いしいが実在の人物をもとに創作した「タブチくん」などのキャラクターは、しばしばモデルとなった人物の枠を越えて自律し、モデルの人物とは直接関係のないキャラクターとして他の作品に登場するスターシステムとして使われている。広岡達朗を例にあげると、「わたしはネコである」ではバイトくんのキャラクターの何人かとともに、安田猛を編集者とする高慢な作家「広岡達三」として、時代劇ものでは「大山田藩（10万石）の筆頭家老、広岡刑部」として登場し、江戸屋敷の家老である野村（野村克也）とは勢力争いを展開している。また読売新聞主筆渡邊恒雄は、町内会長ナベツネツネオ（その実体は超人ワンマンマン）として「ののちゃん」に登場し、読売トップが朝日連載マンガの準レギュラー化するという事態に至った。この渡邊、広岡以外にも中曽根康弘、金正日など当初は悪意をこめて描かれていた人間が長期化するうちに不思議な愛嬌をおびてくるという現象も顕著である。また、ののちゃんの同級生の少年探偵ミヤベくん（推理作家の宮部みゆきがモデル）のように、似顔絵キャラクター（この場合だと女流推理作家役など）を経ずに起用することもある。ただし、ミヤベくんは後から別の作品で（まったく同じ顔で）女流作家役としても期用された。さらに著名人に留まらず、ヤクルトスワローズ私設応援団長をしていた岡田正泰まで登場させている。
「いしいひさいちの登場以前、4コマ漫画は『起承転結』が基本であったが、いしいは自作でその既成概念を破壊した」という評論に対し、いしいは自著で「誤解です」と答えている。いしいによれば、そもそも4コマ漫画に起承転結というセオリーはなく、あるとすれば観念的な読者の認識のフレームではないかとしている。同様の理由で、いわゆる萌え4コマ（日常系4コマ）を「オチが弱い」という理由で批判するのはおかしいと指摘している。
いしいの作品は台詞もすべて描き文字となっているが、「やむを得ない」を「やもうえない」と表現する、「しつこい」を「ひつこい」と表記するという特徴がある。
実在する人物を描く際、わかりやすい特徴をとらえて前面に押し出す。例として宮澤喜一が挙げられる。いしいは宮澤を、背もたれに腕を乗せて体を斜めにして座った姿で描くが、これは宮澤自身の癖がそのまま出ている。
実在の政治家を始めとする人物、流行、事象、組織社会、地域社会、家族、地域差、生活習慣などの幅広いジャンルを読者が持つ多様な共通理解と巧みに掛け合わせて風刺し、シニカルに笑わせる作品が多い。同時に「何でも噛み付く」とまでいわれるほどあらゆる事象に対し批判精神を忘れない。ビル・クリントンは「ビル・フリチントン」と書かれ、高橋由伸の顔はへのへのもへじとして描かれる。また、石原伸晃の顔はひょっとことして描かれる。政治風刺漫画では、志位和夫が一度登場している。
妻はヤクルト本社のノンキャリアOLであった女性で、1985年（昭和60年）に結婚。作中において自身の妻は「ののちゃん」の猫久保さんに似ているキャラクターで描かれる。
2012年に出版された書籍に収録した自筆の文章によれば、これまで出会った漫画作品のベスト3に安部慎一の『無頼の面影』、鈴木翁二の『夢は方南に在り』、楠勝平の『てっぺんかけたか』を挙げており、すべて『ガロ』の作家となっている。また現役の4コマ漫画では植田まさしの『コボちゃん』と、小坂俊史の作品に注目しているという。古本の売買については、自作品に自身のキャラクターを登場させ「いろんな人によんでもらえる方が、まんが家としてはすてられるよりは良いですが」と語らせている。
ヴィジュアル系ロックバンドcali≠gariが好きと自身のコラムで語っており、『ののちゃん』第2492回でものぼるが「君が咲く山」を聴いて“壊れる”場面がある。他にGARNET CROWなども挙げる。「ののちゃん」連載内連載「ROCA」で主題となっているファドは、自身の音楽的嗜好である。
『がんばれ!!タブチくん!!』がヒットしていた頃、「いしい作品のモデルになった者は、皆不幸になる」という話が、学生時代を中心とした作者の交友関係者の周辺で、まことしやかに語られたこともあった。人前に出ないのは皮肉の対象人物からの報復を恐れているからだとする噂もあり、実際単行本の作者紹介欄には、「敵が多く、引越しを繰り返している」と書かれているものがある。ただし、モデルになった田淵幸一は大らかな性格で、『タブチくん!!』の愛読者だったと伝えられている。なお、いしい本人の『タブチくん!!』に対しての意識は、2003年（平成15年）のタイガースの優勝に際し「アンチ阪神を続けるあまりファンかアンチかわからなくなってきた」というコメントを寄せている。現在までに大阪府大阪市東淀川区、兵庫県神戸市東灘区渦森台、神奈川県鎌倉市などに在住。自分で本を購入する習慣がなく、引越しをする際の条件に「図書館が近所にあるか」を盛り込むほどの「図書館ヘビーユーザー」を自称している。
ビリーは本作の制作に当たって、デビュー当時の活動拠点だったロサンゼルスを離れ、故郷のニューヨークに戻った。そのことが「さよならハリウッド」や「ニューヨークの想い」の歌詞に反映されている。また、「夏、ハイランドフォールズにて」「マイアミ2017」もニューヨークを題材とした曲（後者は、近未来にニューヨークが破壊され、マイアミに移住して、かつてのニューヨークのことを伝えていくという設定の歌詞）。制作開始当初は、シカゴのプロデューサーとして知られるジェイムズ・ウィリアム・ガルシオをプロデューサーに起用し、コロラド州の「カリブー・ランチ」スタジオ（ジェイムズ・ウィリアム・ガルシオが所有するスタジオ）で、エルトン・ジョン・バンドのナイジェル・オルソン（ドラムス）、ディー・マレイ（ベース）らが参加してレコーディングが行われたが、ビリー本人が作品の出来に満足できなかったため、ニューヨークに戻り、ビリーのセルフ・プロデュースで改めてレコーディングが行われたものである。本作に参加したミュージシャンの何人かは、以後ビリーのレギュラー・バンド（ビリー・ジョエル・バンド）のメンバーとして活動を共にすることとなる。テクニカルなピアノのイントロから始まる「プレリュード/怒れる若者」は、ビリーがライヴで好んで演奏する曲の一つで、1987年の旧ソ連公演や2006年のツアー等でオープニングを飾った。発売当時は、セールス面で大きな成果を挙げられず、チャート順位は前2作を大きく下回ったが、後のallmusic.comのレビューでは、「1970年代後半における『ストレンジャー』『ニューヨーク52番街』の成功への道を切り開いた、ビリーの最高傑作の一つ」と、評価が見直されている。1981年には、「さよならハリウッド」のライヴ・ヴァージョン（ライヴ・アルバム『ソングズ・イン・ジ・アティック』収録）がシングルとして発売され、全米17位に達した。