彼は通常アコースティック・ギター、特にナショナル・ギター社製を愛用し、バレルハウス・スタイルの歌唱法を採っている。1962年、ヴァンガード・レコードからデビューしてから現在まで34枚のアルバムを発表。1990年代ポイント・ブランク・レコードでレコーディングするようになった。グラミー賞に4度ノミネートされ、1度受賞している。1970年のダスティン・ホフマン主演の映画『小さな巨人』の音楽を担当している。批評家からの称賛を得ながらも、商業的には大きな成功はしていない。にもかかわらず、根強いファンに支えられ、ジョン・リー・フッカー、ルーズヴェルト・サイクス、デュアン・オールマン、ロビー・ロバートソン、チャーリー・マッスルホワイトなど彼の音楽に参加したミュージシャンからの尊敬を得ている。エリック・クラプトンとジミ・ヘンドリックスの両者が同時に1つのバンドに参加した唯一のミュージシャンであり、1960年代、ニューヨークのガスライト・カフェで5日間演奏した。しかし、彼らとレコーディングを行なわなかったことを彼は後悔している。少なくとも1人の起草者によりザ・バンドが広く認知されるのを助けるミュージシャンにふさわしいと提案。1965年、彼はザ・バンドの数名のメンバーとレコーディングを行ない、彼らにボブ・ディランを推薦し、ザ・バンドは有名となり世界ツアー公演を行なった。1973年には、当時所属していたコロムビア・レコードの案により、ドクター・ジョン及びマイク・ブルームフィールドとのコラボレーション・アルバム『Triumvirate』を発表したが、このトリオは短命に終わった。1990年代初頭、伝説的ブルース歌手のロバート・ジョンソンについての1991年のイギリスのドキュメンタリー番組『The Search for Robert Johnson 』の司会をした。シンガーソングライターのトム・ウェイツと長年にわたる友人であり、時々ウェイツの曲を演奏する。2001年、伝統的なスピリチュアル曲『I know I've Been Changed 』以外全曲ウェイツの作曲によるアルバム『Wicked Grin 』を発表。ウェイツはこのアルバムにプロデュース、ギター演奏、バック・コーラスでも参加している。2002年、ロス・ロボスのデイヴィッド・イダルゴのプロデュースによる『Ready for Love 』を発表。このアルバムにはミック・ジャガーとキース・リチャーズ作曲の『The Spider and the Fly 』のカバー曲も含まれている。2009年、アルバム『Rough and Tough 』が発表された。このアルバムは2010年のグラミー賞最優秀トラディショナル・ブルース・アルバム賞にノミネートされた。2011年、ブルース・ファウンデーションによるブルースの殿堂に殿堂入りした。
1942年11月13日、ニューヨークでレコード・プロデューサーでタレント・スカウトのジョン・ハモンドと最初の妻で女優のジェミソン・マクブライドのもとに生まれた。高名なヴァンダービルト家の祖であるコーネリアス・ヴァンダービルトの子孫。実の弟ジェイソンの他、父とエスマ・オブライエン・サーノフとの再婚により義理の妹(エスマ・)ロシータ・サーノフがいる。彼のミドル・ネームであるポールは彼の父の友人で俳優のポール・ロブスンに敬意を表して名付けられた。若い頃の彼は母親により育てられ、父親とは年に数回会うのみであった。高校生の頃にギターを演奏し始め、特にジミー・リードのアルバム『Jimmy Reed at Carnegie Hall 』に影響を受けた。Antioch College に進学したが音楽の道に進むため1年で中退。1960年代中期までに全米を公演してまわり、グリニッジ・ヴィレッジに住むようになった。ニューヨークでジミ・ヘンドリックス、エリック・クラプトン、ザ・ホークス(後にザ・バンドで知られる)、ドクター・ジョン、デュアン・オールマンなど多くのエレクトリック・ブルース・ミュージシャンと共にレコーディングを行ない、友情を育んだ。
引退後は、重賞を1勝したのみという競走実績ながら馬主の厚意もあって、日高町の日西牧場で種牡馬となる。種付け頭数には恵まれていないが、数少ない産駒の中からメイショウバトラーが小倉大賞典などの重賞を制するという活躍を見せた。2010年に種牡馬を引退し、日西牧場で功労馬として余生を送っていたが、2013年4月1日、同牧場で死亡。
ロサンゼルスオリンピック後、お見合いをし、中村の反対はあったが結婚に踏み切る。しかし、1985年4月に中山竹通がワールドカップマラソンで瀬古の持つ日本最高記録を更新、直後の5月に中村が趣味の川釣り中に急逝し、瀬古を取り巻く環境は激変する。瀬古はオリンピック後のマラソン出場については慎重な姿勢を続け、1986年のロンドンマラソンで1年8ヶ月ぶりにフルマラソンを走り優勝する。同年10月のシカゴマラソンでは85年広島、87年ソウルのワールドカップマラソンに連覇することになるアーメド・サラ（ジブチ）を振り切り2時間8分27秒の自己ベスト（当時日本歴代4位、世界歴代10位）で優勝。翌1987年4月、ボストンマラソンに3度目の出場。このレースには前年優勝で2時間7分51秒の大会記録保持者ロバート・ド・キャステラ（オーストラリア）、世界歴代2位2時間7分13秒の自己ベストを持つ元世界記録保持者スティーブ・ジョーンズ（英国）、ロス五輪男子マラソン銀メダリストでトラック競技でもスピードランナーのジョン・トレーシー（アイルランド）、ロス五輪6位で2時間8分10秒の自己ベストを持つジュマ・イカンガーらも出場し、豪華な顔ぶれとなったことから「世界一決定レース」などと謳われた。レースは強豪ランナー同士の牽制によりスローな展開となるも、心臓破りの丘で瀬古が抜け出し2度目の優勝を果たす。当時世界最強とみなされていたジョーンズは「瀬古はグレート。世界ナンバーワンだ。」とコメントした。これら3つのレースの優勝で、失意のロサンゼルスの惨敗から立ち直った。とはいえ、ロス五輪以降は、従来のレーススタイルを捨てて、中盤に機を見てスパートして最後まで逃げ切るようなレース運びをするようになり、中村がいた頃とは変化もうかがえた。また、出場したレースはいずれも日本陸上競技連盟が解禁したばかりの「賞金レース」で、瀬古はその出場第一号であった。1986年10月のアジア競技大会のマラソンに出場した中山竹通は、遠回しな表現ながら瀬古に対する優遇ではないかと疑問を呈した。これがその後のソウルオリンピック代表選考を巡る紛糾の一端となったことも否定できない。結果として1987年のボストンマラソンが瀬古の競技人生として最後の輝きとなった。そのソウルオリンピックには、陸連の強化指定選手が出場を半ば義務づけられた五輪代表選考会となっていた1987年の福岡国際マラソンを負傷のため欠場。マスメディアでは、ライバルの中山が「這ってでも出てこい!」と発言したと煽られた（中山竹通#ソウル五輪代表選考での発言を参照）。翌年3月に選考レースのひとつであるびわ湖毎日マラソンに優勝して代表となるも、優勝タイムは平凡な記録に終わる。この代表選出については、瀬古に対する救済策ではないかという意見が当時多く出された。この代表選考の不透明さは瀬古の責任ではないが、その代表例として名を出されることは名ランナー瀬古の履歴に影を落とすことになった（代表選考に関する話題は松野明美・小掛照二の項目も参照のこと）。本番のレースでは9位となり、ついに五輪では入賞することなく終わる。ソウルオリンピック後、第1回国際千葉駅伝で日本チームのアンカーを務め、これを最後に現役を引退した。レース後、千葉県総合運動場陸上競技場で引退セレモニーが行われ、ライバルだった中山や宗から花束が贈られた。