2007年11月2日の衆議院外交委員会で、化学兵器の開発、生産、貯蔵及び使用の禁止並びに廃棄に関する条約に関して、民主党の松原仁は「昭和20年の敗戦後に中国側へ兵器を引き渡した際の引継書には化学兵器も含まれていた」と指摘したが、高村は「どっちに立証責任があるかといえば、それは条約上の建前からいって、日本側にあるんだろうと思います。これについては引き渡したものですよ、これについては日本側に責任はありませんよと。それは非常に困難なのではないかな、こういうふうな感じを、今御質問を聞きながら思いました」と述べた。2008年3月17日に参院予算委員会で、中国・南京などにある抗日記念館の展示内容について、「事実関係に疑義のある展示や青少年の教育上、過度に残虐な表現がある展示がみられることは残念だ」と述べた。南京や盧溝橋の抗日記念館には、日本軍兵士による「百人斬り」の記事や写真などが掲示されており、高村は「指摘すべきは指摘し、中国側の適切な対処を求めていく」と語った。
『毎日新聞』による小渕内閣の外相時代の評価は高く、北朝鮮問題でも「拉致問題解決なくしてコメ支援なし」の原則を公言していた。当時は北朝鮮に宥和的な政治家が対朝外交の主導権を握っていて、積極的な議員外交が繰り広げられていた。
2012年自由民主党総裁選挙では、再び安倍晋三への支持を表明。総裁に当選した安倍の下、自民党副総裁に起用された。番町政策研究所の会長職は、副総裁を退任した大島理森が継いだ。同年12月の第46回衆議院議員総選挙では、山口1区で11選。2013年3月25日、横綱審議委員会委員に就任。2014年12月の第47回衆議院議員総選挙では、山口1区で12選。2017年1月30日、自由民主党副総裁の連続在任日数が1586日となり、歴代最長となる。9月、第48回衆議院議員総選挙には出馬せず引退、長男の高村正大が山口1区から後継として出馬し当選した。安倍は、党内の改憲論議で中心的役割を担わせるため副総裁として続投させる考えを示し、引退後も再任された。2018年春の叙勲で旭日大綬章を受章。2018年10月2日、自民党副総裁を退任。党憲法改正推進本部の最高顧問に就任。
福田康夫内閣では外務大臣に任じられる。福田康夫改造内閣でも再任された。2009年8月の第45回衆議院議員総選挙では、全国的に自民党への猛烈な逆風が吹き荒れる中、保守王国・山口県で圧倒的な強さを見せ、山口1区で民主党新人の高邑勉を破り、10選（派閥領袖で小選挙区で当選したのは高村、麻生太郎、二階俊博、古賀誠の4人）。高邑には5万票弱の大差をつけたが、比例復活を許した。山口1区で次点以下の候補が比例復活は初。
総務会で郵政民営化法案の提出に反対した。衆議院本会議の採決では棄権した。後に参議院の審議で付帯決議付きの法案が可決され、過疎地の郵便局も存続の見通しが立ったため、衆議院の解散後に賛成の立場を明らかにし、自民党の公認を受けた。2006年自由民主党総裁選挙では、同じ山口県選出の安倍晋三を高村派を挙げて支持し、安倍内閣では内閣府特命担当大臣（金融担当）に山本有二、在職中に死去した農林水産大臣・松岡利勝の後任に赤城徳彦を送り込んだ（赤城は事務所費問題が発覚し短期間で更迭）。2007年、第1次安倍改造内閣では防衛大臣に任命される。安倍の後継総裁を選出する2007年自由民主党総裁選挙では、早くから麻生太郎包囲網に参加し、福田康夫を支持。
基次郎は非常に五感が鋭く、闇夜で一丁離れた花の匂いも判別できるほどの嗅覚であった。耳もよく、別部屋の話し声や、手紙や号外が入った音、外から戻ってくる弟の下駄の音で、その感情も解ったという。味覚も鋭く、平林英子の作った汁物にほんのちょっとだけ砂糖が入っているのも判った。音楽好きで楽譜も読めた基次郎には様々な生活音も音楽に聞こえた。梶井の耳には、汽車の車輪の音も、雨の音も、鉛筆の走る音さへも、楽しい音楽に聞えたり、時には我慢出来ない音楽に聞えたりした。また彼の目は、空の色を、雲の色を、椎茜の色を、さうして闇の色さへも見分けられた。さうしていつも楽しさうにそれを話した。 — 外村繁「梶井基次郎のこと」クラシックやオペラが好きで、バッハやヘンデルなどの譜面を所蔵し、宝塚歌劇団にも通っていた。来日したエルマン、ハイフェッツ、ジンバリスト、ゴドフスキーなどの演奏会は、ほぼ全部聴きに行っていた。演奏会を聴きに行くときにはいつも譜面を携えていた。曲の演奏が終わると同時に、実に巧みなタイミングで先導的に拍手を送る基次郎に、一般客は驚いて感心している様子だったという。客は基次郎の拍手の音で、初めて曲が終わったことを知り、あわてて拍手をした。自身も歌うことが好きであった基次郎は、三高時代の寮でよく寮歌を歌った。廊下を歩きながら腹から出た野太い声で朗々と怒鳴って、三条大橋や四条大橋などの大きな橋を渡る時も、大きな声で歌いながら闊歩していたという。ベートーヴェンの交響曲なども譜面を見てよく歌っていた。ミンミンゼミの鳴き真似も巧く、鳴き声の抑揚が真に迫っていた時はまるで本当のミンミンゼミになっているようだったという。法師蝉の鳴き方の微妙な違いを聞き分け、蝉が〈文法のけいこ〉をやっていると基次郎は表現している。