1810年10月27日、アメリカ合衆国大統領ジェームズ・マディソンが、この地域はルイジアナ買収の一部であると宣言することで、西フロリダの一部はアメリカに併合された。当初、買収交渉者ファルワー・スキップウィズと西フロリダ政府はこの宣言に反対し、アメリカ合衆国に加わる条件を交渉しようとした。しかし、この領地の占領に派遣されたウィリアム・クレイボーンは西フロリダ政府の正当性を認めようとしなかった。スキップウィズは「一つ星国旗の防衛のために死ぬ」用意があると宣言した。しかし、スキップウィズと議会が最終的には折れて出て、マディソンの宣言を認めることに合意した。12月6日にはセントフランシスビル、12月10日にはバトンルージュが占領された。これらの地域は新しく創られたオーリンズ準州に組み入れられた。アメリカ合衆国は1812年に西フロリダのモービル地区をミシシッピ準州に付加した。スペインはこの地域に関する領有権主張を続けたが、アメリカは次第に占領する地域を拡げていった。開拓者達がインディアンの町を攻撃した後で、東フロリダを拠点とするセミノール族はジョージア州への襲撃を始めたが、これはスペインの命令によるものであったと言われている。アメリカ陸軍はスペイン領土内への侵略を繰り返すようになった。アメリカ大統領アンドリュー・ジャクソンは、「アメリカに従わないインディアン部族は絶滅させる」とするインディアン絶滅政策を採り、1817年から1818年にかけて行われたセミノール・インディアンに対する作戦行動は第一次セミノール戦争と呼ばれた。この戦争の後、アメリカは実質的に東フロリダを支配した。1819年2月22日、アメリカとスペインの間でアダムズ＝オニス条約が締結され、1821年7月10日に効力を発揮した。この条約の条件に拠れば、アメリカはフロリダを獲得し、その代償にテキサスに対する領有権主張を取り下げるというものであった。アンドリュー・ジャクソンは1821年7月17日、ペンサコーラで正式にスペイン当局からフロリダの支配を引き継いだ。
1763年、スペインは七年戦争の間にイギリスに占領されていたキューバのハバナとの交換で、イギリスにフロリダを渡した（当時、南は現在のゲインズビル周辺地域までの広がりだった）。スペイン人のほぼ全ての人々は残っていたインディアンの大半と共にこの地を離れた。イギリスは領土を東フロリダと西フロリダに分割し、無償の土地を提供し輸出志向事業を後援することで、この地域に開拓者を引き付けるための積極的勧誘策を始めた。東フロリダは植民地時代に白人開拓者をひたすら輸入した最大の場所であり。1768年7月にはスコットランドのアンドリュー・ターンブル医師と年季奉公契約を結んだ約1,400名が到着した。これらの人々はニュースミルナに入植し、アイ、ブドウ、絹などイギリス帝国で必要とされる様々な農産物を栽培し始めた。しかし、これらの農産物は砂の多いフロリダの土壌には合っておらず、他の地域で生産されるものと同等な品質を得られることが少なかった。開拓者達は結果的に奉公に倦むようになり、黒人奴隷を使って規則に従わない開拓者を鞭打たせることもあったターンブルの性格に妥協しなくなっていった。開拓地は崩壊し、生存者はセントオーガスティンに逃れた。その係累にある者が今日でも生き残っており、ニュースミルナの名前を使っている。1767年、イギリスは西フロリダの北境界をヤズー川河口から東にチャタフーチー川まで伸ばす線（北緯32度28分）にまで拡げた。この地域は現在ではミシシッピ州とアラバマ州の南部3分の1に相当している。この時期にクリーク族インディアンがフロリダに移住し、セミノール族を形成することになった。アメリカ独立戦争の間、フランス（イギリスに宣戦布告していた）と当時同盟関係にあったスペインはペンサコーラの戦いなどで西フロリダの大半を占領した。1784年のパリ条約で独立戦争を終わらせ、フロリダ全土はスペイン支配に戻ったが、その境界線を規定していなかった。スペインは拡張された後の境界を欲し、アメリカ合衆国は北緯31度線上にあった古い境界を要求した。1795年のサンロレンゾ条約で、スペインは北緯31度線を境界と認めた。
17歳で上京し、芝公園内にある私立校正則尋常中学に転校するが、絵描きになりたいことを父に告げたところ、「慶応義塾に一学期真面目に通ったら、好きなことをしてもよい」と言われたため、1897年（明治30年）に慶應義塾普通科（慶應義塾普通部）に編入し、1学期間だけ通って中退する。1898年（明治31年）、共立美術学館入学。1899年（明治32年） 召集、徴兵検査で乙種合格（前歯が7本抜けていたため甲種では不合格。日露戦争では徴兵されなかった）。1900年（明治33年）、東京美術学校に入学。同級生に青木繁、山下新太郎らがいる。山梨県や東北地方を巡るスケッチ旅行をする。1905年（明治38年）から1906年（明治39年）にかけて樺太調査隊に参加しスケッチを行う。1909年（明治42年）自画像『蝋燭』は、闇の中から世界を見つめる若き画家の不安を描き、第三回文展で入賞した。1913年（大正2年）頃、実家へ戻り林業などの日雇い労働の職につく。この時期作品は「馬」他3点のみ。1915年（大正4年）再び上京。第2回二科展に「女」出展。後に軍の圧力で二科展が解散されるまで毎年作品を出品する。1922年（大正11年）、42歳で大江秀子（1898-1984）と結婚。秀子は和歌山県日置郡南部町の生まれ。大江家は近在きっての豪商で、山林地主だった。大正9年に原愛造と結婚している。5人の子供（黄、陽、萬、榧、茜）に恵まれたが、絵が描けず貧乏が続いた。熊谷は「妻からは何べんも『絵を描いてください』と言われた。（中略）周りの人からもいろいろ責め立てられた」と後に述べている。当時は日々の食事にも事欠くありさまで、次男の陽が肺炎に罹ったときも医者にみせることができず死なせてしまった。陽の亡骸を熊谷は絵に描いている（『陽の死んだ日』1928年（昭和3年））。熊谷は描いた後で、これでは人間ではない、鬼だと気づき愕然としたという。1929年（昭和4年）二科技塾開設に際し参加。後進の指導に当たった。