奴隷貿易に対しては、その開始と同時に宗教的および人道主義の立場から批判が起こっていた（「奴隷制度廃止運動」を参照）。特に18世紀後半以降、宗教的/人道主義的意見と、奴隷価格の高騰という植民地側の事情がかみ合った。19世紀初頭には、まず（奴隷制度では無く）奴隷貿易禁止の機運が高まり、イギリスは1807年、世界に先駆けてアフリカ人奴隷貿易禁止を打ち出し（en:Slave Trade Act 1807）、ナポレオンとの戦いで海軍力が慢性的に不足している中でも、アフリカ沿岸に多数の艦艇を配置して奴隷貿易を取り締まり、ラゴスなどポルトガル人の奴隷貿易港湾を制圧した。奴隷貿易廃止によってボーア人の深刻な労働力不足が引き起こされた不満から、1835年にグレート・トレックが起こっている。なお、奴隷貿易廃止と植民地化に伴う現地の労働力の確保とが結びつけて考えられる事があるが、これは誤りである。奴隷貿易の中心である西アフリカ、東アフリカの沿岸地帯の植民地化（アフリカ分割）が始まったのは、少なくともイギリスに関しては50年以上経った19世紀半ば以降のことであり、それは1880年に南アフリカで起こったボーア戦争へと繋がった。その後、カリブ海地域で成立した近代奴隷制は、19世紀前半期に次々に廃止されていった。イギリス領諸島では1833年、スウェーデン属領では1846年、フランス領では1848年、オランダ領では1863年に、奴隷制が廃止された。こうした動きの中、アメリカ合衆国では1808年に奴隷の輸入が禁止されたが、綿花プランテーションで奴隷を使役したい南部の農園主による密輸がその後も続いた。最後の奴隷船は、アフリカのベナンからモービル (アラバマ州)に110人を運び、証拠隠滅のため燃やされたクロチルダ号であった。その直後に勃発した南北戦争で、奴隷制維持を掲げる南部諸州が結成したアメリカ連合国（南軍）が敗北。1865年に奴隷制が全廃された。
約3世紀に及ぶ奴隷貿易で大西洋を渡ったアフリカ原住民は1,500万人以上と一般には言われているが、学界では900万人-1100万人という、1969年のフィリップ・カーティンの説を基にした数字が有力である。多数の奴隷船の一次記録の調査で、輸送中の死亡率がそれまで考えられていたほど高くなかった（平均13%、なお奴隷船は船員にとっても過酷な職場であり、船員の死亡率は20-25%に達している）、輸出先での人口増加率が意外に高いと推定される、というのが説の根拠である。ただし、カーティンの説(彼自身は900万人強を提唱していた)には、一次記録が存在しない16世紀～17世紀初頭に関しての推定数が少なすぎるという批判もあるが、そうした批判を踏まえても1200万人を超えることはないと考えられている。なお、奴隷狩りに伴う戦闘や移動させられる途中の落伍などで生じたであろう、奴隷がヨーロッパの特許会社の収容所に集められるまでの犠牲者の数については、考察しようとしいう試みはあるものの、正確な記録が全く無いため全くわからない。
大航海時代に、15世紀から19世紀の前半まで、とりわけ16世紀から18世紀の時期に、主にヨーロッパ（スペイン、ポルトガル、オランダ、イギリス、フランス、デンマーク、 スウェーデン、アメリカ州を含むヨーロッパ系植民者が関わり）とアフリカとアメリカ大陸を結んで、その後約3世紀にわたってアフリカ原住民を対象として展開され、西インドのプランテーション経営に必要な労働力となった（→三角貿易）。供給源となったアフリカが西欧諸国を中心とした世界経済システムの外にあった期間は、経済圏外からの効果的な労働力供給手段として機能したが、地域の人的資源が急激に枯渇してしまい、それに伴う奴隷の卸売り価格の上昇、そして需要元である南北アメリカの農業の生産量増大による産物の価格低下により、奴隷貿易は次第に有益とは見なされなくなり縮小に向かった。その後人道的あるいは産業的見地からの反対を受け、1807年にイギリスにて奴隷貿易は禁止された。2004年3月、奴隷貿易に関与していた英国ロイズ保険組合、米国たばこメーカー大手R.J.レイノルズ・タバコ・カンパニーなどに対して奴隷の子孫のアメリカ人が訴訟を起こした。アフリカにとって奴隷貿易の開始は、現代までに続く外部勢力による大規模な搾取・略奪そのものと言われるが、現実には奴隷狩りを行い、ヨーロッパ人に売却したのは現地アフリカの勢力である。奴隷貿易によりアフリカは社会構造そのものが破壊されてしまった。これに貢献したコンゴ王国、ンドンゴ王国、モノモタパ王国などは衰退の運命を辿った。
これ以降は長房による出兵にたびたび帯同した。永禄9年（1566年）6月、篠原長房が阿波公方・足利義栄を奉じて四国勢を率い大和国の松永久秀・三好義継を攻めると、兄・長治と共にこれに呼応したが（東大寺大仏殿の戦い）、織田信長が足利義昭を奉じ上洛すると、阿波・讃岐へ撤退した。元亀元年（1570年）7月、三好三人衆・三好康長らが野田・福島に兵を挙げると（野田城・福島城の戦い）、存保は長房に呼応し再び畿内に上陸するが、正親町天皇の勅命により信長と和睦し、阿波・讃岐に引いている。元亀4年（1573年）3月、三好長治と険悪な仲となった篠原長房が上桜城に篭ると、同年6月、長治の命で十河存保は、阿波国の森飛騨守、井沢右近大輔、東讃の香西氏、西讃の香川氏、淡路国の兵の総勢7千人、紀伊国の増援3千人（鉄砲千丁）を率いて赤沢宗伝がいる板西城を攻め、ついで上桜城を攻め、同年7月15日に篠原長房、篠原長重を討ち取った（上桜城の戦い）。この頃、存保は和泉国の松浦信輝を介し織田氏に通じたという説もある。しかし三好長治、十河存保兄弟は、その後も織田家と敵対している。その後、讃岐国人らが反三好の行動を見せ始め、天正2年（1574年）に十河存保は香川之景と香西佳清から連名で阿波三好家からの離反を警告される。理由は、以前に篠原長房が東讃の有力国人であった寒川氏から大内郡を割譲したことと、三好長治の強権政治だったという。これに対し長治は讃岐に兵を出したが、大西氏、長尾氏ら他の讃岐国人までもが香西氏らに同調した上に、土佐国の長宗我部元親が阿波南部の海部城を攻撃したため、長治は阿波に撤退した。一方の畿内では、天正3年（1575年）4月、河内国高屋城と摂津国新堀城が落城、三好康長が信長に降伏した。この時、新堀城に立て籠もっていた十河一行と香西長信が戦死している（高屋城の戦い）。これにより三好氏と十河氏は畿内の拠点を全て失った。さらに、降伏した三好康長は信長のために阿波・讃岐国人衆の調略まで開始している。この頃には三好氏は、讃岐国人に対する支配力を完全に喪失しており、同3年、離反した香川之景は香西佳清と謀り、三好家家臣で那珂郡の奈良氏領の代官をつとめていた金倉顕忠を攻め滅ぼし、翌天正4年（1576年）には香川氏と香西氏は揃って織田信長に使者を派遣し、織田氏に従属している。