天保14年（1843年）閏9月に老中を辞任した後は、佐倉に戻って再び藩政改革に尽力し、一定の治績を挙げた。幕末においては攘夷鎖国が時代錯誤であることを痛感し、一刻も早く諸外国と通商すべきという開国派であった。安政2年（1855年）10月2日に安政の大地震が起こり、この地震で正篤は江戸上屋敷において負傷した。その1週間後の10月9日、当時の老中首座であった阿部正弘の推挙を受けて再任されて老中になり、正弘から老中首座を譲られた。この時、外国掛老中を兼ねた。この正睦の老中再任に対して徳川斉昭は蘭癖である正睦に好感を持てなかった事から反対し、島津斉彬は静観した。また立花鑑寛や松平慶永らは正篤は招聘された「看板」であって実権は阿部が掌握していると見ていた。確かに阿部は死去する安政4年（1857年）までは実権を握っており、正篤は首座とはいえ飾りに近かった。ただし正篤を立てる事で阿部が矢面に立つのをかわす事、黒船来航から山積していた外交・内政問題などからの激務で阿部の体調が思わしくなかった事、譜代大名の中で正篤は明快なほど開国通商の意見を持っているなどした事が、阿部に推挙された理由であるとも思われる。安政3年（1856年）、島津家から第13代将軍・徳川家定に輿入れした篤姫の名を憚り、正睦と改名する。安政5年（1858年）、アメリカ総領事のタウンゼント・ハリスが日米修好通商条約の調印を求めて来ると、上洛して孝明天皇から条約調印の勅許を得ようとするが、条約調印に反対する攘夷派公卿たちが廷臣八十八卿列参事件を起こし、さらに天皇自身も強硬な攘夷論者であったため却下され、正睦は手ぶらで江戸へ戻ることとなった。一方、同年、将軍・家定が病に倒れ、その後継ぎをめぐって徳川慶福（紀伊藩主）を推す南紀派と、徳川慶喜（一橋徳川家当主）を推す一橋派が対立する安政の将軍継嗣問題が起きた。正睦は元々水戸藩の徳川斉昭とは外交問題を巡って意見があわず、従ってその子の慶喜にも好感が持てず、心情的には慶福が第14代将軍に相応しいと考えていた節がある。しかし、京都で朝廷の強硬な反対に遭って勅許を得られなかった状況を打開するには、慶喜を将軍に、福井藩主の松平慶永を大老に推挙すれば、一橋贔屓の朝廷も態度を軟化させて条約調印に賛成すると読み、将軍継嗣問題では南紀派から一橋派に路線を変えた。
幕政においては文政12年（1829年）4月12日に奏者番に任命されたのをはじめに、天保5年（1834年）8月8日には寺社奉行を兼務する形で任命され、受領名も備中守と改めた。天保8年（1837年）5月16日に大坂城代に任命されて（ただし現地には赴任していない）、従四位下に叙せられた。約2ヵ月後の7月8日に江戸城西の丸老中に任命され、加判に列した。第11代将軍・徳川家斉没後の天保12年（1841年）3月23日に本丸老中に任命され、老中首座の水野忠邦が着手した天保の改革に参与する。しかし天保の改革は、忠邦の民衆に対する圧迫、腹心の鳥居耀蔵による悪政などから2年で失敗に終わった。正篤は忠邦の改革に対しては批判的であり、忠邦の改革は失敗に終わると早くから見抜き、腹心の渡辺と図って天保14年（1843年）4月の第12代将軍・徳川家慶の日光参拝直後に病気と称して辞表を提出する。閏9月8日、辞任を認められて江戸城溜間詰となるが、これは老中辞任後も正睦に一定の幕政への発言力が残される結果になった（忠邦が罷免されたのは正睦辞任の5日後であり、正睦のこの手早さが失脚を免れたのである）。
池泉観賞式庭園のなかに、後水尾院の御座所となった寿月観が建つ。門などの付属建物を除くと、下御茶屋に残る建物は寿月観のみである（寿月観も当初の建物ではない）。かつてはこのほかに茶屋の「蔵六庵」と2階建て楼建築の「彎曲閣」があったが失われた。丸太の門柱に竹を並べた簡素な表総門を入り、左（北）方向に進むと右手石段上に御幸門がある。御幸門を入り右折すると中門があり、池を掘った土を盛り上げた高みに寿月観がある。庭園裏手には東裏門があり、これを出ると、道は右の中御茶屋方面と左の上御茶屋方面に分かれる。寿月観 - 後水尾院行幸時の御座所となった建物。当初の建物は岩倉殿（顕子内親王）の山荘から移築したものであったが、享保年間（18世紀前半）に失われ、文政7年（1824年）に再建された。文政の再建は、徳川家斉が光格上皇のために離宮の改修を行った際のものである。東側に「一の間」、その西に「二の間」、その南に「三の間」が鉤の手に連なり、三の間の西には5畳の茶室がある。二の間の北には4畳半、その北には10畳半の「玄関の間」が突出し、建物の北西端に式台玄関（御輿寄）がある。屋根は杮葺で、一の間側が寄棟造、三の間側の南妻は入母屋造とする。一の間の東・南面から二の間・三の間の東面にかけて板縁を設ける。一の間は15畳。うち北西隅の3畳分を框で一段高くした「上段」とする。上段の西側に床（とこ）を設け、これと矩折の北側に脇床（琵琶床）、棚を設ける。床柱は杉の面皮柱、長押は杉丸太である。棚の上の天袋小襖には鶴、下の地袋小襖には岩に蘭を描く。これらは原在中の筆である。西側の二の間境には岸駒筆の「虎渓三笑」の襖絵がある。修学院離宮のうち後水尾院造営部分（上・下御茶屋）にある唯一の襖絵だが、後水尾院没後の作である。二の間は12畳で、西側南寄りの杉戸に夕顔の絵がある。その南の三の間は6畳で、従者の控えの間である。茶室は5畳で北側に床を設け、裏に物入と水屋がある。一の間南側軒下の「寿月観」の額は後水尾院筆。三の間の南妻には失われた建物である「蔵六庵」の額が掛かる。寿月観前庭の飛び石や、庭に立つ袖石灯篭も有名である。