1202年、メルキトの王トクトア・ベキがモンゴルに敗れ、ブイルクに援助を求めてきた。そこで、ブイルクはドルベン、タタル、カタギン、サルジウト、オイラトといった諸部族を集めてモンゴル・ケレイト連合に向かって進軍を開始した。対するテムジンとオン・カンはウルクイ河畔を去って中国国境に近いカラウン・ジドン山の方向へ退却した。ナイマン連合軍はこれを追ってカラウン・ジドンの山脈に入ったが、激しい吹雪に遭って多くの人が凍傷にかかり、さらに崖から落ちた人が多数にのぼったため、遠征は失敗に終わった。1203年、テムジンと反目したオン・カンがナイマンの領土を通過したため、国境守備の将校は彼を殺し、その首を王であるタイ・ブカのもとへ送った。しかし、タイ・ブカはオン・カンを殺したことに怒り、彼の頭蓋骨を銀の器の中に収めて保存した。タイ・ブカは日増しに勢力を拡大するテムジンに危機感を覚え、オングトの王アラクシ・ディギト・クリへ使節を派遣して同盟を組もうとした。しかし、アラクシがこのことをテムジンに通告したため、同盟を組むことはおろか、テムジンの進軍を促してしまった。1204年、テムジンがナイマンの領土に侵攻してきたため、タイ・ブカはメルキト王トクトア、ケレイト首領アリン・タイシ、オイラト王クドカ・ベキ、ジャディラト氏首領ジャムカを始め、ドルベン、タタル、カダキン、サルジウトの諸部族と共にハンガイ山脈の麓に陣を張った。両軍が戦闘を開始すると、数では勝るナイマン軍が少数であるモンゴル軍と互角となり、次第に押されていった。この戦闘でナイマン王であるタイ・ブカが戦死し、その子のグチュルクはアルタイ山脈付近に割拠した叔父であるブイルク・カンのもとへ身を寄せ、メルキト以外の同盟部族はすべてモンゴルに降った。この際、テムジンはタイ・ブカの宰相であるウイグル人のタタ・トゥンガを捕えて自分に仕えるようにし、自分の諸子にウイグル語およびウイグル文字、ならびにウイグル民族の法制・慣習を教えさせた。
イナンチュ・ビルゲ・ブク・カンの死後、その2子であるタイ・ブカとブイルクは父の一愛妾を手に入れようとして不和となり、2つの勢力に分かれた。ブイルクは自分とつながりの深い数部族を従えてアルタイ山脈に近いキジル・バシュの山地へ退き、兄のタイ・ブカは父の帳殿と平原地方を保持した。1199年、両兄弟の争いが続いたため、モンゴルのテムジンとケレイトのオン・カンがそれに乗じてブイルクを攻め、多くの部民と家畜を略奪した。ブイルクはキルギスに附属するケムケムジュート地方へ避難した。その後、ナイマンの将サブラクがケレイトに対して善戦をしたが、すぐにモンゴルの援軍が入ったため、ナイマン軍は敗北した。
ヨーロッパ人探検家が最初にルイジアナを訪れたのは1528年のことだった。スペインの遠征隊（パンフィロ・デ・ナルバエス指揮）がミシシッピ川の水源を見付けた。1541年エルナンド・デ・ソトの遠征隊がこの地域を通った。スペインのルイジアナに対する興味はしばらく眠っていた。17世紀遅く、フランスの遠征隊は、主権、宗教および商売の目的を持って、ミシシッピ川とメキシコ湾岸に足がかりを築いた。フランスはその最初の開拓地をもって北アメリカの広大な土地の領有権を主張し、メキシコ湾からカナダに至るフランス植民地帝国の確立に乗り出した。フランス人探検家ロベール＝カブリエ・ド・ラ・サールは、1682年にこの地域をフランス王ルイ14世に因んでルイジアナと名付けた。1699年、最初の恒久的開拓地であるモールパ砦（現在のミシシッピ州オーシャンスプリングス）がビロキシーの近くに、カナダから来たフランス軍の士官ピエール・ル・モアン・ディベルヴィルによって建設された。フランス領ルイジアナは元々ミシシッピ川両岸から北のカナダの領地までに対してすべて領有権が主張された。現在在る州のルイジアナ州、ミシシッピ州、アーカンソー州、オクラホマ州、ミズーリ州、カンザス州、ネブラスカ州、アイオワ州、イリノイ州、インディアナ州、ウィスコンシン州、ミネソタ州、ノースダコタ州およびサウスダコタ州は広大なフランス領ルイジアナの一部だった。ナカタシュの開拓地（現在のルイジアナ州北西部レッド川沿い）は、1714年にルイ・ジュシェロー・ド・サンドニによって設立され、ルイジアナ植民地を構成する領土における最古の恒久的開拓地となっている。フランスの開拓地には2つの目的があった。テキサスでスペインとの交易を確立することと、スペインがルイジアナに侵入するのを防ぐ事だった。またオールド・サンアントニオ道路（時にエル・カミノ・レアルすなわち王の幹線道路と呼ばれる）の北の終点がナカタシュにあった。この開拓地は間もなく繁栄する川港と道路の交差点となり、川に沿って広大な綿花の王国を育てていった。時代と共に、農園主たちは大規模なプランテーションを開発し、成長する町には立派な家を建て、このやり方がニューオーリンズや他の町で繰り返された。ルイジアナのフランス人開拓地はさらなる探検や交易拠点の役に立った。交易拠点はミシシッピ川やその支流の岸に集中し、ルイジアナから北のイリノイ郡と呼ばれる地域まで、イリノイ州ピオリアやミズーリ州セントルイスの近くにもあった。当初、アラバマ州モービルやミシシッピ州ビロキシーが植民地の首都として相次いで機能した。1722年、フランスは交易や軍事的な利益にとってミシシッピ川が重要であることを認識し、ニューオーリンズを文民と軍事の権威者の居る所とした。ルイジアナ植民地の開拓者はフランス人ばかりではなかった。1720年代ドイツ人移民がミシシッピ川沿いに入植し、その地域はジャーマン・コーストと呼ばれた。フランスとセネガルの歴史的および管理的な結びつきにより、「フランス人奴隷貿易者によってルイジアナに連れて行かれた奴隷の3分の2はセネガンビアからの者であった。」このセネガル川とガンビア川の間の地域には歴史的にも密接な関わりのある人々がいた。主要言語のうちの3つ、セリア語、ウォロフ語およびプラール語は関係があり、東のマンデ人が話すマリンケ語は、その人々の間で「互いに通じる」ものだった。アフリカの一つの地域からの人々が集中したことは、ルイジアナのクレオール文化を強く形づけることになった。