戦国時代になると、佐竹氏第15代当主で「中興の祖」と呼ばれた義舜が現れ、佐竹山入家を討ち、佐竹氏の統一を成し遂げ常陸北部の制圧に成功した。しかし、相変わらず江戸氏は不穏な動きを続け、また関東の制覇を目指す北条氏の侵攻などもあって、常陸統一は非常に困難な状況にあった。義舜の曾孫で佐竹氏第18代当主の義重は、「鬼義重」の異名をとる名将であった。義重の時代に佐竹氏は江戸氏や小田氏などを次々と破り、常陸の大半を支配下に置くことに成功し、佐竹氏を戦国大名として飛躍させた。甲斐武田氏と同盟し（甲佐同盟）、北条氏とは天正12年（1584年）に沼尻（現在の栃木県栃木市）で対決した（沼尻の合戦）。また、奥州南部にも進出し、白河結城氏を下し、石川氏、岩城氏などを影響下に置き、三春城の田村氏と対抗する中で南奥州国人の盟主たる地位を確立しつつあった。このため、義重の正室の甥にあたる伊達政宗と対立し、義重は蘆名氏や二階堂氏、岩城氏らと同盟を結んで、奥州覇権を狙う政宗と天正13年（1585年）人取橋（現在の福島県本宮市）で対決した（人取橋の戦い）。佐竹方は3万の大軍を率い、伊達方の10倍近い兵力をもってこれを攻め、伊達方に多大な被害を与えたが、一夜にして撤退を余儀なくされ、結果として伊達方の奥州覇権を強める契機となる。しかし義重は戦国時代を通じて領国を拡大し、子の義宣の時代には豊臣秀吉の小田原征伐に参陣して、秀吉の太閤検地の結果、常陸54万5800石の大名として認められた（ただし、常陸国内でも土浦城、下館城一帯は結城氏の所領とされた）。義宣は秀吉の権威を背景に常陸南部に割拠する大掾氏配下の国人たち（いわゆる南方三十三館、主として鹿行二郡の塚原氏・行方氏・卜部氏・麻生氏・鹿島氏など万石未満の土豪。小田原陣の頃は下総の千葉氏の傘下に転じている）を討伐するなど領主権力の強化を進めることとなる。そして、水戸城の江戸重通は小田原征伐に参陣しなかったために所領を没収され、佐竹氏は居城を太田城から水戸城に移した。佐竹家は常陸水戸54万5800石で豊臣政権下で第8位の大大名となり（一門・与力の岩城氏らを含めると80万石を超え、伊達氏や宇喜多氏を上回る）、徳川・上杉・毛利・前田・島津とともに「豊臣六大将」とも呼ばれた。
宗教改革の時代には、1564年に初めてルター派の教えがゲーセケに広まった。新たに選出されたケルン選帝侯エルンスト・フォン・バイエルンの下で、1584年にゲーセケで領邦会議が開催された。トゥルフゼス戦争（ケルン戦争とも呼ばれる）でこの街は、1591年にオーバーシュタイン伯の軍によって占領され、多額の軍税を支払わなければならなかった。1608年、本市の女子修道院は修道院学校（トリヴィアルシューレ）を創設した。1613年にペスト禍がふたたびゲーセケを襲い、またも多くの犠牲者を出した。三十年戦争では、ゲーセケは1622年にディートリヒ・オットマール・フォン・エルヴィッテの指揮の下、ブラウンシュヴァイク公クリスティアンと戦った。ブラウンシュヴァイク公はこれ以前にパーダーボルン、ゾースト、リップシュタットを陥落させていた。1622年4月6日と9日の攻撃は、必死の抵抗のため失敗した。ゲーセケは当時占領されることなく存続したヴェストファーレン唯一の都市であった。このできごとを感謝・記念して、現在も復活祭後の第3日曜日にローベタークのパレードが行われている。このパレードは市の土塁を越えて、シュタイン門、ルイーディッシャー門、フィー門を巡る。1633年にゲーセケは8日間包囲された後、ヘッセン方伯ヴィルヘルムの手に落ちた。1633年、ゲーセケのヨハン・クラーネがウィーンで帝国顧問官会議の顧問官に任命され、これに基づき皇帝からの全権を委任されミュンスターでの「ヴェストファーレン条約」の交渉に参加した。1635年から1636年に3回目のペストの流行が起こり、多くのゲーセケ住民が死亡した。1637年、本市にフランシスコ会修道院が設立された。1664年にはディックマン商館が建設された。1686年8月19日に選帝侯マクシミリアン・ハインリヒが 5クラスのギムナジウム設立を認可したことを承け、1687年にフランシスコ会が運営するギムナジウム・アントニアヌムが開校した。ただし校舎の建設と維持はゲーセケ市が負担することとされた。市はこのギムナジウムの名称にパドヴァの聖アントニウスを選んだ。1689年8月30日、ゲーセケで大火災が起こり、市の 1/4 が焼失した。1699年には赤痢がゲーゼケで流行し、約2ヵ月の間に130人の死者が出た。ゲーセケでは、1604年から1712年まで魔女狩りが行われ、1618年/1619年、1670年/1671年、1691年からの3回の裁判手続きがなされた。1618年から1619年の魔女裁判についての記録書類だけが遺されている。1618年に放浪者の女性アーデルハイト・ルンテが犠牲となった。合計では、少なくとも54人が被告人となり、32人が処刑された（女性 14人、男性と子供 16人）。魔女裁判の時代の文化史的に価値ある証拠が、土塁の東壁にある火薬塔である。この塔は「魔女塔」とも呼ばれ、言い伝えによれば、表向き魔法使いとして告発され、捕らえられた人物がここに収監されたとされる。「魔女ゲーセケ」という慣用句が生まれたが、実際には当時ゲーセケで過度に多くの魔女狩りがなされたという証拠は存在しない。1705年にマリア＝ヒルフ礼拝堂が完成した。ゲーセケ出身でパーダーボルンの補佐司教であったマインヴェルク・カウプは、1733年にアプディングホーフ修道院の院長となり、1745年までこの職を務めた。世俗化に伴い1802年にケルン大司教領が廃止された後、ゲーセケを含むヴェストファーレン公領はヘッセン＝ダルムシュタット方伯領となった。1806年には 447戸、2,741人が住んでおり、このうち 2,593人がカトリック、134人がユダヤ教、14人がルター派を信仰していた。