1937年に、遺伝的に平衡状態にある集団では突然変異による集団適応度の減少率は個体あたりの総突然変異率に等しく、個々の遺伝子の有害度には依存しないことをハーマン・J・マラーと共に示した。これは現在ホールデン・マラーの原理と呼ばれている。エッセーOn Being the Right Size（1928年）では、「動物の性質はその大きさによりほぼ規定される」（例えば体の小さい昆虫は空気が体内に拡散するだけで呼吸できるが、体の大きい動物は心臓や赤血球が必要になる）という独自の見方を示し、これも「ホールデンの原理」と呼ばれることがある。1922年に「系統の異なる動物の雑種第1代で一方の性にのみ現れない、少ない、あるいは不妊といった異常が見られる場合、そちらの性が異型接合（ヒトでいえばXYの性染色体をもつ男性）である」ことを見出し、これはHaldane's rule（日本語ではホールデンの規則）と呼ばれる。Possible worlds （1940年）の中の名言「宇宙は我々が想像する以上に奇妙などころか、想像できる以上に奇妙なのだ」：これはHaldane's law（これは日本語では「ホールデンの法則」）と呼ばれることもある。（ただし父による「ホールデンの法則」もあるので注意。）彼は溺れている兄妹のために命を投げ出すか？と問われて次のように語ったと言われる。「2人の兄妹、4人の甥、8人のいとこのためなら喜んで命を差し出すだろう」。これはホールデンが後年の遺伝子中心視点主義や血縁選択説を先取りするアイディアを持っていた証として語り継がれている。
彼は一般向けの書物も多数執筆した。My Friend Mr. Leakey（1937年、邦題『魔法つかいのリイキーさん』）、Adventures of a Biologist （1947年）、What is Life?（邦題『人間とはなにか』1947年）などの著書がある。特に彼が書いたものの中で最も衝撃的な『ダイダロス』は科学の進歩を理想化しすぎているとの批判もある。また、H・G・ウェルズやジュリアン・ハクスリーとは、Reshaping Man's Heritage (1944年)を共著で発表している。ホールデンは作家オルダス・ハクスリーとは幼少期からの親友で、彼の『道化芝居』にはホールデンをモデルにした生物学者"Shearwater"が登場する。『すばらしい新世界』も、人工子宮で胎児を育てる話など『ダイダロス』の影響が非常に大きく、無断借用ではないかとも言われている。
1924年にフェミニストとして有名なジャーナリスト、シャーロット・バージェス（Charlotte Burghes、旧姓Franken）と知り合い、二人の仲はスキャンダルとして騒がれたが、シャーロットが前夫と離婚したあと1926年に二人は結婚した。シャーロットは第二次世界大戦初期にソビエト連邦の実態に幻滅し共産主義に決別したがホールデンは戦後まで共産主義思想を捨てなかった。彼らは1945年に離婚し、ホールデンは後に共同研究者ヘレン・スパーウェイ (Helen Spurway) と再婚した。1932年に王立協会フェローに選出された。
彼は1928年にソビエト連邦を旅行し、また以前から唯物論的思想を抱いていたことから、共産主義に惹かれるようになる。1937年にイギリス共産党に参加した。戦後、共産主義者に対する圧迫が強まっても彼は堂々と共産主義者を自称していた。しかしトロフィム・ルイセンコとスターリン独裁の犠牲となった旧知の生物学者ニコライ・ヴァヴィロフの悲劇を知るに及び、1950年に党を去った。
改造により、大きく形態の変わった両機であったが、番号は18, 20のままで変更されなかった。西部地区に配属され、1877年（明治10年）2月5日の京阪神間鉄道開通式には、いずれかがお召し列車を牽引している。それ以後も、西部地区に配属されており、1891年5月の大津事件の際には、20がお召し列車を牽引しており、1901年頃には、18が1（後の150形）とともに大阪駅で入換に使用されているのが実見されている。また、一時期名古屋や富山周辺で使用されたこともあったようである。1894年には、N形に類別され、1898年の鉄道作業局による分類では、D2形となった。1909年の鉄道院の形式称号規程では、形式を5100形と定められ、番号は5100, 5101に改められた。この時点では、2両とも西部鉄道管理局に配属され、神戸駅の入換用に使用されていたが、1918年（大正7年）8月21日付けで2両とも廃車となっている。廃車後、両機は神戸機関庫構内に留置されていたが、同年11月28日、加減弁とブレーキを閉め忘れていた3382（3380形）が自然に動き出し、5101と221（220形）を押し出して、海に転落させるという事故が起こり、川崎造船所からクレーン船を借り出して引き上げるという騒ぎになっている。引き上げられた5101は、1920年（大正9年）7月に5100とともに相模鉄道（現在のJR東日本相模線）に払下げられ、番号順に100, 101となった。100は、1927年（昭和2年）に加悦鉄道に譲渡され、同社の1となったが、1937年（昭和12年）に廃車解体されている。廃車直前に訪れたファンの実見によれば、加悦鉄道1の弁装置はジョイ式であり、同機は20の後身ということになる。時期は不明であるが、番号の振替えが行われていたものと思われる。101は、1930年代になると使用されなくなり、茅ヶ崎の車庫に突っ込まれたままとなっていた。1942年（昭和17年）頃に尼崎の住友金属に貸し出されたが、その用途、目的はよくわかっていない。1950年（昭和25年）に返却され、厚木に留置されたが、間もなく解体された。