1970年4月に、インディーズレーベルのはしりであったエレックレコードに契約社員として就職する。エレックはまともな仕事は取ってこれず、愛川欽也が司会をしていた子供番組のオーディションに参加し「イメージの詩」を歌って審査員の子供に落とされたり、NHKのオーディションで藤山一郎に落とされたりした。6月27日に『広島フォーク村アルバム発売記念コンサート』を東京厚生年金会館で開催した際、客はほとんどいなかったが、当時イベントの企画などを手がけていた後藤由多加の目にとまり、コンサートなどで起用される。後藤はこれを機に重要なパートナーとなる。1971年8月7日〜9日、『第3回全日本フォークジャンボリー』に出演。10月、後藤とともに、アーティスト主体の音楽制作プロダクション『ユイ音楽工房』を設立。11月には広島フォーク村の後輩・大久保一久が組んでいたアマチュアグループのために初の楽曲提供。
1966年大学二年のとき、コロムビア洋楽部主催のフォークコンテストにソロで出場。「テイク・ファイヴ」のリズムパターンに三里塚闘争から着想を得た歌詞を乗せた自作曲「土地に柵する馬鹿がいる」を6弦のエレキギターを12弦ギターに改造して歌唱し、中国大会2位、全国3位となる。『平凡パンチ』で「和製ボブ・ディラン」と紹介され広島で知名度が上がるが、広島の音楽仲間からは「あれはフォークでない」「広島を歌っていない」などと批判も出て居心地も悪く、単身上京した。 1967年に広島見真講堂で開催された『第1回ヤマハ・ライト・ミュージック・コンテスト』中国地区大会ロック部門で優勝。米軍岩国基地でも定期演奏し、兵隊相手の演奏で初めて音楽の凄さを知った。しかし、ベトナム戦争の侵略基地である岩国慰問が、参加資格のないプロの演奏と抗議が寄せられ、カワイ楽器在籍バンドでもあったことから、ヤマハの関係者から全国大会への出場を辞退してもらえないかと申し入れられ、出場辞退した。翌1968年にも、『第2回ヤマハ・ライト・ミュージック・コンテスト』に出場し中国地区優勝、ヴォーカル・グループサウンズ部門で全国4位となる。また、吉田の発案で広島の3つのフォーク団体によるアマチュアフォークサークル『広島フォーク村』を結成。レコードも出さないうちに、地元ラジオにリクエストが殺到し、NHK広島に出演したり、中国放送でDJを担当したりした。この頃激しい学園闘争が繰り広げられた広島大学のバリケードで囲まれたステージで『イメージの詩』を歌い、終了後、白いヘルメット姿の学生に取り囲まれ激しいヤジを浴びせられた。1969年には、カワイ楽器広島店 に就職内定したが、上智大学全共闘のメンバー が自主制作（ユーゲントレーベル）で「広島フォーク村」名義のアルバム『古い船をいま動かせるのは古い水夫じゃないだろう』を制作することになり参加した。1970年3月頃ユーゲントレーベルから『古い船をいま動かせるのは古い水夫じゃないだろう』を自主制作し、手売りで販売した。またエレックレコードが、『イメージの詩／マークII』を無許可でシングルカットし関東広島地域でリリースしたが、吉田の抗議で音源を録り直した。そこでエレックレコードの浅沼勇に口説かれ、「ダウンタウンズ」を解散して上京した。
手塚は晩年には胆石や急性肝炎で長期入院することも増えて8kgも体重が減って、みる人が驚くほど痩せていた（自分の漫画の中でその痩せた姿を紹介もしている）。亡くなる2年と少し前の1986年8月に、手塚は妻と共に仕事と観光を兼ねてイタリアに行った。イタリアでは6日ほど過ごした。そこで妻と一緒にシスティーナ礼拝堂でミケランジェロが描いた天井画を見た。ちょうどその時にミケランジェロの天井画は修復中で、手塚たちが足場に立つと「アダムとイブ」の部分を手を伸ばせば触ることができるほどの近くで見ることができた。妻の手記によれば手塚はそのとき「もうこんな幸運に巡り合うのは何人もいない。有り難いことだ」と天にも昇る思いで大いに感激していたという。また手塚は「この絵の端にアトムの顔を描いておこうかな。これから先、何年か経って誰かがそのラクガキを見つけたら、さぞかし面白いだろうな」と冗談を言って妻や同行者を笑わせている。トイレのピエタに登場する「ミケランジェロが寝転びながら描いた天井画」とはこのシスティーナ礼拝堂の天井画のことである（システィーナ礼拝堂の天井画はミケランジェロが板で足場を作りそこに仰向けになって筆を持って描いたという逸話があり、手塚もその説明を受けていた）。また3日目にはフィレンツェにある「花のドゥオーモ」（サンタ・マリア・デル・フィオーレ大聖堂）でミケランジェロが作ったフィレンツェのピエタを見ている。フィレンツェのピエタは、通常の母子像であるピエタとは違い、キリストの死体を他の数人が支えるという作品。ミケランジェロが75 - 80歳頃に手がけた作品。これはミケランジェロが年老いて、友人を次々と失い、自分の死を意識した作品であり、ミケランジェロが約半世紀ぶりにピエタの制作へ挑んだのは、それを自分の墓所に飾るためだったことがジョルジョ・ヴァザーリの残した記録に残っている。ミケランジェロはこの石像の足元へ自分の死体を埋葬するようにとまで語っていたが、ミケランジェロはハンマーで本作の一部を壊して、作ることを放棄したため未完の状態のままで花のドゥオーモに展示されている。医師が手塚の（スキルス性の）胃がんを発見したのは、1988年3月15日である。その病院は手塚が胆石と急性肝炎を治療したのと同じ半蔵門病院であった。手塚はトイレに行く以外は病室で仕事をしていた。手塚治虫の公式サイトでは、「トイレのピエタ」の主人公のモデルは手塚治虫自身であろうと語られている。