田舎にいる間、CJは「トゥルース(The Truth)」に紹介され、シーザーの従姉妹のカタリーナ(Catalina)がいくつかの強盗を行うのを助け、また違法ストリートレースに参加しそこでウージームー(Wu Zi Mu、殆どの人は彼を「ウージー(Woozie)」と呼ぶ）と出会い友人となった。  田舎での短い滞在の後、CJと彼の仲間は北に向かってサンフィエロに行き、そこで彼らは車両の解体場と販売店を設立した。CJはまた、地元のトライアド(Triads)のために働き(その過程でウージーやラン・ファーリー(Ran Fa Li)との関係を深めた)、サンアンドレアス最大のドラッグカルテル、「ロコ・シンジケート」(Loco Syndicate)へ潜入し破壊した。 シーザーとトライアドの助けを借りて、CJはロコ・シンジケートとの会談中の元友人ライダーを殺害し、彼への復讐を果たした。ロコ・シンジケートが破壊された後、CJはそのメンバーの1人マイク・トレノ(Mike Toreno、後に政府の秘密エージェントだと明らかにされる)から連絡を受けた。CJはスウィートの刑務所からの釈放とその後の砂漠とラスベンチュラスへの進出と引き換えにトレノのために働き始める。この間、CJはパイロットの免許を取得したり、ライバルマフィアが運営するCaligula's Casinoへの強盗を計画することでウージーのFour Dragons Casinoの運営を助けたり、エリア69の軍事基地からジェットパックを入手し、マッド・ドッグが自殺しようとしていたところに割り込んで彼の命を救ったりした。  CJはまた、CRASHのメンバーで同僚のジミー・ヘルナンデスを殺害したばかりのエディー・プラスキーも殺害した。これらの出来事の終わりに、CJと彼の仲間はロスサントスへと帰る準備を始めた。
ゲームのメインストーリーはCJが母親のビバリー・ジョンソン(Beverly Johnson)の死後にロスサントスに戻った時から始まる。彼が到着すると、CJはCRASH（Community Resources Against Street Hoodlums）メンバーの3人の警官(フランク・テンペニー(Frank Tenpenny)、エディー・プラスキー(Eddie Pulaski)およびジミー・ヘルナンデス(Jimmy Hernandez)と対峙した。テンペニーと彼の同僚は、彼らの違法行為が暴かれるのを阻止するためにCRASHが手にかけたラルフ・ペンデルべリー(Ralph Pendlebury)警察官の殺人の濡れ衣を彼に着せるつもりであることを早くからCJに警告した。彼らはまた彼や彼の家族・友人の安全と引き換えに彼らのために働くことをCJに強制した。 CRASHとの争い後、CJはグローブストリートに戻り、そこで兄弟のスウィートとケンドル、彼の子供時代の友人であるビッグ・スモークとライダーと再会した。  CJは、彼のギャングのグローブストリートファミリーズは彼の不在の間にライバルギャング(特にバラス)に対する力と影響力の大半を喪ったことを知った。帰還後程なくしてCJはクラックディーラーを追放し、武器を手に入れ、そして喪ったギャングの縄張りを取り戻すことによって、グローブストリートファミリーズの支配を再確立することにおいて彼の仲間を助けた。CJはまた彼の友人OG Locのラップキャリアの復活を手助けし（その過程で成功したラッパー、マッド・ドッグ(Madd Dogg)のキャリアを破壊する)、後にケンドルのボーイフレンドでストリートギャング「バリオス・ロス・アステカ」(Varrio Los Aztecas )のリーダーのシーザー・ビアルパンド(Cesar Vialpando)に紹介される。しかし、CJがビッグ・スモークとライダーがCRASHやバラスと手を組みギャングを裏切ったことを発見したため、グローブストリートファミリーズの復活は短命に終わった。  同じ日にスウィートはバラスのグループに待ち伏せされ、その後の銃撃戦で負傷した。  CJは現場に到着し彼の兄弟の命を救ったものの警察に逮捕された。CJがCRASHに連れて行かれて田舎に放置されている間にスウィートは裁判にかけられ、いくつかの重罪で有罪判決を受け終身刑を宣告された。  これらの出来事の余波で、グローブストリートファミリーズは再び彼らの力と影響力を失い、その後彼らの縄張りの全てを彼らのライバルギャングへと放棄した。
モンティ・パイソンのメンバーエリック・アイドルは、パイソンズの映画第2作『ホーリー・グレイル』を原案にしたミュージカル『スパマロット』でトニー賞を得るなど、大成功を収めた。彼が次に目を付けたのが、映画第3作の『ライフ・オブ・ブライアン』である。アイドルは新作でも、パイソンズの映画第4作『人生狂騒曲』や『スパマロット』の音楽を担当した作曲家ジョン・デュ・プレと手を組むことを決めた。デュ・プレはアイドルの依頼を受け、3ヶ月でスコアを作曲し、『ライフ・オブ・ブライアン』を原案としたコミック・オラトリオとして本作が完成した。ソプラノ・メゾソプラノ・テノール・バスと4人のソリストを揃えるのは、オラトリオを演奏する上で標準的なものである。『ノット・ザ・メシア』は、2007年にトロントで開催されたルミナート・アーツ・フェスティバル (Luminato) で初演された。アイドルは初演に、「もし僕らの[ライフ・オブ・]ブライアンがマタイ[マシュー]によるものだとしたら、この作品はヨハネ[ジョン]によるものだ（まあね、それはジョン・レノンとジョン・デュ・プレのことだけどさ）。つまりこの作品は全然スケッチなんかじゃなくて、むしろレチタティーヴォと歌と、あと時々キャロル・サービス・リーダーってところだね」と寄せている。使われる音楽のジャンルには大きな幅があり、アイドルはそれを「バロックンロール」(英: "baroque 'n' roll")と称している。この作品は、ポップス、ウェールズの賛美歌、カントリーミュージックやウェスタンミュージック、ドゥーワップ、ヒップホップ、ブロードウェイ・ミュージカル、ギリシャの合唱、そしてボブ・ディランなどをごたまぜにしたものになっている。ヘンデルのオラトリオ『メサイア』にある、「ハレルヤコーラス」のように歌われる箇所もある。元々『ライフ・オブ・ブライアン』のために書き下ろされた曲"Always Look on the Bright Side of Life"は、最後に会場も一体となって歌われ、英国のミュージックホールでの慣習を映し出している。この作品では、ロンドン公演のメイキングでアイドルが指摘する通り、ブライアン誕生前のストーリーが追加され、マンディの視点が映画版より強調される。映画版にはブライアン誕生前のシーンは無く、東方三博士がナザレのイエス（イエス・キリスト）と勘違いして、生まれたばかりのブライアンを訪問するシーンがあるのみである。またマンディがブライアンを身籠もるきっかけとなった百人隊長とのエピソードは、映画版では彼女の口から語られるだけだが、本作ではこれを歌で語ることにより、彼女の視点をより深めている。一方で、東方三博士のシーンやブライアンが追われるきっかけになったピラト総督の妻誘拐未遂、磔になるブライアンなど、映画版のいくつかのシーンは割愛されている。