子役としてCMなどに出演し、1989年公開の『The Wizard』で端役ながら映画デビューした。1992年にテレビシリーズ『Great Scott!』で注目を集める。1998年公開の『カラー・オブ・ハート』や翌年公開の『サイダーハウス・ルール』で注目され、2002年からの『スパイダーマン』シリーズで主人公ピーター・パーカー / スパイダーマンを演じ、人気を不動のものにする。2002年公開の『25時』では製作を、翌年公開の『シービスケット』では製作総指揮及び主演を務めた。2009年公開の『マイ・ブラザー』でゴールデングローブ賞 主演男優賞（ドラマ部門）にノミネートされた。2012年公開の『ライフ・オブ・パイ/トラと漂流した227日』にキャスティングされ、撮影も実際に行われ出演シーンすべてを撮り終えていたが、後に「もっと国際色豊かなキャストにしたい」とする監督の意向により、トビー・マグワイア（アメリカ人）の演じた役はレイフ・スポール（イギリス人）へと再キャストされ出演シーンすべてが新たに撮り直しされ、幻の出演作品となった。
カリフォルニア州サンタモニカで生まれる。この時両親は20歳と18歳で、父親のヴィンセント・マグワイアはコック、母親のウェンディ（旧姓ブラウン）は秘書兼シナリオ作家だった。2歳の時に両親が離婚し、各地を転々とする。貧しさに追い詰められた父親が銀行強盗で逮捕され、幼い弟たちを養うために学校を中退し唯一の才能だった演技力を武器にハリウッドへ向かったことが彼の本格的な俳優業へのきっかけである。
コンビを解消した9年後の1996年（平成8年）、藤本が死去。藤本と安孫子の合作作品は、中央公論社発行の『藤子不二雄ランド』が絶版になった後、20年近くにわたり購入不可能になっていた。しかし2009年より『藤子・F・不二雄大全集』が刊行され、『オバケのQ太郎』をはじめとした藤本と安孫子の合作作品が復刊された。2010年には『二人で少年漫画ばかり描いてきた』が、2011年には『UTOPIA 最後の世界大戦』が復刊され、さらに2015年からは『オバケのQ太郎』の新装版がてんとう虫コミックスから刊行されるなど、藤本と安孫子の合作作品の購入が容易になっている。一方、安孫子の単独作品については、かつての『藤子不二雄ランド』のうち安孫子の単独作品が、2002年よりブッキングから『藤子不二雄Ⓐランド』として復刊され、体系的に読めるようになっている。コンビ解消後しばらく、従前からの合作作品の単行本は「藤子不二雄」名義のまま発売を続けていたが、後に発売された関連書籍や単行本の新装版では「藤子・F・不二雄、藤子不二雄Ⓐ」の連名に移行している。ただし、安孫子のキャラクターである「ハットリくん」と藤本のキャラクターである「パーマン」が共演した『忍者ハットリくん+パーマン』など、復刊の見込みが立たない作品も存在する。
『ドラえもん』の人気と比例して藤子不二雄の人気も高まり、藤子不二雄作品を中心とした『コロコロコミック』が1977年（昭和52年）に創刊し、また『週刊少年キング』には藤子不二雄の自伝的漫画である『まんが道』（安孫子）も連載された。1979年に『ドラえもん』がテレビ朝日系列で二度目のアニメ化。その人気の不動を決定付け、翌年の1980年には映画化され、今日まで続くシリーズ作品となる。『ドラえもん』に続いて1980年代には『怪物くん』『忍者ハットリくん』『パーマン』『オバケのQ太郎』『プロゴルファー猿』『エスパー魔美』『ウルトラB』『ビリ犬』『チンプイ』が、他局でも『キテレツ大百科』『笑ゥせぇるすまん』『ポコニャン!』『モジャ公』などが立て続けにテレビアニメ・映画化されるなど各メディアを席巻し、これらのシリーズを複数まとめて放送する番組枠（『藤子不二雄ワイド』など）がレギュラー編成されるほどであった。また、藤子不二雄の漫画全集である『藤子不二雄ランド』が創刊された。一見すると好調に見える時期だが、藤本はしばしば体調を崩しており、『ドラえもん のび太のパラレル西遊記』（1988年公開）は映画原作漫画が描かれなかった。
カリフォルニア州立大学フラトン校時代の2013年には第39回日米大学野球選手権大会のメンバーとして来日している。2014年のMLBドラフト1巡目（全体25位）でオークランド・アスレチックスから指名され、プロ入り。契約後、傘下のルーキー級アリゾナリーグ・アスレチックスでプロデビュー。A級ベロイト・スナッパーズ、AA級ミッドランド・ロックハウンズでプレーし、3球団合計で54試合に出場して打率.246、5本塁打、20打点、2盗塁を記録した。2015年はA+級ストックトン・ポーツでプレーし、80試合に出場して打率.250、23本塁打、57打点、4盗塁を記録した。2016年はAA級ミッドランドとAAA級ナッシュビル・サウンズでプレーし、2球団合計で135試合に出場して打率.237、36本塁打、96打点、7盗塁を記録した。2017年は開幕からAAA級ナッシュビルでプレー。6月15日にメジャー契約を結んでアクティブ・ロースター入りし、メジャーデビューとなった同日のニューヨーク・ヤンキース戦で「6番・三塁手」で先発出場して3打席のうち2度出塁した。翌16日の同カードではメジャー初安打と初打点を含む3打点を記録した。2018年は正三塁手として145試合に出場し、打率.278、24本塁打、68打点の成績を残し、ゴールドグラブ賞とフィールディング・バイブル・アワードを初めて受賞した。