2006年には、カージナルスに次ぐ1.5ゲーム差で地区2位となったが、ワイルドカード獲得はならなかった。同年限りでバグウェルも引退を表明し、クレメンス、ペティットの両投手も共にヤンキースに移籍した。翌2007年はレンジャーズからFAでカルロス・リーを獲得したが低迷し、5月には12年ぶりの10連敗を喫するなど、7年ぶりに勝率5割を切って地区4位に沈んでしまった。6月28日のロッキーズ戦で球団史上初の通算3000本安打を達成したビジオはシーズン途中に引退を表明し、監督もガーナーからセシル・クーパーに交代。一方でハンター・ペンスが打率.322・17本塁打・69打点と好成績を残し、新人王投票でも3位に入るなど、世代交代を印象づけるシーズンとなった。ビジオの後釜にはFAで松井稼頭央を、トレードでミゲル・テハダを獲得し、新たな二遊間を形成した。しかし、それ以降は低迷期に突入し、2011年はペンス、マイケル・ボーンを放出して若手に切り替えるも、球団創設初の3桁敗戦となる106敗という屈辱を味わった。2012年にはフロントを大刷新。チームもクローザーであるマーク・マランソンを放出し、抑え不在の中、本格的に若手を切り替えるシーズンになる。クローザーのブレット・マイヤーズをホワイトソックス、主軸のリーをマイアミ・マーリンズへとそれぞれ放出。7、8月は大型連敗の繰り返しでブラッド・ミルズ監督を途中解任。新鋭ホセ・アルトゥーベ二塁手の孤軍奮闘も実らず、昨年を上回る107敗を喫して2年連続最下位に沈み、後味の悪い最後のナ・リーグを終えた。
2000年からは老朽化の進んでいたアストロドームから開閉式屋根付き球場であるエンロン・フィールド（現在のミニッツメイド・パーク）に本拠地を移した。またこれに伴い、チームカラーもレンガ色と黒を基調としたカラーとし、ロゴデザインもレトロチックな流麗なものに変更するなど、これまでの近未来を意識したデザインからの脱却を図った。2001年に再び地区優勝を果たすが、またしてもディビジョンシリーズで敗れた。この年にはランス・バークマンが頭角を表し、スイッチヒッターとしてメジャー初の50二塁打、30本塁打を同時に達成。ベルに代わってビジオ、バグウェル、バークマンによるキラーB'sを形成した。翌2002年からはダーカーに代わり、ジミー・ウィリアムスが監督に就任するが、2002年、2003年と地区2位に終わった。2004年、引退宣言を撤回したロジャー・クレメンスとアンディ・ペティットの両投手がチームに加入。クレメンスは18勝4敗を挙げ、歴代最多（7度目）、最年長（42歳）、最多球団（4球団）となるサイ・ヤング賞を受賞した。また、この年のシーズン途中にはカルロス・ベルトランもチームに加わり、ビジオ、バグウェル、バークマン、ベルトランによるキラーB'sとジェフ・ケントの5人が20本塁打以上を記録した。シーズン途中には、ウィリアムスからフィル・ガーナーに監督が交代し、地区2位ながらワイルドカードを獲得。リーグチャンピオンシップシリーズに駒を進めたが、同地区のセントルイス・カージナルスに3勝4敗で敗れた。翌2005年は、前年20勝をあげ、最多勝を獲得したロイ・オズワルト、クレメンス、ペティットによる強力先発陣がフル稼働し、2年連続でワイルドカードを獲得。リーグチャンピオンシップシリーズでは再びカージナルスとの対戦となったが、これを4勝2敗で下し、球団創設44年目にして初のリーグ優勝に輝いた。続くワールドシリーズではシカゴ・ホワイトソックスと対戦。どの試合も僅差ながら、4連敗を喫し、ホワイトソックスの88年ぶりのワールドチャンピオンに花を添えるだけとなった。
矢作川や乙川流域の肥大な平野部に位置し、温暖な気候のこの地域には、旧石器時代から人々が生活していた。仁木八幡宮遺跡や美合の五本松遺跡等が旧石器時代の遺跡である。また額田地区の西牧野遺跡は旧石器時代から江戸時代にかけての複合遺跡である。国の史跡となっている六名の真宮遺跡は、縄文時代から鎌倉時代までの土器片や遺構、土器棺などが多く発掘されている複合遺跡であり、官衙跡ともいわれる。古墳時代には、当初安城周辺に比して小さな勢力しか存在しなかった。のちに大きな権力を有する豪族が現れ、4世紀後半には比較的大きな帆立貝形古墳である於新造古墳が西阿知和に作られ、4世紀末には、直径100メートル以上の、当時の三河地方では最大級となる甲山第1号墳が六供に作られた。また景行天皇皇子である五十狭城入彦皇子墓として宮内庁から治定されている和志山古墳などの前方後円墳も現れ、ヤマト王権勢力下となっていたことが伺われる。同じく景行天皇皇子であるヤマトタケルの東夷征伐に関わる伝承も、矢作神社の由緒など、市内に多く伝わる。飛鳥時代に入ると、6世紀に物部守屋の子・真福が願主となり三河最古寺院真福寺が築かれ、7世紀には物部氏氏寺とされる巨大古代寺院北野廃寺が建立された。また同時期に岩津古墳群も作られた。702年（大宝2年）には、持統天皇が壬申の乱の功労をねぎらうため村積山を訪れたが、同山山頂にも物部氏建立と伝わる村積神社が鎮座する。8世紀中頃に、新城（仁木）郷、鴨田郷、位賀（伊賀）郷、額田郷、麻津郷、六名郷、大野郷、駅家郷（山綱）の額田八郷及び碧海郡の駅家郷（宇頭）や谷部郷（本郷）、鷲取郷（北野）、河内郷（上和田・下和田）、碧海郷（青野）などができた。また927年成立の延喜式では、三河国三駅として山綱駅家や宇頭の鳥捕駅などが挙げられている。