元々この通りは広島城の南側外堀にあたる。江戸時代から明治時代まで堀として存在していたが、廃藩置県後必要なくなったことに加え悪臭が目立つようになったことから埋立が決定し道路として整備されることが決定した。同時に整備中だった広電の軌道が引かれることも決まった。1912年（大正元年）、完成。同時に広電も開通している。1929年（昭和4年）、広島県による市中心部の道路整備計画が建てられ、当時国道として用いられていた本通りから相生通りを新しい国道として整備することが決定し、幅員を13間半（約24.5m）まで広げられた。当時の路線名は「都市計画街路十日市荒神線」。着工は1933年（昭和7年）だが、最終的な整備は1930年代後半までに至った。昭和初期まで、旧猿楽町（現・大手町一丁目）や旧広島県産業奨励館（現在の原爆ドーム）があった。1945年8月6日、広島市への原子爆弾投下、沿線は壊滅的な被害を受けている。戦後この通りは拡張工事がなされ1952年（昭和27年）ごろに完成、現在にいたる。2008年（平成20年）4月1日、十日市交差点から広島市民球場南交差点の間（0.8km）の道路管理者が国土交通省から広島市に移管され、国道54号から国道183号に変更された。なお、広島市民球場南交差点から紙屋町交差点まで（0.2km）は国道54号別線として存続。なお、第二次世界大戦後、この通りより上流の本川東岸（戦前の軍用地）に形成されたバラック住宅群（いわゆる原爆スラム）も「相生通り」と呼ばれたが、ここでいう相生通りとは無関係である。
紙屋町・八丁堀という繁華街を抱える広島のメインストリートであり、広島電鉄本線が通っている。1981年（昭和56年）2月に、該当区間に現在の愛称が付けられた。上天満町から相生橋・紙屋町・八丁堀地区を経由し広島駅に至る通りを指し、十日市交差点から紙屋町交差点の間（1.0km）は国道183号の一部（広島市民球場南交差点～紙屋町交差点（0.2km）は国道54号別線と重複）、紙屋町交差点から稲荷大橋西詰交差点の間（1.0km）は広島県道164号広島海田線の一部をなしている（いずれも広島市道天満矢賀線と重複）。
ドロゴブージ公国(ロシア語: Дорогобужское княжество)は、トヴェリ大公国から分離し、ドロゴブージ（現ドロジャエヴォ）を首都として成立した、ルーシの分領公国である。公国は1318年から1486の間にかけて存続した。初代ドロゴブージ公はウラジーミル大公・トヴェリ公を歴任したミハイルの三男コンスタンチンであった。以下コンスタンチンの子孫がドロゴブージ公位を受け継ぎ、1486年にトヴェリ大公国がモスクワ大公国に吸収された1486年まで、ドロゴブージ公国を統治した。最後のドロゴブージ公はコンスタンチンの玄孫にあたるユーリーであり、1471年、1478年にはモスクワ大公イヴァン3世のノヴゴロド遠征に従軍していたことが、ルーシの年代記（レートピシ）に記されている。なお、最後のドロゴブージ公は、ユーリーの兄弟のオシプ(ru)であるとみなす説もある。オシプは公国消滅後はモスクワ大公国に仕え、軍司令官（ヴォエヴォダ）として、1487年のカザン攻略戦など各地を転戦した。オシプの子イヴァンは貴族（ドヴォリャンスキー・ロード(ru)）のポロシン家(ru)の祖となるが、ドロゴブージの公（クニャージ）の称号は消滅した。
本来は器楽であるクラシック音楽のメロディ（旋律）に、日本語の歌詞を載せて歌う行為は、日本ではしばしば行われている。よく知られた例としては、堀内敬三がドヴォルザークの交響曲第9番「新世界より」の第2楽章「ラルゴ」の主題に歌詞を載せた「家路（遠き山に日は落ちて）」や、ベートーヴェンのピアノ曲『エリーゼのために』をもとにした歌謡曲である「情熱の花」や「キッスは目にして!」、ホルストの組曲『惑星』の第4曲「木星、快楽をもたらす者」にもとづく平原綾香の「Jupiter」などがある。この中には、「家路」や「情熱の花」のように、日本語以外の言語で、いち早く歌詞がついていたものに日本語詞をつけたものもある。俳優が本業であった斎藤晴彦は、クラシック音楽の旋律をコミカルな日本語の歌詞で歌うという趣向の曲ばかりを集めたアルバム『音楽の冗談』を1989年に発表している。しかし、こうした取り組みは、通常「ヴォーカリーズ」とは呼ばれない。
料金所外・国道181号沿いの交差点そばに高速バス用のバス停留所が設けられている。停車するバスはいったん料金所を出てバス停に停車して客扱いを行い、国道181号に出て交差点から再度インターチェンジ向かう形になる。バス事業者は江府インター（こうふインター）という呼称を使用している。日本交通 (鳥取県)が関係する、米子を発着する一部の路線・便が停車する。下りは降車専用・上りは乗車専用となっており米子方面との直接の行き来は出来ない。
1882年4月までの数ヶ月間に、サディー・マンスフィールドは、トゥームストーンとサンフランシスコとの間を数回、往復したとさまざまな新聞に記録されている。『The Epitaph』は1882年2月27日に、トゥームストーンのS・マンスフィールド(S. Mansfield)は、トゥームストーンのS・マンスフィールドは他の乗客といっしょに、カリフォルニア州コルトンを通過して西から戻りつつある、と報じた。1882年3月に、サディーは、サンフランシスコの母親ミセス・H・マーカス(Mrs. H. Marcus)に郵便為替を送った。彼女は、名前にマーカスをもビーアンをも使わなかったが、自分に郵便為替を送ってくれと或る友人に頼んだ。サディーは、ミセス・J・C・アープ(Mrs. J. C. Earp)またはミセス・ワイアット・アープ(Mrs. Wyatt Earp)として旅行しながら、1882年3月25日にトゥームストーンを発ちロサンゼルス経由でサンフランシスコの彼女の家族に向かった。これは、モーガン・アープが暗殺された1週間後で、ワイアットが、彼が責任があると考えた人々を追跡して出発した5日後であった。アープ・ヴェンデッタ・ライド(Earp Vendetta Ride)が1882年4月に終わったのち、ワイアットはアリゾナを発ち、コロラドに向かった。アープの前妻マッティー・ブレーロック(Mattie Blaylock)は1882年4月にアープの家族の他のメンバーといっしょにカリフォルニア州コルトンに旅をして、ワイアットが彼女に電報を打って彼女を彼と落ち合うように招いた。ワイアットはけっして彼女に人を遣らなかったし、彼女はアリゾナ州ピナル(Pinal)に移り、そこで娼婦として人生を再開し、結局、アヘンチンキの過剰摂取による自殺を遂げた。サディー・マンスフィールドは1882年7月の国勢調査で注意されたときふたたび姿を現わしたが、ジョセフィーン・マーカスとジョセフィーン・ビーアンはそうではなかった。サディーとジョン・ビーアンは、別の住所に暮らしていた。