PKSやNRPSを対象としたドメインスワッピングにおける最大の問題点は、酵素の改変により溶解度や活性が低下する可能性が高いことである。実際に現在までに、上記の手法で本来の天然物ほどの高い収量が得られた“非天然”天然物は非常にまれである。そこで、タンパク質全体の構造変化を最小限に抑えるための手法が、部位特異的突然変異を利用した酵素の改変である。酵素は活性部位内で反応を触媒するが、その中でも基質の選択に重要な役割を持つ部位が存在する。例えばNRPSのAドメインでは、Aドメインコードと呼ばれる10部位のアミノ酸配列から基質を予測することができる。これは逆に、これらの部位を異なる基質のものに変異させることで、Aドメインの基質の変化が可能であることを表している。またPKやNRPを修飾する任意ドメインを不活性化することで、任意の修飾をされていない物質を生成する試みも行われている（図6）。
PKやNRPの誘導体化において、最も多く利用されている古典的な手法である。PKSやNRPSは数種のドメインの組み合わせによって、無数の天然物を作り出している。各種ドメインは基本的な構造を共有し、役割が明確に分かれているため、同種のドメインであれば交換しても全体の機能への影響は小さいとされる。またPKSやNRPSの基質は、それぞれATドメインとAドメインによって決定され、これらが門番として機能するため、他種のドメインは基質特異性が比較的低いという特徴を持つ。言い換えれば、これらのドメインを交換することで基質を変化させ、最終生成物の当該部位を改変することができるのである（図5）。また上記のように、ドメイン・モジュール・タンパク質間の連結（リンカー領域）が研究されるにつれ、より最適化された手法も考案されている。例えば、ドメイン間の連結を保つために、ドメイン全体ではなく基質を決定する部位だけのスワッピングによって、新たな物質の生成に成功している。またリンカー領域には、特定のモジュール・タンパク質間の連結を最適化するための小さなドメインが含まれており（PKSにおけるLN・LCドメインやNRPSにおけるCOMドメイン）、これらのドメインを入れ替えることで、モジュールの順番を交換する手法も実現している。
酵素は通常高い基質特異性を有しているが、特異性の低い酵素も多く存在する。特に自然界でその生物の体内には存在しない物質の場合、選択的に除外する必要がないため基質となりうることがある。このような化合物を微生物などの培養液へと導入することで、その物質を基質として利用した新たな天然物を生成させることができる。比較的単純な構造を持つIII型PKSや、Aドメイン以外は基質特異性の比較的低いNRPSを利用したものが好例である。この手法では、生合成経路の詳細な解明や酵素改変の必要がないため、収量を最適化する培養条件が構築できればとても有用となる（図4）。
最も初期に考案、実証された手法である。天然物は通常、特定の遺伝子クラスター内でコードされる酵素の集合によって生合成される。そのため、ある生物が天然物を誘導体化できうる酵素を持っていたとしても、それが発現していなければ意味を成さない。そこで、誘導体化に利用できる酵素の遺伝子を遺伝子クラスター内に導入、もしくはその遺伝子を常に発現するような状態にしてゲノムに導入することで、効率よく天然物を誘導体化することができる。この手法は官能基の付加にとても有用であり、特にハロゲン化やグリコシル化によく利用される。ハロゲン化は化合物の生物活性を著しく変化させることが多く、またグリコシル化は目的物質の溶解度を上げることで薬への実用化が容易になる（図3）。
ウィークス・アイランドの構造はボーリング、弾性波探査（人工地震）などによってほぼ解明されている。岩塩は円柱状をなし、頂上はほぼ水平であってウィークス・アイランドの地下27mに達している。つまり、周囲の地表よりも岩塩の頂上の方が高い。頂上部の直径は約2.7km、地下3000mでは3kmである。地下5000mまでは連続した円柱構造が保たれている。岩塩の本来の堆積層は地下1万6000mよりも深いが、堆積層から岩塩ドームまでが連続しているのかどうかは分かっていない。ウィークス・アイランドの岩塩はドイツの岩塩と比較しても質に劣らず、重要な工業原料となるため、採鉱の対象となった。総延長1000mの坑道が碁盤の目のように規則的に形成された。2007年時点においても、米国最大の食塩製造業者である米Morton salt社によって岩塩の採掘が継続している。ただし、操業レベルは低下している。一方、コートブランシェアイランドの岩塩生産能力は2007年においても、9トン/分に達する。坑道によって新たに明らかになった事実もある。一般に岩塩には縞模様のように見える層理構造が存在する。これは蒸発時の条件の違いによって形成されたものだ。坑道の表面を観察すると一部の層理構造がほとんど直角にまで褶曲していた。層理構造をさらに調査すると、岩塩ドームの中心部はほぼ水平であり、褶曲の度合いが等しい面が同心円状に外に向かっていった。これは岩塩ドームが何らかの力によって下方から押し出されてきたことを意味する。直接的な証拠もある。採鉱を続けるうちに坑道自体も変形していったからだ。変形速度は最大0.8mm/年である。岩塩ドームと周囲の地層の関係は、原油採掘と密接に関係するため詳細な調査が行われた。例えば地下3000mから3500mにおいて、円柱状の岩塩体が原油を含む砂岩層を突き破っている。砂岩層の本来の深度は約4000mであるから、厚手のゴムシートを下方から突き破る杭のように砂岩層が持ち上げられたことになる。岩塩は水や原油を透過しないため、岩塩ドームに沿って周囲にドーナツ状に原油が集積する。ウィークス・アイランドにおいても米Shell Oil社が1945年に原油を含んだ地層を発見、2007年時点では米Meridian Resource社による開発が続いている。