1965年、シカゴ・ホワイトソックスからドラフト10巡目で指名され入団。1969年までは1Aや2Aの間を行き来していたが、1971年にメジャーリーグデビューを果たす。翌1972年4月12日に金銭トレードでクリーブランド・インディアンスに移籍し、1973年には自己最多の61試合に出場した。1974年はオクラホマシティ・89ersに所属していたが、5月13日に南海ホークスに入団。同年はインディアンスで同僚だったマイク・ケキッチと対戦しており、ライバル意識を感じて燃えたという。途中加入のため規定打席には到達しなかったものの27本塁打を放ち、翌1975年も10％増の年俸1,200万円（推定）で契約を結び、同年から導入された指名打者を主に務めた。1976年はメキシカンリーグでプレーしていたが、7月に近鉄バファローズに入団。しかし7本塁打に終わり、バディ・ブラッドフォードの獲得決定を受けて11月8日に退団した。
1994年10月〜翌3月まで東京大学教養学部の非常勤講師を務め、サブカルチャーを題材とした「マルチメディア概論」の講義を行った。1996年から1997年にかけては、学生の学外の講師を招聘して設置される自由研究ゼミとして「オタク文化論」の講義を行った。（竹熊健太郎によると、毎回ゲストに講義させる形態で、岡田自身は最初にゲストを紹介するだけのものであったという。）後に講義内容を元にした 『オタク学入門』(太田出版・1996)を発表するが、講師として参加した竹熊健太郎によれば、マンガの章の9割は竹熊単独の講義内容が元になっているにも関わらず、「竹熊との対談を元にした」と、あたかも岡田が内容に関わっているかのように振る舞ったと批判している。立教大学でも講義を行う。1995年、唐沢俊一・眠田直とともに、オタク芸人ユニット「オタクアミーゴス」を結成。1996年よりレギュラーメンバーとして出演のNHK・BS2で不定期放送中の番組『BSマンガ夜話』開始。1997年、自身の講演・執筆活動のために株式会社オタキングを設立、代表取締役に就任。1999年、編者を務めた『国際おたく大学』で唐沢俊一が行った伊藤剛 への誹謗中傷により提訴される。結果、原告の要求した「全国紙での謝罪・賠償金の支払い」という要求は却下され、「誹謗中傷的」という文言を含む謝罪をサイトに一定期間掲示するという条件で和解する。「フロン」連載執筆中に、子供も成長し婚姻関係を続ける利点が少ない事に気づき、妻と相談の上離婚し別居する。しかし離婚後もそれまでどおり家族での食事などを続けており、後に離婚の事実を知った子供に、事前の相談も事後の報告も無かった事を詰られる。2003年、ガレージキットの草創期から公私にわたる交友がある海洋堂と組んで食玩「王立科学博物館」シリーズを企画し、タカラから発売。2004年、岡田が企画立案したBS2『BSアニメ夜話』の放送開始。レギュラーメンバーでもあり、当初は司会も務めた。2005年、大阪芸術大学芸術学部キャラクター造形学科客員教授。2006年、新宿のロフトプラスワンにおけるトークショー「オタク・イズ・デッド」で「オタクという民族は解体し、『オタク文化』は死んだ」「いまこそすべてのオタクは、『オタクである』という旧来のアイデンティティより解放され、『アニメやマンガなどが好きな個人』として生きるべき」と語り、各メディアで取り上げられ様々な反響を起こし、そこで語られたトークを大幅に加筆修正したものが2008年に「オタクはすでに死んでいる」として発表された。2006年11月21日に、プチ落語家「吉祥亭満月」としてデビュー。2001年頃から2003年頃にかけてダイエットをし、一時は30kgの減量に成功したがリバウンドして元に戻る。2006年頃に、口にする食べ物を逐一記録した結果、一日当たりの食事回数及びカロリー摂取量が徐々に判明、再びダイエットを開始。2007年、自ら実践したダイエットをテーマに著した『いつまでもデブと思うなよ』が、2008年現在50万部のベストセラーになる。本人公式ブログより「あのやせ方は超常現象だ」とのコメントにより、日本トンデモ本大賞2008で複数票を得た。同年、食玩「王立科学博物館」シリーズが三才ブックスより書籍化された。2008年1月、携帯電話ブランド各社の公式サイト「王立科学博物館」が相次いで公開された。同年5月、電子玩具の企画開発、製造販売事業を行うワイ・シー・トイズ・ラボ株式会社（後に破産）顧問就任。2009年3月、mixiにて、プロフィール改ざんの被害を受けたことを、自身の公開日記において発表後、mixiを退会。2010年3月、オタキングex設立。2011年2月、株式会社クラウドシティ設立。5月、ニコ生岡田斗司夫ゼミ開始。2012年、吉本興業と契約、よしもとクリエイティブ・エージェンシー所属。1月、オタキングexの社名をFREEexに変更。2014年9月、作中に岡田自身が登場する漫画作品アオイホノオのドラマ版に手塚治虫役で出演。2015年1月、複数人の女性と交際していることが発覚。岡田氏自ら、 一時期は80人、2015年時点で9人の女性と同時に交際していると自称している。本件によって騒動となったことを受けてフリックスの代表を辞任した。Facebookの有料会員制サロンを開設（2015年1月～2016年4月までSynapse。2016年5月～DMMオンラインサロン）。2016年5月、堀江貴文らと共に「みんなのアニメプロジェクト」をスタート。制作費をCAMPFIRE (クラウドファンディング)で募る。2017年、岡田斗司夫アーカイブを開設。