2007年にベルギーで開催されたUEFA U-17欧州選手権にはU-17オランダ代表の中心選手のひとりとして臨んだが、グループリーグではU-17イングランド代表とU-17ベルギー代表に次ぐ3位に終わり、決勝トーナメントに進めなかった。大会後すぐにU-19オランダ代表に招集され、個人的には能力を見せつけたものの、2008年と2009年のUEFA U-19欧州選手権はいずれも予選敗退に終わっている。2008年11月12日にはヨハン・ニースケンス監督によってオランダB代表に招集されたが、負傷のために招集を辞退せざるを得なかった。2009年8月のU-21イングランド代表戦のためにU-21オランダ代表に初招集されたが、その際は招集を辞退し、9月4日のUEFA U-21欧州選手権予選のU-21フィンランド戦(2-0)でU-21オランダ代表デビューを飾った。2011年9月2日のUEFA欧州選手権2012予選サンマリノ戦の9-0でリードした86分に途中出場し、代表デビュー。90分に代表初得点となるオランダの11得点目を挙げ、ゴールラッシュを締めくくった。だがUEFA欧州選手権2012予選本大会には出場できなかった。2014 FIFAワールドカップのオランダ代表に選ばれ、ブラジルとの3位決定戦に出場しゴールを決めるなど、オランダの大会3位に貢献した。
2016年7月22日、5年契約でのリヴァプールFCへの移籍が発表された。同年8月16日のワトフォードFC戦にてリヴァプールでの初ゴールを挙げ、同年12月31日のマンチェスター・シティFC戦ではチームを勝利に導くその試合唯一のゴールを決めた。シーズン最終節のミドルスブラ戦では先制点を決め、チームのチャンピオンズリーグ出場権獲得に貢献。また、リーグ6位、チーム最多のシーズン9アシストを記録した。 前線から中盤にかけて攻撃的な選手によって構成されていたリヴァプールにおいて、バランサーとして攻守に貢献し、怪我人が多くでるシーズンを送ったリヴァプールにおいて、数少ないフルシーズンをプレイした選手の1人でもあった。チェンバレンとミルナーに中盤のポジションを奪われ、ベンチスタートが増えていたが、2017-18チャンピオンズリーグ準決勝第1戦、ASローマ戦ではチェンバレンの負傷により途中出場、第2戦では先発出場し、チームの2点目をヘディングで決め、結果的にこのゴールでローマに対し2戦合計7-6、リヴァプールの決勝進出の立役者となった。2019年5月7日、UEFAチャンピオンズリーグ準決勝2ndレグのFCバルセロナ戦において、負傷したロバートソンとの交代で後半から出場すると、2ゴールを決める活躍でチームを2年連続となる決勝進出へと導き、決勝のトッテナム戦では先発出場し、優勝に貢献した。
2015年7月、PSVアイントホーフェンからプレミアリーグのニューカッスル・ユナイテッドへ移籍。契約は5年。移籍金は明らかになっていないが、クラブによるとマイケル・オーウェン、アラン・シアラーに次ぐクラブ史上3番目の移籍金という。8月9日のサウサンプトン戦でデビュー、すぐにヘディングでゴールを決めた。9月26日のチェルシー戦ではプレミアリーグ2点目となるゴールを決め、12月のマンチェスターU戦でも得点、シーズン最終戦のトッテナム・ホットスパー戦では2ゴールを挙げるなど、リーグ戦11ゴールを記録する活躍を見せたが、チームは2部へ降格が決まった。
2011年6月29日、PSVアイントホーフェンへ移籍金500万ユーロで移籍 当初中盤のケヴィン・ストロートマンとオラ・トイヴォネンの間のフリーマンとしてプレーしていたが、ザカリア・ラビアドの台頭によりポジションを奪われ、再び右サイド起用かベンチかのどちらかが続いた。2012-13シーズンは33試合で14ゴールを決める活躍をし、翌2013-14シーズンにはキャプテンとなったが、怪我の影響で11試合の出場に留まった。そしてPSVアイントホーフェン在籍最後の年となった2014-15シーズンは再び14ゴールを決める活躍を見せ復活を遂げた。
「天才がなぜ天才なのか」を解明し人為的に天才を創り出すという、安心院曰く、普通の人をめだかのような「主人公」にするための計画。立案者は安心院なじみ。計画に参加できる定員は13名であり、通称「十三組の十三人（サーティン・パーティ）」と呼ばれる。始動したのは数百年前、学園がまだ私塾だった頃でその当時は「試験管計画」と呼ばれていた。歴史は上記のように長く、不知火を代表とする数十の財団から国家軍部に至るまでが出資者となって研究は絶え間なく続けられており、現在では箱庭学園時計塔地下に広がる研究施設で続けられている。天才を作り出すカリキュラムが完成した暁には箱庭学園に通う全校生徒にそれらを適用すると目論んでおり、王土によると「おそらく被験者（全校生徒）の98%は『壊れる』」とのこと。生徒会執行部が地下研究施設に視察したことで、王土すらも凌駕するめだかの異常性「完成（ジ エンド）」が浮き彫りになり、十三組の十三人によるプランAは頓挫。フラスコ計画は半ば自動的に-十三組によるプランBへと移行したが、生徒会戦挙で球磨川が敗北したことを受けて、安心院は黒神めだかが卒業するまで計画を凍結することを決めた。一方、めだかは自身の卒業後にフラスコ計画を止められるだけの人材を育てるべく後継者育成を目指すこととなる。だが、めだかと善吉の決裂を受け、計画は事実上再開。普通（ノーマル）である善吉を実験台に、善吉のアイデアとこれまでのデータを加味して善吉をめだかを超える「主人公」にまでのしあげることを目標とする真・フラスコ計画を発動する。学園のほかの一般生徒を計画の実験台にしないことと引き換えに、善吉は自らがフラスコ計画のモルモットになることを了承、善吉は「主人公化」を果たしている。第100回の生徒会選挙で善吉が勝利したことにより、めだかの名のもとに計画の凍結を解除。黒神真黒と名瀬夭歌を統括に再任し、生徒会執行部の管理と監査の下、非人道的な実験行為を排除した「健康的フラスコ計画」として再開された。その後、被験者の一人である虎居砕が第100代生徒会庶務に就任した。