平安時代末期からは河内国の一宮として崇敬を受けたとされる。ただし、一宮格を示す史料としては永万元年（1165年）の「神祇官諸社年貢注文」に当社・恩智社（恩智神社）・弓削社（弓削神社）を列記することが挙げられるが、一宮と明記する枚岡神社関係文書は中世期には無く、『大日本国一宮記』・『類聚既験抄』に記載が見えるのみになる。建治元年（1275年）には西大寺の叡尊が衆僧100余人を率いて参詣し、蒙古襲来に対する大般若経の転読・講讃を行っている。天正2年（1574年）には神官の水走有忠と織田信長の間で合戦が生じ、社殿を焼失した。慶長7年（1602年）11月に豊臣秀頼は大明神橋を再興（擬宝珠が現存）、慶長8年（1603年）11月には釣灯籠を寄進（現存）、慶長10年（1605年）には再興のためとして社領・山成を寄進した。慶長19年（1614年）10月には徳川家康による大坂の陣に伴って、京都所司代の板倉勝重が禁制三ヶ条を出している。江戸時代には社領として豊浦村から5石9斗5升が寄せられていた。慶安元年（1648年）には、朱印状によって山林・竹木の伐採禁止および諸役免除が定められた。江戸時代を通じて幕府からの崇敬は薄かったが、文政9年（1826年）に氏子によって現本殿が造営されている。また、神宮寺として神護寺・元古庵・平岡寺・法蓮庵・来迎寺・真堂寺の6寺が現在の枚岡梅林の地にあった。神護寺と平岡寺は創建が中世まで遡るとされる。
社伝（『元要記』等）では、神武天皇即位前3年、神武東征に際して天種子命が勅命によって天児屋根命・比売神の2神を東方山上の神津嶽（かみつだけ）に奉斎したことに始まるとする。その後、白雉元年（650年）に平岡連（平岡氏）らが神津嶽から現在地に奉遷したという。上記伝承に見える天種子命は、『日本書紀』神武天皇即位前紀において筑紫の菟狭国造の祖の菟狭津媛と結婚したと見える人物で、神武天皇の侍臣であり中臣氏の遠祖とされる。創建伝承の史実性は詳らかでないが、歴史考証上でも神津嶽における山岳信仰が創祀とされる。そしてその祭祀には当地の古代氏族である平岡氏があたったが、平岡氏と中臣氏が同族関係を結んだことで、祭神が中臣氏祖の天児屋根命になったと推測される。なお、『和名抄』に見える地名のうちでは当地は河内国河内郡の豊浦郷に比定されるが、隣郡の河内国讃良郡には枚岡郷（異本は牧岡郷）があり、同地を枚岡神社の始源地とする説がある。
同人サークル「TYPE-MOON」が2000年コミックマーケット夏に体験版『月姫（半月版）』、同年コミックマーケット冬に完全版『月姫』を頒布。商業化された、あるいは商業ゲーム並のクオリティの同人ゲームは過去にも少なからずあったが、CD-ROMによる大容量化でメーカーが莫大な作業量と開発費を投入するようになった時代以降に、質的にも販売本数でも商業作品に遜色無いという点で『月姫』は歴史的な作品と言える。『月姫』はインターネットや同人活動により話題が広まり、一次創作の同人ゲームとしては異例の話題作となり、さらに同人作品を題材にした二次創作物も多数生まれる現象まで起こった。その後、『月姫』はアニメ化・漫画化もされ、商業の場においてメディアミックス展開を見せることにもなった。2002年コミックマーケット冬、「渡辺製作所」と共同開発する形で『月姫』の公式同人対戦型格闘ゲーム『MELTY BLOOD』を頒布する。『MELTY BLOOD』はアーケードゲーム化・コンシューマゲーム化・漫画化など、こちらも同人の枠を越えるヒットとなる。「TYPE-MOON」は同人ゲーム第2段『Fate/stay night』の制作を発表したが、制作規模が大きくなり過ぎたために法人化（有限会社ノーツを設立）して商業作品第1段『Fate/stay night』として発売した。法人化により、サークルとしての「TYPE-MOON」は休止する（それ以降はノーツのアダルトゲーム用ブランドとして残されている）。一方、「上海アリス幻樂団」は弾幕系シューティングゲーム『東方Project』と呼ばれる一連の作品群を1996年から継続して発表していた。継続的に発表するうちに、商業作品に劣らない本数を売り上げるシューティングゲームとして徐々に話題になる。2004年コミックマーケット冬に、「黄昏フロンティア」と提携し、格闘ゲーム『東方萃夢想 〜 Immaterial and Missing Power.』を頒布する。「07th Expansion」は2002年コミックマーケット夏より『ひぐらしのなく頃に』シリーズを発表し始める。当初は同人ショップ委託をしなかったために話題にならなかった。2004年5月に体験版として第1話『ひぐらしのなく頃に 鬼隠し編』を丸ごとダウンロードできるようにすると、インターネットと口コミにより話題になる。『ひぐらしのなく頃に』は、アニメ化・漫画化・コンシューマゲーム化・ドラマCD化・書籍化・実写映画化され、同人の枠を飛び出たヒットに繋がる。『ひぐらしのなく頃に』は、性的な描写を含むアダルト作品が多い同人ゲーム界において、あえて性的描写を廃した一般向けとして扱い、ヒットした異色の作品であった。なお、性的描写は無いものの殺傷描写が多く含まれている。2006年コミックマーケット冬に、「黄昏フロンティア」と提携し、対戦アクションゲーム『ひぐらしデイブレイク』を頒布する。2007年コミックマーケット夏より、「07th Expansion」はノベルゲームシリーズ第2段『うみねこのなく頃に』シリーズを発表中。『月姫』の商業的成功以後、漫画業界でのそれと同じく、市販ソフトのメーカーで働くプロが副業として同人ゲームを制作販売する例も見られるようになった。2006年、「FLAT」の『キラークイーン』は、シナリオにプロの健速、声優もプロを起用し、話題になった。2008年『キラークイーン』はコンシューマ化された。