人家や倉庫で生活することもあり、ネズミを捕食することから益獣と扱われることもあった。一方で飼い鳥やその卵を食べることから敬遠されることもある。本種は人と共に暮らすヘビといわれ、人のいない深山などでこのヘビが観察されることは少ない。人との関わりが深く、都市部でも緑の多い公園や河川敷などに生息している。民家の庭先に現れることも多い。本種は昼行性で、活動する時間帯が一般的な人間の活動時間帯と重なることが多いため生息場所では見かけることも多く、人を恐れることはあまりないといわれる。性格には個体差があり、人にいじめられた経験のある個体などはかえって攻撃的になることもある。これはアオダイショウに限らず、すべてのヘビについていえる。本種は温帯域に生息して冬は3か月から4か月冬眠するため、冬眠しない熱帯性のヘビとは違って飼育に関して暖房などの特別な設備を必要とせず飼育しやすい。日本在来種であることから日本でのペットとしての人気はそれほど高くないが、海外では北海道・国後島産のものは特に青みが強いことから「クナシリラットスネーク」と呼ばれている。また、飼育下で環境に慣れた個体は総排出口から臭いを出すことはなくなる。肉には臭みとアクがあり、食用としては適さない。都会への順応性もあり身体能力も高い本種ではあるが、近年は餌のネズミが薬剤による駆除対象になったことと、コンクリート上では青緑の体色はかえって目立ちやすいため、都市部では減少傾向にある。本種の白化型は「神の遣い」として、信仰の対象とされることもある。山口県岩国市周辺に白化型が多く、これは信仰の対象として駆除されずに残され、アルビノの形質が固定されたからであると考えられている。この地域のシロヘビの個体群は、1924年に国の天然記念物に指定（1972年に「岩国のシロヘビ」に変更）されている。保護の対象とされていて、飼育・繁殖のための施設があるが野生個体の生息地は減少している。
平地から山地にかけての森林、堤防、農地などに生息する。樹上性の傾向が強いが、地表での活動も多い。生息域は高い梢の上から地表、そして地中や下水道まで、幅広い範囲で活動している。餌であるネズミの生息環境に対応し人家周辺でよく見られ、深山などで見かけることは稀である。ネズミを追って家屋内に侵入することもある。昼行性で、夜間は岩の隙間や地面に空いた穴の中などで休む。危険を感じると総排出口から臭いを出す。樹上に上るときには枝や幹に巻きついて登っていくのではなく、腹盤の両端には強い側稜（キール）があり、これを幹や枝に引っかけることでそのまま垂直に登ることができ、樹上を移動する。壁をよじ登ることもでき、その習性が他のヘビがいなくなった都市部でも、本種が生息できる原動力となっている。天敵はイヌワシ、タヌキ、キツネ、イノシシなどで、幼蛇はノネコやカラス、シマヘビなども天敵となる。天敵に襲われた場合、川底に潜って隠れることもできる。食性は肉食で、主に鳥類やその卵、哺乳類を食べる。幼蛇はトカゲやカエルを食べる傾向が強く、成体になるにつれ鳥類や哺乳類を捕食するようになる。噛み付いて捕らえた獲物に身体を巻き付けて、ゆっくり締め付ける。飲み込んだ卵は食道で脊椎下部の突起を押し当てて割る。また卵を丸呑みした場合、卵の殻を割るために高い所から落ちると言われるが、これを意図して落ちるのではなく、誤って落ちることが理由である。木登りが得意なので、鳥類の繁殖期には樹上の鳥の巣を襲い卵やひな鳥を食べることもある。繁殖形態は卵生。5-6月に交尾を行い、7-8月に7cm弱の卵を、4-17個を産む。卵は47-63日で孵化する。飼育下では17年7か月の飼育記録がある。
1995年5月20日、ドイツでプロデビュー。1996年8月17日、WBCインターナショナルクルーザー級王座決定戦でフィリップ・ミシェル（ フランス）と対戦し、9回TKO勝ちで王座を獲得した。以後、5度の防衛に成功した。1998年2月21日、WBC世界クルーザー級王者マルセロ・ファビアン・ドミンゲス（ アルゼンチン）に挑戦し、3-0の判定勝ちで世界王座を獲得した。1999年3月13日、マルセロ・ファビアン・ドミンゲスと再戦し、3-0の判定勝ちで4度目の防衛に成功した。2000年5月6日、元IBF世界クルーザー級王者イマム・メイフィールド（ アメリカ合衆国）と対戦し、3回KO勝ちで8度目の防衛に成功した。2000年12月16日、元WBA世界ミドル級王者ホルヘ・カストロ（ アルゼンチン）と対戦し、10回TKO勝ちで9度目の防衛に成功した。2001年8月4日、元IBF世界クルーザー級王者アルフレッド・コール（ アメリカ合衆国）とヘビー級ノンタイトルマッチで対戦し、5回TKO勝ち。2001年11月3日、WBC世界クルーザー級王座防衛戦でピエトロ・アウリノ（ イタリア）と対戦し、6回TKO勝ちで10度目の防衛に成功。その後、ヘビー級転向のため王座を返上した。2005年10月15日、元IBF世界クルーザー級王者オリバー・マッコール（ アメリカ合衆国）とノンタイトルマッチで対戦し、3-0の判定勝ちとなるも、試合後のドーピング検査でゴメスにコカインの陽性反応が出たため、試合はノーコンテストとなり、German Boxing Federationから426日間のライセンス停止処分を受けた。2006年12月15日、ライセンス停止処分後の初試合で3回KO勝ち。2007年2月10日、WBCラテンアメリカヘビー級王座を獲得した。2007年6月16日、PABAヘビー級王座決定戦でPABAヘビー級暫定王者デニス・バクトフ（ ロシア）と対戦し、3-0の判定勝ちで王座を獲得した。2007年10月19日、WBCインターナショナルヘビー級王座決定戦でオリバー・マッコールと再戦し、3-0の判定勝ちで王座を獲得した。2008年9月27日、WBC世界ヘビー級王座挑戦者決定戦でウラジミール・ビルチェス（ ウクライナ）と対戦し、3-0の判定勝ちで指名挑戦権を獲得した。2009年3月21日、WBC世界ヘビー級王者ビタリ・クリチコ（ ウクライナ）に挑戦し、9回TKO負けで王座獲得ならず。2010年3月27日、WBAインターナショナルヘビー級王座決定戦でアレクセイ・マジキンと対戦し、3回TKO勝ちで王座を獲得した。