1915年、ロバート・イネスは南アフリカ連邦のヨハネスブルクにあるユニオン天文台で、ケンタウルス座α星と同じ固有運動を持つ恒星を発見した。1917年、ケープタウンの喜望峰王立天文台で、オランダの天文学者ヨアン・フォウテは、プロキシマ・ケンタウリの年周視差を0.755 ± 0.028秒と計測し、太陽からの距離がケンタウルス座α星とほぼ同じであるとした。また同時に、その当時発見されていた恒星の中で最も暗いことが分かった。1928年、アメリカの天文学者ハロルド・オルデンは、さらに正確にプロキシマ・ケンタウリの年周視差を計測した。その結果、フォウテとほぼ同じ0.783 ± 0.005秒という結果が得られた。1951年、アメリカの天文学者ハーロー・シャプレーは、プロキシマ・ケンタウリが閃光星である事を発表した。また、過去に撮影された画像のうち約8%に検出可能な増光が確認され、当時知られていた閃光星の中で、最も活動が活発である事が分かった。1980年、アインシュタイン天文台は、プロキシマ・ケンタウリの恒星フレアの詳細なX線エネルギー曲線を作成した。恒星活動は観測衛星EXOSAT、ROSATでも観測され、1995年には日本のX線観測衛星あすかの観測対象にも選ばれた。プロキシマ・ケンタウリは南半球で観測できるが、北緯27度以北では見る事ができない。視等級が11等級の暗い赤色矮星である為、肉眼では観測できない。観測するには極めて暗い夜空で口径8cm以上の望遠鏡を用意する必要がある。仮にケンタウルス座α星ABから見るとプロキシマ・ケンタウリは5等級の恒星として見えるとされている。
1915年にロバート・イネスによって発見された。視等級は約11等で、地球からの肉眼での観測は不可能である。この星はケンタウルス座α星系でα星A、α星Bに次いで3番目に大きな構成員であり、α星Aから15,000±700 auも離れた距離を、50万年以上の周期で公転していると考えられている。直径は太陽の約7分の1であるが、質量は8分の1ほどあるため、平均密度は太陽の40倍にもなる。また、地球に近いことから、地球から角直径を直接測定することができる (後述)。プロキシマ・ケンタウリは非常に暗いが、くじら座UV型変光星であるため、磁気活動によって不規則に明るさが変化する。磁場は恒星内部の対流によって生じており、フレア活動によって太陽とほぼ同じ程度のX線が生じている。対流による恒星核の核融合燃料の混合と、エネルギー産生の相対的な低さの結果として、今後プロキシマ・ケンタウリは現在の宇宙の年齢の約300倍に及ぶ4兆年もの間、主系列星の状態を続けるものと考えられている。2016年8月24日にヨーロッパ南天天文台 (ESO)は、プロキシマ・ケンタウリを公転する惑星プロキシマ・ケンタウリbを発見したと発表した。プロキシマ・ケンタウリから0.05au（約750万km）の距離を11.2日で公転しており、推定される下限質量は地球の1.3倍とされている。また、プロキシマ・ケンタウリbはプロキシマ・ケンタウリのハビタブルゾーン内を公転していて、表面上に液体の水を有する可能性がある。以前、プロキシマ・ケンタウリを公転している褐色矮星や巨大惑星が存在するかを確かめるために、何度も探査が行われてきたが失敗に終わっている。精密なドップラー分光法による観測でもハビタブルゾーン内にスーパー・アースサイズの惑星が存在する可能性は除外されている。さらに小型の天体を見つけるためにはさらに精密な観測機器が必要であり、2021年打ち上げ予定のジェイムズ・ウェッブ宇宙望遠鏡で観測を行う事を予定している。しかし、プロキシマ・ケンタウリは閃光星であるため、惑星があってもその表面に生命が存在できるかについては議論が続いている。それにも関わらず、地球から近いということもあって、しばしば恒星間航行の目的地として挙げられる。実際にプロキシマ・ケンタウリまでスターチップを使って航行するというスターショット計画の構想も練られている。
2005年4月18日より毎週月曜日19:00 - 19:54の放送となり、ゴールデンタイムに昇格、放送時間も拡大された。ゴールデン進出に伴い、ロゴを現在に若干変更。内容も深夜時代に行われていたファイブリーグを始めとする、2005年2月のパイロット版で行われた3つのコーナーのみとなり、実質的にゲーム・クイズ番組となった。ゴールデン進出第1回目のゲストは、ネプチューンチーム:友近・カンニング竹山、有名大学卒チーム:小倉久寛・そのまんま東・アグネス・チャン・ふかわりょう・山口もえだった。視聴率は当初苦戦したものの、やがて秋頃には平均15％を稼ぐ番組へ成長。その後も平均して15～20％近い視聴率を毎週獲得し、同時間帯トップになることが多くなった。番組としての視聴率が最も高かった年は2009年で平均視聴率20.0％、最高視聴率も24.5％を記録するなど絶頂期を迎えた。その後も絶頂期ほどではないが安定した視聴率をキープしていたが、近年では視聴率が8%～11%と下降傾向にある。2005年夏には、お台場冒険王のフジテレビ本社1F広場前で「ファイブリーグ選手権」と題して、ファイブリーグが実際に体験出来るコーナーが行われた（2006年夏も開催）。2007年には冒険ランドに移転し、ファイブツアーズ、トロッコアドベンチャーの体験コーナーが追加された。2006年11月30日にシンガポールで開催された「アジアン・テレビジョン・アワード2006」で、「ネプリーグ」が最優秀ゲーム・クイズ部門を受賞した。2007年8月13日放送でゴールデン進出後、100回放送を突破。2007年末にはニンテンドーDSで「ネプリーグDS」が発売された。2008年末には第2弾として「超!!ネプリーグDS」が発売された。2009年2月、フジテレビ On Demandでの配信を開始。これにより、SPが1時間しか放送されない地域でも有料で2時間版を見ることが可能になったが、同年6月29日放送分の配信をもって終了。4月より、一部地域において「ネプリーグ」終了後の毎週月曜19:54 - 20:00に『ネプ小リーグ』が放送されていた（2015年3月をもって終了）。2010年7月より、ゲーム開始時のルール説明がテロップ表示のみになった。同年7月19日放送の『ネプ大リーグ』からセットがマイナーチェンジされた（ファイブリーグの解答席など）。2012年10月からセットやオープニングなどがリニューアル。セットは「パン吉がマスコットとなるテーマパーク」という設定となっており、モニタールームも飛行船の中を模した物になっている。オープニングの映像ではファイブボンバーやネプレール、トロッコアドベンチャーなどのアトラクションが見えている。