1942年7月5日には長女マルゴーに対してユダヤ人移民センターに出頭するよう召喚状が届いた。召喚後にはヴェステルボルク通過収容所からドイツの強制労働収容所へ移送されることになっていた。帰宅後オットーはただちに隠れ家生活に入ることを決意し、ファン・ペルス家や隠れ家支援メンバーと連絡を取り、アンネたちにも家を出て隠れ家に入ることを告げた。この時フランク家には下宿人がいたので、その人物（ちなみに彼もユダヤ人で、その後収容所送りになるが、生還した）に気取られぬように皆どたばたしたり、声を荒らげたりしないよう気を使ったという。翌日朝6時にミープが自転車に乗って駆け付け、まず自転車を持っていたマルゴーが彼女と一緒に隠れ家へ向かった。ついで朝7時半にはオットー、エーディト、アンネも家を出た。なお義母ローザは1942年1月29日に癌により死去していた。オットーは下宿人に宛ててアンネの飼い猫モールチェをお願いする旨を書き残し、また下宿人の目に付くようにスイスへ逃れることをほのめかした手紙も置き残した。2週間後、この隠れ家にファン・ペルス一家（ヘルマン、アウグステ、ペーター）が加わり、11月にはフリッツ・プフェファーが加わった。この隠れ家生活はヨハンネス・クレイマン、およびミープ・ヒース、ヴィクトール・クーフレル、ベップ・フォスキュイルに支えられていた。
『オペクタ商会』は初めアムステルダム市内のニウヴェゼイツ・フォールブルクヴァル120番地に社屋をおいていた。1934年7月のアムステルダム商工会議所への登録では業種について「ペクチンの製造および販売」と記入している。創業当初の従業員数は5名であり、その主任格がヴィクトール・クーフレルだった。また会社の初期のころに若い女性事務員としてミープ・ザントロシェッツ（後に結婚してヒース姓）が雇われた。オペクタ商会は1934年秋にシンゲル400番地のもっと広い社屋に移転した。しかしペクチンに関する仕事は果実の収穫シーズンに影響されてしまう欠点があり、オットーはシーズンに影響されない職種に事業を拡大させることを考えていた。1937年にドイツから亡命してきた香辛料商人のユダヤ人ヘルマン・ファン・ペルスと知り合い、彼の助力を得ることで1938年にもう一つの会社『ペクタコン商会』（Pectacon）を創立した。これはソーセージ製造のための香辛料を扱う会社であった。ファン・ペルスにはペクタコン商会の相談役に就任してもらっている。ファン・ペルス一家はフランク一家の近くに住んでおり、家族ぐるみの付き合いをして、後に隠れ家でフランク一家と同居することとなる。また1923年の銀行業務の時からの付き合いでオペクタ商会で帳簿の管理をしていたヨハンネス・クレイマンを『オペクタ商会』と『ペクタコン商会』の監査役に迎えた。ペクタコン商会はオペクタ商会と同じシンゲル400番地を社屋として登録している。1940年の段階でオペクタには6人の社員、ペクタコンには5人の社員がいた。事務員と倉庫スタッフは両社で兼任だった。1937年夏にはミープ以外のもう一人の女性事務員としてベップ・フォスキュイルが雇われている。1939年3月にはアーヘンにいた義母ローザ・ホーレンダー（エーディトの母）もアムステルダムのフランク家へ移ってきた。アンネやマルゴーは、オランダの学校へ通うようになり、一家には再び平穏が戻ってきた。オランダはドイツの隣国ではあるが、一次大戦の際にドイツはオランダの中立を守ったから、たとえドイツが再び戦争をはじめたとしても今度もオランダの中立は守られるだろうというのが当時一般的な考え方であり、オットーもそう考えていた。せっかくアムステルダムで作り上げた生活基盤を破壊してまで更なる移住は考えなかった。
史料上での初出は平安時代末期の歌謡集『梁塵秘抄 巻第二』で、「讃岐の松山に 松の一本歪みたる 捩（もじ）りやすさの捩（すじ）りやすさに猜（そね）うだる かとや 直島の 然許（さばか）んの松をだにも直さざるらん」とある。この頃、直島は備前国に属していたと見られている一方で、同じく平安時代末期を描いた『保元物語』では保元の乱で敗れて讃岐国へ流された崇徳上皇が一旦直島の御所に移された場面で「当国（讃岐国）直島」と記しているなどはっきりしない。『日本書紀』の記述を基に品陀和気命大王が吉備国に向かう際に直島に立ち寄り、その上陸地が「宮ノ浦」だとする説がある。宮浦港すぐ傍の住吉神社境内には、応神天皇が上陸した際に腰掛けて休息されたと伝えられる応神天皇御腰懸岩が現存している。崇徳上皇が讃岐国へ流される際、一旦四国上陸を拒否されたため、3年間を直島の泊ヶ浦（積浦）で過ごしたとされる。京から追ってきた姫と上皇との伝説が残る姫泊山・琴弾地浜、同じく上皇を訪ねて来た大・中・少納言が船を着けた土地が納言様、上皇が能の舞台を人々に鑑賞させた場所が能見の浜で舞台になった沖合いの島が演題「葛の舞」に因んで葛島、など多数の地名が上皇ゆかりとされ、直島という島名自体も島民の純朴さ、素直さを賞賛して上皇が命名したという言い伝えがある。古来より農業には向かない地形で、喜兵衛島に痕跡を留めるような製塩業に始まり、瀬戸内の交通の要衝として漁業や交易、海賊（実際には、海難事故の多い難航路を抑えての水先案内が主であったと言われる）で生計を立てていた。戦国時代末期に小規模な水軍の将、高原次利が直島の八幡山に直島城を築き、その城下町として本村の町並みや寺院群、神社などを整備した。ほかにも丸山城、八日山城、風戸城などの出城を島内各地に作っている。キリシタン大名でもあった高原次利は、戦国末期に豊臣秀吉に仕え備中高松城水攻めの際に秀吉軍の水先案内をした功績により1582年に男木島、女木島、直島の3島600石の領主となった。その後は秀吉の四国、九州、朝鮮への出兵でも海上輸送で功績が認められ、関ヶ原の戦いのときは東軍に味方し徳川初期の1619年に没するまで所領を守り抜いた。子孫は6代目の時に改易され、1671年に天領となる。直島城は改易後も残っていたが1781年の大火の際に焼失したと推測されている。