武田氏滅亡後、河内領を除く甲斐一国・信濃諏訪郡を統治した織田家臣は河尻秀隆は躑躅ヶ崎で政務をとったとされるが、異説として岩窪館（甲府市岩窪町）を本拠としたとする説がある。同年6月に本能寺の変が勃発し、秀隆はその後の混乱の中落命する。その後に入府した徳川家康によって改めて甲斐支配の主城とされ、館域は拡張されて天守も築かれた。1590年（天正18年）に徳川家臣の平岩親吉によって甲府城が築城されるや、その機能を廃されるに至った。以降、甲府は甲府城を中心とした広域城下町として発展した。2019年は永正19年（1519年）から500周年にあたるため、甲府市では「こうふ開府500年」として記念事業を企画している。
晴信（信玄）時代の武田氏は大きく所領を拡大させ、信濃、駿河、上野、遠江、三河などを勢力下に収めるが、本拠地は一貫して要害山城を含む躑躅ヶ崎館であった。躑躅ヶ崎館は天文2年と天文13年（1543年）に火災に見舞われている。天文2年の火災は『勝山記』に記録されているが、積翠寺郷に屋敷を持つ駒井高白斎『高白斎記』には記されていないことから、規模の小さい火災であったと考えられている。天文13年の火災は、同年正月に近在の武田道鑑屋敷からの出火し、大風により館に飛び火し、類焼している。武田道鑑は武田信成の弟・公信の系統で、祖父の満信は在京奉公をしていたという。道鑑は歌人としても知られ、躑躅ヶ崎館に近在する屋敷を持っていたことから、家格の高い人物であったと考えられている。この火災により武田晴信は駒井高白斎屋敷へ一時移っているが、同年2月24日には館へ戻っているため、全焼は免れたと考えられている。『高白斎記』によれば、この火災を契機に館の大規模な改修が行われている。甲府は要地であったが、1548年（天文17年）には庶民の屋敷建築が禁止されている等、城下の拡大には限界もあったとされる。また、この頃には全国的な山城への居館移転も傾向としてみられ、勝頼期には1575年（天正3年）の長篠の戦いでの敗戦により領国支配に動揺が生じ、勝頼は領国体制の立て直しのため府中移転を企図し、家臣団の反対もあったが新たに新府城（韮崎市中田町中條）を築き、1582年（天正10年）には躑躅ヶ崎館から移転している。しかし、まもなく実施された織田氏の甲州征伐の結果、武田氏は滅亡する。
1956年11月、サン・レコードのオーディションを受けるためにテネシー州メンフィスに向かった。サン・レコードのオーナーのサム・フィリップスはフロリダ州にいたため会えなかったが、プロデューサー兼エンジニアのジャック・クレメントがルイスが歌うレイ・プライスの『Crazy Arms 』とルイス作の『End of The Road 』をレコーディングした。同年12月、サン・レコード所属のカール・パーキンスやジョニー・キャッシュと同様、ソロとしてだけでなくスタジオ・ミュージシャンとしても多くのレコーディングに参加した。1956年終盤から1957年初頭まで、パーキンスの『マッチボックス』、『Your True Love 』、『You Can Do No Wrong 』、『Put Your Cat Clothes On 』、ビリー・リー・ライリーの『Flyin' Saucers Rock'n'Roll 』などサン・レコード出版のレコードで彼の独特のピアノを聴くことができる。それまではロカビリーでピアノを前面に出すことはなかったが、彼の影響で他のレコード会社もロカビリーにピアノ奏者を取り入れるようになった。1956年12月4日、ルイスのピアノ演奏でパーキンスが新曲のレコーディングをするためにサン・レコードにいた時に、エルヴィス・プレスリーがフィリップスに会いにサン・レコードに立ち寄った。キャッシュもパーキンスのレコーディングを見るためその場にいた。4人は即興でジャム・セッションを始め、フィリップスはそれを録音した。この時演奏された曲の約半数がゴスペル曲や伝統曲であった。このセッションは後に『ミリオン・ダラー・カルテット』のタイトルでCDとして出版された。収録曲にはプレスリーの『Don't Be Cruel 』、『Paralyzed 』、チャック・ベリーの『Brown Eyed Handsome Man 』、パット・ブーンの『Don't Forbid Me 』の他、プレスリーが自身の物真似をするジャッキー・ウィルソンの『Don't Be Cruel 』を真似する様子も含まれている。1957年、『Whole Lotta Shakin' Goin' On 』、彼の最大のヒット曲『火の玉ロック』（73年にミッシェル・ポルナレフがカバー）で一躍スターダムにのし上がり世界的に有名になったが、その一方で歌詞の刺激が強過ぎるとしてラジオ局でボイコットされることもあった。2005年、『Whole Lotta Shakin' Goin' On 』はアメリカ議会図書館のNational Recording Registry に永久保存されることとなった。敬虔なクリスチャンであるキャッシュやルイスは、自身が罪であると考え、自分およびファンは地獄に落ちると固く信じていた。このルイスのキャラクターはキャッシュの自伝を基に作られた2005年の映画『ウォーク・ザ・ライン/君につづく道』でウェイロン・ペインにより演じられた。演奏中、ピアノの椅子を蹴ったり、立ったままピアノを弾いたり、叩くように劇的なアクセントをつけて弾いたり、鍵盤の上に座ったり、楽器の上に立ったりした。ラジオ・ドキュメンタリー『Pop Chronicles 』でルイスは、椅子を蹴ったのは最初は偶然だったが、反応が良かったため続けたと語った。1957年7月28日、『The Steve Allen Show 』でテレビ初登場し、『Whole Lotta Shakin' Goin' On 』を演奏中に上記のアクションを行なった。ライヴの最後にピアノに火をつけたと世間には認知されているが、これについてルイスは『エスクァイア』オンライン版で「私はピアノに火をつけたことはない。ずっと否定したかったのだが」と語った。彼のダイナミックな演奏は映画『High School Confidential 』(タイトル曲をトラックの荷台で歌っている)や『Jamboree 』で観ることができる。彼は「ロックンロール初のワイルドな男」、「ロックンロール初の折衷主義者」と呼ばれている。クラシック作曲家のマイケル・ナイマンはルイスについて、新たな美的感覚を開花させてくれたと語った。