アメリカ合衆国は米西戦争を通じて初めてキューバと関わるようになった。1901年、アメリカ合衆国議会はプラット修正条項を成立させ、キューバ政府の財政的自由度に厳しい制限を押しつけ、グアンタナモ湾に海軍基地を設け、キューバの内情に干渉する権利を保持した。またキューバ憲法にプラット修正条項を書き込むよう強制した。アメリカ合衆国は大西洋と太平洋を繋ぐパナマを横切る運河の建設に興味を抱くようになった。1903年セオドア・ルーズベルト大統領はパナマ運河を建設し支配するために、コロンビアからのパナマの独立を支持した。1904年、セオドア・ルーズベルトはモンロー・ドクトリンに対するその「ルーズベルト命題」を発表し、西半球におけるラテンアメリカ諸国が民主主義と白人アングロ・サクソン文明の恩恵をもたらすときに無能で不安定である場合はアメリカ合衆国が干渉すると明らかにした。このいわゆる「良き隣人」政策はその後の30年間にラテンアメリカやカリブ海での数多い干渉の口実になり、その大半はアメリカの実業界の利益を守るためだった。アメリカは大西洋と太平洋を繋ぐ運河の代替ルートとしての可能性からニカラグアにも興味を持つようになった。1909年、ニカラグア大統領ホセ・サントス・ゼラヤが、アメリカに支援された反乱軍の勝利後に辞任した。これに続いて1912年から1933年までのアメリカによるニカラグア占領が行われた。アメリカ合衆国は1915年にハイチを軍事占領し、指導者の暴徒による処刑が行われたが、ドイツによる諸島侵略の可能性に直面してアメリカによる地域の支配強化として、大衆には正当化された。ドイツによる支配は幾らか現実味があった。ドイツは1914年までにハイチ経済の80％を支配した。主要鉄道はハンブルクの銀行家によって支配されていた。この国を政治的騒乱状態にしていた革命軍に資金を供給すらしていた。アメリカ軍による征服で19年間（1915年-1934年）のハイチ占領となった。メキシコが長期間の無政府状態になり、1910年に内戦が始まったときにアメリカ合衆国はこの国にも干渉を始めた。1914年4月、タンピコ事件に続いてアメリカ合衆国はメキシコのベラクルス港を占領した。その理由はウッドロウ・ウィルソン大統領がメキシコの独裁者ビクトリアーノ・ウエルタを排除しようとしたことだった。1916年、アメリカ合衆国はドミニカ共和国を占領した。1916年3月、パンチョ・ビリャが1,500人のメキシコ人を引き連れ、国境を越えてニューメキシコ州コロンバスを攻撃し、アメリカ軍騎兵分遣隊を攻撃し、100頭の馬やラバを捕獲し、町を焼き、市民17人を殺した。ウィルソン大統領はジョン・パーシング将軍の指揮で12,000名の軍隊を派遣し、ビラを追求させた。この遠征はその目的を果たせずに失敗し、1917年1月に引き上げた。
アメリカ合衆国は1899年にスペインからフィリピン諸島を買収した。1898年にスペイン軍に対する蜂起を助けていたが、1899年にはアメリカ合衆国と反乱者の関係は気まずいものに変わった。アメリカ合衆国はフィリピン占領の最初の2年間で武装独立行動を抑圧したときに宗主国に近い役割になった。その後の抗争の間に4,234人の米兵が死んだが、おもに熱帯特有の病気に因るものだった。フィリピン人は戦闘で死んだ者がおよそ2万人と推計されている。市民の方の飢饉や病気による死者は不明だが、100万人、すなわちフィリピン人口の10％と推計する者もいる。彼らの大半は反乱軍にその規則を強制される中で、あるいは病気の蔓延を防止する中で殺された。アメリカ合衆国による占領の間に英語が公式言語であることが宣言された。ただし、フィリピン人はスペイン語や、ビサヤ語、タガログ語、イロカノ語など現地の言葉を使っていた。アメリカ陸軍輸送船USSトマスで500人以上のアメリカ人教師が派遣され教育体系の設定に取り掛かった。またローマ・カトリックは国教から外され、バチカンとの協議の後で大規模な教会領地が買収され民間に分配された。1914年フィリピン駐在のアメリカ上級役人ディーン・C・ウースター（駐在期間1901年-1913年）が、アメリカはフィリピンの最も野蛮な部族を征圧しただけでなく、彼らと最も有効な関係を作り上げたと豪語した。1916年、連邦議会はフィリピンに1945年までに独立させることを保証した。
1929年の開業時より全区間が複線電化であり、伊勢崎線浅草駅（初代、現在のとうきょうスカイツリー駅）からの直通運転が実施された。大正時代の最初の計画では佐野線葛生駅付近より日光への延伸を意図したが、山越えのルートとなるため、杉戸駅（現在の東武動物公園駅）より分岐し北上するルートとした経緯がある。なお、葛生案を断念した後、一時期は大桑（伊勢崎線花崎駅付近）より分岐して北上し、藤岡駅に至るというルート案も立てられた。しかし、これでは人口の少ない地帯を走る状況となるため、かつて日光街道の宿場町であり、人口の多い幸手・栗橋・古河を通過するルートが選ばれたという説もある。電車による100kmを超える長距離運行は、1930年代から1940年代においては大阪電気軌道・参宮急行電鉄上本町 - 宇治山田間（後の近畿日本鉄道大阪線・山田線）と並ぶものだった。第二次世界大戦中は観光地へ向かう不要不急線とみなされて一部区間を単線化し、小泉線と熊谷線に設備の一部を転用したとされる。また、開業時から1950年代にかけては、先に開業していた国鉄日光線と東京（上野・浅草・新宿） - 日光間における輸送を競い合い、東武側では特急に5700系や1720系「DRC」を、国鉄側では準急 - 急行にキハ55系や157系など当時の水準では破格とも言えるほどの豪華車両を投入していた。かつては東武日光駅で路面電車（日光軌道線）に接続しており、いろは坂の下にある日光軌道線の終点馬返駅では坂上の明智平に至るケーブルカー（日光鋼索鉄道線）、さらに明智平ロープウェイへと接続していたが、路面電車は1968年2月25日、ケーブルカーは1970年4月1日に廃止され、明智平ロープウェイのみが営業している。国鉄側が1982年に日光線の定期優等列車を廃止した後、1991年のバブル崩壊以降の景気低迷や、円高に伴う海外旅行の一般化などによる観光客の減少もあって、日光・鬼怒川方面への輸送が伸び悩みを見せるようになったため、2006年からはJR東日本との直通運転も開始している。これらの競争および直通運転の詳細は、日光 (列車)を参照されたい。半蔵門線直通運転が開始された後の2006年のダイヤ改正では、伊勢崎線と同様に、日中時間帯に運転されていた浅草発着の準急は半蔵門線に直通する急行に置き換わり、南栗橋駅で系統分割がなされた。また、日中に運転されていた快速は区間快速に格下げされた。朝夕ラッシュ時に運転されていた準急は区間急行に種別変更されて残されたが、2013年のダイヤ改正で早朝と深夜の1便を除いて系統分割された。2017年のダイヤ改正では快速と区間快速が南栗橋駅発着の急行と区間急行への置き換えと先述の1便の分割が行われ、南栗橋駅以北から伊勢崎線に直通する一般列車が廃止された。