慶応3年（1867年）12月、武力討幕論を主張し、大政奉還論に真っ向から反対して失脚した乾退助を残して土佐藩兵が上洛。12月28日、土佐藩・山田平左衛門、吉松速之助らが伏見の警固につくと、薩摩藩・西郷隆盛は土佐藩士・谷干城へ薩長芸の三藩には既に討幕の勅命が下ったことを示し、薩土密約に基づき、乾退助を大将として国元の土佐藩兵を上洛させ参戦することを促した。谷は大仏智積院の土州本陣に戻って、執政・山内隼人（深尾茂延、深尾成質の弟）に報告。慶応4年（1868年）1月1日、谷は下横目・森脇唯一郎を伴って京を出立、（1月3日、鳥羽伏見で戦闘が始まり、1月4日、山田隊、吉松隊、山地元治、北村重頼、二川元助らは藩命を待たず、薩土密約を履行して参戦）、1月6日、谷が土佐に到着。1月9日、乾退助の失脚が解かれ、1月13日、深尾成質を総督、乾退助を大隊司令として迅衝隊を編成し土佐を出陣、戊辰戦争に参戦した。
退助は、土佐藩の上士としては珍しく武力倒幕を一貫して主張していた（当時の土佐藩上士は公議政体論が主流）。慶応3年（1867年）5月には上洛し、前月に脱藩の罪を許されたばかりの中岡慎太郎の手紙を受けて、5月18日、京都の料亭「近安楼」で、福岡藤次・船越洋之助らとともに中岡と会見し武力討幕を議した。さらに5月21日、中岡の仲介によって、京都の小松清廉邸で、土佐藩の谷干城・毛利恭助らとともに薩摩藩の西郷吉之助（のちの隆盛）らと武力討幕を議し、退助は「戦となれば、藩論の如何にかかわらず、必ず土佐藩兵を率いて薩摩藩に合流する」と決意を語り、薩土密約を結ぶ。翌日、退助は山内容堂へ拝謁して、時勢が武力討幕へ向かっていることを説き、江戸の土佐藩邸に水戸浪士を秘かに匿っている事実を告げる。5月27日、薩土密約に基づき大坂でアルミニー銃300挺を購入し、6月2日に土佐に帰国。藩の大監察に復職し、7月22日には軍制改革を指令する。8月20日、土佐藩よりアメリカ合衆国派遣の内命を受ける（のち中止）。9月6日、土佐勤王党弾圧で投獄されていた島村寿之助、安岡覚之助らを釈放する。これに応じ、七郡勤王党幹部らが議して、退助を盟主として討幕挙兵の実行を決議する。10月、土佐藩邸に匿っていた水戸浪士らを薩摩藩邸へ移す。
405年から406年にかけてガリア地方で蛮族の大規模な侵入があり、モゴンティアークムの駐屯地は蛮族に制圧されていた。ガリアのローマ軍団は皇帝ホノリウスに援軍を要請していたが、ホノリウスはラヴェンナの守りを固めることを優先してガリアへの援軍を派遣することを拒絶していた。ブリタンニアのローマ軍団はホノリウスを「アウグストゥスには相応しくない無能な人物」とみなし、406年には兵士の一人マルクスを、407年には貴族グラティアヌスを、ホノリウスに代わる皇帝として宣言した。しかしマルクスもグラティアヌスもブリタンニアの軍団を満足させることはできなかったようで、まもなく軍団によって殺されてしまい、407年にコンスタンティヌスが新たな皇帝として宣言された。皇帝となったコンスタンティヌスは迅速に行動を開始し、ブリタンニアの部隊を引き連れてブルターニュへ上陸すると、ライン川の守りを固めてガリアを混乱から回復した。コンスタンティヌスはガリアに加えヒスパニアの軍団からも皇帝として歓迎された。コンスタンティヌスの拠点はガリアのアルルへと移された。ラヴェンナのホノリウスは、ホノリウスを見限った各地の軍団と、彼らの支持するコンスタンティヌスとを討伐するようヴァンダル族出身の将軍スティリコに命じた。ヒスパニアはホノリウスの父テオドシウス1世の誕生地で、まだテオドシウスの親族が多く残っていたので、スティリコは彼らを蜂起させて東と西からコンスタンティヌスを挟撃しようと考えた。これに対しコンスタンティヌスは息子コンスタンス2世に副帝、コンスタンス2世の弟ユリアヌスにノビリッシムスの称号を与えてヒスパニアへと派遣し、テオドシウスの一族を捕らえてコンスタンティノープルへ追放した。スティリコは勇猛で知られたゴート人の将軍サルスを派遣してコンスタンティヌスを大いに苦しめたが、宮廷の陰謀に巻き込まれたスティリコは408年にホノリウスによって処刑されてしまう。戦線は崩壊し、ホノリウスはコンスタンティヌスを共同皇帝として受け入れる条件での講話を提案せざるを得なかった。コンスタンティヌスはホノリウスとの和睦を受け入れて彼の共同皇帝となり、409年には正規執政官にも任命された。しかし、この妥協はコンスタンティヌスにとって転落の始まりとなった。ホノリウスとの講和に反対したヒスパニアの軍団はマクシムスを新たな皇帝としてコンスタンティヌスから独立した。同時期に、コンスタンティヌスが無防備としていたブリタンニアにも蛮族の海賊が押し寄せ、ブリタンニアの彼の支持者たちが追放された。コンスタンティヌスはコンスタンス2世を共同皇帝に任命してヒスパニアへと派遣したが、将軍ゲロンティウスの裏切りにあって敗北し、411年に捕らえられて処刑された。コンスタンティヌスの支配力が衰えてきたことを察知したガリアのローマ人は、ブルグント王グンダハールやアラン王ゴアらの支援をあおぎ、411年にコンスタンティヌスに代わる新たな皇帝ヨウィヌスを宣言した。コンスタンティヌスの支持者たちはガリアの各地でヨウィヌスの支持者たちに敗北していった。手薄になったコンスタンティヌスの拠点アルルには、マクシムスの軍団がヒスパニアから押し寄せた。コンスタンティヌスはエドビカスに援軍を要請し、アルルに籠城した。まもなくヒスパニアの軍団はコンスタンティヌスの共同皇帝ホノリウスが派遣したコンスタンティウス3世によって追い払われたが、コンスタンティウスはヒスパニアの軍団を追い払ったのちもアルルを解放することなく、そのままアルルの包囲を引き継いだ。援軍として戻ってきたエドビカスもコンスタンティウスによって殺され、ついにコンスタンティヌスも抵抗を諦めて降伏した。コンスタンティウスはコンスタンティヌスの身の安全を約束したが、ラヴェンナへの護送中、ホノリウスの指示により処刑された。