歌手活動を始めるきっかけはニッポン放送「グローバーのウラナイ!」での「柴咲コウで、夢の印税生活!!」というコーナーが元であり、デビュー曲の歌詞はリスナーから募集したものだった。ユニバーサルミュージックから2002年にシングル「Trust my feelings」でデビュー。2003年、RUI（ルイ）の名義でリリースした映画『黄泉がえり』の主題歌「月のしずく」が100万枚（ミリオン）を超える大ヒット曲となる。オリコンチャートでは最高位1位、年間チャートでも5位を記録した。翌2004年には、ドラマ『世界の中心で、愛をさけぶ』の主題歌「かたち あるもの」（最高位2位）が60万枚を超える大ヒットを記録し、年間チャートでもトップ10入りした。ほとんどの曲は柴咲自身が作詞を担当しており、「影」（最高位2位）や「invitation」など、本人による歌詞は原作の内容をよく理解して作られており、作詞に関する評価も得ている。2008年、初のベストアルバム『Single Best』『The Back Best』を2枚同時リリース。オリコン初登場1位を獲得した。2007年には福山雅治とのユニットKOH+として、福山と共演した『ガリレオ』の主題歌「KISSして」、2008年には同じく福山と共演した映画『容疑者Xの献身』の主題歌「最愛」をリリースした。2011年11月23日にはDECO*27とTeddyLoidと共にgalaxias!としてミニアルバムを発売した。2011年7月号の『音楽と人』で、「甘美な孤独 呟くが如く」という連載がスタートしている。彼女にとっては初の雑誌の連載である。2014年8月5日、VOCALOID技術を用い、柴咲コウの声をベースとした歌声合成ソフトウェア「ギャラ子NEO」がヤマハより発売された。2014年8月27日発売のシングル「蒼い星」より、レコード会社をビクターエンタテインメントへ移籍した。2015年6月17日、初のカバーアルバム『こううたう』を発売。2018年、全世界向けに英語詞の楽曲「Blessing」を制作し、国外活動の際のアーティスト名としてMuseK（ミュゼック）を名乗ることを発表した。
14歳の時に友達と池袋のサンシャインシティを歩いているところスターダストプロモーションにスカウトされる。当時は高校受験を控えており、なおかつ芸能界入りを父親に猛反対されたこともあってすぐには所属しなかった。高校入学後父の許しを得て所属し、16歳で芸能活動を始める。当時自身も全く興味がなかった芸能界入りを決意したのは「経済的理由」であった。現在の芸名は、かわかみじゅんこの漫画 『GOLDEN DELICIOUS APPLE SHERBET』（〈ゴールデン デリシャス アップル シャーベット〉短編集『少女ケニヤ』収録）の登場人物、「柴崎 紅」（しばざき こう）に由来する。
564年、北周の宰相の宇文護は母の閻氏が北斉で生きていることを知ると、身柄の返還と両国の和議を申し出てきた。武成帝は重臣の段韶の反対を聞かずに閻氏を送ると、果たして宇文護は約定を破り11月に宇文憲・尉遅迥・達奚武らに10万を預けて洛陽を包囲させた。高長恭と斛律光は詔勅により救援に向かったが、邙山に陣取った北周軍のために麓で足止めされてしまう。しかし段韶が晋陽から精鋭1000騎を連れて来援したため、段韶が左軍、高長恭が中軍、斛律光が右軍となって北周軍と対峙した。段韶が宇文護の不義を謗ると北周軍が山を登って攻撃してきたため、北斉軍は退却しながら疲弊を待って反撃したため大勝した。その後、高長恭は500騎を率いて北周軍に対して再突入し、洛陽城西北角の金墉城にたどりついた。しかし、包囲が厳しかったため、城の守備兵たちには高長恭の率いる部隊が味方かどうか分からなかった。そこで高長恭が兜を脱いで素顔をさらしたところ（当時、将兵は戦闘時に兜とともに鉄の仮面をつけ、頭と顔を防御していた）、味方であること知った守備兵たちは弩を下ろして開門し、このことにより北周に勝利したという。北斉の兵士たちは「蘭陵王入陣曲」という歌謡を作り、彼の勇猛を称えた。この逸話が変化し、唐代には「その美貌が兵卒たちの士気を下げることを恐れ、常に仮面をつけて戦っていた」という、現在知られている伝説が誕生した（唐代の『教坊記』には「大面出北斉。蘭陵王長恭性膽勇，而貌若婦人。自嫌不足以威敵，乃刻木為假面，臨陣著之。」とあり、自身の婦人のような容貌が、敵を威圧するのに足りないことを嫌って、木面をつけて戦陣に臨んだ、と記されている）。564年12月、開府儀同三司（三公と同等の特権）に加えて尚書令となり、後に司州牧・青瀛二州を歴任した。570年7月に録尚書事となり、翌571年2月に太尉に昇る。同月に北周が来寇したため高長恭は段韶・斛律光らと共に迎撃を命じられた。一行は3月末に西の国境に到着したが、その地の柏谷城は極めて険峻な立地で諸将は攻囲を躊躇った。しかし段韶が「柏谷城を落とさねば国家に害を残す。いま城は高いといっても城内は狭く火矢で一網打尽に出来る」と説得したため、北斉軍は城を陥落させるなど大勝し、その地に華谷城を築いて帰還した。また6月に段韶と共に定陽城を攻撃していたが、子城が落ちないうちに段韶が病に倒れてしまう。段韶の兵を引き継いだ高長恭は、病床の段韶から計略を授かると、城の南東を手薄にして城兵を誘い、その地に精鋭1000余人を伏兵として潜ませた。すると思惑通り夜間に城兵が出てきたため、これを撃破して城を陥落させ城主の楊範を捕縛した。さらに北周の宇文憲が汾州への助力の為に、将軍の譚公会に石殿城を築かせると高長恭は段韶と共に大軍でこれを攻めた。そうして北周の大将軍の韓歡を退かせたが、宇文憲が自ら督戦して戦況が膠着したため日暮れには両軍共に撤退した。こうした前後の戦功により鉅鹿・長楽・楽平・高陽などの郡公の別封を受ける。また567年には使持節・都督青州諸軍事および青州刺史に任じられる。