主人公、麻刈ノゾミは投身自殺の為に見晴らしの良い丘へ向かう途中、乗車したバスにてバスジャックの人質にされてしまう。バスジャックの要求は、魔法の爆弾結界によって爆発や行方不明者が出ていることに対し、国の腰が重いことに対する抗議だった。バスジャックに抵抗したノゾミだが、変わった語尾の喋りをする少女、蒔雉カコに仲裁される。カコの説得により、バスジャックは2人を残して乗客を解放することに同意するも、直後バスは爆弾結界に取り込まれてしまう。脱出不可能な結界に閉じ込められ絶体絶命の2人だったが、偶然にも蒔雉カコは爆弾解体能力を持つ魔法使いだった。
当初のストーリー展開から大きくかけ離れた関係で、本来は主人公でない登場人物が実質的な主人公になる場合や、キャラクターの人気の変動から元々はサブキャラクターだった登場人物が、主人公に「昇格」する場合がある。また、原作とその二次作品とで主人公が変更される場合もある。物語の展開上、主人公としての地位が他のキャラクターに継承される作品も少なくない。その他にも、1部が終われば主人公が変わってくるという物語も存在する。
登場人物の人名が題名になっている作品では、その人物が主人公となることもある。ことにオペラや演劇ではその題名役はタイトル・ロールと呼ばれる。一方で、登場人物の人名が題名になっている作品でも、別の人物が主人公になる場合もある。子供向けの作品などでは、子供にわかりやすくするための配慮として、青年・一般向けのものでもSF的要素をもった作品では非日常的存在を強調する目的で、「主人公の側に現れた非日常的存在」をタイトルにすることがあるため、主人公と題名が異なることがある。
物語の一番手である主人公と対比される存在として、二番手となる格の登場人物が設定される場合がある。こうした登場人物は、しばしば主人公に対する反面的な存在として描かれ、主人公が乗り越えなければならないライバルあるいは困難を共に解決するパートナー役といった役割を担う。二番手となる登場人物は時として、作劇上の制限がつきまとう主人公に代わって作品世界そのものを体現したり、主人公からの一方的な視点になりがちな作品世界を大局から俯瞰し物語に奥行きを与える立場を与えられることもある。物語の中に主人公と解釈できる登場人物が複数存在するような作品においては、それぞれの主人公格の登場人物に相対するような立場の二番手が配置されることもある。また、ある見地からは主人公と二番手であると見なせるような関係が三人の主要登場人物の間で循環するような、三すくみの人間関係が構築されることもある。
他の物語と差別化する、その物語の固有の個性を象徴するものを主人公とする。このような主人公は人間であるとは限らず、例えば異世界を舞台にした作品など特異な環境を描く物語では、物語の舞台そのものが主人公であると形容されることもある。あるいは物語の鍵となり行方を左右する重要な役割を人物（「キーパーソン」も参照）ではなく物品が担う物語においては、そのような物品こそが主人公であると評される場合もある。ただし、物品や場を主人公であると形容した時点で、それは人間として擬人化されていることになる。擬人化された物品は一種の登場人物であり、究極的には人間を描いているのと同じである。
確固たる（サブカルチャー用語としての）世界観を持つシリーズ作品などでは、作品ごとに主人公が交代しても物語が継続する。また、群集劇のように主人公を演じる主役がおらず、多彩な登場人物によって物語が展開される場合もある。非常に多数の登場人物を用意し、受け手一人ひとりに「自分にとっての主人公」を決めさせる体裁の作品もある。また、ストーリー区切りごとに主人公が異なるという作品もある。また、一続きのストーリーの中で一つのグループ全員が主人公であると設定される例もある。
受け手は主人公が目的を達成せずに死を迎え退場してしまうと、物語に満足できない。クライマックスにおける主人公の犠牲が仲間の奮起を促すなど、目的の成就に繋がるような場合は別であるが、通常、物語の作者はクライマックス前に主人公を死なせないように物語を進める。ただし主人公が複数存在し、ある主人公が死に至っても別の人物に交代して物語が進行する作品もある。このパターンとしては別の人物が次の主人公になる場合（「#主人公の交代」も参照）と、最初から主人公と呼べる登場人物が複数いる場合（「#主人公が大量に存在する、または存在しない」も参照）ような場合がある。また、死後の世界を描いている作品では、主人公が物語の最初や途中に死を迎えても、物語からの退場を意味しない。ゲームにおいてはしばしば主人公（プレイヤーキャラクター）の敗北や死（あるいは麻痺や石化のようなゲームが進行不可能になる状態異常）が主人公の退場を意味し、その場合はゲームオーバーとなる。ただし主人公の復活または交代がゲームシステムに組み込まれており、主人公の死が主人公の不在を意味しない場合は、その後もゲームを続行できる。
香山美佐子の兄と新日本開発の社長・南雲の乗ったセスナ機が信州の赤岩岳に墜落し、彼らは死亡。優秀なパイロットである兄の死が信じられない美佐子は赤岩岳山麓の村へ着き、上田牧場の娘・ちか子に教えてもらい、墜落現場へ向かう。セスナ機の残骸は残されたままだったが、美佐子は場違いなマニキュアの小瓶をみつけたことから、この事故に違和感を抱く。すると彼女をそれまで尾けていたヨダレの政と2人のヤクザが、突然襲いかかってきて拉致しようとした。そこに颯爽とハンター姿の男が登場。政たちを叩きのめし、危うい彼女を救い、小瓶をチェックし立ち去っていく。この男は風来坊探偵の異名を持つ、西園寺五郎。五郎は新日本開発から依頼を受け、捜査していたのだ。この付近一帯が観光事業の利権が絡んでいることを突き止めた五郎に、上田牧場を地上げし赤岩岳周辺にスキー場やゴルフ場を造り独占しようと企む北東観光のボス・鬼頭とその配下である用心棒・サウスポーの源とヨダレの政らヤクザたちが立ちふさがり、正体不明の拳銃使い・スペードの鉄も関わってくるが、五郎は真相を暴いていく。