2007年5月25日放送分からスタート。架空のアパート「おもしろ荘」を舞台に、住人という設定の若手お笑い芸人が芸を披露し、岡村とゲスト出演のタレントとがコーナー冒頭と最後に共同コントで締める。コーナーの進行については、オープニングナレーションの向殿あさみが「連続テレビ小説風バラエティ おもしろ荘」と紹介し、大家役の矢部にツッコまれるまで岡村とゲストタレントのコントが続く。ゲストは、当初はバラエティには出演機会の少ない若手女優が多かったが（例外として、2007年11月30日放送分ではあき竹城が出演）、その後はバラエティ出演の多い女優も増えた。このコーナーで特集した小島よしおがブームとなり、初回から連続出場。以後、幾度となく小島に関する企画が放送された。現在は番組ホームページで放送内容を見ることができる。さらにジョイマン、オードリーが回を重ねるごとに話題になり、2008年後半にブレークを果たす。この2組はぐるナイ本編の企画にも参加している。2010年以降、「ゴチになります!」や他のコーナーが定着したためにレギュラー放送でのオンエアはなくなり、年明け直後の新春特別番組として年に1回放送されていた。しかし、2015年1月29日放送分より「おもしろ荘ゴールデン」として再びレギュラー放送でも不定期に放送されることになった。
その後1997年からは金曜19時台に枠移動を行い、それと同時にステレオ放送に移行した。ゴールデン移動後しばらくは夕方時代の人気企画が放送されていたが、2年目の秋より「グルメチキンレース・ゴチになります!」が始まってからは番組の視聴率も上昇していった。ゴールデン初期の提供読みは岡村のナレーションが用いられた。2001年から2005年には当番組の企画として年越し特別番組も放送された（当番組のタイトルの表記はなし）。2008年からは年明けの特別番組として「おもしろ荘」のスペシャル版を放送しており、小島よしおやオードリー、完熟フレッシュやブルゾンちえみといった人気タレントを輩出している。放送時間変更（下記）を経て、現在は「ゴチになります!」をメイン企画とし、2018年以降その他の企画を放送することは極めて少なくなっている。
番組開始当初は食べ物を粗末にする場面が放送されることが多く、視聴者からのクレームが相次いで低俗番組と批判されていたが、この傾向はゴールデンタイム移転前まで続いた。関東ローカル期では銀座7丁目劇場からの公開収録とロケ企画がメインであった。1996年4月の放送時間変更時には17時20分に『笑点』ならぬ「小点」としてオープニング部分のパロディを放送した（矢部が矢部亭えんらく（5代目三遊亭圓楽）、岡村が観客のオバちゃんに扮した。日本テレビ第3下見室での収録）。基本的に関東ローカルではあったが、テレビ新潟や西日本放送など一部地域では同時ネット放送が行われていた地域もあった。また、一部地域に番組販売ネットも行われていた。札幌テレビでは月曜日の24:45から8日遅れで、独立放送局のKBS京都でも放送されていた。
かつてナインティナインが所属・出演していた番組『吉本印天然素材』の後番組として1994年4月10日にスタートしたナインティナインの冠番組である。同じくナインティナインが出演していた『めちゃ×2イケてるッ!』（フジテレビ系列）とは異なり、原則としてコンビで行動する。なお、ゴールデンタイムの番組として先に始まったのは『めちゃイケ』であるが、現在も続くナインティナインの番組としては本番組の方が先である。
渡辺 弘（わたなべ ひろし、1912年 - 1988年12月22日）は、日本のジャズミュージシャン。テナーサックス奏者。ダンス・バンド「スターダスターズ」を率いて、約四半世紀の間ジャズ界に君臨した日本ジャズ界の草分け的存在。広島県広島市出身。ジャズ・アコーディオン奏者で、ミュージシャン難波弘之の父の渡辺弘は同姓同名の別人。
1970年代に発明されたモノクローナル抗体は臨床に革命的な変化を起こすといわれたが、その後ほぼ20年間、臨床試験は上手くいかなかった。これは主に、マウスの抗体はヒトに抗原認識されることが原因であった。しかし1990年代になって、CHO細胞内に、マウスでなくヒトの免疫グロブリン遺伝子を発現するプラスミドを直接形質転換する方法が開発されて以降、この問題は克服された。この方法はさらに進化し、現在ではハイブリドーマを使用せず、ファージディスプレイにより1兆個の分子からなる莫大なクローンライブラリーから最適抗体がスクリーニングされ、その遺伝子をCHO細胞で大量生産する方法が用いられている。もしくは、ヒトの抗体を生産するトランスジェニックマウスを使い、直接ヒト抗体を得る方法が用いられる。これらの方法は、前臨床段階までの開発費がわずか約2億円で済むといわれており、従来の古典的化学薬品にかかる20億円と比較して非常に効率がよい。ただし細胞培養を必要とするため、最終製品の製造費用は化学合成による化学薬品と比べると、非常に高い。モノクローナル抗体はタンパク質薬品であり、いわゆる化学薬品と違い経口投与ができない（普通週一回の注射）、製造費用が非常に高い、細胞内部に侵入できないなどの欠点を持つ。しかしいったん標的分子に結合すると、患者自身の免疫機構が働いて標的分子を含むがん細胞を高率で破壊できるなどの利点をもつ。また、免疫グロブリン自体はヒトの体内に存在する分子なので、それ自身による副作用は予想しやすい。原理的にはポリクローナル抗体も臨床に使用可能であるが、人間の患者への薬品として使用するためには、薬品内の分子が化学的に厳密に定義され、さらにそれらを極めて高純度でかつ安定的に大量生産する必要があり、現実にはほぼ不可能であるといわれている。ヒト血漿由来（血液製剤）の免疫グロブリン製剤は一種のポリクローナル抗体であり、様々な難病に対して使用され有効性を示している。しかし、これら血液由来の免疫グロブリン製剤が組換え抗体医薬品に容易に置き換えることができないのは、上記の品質管理の困難さからである。