2連覇中の2014年全米オープンにて4年連続で決勝進出。キャロライン・ウォズニアッキを破り3年連続優勝となった。グランドスラム優勝18回は歴代5位タイ記録となり全米オープン優勝6回はクリス・エバートと並び歴代最多記録となった。また全米3度目の1セットも落とさずに優勝を成し遂げ、クリス・エバートと並び最多記録となった。
全豪オープンでは4回戦で敗退するなどシーズン序盤は早いラウンドでの敗退が目立ったが、クレーコートシーズンに入るとファミリー・サークル・カップ、ムチュア・マドリード・オープンと連勝し、全仏オープンでも優勝候補の最有力候補と見られていたが、1回戦でフルセットで敗れた。この敗戦は彼女にとって初めてのグランドスラム大会での1回戦敗退であった。しかし、ウィンブルドン決勝でアグニエシュカ・ラドワンスカ に 6-1, 5-7, 6-2 で勝利し、2年ぶり5度目の優勝を果たした。これにより4大大会女子シングルス優勝は14回になった。同年のロンドンオリンピックでは、決勝でマリア・シャラポワに 6-0, 6-1 で完勝し、シングルスで初の金メダルを獲得した。またこの勝利によりシングルスでの生涯ゴールデンスラムを達成し、男女を通じて史上初めてシングルス、ダブルスのゴールデンスラム達成者となった。さらに全米オープンでは決勝で世界ランキング1位のビクトリア・アザレンカを 6-2, 2-6, 7-5 で下し、全米オープン4度目の優勝を飾った。最終戦のWTAツアー選手権でも決勝でマリア・シャラポワを 6–4, 6–3 で破って3年ぶり3度目の優勝を遂げ、2012年シーズンをシングルスツアー7勝、通算58勝4敗、世界ランキング3位で終えた。勝ち星、勝率ともにグランドスラム3冠を達成した2002年を上回り、彼女にとって生涯最高といってもよい年となった。
前年から引き続き脚の負傷により休養していたが、肺塞栓症による入院も重なり、シーズン前半は全く試合にでることができず、ようやくウィンブルドンの前哨戦で復帰した。この大会では2回戦で敗退し、ディフェンディングチャンピオンだったウィンブルドンにおいて4回戦で敗退したことにより、前年獲得したポイントを失い、ランキングは100位以下にまで下降した。しかし、夏のハードコートシーズンにおいてバンク・オブ・ウエスト・クラシックとロジャーズ・カップで連勝し、全米オープンでは第28シードで出場し、3年ぶりに決勝進出を果たした。決勝まですべてストレートで勝ちあがり、下馬評ではセリーナが圧倒的有利とされたが、サマンサ・ストーサーに 2-6, 3-6 で完敗した。この試合中、セリーナがボールを放った後に「カモン」と大きな声で叫んだことを相手のプレーへの妨害と取られ、ポイントペナルティによりゲームを失った。この判定に対してセリーナは審判に対して執拗に非難する言葉を浴びせ、大会後その行為に対して2000ドルの罰金が科せられた。その後試合に出場することなく、シングルス22勝3敗、ツアー2勝、ランキング12位でシーズンを終えた。
6月11日午後4時、恒例のル・マン式スタートでレースは始まった。フェラーリのエース、エウジェニオ・カステロッティが好スタートを切り、ジャガーのエース、マイク・ホーソーンが続いた。メルセデスのファンジオはマシンに乗り込む際ズボンをシフトレバーに引っ掛けるという失態で14位と出遅れたが、すぐさま3位に浮上した。ホーソーンとファンジオはカステロッティを抜き、前年の最速ラップ記録を更新するハイペースでトップ争いを続けた。2時間経過後はホーソーン、ファンジオから遅れて、カステロッティ、ウンベルト・マリオーリ（フェラーリ）、カール・クリング（メルセデス）、ピエール・ルヴェー（メルセデス）という順位。2時間半に近づき、各車とも最初のピットストップ（燃料補給・ドライバー交代）の時間を迎えた。まずフェラーリ勢がピットインし、ジャガー、メルセデス両陣営からもピットインの指示が出された。午後6時28分、ホーソーンはピット手前で周回遅れのランス・マックリン（オースチンヒーレー・100S）を追い抜きざま、ピットインのため減速した。マックリンが走行ラインを乱したところにルヴェーのメルセデスが追突して宙を舞い、観客席のそばに落下して爆発した。マシンから引きちぎれた部品が砲弾のようにグランドスタンドに飛び込み、観客を次々となぎ倒した。辛うじて多重事故は起きなかったが、スタンドは死傷者の救助活動と逃げ惑う人々で騒然とし、爆心地のような惨状を呈した。大会主催者のフランス西部自動車クラブはレースを中止すると帰路につく観客で周辺道路が渋滞し、救急車の運行が困難になると判断してレースの続行を決めた（場内で事故のアナウンスがされたのは深夜になってからだった）。事故に絡んだジャガー、メルセデス両陣営とも、レースから降りると過失を認めたと思われかねないと判断して走行を続けた。その後フェラーリ勢が故障で消え、日付が12日に変わる頃、ファンジオ/モス組のメルセデスはホーソーン/アイヴァー・ビューブ組のジャガーに2周の差をつけてトップを守り、僅差の3位にもメルセデスが付けていた。しかし、ダイムラー・ベンツ本社は世論への影響を考慮してレース中止を指示。チームは午前1時45分に2台のマシンを呼び戻し、「多くの観客を死傷せしめた責任を取り、僚友ルヴェー及び多くの死者に哀悼の意を表する」との声明を残して本国に帰還した。メルセデスはジャガー陣営にも自主リタイアをうながしたが、ジャガーのロフティ・イングランド監督はこれに応じなかった。これでホーソーン/ビューブ組の首位は安泰となり、24時間目の12日午後4時に優勝のチェッカーフラッグを受けた。大事故があり終盤は雨中のレースとなったが、優勝者の走行距離4,135.380kmと平均速度172.308km/hは大会新記録であった。2位はマセラティとの接戦を制したアストンマーティン、3位はジャガーのプライベーターチーム、エキュリー・フランコルシャンという結果となった。1.5リットルエンジンのポルシェは4位から6位を占める健闘をみせた。