アスカニオ・コンディヴィはミケランジェロが「修道僧のように貞節」と書いているが、ミケランジェロが持った肉体的交渉を明らかにすることは不可能である。しかしミケランジェロが残した詩文、美術作品から、その一端を垣間見ることができる可能性はある。ミケランジェロは300以上のソネットとマドリガーレを書いた。最も長い作品は1532年の、57歳のミケランジェロと出会ったときに23歳前後だったトンマーゾ・デイ・カヴァリエーリに捧げたものである。このソネットは、男性が他のひとりの男性に話しかける構成で書いたまとまった量の詩歌としては現存する最古のもので、男性にあてて多くのソネットを書いたシェイクスピアに先立つことおよそ50年となる。他にもミケランジェロは友人だったチェッキーノ・デイ・ブラッチが、知り合って1年後に15歳の若さで死去したときに、その死を悼むエピグラムを書いている。ミケランジェロが同性愛的傾向のある詩歌を書いたことは、後世の人々に忌避感を持って受けとめられた。このため、甥の息子で同名のミケランジェロが、1623年に男女の性別を入れ替えた形でミケランジェロの詩歌集を出版している。そして1893年にイギリスの詩人、文芸評論家ジョン・アディントン・シモンズが英語訳版を出版するときまで、この性別の変更は元に戻されることはなかった。ただし、ミケランジェロに実際に同性愛的傾向が見られたかどうかについては証明されていない。「精神的恋愛感情を、無感動で洗練された筆致で表現した想像上の詩歌である。官能的とされる詩歌も上品で感受性が豊かであることの表出にすぎない」と断言する研究者もいる。ミケランジェロは1536年か1538年にローマで知り合った、40歳代後半の詩人で貴族階級の未亡人ヴィットリア・コロンナに大きな愛情を抱いた。互いにソネットを送りあうなど、2人の交歓はヴィットリアが死去する1547年まで絶えることがなかった。アスカニオ・コンディヴィはミケランジェロが、ヴィットリアの手にキスをしたことはあったが、頬にキスをしなかったことが生涯唯一の後悔だと語っていたことを記している。
ミケランジェロの私生活は禁欲的なもので、弟子で画家、伝記作家のアスカニオ・コンディヴィに「自分は金持ちなのかもしれないが、つねに質素な暮らしを送っている」と語っている。コンディヴィは、ミケランジェロが食べ物や飲み物に無関心で「楽しむためではなく、単に必要にせまられて」食事をとり、「服を着たままで靴も履いたままで眠り込むことがよくあった」としている。このような習慣を持っていたこともあって、ミケランジェロは私生活で他人から好かれる性質ではなかった。ミケランジェロの伝記を書いたパオロ・ジョヴィオも「洗練されていない粗野な人柄で、その暮らしぶりは信じられないほどむさ苦しく、そうでなければ彼に師事する者もいたであろうに、結局は後生に弟子を残さなかった」と記している。ミケランジェロは本質的に孤独を好む陰鬱な性格で、人付き合いを避けて引き篭もり、周囲にどう思われようと頓着しない人物だった。
1970年代にプログレッシヴ・ロック・バンドの四人囃子、80年代にはニュー・ウェイヴ・バンドのプラスチックスのメンバーとして活動後、音楽プロデューサーとしてBOØWY、ザ・ブルーハーツ、GLAY、JUDY AND MARY、エレファントカシマシ、くるりなど、数々のアーティストのプロデュースを手掛ける。2010年までの31年間で約144組のアーティストをプロデュース。テレビ番組やCMの音楽、映画音楽などを制作するかたわら、ソロ・アーティストとして4枚のオリジナル・アルバムをリリースしている。またJUDY AND MARY のYUKI、The B-52'sのケイト・ピアソン、元JAPANのミック・カーン等と結成したユニットNiNa、音楽の道を目指すきっかけになった元ジャックスの早川義夫と結成したCes Chiens（セ・シアン）、土屋昌巳、ミック・カーン、屋敷豪太、ビビアン・スーと共に活動したThe d.e.p、佐久間本人が長年抱いて来た“理想のバンド”構想を実現すべく、若菜拓馬、星山哲也、砂山淳一、佐久間音哉らと結成したunsuspected monogramなど、他アーティストとのコラボレーションも積極的に行う。プロデューサーとしては自分の色を強く出していくアーティスト・タイプではなく、アーティストの個性を尊重しつつ全体像を客観的に捉えて相手や楽曲に合わせていく調整型で、そのプロデュース哲学は「エゴや自意識が出たら負け。プロデューサーがやったと思われたらおしまい。音楽はアーティストのものであってプロデューサーのものではない」というもの。「アーティスト本人たちが"やりたい"と望んでいることと現実に"やっていること"とのギャップを埋めてあげる作業」であり、「自分自身のカラーは極力出さないようにしています」と繰り返し述べていた。かつて「売れたくないと思っているアーティストには、売れないようにプロデュースすることもある」「ヒット曲であることと曲として良質であることは別物」と語っていたこともある。プロデューサーとしての仕事は第1にアーティストがやりたい事を最大限実現できるようにすることであって、意図的に「売れさせよう」とやっている訳ではなく、聞いている人の耳が自然に向くように音楽的に「聞きやすく」している。ミュージシャンとしては四人囃子ではベーシスト、プラスチックスではキーボーディスト、また氷室京介や黒夢などの作品ではギタリストとしての顔も持つマルチプレイヤー。佐久間が提唱した「佐久間式ピッキング法」とも呼ばれる逆アングルピッキングは、BOØWYの松井常松、GLAYのJIRO、黒夢の人時など、プロ・アマ問わず多くのプレイヤーに影響を与えた。ローランド・TR-808の開発にたずさわる。「Journeyman」「TopDog」というエレキギター、ベースのブランドを立ち上げ、GLAYのメンバーなどに提供した。2010年にはレコード会社「CircularTone Records」（サーキュラー・トーン・レコーズ）を設立。アーティストの待遇改善を目指し、利益分配率をアーティストとレコード会社で50:50に設定した。過去にはストリングスアレンジを手掛けた楽曲もあり、山下達郎の「あまく危険な香り」が最も有名である。