大永5年（1525年）、牧野保成（出羽守）の一族である牧野氏成（新九郎）の子として生まれた。弘治2年（1556年）、牛久保城主であった牧野貞成（民部丞）が今川氏に逆心（反乱）した（弘治2年2月今川義元発給文書）ことにより牛久保城主の地位を失ったと考えられ、今川義元の差配によりその後継は右馬允（成定）となった。成定は前城主である貞成の実子ではなく、『寛政重修諸家譜』（巻第364）等によれば一族・牧野氏成の子である。『牧野家譜』等によれば、養父の貞成は今川氏に親密であった牧野保成が今川氏の援助で天文15年に吉田城を回復したこと（しかも吉田城の実権は今川方の城代小原鎮実（肥前守）で実質は今川氏の属城）に反発、国人領主としての自立を望む貞成は今川氏へ逆心し三河の名族の吉良氏を頼り、弘治2年西尾城主吉良義昭の誘いにより吉良氏の属城の西尾城に入り守将となる（これは他の東三河国人衆が織田氏への内応をめぐり分裂混乱したのと同一傾向である）。この時、吉良義昭は尾張の織田信長の調略に同意していたため、今川義元は松平氏を含む今川軍を派兵し荒川城を拠点に西尾城を攻撃、陥落せしめた。この時の西尾城攻撃を直接記す史料ではないが、弘治2年（1556年）3月に織田信長が幡豆郡の荒川に軍事行動を働き、これに対し今川方の迎撃軍は馬頭原で織田軍と交戦したことを示す松井忠次宛今川義元感状が存在する。西尾城を脱出した貞成は本拠牛久保に撤退した。貞成はその後、蟄居隠棲の身となった（遠州宇津山城説・三州八名郡照山城説等諸説あり）。貞成に実子が有ったかどうか不明であるが、今川義元は相続については前記のように新九郎氏成の子を後継とした。これが成定である。なお、成定の実父新九郎氏成の詳細も不明である。
藩主家の相良氏は鎌倉時代初頭の建久4年（1193年）、この地の地頭に任ぜられた。その後戦国大名に成長し、江戸時代に入っても領主として存続し明治維新を迎えた極めて稀な藩の一つである。天正15年（1587年）豊臣秀吉の九州征伐の際、老臣の深水長智は大友氏・島津氏の間に挟まれた小領主の苦衷を秀吉に訴えた。長智の奔走により当主の相良頼房（後の初代藩主・長毎）は領土を安堵された。慶長元年（1596年）深水長智の甥・頼蔵と重臣・犬童頼兄との対立が激化しこれを石田三成が仲裁。結果、頼蔵が敗訴し彼の後ろ盾となっていた加藤清正の下に奔り、深水一族は頼兄により討たれた。これにより犬童頼兄は相良清兵衛頼兄と名乗り家老・執政となり相良家の中心的役割を果たしてゆくこととなる。慶長5年（1600年）の関ヶ原の戦いでは、事件の仲裁に立った三成への恩義から当初西軍に付いた。しかし頼兄は日向国の小領主である秋月種長・高橋元種らとともに東軍への寝返りを実行した。その結果、彼らは徳川家康より旧領を安堵され各自立藩した。人吉藩は薩摩藩とよく似た中世の名残を残した行政機構となっていた。その1つは外城制である。領内には14の外城があり、それぞれに数人の家臣が居住し領地と領民の支配を行った。兵農分離がなされておらず、半農半兵の無給郷士が人口の約3分の1を占めていた。また、キリシタン禁制とともに浄土真宗本願寺派禁制を厳守していたことも薩摩藩と同じである。藩財政は初期には、「長崎買物」と称される商売により潤っていた。長崎買物とは色緞子（いろどんす）・毛氈（もうせん）・天鵞絨（びろうど）など舶来織物を藩が長崎で買い、京都で販売することで利潤を上げるというものである。また、新田開発に力を注ぎ寛永年間には2万1000石もの新田が開発された。また、日本三大急流の一つである球磨川は舟の遡行が不可能と考えられていたが、商人の林正盛が寛文5年（1665年）に河川改修工事を完成させ、これにより河口の八代までの水路が確保されて産物の搬出入が容易になった。これに伴い、熊本藩細川家の許可を得て八代に舟場を設けると、球磨と八代の間の物流が球磨川で行われるようになった。しかし、幕府手伝いや藩邸改修、度々の球磨川の氾濫やウンカの発生等により次第に財政は悪化していった。宝暦年間に於ける100石取りの藩士の実質高は、およそ3分の1の36石にまで減少している。さらに、150石取り以上の藩士は馬を所持することが義務付けられていたため、ギリギリの禄高の者は殊更に窮乏に喘いだ。にもかかわらず、藩財政が悪化した江戸時代中期以降、藩主が短命で頻繁に交代したため改革に手を付けることができず、また、藩内の対立（後述）が改革の手を鈍らせていた。江戸時代後期には苧（お）、椎茸、茶などの栽培を奨励し財源確保に努めたが、藩内抗争の煽りを受けたこともあり功を奏しなかった。幕末の文久2年（1862年）には人吉城下は「寅助火事」と呼ばれる大火に見舞われ、財政は大きな痛手を被った。明治4年（1871年）に廃藩置県により人吉県となったのち、八代県、白川県を経て熊本県に編入された。明治2年（1869年）相良家は華族に列し、明治17年（1884年）子爵となった。