2019年6月7日にテリーザ・メイが党首辞任を表明したことを受けた保守党党首選挙に出馬し、5回の議員投票では一貫して1位を保ち、ジェレミー・ハント外相との決選投票に進出。党員投票の結果、9万2153票を獲得し、4万6656票のハントを下し、7月23日に新党首に選出された。翌7月24日、バッキンガム宮殿でエリザベス2世女王に謁見し組閣の大命（首相の任命）を受け、正式にイギリスの首相となった。ダウニング街10番地の首相官邸前で就任演説を行ったジョンソンは、「この国をもっと良くしたい」と宣言した。また、10月31日に欧州連合（EU）離脱を実現する予定については、「『たられば』はなしだ」と強調し、「決定権は私にある」と表明した。その上で、期日までのブレグジット（イギリスのEU離脱）について「疑う人、悲観的な人、悲しみに暮れている人」は間違っていると述べた。
その国民投票にて離脱派が勝利したことによって、デーヴィッド・キャメロン首相が首相及び保守党党首を辞任することを発表した際にはポスト・キャメロンに期待されたが、ジョンソンは2016年イギリス保守党党首選挙には名乗りを挙げなかった。その後、保守党党首に選出されたテリーザ・メイが新首相に任命されて、新内閣（第1次メイ内閣）を組閣するに当たり、ジョンソンが外務・英連邦大臣に起用された 。ジョンソンの外務・英連邦大臣就任を記者会見中に知らされたアメリカのマーク・トナー国務省報道官は失笑した。初の対外公務となったフランス大使館でのレセプションでは招待客からブーイングで迎えられ、さらにフランスのジャン＝マルク・エロー外相からは「嘘つき」だと名指しで批判された。2018年7月9日、メイ首相の穏健なEU離脱方針に反発したため外務・英連邦大臣を辞任した（第2次メイ内閣）。後任には、ジェレミー・ハントが就いた。
議員としても、かねてから「欧州連合（EU）の規制で経済的関係が強い中国とのFTAが結べない」と発言するなどEUに批判的な言動で注目を浴びており、2016年6月23日に実施されるEUからの離脱の是非を問う国民投票においてどのような立場に立つか、注目を集めていたが、2月21日に「ずいぶん頭を悩ませたが、他の余地はない」として離脱を支持することを表明、以後はブレグジット（Brexit）推進派で離脱の旗振り役として積極的に活動した。アメリカのバラク・オバマ大統領が英国のEU残留を求めた際には、「オバマにはケニア人の血が入っており、反英感情がある」と発言、人種差別的であるとして物議を醸した。
2008年5月にロンドン市長に就任した。市長就任後、ジョンソンは『デイリー・テレグラフ』紙においてウィークリー・コラムを再開することを発表した。『ガーディアン』紙は、彼がコラム執筆を年俸25万ポンドで同意したと報じている（年俸のうち2万5千ポンドずつ、ジャーナリズムを学ぶ学生の奨学金、古典学を学ぶ学生の奨学金に寄付している）。同年8月の中華人民共和国での2008年北京オリンピックの閉会式で五輪旗を引き継ぎ、2012年ロンドンオリンピックの準備を行った。2009年に、芸術コンサルタントのヘレン・マッキンタイアとの間に女児をもうけていたことが後に暴露された。2012年5月3日に投票が行われたロンドン市長選挙においてケン・リヴィングストンを破り、再選を果たした。2期目在任中の2015年5月7日、再び庶民院議員に当選した。市長は2016年5月9日まで務めた。2014年11月に、「イギリス、オーストラリア、カナダ、ニュージーランドは同じ国家元首を共有している」としてこれらの国とシェンゲン協定のようなものを結ぶ構想（俗にCANZUK、アングロスフィアと呼ばれるもの）を提唱して物議を醸した。
2001年からは庶民院議員を2期務めた。2004年にはタブロイド紙によって、2000年以来『スペクテイター』の記者と恋愛関係にあり、2度妊娠(1度は流産、1度は中絶)させていたことを暴露された。ジョンソンは当初否定していたが、事実と判明した後、党の役職を解かれた。
○DANCER／STOIC−MODE （作詞：加藤健・作曲：山崎哲央）M-2（冗談じゃない）●Truly／西 司┗TELL ME TONIGHT （作詞：加藤健・作曲：西 司）M-12●HALF TONE SMILE／米川英之┗Paradox（作詞：加藤健・作曲：米川英之）M-1┗君よ,夢を語れ（作詞：加藤健・作曲：米川英之）M-2┗涙は君に似合わない（作詞：加藤健・作曲：米川英之）M-3┗届かないBirthday Song（作詞：加藤健・作曲：米川英之）M-4┗堕ちた天使の夜（作詞：加藤健・作曲：米川英之）M-5┗君の空 僕の海（作詞：加藤健・作曲：米川英之）M-6┗時の残像（作詞：加藤健・作曲：米川英之）M-8┗Everlasting（作詞：加藤健・作曲：米川英之）M-9●キャヴェンッディッシの丘と雲／平井菜水┗涙が虹にかわる町（作詞：加藤健・作曲：清丘千穂）M-5●ルパン三世〜燃えよ斬鉄剣〜／平井菜水┗思い出があなたを離さない（作詞：加藤健・作曲：大野雄二）M-16○君だけのLOVE SONG／林浩司 （作詞：加藤健・作曲：林浩司）M-1┗天使の微笑（作詞：加藤健・作曲：中村英俊）M-2●From My Heart／米光美保┗瞳の中の永遠（作詞：加藤健・作曲：角松敏生）M-5