2010年5月に「国家財政を考える会」を設立し、代表世話人に就任した。同年6月に鳩山由紀夫首相が辞意を表明して、あわせて党代表も辞任。後任の菅直人は、鳩山由紀夫代表の下で「政策決定の政府への一元化」により廃止された党政策調査会を復活させて、玄葉を政策調査会長に任命した。2010年6月8日に菅内閣にて内閣府特命担当大臣（「新しい公共」、少子化対策、男女共同参画）に就任。男性初の少子化対策担当大臣となった。また、内閣府特命担当大臣の特命事項とは別に、国務大臣としての担当事項として「公務員制度改革を推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（公務員制度改革担当大臣）」 を担当することになった。同年9月17日の菅第1次改造内閣では、内閣府特命担当大臣（「新しい公共」）に留任。内閣府特命担当大臣としての担当事務は、菅内閣の三つから「新しい公共」の一つとなった。国務大臣としての担当事項も「公務員制度改革を推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（公務員制度改革担当大臣）」から「税財政の骨格や経済運営の基本方針等について企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（国家戦略担当大臣）」に変更となった。2010年11月、政調会長兼国家戦略担当大臣として「包括的経済連携に関する基本方針」を取りまとめ、政府に提言。世界の主要貿易国との間で高いレベルの経済連携を推進するという方針を確認する。TPP（環太平洋経済連携協定）については、情報収集を進めながら国内の環境整備を早急に進めるとともに、関係国との協議を開始するとした。2010年12月、平成23年の税制改正大綱取りまとめにおいて、政調会長として党や関係省庁間の調整に奔走、法人税の実効税率5％引き下げの成案の取りまとめに大きな役割を果たした。2011年（平成23年）1月14日に発足した菅第2次改造内閣では、内閣府特命担当大臣（科学技術政策）も兼務。また、国務大臣としての担当事項としては「税財政の骨格や経済運営の基本方針等について企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（国家戦略担当大臣）」を引き続き担当するとともに、新たに「宇宙開発利用に関する施策を総合的かつ計画的に推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整（宇宙開発担当大臣）」 が加わった。同年4月29日、東日本大震災の復旧に充てる第1次補正予算案の成立に向けた3党合意文書を自民党の石破茂、公明党の石井啓一各政調会長と交わした。文書は子ども手当の制度的あり方、高速道路無料化、法人減税などの税制関連法案の取り扱いについて「各党で早急に検討を進める」とし、その前提をもとに赤字国債発行を認める特例公債法案についても、成立に向け「真摯に検討を進める」と明記した。同年8月4日、子どもに対する手当の制度のあり方について、民主党・自民党・公明党の幹事長・政調会長で合意文書を交わした。合意文書では「平成24年度以降の子どものための現金給付については児童手当法に所要の改正を行うことを基本とする」とした。また、平成24年度までの移行措置として10月から平成24年3月までは「平成23年度における子ども手当の支給等に関する特別措置法案」に基づいて支給するとした。
氏綱の苦境は敵陣営の内紛によって救われる。天文2年（1533年）に里見氏で内訌が起き、里見義豊が叔父の実堯と正木時綱を粛清した。氏綱は実堯の遺児・義堯を援助して義豊を滅ぼさせ、里見氏が包囲網から脱落する。小弓公方を擁立する真里谷武田氏でも内紛が起き、小弓公方の勢力が弱まることになった。天文6年（1537年）に朝興が死去して、若年の上杉朝定が跡を継ぐと、氏綱は武蔵に出陣して扇谷上杉家の本拠河越城を陥れ、三男の為昌を城代に置いた。天文7年（1538年）には葛西城を攻略して房総への足がかりを築く。氏綱と足利義明はこれまで対立と和睦と繰り返しながらも全面的な対決を避け続けていたが、河越城の陥落に危機感を抱いた義明は葛西城の攻防において扇谷上杉家への援軍を派遣して全面的に対立する方向に向かった。氏綱は関東に勢力を拡大する一方で、父・早雲の代より形式的には主従関係にあった駿河国の今川氏との駿相同盟に基づいて甲斐国の武田信虎と甲相国境で相争った。武田氏は前述の通り、元々扇谷上杉家と友好関係にあり、武田軍が扇谷上杉家を支援するために北条領である相模国津久井郡に侵攻したり、反対に北条軍が武田領である甲斐国都留郡（郡内地方）に侵攻する対立関係であった。天文4年（1535年）には今川家当主・氏輝の要請に応えて都留郡に出陣し、山中の戦いにおいて武田信虎の弟・信友を討ち取る大勝を収めている。天文5年（1536年）に今川氏輝が急死すると家督を巡って花倉の乱と呼ばれるお家騒動が起こり、氏綱は栴岳承芳を支持した。承芳が勝利して今川義元として家督を相続するが、翌天文6年（1537年）に義元は信虎の娘定恵院を娶って甲駿同盟を成立させる。氏綱はこれに激怒して相駿同盟が破綻し、今川との抗争が勃発した（河東の乱）。後北条軍は駿河国の河東地方（富士川以東）に侵攻して占領し、これにより、今川氏との主従関係を完全に解消して独立を果たした。後北条氏の房総進出は小弓公方と対立する古河公方の利害と一致するものであり、小弓公方足利義明が古河・関宿への攻撃を画策すると古河公方足利晴氏は氏綱・氏康父子に対し「小弓御退治」を命じた。天文7年（1538年）10月7日、氏綱は小弓公方・足利義明と安房の里見義堯らの連合軍と戦う（第一次国府台合戦）。氏綱・氏康父子は足利・里見連合軍に大勝し、義明を討ち取って小弓公方を滅ぼし、武蔵南部から下総にかけて勢力を拡大することに成功した。『伊佐早文書』によれば、古河公方足利晴氏は合戦の勝利を賞して氏綱を関東管領に補任したという。関東管領補任は幕府の権限であり、関東管領山内上杉憲政が存在する以上、正式なものにはなり得ないが、古河公方を奉ずる氏綱・氏康は東国の伝統勢力に対抗する政治的地位を得たことになる。天文8年（1539年）には氏綱は娘（芳春院）を晴氏に嫁がせ、古河公方との紐帯を強めるとともに足利氏の「御一家」の身分も与えられた。