1955年に、関係が悪化していたディマジオと離婚した。結婚生活は9か月しか続かなかった。その後、セックスシンボルを脱したかった彼女は、ニューヨークに移りリー・ストラスバーグが主催するアクターズ・スタジオで演技の指導を受けている。『アンナ・クリスティ』、『欲望という名の電車』を演じ好評を博したことは彼女に自信を取り戻させた。1956年には劇作家のアーサー・ミラーと結婚するが、1957年頃から不安定な状態が続き、睡眠薬を飲み過ぎたりして、精神病院に入ったりもした。カリフォルニア大学ロサンゼルス校教授のラルフ・グリーンソンによる精神分析を受け続けた。また、アンナ・フロイト（ジークムント・フロイトの娘）には境界性パーソナリティ障害と診断されたが、正確なところは分からない。この頃流産を経験した。
1951年にエージェントのジョニー・ハイドの尽力で『アスファルト・ジャングル』、『イヴの総て』に出演、注目される。以後、数本の映画に脇役で出、1952年の『ノックは無用』で準主役。1953年『ナイアガラ』では不倫相手と夫の殺害を計画する悪女を主演し、腰を振って歩く仕草（モンロー・ウォーク）で世の男性の注目を集める。続く『紳士は金髪がお好き』、『百万長者と結婚する方法』や『七年目の浮気』が大ヒットして一躍トップスターとなった。1954年1月14日、かつてメジャーリーグベースボールのニューヨーク・ヤンキースに所属し、最も知名度の高いプロ野球選手だったジョー・ディマジオとサンフランシスコ市庁舎で結婚。同年2月1日、読売ジャイアンツの招きもあり、新婚旅行を兼ねてパンアメリカン航空のボーイング377で日本を訪れ、東京国際空港で大歓迎を受けた。夫妻は3週間日本に滞在。東京、静岡、福岡、広島、大阪とまわり、ディマジオが福岡で松竹と国鉄の選抜選手、広島で広島カープ、大阪で阪神タイガースの野球指導を行った。福岡までは二人は仲睦まじかったが、広島県総合球場でディマジオがカープ選手に打撃指導を行った際、球場には絶対に来てはいけないと念を押していたモンローが同球場を訪れ、ディマジオそっちのけでファンが殺到した。ディマジオがモンローを叱責したことが離婚の原因ともいわれる。東京の帝国ホテル滞在中、2月5日に米軍高官から兵士慰問の依頼があり、帰国日の2月25日までの間、モンローは日本国内の米軍基地や負傷兵の収容施設・病院などを折に触れて訪問した。また、滞在中の2月16日からの3日間は、朝鮮戦争の休戦協定後も駐留する国連軍兵士の慰問として訪韓している。モンローは米軍関係者とともにヘリコプターやジープなどを乗り継いで、韓国内の国連軍駐屯地の慰問を行った。
1946年、20世紀フォックスのスクリーン・テストに合格し「マリリン・モンロー」という芸名で契約を結んだ。マリリンの名は1920年代のブロードウェイの美貌の舞台女優マリリン・ミラーに由来している。なお夫のジムはモデル業に理解を示さず結婚から4年で離婚。1947年に20世紀フォックスの『嵐の園』という映画に端役で初出演するが、あまりぱっとせずに契約を切られてしまった。しかし、彼女は女優への夢を諦めきれずコロムビア映画に移籍、『コーラスのレディたち』で準主役となる。コロムビア映画とはその映画一本のみで終わってしまったために、その後は再びヌードモデルなどをしながら演技の勉強をし、エージェント（交渉代理業者）を探し続けた。生活が苦しく家賃や車の月賦が払えなかったためにカレンダーのヌードモデルになった（写真家トム・ケリー撮影の『ゴールデン・ドリーム』と呼ばれる作品で有名）。しかしこのことが後にスキャンダルを巻き起こすことになる。
シーズン途中入団ということもあって来日当初は2軍で調整を進めた。その後6月2日の日本ハムファイターズ戦で来日初登板初先発を果たし、6回無失点で来日初勝利を挙げた。6日後の千葉ロッテマリーンズ戦では6回から登板し、4回を無失点に抑え、来日初セーブを挙げた。7月1日のロッテ戦では来日初完投となる初完封勝利をマークするとそのまま先発ローテーションに定着し、故障離脱した松坂大輔の穴を埋める活躍を見せた。途中入団だったこともあり、最終的に規定投球回には到達しなかったが、19試合の登板で10勝4敗1セーブをマークし、リーグ優勝に貢献した他、国際大会ではチャイニーズタイペイ代表として活躍した。一方自身の獲得を争った巨人との日本シリーズでは第3戦に先発するも打線の勢いをとめることができず3回0/3を投げて5失点でKOされ敗戦投手となってしまい、チームは第4戦も敗れ、ストレートの4連敗で日本一を逃した。2003年も前年の活躍もあり先発ローテーション入りしたが、防御率4点台と安定感を欠き、7勝7敗の成績で終わった。一方札幌ドームで行われたオリンピック予選で韓国、中国を抑えてアテネオリンピック出場を決めた。2004年も引き続き先発として活躍し、オールスターに監督推薦で選出され第２戦で２番手投手で登板、勝ち投手になった。アテネオリンピックにも中華民国代表に選出され、カナダとイタリア戦で先発した。しかしその後は、台湾チーム敗退後に日本に戻らずバカンスに興じていたこともあり、以後精彩を欠く事となってしまう。9月21日のロッテ戦ではベニー・アグバヤニ、マット・フランコ、李承燁に3者連続ホームランを打たれた。同年は来日初の規定投球回到達を果たし9勝8敗の成績を挙げた。しかし、中日ドラゴンズとの日本シリーズでは第4戦に先発するも3回1/3を投げて5失点で敗戦投手となり、またも日本シリーズでは結果を残せなかった。だが最終的にチームは12年ぶりの日本一を果たした。2005年は肩の故障もあり、来日初の一軍未登板に終わった。復活を期した2006年のシーズンだったが、直球のMAXが130km/hを切るなど全盛期の球威が戻らず、2年続けての一軍登板なしに終わった。そして9月30日、契約期間を残したまま球団から翌年の契約を結ばないことが発表された。