慶長の役において加藤嘉明と功を競い、仲が良くなかった。高虎の領地が今治藩、嘉明のそれが伊予松山藩と隣接していたことも事情にあるとされる。別の話もある。陸奥会津藩主の蒲生氏が嗣子無く改易されたとき、徳川秀忠は高虎に東北要衝の地である会津を守護させようとした。しかし高虎は「私は老齢で遠方の守りなどとてもできませぬ」と辞退した。秀忠は「では和泉（高虎）は誰がよいと思うか?」と質問すると「伊予の加藤侍従（嘉明）殿です」と答えた。秀忠は「そちは侍従と不仲だったのではなかったか?」と訊ねた。当時の嘉明は伊予20万石の領主で、国替えがなれば40万石の太守になり30万石の高虎より上になるためでもある。しかし高虎は「遺恨は私事でございます。国家の大事に私事など無用。捨てなければなりませぬ」と答えた。のちにこれを聞いた嘉明は高虎に感謝して和解したという（『高山公言行録』『勢免夫話草』）。
身長は6尺2寸（約190センチメートル）を誇る大男だったと言われている。高虎の身体は弾傷や槍傷で隙間なく、右手の薬指と小指はちぎれ、左手の中指も短く爪は無かった。左足の親指も爪が無く、満身創痍の身体であり、75歳で高虎が死去した際に若い近習が遺骸を清めて驚いたと言われている。
慶長3年（1598年）8月の秀吉の死去直前から、徳川家康に接近する。高虎は元々家康と親交を有しており豊臣氏の家臣団が武断派・文治派に分裂すると、高虎は徳川家康側に与した。慶長5年（1600年）、家康による会津征伐に従軍し、その後の河渡川の戦いに参戦する。9月15日の関ヶ原本戦では大谷吉継を相手に戦闘を行った。また、留守中の伊予国における毛利輝元の策動による一揆を鎮圧している（毛利輝元の四国出兵）。更に脇坂安治や小川祐忠、朽木元綱、赤座直保らに対して、東軍への寝返りの調略を行っている。戦後、これらの軍功により家康からはそれまでの宇和島城8万石の安堵の他、新たに今治城12万石が加増され、合計20万石となった。これにより、高虎は新たな居城を今治城に定めて改築を行い、宇和島城には高虎の従弟藤堂良勝が城代として置かれた。
弘治2年（1556年）1月6日、近江国犬上郡藤堂村（現・滋賀県犬上郡甲良町在士）の土豪・藤堂虎高の次男として生まれる（長兄・高則は早世）。藤堂氏は先祖代々在地の小領主であったが、戦国時代にあって没落しており、農民にまで身を落としていた。幼名を与吉と名乗った。はじめ近江国の戦国大名・浅井長政に足軽として仕え、元亀元年（1570年）の姉川の戦いに参戦して首級を取る武功を挙げ、長政から感状を受ける。天正元年（1573年）に小谷城の戦いで浅井氏が織田信長によって滅ぼされると、浅井氏の旧臣だった阿閉貞征、次いで同じく浅井氏旧臣の磯野員昌の家臣として仕えた。やがて近江国を去り、信長の甥・織田信澄の家臣として仕えるも長続きしなかった。このように仕官先を転々として流浪生活をしている間、無銭飲食をしたという話も残っている。
第一次世界大戦の終結後、1919年にはシンプロン・オリエント急行という新たな経路の列車が誕生し、1920年にはオリエント急行も復活した。しかしオーステンデ・ウィーン急行は1925年まで再開されなかった。この間、1920年1月1日から、シンプロン・オリエント急行にオーステンデ発着の客車が連結されたが、その経路はオーステンデからストラスブール、バーゼルへと南下し、ゴッタルド鉄道トンネルを経てミラノに至り、ここでシンプロン・オリエント急行の本体と合流してブカレストまたはイスタンブールへ向かうというものであった。シンプロン・オリエント急行にはカレー発着の客車もあり、ロンドンと南東ヨーロッパの間ではカレー経由のほうが所要時間が短かった。同年中には、「ブローニュ/パリ/オーステンデ - ストラスブール - ウィーン急行」および「ブローニュ/パリ/オーステンデ - プラハ - ワルシャワ急行」（シュトットガルト以西では併結）という長い名前の列車が新設された。このうちオーステンデ発着の客車は、ストラスブールでブローニュやパリ発着の客車と合流していた。1921年には、この列車に代わる形でオリエント急行の運転が再開された。このときオーステンデ発着の客車はオーステンデ - ウィーン間を急行列車（D51/52列車）として運転されたが、これは戦前のオーステンデ・ウィーン急行のようなワゴン・リ専用の豪華列車ではなく、一般客車を主体とする通常の急行列車にすぎない。1923年にはベルギーとフランスによるルール占領のため、オリエント急行はスイス経由の迂回運転（のちのアールベルク・オリエント急行の経路）を強いられた。このときオーステンデ発着客車はバーゼルで合流するようになった。1925年6月5日、オーステンデ・ウィーン急行は第一次大戦前の経路で週3往復の運行を再開した。リンツ（時期によってはヴェルス）以東ではオリエント急行と併結されての運転となった。客車の一部はオリエント急行とともにブカレストまで直通した。またカールスバートへの直通も復活した。さらに、オーステンデ・ウィーン急行にはオランダのアムステルダムとブカレストを結ぶ客車も連結されていた。なおこれにより、オーステンデからミラノ経由でのシンプロン・オリエント急行への直通は廃止された。1928年5月15日には、オーステンデ・ウィーン急行の客車はブカレストに代わってイスタンブールまで直通するようになった。このころオーステンデ経由でのロンドンから南東ヨーロッパ方面への所要時間は、ダイヤ改正のたびに変わるものの、カレー発着のオリエント急行やシンプロン・オリエント急行と比べ1時間ほど短かった。1936年にはオーステンデ - ブダペスト間が毎日運転となるが、翌年には週3往復に戻されている。1939年8月下旬、第二次世界大戦に向けたドイツの戦時体制への移行により、ワゴン・リの国際列車の運行は不可能となった。オーステンデ・ウィーン急行は8月26日に運行を中止した。