マスエフェクト3の開発の初期段階はマスエフェクト2が発売されるより前に始まっていた。マスエフェクト3がライフスパンの終わりに近づいていた家庭用ゲーム機向けに設計されたため、BioWareはテクノロジーを進歩させるよりもゲームプレイとストーリーテリングの最適化により集中することになった。デザインプロセス全体を通して、同社はマスエフェクト2でも用いたアプローチでもあるクリエイティブな決定を支援するために批評的なフィードバックを参照した。例えば、多くのファンがマスエフェクト2のロールプレイングシステムが単純化し過ぎていると不満を述べたことで、BioWareはキャラクターカスタマイズの選択肢を更に追加した。他の主な戦略としてはマスエフェクト2でBioWareがまずい仕事だと感じていた点を改善し、マスエフェクト3を新規プレイヤー向けによりユーザーフレンドリーにすることであったハドソンのシングルプレイヤーキャンペーンにおける主要な目的の一つが戦闘の改良であり、マスエフェクト3を市場で最高のシューティングゲームの一つへと変えることを望んでいた。BioWareはキャラクタークラスを基にした異なる戦術をプレイヤーが用いる必要がある特殊な敵を含む敵の多様性やアニメーションを改善することでこれを達成しようと試みた。同社はまた敵との遭遇が常に予想通りとはいかないようにするために床がなくなりプレイヤーが完全に異なるレベルの環境へと落下するなどの予想外のイベントやリダイレクトを導入することで戦場を予測が難しいものにすることを目標にしていた
マスエフェクト3はBiowareが開発しエレクトロニック・アーツ(EA)が発売した。シリーズの過去作と同様に、BioWareの創業者であるグレッグ・ゼスチャックとレイ・ムジカと共にフランチャイズを最初に制作したケイシー・ハドソンが本作のディレクターを務めている。本作のリードライターはマスエフェクト2でDrew Karpyshynと共に共同ライターを務めたMac Waltersである。Karpyshynはマスエフェクト2の後、『Star Wars: The Old Republic』に取り組むためにシリーズの制作から外れている
マスエフェクト3の主人公は恒星船「ノルマンディSR2」を指揮する人間のエリート兵シェパード司令官(マーク・ミアまたはジェニファー・ヘイル)である。 正確な名簿は様々であるが、シェパードの部隊メンバーは主にシステムアライアンス士官アシュリー・ウィリアムズ(キンバリー・ブルックス)またはカイダン・アレンコ(ラファエル・スバージ)、システムアライアンスの海兵隊員ジェームズ・ヴェガ(フレディ・プリンゼ・ジュニア)、アサリの情報ブローカーのリアラ・ティッソーニー(Ali Hillis)、トゥーリアンの軍事アドバイザーのギャレス・ヴァカリアン (ブランドン・キーナー)、人工知能EDI (トリシア・エルファー)及びクォリアンのエンジニアのタリゾラ(Ash Sroka)である。他のキャラクターにはノルマンディパイロットのジェフ「ジョーカー」モロー(セス・グリーン)、システムアライアンスの提督デイビッド・アンダーソン(キース・デイヴィッド、同じくシステムのアライアンス提督スティーヴン・ハケット (ランス・ヘンリクセン)、サーベラスのリーダーのイルーシブマン(マーティン・シーン)及びサーベラスの暗殺者カイレン(トロイ・ベイカー)などがいる。人間のサーベラスオフィサーであるミランダ・ローソン(Yvonne Strahovski)、サラリアンの科学者モーディン・ソーラス (William Salyers)、クローガンのリーダーのアードノット・レックス(Steven Barr)、人間の犯罪者ジャック (Courtenay Taylor)、遺伝子操作されたクローガンの兵士グラント (スティーヴン・ブルーム)、ドレルの暗殺者セイン・クリオス(Keythe Farley)、アサリのジャスティカであるサマラ(Maggie Baird)及びゲスの移動プラットフォームのリージョン(D. C. Douglas)などの元部隊メンバーもまた登場する
チェスターフィールド郡は4つの独立市に接しており、バージニア州法の下でそれらのどれとも併合問題が生じてきた。20世紀には1944年にあったものを含め何度かリッチモンド市への併合で領域を失ってきた。リッチモンド市が1970年に郡の領域をさらに併合しようとしたときに論争が生じた。1965年に、郡内の51平方マイル (132 km²) を吸収するために、リッチモンド市が起こした併合訴訟が聴聞に付されている間に、チェスターフィールド郡郡政委員会議長のアービング・G・ホーナーと、リッチモンド市長のフィル・J・バグリー・ジュニアが、個人的に会見して妥協案に達した。1969年5月、リッチモンド市とチェスターフィールド郡はいわゆるホーナー・バグリー妥協案を承認し、1969年7月12日の法廷判決に取り込まれた。このことで併合を妨害しようとしていた第三者を事実上締め出したので、蚊帳の外に置かれたと考えた。郡内で小さな通勤バス会社が運行権を持っていたが、拡張されたリッチモンド市が競合会社に権利を認めることになった。リッチモンド市は郡内の23平方マイル (60 km²) を併合し、その中には消防署、公園と上下水道線などのインフラが含まれていた。合意の下で郡の教育学区も約1ダースの学校、支援建築物、将来の学校用地をリッチモンド市の公共教育学区の運営に移管した。併合された地域の住人はこの変更に不満だった。リッチモンド市公共教育学区は学校の人種統合に失敗したために、連邦裁判所で人種差別廃止に関する訴訟に巻き込まれていたからだった。移管された学校には、ユグノー高校、フレッド・D・トンプソン中学校、エルクハート中学校と8つの小学校が含まれていた。1971年、連邦裁判所は、これらの学校を市全体の人種差別廃止バス運行計画に含める命令を出した。この問題は1990年代に終わった。併合された地域に住む住民47,000人の多くはこの動きに反対していた。彼らは7年以上、合意をひっくり返そうと訴訟に動いたが失敗した。ある者は併合された地域を「占領されたチェスターフィールド」と呼んだ。リッチモンド市の多くの黒人住人も、併合が1965年選挙権法に違背すると主張して併合に反対した。リッチモンド市は併合された地域の白人票を追加することで、市内の黒人票の力を薄め、黒人の選挙権を減らそうと考えていると主張した。1970年、併合前のリッチモンド市人口は202,359人であり、そのうち104,207人、52%が黒人の市民だった。併合によって47,262人が増え、そのうちの45,705人が非黒人、1,557人が黒人だった。併合後の人口は249,621人となり、黒人比率は42%に下がった。連邦裁判所では原告が勝訴した。リッチモンド市は黒人が選挙での力を失わないように選挙区システムを創り、それまで市全体から市政委員を選んでいたシステムから変更された（以前のシステムでは人口の多数を占める集団が容易に多数を占めた）。選挙区システムでは4つの選挙区が圧倒的に白人優位であり、4つの選挙区は黒人優位、1つの選挙区が白人49%と黒人41%だった。選挙区が導入されてから間もなく、リッチモンド市は初の黒人市長を選出した。