もともと大阪に定着する心積りはなく、望郷の念が高まる中、新興キネマ東京撮影所（現・東映東京撮影所）開設に伴い、1937年（昭和12年）3月末、同社に企劃部が新設されると、所長高橋歳雄と懇意の川村花菱の仲介で職を紹介され、東京への帰郷を果たした。現代劇映画の製作を初めて間もない8月末、高橋が人間関係のトラブルから辞職し、同様に辞職した。大阪に行く直前に仕事を薦められていた森岩雄から連絡があり、1938年（昭和13年）2月1日、東宝映画計劃部の嘱託となった。同年7月、強羅ホテルとのタイアップ映画『虹立つ丘』のロケ中、箱根七曲り付近において、三菱重工業の満洲輸出のため試運転中だった大型トラックと衝突し、トラックと路側の石の間に足を挟まれ、左大腿骨を骨折した。淀橋区柏木にある遠縁の接骨医の治療を受け、3ヶ月の入院後、世田谷区成城の弟の家に行き、1938年（昭和14年）1月築地に帰宅した。3月1日には師の岡本綺堂が死去したが、看取ることができなかった。3月17日から湯河原温泉の大和屋で膝関節を曲げるリハビリを行った。1939年（昭和15年）4月、東宝映画に正式に入社し、東宝と文学座により新設された俳優養成所の東宝側主任に就任した。1942年（昭和17年）7月、撮影所俳優課長に就き、俳優との契約取付に奔走した。太平洋戦争が激化する中、1944年（昭和19年）点呼令状、1945年（昭和20年）5月には査閲が来たが、虚弱の体質と交通事故による左右脚長差により徴兵を免れた。1945年（昭和20年）1月、空襲警報が頻繁に発令され、交通機関の運行が不安定になったため、撮影所近くの伊藤武雄宅に住み込み、仕事を続けた。1945年（昭和20年）1月27日、銀座五丁目鳩居堂前に着弾した東京空襲では、七丁目の本社で企画会議中であり、強い振動を感じた。4月1日、企劃部に異動となり、軍事映画の製作に携わったが、資材が尽き中断すると、東宝喜劇として日本各地を巡業した。東京大空襲では東宝関係の施設は被害が少なかったため、大きな被害を受けた松竹の演劇部を受け入れ、終戦後の9月に演劇部社外劇団課長に就任した。連合国軍最高司令官総司令部民間情報教育局と交渉しながら、戦時下とは全く異なる民主的な演劇を企画した。1947年（昭和22年）8月、東宝争議の動乱の中、進駐軍の慰問を担当していた芸能事業部が東宝芸能事業株式会社として独立したため、その常務に就任した。帝都座で額縁ショー、次にセントラル劇場、国際劇場でストリップの興行を行った。
2000年、『キネマ旬報』誌上の「映画を愛する74人の著名人が選んだ20世紀の映画スター 女優編」で日本女優第14位。同号の「読者が選んだ20世紀の映画スター女優」では日本女優第10位。さらに、「映画館をいっぱいにしたマネーメイキング・スターは誰だ!」日本篇では、渥美清・西田敏行に次いで第3位。2014年に刊行された『オールタイム・ベスト映画遺産 日本映画男優・女優100』では京マチ子・杉村春子・倍賞美津子らと並び日本映画女優の第11位にランクインした。2002年、宮藤官九郎脚本の『木更津キャッツアイ』に浅田美礼（美礼先生）役として出演する。俳優の宮藤とNHKドラマ『コウノトリなぜ紅い』（2001年）で共演していなかったら、"学校にタヌキの置物の爆弾を仕掛けるような奇抜な役"は引き受けなかった可能性もあったが、共演して知った朴訥とした人柄の彼の書く脚本ならと8割ぐらい安心して出演を決断した。現場では周りを見る余裕もあり、演じることの楽しさを教えられた作品だったと振り返っている。このドラマの後、宮藤作品へは、2本の映画版『木更津キャッツアイ』、ドラマ『タイガー&ドラゴン』・『うぬぼれ刑事』・『あまちゃん』、舞台『七人の恋人』（ナレーションのみ）に参加している。宮藤が作る薬師丸の役には、いつも心躍らされるともインタビューに答えている。〔母親役の出演オファーが多い中、〕宮藤ワールドでは、結婚していない・子供もいない・殺人者でもない役が割り振られることに大変感謝している。言わせられる際どいセリフも宮藤の品性が目も当てられない下品にはならないようにしていると信じ、宮藤には一生ついていこうと全幅の信頼を寄せている。言いにくいセリフも全部言わないと宮藤官九郎の脚本にならないと考え、セリフを自分流にアレンジすることはない。『ナースコール』（1993年）以後の10年間には、『マグニチュード 明日への架け橋』（1997年）と『木更津キャッツアイ 日本シリーズ』（2003年）の2本しか映画出演していない。その間はドラマやミュージカル『雨に唄えば』（1996年）・『シュガー』（1998年）などをしていて、良い経験・修行の期間、試練だったと薬師丸は答えている。2005年『ALWAYS 三丁目の夕日』や『1リットルの涙』の母親役の演技で数多くの映画賞やテレビの賞を受賞した。母親役は見ている人にとって身近なので「こんな母親いない」と判断されやすく、さらに、自分に子供がいないので母親役に不安もあった。経験のない分を街中の人間観察や想像で補っていると答えている。薬師丸は2005年キネマ旬報助演女優賞受賞に際し、20歳の時の『Wの悲劇』を評価していただいて以来20年ぶりと振り返り、受賞の理由を自分のキャラクターと役がうまくマッチした結果と想像するが、それよりも〔受賞対象となった〕素敵な映画や役に巡り会えたこと、それらの映画を観てくださった方々が強く感じてくれたことに感謝し、きっと映画のマジック、映画の奇蹟（きせき）に出会えたと述べている。薬師丸は『ALWAYS 三丁目の夕日』の2本の続編『ALWAYS 続・三丁目の夕日』（2007年）・『ALWAYS 三丁目の夕日'64』（2012年）でも鈴木トモエを演じている。また、2007年には連続ドラマ『1リットルの涙』の続編として、スペシャルドラマ『1リットルの涙 特別編〜追憶〜』が放送された。2006年3月、シネマヴェーラ渋谷で「女優 薬師丸ひろ子の軌跡」と題する特集上映（デビュー作から最新作まで）が開催された。日本郵便が2006年10月10日に発行した特殊切手「日本映画II」(現代の名作)(1980年 - 2000年代公開)は、代表的な日本映画10作品を選定しているが、その1本に薬師丸主演の映画『セーラー服と機関銃』が選ばれた。2009年9月12日放送の土曜プレミアム『戦場のメロディ〜108人の日本人兵士の命を救った奇跡の歌〜』（渡辺はま子の実話を基にしたドラマ）において、主役の渡辺はま子役を演じ、1か月の歌のレッスンをした上でドラマの中で「ああモンテンルパの夜は更けて」などのはま子の歌を歌唱した。この歌唱が『今度は愛妻家』（2010年）の公開記念イベントのコンサート開催へと繋がった。また、『今度は愛妻家』で第34回日本アカデミー賞優秀主演女優賞を受賞する。