過去には都道府県代表とは別に、アメリカ統治時代の沖縄や韓国の高校がオープン参加の形で出場したことがある。沖縄は1953年の第4回大会に北山が初めて出場した。以降、沖縄は第5回（北山）、第9回（沖縄選抜）、第18回（宮古農林）がこの形で出場した。また1972年の第23回大会では韓国の大聖が出場し、6番目にゴールした。大聖は翌年の大会も出場し、4番目にゴールした。韓国からは第26回（朝鮮大付属）、第27回（春川農）が出場している。
記念大会を除いた大会では、例年10月中旬～11月中旬に開催される各都道府県の予選で優勝した47校によって行なわれる。沖縄県が正式に参加するようになったのは1974年の第25回からである。なお、第1回は山梨県が参加せず、第30回大会は北海道が出場を辞退している。
1993年大会で仙台育英高校が男女各2人のケニア人留学生選手を起用してアベック優勝し、論議となった。それを受け、高体連では1995年から高校総体の留学生枠をチームの20%前後までと規制、高校駅伝においても外国人留学生選手のエントリーは2人まで、出場は1人のみとなった。その後、外国人留学生選手を擁する学校は、1区に留学生を起用するのが定石となった。男子の部での42.195kmのほぼ1/4を占める10km区間での日本人選手とのタイム差は、レースに与える影響が大きく、その差で最後までの勝負が決まってしまう場合もあった。近年大会での例を挙げると、2005年度の第56回大会と2006年度の第57回大会では、この区間に外国人留学生を配置した仙台育英高校（宮城）と世羅高校（広島）で優勝と準優勝を独占している。また、男子の部では2007年までの15年間、外国人留学生選手が1区の区間賞を獲得する状況が続いていた。この状況に対し2008年5月、高体連は女子を含む外国人留学生選手の起用について「1区を除く区間」とした規定に変更を行なった。これにより、2008年の第59回大会から外国人留学生の1区起用は禁止されることになった。
マルタ在任時の副総督だったWalter Hely-Hutchinsonがナタール・ズールーランド（現南アフリカ共和国クワズール・ナタール州）の総督となり、その依頼によって1894年冬に家畜の熱病ナガナの病原体を探すためにズールーランド北部のUbomboへ派遣された。ナガナはズールー人の生活の糧である家畜を殺す病気である。当時ヨーロッパ人はツェツェバエが毒を持っていると考え、一方ズールー人は野生動物から何かが移ると考えていた。ブルースが出発前にピーターマリッツバーグで書いたノートには、ツェツェバエから水やアルコールで抽出したものを動物に注射する実験の構想があり、ツェツェバエの持つ「毒」を探そうとしていたことがうかがえる。Ubomboはレボンボ山脈の標高600mほどの頂にある隔絶された集落であったが、麓とちがってツェツェバエがおらずナガナ病もないため研究のためには適した場所だった。ピーターマリッツバーグからは牛車で数週間の長旅だったが、ブルースは到着後ただちに研究をはじめ、すぐに罹患動物の血液から「住血動物」(Haematozoa)を見出している。さらに連れてきたイヌを麓でツェツェバエに刺させると、そのイヌは山へ戻るとすぐに発病し血液には多数の「住血動物」がいた。ところがここでナタールへと呼び戻されるという不幸が襲いかかる。一行の荷物を運ぶのはロバと1台の荷車だけで、ブルース夫妻は途中まで徒歩で旅をする羽目になる。日照りが酷く、ロバはたまに見付かる沼地の水で辛うじて死を免れるという状況だった。しかもようやくピーターマリッツバーグへ到着すると、たいした理由もなく呼び戻されたことが判明したのである。総督が陸軍省と交渉している間はウシのredwater fever（バベシア症）の研究をし、ようやく1895年9月に今度は騎乗で1週間ほどの旅をしてUbomboへ戻ることができた。この7ヶ月におよぶ中断の後、ツェツェバエやナガナについて詳しく記録し、ツェツェバエ生息地の池の水や、ツェツェバエの成虫や幼虫をすりつぶしたもの、糞や吻などをイヌに注射する実験をして、病原体がトリパノソーマの一種であることを示している。1896年にはトリパノソーマに感染したイヌをイギリスに送り、これをPlimmerとBradfordが研究してブルースにちなんでTrypanosoma bruciiと命名した。ただこの種小名は綴りが間違っており、Trypanosoma bruceiと綴るのが正しい。さらにツェツェバエがいないUbomboの頂上で育てた健康なウマを、麓のツェツェバエに刺させることで、ツェツェバエによる媒介を示した。惜しむらくは、吸血したあとツェツェバエの体内で原虫がどうなるのかを調べたのだが、5日間しか観察を続けなかったために12年後Kleineが発見することになる生活環を見逃してしまったことである。ともかく、ブルースはナガナがトリパノソーマによって引き起こされること、その病原体がツェツェバエによって媒介されること、野生の反芻動物が保虫宿主であること、を確立したのである。この地を去る1897年7月30日までというわずか3年に満たない期間に、彼はアフリカトリパノソーマ症に関するその後の研究の礎を築き上げたのである。ナタールへ戻ったブルースは、続いてボーア戦争への従軍を命ぜられる。腸チフスに関する研究を行っているほか、レディスミス包囲の際に野営地で30時間におよぶ手術を行ったというエピソードがある。ブルース夫人も看護婦として活躍し、赤十字勲章(RRC)を受けている。