監督を務めた田﨑によると、「敵組織に人体実験された主人公の科学者がバイクに乗って怪人と戦う」など、初代『仮面ライダー』を意識したといい、脚本の武藤は原作版の『仮面ライダー』から着想を得たものであり、現代においてのそれをどうやるのか模索していったという。当初の構想では、万丈に当たるキャラクターが逃亡者の主人公となり、そこで師匠となる仮面ライダーと出会い、彼の教えを受け継ぐことで2号ライダーになり、師匠が退場する予定であったが、前作『エグゼイド』が多人数ライダーであったため、登場人数を整理して、大森のアイデアであった「バディもの」という希望から師匠を退場させずに主人公の相棒として物語を並走させていくこととなったが、大森の案で物理学者が変身するアイデアを武藤の案に組み込んだことによって、立場を逆転させて師匠に当たる戦兎が主人公となり、龍我を導く役となった。脚本の武藤は「逆境に立たされても打ち勝つ、道を切り開くヒーロー」を構想しており、制作側の案で天才物理学者となった主人公には「元から凄い人が変身しても面白みに欠ける」ということで単細胞の相棒との掛け合いによって心情を吐くバディのスタイルを採ることにした。また以前考えていた「脱獄して陰謀に立ち向かう」案を龍我に反映させ、戦兎には記憶喪失のそれぞれの逆境要素を持たせた。プロデューサーの大森によると本作品は初代『仮面ライダー』の放送した年代の時代背景にある「戦争」と「高度経済成長」を意識しているという。そこから本作品のテーマを「高度文明への警鐘」と「科学の発展の果ては戦争なのか」に定め日本を3国に分割し、画的に分かりやすく見せるためにスカイウォールを設定した。人体実験や戦争など踏み込んだ表現をやっていいのかという葛藤はあったが、やってはいけないのではなく避けていたのがわかり、脚本の戦兎と龍我を読んで世界観や設定の重さが気にならなかったので問題ないと判断したという。フルボトルが合計60本も登場することについては大森は「多すぎるな」と感じているというが、パンドラボックスをシナリオの焦点に絞ることで破綻を防いでいる。また、第1章に当たる16話までストーリーは謎解きをメインとしており「平成仮面ライダー1期のようなもの」だという。序盤で戦兎やブラッドスタークの正体の謎を明かしたのはSNS主流の昨今、ファンによる考察がネット上に溢れ結局すぐに謎がバレてしまうので長く引っ張り難く、かといってあまりに予想外の展開はストーリーが破綻してしまうからだといい、大きく話を動かすことで、先の展開を予測できないようにした。そして第2章からは純粋にどの勢力が勝つのかを楽しんで欲しいとコメントしている。第2話からのあらすじ紹介は新世界で戦兎だけが元の世界の記憶を持っていたことから雑談という設定が生まれたが、武藤はその設定を他の誰にも言っていなかったという。
2005年、中学在学中に、両親のミュージカル好きが影響して参加したホリプロが創業45年を記念して主催する『山口百恵トリビュートミュージカル プレイバック part2 〜屋上の天使』の出演者オーディションで9621人の応募者から主演の座を獲得し、シンデレラガールとして女優デビューを果たした。2007年から東京の高校に進学し、本格的に女優活動を開始。2007年から2012年まで6年間にわたってミュージカル『ピーターパン』で8代目ピーターパン役を務めると、舞台『奇跡の人』『美男ですね』『コーヒープリンス1号店』で次々に主演を務めた。2007年公開の『ドルフィンブルー フジ、もういちど宙へ』でホリプロ所属後初の映画出演を果たし、その後もTBS『3年B組金八先生』（第8シリーズ）をはじめとしてドラマ・映画等の映像作品に多数出演しており、2008年にはドラマ30の通算100作目にあたる『ナツコイ』（毎日放送）のヒロインに抜擢された。2010年4月に法政大学へ進学。しばらく普通の大学生活を送っていたが、大学4年に在学中の2013年11月よりNHK連続テレビ小説『ごちそうさん』にヒロインの義妹・西門希子役で出演。オーディションで高畑の出演が決まると、高畑が出演していたミュージカル『スウィーニー・トッド〜フリート街の悪魔の理髪師〜』を観た脚本家の森下佳子がその歌声に惚れ込み、当て書きで歌唱シーンを追加。劇中歌「焼氷有り〼の唄」で披露した歌唱力と演技力が一躍注目を集めた。『ごちそうさん』放送終了後の2014年4月には、『未来ロケット』（フジテレビ）でバラエティー番組へ初のレギュラー出演、またチョーヤ梅酒『酔わないウメッシュ「独唱篇」』で初のCM出演も果たし、さらに同年7月には『軍師官兵衛』で大河ドラマ初出演も果たした。同年10月、公式ファンクラブ「MIKKAI」がスタート。2014年7月にORICON STYLEが発表した『2014年上半期ブレイク女優ランキング』で6位にランクインすると、同年12月にORICON STYLEが発表した年間を通し各メディアで飛躍的な活躍を見せた女優を対象とした『2014年 ブレイク女優ランキング』でも7位にランクインする活躍を見せた。また、同年12月には『アオハライド』、『バンクーバーの朝日』（フジテレビ開局55周年記念作品）と、出演映画2作品が立て続けに公開された。2015年1-3月期のドラマ『問題のあるレストラン』（フジテレビ）でザテレビジョンドラマアカデミー賞 助演女優賞を受賞、4月には、ディズニー映画『シンデレラ』で主人公・エラの吹替えに抜擢され（実写映画の吹替は初挑戦）、日本版エンドソング「夢はひそかに」を、城田優とともに担当。7月にはORICON STYLEが発表した『2015年上半期ブレイク女優ランキング』で、過去最高の3位に入り、『煙霞 〜Gold Rush〜』でWOWOW連続ドラマ初出演。また、8-9月には長年出演を熱望していた蜷川幸雄演出の舞台作品（『靑い種子は太陽のなかにある』）にヒロインとして出演を果たし、本作の演技で読売演劇大賞優秀女優賞と杉村春子賞（新人賞）を受賞した。2016年4月に放送開始したNHK連続テレビ小説『とと姉ちゃん』ではオーディション(応募者2564人)を経てヒロイン・小橋常子に選ばれ、連続ドラマ初主演を果たし、6月公開の映画『植物図鑑 運命の恋、ひろいました』では、岩田剛典とともに映画初主演を務めた。7月にORICON STYLEが発表した『2016年上半期ブレイク女優ランキング』で、ブレイク女優1位に輝くと、その後、年間を通してブレイクした『2016年ブレイク女優ランキング』でも1位となり、ORICON STYLE クイーン・アワード2016を受賞。また『植物図鑑 運命の恋、ひろいました』での演技が評価され、第40回日本アカデミー賞新人俳優賞、第26回日本映画批評家大賞新人女優賞(小森和子賞)を受賞、その年最も活躍し将来の活躍が期待される俳優に贈られるエランドール賞新人賞に加えて、「当たり前の暮らしがいかに大切か」という教えを胸に、激動の昭和を駆け抜けていくヒロインを、卓越した演技力で演じ切り、現代の多くの女性たちの共感を得た、との評価を受けた『とと姉ちゃん』での演技に対して橋田賞新人賞受賞の栄誉にも輝いた。2017年7月期の『過保護のカホコ』（日本テレビ）で民放連続ドラマ初主演。2020年上映開始の舞台『ミス・サイゴン』にキム役で出演する。キムを演じることに憧れを抱いていた高畑は自らオーディションを受けた。