仕事人グループが解散してから、半年が過ぎた。ある日、裏稼業を休業中の中村主水に、二人の仕事人からそれぞれ別個に殺しの依頼が舞い込んで来た。一方は幕府のある老中を、もう一方は別の老中を殺して欲しいという。仕事料は破格の百両だったが、老中同士の勢力争いと睨んだ主水は両方の仕事を断る。直後、主水は何者かに襲われた。グループ解散後も江戸に残っていた西順之助は自分が力になるというが、どうも頼りない。その頃、秀、勇次、加代、おりくたちが江戸に舞い戻っていた。しかし、おりくと勇次は巡礼の旅に出る予定であり、秀は旅先で知り合った孤児の少女 お民を連れ帰っていたため、共に裏稼業に戻る気は無いと言う。主水は自らの危機を言い出せないまま、彼らと別れ、一人で仕事を引き受けるしかないと覚悟を決める。繋ぎの仕事人を脅して、頼み人である御目付方の長坂と直接面会した主水は、老中殺しを改めて依頼された。老中の妾宅へ潜入した主水と仕事人はそこで、もう片方の依頼を受けた仕事人と鉢合わせする。罠と察知した主水は難を逃れたが、二人の仕事人たちは殺されてしまう。主水を心配し、後を付けて来たおりくに助けられた主水は依頼の真相を知る。対立していた老中双方が手を結んだため、邪魔な仕事人たちはまとめて抹殺されることになったのである。その上、長坂はその両方から殺しを請け負っていた。長坂には主水の素性も知られているため、主水の方から仕掛けるしかなかった。主水の危機を知り、秀、勇次、加代、順之助、おりくが駆け付けた。既に受け取っていた百両を仕事料として、主水たちは御目付方の長坂一派を始末した（第1話）。再結成した仕事人グループは弱者の晴らせぬ恨みを晴らすべく、悪人たちを次々と闇に葬って行く。
本作は、前作『必殺仕事人III』に直結する世界観を持つ。主水シリーズで唯一、前作から殺し屋グループのレギュラー出演者が一人も変更されなかった作品である。新しいキャラクターとして、毎回手を換え品を換え、一目惚れした順之助を追い掛け回す、広目屋の玉助と、秀が旅先から連れ帰って来た孤児の少女 お民の二人が加入した。梅津栄は名脇役として、歴代シリーズで悪役・善人問わず演じてきた俳優で、前作『必殺仕事人III』第37話で演じた、順之助に一目惚れするオカマの女形役が玉助の原型となっている。玉助は同じく、オカマ キャラクターの筆頭同心 田中と並ぶ人気を獲得し、次作『必殺仕事人V』にも登場している。お民は第2話で、その素性が明かされ、彼女と秀の関係を主軸とした話（第14、22話他）も作られている。レギュラーキャラクター（仕事人）たちの殺し技は主水、秀、勇次、おりくは前作と変わることは無かったが、順之助は本作より投石器を使用し、主水たちの援護を担うようになる。大ヒットとなった前作主題歌「冬の花」に引き続き、加代役の鮎川いずみが主題歌「花の涙」を担当。ヒットを再び記録している。この時期、頂点を迎えた必殺人気の勢いはテレビだけに留まらず、仕事人特集が組まれた数々の商業誌や、大手レコード会社（キングレコード）からの番組BGM集の発売、シリーズ通算600回記念として、劇場用映画『必殺! THE HISSATSU』（1984年6月16日公開）が制作されるに至った。最高視聴率は第21話の26.7%。
歴史的に、19世紀から20世紀初頭にかけてベオグラードで開業したカファナの多く、例えば有名な「?」や「トリ・リスタ・ドゥヴァナ（Tri lista duvana、3枚のタバコの葉）」、ボヘミアニズムで知られるスカダルリヤ地区の「トリ・シェシラ（Tri šešira、3つの帽子）」、「コド・ドゥヴァ・ベラ・ゴルバ（Kod dva bela goluba、2羽の白鳩）」、「シェシラ・モイ（Šešir moj、俺の帽子）」、「ズラトニ・ボカル（Zlatni bokal、黄金の聖杯）」、「イマ・ダナ（余暇がある）」などは、こんにちではよく整備されて厨房も広く、料理も凝っており、公的にはレストランと称されるべきものであるが、利用客の多くは「カファナ」と呼んでいる。食べ物を供するというセルビアのカファナのコンセプトは19世紀に始まったものであり、当時はチェヴァプチチなどの軽食が主流であった。20世紀中頃に有名になったマケドンスカ通りの「シュマトヴァツ（Šumatovac）」、「ポド・リポム（Pod lipom、ライムの木の下で）」、「グルメチュ（Grmeč）」（この3者はしばしば「バミューダ・トライアングル」と呼ばれる）や、「マニェジュ（Manjež）」、その後に開業した「マデラ（Madera）」「コド・イヴェ」、「クルブ・クニジェヴニカ（Klub književnika）」なども同様である。一方、昔から高級路線であった「ルスキ・ツァル（Ruski car、ロシアのツァーリ）」や「グルチュカ・クラリツァ（Grčka kraljica、ギリシャの女王）」などのレストランは「カファナ」と呼ばれることはない。一方、20世紀末からそれ以降にかけて開業した店は、前述の伝統的なカファナとは様相が異なってくる。セルビアの若者たちにとって、「カファナ」の語は古風で時代遅れのイメージがつきまとうため、新たに開業する店では「カファナ」の語は避ける傾向にある。ベオグラード中心部でのジェントリフィケーションの進行に伴い、新しく開業する店のほとんどは古い伝統主義とは距離を置いている。例えば、1990年代以降にストラヒニチャ・バナ通り（Strahinjića Bana）に開業した飲食店の名前は「ヴェプロヴ・ダフ（Veprov dah）」、「イパネマ（Ipanema）」、「カンダハル（Kandahar）」、「ドーリアン・グレイ（Dorian Gray）」などとなっている他、ベオグラードの繁華街の新しいレストランのほとんどは、経営者も利用客も「カファナ」と呼ぶことはない。