オリジナルのオルフェノクが人間の心臓を灰化し、オルフェノクエネルギーを注入してオルフェノク化させる行為で、心臓の破壊方法はオルフェノクごとに差異がある。主に体の一部を使徒再生能力がある触手に変化させ、人間の口や鼻を通して心臓部分に到達させる。使徒再生の触手はガラスなどを通り抜ける特殊な触手で、車などのガラス張りの乗り物の中にいる人間を、密閉された状態で殺害することが可能である。使徒再生を受けた人間がオルフェノクとして覚醒することはごく稀であり、多くの場合は肉体が急激な変化に適応できず、灰化し死亡してしまう。通常の人間にとっては実質、殺人と同義の行為である。
西暦2003年。九州で一人旅をしていた青年乾巧は、そこに居合わせた少女園田真理とともに、謎の怪人オルフェノクに襲われる。真理は持っていたベルトを装着して超戦士ファイズに変身しようとするが失敗し、無理やり巧にベルトを着け、彼をファイズに変身させることで窮地を脱した。どうやらオルフェノクたちは、そのベルトを狙って真理を襲ったらしい。その後二人はクリーニング屋の菊池啓太郎と出逢い、事情を知った彼の勧めで東京にある彼の家で3人の共同生活を始めることになる。一方、東京で暮らしていた青年木場勇治は、2年前の居眠り運転トラックによる交通事故によって両親を失い、自らも2年間の昏睡状態を経て死亡したかに見えた。しかし、勇治は病院で謎の蘇生を遂げ、周囲を混乱させる。自らも混乱したまま帰宅する勇治だったが、自宅は既に他人のものとなっていた。叔父一家が自分が眠っている間に財産を根こそぎ利用していた事実を知り、恋人が自分を裏切り従兄弟と交際していることを知った勇治は、異形の怪物に変身し、従兄弟と恋人を手にかけてしまう。醜悪な肉体変貌と犯した罪に絶望する彼の前にスマートレディという女性が現れ、事の真相を告げる。勇治は一度の死亡により、オルフェノクとして覚醒したのだった。スマートレディが属するオルフェノクの組織スマートブレイン社に囲い込まれた勇治は、同じようにオルフェノクとして覚醒した長田結花と海堂直也の二人と行動を共にするうちに、人類を敵視するスマートブレインの姿勢に反発し、人類とオルフェノクの融和を考えるようになる。巧と勇治。2人の男の物語を中心に、ベルトを、ひいては人類の未来を巡って、オルフェノクと人類の戦いが幕を開けた。
携帯電話など電子機器をモチーフにした「ファイズドライバー」を始めとする変身ベルトの玩具は、100万本以上を売り上げる大ヒット商品となった。『仮面ライダーW』のダブルドライバーに抜かれるまで仮面ライダーシリーズの変身ベルトとしては最多売上を誇っていた。前作『仮面ライダー龍騎』では可動フィギュア「R & M」の売り上げがメインキャラクター以外芳しくなく、ソフトビニール人形「ライダーヒーローシリーズ（RHシリーズ）」の方が好調であったため、本作品ではRHシリーズとサイズを合わせた「S-RHFシリーズ」が展開された。
本作品の企画は、シリーズの継続や石森プロが参加するかどうかなどが決まらずにスタートが難航し、例年より遅い2002年8月後半頃に開始された。仮面ライダーシリーズ以外では『人造人間キカイダー』という案も存在したが、仮面ライダー人気が衰えを見せなかったことからシリーズの継続が決定された。本作品は『仮面ライダークウガ』から4作品目となるため、昭和シリーズ4番目の主人公である『仮面ライダーX』も意識したメカニックライダー路線となった。なお、本作品のタイトルの発想は平山亨による『仮面ライダーX』の番組タイトル案の一つ『仮面ライダーGO5号（ゴーゴーゴー）』から得られている。仮面ライダーのデザインは、子供に描きやすいよう円など幾何学模様をモチーフとしており、また幾何学模様に類似したギリシア文字も取り入れられている。初期案では、前作の影響もありシャチとサメのダブルライダーという案も存在したが、メカニックライダーであることから生物をモチーフとする案は廃された。シリーズ構成は、前作『仮面ライダー龍騎』がイベント性の高い作品であったため、その反動から本作品では物語性を重視しようと考えられた。怪人側のドラマを描くという方向性も、前作が13人の仮面ライダーが登場するために怪人の扱いが弱くなっていたことへの反省などから生まれたものである。プロデューサーの白倉伸一郎は、『仮面ライダーアギト』の頃から温めていたロードムービー展開を、序盤のみであるが実現させている。
日本で手術の実績を持つおもな大学は、埼玉医科大学、岡山大学、関西医科大学、大阪医科大学、札幌医科大学。かつて埼玉医科大学総合医療センターでは2007年まで原科孝雄が形成外科教授であったこともあり、日本で初めて公式な性転換手術を施行し、症例数も多く、技術的に難しく国内では前例がなかったFTM（女性から男性へ）の性転換手術にも実績があったが同教授の定年と共に性転換手術が休止状態になり、手術希望者に大きな衝撃を与えた。2010年度より後任医師により本格再開したが、2012年度より後任医師が別大学の準教授に就任したために現在も適合手術が行われているかは不明。一方、西日本では1999年9月、岡山大学病院が初の手術を計画していることが明らかになった。当時はまだ性転換手術と呼ばれた。2001年に手術を実施。2018年には全国で初めて公的医療保険の対象となる手術を実施している。このほかの病院でも、手術の施行を視野に入れて各科の専門家で構成するジェンダークリニックを設置している。ただし必ずしもこれらすべての病院が積極的に手術を行っているわけではないため、手術を希望する患者のすべてをさばける状態とは言えない。また技術的にも不安があるということで、性別適合手術を希望する人の一部が、施術医療機関が整っていて熟練した医師のいるタイ王国で手術を受けている。日本国内で上記5か所以外にも、積極的に手術を行っている私立病院（主に美容形成外科や産婦人科）は存在する。総合病院ではない比較的小規模な病院であっても全身麻酔下での手術であるため、手術医に加え、専門の麻酔科医の参加や入院設備のある施設で行われるべきである。性別適合手術ではないが、2012年5月に東京都新宿区の診療所「湊川クリニック」（廃止）で、乳房の切除手術を受けた女性が死亡する事故が発生し、性同一性障害に関する診断と治療のガイドライン改訂の議論が起こる契機となった。