1912年（明治45年・大正元年）7月30日、明治天皇の崩御に伴う、夫・嘉仁親王の皇位継承（践祚）により皇后となる。3年後の1915年（大正4年）11月10日に京都御所にて御大典が行なわれたが、皇后は第4子（澄宮、のち三笠宮）を懐妊中のため欠席した。昭憲皇太后の後継者として、蚕糸・絹業を奨励し、自身も養蚕（皇后御親蚕）に取り組んだ。救癩事業（ハンセン病）に尽くし、灯台守を支援したことでも知られる。皇室や神道祭祀のしきたりや伝統を大切にした一方で、野口幽香、後閑菊野など近代女子教育の研究家を相談相手に宮中に招いた。日本赤十字により、1920年（大正9年）7月に第1次ポーランド孤児救済が、1922年（大正11年）8月に第2次ポーランド孤児救済がそれぞれ行われた。この活動によって約800名のポーランド孤児が祖国への帰還を果たした。皇后は4回、見舞金を下賜している。華族女学校時代の恩師石井筆子と、その夫石井亮一が経営する滝乃川学園（日本最初の知的障害者施設）を物心両面から支援し、それは生涯にわたって続いた。1921年（大正10年）に、滝乃川学園が園児の失火から火災を起こし、施設が焼失し、園児にも死者が出たことから、事業の継続を一時断念した石井夫妻に、内旨と下賜金を贈り、再起を促したのも皇后の尽力であった。そのため、学園では、創立者の石井亮一・筆子夫妻、理事長の渋沢栄一に加え、貞明皇后を「学園中興の母」として語り継ぎ、今なお崇敬している。大正天皇が病に陥り、執務不全後は天皇に代わり皇室を取り仕切り、元老や重臣たちと渉り合った。1923年(大正12年)9月15日、関東大震災の被災者を慰問、日本の皇后が被災民慰問をする初。1926年（大正15年・昭和元年）12月25日、皇后の手厚い看護も空しく、療養中の大正天皇が葉山御用邸で崩御。摂政を務めていた皇太子・裕仁親王の皇位継承および皇太子妃・良子の立后に伴い皇太后となる。
1924年2月9日起工。1925年5月12日進水。1926年9月23日就役。1927年、ラ・スペツィアでヴァポレットと衝突。1936-1937年、スペイン内戦に参加.。1938年、紅海配備となる。イタリアの第二次世界大戦参戦時は同型艦の「チェザーレ・バッティスティ」、「フランチェスコ・ヌーロ」、「ダニエーレ・マニン」とともにマッサワを基地とする第3駆逐隊に所属していた。1940年8月24日-25日、「フランチェスコ・ヌーロ」とともに報告のあったギリシャ船捜索にあたるが発見できなかった。9月5日から6日の夜、「ダニエーレ・マニン」、「チェザーレ・バッティスティ」と共に敵船団を捜索したが発見できなかった。10月20日、「ナザリオ・サウロ」は駆逐艦「フランチェスコ・ヌーロ」、「パンテーラ」、「レオーネ」とともに出撃しBN7船団捜索に向かった。BN7船団は32隻の船で構成され、護衛は軽巡洋艦「リアンダー」、駆逐艦「キンバリー」、スループ「オークランド」、「インダス」、「ヤラ」、掃海艇2隻であった。イタリア側の作戦は「パンテーラ」と「レオーネ」が護衛を引き離している間に「ナザリオ・サウロ」と「フランチェスコ・ヌーロ」が商船を攻撃するというものであった。イタリア駆逐艦は21時15分に二手に別れ、23時21分に「パンテーラ」が煙を発見。「パンテーラ」と「レオーネ」は船団の護衛と交戦し、任務達成と判断して離脱した。一方、「ナザリオ・サウロ」と「フランチェスコ・ヌーロ」は目標を発見できず、21日1時48分に「リアンダー」および別の船1隻と遭遇した。「ナザリオ・サウロ」は「リアンダー」に対して魚雷1本を発射し、「リアンダー」も目標を見失うまで砲撃を行った。この後「ナザリオ・サウロ」は再び船団攻撃を試み、魚雷を発射するも外れた。「ナザリオ・サウロ」は帰途に着いたが、舵の故障のため「ナザリオ・サウロ」と離れた「フランチェスコ・ヌーロ」は撃沈された。12月3日-5日、「ナザリオ・サウロ」と駆逐艦「ティグレ」、「レオーネ」、「ダニエーレ・マニン」、潜水艦「Ferraris」は敵船団を捜索するが発見できなかった。1941年2月2日夜、「ナザリオ・サウロ」、「パンテーラ」、「ティグレ」はマッサワから出撃しBN14船団（39隻の船からなり、護衛は軽巡洋艦「カレドン」、駆逐艦「キングストン」、スループ「インダス」、「ショアハム」）捜索に向かった。3日、「ナザリオ・サウロ」は船団に対して魚雷3本を発射し、「パンテーラ」も魚雷を発射したが、すべて命中しなかった。4月1日、マッサワに対する敵の攻撃が開始された。友好国、または中立国へ脱出できるだけの航続距離のない駆逐艦などはマッサワ陥落時には自沈することとなっていたがそうせず、「パンテーラ」、「ティグレ」、「レオーネ」はスエズを、「ダニエーレ・マニン」、「ナザリオ・サウロ」、「チェザーレ・バッティスティ」はポートスーダンを攻撃することを決めた。「パンテーラ」以下3隻は3月31日に出撃したが、「レオーネ」が座礁したため同艦を処分した後2隻はマッサワに引き返した。この後、残る5隻すべてでポートスーダンを攻撃することとなり、4月2日午後に出撃した。しかし、「チェザーレ・バッティスティ」は機関の故障のため速度が低下したためアラビア沿岸へ向かい翌日自沈した。4月3日の夜明け後、イタリア駆逐艦は空母「イーグル」のフェアリー ソードフィッシュ部隊の攻撃を受けた。直撃弾を受けた「ナザリオ・サウロ」は爆沈し、「ダニエーレ・マニン」も撃沈された。残る2隻はアラビア沿岸へ向かい、そこで自沈した。「ナザリオ・サウロ」乗員は78名が死亡した。