オッペンハイマーは後年、古代インドの聖典『バガヴァッド・ギーター』の一節、ヴィシュヌ神の化身クリシュナが自らの任務を完遂すべく、闘いに消極的な王子アルジュナを説得するために恐ろしい姿に変身し「我は死神なり、世界の破壊者なり」と語った部分（11章32節）を引用してクリシュナを自分自身に重ね、核兵器開発を主導した事を後悔していることを吐露している。1960年に来日したこともある。この際、バークレー時代の弟子 日下周一（故人）の両親に会い、弔意を表している。1963年エンリコ・フェルミ賞受賞。1965年、咽頭がんの診断を受け、手術を受けた後、放射線療法と化学療法を続けたが効果はなかった。1967年、昏睡に陥ったオッペンハイマーは、ニュージャージー州プリンストンの自宅で2月18日、62歳で死去した。2005年、オッペンハイマーを主人公とするオペラ「ドクター・アトミック」が上演された。
戦後、1947年にはアインシュタインらを擁するプリンストン高等研究所所長に任命されたが、核兵器の国際的な管理を呼びかけ、原子力委員会のアドバイザーとなってロビー活動を行い、かつソ連との核兵器競争を防ぐため働いた。水素爆弾など核兵器に対して反対するようになったため、「水爆の父」ことエドワード・テラーと対立した。冷戦を背景に、ジョセフ・マッカーシーが赤狩りを強行した。これがオッペンハイマーに大きな打撃を与える。妻のキティ、実弟のフランク、フランクの妻のジャッキー、およびオッペンハイマーの大学時代の恋人ジーン(Jean Tatlock)は、アメリカ共産党員であった。また自身も共産党系の集会に参加したことが暴露された。1954年4月12日、原子力委員会はこれらの事実にもとづき、オッペンハイマーを機密安全保持疑惑により休職処分（事実上の公職追放）とした。オッペンハイマーは私生活も常にFBIの監視下におかれるなど生涯に渡って抑圧され続けた。
1930年代末には宇宙物理学の領域で、中性子星や今日でいうブラックホールを巡る極めて先駆的な研究を行っていたが、第二次世界大戦が勃発すると、1942年には原子爆弾開発を目指すマンハッタン計画が開始される。オッペンハイマーは1943年ロスアラモス国立研究所の初代所長に任命され、原爆製造研究チームを主導した。彼らのグループは世界で最初の原爆を開発し、ニューメキシコでの核実験（『トリニティ実験』と呼ばれている）の後、大日本帝国の広島市・長崎市に投下されることになった（→広島市への原子爆弾投下・長崎市への原子爆弾投下）。弟のフランクが、後日ドキュメンタリー映画『The day after Trinity』の中で語ったところでは、世界に使うことのできない兵器を見せて戦争を無意味にしようと考えていたそうだが、人々が新兵器の破壊力を目の当たりにしてもそれを今までの通常兵器と同じように扱ってしまったと、絶望していたそうである。また、戦後原爆の使用に関して「科学者（物理学者）は罪を知った」との言葉を残している。
10歳の少女アニーは、4歳の時に両親にレストランに置き去りにされ、現在は他の子供たちと共に落ちぶれた歌手ハニガンの元で暮らしていた。彼女は毎週金曜日に置き去りにされたレストランに通い、いずれは自分を迎えにくるはずの両親を見付け出そうとしていた。ある日、アニーは犬を虐める少年たちを追いかけていた際に車に轢かれそうになるが、偶然通りかかったスタックスに助けられる。彼は携帯電話会社の社長で、次期ニューヨーク市長選挙の立候補者だったが、あまりの人気のなさに悩んでいる最中だった。しかし、アニーを助けた場面がインターネットにアップロードされたことで支持率が上昇したことに目を付けた選挙参謀ガイの提案で彼女と一緒に暮らすことになり、それを聞いたアニーも自分の知名度を上げて両親を探しやすくしようと考え、スタックスと一緒に暮らすことに同意する。スタックスは嫌々アニーと暮らし始めるが、一緒に生活するうちに彼女の明るい人柄に癒され心を開くようになり、アニーもスタックスに親近感を抱いていく。パーティーに招待されたアニーは、ガイの指示でスタックスに感謝の言葉を伝える文章を読むように言われるが、彼女は読み書きが出来なかったため会場を飛び出してしまい、それを見たスタックスはスタッフのグレースと相談して、アニーのために家庭教師を雇おうとする。一方で、選挙活動にウンザリしていたガイは、スタックスの勝利を確実にして仕事を辞めようと考え、ハニガンと結託してアニーの偽物の両親を用意して「感動の再会」を演出しようと計画する。アニーの境遇を知ったスタックスは彼女を養女に迎えようと考え、グレースからも賛同を得るが、そこにガイが現れ「アニーの両親が見付かった」と伝える。レストランで両親と再会したアニーは喜び、スタックスとグレースはアニーと別れを交わす。アニーが両親と立ち去った後、ハニガンはガイに彼女の今後を訪ねると「ほとぼりが冷めた頃に、また里子に出す」と冷淡に返答される。スタックスから「アニーは君の歌を気に入っていた」と伝えられていたハニガンは罪悪感に苛まれ、スタックスに本当のことを伝える。ガイはグレースに殴り倒され、事実を知ったスタックスは会社の力を総動員してアニーの行方を探す。一方、両親が偽物だと知ったアニーは、母親役の女から「スタックスはもうアニーを必要としていない」と告げられショックを受ける。街の人々が行く先々でアニーの姿をインターネットにアップロードしたため、スタックスはそれを手掛かりにアニーを見付け出す。しかし、両親の偽物の言葉を信じたアニーはスタックスを拒絶し、それを聞いたスタックスは駆け付けたマスコミに対して市長選挙からの撤退と「自分が本当にやらなければいけないことをする」と表明する。スタックスは改めてアニーに戻ってきて欲しいと伝え、アニーは彼の元に戻り、スタックスはアニーに後押しされてグレースを食事に誘う。暫くした後、スタックスは識字センターを開設し、アニーと共に新しい生活を始める。