この地方は古代には『和名抄』に載る小田郡実成（美奈利）郷の一部とされる。古代から山陽道の要地として集落が発達し、南北朝のころには、小田駅にかわって宿駅的集落になっていたらしく、応安4年（1371年）2月、九州探題となった今川貞世が西下の途中、矢掛に宿泊したことが彼が記した道中日記『道ゆきぶり』の中に記載されている。この頃は、矢掛は西実成村（西三成村）と呼ばれる地域の一部であった。この地方は中世末期から毛利氏の勢力下におかれ、現矢掛町横谷から真備町に跨がる猿懸山城の庄氏が支配した。慶長5年9月の関ヶ原の戦いのあと徳川幕府領に入り、ついで備中松山藩池田氏の所領に移る。寛永12年（1635年）、参勤交代の制度が実施されると、矢掛は山陽道（西国街道）の宿場に定められ、本陣、脇本陣、問屋などが整えられた。寛永16年、池田氏が除封になると、一時幕府領に復したのち、元禄12年、庭瀬藩板倉氏の領地となった。江戸時代には、宿駅に指定された町域（矢掛宿東西10町余、内8町御用宿役屋敷）を「失掛町」と称し、他の農村部（西三成村の一部）を「矢掛村」と称するようになった。矢掛村（町分）1,055石8斗12升3合、矢掛村（村分）は東三成村と併せて1,171石1斗4升4合、町分に大庄屋石井家があり代々本陣をつとめた。明治5年、町分・村分を併せて1つの矢掛村とし、同22年6月1日、同郡小林村と合併して新たに矢掛村を置き旧村を大字とする。矢掛村は、同29年1月16日、町制を実施。昭和29年5月1日、同郡美川村など5村と合併して新しい矢掛町をつくった。
町のほぼ中央に位置し、小田川の北岸に東西に長い町筋をつくっている。江戸時代、この町筋は西国街道で、その宿場町として栄え、往時を偲ばせる景観が今も保たれている。町並から外れた地点は田畑が広がり、北側から東側は山地に囲まれ、山麓に集落がある。南方は西から東へ小田川が流れ、西隣の東川面を北から流れてきた美山川が当地西南で小田川に合流する。このような立地から古くから度々水害に悩まされた。東川面と当地の境界は、美山川の旧河道の自然堤防である南北に長い微高地となっている。。矢掛神社、真言宗多聞寺、同観音寺、同専教寺、曹洞宗瑞雲寺、同大光寺、浄土宗大書寺および妹尾兼康のいたという中山城跡、庭瀬藩陣屋跡、同義倉跡がある。また、旧矢掛本陣石井家、旧矢掛脇本陣高草家はともに原状のまま残り、国の重要文化財に指定されている。以前は、米、麦、葉タバコ、ハッカ、イグサ、繭、木製品、焼き麩、手延べ麺等を主要産物した。現在は、米と手延べ麺以外は衰退している。また、近世よりゆべしが銘菓として知られており、当地で宿泊した天璋院が大変気に入り、大量購入したことが記録に残っている。現代においても製造・販売されており、武者小路実篤も食し好評を博した。
ムスツィスラウ由来の文化として、ムスツィスラウタイルと呼ばれる、15世紀 - 17世紀の職人たちによるタイルがある。ムスツィスラウタイルを用いて、色彩豊かに装飾的な図柄が作製された。最も著名な職人としては17世紀のステパン・ポルベス(ru)が挙げられる。ステパンは他の職人たちと共に、寺院やツァーリの官庁に装飾をなした。考古学的史跡として、「乙女の丘」と呼ばれる紀元前1世紀の集落跡と、「城の丘」と呼ばれる中世のムスツィスラウ城跡の2つの史跡がある。歴史的建築物としては、カルメル会の建物（1637年建設、1746年 - 1750年改築）と、イエズス会のコスチョール（1730年 - 1738年建設、1836年改築）が趣深い建築様式を今に伝えている。また、印刷術の創始者の一人であるピョートル・ムスツィスラヴェツの像が設置されている。
数年後、花子と英治は雑誌『家庭』を創刊。同じ年、蓮子の勧めで、花子はNHKのラジオ番組『コドモの新聞』の語り手の仕事を引き受け、子供を始めとする聴衆たちに親しみやすいと好評を得ることとなる（第21週）。戦局が激しくなるとともに渡される原稿も次第に軍事色が強まるが、花子は養女・美里をはじめ日本の子供たちに夢を伝えようと原稿選びや推敲に試行錯誤をする（第22週）。龍一が反戦行為で逮捕されて家族が非難を受けるようになり、蓮子は龍一と同じく軍事国家と闘う決意をするが、反対する花子と口論の末に決別する。同じ頃、花子は、帰国を決めた恩師の一人・スコット先生から友情の記念として一冊の洋書・Anne of Green Gablesを贈られる。1941年12月、太平洋戦争開戦と同時に、ラジオ局も戦争関連のニュースを伝えることが主となり、子供たちへの役目を果たせなくなった花子は、9年間務めた番組を自ら降板する（第23週）。かねてより外国の文化に親しみを持つことから、村岡家は非難を受けるようになり、所有する洋書を隠さざるをえなくなるなか、花子はAnne of Green Gablesは手元に置き翻訳を命がけで続ける（第24週）。やがて太平洋戦争が終戦。梶原の紹介で、花子のもとに翻訳作品の原稿依頼が舞い込む。花子は戦中に書き溜めた翻訳原稿を入稿するが、その時点ではAnne of Green Gablesは作者が著名でないために出版社側から没とされる。同じ頃、NHKの職員・黒澤から花子に出演依頼が入る。純平の戦死の原因が花子のラジオでの発言であると蓮子から責められたこともあり、花子は躊躇するが、甲府の両親など花子のラジオ復帰を待つ人々がいることを知り、依頼を承諾し再びラジオで語り出す（第25週）。その後花子は、出版社にAnne of Green Gablesの翻訳原稿を出版社に持ち込み回るが、採用されることは無いまま6年の月日が過ぎる。自宅で図書館を営みながら翻訳活動を続ける花子のもとに、出版社から女性向けの翻訳作品の原稿依頼が舞い込む。花子は再びAnne of Green Gablesの翻訳原稿を提案、出版社の社長に改めて作品を見直され出版が決定する。タイトルは若者向けを意識し『赤毛のアン』と題され、発行された書籍はとたんにベストセラーとなる。『赤毛のアン』出版記念式典の当日、数年前に英治が取り寄せた同作の続編Anne of Avonlea（後の『アンの青春』）の翻訳本の出版も決まる。式典で壇上に上がる直前にも関わらず続編の原書を夢中になって読む花子は、式典での挨拶を終えた後、一目散に自宅に帰り、早速翻訳を始める。こうして、花子が命がけで守った『赤毛のアン』は、時代が平成に変わったのちも多くの子供たちに読み継がれ、その「想像の翼」を広げているのであった（第26週）。