プライベートでも大の子供好きとして知られ、インガルス役のイメージを損なう事は無かったという。ただし、飲酒と喫煙を好み、健康的とは言えなかった。3度の結婚歴と6人の子供がおり、その一人のマイケル・ランドン・Jrは父と同様に俳優となり、かつて父の出世作となった『ボナンザ』の続編『ボナンザ・リターンズ』（1994年）に出演している。『大草原～』の次女ローラ役で、公私共にランドンを慕っていたメリッサ・ギルバートは、自身の息子にマイケルと名づけている。『大草原～』のシーズン7途中にて、制作スタッフの女性との不倫関係が発覚、当時受け持っていたCMもすべて降板し、当時の妻リンとも離婚することとなり他所への転居を余儀なくされた。さらに、メリッサ・スー・アンダーソンを含めた数名の出演者が『大草原-』シーズン7最終回を以て降板するといった事態に発展した。
1990年代に入り体調が急速に悪化し、検査の結果、膵臓癌である事を告げられる。1991年に公表し、自身はあえて抗がん剤に頼らず自然療法による癌との戦いを宣言したが、同年7月に死去した。54歳没。
1984年、『大草原～』で共演したヴィクター・フレンチとコンビを組み、自ら企画した『Highway to Heaven』という連続ドラマに主演、大半のエピソードを監督し時には脚本も兼ねている。ランドン演じる地上に遣わされた天使が、フレンチ演ずる相棒と共に古いセダンで旅をしながら、苦悩する人々を救うという内容である。本国のアメリカでは評判も良く5シーズン続いたが、日本ではあまり知られていない。また、『大草原～』以外にもコンスタントに主演作を意欲的に発表している。1976年のTVM『ある勇気の物語! 孤独のマラソンランナー』では主演のみならず監督と脚本も務めた。中学生になっても夜尿症で悩む主人公の少年という設定は、ランドン自らの体験を投影させたものである。1983年、異色ラブロマンス・アドベンチャー『カムバック』で主演、1984年、『ハイスクール・オリンピック/天才バンザイ』で監督と脚本。1990年のヒューマンドラマ『鳩が死ぬ時』に主演、とドラマ・映画双方で活動を続けた。
1974年にスタートした『大草原の小さな家』は8シーズンに渡る人気テレビシリーズとなり、この作品の成功でランドンの印象を決定付けた。知的で温かく頼もしい家父長を象徴するインガルス家の大黒柱、チャールズ・インガルス役は、世界中の共感を集め放送が終了しても高い評価を獲得しつづけている。世界中必ずどこかで再放送されている番組とも呼ばれており、ランドンは主演のみならず脚本や演出、製作にも携わり常に番組の中核にあった。
1959年からスタートした西部劇のドラマ『ボナンザ』シリーズに三男ジョー役で出演。土臭く、それでいて爽やかなルックスが注目の的となり、最初の当たり役となった。この作品では、後に自ら脚本も書き、演出を担当するエピソードも作られるなど、製作サイドでの役割も担うようになった。これが後年の活躍の礎となっていく。
アスリートとしてキャリアを培っていくかに見えたが、在学中に怪我をわずらい競技生活を断念せざるを得なくなり中退。その後は職を転々とする日々が続いたといわれる。そんななか、演劇に活路を見出しワーナー演劇学校を経て1956年に映画デビュー。翌年からはテレビにも出演し始める。当初は低予算で製作されるB級作品の出演が続いた。
巨大な蛾に乗せられて未知の世界である月へ連れて来られたドリトル先生、助手のトミー・スタビンズ、オウムのポリネシア、チンパンジーのチーチーは月面に点在する植物が地球の品種と比べて著しく巨大で、かつ高寿命であることに驚嘆する。月へ連れて来られた目的が全く不明なまま月面の地誌や生態系の調査が手探りで始められ、遂に地球の品種よりも大型で高い知能を持つおしゃれのユリとの会話に成功した先生は他の植物とも次々に会話し、月世界の植物や昆虫、鳥が「会議」と呼ばれる組織の取り決めに従って戦争を未然に防ぐ極めて民主的な統治が為されていることを知らされるが、その「会議」の全容についてはどの植物も黙秘するばかりであった。やがて、先生たちの前に「会議」の議長を務める月世界で唯一の人間──かつて、チーチーが祖母から聞かされたと言う太古の伝承に登場する彫刻家のオーソ・ブラッジが姿を現す。オーソは妖精・ピピティーパと別れた後に地球上で起きた大噴火により巨大な土塊と共に天空高く打ち上げられ、そのまま植物や昆虫、鳥と共に月世界の住民となり生物間の争いを仲裁する「会議」を創設したのである。重力が地球よりも少なく、また栄養価の高い食物が手に入る環境のせいで途方も無い巨人と化していたオーソは足に水腫が出来て苦しんでいたところ、火山の噴火で地球から打ち上げられて来たカワセミから名医・ドリトル先生の評判を聞いてあの巨大な蛾──ジャマロ・バンブルリリイを使いに出したのであった。ほどなくして先生は診療所を開設し、オーソや昆虫、鳥たちの治療を始める。しかし、スタビンズの両親は息子が行方不明になったことを案じているのではないか心配しているとつぶやいたことがオーソに報告され、オーソは先生がスタビンズを連れて地球に帰ってしまうのではないかと言う危惧からスタビンズが水汲みに行った隙を見計らって無理矢理、ジャマロの背中にスタビンズを乗せて地球へ送り返してしまう。所持金が一銭も無く、月世界での数週間に及ぶ生活が原因で3メートルを超える巨体になってしまっていたスタビンズは「1ヶ月限定」と言う条件でサーカス団の見世物となって馬車代を稼ぎ、苦心の末に故郷のパドルビーへ帰り着く。そして、トミーは先生の帰りを待っていた動物たちに、ポリネシアが「先生が帰還する際は月面から狼煙を上げる」と言ったことを伝えるのであった。