リボスイッチは新たな抗生物質の標的となりうる。実際に、機序が長らく不明だったいくつかの抗生物質はリボスイッチを標的として働くことが明らかになった。例えば、抗生物質ピリチアミンが細胞に入ると、ピロリン酸ピリチアミンへ代謝される。ピロリン酸ピリチアミンはTPPリボスイッチに結合して活性化し、細胞にTPPの合成と輸送を停止させることが明らかにされている。ピロリン酸ピリチアミンは補酵素TPPの代用にはならないので、細胞は死ぬ。リボスイッチが抗生物質の標的として潜在的に持つ利点には、多くのリボスイッチはゲノム当たり複数あって、それぞれが複数の（その多くが不可欠な）遺伝子を含むオペロンを制御しているということがある。それゆえ細菌がリボスイッチの突然変異により耐性を発達させるには、すべてのリボスイッチが突然変異を起こさなくてはならない。とはいえ他の耐性機構もあり、例えば薬剤を排出する輸送体の特異性が変化するなどの場合には、少数の変異だけですむ。しかし不可欠ではないことが示されているリボスイッチも多く、これらは効果的な抗生物質の標的にはなりそうにない。
リボスイッチが実験的に示される前にも、いくつかのグループが5' 非翻訳領域に、構造をもったRNAと見られる保存された配列"モチーフ"（パターン）を認めていた。例えば一緒に調節されると予想されていたいくつかの遺伝子の上流配列の比較分析から、S-ボックス（現在のSAM-Iリボスイッチ）、THI-ボックス（現在のTPPリボスイッチ）、RFNエレメント（現在のFMNリボスイッチ）が報告され、そしてある場合には機序は不明ながら遺伝子調節に関わっていることが実験的に示された。コバラミン生合成のように、長く研究されながらその調節機序がわからない経路についても、リボスイッチが存在するとの仮説に基づいて文献情報から部分的に同定している研究者もいる。初めに触れたように、2002年にいくつかの報告で、モチーフと、それまで調節機序の知られていなかった経路がリボスイッチによって制御されることが知られた。あるRNA要素がリボスイッチであることを証明するには、インビトロではそのRNAが低分子リガンドを結合すること、またインビボではリボスイッチが細胞内で遺伝子発現を制御することを示す必要がある。インビトロでの結合試験としては、"in-line probing"（RNAの自然分解パターンの違いによりリガンド結合による二次構造の変化を検出する方法）のようにリボスイッチの構造に基づく方法、またゲル濾過試験（リボスイッチを結合した膜を放射標識したリガンドが通過しないのを利用する）や平衡透析試験（放射標識したリガンドがRNAを含まないチェンバーよりもRNAを含むチェンバーに高濃度で存在することを利用する）がある。現在では、基礎的な比較ゲノミクスの手法で自動化が進んでいることもあり、バイオインフォマティクスが重要となりつつある。Barrickら(2004)はBLASTを用いて枯草菌Bacillus subtilisのすべての非翻訳領域（UTR）に相同なUTRを見つけ出した。これらの相同配列の一部につき保存された構造があるか調べたところ、10種類のRNA様モチーフが見つかった。そのうち3種類は後に実験的にglmS、グリシン、PreQ1-Iの各リボスイッチとして同定された。次いで他の細菌群も含め、改良されたコンピュータアルゴリズムを用いた比較ゲノミクス研究により、その他のリボスイッチも同定された。
5月早くに、ポトマック軍はラピダン川を渡ってスポットシルバニアの荒野と呼ばれる地域に入った。そこは深い森のために北軍の大砲の威力が活かせず、リー軍は積極的にグラントとミードの軍に急襲を掛けた。2日間にわたる荒野の戦いでは両軍に多くの損失をもたらしたが、決着は付かなかった。しかし、グラントはそれまでの前任者達とは異なり、戦闘後も退却しなかった。むしろ、南東へ部隊を動かして作戦行動を開始し、幾つかの流血の多い戦闘でリー軍を防衛一辺倒にさせ、さらにリッチモンドに迫った。グラントはその優勢な戦力と北部の人力があれば、リー軍やアメリカ連合国よりも消耗戦に耐えられることが分かっていた。グラント軍はこの方面作戦で55,000名という大きな損失を出したが、リー軍の方が損耗率が高く、しかも補充が適わなかった。スポットシルバニア郡庁舎の戦いで、リーはグラント軍を叩き、強固な防衛拠点を構築した。グラントは2週間以上にわたる一連の攻撃で、「ミュール・シュー」と呼ばれる突出部に集中して南軍の前線を攻撃した。5月12日にこの前線の「ブラッディ・アングル」と呼ばれる場所に向けて行われたウィンフィールド・ハンコックの第2軍団による総攻撃は、第一次世界大戦後半に塹壕に対する突破戦術として採用された。グラント軍は再度この前線を離れ、南東に移動した。リーはグラントの移動を止めるためにノース・アンナ川の背後に軍を配置し、その突出部でグラント軍が分断されて攻撃するように仕向けた。リー軍にはグラント軍を打ち破るチャンスがあったが、その設定した罠を作動させるために必要なやり方で攻撃することができなかった。おそらくは病気のためと考えられている。グラントはさらに南東への移動を続けた。5月31日、北軍の騎兵隊がオールド・コールドハーバーの重要な道路交差点を確保した。一方で南軍はリッチモンドとトトポトミー前線から援軍が到着した。6月1日遅く、北軍の2個軍団がコールドハーバーに到着し、南軍の部隊を襲って少なからぬ成果を挙げた。6月2日までに両軍は戦場に到着し、7マイル (11 km)にわたる前線を作り上げた。6月3日の明け方、北軍の第2および第18軍団、さらに続いて第9軍団が前線に総攻撃をかけ、コールドハーバーの戦いが始まったが、すべて撃退された。この時の北軍の損失は12,000名以上に上り、グラントは他にも増して後悔することになった。後に北部の新聞はグラントを指してたびたび「ブッチャー」（肉屋）と呼んだ。6月12日の夜、グラントは再びその左翼側に進軍しジェームズ川に到着した。グラントはうまくその意図がリーに分からないようにしたまま、2マイル (3 km)にもなる舟橋を構築して川を渡った。リーが最も恐れていたことはグラントが首都を包囲することだったが、それが期せずして起こった。