日本でのプロレス活動を終え、帰国後に離婚と破産を経験。一時はホームレスとなり シェルターに身を寄せていた。その後各地を転々とし、レストランのボーイやボクシングジムのトレーナーなど様々な職を経て、ネブラスカ州コロンブスで、YMCAでの掃除夫とマクドナルドの荷物の積み下ろしで生計を立てていたが、その後ラスベガスへ引っ越した。ボクサー時代のダメージからと推定される認知症を発症している。2014年10月、腹部の手術で入院した。
1977年1月15日、プロデビュー。1978年2月15日、8戦目でモハメド・アリに判定勝ちし、WBA・WBC世界ヘビー級王座を獲得。その後、初防衛戦をアリと行いたいという理由から、WBCの指名試合・ケン・ノートンを拒否し、WBCの王座を剥奪された。1978年4月、コカイン所持で逮捕。1978年9月15日、9戦目。ダイレクトリマッチでモハメド・アリと対戦し、15回判定負け。WBA世界ヘビー級王座から陥落した。1戦目で受け取ったファイトマネーは125,000ドルだったが、この試合では350万ドルを受け取った。1981年6月12日、ラリー・ホームズの持つWBC世界ヘビー級王座に挑戦するが、3ラウンドTKO負け。1982年10月31日、NABF北米クルーザー級王座を獲得。1985年12月13日、WBC米大陸ヘビー級王座を獲得。1986年3月22日、ドワイト・ムハマド・カウィの持つWBA世界クルーザー級王座に挑戦するが、6ラウンドTKO負け。1986年10月9日、日本の両国国技館において、アントニオ猪木と異種格闘技戦を行い、体固めでフォール負け。1987年4月28日、名古屋（愛知県体育館）でIBF中部日本協会設立3周年を記念した興行でスピンクスはWBC全米大陸ヘビー級王座（第5代）の初防衛戦(12R)を行い、ジェフ・ジョーダン・同級8位（米国）を2-1の判定で下し初防衛に成功した。アメリカでも時期は不明だが、後に世界格闘技連合W★ING旗揚げシリーズに参戦するグレート・ウォージョと2度、異種格闘技戦を行い、2度とも反則負けを喫した。プロレス団体FMWのシリーズに参加した。以降、たびたび来日して、大仁田厚らと戦った。金網デスマッチなども経験。1991年11月15日、約3年半ぶりにボクシングの試合に復帰し勝利を収める。1995年12月4日の試合を最後に引退した。
1974年、キューバのハバナで開催された1974年世界ボクシング選手権大会にライトヘビー級(81kg)で出場し銅メダルを獲得。1976年、モントリオールオリンピックにライトヘビー級(81kg)で出場し金メダルを獲得。
20歳にして、外弟の劉敏とともにその名を知られるようになり、荊州領有時の劉備に仕官した。劉備の入蜀に随行し広都県長に任命された。劉備が広都県を訪れた際、仕事を放置して泥酔していたため、激怒した劉備に処罰されそうになったが、諸葛亮の取り成しにより県長を罷免されただけで済んだ。まもなく什邡県令に復帰し、建安24年（219年）、劉備が漢中王に即位すると尚書郎に任じられた。建興元年（223年）、諸葛亮が丞相府を開府すると東曹掾、後に昇進して参軍に任じられた。同5年（227年）、諸葛亮が北伐を開始した際には、長史の張裔と共に留守として成都に残り、政治・軍事を預かった。同8年（230年）に張裔に代わって長史となり、また撫軍将軍にも任じられた。諸葛亮は密かに劉禅に対し「私が死ぬことがあれば、後事を蒋琬に託すべきです」と上書していた。建興12年（234年）、諸葛亮が死去すると尚書令となり、すぐに行都護・仮節・領益州刺史を加えられ、しばらくして大将軍・録尚書事に昇進し、また安陽亭侯に封じられた。延熙元年（238年）、詔により漢中にて大将軍府を開府して屯田を進め、明けて同2年（239年）、大司馬に昇進した。『三国志』費禕伝によると、国の恩賞・刑罰は全て漢中にいる蒋琬に諮問され、その後で実施されたという。この頃、蒋琬は以前の諸葛亮による北進策の度々の失敗を受け、漢水を利用して東進し魏興や上庸を攻撃する計画を立てた。しかし、持病により実行できずにいたことと、撤退の困難さを挙げて計画の反対を唱える人が大勢いたことから、劉禅の指示により、計画は実行されず中止された。延熙6年（243年）、蒋琬は姜維を涼州刺史とした上で北方に当たらせ、費禕に大将軍・録尚書事の職を託し、自身は涪（ふう、現在の綿陽）に駐屯する旨を上疏し認められた。同9年（246年）に病気が重くなり死去、恭侯と諡された。東晋の常璩の『華陽国志』によると、蒋琬の墓所は涪にあるとされる。東晋の袁宏の「三国名臣序賛」（『文選』所収）においては、蜀の4名臣として諸葛亮・龐統・黄権と並んで取り上げられており、諸葛亮の後継者として高く評価されている。また小説『三国志演義』でも、蒋琬は有能な政治家として描かれ、正史同様、高官を歴任し最終的に丞相にまで昇っている。