登場キャラクターは発売時は全16人。新キャラクターはそのうち4人。また、発売後もキャラクターが有料で追加されており、2016年（シーズン1）に6人のキャラクターが追加で参戦し、さらに2017年（シーズン2）も6人のキャラクターが追加され、2018年（シーズン3）にも6人が追加されるため合計34人登場する。なお登場キャラクター内『ストIV』シリーズから続投しているキャラクターに関しては担当声優も原則的にそのまま続投している。これまでのシリーズからイメージが大きく変わったキャラクターが多いが、プロデューサーの杉山晃一はリュウ、春麗、ザンギエフはシリーズのアイコンであり、シリーズファンが離れる恐れがあるためデザインを大きく変えなかったと語っている。また、身長や体重といった体格設定においても、大きく変更がなされたキャラクターが多い。メナトなど、シーズン2以降のキャラクターの多くはBENGUSがデザインしている。
必殺技をガードした際は従来通り僅かにダメージ（削りダメージ）を受けるが、本作より中・強の通常技をガードした際にも削りダメージが発生するようになった。通常技での削りダメージは必殺技での削りダメージとは区別されており、通常技での削りダメージは体力ゲージ上で白く表示され徐々に回復していくが、ダメージを受けた時点で回復しなくなる（前作のセービングアタックで耐えたダメージと同様の仕様）。また必殺技での削りKOは発生しない（削りのみで倒されることは起こらない）が、クリティカルアーツのみは例外で削りKOが発生する。
体力ゲージの下に配置されているゲージで、ダメージを受けることによって溜まっていき、最大値まで溜まるとスタン（気絶）してしまい無防備になる。一定時間攻撃を受けなければゲージは徐々に減っていく。『ストIII』にあったものと同様のシステム。ただし『ストIII』では、スタンゲージが溜まってもコンボが途切れるまでは気絶しなかったが、本作では『ストII』や『ストIV』と同様にスタンゲージが溜まった時点で気絶ダウンする。
特定の強攻撃や特殊技を相手にカウンターヒットさせると派手なエフェクトが発生し、のけぞり時間の延長や追撃可能な状態で浮くなど通常とは異なるやられ状態になり、通常よりも大きくダメージを与えられる。キャラクターによってはしゃがみ強キックが対応している場合もあり、この時は受け身不可能なダウンを奪えるので起き攻めがしやすくなる。また、クラッシュカウンターの成立時はVゲージが大幅に上昇する。
2019年3月14日に、主に日本のアミューズメントセンター（アーケード）に設置する業務用版として稼働を開始した。発売はタイトー。『AE』は「アーケード」の名は冠してはいるものの、あくまでも「アーケードゲーム的な要素を挿れた家庭用ゲーム版」であり、実際にアーケードで稼働する予定は不明とされていた。2018年9月、正式なリリースが発表。同年11月、業務用版の正式な名称と、『AE』を移植するという形式となることが発表される。現段階では『AE』の追加キャラクターも含め全キャラクターが使用可能であり、筐体にはUSB端子が搭載され、プレイヤーは自前のゲームパッドなどを接続して操作できる仕様になる予定。なお、筐体のシステムの都合上、NESiCAxLive2からの配信ではなく、独自のタイトルとして稼働する。NESiCA対応タイトルでは初のAmusement IC対応タイトルとなり、タイトーの「NESiCA」（初代・2代目）の他にも、セガ・インタラクティブの「Aime」（2代目）、バンダイナムコアミューズメントの「バナパスポート」（2代目）、コナミアミューズメントの「e-AMUSEMENT PASS」（4代目）にも対応する。
ストイフェサント・ストリートは元々、現在の4番街にあたるバワリー・ロードからピーター・ストイフェサントのマナー・ハウスまで、ストイフェサントの農場を抜けて東に走る通りであった。このマナー・ハウスは1778年10月に焼失し、ストイフェサント一家は残った墓地と礼拝堂を売却した。その土地は現在のバワリーのセント・マークス教会 (en) の側であった。18世紀および19世紀のほとんどの間、ストイフェサント・ストリートは重要な幹線道路かつ露天市の並ぶ通りであったが、現在では一戸建て住宅と共同住宅が並ぶ古びた通りとなっている。また、ここではよく"古きニューヨーク" (Old New York) を撮影するための映画撮影が行われる。この通りの北側のほとんど（21番地から37番地）、および南側の一部（42番地から46番地）は、ニューヨーク市歴史建造物保存委員会 (en) によってセント・マークス教会周辺の地区を保存するために1969年に創設されたセント・マークス歴史地区 (en) に含まれている。さらに、ストイフェサント・ストリート 21番地に所在するストイフェサント・フィッシュ・ハウスとしても知られているハミルトン・フィッシュ・ハウス (en) はニューヨーク市歴史建造物 (en) に登録されており、クーパー・ユニオン (en) が所有し、その学長がそこに住んでいる。1811年委員会計画によってマンハッタンの通りは厳密な碁盤目状に整備されたが、ストイフェサント・ストリートは例外として残された。20世紀に入り、この通りはかつては東はセント・マークス教会の前を通り2番街まで走っていた。しかし、ちょうどこの教会の正面にあたる10丁目と2番街の間の区間は現在はAbe Lebewohl Parkとなっている。辺りの通りを碁盤目状に整備する都合上、1938年に公共事業促進局によって、この小さな区画はシッティング・エリア（座って休憩できる場所）に転換され、セント・マークス公園と名付けられた。しかし、1970年代になって不衛生でドラッグの蔓延するエリアとなった。第10代Stuyvesant Streets Block Associationの会長であったMarilyn Applebergは、ここはニューヨーク市公園局 (en) の援助の下にあり、良い状態に保たれている必要があることを決意した。1980年になって、彼女は近隣のセカンド・アベニュー・デビル (en) のオーナーであるBeth FlusserおよびAbe Lebewohlとともに、この公園を保護するための嘆願運動を始めた。1996年3月4日、Lebewohlはこの公園近くの銀行で取引をしている際に、銃撃され殺害された。同年、この公園は長らく待ち望まれた改修工事が公園局によって実施された。Applebergはこの公園を、犠牲になったLebewohlを称えるため彼の名前を冠するよう運動し、同意を勝ち取った。3番街と4番街の間を走っていた区間は、一ブロック丸ごとクーパー・ユニオンの45 Fourth Avenueというビルが1960年に建てられたが、2014年に新たに51 Astor Placeというビルが建設された。このビルの正面の、かつての通りに当たる区画はシッティング・エリアとして整備されている。