2013年ドラフト1巡目（全体16位）でバッファロー・ビルズに指名された。この年のドラフト1巡目で指名された唯一のQBとなった。6月14日、ビルズと4年契約を結んだ。トレーニングキャンプではケビン・コルブと先発を争った。プレシーズン第2週ではパス12回中10回成功、92ヤード、1TDで先発争いで有利に立ったが、翌週膝を手術をして残りのプレシーズンを欠場した。9月4日に開幕先発に指名された。第2週のカロライナ・パンサーズ戦ではパス39回中27回成功、296ヤード、1TD、1INTをマークし、週間最優秀新人に選出された。しかし第4週のクリーブランド・ブラウンズ戦で右ひざを負傷し5週間欠場した。2014年、開幕から先発で4試合で2勝2敗の成績を残したが、ベテランのカイル・オートンに先発の座を奪われた。
バージニア州バージニアビーチ出身。地元の高校に進学し、4年生の時にはオールアメリカンQBに選ばれた。フロリダ州立大学に進学したマニュエルは1年次に負傷したクリスチャン・ポンダーに代わって3試合に出場し、2勝1敗に終わった。2年次もポンダーに代わって2試合に出場し、クレムゾン大学戦ではランで15回キャリーして71ヤード1TDを獲得した。3年次の2011年から先発に定着し、パス2,666ヤード、18TD、8INTで終えた。またランでも4TDを記録した。ノートルダム大学と対戦したチャンプススポーツボウルではパス249ヤード、2TDでチームを逆転勝利に導いた。4年次となった2012年は12勝2敗で終えた。パス年間3,392ヤードはチーム歴代2位となった。2013年ドラフトにエントリーした。アナリストのバッキー・ブルックスはマニュエルをドラフト候補の中でもTOP5に入ると評価した。
1977年3月に新潟市が策定した「新潟駅南口地区再開発基本計画」の一環で、1978年12月に都市計画決定した「新潟駅南口第一地区第一種市街地再開発事業」によって建設が進められ、1985年に3棟から成る複合型商業施設「プラーカ新潟」が開業した。これに続き、第一地区の西側区画を対象とした「新潟駅南口第二地区第一種市街地再開発事業」が1988年に都市計画決定し、核店舗として総合スーパーの西友の出店が予定されていた。ところが1991年、バブル経済の崩壊に加え、セゾングループ（当時）の業績不振から西友の出店計画が取り止めとなった煽りを受け、計画は頓挫。その後流通業大手など各方面に対して出店を求めたものの不調に終わったことから、第二地区の再開発計画は事実上白紙凍結された。だが都市計画決定以降、老朽化した家屋の解体や移転が相次いだことから、第二地区は約9割が更地化され、区画内には古い家屋と駐車場とが点在するなど、新潟市の玄関口としてはやや相応しくない光景が長らく見られた。しかし1999年8月、市と新潟駅南口第二地区市街地再開発準備組合は当初の「大型商業施設」から方針を転換し、商業施設にマンションなども含めた「複合施設」としての計画見直しに着手し、2002年に都市計画決定変更を実施。翌2003年3月に新潟県知事の認可を受け、準備組合を改組して「新潟駅南口第二地区市街地再開発組合」を設立した。2005年11月に特定業務代行者を公募し、選定の結果、2006年4月に住友不動産、清水建設と新潟市の不動産業「日生不動産」などを中心とする企業体と契約を締結した。建設計画では、南西側に建設する地下1階・地上31階建のA-I棟（LEXN 1）の1・2階を店舗エリア、3・4階をオフィスエリアとし、5階の機械室を挟んで6階から上層の高層部を237戸が入居するタワー型マンションとし、北西側に建設する地上11階建のA-II棟（LEXN 2）の1〜8階を388台収容の自走式立体駐車場とし、1・2階に店舗エリア、9階から上層にスポーツ施設を設け、南東側に建設する7階建のB棟（LEXN B）の1〜3階を店舗エリア、4階から上層をオフィスエリアとし、それぞれテナント・住民へ分譲・賃貸するものとした。さらに各施設の2階部分北東側にはペデストリアンデッキを設け、新潟駅西側連絡通路とプラーカ3に直接接続して徒歩アクセスの効率化を図り、南口周辺の回遊性を向上させることになった。第二地区の総事業費は約133億円だが、前述のデッキと階下に設けられる1階の広場は公共スペースとして開放するため、市と国土交通省から総事業費の約3分の1にあたる計約40億円の補助金が投入されている。施設名称は「学ぶ」などを意味する「Learn」と「新潟」を組み合わせた造語から「LEXN」（LEARN × NIIGATA）と命名された。コンセプトに基づき、買い物や遊び、仕事だけでなく「向上する喜びを感じ、自分を高めるために集う場所」として成長するよう期待が込められている。事業は2007年夏に着工、建物・構造物は2008年1月に順次着工して建設が進められ、2010年2月に竣工し、各店舗は入居後順次オープンしている。竣工式は3月16日に執り行われた。ただ竣工時の時点で、店舗・オフィスフロアは約8割が入居もしくは入居予定が決まっていたものの、マンションエリアは約6割が売れ残るなど先行きが不安視されたが、同年11月にベネッセコーポレーション傘下でコールセンター事業を手掛けるテレマーケティングジャパン（現・TMJ）がLEXN 1の2〜4階（延べ床面積1867m²）を賃借し、2011年1月4日に事務センターの新規開設が決定するなど、活性化が期待されている。