2006年9月23日、UFC初参戦となったUFC 63で元UFC世界ライト級王者ジェンス・パルヴァーと対戦し、左フックでKO勝ち。ノックアウト・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2007年6月23日、The Ultimate Fighter 5 Finaleでブランドン・メレンデスと対戦し、三角絞めで一本勝ち。サブミッション・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2008年4月2日、UFC Fight Night: Florian vs. Lauzonでケニー・フロリアンと対戦し、パウンドでTKO負け。UFC初黒星となったものの、ファイト・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2009年2月7日、UFC Fight Night: Lauzon vs. Stephensでジェレミー・スティーブンスと対戦し、腕ひしぎ十字固めで一本勝ち。サブミッション・オブ・ザ・ナイトを受賞した。この試合後、かねてから悪くしていた膝靱帯の手術のため1年以上の休養期間をもうけることを発表した。2010年1月2日、復帰戦となったUFC 108でサム・スタウトと対戦し、0-3の判定負け。勝敗にかかわらずキャリア初の判定決着となった。ファイト・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2010年8月28日、UFC 118でゲイブ・ルーディジャーと対戦し、腕ひしぎ十字固めで一本勝ちを収めた。2010年11月20日、UFC 123でジョージ・ソテロポロスと対戦し、チキンウィングアームロックで一本負けを喫した。2011年10月8日、UFC 136でメルヴィン・ギラードと対戦し、リアネイキドチョークで一本勝ち。サブミッション・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2012年8月4日、UFC on FOX 4でジェイミー・ヴァーナーと対戦。序盤にダウンを奪われるなど劣勢に立たされるも3Rに三角絞めを極めて一本勝ち。ファイト・オブ・ザ・ナイトとサブミッション・オブ・ザ・ナイトを同時に受賞し、11度目のボーナス獲得となった。2012年12月29日、UFC 155でジム・ミラーと対戦し、判定負け。ファイト・オブ・ザ・ナイトを受賞した。当初はグレイ・メイナードと対戦する予定であったが、メイナードの負傷欠場により対戦相手がミラーに変更となった。2014年9月5日、UFC Fight Night: Jacare vs. Mousasiでマイケル・キエーザと対戦し、ドクターストップでTKO勝ち。ファイト・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2016年7月9日、UFC 200でディエゴ・サンチェスと対戦し、パンチラッシュでTKO勝ち。パフォーマンス・オブ・ザ・ナイトを受賞した。これにより、ネイト・ディアスの保持するポストファイトボーナス最多受賞記録「14」に並んだ。2016年8月27日、UFC on FOX 21でジム・ミラーと再戦し、1-2の判定負け。ファイト・オブ・ザ・ナイトを受賞した。
1677年、ペンを含む著名なクエーカーの一団は西ニュージャージー地区（現在のニュージャージー州西部）を受領する機会に恵まれた。同じ年、ハートフォードシャー州のチョーリーウッドとリックマンスワースとバッキンガムシャー州から200人の開拓者が到着し、バーリントンを建設した。ペンはこの計画に関わったもののイングランドに残り、開拓地のための自由憲章の草稿を書き上げた。自由で公平な裁判、信教の自由、不当に収監されない自由、自由選挙を保証した。チャールズ2世はペンの父親に借金があり、1681年3月4日にニュージャージーの広大な西部地区と南部地区を保証することで弁済に当てた。ペンはこの領地をシルバニア（Sylvania、ラテン語で「森の国」）と名付けたが、チャールズ2世は父ペンに敬意を表してこれを「ペンシルベニア（ペンの森の国）」と改めた。恐らく国王は宗教や政治上のよそ者が（クエーカーやホイッグのように人民の参画を望む集団）、イングランドから遠く離れた土地に自分達の土地を持って、厄介払いができたと、喜んだのであろう。ペンシルベニア最初の郡のひとつは、ペンの家族の出身地であり、そこから初期の開拓者がやってきたイングランドのバッキンガムシャー州に因んでバックス郡と名付けられた。植民地におけるペンの権限は、公式には国王に従ってはいたが、「政府の枠組み」を通して信教の自由、公正な裁判、主権を持つ人民により選ばれた代表、三権分立（後にアメリカ合衆国憲法の基本になる考えである）と共に民主的な制度を実行した。ペンシルベニアの信教の自由（神を信じる者全てに対する完全な信教の自由）は、この地に来るイングランド・ウェールズ・ドイツ・オランダのクエーカーだけでなく、カトリックのドイツルター派同様ユグノーにも与えられた。ペンはペンシルベニアが自分と家族にとって利益を上げられる事業となることを望んでいた。ペンはヨーロッパ中に様々な言語でペンシルベニアを売り込んだ結果、移民が大挙して押し寄せた。ペンシルベニアが急激に成長し多様化した割にはペンや家族が潤うことはなかった。実際、後にペンはイングランドで借金のために収監され、1718年の死亡時には無一文であった。1682年から1684年まで、ペンはペンシルベニアにいた。「兄弟愛」を意味するフィラデルフィアの建設計画が完成し、ペンの政策面での案が実行に移されると、各地を巡視に出かけた。インディアンのレニ・レナペ族（別名デラウェア族）と友好関係を結び、土地への支払いは公正に行うことを確約した。ペンは通訳を用いずに交渉するために、インディアンの数種類の方言さえ学んだ。ペンはヨーロッパ人がインディアンに不法行為をした場合には、双方から同数の人が出て公平な審理を行うという法令を導入した。この方法は成功し、後の植民者はペンたち最初の植民者のように公平にインディアンを扱わなかったものの、インディアンと植民者は他のイングランド植民地より長くペンシルベニアで共存した。ペンはシャカマクソン（フィラデルフィアのケンジントン近く）のインディアンとも楡の木の下で協定を結んだ。ペンは征服より事業を通じて植民地の土地を得ることを選択した。協定に基づき適正と思う金額1,200ポンドをインディアンに支払った。しかし、そもそもインディアンは「土地をお金で売る」という行為を理解していたかどうか疑わしい。貨幣経済の未発達なインディアン民族を貨幣経済の中に強引に引き込む、「土地の権利を金銭と交換する」という発想は、のちのちまでインディアンとの軋轢を生み続け、やがては「強制移住」と引き換えにした「年金支給」というシステムを伴う「インディアン移住法」となり、インディアン部族を骨抜きにしていく。ヴォルテールはこの「大協定」を「この人達（インディアンとヨーロッパ人）の間で唯一口約束でもなく破られもしなかった協定」と賞賛した。「大協定」は多くの人からペンにまつわる作り話だと考えられているが、この物語は長らく影響力を持ち続けた。この出来事は象徴的な地位を占め、合衆国議会議事堂のフリーズに掲げられている。ペンは1699年にアメリカをもう一度訪れた。この間、アメリカの全イングランド植民地を連邦化する計画を推し進めた。奴隷制と闘ったとも言われるが、自分が奴隷を所有し取引しているので、そのようなことはなかったようである。しかし、奴隷の処遇を向上させ、他にペンシルベニアのクエーカーが初期の奴隷制反対運動に加わった。ペンはフィラデルフィアに定住したいと願ったが、金銭問題のために1701年に帰国を余儀なくされた。投資顧問であったフィリップ・フォードはペンから大金を詐取し、フォードの陰謀でペンはペンシルベニアを失いかけていた。次の10年間は、主としてフォードとの法廷闘争に明け暮れた。ペンはイングランドにペンシルベニアを売却しようとしたが、交渉が行われているうちに、1712年に発作に倒れ、以後は話すことも自分の面倒を見ることもできなくなった。ペンは1718年に亡くなり、イングランド・バッキンガムシャー州チャルフォントのジョーダンズ村クエーカー集会所の墓地で、最初の妻の隣に葬られた。家族はアメリカ独立戦争までペンシルベニアの所有権を持ち続けた。