1920年以降は、ベーブ・ルースを擁したヤンキースが台頭し、インディアンスは優勝から遠ざかることとなった。1920年代中盤には、チームの要であったスピーカーやコベルスキが続けてチームを離れ、代わってチームの中心選手だったシーウェルも、1931年にヤンキースに移籍した。1929年、アール・アベリルが27歳という遅咲きでメジャーデビューする。アベリルはデビュー以来、6年連続で3割を記録し、1936年には打率.378と高打率を記録するなど、好成績を残した。しかし、アベリルは優勝とは縁がないままチームを離れることとなった。1930年代に入ると、勝ち越してシーズンは終えるものの、優勝争いにはほとんど絡むことができず、3位や4位が定位置となった。そんな中、1936年にボブ・フェラーが17歳でメジャーデビューする。アイダホ州の農場に生まれ、野球好きの父親からピッチングを教わって育ったフェラーの才能をインディアンスが見出したものだった。フェラーは、デビュー戦でいきなり1試合15奪三振を記録すると、次の試合でも17奪三振を記録し、デビュー当初からその才能を遺憾なく発揮した。1938年からは先発レギュラーに定着し、1941年までの4年間で最多奪三振4回、最多勝利3回、最優秀防御率1回を受賞するなど、リーグを代表する投手に成長する。しかし1941年に太平洋戦争が始まると、フェラーは兵役に就き、1945年の終戦までチームを離れることとなった。
1916年、マイナーで過ごしていたスタン・コベレスキとジム・バグビーをメジャーに昇格させ、ボストン・レッドソックスからトリス・スピーカーを獲得した。コベレスキとバグビーはチームの勝ち頭に成長し、スピーカーはこの年、打率.388で首位打者を獲得した。チームも次第に上昇気流に乗り、1919年のシーズン途中にはチームの中心選手だったスピーカーが選手兼任監督に就任する。翌1920年、チームは首位を快走していたが、8月16日のニューヨーク・ヤンキース戦で悲劇が起こる。ヤンキースの投手カール・メイズの投じた球が、当時インディアンスの遊撃手だったレイ・チャップマンの頭部を直撃し、翌日チャップマンが死亡してしまったのである。これはMLBにおいて、試合中のプレーが原因で死亡した唯一の例となり、その後インディアンスの選手達は喪章をつけてプレーすることとなった。チャップマンが死亡したことで、新人のジョー・シーウェルが代役としてレギュラーに定着し、後にシーウェルはメジャー最高のコンタクトヒッターと呼ばれるまでに成長する。シーズン終盤、ジョー・ジャクソンらが大審院で証言を行い、前年に起こったブラックソックス事件の話題が再燃する中、インディアンスはヤンキースとホワイトソックスの追撃を振り切り、初のリーグ優勝を飾った。ブルックリン・ロビンス（現:ロサンゼルス・ドジャース）との対戦となったワールドシリーズでは、5勝2敗でこれを下し、初のワールドチャンピオンに輝いた。このシリーズではコベルスキが3試合に登板し、全ての試合で完投勝利を収め、ロビンスに合わせて2点しか与えなかった。また二塁手のビル・ワムズガンスがワールドシリーズでは史上唯一の「無補殺三重殺」を成功させている。
天鳳元年（14年）、琅邪郡海曲県（現在の山東省日照市東港区）で酒造で財を築いた家の呂母なる老女の息子・呂育が小罪を問われて県宰（県令からの改称）に処刑された。呂母はこの県宰を怨み、息子の仇を討つことを謀る。もとよりあった資産を用い、若年者らに酒をツケで与え、衣服を貸し与えた。数年してその資産が尽きた時、若年者らはツケを払おうとし、呂母は県宰への復讐を告げる。若年者らは仇討ちに加担し、ついには数千もの人員を集め県宰に対して反乱を起こす。呂母は県宰を殺害した後に死去するが、一旦集まった者達は法が過酷であり賦税が重いことを理由に解散せず、天鳳5年（18年）に海曲県の西、莒県（現在の山東省日照市莒県）で蜂起し、琅邪出身の樊崇を指導者とする反乱軍に合流した。泰山の山岳部を拠点に政府軍に対抗し、数年後には数万人の軍勢を擁するに至る。構成員の殆どが農民出身であり、多くは文盲であることから口頭での伝令が組織内の連絡手段となっていた。組織の最高を三老、次を従事、卒史などの名称を使用したが、大部分は漢代の郷官の名称を援用していた。赤眉軍の勢力拡大に対抗すべく、地皇3年（22年）、王莽は王匡・廉丹に約10万の兵を与え赤眉軍討伐を行うが失敗、この時点で赤眉軍の勢力は10万を越え、青州・徐州・兗州・豫州の各地に影響力を及ぼしていた。更始元年（23年）春、劉玄が即位（更始帝）、同年秋には長安に入った。赤眉軍は一度は更始帝へ帰順したが、列侯に叙された上層部も封地が定まらず、その兵は離反し始めたため、更始帝と対立。建武元年（25年）、赤眉軍は樊崇と徐宣が関中に侵攻し、漢宗室の劉盆子を皇帝に擁立、文字の読めた徐宣を丞相に、樊崇は御史大夫となった。また、更始帝の軍内部で権力闘争があり、王匡が赤眉軍に投降すると赤眉軍は長安に入城。投降した更始帝を殺害した。しかし、長安入城を果たした時点で赤眉軍はその規模の維持が限界に達しており、各地に食料を求めて移動する状況にあった。この移動の最中、隴右への行軍時に大雪に見舞われ、甚大な被害を受けたために進路を東に変える。その後、長安に戻ると、苦戦する赤眉軍は関中の放棄を決めた。建武3年（27年）に崤底（現在の河南省洛陽市洛寧県）で光武帝の将軍馮異の軍に敗れ、宜陽で待ち構えていた光武帝本軍に樊崇らは投降する。その後、樊崇らは再度挙兵を謀るも露見して殺害され、赤眉軍は消滅した。ただ、徐宣・楊音のふたりは、帰郷して平穏に余生を送っている。