1930年（昭和5年）、全額出資子会社の尾三自動車（かつて愛知県に存在した同名のバス会社とは無関係）を設立し、路線バス事業にも参入する。1941年（昭和16年）にはこれを買収し、鉄道とバスの両部門を持つこととなった。当初、終点の市駅を起点に連絡バスを走らせていたが、並行する国道184号の改良に伴い、次第に尾道駅からの運行に切り替わっていった。このため、自社の路線バスが鉄道部門のライバルとなるという事態となった。特に石畦以北ではバスの方が集落に近い場所を走り利便性に優れていたため、鉄道利用客を奪っていったと伝える。
以上のような経過を経て、1925年（大正14年）11月1日に、西尾道－石畦間が開業した。次いで1926年（大正15年）4月28日、石畦－市間も延伸開業、1933年（昭和8年）3月28日には西尾道－尾道仮停車場間も延伸され、省線尾道駅との連絡も実現した。しかし、当初の計画にあった上下への延伸については、これ以前の1922年（大正11年）に、福山－府中－三次間が「陰陽連絡線」として制定されており、1914年（大正3年）に開通していた両備鉄道（1926年（大正15年）6月までは両備軽便鉄道）を国有化しこれに充当する動きがあったため（実際に国有化され現在は福塩線となっている）、市駅以北への延伸は断念せざるを得ない状況となり、市－上下間の免許は1932年（昭和7年）12月2日付で失効した。
その後1910年（明治43年）に「軽便鉄道法」が制定されたのを受け、改めて軽便鉄道線として尾道から上下までの路線が計画され、1912年（明治45年）5月に免許を申請、翌1913年（大正2年）8月に取得した。しかし1914年（大正3年）に勃発した第一次世界大戦などの影響もあって資金がなかなか集まらず、工事施工認可申請期限の延長を数度も行うなどもしたが、1918年（大正7年）12月20日に、「尾道軽便鉄道株式会社」がようやく設立される。そして1919年（大正8年）5月に工事施工許可を申請、翌1920年（大正9年）12月に許可が下り、さらに翌年の1921年（大正10年）4月にようやく工事に着手することになる。上述の通り、当初の計画では、蒸気機関車を用いた軌間765mmの軽便鉄道線として建設される予定であったが、輸送力や勾配（最大40パーミルが予想された）に対する懸念、および尾道駅で省線（後の国鉄、現・JR）と相互に貨車を乗り入れる事を構想していたため、電気動力で軌間1067mmの鉄道線へと計画変更し、それに伴い、1923年（大正12年）4月25日、「尾道鉄道株式会社」に社名を変更した。
尾道を含めた備後南部から、備後北部の主要都市である三次市を経由して中国山地を越え島根県へ出る輸送経路は、古くから街道（出雲街道、東城往来等）として整備されており、明治に入り鉄道が普及すると、このルート（陰陽連絡路線）に鉄道を敷設しようという機運が巻き起こった。その一つとして、1899年（明治32年）に「尾三鉄道」が設立され、尾道から甲奴郡上下町（現・府中市上下町）を経て三次に至る間の路線の仮免許を取得したが、測量に難航しているうちに2年間の仮免許期間が経過してしまい仮免許が失効した。
折尾駅周辺の総合的再開発（折尾地区総合整備事業は3事業を一体的に実施）に伴い、折尾駅周辺連続立体交差事業として鹿児島本線（陣原 - 水巻駅間）と筑豊本線（本城 - 東水巻駅間および短絡線を含む）の延長約4.5Km（筑豊本線=約2.4km、鹿児島本線=約2.1km）を高架化する事業が進められている。具体的には、現在の鹿児島線の線路位置を軸にして筑豊本線を移設させ、高架完成後は駅部で3線が同一フロアに4面7線のホームが集約される予定である。2022年度までに事業を完了する予定であり、総工費は約350億円を見込んでいる。2012年（平成24年）3月20日に西口の駅舎が仮駅舎への切り替えが行われた。同年10月7日には、暫定的な北口広場と仮駅舎の利用が開始された。これに伴い、東口のバス乗り場、タクシー乗り場、みどりの窓口等の主な駅機能は北口へ移された。東口はこれまでの位置から20m南へ移動した。2017年（平成29年）1月2日より、高架化事業の第一段階として鹿児島本線の線路切り替えが行われ、新たに整備された高架ホーム（将来的に短絡線用ホームとなる施設）に仮移転した。2019年（平成31年）3月16日のダイヤ改正にあわせ、高架化事業の第二段階として筑豊本線（若松線・福北ゆたか線）の線路切り替えが行われ、高架ホームに移転が完了した。筑豊本線（若松線）は、折尾駅の南から西にかけて新設される「折尾トンネル」を通ることとなる。トンネル内で短絡線と若松線に分岐したのち、若松線が鹿児島本線をアンダーパスして若松側坑口から高架ホームに上る構造となるため、ホーム同士の立体交差形状がなくなる。今後、鹿児島本線を従来ホームの改築により建設される新ホームに移設した上で、短絡線の切り替え（2017年に整備されたホームへの移転および、折尾トンネルの短絡線部分の供用開始）が行われて高架化事業が完了する予定。