マレーシアから独立して以降は、共同市場と経済的な後ろ盾を失い、さらに10万人以上の雇用を創出していたイギリス軍基地が1971年10月31日に撤退したこともあって、厳しい状況が続いた。シンガポール政府は、国内に世界に通用する地場企業が存在しないことから、外国資本誘致による輸出志向型工業化戦略を打ち立てた。1961年に、対外投資を誘致するために設立された経済開発庁は、外資系企業を担い手とするべく、税制面で他国にも劣らない優遇措置を行ったり、安価な熟練工を提供したりするなど、外資が投資・進出しやすい環境を整備した。同時に、政府は経済の厳重な統制を維持し、土地と労働、資本的資源の配分を管理した。労働と資本、特に労働組合と雇用者側のバランスをとる際に、政府を含めた3者間の協調組合主義の形は、搾取と大規模なストライキ活動がともに終結した時に、安定と一貫した経済成長を導いた。空港・港湾・道路・通信ネットワークなどの近代化に必要なインフラストラクチャーは、政府の介入によって改善されもしくは新たに建設された。国外からの観光客を誘致するために観光局が設立され、サービス産業で多くの雇用を創出し、観光はシンガポールにとって重要な外貨獲得の手段の一つとなった。経済政策に関しては、ゴー・ケンスイやホン・スイセンなどの閣僚によるサポートと政策によって、1965年に14%だった失業率を、1975年には半分未満の6.5%にまで引き下げた。
建国当初のシンガポールは、共産主義者やインドネシア、シンガポールをマレーシアの支配下に置くことをもくろんでいたUMNO過激派など複数の脅威によって、立場が脆弱だった。国防面に関して、リーはスイスを手本として、非同盟と武装中立を国是とすることを宣言した。同時、ゴー・ケンスイに国軍創設の準備を命じ、他国に指導や訓練、軍事施設の設立などでの援助を要請した。1967年に、イギリスがシンガポールならびにマレーシアに駐留する軍隊を撤退もしくは削減するとの宣言をしたことに伴い、シンガポール政府は職業軍人以外にも必要兵力を満たすため、2年間の兵役を義務付ける国民役務 (National Service) の実施を発表した。1968年1月にフランス製の戦車であるAMX-13を若干数、1972年には最新式戦車を99台購入した。1969年には、イギリスからBAC 167 ストライクマスターを購入し、テンガ空軍基地でパイロット養成のための基礎訓練を実施した。後にシンガポールは、ASEAN諸国や五ヵ国防衛取極め締結国、他の非共産主義諸国などとも強固な軍事関係を築くこととなった。
1959年6月1日の総選挙で、人民行動党は51議席中43議席を獲得した。シンガポールは、国防と外交を除いた国内問題に関する自治権を得るようになり、6月3日にリーは首席長官だったリム・ユーホクに代わって、シンガポールの初代首相に就任した。首相に就任する前には、リム・ユーホク政権下で逮捕されたリム・リンシオンとデヴァン・ナイルの釈放を要求して、実現させている。リーは教育や住居、失業などさまざまな問題の解決に取り組み、住宅問題に関しては「住居及び開発委員会 (Housing and Development Board, HDB)」を設立した。マラヤ連邦の首相であるラーマンが、1961年にマラヤ連邦とシンガポール、サバ州、サラワク州を含む連邦の形成を提案した後、リーはマラヤ連邦との合併を実現するべく、イギリスの植民地支配を終えるための運動を開始した。そのために、1962年9月1日に実施された国民投票の結果を利用し、そこでは、投票者の70%がリーの提案を支持したという結果が出されており、住民の大多数がイギリスからの完全独立を望んでいるということを如実に表していた。リーはこれらの運動の間に、合併に対して強硬に反対し一説では破壊活動にも関与していたとされる容共派のグループを壊滅に追い込んだ。
1955年の初当選以降は、野党指導者としてデービッド・マーシャル率いる与党の労働戦線による連立政権に対抗し、ロンドンでマーシャルと彼の後継者であるリム・ユーホクによって二度にわたって開催されたシンガポールの未来に関する会議にも人民行動党代表として参加した。一方で、リーの容共的な側近たちは、しばしば過激な行動に出る集会に参加したことから、リーは彼らから距離を置くようになったが、その一方で事あるごとに政権与党を無能であると批判し続け、この頃からリーは党内外の政敵たちと戦わざるを得ないようになった。1957年に容共派が偽の党員たちを利用して党権を掌握すると、リーは一時的に書記長の地位を追われるが、リム・ユーホクが共産主義者たちの一斉検挙を命じたため、リーは書記長に復帰した。リーが次の選挙に備える間、党内の共産主義による脅威は一時的に取り除かれたが、これと同時期に、リーは共産主義陣営のリーダーであるフォン・チョンピクと初めて密会の席を設けた。
WBAはこの試合の後に発表した2006年8月期の世界ランキングにおいて、ランダエタの世界ランキングを1位に据え置いた。WBAの規定では、王座決定戦で戴冠した新王者の初防衛戦は、ランキング1位の者と行う指名試合とするよう定められており、2006年8月31日、協栄ジムは、同年10月18日に東京・有明コロシアムで初防衛戦を行い、ランダエタと再戦すると発表した。しかし10月2日、興毅が9月29日のスパーリング中に目にけがをしたとして再戦を延期することが協栄ジムから発表された。その後、再戦は12月20日に行われることになった。この会見の場に興毅本人は姿を現さず、治療に当たったとされる医師の診断書がジム側から提示されるにとどまったこと等に言及し、一部からはけがの信憑性について疑問の声が挙がった。10月7日付のデイリースポーツ紙上にて「初公開!これが興毅抜糸写真だ」として、抜糸直後とされる興毅の顔写真が発表された。また10月10日にも本人が記者の前で負傷箇所を公開している。2006年12月20日、興毅はファン・ランダエタと対戦、この試合ではヒットアンドアウェイ戦法でポイントを稼ぎ、判定勝ちを収めた。その後、亀田側が協栄ジムの金平会長の承諾を得ずにタイトルを返上したため、協栄ジムは、試合で得られる利益を得られなかった。