リーグ戦は東風戦・半荘戦別にそれぞれ、A1-C3のレギュラーリーグと、S1-S3のプロリーグに別れている。プレイヤーは各リーグ階級に所属し、同じクラスの他のプレイヤーと対戦して上位リーグ階級を目指す。なお、レギュラーリーグへは初段以上であれば参加可能だが、プロリーグへの参加には後述する参加権が必要である（参加権を持っていても級位では参加できない）。ただし、認定雀士は参加資格を満たしていなくてもプロリーグに参加可能である（MJ2時代には実際に認定期間中に級位に落ちた認定雀士もいた）。原則、一定期間ごとの基準日（レギュラーリーグは毎週日曜日、プロリーグは7日、14日、21日、28日）で一旦締め切り、一定数以上の対戦を消化した同クラスのプレイヤーの成績を集計した結果により入れ替え、基準日翌日以降に階級を移動する。リーグ階級内で成績上位のプレーヤーは階級を1つ昇格し、下位のプレーヤーは1つ降格する。また一定試合数消化後、特別昇格ボーダーを越える成績を出した場合、入れ替え基準日を待たずに昇格することができる。（Aクラス以上では特別昇格はない）逆に、連敗が続き降格ボーダー内に残れそうに無い場合は、成績をリセットすることが出来る（但し、記録自体は残るため、リセット後に規定対局数を消化して降格ボーダーを越えることが出来なければ降格は免れない）。成績のリセットもAクラス以上では行えない。上位階級を目指すにはある程度の戦数をこなし、かつ、それなりに良い成績を修める必要がある。プロリーグに参加するには、レギュラーリーグAクラス（A1・A2階級）でプロリーグ参加権ボーダーを越える成績を修め、対応する参加権を獲得する必要がある。またプロリーグ1ヶ月ぶん（4週間）の成績による、月間ランキングで上位となる事でもプロリーグ参加権を獲得できる。東風戦プロリーグは偶数月の1日-28日、半荘戦プロリーグは奇数月の1日-28日にそれぞれ開催されている。プロリーグ参加権は東風戦・半荘戦別に、一開催月のみ有効である。従って、プロリーグS3階級から陥落し（または級位に転落し）、参加権を失った場合とプロリーグ参加権を消費した場合は、改めてプロリーグ参加権を獲得する必要がある（級位に転落した場合は、開催期間中であれば段位昇格で復帰可能）。なお、プロリーグはメジャーバージョンアップ前後には開催されず、メジャーバージョンアップ直前になると、レギュラーリーグでのプロリーグ参加権授与が行われなくなる。前記の段位が短期での成績で上下するのに対し、リーグ階級はある程度まとまった成績で上下するのが大きな違いである。なおリーグ戦でも段位変動する。また、麻雀格闘倶楽部と異なり、リーグ戦参加中に級位に転落した場合、即座にリーグ戦から追い出され、強制的に段位別戦に移動させられる。使用される牌の背の色は、C（リーグ）が青、Bが緑、Aが赤、プロリーグが紫色となっている。
主要キャストは14人で、その全てが第4シーズンから継続しての出演者である。ストーリーは2つの異なる時代を描くので、キャストはおおまかに2つのグループに分かれる。1つ目のストーリーでは島を離れたグループが描かれ、生存者のリーダーのジャック・シェパード（マシュー・フォックス）、元逃亡犯のケイト・オースティン（エヴァンジェリン・リリー）、精神を病んだ不幸な億万長者のヒューゴ・"ハーリー"・レイエス（ホルヘ・ガルシア）、元拷問人のサイード・ジャラー（ナヴィーン・アンドリュース）、夫と離れ離れになったサンファ・クォン（キム・ユンジン）、3年間島に住んでいたデズモンド・ヒューム（ヘンリー・イアン・キュージック）、島の先住民グループの「他のものたち」の元リーダーのベン・ライナス（マイケル・エマーソン）により構成される。もう1つのストーリーでは島に残り、第4シーズンの最終回で島を動かしたことにより不規則なタイムトラベルを繰り返すグループが描かれ、墜落事故の生存者で詐欺師のジェームズ・"ソーヤー"・フォード（ジョシュ・ホロウェイ）、元「他のもの」で不妊治療医のジュリエット・バーク（エリザベス・ミッチェル）、墜落事故生存者でサンの夫であり、貨物船の爆発から生き延びたジンスー・クォン（ダニエル・デイ・キム）、貨物船の科学チームのメンバーである霊媒師のマイルズ・ストローメ（ケン・レオン）、文化人類学者のシャーロット・ルイス（レベッカ・メイダー）、物理学者のダニエル・ファラデー（ジェレミー・デイビス）で構成される。両方のストーリーに関与する唯一のメインキャラクターは、第4シーズンの最後に他のものたちの新しいリーダーとなった墜落事故生存者のジョン・ロック（テリー・オクィン）である。彼は最初の時間移動の後に墜落事故生存者のグループに合流し、島を離れて死亡し、島を出た者たちを自身の遺体と共に連れ戻す。シャーロットはシーズン第5話、ファラデーはシーズン第14話（通算第100話）を以て退場となる。第4シーズンのレギュラーキャラクターのうち、死んだはずの父を追ってジャングルで行方不明となり、その後ジェイコブのキャビンで目撃されたクレア・リトルトン（エミリー・デ・レイヴィン）、貨物船の爆発で死亡したマイケル・ドーソン（ハロルド・ペリノー）は今シーズンには登場しない。エミリー・デ・レイヴィンは第6シーズンでレギュラーキャストに復帰する。第1シーズンでレギュラーキャストだったマルコム・デヴィッド・ケリーは今シーズンで再びマイケルの息子のウォルト・ロイド役でゲスト出演した。第2シーズンでメインキャストだったミシェル・ロドリゲスも故人のアナ・ルシア・コルテス役でゲスト出演した。過去のゲスト出演者も今シーズンで多数再出演する。ネスター・カーボネルは不老のリチャード・アルパート役（計9話）、チーチ・マリンはハーリーの父のデヴィッド・レイエス役、フランソワ・チャウはダーマ・イニシアティブの科学者のピエール・チャン博士役、ランス・レディックは謎の男のマシュー・アバドン役、ソーニャ・ヴァルゲルはデズモンドの妻のペニー・ウィドモア役、ウィリアム・メイポーザーは死んだ他のもののイーサン・ロム役、ジェフ・フェイヒーはパイロットのフランク・ラピーダス役、L・スコット・コードウェルとサム・アンダーソンはローズとバーナード・ナドラー夫妻役を再び務めた。アラン・デイルはチャールズ・ウィドモア、ジョン・テリーはクリスチャン・シェパード役を再演した。メリッサ・ファーマンは若年期のダニエル・ルソーを演じた。現代のルソーを演じていたミラ・ファーランは撮影のためにハワイを行き来するのを拒否したために降板した。タニア・レイモンドはルソーの娘のアレックスを演じた。フィオヌラ・フラナガンはエロイーズ・ホーキングを演じた。パトリック・フィッシュラーはダーマ・イニシアティブのメンバーのフィルを演じた。ブラッド・ウィリアム・ヘンケはアジラ316便の生存者のブラムを演じた。スターリング・ボーマンは若年期のベンを演じた。マーシャ・トマソンはナオミ・ドリットを演じた。またウォルトのペットのヴィンセントも再登場する。製作者たちはシリーズ終盤までヴィンセントが生き残ることを明かした。シーズンではまた新たなリカーリングキャラクターが登場する。シーズン初回では、チャン博士の妻でマイルズの母のララをレスリー・イシイ、ケイトとアーロンに検査を求めたダン・ノートンをトム・アーウィンが演じた。サイード・タグマウイはシーザー、ズレイカ・ロビンソンはイラーナを演じ、それぞれシーズン第6話「316」で初登場した。イラーナは第6シーズンでメインキャラクターに昇格する。レイコ・エイルスワースは1970年代に島で研究していたダーマ・イニシアティブのエイミー役で計3話出演した。エリック・ラングはダーマ・イニシアティブのラジンスキー役で計7話出演した。シーズン最終回では2人のリカーリングキャラクターが新登場する。他のものたちのリーダーであるがこれまで姿を見せなかったジェイコブをマーク・ペルグリノ、名称不明の彼の敵をタイタス・ウェリヴァーが演じた。モビソード『LOST: Missing Pieces』でニール・フローグルトを演じたショーン・ウェーレンは、今シーズンで同役で計2話出演した。