1912年、ルートは調停を介した国家間の協調を評価され、ノーベル平和賞を受賞した。第一次世界大戦勃発後、ルートはウッドロウ・ウィルソン大統領の中立政策に反対した。だがアメリカが戦争に参戦すると、一転してウィルソン大統領を支持した。1916年6月、ルートは共和党党員集会において大統領指名候補に挙げられた。共和党全国大会での第1回目指名投票では、チャールズ・エヴァンズ・ヒューズ253票、ジョン・ウィンゲイト・ウィークス105票に次ぐ、103票を獲得した。なお本選挙では民主党ウッドロウ・ウィルソンがヒューズを下した。1917年6月、ルートはウィルソン大統領の勅命を受けて、ロシアへ派遣された。ルートは2月革命後の臨時政府との協調関係を図った。この出張には連邦上院の大物も多数随伴し、ウラジオストクまで鉄道でシベリアを横断旅行した。ルートはペトログラードに残り、1ヶ月近く滞在した。ルートは現地の住民について「誠実で親切だ。よい人々だ。だが混乱し、呆然としている」と言及した。第一次世界大戦後、ルートは国際連盟で法律家委員会に加わり、常設国際司法裁判所の設立を支援した。1921年、ルートはニューヨークで外交問題評議会を創設し、初代議長を務めた。1922年、ウォレン・ハーディング大統領はルートをワシントン会議に全権代表として派遣した。
ルートは1909年から1915年まで1期6年、ニューヨーク州選出連邦上院議員を務めた。ルートは共和党に所属し、司法委員会で積極的に活動した。2期目の再選は辞退した。1910年、ルートはニューヨーク・タイムズ紙において、所得税に関する憲法修正を支持した。この案は、1913年に修正第16条として成立した。
1905年、セオドア・ルーズベルト大統領は、国務長官ジョン・ヘイの死に際し、ルートを後任の国務長官に指名した。ルートはその要請を受諾し、1905年から1909年まで国務長官を務めた。ルートは領事事務を専門に扱う領事局を設置した。また極東での門戸開放政策の維持を図り、新4国借款団を提起した。ルートは1906年に中南米を歴訪し、各国政府に対してハーグ平和会議への参加を呼びかけた。1908年、ルートは極東地域での領土認識や経済政策の安定を図るため、日本と高平・ルート協定を締結した。この条約で、日本およびアメリカは、海軍強化の制限を行った。ルートは、アラスカに関するカナダとの国境紛争を解決するためイギリスと協調した。また北太平洋での漁獲権問題でも、イギリスと協調を図った。ルートは国際紛争の解決のための仲裁に、積極的に関与した。
3月、孟観・李肇は計画を実行に移し、恵帝の下へ赴いて楊駿の謀反を訴えた。さらに、楊駿の全ての官職を免じて臨晋侯のまま家に帰るよう命じる詔を夜の内に作成し、洛陽城内外には戒厳令を敷いた。東安公司馬繇は殿中の兵400人を率いて楊駿攻撃に向かい、楚王司馬瑋もまた兵を率いて司馬門を制圧した。この時、楊駿配下の左軍将軍劉豫は洛陽の城門を押さえていたが、右軍将軍裴頠は劉豫を騙し、楊駿が西へ逃亡したと伝えた。これにより劉豫は戦意喪失して投降し、兵権を裴頠に預けた。裴頠は詔により領左軍将軍に任じられ、劉豫の代わりに万春門を抑えた。楊駿の甥である段広は政変を知ると、恵帝の下に赴いて跪き「楊駿には後嗣がいないのに、なぜ謀反など行って帝位を狙う必要がありましょうか。どうか御再考くださいますよう」と請願したが、恵帝は何も答えなかった。楊芷もまた政変を知ると『太傅（楊駿）に協力した者には恩賞を与える』という旨の内容を帛に書いて城外へ射たが、賈南風はこれを知ると「皇太后も楊駿に協力して謀反した」と宣言した。宮中の兵もまた動員され、楊駿府は焼き払われた。さらに弩手が楊駿府の周りに配置されたので、楊駿直属の兵は外に出ることが出来なかった。楊駿自身は武庫の南にある曹爽の故府にいたが、変事を聞くと群臣を集めて今後の進退について議論した。太傅主簿朱振は「宮殿で起きた異変の目的は明らかです。宦官が賈后の命で陰謀をなしたのでしょう。雲龍門（南門）を焼いて彼らを威嚇し、首謀者を差し出すよう要求するのです。それから万春門（東門）より入り、東宮と外営の兵を率いて皇太子（司馬遹）を擁立して皇宮に向かえば、殿内は震撼して必ず首謀者の首を送ってくるでしょう。早く決断しなければ禍が及びますぞ」と勧めたが、楊駿は「雲龍門は魏明帝が造った門であり、多くの労力と費用を費やしたので。それを焼いて良いはずがない」と述べ、申し出を拒絶した。侍中傅祗は楊駿が大事を成す器ではないと判断し、状況確認を名目として宮中へ逃亡した。この時、他の官僚へも同様に勧めたので、多くが傅祗に続いて楊駿のもとを離れていった。これにより楊駿を守る者はいなくなり、進退窮まった楊駿は馬厩に逃亡したが、見つかってしまい遂に殺された。その後、孟観らは楊駿の弟である楊珧・楊済、配下の張劭・李斌・段広・劉豫・武茂・散騎常侍楊邈・中書令蒋俊・東夷校尉文鴦を逮捕した。楊珧と楊済はそれぞれ優れた功績を挙げた人物で人望もあり、楊珧については魏の鍾毓（鍾会の兄）の先例を挙げて助命を嘆願する声も出たが、結局連座して楊氏は三族皆殺しとなった。楊氏に与したとみなされた人物も多くが三族皆殺しとなったが、文鴦や武茂（武周の子）のように、讒言で巻き添えとなった者もいた。皇太后楊芷もまた庶人に落とされ、後に殺害された。楊駿は暗愚であり多くの官僚から忌み嫌われていたが、直言が怒りに触れたとしても遠ざけるだけに留め、無罪の人間を無闇に殺すようなことはしなかったという。