1600年代初期、アメリカ合衆国北東部のインディアンは、天然痘、麻疹、インフルエンザ、レプトスピラ症など免疫力の無かった疫病によって、大きく人口を減らした。1617年から1619年に、マサチューセッツ湾のインディアンの90%が天然痘で殺されたと報告されている。1620年、メイフラワー号で北アメリカに到着したピルグリム・ファーザーズはプリマス植民地に入植した。彼等はワンパノアグ族インディアンと良好な関係を築いた。北アメリカではジェームズタウンに続いてイングランド人による2つめの植民地になった。その後に他の清教徒たちも続き、1630年にはボストンにマサチューセッツ湾植民地が建設された。清教徒はイングランド国教会に不満があり、中でも聖職階級制に拘りすぎていると考え、信教の自由を求めてマサチューセッツに来ていた。ただし、プリマス植民地とは異なり、マサチューセッツ湾植民地は王室勅許の下に設立された。清教徒たちは信仰の自由を求めてマサチューセッツに来たものの、彼らは異なる教義に寛容ではなかった。そのため、アン・ハッチンソン、ロジャー・ウィリアムズ、トマス・フッカーらはマサチューセッツを離れ、南に向かった。ウィリアムズはロードアイランド植民地を建て、フッカーはコネチカット植民地を建てた。フィリップ王戦争（1675年 - 1676年）は植民地時代初期におけるワンパノアグ族を中心としたインディアンとの戦いで最も血なまぐさいものとなり、コネチカット川流域のパイオニアバレイとプリマス植民地でも大きな戦闘があった。ニューイングランド南部の諸植民地がこの戦いの傷から立ち直るのには長い年月を要した。
マサチューセッツ州となった地域に住んでいたのは、ワンパノアグ族、ナラガンセット族、ニプマク族、ポコンタック族、モヒカン族、マサチューセッツ族など、アルゴンキン語族だった。その食料を補うためにカボチャやトウモロコシを栽培する一方で、狩猟漁労採集に依存していた。集落はウィグワムやロングハウスと呼ばれる小屋の集まりだった。サッチェムと呼ばれる男あるいは女の長老が部族を率いていた。
マサチューセッツ州の前身マサチューセッツ湾植民地の名称はかつてマサチューセッツ湾の周辺に居住していたインディアン部族、マサチューセッツ族にちなむ。この部族の名はマサチューセット語で「大きな丘の場所」を意味し、ボストンの南のミルトンとカントンの間にある小さな山（今日の「ブルー・ヒルズ」）を指している。mass-adchu-s-et と綴られ、mass- は 「大きい」、-adchu- は「岡」、-s- は「小さい」を意味する指小辞、-et は場所を表す所格である。別の説として、クインシーにあるモスウィタセット・ハンモック（鏃のような形の岡という意味）の名前から派生したとするものがある。ここで1621年に、プリマス植民地の指導者マイルス・スタンディッシュと通訳のスカントが、インディアンの酋長チカトーバットと出遭った。州の公式名は "Commonwealth of Massachusetts" であり、口語では単純に "Commonwealth" と呼ばれることが多い。その意味合いで "State" との違いは無く、他州と同じ位置づけと権限がある。
アボリジニの先祖がオーストラリア大陸に上陸した時期は、遺物などの分析から5万年ないし12万年以上前（議論中で定まっていない）とされているが、それ以降にも段階的に人的流入があったとされている。外部地域と隔絶されたのは、遺伝子の研究によりそれほど古くないことが明らかになってきているほか、その祖先の系譜が解明されつつある。かつては形質人類学的にも不明確な部分が多く、骨格的特長から南インド系とする説や、スンダランド経由で渡来したとする説、またはアフリカから等々、諸説入り乱れていた時代があったが、現在では南インド系とする説が有力である。2014年時点で発見されているオーストラリア最古の人類の化石は、約4万年前のムンゴマンと呼ばれる男性である。なおオーストラリア大陸は1万8千年前の最も近年の氷期においてユーラシア大陸と飛び石のように連なる島々により、現在よりもはるかに渡りやすい地域（これをサフル大陸とも呼ぶ）だったとも考えられている（国家としてのオーストラリア参照）。また、アボリジニはデニソワ人の遺伝子を受け継ぐ数少ない現生人類とも言われている。オーストラリア大陸が現在のような状況になって以降は、ヨーロッパ人の到来まで、オーストラリアは外界から隔絶された場所だったという認識が強い。しかし、近年はこれを覆す研究結果がいくつかある。約4千年前には豪州大陸へと渡った古代のインド人とアボリジニとが混血していたという研究結果がある。アボリジニの伝承には、ヨーロッパ人の来訪以前からも、どこからかやってきた黒人や白人たちと交流があったとの話が伝わっており、中東やアフリカからオーストラリア北部を訪れる船乗りがいたと推測する者もいる。アボリジニが残した壁画には、インドネシア方面の特徴を有する帆船が描かれており、交流があったことを示唆している。オーストラリア大陸は、農耕に適した種類の食物となる植物がユーラシア、南北アメリカ、アフリカと比べ遥かに少なく、家畜に適した固有の動物も一切存在しなかった（アボリジニはユーラシア大陸から原始的なイヌのみを導入し、家畜としていた。この原始的なイヌの子孫が現在のディンゴである）。また極度の乾燥地帯で、気候の変動も一年周期とは限らず不規則であるなど、他に類をみない過酷な条件が揃う大陸でもあり、文化的に孤立を余儀なくされた。その地理的条件から、人種的に他の大陸と隔絶され、それらが混血を繰り返しながらオーストラリア全土に広まる過程で、様々な固有文化が派生したとされる。今日ではオーストラリア到着以後も、一部の集団ではポリネシア人やパプア人、オーストロネシア人との部分的混血が見られる。一括りにアボリジニといっても、多数の部族から成立っており、言語的な調査から26〜28程の系統に分類されているが、相互の文化的差異は多い。主な部族に、アナング族（エアーズ・ロック近辺に先住）やジャプカイ族（ケアンズ・キュランダ地域に先住）がある。アボリジニのY染色体ハプログループは、出アフリカ後インドを経由してやってきたC1b3b（C-M347）が60%、ニューギニアなどに多いK系統が22%見られる。