミュウツーを入手するには、このタイムカプセルを利用して前作から連れてくることが必要となる。また前作の「わざマシン」でのみ覚えられる技（例、すてみタックル）を覚えたポケモンがほしい場合も、タイムカプセルを利用する必要がある。
「いかりのみずうみ」で必ず遭遇する赤いギャラドス（通常は青）のように、体の色が通常と異なる場合がすべてのポケモンの種類に存在し得る。遭遇時には光るようなエフェクトが発生し通常との違いは一目瞭然であるが、プレイ中の本体がカラー表示でない場合は光るようなエフェクト以外では区別しづらい。色違いであるかどうかはポケモンの生まれつきの強さと関係しており、すでに通常の色のポケモンが新たに色違いのポケモンになることは一切ない。野生のポケモン、ゲーム中で人からもらう（おや、IDNo.が他人扱いは除く）、タマゴから孵るなど入手条件は問わないものの、色違いのポケモンを目にする確率は非常に低いものとなっている。
福井県敦賀半島に国籍不明の潜水艦が座礁しているのが発見される。警察が内部を調査すると、射殺された乗組員の遺体や小銃やRPG-7、原発を映したビデオ等が発見され、潜水艦が北朝鮮のものと判明する。だが、リスクマネジメントに強い内閣を掲げる諸橋太郎総理大臣（映画では諸橋揆一郎）の下に情報が届くまで、半日を有してしまう。諸橋総理は、警察力のみでこの事態を乗り切ろうと福井県警に事態解決を託すが、座礁現場近くで拘束した乗組員の証言から、完全武装した工作員11名が上陸した事実を掴んでいた岡田警備部長は自衛隊出動を要請する。 しかし、憲法や自衛隊法に縛られ、政府も時期尚早との判断から特殊急襲部隊（SAT）の投入が決定する。当初は隊員の安全確保の為、射殺もやむなしとして県警本部は「射殺許可命令」を下したが、国民のコンセンサスがないとした総理の判断により、射殺許可命令を解除されてしまう。折りしも武装工作員を発見した特殊急襲部隊だったが命令解除から応戦できず、RPG-7で先制攻撃を受け1名の殉職者と多数の負傷者を出してしまう。宇佐美警察庁長官は警察力での事態収拾は不可能として、自衛隊出動を内閣に要請する。だが、「防衛出動」「治安出動」ともに法的な出動理由が確定できず、また外務省は外交問題へ発展することを恐れ、他の閣僚も野党やマスコミなどからの追及や反応を理由に弱腰での議論が続く。ついには民間人、日本国民の犠牲者が発生すると、諸橋総理は自衛隊の治安出動命令を下す。いくつも乗り越えなければならない法的な問題を残したまま、第14普通科連隊は敦賀半島に派遣され、大規模な山狩り「はぎ作戦」を開始する事となった。対戦車ヘリや護衛艦をも投入し、半島の制圧を開始した自衛隊であったが、作戦3日目に突如武装工作員による奇襲を受け、小銃小隊に多くの死傷者を出してしまう。現場からは対戦車ヘリや迫撃砲、手榴弾の使用許可が上申されるが、過剰防衛との判断から許可は下りない。警察比例の原則や現行法では、自衛隊は反撃することもままならなかったのである。一方、内閣情報官の瀬川は、日本国内に潜伏する多数の工作員を統率するコントローラーである大物工作員パク・アンリーに、土台人たる在日外国人ホステスに篭絡された政府高官を通じて政府の情報が流れている事実を掴み、極秘裏に行動を開始する。武装工作員と自衛隊との交戦が続く中、防衛庁は北朝鮮が戦闘準備に入ったとの情報を得る。