2008年は世界ヘビー級王座戦線で活躍する。ノー・ウェイ・アウト前のチリ公演で右上腕筋を断裂する怪我を負うがPPVに出場。しかし王座奪還とはならなかった。その後は長期離脱を強いられる。6月19日のWWEドラフトでRAWに移籍した。7月7日のRAWで復帰し、対戦相手のサンティーノ・マレラを破り、復帰戦を勝利で飾った。その後はケインと抗争を開始する。2009年4月のWrestleMania XXVでJBLをわずか21秒で下し、IC王座を獲得した。4月13日のドラフトでSmackDown!に移籍が決まる。移籍後はクリス・ジェリコと抗争を繰り広げ、6月7日のエクストリーム・ルールズで試合終盤に619を狙った際にジェリコにマスクを奪われて動揺した隙にフォールを奪われ、IC王座を失う。6月15日のRAW3時間特番で再戦権を行使するが王座奪取とはならなかった。同じ週のスマックダウンでジェリコにザ・バッシュでのIC王座戦を要求する。しかしジェリコは再戦権を行使したことに触れ挑戦したいのならマスクを賭けろと言い、ミステリオはそれを了承する。そして6月28日のザ・バッシュでの試合終盤に再びマスクを取られるがもう一枚マスクをつけていたため素顔が出ることはなかった。それに動揺したジェリコの隙をつき619から一連の流れで勝利し、IC王座を奪取する。7月にはドルフ・ジグラーに襲撃され、それにより抗争を開始する。9月4日のSmackDown!でジョン・モリソンと王座戦を行うが試合に敗れ、IC王座を失う（これは、ミステリオがWWEの薬物規定違反で30日間の謹慎処分となったために組まれた試合である）。10月に行われたブラッギング・ライツでのフェイタル4ウェイ形式の世界ヘビー級王座戦に参戦するが王座獲得とはならなかった。さらにその試合中の行動が原因となり、同じく試合に参加していたバティスタから暴行を受ける。その後はジ・アンダーテイカーの持つ世界ヘビー級王座への挑戦権も絡めつつバティスタと抗争を繰り広げる。
ロイヤルランブルでは、2番手として登場。1番手のトリプルH共々60分以上闘い続けた。試合終盤にトリプルHを排除し、さらに残っていたランディ・オートンも排除しランブル戦で優勝し、WrestleMania 22での王座挑戦権を獲得した。その後オートンの挑発で組まれたノー・ウェイ・アウトでの試合で一度は挑戦権を失うものの、SmackDown!GMのセオドア・ロングの計らいで再び王座挑戦が決定。WrestleMania 22では、大会前日に行われたWWE殿堂において、エディ・ゲレロの殿堂入りプレゼンターをクリス・ベノワ、チャボ・ゲレロと共に務め、大会当日のカート、オートンとのトリプルスレットを制して世界ヘビー級王座を獲得した。なお、クルーザー級のスーパースターで世界ヘビー級王座を獲得したのはこれが史上初。さらに覆面レスラーがWWEの世界ヘビー級王座を獲得したことも史上初である。7月23日のグレート・アメリカン・バッシュにて、挑戦者であるキング・ブッカー（ブッカー・T）に王座を奪われる。チャボ・ゲレロとの抗争を経て"アイ・クイット" マッチに敗れ、膝の手術に伴う長期欠場した。2007年2月、杖をつきながらも久しぶりにSmackDown!に登場するがウマガにサモアン・ドロップやヒップ・アタックを受けて担架で運ばれていった。同年のサマースラムで復帰し、対戦相手のチャボ・ゲレロに勝利。その後のSmackDown!で再びチャボ・ゲレロと"アイ・クイット" マッチを行い前回やられたことをやり返す形で、ひざを椅子で攻撃し勝利を収めた。その後はフィンレーと抗争。
知床半島には、比較的低い標高域から高山帯の植生であるハイマツの低木林や高山植物が発達し、多様な植生が垂直的に分布している。海岸には、断崖や土壌未発達地を中心に高山帯・寒帯から亜高山帯・亜寒帯の植物が主体となる群落が成立している。低標高地の森林は、ミズナラやイタヤカエデなどからなる冷温帯性落葉広葉樹林、トドマツやアカエゾマツなどからなる亜寒帯性常緑針葉樹林とこれらが混生した混交林がモザイク的に併存している。森林限界を越えると、ハイマツ低木林が非常に広く発達し、その中に風衝地、雪田、湿原群落が局在している。高山植生は、比較的低い標高であるにもかかわらず多様な植物群落から構成されている。植物相は北方系と南方系の植物が混在し、多様な植物相を形成している。知床半島の陸上の維管束植物は107科872種からなり、そのうち233種が高山植物となっている。この中にはシレトコスミレ、チシマコハマギク、エゾモメンヅルなどの希少種を含んでいる。知床半島沿岸海域は、千島列島やサハリンにも分布域を持つ寒流系の海藻と北海道以南に分布域を持つ暖流系の海藻の両系が見られ、季節海氷域でありながら暖流系の海藻を多く含む特異な海藻相となっている。海藻は知床半島沿岸で140種の生育が確認されている。この中には分布域の狭い固有種のアツバスジコンブも含まれる。知床半島は原生的な状態が維持されてきたが、1980年代以降急激にエゾシカが増加し、主要な越冬地では高密度状態の長期化が見られる。知床には手つかずの原生的な自然が残されているため、かつて北海道に広く生息していた北方及び南方由来の哺乳類、鳥類がほとんど生息しており、多様性に富んでいる。このうち、哺乳類は陸上哺乳類36種、海棲哺乳類22種以上の生息が知床半島及びその沿岸海域で確認されている。これらの中にはセミクジラ、ナガスクジラ、トド、マッコウクジラといった国際的に希少な種も含まれている。2015年には、ホッキョククジラが国内で初めて遊泳する姿も見られ、白いシャチが2019年に2個体確認された。また、ヒグマやエゾシカといった大型種が高密度で生息しており、知床半島が陸上哺乳類にとって質の高い生息地となっていることを表している。特にヒグマは世界有数の高密度状態で維持されている。さらに、知床半島沿岸海域は海棲哺乳類にとって越冬、摂餌、繁殖のために重要な場所となっている。鳥類は285種が知床半島で記録されている。世界遺産地域内では、これまでに天然記念物に指定されているシマフクロウ、オジロワシ及びクマゲラの繁殖、オオワシの越冬が確認されている。国立公園及び周辺地域は、シマフクロウにとっては国内で繁殖するつがいの約半数が生息している最も重要な繁殖地であり、オオワシにとっては越冬個体数が1,000羽以上になる世界的に重要な越冬地になっている。魚類は淡水魚類42種、海水魚類261種が知床半島及び沿岸海域で確認されている。河川では、サケ類が著しく優占していることが大きな特徴となっている。この他、爬虫類8種、両生類3種、昆虫類2,500種以上の生息が知床半島で報告されている。