明応元年（1492年）、六角高頼の嫡男として誕生。幼名は亀王丸。永正2年（1505年）、室町幕府11代将軍・足利義澄の参内に随従し御所唐門の警備を担当する。北近江の京極氏の内紛に際しては京極材宗を支援し、その勢力を削いだ。永正3年（1506年）、父の隠居により家督を継ぐ。同年、管領・細川政元の養子・澄之と澄元が争い始めると軍を率いて上洛、永正4年（1507年）まで在京したが、同年に政元が暗殺される（永正の錯乱）と帰国、大内義興に擁立された足利義稙が帰洛して将軍に再任されると永正8年（1511年）義稙に助行の太刀と栗毛の馬・銭三千疋を献上して忠誠を誓っている。以後六角氏は一貫して義稙系の足利将軍に忠誠を誓うことになる。一方で近江に所領を持つ奉公衆（佐々木一族が多かった）を家臣化するなど、自家の勢力の拡大も図っている。内政においては応仁の乱以降の戦乱で主戦場となった近江の復興に努め、先祖六角氏頼の開基である近江永源寺を修理料の寄進、段銭賦課の禁止など保護して再興させている（『永源寺文書』）。永正13年（1516年）頃から京における戦いで受けた戦傷のため病床にあり、相国寺僧であった弟の吉侍者（後の六角定頼）が僧籍のまま陣代として政務の一部を代行した。氏綱の健康状態については、「生まれつき片足が短くて病弱」であったとする『足利季世記』の記述は根拠はなく信頼に足らないが、永正11年（1514年）以降、弟の承亀（定頼）が六角家中に文書を発給していることや、永正14年（1517年）8月の母親の七回忌を最後に記録から氏綱の姿が消えることから、長く患っていた可能性があるとの指摘がされている。永正15年（1518年）7月9日、父に先立って27歳の若さで死去。六角氏の家督は吉侍者が還俗して定頼と改名して継いだが、子・義実が継ぎ、定頼は陣代となったとする説も一部にある。定頼は義実の出家後、近江守護・管領代に任ぜられており（『御内書案』『近江蒲生郡志』）、これを宗家当主就任と同一視した可能性があると佐々木哲ほかは主張しているが、氏綱から定頼への手継・譲状・置文などを託された池田三郎左衛門尉を労わる承亀（定頼）の書下（『池田文書』）の存在から氏綱が定頼を後継者として家督を譲ったのは明からであるとの反論が出され、学術的には他に支持するものはいない。
2008年のABNアムロ世界テニス・トーナメントの2回戦で世界ランク5位のダビド・フェレールを破り、準々決勝進出。ゲリー・ウェバー・オープンではダブルスでミハイル・ユージニーと組んで優勝。ユージニーとは同年のジャパン・オープン・テニス選手権でもダブルスで優勝している。ウィンブルドンでも2回戦で元世界ランク1位のフアン・カルロス・フェレーロに勝利し、3回戦に進出。2009年はBNLイタリア国際で3回戦に進出すると、世界ランク7位のジル・シモンに6-4, 6-1で勝利し、マスターズ準々決勝に進出。準々決勝でロジャー・フェデラーに敗れた。またこの年初めてデビスカップドイツ代表に選出された。2010年のモゼール・オープンでシングルスで初めて決勝に進出。決勝でジル・シモンに敗れ準優勝。その後は怪我でツアーレベルから落ちるも、2016年に弟アレクサンダーの活躍に刺激を受けて復活。上海マスターズの2回戦では相手のニック・キリオスが無気力プレーで半ば試合を放棄し勝利（この後、キリオスには出場停止処分が科された）。3回戦でマルセル・グラノリェルスを破り、8年ぶりのマスターズ準々決勝に進出。準々決勝では世界ランク1位のノバク・ジョコビッチから第1セットを奪うも6-3, 6-7(4), 3-6で敗れた。10月17日付のランキングで5年4ヶ月ぶりにトップ100に復帰。スイス・インドアでも準々決勝で世界ランク3位のスタン・ワウリンカに6-2, 5-7, 6-1で勝利し準決勝進出。準決勝でマリン・チリッチに敗れた。2016年最終ランキングは51位。2017年全豪オープンでは10年ぶりに全豪の2回戦に進出すると、第19シードのジョン・イズナーを6-7(4), 6-7(4)6-4, 7-6(7), 9-7の逆転勝ちで破り、9年ぶりにグランドスラムの3回戦に進出。3回戦でマレク・ジャジリを破ると、4回戦では世界ランク1位のアンディ・マリーと対戦。7-5, 5-7, 6-2, 6-4で勝利し、自身初の準々決勝進出を果たした。準々決勝でロジャー・フェデラーに1-6, 5-7, 2-6で敗れた。大会後の世界ランキングで35位となり8年ぶりに自己最高順位を更新した。2月のデビスカップ対ベルギー戦では弟アレクサンダーと共にドイツ代表に選出され、ダブルスには兄弟で組んで出場。ルーベン・ベーメルマンス/ヨリス・デ・ローレ組に敗れた。翌週の南フランス・オープンでは、ダブルスで弟アレクサンダーと組んで、決勝でファブリス・マルタン/ダニエル・ネスターに勝利し、兄弟ペアでのダブルス初優勝を果たした。ジュネーヴ・オープンでは準決勝で第2シードの錦織圭を破りおよそ7年ぶりのATPツアー決勝進出を果たす。その決勝では第1シードの地元ワウリンカから第1セットを先取するも逆転負けし、初のツアー優勝はならなかった。2018年のネイチャー・バレー国際でATPツアー3回目の決勝進出、決勝でルカシュ・ラツコに6-4, 6-4で勝利し、30歳でシングルスのツアー初優勝を果たす。8月のシティ・オープン3回戦で弟アレクサンダーとツアー初対戦、結果はアレクサンダーが勝利した。