対日関係ではアメリカ国内の双子の赤字解消問題と日本のバブル経済を背景に、日米構造協議において多くの自民党議員の票田である農作物とりわけコメ、牛肉などの輸入自由化を求める一方で、日本経済の柱となる自動車産業の対米輸出を大幅に規制させるなど、日本に対してアメリカ大統領としては異例といえる保護貿易主義を取った。ジャパンバッシングなる言葉が流行するほどに問題化し、日本国内の左派だけでなく各種族議員を中心とする保守派議員等からも激しい反発が起きた。この件がきっかけとなり後に年次改革要望書が作成される事になる。なお、1989年2月24日には、昭和天皇の葬儀「大喪の礼」に出席した。国防関係では湾岸戦争における自衛隊派遣問題や、資金援助をめぐり日本政府与党や左派勢力と激しく対立し多額の資金援助を行ったにも関わらず日本への謝意が演説で述べられなかった事などから「金だけ出して人出さない」「大枚をはたかされた上に礼の一言も言われない」など左右両派で議論を呼んだ。
1989年12月3日、地中海におけるマルタ会談では、ソビエト連邦のミハイル・ゴルバチョフ共産党書記長と会談し、冷戦の終結を宣言した。これを標語的に「ヤルタからマルタへ（"From Yalta to Malta"）」という。この会談には、ソ連側からはエドゥアルド・シェワルナゼ外務大臣、アメリカ側からはジェイムズ・ベイカー国務長官及びブレント・スコウクロフト国家安全保障問題担当大統領補佐官などが同席している。ブレント・スコウクロフトをはじめとするアメリカ政権内では当初からマルタ会談は「時期尚早」として、ソ連のスタンドプレーを許す結果になるとして反対していたが、フランスのフランソワ・ミッテラン大統領、イギリスのマーガレット・ヒルダ・サッチャー首相をはじめとするヨーロッパ首脳、及びアメリカ合衆国議会はゴルバチョフとの対談を説得し実現した。
1989年1月20日に、ブッシュはダン・クエールを副大統領に第41代大統領に就任した。保守派からの支持をと中西部諸州での得票が見込まれることからクエールに白羽の矢が立った。
2期8年にわたりレーガン政権で副大統領を務めた後、満を持して出馬した1988年の大統領選では、共和党選ではボブ・ドールやドナルド・ラムズフェルドなどを破って選出された。大統領選挙本選では、ロイド・ベンツェンを大統領候補に選択したマサチューセッツ州知事・マイケル・デュカキスに地滑り的な大勝をおさめた。現職の副大統領としてはマーティン・ヴァンビューレン以来144年ぶり4人目、2期目を務めている現職の副大統領としては実にジョン・アダムズ以来192年ぶり2人目の大統領当選者で、「副大統領は長く務めるほど大統領選が不利になる」というジンクスを覆した。→ 詳細は「1988年の大統領選挙」の項を参照。
バーバラも副大統領夫人として、様々な公務にあたった。力を入れた事業として、識字率の向上を推進する活動があった。動機として三男のニールが識字障害に苦しんだことがあった。バーバラは識字率を高めることは貧困を減らすことだと信じていた。
1980年にブッシュは、共和党の大統領指名を争う予備選に出馬する。そこでブッシュは、学界では批判の多いサプライサイド経済学に基づくレーガンの経済政策を「ブードゥー（呪術）経済学」と批判したものの、結局は指名を得ることに失敗してしまう。共和党大会直前に、ロナルド・レーガンに副大統領候補として指名され、1981年に副大統領に就任する。ブッシュはレーガンと予備選挙の時こそ対立したものの、副大統領としてはレーガンに忠実に仕えた。レーガンも銃撃事件で病院に担ぎ込まれた際にブッシュが周囲より大統領職権の臨時代行を勧められるも断ったことをきっかけに、ブッシュの謙虚な人格を信頼するようになった。
1964年にブッシュは、テキサスの共和党員ジョン・タワー上院議員を含む南部の政治家のほとんどが反対した公民権法に賛成した民主党の上院議員ラルフ・ヤーボローに対抗して上院議員選に出馬し、政治家に乗り出した。ヤーボローがブッシュを「ちょうど彼らがニューヨーク証券取引所の席を買ったように」上院議員の席を買おうとする「渡り政治屋」であると批判したことに対し、ブッシュはヤーボローを「極論者」および「左翼扇動政治家」と呼んで対抗したが、ブッシュは1964年の民主党の地滑り勝利により敗北を喫した。ブッシュは1966年と1968年の終わりにテキサスの第7区から下院議員に選任された。彼はその後1970年に、民主党の予備選挙でヤーボローを破ったロイド・ベンツェンに、二度目の上院議員選挙で敗れた。
太平洋から帰還して数週間後の1945年1月6日にバーバラ・ピアスとライ（ニューヨーク州）で結婚し、6人の子供をもうけた。カップルの最初の住居はミシガン州トレントンの小さな賃貸アパートだった。帰国後はイェール大学に進学し、2年半で卒業した。在学中は大学の野球チームに所属して腕利きの一塁手として鳴らし、キャプテンとしてチームをカレッジワールドシリーズに導いた。卒業の年のシリーズでは、試合前にベーブ・ルースとも対面している。入学した年には父プレスコット・ブッシュも属した秘密結社であるスカル・アンド・ボーンズに加入した。 1948年には経済学の学士号を取得し卒業している。その後は地元テキサス州で、オイルビジネスに従事した。
ジャヴェリンとケルヴィンは目標を補足できる場所へ移動すると星弾を打ち上げ、それにより先頭の船が照らし出された。イタリア船の集団だと判明（船団だと誤認していた）したためイギリス側は砲撃を開始し戦闘が開始された。激しい砲撃を受けたイタリア側は効果的に反撃することも逃走することもできなかった。掃海艇が搭載するのは76mm砲1門と6.5mm機銃2基であり、他は機銃のみであった。また、イギリス駆逐艦よりも低速であった。部隊の旗艦であったRD36は他を逃がすため反撃を試みたが、すぐに全乗員とともに沈められた。他の船は乗員を脱出させるため陸地へと向かったが、追跡され1隻ずつ撃破されていった。RD37とScorfanoでは生存者はいなかった。Marconiは炎上したものの、沈没前に全員脱出できた。Irmaは雷撃によって始末された。1月20日の朝までにイタリア側は完全に殲滅された。ケルヴィンは4.7インチ砲弾300発を、ジャヴェリンは500発を消費した。ジャベリンとケルヴィンは翌日マルタに帰投した。イタリア側の戦死者は180名であった。