寛永年間のいわゆる「鎖国体制」の完成により、長崎・対馬・薩摩・松前（山丹交易）の「四つの口」を通じて行う明（後に清）・オランダ・李氏朝鮮・琉球との交渉を例外として、日本は外国と通交することはなくなり、日本人・外国人ともに出入国に厳しい制限が設けられた。当初は必ずしも永続的な法制として整備された訳ではないが、鎖国開始以来約1世紀を経た18世紀前半には、体制の常態化により「鎖国=祖法」観が形成され、異国情勢に関する情報もオランダ風説書等、江戸幕府上層部のみが得る限られたもののみとなっていた。18世紀初頭に来日したイタリア人宣教師ジョバンニ・シドッチを審問した新井白石の『西洋紀聞』もほとんど流布することはなかった。しかし、紀州藩主から8代将軍に就任し享保の改革を行った徳川吉宗は、異国情報にも大きな関心を持ち、また実学を尊重する気風から、漢訳洋書の輸入禁止を緩和して、西洋情報の入手を積極的に行った。これが後に蘭学の発展に繋がっている。一方、日本近海に出没する異国船に関しては、享保2年12月1日（1718年1月2日）に黒田宣政（福岡藩主）・小笠原忠雄（小倉藩主）・毛利元矩（長府藩主）に領海内での異国船を追捕したことを賞し、引きつづき警戒を続けるよう命じ、同月末には異国船と日本商人との密貿易を断固阻止するよう命ずるなど、異国船追捕の方針を採った。土井利実（唐津藩主）・松平忠雄（島原藩主）・松浦篤信（平戸藩主）など他の北部九州諸藩にも同様の通達を行っていた。
ロシア帝国は16世紀末のロマノフ朝成立前後から、盛んに東方への勢力伸張を図り、シベリア以東方面へ進出した。ピョートル大帝は日本へも大いに関心を持ち、1695年にカムチャツカに漂流した日本人伝兵衛に謁見を許し、1705年には首都サンクトペテルブルクに日本語学校を開設して、伝兵衛をその教師とした。またピョートルの命によりデンマーク出身でロシア海軍大尉ヴィトゥス・ベーリング率いる探検隊が組織され、ピョートル没後の1727年にオホーツクに到着、翌年夏カムチャツカ半島から北上し、ユーラシア大陸とアメリカ大陸との間の海峡（ベーリング海峡）を通過して、陸続きではないことを確認するなどの成果を挙げていた。1733年にはベーリングは第二次探検隊を組織。北平（北京）経由で日本へ交通路を開くための地図を作成する計画を立案する。日本への航路の探検および日本の調査のため、分遣隊長として同じくデンマーク出身のマルティン・シュパンベルクを任命した。1738年6月18日（日本では元文3年5月13日）シュパンベルクはミハイル号、ナデジダ号、ガブリイル号の3隻150人から成る船団でオホーツクから出港したが、食糧不足により、いったん8月17日にカムチャツカ半島西岸のボリシェレツクへ引き返した。翌年改めて日本への探検を主目的とした第二次航海が行われることになり、1隻を追加して5月21日（日本では元文4年4月25日）にボリシェレツクを出港。南へ進路を取り、4日後には千島列島（クリル諸島）を通過。その後も南下を継続するが、6月14日に濃霧によりガブリイル号が船団から離れ、またウォールトン大尉率いるナデジダ号も何らかの理由によって別行動をとることになる。
かつては淀川河口のデルタ地帯で多くの中洲があり、中でも伝法が漁村として栄え、仏教渡来の地とされる伝法山西念寺が大伽藍を誇っていた（廃仏毀釈で縮小した）。江戸時代には新田開発が進み、開発者の名前などにちなんだ地名が多い。伝法口と呼ばれた伝法川の河口には大きな澪標（みおつくし）が立てられ、大坂市街へ遡上できない大型船から小舟に積み替える地であった。伝法村は廻船業を営む者が多く、樽廻船の発祥地でもある。しかし、1683年（天和3年）に安治川が開削されると伝法の港湾としての地位は低下した。一方、安治川沿いは繁栄し、西九条のうち春日出橋以東の安治川沿いは大坂市街に含まれるようになった。1897年（明治30年）に西成郡川北村大字西九条、西野新田、四貫島、六軒家新田、春日出新田、恩貴島新田、南新田、島屋新田、築地（現在の桜島）、常吉新田、本酉島新田と秀野新田の伝法川以南が大阪市西区へ編入された。1898年（明治31年）から1910年（明治43年）にかけて新淀川が開削され多くの土地が失われた。一方、明治中期より工場が相次いで建設され、大正期に入ると現在の住友グループを中心に大規模な開発が行われた。1922年（大正11年）には東洋一と呼ばれた春日出発電所も建設され、阪神工業地帯の中心的地位を担うようになった。1925年（大正14年）に上記の地区と北区の安治川北通、旧野田村、下福島村、上福島村を区域として此花区が新設された。なお、区名は同じく新設の浪速区とともに難波津の歌から採用されている。同時に西成郡伝法町と稗島町は大阪市西淀川区へ編入された。1927年（昭和2年）には北港の埋立造成が始まり、住友電工、住友金属、住友化学、日立造船、大阪ガス、汽車製造の「西六社」と呼ばれる大規模工場群が完成した。1943年（昭和18年）に嬉ヶ崎町（現在の朝日の東部）を除く旧野田村、下福島村、上福島村を新設の福島区へ分離。同時に西淀川区から旧伝法町の全域と稗島町の淀川以南（現在の高見）を此花区へ編入した。第二次世界大戦では重工業地帯であることが災いして米軍から集中的な爆撃を受け壊滅的な被害が出た。高度成長期は激しい公害に見舞われながらも活気があったが、1980年代以降は産業構造の転換により重工業は振るわなくなり、工場の地方・海外移転などが進み、貨物駅や工場が廃止されて空き地が増えた。これに対し、一方ではハイテク製品生産への転換、2001年（平成13年）開業のテーマパーク、ユニバーサル・スタジオ・ジャパン （USJ）に代表されるアミューズメントエリア・ソフト産業地区への転換が模索されている。人口はここ20年余り6万人台で推移しているが、2014年5月1日の推計人口で浪速区が此花区と大正区の人口を上回ったため、此花区が市内24区中最少となった。2014年（平成26年）に大阪市内において区単位では初、また、都市観光における民間主導の観光協会としては２つ目となる此花区観光協会＠大阪が設立。賑わいを創出し、まちを活性化するとともに、人と人の交流を通じて豊かで活気のある地域社会を創造することを目的とし、街を舞台に観光を通じて海外と日本の平和を構築することが模索されている。