セントルイス大学在学中にアーリーエントリーを宣言。1998年のNBAドラフトで1巡全体8位でフィラデルフィア・セブンティシクサーズから指名されてNBA入りした。当時のシクサーズのフロントは、1996年に獲得したスーパースターアレン・アイバーソンとヒューズのコンビに期待を寄せた。だが、二人のコンビはほとんど機能せず、1シーズン半を経過したところで、ヒューズはゴールデンステート・ウォリアーズにトレードされた。ウォリアーズ移籍後の32試合は出場時間が倍増。全試合で先発し、1試合平均22.7得点（シクサーズとの換算だと15.0得点）をあげた。しかし、翌00－01シーズンは自身の怪我もあり、実力を発揮できなかった。2000年のNBAスラムダンクコンテストに出場したが、制限時間以内にダンクを決めることができなかった。01－02シーズンにウォリアーズはジェイソン・リチャードソンを獲得。ヒューズとのポジションが重なり、出場時間が減少していった。そしてシーズン終了後フリーエージェントとなったヒューズはワシントン・ウィザーズへ移籍した。ウィザーズでは年々成績を伸ばした。特に04－05シーズンはギルバート・アリナス、アントワン・ジェイミソンらと共にウィザーズをプレーオフに導いた。同シーズン、ヒューズはリーグのスティール王を受賞した。またオールディフェンスファーストチームにも選ばれた。シーズン終了後、再びフリーエージェントとなったヒューズに各チームがオファーを出す中、キャバリアーズと5年間7000万ドルで契約を結んだ。契約金に加えて、リーグを代表する若手スター、レブロン・ジェームズとプレーできるというのも大きな要因になったとされる。そのキャバリアーズではサポートに徹することになった。この年、シーズン序盤に骨折するまで、37.6分出場し、チーム2位の平均16.2得点をあげ、チームは開幕から18勝10敗の成績をあげた。シーズン終盤に復帰し、チームはプレーオフに進出、レブロンらと共にNBAチャンピオンを目指したが、デトロイト・ピストンズとのカンファレンスファイナル中に実弟の不幸があり、3試合を欠場、第6戦で復帰したものの敗退した。06-07シーズンも怪我に見舞われながらも70試合に出場。チームのポイントガードが手薄なため、ゲームメイクを任されるようになり、レブロンのアシスト役に徹した。プレイオフでは序盤こそチームを牽引する働きを見せ、チームはカンファレンスファイナルに進出したが、ヒューズは試合中に右足底の筋肉を傷めてしまう。チームはレブロンと予想外の活躍を見せたダニエル・ギブソンの活躍でNBAファイナルに進出。ヒューズはサンアントニオ・スパーズのトニー・パーカーとマッチアップしたが、怪我を抱えた状態ではパーカーのスピードに付いていけず、2戦続けて大量得点を許した。ヒューズはポジションをルーキーのギブソンに譲り、3戦目以降ゲームに参加せず、チームが4戦全敗で敗退する姿をベンチから見守った。トレードデッドラインの2008年2月21日、3チーム、11人が絡む大型トレードにて、ドリュー・グッデン、セドリック・シモンズ、シャノン・ブラウンと共にベン・ウォーレス、ジョー・スミスとのトレードで、クリーブランド・キャバリアーズからシカゴ・ブルズへと移籍した。2009年2月19日、トレード期限前に、ティム・トーマス、ジェローム・ジェームス、アンソニー・ロバーソンとのトレードでニューヨーク・ニックスに移籍した。2010年2月18日､ヒューストン・ロケッツとサクラメント・キングスが絡む､三角トレードで､セルヒオ・ロドリゲスと入れ替わりで､キングスへ移籍したが、2月23日に解雇された。同年3月13日、シャーロット・ボブキャッツと契約を結んだ。2011年12月9日、オーランド・マジックと契約、9試合に平均12.7分出場した後、2012年2月1日に解雇された。
2006年2月、自身初のミックステープ『ルーム・フォー・インプルーブメント』を自主製作で発表し、6000枚以上の売り上げを記録。2007年には2枚目となるミックステープ『カムバック・シーズン』をリリース。2009年に3枚目のミックステープ『So Far Gone(ソー・ファー・ゴーン)』を自身のブログ上で無料のダウンロード形式でリリース。発表から2時間で2000ダウンロード以上を記録した。同年『ソー・ファー・ゴーン（ミックステープ）』収録の5曲に加え、新曲を2トラック追加収録した『ソー・ファー・ゴーン』をリリース。このEPは、初週に73000枚を売り上げ、全米ビルボード200にて初登場7位を記録した。その後もセールスは伸び続け、結果的に全米で50万枚以上を売り上げ、ゴールド・ディスクに認定されている。2010年に公式デビューアルバム『Thank Me Later（サンク・ミー・レイター）』をリリース。当時『ソー・ファー・ゴーン』が話題沸騰中だったこともあり、初週に45万枚という、新人としては驚異的な枚数を売り上げ、全米ビルボード200にて初登場1位を記録した。トータルセールスは140万枚以上。2011年、2作目となるアルバム『Take Care(テイク・ケア)』をリリース。発売週に63万1000枚を売り上げたうえ、累計では200万枚を超えるセールスを記録。また、音楽メディアからの評価も高く、ピッチフォーク・メディアがこの年の年間ベスト・アルバム第8位に、ステレオガムが2位に、FACTが7位に選出している。2012年自身のレーベル"OVO Sound"を設立。カナダ人のラッパーであるPartyNextDoorが初めての契約者となった。2013年には3作目となる『Nothing Was the Same(ナッシング・ワズ・ザ・セイム)』をリリース。発売週の売り上げは、前作を上回る68万5000枚となった。2015年2月、4枚目となるミックステープ 『イフ・ユーア・リーディング・ディス・イッツ・トゥー・レイト』を予告なしにiTunes Storeを通してリリースし、全米1位を記録。同年9月にはミックステープ『What a Time to Be Alive』をフューチャーとの連名でリリース。こちらも大きなヒット作となった。2016年4月「Views From the 6」というタイトルでアナウンスされていた4枚目のアルバムを『Views(ヴューズ)』というタイトルでリリース、全米6週1位に輝く大ヒット作となる。また、今作のアートワークは地元トロントのCNタワーにドレイクが座っているというものであり、これを模したコラージュ画像がネット上で多く出回るなどインターネット・ミーム化としても現象化した。収録曲の中でもダンスホールを取り入れた楽曲「One Dance」は世界15カ国のチャートで1位するなどメガヒットを記録。2016年世界で最も売れた曲となった。2017年3月、プレイリストと名付けられたミックステープ『More Life（モア・ライフ）』をリリースし、自身7枚目の全米1位を獲得。結果的にこちらも全米年間チャート5位を記録する大ヒット作となった。2018年1月EP「Scary Hours」をリリース。収録曲「God's Plan」は11週連続全米シングルチャート1位を記録する大ヒットを記録する。また同年4月にはローリン・ヒルの楽曲「Ex-Factor」をサンプリングしたシングル「Nice For What」を発表。こちらもそれまで１位だった自身の「God's Plan」に代わり初登場１位を獲得した。同年６月に5枚目のスタジオアルバムとなる『Scorpion（スコーピオン）』をリリースした。2019年2月に同年時点でのシングル・アルバムの総売上が1億7000万枚以上であると報じられた。