2010年3月1日、ジェイ・レノはアナウンサーにウォーリー・ウィンガートを従え『ザ・トゥナイト・ショー』に復帰した。2010年4月12日、バンドリーダーのケヴィン・ユーバンクスが18年間におよぶ出演に5月28日で終止符を打つことを発表した。6月7日より、バンドリーダーの後任はリッキー・マイナーになった。2010年7月1日、2010年7月1日、『バラエティ』誌はレノが復帰して約半年、レノの最初の就任の1992年以降最低の視聴率であると報じた。2010年9月までにオブライアンの頃の視聴率よりも低下してしまった。NBCの視聴率専門家のTom Bierbaum は司会者が時代に合っておらず、オブライアンとレノとの交替劇が影響しているとし、視聴率低下は「全く驚くべきことではない」と語った。2010年10月、レノが復帰して初めてデイヴィッド・レターマンがレノの視聴率を抜いた。2011年5月までにレノはまたレターマンを追い抜き、以降レノの視聴率が優勢である。しかしながら2012年8月まで『ロサンゼルス・タイムズ』紙は『ザ・トゥナイト・ショー』はいくつかの問題を抱えており、その最大のものはNBCの経済危機であると報じた。2007年以降、『ザ・トゥナイト・ショー』の広告料が2億5,590万ドルから1億4,610万ドルまで40%以上落ち込んだ。この問題が現在も引き続いており、また視聴率は2002年から2003年のシーズンの580万人をピークに減少しているが、ニールセン視聴率によると現在平均350万人が視聴しており、この時間帯で最高の視聴率を誇っている。視聴率低下についてはCBSのレターマン、ABCの『ジミー・キンメル・ライブ!』だけでなく、『ザ・デイリー・ショー』、『コルベア・リポート』そしてオブライアンの『Conan 』のケーブル・テレビ番組など視聴者に選択の幅が広がったことが一因と考えられている。
2004年9月27日、『ザ・トゥナイト・ショー』50周年を迎え、NBCは2009年にジェイ・レノの後任にコナン・オブライアンを据えることを発表した。レノはコナンに譲歩し、彼がレターマンとの間に起こった交代劇で経験した辛い感情を繰り返すことを避けたいと考え、2009年5月29日放送の最終回でオブライアンについて「この司会者として最もふさわしい人物」だと語った。1972年から続いてきたバーバンクのスタジオから移動し、翌週の2009年6月1日からユニバーサル・スタジオ・ハリウッド裏の新しいスタジオ1からコナン・オブライアンの番組が放送開始した。一方レノは『ザ・トゥナイト・ショー』の前の時間帯のゴールデンタイムにトーク番組『ザ・ジェイ・レノ・ショー』の司会に就任した。
1992年5月22日、ジョニー・カーソンが降板し、騒動の中ジェイ・レノが就任した。数年間、レノはカーソンの番組のゲスト司会者を務めていたにも関わらず、『ザ・トゥナイト・ショー』の後の時間帯に放送していた『レイト・ナイト・ウィズ・デイヴィッド・レターマン』の司会者であるデイヴィッド・レターマンがより早い時間帯である『ザ・トゥナイト・ショー』への出演を希望していただけでなく、カーソンを含む様々な人々からレターマンが就任するのが自然だと考えられていた。カーソンの後任がレノに決まり、レターマンはNBCを離れ、『ザ・トゥナイト・ショー』と同じ時間帯にCBSで『レイト・ショー・ウィズ・デイヴィッド・レターマン』の司会を開始し、以来ライバル番組となっている。その後レノが降板し、コナン・オブライアンが就任した。
『ザ・トゥナイト・ショー』の司会はスティーヴ・アレン(1954年–1957年)、ジャック・パール(1957年–1962年)、ジョニー・カーソン(1962年–1992年)、ジェイ・レノ(1992年–2009年、2010年–2014年)、コナン・オブライエン(2009年–2010年)が務めた。特にパーソンやカーソンの頃にはゲスト司会者が出演することもあった。1962年秋から1992年春までの30シーズン続いた『ザ・トゥナイト・ショー・スターリング・ジョニー・カーソン』のジョニー・カーソンが最長の司会者である。ジェイ・レノは1992年から2009年と2010年から2014年の2回務めている。2013年4月3日、NBCは『ザ・トゥナイト・ショー』にジミー・ファロンを起用することを発表した。ソチオリンピック開催中の2014年2月17日、『ザ・トゥナイト・ショー・スターリング・ジミー・ファロン』として放送開始され、1972年以降初めて収録地がニューヨークとなる。
2010年、芸能事務所の「研音」に所属となる。4月1日よりZIP-FMにて、ラジオ番組『AIR'sROCK』がスタートする。6月27日には名古屋・栄広場でIKEの入院で中止になった野外100本目のライブを達成、延べ2000人を動員する。8月7日・8日には野外フェス「SUMMER SONIC」に初出演した。同年8月11日、Sony Music Associated Recordsより、ドラマ『ハンマーセッション!』主題歌となった1stシングル「LIAR」でメジャーデビュー。11月27日、「MUSIC ON! TV」にて初の冠番組となる『5リオシ!』が放送開始。12月1日、アニメ『BLEACH』エンディングテーマとなった2ndシングル「Last Moment」をリリース。同月3日に東京での初ワンマンライブをSHIBUYA BOXXにて開催した。2011年3月16日、3rdシングル「ジャパニケーション」をリリース。表題曲「ジャパニケーション」のミュージックビデオ撮影は韓国ソウル郊外で実施した。同年6月8日、アニメ『銀魂'』エンディングテーマに起用された4thシングル「サムライハート (Some Like It Hot!!)」をリリース。レコチョクアニメチャートで週間1位を記録。7月30日には、韓国最大の野外ロックフェス「JISAN VALLEY ROCK FESTIVAL 2011」に出演。8月3日・4日・8日には自主企画対バンライブ「真夏の3番勝負 2011」を開催した。同月24日、ドラマ『ドン★キホーテ』主題歌となった5thシングル「BEAUTIFUL DAYS」をリリース。同年9月21日、1stアルバム『Rockin' the World』をリリース。オリコンチャートで8位を獲得。同時に韓国デビューを果たし、韓国J-POPチャートで1位を獲得。10月30日、日比谷野外音楽堂にて単独野外ライブ『Just Like This 2011』を開催、3000人を動員した。その後、12月9日から31日にかけて、メジャーデビュー後初の東名阪+韓国ライブツアー『SPYAIR TOUR 2011「Rockin' the World」』を開催した。