第7代藩主・頼徸は享保14年（1729年）に16歳で家督を継ぎ、以後54年間にわたって藩主の座にあった。頼徸は関流和算家の大家であり、数学書『拾璣算法（しゅうきさんぽう）』全5巻を著述した大名数学者として有名である。しかし藩政においては、享保17年（1732年）の享保の大飢饉に際してウンカによる大被害を受けて多数の餓死者を出し、さらに御殿造営や幕命による東海道の諸河川改修手伝いにともなう出費を賄うための増徴政策をとったため、領民が6万人規模にも及ぶ一揆を起こすなど、その治世は平坦なものではなかった。第8代藩主・頼貴は、相撲を愛好して多くの力士を召し抱えたり（雷電爲右エ門との勝負で知られる横綱小野川喜三郎や筑後出身の鯱和三郎は久留米藩の抱え力士である）、犬を愛好して買い集めるなど自らの趣味に傾倒し、悪化していた藩財政を顧みなかった。一方、頼貴の治世の功績としては、天明3年（1783年）に学問所（藩校）を開き、文教の興隆を図った点が挙げられる。学問所は天明7年（1787年）に「修道館」と名付けられたが、寛政7年（1795年）に焼失した。樺島石梁らの奔走によって寛政8年（1796年）に再建された藩校は、新たに「明善堂」と名付けられた。明善堂は真木保臣などの人材を輩出し、今日の福岡県立明善高等学校につながっている。
元和6年（1620年）、丹波国福知山藩8万石の大名であった有馬豊氏は、一挙に13万石の加増を受け、久留米21万石の領主として入封した。大幅な加増は大坂の陣の功績とされている（なお、有馬家末裔の有馬頼底は「大した働きもしていないのに13万石加増になったのは不可思議である」旨の発言をしている）。豊氏は、播磨国の赤松氏庶流の豪族・有馬則頼の二男で、豊臣政権では姉婿である遠江国横須賀城主渡瀬繁詮に仕えてその所領を継承、豊臣秀吉死後は父とともに徳川家康に接近し、家康の養女蓮姫を娶ったという経歴を持つ。関ヶ原の戦い後の福知山への加増転封や父の所領（三田藩）の編入を経て、久留米移封によって一代で21万石の大名にまで躍進した人物であるが、同時に多様な出自を持つ家臣団を持つこととなった。渡瀬家から引き継いだ「横須賀衆」、父の三田藩から引き継いだ「梅林公御代衆」、豊氏が福知山で召し抱えた「丹波衆」、そして久留米で新たに召し抱えた家臣などである。こうした派閥は、のちの藩内抗争の下地となった。初代藩主・豊氏は、入封後に廃城と化していた久留米城の修築を手がけ、城下町を整備した。年貢の増徴策を取る一方、新領地の人心掌握にも腐心している。寛文4年（1664年）から延宝4年（1676年）にかけて、筑後川の治水・水利事業が営まれ、筑後平野の灌漑が整えられた。米の増産を目的としたこれらの事業は、逆に藩財政を圧迫する結果となった。第4代藩主・頼元は延宝3年（1675年）より藩士の知行借り上げを行った。早くも天和3年（1681年）には藩札の発行を行っている。また、頼元はすすんで冗費の節約を行い、経費節約の範となった。第5代藩主頼旨の時に豊氏の直系男子が絶え、旗本石野家（赤松氏一門）出身で旗本有馬家（則頼の四男にはじまる家）を継いでいた則維が迎えられて第6代藩主となった。則維は、頼元以来続けられてきた財政再建のための藩政改革を引き継ぎ、これが功を奏し何とか好転した。
近年では物流の中心が本牧埠頭や南本牧埠頭に移行していることに加え、みなとみらい線の開通などにより当埠頭地域の利便性も向上していることから、周辺の新山下地区も含めた再開発の必要性が取りざたされており、当面は港湾機能を維持する方針だが将来的には隣接する山下公園から連続的に緑地を設けるなどして、観光・MICE・商業拠点への転換が検討されている。再開発に先立ち、山下埠頭地区は「横浜都心・臨海地域」の一部として都市再生特別措置法による特定都市再生緊急整備地域に指定されている（2018年10月指定）。なお、山下公園側の一部（約13ha）は「第1期エリア」として2020年度の先行供用開始を目指していたが、同エリアで操業する12社のうち2社との移転交渉が難航しており、横浜市では同年度の先行供用方針を2018年1月に断念。完成目標を2025年頃に定め、当埠頭全体（約47ha）における一体開発を目指す方針に転換している。また、再開発が本格化する前の計画として当埠頭内で動く実物大ガンダム（18m）の一般公開（2020年夏から約1年間の予定）を目指すプロジェクト「GUNDAM FACTORY YOKOHAMA」が始動している。一方、横浜市では当埠頭を既存の大さん橋国際客船ターミナルや新港埠頭に建設中の客船ターミナル（2019年完成予定）、本牧埠頭で整備が計画されている超大型客船対応の多目的岸壁と共に「国際旅客船拠点」（整備目標は2025年）の一つとして想定。当埠頭の再開発と同時（一体的）に客船拠点の整備も進め、ホテルシップなど新たな客船の受け入れにも対応する方針である。また横浜市の長期的な都市再生計画における都心臨海部五地区には、「横浜駅周辺地区」や「みなとみらい21地区」、「関内・関外地区」、「東神奈川臨海部周辺地区」と共に「山下ふ頭周辺地区」も含まれている。五つの地区を対象に「横浜市都心臨海部再生マスタープラン」が2014年度に策定され重点的に都市機能の強化などが進められる他、将来的にはLRT（次世代型路面電車システム）によりこれらの地区を結ぶ案も検討されている。この他、2020年の東京オリンピックに向けて横浜駅からみなとみらい地区や大さん橋などを経由し、当埠頭まで連節バスを走らせることも検討されている（ただし、前述の「第1期エリア」の先行供用断念により、同時期に当埠頭まで新たな路線をアクセスさせる可能性も低くなっている）。なお、「東神奈川臨海部周辺地区」および「みなとみらい21地区」方面から当埠頭までは臨港幹線道路（橋と地下トンネル）による接続も計画されている。さらに2017年12月には、横浜駅東口から横浜市中央卸売市場、みなとみらい地区（臨港パークや横浜赤レンガ倉庫など）、大さん橋を経由し当埠頭までロープウェイなどの索道で結ぶ、地元（市内）企業による空中交通構想も浮上している。