南カリフォルニアの多くの河川と同様に、サンタアナ川流域は酷く汚染されて使われている。セブンオークス・ダムより上流の主流はその上流の支流の多くと同様自由に流れている。しかし、一旦インランド・エンパイア盆地に入ると、その流れの大半は生活用水と農業用水に組み込まれてしまう。サンバーナーディーノ市より下流の流れはその大半が45の下水処理場からの排水と乾期の都市流出水であり、それがプラド・ダムで集められている。下流のオレンジ郡に流れた水は別の1組のダムで堰き止められて、約1,100エーカー (4.4 km²) の地下水再生盆地に溜められ、オレンジ郡の飲料水年間約218,000エーカー・フィート (265,800,800 m³)、すなわちその用途の3分の1を供給している。そのダムの下流では太平洋に注ぐ前にさらに多くの都市流出水を集めている。サンタアナ川はアメリカ合衆国環境保護庁の「修復された水路の『有害問題点」リスト304」に挙げられている。多くの組織が川を再生することに民間の興味を喚起するために形成されてきた。その最も著名なものがサンタアナ川流域プロジェクト局であり、この地域にある5つの都市水道地区によって形成された。2つめの組織はサンタアナ川放流者協会である。双方ともサンタアナ川が水の供給と洪水制御以外にどのような恩恵をもたらしてくれているかを研究し、下流のコンクリート化された部分を元に戻すことも検討している。この研究は「利用・到達可能性解析」と呼ばれ、州議会に提出され、承認された。しかし、環境保護庁に提出されたときに拒否された。その結果、川に沿った都市化によって生じた生態的な損傷を修復するための行動はほとんど行われていない。その他のプロジェクトとしては、サンタアナ川流域計画諮問委員会、およびサンタアナ川流域同盟がある。
1840年代後半、米墨戦争のときにカリフォルニアはメキシコからの独立のために戦った。このときアメリカ人がメキシコの軍隊に勝利するためにサンタアナ川が重要な役割を演じた。カリフォルニア独立革命から1年後の1847年、メキシコの軍隊がロサンゼルス地域にいたアメリカの小部隊を攻撃するために北に向かった。しかし、サンタアナ川が洪水を起こしてメキシコ軍の渡河を阻んだ。洪水が引いたとき、アメリカ人は十分な準備ができており、メキシコ軍を追い出すことに成功した。1848年にカリフォルニア共和国がアメリカ合衆国に吸収されると、アメリカ人開拓者が大挙してサンタアナ川流域に移動してきた。メキシコ時代のランチョはさらに小さな個人資産として分割され、灌漑を施した農業が大規模に始まった。サンタアナ市が最初にあった場所にサンタアナ・ビエホの町が造られたのがこの時期だった。1854年、モルモン教徒が上流のインランド・エンパイアに入植し、サンバーナーディーノ市を造って、サンタアナ川、ライトル・クリークおよびミル・クリークの水を灌漑に用い繁栄するようになった。牧畜業が衰退を始め、農園が牧場に代わった。間もなく白人開拓者の数がヒスパニック系の数を上回るようになった。この時期に起こったカリフォルニア・ゴールドラッシュによって多くの人々を州内に引き寄せたが、その多くは南カリフォルニアに留まった。1860年、サンタアナ川の北側分水界の先で探鉱師ウィリアム・ホルコームがかなりの量の金埋蔵量を発見し、サンバーナーディーノ山脈という近い場所でゴールドラッシュが起こった。この発見により当時としてはフルスケールの金探鉱が始まった。サンタアナ川は鉱山師がこの地域に入る導線となり、上流盆地の森林の多くはブームの高い資源需要を満たすために切り払われた。同じ年にライトル・クリークでも金が発見された。ゴールドラッシュに続いて、柑橘類の栽培がサンタアナ川流域下流の経済の根幹になっていった。19世紀の後半を通じて柑橘類の果樹園が海岸平原の大半を占め、オレンジ郡という名前のもとになった。
後に当軌道の終着地点となる遠刈田温泉は、江戸時代の間こそ目立たない存在だったものの、明治期に入ると次第に観光地として発展を見せるようになった。そのため1887年（明治20年）に日本鉄道線（後の省線。現在のJR東北本線）が開通すると、それから間もない1891年（明治24年）頃には、駅が設置された町まで人力車、馬車を使った送迎が行われ始めたが、しかしその当時はまだ温泉へと至る道は未整備で、本格的な旅客輸送方法が登場することへの期待は少しずつ高まりつつあった。こうした状況を受けて、また現在の川崎町青根地区に産出していた鉄鉱石の輸送も目的として、1900年（明治33年）に「柴田鉄道」が設立された。この会社は最初、日本鉄道線大河原駅を起点とし、現在の大河原町金ヶ瀬地区、蔵王町宮地区、永野地区、遠刈田地区を経て川崎町青根地区まで馬車鉄道を敷設。最終的には内燃化ののち路線の電化までをも計画するなど、非常に意欲的な企図を持っていた。しかしその構想は資金難のため、あえなく終わらざるを得なかった。1904年（明治37年）、川崎町青根地区において本格的なマンガン鉄などの鉱脈が発見されたことから、「日本製鉄」（八幡製鐵所などを運営した日本製鐵とは無関係。別名を青根鉄山）が発足。1906年（明治39年）には遠刈田地区へ製鉄所を建設すると共に、当時の製鉄業界の中心地であった九州北部へも搬出できるよう、鉱石運搬用の馬車鉄道を敷設するむね申請を行った。この馬車鉄道は、青根地区の採掘場から遠刈田地区の製鉄所を経由、現在の蔵王町永野地区、大河原町堤地区を経て大河原駅へと至る計画とされたが、急傾斜地への対応や路線ルートから外された地域より反対を受けたことなどが問題となり、結局、遠刈田 - 永野間が先行して開業する運びとなった。1907年（明治40年）には、永野駅より先のルートを蔵王町宮地区を経て省線白石駅に変更しようとする誘致運動が起き、話し合いのため建設工事が一時中断されるが、この事態に危機感を募らせた大河原町が工事労働者の手配などを約束したため、路線の敷設は予定通りに行われることとなった。翌1908年（明治41年）には予定を一部変更し、青根 - 遠刈田間を貨物用索道として開通させている。こうして様々な困難を克服しながら徐々に軌道は敷設されて行ったが、しかしその建設母体である日本製鉄が不況などを原因とし、1910年（明治43年）ごろに解散を決めてしまう。このため馬車鉄道の計画そのものが立ち消えとならざるを得ない事態となったが、ただ会社そのものは東京資本であったものの地元の富裕層からも投資を受けていたため、高炉などは遠方に移設された一方、遠刈田 - 永野間の既開業線については「仙南軌道」として地元資本に引き継がれることとなった。