アメリカ側に領事裁判権を認め、日本に関税自主権がなかったことなどから、日本側に不利であり、一般に不平等条約といわれる。しかし同条約の付則第七則で定められた関税率は、漁具、建材、食料などは5%の低率関税であったが、それ以外は20%であり、酒類は35%の高関税であった。幕府は同様の条約をイギリス・フランス・オランダ・ロシアとも結んだ（安政五か国条約）。但し、日米修好通商条約の第二条は「日本國と欧羅巴中の或る國との間にもし障り起る時は日本政府の囑に應し合衆國の大統領和親の媒となりて扱ふへし」と規定されており、これは日本とヨーロッパ列強との間に揉め事が発生した場合、アメリカが仲介することを宣言したもので、他の四カ国との条約にはこの文言はなかった。条約の第13条に1872年（明治5年）7月4日には条約を改正できる旨の条項が設けられていたが、ときの明治政府はまだ何ら組織が整っていなかったため、交渉開始の延期を申し入れ、1876年から各国と条約改正交渉を開始した。交渉は難航し、日清開戦直前の1894年7月16日の日英通商航海条約の締結により領事裁判権の撤廃が実現したが、関税自主権を回復したのは日露戦争後の1911年2月21日調印の新日米通商航海条約まで待たねばならなかった。条約書の原本は、1997年（平成9年）に、歴史資料として重要文化財に指定された。
7月22日までに県議会野党の社会民主党沖縄県連、日本共産党県中央委員会、沖縄社会大衆党、生活の党県連、県議会会派の「県民ネット」の5団体でつくる知事選候補者選考委員会が那覇市長の翁長雄志に候補を一本化。最終選考に残っていた高良鉄美琉球大学法科大学院教授に翁長で一本化する方向性を伝えた。8月3日には名護市長の稲嶺進と同市議会の稲嶺氏支持派市議団15名（会派「仁の響」8名、「ニライクラブ」4名、無会派3名 = いずれも無党籍）が翁長に出馬要請、同11日には前述の選考委員会を構成する野党5団体が合同で正式に出馬要請した。9月10日、那覇市議会定例会で正式に立候補を表明した。また、翁長の市長辞任にともない県知事選と同日に行われる予定の那覇市長選挙には後任として副市長の城間幹子が出馬する公算。一方、現職の仲井眞弘多に対しては早くから3選続投に向け自民党県連所属議員らが秋波を送り、知事は7月26日には自民党県連からの出馬要請を正式に受諾した。8月7日、記者会見で出馬表明。27日までには党本部が推薦を正式決定し、河村建夫選挙対策委員長が推薦状を手渡した。地域政党である政党そうぞう代表で元郵政民営化担当相の下地幹郎はかねてから翁長に強いライバル心を持っており、そうぞうの代表を辞職・離党して政党の推薦を受けずに無所属で立候補することを表明した。そうぞう及び同党と政策協定を結んでいる日本維新の会（選挙投票日時点で維新の党）は下地を支援する方針と伝えられていたが、日本維新の会幹事長の松井一郎大阪府知事は8月6日、党本部としては下地を推薦・支持しないと府庁で記者団に明言した。（なお、維新・沖縄県本部の担当者は沖縄タイムスが8月15日に開いた座談会で下地氏支援の意向を表明している）下地は沖縄普天間飛行場について、最近出した政策集の中で、暫定的に嘉手納統合や辺野古移設を認めた上で、将来的には県外移設を目指すと訴えていたが、出馬に向けた記者会見では「私が知事になったら6カ月以内に県民投票を実施して、承認か撤回かを明確に決める」と述べた。公明党は、従来から県内で辺野古移設に反対の姿勢をとっており、辺野古移設を進める仲井眞知事の支援には慎重な構えを崩していない。これに対し仲井眞、翁長両候補を支持する陣営から公明党の協力を求める声が送られていたが、党県本部は最終的に自主投票を発表した。県連所属国会議員が0人となるなど影響力の低下が著しい民主党は一時、県連代表の喜納昌吉が鳩山由紀夫元首相に出馬を打診し断られた。7月29日の会見で海江田万里代表が「まだ党が誰を推すか決まっていない」と強調。辺野古移設については「『今現在』はそれが党の到達点だ」と発言するなど、対応を巡り逡巡している。8月15日に沖縄タイムスが開いた政党代表者の座談会でも、今後独自候補を擁立する考えを示し、その後9月16日には県連が常任幹事会で喜納本人の擁立を決定し出馬要請、喜納も出馬に意欲を示した。民主党幹部は支持母体の連合が翁長支持を決めたことなどから、党本部として公認しない考えを示し、22日馬渕澄夫選対委員長が県連側に通達したが、喜納は24日には正式に出馬表明会見し、最大争点の辺野古移設に反対の姿勢をとることを強調したうえで、党本部から処分を受ける場合でも出馬することを明言した。喜納は26日に再度党本部を訪れ、枝野幸男幹事長、馬渕選挙対策委員長に支援を要請したが、党本部はこれを拒否。枝野は「辺野古移設は党の苦渋の選択」としたうえで、辺野古移設に反対の姿勢をとる喜納の公認は認められないと述べた。さらに出馬を強行する場合は離党するよう伝えたが、喜納は会談後、記者団に再度出馬の決意に変わりがないことを述べ、党本部は10月14日の常任幹事会で喜納を除籍とする処分を決定した。