2001年（平成13年）7月18日にマスダ牛久店跡へ牛久栄町店の開店を皮切りに、2004年（平成16年）2月5日にエコス笠原店の跡にフードマーケットカスミ平須店、2005年（平成17年）6月に建物の賃借期限が来た際に期限を延長せずに閉店したボンベルタ伊勢甚日立店の跡に2006年（平成18年）11月11日に開業したさくらシティ日立にフードスクエアカスミさくらシティ日立店、総合スーパーを運営していたキンカ堂が経営悪化して食品販売から撤退したことを受けて2008年（平成20年）2月22日にフードマーケットカスミフィズ店、同年3月20日にフードマーケットカスミ堀米店、2011年（平成23年）12月8日に前橋サティの跡に開業したショッピングセンター前橋リリカ内に前橋リリカ店を各々開店させるなど居抜き出店にも取り組んでいる。2002年（平成14年）1月25日に同じ茨城県を地盤としてスーパーマーケットを展開している株式会社セイブの株式の約14%を取得して資本・業務提携し、同年6月28日に民事再生法の適用を申請した茨城県中部を中心にスーパーマーケットを展開している主婦の店マルカワの営業譲渡を受けると発表して同年10月28日に約37億円で買収して営業譲渡を受けたほか、2006年（平成18年）9月にはベルナから千代川店と下妻東店の2店を譲り受けるなど地元のスーパーマーケットを傘下に収めて地盤である茨城県での店舗網の強化を図った。2003年（平成15年）6月13日にイオングループとの資本・業務提携で合意して同年8月末までにイオンが発行済み株式の約18.9%を取得して同グループの総合スーパーや食品スーパーなどと仕入や配送などの共同化を進めることになった。この提携を受けて2004年（平成16年）2月20日にくらしモアの契約を解除して共同仕入機構ニチリウグループを離脱し、プライベートブランド（PB）商品をトップバリュへ切替えた。2007年（平成19年）4月27日にイオングループのショッピングセンター開発会社ロック開発が開業したロックシティ水戸南にフードスクエアロックシティ水戸南店、同年6月28日にはロックシティ守谷にフードスクエアカスミロックシティ守谷店(現在のフードスクエアカスミイオンタウン守谷店)を開店させたほか、売場の陳列棚などの共同調達やイオングループのグローバルサプライチェーンマネジメントへ人材を派遣するなど業務提携が進められ、イオンの持分法適用会社になっているが、2012年（平成24年）3月1日に新卒採用時から当社に勤務し続けている生え抜きの社長が誕生するなど現在も独立した経営を続けている。
紀元前171年頃、フラーテス1世が亡くなると、弟のミトラダテスが王位を継承した。ほぼ同じ頃、グレコ・バクトリア王国ではエウクラティデス1世（在位：紀元前171年頃 - 紀元前156年頃）が王位を簒奪し、相次ぐ戦乱とともに疲弊していたため、ミトラダテス1世はそれに乗じてタプリアとトラクシアナに侵入した。さらにセレウコス朝のアンティオコス4世エピファネス（在位：紀元前175年 - 紀元前163年）がパレスティナ鎮定に向かっている間にセレウコス朝の東部領土へ侵入、エリマイス王国にも侵攻した。紀元前161年から紀元前155年にかけてミトラダテス1世はメディア王国と戦争をし、勝ち負けを繰り返しながらも最終的に勝利をおさめ、メディア総督にバカシス（ウァガシス）を任命した。パルティアのメディア征服を聞いたセレウコス朝のデメトリウス2世ニカトル（在位：紀元前145年 - 紀元前138年）は直ちに兵を集め、メディアへ向かった。ミトラダテス1世はその裏をかいて南へ転じ、シリアから来たセレウコス朝の援軍を破り、セレウコス朝の首都セレウキアに入城し、紀元前141年7月8日頃に皇帝に認められた。その3か月後、そこからはるか南にあるウルクでもミトラダテス1世の主権が認められた。同年冬（10月から12月の間）、ミトラダテス1世は続いてスーサへ向かおうとしたところ、パルティアの東部国境付近で異民族であるサカ族の侵入があったため、メソポタミアをパルティア人の将軍に任せてヒュルカニアに向かった。ミトラダテス1世がメソポタミアから去ると、デメトリウス2世ニカトルはパルティアによって征服された諸地域の救援要請を受け、パルティア攻撃に戻った。しかし、デメトリウス2世ニカトルは何度か勝利をおさめたものの、作戦か戦力かが原因でパルティア軍に敗北し、自らも捕えられてしまう。捕えられたデメトリウス2世ニカトルは見せしめとして彼を支援した諸都市の街路を引き回され、ヒュルカニアのミトラダテス1世のもとへ送られた。ミトラダテス1世は彼の身分にふさわしい扱いをし、自分の娘ロドグネを娶らせた。続いてミトラダテス1世はセレウコス朝の支配者を援助した人々を処罰し始めた。エリマイス王国では征服した後、神殿の財宝を奪って持ち去り、戦争で空になった自分の宝物庫を満たし、アテナとアルテミスの神殿の略奪品だけで1万タラント以上にのぼった。未征服であったスーサもミトラダテス1世の在位中にその版図に加えられたと思われる。ミトラダテス1世は紀元前138年または紀元前137年に静かに生涯を閉じた。それは貨幣学と楔形文字の記録を元に確定されたパルティア王国の最も古い年代である。ミトラダテス1世が亡くなったときのパルティア帝国の版図はパルティア本土、ヒュルカニア、メディア、バビロニア、アッシリア、エリマイス、ペルシス、タプリア、トラクシアナにわたった。ミトラダテス1世はミトラ神を讃える名前をもつ最初のパルティア王であったが、それまで公式にされていなかったミトラ神が公認された証拠でもある。