ニューヨーク州ボールドウィン出身。映画監督のテッド・デミは甥にあたる。フロリダ大学で獣医学を学ぶが、自分の能力に限界を感じ、中退する。大学在学中に学内新聞の映画評を執筆した経験を生かそうと、地方新聞の職を得るが、父親の紹介で映画会社の宣伝マンとなり、数年間働く。その仕事を通じてロジャー・コーマンと出会い、1971年から1976年までコーマンの下で働く。初期はプロデュースや共同執筆をし、ロジャー・コーマン監督作品の『レッド・バロン』に参加し、インディーズ映画の監督となる。コーマンの設立した低予算インディペンデント製作会社ニューワールド・ピクチャーズで1974年『女囚刑務所・白昼の暴動』で映画監督デビューし、1976年の『怒りの山河』まで3本の映画をここで撮った。続く1980年公開の『メルビンとハワード』でニューヨーク映画批評家協会賞監督賞を受賞。1984年公開の『ストップ・メイキング・センス』で全米映画批評家協会賞ドキュメンタリー映画賞を受賞。1991年公開の『羊たちの沈黙』でベルリン国際映画祭監督賞とアカデミー監督賞をダブル受賞。作品賞、監督賞、脚本賞、主演男優賞、主演女優賞の5部門を制覇した3本の映画の一本となった。ドキュメンタリー映画も10本以上撮っており、2007年のジミー・カーター元大統領を取り上げた『Man from Plains』ではヴェネツィア国際映画祭バイオグラフィルム賞を受賞した。『羊たちの沈黙』のインパクトが強すぎたせいで、低迷期には一発屋と揶揄されることもあったが、2008年公開の『レイチェルの結婚』はヴェネツィア国際映画祭に出品され高い評価を受けた。2017年4月26日、食道がんと心臓病の合併症により死去。73歳没。
司馬の代表作の一つとして広く知られ、長編作品としては初めての近代物である。維新を経て新国家に生まれ変わった日本が、欧米列強にさかんに学びながら近代国家としての体制を整えてゆき、日清戦争など幾多の困難を乗り越えて、ついには日露戦争においてロシア帝国を破るまでを扱う。旧伊予国（愛媛県）松山出身で、日本陸軍における騎兵部隊の創設者である秋山好古、その実弟で海軍における海戦戦術の創案者である秋山真之、真之の親友で明治の文学史に大きな足跡を残した俳人正岡子規の3人を主人公に、彼らの人生を辿りながら物語が進行する。司馬は本作において、明治維新から日露戦争までの三十余年を「これほど楽天的な時代はない」と評している。近代化によって日本史上初めて国民国家が成立し、「庶民が国家というものにはじめて参加しえた集団的感動の時代」の中、秋山兄弟や子規に代表される若者達は新興国家の成長期に青春時代を送り、「個人の栄達が国家の利益と合致する昂揚の時代」に自らが国家を担う気概を持ち、その意識を疑うこともなく政治・軍事・学問など各々の専門分野において邁進したと述べている。タイトルの『坂の上の雲』とは坂の上の天に輝く雲を目指して一心に歩むが如き当時の時代的昂揚感を表したもので、日露戦争とは官から民の端々までがそういった「国家が至上の正義でありロマンティシズムの源泉であった時代」の情熱の下に一体となって遂行された国民戦争であり、「国家の重さに対する無邪気な随従心をもった時代におこなわれ、その随従心の上にのみ成立した」としている。また、本作の舞台となる日清・日露戦争期は戦争が多分に愛国的感情の発露として考えられており、帝国主義が悪であるという国際常識が無く、そうした価値観が後世とはまったく異なっていたことに留意するよう繰り返し著している。司馬は、極東での領土的野心を際限もなく膨張させ、日清戦争で日本が清から割譲した遼東半島を強引に手放させた後に我が物とし、義和団事件後に満州を占領し、ついには朝鮮半島にまで手を伸ばそうとした当時のロシアの行動を「弁護すべきところがまったくない」と断罪し、日露戦争開戦に踏み切った日本の立場を「追いつめられた者が、生きる力のぎりぎりのものをふりしぼろうとした防衛戦であったこともまぎれもない」と擁護している。弱小国の日本が陸海軍力ともに世界最高水準を誇った大国ロシアに勝利できた理由については、既述の通り一国が国民国家として固く結束しこの戦いに国の存亡がかかっていると強い切迫感を抱いていたこと、経済を限界まで切り詰めてほとんど飲まず食わずといった様相で艦隊を整えて海軍力において奇蹟的な飛躍を成し遂げたこと（ただし陸軍については近代戦についての認識が甘く、砲弾の準備など必要な備えを怠ったことを批判している）、指導層が後の太平洋戦争期と異なりいたずらに精神主義に陥らず合理主義に徹して戦争を遂行したことなどを挙げている。ロシア側の敗因については、大国であることの傲りや有色人種を劣等とする人種的優越感から来る油断、強烈な皇帝専制の下（ツァーリズム）で健全な批判機関を持たなかったこと、官僚主義の体制の中で行政機構の老朽化が頂点に達していたこと、帝政に対する不満が頂点に達し革命気分がみなぎっていたことを上げ、ロシアは「負けるべくして負けた」と述べている。また、司馬は当時の日本の政治体制は内閣が天皇の輔弼として担当するもので、天皇自体の存在はあくまで形而上的世界の存在でロシア皇帝のように政治に介入する権限は持たなかったとし、軍閥が天皇の統帥権を盾に借りて立憲体制を空洞化して国政を壟断するような第二次大戦期の天皇像は明治には窺えず、昭和期になってから形成されたものと解釈している 他にも、山県有朋が改革を怠ったことで、陸軍が日露戦争での本格的な近代戦に十分対応できない結果を招き、多大な損害を被る不幸の遠因となったことや、寺内正毅の愚にもつかぬ形式主義が、その後の帝国陸軍に遺伝相続され、下士官に至るまでこの種の形式を振り回して自らの権威を打ち立てる悪癖が広まったことなどを批判している。さらに、明石元二郎が行った対露攪乱工作が鮮やかなまでの成功をあげたのは、明石の能力というよりも帝政ロシア民衆の間にすでに革命気分がみなぎっており、そうした時代の潮に上手く乗ることができたことが大きいと評している。単行本6巻の「あとがき」では、司馬がヤコブ・メッケルの大甥と邂逅した際の話が出てくる。2007年（平成19年）春には、3人の主人公達の故郷である愛媛県松山市に『坂の上の雲ミュージアム』が開館した。