2016-17シーズンの前半戦はレギュラー格でなかったため、冬の移籍で移籍報道が再熱したが残留を果たした。2017年5月10日、欧州CL準決勝・2ndレグではアトレティコ・マドリードに貴重なアウェーゴールを決めて決勝進出に貢献した。このシーズンはリーガの5年ぶり制覇とチャンピオンズリーグ2連覇に貢献した。
2015-16シーズンより、背番号が23からマラガ時代にも背負っていた22に変更となった。同シーズンに監督に就任したラファエル・ベニテス監督との確執が騒がれ、冬の移籍市場での移籍が報道されたが、解任されたベニテスの後任となったジネディーヌ・ジダン監督のもと、信頼を取り戻しジダン監督の初陣ではスターティングメンバーに名を連ねている。
翌シーズンはUEFAスーパーカップとFIFAクラブワールドカップのタイトルを獲得。レアル・マドリード・カスティージャで監督を務めるジネディーヌ・ジダンは「技術的には私と同じレベルにあるように見える」と評し、スペイン紙マルカもまた「（ジダンは）サンティアゴ・ベルナベウで見ることができた最後の天才だったが、イスコの加入によって状況は変わった」と賞賛した。
マンチェスター・シティやチェルシーが獲得に動いたが、2013年6月27日、レアル・マドリードに5年契約で移籍決定。移籍金は3000万ユーロ（約38億円）前後と見られている。リーグ開幕戦となるレアル・ベティス戦ではスターティングメンバーに名を連ね、1ゴール1アシストの活躍でチームを勝利に導いた。その後も第3節のアスレティック・ビルバオ戦で2得点を記録するなど、リーグ開幕5試合で4得点を挙げて得点力を示した。しかし、フォーメーションが4-5-1から4-3-3に代わって攻撃的MFのポジションが無くなったことや、インサイドハーフにコンバートされたアンヘル・ディ・マリアの活躍などによりベンチに座ることが多くなった。当初は初めてプレーするポジションに苦しんだが徐々に適用を見せ、カルロ・アンチェロッティは新たなポジションでプレーするイスコをかつての教え子であるクラレンス・セードルフになぞらえて賞賛した。
2011年7月11日、マラガCFと5年契約を結んで移籍した。移籍金は600万ユーロ。11月21日のラシン・サンタンデール戦(3-1)で移籍後初得点を挙げ、翌週のビジャレアルCF戦(2-1)でも得点した。2011-12シーズンは32試合に出場して5得点し、4位に入ったマラガはクラブ史上初めてUEFAチャンピオンズリーグ出場権を獲得した。2012年9月18日、FCゼニト・サンクトペテルブルク戦でUEFAチャンピオンズリーグ初出場を果たすと、この試合で2得点を挙げてチームを3-0の勝利に導き、マン・オブ・ザ・マッチに選出された。マラガの上位進出に貢献したイスコには多くのクラブが獲得に動いた。レアル・マドリードへの移籍が秒読みとなった際、オーナーであるシェイク・アブドゥラ・ビン・ナッサル・アル・タニは、「イスコのために、背番号22は他のどの選手も着けることはできない」と敬意を表した。
バレンシアCFの下部組織出身。2009-10シーズンはリザーブチームであるバレンシアCF・メスタージャでプレーし、セグンダ・ディビシオンB（3部相当）で25試合に出場して1得点を挙げたが、チームはシーズン終了後にテルセーラ・ディビシオン（4部相当）に降格した。2010年11月11日、コパ・デル・レイのUDログロニェス戦(4-1)でトップチームデビューし、この試合で2得点を記録した。11月14日のヘタフェCF戦(2-0)では、後半28分にアリツ・アドゥリスとの交代で途中出場し、プリメーラ・ディビシオン（1部）デビューを果たした。2010-11シーズンのリザーブチームでは15得点を挙げてセグンダ・ディビシオン復帰に貢献した。
原作は司馬遼太郎の短編小説『けろりの道頓』（講談社刊、短編小説集『おれは権現』に収録）。撮影協力で、岩手県江刺市、えさし藤原の郷、えさしエキストラの会、会津若松市観光公社が参加している。2015年2月9日には、CS放送局時代劇専門チャンネルで「没後20年 司馬遼太郎」関連作品として『日替り長編アワー』枠（13:00 - 14:45）で放送された。
約1年間の活動休止期間を経て、前作「エネルギヤ」から1年9か月ぶりに発売されたシングル。2013年9月16日をもってバンド結成25周年期間に突入する結成25周年記念シングルとして発売された。表題曲「ハッピー・バースデー」は、“自殺未遂を繰り返す人の心情ってどういうものなんだろう？”という発想が出発点になっており、“死んでもいいと思っても結局死ななかった”という事実に対するある種イヤミの言葉・強烈な皮肉が「ハッピー・バースデー」であるとしている。また山中は、これまで曲のタイトルにはオリジナリティのある言葉を使うことが多かったが、この曲にはあえて「バイバイ」や「ありがとう」のような日常の言葉を付けたかったとインタビューで答えている。カップリング曲「クオーター 莫逆（ばくげき）の友」は、25周年（1世紀の4分の1）というキーワードを元に詞が書かれた。 加えて、これまでのピロウズはロゴの剣マークやマスコットキャラクター・バスター君のカラーリングなどで「3」で数えることが多かったが、サポートベーシストの鈴木淳や、活動休止期間中に発表した山中のソロアルバム『破壊的イノベーション』のアルバムツアーに参加したコアなファンも含めて「4」「4分の1」とカウントしたいという意味も込められている。初回限定版の特典DVDとして「ハッピー・バースデー」「都会のアリス」のMVが収録されているが、後に「クオーター 莫逆の友」のMVも制作され、2014年発売のMV集『REVIVAL OF MOTION PICTURES』に3曲とも収録された。