2014年12月11日にヨエニス・セスペデス、アレックス・ウィルソン、ゲーブ・スパイアーとのトレードでボストン・レッドソックスへ移籍した。2015年1月16日にレッドソックスと1250万ドルの1年契約に合意。4月6日には総額8250万ドルの4年契約を結んだ。この年は開幕ローテーション入りしたが、打ち込まれる場面が目立ち、防御率は5.00近くまで上昇して自己ワーストタイの4.92となった。また、被本塁打25も自己ワースト (当時) だった。これらが響き、勝ち星は9勝 (15敗、これも当時の自己ワースト) 止まりで、メジャーデビューからの連続2ケタ勝利は6年でストップした。なお、149奪三振は自己ベスト (当時) だった。2016年、レッドソックス加入1シーズン目となる前年とは打って変わり、圧倒的なペースで勝ち星が先行。おおむね調子を崩す事なくレギュラーシーズンを投げ切り、自己最高の33試合に先発登板。防御率3.15 (リーグ5位) ・22勝4敗 (ア・リーグ最多勝) ・勝率.846 (リーグ2位) ・223.0イニング (リーグ4位) で189奪三振 (リーグ8位) を記録する一方で四球を抑えてK/BB5.91 (リーグ1位) という成績を残し、サイ・ヤング賞を受賞した。なお同年、通算100勝を達成した。オフの11月18日に第4回ワールド・ベースボール・クラシック(WBC)のアメリカ合衆国代表への不参加の意思を表明した。2017年は開幕投手に抜擢され、6.1回を6安打3失点1四球5奪三振というピッチング内容で同シーズン初勝利を挙げた。しかし、その後は負けが先行するようになり、開幕戦終了時点から2試合目で黒星を喫するまでの間を除き、勝ち越した期間はなかった。レギュラーシーズンでは33試合に先発登板したが、防御率4.65・11勝17敗・236被安打・38被本塁打・WHIP1.40という成績で、敗戦・被安打・被本塁打の3部門でア・リーグワーストとなってしまった。ただし、奪三振は2年連続で180以上となり、以前の水準 (多くても140台) には戻らなかった。2018年4月12日のヤンキース戦で6回途中まで相手をノーヒットに抑え四死球も出さない投球を見せたが、アーロン・ジャッジに二塁打を打たれ完全試合は潰えた。7回を投げ6奪三振で打たれた安打はその二塁打だけで、その後チームは6-3で勝利した。レギュラーシーズンでは33先発で191.1回を投げ、17勝・7敗・防御率4.28だった。チームは108勝54敗で結局ロサンゼルス・ドジャースとのワールドシリーズにも優勝し、自身初のワールドシリーズ優勝だった。
2000年7月、約18年ぶりの本格的なライブを東京（11日、12日）・大阪（31日）で行う（ライブ・アルバム『Souvenir〜Mariya Takeuchi Live』収録）。その後もアルバム『Bon Appetit!』（2001年）、カヴァーアルバム『Longtime Favorites』（2003年）などをリリース。いずれもオリコンチャート１位を獲得。2004年には山下のシングル「忘れないで」の作詞を担当など、着実に活動を続けていた。そして、子育てが一段落したことで2006年からは再び積極的に新譜リリースを行うようになり、2007年には6年ぶりにオリジナルアルバム『Denim』を発表。『Denim』はオリコンチャート1位入りを果たし、人気を証明した。楽曲は、OLの何気ない日常に焦点を当てた歌などが多いが、道ならぬ恋を題材にした曲も多い。竹内の作品で男女の道ならぬ恋を題材にし始めたのは、中森明菜の1986年のアルバム『CRIMSON』のテーマに沿う形で提供した楽曲群からであったが、提供した5曲中2曲をアルバム『REQUEST』で竹内がセルフカバーした（さらにもう1曲のセルフカバーが『Denim』の初回特典CDに収録されている）。これらが高評価を得たことによって、彼女の音楽世界のパブリックイメージのひとつとして定着した。2007年8月のシングル「チャンスの前髪」にはサザンオールスターズの原由子がゲストボーカルとして参加している。続く2008年5月のシングル「幸せのものさし」では 、この曲が主題歌となったTBS系ドラマ『Around40〜注文の多いオンナたち〜』の主演女優、天海祐希が竹内たっての希望でコーラスに参加、ミュージック・ビデオにも出演している。2008年、デビュー30年を迎えるこの年、9月には竹内の曲のみで構成されたジュークボックス・ミュージカル『本気でオンリーユー』が松浦亜弥主演で初演された。9月29日から放送が開始された、竹内の故郷である島根県を舞台としたNHK連続テレビ小説『だんだん』では主題歌「縁の糸」とナレーションを担当、また劇中歌「いのちの歌」をヒロインを務めた茉奈 佳奈へ楽曲提供している。10月1日に、今までの発表曲を集大成したCD3枚組（初回のみボーナスディスク入りの4枚組）のベストアルバム『Expressions』が発売された。このベストアルバムの選曲にあたり、公式サイトで楽曲のファン投票を行い、NHK『SONGS』1周年記念特別番組にて発表した。10月23日には、東京国際フォーラムで開かれた作・編曲家林哲司の活動35周年記念のコンサートにサプライズゲストとして登場し、林が手がけた「September」「象牙海岸」の2曲を生披露した。12月28日、大阪フェスティバルホールで開かれた山下達郎のフェスティバルホール最後の公演に、「私も、フェスティバルホールにさよならをさせて欲しい」との意向でアンコールのサプライズゲストとして出演。「人生の扉」「September」を披露。またダブルアンコールで「LET IT BE ME」（山下とのデュエット）も披露した。2009年4月17日、山下のコンサートツアー東京最終公演（追加公演を除く）にあたる中野サンプラザホールの公演にも、アンコールのサプライズゲストとして出演。「September」を披露し、残り2曲のコーラス隊にも参加した。