開通後は、今宮駅と浪速駅を結ぶ区間列車のほかに、吹田操車場から浪速駅まで直通の列車も設定された。臨港線内においては浪速駅が列車の編成を担当し、大阪港駅からは小運転で浪速駅へ一旦貨車を集める運用となっていた。当初は期待に反して、城東線経由で遠回りになることが嫌われて、西成線の駅に艀で持ち込まれる貨物の方が多く、臨港線の利用は振るわなかった。しかし次第に臨港線の利用は定着し、急速に貨物取扱量が増えていった。特に、それまで鉄道の便がないことから神戸港を利用していた貨物が大阪港を利用するようになった。
2013年7月9日、インテルナツィオナーレ・ミラノへ移籍。完全移籍を視野に入れた共同保有での加入となった。背番号はロナウドやサミュエル・エトオといった名手が着けた9番であり、歴代の選手の中でも最年少で9番を背負うことになった。7月27日のハンブルガーSVとのプレシーズンマッチで移籍後初ゴールとなる先制点を挙げ、8月18日に行われたコッパ・イタリア3回戦のASチッタデッラ戦で先発出場しインテルでの公式戦デビュー果たした。9月14日のセリエA・ユヴェントスFC戦（イタリアダービー）では後半23分から途中出場し、5分後に自身の移籍後公式戦初ゴールとなる先制点を挙げた。2013-14シーズン前半はベンチスタートが多く、11月5日には持病であるスポーツヘルニアの手術を受け負傷離脱を強いられたが、復帰後はレギュラーに定着し2014年3月1日のASローマ戦でインテルでのセリエA初先発を飾った。最終的にリーグ戦22試合9得点を記録し、シーズン終了後の2014年6月10日にインテルが保有権を全て買い取った。2014-15シーズン、2014年9月14日のUSサッスオーロ・カルチョ戦でハットトリックを記録するなど好調を維持し、11月9日のエラス・ヴェローナ戦では2得点を記録した。ヴェローナとの試合後にワルテル・マッツァーリ監督が解任され、ロベルト・マンチーニが新監督に就任するとより輝きを増し、36試合22得点を挙げ、得点数タイのルカ・トーニと共に22歳でセリエA得点王に輝いた。2015-16シーズン開幕前の2015年6月5日にインテルとの契約を2019年まで延長。同シーズンよりアンドレア・ラノッキアに替わりキャプテンに就任した。インテルで通算100試合目の出場となった2016年4月10日のフロジノーネ・カルチョ戦では決勝点となるゴールを挙げ、同時にクラブでの通算50得点を達成。セリエAで50得点記録した最年少外国人選手となった。2016-17シーズンの開幕前にはアトレティコ・マドリーやSSCナポリ、アーセナルFCなどイタリア国内外の強豪クラブとの移籍交渉が報道されたが、本人は残留の意思を見せ、最終的にチームに残留。9月18日に行われたユヴェントスFCとのイタリアダービーでは先制された直後の後半23分に同点弾を挙げ、後半33分にはイヴァン・ペリシッチの決勝点をアシストし、チームの逆転勝利に貢献。2016年10月7日、2021年まで契約を延長した。2017-18シーズンには開幕戦である2017年8月20日のACFフィオレンティーナ戦で2得点を挙げ好調のままシーズンをスタート。10月16日に開催されたACミランとのミラノダービーでは前半23分と後半20分に得点を記録し、2-2の同点で迎えた後半45分にPKを沈めてハットトリックを達成した。11月5日のトリノFC戦では右膝の炎症を訴え離脱したものの、軽症のため2週間後の11月19日に行われたアタランタBC戦で復帰し2得点を記録した。しかし2018年1月には右大腿内転筋の損傷で再び戦線を離脱。3月11日のSSCナポリ戦で実践復帰を果たすと、3月18日の古巣UCサンプドリア戦では自身のセリエA100得点目となるゴールを含む4得点を叩き出しチームを勝利に導いた。その後も4月17日のカリアリ・カルチョ戦から5月6日のウディネーゼ・カルチョ戦までの4試合で連続ゴールを達成するなど好調を維持。5月20日に行われたSSラツィオ戦とのUEFAチャンピオンズリーグ出場権をかけた最終節では後半33分に反撃のきっかけとなるPKを沈めた。この得点によって得点数を29に伸ばしてラツィオのチーロ・インモービレと共にセリエA得点王に輝くと同時に、インテルでのセリエA通算100得点目を達成。この試合に勝利したインテルは4位を確定させ、イカルディはクラブの7シーズンぶりのUEFAチャンピオンズリーグ出場権獲得の原動力となった。なおこのシーズンの29得点は自身のキャリアハイとなる得点数となっている。2018-19シーズンの開幕から1カ月ほどはスコアを挙げられず精彩を欠いていたものの、2018年9月18日に行われたUEFAチャンピオンズリーグのトッテナム・ホットスパー戦でCL初出場を果たすと後半41分にペナルティーエリア外からボレーシュートを放ちCL初得点となる同点弾を奪い、その後後半アディショナルタイムにマティアス・ベシーノが挙げた得点により逆転勝利を収めた。9月26日のACFフィオレンティーナ戦で先制点となるPKを決めセリエAでのシーズン初得点を記録しダニーロ・ダンブロージオの勝ち越し弾をアシストした。10月21日に行われたACミランとのミラノダービーでは後半アディショナルタイムにマティアス・ベシーノのクロスをヘディングで合わせ決勝点をマーク。11月6日のUEFAチャンピオンズリーグ・FCバルセロナ戦では後半42分に同点弾をあげ勝ち点1獲得に貢献した。2019年2月13日、インテルはイカルディに代わってサミル・ハンダノビッチが主将に就任することを発表、ヨーロッパリーグのラピド・ウィーン戦のメンバー対象外となることも発表された。2019年8月9日、背番号の9番を剥奪され、新加入のロメル・ルカクが着用することになり、同年監督に就任したアントニオ・コンテやフロント陣から戦力外通告を受け、イカルディ側がインテルを告訴する構えを見せるなど、インテルとの関係が悪化していった。