斯波家兼が四管領並立を制し奥州管領の地位を確保すると、1356年次男斯波兼頼を出羽国へ送り込み、兼頼は南朝勢力を巧みに退けながら最上郡への勢力の扶植に成功する。出羽国における南朝側の最後の組織的な抵抗となった漆川の戦いには、鎌倉公方足利氏満と大崎氏も兵を出したという。室町幕府から屋形号を許され最上屋形を称するようになって以降は最上氏を名乗り羽州探題を世襲する。しかし、分散配置した庶流が次第に独立傾向を強めるなど一枚岩とは言えない状況となる。1385年置賜郡に本拠を持つ長井氏が滅ぼされると伊達氏と接するようになり、1514年伊達稙宗の侵攻を受け傘下に組み込まれる。この時一時傀儡化されたが天文の乱を機に独立を果たし、永禄6年（1563年）最上義守は嫡男義光の偏諱授与のお礼言上のため、京に上り御所号で応対される。最上義光の家督継承時に父子間で争いがあり、伊達氏や周辺国人を巻き込む争いに発展する（天正最上の乱）。この争いで戦いを優位に進めた義光は家臣団の組織化に成功し、村山郡・最上郡に領国を広げ、庄内地方をめぐり上杉氏と激しく抗争した。その後、秀吉の小田原征伐に参陣し最上郡・村山郡20万石余の大名として所領を安堵され、また羽柴姓・羽州探題職を与えられた。秀吉の死後は徳川家康に接近し、関ヶ原の戦いでは東軍に加わったため西軍の上杉景勝から攻撃され窮地に立たされたが、関ヶ原本戦での西軍敗北の報が届くと上杉軍は撤退し、庄内地方の奪取にも成功（慶長出羽合戦）。この功により、最上家は最上郡・村山郡・庄内地方および由利郡を有する58万石の大大名に列せられた。しかし、孫の最上義俊の代にお家騒動（最上騒動）が起こり、江戸幕府の命により改易とされ、出羽国内所領を失い、大名としての最上氏の終焉のきっかけとなった。義俊は改めて近江に1万石を与えられたが、義俊の死後、子の義智が幼少であったため5,000石に減ぜられ名目としての大名の地位も失ったが、子孫は交代寄合として続いた。義俊の叔父で御家騒動の原因でもあった山野辺義忠は徳川頼房に取り立てられ、子孫は水戸藩家老の山野辺家として続いた。
父の存命中からハンガリー王位、ボヘミア王位を継いでその治世を助けた。三十年戦争継続中の1634年、皇帝軍司令官ヴァレンシュタインが父によって暗殺された後を受けて、皇帝軍の指揮権を委ねられた。この指揮権は当初は飾り物であり、フェルディナントが帝位継承者であることを帝国内に宣言させるものでしかなかった。しかし、ヴァレンシュタインの死去を好機と見たスウェーデン・ハイルブロン同盟軍が大挙してネルトリンゲンに侵攻し、迎え撃ったフェルディナント3世は従弟かつ義弟のスペイン領ネーデルラント総督フェルナンドが率いるスペイン軍を投入して破り、逆にその存在を知らしめた（ネルトリンゲンの戦い）。この勝利は父を喜ばせ、フェルディナントも戦後南ドイツを進軍・平定して回り、1635年に父がザクセン選帝侯ヨハン・ゲオルク1世とバイエルン選帝侯マクシミリアン1世を始めとする反抗的な諸侯と和睦（プラハ条約）、1636年に選帝侯によりローマ王に選出され、帝位継承は確実となった。そして1637年、父の死去によりローマ皇帝として即位した。しかしその後も戦争が続いた結果、帝国内は大いに荒廃した。スウェーデン軍は健在でドイツを転戦していた上、1635年にフランス軍の侵攻をゆるしプラハ条約は破綻、皇帝軍はスウェーデン軍とフランス軍に敗北を重ね、1641年にネーデルラントでフェルナンドが病死、1642年のブライテンフェルトの戦いで弟の皇帝軍司令官レオポルト・ヴィルヘルムがスウェーデンの将軍レンナート・トルステンソンに敗北して戦況は不利となった。1643年のロクロワの戦いでスペイン軍がコンデ公ルイ2世率いるフランス軍に大敗してスペインの援助は期待出来なくなり、1645年にはボヘミアへ侵攻したスウェーデン軍に皇帝軍が敗れると（ヤンカウの戦い）、プラハからウィーンへ逃亡する失態を犯し（ボヘミア王位は翌1646年、長男フェルディナント4世へ譲位する）、窮したフェルディナント3世は諸侯に休戦を主張するも当初は相手にされなかった。同年にテュレンヌ率いるフランス軍がバイエルンに侵攻、ネルトリンゲンの戦いで同盟軍のバイエルンが敗れ、ザクセンがスウェーデンと和睦を結びボヘミアまでの障害がなくなり、さらに窮地に陥った。1646年にトルステンソンから指揮を引き継いだカール・グスタフ・ウランゲル率いるスウェーデン軍がテュレンヌのフランス軍と合流してバイエルンを侵略、1647年にマクシミリアン1世もフランス・スウェーデン軍と和睦して西からも攻められる危険性が生じた。1648年にバイエルンは和睦を破り皇帝軍に復帰したが、ツスマルシャウゼンの戦いで再びフランス・スウェーデン軍に敗北、スペインもネーデルラントでコンデ公に敗れ（ランスの戦い）、プラハがスウェーデン軍に包囲されたことで皇帝側の敗北は決定的となり、フェルディナント3世はプロテスタント・カトリック両派の妥協によりヴェストファーレン条約締結を受諾することで、ようやく三十年戦争を終結させることが出来た。これは近代国家最初の国際条約であるが、これによりローマ皇帝は、宗教的にはプロテスタント諸侯の特権を大幅に認可し（カルヴァン派の容認）、政治的には領邦の自立権（主権）、オランダ（ネーデルラント連邦共和国）とスイスの独立を正式に認めたため、事実上神聖ローマ帝国は滅亡したに等しくなった。この条約はいわゆる「神聖ローマ帝国の死亡診断書」であったのである。その上、戦勝国であるフランスとスウェーデンに帝国内の領土の領有を認めさせられていた。皇帝権力が否定され、帝国議会の議決の下に置かれたことで、皇帝による中央集権化（絶対主義）は瓦解した。この三十年戦争後のヨーロッパの体制をヴェストファーレン体制という。とはいえ、ハプスブルク家領は維持することには成功、唯一失態を犯したボヘミアにおいてもプラハは陥落しなかったためハプスブルク家のボヘミア王位は保たれ、ハプスブルク家の世襲領であるオーストリアではカトリックは堅守され、絶対主義も維持されたため、オーストリアの帝国からの離脱の第一歩が始まったと言える。三十年戦争後のフェルディナント3世は、ヴェストファーレン条約の履行に尽力した。晩年も外交で活躍し、1656年には西仏戦争のイタリア戦線で苦戦しているスペインに援軍を送り、死の直前にはスウェーデン王カール10世の野望に警戒し、大洪水時代のポーランド・リトアニア共和国と同盟を締結した。1657年、48歳で死去した。1654年に長男でハンガリーとボヘミアの王位を継承していたローマ王フェルディナント4世が死去していたため、帝位は翌1658年、次男のレオポルト1世が継いだ。フェルディナント3世が締結した条約により帝国の混乱は鎮まったが、その代償は計り知れないほど大きかった。この時代にローマ皇帝は形式的な存在となり、同時にハプスブルク家の弱体化も始まったのである。ハプスブルク家の建て直しは1683年の第二次ウィーン包囲の前後まで待たなくてはならず、本格的な再興はマリア・テレジアの登場によって始まることになる。