近代に於いて、西欧医学の外科医療や薬物学が急速に発展した。しかしその一方で即物的な対症療法はしばしば、患者の容態の（良い意味でも、悪い意味でも）激変を招くケースもあり、これら外科医療や薬剤に対する不信感も少なからず見られた。この事から、患者の中には古くから伝わる呪い（まじない）等に執着するケースも少なからず発生した。また、オウム真理教の医師であった林郁夫(地下鉄サリン事件実行犯)のように、現代医学を学んだ医師が逆に呪術的な医療行為に回帰するというケースもある。西洋医学は、より精密な研究と正確で詳細な知識を糧に改良・改善され、次第に社会的地位を獲得するに至ったが、当初はそれら医療技術に要求される対価は一般労働者の生活を非常に圧迫し得るものであったため、これら近代医療は権力者や富豪だけのものとされた。このため労働者階級の大半は、その貧しさのために呪術的な民間療法に気休めを求める他はなかった。この現象は近年の発展途上国にも見られ、特に原始的な生活を営む少数民族では、それら民族内に存在する西洋文明全体に対しての否定的な風潮から、従来その地域に無かった伝染病が発生した場合に西洋医学的な医療行為が拒絶されるケースも発生、結果として少数民族の村落に甚大な被害が発生・拡大した事例も報告されている。南米ペルーでは2004年9月より、土着動物のチスイコウモリの中に狂犬病ウイルスに汚染されたものが増加、地域住民が噛まれて感染する被害が続出し、2005年2月までに先住民族の子供ら11名が死亡する事態となっている。衛生当局が医師を派遣するも、ワクチン投与が拒まれるケースもあるという。他方、西欧は近代以降において他国にその版図を伸ばしたが、その過程で先住民族の間や呪術医に伝わる民間療法を調査、薬効が認められる薬草などを精力的に収集して近代薬物学の発展を促した。しかしその一方で、植民地政策の一環で先住民族の文化を全否定し、この呪術医のもつ知識や経験をも否定して放逐してしまったケースも見られ、近年になって僻地に逃れたこれら先住民族の呪術医の持つ知識や経験が代替医療として、または彼等の使用する薬草・薬剤に新しい有効成分を含む事が発見される等して、その医療行為の有効性が再評価されるケースも散見される。
1946年、AAFCの一員としてチームが創設された。これはメジャープロスポーツ球団として初めてのサンフランシスコにおけるチームの誕生であっただけでなくアメリカ西海岸にできた最初のプロチームの1つとなった。リーグには圧倒的な強さを見せたクリーブランド・ブラウンズが存在し2位以上の成績をおさめることはできなかった。AAFCが崩壊するとブラウンズ及び初代ボルチモア・コルツと共にNFLに加入した。1957年、開幕戦を落とした後、ロサンゼルス・ラムズ、シカゴ・ベアーズ、グリーンベイ・パッカーズを破りホームのキーザー・スタジアムに帰ってきたベアーズ戦7-17とリードされた試合中にトニー・モラビトオーナーが心臓発作で急死してしまう。ハーフタイムに悲報を聞いた彼らは奮い立ち14点をその後入れて21-17と逆転勝利を果たした。11月3日のデトロイト・ライオンズ戦では28-31とリードされた残り10秒、敵陣41ヤードからの攻撃でY.A.ティトルから2人のディフェンス（ジャック・クリスチャンセン、ジム・デビッド）にカバーされたR.C.オーエンスへのタッチダウンパスが決まり逆転勝利した。このプレイはアリ・ウープ(Alley Oop)と呼ばれている。チームは8勝4敗でライオンズと並んでウェスタンディビジョン首位タイとなり地元サンフランシスコで地区優勝をかけたワンゲームプレーオフで対戦することとなった。ハーフタイムを24-7とリードして迎え、NFLチャンピオンシップゲームのチケットも印刷された。後半開始早々、ヒュー・マケルヘニーが71ヤードを走ったがこのドライブでチームはタッチダウンを奪えず、27-7とリードを広げたにとどまった。ここからシーズン開始早々負傷欠場したボビー・レーンに代わった相手QB、トビン・ロートが率いる相手オフェンスが爆発、トム・トレイシーの2タッチダウンランなどで、27-31でナイナーズは逆転負けを喫した。この試合ナイナーズが勝っていればNFLチャンピオンシップゲームにクリーブランド・ブラウンズを地元で迎えるところであった。チャンピオンシップではライオンズがブラウンズに59-14で勝利して優勝を果たした。1950年代のチームのバックフィールドを構成した4人（ミリオンダラーバックフィールド）、Y.A.ティトル、ジョン・ヘンリー・ジョンソン、ヒュー・マケルヘニー、ジョー・ペリーは後にプロフットボール殿堂入りを果たした。その後13年間チームは勝率5割前後をうろうろする並のチームであった。この時代の主力選手はRBのケン・ウィラード、QBのジョン・ブロディー、オフェンスラインのブルース・ボズリーであった。また1960年にヘッドコーチのレッド・ヒッキーはNFLチームとして初めてショットガンフォーメーションを導入し、この知られていないフォーメーションを利用してボルチモア・コルツを破った。1961年、ショットガンフォーメーションを利用したチームは2週連続の完封勝ちを含み4勝1敗でシーズン序盤ダッシュしたが6試合目のシカゴ・ベアーズ戦でスクリメージライン付近に選手を動かした上での相手ディフェンスによるQBへの激しいパスラッシュで0-31と完封負けを喫した。残り試合は3勝4敗1分の成績しか残せず7勝6敗1分に終わった。1962年はロードで5勝したものの地元キーザー・スタジアムではわずか1勝しかあげられず6勝8敗に終わった。大きく負け越した1963年に2勝12敗、1964年に4勝10敗と散々なシーズンを終えた後、1965年に怪我から復帰したジョン・ブロディーがリーグトップクラスの3112ヤードのパスを投げ30タッチダウンをあげてチーム成績は7勝6敗1分と改善した。1968年にダラス・カウボーイズのヘッドコーチ、トム・ランドリーの下でディフェンスコーディネーターを務めていたディック・ノーランがヘッドコーチとなった。1968年は7勝6敗1分、1969年は4勝8敗2分とここ10年ほどと同じく振るわなかった。