妻のフローラとの間に一女をもうけたほか、長年の愛人でフランス人女優のカトリーヌ・ドヌーヴとの間にも一女（女優のキアラ・マストロヤンニ）をもうけている。なお、『プレタポルテ』（1994年）など複数の作品でキアラと共演を行った上、ドヌーブとキアラの母子は晩年のマストロヤンニの看護も行い、臨終にも立会っている。
若い頃からアニタ・エクバーグ、ソフィア・ローレン、フェイ・ダナウェイ、カトリーヌ・ドヌーヴなど多くの女優などと浮名を流したが、結婚は生涯で1度、1948年にイタリア人女優のフローラ・カラベッラとのみであった。しかし後年マストロヤンニはマスコミのインタビューで、「本当に自分が心底愛した女はエクバーグとドヌーブの2人だけだった」と語った。
カリフォルニア大学リバーサイド校在学時の1984年にはカレッジベースボールに出場。同年のMLBドラフト15巡目（全体376位）でオークランド・アスレチックスに指名され契約。同年は傘下ショートシーズンA-級のメドフォード・アスレチックスで20試合に登板し、5勝6敗・防御率3.88を記録。1985年は傘下A級のモデスト・アスレチックスで42試合登板、7勝7敗・防御率5.06。1986年はA級モデストで36試合登板、2勝2敗・防御率3.42、傘下AA級ハンツビル・スターズで6試合登板、1勝1敗・防御率5.40をそれぞれ記録。1987年1月7日に放出され、同年は登板なしに終わった。1988年-1989年はA級レノ・シルバーソックスでのプレーを経て、1990年には台湾・中華職棒（CPBL）の第1回外国人選手ドラフトで味全ドラゴンズから1位指名を受け入団。1992年まで在籍した。1993年2月12日にサンディエゴ・パドレスと契約し、同年は傘下アドバンスドA+級のランチョクカモンガ・クエークスで7試合登板、1勝0敗・防御率2.70、傘下AA級のウィチタ・ラングラーズで4試合登板、1勝0敗・防御率6.75、傘下AAA級のラスベガス・スターズで21試合登板、1勝3敗・防御率5.67をそれぞれ記録するも、9月2日に放出された。1994年はアドバンスドA+級のサンバーナーディーノ・スピリットで12試合登板、2勝3敗・防御率6.71の成績を残し、1995年1月24日にシカゴ・ホワイトソックスと契約。前年の8月から同年4月にかけてMLB史上最長のストライキが実施された影響で、同年のスプリングトレーニングにオーナー側の命令で代替選手として参加。そのため、スト破りを行った報復措置としてメジャー昇格後も選手会への加入は認められなかった。スト終結日となった4月2日、ホワイトソックスから放出され、同年は独立リーグ・ウエスタン・ベースボール・リーグのサレー・グレイシアスで20試合登板、8勝9敗・防御率2.75を記録。1996年は再び台湾に渡り、中華職棒の時報イーグルスで1年間プレーした後、34歳で一旦引退し、フォークリフトのオペレーターに転職したが、現役への未練を断ち切れず、1998年に韓国球界（KBO）の第1回外国人選手ドラフトで現代ユニコーンズから1位指名を受け、現役に復帰。1999年2月23日にタンパベイ・デビルレイズと契約し、同年は傘下AA級のオーランド・レイズで11試合登板、1勝4敗・防御率5.68、傘下AAA級のダーラム・ブルズで6試合登板、0勝1敗・防御率7.98を記録した他、メキシカンリーグのメキシコシティ・タイガースにも在籍。シーズン終了後の10月15日にFAとなり、2000年2月1日にフロリダ・マーリンズと契約。同年の開幕も傘下AAA級のカルガリー・キャノンズで迎えたが、5月11日のアトランタ・ブレーブス戦で、同じくこの日にメジャーデビューした先発のジェイソン・グリーリの後を受けて2番手として登板。プロ入り16年目、37歳にしてメジャーデビューを果たす。これは第二次世界大戦以後のメジャーリーグでは1948年にクリーブランド・インディアンズのサチェル・ペイジが42歳、1960年にピッツバーグ・パイレーツのディオメデス・オリーボが41歳でメジャーデビューを果たしたのに次ぐ、史上3番目の年長記録となった（当時。現在は史上5位）。同年マーリンズでは18試合に登板、1勝1敗・防御率7.32の成績だった。同年10月18日にFAとなったが、11月3日にマーリンズと翌年の契約を結んでいる。翌2001年にもマーリンズで5試合に登板、0勝0敗・防御率1.35の成績を残している。シーズン終了後の10月9日にFAとなり、この年を最後にメジャーでの登板はなかったが、2002年4月15日にミルウォーキー・ブルワーズと契約し、同年は傘下AAA級のインディアナポリス・インディアンズで15試合登板、0勝0敗・防御率4.19の成績を残す。6月2日に放出された後、独立リーグ・アトランティックリーグのブリッジポート・ブルーフィッシュで30試合に登板、7勝0敗・防御率1.04の成績を記録する。2003年はメキシカンリーグのレイノサ・ブロンコスで46試合に登板、6勝4敗・防御率2.71の成績を残し、2004年にメキシカンリーグのモンクローバ・スティーラーズで15試合登板、3勝3敗・防御率4.84、ユカタン・ライオンズで14試合登板、1勝3敗・防御率5.40の成績を残した後、アトランティックリーグのカムデン・リバーシャークスで29試合に登板、3勝0敗・防御率2.20の成績を記録したのを最後に現役を引退した。