信長が本能寺の変（1582年6月）で死去した後に甲斐・信濃の武田遺領を巡る天正壬午の乱が発生した。相模国の北条氏直は織田家臣・滝川一益を神流川の戦いで破ると、真田家は後北条氏に臣従の構えを見せた（このため北条氏は川中島まで侵出し上杉氏と対峙することになる）。この時、上野を放棄して織田領へ逃走する滝川を支援し、途中まで見送ったという。同じ頃、越後国の上杉景勝が信濃へ進出していたが、信幸は川中島へ度々出陣し上杉領の海津城を撹乱した。だが、やがて徳川家康に臣従した武田遺臣・依田信蕃や叔父の真田信尹らの誘いにより、沼田城を北条方から奪還し、真田家は北条氏と敵対する。信幸は手勢800騎を率い、北条方の富永主膳軍5,000が防衛する手子丸城を僅か一日で奪還し、武功を挙げたという（『加沢記』）。依田信蕃らのゲリラ戦も功を奏し、真田家は北条方を沼田から駆逐することに成功する。天正12年（1584年）、真田家は信濃小県郡の国人室賀氏と争い、小規模戦闘にて勝利を重ね、和睦に持ち込む。直後に信幸は父・昌幸と共謀して当主・室賀正武を暗殺し、小県郡の同族であった根津昌綱を懐柔し真田氏は小県を支配下に治めた。同年、なおも真田領を狙う北条氏の侵攻に対し、北条氏邦の奇襲を察知した信幸は吾妻仙人窟にてこれを撃退している（『松城通記』）。
永禄9年（1566年）、武藤喜兵衛（後の真田昌幸）の長男として生まれる。父は三男であったため武田家の親類衆・武藤家を継承していたが、天正3年（1575年）5月21日の長篠の戦いで兄の信綱・昌輝がともに戦死したことから真田姓に復姓して家督を継承した。信幸（信之）は信綱の嫡女である清音院殿を妻に迎えているが、この従兄弟同士の婚姻の背景には、昌幸が真田家当主としての正当性を確保する意図があったことが指摘される。昌幸は庶流家ということもあり、永禄10年（1567年）3月頃までの真田信綱の家督相続後に幸綱・信綱宛の文書は、福井藩士となった昌輝子孫に「越前真田家文書」として伝来しており、昌幸は「家伝文書」を相続することができない事情があったと考えられている。なお、婚姻時期も速やかに家督継承を行う為、信綱の戦死から間を開けず、比較的早い段階であったと推測される。ただし、天正3年には信幸もまだ幼年（10歳）であったので、婚約という形をとった可能性が高い。その後、信幸は武田家の人質として過ごした。『加沢記』に拠れば、天正7年（1579年）に武田勝頼の嫡男・信勝の元服と同時に元服を許され、信玄の1字を賜って信幸と名乗ったとされるが、「信」の偏諱は勝頼からとする説もある。初見史料は天正6・7年の『真田氏給人知行地検地帳』で、「若殿様」として名が見られる。天正10年（1582年）3月に武田家が織田信長の武田征伐によって滅ぼされると、同じく人質だった母の山手殿と共に上田の父の元へと逃れた。
トゲネズミ属は、トゲネズミ Tokudaia osimensis 1種を認め、それをアマミトゲネズミ T. o. osimensis と オキナワトゲネズミ T. o. muenninki の2亜種に分類することが主流だった。またそのほかに、未記載の亜種 T. o. ssp. も報告されていた。日本の天然記念物でもトゲネズミとして指定されている。しかし、2001年、Sutou らにより、身体特徴・染色体構成・性決定法から、これらが3種に分類できることが明らかになった。2つの亜種が別種であることは、同年金子之史によっても確認された 。第3の種は、2006年に、遠藤らによりトクノシマトゲネズミ Tokudaia tokunoshimensis として記載された。
1980年にフランス映画への出演をきっかけとして演技に興味を持ち、プロのバレエ団からの誘いを断って映画スターを志し、香港へ渡るものの、同地ではチャンスに恵まれなかった。1982年に英語も話せないまま、2千ドルを手に役者を目指してロサンゼルスに旅立つ。1984年、ブルース・リーのドラゴンへの道で本格的アクションスターとなったチャック・ノリス主演のアクション映画『地獄のヒーロー』にスタントマンとして参加し（エンドロールのクレジットで確認できる）、ヴァン・ダムはこれをきっかけにノリスに売り込みをかけ、彼のトレーニングパートナー兼、彼の妻が経営するレストランの用心棒、ウェイターとなり、生計を立てることになる。レストランで働いていたとき、ノリス主演作のプロデューサーとしてヒット作品を連発していたキャノンフィルムズ責任者メナヘム・ゴーランが来店する。体格のいいヴァン・ダムに何か技を見せてくれと頼んだゴーランの鼻先スレスレに、美しいフォームの飛び後ろ回し蹴りを即興で披露し、これがゴーランの目に止まってスカウトされ、主演デビューを飾る。『ブラッドスポーツ』で初主演して以降、アクション俳優として数多くの作品に出演している。1980年代から1990年代は、特に1994年ヒット作『タイムコップ』を筆頭に数多くの主演作を持ったが、2000年代以降は低迷が続き、本人自らを演じる映画『その男ヴァン・ダム』なども製作している。この作品では、自らを自虐的なギャグで魅せるなどの挑戦もしている。2008年12月3日に映画『その男 ヴァン・ダム』の日本公開イベントで来日予定だったが、諸事情により中止された。2008年11月初旬、ペットの子犬の看病のためにプロモーション活動を休止したとする報道がみられたが、関連は不明。2012年に公開されたシルヴェスター・スタローン主演『エクスペンダブルズ2』では久々の大作映画出演となり、重要な役柄であるエクスペンダブルズの宿敵、犯罪武装集団のリーダー、ジャン・ヴィランを演じてスタローンと対決した。第1作目にも出演オファーされていたが、交渉がまとまらず、2作目での登場となった。なお、同作品には先述のノリスもブッカー役で出演している。2013年にはボルボトラックのCMに出演し開脚を披露した。