宮城県に生まれる（本籍は柴田町）。宮城県仙台第一高等学校、早稲田大学法学部卒業。鹿野道彦元農林水産大臣秘書、介護老人保健施設専務理事、農業生産法人取締役を歴任。2003年11月9日の第43回衆議院議員総選挙では宮城3区で自由民主党の西村明宏に敗れたものの約200票差まで迫り、重複立候補した比例東北ブロックで復活し初当選。2005年9月11日の第44回衆議院議員総選挙では西村に約2万票差で敗れ、比例復活もならず落選した。2009年の第45回衆議院議員総選挙では西村を比例復活すら許さずに破り、小選挙区で初めて当選。2012年の消費増税をめぐる政局では、6月26日の衆議院本会議で行われた消費増税法案の採決で、党の賛成方針に反して棄権した。民主党は7月3日の常任幹事会で幹事長による注意処分とする方針を決定し、7月9日の常任幹事会で正式決定した。同年10月2日、第3次野田改造内閣で国土交通大臣政務官兼復興大臣政務官に就任。2012年の第46回衆議院議員総選挙では宮城3区で西村に敗れ、比例復活もならず落選した。2014年の第47回衆議院議員総選挙では宮城3区で再び西村に敗れ、比例復活もならず落選した。
母親は広島の出身で、戦前広島市舟入にあった少女歌劇に在籍。海軍士官だった父親と終戦と共に逃げるように東京に出て来たという。三味線の師匠だった母から音楽的な影響を受ける。東京都立杉並高等学校を経て和光大学人文学部人間関係学科卒業。大学生の時にいくつかやっていたバンドの一つで吉田拓郎や六文銭を抱える事務所に所属。そこで一緒だった茂木由多加とあらたにキーボード・トリオのミスタッチを結成する。1975年、四人囃子に加入。先にバンドに入っていた茂木に脱退したベーシストの後任として呼ばれての参加だった。その後、バンドのフロントマンだった森園勝敏の脱退に伴い、楽曲の多くを手がけるようになる。1978年に脱退するまで4枚のアルバムを発表する。また作曲家・編曲家・セッションミュージシャンとして個人活動も開始する。1978年、プロデュースする機会をうかがっていたプラスチックスにベーシストとして誘われて加入。しかしほぼ素人だった他のメンバーとは技術的な差が大きすぎたことと、当時バンドで使用していたリズムボックスと合わないということで生楽器ではなくシンセサイザーで参加することにした。1981年に脱退するまで3枚のアルバム、シングルを発表し、数回にわたるワールドツアー（全米、ヨーロッパ）を行う。この頃よりCM音楽の作曲も始め、同時に歌謡曲、ポップス等の作曲・編曲家としての仕事も多くなる。1979年、P-MODELのファーストアルバムをプロデュース。これ以前にもプロデュース的な仕事は行っていたものの、佐久間本人が公式に「プロデューサーとしての仕事」と認めるのはこれが最初。以後、本格的にプロデューサーとしての活動を開始する。また香港映画『ドランクモンキー 酔拳』の日本向け主題歌「拳法混乱〜カンフージョン」を作曲したのを機に、映画音楽も手がけるようになる。1984年、初のソロアルバム『LISA』をVICTOR/JVCより発表。同年11月、自身の活動拠点としてブイ・エフ・ブイスタジオをエンジニア/プロデューサーの小野誠彦と設立。1985年、プラスチックスを気に入っていた布袋寅泰の推薦でBOØWYのプロデュースを行う。以後、プロデュースの仕事が圧倒的に増える。1989年、活動休止から再始動した四人囃子に参加。1991年3月、ソロアルバム『in a garden』『REPLAY』の2枚を東芝EMIよりリリース。7月、新たなスタジオdog house studioを開設。1992年4月、ソロアルバム『Sane Dream』を東芝EMIからリリース。1994年、JUDY AND MARYをプロデュース開始。1995年、オファーを受けてGLAYをプロデュース。1998年、Hysteric Blueをプロデュース。基本的にオファーされてプロデュースする佐久間が、デモ･テープを聴いて自分の方から声をかけた。1999年、ミュージシャン/プロデューサーとしてNiNaに参加、SMEからシングルとアルバムをリリース。2001年、佐久間が中心となってThe d.e.pを結成、同年5月9日アルバム『地球的病気』を発売。2003年、佐久間が憧れていたという元ジャックスの早川義夫とユニットCes Chiensを結成。2005年、映画『Bandage』の音楽を手掛ける。2006年公開の予定であったが、制作中止となった。2008年、unsuspected monogramを結成、不定期ながらライブを行っていた。このバンドではギタリストとして活動。2010年2月19日より、"Goodnight_to_followers"、通称"おやすみ音楽"として毎晩、曲を作成しネット上に無料でアップロードしていた。"いつまで続けるかはわからない。"としながらも500夜、700夜、1001夜達成の節目節目にライブを開催。連続アップロードは2013年3月5日の1111夜で一旦終了し、その後は「気が向いた時」に作りたいとしていたが、結果的には2013年3月15日の1112夜目が最後となった。同年、レコード会社「CircularTone Records」を設立。2012年4月12日、佐久間の還暦を祝うライブイベント「The Party 60」が開催される。その場でボーカルゆあさみちるとの2人組ユニット・blue et bleuがプロデューサーにdip in the poolの木村達司を迎えて近々作品制作に入ることを発表。2013年8月9日、自身の公式サイトにて末期のスキルス胃がんであることを公表。翌2014年1月16日午前2時27分死去、61歳没。同年1月20日、息子でミュージシャンの佐久間音哉により死去が公表される。アルバムではウラニーノのアルバムプロデュースが最後となった。2014年3月5日に遺作「Last Days」を含むコンピレーションアルバム『SAKUMA DROPS』が発売。2015年1月21日、佐久間正英が遺したプロジェクト・blue et bleuのミニ・アルバム『blue et bleu』が発売される。