20世紀初期に多くの製造業がマサチューセッツ州を離れ、工業経済は衰退を始めた。1920年代までにアメリカ合衆国南部や中西部との競合があり、これに続いて世界恐慌が発生したことで、マサチューセッツ州における3大産業の繊維、靴製造、輸送が崩壊した。この衰退は20世紀後半に入っても続き、1950年から1979年の間に、繊維産業に関わる州民の数は264,000人から63,000人にまで激減した。20世紀後半の40年間における脱工業化により、州西部の高給を取る職種の者が出て行った 。第二次世界大戦のとき、州内では軍需産業生産高の3.4%を製造し、48州の中で第10位だった。戦後、州東部では経済が重工業からサービス業とハイテク産業に移っていった。政府調達、民間投資、研究施設が新しく改善された産業構造を作り、失業率を下げ、一人当たり収入を上げた。郊外化が進行し、1970年代にはマサチューセッツ州道128号線沿いにハイテク企業が点在し、高等教育機関の中でも優秀な大学を卒業した者を多く採用した。20世紀のマサチューセッツ州政界ではケネディ家が特筆される存在だった。実業家と外交官であるジョセフ・P・ケネディ・シニアの子供達には、上院議員とアメリカ合衆国大統領を務め、1963年に暗殺されたジョン・F・ケネディ、上院議員、司法長官を歴任し大統領候補となっていた1968年に暗殺されたロバート・ケネディ、1962年からその死の2009年まで上院議員を務めたテッド・ケネディ、またスペシャルオリンピックスの共同設立者となったユーニス・ケネディ・シュライバーがいた。有名なケネディ・コンパウンドはケープコッドのハイアニスポートにある。
19世紀、マサチューセッツ州はアメリカ産業革命の先導役になった。ボストン周辺の工場では繊維と靴、スプリングフィールド周辺では工具と紙が生産された。農業に依存していた経済は工業依存に転換され、当初は水力を使っていたものが蒸気の力を生かすようになり、運河さらに後には鉄道が製品の輸送形態を変えた。その労働力として最初は自給自足農家からヤンキーを雇っていたが、後にはヨーロッパやカナダからの移民に頼るようになった。南北戦争に向かう時代、マサチューセッツ州は進歩主義と奴隷制度廃止運動の中心になった。ホーレス・マンが州の教育体系を作り、国のモデルになった。ヘンリー・デイヴィッド・ソローやラルフ・ウォルド・エマーソンがアメリカの思想界を形作った。超越論的思想運動員が自然界の重要性と人間性を訴えた。マサチューセッツ州では奴隷制度廃止運動にかなりの反対の声もあり、1835年から1837年には暴動も起こったが、その後は奴隷制度に反対する動きが次第に高まっていった。運動家の働きが南北戦争の間に採った州の行動に反映された。白人士官の下に黒人連隊を組織し、訓練し、武装させた最初の州になった。ボストンコモンにあるロバート・グールド・ショー記念碑には、この第54マサチューセッツ志願歩兵連隊を表す浮き彫りが収められている。
秩父銘仙の販売のため全国を行商していた父方の祖父は、奄美大島で大島紬を知り、第一次世界大戦で化学染料の輸入が困難となった際に大島紬の染色法を参考にホルトノキによる黒色染料を考案し、「大黒エキス」の名で販売し莫大な利益を上げた。一方、設楽の母方（江頭家）の曾祖父（佐賀県佐賀市出身）は、その祖父が一期生として入学した入間郡立染色講習所の所長であり、卒業後も彼の商売の助言をするなど付き合いが深かった。父方の祖父は秩父銘仙の染色で巨額の富を得るも、太平洋戦争で織物工場が軍需工場にするために軍に接収され廃業。終戦後、祖父が遠方のため葬儀に出られなかった恩師である所長の墓前に家族を連れて参ったのがきっかけで両家は家族ぐるみの付き合いとなり、その過程で統の両親は恋に落ちて結婚した。なお、出身地の皆野町には、北条氏邦の家臣設楽金太夫の居館跡があり、他にも設楽氏の記録が残されている。小学生の時から野球をやっており、中学での部活動は野球部。ポジションは遊撃手で一番打者。3年生の時はキャプテンだった。キャプテンになった3年生の時には「笑いながら何球もファウルボールを打って後輩に取りに行かせていた」という証言があってこの頃から“ドS”だった。中学生の頃は生徒会長も務めていた。高校生の時にはバンドブームにあやかり、楽器は弾けないためボーカルを担当。視聴者参加カラオケ番組「超青春!太陽族」（TBS）に出演した事があり、「秩父のカナリア」と紹介されていた。そこでは高校生らしくかなりカッコつけた様子でチェッカーズの「夜明けのブレス」を歌う場面が放送されていた。これは「過去の恥ずかしい映像」として、現在でも設楽が出演する番組でたまに流されており、その度にそれを見た設楽が恥ずかしさの余り悶絶するのがお約束となっている。初恋した女の子に高校3年間片思いしており、「友達のままでいい」と思っており、女の子にも彼氏がいた事があり、設楽も他の女の子(5歳年上)と付き合っていた。しかし高校3年の時に気持ちが抑えきれず3回告白したが、「“友達”という関係だから」という理由でいずれもフラれたという経験がある。3回目に告白した時にはクリスマスでティファニーのオープンハートをプレゼントとして渡したが断られ、さすがに「なんで！？」と思ったという。その子とは幼稚園から中学まで同じ所に通い（高校は別々だった）、バイト先も同じであり、『はじけてドンパーズ』というバンドも一緒にやっていたということもあった。走り方がかなり独特であり、その姿を「リンカーン芸人大運動会」で見た松本人志からは「（全力疾走する姿が）すげー気持ち悪かった」と言われた事がある。上述の自らが起こしてしまった火事の一件に因んで、過去に有吉弘行から「放火魔」というあだ名をつけられてしまった事がある。名字の読みは「したら」だが、とんねるずの石橋貴明からは「しだら」と呼ばれている。