1991年1月8日、ギタリストのスティーヴ・クラークが、アルコールと精神安定剤、鎮痛薬の過剰摂取で死亡。当時5作目のレコーディング中であったが、バンドは後任ギタリストは迎えず、残りのギターパートは全てフィル・コリンが担当。1992年3月30日に5thアルバム『アドレナライズ』 (Adrenalize) を発表した。このアルバムは15カ国で1位を記録、全世界で700万枚以上を売り上げた。アルバム発表後、クラークの後任として元ディオ 、ホワイトスネイク のヴィヴィアン・キャンベルが加入。翌年の1993年にはB面曲、未発表曲等を集めたアルバム『レトロ・アクティヴ』 (Retro Active) をリリースした。スウィートのカヴァー「アクション」や、映画『ラスト・アクション・ヒーロー』のサントラに使われヒットした「トゥー・ステップス・ビハインド」 (Two Steps Behind) はこのアルバムに収められている。1995年には彼ら初のベスト・アルバム『デフ・レパード・グレイテスト・ヒッツ』 (Vault: Def Leppard's Greatest Hits (1980-1995) ) をリリース。新曲として「ラヴ・アンド・ヘイト」(When Love & Hate Collide)がシングル・ヒットし、チャートインした。1996年に4年ぶりの6thアルバム『スラング』 (Slang) をリリースしたが、作風が過去の作品群とは異なっていたため、売り上げはふるわなかった。1999年4月には7thアルバム『ユーフォリア』 (Euphoria) を発表。先行シングル「プロミセス」 (Promises) がヒットし、メインストリーム・ロックのチャートで3週間1位をキープした。
1980年3月14日発売の『オン・スルー・ザ・ナイト』 (On Through the Night) でレコードデビュー。同作は全英チャートで15位を記録し、幸先の良いスタートを切る。1981年7月11日には、2作目となる『ハイ&ドライ』 (High 'n' Dry) をリリースする。AC/DCなどを手がけたロバート・ジョン・マット・ランジ(Robert John "Mutt" Lange)がプロデュースを担当し、同作は全英アルバムチャートの26位、また全米アルバムチャートの36位を記録し、ゴールドディスクに輝く（のちにアメリカでは200万枚を売り上げる）。ヨーロッパ・ツアーではオジー・オズボーン、ブラックフットのオープニングアクトを務めた。翌年1982年7月、飲酒問題でバンドを解雇されたウィリスの後任として、元ガール(Girl)のフィル・コリンが加入する。1983年1月20日には、3作目の『炎のターゲット』 (Pyromania) をリリース。同アルバムからシングルカットされた「フォトグラフ」はMTVのリクエスト放送でマイケル・ジャクソンの「今夜はビート・イット」を超える支持を集め、全米シングルチャートで12位を記録するヒットとなった。続く「ロック・オブ・エイジ」、「フーリン」もヒットし、アルバムは年末までに600万枚を売り上げ、全米チャートではマイケル・ジャクソンの『スリラー』に次ぐ最高2位を獲得した（のちにアメリカではRIAAによりダイアモンドディスクに認定されている）。3月にはビリー・スクワイアをオープニングアクトに迎えて、ツアーを開始し、9月にはカリフォルニア州サンディエゴのジャック・マーフィー・スタジアムに5万5千人を集めた。
1977年、タプトン・スクールの生徒であったリック・サヴェージ（ベース）、ピート・ウィリス（ギター）、トニー・ケニング（ドラム）により、バンドの母体となるアトミック・マスが結成される。偶然、バスに乗り遅れたピートがジョー・エリオットと出会い、ギタリストとして勧誘するが、最終的にはジョー・エリオットはヴォーカリストとして参加。バンド名は、元々"Deaf Leopard"（耳の聞こえない豹）であったが、ケニングの提案で現在の綴りに変更される。1978年1月には、スティーヴ・クラークがバンドに加入する。同年11月には3曲のコンパクト盤であるDef Leppard EPのレコーディング作業に入る。この時トニーはバンドを去り、後任としてフランク・ヌーンが加入するが、彼も脱退し、その月末には当時15歳のリック・アレンが正式なドラマーとして加入する。その後フォノグラム社と契約。
開発スタッフは二度目の自国開催という期待に応えるために、1回目の1964年東京オリンピックをゲームで表現するという考えのもと、同大会を基にしたモード「東京1964年競技」の導入に踏み切った。任天堂や大会組織委員会との話し合いの末、マリオシリーズのキャラクターはスーパーマリオシリーズ第1作『スーパーマリオブラザーズ』の、ソニックシリーズのキャラクターはシリーズ第1作『ソニック・ザ・ヘッジホッグ』（メガドライブ版）のドット絵をベースにしたものが用いられた。当初は、マリオシリーズ側もソニックシリーズ側の発売時期に合わせたデザインにするというアイデアもあった。そこへ任天堂から「全キャラクターを『スーパーマリオブラザーズ』のパターンで構築する」という提案が寄せられ、興味を抱いた開発スタッフにより、キャラクターの動きを左右90度の回転に限定した上で、双方のシリーズ第1作のグラフィックを用いることとなった。この際、ピーチ姫のグラフィックはエンディングに登場した1パターンしか存在しないこととなるが、上下に小刻みに揺らして走っているように見せることで、この課題を解決した。「東京1964年競技」に登場する10競技は、実際のオリンピックの競技から選定されており、平尾は同大会で初めて採用された柔道とバレーボールを導入することにこだわった。
根絶されたために根絶後に予防接種を受けた人はおらず、また予防接種を受けた人でも免疫の持続期間が一般的に5 - 10年といわれているため、現在では免疫を持っている人はほとんどいない。そのため、生物兵器として使用された場合に、大きな被害を出す危険が指摘されており、感染力の強さからも短時間での感染の拡大が懸念されている。天然痘撲滅宣言後にも、ソ連は天然痘ウイルスを生物兵器として極秘に量産、備蓄しており、ソ連崩壊後にウイルス株や生物兵器技術が流出した可能性が指摘されている。『ワシントン・ポスト』（2002年11月5日号）は、CIAが天然痘ウイルスのサンプルを隠し持っていると思われる国として、イラク（注：記事はイラク戦争前のもの）、北朝鮮、ロシア、フランスを挙げている（ただし、イラクとフランスについては可能性はとても高いというわけではないとしている）。韓国国防省は北朝鮮が天然痘ウイルスを保持していると分析し、在韓米軍兵士も2004年から天然痘のワクチン接種を受けている。アメリカはテロ対策のため天然痘ワクチンの備蓄を強化し、2001年に1200万人分だった備蓄量を、2010年までに全国民をカバーする3億人分まで増やした。WHO専門家会議は2015年に、天然痘ウイルスの人工合成は技術的に可能になったと結論し、天然痘が再び発生するリスクがなくなることはないと報告している。2018年にはカナダのグループが、メール注文したDNA断片を用いて、天然痘ウイルスに近縁の馬痘ウイルスの人工合成に成功している。同年にアメリカ食品医薬品局（FDA）は、初の天然痘治療薬を認可した。動物実験で有効性が証明され、健康な人に服用してもらう試験で安全性が確認されため、テロから国民を守るために認可したとFDAは説明している。