『巨人の星』ファンである河崎実と豊福きこうは、星飛雄馬の勝手な「簡単に絶望し、戦線離脱」の癖を指摘し、「プロ失格」「プロ意識が薄い」と批評している。特に大リーグボール1号をオズマに打たれた後、飛雄馬が川上監督の登板命令に逆らったことや、消える魔球を花形に打たれてそのままマウンドを降りて帰ってしまったことがその例である。しかし、続編の『新・巨人の星』では飛雄馬の身勝手さは改善されており、豊福きこうも「飛雄馬の人間的成長」と評価している。梶原作品のファンである柳田理科雄も、『巨人の星』の筋を要約して「元野球選手の息子が巨人に入り、変化球を3つ開発するが、投げすぎで腕を壊し、若くして引退する話」と解説しており、彼が協力した空想科学シリーズの『英語読本』（著者はアメリカ人）では「星は野球を続けるために魔球を開発したと言いながら、魔球を投げすぎてたった3年でやめるなんてどうかしている」という突っ込みが書かれてある。これは10代の頃の飛雄馬が「父親に認められたい」という一心だけで野球をしていたため、一徹相手に完全試合を達成し玉砕する道を選び、選手生命を自ら縮めた結果である。また、『新〜』では20代後半の飛雄馬は一徹のためではなく長嶋巨人のために戦うようになり、もはや、一徹の「作品」ではなくなっている。
文筆家で漫画家でもある夏目房之介は、自著『消えた魔球』（双葉社）の中で本作と『ちかいの魔球』（原作福本和也、作画ちばてつや）との類似点を指摘している。『ちかいの魔球』の主人公が最初に投げた魔球は、ボールの後ろの空気の渦でボールが一瞬引き戻され、バッターの間合いを崩してしまうというもの。次いで生まれた魔球は、ボールの残像により、ボールが4つに分身して見えるというもの。3つめの魔球は、主人公が足を高く上げて投球すると、なぜかバッターの前でボールが消えてしまうというもの。大リーグボール1〜3号の内容によく似ている。『ちかいの魔球』作中では変化のメカニズムの説明はなく、夏目は、大リーグボール2号は『ちかいの魔球』の消える魔球を理論的に説明したもの、と評している。こういった魔球の内容に加え、主人公がジャイアンツ所属の左投げ投手である点、主人公が魔球の開発にばかり執心な点、クライマックスで完全試合達成のために魔球を投げすぎて倒れる点、ライバルのバッターがタイガース所属で長髪が特徴な点など、両作品の内容が非常に似通っていることを指摘。『ちかいの魔球』（1961年 - 1962年）と『巨人の星』（1966年スタート）の両方をリアルタイムで読んでいたことを踏まえ、「はっきりいって『巨人の星』は『ちかいの魔球』のいただきです」と述べている。当時の夏目は『巨人の星』が『ちかいの魔球』の「いただき」（パクリ）であることに気づいていたため、『巨人の星』に対し良い感情を持っていなかったという。その一方で夏目は、『ちかいの魔球』にない「梶原一騎的」な部分こそが『巨人の星』の名作たる所以と本作の価値も認めている。なお、『週刊少年マガジン』の元編集長である宮原照夫は自著『実録!少年マガジン名作漫画編集奮闘記』の中で自分が『ちかいの魔球』と『巨人の星』の企画者で、漫画家・原作者のプロデュースも行ったと書いており、両作に共通点があるのは担当者が同一だからとも考えられる。
1971年、『テレビマガジン』で、磯田和一の作画による漫画を掲載（12月創刊号から翌1972年3月号まで）。1978年には、同誌で井上コオの作画による『新巨人の星』のコミカライズを掲載。翌1979年には秋月研二作画による『新巨人の星II』のコミカライズが『月刊少年マガジン』に掲載された。詳細は巨人の星 (アニメ)参照。さらに2006年8月9日より『週刊少年マガジン』誌上で、梶原一騎・川崎のぼる原作、村上よしゆき作画で本作のリメイク『新約「巨人の星」花形』が連載を開始、2011年新年号まで連載された。
キャラクターのライフゲージは全員分が1本のゲージとなっている。ゲージの中身は、全体の蓄積ダメージを示す左部分の赤いゲージと、体力限界を示している右部分の青いゲージに2分されており、青いゲージの部分には現在戦闘中のキャラクター達の顔アイコンが表示される。キャラクターがダメージを受けると、同時にハートマークの描かれたメダルのようなライフが周囲に放出され、それを拾うことでそのキャラクターの体力を回復できる。顔アイコンがゲージの右端に近づくほど残り体力が多い扱いとなっており、ダメージを受けた場合はそのキャラクターの顔アイコンが左側へ後退すると共に、赤いゲージが右側へ増加する。逆に、ライフを拾うと回復したキャラクターの顔アイコンが右へ動き、同時に青いゲージが左へ増える。現在ライフが1位のキャラクターは特別な扱いとなり、常にゲージの右端に顔アイコンが表示され、現在1位のキャラクターのライフがゲージの基準値として扱われる。1位のキャラクターがライフを拾った場合、そのキャラクターの顔アイコンの位置はそのまま変化せず、他のキャラクター全員の顔アイコンが青いゲージと共に左側へ後退する。逆に、1位のキャラクターがダメージを食らった場合、赤いゲージと共に1位のキャラクター以外の全員の顔アイコンが右側へ進出する。ライフ回収やダメージなどで他のキャラクターの顔アイコンが右端へ到達するとその時点で1位が入れ替わり、1位から転落したキャラクターの顔は左側へ下がっていく。ダメージを示す赤いゲージと青いゲージの境目にある「Emptyポイント（エンプティ-）」の部分までキャラクターの顔アイコンが後退すると「ピンチ状態」となり、この状態の時に攻撃を食らってダウンすると、「キャラ魂（-たま）」を上空に放出して体が小さくなってしまう（ちびキャラ状態）。このキャラ魂を他のキャラクターに奪われると、そのキャラクターの顔アイコンがゲージ外に弾き出され、その時点で負けとなる。ただし、奪われる前に自分で自分のキャラ魂を回収すれば元の大きさに戻って試合復帰となり、そのまま続行することができる。Emptyポイントの位置の基準となる赤いゲージの量は、全体の蓄積ダメージが増えるごとにどんどん右側へ増加していくため、ライフを取らずに長時間戦っているとキャラ魂を放出する危険性が高くなる。なお、キャラ魂を奪われて負けてしまった後でも試合離脱とはならず、そのままちびキャラ状態のキャラクターを操って他のキャラクターを妨害することができる。ただし、ちびキャラ状態では通常攻撃しか出せず、攻撃を食らうと一発で吹っ飛んでしまう。また、他のキャラクターが放出したキャラ魂を取ることはできないため、そこから勝利することはできない。なお、1Pモードである「ワールドファイターズ」の場合は、プレイヤーキャラクターのみキャラ魂を奪われた時点で試合が終了する。試合開始直後は移動のみ可能となっており、ステージ内にボーナスライフがばら撒かれる。最初にライフを数多く集め1位となったキャラクターが序盤で有利になる。