豊臣秀吉の朝鮮出兵（慶長の役）の際、名護屋城には20万余の在陣軍が置かれた（朝鮮侵攻軍は14万1500人）。名護屋在陣軍の代表格である徳川家康と前田利家は、雑兵同士の「水汲み騒動」をきっかけに、両家を支持する諸大名と共に、徳川方、前田方に分かれて合戦寸前の状態となった。このとき伊達政宗は諸大名を代表し、家康、利家のそれぞれと直談判して、戦いを未然に防いだ。秀吉が死ぬと、家康は秀吉の遺言を無視し、伊達政宗と縁戚関係を結んだ。政宗は家康の政権奪取に協力し、利家ら五大老、および五奉行の中心人物石田三成らに対抗した。家康は利家の死後、前田家を継いだ前田利長に家康暗殺未遂事件の容疑をかけ、利長を屈服させた。家康・政宗を中心とする“反豊臣勢力”は、他の五大老、毛利輝元、上杉景勝、宇喜多秀家および三成らとの対立を深刻化させた。こうして、家康により豊臣政権は分裂させられ、関ヶ原の戦いへと繋がっていく。関ヶ原の戦いでは、政宗は混乱に乗じた勢力拡大、さらにあわよくば天下取りをも狙っていたと見られる。1600年（慶長5年）、関ヶ原の戦いに際し旧領復活を狙う政宗に対し、家康は戦いの直接原因となった上杉景勝の動きを封じ込めるという重要な役割を与えた。家康は政宗に、東軍勝利の暁には秀吉に没収された伊達郡、置賜郡などの旧領を回復し、所領を100万石にまで加増するという約束をした（いわゆる「百万石のお墨付き」）。しかし、合戦が長期化すると見た政宗は、家康をあてにせず自らの力で所領を切り取る戦略を取る。政宗は上杉領へ攻め込み、景勝から刈田郡を奪い取った。また、上杉勢に攻め込まれた最上義光へも援軍を送るが、合戦を傍観させる。さらに、政宗は同じ東軍の南部信直の南部領和賀郡で元領主の和賀忠親を支援し、和賀一揆を起こさせる。ところが、政宗の予想に反し、中央での合戦はたった1日で終結した。結局、政宗が切り取ることができた所領はわずかで、一揆扇動も露見して失敗してしまう。戦後、家康は政宗の裏切り行為を不問に付す代わりに、政宗に約束した百万石のお墨付きを反故にした。露骨な野心を家康から警戒された政宗は、戦勝後に有力大名の中で最後まで帰国を許されず、江戸の天下普請に動員されるなど、2年間を領国外で過ごした。この間、1601年（慶長6年）、政宗は国分氏の居城であった千代城を修築（実質は新築）し、「仙台城」と改称し、居城を岩出山城から移した。同時に城下町も建設し、政宗を初代藩主とする仙台藩（62万石）が成立した。1611年（慶長16年）に仙台を訪れたスペイン領メキシコの対日特派大使セバスティアン・ビスカイノは、仙台城から見降ろした仙台の城下町の様子を「江戸と同じくらいの大きさだが、建物はもっと立派」と報告している。この時期の仙台城下町人口は5万人と推定されている。
1566年にイエズス会宣教師のルイス・デ・アルメイダらが五島にも来島してキリスト教（カトリック）の布教を行っている。これを受けて翌年に領主宇久純定の子の宇久純尭が洗礼を受け、1571年に家督を継いでキリシタン大名となっているが、五島のキリスト教はその直後から豊臣秀吉や江戸幕府によるキリスト教禁止政策（禁教令）よって一度はほぼ完全に衰退している。秀吉の時代には九州各地にかなりキリスト教が浸透していたが、キリシタンへの迫害が始まると多くは棄教するか潜伏キリシタンとなった。1597年に長崎で殉教した日本二十六聖人に中には五島出身の聖ヨハネ五島もおり、現在では福江島の堂崎天主堂 に彼の殉教を祈念する像が建立されている。その後江戸時代中期に、五島藩は大村藩領からの開拓民を移住させる働きかけをし、1797年（寛政9年）、外海地方から108名が五島へ移住した。そのほとんどが潜伏キリシタンであったようだが、ここに五島におけるキリシタン信仰が秘密裏に復活した。彼らが藩から土地を与えられたことを知ると外海地方からの移住者が続々と増え、その数は3000名以上にも上ったといわれる。しかし、五島藩ではキリシタンに対する厳しい取り締まりはあまり行われなかったものの、今日のように信仰の自由が制度として保障されていたわけではなく、また、移民という立場から、五島の主だった港や平野部ではなく、山間部の僻地や、陸路での往来が困難な奥まった小さな入り江などに移り住んで小規模な集落を作った例が多い。五島の潜伏キリシタンは迫害の時期にあってはこのような集落に隠れ住むようにして密かに信仰を維持し、特に明治維新前後の激烈な迫害を耐えた。幕末の1865年、長崎の大浦天主堂で浦上の潜伏キリシタンが信仰を表明し、これ以降続々と長崎各地で多くのキリシタンがその信仰を明らかにし始めたが、神道の国教化目的のため江戸幕府のキリスト教禁止政策を引き継いだ明治政府は、明治最初期に「浦上四番崩れ」と呼ばれる悲惨な宗教弾圧を引き起こした。この頃には五島各地のキリシタンにも、長崎で指導を受けた信徒によってカトリックの教義が伝えられて、多くのキリシタンが信仰を明らかにしていったが、これに対して五島藩はキリシタンを捕え、「五島崩れ」と呼ばれる弾圧を繰り返した。久賀島では、200名の信徒がわずか6坪の牢に8ヶ月間も押し込められ40名以上が死亡するという悲惨な「牢屋の窄（ろうやのさこ）」事件が起こっている。このような迫害を耐え隠れて信仰を守り抜いた五島のキリシタン達は、その後明治政府の方針転換によってキリスト教の信仰が認められると五島各地に次々と聖堂（教会堂）を建てた。これらの教会は小規模のものが多いが、長崎にある日本最古のカトリック教会の国宝大浦天主堂建立直後といえる時期に建てられ既に100年以上の年月を経ている建物もあり、その後建てられた比較的新しい教会群とともに今も五島のカトリック信者の心のよりどころとなっている。また、明治期にカトリック教会に復帰することなく、先祖代々からのキリシタンの信仰を受け継いでいるカクレキリシタンの人たちもいて、近年は過疎化や生活習慣の変化のためその信仰伝承は途絶えてしまった所も多いが、いまもカクレの信仰を守る人も僅かながら存在する。五島は現在でもキリスト教徒（カトリック信徒）が比較的多い地域で、人口の10％以上がカトリックである。列聖調査中のドミンゴス中村長八神父のような有名な五島出身の信者もいる。五島の人にとっては小学校からカトリック信者のクラスメートがいるのはごく当たり前のことであり、いまはカトリックと仏教など他宗教との間に宗教上の争いなども特にない。五島列島であわせて51ヶ所のカトリック教会があり、教会のある風景は長く五島の日常となっているため、郷土五島のシンボルとして皆に愛されている。2007年1月23日には、文化庁が長崎の教会群とキリスト教関連遺産のユネスコ世界遺産（文化遺産）暫定リスト入りを決めた。長崎県内に12ある構成資産のうち、五島列島では4箇所の教会が構成資産に選ばれている。