20世紀は生物学が大発展した時代である。その大きい部分は生化学と分子生物学の分野であるが、その多くが微生物を用いて展開された。発生学は、19世紀末に生まれた実験発生学の流れにそって発展し、シュペーマンによる誘導の発見が一つの山となった。しかし、その後に進歩は停滞し、遺伝子研究の進歩を待つこととなった。19世紀末から始まった病原微生物の研究は、ルイ・パスツール・ロベルト・コッホらによって発展し、ワクチンや予防接種などといった伝染病への対応策を持つに至ったが、これは動物学の側から見れば動物の生体防御のしくみが明らかになる過程であった。ここから体液性免疫の存在が明らかになり、やや遅れてイリヤ・メチニコフは白血球の食作用による生体防御の存在を明らかにした。
パイロット版（第1話）はMLBワールドシリーズと『NBCサンデーナイトフットボール』の両者の裏番組として放送されながら約1280万人ないし1293万人の視聴者を獲得し、18-49歳層では 4.0/10 (rating/share) の視聴率を記録した。これはアメリカの2011年-2012年テレビシーズンの新ドラマ番組の第1話としては18-49歳層でトップであり、ABC系列としても過去5年間で最高のデビューとなった。DVR視聴も含めると、視聴者数は約1548万人、18-49歳層の rating は 5.2 まで上昇した。
2011年10月14日ー放送9日前ーキッツィスとホロウィッツは1話の試写会に出席し、ファンからの質問に答えた。 この後、ネット上で放送前に１話が視聴できるようになった。1話は秋の新番組が普通開始される9月ではなく10月スタートとなった。パールマンは「9月の新番組ラッシュを抜けた視聴者にも新たな期待を持たせることができる」と信じ遅い放送を喜んだ。
"ワンス・アポン・ア・タイム"の１話を書く8年前、キッツィスとホロウィッツは"異なる世界を旅する神秘と興奮"に対する愛からおとぎ話を書きたいという発想を得る。 テレビネットワークに売り込みを行うが、その奇妙な性質がゆえ失敗に終わる。2人はLOSTでの経験から、物語に大切なのは視点だと学び、視聴者に感情移入してもらうためにどうすべきかを模索し、キャラクターが自分の過去を乗り越える様を描くべきだと判断した。すなわち、単に「呪いを解く」というより、各キャラクターの成長や、彼らがストーリーブルックに来る過程で失ったり奪われたりしたものを描く物語が作られることになった。"『LOST』との比較・類似点について、ホロウィッツとキッツィスは全く異なる番組を目指していると述べている。例えば、『LOST』の中心的テーマが「贖罪」であったのに対し、本作のそれは「希望」だという。"LOST"の共同クリエイターデイモン・リンデロフがコンサルタント（公式クレジット無し）として本作の設定作りに参加している。視聴者がすでに知っている物語との差別化を明確にするため、パイロット版（第1話）は『白雪姫』の結末から始めることになった。『LOST』では「父性」に焦点が当てられていたのと対照的に、本作では「家族」や「母性」が強調されている。さらに、女性に関しては、いわゆる”damsel in distress”ではなく強い女性キャラクターが描かれている。ホロウィッツは「本作のストーリー作りにおける楽しみの1つは、さまざまなキャラクターたちを如何にこれまで見られなかった形で共演させるかを考えること」と語っている。エピソード構成のテンプレートとして作られたパイロット版に従い、その後の各エピソードには『LOST』と同様のフラッシュバックが挿入され、キャラクターたちが失ったものや、おとぎの世界と現実世界の類似点が描かれる。パイロット版にはゼペット、ピノキオ、グランピーなど、多くのキャラクターが同時に登場するシーンがある。
自然数の集合のチューリング次数と、一階述語論理を用いてその集合を定義する（算術的階層から見た）困難さの間には、密接な関係がある。そのような関係性を正確に示す一例がポストの定理である。より弱い関係性として、例えばクルト・ゲーデルが不完全性定理の証明の中で示した例がある。ゲーデルの証明は、実効的な一階理論の論理的結果の集合は帰納的可算集合を成すこと、そしてもしその理論が十分強いならこの集合は計算不可能になることを示している。同様に、タルスキの定義不可能性定理(en)は定義可能性と計算可能性の両方の言葉で解釈することができる。再帰理論は二階算術（自然数と自然数の集合に関する形式的理論）とも関係している。特定の集合が計算可能だったり相対的に計算可能だったりする場合、それらの集合は二階算術の中の弱い体系内で定義できることがよくある。逆数学の研究プログラムは、よく知られた数学的定理に内在する計算不可能性を測る尺度としてこれらの体系を用いる。Simpson (1999) は二階算術と逆数学に関する様々な話題を取り上げている。証明論の分野の研究対象には、二階算術とペアノ算術の他にも、ペアノ算術よりも弱い自然数に関する形式的体系などがある。これらの弱い体系の強さを分類する一つの方法として、それらの体系の中で「どの計算可能関数が全域関数であると証明できるか」による特徴付けがある (Fairtlough and Wainer (1998)を参照されたい)。例えば、原始帰納的算術において全域関数であることが証明可能な計算可能関数は原始帰納的なものに限られるが、ペアノ算術ではアッカーマン関数のような原始帰納的でない関数が全域関数であることを証明できる。とはいえペアノ算術でも全ての計算可能関数が全域関数と証明できる訳ではない。そのような関数としてはグッドスタインの定理から得られる例がある。