前回の第四次イタリア戦争を終結させたニースの和約は、長きにわたった争いを解決することに失敗した。和約は神聖ローマ皇帝とフランス王に矛を収めさせ、協商をはじめさせたが、二人とも戦争の結果に満足しなかった。フランソワ1世はミラノ公国への請求を取り下げようとせず、カール5世はフランソワが第三次イタリア戦争の最中、スペインで囚われていたときに署名したマドリード条約を履行させようとした。ミラノのほかにもカール5世のブルゴーニュに対する請求やフランソワ1世のナポリとフランドルに対する請求など、問題は山積みであった。1538年と1539年の間、両大国は調整を続けた。1539年、フランソワはヘントの反乱に直面していたカールを会談に誘った。当時スペインにいたカールは反乱鎮圧のためにフランスを経てネーデルラントへ向かわなければならず、この申し出に同意した。歓待を受けたカールは宗教改革についての議論に前向きだったが、政治的な問題の解決は引き延ばされ、フランス領を離れるまでに合意したことは何もなかった。1540年3月、カール5世は政略結婚を提案した。長女マリア・デ・アブスブルゴとフランソワの三男・オルレアン公シャルル2世を結婚させ、皇帝の死後ネーデルラント、ブルゴーニュ、シャロレーを継承する、という計画である。一方、その条件として、フランソワはミラノ公国とサヴォイア公国への請求を取り下げ、マドリード条約と貴婦人の和約を履行し、カールと同盟を結ぶ。フランソワはミラノを失うというコストがあまりに大きく、また両条約を何としても履行したくないことから、4月24日に「ミラノを諦める代わりにネーデルラントをすぐに得る」と逆提案した。交渉は数週間続いたが全く進まず、6月には打ち切られた。フランソワはすぐ同盟者集めを始めた。当時、ユーリヒ＝クレーフェ＝ベルク公ヴィルヘルム5世は第三次ゲルデルン継承戦争でカール5世とゲルデルン公位を争っており、後ろ楯を得るためにジャンヌ・ダルブレと結婚した。シュマルカルデン同盟にも声をかけたが、同盟側の動きは鈍く、フランソワは同盟締結に失敗した。1542年までに、ドイツ北部でフランソワと同盟しそうな諸侯は全て皇帝に確保された。遠い東方ではフランスの努力が結実して、フランス・オスマン同盟が更新された。オスマン帝国のスレイマン1世は、オスマンのハンガリー侵攻から皇帝の目をそらすため、フランスと帝国の争いを煽った。しかし、1541年7月4日、フランス駐オスマン大使のアントワーヌ・ド・リンコンがパヴィアを通過中、帝国軍に殺された。フランソワの抗議に対し、カールは責任を否定し、教皇の助けを借りて調査することを約束した。カールは北アフリカ遠征の計画を立てていたため、これ以上ヨーロッパでの争いに巻き込まれたくなかった。1541年9月末にはカールがマヨルカ島に到着し、アルジェ遠征を準備していた。フランソワはムスリムと戦っているキリスト教徒を攻撃するのは道理に反するとして、皇帝が遠征している間に宣戦しないことを約した。しかし、帝国の遠征は全くの失敗であった。上陸してすぐ、艦隊は嵐でバラバラにされ、カールは11月までに残りの軍とスペインに帰った。1542年3月8日、後任のフランス大使アントワーヌ・エスカリン・デ・アイマールがオスマン帝国に援助の約束をとりつけ、コンスタンティノープルから戻ってきた。フランソワはリンコンの殺害などを口実に、7月12日に宣戦した。
相模鉄道は1917年（大正6年）12月18日に創立総会を開催し、翌年1月4日に当時の高座郡茅ヶ崎町（現：茅ヶ崎市）で設立された。1921年（大正10年）9月に茅ケ崎駅（神奈川県茅ヶ崎市） - 寒川駅（同県高座郡寒川町）間を開業し、1931年（昭和6年）4月に橋本駅（同県相模原市）まで全通した。同年11月からは八王子駅（東京都八王子市）まで直通列車を走らせるなど意欲的であったが、業績が不振であったため沿線の西寒川に製造拠点を有していた昭和産業が経営権を取得。1940年（昭和15年）12月には相模原駅 - 上溝駅 - 水郷田名間の乗合自動車事業も開始した。相模鉄道の資本関係は昭和産業と東京横浜電鉄（東横電鉄、現在の東京急行電鉄の前身の一つ）が半々の状態だったが、1941年（昭和16年）6月に昭和産業が持ち株を東横電鉄に譲渡し、相模鉄道は完全な東横傘下となる。一方、神中鉄道は、鎌倉郡瀬谷村（現：横浜市瀬谷区）の素封家、小島政五郎らが中心となって起業し、1917年（大正6年）12月2日に創立総会を開催、同月15日に神中軌道として設立された。翌々年の1919年（大正8年）6月10日には神中鉄道への商号変更を行っている。こちらは厚木駅から建設を始め、1926年（大正15年）5月12日に二俣川駅 - 厚木駅間を開業させた。その2か月後の7月には寒川方面から厚木駅に乗り入れた相模鉄道と接続し、旅客輸送や相模川の砂利輸送の営業を行った。神中鉄道の開業当時は、厚木駅・相模国分駅（現：相模国分信号所）・相模大塚駅（現在のさがみ野1号踏切北側のマンションの場所にあった）・大和駅・瀬谷駅・二ツ橋駅（三ツ境2号踏切から海老名方50 m付近）・三ツ境・二俣川の各駅で営業を開始した。相鉄社内報（1977年10月）に掲載されている座談会によれば、開業当時の話として「二俣川駅には駅長と駅手4名の合計5名。厚木駅には、運輸課長代理兼務の駅長と助役2名、駅夫4名、出札掛1名、車掌2名がいた。中間駅は、駅長と出札・改札を兼ねた駅手1名の2名のみ。全線でも26名しか駅にはいなかった。」とある。また、「機関庫には、機関士と機関助手、検査掛、炭水夫がいた。」とも話している。二俣川駅から先は細切れに延伸されたが、業績は不況下で低迷した。同年12月1日には星川駅（現・上星川駅）まで、1927年（昭和2年）には北程ヶ谷駅（現・星川駅）まで、1929年（昭和4年）には西横浜駅までと細切れに開業した。1931年（昭和6年）10月25日に西横浜 - 平沼橋間の省線の側線を借り入れて営業を開始し、1933年（昭和8年）12月27日になってやっと横浜駅に乗り入れた。全通により乗客は増加したが、業績は低迷したままで開業以来の赤字は拡大する一方であったため、1939年（昭和14年）9月に同駅で接続する東京横浜電鉄の傘下に入り、取締役社長に五島慶太が就任。再建を図ることとなった。1941年（昭和16年）1月20日には相模国分駅から海老名駅への新線建設(0.5 km)に着手し、同年11月25日に完成した。同時に小田急小田原線相模厚木駅（現：本厚木駅）へディーゼル自動客車での乗り入れを開始し（1964年〈昭和39年〉11月5日中止）、神中鉄道発足時からの悲願であった厚木町（現・厚木市）乗り入れを他社線直通運転ながら達成した。しかし、小田急は1943年（昭和18年）3月31日まで同社の海老名国分駅を移転せず、海老名駅（現在より新宿方に200 m程の位置）の共同使用まで客扱いをせずにいた。また、神中鉄道の海老名延長に伴い厚木線は貨物輸送のみとなった。