鎌倉時代、建久4年（1193年）には源頼朝により供僧3口が寄せられたほか、鎌倉幕府からの積極的な後援がうかがわれている。その後、慈猛上人が戒壇を再興、当寺は戒律・真言の道場として隆盛し、寺の前には門前市も形成されたという。室町時代、室町幕府は禅宗への帰依が篤くした。戒律・真言に拠る当寺は新たな庇護者を求め、足利尊氏・直義が全国に安国寺利生塔を建てるという意向を容れ、暦応2年（1339年）に「安国寺」と改名した。ただし、一般的にはその後も近世まで「下野薬師寺」と呼称されていた。戦国時代、後北条氏と結城多賀谷氏による戦渦に巻き込まれて堂宇は焼失し、以後威容を取り戻すことはなくなる。近世初頭には薬師寺不動院の流れをひくといわれる安国寺が旧伽藍内に再建され（現在の安国寺）、佐竹氏から寺領10石を寄進された。また、薬師寺地蔵院の流れをひくといわれる龍興寺（現在の龍興寺）は、佐竹氏から寺領20石を寄進された。両寺は天和元年（1681年）から享保4年（1719年）にかけて薬師寺の正統を争う訴訟を起こしている。議論の末、天保9年（1838年）、「安国寺は戒壇、龍興寺は鑑真墓所を守護する」という合意に達し現在に至っている。なお、この過程で『薬師寺縁起』・『慈猛上人行状記』が書かれ、薬師寺の事績を現在に伝えている。
平安時代に入ると、比叡山での戒壇設置とともに戒壇の需要は薄れ、次第に衰退していく。その理由として、当寺は戒壇に拠って存続していて特定の教団を持っていなかったため、戒律軽視の流れに逆らえなかったと考えられている。それでも『日本三代実録』によると、874年5月18日（貞観16年4月25日）から3日間の間、60名の僧が平安京紫宸殿において大般若経の伝読を行ったが、その金字仁王経71部を五畿七道各国に1部ずつ配布したほか、当寺には大宰府観世音寺および豊前国弥勒寺（宇佐神宮の神宮寺）とならび、各国配布分とは別の1部が配置されており、東国における当寺の位置付けの高さが窺われる。
『続日本紀』によると、天平勝宝元年7月13日（749年9月3日）、全国諸寺墾田地限が定められた折には、奈良の法隆寺や四天王寺、新薬師寺、筑紫の観世音寺などと並んで500町とされた。なお、大安寺、薬師寺、興福寺、法華寺、國分金光明寺（東大寺）は4,000町、元興寺は2,000町だった。奈良時代には、僧侶に戒律を授けて正式な僧侶の資格証明書である度牒を授ける戒壇が設けられた。当寺は東国の僧侶を担当し、中央戒壇（奈良の國分金光明寺（東大寺）戒壇院）と西戒壇（福岡の観世音寺戒壇院）に対して「東戒壇」とも呼ばれた。これらは「本朝三戒壇」（天下三戒壇、日本三戒壇とも）と総称され、国内の僧侶を統制した。宝亀元年（770年）、中央政界で権力をふるった道鏡が称徳天皇の死により左遷され、当寺の造寺別当（造寺司の長官）となった。このように当寺は特別な役割を担う官寺であったと考えられている。道鏡は772年に当地で没し、龍興寺に墓が伝わっている。
栃木県南部、鬼怒川右岸に広がる広大な平野上に位置し、奈良時代に正式に僧尼を認める戒壇が設けられていたことで知られる。当時、戒壇は当寺のほかに奈良の東大寺と筑紫の観世音寺にしか設けられておらず、これらは「三戒壇」と総称された。そのほか、道鏡が宇佐八幡宮神託事件ののち当寺に左遷されたことでも知られる寺院である。下野薬師寺は衰退と中興を繰り返しており、現在は初期寺院跡の発掘調査が進んでいる。また、跡地には安国寺が設けられ、下野薬師寺の法燈を現在に伝えている。
自然数全体の集合から[0, 1]区間(=0以上1以下の実数全体の集合)への全単射が存在しない事を以下のように証明できる。後で見るように、この証明は暗に対角線論法を使っている。なお、[0, 1]区間と実数全体の集合は濃度が等しいので、この事実はからへの全単射が存在しない事を含意する。さて、仮にから[0, 1]区間への全単射φが存在したとし、φ(i)をaᵢと書く事にする。すると[0, 1]区間の各元をと番号づけする事ができた事になる。aᵢを二進数展開したときの桁目をai,jとし、bᵢを￢ai,iとする。そしてbを小数点展開が0.b₁b₂…となる実数とする。このとき、bはのいずれとも異なる。実際iを任意に取るとき、aᵢのi桁目はai,iであるのに対し、bのi桁目は￢ai,iであるので、aᵢとbは異なる。仮定より[0, 1]区間の全ての元はと番号づけされているはずなのに、[0, 1]区間の元であるはずのbはのいずれとも異なるので、矛盾。従ってから[0, 1]区間への全単射は存在しない。以上の論法は、行列A={ai,j}i,jに対して対角線論法の「行列による表現」を使ってベクトル{bᵢ}={￢ai,i}がAのいずれの行とも異なる事を証明したものであると解釈できる。従って以上の論法は暗に対角線論法を使っている。