ライ症候群の正確な原因はいまだ不明である。内科医が診断に用いる臨床症状が単一の障害であることはほとんどないのでこの重篤な病気は「症候群」と呼ばれる。しかしながらアメリカ合衆国で報告されるライ症候群の形態は主にインフルエンザもしくは水痘によってもたらされる。多くの研究はこれらウイルス性疾患へのアスピリン投与とライ症候群との強い相関を示している。いくつかの研究では、特に最若年者層において、かなりの割合の症例がのちに他の疾患へ再分類されており、その割合は、イギリスで25%、オーストラリアでは50%に上る。これらの再分類された症例は、ライ症候群に特徴的な、アスピリン暴露との相関が比較的弱い。アメリカの医学雑誌に掲載された、アスピリン会社 (Forsyth, 1989) から資金援助を受けた1つの論文を含む少なくとも5つの疫学的論文は、ライ症候群の進行とインフルエンザ状の病気もしくは水疱瘡に対するアスピリン（サリチル酸化合物）使用の関係を確かめた (Mortimer, 1987)。アメリカ疾病予防管理センター (CDC)、アメリカの軍医総監、アメリカ小児科学会 (AAP) およびアメリカ食品医薬品局 (FDA) は、アスピリンおよびそれを含む製品を発熱した19歳未満の子供に投与することは推奨されないとしている。アセチルサリチル酸はアスピリンの言い換えであり、いくつかの薬品はラベルにアスピリンの代わりにアセチルサリチル酸と書いている。CDCの調査官はいくつかのサリチル酸およびサリチル酸化合物を含む制吐薬などの薬の使用に対し警告も行った。19歳未満のティーンエイジャーにアスピリン含有薬品を処方するときは、医師もしくは薬剤師に相談すべきである。ほとんどの子供は、水疱瘡やインフルエンザの罹患中にアスピリンを投与されてもライ症候群を発症しない。その一方、ライ症候群発症者のすべてがアスピリンまたはサリチル酸化合物を投与されたとも限らない。サリチル酸への暴露がないライ症候群については、ライ症候群に似た症状を示す代謝障害との混同や、患者がサリチル酸摂取を申告しなかったなど、他の要因で説明されることもある。重篤なライ症候群の症状は、少なくとも肝臓のミトコンドリアへの損傷により引き起こされると考えられ、アスピリン投与がミトコンドリア損傷の発生および悪化を引き起こしうる要因となる。発熱が続き、それにより重篤な影響を受けるリスクが高い子供および10代に対してアスピリン投与が推奨されないのは、ライ症候群の発症リスクの増加が主要因である。
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1937年12月の南京攻略後、日本政府は1938年1月16日に「国民政府を対手とせず」との声明を発表し（近衛声明）、戦争終結の糸口を失っていた。日本はすでに多くの兵力を動員していたため、国力を蓄える必要があった。そのため、参謀本部では1938年夏までは新作戦を行わないという方針を固め、2月16日の御前会議で天皇の承認を得た。一方、黄河の線まで到達していた北支那方面軍と南京占領後停止していた中支那派遣軍は、津浦線（天津―浦口）を打通して南北の占領地域を繋げることを要望していたが、参謀本部には認められていなかった。参謀本部の方針は、1938年内は作戦を休止して国力を蓄積し、1939年以降から大作戦を行うという長期持久構想だった。現地軍はこの消極的な方針に不満を持っており、参謀本部の河辺虎四郎作戦課長は現地に赴いて説得に努めたが納得を得られなかった。河辺は帰京直後の3月1日に更迭され、後任には稲田正純中佐が就いた。稲田中佐は、現地軍をコントロールするためには積極的な作戦が必要だと考えていた。こうした時に、山東省の第2軍が占領地正面の中国軍を撃滅したいと要請してきた。参謀本部はこれを認可したが、第10師団と第5師団の一部部隊が山東省最南部の台児荘に進出したところ、中国軍の大部隊に包囲されて苦戦、撤退するという事態に至った。中国軍は第5戦区司令長官李宗仁指揮のもとに、野戦軍約40万から50万人の大兵力を徐州付近に集結させていた。徐州は津浦線と隴海線（蘭州―連雲港）の交差する地点でかつ山東・河南・安徽・江蘇四省の戦略・交通上の要衝である。台児荘はその徐州防衛の第一線で、中央直系の第20軍団（湯恩伯）も投入されていた。台児荘の戦い後には、第5戦区軍の兵力は増援を受けて60万人にまで拡充された。日本陸軍内では、この好機を捉えて国民党軍主力を包囲撃滅しようという意見が高まった。4月7日、大本営は「徐州付近の敵を撃破」することを北支那方面軍・中支那派遣軍に命じ、不拡大方針は二ヶ月足らずで放棄された。参謀本部作戦部長橋本群少将らが大本営から派遣され両軍を作戦指導することになったが、作戦会議では「徐州の攻略」（方面軍・第2軍）と「敵の包囲撃滅」（派遣軍・第1軍）どちらを優先するかで意見が対立した。大本営派遣班は徐州攻略に同調したが、結局明確な判決を出さないまま作戦は開始された。また、徐州作戦の実施に伴って次期作戦である漢口・広東攻略の研究も始まっていた。