元々江戸時代に定められた水戸街道は日光街道の宿場町だった千住を基点にしている。千住5丁目付近には旧水戸街道の跡として出発地点に碑が建っていたが、現在は区の施設に保管され、新しい碑が代わりに建っている。第二次世界大戦前の1930年に荒川放水路が完成したため、小菅までの旧道跡は消失している。葛飾区側に入ってからは東京拘置所南の小菅一15番先から東に進み、綾瀬川を水戸橋で渡り、小菅三を通って堀切八25番先で東北東から北東に進路を変え、西亀有二22番先で常磐線に接する。その後西亀有三25番先で主要地方道になり、亀有駅の南（沿道に一里塚跡がある）を通過して環七通りと交差後、亀有二から中川橋で中川を渡る。中川橋を渡って右折するとそこが宿場町だった新宿である（当時は「あらじゅく」と呼ばれていた。現在も町名として残っているが「にいじゅく」となっている）。上宿・中宿と続き、左折して下宿。
江戸時代、新宿と松戸宿の間を南下していた江戸川は、現葛飾橋の北方500mのあたり（現在は河原）に「金町松戸関所」が設置された。江戸幕府は江戸防衛のために江戸川に架橋しなかったので対岸に渡るには渡し舟を利用していた。明治に入ってから葛飾橋がかけられた。関所跡の碑が、葛飾橋西詰の東北東に残されているが、この石碑のある場所は厳密には関所があったところとは異なる。
水戸街道の道標は、千住宿の分岐点にあった天明元年（1781年）「水戸海道」との表記のあるもの、新宿の水戸道と佐倉道の分岐点にあった安永6年（1777年）「水戸海道」との表記との表記のあるもの、現松戸市八ケ崎にある文化3年（1806年）紀年銘、「水戸街道」との表記との表記のあるもの、3基が確認されている。さらには小金宿の本土寺参道との分岐点の「水戸道中」という道標も現存している。これらの道標は公的に設置されたものでなく、民間人の設置によるものである。政府により、街道名や発着点を規定している記名は、明治5年太政官の布告による「陸前浜街道」のみである。
正確な年代の記録は残されていないが、江戸・水戸・平を経て岩沼（宮城県）に至る海岸沿いの街道は古くは鎌倉時代から浜街道と呼称され、江戸時代には全般的呼称として普及した。江戸時代の常陸国における呼称は、「浜街道」よりも藩領型呼称が一般化した時代であることから、浜街道の水戸以南について、水戸城下町の本四町目を起点に江戸方面を「江戸道中」といい、江戸・千住を起点に水戸方面を「水戸道中」といった。道中は「街道」とも記されるようになると江戸街道・水戸街道となり、人によっては「海道」と書いたり統一性はなかったが、当時の藩内の人々の愛称として用いられており、明治・大正・昭和時代に公道名である陸前浜街道や国道6号と定められたあとも、そのまま人々に呼称が受け継がれた愛着性がみられる。明治以後、茨城県や千葉県では、水戸市上市（旧県庁所在地）から東京・日本橋方面を「東京街道」とも呼んでいるが、現代の国道6号の東京 - 水戸間の通称として「水戸街道」と旧建設省（現・国土交通省）では名付けている。
水戸街道は、江戸側の千住宿と松戸宿経て水戸藩の城下町である水戸をつなぎ、五街道と同様に道中奉行の管轄に置かれた。本来、街道は行き先の名称を冠したため水戸側では江戸街道と呼ばれた。始まりは、805年に武蔵国から下総国府を経て常陸国府に向かうように東海道の経路が変更され、後世の水戸街道の原形となった。現在、水戸街道は国道6号の東京都墨田区向島〜千葉県松戸市～茨城県水戸市までの区間の愛称である。国道6号に対して「水戸街道」と呼ぶ一方、街道筋が新道・バイパスの開通等により国道6号から外れた部分については「旧水戸街道」として区別することが多い。国道6号の呼称については国道6号#歴史も参照。水戸以北は岩城街道（または磐城街道）や岩城相馬街道と呼ばれ、岩沼宿で奥州街道と合流し、仙台まで続いていた。水戸街道・磐城街道は奥州街道の脇道として江戸と東北をつなぐ幹線道路ではあったが、奥州街道ほどには栄えなかったとされる。明治時代以降は、水戸街道と磐城街道をまとめて陸前浜街道と呼称するよう明治政府から通達が出された。水戸徳川家は参勤交代を行わない江戸常駐の定府大名であったため国許である水戸と当主が居住する江戸との間で緊密に連絡を取りあう必要があった。このため街道筋には水戸徳川家専用の施設が多数もうけられていた。また幕末百話によると宿場人足も水戸様御用を笠に着て横暴な振る舞いが多かった。
ここまでの経過で晴元軍は摂津の城を転々としながら戦場へ接近したが、単独で三好軍に挑めないため、三好軍を牽制しながら六角軍の来援を待つ姿勢を取っていた。一方の三好軍は、十七箇所近辺を平定しつつ榎並城を包囲していたが、城方が用意を整えていたため5月の時点でも落とせず、戦闘は長期化していった。6月になると戦況に変化が起こった。6月11日に政長が三宅城を出て江口城に入ったのである。江口城は北中島の東北端に位置し、中嶋城と柴島城の北東及び榎並城の北、三宅城の南にも位置する重要拠点で、淀川と神崎川によって三方を囲まれた要害の地だった。政長の出兵目的は、この江口城で中嶋城と榎並城の中間に立ち三好軍の妨害を図り、合わせて三宅城と榎並城の通路を確保して近江からの六角定頼の援軍を待ち、長慶と相対することだった。だが、江口城には弱点があった。北・東・南は川に囲まれた要害であるが、水路を封鎖されると逆に逃げ出せなくなるという地理的欠点もあったのである。長慶はすかさず江口城を包囲してその糧道を断ち、かつ江口城と三宅城で支援する細川軍との連絡を遮断するため、弟の安宅冬康と十河一存らの別隊を江口城北側に派遣、神崎川の支流別府川河畔の別府村（摂津市）に布陣させ、三宅城と江口城の連絡と退路を遮断して江口城を孤立させた。