コスモ・バビロニア建国戦争から30年、宇宙では各コロニー自治政府間で散発的な軍事衝突が頻発し、さながら群雄割拠の戦国乱世のような不安定な状況に陥っていた。そのような情勢の中で宇宙世紀0149年にサイド2のコロニー国家「ザンスカール帝国」が建国。これに対して地球連邦政府及び地球連邦軍は敢えて干渉する事はなかった。ザンスカール帝国は宇宙戦国時代と連邦の無関心を利用してその影響力を強め、各コロニーを平定、あるいは制圧していった。そして、超常的な力を発揮するマリア・ピァ・アーモニアとそれを支持する人々の団体の力をバックに、元々木星公社の重役であったフォンセ・カガチはギロチンを使った徹底的な恐怖政治を行使し、着実に力を増していった。そしてザンスカール帝国は地球のヨーロッパ地区を侵攻して民間空港ラゲーンを自軍の基地として接収し、地球侵攻作戦を進めた。これに危機感を抱いた民間人有志がレジスタンス組織「リガ・ミリティア」を結成し、モビルスーツ開発計画「V（ヴィクトリー）計画」を発動させる。宇宙世紀0153年、ヨーロッパ北部を中心にゲリラ的抵抗を続けたリガ・ミリティアは、V計画で開発したモビルスーツを武器に組織的抵抗を行う。その一方で一部の地球連邦軍部隊とも協力関係を結び、衛星基地カイラスギリーによる侵攻作戦を阻止。またザンスカール本国へ二度に亘る攻撃や、モトラッド艦隊による「地球浄化作戦（地球クリーン作戦）」にも徹底した抵抗を行う。最終的には、ムバラク・スターン率いる当時の地球連邦軍の中では最強とされた一艦隊「ジャンヌ・ダルク艦隊」との共闘を取り付けたリガ・ミリティアが、ザンスカール帝国が発動させた最終作戦「エンジェル・ハイロゥ作戦」を阻止することで戦争は終結するが、ザンスカール帝国のみならずリガ・ミリティアやムバラク艦隊も壊滅的な打撃を受け、双方は自然消滅してしまった。
ルーキーイヤーの1999年、長期にわたり巨人の遊撃手のレギュラーだった川相昌弘からポジションを奪取。その川相は「ショートを二岡がやるんだったら、私はサードでもセカンドでもどこでもできますよ。…ということをアピールしてやろう」という自身の心境を自著で書いている。126試合に出場し打率.289、18本塁打の成績を残した。例年ならば新人王に選ばれても決しておかしくない活躍だったが、同期入団で投手主要タイトルを総ナメにしていた上原浩治が新人王に選出された。2000年はシーズン序盤から右手親指の故障に苦しみ、118試合に出場したものの規定打席には大きく届かなかったが、シーズン後半には優勝争いをしていたチームに復帰し、7月16日の対ヤクルト戦でサヨナラ本塁打を打ったほか、9月24日の対中日戦では巨人のセントラル・リーグ優勝を決めるサヨナラ本塁打を打った。2001年は開幕直後から陥ったスランプと7月19日の対阪神戦で負った左手有鈎骨骨折で苦しみ、86試合出場に留まった。2002年は、新監督の原辰徳の構想で当初2番を予定していた仁志敏久が開幕から不振に陥り、シーズン途中から2番打者として定着、5月末にふくらはぎ痛などで一軍登録を抹消されるなどこの年も故障に苦しみながらも112試合に出場し、巨人の遊撃手としては初の20本塁打以上となる24本塁打を放った。同年秋の西武との日本シリーズでは、シリーズ史上初の3戦連続猛打賞、第1戦の第2打席から第2戦の第2打席まで5打席連続安打（1977年の土井正三と並んで日本シリーズ歴代3位、球団タイ記録）、第3戦では満塁本塁打を放つなど4試合通算で19打数9安打（打率.474）、打点5の成績を残し、日本シリーズMVPに輝いた。2003年は、5月15日の対横浜戦で自身初の1試合3本塁打を記録。チーム内に故障者が多発する中、自身初の全試合出場を果たし、初の打率3割、自己最多の29本塁打、67打点、14盗塁を記録してベストナインを受賞した。だが、翌年2004年の春季キャンプ中の紅白戦で左足ふくらはぎに肉離れを発症してしまう。故障者続出のチーム事情から調整不十分での出場を余儀なくされ、91試合に出場したが本塁打は一桁の9本、盗塁はプロ入り初のゼロに終わるなど成績は大きく低下する。また、この年より、交通事故で親が死亡或いは重い障害を負った小、中学生を試合に招待する『二岡ボックス』の実施を始めた。2005年は開幕から40試合本塁打がなく、シーズン初本塁打は対ソフトバンク戦（福岡ヤフードーム）で打ったランニング本塁打だった。8月12日の対阪神戦で打ったサヨナラ本塁打により、同一リーグの対戦球団全てからサヨナラ本塁打を記録。夏場になると調子を上げていき、8月30日から9月29日まで22試合連続試合安打を記録するなど安打を量産し、自己最高打率を更新（.301）した。オフの12月18日、フリーアナウンサーの用稲千春と結婚した。2006年4月30日の対中日戦で日本プロ野球初の2打席連続満塁本塁打を含む3本塁打10打点を挙げた（#記録）。6月8日の対ソフトバンク戦で球団第71代目の四番打者として先発出場。巨人の生え抜き選手での四番打者は高橋由伸以来7年ぶりであり、巨人の「四番・遊撃手」は1961年の長嶋茂雄以来35年ぶりであった。その後も安定した成績を残し、夏に喉に投球を当てたり、終盤に膝痛を発症し前半戦は首位打者争いを演じていた打率は3割を割るほど低下しながらも試合には出場し続け、Bクラスに低迷する三年ぶりに全試合出場（チームでの全試合出場も自身以来）と気を吐いた。2007年は、開幕戦こそ怪我で欠場したものの、4月1日の対横浜戦でシーズン初出場。この年は主に5番での出場が多く、3割には惜しくも届かなかったが、2年連続で20本塁打をクリアし、自己最多となる83打点を挙げた。2008年、高橋由伸に代わり第15代目巨人軍選手会長に就任。同年の開幕戦に出場するものの、試合中に右ふくらはぎを肉離れし、翌日より二軍調整。当初は7月11日に復帰する予定だったが、後述の山本モナとの不倫スキャンダルが発覚したため、延期となった。7月20日の横浜戦で一軍復帰したが、正遊撃手の座を当時19歳の坂本勇人に奪われていたため、三塁手としての出場となった。その後9月14日に右足首を捻挫して再び二軍落ちするとこれ以降一軍に復帰することはなかった。自己最少の31試合の出場に終わり、チームはリーグ連覇したもののポストシーズンにも出場することなくそのままシーズンを終えた。