『日本書紀』『大安寺資財帳』には、天武天皇6年（677年）9月、この高市の大寺を改称し、大官大寺としたと見える。その後も文武天皇（在位697年 - 707年）の治世に至っても大官大寺の堂塔の造営が行われている状況が窺える。ただし、天武朝の大官大寺（高市大寺）と文武朝の大官大寺の関係については、1965年（昭和40年）に田村吉永が別寺説を唱えた。その後の発掘調査や研究の進展（後述）により、両者は別の場所に建っていた可能性が高いと考えられている。改称前の高市大寺の所在については不明であるが、香久山の西北、藤原宮の東にあった木之本廃寺が有力候補とされている。
天武天皇2年（673年）12月17日、御野王（「みののおおきみ」で美濃王と同じ）と紀訶多麻呂が造寺司に任命され、この時に寺を百済の地から高市の地に移したとあり（『大安寺資財帳』）、『日本書紀』の同じ日の条に、美濃王と紀訶多麻呂が造高市大寺司に任命されたとある。この前年の天武天皇元年（672年）は、壬申の乱で天武天皇（大海人皇子）が勝利している。高市に寺を移した年は、天武天皇の父舒明天皇の三十三回忌、母斉明天皇の十三回忌にあたることが指摘されている。
当寺の歴史については、天平19年（747年）の『大安寺伽藍縁起并流記資財帳』（だいあんじがらんえんぎ　ならびに　るきしざいちょう、以下『大安寺資財帳』）と正史『日本書紀』『続日本紀』の記述が根本史料となっている。これによれば、病床の聖徳太子を田村皇子（後の舒明天皇）が見舞った際に、皇子に「熊凝精舎」を大寺として造営してほしいと告げた、という。「大寺」とは文字どおり「大きな寺」の意味でもあるが、原義は「私寺」に対する「官寺」の意である。「熊凝精舎」は、大和郡山市額田部（ぬかたべ）に現存する額安寺（額田寺）がその跡ともいわれる。石田茂作は「熊凝精舎 = 額田寺」説をとったが、福山敏男は、熊凝精舎を額田寺に当てる説は鎌倉時代の『聖徳太子伝私記』に初めてみえることなどから、熊凝精舎の実在自体を疑問視し、日本仏教興隆の祖とされる聖徳太子を創立者に仮託した伝承とみる。平安京に移ってからの大安寺の伽藍整備に力のあった僧・道慈が額田氏の出身であるところから、額田氏の氏寺である額田寺と関連づけられたのではないかとみられている。
縁起によれば、聖徳太子の建てた「熊凝精舎」（くまごりしょうじゃ、「熊凝道場」とも）が官寺となり、その後に移転や改称を繰り返したとされる。平城京に移って大安寺を称した時の伽藍は東大寺、興福寺と並んで壮大であり、東西に2基の七重塔が立ち（七重塔を持つ南都七大寺は他には東大寺のみ）、「南大寺」の別名があった。この時代、東大寺大仏開眼の導師を務めたインド僧・菩提僊那をはじめとする歴史上著名な僧が在籍し、日本仏教史上重要な役割を果たしてきた。平安時代以後は徐々に衰退し、寛仁元年（1017年）の火災で主要堂塔を焼失して以後は、かつての隆盛を回復することはなかった。現存する大安寺の堂宇はいずれも近世末〜近代の再建であり、規模も著しく縮小している。奈良時代にさかのぼる遺品としては、8世紀末頃の制作と思われる木彫仏9体が残るのみである。現代は癌封じなどに利益（りやく）がある寺と自らを位置付けている。参拝者が、竹筒に入れて温めた日本酒を飲んで健康を祈る「笹酒祭り」は、奈良時代末期の光仁天皇の故事にちなむと伝承されている。
陸九淵の学は明代、王守仁によって顕彰され、心学（陸王心学）の系譜に入れられた。この時代、洛学の流派は朱熹の学を含めて道学と呼ばれるようになり一世を風靡した。一方、鄭樵・洪邁・程大昌らが経史の考証をもって学とし、道学と対峙している。寧宗の慶元3年（1197年）、外戚の韓侂冑が宰相趙汝愚に与する一党を権力の座から追放する慶元の党禁が起こり、趙汝愚・周必大・朱熹・彭亀年・陳傅良・蔡元定ら59人が禁錮に処された。その翌年、偽学の禁の詔が出され、道学は偽学とされて弾圧を受けることになった。朱熹は慶元6年（1200年）、逆党とされたまま死去した。偽学禁令は嘉定4年（1211年）に解かれた。理宗はその廟号「理」字が示すとおり道学を好み、朱熹の門流、魏了翁・真徳秀らが活躍した。真徳秀の『大学衍義』は後世、帝王学の教科書とされている。度宗の時には『黄氏日抄』の黄震、『玉海』『困学紀聞』で知られる王応麟がいる。いずれも朱熹の門流で学術的な方面に大きな役割を果たした。