神奈川県横浜市出身。神奈川県立外語短期大学付属高等学校、上智大学外国語学部比較文化学科卒業。在学中の1983年に交換留学生として米国ニューヨーク州エルマイラ大学に9ヶ月間留学。この頃にダーシー・ニールというセミナー・トレーナーの通訳を行ったことが人生の転機となった。その後、ニールにはビジョン・クエストのコーチングなどを講演依頼したりしている。なお、エルマイラ大学からは2008年に名誉文学博士号を授与された。フリーランスの通訳を経て、1987年に通訳・翻訳・コミュニケーショントレーニング等を主業務とした株式会社ユニカルインターナショナル、2000年3月には株式会社イー・ウーマンを設立し、同年9月にはホームページを開設した。イー・ウーマンの設立にあたっては、8億7千万円の資本金を集めたが事業としては立ち行かず、95%の減資を行って再出発した。直近の資本金は約4千3百万円となっている。再出発後の同社取り扱い商品は手帳と時間（手帳）管理術セミナーだけだったが、2003年からメロンのエキスを使った抗酸化サプリメント「メロンリペア」が加わった。また、セミナー講座名の「イー・ウーマンユニバーシティ」を2009年6月に「表参道カレッジ」と名称変更し、茂木健一郎を学長とした。佐々木が1988年に世界若手起業家組織YEO(Young Entrepreneurs' Organization)日本支部第2期会長を務めたことを契機に、1996年より毎夏「国際女性ビジネス会議」を開催している。2001年1月森内閣の堺屋太一経済企画庁長官主導のIT戦略本部有識者本部員、2001年4月第1次小泉内閣の総合規制改革会議（議長：宮内義彦）委員を皮切りに、内閣府国民生活審議会・物価安定政策会議委員、同男女共同参画会議「仕事と子育ての両立支援に関する専門調査委員会」委員、公正取引委員会の独占禁止懇話会員、法務省法制審議会委員、総務省情報通信行政・郵政行政審議会委員、第2次安倍内閣では内閣府規制改革会議委員などを歴任。堺屋太一や吉川元偉からは高い評価を得ている。民業ではメリルリンチ証券ダイバーシティアドバイザリーボード、松下電器アドバイザリーボード、東芝アドバイザリーボード、ニッセンホールディングス社外取締役、神戸大学経営学部非常勤講師、多摩大学客員教授などを歴任している。現在は、ソニー教育財団理事、KDDI財団理事、独立行政法人国立科学博物館経営諮問委員、一般財団法人インターネット協会評議員、日本科学未来館総合監修委員、東京大学非常勤講師を務めるかたわら、株式会社東京海上日動火災社外監査役、日本電気株式会社社外取締役、日本郵便社外取締役に就任している。NEC会長の遠藤信博からは高い評価を得ている。公職としては、2007年から文部科学省中央教育審議会初等中等教育分科会臨時委員を長らく務め、現在は同省の実践的な職業教育を行う新たな高等教育機関の制度化に関する特別部会委員も務める。他に経済産業省産業構造審議会委員を務めている。独身。2児あり。
1993年（平成5年）の第40回衆議院議員総選挙に旧福島2区から無所属で出馬し、初当選。同年11月、非自民の細川内閣が提出した政治改革四法案に賛成、翌月自民党を離党し新党さきがけに入党した。1996年（平成8年）9月に新党さきがけを離党し、同様にさきがけを離党した鳩山由紀夫や菅直人らを中心に結成された旧民主党に参加する。同年の第41回衆議院議員総選挙では、福島3区から出馬するも自民党の荒井広幸に約3000票差で惜敗し、重複立候補していた比例東北ブロックで復活し2選。2000年（平成12年）の第42回衆議院議員総選挙では、コスタリカ方式により荒井に代わって出馬した穂積良行に圧勝して、3選。この直後、穂積は政界引退を表明した。民主党「次の内閣」でネクスト総務大臣に就任して、国の権限や財源を大幅に地方へ委譲する党の地方分権改革案の策定にあたる。2003年（平成15年）の第43回衆議院議員総選挙では、第41回総選挙で敗れた荒井広幸を1万6000票差で破り、4選（荒井はその後参院へ鞍替え）。2004年（平成16年）菅直人の辞任に伴い、岡田克也が民主党代表に就任。岡田執行部で民主党選挙対策委員長に就任した。中堅議員が候補者の教育・補佐をするチューター制度等、きめ細かな候補者育成制度の導入に尽力した。また超党派でつくるマニフェスト推進議連の共同座長（自民党側の座長は逢沢一郎）に就任し、マニフェスト選挙を推進する。選挙対策の指揮を執った同年の第20回参議院議員通常選挙で、民主党は自民党を1議席上回る50議席を獲得した。2005年（平成17年）の第44回衆議院議員総選挙では、福島3区で自民党の蓮実進に圧勝し5選。同年9月の民主党代表選挙では、松下政経塾の同期だった前原誠司を支持した。代表に選出された前原のもとで幹事長代理に就任し、前回の総選挙の反省を踏まえ、党の広報戦略を見直すためのメディア戦略室を設置する等、党の機構改革を推進した。前原が偽メール問題で辞任後、後任の小沢一郎代表から幹事長代理の再任の要請を受けたが、固辞した。2007年（平成19年）3月に民主党の分権調査会長に就任。約2年間の党内議論を経て、国や都道府県の権限・財源を大幅な市町村（基礎自治体）に移譲することを柱とする分権改革報告書「霞が関の解体・再編と地域主権の確立」を発表した。また、2008年（平成20年）1月には、使途が限られる国の個別補助金を廃止して、使い道の自由な一括交付金化することを趣旨とする「ひもつき補助金廃止法案」を取りまとめた。同年9月に衆議院青少年問題に関する特別委員長に就任。2008年3月に発足した超党派議連の「せんたく議員連合」では世話人・幹事に就任し、地方分権改革分科会の共同座長（自民党側の座長は菅義偉）として地域主権改革の議論をリードした。同年7月27日に福島県郡山市で開かれた民主党福島県連パーティーに参加した岡田克也副代表に対し「最も首相にしたいと思っている人」と発言した。2009年（平成21年）5月の民主党代表選挙では、無投票による後継の選出では国民からの支持は得られないとして、岡田克也幹事長の擁立に動き、選挙責任者を務めた。同年8月31日の第45回衆議院議員総選挙では、福島5区より鞍替えした吉野正芳に圧勝し6選（得票率は第44回総選挙と同じく全国2位、しかし前回とは異なり吉野は比例復活をしている。）。また、福島県連代表として同年2月に開催された県連定期大会において県内全選挙区で候補者が勝利しなければ責任をとると言明。県連一体となった県内新人候補者への重点的な支援体制を整え、全選挙区での勝利を得た。総選挙後の特別国会では、衆院各派協議会の座長を務め、難航した国会控室や委員長のポストなどの割り振りを取り仕切った。