浅野内匠頭のお気に入りの美しい小姓の日比谷右近を吉良上野介が懇望したが、断られたため確執ができたという説。『誠忠武艦』という「幕末に成立した赤穂事件の経緯を真偽取交ぜてのべた」文献にこの説がでている。また『正史実伝いろは文庫』の十三回にも同じ話が載っている。しかし福本日南は「吉良上野介は61歳の白髪翁、最早若い衆の争いでもあるまい」としている。
『赤城盟伝』には「上野介に宿意があるのは一朝一夕の事ではない。ずっと前からの事である」と書いてあり、この「ずっと前の宿意」が寛文11年浅野内匠頭が将軍家綱にはじめてお目通りした際、その場にいた上野介が内匠頭を侮辱したものだとするもの。『赤穂記』にこの説が書いてあるが、寛文11年の段階では内匠頭は5歳であり、この説には信憑性がない。
浅野内匠頭と吉良上野介の確執の原因は、赤穂と吉良地方における塩の製法や販路の問題で対立があった事が原因とする説がある。吉良地方に古くから伝わる伝説によれば、吉良上野介が自身の知行所で塩田を開発しようとして、塩の生産で有名な赤穂藩に隠密を放った。隠密は赤穂藩で捕らえられたが何とか逃げ帰り、吉良領に赤穂の入浜塩田の技術を伝えたという。また昭和22年に田村栄太郎の書いた『裏返し忠臣蔵』でも塩に関する対立説を扱っており、昭和29年には吉良出身の作家の尾崎士郎も随筆『きらのしお』でこの説を唱え、他にも海音寺潮五郎や南條範夫もこの説に沿った本を出している。史実においても当時赤穂が塩田の技術で全国をリードしていたのは事実ではあるが、この技術は決して秘密にされていたわけではない。当時、赤穂の製塩技術は瀬戸内海各地に急速に広まっており、仙台藩が塩業技術者を依頼してきたときも赤穂藩はこれに応じており、吉良との間に塩業で確執が生まれるとは考え難い、と比定する意見がある。また赤穂の塩が主に大阪で売られていたのに対し、吉良産の「饗庭塩」は三河など東海方面で売られており、販路・商圏の点でも直接の競合関係になかったとされる。
浅野内匠頭は3月11日未明に勅使一行が到着してから心身に不調をきたしており持病の痞（つかえ）が出たと『冷光君御伝記』にある。立川昭二はこの痞は今で言う偏頭痛か緊張性の頭痛だろうと考察している。一方痞とは癪の事とも解され、中島陽一郎の『病気日本史』によれば、癪は「胃痙攣、神経性の胃痛、心筋梗塞、慘出性肋膜炎、胃癌、後腹膜腫瘍、脊髄の骨腫瘍、ヒステリーなどを含んでいる」と考えられる。『江赤見聞記』によれば、浅野内匠頭は「持病の痞のために行動に対する抑制が利かなくなり刃傷に及んだ」という趣旨の事を述べているが、痞が癪の事だとすれば、「痞が刃傷の原因だとはとても信じられない」。宮澤誠一も、「痞」が精神発作を起こしたという説を、「単なる推測の域を出ない」ものとしている。また浅野内匠頭の母の弟である内藤和泉守忠勝も延宝八年に殺害事件を起こしているため、浅野内匠頭も刃傷を起こしやすい血縁にあったという説があり、『徳川実紀』にも母方の伯父（つまり内藤和泉守）が狂気の者であったと記しているが、この説は「そう考えれば考える事もできる」という程度のものである。しかも『徳川実紀』は江戸後期に編纂されたもので、必ずしも当時の記録によったものではない。仮にこうした持病説が正しいとしても、それは事件を及ぼす為の要因の一つであってもそれだけで事件の原因を十分説明しきれるものではない。
SMA発症には複数の遺伝的病因が存在するが、約95％以上の患者ではSMN1(survival motor neuron 1)遺伝子の機能喪失を引き起こす突然変異が存在する。この突然変異によってSMN蛋白質の発現量が低下し、運動ニューロンの細胞死を引き起こすことで、体幹や四肢の筋力低下や筋萎縮が進行する。遺伝様式は常染色体性劣性遺伝であり、父親・母親ともSMN遺伝子が変異を示している場合のみ、子も発症する。父親または母親のどちらか一方だけが変異を有している場合、その子は発症しないが保因者（キャリア）となる。保因者同士の子は1/4（25%）の確率で発症する。小児期発症SMAであるI型、II型、III型の一部の原因遺伝子はSMN1(survival motor neuron 1)遺伝子であり、5番染色体長腕5q13に存在し、同領域に向反性に重複した配列のSMN2遺伝子も存在する。SMN1遺伝子はfull lengthのSMN蛋白質の合成に関わる。SMN2遺伝子はSMA1のパラロガス遺伝子（重複遺伝子）である。SMN1遺伝子との違いは5塩基だけであるがエクソン7の6位のヌクレオチドがCからTに変異しているためエクソン7のスプライシングが起こるため、90％が非機能性のSMN蛋白質となり10％が機能性のSMN蛋白質となる。SMA発症の原因はSMN1遺伝子のホモ接合性欠失が多い。SMN2遺伝子はコピー数にバラツキがあり、コピー数が多いほど症状が軽減される。SMN1遺伝子の下流にはNAIP（neuronal apoptosis inhibitory protein）遺伝子が存在する。NAIP遺伝子はアポトーシスに関与すると考えられている。