米国に帰国後の1911年からニューヨークで設計活動開始。深く保守的なゴシックリバイバル建築家バートラム・グロスウェナー・グッドヒューと、輝かしい実績はあるが同様に保守的なパートナー、ラルフアダムス・クラムとで主宰する事務所「クラム・グッドヒュー・アンド・ファガーソン」に入所。グッドヒュー事務所で3つの大規模プロジェクトに貢献する。ひとつは1915年にカリフォルニア州サンディエゴの企業城下町タイロンで行われたパナマ·カリフォルニア博覧会の会場計画（現在のパルモア公園）で、1915年から1917年にかけて、ニューメキシコの炭鉱都市であるティロンのためのマスタープランとカリフォルニア工科大学パサデナでの個々の建物設計である。その後、第一次世界大戦に、アメリカ陸軍工兵隊中尉として、従軍。除隊後、再びニューヨークに戻る。1919年から、当時のニューヨーク州知事アルフレッド・スミスの住宅政策のブレーンとなる。また、1919年から1920年まで、ニューヨーク州再開発委員会住宅部会長。ニューヨーク・シティクラブやハドソン・ギルド（ウエストサイド区の隣保事業団）などにも出入りし、1923年から1926年まで、ニューヨーク州住宅・広域計画委員会委員長を務める。1921年にヘンリー・ライトと出会い、またアメリカ建築家協会（AIA）の住宅地や都市計画に関する協議会の中心となる。
ニューヨーク州ロチェスターに生まれる。父親は民間会社の社長。ユダヤ人で、周囲の環境に浸漬した倫理的な文化社会を享受する。物理的および精神的な労働力の統合は、普遍的な人道主義的哲学の概念の重要性は個性的感性を育くむが、体が弱く、変則的なワークショップの学校に通い、革新的思想の文脈の中で彼の感性を開発。また凝り性で強烈な感性を持つ若いクラレンスは大学入学直前に神経衰弱を発症、治療に耐えるためにフロリダですごす。その後治癒しニューヨークに戻ったが、すぐに進学できず、その代わりに、家の事業を手伝い、物理的および精神的な療養も兼ね、哲学にマッチした彼が教育を受けていると同じと考えていた。１年後、アメリカの中流家庭子息が大学に通う前に必須のステップと考えられたグランドツアーに、彼も父親の会社名義で、芸術と文化の中心地ヨーロッパに旅立つ。米国に戻って再び家業に身を浸漬し、大学進学を延期。兄弟や仲間たちなど多くの人と志を同じくする若い男性たちでの小さなコミュニティで、他の多くのそのような急成長した社会の動きをモデルとした青年市営クラブを組織し、後に近代的な都市の混沌とし​​た生活の改善のために攪拌させ、社会勉強に専念していた。1904年、コロンビア大学建築学部に入学し1907年に卒業したが、アイビーリーグアカデミーで繁栄した才能ある者にふさわしい伝統的なリベラル·アーツのコースを経ることなく、その代わりに、キャビネット製作、家具デザ​​イン、そしてより一般的な設計課題をこなすなど、彼は新たに現実主義と進歩の影響を受けてコロンビアに現れるコースに焦点を当てた。ヨーロッパツアーの経験で、スタインは一流だが依然として深く保守的な方向へと進もうと、深く現代のパリのビジョンに感銘を受けたことから、大学在学中の1905年と卒業後から1911年まで、パリに滞在、ボザールで学んだほか欧州各地をスケッチ旅行。
1990年、デッドのキーボーディストであったブレント・ミッドランドの急死によって、ホーンズビーはヴィンス・ウェルニックとともにデッドのキーボーディストとなり、同年9月から1992年3月24日まで、デッドでピアノおよびアコーディオンを担当していた。この時期、ホーンズビーの音楽活動はほぼデッドのみに限られていたが、彼自身の音楽が目覚ましい発展を遂げたのもまたこの時期であった。批評家は、フォークやブルースをサイケデリック・ロックに緩く織り込んだり、長時間のジャムを行なったりするデッドの根強い伝統が「（ホーンズビーを）ポップスの本流という枠の中からさらに飛び出させた」と分析している。さらに、「密接な音楽的関係」がジェリー・ガルシアとホーンズビーとの間に形成され、ジャズ的な即興性というホーンズビーのいつものスタイルがデッドの音楽性に加わり、これが結果的にデッドにおけるガルシアのギターソロを甦らせ、再び焦点を当てることを助けたという指摘もされている。ホーンズビーとガルシアとの友情はデッドの内外を問わずに続き、他の数枚のアルバムやライブを通して“対決”することで、互いにミュージシャンとして技術を高めていった。結果的に、ホーンズビーはその音楽の多面性や自由なジャムに入ったり出たりできる能力によって、長年のデッド・ファンにも支持を広げていった。ホーンズビーのオリジナル曲「ザ・ヴァレー・ロード」や「スタンダー・オン・ザ・マウンテン」("Stander on the Mountain") は、デッドのコンサートでもたびたび演奏された。またホーンズビーも、デッドのライブアルバム『インフラレッド・ローゼス』収録の「シルバー・アップルズ・オブ・ザ・ムーン」("Silver Apples of the Moon") で即興演奏を披露している。彼のデッドとの関係は、1995年のデッド解散まで続き、デッドのコンサートへの出演は100回以上を数えた。1990年代の初めから現在に至るまで、ホーンズビーのライブには数多くのデッドヘッズ（デッドの熱狂的ファン）がつめかけるようになっている。これについて、ホーンズビー自身は「グレイトフル・デッド時代からのファンのみんなはとても好きだ。なにしろ、彼らは結構冒険的な音楽リスナーだからね」と語っている。彼はデッド時代に敬意を表する意味で、自身のコンサートで数多くのデッドの曲を演奏したり、スタジオアルバムやライブアルバムでオマージュを捧げている。1994年、デッドがロックの殿堂入りを果たした際、ホーンズビーがプレゼンターを務めた。その後も、ホーンズビーはボブ・ウィアーのバンドラットドッグ、ミッキー・ハートのソロプロジェクトや、2005年に開催されたジェリー・ガルシアの追悼コンサート「Comes a Time」への出演など、デッド関連のプロジェクトに関わり続けている。