1934年、アメリカカリフォルニア州サクラメント生まれ。父親は兵士で引っ越しが多かったため、幼いころはきちんとした教育を受けられず、恥ずかしがり屋で読書好きなおとなしい子供だった。カリフォルニア大学バークレー校在学中に、雑誌の『ヴォーグ』が主催するエッセイ・コンテストで優勝し、卒業後ヴォーグで2年間働いた。ヴォーグ在籍中の1963年に処女作『Run, River』を出版。翌1964年に、裕福な資産家の息子で、『タイム』誌のライターをしていたジョン・グレゴリー・ダンと結婚し、ヴォーグを退職してロサンジェルスで暮らし始める。1966年には生後間もない女の子、クィンターナを養女にする。ロスの高級リゾート地に住み、パーティに明け暮れ、ジャニス・ジョップリンら伝説的な有名人たちとも交流しながら、『ライフ』『エスクワイヤー』『ニューヨークタイムズ』など多くの雑誌に寄稿し、小説やドキュメンタリーなどを執筆した。1968年から空間識失調やめまい、多発性硬化症を患った。1970年代初期には、夫と夫の兄のドミニクと三人で映画会社を設立、夫とともに脚本を担当し、アル・パチーノ主演の『哀しみの街かど』を制作した。その後ドミニクとは離れたが、夫と脚本を書いた『スター誕生 (1976年の映画)』が大成功を収め、『告白』、『アンカーウーマン』と夫婦二人三脚の脚本執筆が続いた。1979年にはクィンターナの通学のためにロス郊外の高級住宅街ブラントウッドに引っ越す。夫とは40年間いつも一緒で、ニューヨークのアッパー・イースト・サイドの自宅アパートの隣あった部屋にそれぞれ仕事場を持ち、朝は二人でセントラル・パークを散歩し、近くのスリー・ガイズ・レストランか高級ホテルのカーライルで朝食を取るのを日課としていた。デイヴィッド・ハルバースタムら、ニューヨーク文壇に多くの友人を持ち、夫の一族の行きつけで、セレブ御用達のイタリア料理店「エリオズ」の指定席で毎晩のように夫婦で食事をとる、といった優雅な日々を送っていた。2003年末に、前年に結婚したばかりの娘クィンターナが肺炎から意識不明となり、マンハッタンの病院に収容された。夫とともに娘の集中治療室に毎日看病に通う中、自宅アパートで夫が突然心臓発作で死亡する。その後の一年を綴った『悲しみにある者』がベストセラーになり、同書は2005年に全米図書賞を受賞した。同年、クィンターナも39歳で亡くなる。現在もニューヨークで暮らし、執筆を続けている。俳優のグリフィン・ダンと、1982年に恋人に絞殺された女優のドミニク・ダンは夫の兄の子である。
対象者（被験者）は現地の受刑者、兵士、売春婦、孤児、精神科病院の入院患者などで、少なくとも約1160人に梅毒スピロヘータ・淋菌の接種が行われた。グアテマラでは売春は合法だったため、性病の売春婦と性交渉させて感染させる例もあったという証言もある。被験者には実験の意図・感染の事実を知らせなかったため、家族などへの二次感染があったという指摘もある。実験という名目ながら、実際はペニシリンによる治療は一部のみで、処方されなかった被験者もいたという証言がある。1951年までに少なくとも69人が死亡したという報道もある。
グアテマラ側の調査委員会座長・エスパダ前副大統領は、米国が人体実験をした理由として、当時、米国男性の1割が梅毒、6割が淋病に感染しており深刻な問題だったということを挙げている。1946年7月 - 1948年12月にかけて、アメリカ公衆衛生局やアメリカ国立衛生研究所の主導で、医師により人体実験は行われた。なぜグアテマラで行われたのかは、当時、米国の強い影響下にあった国だったという背景がある。また、米国に留学したグアテマラ人白人医師が同国で行うことを米国側に推薦提案したという説もある。
後に、米国ウェルズリー大学の歴史学者スーザン・リバビー教授がピッツバーグ大学公文書館で実験の記録を発見し、2010年5月の学会発表によって公となった。これを受け、米国のバラク・オバマ大統領は同年10月1日、グアテマラのアルバロ・コロン大統領に電話で謝罪。クリントン国務長官とセベリウス厚生長官も同1日、米政府による調査を開始するとの声明を出した。両国にそれぞれ調査委員会を設置するなどの結果、名簿などの資料照合により6名の「生存被害者」が認定されたが、「非認定被害者」からも賠償を求める声が挙がっている。
グアテマラ人体実験（グアテマラじんたいじっけん、英: Guatemala syphilis experiment）は、1940年代後半に中米のグアテマラで実施された、性病（梅毒スピロヘータ・淋菌など）の人体実験。アメリカ合衆国政府がグアテマラ政府の協力のもと、抗生物質ペニシリン（1942年に実用化）の薬効確認を目的として、意図的な菌の集団接種を行った。
高校卒業後、中近東各国とアジア各国を旅し、オランダの新聞『NRCハンデルスブラット（NRC Handelsblad）』の極東特派員となる。日本における官僚を始めとする権力行使のあり方を分析し、責任中枢の欠如を指摘した初の著書『日本／権力構造の謎』を、1989年に発表。1994年に上梓した『人間を幸福にしない日本というシステム』は、33万部のベストセラーとなる。管理されたリアリティの壁に隠された「システム（物事のなされ方）」の支配から日本人が脱すべきことを説き、論議を巻き起こした。特に「説明責任（アカウンタビリティー）」という言葉は広く知られる事となる。同書は、薬害エイズ事件を起こした厚生省（現在の厚生労働省）を批判する市民運動の若者達の間では、半ば聖典とも化した。薬害エイズ事件における厚生省の責任を認めて謝罪した厚生大臣の菅直人を、「偉大な政治家」と賞賛した。一方、官僚独裁主義を打破する改革者として小沢一郎を高く評価し、この時すでに官僚側の抵抗により、いずれその手先である検察庁に彼は狙われると予言していた。またマスコミの小沢たたきを批判し、官僚支配から脱却した政治主導への改革を小沢以外の誰が成し遂げられるのかとも主張していた。アメリカ合衆国の覇権主義を非難しており、2004年のジョージ・ウォーカー・ブッシュの大統領再選を嘆いた。日本は対米従属路線を脱せよと訴える。部落解放同盟の糾弾を受けたことがある。法務省は「確認・糾弾がそもそも違法である」としていながらも、事実上、糾弾を黙認していることについて、著書『日本・権力構造の謎』の中で「解放同盟の糾弾は人々に恐怖を与えるだけで、何の効果も、法的根拠もない。にもかかわらず、日本政府が糾弾を取り締まるどころか逆に解放同盟と連携して、法による差別解消を目指している団体（全解連のこと）を弾圧しているのは、政府自らが差別改善に取り組むよりも、解放同盟に丸投げした方がコストが安くつくからである」と指摘し、彼自身がその記述により糾弾され、抗議を受け、1990年10月30日に実現したウォルフレンとの公開討論会に参加し、部落解放同盟の小森龍邦は「部落差別かどうかの判定権は部落民にのみある」とする理論を展開。ウォルフレンは、この一件を「国際的スキャンダル」と表現した。詳しくは確認・糾弾、小森龍邦の項を参照。2014年に起きたウクライナ危機を、「アメリカが中央ヨーロッパやアジア地域での支配権強化」を目論んで「欧州とロシアの関係を分断する」ために「ウクライナ国内の右翼勢力に資金援助を行なった」のが原因であり、日本は「プーチン大統領は『悪』で、世界にとって脅威だ」というアメリカのプロパガンダに騙されていると主張している。