代表的な反アパルトヘイト運動として、ネルソン・マンデラが所属していたアフリカ民族会議(ANC)や南アフリカ・インド人会議(SAIC)などがあげられる。1949年にはウォルター・シスル、オリバー・タンボ、ネルソン・マンデラの3人がANCの執行部に選出され、以後の黒人解放運動の指導権を握った。1955年には、ANCやSAICなどによりクリップタウンで自由憲章が採択される。これは非人種的なものであり、黒人民族主義ではなく自由主義を基本においたもので、以後の反アパルトヘイト運動の旗印となった。しかし、政府はそこに集まった群衆を解散させ、翌1956年には中心的な活動家を反逆罪で告訴した。また、自由憲章制定時に主導権を握れなかったアフリカ民族主義者はアフリカ民族会議から分党し、1959年にはパンアフリカニスト会議(PAC)が結党された。1960年にはパス法に反対する集会をPACが企画し、ANCも合流。そこに集まった群衆に軍が発砲し、シャープビル虐殺事件が勃発した。これにより、政府は両党を非合法化し、活動家を次々と逮捕していった。マンデラは1962年、シスルは1963年に逮捕され、ケープタウン沖のロベン島の刑務所へと送られた。生き残った活動家は亡命し、テロ活動をおこなったものの、活動自体はやがて沈静化していった。
しかし、第二次世界大戦中の好景気などを背景に黒人の発言力が増大し、当時の与党であるヤン・スマッツ率いる連合党がわずかに譲歩の姿勢を見せたことで、それに不満を持ち黒人封じ込めを訴えるダニエル・フランソワ・マラン率いる国民党が1948年に選挙に勝利し、アパルトヘイトが実施されることとなった。アパルトヘイトに対しては、対象人種だけでなく、イギリス系よりもアフリカーナが公職でははっきり優遇されていたため、主にイギリス系の白人の多くから反発があった。しかし、アパルトヘイトにより黒人を搾取することで白人両民族が経済成長を達成し、民族間対立が目に見えて緩和されてくるとイギリス系の多くも積極的に国民党とアパルトヘイトを支持するようになっていった。これに対し、一部リベラル白人は、進歩連邦党を結成しヘレン・スズマンなどの議員を中心として反アパルトヘイト活動を継続した。実業界は、アパルトヘイトに対しては微温的な対応に終始した。アパルトヘイトによって高価な白人労働力を使用せざるを得ず、経済制裁によって市場がかなり損なわれてはいるとはいえ、一方で黒人の単純労働力を安価に使用できるメリットは大きかった。また国民党はアフリカーナー労働者と農民を支持基盤とした政党であり、資本家はさほど党に対して力を持っているわけではなく、また経営者自身も白人であったためである。熟練労働者の確保が難しくなった工業界が改革をしばしば要求したが、アパルトヘイトの枠内からはみ出ることはなかった。多国籍銀行は経済制裁が行われている最中にも融資を行なっていたほか、西ドイツのBMWやメルセデス・ベンツなどの自動車会社も、経済制裁を潜り抜ける形で自動車の生産を行っていた。
1950年代から1960年代の間、アメリカ国立癌研究所 (NCI) は植物と海洋生物素材からの幅広い物質探索（スクリーニング）を行っていた。そのスクリーニングの結果、ホヤの一種であるEcteinascidia turbinata の抽出物が抗癌活性を示すことが1969年に明らかとなった。活性分子の精製と同定は、十分に繊細な技術が開発されるまで長い年月を要したが、1984年にイリノイ大学のK. L. Rinehartによって活性成分の一つであるエクテイナシジン743の構造が決定された。Rinehartは、西インド諸島の礁でスクーバダイビングによって、ホヤを収集した。スペインの会社PharmaMarがイリノイ大学から、この化合物のライセンスを取得し、トラベクテジンを含むホヤの養殖を試みたが大した成果はなかった。ホヤからのトラベクテジンの単離収率は極めて低く、1グラムのトラベクテジンを単離するのに1トンのホヤが必要となる（臨床試験には約5グラムの化合物が必要と考えられた）。そこで、Rinehartはハーバード大学の化学者E. J. コーリーに、トラベクテジンの合成法の開発を依頼した。コーリーの研究グループは1996年に、トラベクテジンの全合成を発表した。その後、より単純で扱いやすい合成法が開発され、ハーバード大学が特許を取得し、PharmaMarにライセンス供与した。現在、トラベクテジンは、PharmaMarによって開発された、微生物Pseudomonas fluorescens の培養によって得られる抗生物質であるサフラシンB (safracin B) を出発原料とした半合成法を基に供給されている。トラベクテジンは1996年に初めてヒトに投与された。2007年に、欧州医薬品庁 (EMEA) は、アントラサイクリン系抗がん剤およびイホスファミドによる治療が失敗したかこれらの薬剤に適さない進行性軟部肉腫の患者に対する治療薬として、トラベクテジン（商品名 Yondelis）の販売を承認した。EMEA医薬品委員会 (CHMP) は、トラベクテジンは充分にデザインされた現在の最良の治療との比較ランダム化試験によって評価されておらず、臨床的有効性のデータは主に脂肪肉腫と平滑筋肉腫患者に対するものであると意見を述べた。しかしながら、軸となる研究では、2つの異なるトラベクチン投与計画群で有意差が見られており、病気の希少性を鑑みて、CHMPは例外的に医薬品承認を認めることができるとした。承認の一部として、PharmaMarは特定の染色体転座がトラベクテジンに対する反応性を予測するのに使えるかどうかについて明らかにするためのさらなる臨床試験を行うことに合意した。2008年にEMEAおよびFDAに対して再発卵巣癌へのペグ化リポソームドキソルビシンとの併用療法についての販売承認申請資料が提出されたが、2011年にはFDAから第III相臨床試験の追加を要求されたため米国での申請を取り下げた。また、前立腺癌、乳癌、小児腫瘍に対する第II相臨床試験が行われている。