2016年11月、乙骨憂太には結婚を約束した少女、折本里香が取り憑いていた。同級生から執拗な嫌がらせを受けていた彼は、里香が彼らに重症を負わせたことで呪術師達から拘束され、死刑を宣告される。一度は死刑を受け入れたが、里香の力が強大すぎたために呪術師側は尻込み、また呪術高専の教師である五条悟のすすめもあり、乙骨は高専の1年生に編入する。他者との関わりを畏れ、呪術師になることにも生きることにも消極的だった乙骨だが、個性豊かな同級生達と関わる内、やがて自らが生きるための自信を持ち、里香を自分から解放するために呪術師を目指すようになる。乙骨の入学から1年弱が経った頃、かつて一般人を大量虐殺して呪術界を追放された呪詛師・夏油傑が突如彼らの前に現れる。呪術師だけの世界の創世を目指す夏油は、乙骨達の前で12月24日の百鬼夜行の実行を宣言する。彼の狙いは高専を潰すことと、強大な力を持つ呪霊・里香を手に入れることだった。
『東京都立呪術高等専門学校』は、『呪術廻戦』のプロトタイプであり正式な前日譚。『ジャンプGIGA』2017 vol.1から2017 vol.4まで連載。2018年12月4日に『呪術廻戦 0巻 東京都立呪術高等専門学校』として発売した。
両親の顔を知らず祖父に育てられた少年・虎杖悠仁。常人離れした身体能力を持つ彼に、育ての親でもある祖父は「オマエは強いから人を助けろ」と言い残して他界した。祖父を亡くしたその晩、手続きのため病院にいた虎杖の前に、黒ずくめの少年・伏黒恵が現れる。彼は虎杖が以前拾った特級呪物「両面宿儺の指」を探していた。極めて危険なものである呪物を「人死にが出ないうちに渡せ」と虎杖に凄む伏黒。しかし一歩遅く、呪物は虎杖の元から心霊現象（オカルト）研究会（通称「オカ研」）の先輩の手に渡っており、「指」に辛うじて施されていた封印も剥がされてしまった。封印を解かれた宿儺の指を取り込み、新たな力を得ようと学校に集まる呪い。虎杖は伏黒とともに呪いに取り込まれそうになっていた先輩を助けるが、新たに現れた呪いに不意を突かれたことで伏黒が負傷し、一同は窮地に陥る。「呪いは呪いでしか祓えない」という伏黒の言葉を聞いた虎杖は、状況を打開するために猛毒である宿儺の指を自ら呑み込んだ。本来なら口にした瞬間死亡してもおかしくない代物であったが、幸か不幸か虎杖は両面宿儺の「器」となる素質を持っていた。呪物を取り込んだことで呪術師の討伐対象となってしまった虎杖に、最強の呪術師にして呪術高専1年の担任・五条悟は二つの死に方を提示する。
ウィリアム・ジェームズは多くの人間の行動を本能と言う語で説明した。『心理学原理』では次のように述べた。「嬉しいとき我々はなぜ睨まずにほほえむのか？なぜ一人の友人と話すのと同じように群衆と話せないのか？なぜ若い女性は我々の心を揺さぶるのか？......それで、おそらく動物は特定の状況に直面したとき特定のことに向かう感覚がある」。これは精神分析の「無意識」に影響を与え、現代では認知科学によって再び光が当てられている。フランツ・ボアズは「証拠が見つかるまでは人間の行動に生得的な基盤はないと仮定すべきである」と主張したが、彼の弟子たちは「人間の行動に生得的な基盤はない」と言い換えた。1950年代にノーム・チョムスキーが生成文法を提唱するとこの議論の様相は一変した。「生得論者」が提示する根拠に対して批判者が批判を行う形で議論が行われ、タブラ・ラーサの証拠の提示は無くなった。生得論とは非常に広い立場に対して用いられる語である。生まれたばかりの脳は空白の石版であり、どの方向にもどのような傾向も備わっていないと考えるのがタブラ・ラーサである。経験主義心理学以外に社会構成主義、極端な行動主義、構造主義哲学などが支持している。その対極には遺伝子決定論がある。この位置には実質的に誰もいない（例えば『遺伝的天才』を著したフランシス・ゴルトンも教育に意義を認めた）が、部分的には特定の遺伝子や神経構造と行動の関連を調べている神経科学者や神経行動学者が相当する。広義にはタブラ・ラーサを除いたあらゆる位置を生得論と呼ぶことができる。この広い意味の生得論者は人間の心、精神、行動の理解のために生物学的基盤の理解が必要だと考えている点で共通している。生得論は批判的な文脈ではしばしば遺伝子決定論と混同されるが、区別が必要である。またどの心的機能の生得性を論じているのかを区別する必要がある。スティーブン・ピンカーは認知革命がタブラ・ラーサを否定したと考えている。認知科学者は一般的にタブラ・ラーサを受け入れていない。その意味では生得論者であるが、どの脳機能にどの程度の生得性を認めるかでは議論がある。脳が無限の可能性を秘めていないことを指して生得的制約と呼ばれる。したがって（特に認知言語学では）生得的制約とはどのようなものかに関する議論が行われている。コネクショニズムはタブラ・ラーサに非常に近い位置にいる。彼らはしばしば他の立場を生得論者と呼んで批判するが、そのうちの一人ジェフリー・エルマンも自身の立場をタブラ・ラーサと同一視されることを拒否した。心的機能の生得性の証拠として挙げられるのは以下のモジュール性、どの言語でも見られる言語獲得過程の類似性、学習バイアス（甘い物はすぐ好むようになるが苦い物を好むようになるには時間がかかる、など）の存在、および現代的な進化理論との合致である。例えば互恵的利他主義は人間の感情システムがどのように進化したかを説明可能であり、他の生物でも高い社会性を持っていれば道徳的な振る舞いが観察されると予測できる。道徳的と見なせる行動（例えば裏切り者への罰や報復、恩者への返報）はチスイコウモリやチンパンジーなどで観察されている。