2008年7月20日の読売新聞朝刊1面トップに、NASAがスペースシャトルの退役後、HTVを購入する計画があるという内容が掲載されたが、翌7月21日にNASAは公式サイトにて「そのような事実は公式、非公式問わず検討したことはない」と完全否定した。シャトル退役以降のISSへのアメリカ担当分の補給手段として、NASAは現在民間開発による商業軌道輸送サービス (COTS) を利用する予定である。COTSにおいてロッキード社がアトラスロケットを用いてHTVを打ち上げる事を視野に入れたが、すぐに断念した。なお、HTVはもともと日本だけの物資を輸送するための輸送機ではなく、NASAの実験装置や各種補給品も搭載するため、購入はともかく利用は既に行われている。2015年には、ドラゴン7号機の打ち上げ失敗により、急遽NASAの依頼でこうのとり5号機で水再生システム用補給物資の輸送が行われた。
HTVの場合、ISSとのランデブー・結合システムは従来のものと異なっている。他の宇宙船はロシア製の自動ドッキングシステム（アンドロジナスドッキング機構）を使用するが、HTVは世界で初めて「ランデブー飛行により接近した後、相対的に停止させ、ロボットアームで把持して結合させる」という、キャプチャー・バーシング方式が採用されている。この方式は、米国の民間会社2社が開発するCOTS宇宙機でも採用された。なお、無人ランデブー技術には技術試験衛星きく7号の実証経験が活用されている。
2020年度に最終号機となる9号機を打ち上げる予定である。2015年12月8日に開催された宇宙開発戦略本部で宇宙基本計画工程表が改訂され、2021年度以降はH3ロケットによる新たな宇宙機（HTV-X）の打ち上げに移行することが正式に決定された。
CBMから分離すると、HTVはカナダアーム2でISSから離れた場所まで移動した後、把持を開放して放出され、ISSから遠ざかる。軌道離脱の噴射を行い、通常は南太平洋、場合によってはインド洋に向けて再突入させる。再突入時に発生する1000度以上の高温に耐えられる耐熱金属等でできた一部の部品（噴射ノズルやタンク等）を除き、確実に燃え尽きるように設計されており、アルミ合金・特殊樹脂などでできた本体、廃棄された不要品ともども大部分が燃え尽きその任を終える。燃え尽きなかったごくわずかの部品は南太平洋、またはインド洋の海中へと没する。
HTVがドッキングするハーモニーはISSの最前部であり、HTVを使用してISSのリブーストを行うことはない。前述の通り、補給キャリアから補給品の取り出しと不要品の積み込みが行われると、HTVはISSから離脱する。HTVの係留中にスペースシャトルがドッキングする場合は、HTVのすぐ隣にシャトルのペイロードベイが位置してしまい、物資搬出に支障を来す。特にMPLMを輸送するミッションの場合、MPLMが結合に使用するハーモニーの地球側結合部をHTVが塞ぐことになる。このような場合は、あらかじめHTVをハーモニーの天頂側結合部に移しておく必要がある。実際に、HTV2号機では、STS-133の到着に備えて、HTV2をハーモニーの天頂側結合部に移動させた。ハーモニー天頂側はセントリフュージが使用する予定だったが、セントリフュージの計画中止で空いており、過去にはきぼう船内保管室の仮設置に使われた。
プログレスやATV（ロシア側のアンドロジナスドッキング機構を採用）と異なり、手動での結合方式を採用したが、それは結合に利用するISSの共通結合機構 (CBM) が、自動ドッキングを行う設計ではない（ターゲットマーカーが無い・ドッキング時の衝撃負荷に耐えられない・その他）からである。これは自動ドッキングより大型の荷物の輸送を優先したためである。この接続方式の採用により、ハッチが1.2×1.2mの正方形（プログレスやATVのハッチは内径80cmの円形）となり、プログレスやATVと比べてより大きな物資の搬出が可能となった。
まず、RGPSによりISSの下方500mのRバー 開始点（R-bar Initiation:RI）に接近する。きぼう (JEM) の下部には反射板（コーナーキューブリフレクタ）が取り付けられており、これにレーザーを当てて正確な位置を測定しながら、ゆっくりと接近する（ランデブセンサ航法）。接近速度は毎分1 - 10mで、ISSもしくは地上から接近の一時停止や一旦後退、中止などの操作ができる。途中300mの位置で一旦停止し、ヨーマニューバを実施してヨー姿勢を0°に戻し、接近を再開する。最終的に、きぼう (JEM) の下方約10mの把持点 (BP (Berthing Point)) で、HTVは停止する。プログレス補給船や欧州補給機 (ATV) と異なり、HTVは自動ドッキングは行わない。他のCBMを使用するモジュールと同様、HTVはカナダアーム2で握持されて手動操作で結合する。まず、HTVは安全確保のため全てのスラスタを停止して待機する。次に、カナダアーム2がHTVを握持し、ハーモニーの地球側結合部に取り付ける。
1987年からは地上だけでなく、上空からの生中継も敢行した。パーソナリティーのばんば、兵藤が交互に、関西テレビ所有のヘリコプター「スカイエイト」に乗り込み「夜空のふれあい大作戦」が行われた。「ヘリコプターの旋回音が聞こえたら、懐中電灯を空に向けてください！」と視聴者に呼びかけると、京都や、神戸など、各地から光がヘリコプターに向けて届けられた。ただ、ばんば・兵藤の2人が座った座席と、カメラマンが座った位置が反対だったために、その反応がわかりにくいという難点もあった。だが、この企画に自宅などで参加した視聴者は多く、1月10日の放送ではヘリコプターを見たという視聴者からの後日談が殺到。当日のエピソードの葉書紹介に40分を費やした。他にも京都の伏見稲荷大社や、番組視聴者を招待した大阪・梅田のディスコ「RADIO CITY」や、新しい笑いのムーブメントを起こしていた「心斎橋筋2丁目劇場」のオールナイトライブからも生中継を行い、ブレイク前のダウンタウンをはじめ、吉本興業の若手メンバーも中継に登場した。また、関西テレビ本社屋上には、当時日本に3台しかなかった「ハイパワーレーザー」を設置。深夜の大阪の空に、成層圏まで届くレーザー光線を発射。放送と現実の世界で、同一空間を描き出そうという華やかな展開する一方で、生活情報も番組内で放送。日本道路交通情報センターからの道路情報や、三が日に診療を受け付けている病院の情報などを紹介した。この年は瞬間視聴率が13.4%を記録、また5時間通しての視聴率が8.6%と、番組の人気ぶりを示した。