キングダム ハーツ シリーズは、『FFVII』シリーズとはパラレルワールドである為、セフィロスの設定は『FFVII』とは異なる。クラウドの心の闇が具現化した存在とされ、クラウドもセフィロス自身もそう発言しているが、ゲームプレイ中に見ることができるキャラクター紹介欄「ジミニーメモ」のセフィロスの項目では、「かつて英雄と呼ばれた最強の剣士」「長い間行方不明だった」といった『FFVII』の設定と似た記述があり、作品中で明言されていない事もあって真相は定かではない。『キングダム ハーツ ファイナル ミックス』では、クラウドのキャラクターデザインがFFVIIシリーズのものとは変わっており、クラウドのアンチテーゼとして背中の片側に黒い翼が生えたデザインがなされている。コートの淵には赤いラインが追加され、腕部には悪魔の翼のようなヒレが追加されている。また、『FFVII』の時より遥かに「正宗」の刀身が長い。『キングダム ハーツII』では右肩の黒い翼の他に、腰部からも一対の翼が生えている。ストーリー上戦う必要のない隠し要素として主人公・ソラと一騎討ちを行う。その強さは圧倒的であるが、それでも手加減していると野村は語っている。なお、本来はオリジナル版『KH』にも登場する予定で、デザインが起こされポリゴンモデルも作られていたのだが時間の問題でカットされてしまった。北米版では登場したため、国内では北米版を基にした『KHFM』からの登場となった。
『ファイナルファンタジーVII アドベントチルドレン』 時。自らの思念体であるカダージュ達の所業により復活する。セフィロスは、『FFVII』において見られる「私は全て、全ては私となる（つまり神になる）」や「星と一体となる」という言動とは一変、「母であるジェノバがそうしたように、自らもこの星を宇宙船として、新しい星に行く」という星を掌握後の意志を語る。クラウドは自らの愛するものを壊す行為を取るセフィロスに対して怒り反発して対峙することとなり、セフィロスはその手により打ち倒される。その後、セフィロスは、「私は思い出にはならないさ（ライフストリームには還らない）」と言い残し、消滅する。
『FFVII』のボスキャラクターとしてのセフィロスは「リバース・セフィロス」、「セーファ・セフィロス」の二種類の形態に姿を変える。リバース・セフィロスは最上部の人間形態のセフィロスを基に様々なモンスターを掛け合わせたような巨大な姿で、セーファ・セフィロスはセフィロスの人間部分を上半身に残し、右腕はコウモリのような黒い翼になっている。下半身は消失し六枚の白い翼になっている。PTのレベルやセフィロス前のジェノバ戦での戦い方でその後の戦局が変化し、「ジェノバを倒した3人で戦うルート」と「PTを3つに分けて9人で交代しながらセフィロスと戦うルート（PTチェンジは任意）」となる。セーファ・セフィロスとの戦いの後、セフィロスの精神がライフストリームの中で健在で笑っている事を感知したクラウドの精神は肉体を離れ、ライフストリームの奥深くでセフィロスと一騎討ちを行うが、これは何を行っても必ずクラウドが勝利する「イベント戦」である。通常は強制的にリミットブレイクになり、クラウドの究極リミット技である超究武神覇斬（この時に限り、覚えさせていなくても使用可能。また、この戦闘専用の特別な演出がつく）を選択して倒す。何もしなかった場合はセフィロスの攻撃にクラウドが強制的にカウンターを行い、その一撃でセフィロスを倒す事になる。この時のセフィロスの攻撃はHPに応じた割合ダメージであり、クラウドが戦闘不能になる事は絶対にない。なお、このイベント戦ではセフィロスは上半身が裸の状態で登場するが、後に発売される『エアガイツ』で、この上半身が裸のセフィロスが2プレイヤーキャラクターとして登場する。『ディシディア ファイナルファンタジー』でもアナザーフォームとして登場する。
『ビフォア クライシス ファイナルファンタジーVII』時。[υ]-εγλ 0001 2月30日、当時の神羅カンパニー社長であるプレジデント神羅により、反神羅組織の「アバランチ」（『FFVII』のものとは別の組織）が軍港ジュノンに侵入した事件の解決を命令される。アバランチは神羅カンパニーの軍事兵器である魔晄キャノンの発射を目論むが、神羅兵と特殊工作部隊であるタークスと共にこれを阻止する。その後、アバランチのリーダーであるエルフェと対峙し、互角の争いを決した事でエルフェは立ち去る。[υ]-εγλ 0002 6月17日、神羅ビルに潜入したアバランチが、神羅カンパニーの宝条博士を拉致する。セフィロスは救出に当たるタークスを助け解決に導く。
『クライシス コア ファイナルファンタジーVII』時。前述の経緯から、物心ついた時から神羅カンパニーに在籍しており、アンジールとジェネシスという心を許せる数少ない友人に出会う。彼らとは何度かトレーニング・ルームに忍び込み戦闘の腕を競うなどして交流を深めるが、内心では自身が2人とは違う人間であると感じる。[μ]-εγλ2000、ジェネシスがウータイ侵攻の任務中に大量の神羅兵を連れて失踪する。その後アンジールも失踪し、セフィロスは2人の裏切りを疑う。この事件をきっかけにザックスと知り合い、彼なら2人を救えるかもしれないという期待から2人の抹殺任務の「失敗」を提案する。
孫堅亡き後、その軍団は甥の孫賁の指揮の元に袁術の旗下に入り、長男の孫策は兵を取り上げられ、全く力を失った。しかし父と同じようにその状況からのし上り、袁術から貰ったわずか1,000ばかりの兵を元に江東（長江の東、江蘇省・安徽省）の劉繇・王朗らを撃破、またたく間に江東を制覇した。孫策の周りには程普・黄蓋・韓当ら孫堅時代からの配下に加え、周瑜・太史慈・張昭・張紘・魯粛などの人材が集まり、その伸張ぶりから「項羽に似る」と評された（孫策の江東平定）。197年、袁術が皇帝を僭称するということが起きた。大勢力を蓄え、もはや袁術に従う理由がなかった孫策にとってこれは渡りに船であり、袁術と絶交し、献帝を手中にして道義的正当性を手に入れていた曹操に付くことにした。曹操も四方に敵を抱えている状態であったのでこれを喜び、曹操の弟の娘が孫策の弟の孫匡に嫁ぐことで同盟が成立し、孫策は討逆将軍・呉侯の位を得た。孫策はさらに長江の北にいる劉勲を討ち、父の仇である黄祖を散々に打ち破った。200年、北の曹操は袁紹との官渡の戦いに入り、首都の許昌の防衛はかなり薄かった。これに乗じて孫策は許都侵攻作戦を企てる。ところがその矢先、孫策はかつて殺した許貢の息子とその食客による襲撃を受け重傷を負い、命を落とす。曹操の幕僚である郭嘉は「孫策は江東を制覇したが、いまだしっかりとは治まっておらず、いずれ刺客により殺害されるだろう」と言っている。