2004年4月に開催されたジュノー賞において、バスローブ姿でホストを務める。その後の2004年5月には6thアルバム『ソー・コールド・カオス』がリリースされ、全米アルバムチャートにて初登場5位を記録。2005年6月には自身最大のヒット作『ジャグド・リトル・ピル』発売から10周年を記念して、同アルバムのアコースティックバージョン『ジャグド・リトル・ピル〜アコースティック』をリリース。6月26日まではアメリカのスターバックス限定で販売してから、その後に一般ストアで販売。直後の2005年11月には、初のベストアルバム『ザ・コレクション』をリリースし、全米で30万枚以上を売り上げている。また、このアルバムにはシールのカバー曲「クレイジー」が収録されている。2006年公開の映画『ナルニア国物語/第1章: ライオンと魔女』に楽曲「ヴァンダーキンド」を提供し、第63回ゴールデングローブ賞にて「作曲賞」にノミネートされる。2007年には、ブラック・アイド・ピーズのヒット曲「マイ・ハンプス」を皮肉たっぷりにカバーしたビデオを制作し、YouTubeで話題を呼んだ。
2002年1月には、初のセルフプロデュース作となる5thアルバム『アンダー・ラグ・スウェプト』をリリースし、世界12カ国にて初登場1位を記録。このアルバムからは、カナダシングルチャートで1位に輝いた「ハンズ・クリーン」を始め、「ソー・アンセクシー」、「プレシャス・イリュージョンズ」などのヒット曲が生まれており、結果的に全世界で500万枚、日本でも30万枚以上を売り上げるヒットを記録する。同時に、14カ国以上でゴールド・ディスク以上を獲得。また、2002年12月には未発表曲入りCDとライヴDVDをセットにした『フィースト・オン・スクラップス』もリリースされ、ジュノー賞において「Music DVD of the Year」にノミネートされている。
1998年11月3日には、4thアルバム『サポーズド・フォーマー・インファチュエイション・ジャンキー』をリリースし、全米ビルボードアルバムチャートにて初登場1位を記録する。同アルバムは、ローリング・ストーン誌を始めとする各メディア界から高い評価を得るものの、セールス面では前作に及ばず、全米でのセールスは260万枚に留まった。1999年グラミー賞において「最優秀ロック楽曲賞」、「最優秀女性ロック・ヴォーカル・パフォーマンス賞」の計2部門を受賞。2000年のグラミー賞においては、全米シングルチャートにて最高17位を記録した同アルバムからの1stシングル「Thank U」が「最優秀女性ポップ・ヴォーカル・パフォーマンス賞」にノミネートされている。その他にも、このアルバムからは「ジョイニング・ユー」、「アンセント」、「ソー・ピュア」等がシングル・カットされている。1999年11月にはMTVアンプラグドでのライブを収録した初のライブアルバム『MTV アンプラグド』もリリースしており、全米で64万枚を売り上げている。このライブアルバムには、既存曲のライヴ音源の他、ザ・ポリスのカバー曲「キング・オブ・ペイン」と、新曲「ノー・プレッシャー・オーヴァー・カプチーノ」の2曲が特別に収録されている。また、「ウッドストック 1999」でもライヴを行っており、このとき披露した楽曲「ソー・ピュア」が、2001年グラミー賞にて「最優秀女性ロック・ヴォーカル・パフォーマンス賞」にノミネートされている。2001年のフジロックフェスティバルにも出演。
1910年（明治43年）12月26日、王仁三郎の正式な出口姓改名・入籍を待って出口家当主を譲る。なおは人生を通じて大きな病気・怪我をしたことがなかったが、足を挫いたことから梅の杖に頼るようになり、畑仕事をやめた。1916年（大正5年）10月4日、出口家・教団幹部と共に家島諸島神島（上島）に参拝する。夜、なおの筆先に『未申（ひつじさる）の金神どの、素盞嗚尊と小松林の霊が五六七神の御霊でけっこうな御用がさしてありたぞよ。みろく様が根本の天の御先祖様であるぞよ。国常立尊（艮の金神）は地の先祖であるぞよ』という神示があり、婿養子の王仁三郎こそ、本当の「みろく様」であったという確信に至る。王仁三郎は、この時を境になおは未見真実から見真実となったとしている。なかでも重要なことは、なおの神業的役割が王仁三郎に懸かっている神霊を正確に審神者することであり、大正5年の神島参拝において、王仁三郎への審神者を完了したことにある。1917年（大正6年）、大本は機関誌「神霊界」を発行、筆先は「大本神諭」として発表され注目を集めた。教団は急速に拡大し、整備拡張も進んだ。海軍機関学校教官だった浅野和三郎はなおと対面し、カリスマ性に魅せられて大本に入信した。その一方、なおは筆先を書かなくなり、自分の役目が終わったことを王仁三郎に告げる。ある日、王仁三郎に背負われて神苑を巡り「結構でした。ご苦労でした」と感謝の言葉をかけた。側近には教団の発展を褒めると同時に「1人でも誠の者ができたら、どんなにかこの胸の中が楽になるのだが」と心中を語る。1918年（大正7年）11月5日、親しい信者数名に「今夜が峠」と呟き、遅くまで談笑した。翌日早朝に倒れ、午後10時30分に死去。享年83。綾部の天王平に埋葬された。浅野を中心とする一派はメディアを通じて終末論を宣伝、さらに多数の軍人・知識人が入信し、危機感を抱いた大日本帝国政府は不敬罪と新聞紙法違反を理由に宗教弾圧を行った（第一次大本事件）。この弾圧によりなおの奥都城は縮小改装を余儀なくされた。同時期に『大本神諭』は発禁処分となった。王仁三郎は『霊界物語』を口述、神諭の直接的な表現を物語・比喩・暗喩という形に置き換えて『大本神諭』とならぶ根本教典とした。だが政府は大本に対する警戒を緩めず、1935年（昭和10年）の第二次大本事件で徹底的な宗教弾圧を加えた。なおの墓は暴かれて柩を共同墓地に移され、「衆人に頭を踏まさねば成仏出来ぬ大罪人極悪人」として特別高等警察により腹部付近に墓標を建てられる。当局は四女・龍子の墓石から「出口直子四女」のうち「直子」の文字を削り落とした。こうした大日本帝国政府の姿勢は「人間の礼節すら失っていた」「権力の大本に対する憎悪を示した」と評される。現在、なおの墓は再建され王仁三郎夫妻と共に埋葬されている。