ブラウン内閣が発足すると、6月28日に保健大臣に任命される。ブラウン首相は、イギリスの国民保健サービス（NHS）対策を緊急度・優先度の高い分野として位置づけており、前ブレア政権末期にはNHSに対する国民の信頼が崩れていた事情もあって、保健大臣人事には注目が集まっていた。ジョンソンの保健大臣就任は、前職の教育・技能大臣も安定感をもってこなしたことから、人柄・実力共に適切な人事であるとの評価が一般的である。就任後、NHSの適用を受けない抗がん剤・アバスティンの購入を行おうとする乳がん患者から批判の矢面に立たされた。日本同様、公的診療と自費診療の混合診療を認めないイギリスでは、NHSの適用を受けない薬を使用すると、入院費なども自己負担になってしまうため、実質適用外の薬を使うことが出来ないからである。ジョンソンは「NHS設立の根本理念に反する」として診療費負担制度の見直しを図る方針を示した。労働党政権の支持率が低下し、ブラウン首相の求心力が低下すると、次期党首候補としてジョンソンの名が取りざたされる様になってくる。2009年6月5日の内閣改造では、"Great Offices of the State"と呼ばれる4ポスト（首相・蔵相・外相・内相）の一角・内務大臣に任命された。ブラウン首相が窮地に立たされる中、ポスト・ブラウンとしてジョンソンへの期待は高まった。
ジョンソンは2006年5月ごろには、ジョン・プレスコットの辞任後に副党首選挙に出馬することを公言していた。加えて、一部では次期党首最有力候補のゴードン・ブラウンの対抗馬として党首選にも出馬するのではないかとの噂もあり、実際にブラウン派と対立するブレア派からの候補者としてジョンソンが最適なのではないかという声もあった。2006年11月9日には、英国放送協会のインタビューで、次期労働党党首としてゴードン・ブラウンを支持すること、併せて、副党首選挙に出馬することを正式に表明した。立候補に必要な推薦人は、候補者中最多数の73人を集め、2007年6月24日の副党首選に臨んだが、得票率49.56%という僅差でハリエット・ハーマンに敗れてしまう。選挙は候補者乱立のため5ラウンドにわたって行われたが、2・3・4ラウンドはジョンソンが1位で制しており、彼の敗北は選挙制度が災いした結果とも言える。
2004年には、アンドルー・スミスの辞任に伴い、労働・年金大臣として初入閣を果たした。2005年の総選挙後は、貿易・産業省から改編された生産力・エネルギー・産業省付き大臣に任命されるが、名称はすぐに元通りの貿易・産業大臣に戻った。2006年イギリス地方統一選挙の翌日である5月5日、内閣改造人事に伴って教育・技能大臣に任命される。教育大臣時代、ジョンソンは基本的な読み書きや計算能力の向上を助けるために、両親がもっと子供と一緒に時間を過ごすように奨励するなどの提案を行った。また、学位免状に対する懸念を表明したこともある。教員の給料の値上げと、労働環境の改善を見直そうともした。ジョンソンは左派からの多くの提案を支持したが、一方で保守反動的だとして非難を浴びることもたびたび起こった。彼の投票行動を見ると、IDカードの導入や授業料の値上げ、イラク戦争の開戦や反テロ法にも賛成している。
1997年イギリス総選挙で、ジョンソンは西部ハル・ヘスル選挙区から出馬し、初当選を飾った。ジョンソンがこの選挙区から出馬することが決まったのは選挙のわずか3週間前のことだったが、ここは貴族院議員に転身するスチュアート・ランダルの地盤で、労働党の安全選挙区だった。1997年、ドーン・プリマロロ財務担当国務大臣の議会担当秘書官に任命され、1999年には貿易・産業省の閣外大臣となる。2003年には教育・技能省の閣外大臣に任命され、自身は15歳で学校を中退しているにもかかわらず、高等教育を担当した。
2016年アメリカ合衆国大統領選挙に勝利してオバマ政権と交代したドナルド・トランプ米大統領は選挙中に米中貿易の不均衡を問題視し、当初は一つの中国政策の見直しも示唆していたものの、大統領就任後の習近平中国国家主席との電話会談では一転して「一つの中国」政策を尊重すると表明した。これには米中関係への影響を懸念した大統領上級顧問のジャレッド・クシュナーとレックス・ティラーソン米国務長官によるトランプ大統領への説得があったとされる。中国から称賛された春節での祝電もトランプ大統領ティラーソンが提案したとされている。ただし、トランプは出馬当初や選挙中から貿易問題を取り上げながらも中国に好意的な発言も行っており、大統領選勝利後もトランプは声明で中国からの祝電に感謝して「今後両国は最も強固な関係を築きたい」と述べたと発表した。過去に天安門事件を正当化したかのような発言をテレビ討論会で追及された際に中国政府は「暴動」を押さえ込んだという表現を使ったことで、天安門事件でリーダー格だった王丹、魏京生やウイグル人ウーアルカイシといった著名な中国民主化運動家から「まるで中国共産党の指導者」「中国共産党による抑圧に反対する者への侮辱だ」「アメリカの価値観の敵」として抗議を受けていた。また、トランプ大統領の顧問で親中派で知られる大統領戦略政策フォーラム議長のスティーブ・シュワルツマンはトランプが中国批判を緩める可能性を示唆していた。中国側もトランプの大統領就任後はその愛娘であるイヴァンカ・トランプと孫のアルベラを春節に駐米大使館に招くなどトランプの懐柔を試みるかのような動きに出ていた。2017年2月10日の安倍晋三内閣総理大臣との日米首脳共同記者会見でも「昨日、私は中国の習主席と様々な問題について非常に温かい良い会話をした。我々はこれからうまくやっていけると思う。それは日本にも非常に有益だと思う。日米中にも地域全体にも非常に良い結果をもたらすと信じる」と述べた。2017年2月18日に訪中したティラーソン国務長官と王毅外相との会談でも「一つの中国」政策の堅持で一致し、会談後の共同記者会見では朝鮮半島の緊張が非常に高くなっていて「事態はかなり危険なレベルに達している」との認識を米中両国が共有し、「中国との協力を決意した」と述べた。19日には、習近平総書記と人民大会堂で会談した。この際に習近平政権がオバマ政権時代から米国に提案してきた「新型大国関係」（衝突・対抗せず、相互尊重し、Win-Winで協力する原則）にティラーソン国務長官は事実上同意して多くの観測筋を驚かせた。28日、訪米した中国の外交担当国務委員の楊潔篪とワシントンでティラーソン国務長官は会談し、高官同士の定期対話が重要であるとの認識で一致した。また、楊とティラーソンはその後に行われた米中首脳会談の最終調整も行った。