番組スタートの1年目は、札幌市厚別区の新札幌駅に隣接するサンピアザから、北海道放送アナウンサーの宮崎明日香とふかがわ導運の2人体制で毎日中継を行っていたが、後の2年目から、月曜日から木曜日は各地（主に札幌市内・道央圏）から中継を行い、毎週金曜日は原則ロビンソン百貨店札幌店からの中継となっていた。2006年4月より大型情報番組「Hana*テレビ」（15：50～18：55）を開始するため、2006年3月31日で終了した。
2015年12月4日、同年11月30日に死去した水木の追悼企画としてフジテレビ系列の『金曜プレミアム』で放送された（21:00 - 23:22。解説ナレーター - バッキー木場）。
今作では前作での鬼太郎の片目の謎が明らかになっており、実は義眼をつけていた設定である。このアイデアは原作ファンであり今作に出演している佐野史郎の提案によるものであった。鬼太郎が目の辺りから義眼を外し、また多くの義眼をコレクションしているシーンがある。パンフレットには、京極夏彦と佐野史郎の対談が掲載され、本作および鬼太郎というキャラクターの可能性について熱く語られている。また、京極は作中にも鬼道衆の頭目役でカメオ出演している。パンフレットによれば、フルCGで登場するガシャドクロが女性という設定であり、理由は100人の女性の魂で復活したからである。ウエンツは、下駄履きで左目が見えないというアクションに不向きなスタイルだったが、持ち前と勘の良さでスタントなしにこなした。1000年前のシーンで濡れ女が海に入るシーンは寺島しのぶが自ら12月の海に入って撮影が行われた。さとり役の上地は身に付けている物が30キロくらいあったらしい。それでも本番ではしなやかなアクションを見せた。
1000年前に起こった悲劇と鬼太郎の誕生からすべては始まった。聞くと死んでしまうという「かごめ歌」を聞いてしまった少女・比良本楓を鬼太郎たちが助けようとする。妖怪・濡れ女によって手にウロコができる呪いをかけられ、48時間以内に呪いを解かないと楓は死んでしまう。鬼太郎たちは楓を襲う悪霊の呪いを封じるための儀式「護人囃子の儀」を行うため、篳篥など五つの古代楽器集めに奔走するが、やがて千年前の濡れ女の悲劇を聞かされる。人間の海人に恋をし、人間となって夫婦と結ばれ、子どももできたが、妖怪であると知った村人たちが「鬼道衆」として二人の仲を引き裂き、濡れ女を封印。「鬼道衆」の末裔の楓は封印を解かれた濡れ女から呪われたのだ。先祖の話を知った楓は激しく動揺。「幽霊族」である鬼太郎も先祖が人間に滅ぼされたという事実をぬらりひょんから聞かされて動揺。目玉親父も隠していたのだった。それでも人間たちを妖怪たちから守ろうと決意。異国の妖怪である夜叉から攻撃を受け、猫娘も倒れる。絶体絶命のピンチで鬼太郎たちはぬらりひょんの怨念ゾーンへ行き、楓は濡れ女に人間たちを信じて欲しいと訴える。鬼太郎の力で甦った海人と再会を果たした濡れ女は海人の真実の愛を知る。人間の怨念から生まれた妖怪ガシャドクロは鬼太郎と楓の力の前に倒れ、楓も現世へと戻る。鬼太郎への恋心がめばえた楓だが、別れを告げる。
1872年（明治5年）、明治政府は仏教各派に対し天台宗、真言宗、浄土宗、禅宗、浄土真宗、時宗、日蓮宗の七宗派に統合して各派から管長一名を設置するよう官布告を出した（一宗一管長制）。以後、大石寺とその末寺は、1872年（明治5年）から1874年（明治7年）には日蓮宗、1874年（明治7年）から1876年（明治9年）には日蓮宗勝劣派、1876年（明治9年）から1900年（明治33年）には日蓮宗興門派（1899年（明治32年）に本門宗と改称）に、それぞれ包括されていた。この間、大石寺第54世日胤は、1873年（明治6年）に教部省へ「大石寺一本寺独立願い」を提出したが容れられなかった。また、大石寺第55世日布は、分離独立を内務省に願い出るが、1884年（明治17年）の太政官布達により取り下げざるを得なくなる。一方、日蓮宗興門派（本門宗）の管長は八本山が一年任期の輪番制で務める運営形態となり、大石寺第55世日布が1881年（明治14年）から1882年（明治15年）にかけて第4代、大石寺第56世日応が1891年（明治24年）から1892年（明治25年）にかけては第15代に、それぞれ就任している。1884年（明治17年）の興門八山会議において、「それ〔総本山〕は大石寺であり、血脈相承の嫡統連綿は大石寺の貫主職以外に無〔い〕」と大石寺は主張したが、他の七本山に受け入れられなかった。1885年（明治18年）興門派八山は分離分派願いを内務省に提出するが、数か月後にはこれを取り下げた。しかしながら、このように数度にわたり政府へ願い出た結果、1900年（明治33年）大石寺第56世日応の代にいたり大石寺の分離独立が認可され、日蓮宗富士派と公称するに至った。この直後より、「能く宗旨・宗体を表す」宗号の再検討が行われ、1912年（明治45年）6月7日、大石寺第57世日正の決定により、現在にいたる日蓮正宗という宗号が政府の認可のもと公称されることとなった。