下高井農林高 → 野沢温泉クラブ（自営） → 東洋高圧砂川高校時代は目立った実績が無く、卒業後は家業の農業に従事しながら競技を続けた。1959年の国民体育大会クロスカントリースキー成年男子10kmで5位となり、1960年スコーバレーオリンピックの代表候補となる。この時の選考会で好成績を残したことから、松橋高司・栗田栄治とともに、同オリンピックのクロスカントリー代表に選出された。同オリンピックでは、クロスカントリースキーの個人15km・30km、リレーにエントリーし、15kmでは30位、30kmでは41位、リレーでは10位の成績を残した。その後も、1961年の第39回全日本スキー選手権大会クロスカントリースキーで15kmと50Kmの2冠となるなど、トップ選手として活躍し、続く1964年インスブルックオリンピックの代表にも選出される。同オリンピックでは、クロスカントリースキーの個人競技全て（15km、30km、50km）とリレーにエントリーし、15kmでは35位、30kmでは41位、50kmでは27位、リレーでは10位の成績を残した。大会終了後、実業団の東洋高圧砂川に入社。1965年の第43回全日本スキー選手権大会では、個人15km・30km・50kmで史上初の3冠を達成し、同年度の日本スポーツ賞スキー部門優秀選手に選ばれた。1966年には世界選手権に出場し、15kmでは27位、30kmでは39位、リレーでは11位の成績を残した。1967年の第45回全日本スキー選手権大会では、個人30km・50kmの2冠となり、1968年グルノーブルオリンピックの代表に3たび選出される。同オリンピックでは日本選手団の主将をつとめ、前回に続いてクロスカントリースキー個人3種目とリレーにエントリーする。個人30kmでは45位、15kmでは途中棄権した。リレーでは10位の成績を残した。大会終了後に現役を退く。以後は1972年札幌オリンピックのクロスカントリースキーチームのコーチとなるなど、指導者として活躍。また、郷里野沢温泉村の企業参与や収入役を歴任した他、1998年長野オリンピックでは県スキー連盟のアドバイザーを務めた。
1996年、ソニーレコードより岡村靖幸が作曲・編曲・プロデュースを手掛けたシングル「愛の才能」でメジャーデビュー。キュートでスピード感のある独特の歌い方と個性の強いソングライティングでヒットシングルを連発（代表曲は「1/2」「DNA」「桜」など）。デビューアルバム『川本真琴』はミリオンセラーとなり、第39回日本レコード大賞で「ベストアルバム賞」を受賞した。2000年代初頭よりプライベートオフィスを設立し、メジャー/インディーにとらわれない活動で自由に作品を発表し続ける日本の女性シンガーソングライターとしては珍しい存在。近年はmabanua、佐内正史、神聖かまってちゃん、住所不定無職、澤部渡（スカート）、三輪二郎らとのコラボレイト作品や竹達彩奈、ぱいぱいでか美、嶽本野ばら、峯岸みなみへの楽曲提供、マヒトゥ・ザ・ピーポー、マーライオン、大森靖子らとの共演、様々なフェスへの出演、絵本の原作、CMソングの歌唱など幅広いジャンルで活動を続けている。J-POPにおいてギター系女子というスタイルの直接の起源になった人物である。1stアルバムの爆発的な売れ行きに反して、作品のリリース間隔は非常に長く、1999年頃には一般層からは半ば忘れ去られているような状態にあった。もともとはレベッカやガールズ・バンドのような音楽性であり、もっと女の子っぽい感じの曲をやっていたが、ソニーでは“中性的な女の子”というのがテーマとなっていた。そして最初はオリジナル曲でデビューする予定だったのが、ディレクターが変わり、同時に企画も変わって他人の曲でデビューすることになった。そこで川本本人の希望により、岡村靖幸プロデュースでデビューという話になった。レーベルのプロジェクトによって先行して本来の自分とは異なるキャラクターに人気が出てしまったが、自身ではもっと素の自分を出していったほうが長く愛されるアーティストになれる気がしていた。内心、「モテキャラは一般的には万人に好かれるが、みんながそれを本当に好きかどうかはわからない」「カワイ子ちゃんキャラのおかげで男性のファンの方が多いが実際の自分はそうではないので、むしろそうではない部分を出していかないと女の子はついてこないし共感されない」「この感じでやっていたら先は短いだろう」などと思っていた。ミリオンセラーを出して商業的な成功をおさめても本人はどんどん孤独になり、うれしさや現実感は全くなかった。実際の自分と「川本真琴」のキャラはさらにかけ離れていき、みんなが見ているのは自分の作った虚像で、親まで「真琴さん」と呼んで誰も実際の自分のことを見てくれないという状況が辛く、当時は毎日暗い気持ちだった。もっと歌に自分を反映させたいと思い、会社の人間と戦ったこともあって途中から若干自分寄りの方向性にはなった。会社の方も、次にどうやって売り出せばいいのかわからなくなっていたのと、無理が祟って川本が体調を崩したことで、本人に任せてみようということになった。しかし、依然として企画の力の方が強かった。メジャーレーベルをやめようと思った最も大きな理由は、部署の変更などで会社自体が変わって行ったため。川本の担当ディレクターが辞めることになり、それなら自分が残っていてもと思い、辞めることにした。その際に他のメジャーレーベルへ移籍することは考えておらず、当時インディーズ文化が盛り上がっているように見えたので、自主制作という方向に進んでみようと思っていた。しかしインディーズでの流通のことなど何も知らず、知り合いもほとんどいない状態だったため、どうやってCDを出していいのかわからないまま、曲だけ作りながら8年ほどが過ぎてしまった。My Best! Recordsに入って担当者がついてからはようやく作品作りに専念出来るようになり、リリースやライブの数も順調に増えていった。2000年代半ばの独立当時、世間では「川本真琴」の名義を使えなくなった、あるいは何らかの契約上の縛りがあったとの噂が流れていたが、その後、本人は否定している。デビュー20周年となる2016年、ひさびさにメジャーレーベルの日本コロムビアから作品をリリース。またデビュー20周年を記念して制作された短編映画で42歳にして女優デビューを果たす。