安政3年（1856年）8月8日、高知城下の四ヶ村（小高坂・潮江・下知・江ノ口）の禁足を命ぜられ神田村に蟄居し、ここで身分の上下を問わず庶人と交わる機会を得る。一時は家督相続すら危ぶまれたが、父・正成の死後、家禄を220石に減ぜられて家督相続を許された。文久元年（1861年）10月25日、江戸留守居役兼軍備御用を仰付けられ、11月21日に高知を出て江戸へ向かう。文久2年（1862年）6月、小笠原唯八とともに、佐々木高行に会い勤皇に盡忠することを誓う。10月17日、山内容堂の御前において、寺村道成と時勢について対論に及び、尊皇攘夷を唱える。文久3年（1863年）1月4日、高輪の薩摩藩邸で、大久保一蔵（のちの利通）に会う。1月11日、容堂に随行して上洛のため品川を出帆するが、悪天候により下田港に漂着する。1月15日、容堂の本陣に勝麟太郎（のちの海舟）を招聘し坂本龍馬の脱藩を赦すことを協議。4月12日、土佐に帰藩する。慶応元年（1865年）1月14日、洋式騎兵術修行を命ぜられ、江戸で幕臣・倉橋長門守（騎兵頭）や深尾政五郎（騎兵指図役頭取）らにオランダ式騎兵術を学ぶ。慶応2年（1866年）11月、薩摩藩士の吉井友実らと交流する。慶応3年（1867年）2月、水戸浪士の中村勇吉、相楽総三、里見某らを独断で江戸の土佐藩邸に匿った。
天保8年4月17日（1837年5月21日）、土佐藩上士（馬廻格・300石）乾正成の嫡男として、高知城下中島町（現・高知県高知市本町通2丁目）に生まれた。なお、乾家は武田信玄の重臣であった板垣信方を祖とした家柄である（退助の復姓については後述）。後藤象二郎とは竹馬の友である。坂本龍馬とは親戚にあたるが、退助は同じ土佐藩の中岡慎太郎のほうが気脈が通じたらしく交誼がよく知られている。しかし、龍馬の桂小五郎宛ての書簡には乾退助を紹介する記述があり、また退助も龍馬の脱藩の赦免に奔走するなど、面識があり互いに尊敬しあう関係であったようである。上士と下士の身分が確立されていた土佐藩の中で谷干城や佐々木高行と同じく、下士に対し寛大だった。少年期は腕白そのものであったという。退助は晩年、自分の少年時代を振り返り「母が予を戒めて云ふに喧嘩しても弱い者を苛めてはならぬ、喧嘩に負けて帰れば母叱って直ぐに門に入れない。成長すると、また仮りにも卑怯な挙動をして祖先の家名を汚してはならぬと教えられた」と述懐している。
かつて裏社会にその名を轟かせた凄腕の殺し屋ジョン・ウィックは、5年前に最愛の女性ヘレンと出会い足を洗う。平穏な結婚生活を送るジョンであったがヘレンが病で亡くなり、生きる希望を失う。だが、ヘレンは残される夫を心配して仔犬を手配しており、その存在がジョンの新たな希望となりつつあった。その矢先、ジョンの愛車フォード・マスタング・BOSS429を狙った強盗に家を襲われ、車を奪われただけではなく仔犬も殺されてしまう。大事なものを再度失ったジョンは、復讐のため、裏社会へ戻ることを決意する。強盗の正体は、大きな勢力を築くロシアンマフィアのヴィゴ・タラソフの息子・ヨセフであった。実はジョンは過去にヴィゴに雇われていた殺し屋であり、ヴィゴの現在の勢力もジョンの働きによるものだった。ジョンの実力を熟知するヴィゴは、すぐに彼との交渉と説得を試みるが失敗し、仕方なく手下達にジョンの家を襲撃させる。だが、ヴィゴの予想通り、ジョンは全員を返り討ちにしてしまう。そこでヴィゴは、懸賞金200万ドルでジョンの暗殺を殺し屋達に公示し、ジョンの親友であり、ヴィゴと旧知の仲でもあるマーカスにも声をかける。情報収集のため、ジョンは、殺し屋達が利用し、掟によって守られている「コンチネンタル・ホテル」を訪れる。ホテルのオーナーであり、裏社会の情報に精通するウィンストンから、ヨセフの居場所を聞き出したジョンは、彼のいるナイトクラブを単身で襲撃する。ジョンは、クラブの護衛達を次々に殺害していくが、標的のヨセフには間一髪で逃げられ、脇腹に重傷を負う。ホテルに戻ってきたジョンは、旧知の女暗殺者でもあるミズ・パーキンズにホテルの掟を破って命を狙われるが、暗殺すると見せかけたマーカスの狙撃によって間一髪で助かり、逆に彼女を拘束する。彼女からヴィゴの隠し資産の場所を聞き出したジョンは、隣室にいた顔馴染みのハリーに彼女の身柄を預け、現場に向かう（だが、彼女は間もなくハリーを殺害し、脱出する）。隠し資産のある教会を襲撃したジョンは、財産に火をかけてヴィゴを誘き出す。やってきたヴィゴら一味を襲撃するも、返り討ちに合い捕まってしまう。再度、ヴィゴは諦めるようにジョンを説得するが、ジョンは拒否し、ヴィゴは殺すよう部下に命じる。だが、マーカスの狙撃によってジョンは拘束を抜け、現場を離れるヴィゴを追い詰める。諦めたヴィゴは、息子の居場所を教え、ジョンの暗殺命令の撤回を約束して、解放される。間もなく、ジョンは、ヨセフのいる隠れ家を襲撃し、難なく彼を仕留める。息子を殺害され憤るヴィゴは、パーキンズの情報により、ジョンとマーカスが密会していたことを知って、マーカスの自宅で彼を待ち構える。ヴィゴ自らマーカスを拷問し殺害すると、このことをあえてジョンに伝えてマーカス邸へ誘き出し、自身は港のヘリポートへ向かう。一方、マーカス邸へやってきたジョンを殺す手筈だったパーキンズは、ウィンストンの呼び出しを受け、掟を破った代償として粛清される。ウィンストンはジョンにヴィゴの動向を教え、港へ向かうヴィゴの車列をジョンは襲撃し、彼の部下達を葬っていく。最後はジョンとヴィゴの一騎討ちとなり、互いに重傷を負い倒れる。現場を離れた瀕死のジョンは無人の動物病院に辿り着く。そこで動物用の薬品で傷を治療したジョンは、安楽死を待つ犬の1匹を連れ出し、夜の街へ消える。