監督は渡辺歩、シリーズ構成はあおしまたかし、キャラクターデザインは金子志津枝、アニメーション制作はフッズエンタテインメントがそれぞれ担当する。本作監督の渡辺は、自身へのインタビュー記事において「『謎の彼女X』の監督を担当した縁で本作でも監督を務めたが、依頼された時点では企画の中身を知らなかった。原作を読み、自分も同じような気持ちになって物語の中に入っていけるのではという可能性を感じ、また未知なるジャンルへの挑戦の意味も込めて引き受けた」との趣旨で本作への係わりについて語っている。渡辺はまた、キャラクターデザインの金子や副監督の上田繁に本作への参加を依頼した経緯について「それぞれの上品さや良い部分が出せたら」という狙いがあった旨を述べている。シリーズ構成のあおしまについては「原作にある女の子の可愛らしい部分、学園ハーレムものの要素は押さえつつも、一方でドラマの部分もしっかり描きたい。さらにはハーレムものにありがちなエロティック描写には頼らない、という欲張りなリクエストを1クールでまとめるため」と、あおしまが全話の脚本を担当することとなった背景を語っている。絵コンテの誌村宏明に関しては、原作小説でも語られていない「菊乃がおたまキャラとなった背景」についてのエピソードを語っている。
関ヶ原の戦いに際しては、前年から戦支度を進めていた節が見られる。慶長4年（1599年）閏3月、岐阜の家臣・瀧川主膳に対し、石田三成の奉行職引退、佐和山城蟄居を受けて稲葉山、町口の防備を固めるよう書面で指示している。慶長5年（1600年）に入るとイエズス会宣教師らと面会を重ね、豊臣秀頼に拝謁して黄金200枚、軍俵2,000ないし3,000石を下賜されている。当初、徳川家康の会津征伐に従軍して7月1日に出陣する予定であったが、軍装を整えるのに手間取り出発が遅延した。この間に石田三成から「戦勝のあかつきには美濃・尾張の2ヶ国を宛行う」との条件で勧誘されて西軍に加勢した。8月5日付の三成の書状「備えの人数書」には美濃口の将の一人として名が記されている。秀信が西軍についたことによって美濃の諸勢の大半はこれに従った。この間、木造左衛門・津田藤三郎・上方弥佐衛門・上方藤蔵ら一向門徒である家臣の懇願を受けて三成に強談判し、本願寺教如の帰洛を助けたという強気な言い伝えも残っている。柏木彦右衛門・河瀬左馬之助率いる三成からの援軍を得て慶長5年（1600年）8月22日、木曽川沿いの米野で老臣・百々綱家、大番頭・飯沼長資らの2,500騎を先鋒とし木造長政らの兵1,000を中野村に配置、遊軍として佐藤方政の兵1,000を新加納村に配置し、木曽川を防衛線として池田輝政・福島正則らの東軍を迎え撃った（米野の戦い）。総兵力は6,530騎という。秀信自身も1,700騎を率いて上川手村閻魔堂まで出陣し総指揮を執った。この戦に関して、養教寺・善福寺・曼陀羅寺に出した禁制、閻魔堂に布陣するに際して秀信の家老から郷士に発給した文書が現存している。「岐阜四天王」の一人・飯沼長資（小勘平）が奮戦、一柳家家老・大塚権太夫を討ち取り首級を閻魔堂の秀信のもとに届けるなど善戦したものの兵力差もあり、戦い利あらず敗退した。この戦いでは長資のほか、冨永勝吉らが討死した。同日夕刻、杉浦重勝の守る竹ヶ鼻城も落城し、重勝は討死にを遂げている（竹ヶ鼻城の戦い）。追い詰められた秀信は、22日夜大垣城・犬山城に援軍を要請する一方で、岐阜城に籠城した。諸将の配置は本丸は秀信と弟・秀則、稲葉山・権現山砦に三成からの援将・松田重大夫、瑞龍寺山砦に同じく援将・河瀬左馬之助ら、総門口に津田藤三郎、七曲口に木造長政父子、御殿・百曲口に百々綱家、水の手口に武藤助十郎であった。当初、援軍には島津右馬頭が赴くことが決定されたが、取り止めになっている。籠城戦は23日一日続いたが、前日の戦いで兵力が激減していた上、東軍にかつて岐阜城主だった池田輝政が城の構造を熟知していたこともあって敗勢は覆いがたく、秀信は秀則と共に自刃しようとしたが、輝政の説得で23日降伏開城した。攻城戦は激戦であったらしく、上格子門では激しい銃撃戦が繰り広げられ、二の丸門の戦いでは門内にあった煙硝蔵に火がつき爆発炎上するほどであった。武蔵砦、本丸七間矢倉でも激戦が繰り広げられた。数に劣る城方ではあったが、織田秀則や織田兵部・斎藤徳元・木造長政・百々綱家・梶川高盛・武藤助十郎（土岐一族）・入江左近・飯沼長実・安達中書・山田又左衛門・滝川治兵衛（土方治兵衛か）・和田孫大夫・津田藤右衛門・十野左兵衛・伊達平右衛門・大岡左馬介といった家臣が奮戦し、寄せ手を大いに食い止めた。侍大将級の討死も多く、前述の奮戦した秀信家臣のうち、飯沼長実・和田孫大夫は討死を遂げている。『武徳安民記』では福島正則勢が430、池田輝政勢が490、浅野幸長勢が308の首級をあげたことが8月28日の項に記されている。また、落城時に最後まで生き残った家臣は切腹したといい、崇福寺には秀信家臣38人が切腹した場所の床板を天井に張った「血天井」が存在し、この戦いの激しさが窺える。なお、岐阜城攻防戦で討ち死にした秀信家臣の首級は江戸へ送られ、首実検の後家康の命によって増上寺源誉、玉藏院忠義が麻布原に首塚を築いて供養したとされるが、現在もなお首塚は発見されていない。この戦いで、秀信が岐阜城下に建設した司祭館なども炎上焼失した。城を出た秀信は、上加納の浄泉坊で剃髪して、父方の祖母の郷里である尾張小折生駒屋敷に移った後、生駒家の領地であり父方の叔母である徳姫も一時期滞在した尾張知多へと送られた。岐阜城陥落後の逸話として、家臣・小林新六郎が関ヶ原より撤退する島津義弘の軍勢の道案内をしたことが伝わっている。降伏した秀信に対する助命はいかがなものかという声も上がったが、家中に秀信家臣の縁者も多かった福島正則が「自らの武功と引き換えに」と助命を主張したため、合戦終結後に岐阜13万石は没収されて高野山へと送られた。道中の警護は浅野家が務めた。岐阜城攻防戦を生き残った秀信家臣の多くは岐阜城攻防戦で戦った福島家、池田家や浅野家などに招聘された。