本作の舞台であるドラクメシア大陸にはたくさんのダンジョンがあり、モンスターたちが暮らしている。パラドックスを倒して一度エンディングを迎えると、ディストピアへ行けるようになり、ここにも6つのエリアに多数のダンジョンがある。これらとは別に、神社にお札や絵馬を奉納して行ける異世界ダンジョンがある。
エックスとゼロが装備することにより特殊な効果を発揮するパーツが存在し、ステージ内で助けを待っているレプリロイドを救出することで入手が出来る。それらのパーツはハンターランクを上げることにより装備可能となる。両キャラとも装備できるノーマルパーツ、エックスとゼロの各キャラのみが装備できる専用パーツは合わせて最大4つまで装備可能で、装備するだけで効果が発揮される。リミットパーツは最大でも1つのみしか装備できず、効果はステージ中で武器選択画面において使用を選択しなければ発揮されない。なお、ライフアップとエナジーアップは自動装備であるため、付け替えはできない。
地上で特殊攻撃ボタン。地上で前方にバスターを発射する。発射時の隙がX5のものより短くなっており、1発あたりの威力も高まった。また、敵との距離が近いほど威力が高くなる。強化パーツのオーバードライブ装着時は1度に5発の連弾となる。
本作では最初から二段ジャンプが可能。また、ゼットセイバーの攻撃モーションも前作までから変更されており、地上では横斬り→袈裟斬り→斬り上げの三連撃、空中では振り下ろし、二段ジャンプ時に回転斬りとなっている。地上での切り始めは、ヤンマークのオプションや、ダイナモのブレードなどを跳ね返せる。ゼロの使用は、解説書では「復活のハンター」という名称のもとで操作方法の説明などが載っている。デフォルトの設定では、通常攻撃ボタンが□ボタン、特殊攻撃ボタンが△ボタン、ギガアタックボタンがR2ボタンである。ゼロは、ボスを倒すと必殺技・特殊武器を会得する。その大半は武器ゲージを消費せずに使用することができる。技の多くはコマンド入力によって発動する。
隠し要素として存在するアーマー。性能はゼットセイバーが使用可能なところ以外は『ロックマンX5』のものと同一である。なお、カラーリングは黒を基本とした色調に変更されている（しかし、カスタム画面でのみ以前のカラーリングが表示されている）。また、ノヴァストライク使用時の効果音が変更された。
エックスはカプセルに入ることで新たなパーツを取得し、パワーアップするという特殊能力を持っている。カプセルはステージの特定の場所に隠されており、カプセルに入ればそのパーツを入手できる。本作では異なる3つ（または4つ）のアーマーが使用可能。一部のアーマーは『ロックマンX5』と同じく、ウイルスの影響でライト博士からデータとして渡され、各該当する4つのデータを全て揃えないと使用することができない。
シグマの策略による「コロニー落下事件」から21日後。コロニーの地球衝突はゼロの命と引き換えによって免れたものの、地球に及ぼした影響は大きく、地球は荒れ果てた姿となった。その後、地上のウイルス汚染が静まってきた頃、レプリロイドは地上で生活できず地下に移り住んだ人類に代わり、地上再建に励んでいた。エックスもまた、生き残ったわずかな「イレギュラーハンター」通称「ハンター」の隊員の1人として、復旧作業に努めていた。そんなある日、エックスの元へ、エイリアからの緊急連絡が届く。内容は、シグマと共に消滅したと思われていたイレギュラーが再び発生した、というものだった。真相を突き止めるべく、エックスは「ゼットセイバー」を手に、一人戦場へ向かった。
ロックマンXシリーズの第6作。本作は前作との関連が強く、ストーリー面では『ロックマンX5』で生死不明となったゼロの行方が注目された。システム面では『X5』のものをベースとしており、プレイ中のナイトメアソウルを集めることによってハンターランクが算出され、ランクが上がるとパワーアップパーツが装備可能となるシステムを採用している。パーツは各ステージで傷ついたレプリロイドを救出することにより入手できる。ストーリー展開にも影響するアナザーボスの存在など、前作に引き続き非常に凝ったゲームシステムが特徴となっている。前作で初めて搭載されたオペレーターによるステージのオペレートは特定の所で任意表示出来るシステムに変更された。本作はあるステージを出ると、他のステージに影響が出て難易度が変化する（詳細は後述）。前作と同じく全てのボスキャラクターを全て倒さなくても次のエリアに進めるが、ある程度パワーアップしないと攻略できない。今作では再び、大多数のキャラクターにキャラクターボイスが導入された。
みなみじゅうじ座は、古くはブラジル帝国皇帝ペドロ1世のように署名に添える人物もいたほか、各地の旗や紋章に使われるなど、南半球の国や地域でアイデンティティの象徴とされた。ニュージーランドの国旗は、ε星を省略してあるが、この星座を使っている。オーストラリア、ブラジル、パプアニューギニアおよびサモアの国旗には、ε星まで5つ星全部を使ってこのみなみじゅうじ座をあしらった模様がついている。
2013年全仏オープン男子ダブルスではミカエル・ロドラと組んで決勝に進出した。決勝ではブライアン兄弟組に4–6, 6–4, 6–7(4)で敗れ準優勝となった。表彰式のスピーチにおいてダブルスに専念するためにシングルスの引退を考えていたことを告白した。2013年全仏終了後の得意の芝のシーズンに入り、トップシェルフ・オープンの決勝まで予選から勝ち進み、決勝戦でスタニスラス・ワウリンカをストレートで破り、31歳でキャリア初のシングルス優勝を果たした。ランクを240位から一気に120位台まで上昇させ、そして1ヶ月後、ウィンブルドン翌週のテニス殿堂選手権の大会でダブルヘッダーながら元世界ランク一位のレイトン・ヒューイットを相手にフルセットの末に勝利し、キャリア2勝目を挙げ一年ぶりに100位以内にランクを戻し75位まで上昇させる。年度末にはキャリアハイに近づく50位まで順位を上昇させた。2014年、全豪の前哨戦となるブリスベン国際においてロジャー・フェデラーとダブルスを組み準決勝まで進出し、順調なシーズンの滑り出しを見せた。2014年全豪オープン男子ダブルスにて優勝ペアに準決勝で敗れるもミカエル・ロドラとのダブルスは好調を維持し、2月の ABNアムロ世界テニス・トーナメントでシーズン初優勝を果たした。