1994年の『1』から15年後の設定であり、本作の舞台も『1』と同じきらめき高校ときらめき市だが、前3作の登場人物は本作には登場しない（本作の登場人物のセリフや体育祭の記録レコードに名前が登場する程度）。しかし、前3作のデートスポットと同じ場所や『1』の伊集院レイの自宅で行われたクリスマスパーティーのイベントが、『1』と『2』同様に本作にも存在したり、作中に登場するアイテムにも前3作を連想させるものが存在するなど、世界観の共有や前3作との繋がりは随所で意識されている。名前は登場しないが、過去作のヒロインの存在を連想させる描写が本作の登場人物のセリフの中にいくつか存在する。例えば、メインヒロインの1人を務める皐月優が度々口にする「目標としている親戚の女性」の特徴が、『1』でメインヒロインを務めた藤崎詩織に酷似しているといった点である。なお、『2』の舞台・ひびきの高校と『3』の舞台・もえぎの高校、『GS1st』『GS3rd』の舞台・はばたき学園と『ONLINE』で使用されていたサーバー（高校）名が、運動部の試合に登場するライバル校の名前として登場している。
本作は、虫プロ商事と瑞鷹エンタープライズにも籍を置いていたオフィスアカデミーのプロデューサー西崎義展が虫プロダクションの山本暎一に声をかけ1973年の初め頃に企画を立ち上げた。前2作（『海のトリトン』、『ワンサくん』）を商業的に失敗で終えた西崎はロバート・A・ハインラインの『地球脱出』(後に『メトセラの子ら』に改題)における「地球の危機的状況から脱出して宇宙に移住の地を求める」話に刺激を受けた。これに豊田有恒やクリスタル・アート・スタジオ（スタジオぬえの前身）といったSF界の人材が参加して練られたものである。テレビアニメ草創期に虫プロでアニメの脚本を執筆していた豊田は、当時アニメ界から離れていたが、西崎と虫プロ出身である山本暎一の要請に応える形で参加した。西崎は、子供の頃に海野十三や南洋一郎によるSF冒険作品から影響を受け、透明な飛行機や空飛ぶ戦艦などに憧れていた。最初の企画案は、藤川桂介と豊田有恒が競合する形で創られた。藤川案におけるタイトルは『宇宙戦艦コスモ（仮題）』。一方、豊田案におけるタイトルは『アステロイド6』。『西遊記』を下敷きにして遠い異星に人類を救う放射能除去装置を取りに行くという基本ストーリーで、この豊田案が提出用企画書の原案となった。当時の世相として、公害問題やオイルショックなど大規模な社会問題が頻発し、『ゴジラ対ヘドラ』や『日本沈没』『ノストラダムスの大予言』『漂流教室』など、1970年代前半には“滅亡”や“公害”をテーマにした作品がブームとなっており、放射能汚染による地球の滅亡と復活という内容には、そうした公害と終末ブームという世相が企画当初から意識されていた。豊田案の宇宙船は、小惑星そのものにエンジンを組み込んだもので、「岩石宇宙船イカルス」と呼ばれていた。乗員も世界各国から集まる国連形式で構想され、名前や性格などの素案も作成された。その後、岩石宇宙船の内部に戦艦が内蔵された「アステロイドシップヤマト」なるアイデアに変更された。いざという時には岩盤を砕いてアステロイドリングにするという設定の名残が本編に見られる。戦艦は「三笠」のイメージから「長門」に寄っていき、長門ではネームバリューが低いことから「大和」でいいだろう、という話になった。デザインはクリスタル・アート・スタジオの松崎健一が行い、企画書（後述）に描いたのは背景監督の槻間八郎だった。その後、元虫プロの作家の石津嵐、脚本家の藤川桂介、イラストの斉藤和明、背景美術の槻間八郎が加わり検討が繰り返された結果、敵はコンピュータからラジェンドラ星人に変わり、放射能汚染された地球を救うためにヤマトが放射能除去装置を求めてイスカンダル星を目指すという大筋が完成した。ラジェンドラとの激戦や乗組員の反乱により、1年後に生きて地球に帰還するのは主人公「小竹忍」のみという内容で、この時点でワープ航法や波動砲といったヤマトを象徴するギミックも考案されている。1973年夏の終わり頃までに『宇宙戦艦ヤマト』の名を冠した企画書が完成。全55ページにおよぶ同企画書は、『ポセイドン・アドベンチャー』や『日本沈没』に触れる導入部から始まり、全52話のプロット、ヤマト艦内の命令系統図、ヤマト本体のスペック、イスカンダル到着までの日程・行程、乗組員の制服・武器、さまざまな惑星・異星人・宇宙船などに関する諸設定をイメージ・イラスト付きでまとめていた。1974年の4月頃になって、松本零士がデザインのスタッフとして参加依頼を受けた。これは、設定制作の野崎欣宏の推薦によるものだった。既に『宇宙戦艦ヤマト』のタイトルも読売テレビでの放映も決定していた段階での参加だったが、結果的にキャラクターや個々のストーリー作りなど作品制作に深く関わるようになる。松本は、上記の1973年の企画書にあったキャラクター設定・メカ設定を一新し、1974年5月21日に基本ストーリーの初稿を執筆した。「ガミラス」という名称が初めて使われたのも、この稿である。さらに監督を務める予定だった山本暎一が、他の仕事のため1974年6月末にヤマトから抜けることになったことにより、松本が石黒昇のサポートを受けながら監督も務めた。松本は、キャラクターやメカのデザインをするとともに、『新選組血風録』を元に若者の集団劇を構成した。一説では、『セクサロイド』に感銘した西崎が松本にデザイン監修を持ちかけたところ、「全てを任せてもらえるのでなければ」といったん断られたが、上記のように山本が離脱したため、西崎が松本の条件を受け入れることになったとされている。これについて西崎は1978年のエッセイで、『セクサロイド』で機械と人間がうまく共存している描写に共感を覚え、また同作における女性のイメージが自分の理想像になったと述べている。