1回目は治承4年（1180年）の東大寺と興福寺の僧兵集団と平重衡との戦いの兵火の延焼によるものであった。この時、南都の街は炎に包まれ、興福寺が全焼、東大寺も伽藍の主要部を焼失した。兵乱後、重源が大勧進職として再興に奔走した。「勧進」とは仏と縁を結ぶように勧めることで、転じて寺院の再興などのために寄付を集めること、またその役を担う僧のことを指した。平氏政権を倒した源頼朝が再建の主導となり、重源は当時来日していた宋の鋳工陳和卿らの協力を得て大仏を再興した。文治元年（1185年）に開眼法要が営まれた。この時、開眼の筆を執ったのは後白河法皇であった。また、大仏殿の落慶法要は建久6年（1195年）、後鳥羽天皇、源頼朝、北条政子らの臨席の下行われた。
大仏には、完成後数十年にして亀裂や傾きが生じ、斉衡2年（855年）の地震で被災し、首が落下した。真如法親王（高岳親王）が東大寺大仏司検校に任じられ、造東大寺所に属していた斎部文山らの活躍によりほどなく修理され、貞観3年（861年）朝廷が大法会を開催して大仏の修理落成供養を行っている。その後大仏および大仏殿は、平安時代末期と戦国時代に兵火で焼損、焼失している。
九州の西岸を縦貫する重要幹線で、北九州市、福岡市、熊本市などの都市を相互に結ぶと共に、鹿児島都市圏の都市圏輸送を担う。北九州・福岡都市圏では快速・普通列車の本数が数多く設定されており、小倉駅 - 鳥栖駅間は日豊本線、長崎本線方面への特急列車も多く運転されている。ほかにJR貨物による貨物列車の運行も行われている。元来は門司港駅 - 鹿児島駅間が一連の路線であり、福岡・熊本・鹿児島各県相互の都市間輸送の一翼を担っていたが、2004年（平成16年）3月13日に九州新幹線 (鹿児島ルート) の新八代駅 - 鹿児島中央駅間が開業した際に、並行在来線区間のうち八代駅 - 川内駅間が第三セクター会社の肥薩おれんじ鉄道に経営が移管され、鹿児島本線は上述の2区間に分断される形となった。一方で、川内駅 - 鹿児島中央間ならびに2011年に全線開業した時の並行在来線区間である博多駅 - 新八代駅 - 八代駅間については九州新幹線開業後も経営分離されず、JR九州が引き続き経営している。新幹線全線開業後、当路線で運行されていた特急「リレーつばめ」と「有明」は早朝・深夜の「有明」を除いて廃止され、都市間輸送を新幹線に移行させたため、地域輸送が主体となった。それまでの博多駅 - 鳥栖駅間は多数の特急列車が設定され非常に過密なダイヤであったが、それも若干緩和されることになった。上述の経緯もあり、キロポストは肥薩おれんじ鉄道線内および川内駅 - 鹿児島駅間においても九州新幹線部分開業以前のまま門司港駅起点からの通算表示となっており、八代駅構内に肥薩おれんじ鉄道線用の0キロポストは無い。なお、鹿児島駅構内には門司港駅起点400.0kmのキロポストがあるが、門司港駅 - 鹿児島駅間の総距離が現実にちょうど400.0kmだったのは、1927年（昭和2年）から1963年（昭和38年）までであり、1963年の博多駅移転による経路変更で0.5km短縮、1999年（平成11年）の枝光駅 - 八幡駅間の経路変更でさらに1.0km短縮され、合わせて約1.5km短縮されているため、2004年3月まで鹿児島本線の一部だった肥薩おれんじ鉄道線116.9kmを含めた門司港駅 - 鹿児島駅間の実際の距離は398.5kmである。門司港駅 - 鳥栖駅間は旅客営業規則の定める「福岡近郊区間」に含まれている。また、全線がIC乗車カード「SUGOCA」の利用可能エリアとなっている（2009年3月1日に門司港駅 - 荒尾駅間で導入、2012年12月1日に荒尾駅 - 八代駅間、川内駅 - 鹿児島中央駅間に利用可能エリアを拡大）。なお、門司港駅 - 八代駅間（福岡・佐賀・大分・熊本エリア）と、川内駅 - 鹿児島中央駅間（鹿児島エリア）は利用エリアが異なるため、この両エリアをまたいだSUGOCA利用はできない。なお、門司港駅 - 羽犬塚駅間の旅客駅全駅および大牟田駅では、かつて、福岡都市圏の磁気乗車カード「ワイワイカード」が使用可能となっていた。西日本旅客鉄道（JR西日本）が運営する山陽新幹線の小倉駅 - 博多駅間（実キロ55.9km）は、国鉄時代に制定された「線路名称」上で鹿児島本線の無名枝線（1982年までは線増）という扱いとなっていた経緯から、両者の営業キロが鹿児島本線の67.2kmにそろえられている。ただし、1996年（平成8年）1月10日以降はJR九州がJR西日本と異なる運賃体系を導入したため両者の運賃が異なっており、乗車券購入時には新幹線・在来線（鹿児島本線）のどちらを利用するかを前もって指定する必要がある（これは山陽新幹線が山陽本線・鹿児島本線と並行する新下関駅 - 小倉駅間も同様。「山陽新幹線#新下関_-_博多間の取り扱い」も参照）。2018年9月28日、門司港駅 - 荒尾駅間で駅ナンバリングが制定された。路線記号は門司港 - 吉塚間がJA（山陽本線と重複）、竹下 - 荒尾間がJB。博多駅は路線記号をいれずに、駅番号00となる。ラインカラーは赤。