父親はロシア文学者の中村健之介。父の故郷である新潟県三条市で生まれ、生後すぐ両親が当時住んでいた東京都小金井市の借家に戻る。二歳から札幌市とその郊外で育つ。1989年お茶の水女子大学英文科卒、大学では富山太佳夫に師事。在学中に新潮学生小説コンクールに入選、受賞作「Ｅ」が掲載される。1990年『新潮』に発表された「内陸へ」で三島由紀夫賞候補。1991年東京大学総合文化研究科比較文学比較文化専攻修士課程修了、1993年同博士課程中退、91年シドニー大学専任講師、93年帝塚山学院大学専任講師。1996年詩集『トカゲのラザロ』を上梓、第2回中原中也賞候補となる。詩人としては荒川洋治に師事する。1998年成城大学専任講師、2001年明治大学法学部専任講師（英語文学）、2003年助教授、2007年准教授、2010年教授。2011年国際日本文化研究センター客員教授。2014年、『日本語に生まれて―世界の本屋さんで考えた』で第1回鉄犬ヘテロトピア文学賞受賞。
神奈川工業学校在籍中は、快速球とカーブを兼ね備えた好投手として知られており、1935年夏の大会の甲神静大会予選では準決勝の静岡中学戦でノーヒットノーランを達成。決勝の甲府中学戦で五味芳夫（のち金鯱）と投げ合い、4－5で惜敗して惜しくも甲子園出場は成らなかった。翌1936年に大東京軍の結成に参加。1936年秋季シーズンでは開幕投手を務めるなど、チームの主戦投手として活躍した。しかし、同シーズンの大東京は歴史に残る大不振で、5勝21敗2引き分け（うち16連敗〈1リーグ時代の最多連敗記録〉がある）しか残せず、桜井自身も1勝10敗、防御率5.20と散々な成績に終わった（最多敗戦投手及びリーグワースト防御率〈規定投球回達成者19人中〉でもあった）。同年9月18日の大阪戦（甲子園球場）では8回完投したものの12与四球・17失点の日本プロ野球ワースト記録（当時）を樹立。翌1937年9月12日の金鯱戦（後楽園球場）でも8回完投したが自身2度目の日本タイ記録となる12与四球を記録するなど、制球難に苦しんだ。坪内道典の著書によれば「140km台の速球を持っていたが、ボールの回転が素直でよく打たれた。しきりに投球姿勢と走者を気にして落ち着かなかった。」と、打者に読まれやすかった球種とマウンド度胸の無さを指摘されている。投手登録ではあったが、1938年からは、ほぼ野手として出場。一塁を守ってキビキビしたプレーは中々人気があった。1939年まで現役を続けたが、1軍の試合に出場したのは1938年が最後である。1939年に引退した。
幼いころから作曲を学び、東京芸術大学在学中にスタジオ・ミュージシャンとして活動を開始。1970年代後半よりソロやKYLYNバンドのメンバーとして活動する一方、メンバーとして参加した音楽グループ「イエロー・マジック・オーケストラ（YMO）」が国内外で商業的成功を収め、人気ミュージシャンとなる。YMO時代にテクノポップやニュー・ウェイヴの分野で活動したことは広く知られているが、その後は一つのところに留まらず、現代音楽の手法を使った作品の発表、ロックとテクノの融合、ワールドミュージック、ヒップホップやR&Bなどのブラックミュージックを織り交ぜたポップス、オペラの作曲およびプロデュース、クラシックやボサノヴァのユニットを結成してのワールドツアー、近年はアンビエントやエレクトロニカの作品を発表するなど、ジャンルを超越して多彩な作品を発表している。自身の音楽活動のほか、プロデューサーやアレンジャーとしても活動し、他のアーティストへの楽曲提供も数多く行っている。また、映画『戦場のメリークリスマス』で映画に俳優として出演し、映画音楽も手掛け、日本人初の英国アカデミー賞の作曲賞を受賞した。1987年公開の『ラストエンペラー』では日本人初のアカデミー作曲賞を受賞し、また同曲でゴールデングローブ賞、1989年第31回グラミー賞最優秀オリジナル映画音楽アルバム賞など世界的な音楽賞を総なめした。1990年、映画『シェルタリング・スカイ』のサウンドトラックを担当しロサンゼルス映画批評家協会賞の作曲賞、1991年にゴールデングローブ賞 作曲賞を受賞した。以降、国内外の映画音楽を手掛け、映画音楽家としての地位を築いた。音楽家としての活動のほかに、いくつかの映画や映像作品には俳優としての出演歴がある。テレビCMにも多く出演しており、ときには、ダウンタウンなどとお笑い番組やバラエティ番組に出演する。近年は各メディアで環境問題や平和問題をはじめとした諸問題について発言する機会も多く、2000年代半ばに話題になったPSE問題においても、坂本が中心人物として参加した反対運動が実を結んだ。また「エコ」や「ロハス」といったキーワードを口にすることが多く、マクロビオティックの実践者でもある。長年喫煙者であったが、針治療を通じて禁煙に成功した。一時期はベジタリアンでもあったが、これは「人としての闘争本能がなくなりそうだから」という理由で後に挫折している。2008年の9月には作家村上龍との対談で、現代の「夢があるということは素晴らしい、だから君も夢を持て」という風潮に疑問を抱いている発言をしている。無類の猫好きである。一人っ子だった坂本が生まれたときから15歳の時まで一緒に住んでいた猫と兄弟のように生活していたことが影響している。また無類のジャージ嫌いであり、昔よく遊んでた友達がジャージをはいていた日、その瞬間に絶交したことがあるほどで、「僕の前でみんなはかないでね」と発言している。その一方でアルバム「千のナイフ」のジャケット写真を見た当時の音楽仲間が「あの汚い坂本が」と驚愕したほど、見た目に無頓着だった過去を持つ。このような坂本が当時のミュージシャンに不可欠だったファッションセンスを得るに至ったのは、高橋幸宏の指導によるものである。「教授」「世界のサカモト」とあだ名される。左利き。血液型はB型。現在はアメリカ合衆国ニューヨーク州在住。歌手の坂本美雨はシンガーソングライターの矢野顕子との間に生まれた娘で、坂本にとっては次女。