デンマークの理論物理学者ニールス・ボーアは、1939年2月7日、ウラン同位体の中でウラン235が低速中性子によって核分裂すると予言し、同年4月25日に核分裂の理論を米物理学会で発表した。この時点ではボーアは自分の発見が世界にもたらす影響の大きさに気づいていなかった。1939年9月1日第二次世界大戦が勃発し、ドイツによるヨーロッパ支配拡大とユダヤ人迫害を見て、ボーアは1943年12月にイギリスへ逃れた。そこで彼は米英による原子力研究が平和利用ではなく、原子爆弾として開発が進められていることを知る。原子爆弾による世界の不安定化を怖れたボーアは、これ以後ソ連も含めた原子力国際管理協定の必要性を米英の指導者に訴えることに尽力することになる。1944年5月16日にボーアはチャーチル首相と会談したが説得に失敗、同年8月26日にはルーズベルト大統領とも会談したが同様に失敗した。逆に同年9月18日の米英のハイドパーク協定（既述）では、ボーアの活動監視と、当時英米との対立姿勢が目立ってきたソビエト連邦との接触阻止が盛り込まれてしまう。さらに、ルーズベルト死後の1945年4月25日にボーアは科学行政官のバネバー・ブッシュと会談し説得を試みたが、彼の声が時の政権へ届くことはなかった。また、1944年7月にシカゴ大学冶金研究所のアーサー・コンプトンが発足させたジェフリーズ委員会が原子力計画の将来について検討を行い、1944年11月18日に「ニュークレオニクス要綱」をまとめ、原子力は平和利用のための開発に注力すべきで、原子爆弾として都市破壊を行うことを目的とすべきではないと提言した。しかし、この提言が生かされることがなくなったのは、トルーマンが政権を引き継いでからのことである。なお、ルーズベルトは、原子爆弾を最初から日本に投下するつもりはなく、1944年5月に日本への無条件降伏の要求を取り下げ、アメリカ合衆国国務省極東局長を対日強硬策を布いたスタンリー・クール・ホーンベックから、駐日アメリカ合衆国大使を務めたことのあるジョセフ・グルーに交代するなど、日本への和平工作を行っていた。これらのアメリカ側の動きを日本側は、アメリカ軍の損耗を最小限にするため行っているという認識であったが、ルーズベルトは、国共内戦が勃発することを恐れており、その予防に兵力を振り向けたい思いで、動いていたのであった。
日本への原子爆弾投下までの道程は、その6年前のルーズベルト第32代アメリカ合衆国大統領に届けられた科学者たちの手紙にさかのぼる。そして、マンハッタン計画（DSM計画）により開発中であった原子爆弾の使用対象として日本が決定されたのは1943年5月であった。一方で、原子爆弾投下を阻止しようと行動した人々の存在もあった。具体的に広島市が目標と決定されたのは1945年5月10日であり、長崎市は投下直前の7月24日に予備目標地として決定された。また、京都市や新潟市や小倉市（現・北九州市、長崎市に投下された原子爆弾・ファットマンの当初目標地）などが候補地とされていた。
太平洋戦争における日本列島での上陸直接戦闘（ダウンフォール作戦、日本軍では「本土決戦」）を避け、早期に決着させるために、原子爆弾が使用されたとするのが、アメリカ合衆国連邦政府による公式説明である。第二次世界大戦後の世界覇権を狙うアメリカが、原子爆弾を実戦使用することによりその国力・軍事力を世界に誇示する戦略であったとする説や、併せてその放射線障害の人体実験を行うためであったという説、更にはアメリカ軍が主導で仕組んだ説があり、広島にはウラン型、長崎へはプルトニウム型とそれぞれ違うタイプの原子爆弾が使用された。豊田利幸はウランの核爆発が実験で確認できなかったためと推測している。
ミッヂ・ウィリアムスは、1934年に来日した際、東京で5曲のレコーディングを行なったが、その1曲は「レージーボーン」で、出だしの第1コーラスは堀内敬三による日本語の歌詞で歌われた。この曲は、オンシアター自由劇場の舞台『上海バンスキング』（1979年初演）でも取り上げられ、吉田日出子が堀内訳「レージー・ボーンズ」として日本語で歌っている。
本作のリリース時、「未成年者には販売不可」("NOT FOR SALE TO MINORS")と表示して封をしたパッケージに警告表記も書かれ、49.95ドルで売られた。これは他のゲーム作品の相場より10数ドル高い設定であった。また、パッケージには「万一子供が本作について尋ねてきたら、カスター将軍と少女がただ踊っているだけだよと教えてあげてください」( "if the kids catch you and should ask, tell them Custer and the maiden are just dancing.") と書かれていた。本作は全米女性組織やインディアン団体から非難を受け、団体の中には売名行為だと批判した者もあった。反ポルノグラフィ活動を行うアンドレア・ドウォーキンは、人種差別がポルノ作品の中で積極的に推進されている一例として本作を取り上げ非難した。また、ある活動家が国会議員にゲームの販売禁止を求めた結果、オクラホマシティでは本作の販売が禁止された。一方、メーカーであるマルチプル・インダストリーズ (Multiple Industries) は、ニューヨーク州サフォーク郡と郡の議員であるフィリップ・ノーラン (Philip Nolan) に対して、 ゲームの「販売および頒布を停止するための対応を取るために郡長を認可した決議」("a resolution authorizing the county executive to take action to halt sales and distribution") を問題として$11,000,000ドルの賠償を求める訴訟を起こした。それでも、メディアで取り上げられたことにより、『バチェラー・パーティー』や『ビーテム&イーテム』といったミスティーク社の成年指定ソフトの売り上げの2倍にあたる80,000個が売れた。プラットフォームであるアタリにも、本作に関する抗議が来て、ミスティーク社を訴えたらどうかという声もあがった。ミスティークの関連会社であるアメリカン・マルチプル・インダストリーズのスチュアート・ケステン (Stuart Kesten) は「本作は性的に興奮させるためではなく、楽しむためにあるのです（中略）我々は人々を笑わせるゲームを作りたいのです」（"Our object is not to arouse, our object is to entertain [...] When people play our games, we want them smiling, we want them laughing."）と話した。ゲームのデザイナーであるジョエル・ミラー (Joel Miller) は、カスターが少女と両者合意の上で性行為に及んでいると話した。結果的に、本作は次第に市場から遠ざかっていった。2008年にはカナダのカルガリー・ヘラルド紙上のビデオゲームにおける暴力問題に関する論説記事の中でカルガリー大学の教授・Tom Keenanが、リリースされてから26年後に「忌まわしいカスターズ・リベンジのゲーム」("the hideous Custer's Revenge game") として引用している。