日本側は憲兵や巡査、軍隊を増強し、一層の鎮圧強化を行った。犠牲数には立場によって一定ではないが、当時上海に亡命しており伝聞の情報であると本文中に書かれている朴殷植の『韓国独立運動之血史』によれば、死者7509名、負傷者1万5849名、逮捕された者4万6303名、焼かれた家屋715戸、焼かれた教会47、焼かれた学校2に上るという。他方、日本の警察は運動に関しては平和的に対処し、破壊や殺人が発生した場合に武力で鎮圧したもので、韓国側の歴史記述は日本側の鎮圧ぶりを膨張している面があるとの意見もある。こうした中、堤岩里事件が発生した。この事件は4月15日に堤岩里の暴動を鎮圧するため、暴動の指導者20余名を教会に集めて射殺して教会を焼き払った事件である。この事件は朝鮮軍司令官からの暴動鎮圧の訓示を指揮官の有田中尉が自己の所信で土匪討伐と解して鎮圧したために発生したものであり、有田は軍令違反で軍法会議に処されたが「被告の行為は訓示命令を誤解したるに出でて正当に暴動鎮圧の任務に服したるものと言うを得ざるが故に有罪たることを免れざるが如きも、被告は任務遂行上必要の手段にして当然為すべきこととの確信を以てついに及びたるが故に被告の行為は要するにこれを犯意なきものとせざるべからず又これを以て過失による犯罪又これを以て過失による犯罪を構成したるものと認めるを得ざるのみならず他にかかる行為を罰すべき特別の規定存せざるを以て結局被告に対しては無罪の言渡しを為すべきものとす」として無罪の判決を受けた。また、内乱罪で懲役3年の有罪判決を受けてソウルの西大門刑務所で獄死した女性独立運動家の柳寛順は、後に大韓民国で「独立烈士」として顕彰され、韓国ではフランスの国民的英雄ジャンヌ・ダルクになぞらえ「朝鮮のジャンヌ・ダルク」と呼ばれて尊敬を集めている。一方で、彼女についての実際の記録はほとんどなく、柳寛順研究家の任明淳は、「柳寛順の最終刑量は、懲役7年でなく3年だった」と主張し「いい加減な事実が広まっており、子供向けの伝記にまで膨張した話が掲載されている」と問題視している。
大型高速で充分な防御火器を装備した本機は連合国パイロットから「フォーミダブル（恐るべき）」機体と呼ばれた（英国航空評論家ウィリアム・グリーン）。制式採用直後の1942年（昭和17年）3月4日には、大航続力を生かして2機で真珠湾を再空襲した（K作戦）。だが3月7日のミッドウェー島長距離偵察で、K作戦大艇隊指揮官橋爪寿雄大尉機が米軍戦闘機の迎撃で撃墜され、二式大艇最初の戦闘喪失機となった。ミッドウェー作戦では本機が長距離偵察を行う計画であったが、米軍の妨害や天候のため実施されなかった。その後も高速と航続力を生かしてエスピリッツサント島やオーストラリア本土、セイロン島、カルカッタといった長距離の偵察・爆撃に活躍した。ソロモン諸島方面に投入された第八〇二航空隊の本機は、水上機母艦「秋津洲」の支援を受けて活動している。1943年（昭和18年）11月には、アメリカ軍のP-38ライトニング双発戦闘機3機と40分交戦した玉利義男大尉機が1機を撃退し、自機もエンジン2基停止と230箇所被弾、乗員1名負傷という状態で帰還、その後日本本土に戻された。さらに1944年（昭和19年）以降は日本軍多発機の中にあって、防御が弱かった一式陸攻などに比べると遥かに連合軍にとって危険な相手だった。B-25ミッチェルやB-17といったアメリカ軍の大型陸上機を積極的に追撃して撃墜した記録もある。その攻撃力から「空の戦艦」などとも呼ばれた。このように頑丈な本機であったが、1945年に入ると太平洋戦線においては連合国軍に対して戦況が悪化して制空権が奪われ、敵戦闘機の攻撃が増えると足の遅さに加え重防御も耐え切れず、消耗していった。機体を短時間で退避、隠蔽させることも難しく、基地や水上に置かれたまま連合国軍機の空襲で破壊されたものもあった。さらに川西航空機の生産力が局地戦闘機紫電改に集中したこともあって1943年末の時点で生産数が低下、1944年は二式大艇12型33機・輸送型「晴空」24機、1945年はわずか2機の生産であった。製造に大量の資材を使い、航空燃料の消費も多かったことも、生産打ち切りの一因とされる。また1945年3月の第二次丹作戦（銀河による長距離特攻作戦）に代表される長距離の索敵・誘導任務、トラックやラバウルといった孤立した基地への強行輸送・搭乗員救出などを行ったこともあって、成果を挙げると同時に損害も出している。補充も望めない中、第五航空艦隊（宇垣纏司令長官）所属の二式大艇はレーダーを搭載して夜間索敵に活躍したが、アメリカ軍やイギリス軍らの夜間戦闘機・哨戒機の迎撃により少なからず被害を出している。例えば前述の丹作戦・梓隊で特攻機を誘導した二式大艇3機のうち、生田中尉機は生還、杉田中尉機はPB4Y-2プライヴァティア哨戒機（B-24の発展系哨戒機型）に撃墜され、長峯飛曹長機はメレヨン島に不時着して水没処理され搭乗員は潜水艦で帰投した。五航艦の二式大艇隊は、2月10日から終戦まで27機・約250名を失った。終戦時に完全な状態で残っていたのは二式大艇5機、晴空6機のわずか11機であり、うち8機は終戦から数日で処分、もしくは移動中の事故で失われたため、進駐してきた連合国軍から機体の引き渡しが通達されたときは詫間基地に残された3機を残すのみとなっていた。また、海軍甲事件で戦死した山本五十六のあとを継いで連合艦隊司令長官となった古賀峯一海軍大将が移動中に遭難し殉職した時には二式飛行艇の輸送機型「晴空」に乗っていた（海軍乙事件）。古賀長官の1番機は燃料7割、福留繁連合艦隊参謀長の2番機は燃料8割の時点で空襲警報があったため離陸、熱帯低気圧に遭遇して墜落したのである。なお、空襲警報は誤報であった。通信科・暗号・気象関係員が搭乗した3番機は無事に到着した。