1916年11月に岡好江と結婚し(結婚式をあげたのはもう少し先のことである)、引き続き宗教大学に通った。翌1917年(大正6年)、太平洋画会展に「梧桐」(水彩)が入選した。しかし、この年の9月に肋膜炎を患い神田長谷川病院に入院、11月に全快したものの、保養のために帰郷する車中でインフルエンザにかかり急性肺炎をおこし入院、一時危篤状態になった。これが原因で大学を休学、翌1918年(大正7年)には宗教大学を退学し画業に専念する決心をした。この頃から油彩画に手を付け始めた。一方、宗教大学に通っていた間は親からの仕送りがあったが、退学して家を継ぐことを放棄してしまったため、それも滞りがちになった。以降、家計の問題は好江の一手にかかるようになった。水彩画展や光風会展に出品し、1919年(大正8年)の秋、二科展に「鳥小屋」が初入選した。翌1920年(大正9年)1月5日、古賀は岡好江と久留米で結婚式をあげたが、9月に体を悪くし、再度帰郷した。この後、1924年4月に上京するまではほとんど久留米と福岡にいた。1921年(大正10年)1月、妻の好江が女の子を産んだが死産だった。このことがきっかけとなって、「埋葬」に着手した。水彩画のほうの「埋葬」は1922年(大正11年)春に完成、同年5月の来目展に「観音」と共に出品された。1922年(大正11年)油彩画の「埋葬」(油彩・キャンヴァス、総本山知恩院蔵・京都国立近代美術館寄託)と「二階より」を二科展に出品し共に入選、「埋葬」は二科賞を受賞した。「埋葬」と「二階より」は翌1923年(大正12年)にパリのサロン・ドートンヌで開催された二科展でも、日本部の出品作品に選ばれている。一方、神原泰、中川紀元、矢部友衛ら二科出身の画家13人で「アクション」を結成した。(この後「アクション」は1924年(大正13年)10月3日に解散する。)1924年8月と10月に信州に旅行した際、当地の女性と親しくなり、この女性が上京してきたので下谷に家を借りて同棲を始めた。しかし、1925年(大正14年)に女性が病死したことで関係は終わった。1924年から1925年にかけての古賀は、アンドレ・ロートからの影響を受けた作品(「魚市場」「肩掛けの女」など)を描いた。この頃、日本の一部の画家の間でロートの様式が流行し、古賀もその中の一人だった。石井柏亭によると、古賀はロートの構成の理論をよく呑み込んで、それを実施するに旨く日本のモチーフを利用した。その頃実際に流行した粗い黒白のだんだらを持つ肩掛の柄は其斜線の平行によって画面に変化を与へることが出来た — 石井柏亭、「古賀春江」春鳥会刊、1934年という。
本作はテレビアニメと連動した企画であったため、テレビアニメの終了に伴い、漫画では「闇の蜘蛛」編が終わったあたりで、掲載誌側の強い意向により、連載期間を残り2ヵ月半と制限されてしまった。一方、永井はもう2年から3年をかけ、デーモン軍団の決戦・最終戦争までを描ききりたかった。このため「アニメが終わったからこそ本当のデビルマンが描ける」などと掲載誌側を説得しようとするが、それは叶わなかった。そこで、本作に全力を傾けるため『週刊少年チャンピオン』に連載していた『あばしり一家』を終了させ、さらに物語をなんとか終結に持っていくため、展開をかなり駆け足とせざるを得なくなった。その後、掲載誌との交渉は重ねられ、増ページのほか、はじめ2ヵ月の延長、のちに「過激・残虐な描写を一部自粛する」ことを条件に、2回の延長が行われたと永井は語っている。また、ページ数の都合から、日本の強さを象徴する（後述）主人公・デビルマンの最後のヒーローらしい大活躍が削られ、ヒロイン・美樹の護衛の活躍も描写しきれないことなどから、話を収束させるため美樹を殺すという選択に至ったという。『激マン! デビルマンの章』第6巻で語られているように、本作は永井にとって非常に力を要し、疲れる作品であったという。またサタンの正体が了であることは、連載の終盤まで決まっていなかった。最終回についても全てを描ききれた訳でなく、『激マン! デビルマンの章』』最終巻あとがきでの永井の回想によれば、最終ページのあと、天使の軍団の光の玉に明の遺体とサタンも消滅させられ、さらに『創世記』の始まりの「光あれ」と逆の行為が行われ、光さえもなくなってしまった闇の中で聖書が閉じられる、といったイメージが持たれていたという。しかし永井は2014年現在、当時描いた最終回に納得しており、この最終回案はそれ以上のものにはならないと語る。よって『激マン!』執筆時に最終回後の加筆を行うという提案も打診されたものの、永井はこれを行わなかった。連載開始当時の永井はギャグ漫画で人気を博していたが、本来はストーリー漫画、特にSF志望であり、ギャグ漫画家となったのはなりゆきであった。1971年、『魔王ダンテ』でストーリー漫画の連載の機会を得たが、これは掲載誌『ぼくらマガジン』が廃刊となってしまう。デビルマンは同作をベースとしたものであり、『週刊少年マガジン』での『オモライくん』の連載を終了させ、捲土重来を期した作品である。連載開始当初、永井は本作も含め当時4本の週刊連載を抱えていたが、ストーリー漫画はギャグ漫画の倍くらいの時間がかかることから週刊連載を徐々に減らし、本作の終盤には週刊連載を本作と『マジンガーZ』のみとした。なお、本作は解る人だけ解れば良いという「裏設定」が存在している。「デビルマン」は日本がまた戦争に巻き込まれた時に、日本を守るために徴兵され出征していく若者の姿であり、また日本の軍事力の象徴でもある。よって、デビルマンとデーモンとの戦いは、日本と他国との戦争を暗示しているものである。そして一般市民の犠牲者はテロによる犠牲者である。また、デビルマン軍団対デーモン軍団による最終戦争、世界大戦も無意味なものである。所詮は創造主の掌の上でのできごとであり、全てを無に帰すことの出来る創造主の前では勝者などおらず、全て無と帰するだけなのである。また、デビルマンとシレーヌとの戦いにおいて、永井は「少年誌初のセックスシーン」にチャレンジしたく、「人間同士ではなく悪魔同士だ」と、デビルマンにシレーヌをレイプさせようとしたが「これにはあくまで「少年」誌である」などと、掲載誌側からストップがかかってしまったという。