こうしたエジプトの分裂と混乱は外部勢力の侵入を招くことになる。エジプトの南のヌビアでは、新王国時代のエジプトによる支配を通じてエジプト文化が定着し、ファラオの称号を用いカルトゥーシュの中に王名を記す王達が強固な王国を築いていた。そしてアメン神を中心とした宗教体系も導入されており、エジプトの混乱を目にしたヌビア王（エジプト第25王朝）のピアンキは、「旧宗主国の秩序とアメン神の権威を立て直す」として、エジプト遠征を行ったのである。テフナクト1世は第22王朝（タニス）のオソルコン4世、第23王朝のイウプト2世、ヘラクレオポリスのペフチャウアバステト、そしてヘルモポリスのニムロトらと同盟を結び、ヌビア人の侵攻に対応した。しかし、ヘラクレオポリス王ペフチャウアバステトは早い段階でヌビア側についた。これに対してテフナクト1世はヘラクレオポリスを包囲したが、ヌビア軍の来援により撃退されて自領へと引いた。その後ヘルモポリスもヌビア軍に包囲されて陥落し、更にメンフィスまでヌビア軍が迫った。テフナクト1世はこのメンフィスでの戦いにも敗れて沼沢地へと逃げ込み、他の4人の王は全てピアンキの軍門に下り、その庇護下において地位を認められるという状態になった。このためテフナクト1世もピアンキ王に降伏の意思を伝えて忠誠を誓った。こうして全エジプトはヌビア人の支配下に入ることになった。このためこのヌビア人の王朝を第25王朝と呼ぶ。ピアンキは勝ち誇ってヌビアの首都であるナパタへと引き上げた。しかしテフナクト1世はヌビア軍が引き上げると反乱を起こして下エジプトのほとんどを再び支配下に置くことに成功した。その後息子のバクエンレネフが跡を継いだ。バクエンレネフについての記録は乏しく具体的なことはほとんど何もわかっていない。彼の名前を伝える同時代史料は、驚いたことにエジプトからではなく、イタリア半島のエトルリア人の墓から発見されたエジプト製の壷から確認されている。マネトによればバクエンレネフ（ボッコリス）は、第25王朝のシャバカ（サバコン）に殺されたとあり、第24王朝は再び遠征してきたヌビア軍（第25王朝）によって滅ぼされたと考えられる。
永禄3年（1560年）5月、桶狭間の戦いで先鋒を任され、大高城の鵜殿長照が城中の兵糧が足りないことを義元に訴えたため、義元から兵糧の補給を命じられた。しかし織田軍は大高城を包囲しており、兵糧を運び込むには包囲を突破する必要があった。そこで5月18日、鷲津砦と丸根砦の間を突破して、小荷駄を城中に送り込み、全軍無事に引上げた。翌19日、丸根の砦を攻め落とし、朝比奈泰能は鷲津の砦を攻め落とした。義元が織田信長に討たれた際、大高城で休息中であった元康は、大高城から撤退。松平家の菩提寺である大樹寺に入り、自害しようとしたが住職の登誉天室に諭されて考えを改める。その後、今川軍が放棄した岡崎城に入ると独自の軍事行動をとり、早い段階で今川からの独立を果たそうとする。また桶狭間の戦いの直後から、元康は今川・織田両氏に対して軍事行動を行う両面作戦を行ったとする説もある。更に近年の新説として、桶狭間での勝利に乗じた織田軍の三河侵攻を警戒した今川氏真がこれに備えるために元康の岡崎城帰還を許したとする説も出されている。永禄4年（1561年）2月、元康は将軍・足利義輝に嵐鹿毛とよばれる駿馬を献上して室町幕府との直接的な関係を築くことで、独立した領主として幕府に認めて貰おうとしている。4月、元康は東三河における今川方の拠点であった牛久保城を攻撃、今川氏からの自立の意思を明確にした。折しも今川氏の盟友であった武田信玄、北条氏康は、関東管領・上杉憲政を奉じた長尾景虎（上杉謙信）の関東出兵（小田原城の戦い）への対応に追われており、武田・北条からの援軍は来ないという判断があったとされる。また、桶狭間の戦い直後は三河の今川方をまとめて織田方の侵攻と対峙していた元康が三河への軍事的支援を後回しにして同盟国の武田・北条支援に動く氏真に失望して、援軍を得られないまま織田氏に抵抗を続けるよりも織田氏と結んで独立を図った方が領国維持の上で得策と判断したとする見方もある。この事態は義元の後を継いだ今川氏真には痛恨の事態であり、後々まで「松平蔵人逆心」「三州錯乱」などと記して憤りを見せている。その後も元康は藤波畷の戦いなどに勝利して、西三河の諸城を攻略する。永禄5年（1562年）には、先に今川氏を見限り織田氏と同盟を結んだ伯父・水野信元の仲介もあって、今川氏と断交して信長と同盟を結んだ（清洲同盟）。一方、将軍・足利義輝や北条氏康は松平・今川両氏の和睦を図るが実現しなかった。翌年には、義元からの偏諱である「元」の字を返上して元康から家康と名を改めた。永禄7年（1564年）、三河一向一揆が勃発するも、苦心の末にこれを鎮圧。こうして岡崎周辺の不安要素を取り払うと、対今川氏の戦略を推し進めた。東三河の戸田氏や西郷氏といった土豪を抱き込みながら、軍勢を東へ進めて鵜殿氏のような敵対勢力を排除していった。三河国への対応に遅れる今川氏との間で宝飯郡を主戦場とした攻防戦を繰り広げた後、永禄9年（1566年）までには東三河・奥三河（三河国北部）を平定し、三河国を統一した。この際に家康は、西三河衆（旗頭:石川家成（後に石川数正））・東三河衆（旗頭:酒井忠次）・旗本の三備の制への軍制改正を行い、旗本には旗本先手役を新たに置いた。