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ゲインズビルは1800年代初期に開拓者によってミュールキャンプスプリングスとして設立された。1818年12月15日にホール郡が設立されてから3年足らず後のことだった。1821年4月21日に、米英戦争の英雄であり、著名な軍隊測量士かつ道路建設者であったエドマンド・P・ゲインズ将軍に因んでゲインズビルと改名された。ゲインズビルは郡庁所在地に選定され、1821年11月30日にはジョージア州議会によって認証された。1830年代に近くのランプキン郡で始まったゴールドラッシュにより、開拓者の数が増え、事業の町が始められた。19世紀半ばに2つの大きな出来事があった。すなわち1849年にリゾート地となったことと、1851年に大火で破壊されたことだった。1870年から1920年の時代は大きく成長した。1871年、エアーライン鉄道、後のジョージア・サザン鉄道がゲインズビルで停車するようになり、1870年の人口1,000人から1900年には5,000人にまで増加した。1898年までに鉄道のお陰もあって繊維産業が経済の推進力となった。1902年、ボルチモア市より南では初めて街灯が付けられた。1905年3月1日、無料の郵便配達が始められ、1910年8月10日、ゲインズビル郵便局が開設された。1915年12月22日、市内初の高層ビルであるジャクソン・ビルディングがオープンし、現在まで残っている。1919年、サザン・ベルが電話システムを改良した。1873年2月22日に市保安官を選出して市のサービスが開始され、1874年にはゴミの回収が始まった。1890年、水道を建設するための市債発行が承認され、上水道体系が開発された。1943年、第二次世界大戦の真っ最中に、アメリカ合衆国政府に1ドルで空港を貸した。そこは海軍航空基地として訓練に使われた。1947年、この空港が市に戻され、4,000フィート (1,200 m) の滑走路2本ができた。そのうち1本は後に5,500フィート (1,650 m) に伸ばされた。第二次世界大戦後、ジェシー・ジュウェルという実業家がジョージアで養鶏を始め、その後州内最大の農産物になってきた。年産10億ドルとなり、ゲインズビルは「世界の養鶏首都」という渾名を貰った。1957年、アメリカ陸軍工兵司令部がラニア湖を建設し、現在の湖面は38,000エーカー (152 km²) となり、工兵司令部が造った湖としては国内で最も利用者が多く、経済効果は年間20億ドルになっている。1996年のアトランタオリンピックでは、ボートとカヤックの競技場となった。21世紀、ゲインズビルは発展を続けている。ゲインズビル公園とレクリエーション部が2001年に適格認証され、州内で3番目のものになった。2002年レイクサイド浄水場が完成し、2003年には春のチキン祭など新しい社会活動が始まり、2004年にはアート・イン・ザ・スクエアの集まりがあり、2008年にはドレッジフェストが開催された。2008年にはまたフェアストリート地区センターが再開され、リンウッド水再処理施設が再開し、ロングウッドパーク釣り桟橋が完成した。