1252年にカスティーリャ王位を継ぎ、カスティーリャ、レオンを相続する。イベリア半島南部のアルガルヴェ地方の国境部の領有を巡ってポルトガル王国と争い、庶子ベアトリスをポルトガル王アフォンソ3世に嫁がせ和解した。1254年にはガスコーニュに軍を進め、ガスコーニュ攻撃の直後にナバラ王テオバルド1世亡き後の王位の継承権を主張したため舅ハイメ1世と対立するが、1256年のソリア条約で和解した。1260年にモロッコのサレでマリーン朝に対する反乱が起きると、アルフォンソ10世は艦隊を派遣して反乱を助けた。カスティーリャ軍はサレを略奪するが、ムワッヒド朝の残党の包囲を受けて退却し、モロッコにアフリカ進出の拠点を築くことはできなかった。1262年にアルフォンソ10世はイスラム教の従属王国（タイファ）が所有していたカディス、ニエブラの直接支配を狙い、カスティーリャ軍が占領したため、グラナダのナスル朝との関係が悪化する。ナスル朝はアル＝アンダルスのムデハル（キリスト教国在住のムスリム）の反乱を扇動し、ヘレス、アルコス、ムルシアなどで蜂起が発生した。アルフォンソ10世はカラトラバ騎士団の支援を受け反乱都市を奪還、マラガの有力貴族アシキールーラ家の反乱を支援してナスル朝に対抗し、ナスル朝はアシキールーラ家の反乱鎮圧に専念するため、両者は1266年に和約を締結した。この後、アルフォンソ10世はハイメ1世と騎士団、ナスル朝などの支援でムルシアも取り戻し、ムスリム住民を追放してキリスト教徒を入植させ支配を強化した。
1221年11月23日にフェルナンド3世とベアトリスの長子として、トレドで誕生する。幼少期の事績については不明な点が多い。幼時から統治と軍事についての教育を受け、1236年から父が進めるレコンキスタの一環としてコルドバ地方のイスラム教徒（ムスリム）の居住地を征服した。1243年にサンティアゴ騎士団とともにムルシアのイスラムの領主アブー・バクルを降伏させ、ムルシア地方を支配下に置いた。この時、バレンシアから南下したアラゴン王ハイメ1世とハティバで接触、両軍に不穏な気配が生じたが、アルミスラ条約を結び両国の獲得領土とその境界線を取り決めたことで紛争は避けられた。1248年に父が敷いていたセビリア包囲に参加し、翌1249年にハイメ1世の娘ビオランテと結婚した。
アルフレッド・ヒッチコックが製作・監督、ジェーン・ワイマンとマレーネ・ディートリヒ、マイケル・ワイルディング、リチャード・トッドが出演した。日本では劇場未公開であったが、『舞台恐怖症』のタイトルでテレビ放映・ビデオソフト化がなされている。stage frightとは、本来は舞台でのアガリ症（舞台負け）の意味。
1934年、10月に孝子が郷里で長男・文也（ふみや）を出産。11月『山羊の歌』が野々上慶一の文圃堂から出版されることが決まる。装丁は高村光太郎、四六倍判、貼函入り、背表紙は題、著者名が金箔押しという美装豪華本である。12月10日、3円50銭で市販された。この後帰省、文也と対面した。翌年3月まで郷里に留まり、ランボーを翻訳するが、長門峡に遊んだ際吐血している。1935年、3月末単身上京。昨年出版された『山羊の歌』は好評であり、詩壇とも交流、原稿依頼も来るようになった。また1月から小林秀雄が『文學界』の編集責任者となり、中也は4月以後毎号新作の詩を発表した。しかし詩だけで家族3人が生活していけるだけの収入は得られず、フクは月100円以上の仕送りをしていた。中也は文也を可愛がっていたが、一緒になって遊ぶというより、文也が遊んでいるのを見守るという接し方だった。1936年、日本放送協会の初代理事だった親戚の中原岩三郎のあっせんで協会の文芸部長との面接に出かける。定職についてほしいというのがフクの希望だったが中也にその気はなく、入社することはなかった。6月25日、山本文庫より『ランボオ詩抄』刊行。生涯初めて印税を受け取る。11月、2歳の文也の容態が急変、入院させる。中也は3日間一睡もせず看病したが、文也は小児結核で死去。葬儀で中也は文也の遺体を抱いて離さず、フクがなんとかあきらめさせて棺に入れた。四十九日の間は毎日僧侶を呼んで読経してもらい、文也の位牌の前を離れなかった。12月に次男・愛雅（よしまさ）が生まれたが悲しみは癒えなかった。幻聴や幼児退行したような言動が出始めたため、孝子がフクに連絡。フクと思郎が上京した。1937年1月9日、フクは中也を千葉市千葉寺町の道修山にある中村古峡療養所に入院させた。ここで森田療法や作業療法を受け、2月15日帰宅。騙されて入院させられたと孝子に言って暴れたため、またフクが呼ばれた。文也を思い出させる東京を離れ鎌倉町扇ヶ谷に転居する。5月、『文學界』に「愛するものが死んだ時には、自殺しなけあなりません」ではじまる『春日狂想』を発表。7月、小林秀雄、三好達治ら友人たちの間で第二詩集出版の話が持ち上がる。しかし中也は心身を休めるため帰郷を考えていた。9月、左手中指の痛みを訴え痛風と診断されている。9月15日、野田書房より訳詩集『ランボオ詩集』が刊行され、売れ行きは上々だった。23日、『在りし日の歌』の原稿清書を終え、翌日小林秀雄に渡している。夏ごろから良くなかった体調がさらに悪化、10月4日に横浜の安原喜弘を訪ねた時は、頭痛や電線が2つに見える視力障害を訴えた。歩行困難もありステッキをついて歩いていた。5日、鎌倉駅前の広場で倒れ、翌日鎌倉養生院（清川病院）に入院。脳腫瘍が疑われ、その後急性脳膜炎と診断された（今日では、結核性の脳膜炎とされている）。15日、フクと思郎が駆けつけたときは既に意識は混濁していた。明治大学で教えていた小林は1週間休講にして病室に詰めた。河上徹太郎は毎日東京から病院に通った。22日午前0時10分永眠。苦しむことなく安らかな死だった。通夜は22、23日と2日にわたって自宅で行われ、24日寿福寺で葬儀告別式が営まれた。葬儀からほぼ1ヶ月後、遺骨は『一つのメルヘン』で歌われた吉敷川近くの経塚墓地に葬られた。1年後の1938年1月、愛雅が病死。4月『在りし日の歌』が創元社から刊行された。