1997年1月に日本人史上初の金銭トレードでアナハイム・エンゼルスに移籍。エド・クラビンを代理人として1年57万ドルで契約を結ぶ。4月5日のクリーブランド・インディアンス戦でメジャー初先発。15日のニューヨーク・ヤンキース戦の8回にリリーフ登板し、メジャー初勝利を挙げる。この時の帽子はアメリカ野球殿堂に飾られた。その後計4試合に先発したが0勝2敗、防御率7.10、WHIP1.73と結果を残せず、5月中旬からはリリーフに専念。リリーフとしては25試合に登板し1勝2敗、防御率3.04、WHIP1.24の成績で前半戦を折り返した。8月18日のロサンゼルス・ドジャース戦では野茂英雄と、20日のヤンキース戦では伊良部秀輝との対決もあった。9月7日のデトロイト・タイガース戦では延長12回から登板し、4回を1安打無失点8奪三振の好投で3勝目を挙げ、村上雅則の日本人メジャー最多登板数45を更新した。16日のミネソタ・ツインズ戦以降の3試合で再び先発登板したが、0勝1敗、防御率6.00、WHIP1.73と結果を残せなかったが、リリーフとしては後半戦も18試合の登板で2勝2敗、防御率2.54、WHIP1.30と好投した。オフには1年79万ドルでエンゼルスと再契約。1998年は6月4日のシアトル・マリナーズ戦でメジャー初セーブを記録し、前半戦は31試合の登板で3勝1敗1セーブ、防御率3.57、WHIP1.26の成績で前半戦を折り返す。8月24日のヤンキース戦では野茂に次ぎ日本人メジャーリーガー2人目となる100試合登板を達成。後半戦は30試合の登板で5勝2敗4セーブ、防御率2.64、WHIP1.15と好投。最終的にチームベストの防御率3.14を記録し、地元メディアの選出する年間チームMVP投票でゲーリー・ディサーシナに次ぐ2位の評価を受けた。オフには1年90万ドルで再契約し、日米野球にも出場する予定だったが、球団からの要請を受け辞退する。1999年4月18日に1年90万ドル（2年目は年俸90万ドル、3年目は年俸115万ドルの球団オプション）で契約を延長。しかし前半戦は1先発を含む34試合の登板で1勝3敗、防御率4.17、WHIP1.47。後半戦はトロイ・パーシバルの出場停止処分を受けクローザーも務めるも、30試合の登板で3勝3敗2セーブ、防御率5.97、WHIP1.48。2000年は5月に16試合の登板で4勝0敗2セーブ、防御率2.53、WHIP1.31と好調だったが、6月5日のサンフランシスコ・ジャイアンツ戦でバリー・ボンズに本塁打を浴びて初黒星。6月は9試合の登板で2勝2敗、防御率5.93、WHIP1.76。7月から8月1日のデトロイト・タイガース戦まで20回連続無失点を記録し、8月にはパーシバルの故障を受けてクローザーを務める。9月16日のミネソタ・ツインズ戦で日本人メジャーリーガー史上4人目の10勝目を挙げ、後半戦は30試合の登板で4勝3敗7セーブ、防御率1.84、WHIP1.13と好投を続けた。2001年は4月13日のマリナーズ戦でオリックス時代の後輩であったイチローと、MLBでの日本人初対決が実現した。遊撃手への内野安打を許したが、1勝目を挙げた。5月下旬から6月末まで右肩回旋筋板の部分裂傷で初の故障者リスト入りしたが手術は回避。復帰後は8月24日のヤンキース戦で日本人通算200勝目となる4勝目をマーク。最終的にキャリア最少の46試合の登板に終わった。
2015年チームスローガンは、「Smart & Spirit 2015 一致団結」。前年まで監督を務めた星野がシニアアドバイザーに就任する一方で、2013年から4番打者として君臨していたアンドリュー・ジョーンズが退団。ジョーンズに代わる現役メジャーリーガーとして、ヤンキースからゼラス・ウィーラー、ピッツバーグ・パイレーツからギャビー・サンチェスを獲得した。シーズン開幕直前には、前年にオリックスの主力として活躍したウィリー・モー・ペーニャも獲得することで、打線に厚みを増させた。投手陣は、抑えの切り札として広島東洋カープからキャム・ミコライオを獲得したほか、2013年まで在籍していたレイとハウザーが復帰。ドラフト会議では、高校生ながら最速で157km/hを記録した右腕投手の安樂智大を1巡目指名で獲得した。開幕以来なかなか波に乗ることができず、ソフトバンク・日本ハム・西武の3強の後塵を拝する状態が続いた。交流戦では全18試合のうち2点差以内は15試合、延長戦は5試合と粘り強く戦い、10勝8敗の4位で終え2年ぶりに勝ち越した。交流戦のチーム防御率2.47は12球団トップであった。交流戦以降はロッテと4位・5位を争い、前半戦を5位でターンした。後半戦に入り、7月22日の日本ハム戦で1試合の最多得点での球団新記録となる19得点を記録したが、7月30日に田代富雄一軍打撃コーチが退任した。シーズンの途中でハウザーが再び退団したことからトレードおよび新外国人選手獲得期限日の7月31日には、アガスティン・ムリーロを獲得している。しかし、8月25日のオリックス戦に敗れたことで最下位に転落した。その後は一時5位に浮上したものの、8月28日の西武戦に2-3で敗戦。この敗戦によって自力でのクライマックスシリーズ進出の可能性が消滅したことから、大久保監督が辞任の意向を示した。その一方で、9月7日には、星野前監督が取締役副会長に就任することを球団が発表された。星野球団副会長は、「球団の編成・ドラフト戦略・経営にも関与できる現場の総責任者」という立場で、三木谷オーナー・立花社長に次ぐ権限を有するようになった。9月22日のロッテ戦に敗れてクライマックスシリーズ進出の可能性が完全に消滅し、2年連続のBクラスも確定したため、大久保監督は同日に成績不振の責任を取って監督を退任することを正式を発表した。終盤はオリックスと5位の座を争ったが、10月3日の対ロッテ戦に敗れたため2年連続での最下位が決定した。シーズン通算では57勝83敗3分（勝率.407）という成績でパ・リーグの全チームに負け越した。チーム打率、防御率、得点はいずれもリーグ最下位で失点もリーグ最多を記録。その一方で、主催試合のシーズン通算観客動員数は歴代最多の1,524,149人に達した。なお、球団創設メンバーで唯一の現役投手・小山伸一郎、地元・仙台出身でチーム最年長選手でもあった元メジャーリーガー・斎藤隆、入団以来長らく先発陣の一角を担ってきた永井怜などがこのシーズンを以って引退。シーズン終了後の10月8日、大久保の後任として近鉄・日本ハムの監督を歴任した梨田昌孝の監督就任を発表。2015年シーズンは「チームとフロントの一体化」であるとしてオーナーである三木谷がスタメン、打順、さらには一・二軍の入れ替えなどを指示することが多かった。しかしシーズン後半には現場の意見も取り入れるようになってきてそれをオーナーが決裁を出す形となった。オーナーの現場介入は打撃コーチである田代富雄がこれを許せないとしてシーズン途中で退団するなど批判の声があがっている。