この小説への評価と同様、オペラ化も最初に行ったのはロシア人でなくフランス人だった。1850年のパリで、ウジェーヌ・スクリーブの台本、ジャック・アレヴィの作曲による3幕物がオペラ＝コミック座で上演されたが、これは失敗したといわれている。しかし1890年にチャイコフスキー作曲（モデスト・チャイコフスキー作詞）の3幕のオペラがペテルブルクで初演され、大成功をおさめる。そもそもチャイコフスキーはオペラ化に対して積極的でなく、『スペードの女王』は「ぼくの心を動かさない」とまで手紙に書いていた。だが1889年に、帝室劇場の支配人であるイワン・フセヴォロシュスキイに依頼されて、翌年1月にはフィレンツェで作曲にとりくんだ。熱がこもっていたのは明らかで、わずか44日ほどで完成をみている。その後もマーラーの指揮による1902年、ウィーンでの上演を皮切りに、ミラノ、ベルリンなどでも好評を博した。ストーリーは原作と大きく異なり、結末においては最後の札で『女王』を出して負けたゲルマンの前に伯爵夫人が亡霊となって現れ、ゲルマンは自らの運命をさとり死を選ぶ、といった内容だった。大きな相違点はそれだけでなく、オペラの『スペードの女王』は「ペテルブルクもの」ではあっても、ゴーゴリやドストエフスキーの作品がそうであるように暗鬱な「楽屋裏の」街ではなく、女帝エカテリーナの時代の輝かしいペテルブルクなのである。そこには同時代のロシアに絶望していたチャイコフスキーとプーシキンの確かな人間賛歌が響き合っている。
『スペードの女王』において真に謎めいているのは、亡霊が現れて予言をすることではなく、その予言を聞いたはずのゲルマンが『一』の代わりに『女王』を張ったことである。この不思議な現象を説明するためにいくつもの論文が書かれており、ゲルマンの負けを「純粋な偶然」や「見間違い」とする見方も存在してきた。ダヴィドフは、伯爵夫人とスペードの女王の間の図像的な連関や、ジェンダーの混乱、伯爵夫人の夫（つまり『一』）への優位などを指摘し、こういった見方にも論拠があるとしている。ヴィノグラードフによる終局の解釈は有名であり、これは『女王』の出現を、ゲルマンの内面に抑圧された殺人への罪の意識の物象化とみなすものである。いずれにせよ多くの研究者はこの謎めいたクライマックスを超自然的な力と現実的な力の融合によって説明しようとしている。
「横から見ればナポレオン」とトムスキイに評される『スペードの女王』の主人公ゲルマンにはその通り「ナポレオン主義」が見いだされてきた。金と名誉とを求める平民出のゲルマンは、伯爵夫人の殺害や無垢なリザヴェータをただ利用することを躊躇しない。容貌だけでなく、この野心と「メフィストフェレス」じみた悪魔性においてゲルマンはナポレオンのイメージが重ねられているといってよい。しかし彼はこのナポレオン主義によって破滅し、死の手前で「不条理な生」を生きなければならなくなるのである。
『三』『七』『一』は夢にまで追い掛けて来て、さまざまな形を現した。『三（トロイカ）』は見事な大輪の花となって開き、『七（セミョルカ）』はゴチック式の門となって閉じた。その上『一（トゥズ）』は女郎蜘蛛に化けた。 — 神西清訳『スペードの女王』岩波文庫、1967年 p.55この作品におけるひと揃いの数字三、七、一はたいへん重要なモチーフであり、賭博の場面だけでなく小説全体を貫いている。つまりトランプの数字としてだけはなく、登場人物の思考や時間、金銭、さらには数字に由来する動詞や音韻、図像として読み込まれてきた。ネイサン・ローゼンは三、七、一という数字が持つ魔術的な意味に注目し、それらがこの小説における超自然的な力を生み出す源泉だとしている。またこの数字の組み合わせの触発源として、グリンカの1828年の詩『トビアの結婚披露宴(Брачный пир Товия)』やカール・ホインの小説『オランダのユダ(Der holländische Jude)』、賭けトランプの『ファロ』などが考えられる。
制作には3年が費やされており、100ページ超の下書きを刈り込んで70ページほどに凝縮、ネームから完成までは1年かけられている。高野は制作の動機として「「読書が大切」とか「活字離れが問題」とかそういったことを書きたかったわけではない」「（自分が）そもそも本なんか読んで、マンガなんてものを描くようになったスタートを描こうと思った」と述べており、これを最後の作品にしようと考えていたとも語っている。作品のねらいについて、高野は次のように語っている。「字が絵になるかもということ。字も絵のように目に入ってきたらおもしろいかも、と思ったんです。コマの中が字だらけになるので、写植はフキダシ内だけにする。そしてフキダシ内は方言。そうしてみたら、シーンと音の無いマンガになる気がした。だったらいっそ、匂いやら、湿気なども出せるかもと思った。夜具の匂い。ですから布団は最初っから最後までしつこく出しました」「絵柄を単純にしたのはスピードを上げてこまを追ってもらうためです。1ページに9コマをいれて、9コマ全部流して見たあとに、布団の匂いが頭の奥にポヤッとしたら、そのページは成功! としようと思った。だからみっこちゃんの顔がかわいくないのはしょうがないの。かわいかったらそのコマに目が留まるでしょう。そうすると読むスピードにムラが出る。9コマすべて均等に1秒ずつ見てもらうような仕組みにしたの。1ページ9コマで4ページくらい続けた後に、ここぞというコマを大きく取る。そこで一息ついてもらうって感じかな」作品の舞台、年代はおおよそ高野の少女時代をもとにしており、高野も高校時代に実際に『チボー家の人々』を読んでいる。しかし「恥ずかしかったので」実地子の年齢は高野よりも5歳上に設定している。また高野には弟はいたが、「留ーちゃん」のような子は実際にはいなかったという。作中に描かれるジャック・チボーは、高校時代に読んでいた萩尾望都『ポーの一族』に登場する少年・キリアンがイメージされている。執筆に当たって資料探しなどはあまりしなかったが、作品を描くために農文協から出ている写真集や、今村昌平『赤い殺意』、川島雄三『暖簾』を観たとしている。また執筆時、鈴木翁二、武田京子、樹村みのりの漫画が始終頭にあったという。制作の際、何十年も開いていなかった『チボー家の人々』と中学時代からつけている日記も参考にしたが、高野は作品が完成したのち「思い出すこともすっからかんになって」日記も本も全て捨ててしまったと語っている。