大正8年（1919年）米沢市内は米沢大火に見舞われ、上杉神社・伯爵邸にも類焼した。現在の神社社殿は大正12年（1923年）に再建されたものであり、伯爵邸も大正14年（1925年）に再建され鶴鳴館（かくめいかん）と呼ばれた。昭和25年（1950年）伯爵邸が上杉家から米沢市に譲渡され、翌年より中央公民館として利用された。昭和54年（1979年）公民館から上杉記念館に改変され郷土料理の提供や資料の展示が行われている。
戊辰戦争では、藩が改易される窮地を救った会津藩主保科正之への恩義もあることから奥羽越列藩同盟に加わり、同盟を主導した件で4万石を減封。明治2年（1869年）、版籍奉還により上杉茂憲は、米沢藩知事となる。米沢新田藩を併合し、米沢藩の最終石高は15万7千石（実高35万石）。明治4年（1871年）廃藩置県により米沢県が置かれた。同年、県域の調整（屋代の再編入、分領支配の終了など）があり、置賜郡全部を県域とする置賜県が発足。 明治5年（1872年）最後の藩主・斉憲は、城内にあった謙信の霊屋（御堂）を鷹山とともに合祀し上杉神社とした。明治6年（1873年）には城の建物が全て破却された。二の丸にあった藩の政庁はそのまま郡役所、町役場（後に市役所）として利用した。明治7年（1874年）には城跡は松が岬公園として市民に一般開放された。明治9年（1876年）、謙信霊柩は上杉家廟所へ、上杉神社を現在の地である本丸跡に移した。明治29年（1896年）二の丸跡に上杉家14代当主・茂憲伯爵邸が建てられた。明治35年（1902年）上杉神社が別格官幣社となったのを期に、鷹山を摂社・松岬神社（本丸の東隣、世子御殿跡）に分祀した。
9代治憲は、藩政改革で財政の再建を果たした。なお治憲の隠居所である餐霞館は三の丸にあるが、これは支候御殿を転用したもので、治憲死去後に支候御殿に戻る。次代の上杉治広も蘭学医術など学問を奨励するなど、文化7年（1810年）に「政治向き格別に行届き、領内治め方よろし」等として表彰。続く上杉斉定も天保7年（1836年）に表彰されている。上杉斉憲の代にも幕府から表彰され、18万7千石に加増された。斉憲は京都で西国雄藩とも交わり、文久3年（1863年）には徳川家茂の京都上洛に御供して二条城警護にあたる。
天正17年（1589年）政宗は蘆名義広を破り、蘆名氏を滅亡させると黒川城（114万石）に本拠を移し、晴宗の弟にあたる宗澄ついで宗清を城代に据えた。しかし、豊臣秀吉はこの会津攻略を認めず政宗から召し上げたため、翌年には本拠を米沢（72万石）に戻すことになる。天正19年（1591年）政宗は豊臣秀吉の命により岩出山城（58万石）に移った。置賜郡は伊達氏に代わって会津に封ぜられた蒲生氏郷の支配するところとなり、重臣・蒲生郷安が米沢城主（7万石、蒲生家中で最大）となった。郷安はこの時、城の改修を行っている。文禄年中に白子神社が米沢城鎮守となる。慶長2年（1597年）氏郷の子、秀行は下野国宇都宮に移封となり、会津には越後国より120万石で上杉景勝が入封し、米沢城主には重臣・直江兼続（6万石、与力を含め30万石とも）を置いた。
全列車が、新前橋駅から上越線に乗り入れ高崎駅発着となっている。小山駅からの直通列車のほか、桐生駅・伊勢崎駅・前橋駅 - 高崎方面間の区間列車も設定されている。1時間に通勤・通学時間帯は4本、日中は2本の列車が設定され、約半数は伊勢崎駅で高崎駅への折り返し運転を行う。2017年のダイヤ改正で、伊勢崎駅 - 高崎駅間では、10 - 16時台は原則的に1時間2本でパターンダイヤ化されている。一部の列車は新前橋駅で増結・切り離しが行われる。高崎発前橋行き区間列車で土曜・休日9時台の1本のみ、後述の高崎線直通列車の間合い運用として、グリーン車連結のE233系3000番台・E231系近郊型の10両編成が使用される。私立高校入学試験・正田醤油スタジアム群馬で行われる高校総体の開会式の日の混雑時間帯には臨時列車が運行される。なお、新前橋駅 - 前橋駅間の利根川鉄橋は強風の影響を受けやすく、風速によっては徐行運転や運転見合わせとなる。この区間は単線区間であり、両毛線の中では運転本数・利用者とも最も多いため、遅れの影響力が大きい。JRは利用者数の増加が見込めないとして、多大な設備投資を要する橋の複線化には消極的であるが、群馬県商工会議所は東京有事の際に両毛線が代替輸送手段となり得るとして、複線化を訴えている。上越線の一部に起点の高崎駅まで運転されず新前橋駅で折り返す列車があり、新前橋駅でこの上越線列車と接続している。