2006年2月、フランス・フットボール誌は「2006 FIFAワールドカップの守護神には誰がふさわしいか」という読者投票を行い、バルテズの28%を遥かに上回る69%もの得票を獲得した。2006 FIFAワールドカップ・ヨーロッパ予選ではバルテズが不祥事を起こして長期出場停止処分を受け、最初の10試合のうち6試合はクペが先発出場したが、レイモン・ドメネク監督は本大会でバルテズに背番号1を与え、クペは控えに回った。ドネメク監督が自身の好みでレギュラーを決めたなどの憶測がなされたため、クペ支持の世論の後押しを受け、2006年5月25日、クペはトレーニングキャンプ中にドメネク監督に抗議したが、後に抗議を撤回している。しかし、代表からの引退を表明した後、ドネメク監督のチームマネジメント方法を痛烈に批判した。
ロンドンでスタジオミュージシャンとしてキャリアを開始する。グレアム・ボンド・オルガニゼーション、ローリング・ストーンズ、ジャック・ブルースなどのアルバムに参加。ジョン・サーマン、トニー・オックスレーらと組んで1969年に初リーダー作「エクストラポレーション（extrapolation）」をリリース。ジャズ要素の濃い作品で、当時からジャズを主流にした非凡なセンス・テクニック・フィーリングの持ち主だった。1969年にアメリカに渡り、トニー・ウィリアムスのライフタイムに参加。マイルス・デイヴィスのセッションにも度々参加し、『イン・ア・サイレント・ウェイ(In A Silent Way)』、マクラフリンの名がタイトルで入っている『ビッチェズ・ブリュー(Bitches Brew)』、『オン・ザ・コーナー（On The Corner）』、『ビッグ・ファン（Big Fun）』、『ジャック・ジョンソン（A Tribute to Jack Johnson）』等にクレジットされている。マイルスはジャック・ジョンソンのライナーノート中でマクラフリンのプレイを「far in（奥深い）」と表現したように、彼を高く評価していた。セッション・プレイヤーとしての評価も獲得し、ミロスラフ・ヴィトウス、カーラ・ブレイ、ウェイン・ショーター、ラリー・コリエル、ジョー・ファレルなどのアルバムに参加している。1970年初頭にダグラス・レコード社から2作目のアルバム『ディボーション（Devotion）』を発表。3作目『マイ・ゴールズ・ビヨンド（My Goal's Beyond）』でインド音楽に傾倒した初期のスタイルを確立する。これには、彼が当時ヒンドゥー教に改宗して、ヒンドゥー教の高名な指導者であるシュリ・チンモイ師の弟子となった事が大きく影響している。このアルバムはチンモイに捧げられ、ライナーノートには彼の作った詩が掲載されている。マクラフリンが初めて自分の名前に「マハヴィシュヌ」を付け加えたのもこのアルバムである。マイルスの勧めもあり、1971年マクラフリンは自己バンドのマハヴィシュヌ・オーケストラを結成。初期メンバーはマクラフリンと、ジェリー・グッドマン（vl）、ヤン・ハマー（key）、リック・レアード（b）、ビリー・コブハム（ds）。アルバム『内に秘めた炎（The Inner Mounting Flame）』・『火の鳥（Birds Of Fire）』などの中で、彼らはジャズ・インド音楽・ロック等を独特の高度なアンサンブルで融合させることにより大きな成功を収めた。一度の一時的解散（1973年）と幾度かのメンバーチェンジを経て、最終的には1975年にバンドは解散するが、彼らの成功はフュージョンというジャンルの発展に大きく貢献し、1970年代のジャズ・ロックシーンにおいて重要なグループとなった。マハヴィシュヌ・オーケストラの解散と前後して、マクラフリンはインド人音楽家たちと一緒にバンドシャクティを結成した。シャクティでの彼はシンプルなアコースティックギターを用い、ワールドミュージックのはしりとでもいうべきインド音楽をジャズでアレンジした演奏を行なう。欧米だけではなくインド国内などでも演奏活動を繰り広げて高い音楽的評価を受けたが、商業的には成功しなかった。前述の通り、マクラフリンはヒンドゥー教の導師シュリ・チンモイ師に師事しており、同じく弟子入りしたラテン・ミュージシャンのカルロス・サンタナとは宗教上の兄弟弟子である。1973年に2二人でコラボレーション・アルバム『ラブ・デボーション・サレンダー(Love Devotion Surrender)』を発表し、ジョン・コルトレーンのカバー曲などを収録した。1979年、パコ・デ・ルシア、ラリー・コリエルと組んでトリオを結成する。1980年にはコリエルが去り、その代わりとしてアル・ディ・メオラが加入する（この二人はこのあともその時々の都合で入れ替わる。1981年の日本公演にやってきたのはコリエル）。この三人は1996年にも再結成され、レコーディングと世界ツアーを行っている。1980年代終わりから1990年代の初め、彼はガットギターにシンセサイザーを同調させた楽器を使い、パーカッション奏者のトリロク・グルトゥ、ベース奏者のカイ・エクハルト、ドミニク・デ・ピアッツァと組んでツアーを行い、アルバム『John Mclaughlin Trio Live』、『Que Alegria』を発表。またロンドン交響楽団をバックにした『地中海』を発表するなど精力的に活動。そして1995年にはこれまでの活動を集大成した金字塔『The Promise』をリリースし、一時期彼に影響を受けたと言われるロックギタリストジェフ・ベックとの共演が話題となった。1980年代には、一時的にマハヴィシュヌ・オーケストラを再結成（ただし、彼以外は全員が新メンバー）してライヴ活動を行っている。この時の映像はDVDとして発売されており、彼はシンクラヴィアというシンセサイザーのギター型コントローラーを多用している様子を見ることができる。その後、エレクトリック・サウンドのハート・オブ・シングス・バンドの活動や、シャクティの元メンバーに新規加入メンバーを加えてリメンバー・シャクティとして活動した。2004年と2007年にエリック・クラプトン主催の、クロスロード・ギター・フェスティヴァルに参加。2007年には、ゲイリー・ハズバンド、アドリアン・フェロー、マーク・モンデシールと共に、ジョン・マクラフリン＆4thディメンションとしてワールドツアーを行った。2008年10月にはチック・コリア & ジョン・マクラフリン ファイヴ・ピース・バンドとしてワールドツアーを行い、2009年2月にはブルーノート東京でも公演を行った。2010年開催「第52回グラミー賞」において「最優秀ジャズ・インストゥルメンタル・アルバム」を受賞した。受賞対象はチック・コリア＆ジョン・マクラフリン・ファイブ・ピース・バンド名義の『ファイブ・ピース・バンド・ライヴ』。2017年7月、バークリー音楽院から名誉音楽博士号を授与された。2018年開催「第60回グラミー賞」において「最優秀インプロヴァイズド・ジャズ・ソロ」を受賞した。受賞対象は『ライヴ・アット・ロニー・スコッツ』（2017年）所収の"Miles Beyond"。