1440年、ヘンリー6世により創立。もとは70人の貧しい少年たちに無料で学問を施すために設立された。彼らはその後、ケンブリッジ大学のキングス・カレッジ（同じくヘンリー6世が1441年に設立した）に進学することとなる。イートン・カレッジ設立の際、学生の半分と校長はウィンチェスター・カレッジ（ウィンチェスター校、1382年創立）から連れてこられ、以後ウィンチェスター・カレッジを手本にイートン・カレッジは成長し、17世紀には人気のある学校となった。ヘンリー6世は学校に多大な寄付をした。広大な敷地、驚くべき規模の建物、いくつかの聖遺物（おそらく、聖十字架の一部や茨の冠の一部）などである。また、教皇を説得して、生徒にイングランド内で聖母被昇天の祭日に苦行者に贖宥状を発行できる特権を与えさせた。しかし、ヘンリー6世が1461年にエドワード4世によって追放されたあと、エドワード4世は学校に対するすべての寄付を破棄して、資産や聖遺物のほとんどをテムズ川対岸のウィンザー城の聖ジョージ礼拝堂に持ち去った。伝説では、エドワードの愛人であったジェーン・ショアが学校に介入して多くのものを守ったが、王の遺産と教師の数は非常に削られた。資産も奪われ、しかも壮大な校舎がまだ建設中だったため、財政は極めて厳しくなった。礼拝堂や校舎の計画を縮小しつつ、多くの聖職者や貴族らが寄付をして建築は進められ、その際寄付者の名前が栄誉を称えて校舎のあちこちに付くこととなった。19世紀、測量技師としてイートンに来た建築家ジョン・ショーJr.は生徒の生活改善のためカレッジの新しい一部を建設した。ナポレオンを破った著名な軍人である初代ウェリントン公爵アーサー・ウェルズリーがワーテルローの戦いはイートン校の運動場で勝ち取られたといった話は広く知られている。しかし、ウェルズリーはイートン・カレッジに入学したが、学費不足と不熱心さのため退学しており、この台詞は実際は、英国で生まれたフランス人で、19世紀のリベラルなカトリック指導者、シャルル・ド・モンタランベール伯爵 (Charles de Montalembert) のものである。もっとも、ウェルズリーがイートン・カレッジで人気があったのは事実で、彼は晩年何度もイートンを訪れている。
貢租は蒲生時代以来、半石半永制をとる。これは貢租納入の半分を貨幣で納入するもので幕末まで踏襲された。また貢租の貨幣にあてる分は一定の米や漆、紅花、青苧、真綿といった特産物の買い上げ代金を廻すという方法が採られた。このため、早くから藩の買上制が実施された。米沢藩は120万石からの大減封を受け、しかも佐渡銀山などを失って大幅な収入減を受けた。関ヶ原の戦いの際に備えて雇った傭兵や浪人などは解雇したが、越後時代から付き従ってきた譜代家臣、並びに武田家や小笠原家、蘆名家旧臣の召し放ちを極力行わず、6000人と言われる家臣団を維持した。そのため、江戸時代初期から厳しい財政難に苦しめられた。また米沢城は、伊達氏時代からの三階櫓を中心とした平城であったがほとんど拡張を行わなかった。また城下町は伊達家・蒲生家時代から手狭だったため、上杉家の家臣や家族が入るに及んで大混乱が起こった。このため上杉景勝・直江兼続らは下級武士を手狭な城下町の外に住まわせて、半農半士の生活を送らせたが、このような下級武士のことを原方衆という。それでも初期の米沢藩は、2代藩主上杉定勝が表高30万石に対して内高51万石と言われるまでに新田開発を進めたが、寛文4年（1664年）の15万石への半減で藩財政は再び大きな打撃を受けた。これ以降の実高は30万石程度（幕末の18万石への加増時には35万石前後）であるが、依然として家臣団は減らさなかったので、財政はますます厳しくなった。ちなみに、明治初年の史料をもって比較すると、加賀102万石の前田家の場合は、内高が120万石で、士族7,077戸、男12,414名、卒族戸数9,474戸、男14,029人であった。一方の米沢藩14万7千石（列藩同盟処分の削封後）の上杉家の場合は、内高が30万石で、士族3,425戸、男7,565名、卒族戸数3,308戸、男11,980人であった。この比較からも、米沢藩の厳しい状況は一目瞭然である。このような深刻な財政難にも関わらず、第3代藩主綱勝は藩士に対して倹約を命じつつ自らは大好きな能楽にのめり込み、明暦3年（1657年）の火事では城下の東600戸を焼失したにも関わらず6000人の家臣を動員して狩りを行い、それに要した費用は代官や商人から借りることで補い、米沢藩の借金生活がこの時から開始された。綱憲は実父吉良義央夫妻の浪費による負債2780両を立て替えた上に、藩主の実父であるとして毎年6000両の援助金を送り、元禄11年（1698年）の鍛冶橋における吉良屋敷類焼では呉服橋に8000両の費用をかけて新邸を造築した上、米沢から大工50人を派遣した。さらに麻布藩邸などの新築、参勤交代などでの奢侈を行い、藩の貯金を一般会計に流用するまでに至る。7代藩主上杉宗房の代では領内農村の荒廃がすさまじく、年貢未進もかさんでいたため、元文3年（1738年）には当年分完納を条件に、それ以前7ヶ月の未納分の延納を許可する有様であった。上杉重定の代になると、派手好きで奢侈に走ったことに加え、寛永寺普請手伝いによる5万7千両超の工事費や宝暦5年（1755年）の凶作損毛高7万5800石超の被害も重なって、借財が莫大な額に上ったので、竹俣当綱（美作）の進言に従って幕府に15万石の返上を願い出ることを親族の尾張藩主に相談して、明和元年（1764年）に諭される返答をされる始末であった。