紀元前288年、シラクサ王アガソクレスが死去すると、彼の雇っていた傭兵たちはメッシーナの町を乗っ取った。彼らはマメルティニ (Mamertini、マルスの子らの意) と名乗り、恐怖政治を敷いた。この集団は、カルタゴとシラクサにとって脅威となりつつあった。紀元前265年、シラクサ王ヒエロン2世は、カルタゴと共同してマメルティニを攻撃した。その大軍に直面したマメルティニたちの意見は2つに分かれた。一方は、カルタゴへの降服を主張し、もう一方は、ローマの救援を仰ぐというものであった。結局彼らは、カルタゴとローマの両方に使者を派遣した。ローマの元老院が取るべき道を議論している間に、カルタゴとシラクサの軍はメッシーナに到着した。完全に包囲されたマメルティニは、カルタゴ軍に降服した。メッシーナにはカルタゴの守備隊が置かれ、港にはカルタゴの艦隊が停泊した。イタリア半島に程近いメッシーナにカルタゴの軍隊が駐屯したことは、ローマにとって明らかな脅威であった。そのため、消極的ではあったが、メッシーナをマメルティニの手に戻すためにローマはカルタゴと開戦し、軍隊を派遣した。
紀元前280年から紀元前275年にかけて、ギリシア・エピロス（ラテン語ではエピルス。現在のギリシャ共和国のアドリア海側）の王ピュロスは、西地中海におけるギリシアの影響力を維持し、拡大するために2つの大きな戦争を起こした。一つは、「マグナ・グラエキア」と呼ばれた南イタリアにあるギリシアの植民都市に対するローマの攻撃に対抗するためのものであり、もう一つはシチリア島西部にあるカルタゴの領土を征服しようとするものであった。しかし、ピュロスは、イタリア半島とシチリア島の両方で敗北した。カルタゴにとっては以前の状況に戻ったに過ぎなかったが、ローマはタレントゥム（現在のターラント）を占領し、イタリア全域を支配するようになった。その結果、西地中海における政治勢力に変化が現れ始めた。シチリア島におけるギリシアの拠点は、明らかに減少する一方、ローマの強大化、領土拡大の野望は、カルタゴとの直接対決を導くこととなった。
紀元前315年、シュラクサイの僭主アガトクレスは戦略的に重要な都市であるメッセネを奪取した。紀元前311年、アガトクレスがアクラガスを包囲すると、カルタゴの将軍ハミルカルはこれに反撃した。ハミルカルは紀元前311年にヒメラ川の戦いでアガトクレスに勝利し、シュラクサイに撤退させた。ハミルカルはシケリアの他の部分を支配し、シュラクサイを海陸から包囲した（第三次シュラクサイ包囲戦）。死に物狂いになったアガトクレスは、アフリカ本土にあるカルタゴを攻撃させるため、秘密裏に14,000人の兵士を送った。この作戦は成功し、ハミルカルの軍は本土に呼び戻された。紀元前307年、追撃してきたアガトクレスは敗れたが、シチリア島に戻り、停戦した。
地中海に面するカルタゴの初期は、農耕を営む者と海で働く者との長い闘争の歴史であった。都市は、主に交易で成り立っていたため、海運の有力者たちが統治権を握っていた。紀元前6世紀の間、カルタゴは西地中海の覇者となりつつあった。商人や探検家たちは、広大な通商路を開拓し、そこを通って富や人が行き来した。紀元前5世紀前半、海洋探検家の航海者ハンノは4回に渡る遠征を行い、「ヘラクレスの柱」と呼ばれたジブラルタル海峡を越えて、北アフリカ沿岸のシエラレオネにまで辿りついたと推測されている。第1回の航海は3万人で出航し、6つの植民都市を建設した「ハンノの航海」として知られている。その後、カルタゴは、マルカスという指導者のもと、アフリカ内陸と沿岸一帯に領土を拡大した。紀元前5世紀初頭より、カルタゴはこの地域の商業の中心地となり、それはローマによる征服まで続いた。カルタゴは、フェニキア人の古代都市や古代リビュアの諸部族を征服し、現在のモロッコからエジプト国境に至る北アフリカ沿岸を支配下におさめた。地中海においては、サルデーニャ島、マルタ島、バレアレス諸島を支配。イベリア半島に植民都市を建設した。
カルタゴが建設された地形は、水深が浅く、錨を下ろしやすい入江があり、突き出した岬がある。これはフェニキアが港の建設をする条件に沿っている。カルタゴは地中海の東西のほぼ中央にあり、前8世紀頃にはイベリア半島のガデスからフェニキア本土のテュロス等へと貴金属を運ぶ航路の中間にあった。この位置が、カルタゴが繁栄する一因となった。フェニキア人の地中海の航路は反時計回りであり、イベリア半島から東へ向かう船は北アフリカの海岸沿いに進み、テュロスなどフェニキア本土から西に向かう船はキプロス、ギリシア、シチリア、イビサなどの島々を経由した。
1962年に同好会が発足され、1964年2月にハンドボール部創部。1973年からは3年連続4冠を達成。1976年は日本選手権で敗れ3冠にとどまった。その悔しさから「不死鳥のように蘇ろう!」とフェニックスの愛称が付けられた。1985-86年シーズンの開幕当日の夜に所属選手2名が暴行事件により逮捕され、リーグ途中の2日目で棄権。2部へ自動降格となった。1986-87年シーズンは2部1位でシーズンを終え、1部昇格を果たした。1991-92年シーズンは6季ぶりの優勝を達成。1994-95年シーズンはレギュラーシーズン1位でプレーオフに進出したものの、プレーオフ決勝で敗退。1996-97年シーズンは5季ぶりの優勝を果たした。2006年は国体こそ3位に終わったが、3冠を獲得。2009-10年シーズンまで5連覇を達成。2010-11年シーズンは3位に終わり、プレーオフでも敗退した。2011-12年シーズンは2季ぶりの優勝を果たし、2014-15年シーズンまで4連覇を記録。2016-17年シーズンはレギュラーシーズンを1位で通過したものの、プレーオフで敗退し、2位でシーズンを終えた。2018-19年シーズンのトヨタ紡織九州戦（2018年11月4日）で、日本リーグ史上初の通算400勝を達成。