架空の人物である伊賀忍者・兵馬を主人公に、服部半蔵正就との戦いを描く。兵馬は、服部半蔵正就に権力で婚約者を奪われ、復讐を行い、逃亡する。服部正就から逆恨みを受け、執拗な追撃を受ける。堪えかねた兵馬は逆襲に出、ついには服部正就の命を奪う。時代は慶長元年（1596年）から慶長19年（1615年）までを扱っている。一般に創作物において伊賀忍者の頭領とされる服部半蔵が、かなり史実に近い形で描かれる。そのため、忍者漫画ではあるが、派手な（荒唐無稽な）技は少なく、ヒーローというよりも暗殺者、技術者、スパイという扱いに近い。第1話からくノ一による色仕掛けが行われており、大人向けの作品となっている。
ニューヨークでのアベンジャーズとチタウリの戦いの後、瓦礫撤去を任されていたエイドリアン・トゥームスは、トニー・スタークと政府が設立したダメージコントロール局（損害統制局）によって職を奪われてしまう。行き詰まったトゥームスは政府に未提出だったチタウリの残骸を再利用してハイテク兵器を作り、密売することで利益を得ようと思いつく。それから8年後、クイーンズに住む高校生のピーター・パーカーはアベンジャーズの内乱の際にトニーに見出される。ピーターはトニーに大きな活動領域こそ認められなかったが、彼によって開発されたスーツを貰う。片思い相手であるリズも所属するアカデミック・デカスロン（学力コンテスト）の部活動参加を疎かにする一方で、ピーターは「親愛なる隣人」スパイダーマンとして、街の犯罪行為を阻止するための活動に勤しんでいた。ピーターはアベンジャーズへの参加など、ヒーローとしての大きな活躍を願っていたが、お目付け役のハッピー・ホーガンからはメールや電話の返事すら貰えない。そんなある日、街で見たことのないようなハイテク兵器を使うATM強盗団に遭遇。ハイテク兵器に苦戦しつつも強盗団を撃退したその帰り、自室に忍び込んでいた親友のネッド・リーズにスパイダーマンであることがバレてしまう。翌日、成り行きからリズのパーティーに参加することになったが、パーティ会場にて不自然な発光を目にして現場に直行。そこではトゥームスの部下たちによるハイテク兵器密売が行われていた。犯人たちを捕らえようと追跡するピーターであったが、バルチャーとして飛来したトゥームスに阻止された挙句、上空から落とされてしまいスーツに備えられていたパラシュートに絡まりながら湖に落水、トニーに遠隔操作されたアイアンマン マーク47に救出される。事態の収拾を訴えても聞く耳を持たないトニーに対してピーターはさらに不満を募らせる。一方、これまで順調だった兵器密売を邪魔されたトゥームスはスパイダーマンに対し殺意を抱き始めていた。その翌日、追跡中にトゥームスの部下たちが落とした紫色の結晶をピーターとネッドが学校で調べていたところ、トゥームスの部下たちが結晶を探しに訪れる。彼らに発信器をつけたピーターは、ワシントンD.C.で行われる学力大会にかこつけて、バルチャーたちを捕まえることを計画する。ワシントンでの夜、こっそりホテルを抜け出してバルチャーたちを追跡したピーターは、彼らがダメージコントロール局の運搬資材を奪うことは阻止したものの、ダメージコントロール局の倉庫に閉じ込められてしまう。その中で結晶に爆発の危険性があると知ったピーターは何とか倉庫から脱出し、慌ててワシントンに戻る。しかし、ネッドが携行していた結晶はX線を浴びたことによりワシントン記念塔内で爆発、彼らの乗るエレベーターは破損しあわや大惨事となる。間一髪で駆けつけたピーターはスパイダースーツに秘められた機能を駆使して学友たちを救うのであった。学生を助けたヒーローとしてスパイダーマンが学内の人気者となったことに喜ぶピーターは、なおも功績を上げようと、バルチャーたちの取引現場を直接押さえようとする。しかしバルチャーとの戦闘の余波で取引場所であったフェリーが半壊、危機に陥ったピーターをアイアンマンスーツを装着したトニーが助ける。トニーは、独断専行の結果、自らと人々の命を危険にさらしたピーターからスパイダースーツを没収する。トニーに見捨てられたピーターは学校生活に専念することを決め、リズをホームカミング・パーティーのパートナーに誘う。パーティ当日の夜、リズの家を訪れたピーターを迎え入れたのは何とトゥームスであった。バルチャーの正体がリズの父親であったことに狼狽えるピーターを尻目に、トゥームスはピーターとリズとの会話からピーターがスパイダーマンであることを看破し、これ以上商売の邪魔するようなら大切な人を殺すと脅迫する。一時は首肯したピーターだったが、トゥームスを止めるため学校に隠してあったホームメイド・スーツを着用し、再びヒーローとして出動。ネッドの協力で二代目ショッカーを撃退、トゥームスの居場所を突き止める。隠れ家の倉庫にて再開するピーターとトゥームス。純粋な正義を訴えるピーターに対し、トゥームスはトニーの行いや自身やピーターはトニーのような人間からは目もくれられない存在であることを説く。その直後、バルチャーのウィングスーツが倉庫を崩落させ、ピーターは瓦礫の下に閉じ込められてしまう。恐怖と絶望で泣き出すピーターだが、目の前の水たまりに映る自分の顔を見て再び立ち上がり、瓦礫から抜け出してトゥームスを追う。トゥームスの狙いは、ニューヨークのアベンジャーズタワーから飛行機で運搬されるチタウリの武器などだった。一時はトゥームスが飛行機を乗っ取るが、ピーターの奮闘により戦闘の余波で墜落を始めた飛行機は街への落下を免れる。飛行機墜落後もなお戦うピーターとトゥームス。ピーターを退け飛び立とうとするトゥームスであったが、限界を迎えていたバルチャーのスーツは自爆してしまう。トゥームスを助け出したピーターは、散らばった積荷とトゥームスをウェブで括りつけ、ハッピーへの書き置きを残してその場を去った。トゥームスが逮捕されたことでリズは転校することになった。ホームパーティー、学力大会、ホームカミングと、幾度となく姿を消して約束を破ったピーターに、リズは「頑張っていることをやり遂げて」と告げ去って行った。リズが務めていた部活のリーダーはミシェル・ジョーンズ（MJ）が引き継いだ。ハッピーは、今回の件でピーターにお礼を言い、彼をアベンジャーズ基地へ招待する。基地でピーターを迎えたトニーは彼の戦いぶりを認め、アベンジャーズの一員として迎えることを提案するが、ピーターは「親愛なる隣人として人々を守る」と辞退する。ミッド・クレジット。投獄されたトゥームスは、フェリーでの取引相手であり、先に投獄されていたスコーピオン/マック・ガーガンからスパイダーマンの正体を問われるが、「知っていたら、とっくに殺している」と否定する。