911の後、マザーリシャリーフはアメリカが後援する北部同盟がアフガニスタンで陥落させた最初の都市になった。マザーリシャリーフのターリバーンの敗北により、アフガニスタン北部の他地域や西部への道が開けた。2001年11月のマザーリシャリーフの戦いの後、表向きには北部同盟が街を占領したが（マザーリシャリーフ奪還、11月9日 - 11月10日）、実際にはアメリカ軍の特殊部隊が合流し、アメリカ空軍が支援した。報道によると、北部同盟は投降したターリバーンの兵士3000人をカライジャンギで皆殺しにした（12月、ダシュテ・ライリ虐殺）と言う。アメリカの地上部隊も虐殺の現場に居合わせたようである。アイルランドのドキュメンタリー映画「アフガン大虐殺 - 死の護送」がこれらの申し立てを調査した。プロデューサーのドーランは国連の調査官達が数千人の被害者の集団墓地を見つけたと主張している。報道によると、ブッシュ政権はこの事件の調査を妨害したと言う。2002年を通じて、指揮官が異なる民兵同士の小規模な衝突が続いたので、国際連合の集中的な和平調停と小規模な武装解除プログラムに焦点が移った。2003年4月、街にアフガニスタン独立人権委員会の事務所が開設された。しかし北部のパシュトゥーン人の市民が、タジク人を中心とする他の民族グループに民族浄化されたと報道もあった。
18世紀、カンダハールにドゥッラーニー朝が起こり、マザーリシャリーフはその版図に組み込まれた。その後、ドゥッラーニー朝は一族のバーラクザイ朝に滅ぼされた。19世紀に入るとロシアの南下政策に対抗するために、イギリス軍がアフガニスタンへの進駐を要求し、三次にわたってアフガン戦争が勃発した。1839年に始まった第一次アフガン戦争ではワジル・アクバル・ハーン王子が活躍した。1878年に始まった第二次アフガン戦争では、国王のシール・アリー・ハーンがカブールを追われてバルフで死去した。王子や国王の墓はマザーリシャリーフのブルーモスクにあると言う。またこの時代、マザーリシャリーフとバルフの中間に位置するカライジャンギ（英語: Qala-I-Jangi）に、西洋式の星形要塞が作られた。
マザールとはアラブ語で「訪れるべき場所、参詣すべき場所」という意味である。イスラム教には聖者（ワリー）の墓廟（マザール）を参詣する風習があり、マザーリシャリーフには「ハズラト・アリー廟」が祭られている。アリーとはアリー・イブン＝アビー＝ターリブの事である。この人物はスンナ派の第4代正統カリフであり、シーア派の初代イマームでもある。661年、アリーはイラクのナジャフにある「クーファの大モスク」で暗殺された。遺体はその地に埋葬されたと一般には信じられている。しかし1135年頃、イラクから遠く離れたバルフ近郊のアル・ハイル村の住民達が、アリーが夢枕に立つとセルジューク朝の領主のクマジュに訴えた。領主が部下に夢の場所を掘らせてみると、アリーの遺体と証拠のレンガが見つかったので、領主は立派な廟を建てて祭った。しかし、13世紀にモンゴル軍が襲来し地域が混乱した為か、墓の場所は分からなくなった。1480年頃、領主のフサイン・バイカラの元に墓の在り処を示す書物を持った人物が現れた。スルタンがその場所に行ってみると墓が見つかったので大いに喜び、立派な廟を建てたという伝承がある。これが現在のブルーモスクの原型であり、マザーリシャリーフは信仰を集め、隣街のバルフに代わってこの地方の中心都市として発展した。
マザーリシャリーフはヒンドゥークシュ山脈とアムダリヤ川の間に挟まれた平野部にある。アムダリヤ川の北側は中央アジアであり、この平野を通じてアフガニスタンの中に中央アジアが入り込むような地形になっている。この平野には古来からシルクロードやシルクロードからインドへ向かう街道が通っており、交通の要所として知られていた。そのため街道を通じて様々な異民族が侵入して、興亡を繰り返した。例えば紀元前4世紀にはアレクサンドロス3世が攻めて来て、ギリシャ人の街を作った。7世紀には中国からインドに向かう途中の玄奘三蔵が訪れた「縛喝国」（バルク国）があったと言う。中世まで、この平野の中心的な都市はバルフだった。一方、東に20kmほど離れたマザーリシャリーフはバフルの近郊にすぎず、中世までは何も無かったようである。
アウデナールデ（現在のベルギーのオースト＝フランデレン州の都市）で、アドリアーン・デ・ブラウエル（Adriaen de Brauwer）の名で生まれたとされる。画家フランス・ハルスの門弟になるためアントウェルペンを経由し、ハールレムへ向かった。同時期のハルスの門弟にはアドリアーン・ファン・オスターデがいた。彼は演劇や詩作の活動をした。1631年までハールレムとアムステルダムに滞在し、スペイン領だった南ネーデルラントのアントウェルペンへ戻った。そこで1631年から翌年まで聖ルカ組合に加入し、劇作協会にも加わった。ブラウエルはフランドルとオランダの居酒屋で時を過ごしたと言われている。彼の作品はその典型として詳しく描きこまれておりまた小さく、人間の感情を探るための手段として乱痴気騒ぎ、酔っぱらい、愚かさを、五感に基づく痛みと恐怖とに反応することや、それを表に表すことを描いている。『苦い薬』はそのような反応を描いた作品であり、味覚を描いている。彼の作品は非常に好まれ、贋作までもが生前に出回っていたという。ピーテル・パウル・ルーベンスやレンブラント・ファン・レインも、ブラウエルの作品数点を所有していた。それにもかかわらず、ブラウエルは生涯を通して金銭上のトラブルが絶えなかった。アントウェルペンにて32歳で死去した。はじめ平民墓地に埋葬されたが、組合員の教唆により、1638年2月1日、カルメル会派教会に再度埋葬された。