2017年7月20日、チーフスとの間で4年1,642万ドル(総額保証/1,080万ドルのサインボーナスを含む)の契約を結んだ。ルーキーシーズンはベテランQBアレックス・スミスの控えを務めた。チームがプレイオフ進出を確実とした後、シーズン最終週のデンバー・ブロンコス戦で休養したスミスに代わってプロ初出場を果たした。この試合ではパス35回中22回成功、284ヤード、1INTを投げ、チームを27-24で勝利へ導いたが、マホームズのプレイの評価は高いものではなかった。
一年目はデービス・ウェッブの控えだった。オクラホマ州立大学との試合でウェッブが怪我で退いた後、大学チームでの初出場を果たした。その試合では5試投2成功、20ヤード1TD1INTを記録した。ウェッブが再び怪我をした後、テキサス大学戦にて初の先発起用され、パス21回13回成功109ヤードを記録した。その後のシーズン最後の3試合では先発として起用された。ベイラー大学戦ではビッグ12カンファレンスでの新人記録となる598ヤード、6TD1INTを記録した。一年目はパスで1,547ヤード 16TD 4INTだった。なお救援投手として野球チームへも参加している。二年目はシーズン当初より先発として起用された。初戦ではサム・ヒューストン州立大学に対して425ヤード4TDで59-45で勝利した。続くテキサス大学エルパソ校戦ではパスで361ヤード4TD、走っても2TDで69-20で勝利した。テキサスクリスチャン大学戦では392ヤード2TDを記録したが、55-52で敗れた。年間では4,653ヤード、36TD、15INTを記録した。三年目のシーズンが始まる前、野球部での活動をやめてフットボールに専念すると表明した。2016年10月22日にオクラホマ大学とのホームゲームで、66-59での敗北を喫したがこの試合でNCAA、Big12、同校の複数の記録を残している。獲得ヤード819はNCAA1部FBS記録。またパスによる734ヤードは史上タイ記録。88試投の最多記録には一つ足りなかった。両校での合計獲得ヤード1,708ヤードはNCAA記録。合計125点はランク校の対戦よるものでは史上2位。このときのオクラホマ大学のQBはベイカー・メイフィールドだった。この年は全米トップとなる1試合平均421ヤード、パストータル5,052ヤード、攻撃合計5,312ヤード、318得点、53TDを記録した。全米トップパッサーに与えられるサミー・ボートロフィーを獲得した。これは同校の出身者ではヘッドコーチの Kliff Kingsbury, Graham Harrell,B. J. Symonsに続くものだった。またCollege Sports Information Directors of Americaによって選出されたAcademic All-Americanの第二チームに選出された。3年次終了後の2017年1月3日に4年次はプレイせずNFLドラフトにエントリーすることを表明した。
3歳の頃、地元球団阪神タイガースの2003年の優勝をきっかけに野球を始める。当時フォームを真似していたピッチャーは桟原将司や下柳剛（共に元阪神）であった。既にその時から漠然としたプロ志望があったという。宝塚市立仁川小学校入学後、軟式野球クラブ・仁川ユニオンズに入って本格的に野球を始める。宝塚市立第一中学校ではヤングリーグ・兵庫タイガースに所属した。この時は主に二塁手で、遊撃手も務めたが、自身の希望ポジションは投手だった。しかし、身長の伸びが悪かったためになかなか投手を務めることはなかった。中学最後の大会のとき、当時のエースが怪我で離脱し背番号1を得ることができた。そして7回を3失点で抑え、投手としての自信を持つようになった。中学校からの卒業後は、阪神甲子園球場に近い西宮市立西宮高等学校に進学。硬式野球部が春の選抜高等学校野球大会・夏の全国高等学校野球選手権全国大会への出場を経験していない同校への進学を決めたのは、中学生の時の練習見学で「選手が自分たちで考えて力を伸ばすチーム」という印象を持ったことや、「将来プロ野球選手になったら、『自分で何が足りないか』を考えて練習することが大切になる」と考えたことによる。市立西宮高校の1年時に投手へ転向。2年夏の選手権兵庫大会では、香住高校との1回戦に8-0で8回コールド勝利を収めた際に、参考記録ながらノーヒットノーランを達成した。同じ西宮市内にある報徳学園高校が選抜大会で準決勝へ進出した3年時（2017年）の春には、選抜大会後の兵庫県大会で同校と対戦。1 - 2というスコアで惜敗したものの、被安打3と好投したことによって、一躍脚光を浴びた。さらに、この年の選抜大会で優勝した大阪桐蔭高校から練習試合を申し込まれたことから、同年6月22日に対戦が実現。チームは0 - 3というスコアで完封負けを喫したものの、先発を任された山本は、7回3失点ながら3被安打6奪三振と好投した。大学野球や社会人野球を経由してのNPB入りを考えていた山本は、この試合を境に、高校から直接NPBを目指すことを決意した。チームは3年夏の選手権兵庫大会で準々決勝にまで進出したが、またも報徳学園と対戦。延長10回の末に1 - 2というスコアでサヨナラ負けを喫したが、山本自身は、大会後にプロ志望届を日本学生野球協会へ提出した。2017年のNPBドラフト会議で、中日ドラゴンズに6巡目で指名。契約金2,500万円、年俸550万円（金額は推定）という条件で入団した。背番号は59。進学校でもある市立西宮高校からプロ野球選手を輩出したのは、この時の山本が初めてである。