細川政元の後継問題は政変に発展した。永正4年（1507年）6月、細川澄之が政元を暗殺。その澄之を細川澄元方についた細川典厩家の細川高国が襲撃し澄之は死亡した。こうして澄元は京兆家の家督を相続することになった。京都での政治的混乱は、足利義尹にとって京都への復帰を果たす絶好の機会が到来したことを意味した。義尹は同年中に上洛を決意し翌永正5年（1508年）4月、周防守護・大内義興、伊予守護・河野通宣など中国・四国の領主たちとともに堺に上陸を果たした。この動きに澄元との関係が悪化していた高国が合流。不利を悟った澄元は、将軍の足利義澄とともに近江に出奔した。7月、義尹は上洛し将軍に復帰。高国は京兆家の家督を相続した。永正8年（1511年）、義澄と澄元は大規模反抗作戦を開始した。澄元は阿波から上洛し高国・義興連合軍と一戦に及んだ。しかし義澄はそれ以前に近江で死亡しており、奉るべき主君がいない中行われた船岡山合戦で澄元は大敗し、阿波に敗走した。船岡山合戦の勝利で義尹政権は安定状態に入った。義尹は新たに御所を建設。義興は伊勢参りをするなど京都は落ち着きを取り戻した。永正15年（1518年）8月、大内義興が帰国すると細川家内に確固たる支持基盤を持たない高国の立場の不安定さが露わになり、義稙(義尹改め)政権は動揺した。11月には阿波に逼塞していた澄元が摂津に渡海し、高国と澄元との間で摂津を舞台に抗争が始まった。戦いは澄元勢が優勢で永正17年（1520年）、澄元が摂津・越水城を攻略すると義稙と高国は近江に出奔した。だが義稙は途中で高国と別れ京都に帰還し、澄元と単独で和睦した。義稙は澄元に京兆家の家督相続を承認し、各国の守護に任命するなど高国から澄元に乗り換えようとした。しかし義稙のこの決断は失敗に終る。5月、高国は六角定頼とともに京都に侵攻し、澄元勢の主力である三好之長を等持院で破り自害させた(等持院の戦い)。澄元も6月に阿波で病没し、義稙は高国と和睦した。しかし、一度破綻した両者の関係を修復するのは難しく、永正18年（1521年）義稙は阿波に出奔し政権を失った。高国は義稙に代わって、新たに足利義晴を将軍として擁立することになった。永正18年3月、後柏原天皇は践祚後21年目にして即位礼を行った。この践祚から即位礼まで21年も間隔があいた事について、以前は朝廷衰微、幕府財政の困窮の象徴のように語られていたが、時々の政治情勢に影響された結果であることが明らかになっており、現在ではこの説は否定されている。
台湾省立屏東中学を卒業後、台湾大学法学部に進学した。1980年に陳水扁らと共に弁護士として美麗島事件を担当した。1989年、屏東県長選挙に出馬し、国民党の候補者を破って当選したが、1993年、再選を目指した選挙では国民党から立候補した台湾省交通処長伍沢元に敗れ落選、その後民進党秘書長に就任した。1997年、台北県長選挙に立候補した。前職の尤清が汚職問題により投票前日に逮捕されるという事件が追い風となり、国民党候補の謝深山を破り台北県長に当選した。このとき、党内最大派閥の「新潮流系」に属する盧修一が末期がんを患う身で蘇への投票を懇願したことが有権者に感動を与え、当選に大きく寄与したとされ、そのため蘇貞昌はこの後、新潮流に接近していった。2001年、泛藍陣営が擁立した統一候補王建煊に対し、蘇貞昌陣営は4年間の安定した県政をアピール、結果は87万票対82万票で再選された。陳水扁が2004年に中華民国総統に就任した後、台北県長であった蘇貞昌は陳総統の要請を受け総統府秘書長に就任。福利国連線が事実上蘇貞昌系と謝長廷系に分裂、ほとんどが謝系に流れたこともあって、蘇貞昌は従来から関係が親密だった新潮流系にますます傾斜し、事実上新潮流系が最大の支持基盤となった。2005年1月30日の民進党主席選挙では、単独候補であったが、蘇貞昌は99.71%の信任を獲得し第11代党主席に選出され、同年2月15日に正式に就任した。しかし同年12月3日、民進党が地方統一選挙（「三合一」：県市長・議会、里長選挙）で大敗したことにより党主席を引責辞任した。党主席辞任後、2006年1月19日に辞任した謝長廷の後任として行政院長に任命される。その後、2008年の総統選挙に向けた党内予備選挙に名乗りを上げ、ライバル謝長廷と熾烈な争いを展開したが、2007年5月6日に行われた党員投票で、得票率44.66%の謝長廷に対して得票率33.40%と敗れ、予備選挙から撤退した。5月12日、会見を行い行政院長辞任を表明した。その後、謝長廷から副総統候補に指名され、総統選挙を戦ったが、国民党の馬英九・蕭万長の前に敗北した。2010年11月に実施された台北市長選に立候補したが、現職で国民党推薦の郝龍斌に敗れた。2012年5月、民進党主席に選出される。2014年5月、民進党主席を退任。前任の主席だった蔡英文が再度主席に就任した。2018年4月、11月に実施される新北市長選への立候補を発表したが得票率は42.85％にとどまり、57.15％の票を獲得した侯友宜に破れた。2019年1月11日、蔡英文総統より2期目の行政院長に任命された。