出演者の1人が、自分の好物やCMキャラクターを務めている商品などを、正しく利き分ける。挑戦者に1品ずつ提示され、それが予め指定した挑戦者の好物（白）か番組の用意したダミーの品物（黒）かを答える。全問正解できれば神ワザ伝説達成となり、番組側から賞品が贈られる。
2013年4月から番組タイトルを変更。「美文字大辞典」のコーナーを引き継ぎ、番組主旨も「日常生活でためになる情報やテクニックを教える」ものに変更。文字やデッサンだけでなく、さまざまなテーマでゲストの芸能人同士が競い合いながら、専門家がさらに上達するテクニックを解説する。2014年4月以後は「美文字」などの放送がほとんどなくなったが、その代わりとして「芸能人のわかるわぁ～品評会」「号外スクープ狙います」、または「芸能人の資格取得企画」のいずれかがほぼ交互に放送されており、事実上教養的要素は「資格取得企画」に移行した。2014年11月からは、「知らなきゃ良かった」のみの放送になった。2016年から「知らなきゃ良かった」本来の企画が次第に縮小され、VTRでのコーナーなどを放送するようになった。9月13日から「知らなきゃ良かった」が廃止され、特定の企画がなくなったが、11月1日から「居酒屋40題」に移行した。なお、『怪しい噂の集まる図書館』でレギュラーだったKis-My-Ft2と劇団ひとりは、企画に応じてコメンテーター役または出場者側になる「オブザーバー」として出演（キスマイはメンバーの中から毎回1-2名程度交代。ひとりは毎週出演）。
レギュラー放送では毎回1組のゲストを迎え、その人が気になっている都市伝説をランキング形式で発表及び調査するコーナーや館長・ゲスト・アドバイザーに纏わる都市伝説を検証するコーナーが主体となる。またKis-My-Ft2が体を張って真偽を検証する企画などが新設された。都市伝説の白黒を予想するクイズ形式も数問出題され、アドバイザーと呼ばれるゲストの助言を参考に、館長が白黒を予想。1回の放送で3～6問を出題、そのうち過半数を正解できればゲストが欲しい賞品を獲得できる。番組の最後には「ベストアドバイザー賞」と「ワーストアドバイザー賞」をこの回のゲストが決定。ただし全問不正解の場合、「ベストアドバイザー賞」をなしとし、この回のアドバイザー全員が「ワーストアドバイザー賞」扱いとなる。2012年1月からは番組が大幅にリニューアルされ（番組ロゴやセットの変更など）、内容がほぼ芸能人に関するものばかりになり、ゲストが噂にまつわる2～3択クイズに答えるスタイルに変わった。
『お願い!ランキング』内のコーナー「お願い!企画ファーム」で放送された「怪しい本の集まる図書館」をベースに、中居正広が司会と解答者（設定が「怪しい本の集まる図書館」であるため、番組での肩書は館長）を務める単体の特番『中居正広の怪しい本の集まる図書館』のタイトルで放送された。視聴者のアンケートにより、特に知りたい定番都市伝説ランキングを発表し、ゲストパネラーの意見を参考に中居が制限時間内に白か黒を予想し、その正解数により、ゲストへの賞品が変わるというクイズ形式を取っている。また、ゲストが提示してきた都市伝説を番組内で調査するコーナーも放送された。「お願い!企画ファーム」ではゲスト審査員が白か黒かを独断で判定するのに対して、当番組ではあらかじめ決着が付けられているという違いがある。中居がテレビ朝日の番組にレギュラー出演するのは、2001年3月に終了した『サンデージャングル』以来10年半ぶりとなる。
2015年3月11日に、YOSHIKIが当番組『中居正広のミになる図書館』でのX JAPANに関わる内容が放送された回について、「たまたま見てしまいました。真実と異なることや、編集等、いろいろと思うことがあり、少し傷つきました」と発言した。
夏の限られた期間に発生する不明発熱性発疹性疾患であり、100戸程度の伊田地区という極めて狭いエリア特有の疾患であったため、記録に残る患者総数は少ない。病状経過は、前兆もなく突然原因不明の高熱を発症し、やがて赤色や紫色の発疹が全身に多数現れ、発病からわずか数週間のうちに、その半数以上が死亡するというものであった。死亡率の高さと原因不明の発熱発疹の奇怪な症状から、古くより当地の人々の間では名主の祟りと信じられ恐れられていた。「土佐のほっぱん」の正体は、寄生虫学者の佐々学（さっさまなぶ）が1951年（昭和26年）に行った現地調査により、新種のツツガムシ（トサツツガムシ Leptotrombidium tosa）によって媒介される新型のツツガムシ病 であると解明された。同じ頃、その他複数の「新型ツツガムシ病」と考えられる事例が日本各地で報告され始めていたが、それまでの日本の医学界では、死者を出すツツガムシ病は秋田県・山形県・新潟県3県特有の風土病と考えられていた。従来の流行地から遠く離れた四国の太平洋沿岸で死者を出すツツガムシ病が確認されたことにより、各地に生息する未確認のツツガムシの生態調査研究が進められ、その結果、それまで日本各地で原因不明の熱病とされていた複数の風土病が、新型のツツガムシ病であることが判明した。今日、日本国内のツツガムシ病は、アカツツガムシLeptotrombidium akamushi を媒介者とする秋田・山形・新潟各県のものを古典型ツツガムシ病 、それ以外の地域の別種のツツガムシを媒介者とするものを新型ツツガムシ病として分類している。なお、「土佐のほっぱん」と呼ばれたトサツツガムシを媒介者とする「四国型ツツガムシ病」は1980年（昭和55年）頃以降、新たな発生は確認されていない。