2009年1月、ティクヴァが小説『クラウド・アトラス』の映画脚本化にウォシャウスキー姉弟とともにとりかかっていることを明らかにし、ナタリー・ポートマンの出演が噂された。2010年6月にはポートマンのほかにハンクス、ベリー、ジェームズ・マカヴォイ、イアン・マッケランが出演を依頼されたと報じられた。2011年4月にはハンクスの出演と姉弟の共同監督が、2011年5月にはベリー、ウィーヴィング、ウィショー、ブロードベント、サランドンの出演が明らかになった。映画はドイツのXフィルム・クリエイティブ・プール、Aカンパニー・フィルムプロドゥクツィオンゲゼルシャフト、メディエンボルト・ベルリンブランデンブルク、フィルムシュティフトゥングNRWと、アメリカのアナーコス・プロダクションズ、香港の寰亜綜藝集団、新原野娯楽伝媒、シンガポールのアセンション・ピクチャーズの出資を受けている。製作予算は1億米ドルに上り、ドイツの新聞『ディ・ヴェルト』は本作を「史上最高額のドイツ映画」「ドイツ製ブロックバスターという初の試み」と呼んだ。撮影はドイツのバーベルスベルク撮影所で2011年9月16日に始まり、12月21日に終わった。撮影はスコットランドのグラスゴーやスペインのマヨルカ島でも行われたが、プロデューサーのシュテファン・アルントによると全体の約8割はバーベルスベルクで行われた。姉弟とティクヴァは、別々のスタッフを使って並行して撮影を行った。ワーナー・ブラザースは当初、上映時間を150分以内にするとの条件で契約を結んだ。しかし、完成した映画は164分に及び、最終的にこれを了承した。アメリカ映画協会は「暴力描写、言葉遣い、性的/ヌード描写および軽度の薬物使用」のために映画を「R」に指定した。
2346年、場面は最初の老いたザックリーに戻る。語っていた相手は沢山の子供たちで、舞台は地球から遠く離れた惑星。共に老いたザックリーとメロニムが仲睦まじく寄り添う姿で幕は閉じられる。
その177年後の2321年。文明の崩壊した地球。ある島では島民たちは凶悪な人食い族に怯えながら、女神ソンミを崇め、素朴な生活を送っていた。島の住民ザックリー（ハンクス）は彼の心の闇の部分であるオールド・ジョージー（ウィービング）に悩まされ続けており村でも孤立していた。ある日、「昔の人」の技術を持つプレシエント族の女性メロニム（ベリー）が、人々が恐れる「悪魔の山」へのガイドを探して村にやってくる。ザックリーは過去の様々な魂の記憶を夢に見て巫女アベス（サランドン）から三つの啓示を賜る。最初の啓示によってメロニムと共に人喰い族から逃れたたザックリーは、姪の命を救ってもらう代りにガイドを引き受ける。二つ目の啓示によってオールド・ジョージーの囁きに打ち勝ってメロニムの命を救い、無事に山頂にたどり着く。メロニムは山頂の宇宙港から地球外コロニーへの救難信号を送信する。汚染により地球人類は滅びかけていたのだ。山から戻ると村は人食い族の襲撃により全滅しており、ザックリーは三つ目の啓示を守らなかったために追撃を受けて窮地に陥るが、メロニムの銃に助けられて生き延び、唯一助かった姪とともにプレシエント族の施設に移住する。
その132年後の2144年。統一政府を戴く未来社会では、遺伝子操作で作られた合成人間（複製種）たちが人間（純血種）に支配され、労働力として酷使されていた。ネオソウルで給仕係をしていた複製種ソンミ451（ペ）は、あるとき純血種の映画（『カヴェンディッシュの大脱走』）を見て自分の境遇に疑問を抱く。その後ソンミは革命家チャン（スタージェス）に救出され、解放されたはずの複製種の仲間たちが殺され複製種の食事にされている実態を知らされる。革命軍は放送施設を占拠、ソンミは全世界に向けて演説を行う。同時に革命軍は政府軍の強襲を受け、チャンと仲間は戦死。捕らえられたソンミも、統一政府から派遣された官僚に真実とチャンへの愛を語ったあと、処刑される。
昔、モリーオ市の郊外の野原には、市民達が集って祭りを楽しんだというポラーノの広場があった。そこではよくコンサートやオーケストラがあり、どんな人でも上手に歌うことができるという伝説があった。博物局員のキューストは、「5月のしまいの日曜日」に脱走したヤギを見つけてくれた少年のファゼーロから、最近ポラーノの広場が復活したという話を聞く。興味を持ったキューストは約10日後に羊飼いのミーロと三人でつめくさの灯をたどる探索をはじめるが、見つからない。あきらめかけていたが、さらに5日後、ファゼーロが、ついにポラーノの広場を見つけ出したというニュースを持ってきて騒然となる。しかし広場に到着すると、そこは山猫博士ことデステゥパーゴ県議員らによる酒盛りの場であった。参加者による歌合戦が開かれる中、酔った山猫博士がファゼーロと悶着をおこし、食卓ナイフで決闘になってしまう。決闘は事なきを得たものの、その夜からファゼーロ少年が失踪してしまう。失踪事件は警察沙汰となり、山猫博士も行方をくらませてしまう。ファゼーロが見つからないまま夏を迎え、キューストは出張帰りに立ち寄ったセンダード市で、偶然に憔悴した山猫博士を見つけ、山猫博士の決闘の夜の事情を知る。彼は工場の経営に失敗してヤケ酒を飲んで、騒ぎを起こしただけであり、失踪には関わっていないと言う話を聞いて別れる。9月1日の夕方になって、ファゼーロが突然やってくる。少年はセンダード市で革染め工場で働いていたと打ち明けた。　二人は山猫博士の倒産した（密造酒？）工場を見て周りながら、この工場をもっと正直な会社に再建する夢を語り合う。　そして理想的な産業組合を運営して、本当のポラーノの広場を自らの手で造ろうと誓い合う。　　7年後ファゼーロの経営する工場は軌道に乗り、生産されたハムと皮類と醋酸とオートミールはモリーオ市の特産品として出荷できるまでに成長した。キューストは3年後に博物局員を辞めて、大学の副手や農事試験場の技手などを務めた後、大都会のトキーオで働いていた。ある日、友達のできないキューストの元に楽譜が届く。そこには聞き覚えのあるポラーノの広場の歌が印刷されていて、キューストは昔の友人たちを懐かしむのであった。