1974年11月9日、イタリアの映画俳優ヴィットーリオ・メッツォジョルノ（Vittorio Mezzogiorno）と女優チェチリア・サッキ（Cecilia Sacchi）の娘として、イタリア共和国の首都ローマに生まれる。 母方の祖父フィリッポ・サッキ（Filippo Sacchi）も映画評論家であり、芸術家一家の娘として育った。1993年、隣国フランスのパリに設立されたピーター・ブルック主宰の国際演劇研究センター（CIRT）に留学、1995年にはブルックによる舞台『Qui est là』（シェイクスピアの「ハムレット」を下敷きにした作品）のオフィーリア役に抜擢され、舞台女優としてのキャリアをスタートさせている。1997年、セルジオ・ルビーニ共演の『Il viaggio della sposa』で映画デビューを果たし、早くもエンニオ・フライアーノ賞最優秀助演女優賞及びグロボドーロ賞（Globo d'oro、イタリア・ゴールデングローブ賞）の新人賞を受賞した。翌年も2作品の映画『Del perduto amore』と『Più leggero non basta』で主役を演じ、『Del perduto amore』ではチアック賞を受賞した。この撮影で出会ったステファノ・アコルシとは長期間交際している。2000年、国際派俳優たちを豪華に起用したフランスのミニシリーズ『レ・ミゼラブル』に出演した。2001年、ガブリエレ・ムッチーノ監督の『L' Ultimo bacio』にジュリア役で出演し、ステファノ・アコルシとの再共演、ステファニア・サンドレッリとの共演を果たし、またエンニオ・フライアーノ賞で2回目の最優秀女優賞を獲得している。2002年、ソマリアの内戦で謎の死を遂げたTG3の若きジャーナリスト、イラリア・アルピの名前をタイトルにした映画で父ヴィットーリオも主演男優賞を受賞したナストロ・ダルジェント賞で最優秀主演女優賞を獲得している。2003年、TVドラマ『Il segreto di Thomas』と映画『向かいの窓』（フェルザン・オズペテク監督作）で、ラウル・ボーヴァ、マッシモ・ジロッティと共演。特に後者では記憶を失った謎の老人に出会い、しだいに心を通わせていく女性を演じた。この『向かいの窓』は高い評価を受け、グロボドーロ賞、ナストロ・ダルジェント賞、フライアーノ賞をそれぞれ受賞した。2004年、セルジオ・ルビーニによる映画『L'amore ritorna』でセルジオ・ルビーニ自身、ミケーレ・プラチド、マリアンジェラ・メラート、ファブリツィオ・ベンティヴォリオ、マルゲリータ・ブイと共演。同年にはイタリア＝フランス合作によるコメディ『Il club delle promesse』で主役を演じた。また、ピエロ・マッカリネリ演出によるサラ・ケーンの小品『4.48 Psychosis』で再び舞台にも上がっている。2005年、クリスティーナ・コメンチーニ監督による『心の中の獣』で幼児虐待の記憶に苦しむ女性を演じ、本作でヴェネツィア国際映画祭の最優秀主演女優賞（ヴォルピ杯）を受賞して国際的な知名度を上げた。映画自体もアカデミー賞最優秀外国語映画賞にノミネートされた。2006年、『コレラの時代の愛』でフェルミーナ・ダーサ役を演じ、フロレンティーノ・アリーサ役のスペイン人俳優ハビエル・バルデムと共演。撮影はカルタヘナ (コロンビア)で行われ、ガブリエル・ガルシア＝マルケスによる小説『コレラの時代の愛』を原作としている。2007年にはフランチェスカ・アルキブージ監督作『いつか翔べるように』とダヴィデ・マレンゴの監督デビュー作“Notturno bus”に出演、ヴァレリオ・マスタンドレアと共演している。2008年、マルコ・ベロッキオ監督の新作『愛の勝利を ムッソリーニを愛した女』で主役のイーダ・ダルセル役（ベニート・ムッソリーニの最初の妻／ベニート・アルビーノの母親）を演じ、ナストロ・ダルジェント賞とグロボドーロ賞の他、アメリカでも全米映画批評家協会賞を受賞した。同年にはヴィム・ヴェンダースが15年ぶりに全編欧州で撮影を行った『Palermo Shooting』で写真家に愛の贖罪的な力を教える女性を演じている。2009年、冷戦期イタリアの「鉛の時代」に猛威を振るった反政府組織プリマ・リネアを描いた『La prima linea』でリッカルド・スカマルチョと共演、翌年にはロッコ・パパレオ監督主演のコメディ映画『Basilicata coast to coast』に出演した。2010年から暫く間は映画出演を控えていたが、2013年の映画『Vinodentro』で復帰し、2014年にはルイージ・カッシーノ、アレッサンドロ・ガスマンらと『I nostri ragazzi』に出演した。
2009年（平成21年）7月11日、野球部の控え選手46人を乗せ、第91回全国高等学校野球選手権大分大会の開会式が開催される新大分球場に移動中だった学校保有のバスが、大分自動車道日出ジャンクション付近で速度超過により操作を誤り横転した。この事故で部員の2年生生徒1人が死亡、42人が重軽傷を負い、バスを運転していた同校教諭の野球部副部長が自動車運転過失致死傷容疑で逮捕された。バスを運転していた教諭および3人の部員に怪我はなかった。事故を起こしたバスは1991年製造で運転席以外には座席ベルトが装備されておらず、亡くなった部員は横転した衝撃により車外へ投げ出され、首の骨を折って搬送先の病院で死亡した。同校は大会に出場することを決定したが、大分県高等学校野球連盟は選手たちの精神面のダメージを配慮し、当初13日の予定だった初戦を15日に延期した。初戦は中津北高に11-0の5回コールドで大勝したが、事故から1週間後の18日、2回戦の日田林工高戦で2-1と惜敗した。初戦の試合前には黙とうが行われ、2試合ともスタンドで応援する人の胸には喪章が付けられ、亡くなった部員の遺影を持って応援していた。この事故は、全国の高校の野球部のバス運転手らが安全面等の講習を受け直すなど、大きな影響を与えた。第91回全国高等学校野球選手権大会が行われた甲子園球場でもスコアボードで応援バスに対して全席シートベルト着用を呼びかけていた。また、バスの座席におけるシートベルト着用の重要さについて大きな教訓を残した。事故を起こした野球部副部長（当時26歳、2010年1月25日に同校を依願退職）は、2008年（平成20年）同校に（バス運転手としてではなく）教諭として着任し、その直後に大型免許を取得している。この事故で、当時の2年生部員の一人の母親が、同校の運営主体である吉用学園と、バスを運転していた当時の野球部副部長らを相手取り、約1億3,000万円の損害賠償を求め、2010年4月30日に大阪地裁堺支部に訴訟を起こした。2010年6月18日に大分地方裁判所は事故を起こした元教諭に対して禁固2年6月（求刑禁固3年6月）の実刑判決を言い渡した。元教諭は地裁判決を不服として控訴したが、2010年12月5日に福岡高等裁判所は1審判決を支持し、控訴棄却した。なお、2年後の2011年7月10日には、大分県立森高等学校の野球部員と監督を乗せたマイクロバスが、第93回全国高等学校野球選手権大分大会の開会式から帰る途中に追突事故を起こし、監督が死亡している。現場は柳ヶ浦高等学校のバスが起こした事故の現場から遠くない場所であった。また、同校も2年前同様初戦で中津北高と対戦し、勝利を納めている。