大永3年(1523年)11月10日、宇都宮忠綱は1800-2500の兵で皆川領に侵攻。皆川宗成は700の兵で出陣し、両軍は下野国皆川領河原田(（現・栃木県栃木市）)で対峙。合戦は宇都宮勢の大勝で当主の皆川宗成、宗成の弟の平川成明を討ち取るなど皆川氏に壊滅的な被害を与えた。しかしその後、小山氏、結城氏が1800の兵を率いて皆川氏の援軍として来て衝突。宇都宮勢は劣勢となり、退かざるを得なくなったため撤退している。『皆川正中録』だけでなく、足利高基が猿山合戦後に宇都宮忠綱に送った文書にもこの合戦があったことを示唆する文があり、また、合戦となった場所の跡には、合戦場駅として名が残されてあるため、合戦そのものはあったが、内容はこの通りとは限らない。
大永3年(1523年)8月、結城政朝は下野国の宇都宮領に侵攻してきた。宇都宮忠綱は出陣し、宇都宮猿山で結城勢と対峙し、ここで戦うが敗北する。忠綱は宇都宮城に撤退するが、宇都宮城は芳賀高経の策謀により、芳賀興綱、芳賀高経、芳賀高孝、塩谷孝綱、笠間氏らが占拠し、忠綱は入城できなかった。忠綱はやむを得ず、壬生綱房の居城である鹿沼城に身を寄せた）。この合戦で結城政朝は下野国の旧結城領を宇都宮氏から奪い取ることに成功している。一方宇都宮氏は一族の今泉盛高が討死した。また、『今宮祭祀禄』に大永3年（1523年）に祭礼の頭人である玉生右京助が勝山で討死している。勝山城を巡って興綱を擁立した家臣らと忠綱派による武力衝突があったことを示唆しており、また、翌年にも「乱ゆえ、御頭御座なく候」という記述があり、戦乱中だったことがわかる。
宇都宮忠綱及び壬生氏、永山忠好らを中心とする忠綱派と、芳賀氏、笠間氏、塩谷氏らを中心とする忠綱による家中支配の強化に不満を持った宇都宮家中の一部が忠綱と対立。芳賀高経らは結城氏の結城政朝と内通し、忠綱と対立した宇都宮家中は、初代古河公方足利成氏の孫娘である上杉顕実の娘を母とする成綱の弟である芳賀興綱を擁立した。笠間氏が芳賀高経に加担している文書が発見されており、さらに内訌の結果から反忠綱派に属した一族・家臣は相当の数にだったといわれており、大永の内訌は従来の説である宇都宮氏対芳賀氏・結城氏という単純な構図ではなかったということが判明した。
永正13年11月8日（1516年12月1日）、偉大なる父・宇都宮成綱が没した。これによって名実ともに下野宇都宮氏の当主となった。縄釣の戦いの半年後のことであった。さらには翌年、佐竹氏当主の佐竹義舜も没している。忠綱は叔父である塩谷孝綱、武茂兼綱の補佐を受けて父の遺志を継ぎ、下野宇都宮氏のさらなる躍進を狙った。笠間氏や奥州伊達氏などとの連絡も多く行っており、家中支配のさらなる強化も行っている。成綱が没した後も足利高基との関係は良好だった。また、統一那須氏の後継者争いにも介入したりなど勢力拡大に積極的だった。しかし、成綱が没したことによって同盟関係である結城政朝との関係が悪化し、不安定になってくる。結城氏とは、父・宇都宮成綱の代に成綱が成綱の姉である玉隣慶珎大姉を結城政朝に嫁がせて、義兄弟の関係になり、強固な同盟関係を築いていた。関係悪化の主な原因は室町時代の頃の下野国旧結城領を巡って両者の間に確執があったといわれている。また、忠綱は結城政朝の器量を恐れていたという。
日本では、脳の機能は完全に解明されておらず脳死とされる状態においても脳としての機能が恒久的に消失した状態にあるということを完全に証明することが出来ない、また仮に脳機能が完全に消失していたとしても、無機物にも魂が宿っているともされてきた日本の文化として、脳機能の消失だけを以って直接的に人間としての死でもあると断定的に結びつけることには無理があると主張された。しかし、実際には欧米でも一般人は日本と同じように脳死という新しい観念を受け入れるのには相当の抵抗を示し、臨床的脳死（後述）の状態でありながらちゃんと呼吸をしている患者の延命措置の停止には多くの遺族が日本と同じように反対する事例は多い。また臓器などの摘出に関しても、「欧米と違い」日本人は特別な文化的執着があると論じられているが、例えばイギリスで病院が死亡した幼児の臓器を後の検死のために親に無断で摘出・保存していたことが発覚し、一大スキャンダルとなり、複数の親が臓器を病院側から取り戻した後、遺体を掘り起こし、取り戻した臓器と合わせて葬式と埋葬をやり直すまでの事態に発展している。しかし、脳死を合理的で科学優先の欧米文化の観念とし、これを感情的・霊的文化を有する日本文化となじまないとの日本文化論が、脳死および臓器移植に対する反対論として長らく日本では展開された。一方で一般人の生死観に関わらず臓器移植が早急に普及した欧米では、移植においてはあくまで本人による生前のドナー合意（及び遺族からの合意）が確認される時のみとの立場が徹底されたため、このような一般人の心情を文化論に昇華させて臓器移植に反対するという論争が起こった。