1960年代前半、ウッドワートはこれまでに合成された中で最も複雑な天然物 - ビタミンB₁₂の全合成に着手した。彼の同僚であったチューリッヒのアルバート・エッシェンモーザーとの見事な協力により、ほぼ100名の学生と博士研究員からなるチームがこの分子の合成を長年研究した。この仕事は最終的に1973年に発表され、有機化学の歴史において画期的な出来事の一つとなっている。ビタミンB₁₂の合成はほぼ100段階からなり、ウッドワードの仕事において常に特徴的であった綿密な計画と分析を含んでいる。この仕事は他の何よりも、十分な時間と計画があればどんな複雑な物質の合成も可能である、と有機化学者達に確信させた。しかしながら、2011年現在、ビタミンB₁₂の全合成はこれ以後報告されていない。同年に、ウッドワードがビタミンB₁₂合成の間に得た所見から、ウッドワードとロアルド・ホフマンは、有機化学反応の生成物の立体化学を予測する、現在ウッドワード・ホフマン則と呼ばれる理論を発見した。ウッドワードは彼の有機合成化学者としての経験に基づいて、分子軌道の対称性に基づく彼の着想を定式化した。ウッドワードは、ホフマンに彼の考えを検証するための理論的計算を依頼し、ホフマンは彼の考案した拡張ヒュッケル法で計算を行った。この「ウッドワード・ホフマン則」による予測は、多くの実験によって実証された。ホフマンは、異なるアプローチで同様の業績を挙げた日本人化学者福井謙一と共に1981年のノーベル化学賞を受賞した。存命であれば、ウッドワードも間違いなく2つ目のノーベル賞を得ただろう。最近、雑誌Natureに、ウッドワード・ホフマン則を力学的応力によって打ち破る例が報告されている。
1930年代を頂点として、イギリスの化学者クリストファー・ケルク・インゴルドとロバート・ロビンソンは有機反応の反応機構について研究を行い、有機分子の反応性を予測することが可能な経験則に辿り着いた。ウッドワードはそれらのアイデアを合成の骨組に用いたおそらく最初の有機合成化学者である。ウッドワードの手法は、後に続く多くの医学的に重要かつ構造的に複雑な天然物を合成した合成化学者の仕事への刺激となった。
1940年代のウッドワードの最初の大きな業績は、天然物の構造決定における紫外分光法の応用に関する一連の論文である。同時に、ウッドワードは多量の実験データを収集し、後にウッドワード則と呼ばれる一連の法則を考え出した。この法則は、新規天然物質や非天然の合成分子の構造を探るのに応用することができる。新たに開発された機器分析技術の目的にかなった利用は、キャリアを通じたウッドワードの特徴であり、これらの機器分析技術はそれまで使われていた非常に退屈で長い化学的な構造決定法からの根本的な変化をもたらした。1944年、彼のポスドク研究者であったウィリアム・デーリングと共に、ウッドワードはマラリアの治療に用いられるアルカロイドであるキニーネの合成を発表した。この合成は日本占領下の東南アジアから入手困難な医薬化合物の調達におけるブレイクスルーであると宣伝されたが、実際は実用的なスケールに適用するには長く面倒過ぎる合成法だった。にもかかわらず、この合成は化学合成における画期的な出来事であった。この合成におけるウッドワードの際立った洞察力は、ドイツ人化学者Paul Rabeが1905年にキノトキシンと呼ばれるキニーネの前駆体をキニーネに変換していることに気が付いたことだった。したがって、キノトキシン（実際にウッドワードが合成した）を合成すればキニーネに辿り着くことが出来る。ウッドワードがこの業績を達成した時、有機合成はまだ大部分は試行錯誤のものであり、誰もこのような複雑な構造実際に組み立てることが出来るとは考えていなかった。ウッドワードは、有機化学を合理的な科学にすることが出来ること、そして合成が反応性および構造についての確立した原理によって力を得られることを示した。この合成は、彼が取り組んだ一連のことのほか複雑でエレガントな合成の最初の合成である。
1958年から、合衆国はタートルマウンテン保留地の保留解消を試み、多くの部族民が都市部へと移住させられた。1965年に、レナードはワシントン州シアトルに転居し、数年間自動車工場で働いた。レナードはアメリカインディアンの権利運動に熱中するようになり、「アメリカインディアン運動」（AIM）のメンバーとなった。1968年にミネソタ州のオジブワ族が結成したAIMは、直接的な抗議行動でインディアンの権利回復を要求し、全米にその運動を展開していた。1970年、ワシントン州のロートンで、インディアンの土地に開設された米軍の廃基地の返還要求抗議をAIMや地元のインディアンが行い、レナードも座り込み占拠に参加した。1972年、AIMはデニス・バンクスの発案で、ワシントンD.Cまでのインディアンによる平和的な抗議デモである「破られた条約のための行進」を行った。レナードはこの抗議行進で、、ウィスコンシン州ミルウォーキー地域での取りまとめ役を任じた。抗議行進は終着地ワシントンD.Cで、「BIA本部ビル占拠抗議」となり、この占拠抗議では、治安調整役を務めた。「BIA本部ビル占拠」は、BIAや内務省を激怒させ、AIMは合衆国と激しい対立状態となった。BIA本部ビル占拠後にミルウォーキーに戻ったレナードは、二人の白人非番警官から暴行を受け、抵抗したために殺人未遂罪で起訴され有罪となり、5ヶ月間投獄された。1972年4月にサウスダコタ州の「パインリッジ･インディアン保留地」のオグララ族部族議長となった白人とスー族の混血のディック・ウィルソンは、独裁体制を強め、レッドネックを多数含んだ私設武装暴力団「オグララ国守護隊（Guardians of the Oglala Nation）」を組織し、オグララ族に対するテロ弾圧を始めた。これに対し、合衆国BIAの傀儡である「部族会議」に反発し、伝統的なインディアンの共同体を保持する「伝統派」たちは、彼らを「グーンズ」（GOONs、愚か者）」と呼び、ウィルソン弾劾の姿勢を強めた。パインリッジ保留地は二分され、グーンズによって日夜銃弾がオグララ族に浴びせられ、ここまでで60人以上が殺害される市民戦争、内戦状態となっていた。1973年2月、パインリッジ保留地ではスー族女性の呼びかけで、対ウィルソン弾劾組織「オグララ・スー権利組織」（Oglala Sioux Civil Rights Organization＝OSCRO）が結成され、AIMは「OSCRO」の直接援助要請を受け、レナードもAIMメンバーとしてデニス・バンクスやラッセル・ミーンズらとともにパインリッジ保留地をたびたび訪れた。