コスタリカのサンホセにおいてアメリカ人の両親の許に生まれる。イリノイ州フィートン・カレッジに学んだ後、ジュリアード音楽院でジャン・モレルに師事。1976年から1987年までインディアナポリス交響楽団の音楽監督に就任し、この間にエレン・ターフィ・ツウィリッヒ作品集とチャールズ・マーティン・レフラー作品集の2つの商業録音をニューワールド・レーベルに残した。セントルイス歌劇場では、1985年から1988年まで音楽監督を、1988年から1991年まで首席指揮者を務めた。1983年から1990年まではニューヨーク州カトナーのカラマー国際音楽祭でも音楽監督に就任している。1998年9月にパリ室内管弦楽団の音楽監督に就任するが、2007年3月に、2007年から2008年の定期が終わると退任することを宣言した。ロマン派音楽やバロック音楽の優れた解釈でとりわけ名高く、とりわけベルリオーズの歌劇を得意としている。世界各地のほとんどすべての大都市に定期的に客演しており、たとえばニューヨーク・フィルハーモニー管弦楽団やフィラデルフィア管弦楽団、ボストン交響楽団、シカゴ交響楽団、ピッツバーグ交響楽団、サンフランシスコ交響楽団、クリーヴランド管弦楽団、ロンドン交響楽団、ドレスデン・シュターツカペレ、ライプツィヒ・ゲヴァントハウス管弦楽団、シュトゥットガルト放送交響楽団、パリ管弦楽団、ロッテルダム・フィルハーモニー管弦楽団、オスロ・フィルハーモニー管弦楽団、王立ストックホルム・フィルハーモニー管弦楽団と共演してきた。合唱曲にも興味を持ち、古典的な宗教曲の普及という目標を掲げて、合唱指揮者としての活動にも取り組んでいる。アニータ夫人とパリ在住。
イギリス、ロンドンで医師の子に生まれる。8歳の時に父が死に、母方の祖父がいるエクスムーアへ移る。このときおばにもらった鳥の本で自然史に対する興味を持つ。パブリックスクールのイートン校では数学を学ぶが、自然科学は正規の授業にはなく図書館で独学した。彼の教師は無神論者で共産主義者、離婚経験者であったJ・B・S・ホールデンを嫌っていた。そこで実際に図書館でホールデンやチャールズ・ダーウィンの本を読んだことが進化に興味をもつきっかけとなった。1941年、ケンブリッジ大学工学部を卒業すると航空機設計事務所に設計技師として就職した。この間に第二次世界大戦があるが、視力が弱いため兵役を免れる。航空技師としての経験、特にリバースエンジニアリングの手法は後の生物学研究の基盤となった。設計技師として6年間過ごし仕事に満足していたが、戦争が終わると一生を設計技師で終わらせたくないと考え、研究者として大学に戻る事を決めた。メイナード＝スミスは生物学と物理学のどちらの道に進むか迷った。理論物理学の知識はあり、それが非常に難解であると知っていた。アインシュタインやシュレディンガーのようにはなれないと感じ、一方で理論生物学はいくらか簡単そうだと考えた。1951年、27歳の時にユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（以下UCL）の動物学部に学部学生として入学し、遺伝学の大家J・B・S・ホールデンに生物学を学ぶ。大学の同輩の多くは戦争からの帰還者で同年配だった。師匠のホールデンと同じく1956年までイギリス共産党員でもあったが、ハンガリー動乱を機に共産党から脱退した。またマルクス主義者でもあったが、ルイセンコ事件で科学的妥当性よりも政治を優先した科学者を目の当たりにし、マルクス主義を捨てたと後に回想した。メイナード＝スミスはホールデンを生涯敬愛していた。「私は知っていること全てを彼から教わった。彼が死んだとき私は泣いた」。卒業後はUCLで遺伝学の講師となる。そこで夫人のシェイラ・ローレンスと出会った。1962年にピーター・メダワーの計らいでブライトンのサセックス大学でも教えることになり、1965年からサセックス大学に新設された生物科学部の初代学部長を務める。学部長になってからももっぱら理論生物学的な研究を行う。また動物学、植物学、遺伝学、生化学がそれぞれ分離されて互いに交流しなかった事に不満を感じ、統一的な生物学を教える方法を模索した。メイナード＝スミスは若い人材を発見することを自分の才能の一つと見なしていた。1970年代にはプライスの進化的に安定な戦略のアイディアを学問的に救い（しかしプライス自身を助けることはできなかった）、木村資生が著書がどこからも出版されないのではないかと恐れていた時に出版をケンブリッジ大学出版局に掛け合った。しかし1960年代初頭に、ゴルトン研究所のセドリック・スミスからビル・ハミルトンを紹介されたときに彼の才能を見いだせなかったことを生涯の大きな失敗と考えた。ちょうどハミルトンが研究の重要性を認められずに最も苦しんでいる時期であった。彼がウィン＝エドワーズの群選択に対してハミルトンのアイディアを血縁選択と名付けたときのことは次のように語っている。62年のことだったと思うが、ウィン＝エドワーズは動物の群れが自主的に個体数を制限しているという彼の考えの本を出版した。...この本は非常に影響力があった。私の友人と同僚はみなそれを受け入れた。集団遺伝学者とデイビッド・ラックのようなわずかな反対者以外は。...私はウィン＝エドワーズの議論が実際に働くかどうか数学モデルを作ってみた。そして実際に集団間で選択が働くことが明らかとなった。しかしそのためには集団内が遺伝的に均一でなければならない。...ラックは私に電話をしてきて、このアイディアについてティンバーゲンと話し合ったことを私に告げ、オックスフォードに来て会ってもらえないかと言った。...ある日の午後、実際に私たち四人はオックスフォードで会い、長い時間話し合った。ラック、ティンバーゲン、アーサー・ケイン、そして私だ。...私たちはウィン＝エドワーズは興味深いが基本的には間違っていることに同意した。私は同時にこう言ったのを覚えている。「見てくれ、この男の論文を。ハミルトンは間違っていない。これは同じアイディアではない。これは重要だ」。我々はハミルトンのアイディアを区別する事が重要だと同意したことを覚えている。...私が手紙を書いてネイチャーに掲載された。それが『群選択と血縁選択』だ。...誰が最初にそう（血縁選択と）呼んだかは覚えていないが、恐らく私ではなかった。メイナード＝スミスは適応主義的アプローチの主要な擁護者の一人であり、適応主義に反対するスティーヴン・ジェイ・グールドらへの恐らくもっとも強力な批判者であった。1950年に書いた初めての生物学の論文はほ乳類の足どりが力学的に最適化されたようにデザインされているという内容だった。当時の学術誌の編集者は機能的な説明を好んでいなかった。メイナード＝スミスは、数学で権威ある生物学雑誌を汚そうとしたと非難され、「（微分方程式（dw/dj = 0）について）なぜ二つのdを打ち消さないのか？」と言われたときのことを良く覚えていた。それ以来、「人生の多くの時間を生物の複雑にデザインされた機能や行動の解明に費やしてきた」と述べている。SF小説を読むことを趣味の一つとしていた。彼はオラフ・ステープルドンとアーサー・C・クラークを好んでいた。1985年に引退し名誉教授となる。引退後も毎日のように大学に足を運び、研究について話し合っていたという。2004年4月19日、自宅で穏やかに亡くなった。84歳。肺癌だった。夫人のシェイラ・メイナード＝スミスは遺伝学者。シェイラとの間には二人の息子と一人の娘がいる。1977年王立協会フェロー選出。