大垣市立北小学校、大垣市立北中学校、大垣商業高校を経て、1994年に大阪経済法科大学経済学部卒業。1992年、雑誌『non-no』のボーイフレンドグランプリに選ばれる。1994年にNTVドラマ『天国に一番近いママ』で俳優デビューする。2001年にはテレビ朝日系『弾丸!ヒーローズ』にレギュラー出演。初のバラエティー番組進出であり、そこで共演したダウンタウンの浜田雅功と親交を深めて以来、彼のことを「親分」と呼んでいる。2005年の『仮面ライダー響鬼』で、役者本人・役柄ともに現役最年長（33歳/31歳）主役を演じる。既にキャリアのある細川が若手俳優の登竜門である特撮ヒーロー番組の主役を演じることは、当時話題となった。そのオファーについて、電話で「ライダー来てるんですけどどうしたらいいでしょう」と相談された浜田雅功は大笑いし、「面白そうだからやってみろ」と後押ししたという。また、知り合いの不動産屋にも相談したが、「茂樹君、みんなきみにそんなに興味ないから」と言われたほか、周囲には「2005年からはおっさんライダーか」と言われたという。細川自身も脚本会議への参加など積極的に関わったが、大河ドラマ『義経』の撮影と並行していたため、スケジュール調整が難しく前半は主役としては登場が少ないものとなった。また、諸事情によりメインスタッフが途中で変更され、内容も路線変更せざるを得なくなり、その件については自身のサイトやライダー関連のイベントでもコメントを多々残している。2005年は、午前8時から『仮面ライダー響鬼』に出演して午後8時からは『義経』に出演していたため、「日曜8時の男」と呼ばれた。2010年9月30日に初の書き下ろし小説『それでも僕は結婚したい』を出版。2011年2月2日、タレントのシェイプUPガールズ三瀬真美子と結婚。2012年4月1日、公立はこだて未来大学特別招聘教授に就任。2016年いっぱいを持って、「細川の度重なるパワハラが原因」という所属事務所側の主張により契約を解除されるが、細川側は「契約解除は無効」だとして東京地方裁判所に契約継続の仮処分を申し立て、2017年2月21日に仮処分が認められた。所属事務所側は「ハラスメント等がなかったことを理由とした決定とは考えておりませんので、引き続き当社の正当性を主張していく」と今後も争う構えを見せている。2月25日に一転して「5月7日付で契約解除することで双方が合意した」と細川の代理人弁護士が一方的に発表したが、事務所側は「そのような申し入れはしていない。こちらは昨年12月26日に契約解除を通告した。3カ月後ならば来月中の契約終了となる」と細川側の発表を完全否定した。2017年7月8日に公式Instagramを開設、8月11日から朝日新聞デジタルでコラム「細川茂樹のReSTART!」の連載を開始し8月15日に新たな公式ブログを開設した。
2008年10月16日、自然保護団体「長島の自然を守る会」など複数の団体が、原発予定地の埋め立て許可を出さないよう求めた署名計約8万筆を山口県知事に提出し、10月20日には山口地方裁判所に対し漁業者74人が県に埋め立て免許を出さないよう求める提訴を行ったが、その直後の10月22日、山口県知事の二井関成は中国電力に対して用地を造成するための公有水面埋立免許を交付し、建設に向けて動き出した。計画が環境保全に十分に配慮しているとの判断によるものだが、同時に中国電力に対しては地元住民などから提出された意見書が1457通を数えたことにも留意すること、天然記念物であるカンムリウミスズメの調査を継続すること、地震に備えて活断層の調査を行うことなどを要求し、知事自身も「決して喜んで交付したわけではない」と述べるなど、複雑な心境を見せた。2008年12月には、スナメリやカンムリウミスズメ、希少貝類のナガシマツボなど生物6種を原告に加えたいわゆる自然の権利訴訟が起こされ、山口県知事を相手に埋め立て取消を求める裁判が行われている。生物6種については「原告適格なし」と判断され棄却されているが、埋め立ての取り消しを求めた裁判そのものは継続中である。2009年4月、山口県から保安林作業の許可を受けた中国電力は、原子炉設置許可申請に先駆けて敷地造成工事に着手し、山林開拓や海面埋め立てを行うための排水路の整備や森林伐採を進めている。以後、周辺の断層の追加調査や、カンムリウミスズメの繁殖の有無を巡る論議、予定地内にある田ノ浦遺跡の発掘調査などを続け、9月10日には埋め立て準備作業としてブイの敷設が開始されたが、対岸の平生町田名埠頭からブイを積み出す際に反対派の漁船や環境保護団体メンバーらのシーカヤックが実力行動でこれを阻止するなどしており、作業は一時停滞していた。これに対し、中国電力側は公有水面での妨害行動を禁止する仮処分申請を山口地裁岩国支部に申請。同支部は2010年1月18日にこれを認めた。一方、反対派活動家らはこれを不服として保全異議申し立てを行ったが、この申し立ては却下された。2010年9月には反対派活動家による妨害活動の禁止を命じる仮処分申請への抗告を広島高裁が棄却したが、反対派はこれを不服として特別抗告を行った。なお、この仮処分手続きについては、2011年4月1日に中国電力が仮処分申請を一旦取り下げている。2009年12月18日、中国電力は、上関原発1号機について、原子炉設置許可を直嶋正行経済産業大臣に申請したことを発表した。2011年3月14日、東北地方太平洋沖地震に伴う福島第一原子力発電所事故の発生を受け、山口県知事二井関成は臨時の記者会見で、「（福島の事故に対する）これからの国の対応を十分に見極めて、極めて慎重に対応を進めてもらいたい」と語り、中国電力に対して事実上の埋立工事の中止を要請、中国電力はこれに対して3月15日に造成工事の中断を発表した。ただし耐震安全性を調べる追加の地質調査と、動植物の生息状況などを調べる環境監視調査は続けており、これについて中国電力は「国の安全審査に反映させる地質調査は急ぐ」と説明している。この中国電力の動きに対し、二井知事は「私の方では（調査の継続は）考えていなかった。国の方の指導を受けて、この問題については対応してもらいたい」と語る一方、現地作業着手のきっかけになった2008年の原発予定地の埋め立て許可について「これだけの事故が起きたわけですから、（原子炉設置）許可が出る前に埋立てをしていていいのかどうか。はっきり言うと、埋立てをしたけれども、許可が出なかったと、そういうことがあったらどういうことなのか」と語り、原子力発電所における公有水面埋立法の運用手続きに問題があるとの見解を示している。中国電力社長の山下隆は、2011年3月28日の記者会見で、今後の原発建設計画について「建設工程を変更することも考えられるが、具体的に申し上げる状況ではない。今後、エネルギー問題、原子力政策が議論される中で的確に判断していきたい」と将来的な見直しの可能性を示唆する一方で、「エネルギーセキュリティー確保や地球温暖化防止の観点から原子力発電は必要な電源であり、計画を進める方針に変わりはない」と、基本的に上関原発建設計画を堅持する意向を明らかにしている。