構造ドメインからなる大きなタンパク質の組織化の場合、それぞれのドメインが自立的にフォールドされることで組み合わせの可能性が狭まり、全体のフォールディングを促進する。さらにタンパク質の内部に疎水的な残基を持ち込むことで、大きなタンパク質は親水性残基を表面に残しながら疎水性残基を内側に埋め込むことができる。しかし、内部ドメインのタンパク質フォールディングやエネルギーの安定化に対する役割はタンパク質ごとに異なっている。T4リゾチームではあるドメインの他のドメインへの影響が大きく、タンパク質全体がタンパク質分解に対して抵抗性を持つ。この場合には、C末端側のドメインが早い段階でフォールディングされなければならず、他の部分のフォールディングにはフォールディングされたC末端のドメインが必要であるという逐次機構になっている。独立したドメインは内部のドメインよりも速くフォールディングされるということも言われている。またフォールディングの律速段階はフォールドされたドメイン同士を結合させるところだとも言われている。これはドメインが正確にフォールドされないためか、ドメインの表面から水分子を除くなどの小さな調整がエネルギー的な障害になっているからだと考えられる。
多くの実験の結果によって、タンパク質のフォールディングは二次構造の形成から始まり、主に疎水効果を原動力として三次元構造の形成へと続くことが明らかとなった。フォールディングの初期段階ではポリペプチドのある領域が自発的に疎水効果で安定化された二次構造の要素を形成する。二次構造と三次構造は協調して同時に形成され、この過程は生成-凝縮過程と言われている。二次構造の結合の組み合わせ方は数多くあるため、取りうるフォールディング経路も多数あるが、二次構造を正しく配置した組み合わせのみが自然状態となる。
フォールディングとは、タンパク質が生物学的に意味を持った形になるための空いた空間を探す過程である。サイラス・レヴィンソールの提唱したレヴィンソールのパラドックスでは、ある平均サイズのタンパク質が最低エネルギーの状態を見つける前に可能な全てのコンフォメーションを調べるとすると10億年以上の時間がかかってしまうことが述べられている。しかしタンパク質のフォールディングには通常0.1秒から1000秒程度の時間しか要さず、タンパク質のフォールディングには道筋があることが示唆された。実験的、理論的な進歩によって、フォールディングはエネルギーの観点から見られるようになり、フォールディングの動力学は部分的に折り畳まれた構造の段階的な組織化と見なされるようになった。これはフォールディングファンネル（フォールディングの漏斗）という言葉で表される。つまり、折り畳まれていないタンパク質はとりうるコンフォメーションが多くあるが、一度折り畳まれたタンパク質の取りうるコンフォメーションは少なくなり、また三次構造が形成されるにつれてエネルギーやエントロピーが低下してくることを暗示した言葉である。全体の折り畳みによって内部の鎖の自由エネルギーも低下し、徐々に取れるコンフォメーションの数を減らしながら1つの自然状態に向かっていく。
「タンパク質フォールディング - 未解決の謎」と題した1961年のクリスチャン・アンフィンセンの講演の中で、ポリペプチドが急速に安定なコンフォメーションに自発的に折り畳まれる機構が、大きな問題として提唱された。この問題に関する多くの実験、研究が行われたが、タンパク質フォールディングの原理に関しては初期の研究に頼るしかなかった。アンフィンセンはタンパク質の自然な状態は熱力学的に安定で、コンフォメーションの自由エネルギーは最低値であることを示した。
ドメインは配置が変わるだけではなく、ドメインが他の場所に挿入される例も多く見られる。他のドメインとの配列的または構造的な類似性は、挿入されたホモログがその元になったドメインと独立に存在できることを意味している。例えば、Pol Iファミリーのポリメラーゼの「掌」ドメインに挿入された「指」ドメインなどである。
モジュールは、キネシンとABCトランスポーターの例のように、しばしば異なった接続を見せる。キネシンのモータードメインはコイルドコイル領域とカーゴドメインを持ち、ポリペプチド鎖のどちらの末端にも存在しうる。ABCトランスポーターは、ATP結合カセットと内在性膜モジュールという相互に無関係な2つのモジュールからなる、4対のドメインより構成されるが、これらは様々な組み合わせで並んでいる。
最も単純なマルチドメインは、1つのドメインがタンデムに並んだものである。3万残基からなる筋肉を構成する巨大なタンパク質チチンは、120を超えるフィブロネクチンIII及びIgドメインから構成されている。セリンプロテアーゼでは遺伝子重複により2つのβバレルドメインを持つ酵素ができた。配列が広く分岐したため、これらの類似性は低くなっている。2つのβバレルドメインの間の裂け目に活性部位があり、活性に必要な残基は両方のドメイン上に乗っている。セリンプロテアーゼであるキモトリプシンの遺伝子工学によるミュータントは、活性部位を除去してもある程度のプロテアーゼ活性を示した。
上記のような機構はドメインの拡散を促す。どのようなタンパク質にも受け入れられやすいドメインは広い範囲のタンパク質、生物種の中に見られる。例えば、ABCトランスポータードメインは全ての生物に見られ、最も大きなドメインファミリーを形成している。広い範囲の生物に見られるドメインには他に代謝関連酵素や翻訳に関係するタンパク質がある。
2007年12月21日にジョシュ・ハミルトンとのトレードで、ダニエル・レイ・ヘレーラと共にアーロン・ハラング、ブロンソン・アローヨに続く先発ローテーションを必要とするシンシナティ・レッズへ移籍した。レッズではマリオ・ソトにボルケスとジョニー・クエトの教育係に依頼。ソトはボルケスとクエトに対し、登板の際に違反すれば罰金250ドルのルールを10項目以上課した。2008年のスプリングトレーニングで20イニングを投げ、奪三振26に対し与四球は4と好投し、先発入りを果たし、4月・5月と2か月連続で防御率1点台を記録した。7月以降は月間防御率が4点台で推移したが、オールスター初選出を果たし、17勝・防御率3.21・206奪三振でチーム投手三冠を達成。2009年開幕前の3月に開催された第2回WBCのドミニカ共和国代表に選出された。シーズンでは開幕投手を務めた。しかし、6月1日以降登板がなく、8月3日にトミー・ジョン手術を受けた。復帰は2010年の7月から8月ころの復帰が見込まれていた。2010年4月20日、競技力向上に効果がある禁止薬物 (performance-enhancing drug) に陽性反応を示したため、21日から50試合の出場停止処分となった。