シーズン4から2年がたち、ドイツを舞台としてロシアの諜報組織およびISILとの戦いが描かれる。キャリーはCIAを辞めてドイツの慈善事業組織で保安責任者として働きながら娘と暮らし、ソールはCIAに復職している。CIAドイツ支局から機密文書が漏洩すると同時にキャリーの生命が脅かされ始める。キャリーは漏洩文書に命が狙われている理由が隠されていることを突き止める。と同時に、CIAドイツ支局の作戦が漏洩し、支局内にスパイがいることが発覚、ソールは濡れ衣を着せられてモサドのスパイではないかと疑われる。しかし、真の黒幕は、ロシアであった。キャリーは漏洩文書の矛盾を調査し、ドイツ支局長アリソンがロシアの二重スパイであることに気付く。アリソンはロシアのセーフハウスに逃げ込んだところを捕まるが、誤魔化すことに成功。そして、ロシアの指令を受けてISILのテロを支援し再度逃亡する。ソールはアリソンの裏切りを表ざたにせず、密かに殺す。一方ISILがドイツ国内で毒ガスによるテロを計画し、クインが潜入する。クインとキャリーはベルリンでのテロを阻止するが、クインはサリンに曝されて意識不明となる。
主な舞台をパキスタンに移し、ターリバーンとの戦いが描かれる。キャリーは娘を姉に預けてアフガニスタン支局長として赴任しており、ソールはCIAを退職して民間警備会社の幹部となっている。パキスタン支局長からの情報提供で、CIAはターリバーン幹部ハッカニを空爆する。だが多くの民間人が巻き添えとなり、CIAは政治的な打撃をこうむる。事態収拾のため、キャリーはパキスタンに飛ぶが、怒る群衆にパキスタン支局長は殺されてしまう。パキスタン支局長として転任したキャリーは、クインと協力して調査を進める。ソールは訪れたパキスタンでターリバーンに誘拐される。空爆の失敗は巧妙に仕組まれた罠であったこと、パキスタン政府の一部がターリバーンと通じていることが明らかになる。生きていたハッカニはソールと仲間との人質交換を求め、陽動作戦を起こしてアメリカ大使館を襲撃する。多くの大使館員やCIA職員が犠牲となり、クインとキャリーはハッカニを殺そうとするが、CIA幹部ダール・アダールとハッカニが平和的に同席するのを見て思いとどまる。ハッカニはCIAと取引をし、暗殺リストから外してもらう代わりにテロリスト養成をしないと約束したことがわかる。
イランの諜報組織との戦いがアメリカ国内とイランを舞台として描かれる。テロから2カ月後、壊滅的な打撃を受けたCIAは解体の危機に瀕している。事態を重く見たソールや同僚ダール・アダールはキャリーの病気や彼女とブロディとの関係を議会の委員会で暴露する。これを自分へ罪をなすりつけることによってCIAを守ろうとする陰謀だと考えたキャリーは必死に抵抗するが、危険人物として精神病院に入れられてしまう。一方ブロディは、国外へ逃亡し、身動きの取れない生活を強いられ麻薬中毒となっている。ブロディの家族は経済的および精神的に追い詰められる。キャリーの苦境は実はイランの諜報組織の幹部ジャバディをおびき寄せるための秘密作戦であることがわかる。キャリーは接触してきたジャバディを脅迫してCIAの協力者とする。ソールはブロディをイランに亡命させ、革命防衛隊司令官を暗殺させてジャバディを後釜に据えようとする。ソールはCIA長官職を望むが、CIAに批判的であった議会の委員長ロックハートがCIA長官となる。ブロディは暗殺に成功するが、イランで処刑される。キャリーはブロディの子を身ごもる。
引き続きアルカーイダとのアメリカ国内での戦いが描かれる。シーズン1終了から6ヶ月がたっており、キャリーはCIAを辞職している。イスラム政治組織ヒズボラのメンバーの妻であり、キャリーの元情報提供者であった女性ファティマから、アメリカへのテロ攻撃の情報の知らせがCIAに入る。キャリーはファティマに会い、CIAに復職する。一方ブロディは下院議員に選出され、政府の中枢へ入る機会を得る。テロリストの一味でジャーナリストのロイヤ・ハマディが現れ、アルカイーダ幹部のアブ・ナジールとの約束を果たすように迫る。CIAはブロディが転向者であることを知り、今後はCIAに協力することを迫る。ブロディとキャリーは一夜を共にする。アブ・ナジールはキャリーを人質に取り、ブロディの協力を得て副大統領を暗殺して復讐を果たすが射殺される。CIA本部が爆破されてエスティースを含む大勢が死に、疑いをかけられたブロディは逃亡する。
アルカーイダとのアメリカ国内での戦いが描かれる。CIAの作戦担当官キャリー・マティソンは、イラクで内通者からアメリカ人戦争捕虜がアルカーイダによって転向させられたとの情報を得る。だが命令違反の作戦を実行したため保護観察下に置かれ、バージニア州ラングレーのCIAテロ対策センターへ異動となる。上司であり、過去に恋愛関係にあったテロ対策センター指揮官デビッド・エスティースが、緊急のブリーフィングのためにキャリーを呼び出し、8年間行方不明であったアメリカ海兵隊軍曹ニコラス・ブロディが、テロリストのアブ・ナジールのアジトから救出されたことを告げる。キャリーは、ブロディが転向した戦争捕虜であると信じるようになる。しかし、連邦政府とCIAはブロディは戦争の英雄として見る。上司を説得してブロディを監視下に置くことは殆ど不可能と考えたキャリーは、信頼できる唯一の​​人物であるソール・ベレンソンに近づく。アメリカ国内での第2のテロ攻撃を防止するため、二人は力を合わせてブロディの調査に当たる。ブロディは政府上層部を殺す自爆テロを企てるが、キャリーの努力で思いとどまり、正体は明るみに出ないままとなる。
メキシコ・カレッジから国際関係論の学士号を取得、スイスのジュネーブ国際・開発高等研究所で国際法を学び、卒業した。1981年9月16日に外務局に入り、ジュネーヴにある国際連合のメキシコ代表を務めた。1992年から1997年までニューヨークの国連本部のメキシコ代表を務め、イベロアメリカ首脳会議、アメリカ・サミットの総責任者も兼務した。2000年に局内で大使に任命され、2001年1月から2002年6月まで駐ドイツ大使を、それから2006年11月まで駐オーストリア大使とウィーンに本部を置くさまざまな国際機関のメキシコ代表を務めた。2006年11月28日に就任間もないカルデロン大統領がカンテジャーノを外務相に宛てる人事を発表し、12月1日に就任した。移民問題や安全保障問題でのアメリカとの関係多角化や前政権時代に関係が大きくこじれたキューバやベネズエラとの関係再構築に努めている。2013年9月6日より、在ドイツのメキシコ大使を務める。2016年5月には、気候変動枠組条約(UNFCCC)の第5代事務局長として潘基文・国連事務総長から指名。