PS3版は「PlayStation Network」を使用し、インターネットを通じて全国のプレイヤーとオンライン対戦が可能。PS3に登録されているフレンドと対戦する「友達と対戦」と、フレンド以外とも対戦できる「だれかと対戦」の2つのモードがある。USBヘッドセットを使えばボイスチャットも可能。「だれかと対戦」では試合終了後、結果に応じてポイントが与えられる（友達と対戦ではポイントはもらえない）。ポイントは集計されてランキングで発表される。PSP版は近距離での通信対戦（アドホックモード）に対応している。インフラストラクチャーモードでの通信対戦には対応していないが、PS3があればアドホック・パーティーを使うことで離れたユーザーとインターネットを介した対戦も可能。
育成シミュレーションでオリジナル選手を作成するシリーズでお馴染みのサクセスモード。本作では『パワプロ7』以来のプロ野球12球団編（プロ野球編としてはパワプロ14以来）である。パワプロ7では球団によって異なるのは一部のイベントと固有チームメイトのみでシナリオは共通であったが、本作では球団ごとに1本ずつ、合計12本のシナリオが用意されており、チームメイト、物語、システムなどもそれぞれ異なる。2軍の選手として開始し、ゲーム内時間で2年間（実際のプレイ時間は約2時間）の間に1軍のレギュラーとして定着することが目的。目的を達成すればシナリオクリアとなり選手の登録が行える。作成した選手データはPS3とPSPで移動することができる。
12球団からひとつの球団を選び、ペナントレースを戦い優勝を目指すモード。オールスターゲームやクライマックスシリーズなどもある。PS3版では新たに新要素「ペナントカード」が追加されている。
「野球」は1試合のみの対戦や観戦ができるモード。オフラインでの2人対戦、対CPUの対戦ができる。「練習」では「打撃練習」「投球練習」「守備練習」「総合攻撃」「総合守備」をそれぞれ練習できる。PSP版の「野球」モードは「対戦」「パワプロ講座&練習」「ホームラン競争」「選手能力詳細」のさらに4つのサブモードに分かれており、「練習」ではさらに「走塁練習」が収録されている。PSP版は対戦に勝利すると「PoTaCa」を入手することができる。
PS3版は「野球」「ペナント」「練習」「通信対戦」「サクセス」「アレンジ」「データあれこれ」「サウンド」の8つのモードが存在する。PSP版は「野球」「ペナント&マイライフ」「サクセス」「段位認定」「アレンジ」「PoTaCa」「つなゲート」「マイデータ」「データ あーしたり こーしたり」の9つのモードが存在する。なお、PSP版では「練習」は「野球」のサブモードとなっている。
PlayStation StoreではPlayStation Plusの会員先行で2010年7月1日から2010年7月14日の期間限定でPS3用の体験版が無料配信された。一般向けの配信はソフト発売当日の2010年7月15日から翌年2011年4月27日まで行われた。体験版は東京ドームでの「読売ジャイアンツ」対「北海道日本ハムファイターズ」固定の対COM対戦のみで、1イニングのみプレイ可能（同点でも1回裏の終了時に引き分けで試合終了になる）。
入社してまもなく社内で募集された「だれもが楽しめるゲームの企画」から構想を練っていったが、3年後の1992年、当時22歳にして初のディレクターを務めたのが、ゲームボーイソフト『星のカービィ』である。同作は日本のみならず全世界累計500万本以上を売り上げるヒットとなり、同時にこれが会社の経営危機を救済することにもなる。『星のカービィ』は主役のキャラクターデザインから吸い込み、吐き出し、ホバリングといったゲームシステムの大部分を桜井が企画し、グラフィックを描き起こした。会社再建をかけた次回作『星のカービィ 夢の泉の物語』もディレクターを務め、前作でウィークポイントに挙がった難易度の低さをコピー能力の導入や大幅なボリュームアップで補った。その結果1993年発売時は既にハード終焉期だったにもかかわらず、ファミコン最後のミリオンセラーを達成するほどであった。1996年には、『夢の泉の物語』以来の大幅なシステムとコピー能力の増強を図ったスーパーファミコン用ソフト『星のカービィ スーパーデラックス』を制作指揮した。同作品は宮本茂から「横スクロールアクションゲームで二人同時プレイができるようにしてほしい」との課題を出され制作したもので、ゲームシステムだけでなく、グラフィックも2Dという制約の中で（社員も認めるほど）無駄のない完成度となっており、未だに高い人気を誇っている。1999年に発売されたNINTENDO64用ソフト『ニンテンドウオールスター!大乱闘スマッシュブラザーズ』は、1996年10月当初から4人同時対戦型の体力ゲージの存在しない独特の2.5Dアクション格闘ゲームとして企画していたが、コンシューマの格ゲーはオリジナルキャラクターでは売れないというジンクスがあったため、桜井はスーパーマリオやサムス・アランといった任天堂のキャラクターを使用させてもらえないか、本社及び宮本茂らへ交渉しに行った。また上司だった岩田聡の人脈も相当頼っていたようである。発売時は任天堂キャラが戦い合うことに社内で戸惑いもあり、目立ったメディアへの露出はされなかった。しかし自らが「スマブラ拳!!」なるオフィシャル攻略サイトを立ち上げたり、口コミが広がったことで、本作は最終的に国内で200万本に近いメガヒットを記録した。桜井はこの頃から「ゲームクリエイターとしての制作活動だけでなく、広告含めたユーザーに対する認知・理解のための活動」を強めるとともに「開発者とユーザーのコミュニケーション・双方からの意見交換」に関する活動を積極化させてくる。自身が開いたウェブサイト『スマブラ拳!!』では「アンケート集計拳!!」というある種のメールフォーラムを開き、ユーザーから桜井宛のメッセージを送れるようにするとともに、桜井もそれらの一部に対してコメントを掲示するなどして、双方からの交流を図っていた。下記の雑誌コラムにおいても読者からの手紙への返事や、開発者側としての業界の現状表明などを行っている。なお、桜井はゲーム製作者となった後も、熱心な現役ゲームユーザーであり続けている。ゲーム雑誌『週刊ファミ通』で2003年から連載を始めたコラム『桜井政博のゲームについて思うこと』の内容は今なお現役ユーザーだからこそ書けるという側面があり、さらに連載のきっかけも桜井がオンラインゲーム『ファイナルファンタジーXI』で一般のプレイヤーとして遊んでいる際に『ファミ通』編集者が発見し、桜井だと気づいたのが始まりである。