カンボジア軍は、拘束した「マヤグエース」の船員をコー・タン島に上陸させ、軍の基地で5月13日の夜を過ごさせた。翌14日朝、船員らは、別に数ヶ月前から拿捕されていたタイ船籍の漁船に乗せられ、4隻のカンボジア軍小型艇の護衛の下に本土のシアヌークビルへと出航した。護送船団の出航に気付いたアメリカ軍は、コーラート基地から航空隊を出動させ、威嚇射撃や催涙ガス弾の投下を行って阻止しようとした。カンボジア軍警備艇への直接攻撃も行われ、1隻が撃沈され、別の1隻も大破（後に完全喪失）した。生き残った3隻のカンボジア艇はコー・タン島へ引き返したが、拘束船員の乗ったタイ漁船は前進を続けた。タイ人漁船員は引き返そうとしていたが、監視役のカンボジア兵が銃で脅して許さなかった。「マヤグエース」の船員らはシャツを白旗代わりに振って米軍機に合図を試み、その旨の報告を受けたフォード大統領は船員死傷のおそれがあるとして攻撃中止を命令した。実際に、船員のうち3名が弾片で負傷していた。漁船がシアヌークビルに着くと「マヤグエース」の船員らは下船させられ、25km西方に浮かぶコーロン島の軍施設に抑留された。こうして船員は全員が本土に移送されていたのであるが、アメリカ政府は船員の多くはコー・タン島か「マヤグエース」船内に残されていると誤認していた。
飛鳥時代の斉明天皇のころ阿倍比羅夫が樺太で征討した粛慎（『日本書紀』）は、当時根室国域にも及んでいたオホーツク文化圏に属する人たちと言われている。オホーツク文化は平安時代前期ころ擦文文化の影響を強く受けたトビニタイ文化へと移行し鎌倉時代ころまで続いた。鎌倉時代から室町時代にかけて、日の本と呼ばれる蝦夷（えぞ）が根室国域を含む北海道太平洋岸や千島国域におり、蝦夷沙汰職・蝦夷管領はこれを統括していた（『諏訪大明神絵詞』）。戦国時代から江戸時代にかけて、蝦夷の人々によって根室半島を中心にチャシ群が築かれている。江戸時代に入ると、1615年（元和元年）から1621年（元和7年）ころにかけて、メナシ地方（現在の目梨郡羅臼町、標津町周辺）の蝦夷（アイヌ）が、100隻近い舟に鷲の羽やラッコの毛皮などを積み、松前に行き交易（ウィマム）したとの記録が松前藩の「新羅之記録」に記載されている。また根室国域には松前藩によって松前藩家臣の知行地としてネモロ場所が開かれていた。藩の出先機関の機能も兼ね備えた運上屋では、撫育政策としてオムシャなども行われた。当初はアッケシ場所に含まれたがキイタップ場所を経てネモロ場所となる。場所に関する制度の詳細は商場（場所）知行制および場所請負制の項を、漁場の状況については北海道におけるニシン漁史を参照。江戸時代以前から明治時代初頭の交通について、陸上交通は、釧路国厚岸郡琵琶瀬から根釧国境を越え根室郡初田牛（現根室市）までの7里28町(30.5.km)、初田牛から花咲郡落石（現根室市）までの3里26町(14.6.km)、落石から根室郡根室（現根室市）までの6里2町(23.8.km)など沿岸部沿いに渡島国の箱館から千島国方面に至る道の途上にあたる東西を結ぶ陸路があった。万延元年には根室場所請負人藤野喜兵衛が幕命を受け昆布盛番屋（花咲郡昆布盛）の西方から北の根室郡厚別（あつしべつ、現在の野付郡別海町奥行）に向かう6里17町（25.4km）を新規に開削し、オンネトウの渡し場に長さ14間（25.5m）の橋梁がかけられた。これにより根室会所から厚別止宿所に至る9里10町（36.4km）の根室-厚別間道路が通じるようになった。このほか文化年間にはそれまで蝦夷の人々が利用していた道を標津からチライワツタリに至る8里(31.4km)、チライワツタリから根北国境のルチシ峠を越え北見国斜里郡ワツカオイに至る8里32町(34.9km)など3区間に分け、根室、釧路など三場所の蝦夷に請負わせ改修した斜里越も開削されている。また、釧路国厚岸郡姉別（現浜中町）から根釧国境を越え根室郡西別（昭和47年以後の野付郡別海町別海地区）に至る川船6里(23.6km)余の経路もあった。根室国内の河川には藩政時代から廃使置県までの間7箇所の渡船場数があり渡し船なども運行されていた。海上交通は、和人地や畿内･千島国などとの間に北前船の航路が開かれ根室などにも寄航していた。このほか、釧路国厚岸郡姉別から根室郡根室まで海上9里(35.3km)余の航路、根室郡根室から千島国国後郡泊まで海上16里(62.8.km)余の航路、根室郡西別から野付郡野付まで6里(23.6km)余の航路、野付郡野付から千島国国後郡泊まで海上4里(15.7.km)程の航路などが開かれていた。18世紀には標津郡域にて養老牛温泉が発見されている。寛政元年、蝦夷（アイヌ）の人々が蜂起したクナシリ・メナシの戦い（寛政蝦夷蜂起）が勃発し、メナシ地方でも多くの和人が殺害された。後に乱の平定に尽力したアイヌ首長（お味方蝦夷）たちが松前に赴き、藩主にウィマムした。このとき彼らを題材とした夷酋列像が描かれている。同年、目梨郡域にて羅臼温泉が発見された。寛政4年には漂流民・大黒屋光太夫、磯吉、小市（根室で死亡）の3名を伴い、アダム・ラクスマンが通商を求め根室に来航。このころ、近藤重蔵や最上徳内などの幕吏によって北方探検が盛んに行われ根室は基地となっている。また、高田屋嘉兵衛によって航路の運営がされるなど本格的な蝦夷地経営が行われた。江戸時代後期、根室国域は東蝦夷地に属していた。南下政策を強力に推し進めるロシアに備え、寛政11年東蝦夷地は公議御料（幕府直轄領）とされ、翌12年伊能忠敬が沿岸部を測量。文政4年には一旦松前藩領に復したものの、1854年(安政元年)、ペリーが江戸湾に再来し、日米和親条約が締結されると、幕府は対外政策の見直しに迫られる。安政2年、蝦夷地も再び公議御料となり西別川の古川の河口からチャシコツ、ここからシカルンナイまでを結んだ線以北（標津郡域以北）には会津藩がホニコイに本営陣屋を、以南（野付郡域以南）は仙台藩が根室に出張陣屋を置き警固をおこなった。また、安政3～4年ころ知床半島（目梨郡域）の硫黄山が噴火している。安政6年になると6藩分領にともない、標津郡域以北は会津藩領、野付郡域以南は仙台藩領となったが、花咲郡域の島嶼部（歯舞群島と色丹島）は公議御料（仙台藩警固地）のままであった。