現役引退後、2人の子供をもうけた。1991年から古巣のヱスビー食品陸上部のコーチ、1996年から顧問を務めた。また、1999年から2003年まで、居住する神奈川県相模原市の教育委員を務めた。郷里の大船渡市では、彼女の業績を称える市民ロードレース「大船渡ポートサイド女子マラソン大会」が1988年以降毎年開催されている。2009年6月27日、直腸がんのために死去。享年54（満53歳）だった。彼女の早過ぎる死に、ヱスビー食品のチームメートだった瀬古利彦は「26歳で安定した仕事を捨てて来たこと自体に驚いた。覚悟が伝わった」「まだ若いのに…残念」、同じロス五輪女子マラソンの日本代表だった増田明美は「レース中に七恵さんに抜かれたことが一番悔しかった」「思い出話に花を咲かせる機会が増えるだろうと楽しみにしていただけに、大変悲しい気持ち」と、それぞれ追悼のコメントを述べていた。なお、佐々木七恵の葬儀は身内のみで行われたため、元の所属先だったヱスビー食品の江戸龍太郎社長らが発起人となって、同年9月29日に「お別れの会」を執り行った。
1983年11月の東京国際女子マラソンに、ロサンゼルス五輪の女子マラソン代表（このロス五輪から女子マラソンが正式種目となる）をめざして出場。このレースには9月に再び日本最高記録を出した増田明美もエントリーしており、マラソンでの2人の初対決が期待されたが増田は直前に足を痛めて欠場した。七恵は先頭に食い下がる我慢のレースからスパートをかけて、結果国内の国際女子マラソン大会で日本人としても初優勝を果たし、念願だったロス五輪代表の座をつかんだ（その後増田も大阪女子マラソンに出走し2位となり、2人が女子マラソン五輪代表となる）。その走り方には、同年ヒットした連続テレビ小説にちなんで「おしん走法」のあだ名も付けられていた。1984年1月の全国都道府県対抗女子駅伝に岩手県チームのアンカーで出場、実に17人抜きを演じる。この記録は2007年1月、愛知県チームの2区で出場した湯田友美が29人抜き（17人抜き以上が湯田の他に3人いた）を演じるまで23年間破られることはなかった。1984年8月、ロス五輪の女子マラソン本番レースでは、2時間37分台のゴールタイムで完走したもののメダル・8位内の入賞に届かず、順位は19位に終わる（増田明美は16Km付近で途中棄権）。当時の日本女子マラソン界は、まだ世界との壁が厚かった。ロサンゼルスオリンピックの後、中村の薦めもあって結婚（夫は永田姓で、自衛隊勤務）に伴い「家庭とマラソンの二足のわらじは無理」と1985年3月の名古屋国際女子マラソンを引退レースと決める。その名古屋国際女子マラソンでは2時間33分台の自己ベスト記録で優勝を果たし、引退の花道を飾った。
5男2女の7人兄弟の末娘として生まれたことから七恵と命名される。中学時代はバレーボール部に所属し、住田高時代から兄の影響で陸上競技を始める。日体大時代までは中距離の選手としてインカレ等で活躍し、大学卒業後マラソンに進む。1979年11月に始まった第1回大会の東京国際女子マラソンが初マラソン。その後徐々に記録を伸ばし、日本の第一人者と言われるようになる。当時、七恵は岩手県で県立学校（岩手県立盲学校→岩手県立盛岡第一高等学校）の教員をしていたがさらなる記録向上をめざし学休期に上京しては、瀬古利彦の師である中村清の指導を受けるようになる。その甲斐あって、1981年4月のボストンマラソンでは日本最高記録を樹立した。しかし、その直後日本で出場したトラックレースで成田高校の在学生であった増田明美に何度も水をあけられて衝撃を受ける。これをきっかけに中村の指導をさらに熱心に受けるようになった。中村の指導は厳しいものであったが、まもなく成果が現れる。1982年5月のスポニチ陸上5000mでは初めて増田を破って優勝。6月にはニュージーランドのクライストチャーチマラソンで再び日本最高記録を樹立し、2月に増田に奪われた首位の座を奪い返した。自信を付けた佐々木は、2年後の1984年8月に開催されるロサンゼルスオリンピック女子マラソン代表をめざし、陸上競技に本格的に取り組む決意を固め、1982年7月7日付で教員を辞職し、中村のいるヱスビー食品陸上部に入部した。
2012年12月28日、民主党の「次の内閣」でネクスト総務大臣兼地域主権改革担当大臣に就任した。7選を目指した2014年12月14日の第47回衆議院議員総選挙では、妻と実父を立て続けに亡くしたうえ、本人も階段を踏み外して膝下を複雑骨折し車椅子での選挙戦となるなど厳しいものであったが、前回敗れた岩田和親を下し当選を果たした。なお、膝の具合は緊急手術後にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）による院内感染を引き起こすなど重いもので、国会復帰は翌2月までずれ込んだ。2016年3月の民進党の立ち上げにあたり、同党に合流。さらに、2016年11月下旬にも自宅で転倒し、右腕と右足を骨折、入院生活に入った。その後本人は一連の骨折の原因が骨形成不全症と思われる「遺伝性の骨の難病」であると診断されたと説明。その上で議員続行の意志を示した。2017年3月29日の衆議院外務委員会にて現場復帰し、質問に立った。2017年10月実施予定の第48回衆議院議員総選挙では、民進党が旧希望の党への合流を決めたことにより、10月3日に希望の党の1次公認を受けた。原口はいったんは公認を受諾したが、同党の中山成彬元文科相が「首相指名は安倍首相が良い」と発言したことや公約の不一致を理由に10月7日に公認を辞退。無所属で出馬する意向を示した。これをうけ日本共産党佐賀県委員会は独自候補を取り下げ、公示二日前に野党統一候補となった。選挙戦では岩田との3度目の対決を制し8選。10月26日に岡田克也が代表を務める無所属の会の結成メンバーとなった。2018年5月、無所属の会を退会し、民進党と希望の党の合流により結成された国民民主党に参加し党代表代行に就任。9月11日より党国会対策委員長。