慶長8年（1603年）4月に、徳川家康は豊臣時代からの長崎代官・寺沢広高を解任し、三河以来の旧臣・小笠原一庵為宗（ためむね）を長崎奉行に任命。長崎貿易の管理に直接乗り出した。一庵は三河出身の国衆（三河海賊衆の幡豆小笠原氏一族）で、一族の内紛によって領主の地位を捨て、京都東山辺に隠棲し、茶湯に明け暮れていた。熱心な真宗門徒であった彼に眼をつけた家康は、長崎の地からキリシタンを一掃し、仏教を同地に興隆させることを意図して任命したものであった。一庵は同年4月に与力10騎と共に長崎に下向した。長崎に到着した彼は、寺沢広高の命を受けて長崎に出向した者達が執務した本博多町の役所を奉行所として引き続き使用した。一庵の任務は、ポルトガル商船および九州の諸港に来航する唐船の管理・監督とその情報蒐集、舶載生糸や絹織物などの先買い、さらに西国大名に対する監視であった。一庵は、ポルトガル船の到来に合わせて翌9年（1604年）に長崎に下り、主要任務である貿易業務に携わった。同年、中国人の馮六官という者を初代唐通事に任命して通訳として貿易の便をはかった。この年には、糸割符仕法も開始された。長崎の地のキリシタンの撲滅と仏教の興隆のため、キリシタン捜索のための目付（のち町司・町使と改称）を設けた。キリシタン達によって破却された仏教寺院の復興のため、まず慶長9年（1604年）、市内芊原（すすきはら）に真宗の正覚寺を創建した。その一方で、一庵は長崎貿易の管理と市政の円滑な運営の見地から、日本キリシタン教界の頭である司教ルイス・デ・セルケイラ (Luis de Cerqueira)の伏見城における家康訪問を斡旋している。一庵は長崎の町政にも携わった。長崎の市域が天領と私領である大村藩の外町にまたがって不便であったため、慶長10年（1605年）9月11日付で大村方と立会検地・水帳作成の上、先に収公された浦上村などから都合1,898石余りの地を代地として大村氏に給し、内町に接して人家の建て込んだ海辺の低湿地や村落を天領とした。この替地によって天領長崎の境は確定一円化し、「市中」である内町・外町と「郷」の長崎村・浦上村という体制が成立した（『長崎県史』対外交渉編）。一庵の辞任は慶長10年（1605年）、または同11年（1606年）とされている。辞任の理由は、『後藤家由緒書』には「一庵様御私欲」とあり、『高島四郎太夫由緒書』では一庵に「不首尾」があったとしている。辞任後は、佐渡奉行になったとされる。あるいは、私曲の発覚により切腹または遠島に処されたともされる。
191年、襄陽の戦いで孫堅は戦死し、長子であった孫策は一時的に江都に移り住んだ。孫堅の軍は解体され、主家筋にあたる袁術に吸収されたため、孫策自身も袁術の庇護下に入った。孫策の旗下には、江都で知り合った呂範と、一族である孫河のみが付き従っていた。192年、袁術に対し孫堅の軍の返還を求めるも、袁術は軍権を渡すことを拒否した。孫策は袁術の勧めで母方の叔父である丹陽太守の呉景を頼り挙兵したが、丹陽に割拠していた一揆の首領祖郎に攻められ大敗し、全滅に近い被害を受けた。のち孫策は呉景の建言に従って孫河、呂範らと共に合力し、祖郎を攻撃して敗走させた。194年、袁術の元に戻った孫策は、再度袁術に対し孫堅の軍の返還を求め、袁術はそれを認め1000人強の兵を得る。数こそ少なかったが、その中には朱治、黄蓋、韓当、程普といった、孫堅軍の中核を成した武将たちが揃っていた。袁術はこの時、孫策を九江太守にすることを約束するが、すぐに約束を破って陳紀を九江太守に任命した。その後袁術は徐州攻撃を計画し、準備のために廬江太守の陸康から3万石の兵糧援助を要求した。だが、陸康は拒否したため袁術の恨みを買い、袁術は孫策を送り込み陸康を攻撃させた。このとき袁術は孫策に対し、九江太守に任命しなかったことを詫び、陸康を倒せば廬江太守とすることを約束した。しかし、孫策が陸康を打ち倒し帰還すると、またしても袁術は約束を反故にし、自分の配下である劉勲を廬江太守に任命した。孫策は袁術に失望し、江東で自立する機会をうかがうようになる。当時中国東南部の揚州は、朝廷から派遣された正式な刺史である劉繇の管轄下にあった。しかし、彼が支配下に置いていたのは揚州6郡の中でも丹陽、呉、会稽、豫章のみであり、長江を挟んで北にある九江と廬江は袁術が実効支配していた。当時の揚州の治所は九江郡にある寿春であったが、寿春は袁術の本拠地であったため、劉繇はこれを避けて丹陽郡の曲阿県を拠点としていた。当初劉繇は、曲阿で勢力を持っていた呉景と孫賁に自分のことを支持させていたが、袁術が揚州全域支配を目指して軍事活動を起こし劉繇と敵対するようになると、袁術から官位を受けていた呉景と孫賁が邪魔になったことから、樊能・張英を用い彼らを追放し、呉景と孫賁は九江郡の歴陽まで逃れた。呉景と孫賁は袁術を頼り反攻する構えを見せたため、劉繇は樊能と于糜を長江の横江津（現在の安徽省和県南東）に、張英を長江の当利口（現在の安徽省和県東）にそれぞれ駐屯させ防御を固めた。袁術は劉繇に対抗するため恵衢を揚州刺史に任命し、孫賁、呉景と共に劉繇と戦わせたが、1年かかっても破ることはできなかった。