1896年（明治29年）1月19日、ペンシルベニア州ピッツバーグに生まれる。5歳年長の姉は女優のキャサリン・マクドナルドである。当初のキャリアはファッション・モデルであり、ニューヨークのブロードウェイでのレヴュー The Passing Show of 1914 の舞台に立っている。1916年（大正5年）、ユニヴァーサル・フィルム・マニュファクチュアリング・カンパニー（現在のユニバーサル・ピクチャーズ）に入社、同年、タイロン・パワー・シニア主演、フィリップス・スモーリーとロイス・ウェバーが共同で監督した『暗中鬼』に出演して映画界にデビュー、次作、同社子会社のブルーバード映画製作、ウェバーが監督した『毒流』に主演して、スターとなる。同社では、『誰が為に』、『家を求めて』に主演、ハリソン・フォードが主演した『予言者』に出演、いずれも日本でも公開された。1917年（大正6年）、交通事故により瀕死の重傷を頭部に負い、10日間死線をさまようが手術の末、生還する。同年公開の主演作『耕す乙女』から、翌1918年（大正7年）の主演作 A Model's Confession で復帰するまで約1年休業する。復帰後は、アイダ・メイ・パーク監督作に多く主演した。1920年代に入ると、主演作はなくなり、脇役に徹することとなる。1924年（大正13年）、ジョージ・ハーバート・ヤング大佐と結婚、それを期に同年11月26日公開の『涙の海路』を最後に一旦引退する。1928年（昭和3年）、ジョージ・ハーバート・ヤング大佐と別離（離婚か死別は不詳）する。1931年（昭和6年）、マクラレンにとって初のトーキー The Mystery Train で映画界に復帰する。のちにロバート・S・コールマンと再婚した。第二次世界大戦後の1948年（昭和23年）、2度目の交通事故で重傷を負い、引退した。1985年（昭和60年）11月9日、カリフォルニア州ロサンゼルス市ハリウッドで呼吸器疾患により死去した。満89歳没。同州グレンデールにあるフォレスト・ローン・メモリアル・パークに眠る。
1950年春、夫子廟の市場にて骨董品を売る不審な店を警官が見つけ、店の主人を尋問をしたところ、骨董品は盗掘品であることが判明し、一人の盗掘団の仲間が逮捕された。事件の報告を受けた南京市軍管会主任の劉伯承は、ただちに押収した出土品の鑑定を南京博物院に指示、関係部門にも事件を精査するよう要求した。事の発端は、数人の牧童が祖堂山南麓の太子墩と呼ばれる場所で牛を放牧していたところ、牧童たちは雨により崩れ出た穴を発見したことであった。好奇心旺盛な牧童たちは、穴の中の探検に入っていき、明器と陶俑を探し出した。後に一人の盗掘者に知られ、墓の副葬品が運び出されたが、夫子廟の市場に出土品が出回っているところを摘発されたのだった。南京博物院院長の曽昭燏（曽国藩の四弟の曽国潢の曾孫娘）は、指示された出土品の鑑定で、いくつかの玉のかけらから金で「維保大元年」と「子嗣皇帝臣瑶」と刻まれた文字を発見し、彼女は驚き喜んだ。保大は中主李璟の年号で、瑶は李璟のことであった。この発見はただちに報告書にまとめられ、軍管会主任の劉伯承に報告されて、南京博物院院長の曽昭燏が自らが発掘調査に参加することになる。
ワシントン州シアトルにて、良家の8人兄弟の末っ子として生まれる。ダフという名前は、子供の頃からのあだ名で、近所にも同じマイケルという名の男の子がいたため、区別するために母親がつけたもの。15歳頃に「Vains」というグループでバンド活動を始める。その後「Fastbacks」「The Fartz」「10 Minute Warning」などのパンク系バンドを経て、1983年に10 Minute Warningの同僚グレッグ・ギルモアと共にプロのミュージシャンを目指し、ロサンゼルスを本拠を移す。その後、新聞広告を通じスラッシュやスティーヴン・アドラーと出会い、「ロード・クルー」というバンドを結成するも、専任ボーカルが見つからなかったため、すぐにバンドは停滞状態に。そこへハリウッド・ローズとL.A.ガンズが合併したバンド「ガンズ・アンド・ローゼズ」から声がかかり、加入することとなる。1987年、ガンズ・アンド・ローゼズの一員として、アルバム『アペタイト・フォー・ディストラクション』でデビュー。1993年、ソロ・アルバム『ビリーヴ・イン・ミー』発表。USE YOUR ILLUSION ツアーの合間を縫って完成させた。全パートを自分でこなした曲もあれば、ジェフ・ベック、レニー・クラヴィッツ、セバスチャンバックなども参加。1994年に、アルコールの過剰摂取により急性膵炎を患い、膵臓が破裂。一時、死の淵を彷徨うも奇跡的に生還。これをきっかけにアルコール及びドラッグを断ち、クリーンになることを決意する。同時に、地元に自宅を構える。1995年、スティーヴ・ジョーンズ（元セックス・ピストルズ）、ジョン・テイラー（デュラン・デュラン）、マット・ソーラムと共に「ニューロティック・アウトサイダーズ」を結成、1996年にはアルバム『ニューロティック・アウトサイダーズ』を発表。1997年、ガンズ・アンド・ローゼズを脱退。古巣のパンク・バンド「10 Minute Warning」を復活させ、13年ぶりに活動。1999年、ソロ第2作『ビューティフル・ディジーズ』を完成させるも、レコード会社との契約上の理由から未発表のままお蔵入りとなる。その後ソロ活動を経て、自身のバンド「ローデッド(Loaded)」を結成し、アルバムを2作（内1枚はライブ会場とオフィシャル・サイトの通販のみで販売）とEP1枚を発表。ローデッドではボーカルとギターを担当。2001年、赤坂BLITZにて、かねてから親交のあった「LUNA SEA」のJ主催のイベント『FIRE WIRE』にサプライズ出演し、その後の追加公演にも、スティーヴ・ジョーンズやイアン･アストベリー（元THE CULT）などと共に、自身も「ローデッド」として参加した。翌2002年には、単独来日公演も行っている。同じガンズを脱退したスラッシュとマット・ソーラム、元ストーン・テンプル・パイロッツのスコット・ウェイランド、ローデッドなどにも参加したことのあるデイヴ・クシュナーらと共に「ヴェルヴェット・リヴォルヴァー」を結成。2008年10月19日、さいたまスーパーアリーナで行われたロックフェス『LOUD PARK』に、「Duff McKagan's LOADED（ダフ・マッケイガンズ　ローデッド）」の名義で出演した。2010年10月14日、ロンドンのO2アリーナで行われたガンズのコンサートに飛び入り参加し、アクセル・ローズと13年ぶりの共演を果たした。2012年、ハードロック・バンド「Walking Papers」を結成。2015年、アリス・クーパー、ジョニー・デップ、ジョー・ペリーを中心に発足したスーパーグループ・プロジェクト「ハリウッド・ヴァンパイアーズ」に参加し、ライブツアーの一員としても名を連ねる。2016年、スラッシュと共に古巣「ガンズ・アンド・ローゼズ」に、19年ぶりの正式復帰。