製作総指揮スピルバーグの腹心である製作のウォルター・F・パークスとF・ゲイリー・グレイ監督の間に意見の対立があり、監督は降板寸前であったとThe Hollywood Reporterが以下の内容を報道した。アート・マーカムとマット・ホロウェイによる初期段階の脚本には移民問題への提起が含まれており、時事問題に沿うエッジの効いた内容であった。主演のクリス・ヘムズワースとテッサ・トンプソンもその脚本を気に入り役を受けたという。しかし製作のパークスが撮影前や撮影期間中にも脚本に手を加え続け、新しく書き直された台本が毎日届くことで、撮影現場は混乱した。監督の役割に口を挟むこともあり、カラー・コレクション（映像の色彩補正）でも監督と意見が衝突。グレイ監督は何度も降板しようとしたが、製作スタジオに慰留された。製作スタジオは、グレイ監督監修のカット編集と、パークス監修のカット編集をテスト試写し、最終的にパークス監修の編集を採用した。
2018年2月、F・ゲイリー・グレイ監督、クリス・ヘムズワース主演で『メン・イン・ブラック』の新作が製作されることが発表。1997年公開の第１作『メン・イン・ブラック』からは22年、第3作からは7年ぶりのスピンオフとなる。製作費は前作の『メン・イン・ブラック3』の約半分にあたる1億1000万ドルで、インフレの影響を考慮するとシリーズ4作品の中で最も安い製作費となった。2018年3月、テッサ・トンプソンがキャストに加わったことを発表。2018年5月、リーアム・ニーソンがロンドン支部の長としてキャスティングされたことが発表。2018年6月、世界的に有名な双子ダンサーのLes Twinsと、クメイル・ナンジアニの参加が発表。2018年7月、前作に引き続きエマ・トンプソンがエージェントO役として参加することが発表。撮影は2018年7月から同年10月にかけ、ロンドン、モロッコ、イタリア、ニューヨークで行われた。2018年12月20日、第一弾の映画予告がYouTubeにて公開。ファーギーの2006年のヒット曲『London Bridge』を劇中歌として使用した。2019年4月25日、第二弾の映画予告がYouTubeにて公開。ミッシー・エリオットの2015年のヒット曲『WTF (Where They From)』を劇中歌として使用した。2019年5月27日より主演のクリス・ヘムズワースが、インドネシアのバリ島、ロンドン、パリ、モスクワ、北京を訪問し、プロモーションツアーを行った。2019年6月11日、アメリカ合衆国・ニューヨークでワールドプレミアが開催された。映画は2019年6月14日に日米同時公開。
地球に生息するエイリアンの監視・取り締まりを任務とする最高機密機関「MIB」のロンドン支局が舞台。先輩エージェントH（クリス・ヘムズワース）と、エリート新人のエージェントM（テッサ・トンプソン）。このバディが世界中で派手で華麗に武器を扱い、MIB内部に潜むスパイと宇宙人から地球を守るミッションに挑む。
1作目から22年が経過しており、前作とは監督や主人公が入れ替わったシリーズ4作目となるが、コンセプトだけを再利用し新たな世界線を描くリブートではなく、前作までの世界観をさらに広げるスピンオフ/続編となる作品である。シリーズでおなじみのエージェントOやパグ犬のフランクなども登場するが、過去の作品から独立して製作されているため、シリーズを知らなくても楽しめる作品となっている。グレイ監督は「ウィルとトミーに対するファンの深い愛情についてはよく理解しています。私たちは彼らの”代わり”を生み出そうとしているのではなく、彼らに新しいチームを加えようとしているのです。」とEntertainment Weekly誌のインタビューに答えている。メン・イン・ブラック恒例のニューラライザーを使って記憶を消すシーンは本作にも存在する。
アガサ・クリスティーが生み出した名探偵エルキュール・ポアロのファーストネームHerculeは、ヘーラクレースのフランス語形である。これにちなんで、アガサには「ヘラクレスの冒険」という短編集もあり、ヘーラクレースの古典的物語と関連づけられている。その他、多くのものがヘーラクレースにちなみ、その名を冠している。これらについては、ヘラクレス (曖昧さ回避)及び英語名ハーキュリーズを参照のこと。
若くして長安で学び、書経、春秋穀梁伝に通じた。郡の文学となり、南昌県の尉となった。その後辞職して寿春に帰っていたが、そこから緊急の件を上書した。当時、成帝は政治を大将軍王鳳に任せており、王鳳は権力を独占していた。京兆尹王章は王鳳を排除しようとしたが反対に王鳳に殺された。梅福は漢の社稷を危うくしたのはいずれも外戚の家であるから、外戚に良い学問の師を付け、忠孝の道を教えてやるべきであると上書したが、成帝はその言を採用しなかった。更に、梅福は、成帝が子宝に恵まれないのを見て、古の王朝の末裔を立て、孔子の子孫を殷の末裔とすれば子宝に恵まれる、と考えた。そこで、孔子の先祖は宋の人間であり、殷の末裔であると述べ、孔子は聖人であるのに廟は故郷にしかなく、子孫も一般人と変わらない待遇であることを批判し、素王である孔子の子孫を殷の末裔として立てるべきことを上書した。しかし梅福は後ろ盾もなく、王氏を批判していたためこれも受け入れられずに終わった。しかし、先に匡衡が「孔子は殷の湯王の子孫であり、いまや嫡統が分からなくなっている宋の子孫よりも、孔子の子孫を殷の末裔として立てるべきである」と建言していた。その当時は経書に典拠が無いことを理由に取り上げられなかったが、梅福の上書の後、綏和元年（紀元前7年）になり、孔子の子孫である孔何斉が殷の末裔として殷紹嘉侯（後に侯から公となる）に封じられた。梅福は王莽が政治を壟断するようになると妻子を捨て、九江を離れて仙人になったとされる。