2006年に開催されたメルボルンモーターショーにて発表された。XV40型カムリをベースとしており、オーリオンとして販売されるオーストラリア地域および中東においてはアバロンの後継車として発売されたため、V6エンジンのみを搭載した。アジアの一部地域ではカムリとして販売されるが、それらの市場では直4エンジン搭載モデルもラインアップされた。2009年にはマイナーチェンジが行われ、エクステリアデザインが変更されている。
2013年2月時点で、仙台総合鉄道部に901・1-44・51-64・66・73-81の69両、門司機関区に45-50・65・67-72の13両が所属している。製造実績は2006年度が10両、2007年度 は9両、2008年度 は3両、2009年度 は4両、2010年度 は6両である。2010年度の6両は山陽・鹿児島線への追加投入用とされ、関門トンネル区間で従前から使用されてきたEF81形を順次置き換えた。主送風機 (MMBM) ・発電ブレーキの抵抗送風機から発生する風切り音はかなり大きく、走行音だけで本形式は容易に判別できるほどで、以後製造されたEH200形などに低騒音形の送風機を採用する契機となった。最近では各車にヘッドマークステー（取付け台）を設置していたが、2009年10月以降から撤去されている。3電源対応の機関車であるが、日本海縦貫線は秋田以北のみの運用である。2017年12月5日には、30号機がJR各社発足30周年記念ツアーにて、上野駅→東仙台信号場間を寝台特急「カシオペア」用のE26系客車を牽引する運用に就いた。仙台総合鉄道部首都圏 - 北海道連絡の高速貨物列車を主体に運用されており、主な直通運用は隅田川駅・新鶴見信号場 - 五稜郭駅間と越谷貨物ターミナル駅 - 五稜郭駅間、東京貨物ターミナル駅 - 五稜郭駅(下り1本のみ)である。このほか、隅田川駅・新鶴見信号場駅 - 仙台貨物ターミナル駅間の首都圏 - 東北間の中距離直通運用がある。一時期は運用区間の長さゆえ走行距離毎の点検頻度が増え、稼働率低下の主因となっていた。そのうえ故障が多発して稼動車が不足し、一度運用を外れたED75形を整備の上で復帰させて稼動車を充足した時期もあった。その後は走行距離を抑え最小限の車両数で運用するために、本形式の運用を東北本線黒磯駅以北の交流区間のみに限定させ、黒磯駅以南の直流区間は東海道・山陽本線系統のEF210形などの直流電気機関車が継走する運行形態が多かった。2011年3月11日に発生した東北地方太平洋沖地震（東日本大震災）は本形式の運用に著しい影響を及ぼした。仙台所属の試作機901号機が罹災 したほか、東北本線の不通に伴い被災地への物資迂回輸送対応として設定された石油輸送臨時列車（根岸駅 - 盛岡貨物ターミナル駅間、上越線・信越本線・羽越本線・奥羽本線経由）では、同年3月18日の運転開始時から一部区間で牽引に充当された。同年4月末からは、一部車両の側面に復興メッセージをデザインした大型ステッカーを貼付している。2013年3月16日ダイヤ改正ではJR東日本田端運転所所属のEF510形500番台を置き換える形で、常磐線貨物の間合い運用が設定された。2014年頃からATS-Ps形の搭載が順次行われている。2016年3月の改正で北海道新幹線新函館北斗駅延伸により青函トンネル区間が新幹線対応の交流25,000Vに昇圧されることや保安装置の関係から、この区間の運用はEH800形に全て変更され、EH500形運用の北限は青森まで縮小となった。それに伴い運用に余裕ができたので、秋田貨物駅や東海道線の相模貨物駅への乗り入れを開始した。門司機関区2007年から本形式が配置され、関門トンネル区間（幡生操車場 - 北九州貨物ターミナル駅間）での運用を開始した。2011年には北九州貨物ターミナル駅 - 福岡貨物ターミナル駅間の輸送力増強事業が完了したことに伴い、幡生操車場 - 福岡貨物ターミナル駅間へと運用範囲も拡大されている。本形式の本格運用、およびターミナル駅の改良や鹿児島本線内の待避線増強とあわせて2011年より東京貨物ターミナル駅 - 福岡貨物ターミナル駅間で従来不可能だった 1,300 t 貨物列車の直通運行が可能となった。なお、門司機関区所属の本形式は九州内および関門トンネル区間の運用にのみ充当されており、幡生操車場以東はEF210形などが継走する形態を取る。配置にあたっては、本格運用前に2004年4月に25号機が、6月に27号機が運用試験に供されている。これは、同区間における 1,300 t 貨物列車の運行開始と、EF81形電気機関車（300・400番台）の置換えを念頭に実施されたものであった。本来、本形式は3電源対応（直流・交流 50 Hz / 60 Hz）として設計されており広汎な運用が可能であるが、東北 - 北海道連絡系統以外で本格的に運用されたのは門司機関区配置車が初めてである。仙台総合鉄道部車と異なり、当初は保安装置はATS-SF形のみ搭載していたが、2015年頃からATS-DF形を追加搭載するようになった。2019年4月8日には仙台総合鉄道部所属の65号機が門司機関区に転属し、2日後の10日には遠賀川〜幡生操車場間にて試運転を行い運用入りしている。65号機が転属してきたことにより門司機関区のEH500は13機体制となった 。