弘化4年（1847年）頃信濃国伊那郡飯田城下（長野県飯田市）に生まれた。幼名は善治郎、後に参次。6歳で父を失い、母に育てられ、嘉永5年（1852年）から文久3年（1863）まで飯田に滞在した岩崎長世に入門した。1874年（明治7年）提出された民撰議院設立建白書に賛同し、京橋区銀座三丁目に設立された幸福安全社に参加した。1877年（明治10年）5月1日岸田吟香主筆『東京さきがけ』（後に『東京新聞』）の創刊に参加し、銀座一丁目1番地に住み、東京新聞社印刷長を務めた。民権結社嚶鳴社にも初期社員として参加し、1879年（明治12年）『嚶鳴雑誌』が創刊されると、その編集を担当した。地元の結社奨匡社にも在京社員として参加した。1879年（明治12年）6月山田享次編『米国前大統領哥蘭的公伝』を刊行した。1879年（明治12年）頃、目薬精錡水を販売した吟香に倣い、小児薬キンドル散を販売した。1880年（明治13年）3月『東京新聞』が廃刊すると、11月南伝馬町に諸売薬取次所大平堂を開店し、1882年（明治15年）1月11日にも大日円を発売したが、11月には借金返済に行き詰まり、東京始審裁判所に破産宣告を受けた。1884年（明治17年）『五大洲中海底旅行』（ジュール・ヴェルヌ『海底二万里』重訳）、『徳川中興明君言行録』を出版した。1885年（明治18年）4月25日八幡儀三郎・曽我部一紅と『輿論日報』を創刊し、著作権意識が未熟な中、各紙社説のゲラ刷を集めて無断で印刷し、翌日に配達する手法で好評を博した。各紙の顰蹙を買い、5月23日内務省達により転載元の承諾が義務付けられると、8月25日一般紙『日本たいむす』に改め、曽我部の旧知黒岩周六を主筆に迎え、広告取次業も試みたが、10月5日から11月10日まで治安妨害の廉で発行を停止され、12月9日廃刊となった。1886年（明治19年）コレラに感染したが、一命を取り留めた。1887年（明治20年）5月築地木挽町で浜田庄吉と日本初のボクシング・プロレス興行スパーラ・ラスラを開催したが、客が集まらず失敗した。
市立銚子高では、2年生次に1987年夏の甲子園県予選準決勝に進むが、東海大浦安高に敗退。社会人野球の住友金属鹿島への入社が内定していたが、1988年オフにドラフト外で読売ジャイアンツに入団。肘の故障があったため、専らリリーフ投手として活躍。東京ドームで行われた1990年のジュニア日本選手権で中日ドラゴンズの清水雅治にサヨナラ本塁打を浴びている。1992年、宮田征典投手コーチに「故障で長いイニングは持たないが、連投の効く体質を見出され（本人談）」、藤田元司監督に抑え投手としての適性を見出される。1993年には最高速154km/hの荒れ球のストレート（故障で肘が曲がっていることによる）とフォークボール・スライダーを武器に当時の球団記録となる30セーブを挙げ、最優秀救援投手のタイトルを獲得。1994年にもリーグ最多の19セーブを挙げる（高津臣吾と同数。最優秀救援投手は8勝19セーブを挙げた高津）。1993年から1994年にかけて、当時の監督であった長嶋茂雄は、セットアッパー橋本清と共に、勝ちパターンのリリーフコンビとしてこの二人を「勝利の方程式」と呼び、この言葉をマスコミの間に広めた。しかし、石毛自身は、1994年頃から橋本との関係で出番が一定しなくなり、自分の中で張りがなくなってきたと述べている。そして、与四球の増加などから登場時に相手チームのファンから歓声が上がるようになっていた。巨人ファンをハラハラさせながらも、最後は抑えることが多かったため「石毛劇場」と呼ばれていた。1994年10月8日に中日ドラゴンズとの最終戦で優勝を決定した試合では（10.8決戦）、先発要員の斎藤雅樹と桑田真澄をリリーフ登板させ、この二人でリードを保って逃げ切るという継投がとられた（この当時は、先発投手のリリーフ登板は珍しくなかった）。石毛は登板に備えてブルペンで準備をしたものの、出番はなかった。日本シリーズでは西武ライオンズ相手に敵地の第3戦8回裏に登板。自身が招いた無死1・3塁のピンチを無失点で切り抜けて延長戦の末、勝利投手となり波乱万丈ながら優勝と日本一に貢献した。1995年には100セーブポイントを達成するが、前年にも増して救援失敗が目立つようになり、後半はストッパーの座を西山一宇に明け渡す形になった。1996年、開幕からストッパーの座についていた西山の不調で、変わって石毛と木田優夫がストッパーになったが共に救援失敗が続き、シーズン途中からマリオ・ブリトーが新しいストッパーとして加入すると、リリーフとしての登板機会自体が減っていった。後半なんとか調子を取り戻し日本シリーズでは好投し、自身初となるシリーズ初セーブを記録した。8月20日の横浜戦(東京ドーム)ではリードした八回表の一死から登板し、その裏の打席では西清孝から通算で唯一となるソロ本塁打を打つと、無失点のまま試合終了まで投げ切った。1997年、近鉄バファローズの石井浩郎が年俸調停を申請。裁定により同選手の受け入れ先が巨人となったため、1月14日にトレードで吉岡雄二と共に近鉄へ移籍する事が正式に決まった。