1958年11月12日以降、5年間にわたるアメリカ現代史を緻密になぞる構成になっている。物語の主要な局面は3人の悪徳な政府関係者たちによって迎えられ、3人はそれぞれ別のかたちでケネディ大統領暗殺事件に深く関わっていく。FBI捜査官ケンパー・ボイドは当時のFBI長官であるジョン・エドガー・フーヴァーの命を受け、フーヴァーの天敵であったジョン・F・ケネディ上院議員とその弟ロバート・ケネディのもとに潜入する。そのころ、ボイドの友人であり元パートナーでもあるFBI局員ウォード・リテルは社会主義者たちの監視任務についていた。また元ロサンゼルスの保安官補であったピート・ボンデュランドは、現在は億万長者であるハワード・ヒューズのボディーガードとして働き、CIAが極秘のうちに進めていたキューバ・カストロ政権の打倒に関わることになる。ピッグス湾侵攻作戦が失敗に終わったのち、3人の男たちはケネディ暗殺の陰謀に突き進む。他に登場する実在人物としてはサム・ジアンカーナ、カルロス・マルセロ、ジャック・ルビー、ジョセフ・P・ケネディ、ガイ・バニスター、ピーター・ローフォード、フランク・シナトラ、エヴァ・ガードナー、ジミー・ホッファが挙げられる。続編は『アメリカン・デス・トリップ』、『アンダーワールドUSA』。
穴久保幸作作で『SDクラブ』の第8号（1990年1月）から第19号（1991年2月）まで、『月刊コロコロコミック』誌上で1990年11月号から1991年9月号まで連載され、単行本は全2巻がバンダイから発売されている。SDクラブ連載当初はからくり人が企画段階の初期デザインやキャラクターを使用してたが末期にリニューアルされ、以後のコロコロコミック版やアニメ版では新しいデザインのみが用いられている。
イエヤスの命によりエドトピアに戻ったセンヒメ一行。待ち受けていたのは下品で不細工なセンヒメのお見合い相手。ハンゾウが生きており、シラヌイ一族と手を結び幕府を転覆する野望を進めていた。それを阻止すべく、（お見合い相手から逃げるため）キュウシューへ旅に出るセンヒメ一行。シナガワ宿からサツマニアに渡る。コジローのモノホシザオがクマソンに折られるが、キュウシュー西部のアマクサ島に伝わる伝説の刀・鳳凰丸を手に入れる。一方ムサシは度々優しく接してくれたヒミコに対し顔も知らぬ母親の姿を重ね、想いを募らせる。しかし、ヒミコがシラヌイ一族の女王と知り、情と真実の間で葛藤を抱える。桜島のシラヌイ一族の本拠地で決戦を行うが、手段の異なるハンゾウとヒミコは仲を違えヒミコは殺される。さらにハンゾウの用意したサツマニア爆破用ミサイルが発射されるがムサシの活躍で桜島に逆戻りし、本拠地を爆破。ハンゾウの野望はついえるが、ムサシの心にはヒミコとの死別という悲しみが残った。
武芸大会が終わって迎えた正月。武芸大会の一件でセンヒメに気に入られたムサシ。彼女のお婿さん探しの旅の護衛役としてコジローと共に選ばれ、三人で旅をする。コジローの意見が採用され、北へ向かう。道中、ハンゾウ配下のイガ四天王に襲われる。しかし使役していたヤマタノオロチと土蜘蛛が守っていた、天空丸と天地丸という伝説の刀を手に入れ二天一流を開眼したムサシはめきめきと実力を上げ、コジローと共にセンヒメを守る。ホッカイドーはダイセツ山のからくり砦にてハンゾウを倒す。
ミヤモト村から旅に出たムサシ。オカヤマーナの都で剣聖ボクデンと出会い、弟子入りをする。数ヶ月にわたる修行を経て、免許皆伝となる。強敵を求め旅する道中でエドトピアで開かれるジパング武芸大会を知り、旅の目的地をエドトピアに定める。その中で数々のライバルとの勝負や出会いと別れを経験し、さらにはハンゾウの野望を知ってしまう。エドトピアに到着するが、悪党一味に利用され押し込み強盗の片棒を担がされ逮捕されるムサシ。潔白を証明するも、武芸大会の受付に間に合わなくなる。何とか会場に潜り込もうとするが、またも不貞の輩と指名手配になる。襲われていたセンヒメを助け、彼女の手助けとジュウベエらの推挙で、ジュウベエとの特別試合を認められるが敗北を喫する。しかし、その試合で二天一流のヒントを掴む。特別試合終了後、ハンゾウらに捕縛され、薬で朦朧とした状態で死刑同意書に署名捺印をさせられ、刑が執行されそうになるが、ライバルたちとセンヒメの提言を承諾した将軍イエヤスの上意により助けられる。
大船渡市は、大船渡町の大船渡駅前周辺と、盛町の盛駅西口周辺に市街地が展開している。行政・司法の中心は盛町、交通・商業の中心は大船渡町である。市の中心部については光ファイバー網が普及しているが、一歩中心部から離れるとADSL(基地局からの距離によってはISDN)が利用されている。このため、医院等は診療データをネット経由でやり取りすることが出来ずネット過疎が原因の医療過疎地域が増えてきている。
前番組『日本!食紀行』と異なり、１つのテーマにこだわらないのが大きな特徴である。当初は「ものづくり」をメインとしていたが、その後はこれに加えて「生きる力」、「地域活性化」、「食と農」も大きなテーマとなっている。民教協加盟のテレビ局が放送しており、首都圏では民教協事務局を運営するテレビ朝日が放送しているが、各地域では放送する系列が異なる。また、一部の民教協非加盟局が遅れて放送を行っている。前番組の『日本!食紀行』までは「文部科学省枠」として文部科学省が番組協力に連ねていたが、本番組では文部科学省に加えて、中小企業基盤整備機構も番組協力に連ねるようになった。また、2018年6月からは総務省が、2019年4月からはJAグループがそれぞれ新たに番組協力に加わった。放送期間は、4月から翌年2月まで。なお、テレビ朝日系列フルネット局のうち、民教協加盟局でもある3局では2017年10月1日からこれら3局での共同制作番組『サンデーLIVE!!・第1部』（5:50 - 6:20）開始のため、同月7日からは土曜5:20 - 5:50に変更することになった。当番組で取り上げた代表的なものとして、北海道放送が制作した『ヤンキー母校に帰る』の実質的な続編である『北星余市高校廃校危機シリーズ』がある。また、IBC岩手放送や東北放送などが制作した東日本大震災関連の内容をテーマにしたものも少なくない。