一方バルボッサは「Revenge is mine (復讐は我が手にあり)」という言葉のもと、名実ともに英国を裏切り、黒ひげに代わって「アン女王の復讐号」の船長になり海賊稼業に復帰。そのままトルトゥーガへと陽気に進路をとった。生命の泉を後にし、再び海へ出たジャックとアンジェリカ。ジャックは冒険にうっとうしいアンジェリカをとある無人島にピストル一丁を残して置き去り。ギブズと、ある島で合流。ギブズはその時、ニューギニアで使った手とジャックのコンパスを使って黒ひげの船からブラックパールと、その他もろもろの船を奪ったことをジャックに見せびらかした。そしてギブズと仲良く浜辺を歩きながら、父親のティーグから「泉はお前の力を試す。」と序盤に言われた教訓の言葉をギブズに語り掛けながら新たな冒険へ歩いて行った。
聖杯を手に入れたジャックはバルボッサの元で案内人役をさせられていたギブスとともに黒ひげ達の元へと戻り生命の泉を目指す。戻った際にジャックはいくつかの交換条件を黒ひげに持ち出す。それは「コンパスを自分に返すこと」、「アンジェリカに手を出さない」、「ギブズを自由にする」という内容だった。黒ひげは、その条件を飲み取り引き成立。再び彼らと泉探索に加わる。
ジャックとバルボッサはレオンの船の中で聖杯の入った箱の取り合いを始める。しかし箱の中には石が二つ入っていただけでスペインに先を越されていた。二人はレオンの亡骸が持っていた地図を見てスペインの拠点を突き止める。ジャックとバルボッサは協力をし聖杯を取り戻すことにした。一度は聖杯を手にはしたが逃げ道をスペイン軍にふさがれ二人はヤシの木にくくりつけられて囚われの身となってしまう。その際にバルボッサはイギリスやジョージ2世、生命の泉などはどうでもよく自分の片足とブラックパール号を失わせた黒ひげを殺すことのみが目的とジャックに話した。その後ジャックはヤシの木によじ登りロープにヤシの実をくくりつけて向かいのヤシの木に巻きつけ、飛び移り脱走、さらにそれを合図と得たイギリス軍の手によりバルボッサも自由の身となりジャックは聖杯二つを確保しその場から去る。
レオンの船に辿り着いたジャックを待っていたのはバルボッサだった。しかしバルボッサは海賊ではなく生命の泉を探す英国王ジョージ2世に忠誠を誓い、いまや英国海軍に属し「サー」の称号を持つ公賊へと変貌していた。
黒ひげはまず儀式に必要な「人魚の涙」の獲得のためホワイトキャップ湾へ向かう。そして黒ひげは犠牲を払いながらも人魚を一匹捕獲することに成功した。次に聖杯を獲得するため黒ひげ一行はレオンの船へと向かう。しかし一行は断崖絶壁に行き当たる。ジャックは迂回をしていく道を勧めたが黒ひげはジャックにここから飛び降ろ、と命じる。ジャックはしぶしぶ聞き入れ崖から飛び降りた。
ジャックは相棒のギブスと共にイギリスのロンドンに潜伏していた。そしてロンドンのいたるところで「ジャック・スパロウが乗組員を集めている」という噂を聞く。そのことを調べていく内に父親のキャプテン・ティーグと出会う。ティーグはジャックを酒場に連れ込み、泉に行くにはレオンの持つ聖杯2つがいるという事と「泉はお前を試す」と言い残し、ジャックの目の前から姿を消した。その直後に酒蔵に自分に似た影を発見し激しい剣戟の末偽スパロウの正体はかつて肉体関係を持ったアンジェリカであることを戦い方から見抜いた。その直後ジャックはアンジェリカの仲間に吹き矢で眠らされてしまった。
スペイン漁船の漁網に謎の男の身体がかかり引き上げられ、すでに死んでいると思ったその男は何故か生きていた。手に持っていたのは「生命の泉」に関する事が書かれたものと、その男が唯一発した言葉「Ponce de León（ポンセ・デ・レオン）」…200年前に生命の泉を発見したと言われた伝説の公的探検家の名だった。
復帰後、ジャックは周囲からの話や実際にクラーケンの死骸を目の当たりにすることで、自分の不在中に海で起きた状況を確認する。ベケットがジョーンズの心臓の入った宝箱と鍵を手に入れ、制海権を握りつつあることを。彼はベケット本人と交渉を行い、東インド貿易会社へ対抗する海賊の最後の牙城であり近々海賊長会議が招集される「難破船入江」の場所を案内する見返りとして、ジョーンズとの契約を無効にするよう要求してその場を去る。(ジョーンズとの契約は一度死んだことによりチャラになったと思っていたものの、ベケットに「だが晴れて生き返った」と契約がチャラにはなっていないことを告げられたことでこの要求をした)
ジャック・スパロウはジョーンズのクラーケンに飲み込まれブラックパール号ごとデイヴィ・ジョーンズの墓場に送られていた。バルボッサやブラックパール号の船員たちに救助され、元の世界に戻る方法をひらめき仲間と共に無事に生き返る。
2011年6月11日に、本作の先行体験イベント「人間性を捧げよ～生存率0/20000～」が、東京時事通信ホールで開催され、抽選で当選した100名が招待された。また同日に公式ホームページ上にて「シールドデザインコンテスト」の募集がアナウンスされ、最終的に1,000件を超える応募があり、最優秀作品には“sanctus”が選ばれ、本編で採用されている。2011年8月21日に、本作品と『アーマード・コアV』の体験イベント「SUMMER EXPERIENCE 2011」が、大阪・名古屋・福岡の三都市で開催された。2011年9月18日に、幕張のホテル「ザ・マンハッタン」にて、本作品と『アーマード・コアV』の体験イベント「FROMSOFTWARE Game Festa 2011」が開催される。本作に関しては、ゲーム序盤のステージを製品版と同様の内容で楽しむことのできる模様。第一部（13:00～16:30）は完全招待制で抽選で選ばれた300人のみが参加できるクローズド方式（オリジナルアートブックとクリアファイルのプレゼントあり）、第二部（17:00～20:00）からは誰でも自由に入退場できるイベントとなる。東京ゲームショウ2011に本作の出展はなく、メディア向けにXB360版のプレイ動画の配信があった程度であった。