1995年に初対戦したが2003年に同地区になるまで特別なライバル関係はなかった。ブレントソン・バックナーがクリス・ジェンキンスがNFLのベストディフェンシブタックルだと発言したことでウォレン・サップを激怒させた。そのとき以来両チームの間ではトラッシュトークや激しいプレーがしばしば行われている。2006年の対戦ではクリス・シムズが激しいヒットを受けて脾臓を失った。2009年にはパントリターナーのクリフトン・スミスがボールを捕球する前にヒットしたダンテ・ウェズリーが退場となった。パンサーズが10勝7敗とリードしている。
アトランタ・ファルコンズとはチーム創設以来の同地区ライバルである。当初NFC西地区に所属した両チームの初対戦ではオーバータイムの末、23-20でファルコンズが勝利した。1998年から2002年までに行われた10試合中9試合はファルコンズが勝利したが2003年憂以降7勝7敗の五分となっている。通算成績ではファルコンズが18勝12敗とリードしている。
1998年を4勝12敗で終えるとチームはヘッドコーチのケイパーズを解雇し、サンフランシスコ49ersでスーパーボウルを2度制覇したジョージ・シーファートを後任に迎えた。1999年は8勝8敗でタイブレークの末、惜しいところでプレーオフ進出を逃した。2年目の2000年は7勝9敗で終えた。シーファート3年目のシーズンは悲惨なものとなった。ベテランQBのバーラインが解雇され、ジェフ・ルイスに期待が持たれた。しかしルイスはプレシーズンゲームで十分なパフォーマンスを見せることなく解雇され、チームは新人のクリス・ウィンキに託されることとなった。ウィンキはフロリダ州立大学を全米チャンピオンとしハイズマン・トロフィーを受賞していたがNFLで活躍するには経験不十分だった。チームは開幕戦こそドラフト3巡で獲得したスティーブ・スミスがキックオフリターンタッチダウンをあげる活躍を見せ、ミネソタ・バイキングスに勝ったがその後NFL1シーズンのワーストとなる15連敗を喫してしまった。シーズン終了後シーファートは即座に解雇された。しかしこの年のドラフトで獲得した選手にはその後プロボウルやオールプロに選出されるダン・モーガン、クリス・ジェンキンス、スティーブ・スミスなどが獲得されていた。
4月30日、常山隊三番中隊は中村、遊撃隊六番小隊春田吉次は頭治などそれぞれ要地を守備したが、5月3日から7日までの宮藤の戦い、10日から14日までの平瀬の戦いで、征討軍は中村中佐の活躍によりこれらを敗走させることに成功した。中村中佐は21日、横野方面の薩軍を襲撃し、岩野村に敗走させた。一方、尾八重を守っていた干城隊二番中隊は岩野村を守備し、22日、前面の征討軍を襲撃し敗走させた。さらに追撃しようとしたが弾薬が不足していたこともあり、米良の西八重に退却した。別働第2旅団は7つの街道から球磨盆地に攻め入る作戦を立て、5月1日から9日までこの作戦を遂行した。まず前衛隊は球磨川北岸沿いを通る球磨川道、南岸沿いを通る佐敷道から攻めたが、街道は大部隊が通るには困難な地形であったために官軍は各地で薩軍に敗退した。しかし、人員・物資の不足により、薩軍は当初の勢いがなくなった。そこを突いて12日、別働第2旅団は球磨盆地の北部にある五家荘道等の5つの街道から南下し始めた。薩軍の球磨川北部の守りが薄かったので、別働第2旅団は12日から25日までの13日間に五木荘道の頭治・竹の原、球磨川道の神瀬、種山道、仰烏帽子岳など多くの要地を陥落させた。この頃桐野は宮崎から鹿児島方面および豊後等の軍を統監していたが、ここを根拠地とするために宮崎支庁を占領し、28日に軍務所と改称した。別働第2旅団の侵攻で危険が目前に迫った人吉では、村田新八らが相談して安全をはかるために、29日池上に随行させて狙撃隊等2,000名の護衛で西郷を宮崎の軍務所へ移動させた。31日に西郷が軍務所に着くと、ここが新たな薩軍の本営となり、軍票（西郷札）などが作られ、財政の建て直しが図られた。山田少将が指揮する別働第2旅団の主力部隊は30日、五家荘道・照岳道などから人吉に向かって進撃した。これと戦った薩軍は各地で敗退し、五家荘道の要地である江代も陥落した。また神瀬口の河野主一郎、大野口の淵辺は共に人吉にいたが、薩軍が敗績し、人吉が危機に陥ったことを聞き、球摩川に架かる鳳凰橋に向かった。しかし、官軍の勢いは止められず、橋を燃やしてこれを防ごうとした淵辺は銃撃を受けて重傷を負い、吉田に後送されたが亡くなった。6月1日早朝、照岳道の山地中佐隊に続いて征討軍が次々と人吉に突入した。そして村山台地に砲台を設置し、薩軍本営のあった球磨川南部を砲撃した。これに対し村田新八率いる薩軍も人吉城二ノ丸に砲台陣地を設け対抗した。しかし薩軍の大砲は射程距離が短いために適わず、逆に永国寺や人吉城の城下町を焼いてしまった。この戦いは三日間続いた。薩軍本隊は大畑などで大口方面の雷撃隊と組んで戦線を構築し、征討軍のさらなる南下を防ごうとしたが失敗し、堀切峠を越えて、飯野へと退却した。こうして人吉は征討軍の占領するところとなった。4日になると、薩軍人吉隊隊長犬童治成らが部下と共に別働第2旅団本部に降伏し、その後も本隊に残された部隊が征討軍の勧告を受け入れ次々と降伏した。人吉隊の中にはのちに征討軍に採用され軍務に服したものもあった。