配備から1年後の1990年8月2日、サッダーム・フセイン政権率いるイラク軍が隣国クウェートに侵攻し、首都・クウェートシティを占領、さらに8月6日には、その隣国であるサウジアラビア国境付近まで軍を展開した。サウジアラビアによるアメリカ合衆国を含む友好国への派兵要請に対し、ジョージ・H・W・ブッシュ大統領は即座にF-15Eなどの部隊をサウジアラビアに派遣した。11月29日には国際連合安全保障理事会決議678が可決されたが、イラク側が期限である1991年1月15日までに決議内容を履行しなかったため、1月17日に所謂湾岸戦争が勃発するに至った。F-15Eは「砂漠の嵐作戦（Operation Desert Storm）」に参加し、F-15Cの護衛を受けながら対地爆撃を加えた。その後、地形追従レーダーによる夜間攻撃能力が見込まれ、当初AWACS支援下でイラク軍の対戦車攻撃、その後夜間のスカッドミサイル狩りに投入された。作戦期間中、地対空ミサイルおよび対空砲火により2機が撃墜されたが、F-16での対地爆撃が困難の中、戦車やスカッドを大量に撃破する戦績を収めている。また、第335戦闘飛行隊に所属する89-0487号機は、ホバリング中のMi-24をレーザー誘導爆弾で撃墜するという稀有な戦果も挙げている。1999年3月のコソボ紛争における「同盟の力作戦」、2001年のアフガニスタン侵攻における「不朽の自由作戦（Operation Enduring Freedom）」、2003年に勃発したイラク戦争における「イラクの自由作戦（Operation Iraqi Freedom）」でも地上支援などの対地爆撃に活躍した（この際に1機が地対空ミサイルで撃墜されている）。2011年のリビア紛争におけるオデッセイの夜明け作戦でも派遣された。その作戦中の3月21日未明にレイクンヒース空軍基地所属の91-0304号機が墜落した（乗員2名は無事）。原因は急激な機動（高高度・低速度下での100°にわたる急旋回）を行った際に発生した燃料供給ソフトウェアの不具合であった。
アメリカ空軍（以下米空軍）は、F-15Eを4航空軍の6航空団、10の飛行隊で運用中である。1988年4月にアリゾナ州のルーク空軍基地第405戦術訓練航空団第461戦術戦闘訓練飛行隊に配備され、1989年12月29日にはノースカロライナ州にある米空軍シーモア・ジョンソン空軍基地第4戦術戦闘航空団にて初めてF-15Eの飛行隊（第336戦術戦闘飛行隊）が創設され、初期作戦能力を得た。計画当初は約300機の調達を予定していたが、コストと軍縮のために1994年に226機で生産を一度終了した。しかし、損耗補充分として1996年から再び10機が生産され、2004年までに236機製造された。なお、この10機は各部にアップグレードが加えられたため、ボーイング社では227号機以降を意味するE-227と呼ばれ区別されており、F-15K以降の輸出型のベースになっている。現在でも225機が主力戦闘爆撃機として運用されている他、退役が発生しているF-15の補足分として、敵防空網制圧などの航空作戦任務に就く事もある。2012年の時点でも221機を保有している。F-15Eは2030年代まで運用が続けられる予定である。後継機種については米空軍と米海軍がそれぞれ検討している第6世代戦闘機とする案、F-35の派生型とする案、無人機を有人機で運ぶとする案が検討されている。
F-15と同等の対空兵装（ただし、20mm機関砲弾は500発）を装備した上での搭載可能重量は11tにもおよび、現用の戦闘爆撃機中で最も多い搭載量となっている。種類についても、空対地ミサイル、2,000ポンドクラスも含む無誘導爆弾・誘導爆弾、クラスター爆弾、現用戦闘爆撃機で唯一搭載できる地中貫通爆弾（GBU-28）、更にはB83熱核爆弾など、アメリカ空軍の全対地兵装（約98%以上を目標）とも言える多種多様な品目となっている。
1342年にリッチモンド伯に叙爵。1359年、初代ランカスター公ヘンリー・オブ・グロスモントの次女ブランシュと結婚し、ランカスター公となった。結婚によりダービー伯領・リンカーン伯領・レスター伯領も手に入れ富裕になった。ゴーントとは、出生地であるフランドル（現在のベルギー北部）の都市ヘントを指す。1369年から再開した百年戦争において多くの戦いに参加、1371年にイングランド軍を率いていた長兄のエドワード黒太子が病気でフランスからイングランドへ帰国すると指揮を引き継いだが、さほどの戦果は挙げられず1374年に帰国した。国内では老いた父エドワード3世に代わって国政を取り仕切ったが兄と対立、1376年4月の善良議会で専制ぶりを非難され、課税撤回と宮廷腐敗をもたらした大臣達の議会弾劾、父の愛人アリス・ペラーズの追放などを議会で決められた。しかし、同年6月に議会の後ろ盾だった兄が病死すると巻き返しに出て、翌1377年の議会で決議を全て無効にして実権を取り戻した。同年に父も亡くなり甥のリチャード2世が即位すると、補佐として置かれた評議会の筆頭として実権を振るったが、1381年に課税の失策によりワット・タイラーの乱を誘発させた。ランカスター公はスコットランドへ外交活動をしていたため不在だったが、ロンドンの邸宅・サヴォイ宮は反乱軍に破壊され、反乱鎮圧後の1383年にリチャード2世が親政を開始すると権力から遠ざけられた。リチャード2世に後継ぎが生まれなかったため、王位継承を目指してイングランドでもフランスのような男系継承のみを認めるサリカ法を採用することを主張したが入れられず、リチャード2世はランカスター公の兄であるクラレンス公ライオネル・オブ・アントワープの女系の孫であるマーチ伯ロジャー・モーティマーを王位継承者に指名した（ロジャーは1398年に死去）。1386年からイベリア半島に遠征し、後妻の権利としてカスティーリャ王位を主張したが果たせず、王位要求を放棄する代わりに娘キャサリンとカスティーリャ王子エンリケ（後のエンリケ3世）を結婚、10万ポンドの金や年金受け取りで妥協して1389年に帰国し、留守中に生じたリチャード2世と訴追派貴族の対立および非情議会で生じた亀裂の修復に努め、貴族の国王追及を止める代わりに国王の専制も抑えることに尽力した。その甲斐あってリチャード2世からの信頼を獲得、1390年にアキテーヌ公位を譲られた（実効支配せず）。更に1397年、リチャード2世から4人の庶子を嫡子に格上げする計らいもあり（後述）、晩年はリチャード2世寄りの姿勢を取っていた。しかし同年、リチャード2世はランカスター公の弟で訴追派貴族のメンバーでもあるグロスター公トマス・オブ・ウッドストックらを逮捕して殺し、ランカスター公の死の前年の1398年、彼の息子で同じく訴追派貴族の一員だったヘンリー・ボリングブルック（後のヘンリー4世）を国外追放した。さらに1399年にランカスター公の死を見届けるとランカスター公領の没収を命じた。ボリングブルックは帰国して反乱を起こすとリチャード2世を捕らえて廃位し、ヘンリー4世として即位した。