社伝によれば、貞観元年（859年）1月27日、有明海沿岸地方の総守護神として志賀海神社より分霊されたと伝えられる。当初は有明海岸の無人の洲に祠が建立されており、満潮時は水没していたと志賀社旧記にある。この地で勢力を誇った龍造寺隆信や鍋島家歴代藩主からの尊崇を集め、明暦4年（1658年）には佐賀藩2代藩主鍋島光茂が本殿を寄進した。また鍋島直正は佐賀藩の海軍伝習所である三重津海軍所にて国内初の蒸気船「凌風丸」を建造する際に、ここで大願成就を祈願している。なお、凌風丸は慶応元年（1865年）に無事進水を果たした。神社ではこのことをもって当神社を日本海軍発祥の地としている。実際に昭和15年（1940年）に皇紀2600年を記念して大規模な改修が行われ、昭和19年（1944年）には県社に昇格している。
大阪府第一尋常中学校（現在の大阪府立北野高等学校）の過密を解消する目的で、1896年に同校を分割する形で大阪府第五尋常中学校として開校した。当時、大阪市内で唯一の府立中学校（旧制中学校）だった第一尋常中学校は、小学校制度の変更により3学年が同時に入学資格を得たことなどから志願者・入学者が急増し、学校が過密化し生徒収容が困難な状況だった。このため第一尋常中学校の学区を分割する形で、大阪市内に中学校を増設することになった。1896年2月1日付で設置の大阪府第五尋常中学校は、初年度の入学試験を第一尋常中学校と合同で実施した。受験生の住所によって、市内北部在住者は第一尋常中学校に、南部在住者は第五尋常中学校へと振り分けた。また第一尋常中学校の在籍者についても、南部在住188人を第五尋常中学校へ転校させている。同年4月、東成郡西高津村（現在の天王寺区下寺町1丁目）の大蓮寺境内で授業を開始した。翌1897年には東区東平野大字南平野（現在の天王寺区上本町8丁目、大阪国際交流センター所在地）へと移転した。さらに1919年、東成郡天王寺村大字天王寺字三明（現在の阿倍野区三明町2丁目4番23号）の現校地に移転している。1927年1月22日には失火により校舎を焼失し、西区江之子島上之町（現在の西区江之子島2丁目）の旧大阪府庁舎、次いで天王寺区北山町の旧大阪府女子師範学校跡（現在の大阪府立夕陽丘高等学校の敷地）を使用して授業を継続した。1929年6月には校舎が復旧し、元の場所に復帰している。第二次世界大戦の際には、戦時体制として4年制への短縮（旧制中学校は5年制）や勤労動員などが実施された。1945年3月13日の大阪大空襲では、食堂や倉庫など学校の一部を焼失している。1947年には学制改革により新制中学校が発足したことに伴い、旧制中学校としての新入生募集はおこなわなかった。1947年時点の旧制中学校の第2学年・第3学年については新制中学校に移行し、過渡的に併設中学校を設置した。また空き教室の一部を、新制大阪市立東住吉第一中学校（現在の大阪市立東住吉中学校）と大阪市立東住吉第三中学校（現在の大阪市立田辺中学校）に貸し出した。翌1948年に新制の高等学校制度が発足し、大阪府立天王寺高等学校となった。高校1年と併設中学校3年の2学年について、大阪府立夕陽丘高等学校（旧制夕陽丘高等女学校）と教職員・生徒を半分ずつ交換して男女共学になった。両校とも原則として関西本線線路を境に、北部在住者は夕陽丘高校・南部在住者は天王寺高校へ振り分けられることになった。しかし生徒の居住地分布に偏りがあったことなどから、例外もかなりあったという。同年5月には、校舎を新制東住吉第一中学校・東住吉第三中学校の2校に全面転用するようGHQの指令があり、大阪府立夕陽丘高等学校内に移転して同校と同居する形になった。その後新制中学校が独立校舎を設置して退去したため、1950年から1951年にかけて段階的に元の校舎に復帰している。1960年代後半には学生運動の影響を受け、受験偏重への教育課程への批判も高まった。受験偏重の教育課程を組んだために必修科目の履修漏れがあったなどと1970年2月に新聞で全国報道され、4月より教育課程を是正している。旧制中学校時代より制服制度を導入していたが、1971年になり服装自由化を求める声が高まった。私服で登校する生徒も現れ、また自由化を求めて生徒自治会役員に当選した生徒もいた。生徒・教職員代表による協議会での合意を経て職員会議で承認され、同年11月22日より服装自由化を実施している。1991年12月には創立100周年を控えて「将来構想委員会」が設置され、学校の将来像や特色づくりが検討された。「将来構想委員会」は1992年、特色づくりの一つとして理数科の設置を提言、それを受け1993年に実現の運びとなった。同年、「将来構想委員会」は学校週5日制への対応と学力向上を掲げ、2学期制の導入を提言、翌1994年度より実施されている。2学期制の導入は大阪府立の高校としては初めてだった（大阪府立布施高等学校と同時導入）。2009年には大阪府教育委員会から「進学指導特色校」設置の構想が示され、天王寺高校も対象校となった。これに伴い2011年度入学生より理数科を改編し、文理学科を設置した。天王寺高校は進学指導特色校10校の中でも大阪府立北野高等学校と並んで人気が高く、2016年度入学者選抜より普通科を廃止して文理学科のみの募集となった。