戦国時代に入った1484年、馬門原の戦いで阿蘇惟憲が勝利を収め、ようやく一族を統一した。しかし、惟憲の子の代に阿蘇氏はまたもや分裂する。1507年、惟憲の子・阿蘇惟長は肥後守護であった菊池氏を乗っ取り（菊池武経と名乗る）、弟の阿蘇惟豊に大宮司職の座を譲る。しかし1513年、島津氏と通じて惟豊を攻撃し、日向国に追放する。惟長は嫡男の阿蘇惟前を大宮司とし院政を敷く。1517年、惟豊は日向の国人甲斐親宣らの助力を得て惟長父子に反撃し、本拠地矢部を奪還する。惟豊は甲斐親宣・親直（宗運）父子の補佐を得て阿蘇氏を繁栄させた。1523年には惟長父子に堅志田城を奪われ甲佐・砥用・中山も支配下におかれるが1543年に堅志田城を奪還し、30年に及ぶ内部分裂に事実上終止符を打つ。（惟前・惟賢父子は相良氏を頼って逃走、1590年に惟賢が阿蘇惟光への忠誠を誓ったことで抗争は正式に終結）。天文18年（1549年）、惟豊は御所修理料一万疋を献納し、後奈良天皇から従二位に叙せられた。惟豊は大友氏、相良氏と盟を結ぶことで領国の安定を図った。しかし阿蘇惟将の代となった天正6年（1578年）、大友氏が耳川の戦いで島津氏に大敗を喫すると肥後の国人衆は島津氏や新興勢力の龍造寺氏と誼を通じ、阿蘇氏の領域を脅かすようになる。阿蘇惟将は宿老・甲斐宗運の卓抜した軍略によってどうにか領国を維持するが、天正9年（1581年）にはついに相良氏が島津氏に降伏し、南から島津氏の圧力を直接受けることになる。天正13年（1585年）（天正11年（1583年）ともいわれる）には甲斐宗運やその配下の田代宗傳が死去。さらに阿蘇惟将、その跡を継いだ阿蘇惟種が天正11年（1583年）、天正12年（1584年）に立て続けに死去するなど有力者の死が相次いだことで阿蘇氏は急速に弱体化する。
阿蘇惟次以降、本拠を南阿蘇から南外輪山を越えた矢部郷（現・山都町の一部に相当する）の浜の館（現・熊本県立矢部高等学校敷地）に移し、阿蘇氏が最盛期を迎えることになる。
鎌倉幕府成立後、阿蘇社領は北条時政の預所となったため、北条氏とも深い関係を持つようになった。1196年（建久7年）には阿蘇惟次を大宮司に補任する時政の下文が発給されている。
惟宣の孫（または子）である惟泰は、治承・寿永の乱の鎮西反乱にも参加し、源氏方で活躍した。惟泰の時代に阿蘇の姓を賜り、阿蘇氏を称するようになった。
前述の阿蘇氏と同祖関係にある宇治氏（姓は宿禰）は阿蘇神社の神官の家系であった。延喜年間の宇治友成以降は祭事のみならず統治においても力を持つ大宮司職を世襲するようになった。12世紀前半の宇治惟宣の時代には阿蘇近辺を支配する武士団を形成していた。
大化の改新以降、阿蘇においては阿蘇氏ではなく宇治氏（阿蘇氏同祖。苗字氏族の阿蘇氏の祖先。）の活動が目立つ。阿蘇氏がこれ以降どうなったかは、断絶の有無を含め不明である。
阿蘇氏は、古墳時代には阿蘇谷東北部を根拠地とした。阿蘇市一の宮町中通にある中通古墳群は阿蘇氏一族の墓であろうと考えられている。『日本書紀』によれば、宣化天皇元年（536年）5月1日に、天皇は飢饉対策のため阿蘇仍君（あそものきみ/あそ の きみ）を遣わして河内国茨田郡の屯倉（茨田屯倉）の穀物を加え運ばせたという。
1945年5月29日、軍令部総長に着任。昭和天皇は「司令長官失格の者を総長にするのは良くない」と豊田の総長就任に反対する旨を海軍大臣米内光政に告げているが、米内は「若い者（本土決戦派）に支持がある豊田なら若い者を抑えて終戦に持っていける」という意図を天皇に告げ押し切った。しかし結果的に若い者を抑えるどころか押し切られた形になり、米内も親しい知人に「豊田に裏切られた気分だ。見損なった」と述べ、昭和天皇は「米内の失敗だ。米内のために惜しまれる」と述懐している。戦争末期、軍令部次長大西瀧治郎中将とともに徹底抗戦を訴えた。もっとも豊田は自著で、太平洋戦争末期に於ける徹底抗戦主張で和平派と立場を異にする事により、海軍内部における決戦派の暴走を食止めたと自己弁護論を展開している。高木惣吉は、豊田の見解に対し「苦しい弁疏にすぎず論点甚だ不明」とした上で、「総長、次長は一方面、一戦場の指揮官ではなく、陛下最高の統帥幕僚として戦争指導の枢機をにぎり、国家の全局を大観すべき立場にあったはずである。戦局に引きずられ、全国民の災難に思いを致さなかったことは、断じて許されない誤りである」と厳しく批判している。吉田俊雄は「もしこのとき、（豊田が終戦派についていて）はじめから三対三でなく四対二のバランスであったら、現実のように、ポツダム宣言受諾ができたろうか。とすれば、この三対三という数字は、偶然にそうなったと考えてよいのか。いったい豊田総長の心底は、どうだったのか」と書いている。8月12日、軍令部総長の豊田は陸軍参謀総長梅津美治郎とともにポツダム宣言受諾の反対を奏上する。同日海軍大臣米内光政は豊田と大西の二人を呼び出した。米内は豊田の行動を「それから又大臣には何の相談もなく、あんな重大な問題を、陸軍と一緒になって上奏するとは何事か。僕は軍令部のやることに兎や角干渉するのではない。しかし今度のことは、明かに一応は、海軍大臣と意見を交えた上でなければ、軍令部と雖も勝手に行動すべからざることである。昨日海軍部内一般に出した訓示は、このようなことを戒めたものである。それにも拘らず斯る振舞に出たことは不都合千万である」と非難し、豊田は済まないという様子で一言も答えなかった。8月15日、終戦。終戦直後の幣原内閣発足時、米内は病気を理由に海軍大臣を辞退し後任に豊田を推薦したが、占領軍が豊田の太平洋戦争中に於ける職歴から戦争犯罪容疑で調査を進めており、かつ海軍部内に於いても井上や高木惣吉などから豊田の就任には猛反対があり、ついに豊田の海軍大臣就任は実現せず、米内が海軍省廃官まで大臣を務めた。10月15日、海軍省出仕。11月30日、予備役編入。