20世紀初頭には、リトアニア語を母語とする市民はごく少数しか残っていなかった。第一次世界大戦中、ヴィリニュスはドイツ帝国の占領下に置かれた。ドイツ占領下で、リトアニアは独立を宣言。ドイツ軍撤退後、ヴィリニュスはポーランド民兵部隊の支配下に置かれた。ポーランド・ソビエト戦争が起こると、ヴィリニュスは、赤軍とポーランド軍の度々の戦場となる。リトアニアは、ソ連とポーランドの双方を相手に戦いながら（en:Lithuanian–Soviet War、en:Polish–Lithuanian War）、1920年リトアニア共和国を宣言。しかし、その首都としてヴィリニュスを認めたくないポーランドは、7月にソ連とリトアニア間で締結された条約（en:Soviet–Lithuanian Peace Treaty）を無視して、ヴィリニュスへ軍事侵攻。10月7日にスヴァウキ協定締結後、en:Żeligowski's Mutinyがヴィリニュスを占領すると、10月12日に傀儡国家の中部リトアニア共和国が作られ、その数年後ポーランドに編入された。ポーランドによる侵攻以後、リトアニア共和国は首都機能をカウナスに移転し、その後22年間カウナスが「臨時首都」とされたが、憲法上はあくまでもヴィリニュスを首都として規定していた。ポーランド領となったヴィリニュスではポーランド語やイディッシュ語が話されるようになった。第二次世界大戦が勃発すると、1939年、ヴィリニュスは、ソヴィエト連邦（ソ連）とリトアニアによってポーランド支配から奪還される。ソ連軍はすぐにヴィリニュスから撤退、リトアニアが自治を回復したかに見えた。しかし、翌1940年にリトアニアはリトアニア・ソビエト社会主義共和国となり、事実上ソ連に併合されて内務人民委員部（NKVD）によって市民4万人以上が逮捕・殺害され、極東シベリアのグラグに連行された。さらに市内の工場にある機械は全て外部に持ち出された。ナチス・ドイツがバルバロッサ作戦を開始するやヴィリニュスはナチスに占領され、大きなユダヤ人社会のあったヴィリニュスには二つのゲットー（ヴィリニュス・ゲットー）が作られユダヤ人が隔離された。最終的に多くのユダヤ人の命が奪われた（詳細は、en:Ponary massacre及びリトアニアにおけるホロコーストを参照。）。1944年には再び、ヴィリニュスはソ連の支配するところとなり、多くのアールミヤ・クラヨーヴァ（波: Armia Krajowa、略称: AK）が処刑された。また今度はインテリ階級が逮捕・強制連行され、シベリアのグラグ送りとなった。1949年、なおもソ連から独立闘争を続けるリトアニアは、人民の敵とソビエト連邦共産党から認定され、一般市民まで数十万人がシベリア・中央アジアに強制連行された。1990年、ヴィリニュスの共和国最高会議議長に就任した非共産党員のヴィータウタス・ランズベルギスは、ソヴィエト連邦を構成する共和国で真っ先に独立を宣言し、リトアニア共和国が復活した。1991年1月にゴルバチョフ政権は、テレビ塔や放送局を急襲、14人を殺害、独立阻止を企てた（血の日曜日事件）。8月、ソ連8月クーデターでリトアニア共和国の独立が認められた。リトアニア共和国憲法は第17条で、リトアニアの首都はヴィリニュス市であると規定している。
種痘の実施は徐々に世界中に広まっていき、20世紀中盤には先進国においては天然痘を根絶した地域が現れ始め、日本においても1955年に天然痘は根絶された。また、天然痘は感染した場合肉眼で判別可能な症状が現れるため特定しやすく、発病および感染はヒトのみに限られ、さらに優れたワクチンが存在するといった、根絶を可能とする諸条件が揃った病気であった。こうしたことから1958年に世界保健機関 (WHO) 総会でソ連の生物学者ヴィクトル・ジダーノフの提案によって全会一致で「世界天然痘根絶決議」が可決され、根絶計画が始まった。当初は世界全住民への種痘が方策として考えられていたが、医療組織や行政が整っていない発展途上国や人口密集地においてはこれは困難であり、南アメリカ、南アジアおよびアフリカにおいては流行が続いていた。中でも最も天然痘患者が多かったインドでは、根絶が困難とされた。こうしたことから1967年にWHOは方針を転換し、皆種痘に代わって、まず天然痘患者を発見したものに賞金を与え、患者の発見に全力を挙げることとした。天然痘患者が発見されると、その発病1か月前から患者に接触した人々全てを対象として集中的に種痘を行い、ウイルスの伝播・拡散を防いで孤立させる事で天然痘の感染拡大を防ぐ方針をとった。この作戦の期限は10年間とされ、1977年までには天然痘を根絶することが目標とされた。1967年の時点で、世界には天然痘の患者が1000万から1500万人いると推定されていたが、この封じ込め作戦が功を奏してインドで天然痘患者が激減していった。この方針は他地域でも用いられ、1970年には西アフリカ全域から根絶され、翌1971年に中央アフリカと南米から根絶された。1975年、バングラデシュの3歳女児の患者がアジアで最後の記録となり、アフリカのエチオピアとソマリアが流行地域として残った。1977年のソマリア人青年のアリ・マオ・マーランを最後に自然感染の天然痘患者は報告されておらず、3年を経過した1980年5月8日、WHOは地球上からの天然痘根絶宣言を発するに至った。現在自然界において天然痘ウイルス自体が存在しないとされている。天然痘は、人間に感染する感染症で人類が根絶できた唯一の例である（人間以外を含む感染症全般ではウシなどに感染する牛疫が2011年に撲滅宣言されている。）。1978年にイギリスのバーミンガム大学メディカル・センターにおいて、微生物学研究室からウイルスが漏洩し、研究室の上階で働いていたジャネット・パーカーが天然痘を罹患して1か月後に死亡した。彼女は天然痘により死亡した世界最後の患者である（「バーミンガム事件」と言われる。漏洩させてしまった研究者は、責任を感じて自ら命を絶った）。1984年にWHOでなされた合意に基づいて、アメリカ疾病予防管理センター (CDC) とロシア国立ウイルス学・生物工学研究センター (VECTOR) のレベル4施設以外の研究所が保有していた株は全て廃棄された。この2施設における天然痘株についても破壊することがWHOの会議で一旦決定されたが、実際の作業は数度に渡り延期され、2001年にアメリカが株の廃棄に反対する姿勢を明確にしたことで中止となった。しかし近年レベル4施設の設備を備えない不適切な場所においても生きた天然痘ウイルスが発見されており、その管理・取り扱いが非常にずさんであることが発覚している。千葉県血清研究所が開発して1975年に日本国内で製造承認を受けた天然痘ワクチン「LC16m8」株は、1980年のWHOの撲滅宣言後に冷凍保存された。2001年のアメリカ同時多発テロ事件後に備蓄が始まり、自衛隊に投与されている。WHOによる根絶運動により、1976年以降予防接種が廃止されたが、アメリカでは2011年時点でワクチンを備蓄し続け、またその製造が可能な状態を維持し続けている。日本国内における発生は1955年の患者を最後に確認されていない。国外で感染した患者は1970年代に数例報告されている。1991年に天然痘ウイルス・ラヒマ株のDNA塩基配列の解析が完了した。天然痘はかつての伝染病予防法では法定伝染病に指定されていた。2012年現在、感染症法で一類感染症（全数報告対象）に指定されている。