元和9年（1623年）、松平定綱が遠江掛川藩より3万5000石で入ったことにより、淀藩が立藩した。これは、先年に廃藩となった伏見藩に代わって、新たに京都を防備するために立てられたものである。定綱は淀城の築城に尽力した。ちなみにこの淀城は、かつて豊臣秀頼の生母であった淀殿の居城で知られる淀城（淀古城）とは場所が異なると言われている。定綱は、1633年（寛永10年）3月に美濃大垣藩に移された。代わって下総古河藩より永井尚政が10万石で入った。尚政は家臣団の編成や城下町の開発、洪水対策に備えての木津川工事などに尽力し、藩政の基盤を固めた。尚政は1658年（明暦4年）2月28日に隠居して家督を子の永井尚征に譲る。このとき、尚征は所領を弟たちに分与したため、7万3600石の所領を継ぐこととなった。例えば六男・尚甲（なおのぶ）には3000石分知し、船橋陣屋を築いている。そして尚征は1669年（寛文9年）2月25日に丹後宮津藩に移された。代わって伊勢亀山藩より石川憲之が6万石で入った。憲之は1706年（宝永3年）2月25日に隠居し、その跡を継いだ石川義孝は1710年（宝永7年）9月2日に死去した。その跡を継いだ石川総慶は1711年（宝永8年）2月15日に備中松山藩に移された。代わって美濃加納藩より松平光煕が6万石で入った。光煕は1717年（享保2年）9月4日に死去し、その跡を継いだ戸田光慈は享保2年11月1日、志摩鳥羽藩へ移された。代わって伊勢亀山藩より松平乗邑が6万石で入った。しかし1723年（享保8年）5月1日には下総佐倉藩へ移された。
天文7年（1538年）、近江国坂田郡朝妻城主新庄直昌の長男として生まれた。母は久我大納言の娘というが、久我家の系図の方には名前がなく、詳細は不明。天文18年（1549年）、父が37歳のときに江口の戦いで戦死し、11歳で後を継いだ。『浅井三代記』によると、浅井氏と六角氏の間で揺れ動いていたが、最終的には戦国大名・浅井長政に従った。元亀元年（1570年）の姉川の戦いでは浅井側の第四陣を構成して戦っているが、その後、同2年（1571年）2月に浅井方の南方の拠点佐和山城の磯野員昌が降伏して開城し、織田方の丹羽長秀に朝妻城が攻められたことから、直頼も開城して軍門に降った。織田家では江北を任された羽柴秀吉の与力とされたが、坂田郡の支配を強めた秀吉によって次第に家臣化された。天正11年（1583年）、賤ヶ岳の戦いに従軍し、近江坂本城を守備した。この頃、山崎城3万石に封じられていたというが、時期ははっきりしない。天正19年（1591年）に近江大津城1万2,000石に移封されるが、嫡男・直定の所領と併せて2万4,000石ともいう。秀吉の馬廻を務め、同年11月、三河吉良狩猟のときに直定と共に秀吉に随従した。また、伏見城普請を分担。文禄元年（1592年）、文禄の役には、直定（新三郞）が兵300を率いて朝鮮へ渡海した。文禄3年（1594年）5月23日、肥前名護屋城にて明使沈惟敬が秀吉に謁見した際、直頼は長谷川守知、尼子三郎左衛門、三上与三郎と共に御酌通之衆として次室の末席に控えていた。同年10月、大和宇陀城主に移封され、同4年（1595年）、摂津高槻城に移封され、3万石に加増されたが、この頃、秀吉の御伽衆にも列する。慶長3年（1598年）、秀吉の死に際して遺物金十枚を受領。慶長4年（1599年）、徳川家康が上洛した際に、加藤清正、浅野幸長と共に家康の伏見屋敷を警護した。慶長5年（1600年）、関ヶ原の戦いでは西軍に与し、東軍の筒井定次の留守部隊を押しのけて伊賀上野城を占拠し、そのまま籠城した。『寛政重修諸家譜』には、当初は東軍に与しようとしたものの、周囲の大名全てが西軍に与していたため、やむなく西軍に属したと書かれている。急を知らされた筒井定次が帰国し対峙したため、定次の息を人質とする和睦を結んで退去した。（『伊乱記』）戦後処理にて改易となり、新庄父子の身柄は蒲生秀行の預かりとなった。慶長9年（1604年）1月15日、家康に召されて駿府に入り、赦免を受け、江戸の徳川秀忠に拝謁して、常陸国行方郡・河内郡・新治郡・真壁郡・那珂郡、下野国芳賀郡・都賀郡・河内郡の8郡において、3万300石を与えられ、後に行方郡麻生に立藩した。慶長13年（1608年）12月26日、法印に叙され、宮内卿を称す。慶長17年（1613年）12月19日に死去。享年75。直定が跡を継いだ。