変異の発生順は、KRAS変異の効果において重要である。大腸癌に関しては、最初のKRAS変異は一般的に自己制御的過形成あるいは境界病変へとつながるが、これがAPC変異の後に起こると、がんに進行することが多い。KRAS変異により、大腸癌のパニツムマブおよびセツキシマブ治療に対する非常に低い反応が予測される。現在、大腸癌患者がEGFR阻害薬の一つに応答するかどうかを予測する最も信頼できる手法は、KRASをコードする遺伝子のある「活性化」変異（大腸癌の40%に起こっている）について調べることである。変異したKRAS遺伝子を発現している腫瘍を有する患者はセツキシマブあるいはパニツムマブに応答しないことが研究により示されている。野生型（正常）KRAS遺伝子の存在はこれらの薬の有効性を保障しないが、数多くの大規模研究は、KRAS野生型腫瘍を持つmCRC（転移性大腸癌）患者に対してセツキシマブ顕著な効果を示すことが明らかにされている。2009年に発表された、第III相CRYSTAL試験（Cetuximab combined with iRinotecan in first-line therapY for metaSTatic colorectAL cancer：切除不能再発大腸がんのファーストライン療法においてイリノテカンと併用したセツキシマブ）では、セツキシマブと抗がん剤の組合せで治療した野生型KRAS遺伝子を持つ患者は、抗がん剤のみで治療した患者と比較して59%にものぼる奏効率を示した。また、KRAS野生型遺伝子を持つ患者では、化学療法のみを受けた患者と比較して病気の進行のリスクが32%低下した。
このがん原遺伝子は、ほ乳類ras遺伝子ファミリーからのカーステンrasがん遺伝子ホモログである。単一のアミノ酸置換、特に一塩基置換が活性化変異の原因である。変異により形質転換したタンパク質は、肺腺がんや粘液腺腫、膵臓の腺管がん、大腸癌を含む様々な悪性腫瘍に関わっている。いくつかの生殖細胞系列KRAS変異はヌーナン症候群およびCFC症候群に関わっていることが明らかにされている。白血病、大腸癌、膵癌、肺癌では、高い率で体細胞KRAS変異が見られる。
KRASは分子オン・オフスイッチとして働く。オンになると、成長因子やC-RafおよびPI3キナーゼといったその他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を集めて活性化させる。KRASは活性化状態ではGTPに結合し、このヌクレオチドの末端リン酸基を切断しGDPに変換する酵素活性を有する。GTPがGDPに変換されると、KRASのスイッチはオフとなる。変換の速度は通常遅いが、GTPアーゼ活性化タンパク質 (GAP) に属する付属タンパク質（例えばRasGAP）によって劇的に加速される。同様に、KRASは結合ヌクレオチドの放出を推し進めるグアニンヌクレオチド交換因子 (GEF) のタンパク質（例えばSOS1）に結合できる。その後、KRASは細胞質基質に存在するGTPに結合し、GEFはras-GTPから離れる。
バレンティーノ・ロッシがヤマハと2年契約を結ぶ。伝えられるところに依ると、1シーズン600万ドルの契約であり、この移籍はプレスによって「彼が噛むことができた物より多くのものを噛み切る」と表現された。ロッシがYZR-M1をホンダ・RC211Vのレベルに引き上げることは、批評家やメディア専門家ばかりでなく多くのファンも至難の業と考えた。冬の間にホンダのマシン開発は好調に進み、マックス・ビアッジとセテ・ジベルナウがホンダに世界タイトルをもたらすのに障害は無いと考えられた。一方、ロッシとジェレミー・バージェスだけがホンダと戦う抵抗勢力であった。バージェスはロッシのホンダ時代のチーフメカニックで、ロッシの移籍に伴って長年共に働いたクルーと共にヤマハに移籍した。これは注意すべき移籍で、ロッシは自身の自叙伝で、YZR-M1でチャンピオンシップに挑むために必要な強固な基盤を提供してくれると書き表している。2003年から2004年の冬のテストの間に、ヤマハはロッシとバージェスと共同して最大限の努力を払い、大きな進歩を遂げた。組織的な革新とテストで、彼らはブレーキングやクイックな操縦性と言ったM1の伝統的な利点をリファインし、パワーとバランスでまとめ上げた。YZR-M1プロジェクト・リーダーの辻幸一はロッシやバージェスと密接に働き、パワー伝達の改良のため何度もエンジンを修正して実験した。最終的にシリンダーヘッドのバルブは初期型の5から4に変更された。並列4気筒エンジンは伝統的な「スクリーマー」エンジンで、クロスプレーンクランク、90度位相で270-180-90-180の不等間隔爆発であった。この点火順序はV4エンジンの恒常的な運動エネルギーを模倣し、これによってエンジンのトルク特性を大幅に向上させ、フレームとエンジンは接続位置が僅かに変更された。これによってM1はコントロールしやすいマシンとなり、コーナー脱出速度も向上した。冬の間の必死な開発とテストの後、カタルーニャで行われたIRTAのテストでロッシとM1はBMWの車に勝ち、チームは正しい方向への重要な一歩を踏み出したことを世界に示した。恒例となっていた鈴鹿での日本GPが安全性の問題のためツインリンクもてぎで行われることとなり、2004年シーズンの開幕戦は南アフリカのウェルコムで行われることとなった。注目に値するこのレースで、ロッシは優勝を遂げ、批判者達を沈黙させるだけではなく、2つの異なるマニファクチャラーで連勝を遂げた初のライダーとなった。ロッシはこのシーズン9勝を挙げ304ポイントを得、タイトルを獲得した。ホンダのセテ・ジベルナウは257ポイントでランキング2位、マックス・ビアッジは217ポイントで3位となった。したがって、2004年シーズンはロッシがバイクの性能では無く自身の才能でタイトルを獲得したことを証明した。彼はGPレース史上で大きな業績を成し遂げた。YZR-M1とロッシのコンビは2005年もシーズンを支配し、ロッシはホンダのマルコ・メランドリに147ポイント差を付けてタイトルを獲得した。ロッシは後に、2005年型のM1はこれまで乗ったマシンの中で最高傑作であると語っている。