本作では「NORMAL MODE」と「MASTER　MODE」が存在し、MASTERの方が敵が強い。また、SEGAのICカード「Aime」を使用することによってプレイ記録を保存することができ、プレイヤーネームの保存、プレイヤーレベルの保存などが行える。また、「HODコイン」「アイテム」のシステムが初登場。HODコインはゲームの成績やゲーム内の隠しアイテム、イベントの成功、プレイヤーレベルの上昇（Aime使用時のみ）などによって入手することができ、それによってゲーム内で使用できる武器や防具などの「アイテム」を入手することができる。ただし、アイテムが有効なのはチャプター1つ分だけ、さらにアイテムは1チャプターにつき2つまでしか持ち込めない。さらには武器なら弾数（初期装備であるマシンガンはリロードは必要なものの弾数無制限）、ライフやシールドなら耐久に制限があり、限界に達した場合はそのアイテムは使えなくなる。また、アイテムはチャプターが始まるごとにHODコインを消費して交換する必要がある。ただし、ゲーム中にコンティニューした場合はすべてのアイテムが復活する。武器をアイテムで獲得した別の武器に持ち替える場合はコントローラーのボタンを押す必要がある。なお、アイテムはAime使用時はNORMAL・MASTER共に選択可能だが、未使用プレイではNORMALではアイテム選択不可、MASTERでは使用できるアイテムの種類が制限される。なお、一部場面では持ち込んでいない武器への自動持ち替えが行われる。ゲーム中のイベントとしては、本編では『2』（番外編を含めると『OVERKILL』）以来となる一般人救出イベントが復活。また、『3』以来となるパートナー救出イベントも復活した(ただし、誤射ペナルティはなくなっている)。さらに、過去シリーズでは出現しなかったターゲットサイトを壊す形のイベントや制限時間が付与される形のイベントも追加されている。ステージはchapter0「スケアクロウの館 ～Scarecrow Mayer〜」が最初のステージ、chapter1「ケイトとライアン ～Kate and Ryan～」chapter2「ホモ・サピエンス ～Homo sapiens～」chapter3「パンドラの箱 ～Pandora's Box～」はそれぞれ「別館　玄関口」「地下施設　入口」「エレベーターホール」から進むルートを任意の順番で選択する形になっているため、順番は固定されていない。最終ステージのchapter4「最後の希望 ～A Glimmer of Hope～」は固定である。なお、今作では過去シリーズにおいて漢字二文字で固定されていたステージの邦題がこれまでより長いものになっている。
20XX年12月6日。AMSエージェントのケイト・グリーンとライアン・テイラーはある館のパーティーに潜入。アメリカのとある州で、その最中、大量のゾンビが現れ、会場は地獄絵図と化した。二人は事件の真相を探るため、ゾンビが徘徊する館を進む。
Es war ein Edelweißは、第二次世界大戦中、ドイツ陸軍山岳部隊の兵士を中心に歌われていた歌である。戦争に関わる歌詞は全くなく、エーデルワイスを見て恋人を想う歌になっている。
四手井は陸士第27期生で騎兵出身の大日本帝国陸軍軍人であり、陸軍大学校の兵学教官として軍事学の教育に従事していた。本書は陸軍大学校の学生に対して戦争指導の概念を教育するために実施された四手井による戦争史の講義の一部であり、フリードリヒ大王の時代以後の戦争史を論じている。その内容は第1章のフリードリヒ大王戦史、第2章ナポレオン1世戦史、第3章ヴィルヘルム1世戦史、第4章ドイツを中心とする第一次欧州大戦史、第5章日露戦争を中心とする本邦戦史、第6章総括的観察から成り立っている。四手井は永久平和が人類の普遍的な理想であるものの、歴史においてそのような平和は存在しないと論じる。むしろ戦争が連続して発生しており、平和状態においてもその対立的関係が消滅することはない。したがって優勝劣敗は世界の大原則であり、どのような国家や民族も自己が理想とする原則で世界を支配しようとする傾向がある。したがって戦争は不可避であり、武力を制限・撤廃することは戦争の防止に寄与するものではない。世界平和が達成されるならば、それは一つの理想によって全世界が統一されることで達成されると考えられる。
『戦争史概観』（せんそうしがいかん）とは1943年（昭和18年）に出版された日本の陸軍軍人・軍事学者でもある四手井綱正による軍事史の著作である。
ウィンスロップはその「丘の上の町」の説教で最も有名である。「丘の上の町」という題が有名になっているが、実際の題は「キリスト教愛のモデル」であった。この説教で、新世界に移民してきたピューリタン植民者は神との間に神聖なる社会を創るという特別の盟約の一部であると宣言した。この説教は、アメリカ例外主義の概念の先駆けと見られることがある。この説教は、富める者は貧しい者の面倒を見る神聖な義務があるとしたことでも知られている。しかし、最近の歴史研究で、この説教は当時あまり注目を集めなかったという。この考え方を初めて伝えたというよりも、当時のピューリタンが広く信じていたことを単に繰り返したということである。文章は実際に19世紀まで印刷されることなく、それ以前は原稿を回覧することで知れ渡った。ウィンスロップは「国王陛下に忠実な臣民の敬虔なる依頼」を出版した（1630年、ロンドン）。これは移民がイギリスから物理的に離れていることを弁護し、王室とイングランドの教会に対する忠誠を再確認するものであった。この作品は1696年にジョシュア・スコットーの編集で再出版されたMASSACHUSETTS: or The first Planters of New-England,  The End and Manner of their coming thither, and Abode there: In several EPISTLES。現代アメリカの政治家、例えばロナルド・レーガンは発想源としてウィンスロップを引用し続けている。しかし、ウィンスロップを誉める者はその頑固な反民主主義的傾向に注意を向けていない。例えば、「もし我々が混合した貴族政治から単なる民主制に変えたとしたら、そのために聖書に根拠を求められない。イスラエルにそのような政府は無かった。...民主制は文明国の間で最も御しがたい最悪の政府形態である。それを許すのは（十戒の）第五の戒律に対する明らかな違反である」とも言っている。ウィンスロップはピクォート戦争が起こったときの知事ではなかった。その原因に間接的な責任があるだけだった。生き残ったインディアンを奴隷としてバハマに売るという決定は社会的な反応であり、個人で選択したことではなかった。マサチューセッツ州ウィンスロップの町はウィンスロップに因んで名付けられた。ハーバード大学にあるウィンスロップ・ハウスもそうだが、ハーバード大学の学長を短期間務めたジョン・ウィンスロップの名前でもある。ジョン・ウィンスロップの子孫は今日無数にいる。例えばマサチューセッツ州選出上院議員ジョン・ケリーや元大統領ジョージ・W・ブッシュである。ワシントンD.C.アメリカ合衆国議会議事堂の国立彫像ホール・コレクションには、マサチューセッツ州を代表する者としてウィンスロップの大理石像が置かれている。