100年前、英雄イザナギによって封印された怪物ヤマタノオロチ。その戦いの際に、イザナギをさまざまな神秘の力で手助けをした白狼・白野威（しらぬい）は、神木村にある神木の袂に像が作られ、村の守り神として祀られていた。しかしそれから百年が経ち、オロチを封じていた宝剣「月呼」が何者かに引き抜かれ、オロチは復活する。だが、木精サクヤ姫の力で大神（狼）アマテラスも神木村にある白野威像に宿り復活。ヤマタノオロチを倒し、ナカツクニの安寧を取り戻すために、絵師のイッスンと共に旅に出る。
古代日本的な世界を舞台とするゲームで、水墨画のような筆のタッチを生かした日本画風の3DCGが特徴。ディレクターは神谷英樹。キャラクターデザイン・吉村健一郎、モーションデザイン・山口孝明、背景デザイン・片貝直紀。地名や人名は神谷の故郷である信州の地名を元にしたものが多い。平原綾香が歌うテーマソング「Reset」は本作のための書き下ろし。日本的な楽器として琴が使用されており、ところどころ『大神』をイメージさせる歌詞が含まれている。また、歌詞中の「Reset」という言葉は平原綾香本人が付加したもの。なお「Reset」は、2006年3月22日に発売された平原綾香のアルバム『4つのL』に収録されている。タイトルの「大神」には主人公が「天照大神」であることと「狼」であることの二つの意味がこめられている。本作は開発初期、「荒廃した世界を回復させる」というコンセプトを基に製作が進んでおり、「和風タッチ」や「古代日本」という設定は存在せず、恐竜などが登場する予定だった。また主人公のアマテラスは企画初期、居る場所によって姿が変わるという設定があり、「水に入ることでイルカに姿を変える」ものと「崖や丘から飛び出すことで隼に姿を変える」という2種類が存在しており、デザイン画もほぼ内定していたが、開発の過程で断念された。難易度は低く設定され、難易度設定も存在しない。平成18年度（第10回）文化庁メディア芸術祭のエンターテインメント部門大賞、2007年度日本ゲーム大賞優秀賞を受賞。日本国外では、アメリカのゲーム情報ウェブサイトであるIGNが主宰するThe Best of 2006でOverall Game of the Year（最優秀賞）を獲得した。また、前述したような数々の賞を受賞し、国内外から高評価を得ていたものの、売上本数は2009年3月時点で全世界で60万本と伸び悩んだことから、2010年に「最も商業的に成功しなかったGOTY受賞作品（Least commercially successful winner of a Game of the Year award）」としてギネス世界記録に認定された。さらに2018年10月5日に「動物キャラクターが主人公の最も評価の高いゲーム（Most critically acclaimed video game starring an animal character）」として二度目のギネス世界記録に認定された。
日本における前史的なものとして昭和41年に車運車の扱いでトレーラー（荷台部分のみ）を運搬するクサ9000形が1両試作されたのが日本のピギーバック輸送の始まりになる。同車両は「カンガルー方式」というフランスで開発されたトレーラーの車輪を台枠内に落とし込むことでトレーラーの屋根を低く抑さえる方法だった。ただし、この方式に限ったことではないがピギーバック輸送は積み下ろしが面倒であるという問題があり、この時は同時に検討されていた10ｔコンテナ輸送（当時すでにコンテナ車は実用化されてたが5t積みのみ）手段の候補（他はコキ9000形で検討された米国のフレキシバン方式とISO標準コンテナの使用）のうち、ISOの20ftコンテナが採用されたためこの時は量産されていない。その後、1983年に低床式大物車に似た外見のチサ9000形が試作され、大型トラックを乗せて運ぶ実用試験も行われたが、技術的に難易度が高いことや費用対効果が悪く実現が困難だったためこの時も見送られ、量産されたのは1986年に開発された「4トントラックピギーバック」という集配に使用される4トントラック2台をコンテナ車に似た（ただし床面を下げるため構造が異なる）専用平床車に搭載する方式であった。これはモーダルシフトの一環として1986年（昭和61年）11月1日のダイヤ改正にあわせ日本国有鉄道（国鉄）で導入され、1987年（昭和62年）の国鉄分割民営化により日本貨物鉄道（JR貨物）に引き継がれた後もバブル景気にのって順当な発展を遂げ、ちょうどトラック運送業界が深刻なドライバー不足になっていたために、必要ドライバー人数を削減できるピギーバック輸送はトラック運送業界から大いに喜ばれ、1988年から専用列車（高速車扱列車B）が組まれたり、1991年にはこれ用途の私有貨車クム1000系の代数が207両に達したが、90年代半ば以後の景気低迷によりトラック運送業界のドライバー数に余剰が生じてきたことでピギーバック輸送の利用は大きく減少し、2000年（平成12年）3月31日限りで廃止された。これ以外に石油製品積みタンクローリーのピギーバック輸送も首都圏で1991～1996年に行われていたがこちらも短期間で廃止している。米国ではトラクターから切り離したトレーラーを積載することにより効率良い運送方法として広まっているが、日本の場合は集配用4tトラック（車両限界内に収まるよう荷室屋根を丸くした専用車）を専用貨車にそのまま積載するという形であったため、積載効率の悪さと費用対効果の低さが、廃止につながった。ピギーバック専用貨車には、チサ9000形が試作され、クム80000形、クム1000系などが使用された。また、タンクローリーのピギーバック用にクキ900形が試作され、量産車として私有貨車のクキ1000形が製造された。