対外関係においては次のような施策をおこなった。東方では朝鮮半島の楽浪郡で後漢初頭以来の自立勢力を30年（建武6年）に討ち、郡県制による直接支配をおこなう一方、半島東方の首長を県侯に封じたり半島南部からの入貢者を容れて楽浪郡に属させるなど、直轄することを放棄した地域では間接支配をおこなった。王莽が侯に格下げした高句麗は32年（建武8年）に後漢に朝貢し、前漢末以来の王号が復活された。また57年（建武中元2年）には倭の奴国（委奴国という説もある）の使者に対し金印を授けている。これが江戸時代に志賀島で発見された漢委奴国王印だと考えられている。西方では35年（建武11年）に侵攻してきた羌族を馬援に撃たせ、降伏した者を天水・隴西・右扶風の内郡に移住させて郡県の管轄下に置いた。南方では40年（建武16年）に交阯（現ベトナム北部）で生じた徴姉妹の反乱に対し、馬援を派遣してこれを鎮圧している。馬援は武力行使の一方で城郭の修復や灌漑用水の整備による農業の振興などをおこない、また当地の慣習法を漢法に優先させるなどし、郡県制の整備にあたって現地の習俗を尊重した。北方では匈奴が王莽の強硬な外交政策に反発して以来勢力を増していた。光武帝は30年（建武6年）に和親の使者を送ったが、匈奴の侵寇は続いた。ところが48年（建武24年）に匈奴が内部抗争により南北に分裂し、南匈奴が後漢に帰順した。この分裂により烏桓・鮮卑は匈奴から離脱した。光武帝は49年（建武25年）に烏桓の酋長を侯王に封じ、鮮卑の朝貢も受けた。北匈奴は後漢と和親して南匈奴を弱体化させるべく51年（建武27年）に使者を遣わした。光武帝は和親を認めず、一方で北匈奴を討伐する策もしりぞけ、絹帛などを与えて懐柔するにとどめた。
幕末の時勢の中、無役の旗本で石高わずか40石の勝安房守（号は海舟）らが登用されたことで、安政5年（1858年）、諭吉にも中津藩から江戸出府を命じられる（差出人は江戸居留守役の岡見清熙）。江戸の中津藩邸に開かれていた蘭学塾の講師となるために古川正雄（当時の名は岡本周吉、のちに古川節蔵）・原田磊蔵を伴い江戸へ出る。築地鉄砲洲にあった奥平家の中屋敷に住み込み、そこで蘭学を教えた。まもなく足立寛、村田蔵六の「鳩居堂」から移ってきた佐倉藩の沼崎巳之介・沼崎済介が入塾し、この蘭学塾「一小家塾」がのちの学校法人慶應義塾の基礎となったため、この年が慶應義塾創立の年とされている。元来、この蘭学塾は佐久間象山の象山書院から受けた影響が大きく、マシュー・ペリーの渡来に先んじて嘉永3年（1850年）ごろからすでに藩士たちが象山について洋式砲術の教授を受け、月に5〜6回も出張してもらって学ぶものも数十名に及んでいる。藩士の中にも、島津文三郎のように象山から直伝の免許を受けた優秀な者がおり、その後は杉亨二（杉はのちに勝海舟にも通じて氷解塾の塾頭も務める）、薩摩藩士の松木弘安を招聘していた。諭吉が講師に就任してからは、藤本元岱・神尾格・藤野貞司・前野良伯らが適塾から移ってきたほか、諭吉の前の適塾塾頭・松下元芳が入門するなどしている。岡見は大変な蔵書家であったため佐久間象山の貴重な洋書を、諭吉は片っ端から読んで講義にも生かした。住まいは中津藩中屋敷が与えられたほか、江戸扶持（地方勤務手当）として6人扶持が別途支給されている。島村鼎甫を尋ねたあと、中津屋敷からは当時、蘭学の総本山といわれ、幕府奥医師の中で唯一蘭方を認められていた桂川家が500m以内の場所であったため、桂川甫周・神田孝平・箕作秋坪・柳川春三・大槻磐渓・宇都宮三郎・村田蔵六らとともに出入りし、終生深い信頼関係を築くことになった。また、親友の高橋順益が近くに住みたいと言って、浜御殿（現・浜離宮）の西に位置する源助町に転居してきた。安政6年（1859年）、日米修好通商条約により外国人居留地となった横浜の見物に出かける。そこではもっぱら英語が用いられており、諭吉自身が学んできたオランダ語がまったく通じず看板の文字すら読めないことに衝撃を受ける。それ以来英語の必要性を痛感した諭吉は、英蘭辞書などを頼りにほぼ独学で英語の勉強を始める。世界の覇権は大英帝国が握っており、すでにオランダに昔日の面影がないことは当時の蘭学者の間では常識で、緒方洪庵もこれからは英語やドイツ語を学ばなければならないという認識を持っていた。しかし、オランダが鎖国の唯一の例外であり、現実にはオランダ語以外の本は入手困難だった。諭吉は、幕府通辞の森山栄之助を訪問して英学を学んだあと、蕃書調所へ入所したが英蘭辞書が持ち出し禁止だったために1日で退所している。次いで神田孝平と一緒に学ぼうとするが、神田は蘭学から英学に転向することに躊躇を見せており、今までと同じように蘭学のみを学習することを望んだ。そこで村田蔵六に相談してみたが大村はヘボンに手ほどきを受けようとしていた。ようやく蕃書調所の原田敬策と一緒に英書を読もうということになり、蘭学だけではなく英学も習得していくことになる。