劇場版以外は長らく家庭用ビデオソフト発売はされていなかった。2010年6月にローソンで企画された「藤子・F・不二雄キャラクターズフェア」の一環として、ローソン店舗限定でヴィジョネアから販売されたDVD MAGIC（一部内容がPPVで収録されている）形態のDVDビデオ「藤子・F・不二雄 アニメキャラクター大集合!!（発売元:小学館）」第2巻に第17話が収録され初のソフト化となった。2010年9月に藤子・F・不二雄ミュージアム開業記念企画として発売された「藤子・F・不二雄TVアニメアーカイブス」シリーズ（発売元:TCエンタテインメント・テレビ朝日 販売元:スーパー・ビジョン）のセレクション2と4に、それぞれ第14話、第35 - 36話が収録された。2011年8月5日にDVD-BOX「21エモンComplete Box」（発売元:小学館・テレビ朝日 販売元:TCエンタテインメント）が発売された。放送から20年を経て初の全話パッケージソフト化となる。
2003年よりCS放送のテレ朝チャンネルで「シンエイアニメシアター」の一作品として全話再放送が開始され、2007年頃まで断続的に再放送がリピートで行われている。（現在はチャンネル内容が分割され2つになったうちのテレ朝チャンネル1。）2005年にはテレビ朝日の「アニメDEおめざめ」枠で1話から連続して再放送されたが、同年12月に打ち切られた。サイバーエージェントとテレビ朝日が運営しているインターネットテレビ局「AbemaTV」の家族アニメチャンネルにて2016年4月11日の本放送開始と同時に再放送を開始したが、オープニングとエンディングは割愛され、いきなり本編から放送している。
1991年5月2日から1992年3月26日にテレビ朝日系列で放送。全39話。原作発表から23年余、映画「宇宙へいらっしゃい!」から10年を経てテレビアニメ化となった。キャラクターデザインや設定の一部が変更（詳細は後述）され、エピソードは原作および『モジャ公』から流用がある。チーフディレクターを務めた原恵一によると、原作は古いもののため「そのままアニメにするのは難しい」という思いがスタッフ内にあり、内容をかなり脚色したという。またテンポ良くとがった演出をしようとしたため、「自分で苦手な部分を無理してやったのではないか」と語っている。第1話ではサブタイトルにもあるとおりドラえもんがゲスト出演しているが、セリフが一切ない背景キャラクターとして数秒間のみの出演であり、21エモンとも一切絡んでいない。この作品のメインスタッフは『エスパー魔美』（初期は『藤子不二雄ワイド』に内包）『チンプイ』と本作まで長らく藤子作品を手掛けていたが、これを機に演出の安藤敏彦と脚本スタッフ（もとひら了は除く）以外は、当枠から月曜19:00に移動した『クレヨンしんちゃん』へと移行し、『ドラえもん』シリーズを除いたテレビ朝日・シンエイ動画による藤子F原作のテレビアニメは本作で最終となっている。
20世紀の自動車は減少し、代わりにエアカーが主流となる。現代における自動車とは異なり、小学生であるエモンでも、ボード型、スクーター型、軽乗用車型を運転可能。個人用のほか、公共用のバス型もある。鉄道はほとんどが廃止され、代わりにチューブトレインを開設している。トウキョウシティーからシズオカシティーまでは15分で移動することが可能である。
本作「何日君再來」は1937年に上海で製作された映画『三星伴月』の挿入歌として制作、当時の人気歌手・周璇が唄い空前の大ヒットとなった。作曲は晏如（ヤンル）こと劉雪庵（リュウ・シュエアン）、作詞は貝林（ベイリン）こと黃嘉謨（ホアン・ジャモ）。作曲家晏如は、戦後に劉雪庵のことと判明した。劉の息子の談によれば、劉雪庵が出席した上海音楽学院の学部生パーティーで、卒業生たちのあいだで即興の作曲の腕競べがおこなおうという話になり、その場でピアノで弾いたタンゴ調の音楽が「何日君再来」の曲だったという。『三星伴月』の映画監督、方沛霖（1949年没？）がこの曲を気に入り、貝林 (のち黃嘉謨と判明）に作詞を依頼した。日本語対訳は「いつの日君帰る」、英題は “When Will You Return?” との翻訳表記が一般に知られている。周璇が唄った中国語版は今なお有名であるが、1939年に香港で製作された香港映画『孤島天堂』の挿入歌にもなり、黎莉莉が唄ってこれもヒットした。歌詞が日本語訳され、渡辺はま子（1940年)が歌ったが、翼年には李香蘭（山口淑子）によっても歌われ、当時の日本でヒットした。李香蘭は、中国語と日本語ともに流暢に歌え、中国語版も録音している。他にも夏目芙美子（羅仙嬌）、黎莉莉、潘迪華、奚秀蘭、胡美芳、松平晃、翁倩玉（ジュディ・オング）、鳳飛飛、都はるみ、費玉清、徐小鳳（ポーラ・チョイ）、おおたか静流、小野リサ、夏川りみ、石川さゆり、郭静（クレア・クオ）など、国籍や年代を問わず幅広く唄われている。CHAGE and ASKAも本作を大規模なアジア・ツアーを行った際に披露した。しかし本作を復活させたのはやはり鄧麗君（テレサ・テン）であり、今や中華民国（台湾）、中華人民共和国、香港、シンガポールのみならず、全世界の中国人に愛唱されるチャイナ・メロディの代表曲となっている。映画『いつまた、君と 何日君再来（ホーリージュンザイライ）』(2007年)の主題歌として高畑充希が歌っており、アメリカ映画『クレイジー・リッチ!』（2018年）の序幕でもジャスミン・チェンが“Waiting for Your Return”と改題して歌っている。