宇宙人である鬼族が、地球侵略を仕掛ける。鬼族は圧倒的な技術力と軍事力を保有しており、武力で容易に地球を手に入れるのでは簡単過ぎて面白くない。そこで、鬼族代表と地球代表とが一騎討ちで戦い、地球代表が勝った場合、おとなしく帰り、地球代表が敗れた場合、地球を占領すると宣言した。その一騎討ちは、鬼族の伝統に従い『鬼ごっこ』で行われ、期限内に地球代表が鬼族代表の角を掴むと地球の勝ち、鬼族代表が逃げ切ると鬼族の勝ちというものである。地球の命運を賭けた「鬼ごっこ」の地球代表に選ばれてしまった高校生の諸星あたるは、当初やる気がなかったものの、恋人で幼なじみである三宅しのぶの色恋仕掛け(勝ったら、結婚してあげる)により、彼女と結ばれたいがために鬼族代表のラムを追いかけ始める。あたるがラムを追いかけつつ発した「勝って結婚じゃぁ〜」の一言は、あたるが恋人で幼なじみのしのぶを想っての発言であったが、ラムは自分に求婚しているのだと勘違いし、それを受け入れてしまう。そのため、鬼ごっこには勝利、地球は侵略を免れるが、ラムは諸星家に住み着いてしまう。かくして、恋多き男・あたると宇宙から来た押しかけ女房・ラムの果てしなき鬼ごっこが始まる。そして、友引町はさまざまな災いや奇妙な出来事に巻き込まれていく。
高橋は「『うる星-』はやろうと思えば、いつまでも連載を続けられる安全パイなんだけど（いわばこれは20代の漫画であり）、勢いがあるうちに終わらせたかった」と、少年サンデーグラフィック誌でのインタビューで語っている。また、自身がお気に入りの作品は原作第3話の「石油が町に降る話」（原題「悲しき雨音」）と、水乃小路飛麿が最初に出てきた話（原題「白球に賭けた青春」）とあたるが幽霊少女・望の願いを叶えてやる「最後のデート」。一番気に入っているコマは、「最後のデート」で、あたると幽霊の望がデート中に花火を見上げているシーンだという。中盤あたりで、マンネリになってきたため「もう終わらせよう」という意識もあったらしいが、「藤波竜之介と父」というキャラが登場して、女らしくなりたい竜之介とそれを邪魔する父親という両者の行動原理が明確だった彼らが、かなり動かしやすかったため、その後藤波親子が絡んだエピソードが数多く作られた。高橋本人も「竜之介親子にはかなり助けられた。あの二人がいなかったら『うる星』はもっと早く終わっていたかもしれない」と語っている（詳細は藤波竜之介のリンクを参照）。従って、二人は高橋がもっとも気に入っている部類のキャラクターであり（なお、一番好きなキャラクターは「サクラ」）、次作主役の「らんま1/2」の乱馬と父のモチーフにもなった。また、この物話の主役については、「私はあたるが主役であると思っています」と語っている。
『週刊少年サンデー』（以下『少年サンデー』）で、1978年から1987年にかけ連載。単行本は少年サンデーコミックス版が全34巻、1989年から1990年にワイド版が全15巻、1998年から1999年にかけ文庫版が全18巻で刊行した。新装単行版が2006年11月から2008年3月にかけ毎月2巻ずつ刊行、2016年1月には『少年サンデー』連載時のカラーページを全集成した『うる星やつらパーフェクト★カラーエディション』（上下）が刊行した。他にコンビニコミック版が度々出されている。
「うる星やつら」というタイトルは、高橋のデビュー作のタイトル『勝手なやつら』の名残を残し、かつ作品の宇宙的なイメージから当時の編集長田中が名付けた。連載開始当初のタイトルロゴはおどろおどろしい感じのデザインであった。また、サブタイトルには「思い過ごしも恋のうち」（サザンオールスターズ）「酒と泪と男と女」（河島英五）「かけめぐる青春」（ビューティ・ペア）、「ないものねだりのI Want You」（C-C-B）、「絶体絶命」等のヒットソング名を度々用いているほか、本作と同時期に『少年サンデー』で連載されていた作品のタイトルから語句を拾ってサブタイトルにしたこともある（宮本武蔵編）。
龍頭寺は遊佐町の東南端、国道345号から少し入った鳥海山麓に位置する。鳥海山の山麓には蕨岡、吹浦、矢島、小滝など多くの修験の根拠地があったが、蕨岡の修験（衆徒）はその中でも最も大きな勢力を持ち、上寺（うわでら）と通称される丘上に居住して大衆（だいしゅう）とも呼ばれた。近世では「蕨岡三十三坊」と称して一山組織を形成して勢力を誇ったが、その学頭寺が龍頭寺である。寺伝では大同2年（807年）に慈照上人が開基したというが、史料は残っておらず伝承に留まる。『羽黒山年代記』には、「貞観二年庚辰、飽海嶽ニ仙翁龍翁與云フ青赤鬼住ム。同年六月、慈覚大師登リ、彼二鬼ヲ封シ給フ。此山全　龍ノ形ナリ。則龍頭ニ権現堂ヲ建ツ。鳥ノ海ト云フハ、則権現之御手洗池也。仍テ山號ハ鳥海山、寺號ハ龍頭寺ト號ス」とあり、貞観2年（860年）慈覚大師円仁が青鬼赤鬼を退治し、龍の形に似たこの山の頭に当たる部分に権現堂を建てて寺号を龍頭寺としたと伝え、円仁の事跡とその開基を説く。正確に読めば、この記述による龍頭寺は山頂部の「蛇の口」付近に建てたという伝承になるため、蕨岡の学頭寺となった龍頭寺とは異なることになり、また史実であるかも確認できない。ただし、円仁の開基を説くので、蕨岡よりも古いとされる天台系の杉沢の坊中が伝えた伝承の可能性はある。かつては、鳥海山山頂の権現堂の鑰を管轄したのは杉沢の別当坊であり、蕨岡を凌ぐ勢力を持っていたと推定される。『筆濃余理（ふでのあまり）』によれば、本尊の十一面観音は杉沢熊野権現の本地という。杉沢は蕨岡に先行する勢力であったが、杉沢の二坊は、近世初頭には、蕨岡三十三坊に組み込まれていた。