龍馬が主導し、後藤らが行った薩土盟約は、大政奉還を成し遂げた功があるにせよ、たった2ヶ月半で破断した薩摩藩と土佐藩のうわべ的な同盟であったのに比べ、薩土密約は、土佐藩兵の近代式練兵から、戊辰戦争の初戦に至る過程、迅衝隊、胡蝶隊などが編成せられ参戦した経緯などを見ても、結果的には「薩土討幕の密約」は藩命よりも遵守され、朝廷からも、この伏見の初期参戦が大いに評価され賞典を賜うこととなった。
「薩土密約」と「薩土盟約」という相矛盾する軍事同盟の場に両方とも同席していたのは、西郷隆盛、小松帯刀と中岡慎太郎であるが、中岡慎太郎の真意は自らの日記に、「（坂本龍馬の大政奉還論に関して）言うべきにして行うべからず」と書き、同志である本山只一郎宛ての書簡に「…議論周旋も結構だが、所詮は武器を執って立つの覚悟がなければ空論に終わる。薩長の意気をもってすれば近日かならず開戦になる情勢だから、容堂もそのお覚悟がなければ、むしろ周旋は中止あるべきである」と書き綴っている。
この討幕の密約は、徳川恩顧の立場から公議政体論・佐幕を模索していた土佐藩前藩主山内容堂の意向に沿うものでは無かったが、有事の際に藩の軍事力を担保しておくため承認され、乾退助を実行者に据え軍制改革を行った。容堂が討幕の密約を承認したきっかけは、乾が勤王派水戸浪士を江戸藩邸に隠匿している事を告白し、土佐藩の起居を促したことなどが要因と言われている。しかし、容堂の中では大政奉還が現実味を増すと、武力討幕論を退けて参戦には否定的な立場となった。容堂の意向とは相反して鳥羽伏見の合戦が始まり、討幕密約を根拠として土佐藩士が参戦し勝利を得ると、最早これを否定する立場にあらずと悟り「春なお寒し将兵自愛せよ」との言葉をかけて東征の軍を見送った。
東北本線、常磐線、奥羽本線（秋田 - 青森間）、日豊本線、鹿児島本線という地方幹線に配属された本形式は旅客列車を中心に多くの列車を牽引した。性能や大きさからC57形やC60形と共通に運用されることもしばしばあった。C57形と比べた場合、ボイラー容量が格段に大きいため出力が上回っている反面、軸重とシリンダ牽引力で僅かに劣ったため、ボイラー容量がものを言う優等列車牽引では優位に立ったが、軸重とシリンダ牽引力が重要な普通列車牽引ではC57形の方が適していたと言われる。また、C60形と比べると、出力で若干上回る一方で牽引性能で劣っていたが、自動給炭装置が付いていたことは大きなアドバンテージで、優等列車牽引ではC61形が優位だった。最たる例は昭和30年代の東北本線仙台以北で、北海道連絡の特急・急行列車は基本的に仙台機関区のC61形が仙台 - 青森間を通しで牽引したのに対し、C60形は優等列車の盛岡以北の補機や普通列車の牽引が中心であった。両数が少ない上に、主な運用の場が大都市から離れていたことから地味な存在ではあったが、東北初の特急「はつかり」の仙台 - 青森間、ならびに、東北初の寝台特急「はくつる」の同じく仙台 - 青森間（デビュー当初の「はつかり」、ならびに、「はくつる」の盛岡 - 青森間は、急勾配の十三本木峠越えの区間に備えて、C60形を前部補機として連結）や、東京 - 鹿児島（のちに西鹿児島）間を鹿児島本線経由で結んだ寝台特急「はやぶさ」の九州内をはじめ、東北本線や鹿児島本線などで数々の特急や急行を牽引していた。また、東北本線では、旅客列車以外にも、「北たから」といったコキ5500形などで編成された特急貨物列車や急行貨物列車を牽引することもあった。なお、奥羽本線の秋田 - 青森間でも、C61 18を含む計8両が青森機関区に転属してきた1958年10月のダイヤ改正時から1960年代前半の時期にかけては、1960年（昭和35年）10月のダイヤ改正時から青森機関区に配置されるようになったC60形との共通運用で急行「日本海」などの牽引を担当し、その後、奥羽本線の秋田 - 青森間の客車編成の優等列車の牽引機が無煙化されてからも、引き続きC60形との共通運用で、普通列車や荷物列車を牽引した。また、のちに動態保存機となったC61 2とC61 20を含めた最後の6両（他にC61 18・19・24・28の4両）は、1968年（昭和43年）10月のダイヤ改正で東北本線の盛岡 - 青森間の電化が完成してからは、1971年（昭和46年）10月に九州の日豊本線用として宮崎機関区に転属するまでは青森機関区に集中配置され、奥羽本線の秋田 - 青森間において普通列車や荷物列車の牽引機として活躍したが、特に、新線に切り替えられる直前の旧線時代の矢立峠越えの区間（秋田・青森県境）などでD51形とともに使用され、鉄道ファンの注目を集めた。最後の運用地は九州の日豊本線だが、動態保存のためにC61 2が1972年（昭和47年）に梅小路機関区に転属。残る5両も1974年（昭和49年）の宮崎電化までに大半が運用を離脱し、最後の1両 (C61 18) も1974年（昭和49年）に運用を外れ、1975年（昭和50年）1月に用途廃止された。