国連分担金の支払い問題と並ぶホルブルックの業績として、安全保障理事会におけるHIV・エイズ問題の審議を実現し、決議採択を得たことが挙げられる。このように、公衆衛生問題を全世界的な安全保障問題を扱う安保理の場で審議し、決議を採択したのは史上初めてのことであった（詳細は後述）。また、アフリカにおける紛争問題にも取り組み、2000年1月には、アメリカが安保理議長国となった機会を利用して、アフリカの諸問題を集中的に審議する6回の連続審議を実施した。このセッションでは、南アフリカ共和国のネルソン・マンデラ元大統領などアフリカ諸国の国家指導者たちが招請されたほか、アメリカのアル・ゴア副大統領などアフリカのみならず世界各国の指導者たちも招請され、主に当時混乱が続いていたコンゴ民主共和国やアンゴラなどへのより強力な介入を目指し、協議が行われた。この協議の中でホルブルックは、アフリカにおける紛争に対する世界各国の関心が低いとして、それを「二重基準だ」と非難している。また、彼は同年、国連安保理代表団の団長としてアフリカ諸国（コンゴ民主共和国・ザンビア・ジンバブエ・ルワンダ・ウガンダなど紛争地域も含めて）を実際に訪問している。
アメリカは長らく国連の財政システムや組織構造の抜本的改革を求めていたが、改革がなかなか進まないことを批判して国連分担金の全額支払いを拒んでいたために累積未払い額が増加を続けており、このまま増加が続くとアメリカは国連総会での投票権を失う可能性があった。このためホルブルックはアナン事務総長や他の国連加盟国188カ国などと交渉にあたり、2000年12月末に全加盟国との合意にこぎ着けた。合意の内容は、国連側がアメリカの国連分担金負担比率を引き下げる代わりに、アメリカ側が累積未払い金を支払うことを立法化によって保障するというものであった。この合意に基づく形で、アメリカ側は上院外交委員会委員長のジェシー・ヘルムズ上院議員（共和党・ノースカロライナ州選出）と、同委員会筆頭理事（ranking menber）のジョセフ・バイデン上院議員（民主党・デラウェア州選出）が協議のうえ、国連に総額9億2600万ドルの未払い金を支払う旨を盛り込んだ法案を共同提出し、成立させた（「ヘルムズ-バイデン法案」）。未払い金支払いを実現させる一方で、当時アメリカ経済が好調であったことから、それによって分担金の支払い額が増加することを避けるため、ここでは従来通りの「国連の財政システム構造は旧態依然としており、抜本的な改革が必要である」とする主張を行い、未払い金支払いと引き替えに得た負担金減額幅を死守するべく交渉を行った。この交渉は2000年の秋に重大な局面を迎えた。ホルブルックは、既に連邦議会が先述のヘルムズ-バイデン法案で支払いを認めた額と、今後アメリカ政府に課せられることになる支払い額とのギャップを埋めるため、実業家で億万長者としても知られるテッド・ターナーが率いる国連財団から前例のない寄付を受けることによってこのギャップを解消・決着させ、アメリカの得た減額幅を死守しつつ、再び未払い金が増加する事態を回避した。この取引が実現した際、ホルブルックと彼の率いた交渉チームは、上院外交委員会においてスタンディングオベーションを受けたという。
1999年8月25日、ホルブルックはエネルギー長官に就任するため辞任したビル・リチャードソンの後任として、第22代国連大使に就任した。在任中は、コフィ・アナン事務総長（当時）と緊密な関係を築くことにより、長らく緊張関係にあったアメリカ政府と国連の関係改善に努め、多くの懸案を解決したことで知られている。なかでも国連分担金の未払い問題など、アメリカと国連が対立する最大の要因となっていた分担金の支払い問題を解決したことは特に有名な業績として知られる。
鉄道網については紀伊半島を横断する旧国鉄の紀勢線がある。鉄道網は新宮駅（新宮市）と亀山駅（亀山市）を境に西側がJR西日本、東側がJR東海のエリアとなっている。JRグループ（旧国鉄）の路線では名古屋駅（名古屋市）からJR難波駅（大阪市）までの内陸部で関西本線、関西本線に接続する亀山駅から和歌山市駅（和歌山市）までの海岸部で紀勢本線という2つの幹線が建設され、これに接続する参宮線・阪和線・大阪環状線・おおさか東線・関西空港線・桜井線・和歌山線・名松線、さらに第三セクターの伊勢鉄道に転換した伊勢線などがある。大阪や名古屋の近郊区間では普通・快速列車が比較的高頻度に運転され、紀勢本線では新宮以西で電化が行われ大阪方面への特急「くろしお」が運行され（阪和線経由）、紀伊勝浦駅（那智勝浦町）以東では非電化区間を経由して名古屋方面へ特急「ワイドビュー南紀」（伊勢鉄道・関西本線経由）が運行されている。しかし、特に中央構造線以南では一部の海岸沿いの地域を除くと人口希薄地帯が広がり、厳しい山岳地形にも阻まれて紀勢本線の全通は1959年（昭和34年）と、主要幹線の中では非常に遅かった。鉄道網は発達せず、特に十津川村などの奈良県南部は広大な鉄道空白地帯となっている。かつて国鉄五新線の建設計画があり、五条 - 城戸（旧西吉野村、現在は五條市）間の路盤建設工事は完成していたが、昭和30年代から1970年（昭和45年）までの高度経済成長期に状況が変化して、戦後のモータリーゼーションの進行や昭和50年代の国鉄の財政悪化などから工事は城戸で打ち切られた。完成した区間も沿線人口や輸送量が少ないことからレールの敷設や列車の運転は行われず、代わりに鉄道用路盤の上にバスが運転されるようになった。一方、関西本線は特に亀山－加茂（京都府木津川市）が非電化のまま残される状態にあるが、同線に沿って中央新幹線の建設計画が進められており、建設主体のJR東海はリニアモーターカー方式を想定し、計画では名古屋市－大阪市間の開業を2045年としている。将来は当地の事情が大きく変動する可能性がある。又、概ね中央構造線以北では、大阪近郊～内陸部～名古屋近郊にかけて近畿日本鉄道（近鉄）、大阪市から和歌山市までの大阪湾岸で南海電鉄の2つの大手民鉄会社が路線網を拡げ、近郊輸送や観光輸送などを行っている。近鉄は名古屋－大阪の都市間輸送でも特急などが活用されている。両社に接続する形で阪堺電気軌道・泉北高速鉄道・水間鉄道・伊賀鉄道（近鉄から分離された子会社）などが営業しており、大阪市高速電気軌道（Osaka Metro）の一部も大阪市内の他、堺市内・東大阪市内・八尾市内や奈良県内に足を伸ばしている。