その39年後の2012年の英国。編集者カヴェンディッシュ（ブロードベント）の手元には新人作家の原稿、『ルイサ・レイ事件』がある。作家ダーモット（ハンクス）は目の敵にしていた批評家をパーティの最中に殺害して時の人となり、ダーモットの出版元であったカベンディッシュは大儲けするが、ダーモットの舎弟たちに恐喝され富裕な兄デニー（グラント）に助けを求める。カヴェンディッシュはデニーに騙され収容所同然の老人介護施設に入所させられてしまうが、入居者仲間と計画を立て、凶暴な看護師ノークス（ウィーヴィング）たちに立ち向かい施設から脱走する。そして自伝小説『カヴェンディッシュの大脱走』を執筆しながら、青春時代の恋人アーシュラ（スーザン・サランドン）と愛に満ちた余生を過ごす。
その42年後の1973年、シックススミスは米国で物理学者となり、フックス（ヒュー・グラント）らが進める原子力発電所計画に従事していた。シックススミスは原発の欠陥を告発するためにジャーナリストのルイサ・レイ（ハル・ベリー）に報告書を託そうとするが、原発事故を望む石油マネーが雇った殺し屋ビル（ウィービング）に射殺される。報告書とユーイングの手紙を手にしたルイサも命を狙われるが、ルイサの亡父の戦友ネピア（キース・デイヴィッド）と共に殺し屋に立ち向かう。最後にはシックススミスの姪メーガンの協力により報告書は公開され、真実が明らかになる。
その82年後の1931年、音楽を志す英国の青年フロビシャー（ベン・ウィショー）は、往年の大作曲家エアズ（ジム・ブロードベント）の下で採譜係として雇われる。彼はユーイングの航海日記を愛読しながら自分の交響曲を作曲していたが、曲と自分の自由を奪おうとしたエアズを銃で撃ってしまったため逃亡生活を送ることになる。フロビシャーは『クラウド・アトラス六重奏』を完成させた後、手紙を書き続けていた恋人シックススミス（ジェームズ・ダーシー）に遺書を残し、拳銃自殺する。
1849年、米国の弁護士ユーイング（ジム・スタージェス）は南洋で奴隷貿易の契約を終え、医師グース（ハンクス）と共に帰国の航海につく。その船の中で、密航していた脱走奴隷オトゥア（デヴィッド・ジャーシー）に出会い、一度は断るも、懇願されて助ける。その後、ユーイングは船に積まれた契約金を狙うグースに毒を盛られ、殺されかけていたところをオトゥアに救われたことで考えを改め、奴隷商人の義父ハスケル（ヒューゴ・ウィーヴィング）と決別し、妻ティルダ（ペ・ドゥナ）と共に奴隷解放運動へ身を投じる。
複数の物語が時間を越えて、ランダムかつシーンをシンクロさせながら進行していく。隻眼の老人ザックリー（トム・ハンクス）が、自身の時空を超えた数奇な物語を語るところから始まる。
本作のミュージック・ビデオは、静と動の対比をテーマとして、マネキンに扮したメンバー4人が昼間はショーケースの中で飾られ、夜間はライブさながらに演奏する姿が描かれている。メイキング映像では、コンタクトレンズを使用しているJIMはまばたきしないように言われたことや、ROYは「TAXMANがちょこちょこ動いていた」と語り、指摘を受けたTAXMANは「止まれと言われても止まれない」と振り返った。ミュージック・ビデオは2012年1月27日より公開され、同月30日からYouTubeの公式チャンネルにて、ショートバージョンのPVとメイキング映像。同年2月7日からは期間限定でフルバージョンがそれぞれ公開された。
2001年6月23日、WBC世界スーパーウェルター級王者ハビエル・カスティリェホ（スペイン）に挑み、スピードとテクニックで王者を圧倒し12回判定で勝利。シュガー・レイ・レナード、トーマス・ハーンズに続く史上3人目の5階級制覇に成功した。なお、カスティリェホは当初大東旭の挑戦を受ける予定だった。2002年9月14日、WBA世界スーパーウェルター級王者フェルナンド・バルガス（アメリカ）と王座統一戦。両者の意地がぶつかり合ったハイレベルの打ち合いは、11回にダウンを奪ったデラホーヤが怒濤のラッシュで試合を決めTKO勝ち。王座を統一した。また試合後にバルガスからは薬物検査で陽性反応が確認された。2003年5月3日、元IBF世界スーパーウェルター級王者ルイス・ラモン・カンパス（メキシコ）と対戦。WBCランカーでKO率は80%とデ・ラ・ホーヤのKO率より高く、戦績は85戦の驚異的な数を誇るカンパスに初回にボディアッパーからの右ストレートを当てるといきなり歴戦のカンパスがふらついた。まともに得意の接近戦にすることが出来なくなったカンパスに3回にはコンビネーションを浴びせるとカンパスは完全にペースを失いマウスピースを3回吐き出した。5回終了間際にはコンビネーションを浴びせてストップ寸前まで追い詰めた。6回にはまたも鋭いコンビネーションを浴びせるもカンパスはトリニダードからダウンを奪ったショート左アッパー、ラウル・マルケスの視界を塞いだ右ショートフックとショートコンビネーションで反撃されるもIBF王座時代のような切れ味の鋭さはなく、さらに攻勢を強めカンパスがこの試合4度目のマウスピースの吐き出しで遅延行為で減点させた。7回にはこの試合5度目のマウスピースを吐き出してしまい、コンビネーションを浴びせクリンチした所でカンパスのセコンドがレフェリーにストップを要請した。7回2分54秒TKO勝ちを収めWBA王座は初、WBC王座は2度目となる防衛にそれぞれ成功した。なおカンパスはこの試合がキャリア最後の世界タイトル挑戦となった。カンパスはその後2016年まで現役を続けたが1度もランキングに復活できず表舞台から姿を消した。この結果デ・ラ・ホーヤが事実上の引導を渡す結果になった。同年9月13日、既にWBC世界ウェルター級王座を失っていたシェーン・モズリーと再戦。物議をかもす判定の結果の末敗戦し両王座から陥落した。