325年、359年、410年に、初期キリスト教の主教らによるセレウキア教会会議（Council of Seleucia）が開かれた。セレウキアは、パウロによって改宗した聖人テクラ（Thecla of Iconium）が死去した地であり、その墓はキリスト教徒たちに崇められ、5世紀の皇帝ゼノンをはじめとし、何度か修復が繰り返された。今日その遺構と聖域はメリアムリク（Meriamlik）と呼ばれている。5世紀にはセレウキアに住む帝国の属州総督は、Legio II IsauraとLegio III Isauraの2つのローマ軍団を抱えていた。この頃から後にかけての、キリスト教徒のネクロポリスが町の西にあり、多くのキリスト教徒の兵士の遺骨が納められている。アンティオキアのNotitia Episcopatuumによると、6世紀のセレウキア府主教の下には、24の補佐主教がいた。705年、セレウキアはイスラム教徒のアラブ人の兵士に占領され、ビザンティン帝国により奪還された。732年、イサウリアのほぼ全ての教区がコンスタンディヌーポリ総主教庁の下に組み込まれ、それ以降、地域はパンピュリアの名で帝国のNotitiaeに記されるようになった。レオーン6世（ca. 900）のNotitiaeでは、セレウキアには22人の補佐主教がおり、コンスタンティノス7世（ca. 940）のものでは23人がいるとされた。968年にはアンティオキアは再びビザンティン帝国の支配下となり、イサウリア属州と共に、セレウキアはアンティオキア総主教区（Patriarchate of Antioch）の一部となった。この教区に属する府主教の中には、325年に第1ニカイア公会議に出席したアガペトゥス（Agapetus）、359年のセレウキア教会会議に出席したネオナス（Neonas）、381年にコンスタンティノポリス公会議に出席したシュンポシウス（Symposius）、431年にエフェソス公会議に出席したデクシアヌス（Dexianus）、エフェソス強盗会議やカルケドン公会議では野心的な牽引役を担ったバシル（Basil）、553年に第2コンスタンティノポリス公会議に出席したテオドロス（Theodore）、692年に第3コンスタンティノポリス公会議やトルッロ教会会議（Council in Trullo）に出席したマクロビウス（Macrobius）などがいた。セレウキアにはその後もカトリック教会の名目上の教区（titular see）が設定されているが、1971年の主教の死去後は空位となっている。
カルカドヌス川（Calycadnus、現在のギョクス川）の河口に近いセレウキアは、セレウコス1世によって紀元前3世紀初頭に築かれ、数あるセレウコスの名を冠する町のひとつとなった。この地には更に古くからオルバ（Olba）やヒュリア（Hyria）と呼ばれる都市があり、セレウコスは単にそれらの町を統合して自分の名前をつけただけの可能性もある。町は拡大して、近くの集落ホルミ（Holmi、現代のタシュジュ Taşucu）を吸収した。ホルミはかつてイオニアの植民地として築かれた町であったが、海岸に面していたことから略奪者・海賊の攻撃にさらされ続けていた。川に沿って内陸側に作られたセレウキアは海賊の襲撃に強く、より安全であったため、キリキア（後にイサウリア）の一角を占める港として商業的に発展し、タルススと競合するまでになった。キリキアはローマ帝国の領土となり、セレウキアには2世紀にユーピテル神殿が建造されて宗教的拠点となった。また、哲学や文学の学問所があり、逍遙学派のアテナエウス（Athenaeus）やクセナルクス（Xenarchus）が生まれた。紀元後77年に>lオクタヴィウス・メモル（L.Octavius Memor）によって石橋が建造された。紀元後300年ごろ、イサウリアが設置され、その州都となった。
地区の経済は農業、観光、畜産業に依存している。シリフケの町は海岸沿いの平地にあり、豆類やピーナッツ、ゴマ、バナナ、オレンジ、レモン、綿花、レンズマメ、オリーブ、タバコ、果物や野菜の缶詰が生産されている。シリフケでは肥沃なギョクス・デルタに水を供給する灌漑計画が進行中である。また、冬の間にイチゴやその他の野菜、果物のハウス栽培を可能するために、大規模な投資が行われた。シリフケには製造業もあり、他の都市圏との交通網が発達しており、飲料や化学製品、衣類、靴、ガラス、プラスチック、陶磁器、織物などが生産されている。
16世紀初頭、スペイン人のコンキスタドール、エルナン・コルテスによってアステカが征服されたのち、1520年代に破壊された。コルテスは、植民地「ヌエバ・エスパニョーラ」の首都、現在のメキシコシティを、テノチティトランの廃墟の上に立て、その別名メシコをもって新しい都市の名とした。現在テスココ湖はほとんど埋め立てによって消失している。テスココ湖湖岸にはさまざまな民族が渡来したが、いずれも長くは居住しなかった。テスココ湖周辺への本格的な定住はアステカ民族によって始まる。アステカ人はウィツィロポチトリの神託に従ってテノチティトランに移住した。この伝説は、アステカ人が新しい都を築くべき地は、蛇を咥えた鷲がサボテンにとまっている地であるという神官の予言であった。ちなみにこの伝説ないし部族の予言は、今日のメキシコの国旗の中央にも描かれている国章のデザインにもなっている。テスココ湖の沼沢地に覆われた島がその場所であるという啓示を得たとき、アステカ人は建設の困難にひるまず、沼沢地を干拓することをはじめた。干拓によって十分に乾いた土地が得られたのち、1325年テノチティトランが建設された。アステカ帝国の発展に伴って、テノチティトランはメソアメリカで最大の都市となった。テノチティトランの交易圏は、メキシコ湾沿岸、太平洋沿岸、またおそらくはインカ帝国まで及んだ。テノチティトランは湖の湖岸といくつかの橋で結ばれていた。都市には多くの水路が築かれ、橋が渡されて、都市のすべての場所は、徒歩でもカヌーでも訪れることができた。皇帝アウィツォトルの治世下、ある洪水の後、メソアメリカにおける最も壮麗な様式を用いた都市が再建された。コルテスがテノチティトランを訪れたのは1519年11月8日である。このときテノチティトランは20万人から30万人の人口を持ち、同時代のパリやコンスタンティノポリス（現在のイスタンブール）と並ぶ世界有数の規模であったと考えられている。このときコルテスは神ケツァルコアトルの再来と信じられたため、ほとんど抵抗なくこの都市を征服することが出来た。コンキスタドーレスの中にはヴェネツィアやコンスタンティノポリスを訪れたことがある者もいたが、いままで訪れた都市の中ではテノチティトランが最も素晴らしいとみな証言している。数ヶ月に渡る抵抗ののち、コルテスが部下とともにテノチティトランを征服したのは1521年8月13日である。街は完全に破壊され、切り出した石材を使ってその上にメキシコシティが築かれた。1913年、ソカロ広場から神殿の一部が発見されて掘り起こされ、野外博物館となっている。また、1978年にも神殿の跡地が発掘されてテンプロ・マヨール（大寺院）と命名され、同様に博物館となっている。しかし、都心なのでこれ以上の発掘は望めないのが現状である。