最初のヨーロッパ人住民はスペインの宣教師団であり、カリフォルニア海岸に沿って伝道所を造っていった。まず1770年にモントレーの伝道所が建設された。1776年にはサンフランシスコの伝道所が続いた。ソノマからモントレーまで全体で10か所の伝道所が海岸沿いに並び、バハ・カリフォルニアの南端に向けてはさらに多くの伝道所があった。1786年、フランスがモントレー探検のための船を派遣することで、北カリフォルニア地域に対する関心を示した。19世紀初期の20年間、スペインによる北カリフォルニア海岸の植民地化が続いた。1820年までにスペインは伝道所の並びからおよそ25マイル (40 km) ないし50マイル (80 km) 内陸までその影響力を広げた。この範囲の外ではおそらく20万人ないし25万人のインディアンが伝統的な生活を続けていた。1819年にスペインと新生間もないアメリカ合衆国の間に結ばれたアダムズ＝オニス条約により、スペイン領土の北限を北緯42度線と定め、これが実質的に現在北カリフォルニアの北限となった。
この地域の海岸を最初に探検したヨーロッパ人はスペイン王家のために航海したフアン・ロドリゲス・カブリリョだった。1542年、カブリリョの遠征隊はおそらく今日のオレゴン州ログ川まで北上した。1565年からスペインのマニラ・ガレオン船隊がメキシコの銀や宝石を積み太平洋を渡ってスペイン領フィリピンまで運んだ。マニラ・ガレオン船隊は北太平洋を戻り、通常は北カリフォルニア海岸沖で北アメリカに到着し、海岸線を南に辿ってアジアの貿易品をメキシコにもたらした。1579年、北カリフォルニアをイギリス人探検家フランシス・ドレーク卿が訪れ、今日のサンフランシスコ市の北に上陸して、この地域をイングランドの領土と宣言した。1602年、スペイン人セバスティアン・ビスカイノがカリフォルニア海岸をモントレー湾まで北上し、そこから海上に出た。その後の150年間で北カリフォルニア海岸に沿って何人かのスペイン人探検家が航海したが、開拓地は設立されなかった。
北カリフォルニアには北のシャスタ族、セントラルコーストとシエラネバダ山脈のミウォク族、セントラルバレー南部のヨクート族まで1000年以上にわたって住み着き、先コロンブス期北アメリカで最も人口密度の高い地域の一つだった。
北カリフォルニアで最大の都市圏はサンフランシスコ・ベイエリアであり、サンノゼ市（州内第3位）、サンフランシスコ市（同第4位）、オークランド市およびその多くの郊外市がある。近年のベイエリアは、州都サクラメント市、その南45マイル (72 km) のストックトン、さらに南約30マイル (48 km) のモデストのようなセントラルバレーにある都市からも通勤する者がいる。地域の開発が進んだ結果、ベイエリアに加えてモントレー・ベイエリア、セントラルバレーの中央部およびシエラネバダ山脈麓の丘陵部まで一つの大都市圏と見ることも可能である。州を2つに分けて考えた場合、内陸部最大の都市は北カリフォルニアにあると考えられる。この地域の重要な都市は、南東にあるフレズノやセントラルバレーの北縁にあるレディング、セントラルバレーの中北部にあるチコやユバシティ、北海岸最北のユーレカなど主要都市圏に含まれない都市がある。この広大な地域の大都市よりは小さいものの地域の中心として歴史を持ち、主に田園部であるか孤立した位置付けのために、その大きさの割りに経済的な重要さを持っている。
北カリフォルニアの多様な地形は太平洋岸の砂浜から東部の岩が多く雪に覆われるシエラネバダ山脈まである。中央部はセントラルバレーであり、国内で最も重要な農業地帯のひとつである。シエラネバダ山脈には氷河で削られてできたドームで有名なヨセミテ渓谷、地球最大の樹木であるジャイアントセコイアのセコイア国立公園、アメリカ合衆国本土では最高地点であるホイットニー山がある。古代セコイアの木は主にサンフランシスコ市の北の海岸線に点在している。ホワイト山脈に自生するブリスルコーン・パインの木は樹齢4,700年と世界最古の木と言われている。肥沃な農地と牧場地、ワインカントリーでも知られ、地域の北東部はカスケード山脈南部、トリニティアルプス、クラマス山脈の高山、湖、風に曝されたニガヨモギのステップも知られている。気候は概して海岸地域の海洋性のものから暖かい地中海性気候、渓谷部の大陸地中海性気候に近いもの、高山性の気候まで様々である。サンフランシスコ・ベイエリアやサクラメント大都市圏さらにはセントラルバレーの都市部から離れると比較的人口密度が低い地域でもある。
カリフォルニア・ゴールドラッシュが起こって以来、北カリフォルニアは世界の経済、科学および文化といった各分野の先進地域になってきた。19世紀に金探鉱技術が開発され、これが世界中に適用されたことに始まり、世界的に有名な電子技術やオンラインビジネスモデル（例えばアップル、ヒューレット・パッカード、グーグル、ヤフー！、イーベイ）の発展に到るまで、北カリフォルニアは常に新しい事業の方法で最前線に立ってきた。科学の分野では超ウラン化学元素を最初に分離して14元素の名前を付けることから、マイクロチップ技術を切り開くことまであった。文化的な貢献としては写真家アンセル・アダムズ、映画監督ジョージ・ルーカスおよび俳優・映画監督のクリント・イーストウッドなどの作品や、ビートニク時代、サマー・オブ・ラブ（アメリカでのヒッピー・ムーブメントの頂点）、ワイン醸造があり、またシリコンバレーのドットコムブームでまず広まり現在は世界中で使われている開放的でカジュアルな仕事場などで貢献している。
島の先住民は伝統的にトリンギットの領域で、ハイダ族が流入してきたのは18世紀末のことである。トリンギット語における島の名前、Taanは、シーライオン(アシカ)の意味である。1741年、ヴィトゥス・ベーリングが行った二度目の探検に随行したアレクセイ・チリコフがプリンスオブウェールズ島のすぐ西にあるベーカー島（英語: Baker_Island_(Alaska)）に到達した(この探検の詳細はヴィトゥス・ベーリングの記述を参照のこと)。この探検がヨーロッパ人がこの地域に最初に足を踏み入れた記録となっている。1774年スペインの探検家ジョアン・ペレスがこの海域に到達した。1779年にはイギリスのジェームズ・クックがこの周辺を探検した (この探検の詳細はジェームズ・クックの記述を参照のこと)。1786年にフランスのラ・ペルーズ伯がアラスカを探検した際、島周辺を探検した (この探検の詳細はラ・ペルーズ伯の記述を参照のこと)。コルダー湾には、アラスカで最初のサケの塩漬け加工場の跡がある。19世紀終わりには銅や金などの金属鉱業が起こり、1950から1970年代にかけてはBokan Mountainでウランが採掘された。