傑作ながらも不当に低く評価されていた。まず、初演時に内容が暗すぎるのと菊五郎の退座もあり評判が悪かった。9月25日初日がわずか3週間後の10月14日に打ち切られている。そのため長らく上演されなかったのである。大正時代に澤田正二郎が上演したり、戦後新劇が演じたりするくらいで、歌舞伎関係者の上演は郡司正勝の補綴、演出と初代尾上辰之助の源五兵衛・十五代目片岡仁左衛門の三五郎・五代目坂東玉三郎の小万の配役によって復活されるまで、長く絶えていたようである。深川の無頼者たちを仲間にする三五郎が、父の旧主の困窮のために人を騙すのに対して、結局のところ痴情によって多数の人を斬り殺す源五兵衛が、最終的には数右衛門に戻って晴れて義士の列に加わる点において、不条理な身分の違いを、暗に、しかし強烈に、南北は皮肉っているとされている。
並木五瓶の『五大力恋緘』は寛政7年（1795年）1月に江戸都座で初演されており、上方の猟奇的な事件に題材に取りながら登場人物の心情を細やかに表現して大当たりを取った。この作品には若き南北も五枚目の戯作者として上演に参加したと言われる。それから30年後、南北71歳のとき、最も精力的に活躍した時代に、名作と名高かった『五大力恋緘』に『仮名手本忠臣蔵』と『東海道四谷怪談』を綯い交ぜにした作品として書いた。特に自身の名作『東海道四谷怪談』は2か月前に初演され大当たりを取っており、大きくこの作品にも影響を与えたと考えられている。
隠れ住む愛染院の庵室に源五兵衛は、小万の首を前に食事をするが、怒りがおさまらず女の首に茶をぶっかける。（このくだりは並木五瓶「五大力」のパロディ）そこへ了心がやってくる。実は三五郎の父である了心の旧主は、源五兵衛、すなわち不破数右衛門であった。源五兵衛は、了心からすでに受け取っていた百両に加えて、絵図面を受け取り驚く。了心に、百両と絵図面を大星由良之介に届けるように頼み、自分の犯した罪を打ち明け、もはや仇討ちに加わることは出来ないので、自害しようとする。了心はこの話を聞いて、源五兵衛の身代わりにとなって死のうと決意したところに、傍らの四斗樽から声がして箍が外れると、出刃包丁を腹に突き刺した三五郎が出てきた。お互いの素性も顔も知らぬ故に、主筋と知らず源五兵衛から金を騙し取ったと悔やむ三五郎は、源五兵衛の犯した罪も全て引き受けると言って、源五兵衛に仇討ちに加わるようにと願い出る。ここに、鬼横町の長屋に住む店子に身をやつしていた塩冶浪士の面々が、仇討ちの準備万端調ったと、源五兵衛を迎えに来る。これを訴え出ようとする太郎七を、三五郎が斬り、源五兵衛は数右衛門となって高野屋敷へと向かって行く。
源五兵衛から三五郎が百両を巻き上げるのを手助けした者たちが内びん虎蔵の家に集まっている。菊野は源五兵衛を気の毒がり、小万も気がとがめている様子だが、三五郎は計略の成功に気をよくし、小万の腕の彫り物を（「三」の字と「力」に土偏を加え）「三五大切」と変えて悦に入っている。夜も更けて皆が寝入ると、丸窓を破って源五兵衛が忍び入り、まず伊之助と菊野を、三五郎と小万と思い込み殺害する。すぐに間違いに気づくが、次々に寝ている者たちを殺していく。物音に気づいて目を覚ました三五郎と小万は難を逃れるが、源五兵衛はさらに、その場に来合わせた幸八を含め五人を斬り殺す。
自動車の旅をしていたジェーン・リンドストロム（グリニス・ジョンズ）は、タイヤがパンクしてしまったため、近くの屋敷に助けを求めた。その屋敷の主人は、非常に礼儀正しく、ドイツ語訛りで話すカリガリ（ダン・オハーリー）であった。一晩を屋敷で過ごした後、彼女は、カリガリが帰してくれないことに気づく。さらにカリガリは、彼女に個人的な質問をしたり、気味の悪い絵を見せたりする。警備員に立ち去ることを阻まれ、電話もできない状態に置かれたジェーンは、屋敷の客たちの中から、協力者を見つけようとするが、見込みがありそうな相手は、やや年配のポール、やや若く、ジェーンが恋愛対象と見るようになっていくマーク（リチャード・ダヴァロス）、快活な年配女性ルース（エステル・ウィンウッド）の3人しかいなかった。ルースが拷問されているのを見かけたジェーンは、ポールのところへ行き、カリガリと対決するよう説得される。ジェーンはカリガリと対峙し、カリガリが入浴中の彼女を覗こうとしていたのではないかと考えて、カリガリを誘惑しようとする。彼女の誘惑は失敗し、カリガリは自分とポールが同一人物であることを明かして、ジェーンは荒々しく光景が変化する回廊を走り抜けて逃走しようとする。最後に、実はジェーンは精神病患者であり、ここまで観客に提示されていた内容はすべて、彼女が収容されていた精神病院の状況を歪曲したものだったことが明らかにされる。個人的な質問は精神分析であり、気味の悪い絵はロールシャッハ・テストのカードで、ルースが受けていた拷問はショック療法だった。カリガリの紋章も、病院を象徴するケーリュケイオン（カドゥケウス）を歪曲したものであった。治療されたジェーンは、実は彼女の息子であったことが明らかにされたマークによって、病院から連れ出され、そして彼女の本当の表情が観客に見せられる。今や彼女は、そこまで映画の大部分で見せられていた皺のない肌ではなく、多くの皺を刻んだ年老いた女性として描かれる。この映画の中で性行為について交わされる会話のやりとりは、後に、ナイン・インチ・ネイルズが、クイーンの「ゲット・ダウン・メイク・ラヴ (Get Down, Make Love)」をカバーした際に、サンプリングされて使用された。