東京成徳短期大学附属高等学校普通科在学中にスカウトされ、芸能界デビューのため堀越高等学校に転校した。堀越の同級生にはいしのようこ、岡田有希子、長山洋子、南野陽子、森奈みはるらがいた。南野とは編入試験で席が隣同士になったのを機に親しくなった。デビュー当初からドラマに重点を置いて活動してきた南野とは一緒に仕事をする機会は多くなかったが、互いの仕事の内容から私生活のことまで何でも話せる、本田にとって無二の親友だった。当初はボンド企画社長の高杉敬二の自宅に下宿し、高杉の家族の一員のように過ごした。本田は高杉を“ボス”と呼びならわし、互いに父娘のような存在としてボンド企画倒産などの危機も乗り越えて最後まで活動をともにした。高杉の娘、河村和奈は本田を“おねえちゃま”と呼んで慕っていた。当時ボンド企画には多くの著名なタレントが所属しており、先輩の松崎しげる、松本伊代や福永恵規などと親しく交流するようになった。芸名は本田より先にデビューしてすでに名前を浸透させていた工藤夕貴 と名前が被らないようにとの配慮と、世界的に活躍してほしいという意味を込め、世界にその名を知られる自動車メーカーであるホンダ にちなんで付けたと言われている。
デビューした1985年（昭和60年）には各種歌唱賞の新人賞を数多く獲得したが、賞レースの総本山ともいえる大晦日の日本レコード大賞（第27回）では新人賞は受賞したものの最優秀新人賞は受賞出来なかった。オリコンチャートで1位を獲得したこともなく、最高位は「HELP」「Oneway Generation」「孤独なハリケーン」の2位、「1986年のマリリン」は3位が最高だった。ただし累計売り上げ枚数ではこの曲が彼女にとって最大の24万枚超を記録している。『ザ・ベストテン』でも1位を獲得したことがなかった。日本のポップス歌手にとってステイタス的な存在である『NHK紅白歌合戦』への出場もなかった。本田にとっては『ミス・サイゴン』での演技を評価されて受賞した1992年度のゴールデン・アロー賞の演劇新人賞が生前に受けた最も大きな表彰といえるかも知れない。なおこのほかの生前の受賞として1987年第4回ベストジーニスト賞一般選出部門、2003年第2回日本ゆかた大賞というファッション関係の賞がある。
この「小さな幸せ」は晩年の本田が好んで用いていた言葉であり、この言葉をタイトルにした手記も残している。日々の生活の中で当り前のようにそこにある小さな幸せに気づくことが大切だとくり返し述べていた。発病後一時退院を許されていた時に高杉と家の近くを散歩していて、蒸し暑さに不平を言う高杉に風を感じる幸せを教えさとしたというエピソードも伝えられている。2004年5月14日放送の『たけしの誰でもピカソ 本田美奈子そのソプラノボイスの魅力に迫る!』で紹介された恩師岩谷時子の手紙からは、この「小さな幸せ」は岩谷の教えであることが窺われる。そしてこの言葉は「時」という主題への関心と結びついていたようである。最後のオリジナル曲となった「時-forever for ever-」は本田が岩谷に名前の一字をとって「時」というタイトルの詞を書いて欲しい、と発注して生まれたものであり、この歌はアルバムのタイトルトラックになった。このアルバムに収められたドヴォルザークの交響曲に自ら詞をつけた「新世界」や、本田の書き残した言葉を元に作られた追悼曲の「wish」も時を主題とした歌と見做すことができる。
自然が人の手により破壊されつつある現状には深い関心を寄せていた。「地球へ」と題する手記では子供の頃に朝霞に残る豊かな自然の中で遊んだ思い出を振り返りながら、人と自然との共生への祈りのような思いを書き綴っている。実生活でも自宅近くに市民農園を借りて野菜を作り、そこで近隣の人たちとの交流を楽しんだり、とれた野菜を仕事仲間と一緒に食べたりと自然とふれ合う暮らしを実践していた。自ら作詞した「タイスの瞑想曲」（アルバム『AVE MARIA』所収）は平和への祈りの歌である。2004年（平成16年）にミュージカル『ひめゆり』に出演した際にプログラムに寄せたメッセージ ではこの歌に言及しつつ、過去に悲惨な戦争を経験しながら今なお戦いを続ける人々がいることを憂え、平和の尊さを訴えている。そして身近にある小さな幸せを感じながらときを過ごすことの大切さを語りかけている。
2014年5月15日にカイル・ブランクスとのトレードで、サンディエゴ・パドレスへ移籍した。移籍後はAAA級エル・パソ・チワワズでプレーし、6月19日にヨンダー・アロンソが故障者リスト入りしたため、パドレスとメジャー契約を結んだ。6月20日のロサンゼルス・ドジャース戦でメジャーデビュー。6回裏1死三塁の場面で代打として出場し、メジャー初安打初打点となる右前適時打を放った。7月9日のコロラド・ロッキーズ戦では、4回表の第2打席でジェイアー・ジャージェンスからメジャー初本塁打を記録。25試合に出場していたが、7月26日にアロンソが故障者リストから復帰したため、AAA級エル・パソへ降格した。8月12日に再昇格。この年は51試合に出場して打率.218・1本塁打・10打点・2盗塁の成績を残した。2015年1月7日にDFAとなり、14日に40人枠を外れる形でAAA級エル・パソへ降格した。同年、メジャーでの出場機会はなかった。マイナーではエル・パソで122試合に出場し、打率.294・10本塁打・62打点・4盗塁という成績を記録。他には、抜群の選球眼を発揮し、.392という高い出塁率をマークした。守備では、外野の全ポジションを万遍なく守り分け、計78試合で5失策・守備率.969という成績だった。また、29試合で一塁手も守り、4失策・守備率.980を記録。11月6日にFAとなった。