1988年に17歳でプロ入り。プロデビュー戦は、同年2月の全米プロインドアで、そこでは1回戦でサミー・ジアマルバに敗退する。翌週のインディアンウェルズ・マスターズ1回戦でラメシュ・クリシュナンに勝ち、ツアー公式戦初勝利を収めた。4大大会デビューは1988年全米オープンで、ここでは1回戦でハイメ・イサガに敗退している。サンプラスが初めて脚光を浴びたのは、1989年全米オープンの2回戦で大会前年優勝者のマッツ・ビランデルを破った試合である。ビランデルは1988年にウィンブルドン選手権を除く4大大会年間3冠を獲得して世界ランキング1位に登りつめたが、1989年に入ると著しいスランプに陥り、全米オープン開幕時には世界ランキング5位だった。この大会では、サンプラスは第11シードのジェイ・バーガーとの4回戦まで勝ち進んだ。1990年2月、2年前にプロデビュー戦を戦った全米プロインドアの決勝でアンドレス・ゴメスを破り、ATPツアー初優勝を果たす。1990年全米オープンでサンプラスは第12シードから勝ち上がり、決勝戦でライバルのアンドレ・アガシを6-4, 6-3, 6-2のストレートで破り「19歳28日」で4大大会初優勝を飾った。こうしてサンプラスは、1890年全米選手権に「19歳6ヶ月9日」で優勝したオリバー・キャンベルの大会最年少優勝記録を「100年ぶり」に更新する偉業を成し遂げた。それから3年後、サンプラスは1993年4月にジム・クーリエを抜き、初めて世界ランキング1位になった。同年のウィンブルドン選手権決勝でクーリエを7-6, 7-6, 3-6, 6-3で破って初優勝を果たした時から、王者サンプラスの時代が始まる。それから1993年全米オープンと1994年全豪オープンでも優勝して4大大会「3連勝」を果たしたが、1994年全仏オープンでは準々決勝でセルジ・ブルゲラに敗れ、4連勝を逃す。苦手な赤土コートの全仏オープンは、その後もサンプラスにとって"鬼門"の大会であった。この大会では1996年のベスト4進出が自己最高成績で、その準決勝ではエフゲニー・カフェルニコフに6-7, 0-6, 2-6のストレートで完敗している。サンプラスは、自分を世界ランキング1位に引き上げてくれたコーチのティム・ガリクソンを非常に慕っていた。そのガリクソンが1995年全豪オープンの期間中に脳腫瘍で倒れたため、サンプラスは準々決勝のクーリエ戦で「コーチのために頑張れ」という観客からの声援を受け、泣き出したこともあった。クーリエはサンプラスの体調が悪いと勘違いし「明日に（試合を）してもいいんだよ」と声をかけたという。この大会では決勝でアガシに敗れて準優勝に終わったが、優勝したアガシもスピーチで「本当に辛い状況なのにいいテニスをしたよ、メイト（＝僕の友達）」と賞賛を贈った。ガリクソンは1996年5月3日に死去したため、その後はポール・アナコーンに師事した。
ギリシャ移民の子としてワシントンD.C.に生まれたサンプラスは、オーストラリアの往年の名選手であるロッド・レーバーに憧れ、7歳からテニスを始めた。14歳まではバックハンド・ストロークを両手打ちしていたが、当時のコーチであったピート・フィッシャーの指導で片手打ちに変更した。フィッシャーはサンプラスに「世界トップのサーブ・アンド・ボレーヤーで、バックハンドを両手で打つ選手はいない」と提案し、往年の名選手ドン・バッジのグリップを観察するため、彼の自宅を訪れたという逸話が残っている。
2001年、フルモデルチェンジし、5代目に移行。このモデルより、SLKクラスに先行装備されたバリオルーフ（電動格納式ハードトップ）が装備され、よってこれまでのソフトトップおよびデタッチャブルハードトップは廃止となった。日本では10月に「SL500」のみが先行発売される。2002年、AMGモデルの「SL55 AMG」を追加。AMG製のエアロパーツ、アルミホイール、強化ブレーキとスポーツサスペンションを装備。2003年、V6エンジンモデルの「SL350」とV12エンジンモデルの「SL600」を追加。2004年、「SL55 AMG」にF1セーフティカーの技術をフィードバックし、さらなるチューニングを施した「パフォーマンスパッケージ」を設定。「SL500」に7速AT（7G-TRONIC）を採用。同時にSクラスにも搭載されている6.0L V12ツインターボエンジンを積むAMGモデル「SL65 AMG」を追加。2006年11月、マイナーチェンジ。「SL350」には新世代の3.5L V6エンジン（272）と7速ATが搭載され、「SL550」には新世代の5.5L V8エンジン（273）が搭載された。また、「SL600」とAMGモデル「SL55 AMG」のエンジンの出力とトルクが若干向上している。2008年5月、マイナーチェンジ。フロントマスクの変更が行われ、丸目4灯からつり目のヘッドライトに変更された。テールランプは前モデルとほとんど変わらない意匠となった。新機能としては可変ステアリング機構であるダイレクトステアシステムの採用、ヘッドレストから温風が吹き出すエアスカーフが採用された。また、「SL55 AMG」が廃止され新たに「SL63 AMG」が追加された。2008年10月、「SL65 AMG」をベースとして、同クラスの特徴であるバリオルーフを廃止してクローズドボディに変更し、カーボン素材のボンネットなどを採用することで軽量化を図った「SL65 AMG Black Series」を追加。搭載エンジンは「SL65 AMG」と同じであるが、専用のインタークーラーやエグゾーストシステムにより大幅に出力を向上させている。日本では2009年春頃から配車開始となるが、少量生産品であり日本向けは12台である。2010年4月、「SL350」をベースに、ブラックとクローム/シルバーのコントラストを際立たせた限定11台の特別仕様車「SL350 Night Edition」を発売。カラーは「オブシディアンブラック」と特別仕様車のために開発されたマットブラックペイント「designoマグノナイトブラック」の2色を用意するが、「designoマグノナイトブラック」は日本国内では1台しか販売されないため申し込み受付を行ない、希望者多数の場合は抽選となる。2011年8月、「SL350」・「SL550」をベースに、チタニウムグレーペイント19インチAMG5スポークアルミホイール、ハイグロスドアハンドル、SLRデザインシフトノブ、専用インテリアトリムなどを施し、上質感とスポーティーさを一層高めた特別仕様車「SL350 Grand Edition」・「SL550 Grand Edition」を発売。オプションには「SL63 AMG パフォーマンスパッケージ」に採用されているチタニウムグレーペイント19インチ AMG5ツインスポークアルミホイールを特別採用した「AMGスポーツパッケージ」を設定。併せて、メーカーオプション設定のディストロニックの大幅値下げ（35.7万円→25万円）を実施した。