すべての鎮静薬は乱用の可能性があるが、しかしながらバルビツール酸とベンゾジアゼピンは最も乱用が問題視されており、広く娯楽用途・非医療目的で乱用されている。ストレス・不安・不眠に置かれている人は、過剰摂取や薬物依存になりやすい。ヘロイン常用者はサプリとして、覚醒剤常用者はイライラを鎮めるため、その他の人々はリラックスし不安を忘れるために、娯楽目的でよく鎮静薬を摂取する。バルビツールの過剰摂取は、薬物関連の死亡の三分の一を占めており、これには自殺目的や薬物事故死が含まれる。事故死は、眠いとき、薬物使用で混乱しているとき、アルコールと併用されたときに起こっている。米国においては1998年の毒物制御センターへの報告によれば、70,982例の鎮静薬使用者のうち2310例(3.2%)が中毒を起こし、89例(0.1%)が死亡した。米国での緊急治療室に入院した人の約半数は、合法的な処方箋による鎮静薬の非医学的使用の結果であった。彼らは過剰量を摂取したりアルコールやその他の薬物とので組み合わせていた。
ときどき鎮静薬とアルコールとは、気晴らし、もしくは不注意にて併用される。アルコールは強力に脳の機能、呼吸機能を低下させる。この組み合わせは互いに悪化を招くため致命的であるとのエビデンスが存在する。
大半の鎮静薬はベンゾジアゼピン系であるために、ベンゾジアゼピン系特有の副作用がある。比較的安全と言われているが、アルコールとの併用は奨められておらず、ベンゾジアゼピン受容体の作用でベンゾジアゼピン健忘を引き起こす副作用がある薬剤もある。眠気を誘発するため、自動車の運転などと言った危険を及ぼす作業などは避けるべきである。また長期の服用で依存や急な断薬による離脱症状を起こす場合があるため注意が必要である。ベンゾジアゼピン系の鎮静薬でうつ病を悪化させることがある。
現在、日本において一般的に利用される鎮静薬は、ベンゾジアゼピン系と、これとほぼ同様のチエノジアゼピン系に分類されるものがほとんどである。ベンゾジアゼピン系は以前によく使われていたバルビツール酸系に比べて毒性が低いが、過剰摂取による死亡は今なお問題である。またベンゾジアゼピンは依存の危険性があるため、1ヶ月以上の長期処方を行わないことが推奨される。各国の保健省では、不安治療にベンゾジアゼピンを用いることを推奨していないことも多い。（ベンゾジアゼピン薬物乱用#各国の状況を参照）
日本では1868年ごろ、明治維新がなされると、それまでの漢方医学ではなく西洋医学が導入された。精神医療における薬物療法としては、主に鎮静剤や催眠剤による持続浴療法や、持続睡眠療法であった。1894年の、初期の教科書『精神病学集要』の要約『精神病学要略』の薬物療法の項では、麻酔剤としてアヘン、モルヒネ、ヒヨスチン、催眠剤として抱水クロラールやクロロフォルムなど約20種類が挙げられている。1924年の『精神病診断及び治療学』には、鎮静剤にアヘン、モルヒネ、コデイン、ヒヨスチン、スポコラミンなどが挙げられている。1921年の『臨床薬物学-後編』には、大脳の機能の興奮性を鎮静させるものであると記され、ブロム剤が紹介されている。1940年に日本医師会から発行された『局方外薬鑑』という薬の目録の鎮静剤の項には、もっぱらブロム化合物が載せられている。1954年より、欧米と同じようにトランキライザー（精神安定剤）と総称して呼ばれた様々な薬が使われ始めた。
子供っぽく気まぐれな性格のジョー・テリアン（アラン・カミング）は、小説がヒットし、大作映画の監督に初挑戦しようとしている注目株の作家。一方、有名女優のサリー（ジェニファー・ジェイソン・リー）はとても神経質。二人は夫婦で、一年間の別離を乗り越えたばかりだが、結婚6年目を祝うため、ロサンゼルスの邸宅でアニバーサリーパーティーを開くことになった。パーティーには、別離中にジョーの相談相手になっていた元彼女の写真家ジーナ（ジェニファー・ビールス）、ジョーの友人である映画監督のマック（ジョン・C・ライリー）と妻のクレア（ジェーン・アダムス）、映画俳優のカル・ゴールド（ケヴィン・クライン）とその妻ソフィア（フィービー・ケイツ）そしてその子供たち、さらにはあまり仲のよくない隣人夫婦まで招待された。集まった人たちは、テリアン夫妻のふるまう豪華な料理やシャンパンを楽しみつつ、ゲームや出し物をしたり、集二人にプレゼントを渡したりした。パーティーはおおいに盛り上がるが、最近サリーの地位を脅かしている若手女優のスカイ（グウィネス・パルトロウ）がささやかなプレゼントとして持ち込んだドルフィン（MDMAと思われるドラッグ）をきっかけに、徐々におのおのが胸に秘めた思いを明かし始める。特にサリーは、ジョーのヒットした小説を題材にした映画が、実際にモデルとなった自分ではなく、スカイを主演にして製作されることに不満を抱いており、さらには奔放なジョーと一緒に暮らすために子供をつくるかいなかで葛藤していた。彼女は、実際に子供を持つ親友のソフィアに悩みを打ち明けるも、カルの監督する撮影中のコメディ映画での演技が不安のせいでうまくいかず、酷評されたこともあって、依然として気持ちが晴れなかった。出席者が庭のプールでくつろいでいた間に、隣人夫婦の妻が庭のゲートを開けっ放しにしていたために、テリアン夫妻の愛犬オーティス（本人）が逃げ出してしまう。サリーがこの事実をジョーに伝えに行った際に、ドラッグでキメたジョーは、かの妻とペッティングしているところを見られ、サリーと再び険悪なムードに陥る。オーティスを探しに町のはずれの丘へやってきたが二人はそれどころではない。最初は互いの小説や演技のけなしあいから始まり、徐々に激しい口論へとエスカレートしていく。サリーがついに、母親になるのが不安になって赤ちゃんを堕ろしたことを打ち明け、二人の関係は最悪になった。二人が、家にもどってみると、ジーナが、長い間薬物中毒に苦しんでいたジョーの最愛の妹が自殺したとの電話を受けたと告げる。突然の不幸に打ちひしがれるジョーは父親のもとに発つ気力も失い、パーティもお開きとなった。サリーは彼に寄り添っていた。次の日の朝、ベッドにいたテリアン夫妻のもとにオーティスがもどってくる。