音楽活動にかまけて漫才・コントのスキルアップを疎かにする「クズ芸人」であり、複数の愛人宅を渡り歩き家に帰らず、楽器に浪費して妻子に生活費を十分に渡さない「ヘドロパパ」でもある小堀を、川谷の妻である野々村友紀子や他の芸能人が説教するといった筋書きのリアリティショーに出演することがある。
漫才と並行して、大阪時代に引き続き音楽活動を継続。「コムロきどり」では他の芸人に楽曲を提供し、アルバムのプロデュースを行った。また、小堀は2009年当時マッシュルームカットにしていたことから、斉藤和義の『ずっと好きだった』（2010年4月リリース）、『やさしくなりたい』（2011年11月リリース）のミュージックビデオに、いずれもジョージ・ハリスン役で出演している。TVチャンピオン「芸能人弾き語り王選手権」やフジテレビ「歌うま王座」に出場するなど、音楽スキルを活かしてバラエティ番組に出演することもある。2010年以降は、2丁拳銃名義での音楽活動は縮小。
2001年にルミネtheよしもとが開設されて劇場の仕事をするようになり、またM-1グランプリが創設されたことで、漫才で成功することを目指した。しかし、M-1グランプリでは2001年と2002年の連続で準決勝で敗退し、自分たちは漫才のスキルに見合わない人気を大阪で得ていたのではないかと内省し、漫才のクオリティ向上を志す。その一環として、100分間ノンストップで漫才を行う単独ライブ「百式」（「百分式漫才」の略）を2002年から開始。M-1グランプリでは、結成10年目となる2003年大会で初めて決勝進出。8組目まで暫定3位だったが、敗者復活枠のアンタッチャブルに抜かれ、4位。M-1グランプリ後も、「笑いの金メダル」「爆笑レッドカーペット」といったネタ番組や、各地の劇場でネタを披露。賞レース用の短い漫才に集中するため、「百式」を3年休止して臨んだTHE MANZAIでは2012年から2014年まで認定漫才師となる。2014年には決勝進出、Aグループ4位。2015年以降はキングオブコント出場を目指し、コントにも力を入れる。
baseよしもとの卒業生第１号として、2000年に東京進出。修士は大阪に留まりたいという意向を持っていたが、小堀の強い希望で東京に本拠地を移すこととなった。しかし、大阪で出演していた番組を全て降板となり、東京のテレビ番組では「ひな壇」において自分たちを印象付けることがうまくできず、メディア露出が減少、本人らが「どん底」と振り返るような苦悩の日々を過ごす。
1993年6月コンビ結成。コンビ名の由来は2人がファンであるTHE BLUE HEARTSの『44口径』の歌詞からつけたもの。後に『44口径』は舞台出演時の出囃子となる。コンビ結成後数年間は収入が乏しく、修士はたむらけんじや陣内智則といった先輩からの奢りで、小堀は交際相手の女性（現在の妻）その他の女性からの奢りや借金でそれぞれ食いつなぐ日々が続いた。しかし、1997年から98年にかけて数々の賞を受賞し、自活できるようになる。baseよしもとではアイドル的な人気を博し、歌手・声優としても活動。
2000年12月、ニューヨーク。地下鉄に響き渡る一発の銃弾から、物語は始まる…。射撃された男は合衆国大統領のシークレットサービス、ジョニー・スレイター。拳銃を撃ったのは謎の男、ディアス。ホームに残されたジョニーの恋人、ホリー。この事件の裏には、巨大な地下組織の陰謀が隠されていた…。
本作はBillboard 200で166位に達し、バンド初の全米チャート入りを果たした。本作からは「シッティング・イン・リンボー」がシングル・カットされたが、シングルの方はチャート入りを果たせなかった。音楽評論家のロバート・クリストガウは本作にB+を付け「ジャック・ニッチェがプロデュースした前作と違い、このアルバムはガンボのような響きで、魂は上向きになり肉体は抗えない」と評している。また、キース・リチャーズは本作を、1981年に発表された最高のアルバムの一つと評した。『ローリング・ストーン』誌が選出した「1980年代のベスト・アルバム」では66位にランク・イン。
2007年3月に、アメリカ・インディアナ州の少年とその母親は、父親から伝染したワクシニアウイルスによって命に関わる症状を発症した。少年は父親と密接な接触を行った後、体の80%以上に特徴的な発疹が現れた。アメリカ軍は2002年に天然痘の予防接種を再開しており、父親は陸軍で海外配備される前の予防接種を受けていた。少年にはワクシニア感染症の危険因子として知られている湿疹があったため感染が起こった。少年には免疫グロブリン療法、シドフォビル、そして、SIGAテクノロジーズによって開発され、当時はまだ実験的薬剤であったテコビリマットによる治療が行われた。2007年4月19日に、少年は皮膚の痕の可能性を除き、後遺症もなく退院した。2010年に、アメリカ疾病予防管理センターは、ワシントン州の女性がボーイフレンドとの手指と膣の接触の後、ワクシニアウイルスに感染したと報告した。ボーイフレンドは軍人で、天然痘の予防接種を受けたばかりであった。女性には小児期に湿疹の病歴があったが、成人後は発症していなかった。またセンターは、予防接種を受けた軍人との性的接触後のワクシニアへの感染について、過去12ヶ月間の4つの類似した症例を認識していることを示した。さらに、湿疹の病歴のある患者の症例は2012年にも発生した。