開創された清水寺は、堂宇が整うまでもなく1568年（永禄11年）には武田氏の駿河侵攻によって焼失してしまう。しかし、徳川家康が、1582年（天正10年）に駿府を領有して以降はしばしば当寺を参拝し、自らの念持仏の千手観音（伝・恵心僧都作）を奉納するなどした。また、家康が将軍として江戸城にあった1602年（慶長7年）には高10石の朱印地を与え、この朱印をもって供養田と山林を寄進するとともに、三つ葉葵の使用を許した。そして、大御所として駿府にあった最晩年の1616年（元和2年）には本堂の再建を行った。その後も当寺は、たびたび災害にあっているが、その都度幕府によって修理が施されている。だが、文化年間には整っていた伽藍が明治初めの絵図に描かれていないのは、安政の大地震によってその大部分が崩壊して以来修理をされていなかったからである。したがって、長い間、幕府の加護を受けてきた当寺もたびかさなる災害により、幕末には衰退の道を歩んでいたことが分かる。明治維新後、徳川慶喜や徳川家達が静岡にいた際、何度か当寺を訪れ若干の寄進を行った。
駿河の守護大名・今川氏輝は1513年（永正10年）に、8代今川氏当主・氏親の嫡男として生まれ、13歳で元服した。その翌年に氏親が死亡したため家督を継いだが、このとき氏輝はわずか14歳の若年であったため、氏親の正室・中御門氏が髪をおろし、寿桂尼と名乗って補佐役となっている。その後、1536年（天文5年）に氏輝が24歳で死亡したときに、清水寺の開創を遺命したとされる。「今川記」によれば、氏輝は当時より臨済宗を信仰していたとされているため、遺命でなぜ真言宗の寺院を開創させたのかは謎であるが、寿桂尼が京都出身であり、観音信仰を持っていたからである可能性がある。また、氏輝が死亡したのと同日に弟・彦五郎も死亡し、後に家督を巡る争い（花倉の乱）が引き起こされている。そのためか、漸く1559年（永禄2年）になって氏輝の遺命が実行され、今川家臣・朝比奈丹波守元長が当寺を建立した。その際、地形が京都の清水寺と似ているため、この寺名が付けられた。
清水寺は千手観音菩薩を本尊とする、静岡県内では数少ない真言宗の寺院。谷津山の西麓にあり、観音堂1棟と観音堂厨子1基が、静岡県指定有形文化財（建造物）で、鉄筋本堂と鐘楼と庫裏が国の登録有形文化財となっている。
永正6年（1509年）、石見の国人・吉見氏の庶流である上領氏第6代当主・上領頼兼の嫡男として生まれる。天文20年（1551年）10月5日、年来、吉見氏と所領の境界を争っていた益田藤兼が石見津和野の野戸路山に襲来し吉見氏と戦った。この戦いで頼規は下瀬頼定らと共に戦い、矢傷を受けながらも功を挙げ、翌日に吉見正頼から感状を与えられた。天文23年（1554年）7月2日、吉川元春が石見国で小坂宮内少輔と戦って勝利し追撃を行った際には、頼規も追撃に加わり、石見国大田口青畠において小坂宮内少輔を討ち取った。天文24年（1555年）8月、吉見正頼が大内氏と断交し、人質として山口にいた吉見亀王丸（後の吉見広頼）を取り返す際に頼規は長門国の渡川まで迎えに出向き、無事に亀王丸を三本松城に連れ帰った。同年10月1日の厳島の戦い以後に始まる毛利元就の防長経略において、頼規は吉見頼員と共に毛利軍に加わっている。永禄元年（1558年）6月、毛利元就が石見国温湯城の小笠原長雄を攻撃した際に、吉川元春は温湯城の支城である赤城を攻め落とした。この赤城攻めに頼規も加わり、攻め落とした赤城は頼規に預けられ、頼規の弟の頼長と頼平が守りに付いた。永禄12年（1569年）7月、吉川元春や小早川隆景が率いる毛利軍と大友氏の戦い（多々良浜の戦い）が北九州で続く中、尼子勝久や山中幸盛らの尼子氏再興軍が出雲国へ侵入し、さらに同年10月11日に大友宗麟の客将だった大内輝弘が宗麟の後援を受けて周防国へ侵攻した（大内輝弘の乱）。大内輝弘は翌10月12日に秋穂から山口へ進軍し、僅かな兵を率いて平野口を守る井上就貞を糸根峠で討ち取って山口に侵入。築山の大内氏館に在陣した輝弘は、城将・市川経好が九州出征中で不在の高嶺城を攻撃した。高嶺城には内藤就藤、山県元重、竺雲恵心らが僅か百余人の主兵を率いて籠城し、市川経好の妻も甲冑を着用して籠城に加わった。高嶺城攻略に手こずった輝弘は、山口の市街に火を放って高嶺城への示威を試みた。この事態に対し吉見家中では、九州出征中の吉見正頼に代わって、頼規は嫡男・頼武や伊藤実信、吉賀頼貞らと共に、高嶺城を救うため津和野から南下して山口に進撃した。翌10月13日、吉見軍は宮野口の仁保の杖坂において大内輝弘家臣の城井小次郎と戦ったが、この戦いで嫡男・頼武と伊藤実信が戦死した。頼武には子が居なかったため、頼規の弟である頼定（後の赤木行定）が頼規の養子として後継となった。慶長9年（1604年）7月4日に死去。享年96。