国務省に入省後、在外ではサイゴン、エクアドル、ギリシャに在勤。サイゴン時代にヘンリー・キッシンジャーから注目を引き、ニクソン政権では国家安全保障会議のスタッフを務めた。ロナルド・レーガン政権下では、ホンジュラスの大使（1981年 - 1985年）に任命された。 当時のホンジュラスは、中央アメリカにおける親社会主義政権や、反政府ゲリラ組織との闘いの砦であった。彼はニカラグア内戦を戦う反政府傭兵組織のコントラや、エルサルバドル政府軍、グアテマラ政府軍に対する合衆国からの武器や資金提供に関与したが、政府軍や死の部隊による組織的犯罪的行為には目を閉ざした。ホンジュラスからの帰国後、ネグロポンテは海洋・国際環境および科学問題担当次官補（1985年 - 1987年）、国家安全保障問題担当大統領副補佐官（1987年 - 1989年）を歴任し、メキシコ（1989年 - 1993年）およびフィリピン大使（1993年 - 1996年）に任命された。 その後、1997年から2001年の間ニューヨークのMcGraw-Hill社の副社長を勤めた。コリン・パウエルのおかげで政界に復帰し、2001年9月18日、国連大使に任命された。ここで彼には、アフガニスタンおよびイラクに対する戦争の必要性を国連加盟国に納得させるという課題が課せられた。彼はこれを上手くこなし、2004年6月28日にイラク大使に任命された。 トム・キーン元ニュージャージー州知事が委員長を務めた9／11委員会が国家情報長官職を新設するよう勧告すると、ブッシュ大統領はこれに応じて2005年2月17日にネグロポンテを初代国家情報長官に任命した。4月21日に上院は98対2で彼を承認した。2007年1月、中東政策の変化と関連して、国家情報長官を退任し、2006年6月のロバート・ゼーリック退任後空席のままだった国務副長官に就任した。対外関係会議とアメリカ外交アカデミーの会員である。過去、米仏財団の議長だった。
ロンドン生まれ。両親はギリシア系で、父親は海運会社を経営していた。ニコラス・ネグロポンテは弟にあたる。 ニューヨークなどで育ち、1960年、イェール大学人文学部卒業後、ハーバード・ロー・スクールで学ぶ。大学の同期生には、後のCIA長官となるポーター・J・ゴスがいる。 フランス語、ギリシャ語、スペイン語、ベトナム語を解す。
広く自然界に存在しているものの生物農薬として利用されていることから、多くの農産物に付着している為、農産加工品食品（特に豆腐）への影響が懸念されている。外国産大豆 137検体、国産大豆 43検体、市販の豆腐 30検体を調査したところ、外国産の汚染率が高かったが国産も汚染されていた。また、市販の豆腐からは食品衛生上問題にならない程度の下痢毒が検出された。
自然環境から分離される B. thuringiensis には昆虫に毒性を示さない菌株も多く含まれており、分離源によっては、ほとんどの分離株が非殺虫性の場合もある。このような、非殺虫性のB. thuringiensisが産生する結晶性タンパク質がどのような生理活性を有するのか長い間謎であったが、2000年、非殺虫性の結晶性タンパク質から、ヒトのガン細胞に対して選択的な破壊活性を示すパラスポリン (parasporin) が発見された。近縁のセレウス菌（ B. cereus ）は、感染性胃腸炎や菌血症の原因菌として見過ごせない菌であるが、B. cereus との違いは殺虫性結晶タンパク質の生産能の有無で区別されている。
岐阜県立加納高等学校を経て、1960年（昭和35年）に東京大学法学部を卒業後、通商産業省に入省。同期に、堺屋太一、熊野英昭（元通産事務次官）、高橋達直、吉田文毅（特許庁長官）、若林茂（官房審議官、旧ヤハギ社長）など。1964年ロンドン大学留学、1973年ジェトロニューヨーク勤務などを経て、1981年（昭和56年）に名古屋通産局総務部長で退官。1986年（昭和61年）の第38回衆議院議員総選挙に出馬し、初当選。以降、3回連続当選。1993年（平成5年）、自民党を離党して新生党、新進党の結党に参加。1996年（平成8年）の総選挙では野田聖子に敗北。1998年（平成10年）からは参議院に鞍替えし、一時期無所属となり、無所属のまま院内会派の民主党新緑風会に入会するが、1999年の第145回国会では自自連立政権（小渕改造内閣）に同調。会期後の8月16日に民主党・新緑風会の会派を離れ、さらに自民党に復党した。自民党では平成研究会に所属していた。2005年（平成17年）の郵政解散では、郵政民営化法案の採決で反対票を投じた野田が自民党籍を持ったまま無所属で立候補する意向を示したのに対して党本部から送られた刺客候補の佐藤ゆかりを真っ先に支援表明。党本部の意向に反して野田、さらには野田に同調した藤井孝男と当時県連会長の職にありながら造反に踏み切った古屋圭司も支援する方針を決めた岐阜県連と対立した。衆議院3回当選歴があるものの、参議院2回当選歴での入閣は、この論功行賞ともいわれる。日米国会議員会議を提唱し、1986年（昭和61年）より実現すると日本側議長に就任。以後、落選時を除いて22年間日本側議長を務めた。2009年（平成21年）12月に、次期第22回参議院議員通常選挙には立候補せず、政界を引退する意向を表明。その後、2010年（平成22年）3月1日に、自身の政策秘書であった小見山幸治が、自身の選挙区であった岐阜県選挙区で民主党から立候補することになったため、自身も自民党幹事長の大島理森宛に離党届を提出した。しかし1993年（平成5年）に離党し、その後復党、更にまた離党という経緯が著しい背信行為として問題視され、自民党岐阜県連も、小見山が発表の時点でまだ自民党籍を持ったままだったことを厳しく非難。県連は翌2日、小見山が提出した離党届を受理せず、除名にした上で、県連会長の金子一義が松田自身についても、厳しい処分を行うよう党本部に要請する事態となった。このため離党届は11日に開かれた党紀委員会会合で了承されず、逆に除名処分が決まった。2010年（平成22年）秋の叙勲にて旭日大綬章を受章。