以前からプリニウスに興味のあったヤマザキは、「入浴」という日本と古代ローマの共通項を描いた『テルマエ・ロマエ』を執筆していたころから、「自然災害」という別の共通項を切り口として古代ローマを描くことを構想し、ヴェスビオス火山で亡くなったプリニウスを主人公とすること思い立った。『テルマエ』連載終盤で、古代ローマの背景を描くアシスタントを探していたヤマザキにとりが声を掛けたのがきっかけで、両者の交流が始まる。『新潮45』からエッセー連載の打診を受けたヤマザキは、とりとの合作によるプリニウスの漫画の構想を告げ、これに編集長が大いに乗り気になったことで合作と連載が実現した。新潮社は塩野七生のローマシリーズを出版していることから資料や取材に関するノウハウが他社より高く、そのことも連載実現の要因の1つとなっている。実際、作中で登場人物の台詞のカタカナ書きに対して、場面によってはラテン語の表記ではなくギリシア語のカタカナ表記を勧めるような指摘も行われている。
プリニウスによる『博物誌』は、天文地理・動植物・文化技術一般に至るまでのあらゆる事象を網羅しようとしたためられた古代における一大百科事典であり、中世に入って後も多くの学者・文人に愛読され、その記述を様々に引用されてきた。しかし実証主義の発達した近世以降は非科学的な内容の多さを批判されるようになり、見当外れで噴飯ものの「奇書」としてまともに顧みられることはなくなった。しかし、ヤマザキ・とりは自然現象や動植物の生態に関する精緻な記述のある一方で幻想的・空想的なものも切り捨てない姿勢に着目し、そのような物事を等価に分け隔てなく扱う並列性を魅力と捉えている。ただしプリニウス自身がどういう人物であったかについては記録が残っておらず、作中の人物像はヤマザキが『博物誌』からイメージを膨らませて作った創作であり、ヤマザキはモデルとして19世紀後半から20世紀前半にかけて活躍した日本の博物学者・南方熊楠を挙げ、「世界を丸ごと把握したいという好奇心とそれに傾けるバイタリティ」の強さをプリニウスとの共通点とし、両者を共に「愛すべき変人」と評している。その他にもプリニウスに興味を持ったきっかけとして、ヤマザキ・とり双方がファンである作家・澁澤龍彦を挙げている。作中では『博物誌』に記載されている半魚人（ネレイス）・マンティコーラス（マンティコア）・ウニコルヌス（ユニコーン）といった奇怪な生物達が実在のものとして登場し、プリニウスの旅を遠巻きに見守っているかのように描かれる。
当時、アラモを守備することになっていたのはジェームズ・ボウイ大佐である。また、騎兵隊中佐に就任したばかりの若きウィリアム・トラヴィスも1836年1月に州政府から30人の志願兵と共に派遣され、2月3日にサン・アントニオに到着した。トラヴィスは家族の病気のために離れていて12日後に戻る約束をしていたジェームズ・C・ネイル大佐を飛び越えて正式な指揮官に任じられ、テクシャン軍を指揮した。ボウイナイフで知られるジェームズ・ボウイの名声などにより、正規の軍人でない志願兵も砦を守るために集まった。ボウイとトラヴィスは作戦と指揮を巡って度々口論したが、ボウイが2月27日結核のため病床につくと、指揮権をトラヴィスに全権委任した。アラモには約200名程度の軍勢しかいなかったため、トラヴィスは成立したてのテキサス暫定政府に再三援軍を求めたが、テキサス軍将軍サミュエル・ヒューストンは兵の召集を待っていたために援軍の派遣は志願して行った30名程度だけだった。米国は当時アラモ砦の戦いをアメリカ移民のメキシコへの反抗とみていたが、実際には多くのメキシコ系テキサス人（テハノ）も反乱側を支持していた。この闘争を1776年のアメリカ独立戦争と同じ概念で見るものも多かった。テハノはメキシコに1824年のメキシコ憲法で表現された州権を支持する緩やかな中央政府を望んでいた。最後の突撃の前に伝令として送り出されたフアン・ネポムセノ・セギン大尉（後に大佐）もテハノの1人だった。テキサス遠方の各地からも多くの守備兵が集まった。28の国と州から男たちが集まり、最も若いものは16歳のガルバ・フィキュアで、最も老いたものは57歳のゴードン・C・ジェニングスだった。民衆の間で絶大な人気を誇っていたテネシー州出身の元下院議員デイヴィッド・クロケットも防衛に参加した。12人の「テネシーの志願兵」は2月8日にアラモに到着した。ニューオリンズからは「ニューオリンズ・グレイズ」という集団が歩兵として戦うためにやって来た。グレイズを含む2つの中隊が12月にベハルの籠城戦に参加した。メキシコと戦う約束を残し、グレイズの大部分はマタモロスへ都市を略奪する遠征のためにサン・アントニオ・デ・ベハルを去った。しかし約24人はアラモに残った。トラヴィス中佐は戦いの前に伝令を急派したように3月3日にも戦況をテキサス暫定政府に報告し、援助を要請することができた。しかし、サム・ヒューストンのテキサス陸軍はメキシコの陸軍と戦いながら持ち場を離れられる程の戦力も持ち合わせていなかった。またテキサス暫定政府はメンバー内の争いにより混乱していた。トラヴィスは助けを求めてジェームス・ボーナムを含む数人の伝令をジェームス・ファニン大佐にも送った。アラモから南東に100マイル (160 km)離れたゴリアドで450人以上のテキサス軍を指揮していたファニンは、2月28日に320人の兵と大砲をアラモに送る行軍を組織的とは言えないやり方で試みたが、不十分な輸送方法により救援を中止した。ファニンと配下の大部分は降伏後にメキシコ軍によって虐殺された。3月1日の午前1時頃に32人のテクシャン がゴンザレスの町からジョージ・キンベル大尉とジョン・W・スミスと共に到着し、メキシコ人の戦線をかいくぐってアラモの守備隊に合流した。彼らはトラヴィスの援軍要請に対する唯一の反応だった。32人の1人アイザック・ミルサプスによって書かれたとされる手紙が、アラモの籠城戦の前夜の様子を克明に記している。この手紙については、ほぼ偽物に違いないとする議論が歴史家の間に存在する。