平安時代後期から鎌倉時代には国中三郡では多くの荘園が立荘され甲斐源氏が進出するが、郡域では笹子川一体の波加利荘（本性・新荘）や富士北麓の大原荘などの荘園が成立している。波加利荘は武蔵七党の横山党から分出した古郡氏の所領で、建暦3年（1213年）の和田合戦を経て本荘が武田信政、新荘が島津忠久に与えられ、南北朝時代まで武田・島津両氏が地頭として保持された。大原荘は加藤氏の所領で、国中地方と異なり都留郡は甲斐源氏以外の勢力が活動した地域として注目されている。室町・戦国時代には国中では甲斐守護武田氏と国人勢力や他国の抗争が行われ、信虎期には武田氏による統一を迎える。郡域では相模川流域の中核地域を領した小山田氏のほか小菅氏や西原武田氏、加藤氏などの諸勢力が分布し、一部には武田氏の支配も及んだ。小山田氏は郡内の有力国人で、はじめは中津森館を本拠とした。信昌期から信虎期にかけての武田氏の抗争にも介入していたが、信虎期には和睦して武田氏に従属し、武田氏の武田城下町整備と並行して、郡内でも谷村に本拠を定め城下町整備を行っている。また、信虎期までは武田氏と駿河国の今川氏や相模国の後北条氏との抗争が続いたため、甲相国境にあたる都留郡では北条方との合戦が繰り広げられた。武田氏滅亡後、甲斐国は徳川氏や豊臣系大名らが領し、江戸時代には徳川譜代大名が入府し国中では甲府藩が成立し、国中では引き続き甲府を中心とした支配が行われた。郡内においても谷村を中心とした支配が行われ、甲府藩の支藩として谷村藩が成立する。谷村藩は鳥居氏、秋元氏の支配を経て享保9年（1724年）には甲斐国一円が幕府直轄領化され、谷村藩はそれに先駆けて廃藩となる。以後、国中が甲府勤番による町方支配、三分代官による在方支配となるが、郡内は石和代官所の出張陣屋である谷村代官所が設置されて支配が行われた。また、近世における甲斐国の産業は国中地方では農業と養蚕や煙草、果樹栽培などの農間余行を組み合わせた形態が発達するが、耕作可能地の少ない郡内では農業の依存度が低く、郡内織が全域で主要な生業となったほか、甲州街道沿いの駄賃稼ぎや山稼ぎ、吉田や河口では富士参詣者への御師職などが特徴的な生業となっている。天保7年（1836）には郡内を発端とする大規模な打ちこわしである天保騒動が発生し、これは国中へ乱入し一国規模の騒動となり、多大な社会的影響を与えた。
永禄11年（1568年）9月、足利義昭を擁立した信長は上洛に成功し、信長の上洛に協力した久秀は、当初は信長の同盟者の立場にあった。10月2日には信長に対して人質と名物といわれる茶器「九十九髪茄子」を差し出した。久秀は幕府の有力な構成員となり、大和一国の支配を認められた。三人衆は信長に抵抗して9月に畿内から駆逐され、足利義栄も上洛出来ず急死したため義昭が15代将軍となり、畿内は信長に平定された。この後も三好義継、松永父子は相伴衆や御供衆に任じられた義昭の「幕臣」としての京での活動が記録に残っている。大和の有力国人はほとんどが筒井順慶に属していたが、信長が10月に家臣の佐久間信盛、細川藤孝、和田惟政ら2万の軍勢を久秀の援軍として大和に送ると、この軍勢と協力して次第に大和の平定を進めていく。一段落した12月24日には岐阜へ赴き、さらに「不動国行の刀」以下の諸名物を献上した。永禄12年（1569年）も大和平定を継続し、対する順慶は没落を余儀無くされていく。またこの年の本圀寺の変時には岐阜に滞在しており、事件の際には信長と共に上洛し駆けつけている。元亀元年（1570年）、信長の朝倉義景討伐に義継や池田勝正らと共に参加し、信長が妹婿・浅井長政の謀反で撤退を余儀なくされると、近江国朽木谷領主・朽木元綱を説得して味方にし、信長の窮地を救っている（金ヶ崎の戦い）。また、同年11月から12月にかけて信長と三人衆の和睦交渉に当たり、久秀の娘を信長の養女とした上で人質に差し出して和睦をまとめている。以後も信長の家臣として石山本願寺攻めに参加するが、次第に信長包囲網が形成されてゆくにつれて足利義昭に通じたと見られる（義継・久秀共に名目上は将軍義昭の幕臣であり、信長とはあくまで協力関係にあり従属する義理も無かったとも言えるが）。元亀2年（1571年）の時点で甲斐国の武田信玄から書状が送られており、この時点で既に信長に対する不穏な動きが見て取れる。また三好義継と共に和田惟政や筒井順慶としばしば争いを起こしているが、8月4日の辰市城の戦いで筒井方に大敗し、竹内秀勝らの有力な家臣を失っている。元亀3年（1572年）、ついに久秀は信長に対する敵意を明らかにし、三好義継、三好三人衆らと組んで信長に敵対した。しかし翌元亀4年（1573年、天正に改元）4月、包囲網の有力な一角である信玄が西上作戦中に病死し、武田氏は撤兵。7月に足利義昭が信長に敗れ追放（槇島城の戦い）。11月に三好義継も信長の部将・佐久間信盛に攻められ敗死（若江城の戦い）。12月末に余勢を駆った織田軍に多聞山城を包囲され、多聞山城を信長に差し出し降伏した。三人衆も信長に敗れ壊滅し包囲網は瓦解した。翌天正2年（1574年）1月には岐阜に来て信長に謁見、筒井順慶も信長に服属している。以後、久秀は対石山本願寺戦（石山合戦）の指揮官である信盛の与力とされたが、目立った動きは無い。