第一次世界大戦中の1917年（大正6年）、アメリカ人旅行者に対するサービス及びサポート拠点として、日本事務所が横浜港に開設された。その後、1941年（昭和16年）に第二次世界大戦における日米開戦を受けて、一時的に撤退したものの、戦後の1954年（昭和29年）には、改めて日本支社が設立されている。2017年（平成29年）には、日本上陸100周年を迎えた。またJCBとは、下述のとおり加盟店業務において提携関係にあり、アメリカン・エキスプレスの日本本格進出及びJCBの海外進出以前には、JCB会員が海外渡航する際、JCB斡旋による短期利用アメリカン・エキスプレスカード（一般カード）の提供がされていた。
広告代理店、オグルヴィ・アンド・メイザーとの長年の関係のもと、世界各国で広告展開を積極的に行っており、その高いサービスレベルと巧みなマーケティングにより、高いブランドイメージを保持し続けてきている。1975年から、世界各国で「私をご存知ですか（Do you know me?）」「出かけるときは忘れずに（Don't Leave Home Without It.）」をキャッチコピーとした広告キャンペーンを展開した。著名人が「（仮に自分を知らない店でも）アメリカン・エキスプレス・カードを提示すれば一流のサービスを受けられる」「海外でもアメリカン・エキスプレスのきめ細かいサービスを受けられる」という趣旨のメッセージを語るCMシリーズが制作された。CMにはルチアーノ・パヴァロッティ、ペレ、エドモンド・ヒラリー、ジャック・ニクラス、ジム・フィックス、ロジャー・ダルトリー、スティーヴン・キングと並んで、当時のソニー会長盛田昭夫が起用された。2000年代以降にロバート・デ・ニーロやタイガー・ウッズ、マーティン・スコセッシ、渡辺謙などを起用した「My life. My card.」キャンペーンなど、大々的な広告キャンペーンを行ってきた。
2007年9月には、銀行部門の子会社であるアメリカン・エキスプレス・バンクを、イギリスの大手商業銀行であるスタンダード・チャータード銀行に8億6000万米ドルで売却した。サブプライムローンで、多くの個人顧客にクレジットカードサービスを提供した結果、2007年末以降に起きた世界的な金融危機を受けた不況により、貸し倒れが増加し、経営状況が悪化することになる。これを受けて2008年12月には、アメリカ合衆国財務省から33億9千万ドルの公的資金注入を受けるための承認を受けたと発表した。公的資金注入を受けたことで事実上の政府管理下に入った。2009年6月には公的資金を返済することを表明したが、アメリカ国内におけるクレジットカードの貸し倒れが史上最高レベルに達したことなどから、世界各国において事業縮小と人員削減、サービスの廃止縮小を進めた。
1983年初頭サンフォード・ワイルが社長に就任した。1984年4月には投資銀行のリーマン・ブラザーズとその傘下のクーン・ローブも買収し、「リーマン・ブラザーズ・クーンローブ」とする。さらに同社を傘下の証券会社のシェアソンへ吸収合併させ、「シェアソン・リーマン・アメリカン・エキスプレス」とし、さらにその後E・F・ハットン&カンパニーを買収し、「シェアソン・リーマン・ハットン」とするなど、当時の経営陣の方針により事業の多角化を推進した。このころのCEOジェームズ・ロビンソンの妻リンダ・ゴスデン・ロビンソンは、ロナルド・レーガン政権の樹立をバックアップして政財界との関係を深め、さらに1988年からはマイケル・ミルケンを擁護する広報戦略を展開した。1993年に新CEOハーベイ・ゴルブが就任して、彼が中核事業であるクレジットカード事業と旅行事業への集中と選択を進めたため、同年に同社はそのリテール分野と資産管理業務をプライメリカに売却した。
1958年には、アメリカ国内のホテル組合が設立し、既に営業兼運営を行っていたアメリカホテル組合のクレジットカード会社を買収し、1959年には、ISO/IEC 7810に準拠した磁気ストライプカードを利用した方式が導入された。ジェット旅客機の就航による更なる海外旅行の大衆化の促進や、アメリカ国内の好景気を背景に業務の拡張は続き、1966年にゴールドカードを導入した他、1984年にプラチナカードを導入した。また、1970年代から1980年代にかけて世界各国でクレジットカードの発行を開始し、世界的普及を背景に事業規模を全世界的に拡大した。
1882年に、世界で初めて郵便為替業務を開始したことで、同社の主事業となる金融業に参入した。1891年には、ウィリアム・ファーゴの発案により、世界で2番目（世界初は、1841年のトーマスクック・トラベラーズチェック）のトラベラーズチェックを発行し、アメリカ国内のみならず事業展開していた各国に導入を行った。
1850年に、ウェルズ・ファーゴの創設者でもあるヘンリー・ウェルズとウィリアム・ファーゴ、ジョン・バターフィールドの3人によって、荷馬車により貨物を運ぶ宅配便業者（Cargo Express）として、ニューヨーク州バッファローを本社に運輸業を開始した。事業は好調に推移し、輸送網を全米、および隣国のカナダやメキシコにも広げた。
「特定の住民に話しかける」等をすることで、簡単なおつかいやモンスターの退治といった内容の「クエスト」を依頼されることがあり、その場で承諾することでクエストを受注できる。受注したクエストを遂行・達成することでご褒美が得られることがある。クエストは同時に8つまで受注が可能。制限時間は存在せず、ストーリーの進行時期によって受注できなくなるということもないが、ストーリーを進行させていないと現れないクエストは存在する。クエストは基本的に、物語の本筋とは関係の薄いサブイベントであるが、特にクリア後はストーリーに影響を与えるクエストも存在する（そのようなクエストは「ストーリークエスト」と言い、連続シリーズとなっているものもある）。クエストの中には何度も同じクエストを受注できるものもあり、また、同じ人物から異なるクエストを受注できる、クエストをこなしていくことで新たなクエストを受注できる、などの発展性を持っている。発売から2010年7月9日までの1年間、ニンテンドーWi-Fiコネクションによる「追加クエスト」の配信も毎週行われた。2009年7月17日と10月23日以降は一週ごとに1つずつ、7月24日から10月16日までは一週ごとに2つのクエストが配信された。なお、Wi-Fiサービスが終了した現在では、追加クエストをダウンロード済みのプレイヤーとマルチプレイをする以外に追加クエストを受信する方法はない。