アエガテス諸島沖の海戦での敗北後、カルタゴはローマに降伏し第一次ポエニ戦争は終結した。ローマはカルタゴに賠償金を要求し、海軍を解散させ、シチリア島を割譲させた。講和条件は厳しかったものの、ローマはカルタゴの強み（当時最高の海洋貿易国家であった）を奪い取りはしなかったため、この賠償金は年賦として比較的容易に支払うことができた。しかし、戦後に傭兵の反乱が発生し、この対応に苦しみ、サルディニア島をも損失してしまった。ハミルカル・バルカ（バルカは雷光を意味する）は、カルタゴの愛国派（主戦派）の指導者であり、また第一次ポエニ戦争で将軍として活躍したが、ローマに割譲したシチリア領土の代償を探していた。愛国派は、イベリア半島の支配に興味を有していた。そこには天然資源が豊富で、失われたシチリアに代わり、カルタゴの国庫を足すことができると思われた。加えて、バルカ家にとっては、将来のローマと復讐戦争を行う場合、その基地として使えるというもくろみもあった。反対意見もあったものの、この二つの理由のために、ハミルカルの遠征軍は紀元前238年にイベリア半島に渡った。カルタゴから西進してヘラクレスの柱（現在のジブラルタル海峡）に向かい、海峡を渡った。それから9年間、ハミルカルは半島制圧戦を実施し、はイベリア半島の南東部を征服した。征服地に樹立された統治組織は、後にローマの大カトに「ハミルカルに匹敵する王はいない」と称された。しかしながら、現地ケルト人（ガリア人）との戦闘最中の紀元前228年、ハミルカルはハンニバルの眼前で戦死した。ハミルカルの娘婿で海軍の指揮をとっていた「美男」ハスドルバル（ハンニバルの弟のハスドルバル・バルカとは別人）がイベリア遠征軍の総司令官を引き継いだ。ハスドルバルはその根拠地をカルト・ハダシュト（現在のカルタヘナ、ローマ統治時代はカルタゴ・ノーウァ）と名づけた。イベリア半島東海岸にはギリシャ植民都市がいくつか存在しており、その中で最有力なのが通商で栄えたサグントゥム（現在のサグント）であった。これらの殖民都市は、ハスドルバルが軍事・外交双方に有能であったため、カルタゴの半島における勢力拡大に懸念を覚えた。自身の安全のため、サグントゥムはローマに救援を求め、ローマは守備兵を送るとともに、カルト・ハダシュトのハスドルバルのもとに外交使節を派遣して、イベルス川を越えて進出しないように申し入れた。最終的な合意事項は紀元前226年にハスドルバルに送られた。紀元前221年にハスドルバルは暗殺された。カルタゴのイベリア遠征軍の将軍たちは、ハミルカルの息子で29歳（26歳とも）のハンニバルを総司令官に選んだ。彼の父とともに戦ってきた軍の指揮を受け継ぐにあたり（カルタゴ元老院からの事後承認を得ていた）、第一の目的であったイベリア半島征服だけでなく、さらにそこからローマに侵入してこれを打ち破ることを決意した。ハンニバルは最初の2年間をハミルカルの野望を達成するために費やし、同時にハスドルバル暗殺の原因でありまたカルタゴの領土を危険にさらしていた幾つかの反乱を鎮圧した。オルカデスとして知られる部族を攻撃しその根拠地であるアルテアを落とすと、周辺の諸部族もこの攻撃の激しさに驚き、カルタゴに服属した。ハンニバルは服属した部族からの貢物を受け取り、軍をカルト・ハダシュトに帰し、その戦利品を部下に分配すると同時に、将来のさらなる戦利品を約束した。次の2年間で、ローマの庇護下にあったサグントゥムを除くエブロ川以南を制圧した。イベリア半島内でハンニバルの領土となっていないのは、いまやカタロニア（現在のカタルーニャ州）とサグントゥムのみであった。
元禄3年（1690年）10月14日に幕府より隠居の許可がおり、養嗣子の綱條が水戸藩主を継いだ。翌15日、権中納言に任じられた。11月29日江戸を立ち、12月4日水戸に到着。5か月ほど水戸城に逗留ののち、元禄4年（1691年）5月、久慈郡新宿村西山に建設された隠居所（西山荘）に隠棲した。佐々宗淳ら60余人が伺候した。同年、水戸藩領・那須郡馬頭村近隣の湯津上村（旗本領）にある那須国造碑の周辺の土地買い取りが整い、佐々宗淳に命じて碑の修繕、鞘堂の建設を行う。加えて、碑のそばの古墳（上侍塚・下侍塚）を那須国造の墓と推定して発掘調査を行う。出土品は絵師に描き取らせたのち、厚い松板の箱に入れて元のように古墳内におさめさせた。日本初の学術的着想による発掘といわれる。調査は、翌元禄5年（1693年）4月に終了し、6月には光圀が湯津上村を訪れ、那須国造碑と両古墳を視察した。また、古墳の調査を終えた同年4月、佐々を楠木正成が自刃したとされる摂津国湊川に派遣し、楠木正成を讃える墓を建造させた（湊川神社）。墓石には、光圀の筆をもとに「嗚呼忠臣楠氏之墓」と刻まれている。また同年、藩医であった穂積甫庵（鈴木宗与）に命じて『救民妙薬』を編集し、薬草から397種の製薬方法を記させた。元禄6年（1693年）から数年間、水戸藩領内において、八幡改めまたは八幡潰しと呼ばれる神社整理を行う。神仏習合神である八幡社を整理し、神仏分離を図ったものである。藩内66社の八幡社の内、15社が破却、43社が祭神を変更された。元禄7年（1694年）3月、5代将軍・徳川綱吉の命により隠居後初めて江戸にのぼり、小石川藩邸に入った。11月23日、小石川藩邸内で幕府の老中や諸大名、旗本を招いて行われた能舞興行の際、重臣の藤井紋太夫を刺殺した。光圀が自ら能装束で「千手」を舞ったのち、楽屋に紋太夫を呼び、問答の後突然刺したという。現場近くで目撃した井上玄桐の『玄桐筆記』に事件の様子が書かれている。幕府に出された届出によると、紋太夫が光圀の引退後、高慢な態度を見せるようになり、家臣の間にも不安が拡がるようになっていたためであり、咄嗟の殺害ではなく、以前からの処罰が念頭にあり、当日の問答によっては決行もありうると考えていたようである。理由の詳細は不明だが、紋太夫が柳沢吉保と結んで光圀の失脚を謀ったためとも言われている。翌元禄8年（1695年）1月、光圀は江戸を発ち、西山荘に帰った。元禄9年（1696年）12月23日、亡妻・泰姫の命日に落飾する。寺社改革を断行した光圀であるが、久昌寺に招いた僧・日乗らと交流し、年齢を重ねるごとに仏教には心を寄せていたことがうかがえる。72歳頃から食欲不振が目立ち始め、元禄13年12月6日（1701年1月14日）に食道癌のため死去した。享年74（満73歳没）。