W221は、2005年9月のフランクフルトモーターショーでデビュー。日本では、同年10月より販売を開始した。先代のW220の反省からよりぜいたくに、Sクラスらしい品格を取り戻している。ボディサイズは拡大されたが、前後が絞られサイズの割にはやや小ぶりに見える、オーナードリブンカーを意識したデザインになっている。大きめのキャビンと短めのトランクリッドは世界のトレンドに沿ったものとなった。先代モデルと違い、センターコンソールからシフトレバーがなくなりコラムシフトとなる。初めて運転する人には違和感を与えることがある。新設計の3.5L V6 M272エンジンと5.5L V8 M273エンジンは、パワーアップと低燃費化が図られている。このほか5.5L V12ツインターボエンジンもラインナップされる。ディーゼルエンジンの設定もあるが、日本仕様にはない。尚、V6とV8には電子制御7速ATの7Gトロニックが採用されたが、V12は許容トルクの関係で最終型まで5速のままであった。
販売面で不振だった先代モデルの反省により、大幅にコンセプトを見直したモデルである。ボディサイズはW140より一回り小さくなり、フロントマスクは小さめのラジエターグリルと丸みを帯びたヘッドランプで、威圧感を与えないフレンドリーな外観となっている。重量増の一因となっていた二重窓の空気層がなくなって窓が薄くなり、ドアはプレスドアとなっている。室内は、W140に比べ広くなっている。装備面では「ナビゲーションシステム」の導入や、余分な燃料消費を抑えるため、シリンダーを一部カットする「アクティブシリンダー」の採用などがある。また、Sクラスでは初の四輪駆動車である「4MATIC」が登場した。W220は高額な車種であるにもかかわらず、先代モデルより親しみやすいデザインとサイズになったため、総生産台数が48万5,000台と、販売面では好調だった。S500後期型で世界初の電子制御7速AT、7Gトロニックが登場したが初期のモデルはEGSカプラーを起因とする故障が多かった。
フロントマスクは先代のデザインを継承しつつも、傾斜のきついスラントノーズとなり、W126の気品さとは一味違う、押し出しのある力強いデザインとなった。センターピラーはブラックアウトされ、ドアサッシュはボディと一体化したフラッシュサーフェス構造となり、空気抵抗の軽減を図っている。サイドウィンドウは2重となった。大きく重くなった車体は、欧州の環境保護団体から攻撃されたために販売は好調とは言えなかった。1994年の後半にマイナーチェンジが実施され、モデル名表記が変更され、従来の500SELから、S500等となった。外装面では、従来アンバー色だったフロントターンシグナルレンズがクリア化された。ただし、米国仕様の場合、灯火規定で一部がアンバー色となっている。テールレンズのデザインも変更された。V12エンジン車のグリルは、目の細かいグリルに変更されている他、車体の軽量化も図られた。W140の発売当初、欧米ではV12エンジンは人気がなく低排気量エンジンが好まれた。EクラスがW210にモデルチェンジするまでは、同じ価格帯のEクラスとSクラスを比較した場合、Sクラスの下位モデルを選ぶ傾向が多かった。全世界の総販売台数は406,532台であった。
かねてより逗子海岸が海水浴場として最良であると主張し、逗子の保養地としての開発に熱心であった元海軍軍医大監で帝国生命取締役の矢野義徹の出資で、1889年(明治22年)10月22日、蒼龍丸司厨長であった丸富次郎が逗子初の近代旅館「養神亭」を創業した。丸富次郎は、1851年(嘉永3年)5月25日に千葉県君津郡大貫村で生まれ、1882年から1883年に蒼龍丸に乗り込んだのち退職し、逗子海浜に養神亭を開業するに至った。ただし富次郎は旅館創業以前から同地で茶店ないしは休憩所を営んでいたようで、それより海側にあった貸別荘を買い取り、廊下でつないで宿屋として営業を始めたのが前述の1889年であろうとホテル養神亭社長・吉田勝義は推測している。この別荘はのちに取り壊され、富次郎没後の1909年12月8日その跡地に百畳敷の大広間宴会場が建設された。富次郎は1906年6月1日に57歳で没し、養神亭の経営は長男の丸儀太郎に引き継がれたと思われる。儀太郎は、飯塚竹次・梶田幸次郎の協力を得て養神亭を合資会社の法人に変更したが経営は芳しくなく、1920年11月、湘南ホテルに養神亭を売却した。湘南ホテルの直営による経営も芳しくなく、ほどなく桜山に別荘を所有していた代議士・松島肇に売却されることとなる。以後50年近くにわたり松島が養神亭を個人資産として所有することとなる。葉山御用邸における大正天皇の療養そして崩御の時期に際しては当時の若槻内閣の宿泊に使用されたこともあり(後述)、高級旅館として名を馳せ、名刺あるいは紹介がなければ宿泊ができない存在となっていたという。日中戦争頃からは軍関係者の宿泊が増えた。特に海兵団の入団兵の宿泊・面会に使用され、戦時中は、さながら軍宿舎のような様相を呈した。戦後は主な客層であった富裕層の没落で経営方針を転換し、大学受験生や修学旅行生(主に栃木・群馬地方)をターゲットとした団体宿となった。戦前戦後を通じての顧客に東京雙葉学園等があった。1969年2月7日に松島が88歳で死去すると、1973年7月11日に吉田勝義を代表取締役として株式会社ホテル養神亭が設立された。1984年に廃業し、養神亭の存在した場所の一角は渚マリーナやマンションとなっている。養神亭の付近には、徳冨蘆花が執筆に使った柳屋や蘆花の両親と兄の蘇峰が暮らした老龍庵、永井荷風が病気の療養に滞在した十七松荘が存在した。ちなみに養神亭跡地の近くに架かっている富士見橋の初代は富次郎ら養神亭によって1894年6月に架けられたものであった。2代目の富士見橋は1906年5月30日に架けられた。のちの関東大震災の際には津波で流され、松島の別荘の玄関に打ち揚げられた。