当地は、明治期に旧仙台藩重臣の山家豊三郎の別邸「清奇園」があった場所である。1913年（大正2年）9月には、清水小路（現・愛宕上杉通）をはさんで「清奇園」の向かい側に東三番丁から東北女子職業学校（三島学園東北生活文化大学などの前身）が移転してきた。1956年（昭和31年）、同園の庭園を一部残して、東八番丁から仙台赤十字病院が移転・開院した。1974年（昭和49年）11月に三島学園が泉市上谷刈東伐生（現・仙台市泉区虹の丘）に全面移転し、1970年代後半には東二番丁通りが同院の前まで延伸されて清水小路と接続されると、三島学園の跡地には、現在仙台第一生命タワービルディングが建っている地から仙台市立病院が1980年（昭和55年）3月に移転・開院した。道を挟んで2つの大病院が建ち並ぶ状況になったため、1982年（昭和57年）に仙台赤十字病院が市内の新興住宅地の1つである八木山に移転・開院した。同院の跡地は仙台市営地下鉄南北線や同線五橋駅の建設工事の際に使用された後、1994年（平成6年）に仙台市福祉プラザが設置された。
香川県の西讃地区（狭義の中讃地区）と京阪神を結ぶ高速バスは、1996年に四国高速バスと阪急バスがさぬきエクスプレスを共同運行で新設したのが始まりである。当時のルートは大阪（阪急梅田駅）と高松駅間を坂出駅を経由し、独立3列シート車で1日4往復結んでいた。2001年の高松自動車道延伸と同時に行われたダイヤ改正では増便が行われ、同時に一部便が丸亀発着・高松経由、4列シート車に変更され、2010年の高松発着便と丸亀発着便の分離により丸亀発着便のみ再び3列独立シート車に戻された。2012年に大阪発着便と神戸発着便を統一するまではさぬきエクスプレス大阪・さぬきエクスプレス神戸と分かれていた。かつて運行していた阪急バスではさぬきエクスプレス号（さぬきエクスプレスごう）を、神姫バスではハーバーライナー（はーばーらいなー）とそれぞれ愛称が分かれており、いずれも高松発着便と共通の愛称であった。2002年には後発で参入した四国旅客鉄道（2004年以降はジェイアール四国バス）と西日本ジェイアールバスのJRバス2社も高松エクスプレス大阪号および高松エクスプレス神戸号において四国高速バス・阪急バス・神姫バスと共同運行を始め、同線を延長する形で丸亀駅までの運行を始めた。しかし、どちらの路線も高松中央ICから高松市内を経由してから西讃地区へ向かうため、時間のロスが大きかった。そこで2009年に高松市内を通過して、阪神地区と西讃地区を直結する路線として、JRバス2社が運行する観音寺発着便の観音寺エクスプレス大阪号・神戸号（かんおんじえくすぷれすおおさかごう・こうべごう）を新設、四国高速バス陣営が運行する「さぬきエクスプレス大阪」、「さぬきエクスプレス神戸」・「ハーバーライナー（丸亀系統）」も一部高松市内を通過する便を設ける系統変更が行われた。JRバス2社便の愛称は2001年から運行する高松発着便（高松エクスプレス大阪号・神戸号）と区別されている。（ただし運行当初の6ヶ月間は高松エクスプレス大阪号・神戸号の一部が観音寺駅まで乗り入れていた。）開設にあたり、ジェイアール四国バスは坂出インターチェンジ付近に、四国高速バスは善通寺インターチェンジ付近に、それぞれパークアンドバスライドが可能な駐車場を持つバスターミナルを開設した。さらに、貸切バス専業の営業所として機能していたJR四国バス観音寺営業所は、本便の運行開始後、高速バスの車庫としても活用されることとなった。一方で、西讃地区のパークアンドバスライド拠点兼車庫・営業所として機能していた四国高速バス所有の丸亀バスターミナルは、バスターミナルとしての運用を終了した。2009年10月1日、ダイヤ改正が行われ、高松市内を経由する便は廃止され、すべてが直行便となった。その一方で、「観音寺エクスプレス大阪号」の一部を三宮バスターミナル経由とした。四国新聞は、「いわゆる1000円高速（道路）などによる業績不振」による「減便」と報じた。2010年7月1日、再びダイヤ改正が行われ、「観音寺エクスプレス大阪号」と「観音寺エクスプレス神戸号」が統合され、全ての便が大阪発着・三宮バスターミナル経由の「観音寺エクスプレス」となった。乗車機会は1日5往復に増えたが、実質は2往復分（ジェイアール四国バス担当と西日本ジェイアールバス担当の各1往復）が減便となっている。観音寺駅周辺の運行ルートが変更され、停留所にゆめタウン三豊が加わった。一方、丸亀駅発着の「さぬきエクスプレス大阪」と「さぬきエクスプレス神戸」／「ハーバーライナー」は再び坂出駅を経由するようになり、「ハーバーライナー」(神姫バス担当)と「さぬきエクスプレス大阪」（四国高速バス担当）がそれぞれ1往復増便となった。「さぬきエクスプレス大阪」（丸亀発着便）はUSJもしくは三宮バスターミナルに停車する便を除き、山陽自動車道・瀬戸中央自動車道（瀬戸大橋）を経由するルートに変更された。2011年6月1日、「観音寺エクスプレス号」において、JR大阪駅のリニューアル工事完了にともない、発着場所が桜橋口から大阪駅JR高速バスターミナル（北口）に変更される。また西日本ジェイアールバスが「観音寺エクスプレス」の運行から撤退し（発券・運行支援業務は継続）、ジェイアール四国バスの単独運行となった。2012年4月1日、大阪・神戸 - 丸亀線において阪急バスと神姫バスが運行から撤退（発券・運行支援業務は継続。ただし阪急バス・神姫バスの窓口で予約・発券する場合は制限がある《後述》）。四国高速バスの単独運行となり、名称も「さぬきエクスプレス神戸・大阪号」に統一される。こちらも全ての便が大阪発着・三宮バスターミナル経由になり、神戸淡路鳴門自動車道（明石海峡大橋）を経由するルートに変更されている。2017年6月30日、「観音寺エクスプレス号」と「さぬきエクスプレス神戸・大阪号」の共同運行を終了した。「さぬきエクスプレス神戸・大阪号」は坂出バスターミナル（ジェイアール四国バス管理）の経由を廃止、「観音寺エクスプレス号」は善通寺エリアの停留所を善通寺バスターミナル（四国高速バス管理）からJR善通寺駅近くの善通寺本郷通りに変更した。