我々が食事を行うと血中のグルコース濃度が上昇し、それを感知した膵臓からインスリンが血流へ放出される。インスリンは膵臓のβ細胞に貯蔵されている。β細胞の細胞膜には常にGLUT2が存在しており、血中のグルコースを取り込んでいる。血中のグルコース濃度が上昇すると、β細胞に取り込まれるグルコースの量が増加するので、これによってβ細胞内ではエネルギーを多く獲得できたことで、β細胞内でシグナル伝達が開始され、β細胞内の小胞に貯蔵されていたインスリンが血流へと放出される。血中のインスリン濃度の上昇は、全身の細胞でグルコースの取り込みの促進を引き起こす。血中のインスリン濃度が低い時には、筋細胞や脂肪細胞のGLUT4のほとんどは細胞内の小胞へ隔離されているが、細胞膜上の受容体にインスリンが結合すると、小胞は細胞膜と融合し、GLUT4は細胞膜へ挿入されてグルコースを輸送できるようになり、細胞内へのグルコースの取り込み量が増加する。GLUT4が関与する機構はカスケード反応の1例であり、リガンドの膜受容体への結合によりシグナルが増幅され、細胞の反応が引き起こされる。この場合、インスリンがインスリン受容体に結合し、インスリン受容体が2量体になると、受容体のチロシンキナーゼの部分が活性化される。インスリン受容体はインスリン受容体基質 (IRS1) を活性化し、IRS1はPI3キナーゼに結合する。PI3キナーゼは膜脂質PIP₂をPIP₃に変換する。PIP₃はプロテインキナーゼB (PKB) とPDK1によって特異的に認識され、PKBをリン酸化して活性化する。リン酸化が起こるとPKBは活性型となり、TBC1D4をリン酸化して、そのGTPアーゼ活性化ドメインを阻害する。GTPアーゼ活性化ドメインはGタンパク質RabをGTP結合型からGDP結合型へ変化させるため、このドメインの阻害によってRabの活性型が維持されることとなり、GLUT4の細胞膜上での発現が促進される。RAC1もインスリンによって活性化されるGTPアーゼである。Rac1は表層アクチン繊維の再構成を促進し、GLUT4小胞の細胞膜への挿入を可能にする。RAC1のノックアウトマウスでは、筋組織でのグルコースの取り込みが減少する。GLUT4のヘテロ接合型ノックアウトマウスは、糖尿病を発症すると共に、筋肉でのインスリン抵抗性が生じる。
1899年後半、副大統領ホバートが死亡した。大統領マッキンリーは、副大統領候補の選択を翌年の共和党全国大会に託すことにした。ニューヨーク州選出の上院議員プラットは、当時同州知事であった元海軍次官セオドア・ルーズベルトを、1年半の知事在任中、改革の公約を推し進めていたために好ましからず思っていた。そこで、ルーズベルトを副大統領とすることで政治的に追い出そうと考えた。ルーズベルトは米西戦争での貢献で有名人となっており、どこでも人気があったので、マッキンリーの再選候補者として指名された後、プラットがルーズベルトに投票する州代表を募ることは難しくなかった。ルーズベルトを副大統領に押し上げるプラットの計画には、キーも密接に協力することになった。マークは、ルーズベルトはあまりに激情的だから候補者名簿に載せるべきではないと考えていたが、大会の開催地フィラデルフィアに着くまで本腰を入れてそのための活動をしたわけではなかった。大会に出席する代表者は政治任用されるため、マッキンリーが他の候補者に投票する代表を任用してくれることをマークは望んでいたのである。しかし、電話でマッキンリーの合意を取ろうとして不首尾に終わり、電話ボックスから出ててきたマークは、「勝手にしろ！　もう終わりだ！　大会でやることはもうない！　俺は選挙戦をやらんぞ！　二度と大会議長なんかやってやるもんか！」と言い放った。 どうしたのか訊かれたマークは以下のように返答した。Matter! Matter! Why, everybody's gone crazy! What is the matter with all of you? Here's this convention going headlong for Roosevelt for Vice President. Don't any of you realize that there's only one life between that madman and the Presidency? Platt and Quay are no better than idiots! What harm can he do as Governor of New York compared to the damage he will do as President if McKinley should die?（訳）どうしただと！　みんなイカレちまった！　お前らこそどうしたんだ?!　大会はルーズベルトを副大統領に推すっていうんだぞ。きちがいが大統領一歩手前になるってことが分からんのか。プラットとキーは阿呆だろ！　奴がニューヨーク州知事でしでかすことと、マッキンリーが死んだら奴は大統領になるが、それでやらかすことを比べてみればいいんだ。大会でマッキンリーとルーズベルトが指名された後、マークはワシントンに戻り、マッキンリーに対して「フィラデルフィアでのことはちょっとしたことだった。必ずしも容易に私の好みに合うものではないが。とにかく、我々はうまくいったし、名簿もあれでいい。国に対する君の義務は、今度の5月から4年間を生き抜くことだ」と書き送った。民主党は、全国大会において、再びブライアンを候補者指名した。今回、ブライアンはより明確な公約を引っさげ、マッキンリーのスペイン植民地に対する支配を帝国主義だと攻撃した。民主党は、また、反トラスト法の発動が増えていることに論及し、マッキンリーの取り組みが甘いとして批難した。 マークは民主党の運動を「いいんじゃないの」と手短に論評した。今回、マークは資金集めをさして要求されなかった。教育的な運動がそれほど必要ではなかったことと、企業が進んで献金したからである。 マッキンリーは、6月に指名受諾演説をカントンにて一度しただけであった。 一方、ルーズベルトは全国的な遊説を展開し、45州のうち24州を歴訪、行程は34,000kmに及んだ。 マークも今や公人であり、西部各州の共和党候補者のために運動に取り組むことが求められた。しかし、マッキンリーは、トラスト問題について政府の見解とは異なる演説をしていたため、これに難色を示した。マッキンリーはマークが滞在していたシカゴに郵政長官チヤールズ・エモリー・スミスを派遣し、訪問をやめるように説得にあたらせた。スミスを差し向けたのがマッキンリーであることに気付いたマークは、「ワシントンに帰って、大統領に言ってやりたまえ。神様は臆病者が嫌いだぞ、とな」と言った。数日後、マッキンリーとマークはカントンで面会し、昼食の席でそれぞれの意見の違いを調整した。そして、マークは西部に遊説した。 マークの伝記を執筆したトマス・ビアは、彼が「ドル・マーク」の付いたスーツを着ていないことに聴衆の多くが驚いたものの、この遊説は大変な成功を収めたとしている。マークは、ニュージャージー州エルブロンにコテージを借りていたが、自分の時間の多くをニューヨークの選挙事務所で過ごすことになった。 9月、アメリカ鉱山労働者連合によるストライキが、マッキンリーにとって問題になりかねない危機に発展しようとしていた。マークは、鉱夫らの不服はもっともだと思い、調停役となることを申し出た。その甲斐あって、当事者双方は和解することができた。1900年11月6日、選挙人はマッキンリーを選んだ。一般投票の得票率は、1896年のときよりわずかに増えて51.7%であった。獲得した選挙人はマッキンリーが292、一方、ブライアンは155であった。マッキンリーは、1896年のときにブライアンが勝った6州においても今回勝利した。後代の基準では多数派は大した割合ではないが、歴史家ルイス・L・ゴウルドは、マッキンリー政権の研究の中で、「南北戦争以降の選挙結果に照らせば、圧倒的民意であった」と述べている。