自由党入党・総裁就任後の吉田は、政党政治家の多い自由党内で自らの地歩を築く必要があった。そこで、官僚出身者を中心とした吉田学校と呼ばれる集団を形成した。1949年（昭和24年）の第24回総選挙で当選した議員が吉田学校の主要メンバーとなり、広川弘禅や大野伴睦らのベテラン政党政治家を組み合わせて党内を掌握し「ワンマン体制」を確立した。吉田学校の主な人物として、佐藤栄作・池田勇人・田中角栄がいる。彼らは戦後保守政権の中核を担うこととなり、保守本流を形成することになる。
このときGHQ民政局による山崎首班工作事件が起こるも失敗。これを受けて吉田は民主自由党単独で第2次内閣を組織した。その直後に社会党などの野党は内閣不信任を提出、可決されたため、吉田は衆議院を解散した（馴れ合い解散）。第24回衆議院議員総選挙で民主自由党が大勝。戦後の日本政治史上特筆すべき第3次吉田内閣を発足させた。1949年（昭和24年）3月、GHQ参謀第2部のチャールズ・ウィロビー少将に「日本の共産主義者の破壊的かつ反逆的な行動を暴露し、彼らの極悪な戦略と戦術に関して国民を啓発することによって、共産主義の悪と戦う手段として、私は長い間、米議会の下院非米活動委員会をモデルにした『非日活動委員会』を設置することが望ましいと熟慮してきた。」なる書簡を送り、破壊活動防止法と公安調査庁、内閣調査室が1952年（昭和27年）に設置・施行されるきっかけを作る。アメリカでは当時赤狩り旋風が吹き荒れていた。
終戦後の1945年（昭和20年）9月、東久邇宮内閣の外務大臣に就任。11月、幣原内閣の外務大臣に就任。12月、貴族院議員に勅選される。翌1946年（昭和21年）5月、日本自由党総裁鳩山一郎の公職追放に伴う後任総裁への就任を受諾。内閣総理大臣に就任した（第1次吉田内閣）。大日本帝国憲法下の天皇組閣大命による最後の首相であり、選挙を経ていない非衆議院議員（貴族院議員なので国会議員ではあった）の首相も吉田が最後である。また、父が公選議員であった世襲政治家が首相になったのも吉田が初めてである。同年12月20日には、吉田の退陣を要求する在日朝鮮人によって首相官邸を襲撃される。大蔵大臣に石橋湛山を任じて傾斜生産や復興金融金庫によって戦後経済復興を推し進めた。1947年（昭和22年）4月、日本国憲法の公布に伴う第23回総選挙では、憲法第67条第1項において国会議員であることが首相の要件とされ、また貴族院が廃止されたため、実父・竹内綱および実兄竹内明太郎の選挙区であった高知県全県区から立候補した。自身はトップ当選したが、与党の日本自由党は日本社会党に第一党を奪われた。社会党の西尾末広は第一党として与党に参加するが、社会党からは首相を出さず吉田続投を企図していた。しかし、吉田は首相は第一党から出すべきという憲政の常道を強調し、また社会党左派の「容共」を嫌い翌月総辞職した。こうして初の社会党政権である片山内閣が成立したが長続きせず、続く芦田内閣も1948年（昭和23年）、昭電疑獄により瓦解した。この間、政策に不満を持ち民主党を離党した幣原喜重郎や田中角榮らの民主クラブと日本自由党が合併し民主自由党が結成され、吉田が総裁に就任した。
名古屋グランパスU-15から、U-18を経て2009年のシーズンよりトップチームへ昇格を果たした。U-18では1年生時から試合に起用され高円宮杯全日本ユース選手権では、3年連続でベスト4以上の成績を収めている。2009年2月、U-18日本代表候補に選出された。名古屋グランパスU-18の前監督・朴才絃は、彼がトップチームに昇格した際どこのポジションをやるように言われても対応できるようにと様々なポジションで彼を起用した。実際ユース時代はゴールキーパー以外のほとんどのポジションを経験している。2010年11月17日、第90回天皇杯全日本サッカー選手権大会4回戦、対アルビレックス新潟戦の後半18分に吉村圭司と交代で初出場。試合はPK戦までもつれ込み、5人目のキッカーとなり、ゴール右へ決めてチームを勝利へと導いた。その後は出場機会に恵まれなかったが、2011年6月18日のJ1第16節大宮アルディージャ戦に怪我で離脱の吉村、中村直志に変わってスタメンでリーグ戦初出場。前半アディショナルタイムには藤本淳吾からのパスをゴール右隅に決めプロ初得点を決めた。続く17節セレッソ大阪戦、18節浦和レッズ戦と3試合連続でスタメン出場し、いずれの試合でも先制点を奪う。ドラガン・ストイコビッチ監督は磯村に対して、「得点するフィーリングや、スペースをしっかりと使う所が強みだと思います。それから、セカンドボールを捌き、必ず良い場所にいます。」と高評価を与えている。2012年2月、キリンチャレンジ杯・アイスランド戦で日本代表に初招集された。しかしながら5月7日に行われた練習試合、愛知学泉大学戦にて左第5中足骨を骨折。さらに7月26日の練習中に右第5中足骨を骨折してしまい、長期に渡る離脱を余儀なくされてしまう。復帰は11月7日第31節のFC東京戦となった。2017年7月13日に15年在籍した名古屋からアルビレックス新潟へ完全移籍する事が発表された。2018年シーズンはキャプテンに任命されたが、シーズン中の7月30日にV・ファーレン長崎へ完全移籍することが発表された。