スティール・ボール・ラン・レースから120年後。2011年3月11日に起きた大震災は、杜王町の地形を変え、「壁の目」という土地を出現させた。約半年後、広瀬康穂はその場所で、土に埋もれた青年を発見する。彼は自分に関わる記憶を全て失っていた。街の名士である東方家に引き取られて、東方定助と名付けられた彼は、康穂の協力を得ながら、僅かな手がかりから自分と因縁のある「吉良吉影」のことを知り、そこから己の正体を探る。定助は吉良吉影とジョースター家を調べ、東方家には遺伝性の奇病が伝わっていることを知る。吉良ホリーは脳を冒され、東方つるぎは発病を待つ身である。虹村京、東方憲助、東方常敏らは身内を救うため、独自の思惑で動く。吉影もまた、母を救うために行動していたことが明らかになる。定助は過去の定助を知る男・八木山夜露と戦い、岩人間という正体を暴く。夜露は死ぬが、定助は「ロカカカの果実」という手がかりを得る。だが岩人間の田最環が東方家を訪れ、スタンド能力を発動、東方家は全滅の危機を迎える。定助は田最環を倒すも、記憶はいまだ戻らない。だが定助は、自分は吉良ホリーを助けなければならないと強く決意し、行方不明となった「接ぎ木の枝」を追う。定助の心を聞いた憲助は納得し、枝を探すための植物鑑定人・豆銑礼を紹介する。一方で常敏は独自に新ロカカカを狙う。そしてロカカカの枝を探す定助・康穂・礼に新手の岩人間が迫る。実をつけ始めていた新ロカカカの枝は、戦いの混乱の中で再び行方がわからなくなるが、常敏が密かに入手する。TG医大病院のラボに隠されていた大量の旧ロカカカは、定助たちが破壊した。そして岩人間たちの首魁と目される「院長」へとたどり着く。
大震災によってできた謎の隆起物「壁の目」より出現した記憶喪失の主人公・東方定助を取り巻く物語であり、第1話で「呪い」を解く物語であるとされている。Part4と同じ地名のM県S市杜王町が舞台で、似た名前の人物も登場しているが、別物であり、Part4の知識を前提とはしていない（記憶がない主人公でも大丈夫、という作者ジョークでもある）。ジョジョのシリーズ通りに、Part7『スティール・ボール・ラン』の未来の出来事とされている。作中ではPart7のジョニィ・ジョースターや彼の子孫、聖なる遺体についての言及もあるが、一部の事柄は「ファンタジーとして伝承されてきたお話」とされ、ぼかされている。また作者は「ジョジョリオンは一種のパラレルワールド」「『岸辺露伴は動かない』は隣り合わせの世界」という発言もしている。過去の部や、作者の過去作（『死刑執行中脱獄進行中』など）のパロディもみられる。作品タイトル「ジョジョリオン」については、単行本2巻にて作者自身が解説している。「ジョジョ」と「lion」の合成語でジョジョリオン。「・・lion」は「祝福されるもの｣「福音」「記念の印」などを意味する古語であり（福音書#概説を参照）、「ジョジョ」との合成語で主人公「定助」が、この世に存在することの意味を表すタイトルである。位置づけが不安定だったPart7のときと異なり、最初から『ジョジョである』としている。東日本大震災の被災地を思わせる舞台設定について、作者は「舞台を杜王町にすることはもともと決めていたのですが、構想の段階で震災が起きました。杜王町は仙台市がモデルなので避けて通ることは出来ませんでした。」と述べている（仙台市は作者の出身地である）。東日本大震災発生とPart7完結から間を置かず連載が始まった。自明ではあるが、作中では「2011年の東日本大震災」を直接明言することは行われていない。2013年12月5日には、第17回文化庁メディア芸術祭マンガ部門大賞を受賞した。
日本は狭い国土に約1億2000万人もの人口を抱え、さらに山がちであるため狭い平地への人口の偏在が著しい。特に東京都区部（面積620km²、人口880万人）は、世界屈指の人口過密地域である。東京都の昼間人口は、住民人口約1300万人に、越県通勤者・通学者約500万人が加わり、約1800万人に上る。行楽時にはそれ以上にも上る。人口に対して東京都区部の面積は小さく、特に人口が密集する繁華街は小規模多産型で一つ一つの面積が小さいため、人が多いが、場所が狭い状態に陥っている。また、住宅地にも敷地の余裕がなく、狭小住宅が多く密集している。東京都区部の外にも、大阪市など、日本の過密都市の大半は狭い平野に位置し、産業の多くが中心部に集中しているため、人口過密に陥ってしまっていることが多い。一方、そうした過密都市の郊外には、人口の急増にインフラ整備が間に合わないまま乱開発が進んだため、交通渋滞や鉄道混雑が深刻な地域も多い。下水道の整備が進まないまま人口が増えた地域では、付近を流れる河川の水質汚染も深刻である。警察官の増員が追いつかず、犯罪が急増した地域もある。通勤地獄と世間で言われているように、首都圏のラッシュアワーの鉄道の混雑率は世界的にみても非常に高い。そういった状況下で、普通の勤労者も毎日苦痛に耐えている現状である。また、日本の過密地域は、本州の太平洋沿岸や瀬戸内海沿岸に集中している。これは、日本が貿易を行っているアメリカやオーストラリアなどと貿易を行う上で、太平洋沿岸に港がある方が便利で、東京湾から瀬戸内海にかけては、大規模な港を建設するに適する内湾が多いためである。東京都区部から名古屋市、大阪市、広島市を経て福岡市に至る沿岸の一帯は、太平洋ベルトと呼ばれる工業地帯となっている。工業地帯の場合、港を中心として、それに隣接する工場やオフィスが発展し群集する。それに伴い、労働者の住宅や交通機関の群集が起こり、同時に商業娯楽施設の発展が起こる。これらの相乗効果によって、人口の増加が起こることが多い。労働者の住宅は、周辺の他の都市にまで及ぶ事が頻繁であり、これら住宅地を核として発展した都市は衛星都市やベッドタウンと呼ばれる。