会場は兵庫県西宮市の阪神甲子園球場（第1回大会を除く）。第1回大会（1924年）だけ名古屋市の山本球場で開いた理由として当時、夏の大会では関西近郊学校が8回中8回とも決勝に進出し優勝は8回中5回だったため主催者の毎日新聞社は「夏の大会（全国中等学校優勝野球大会）で関西近郊の学校が優勝確率の高いのは開催地の風土に関係するかを試すこと」と「東海地方の野球ファン拡大につなげるため」の2点を挙げていた。このうち、開催地の風土に関しては本大会では代表校8校中3校だった関西近郊の学校は2校（和歌山中、立命館中）が初戦敗退で1校（市岡中）が2回戦敗退、逆に東海エリアで唯一出場した愛知一中も2回戦敗退という結果になっている（決勝は香川県の高松商業と東京府（当時）の早実の対戦となり、高松商が優勝）。一方、東海地方の野球ファン拡大についての効果は大きく、特に1930年代に入り愛知県勢（中京商、東邦商、愛知商など）と岐阜商を中心に東海勢が中等野球で一時代を築き、1936年の職業野球（後のプロ野球）創設時に愛知県のチームが2チーム（名古屋軍、名古屋金鯱軍）できるほどに野球が盛んとなる下地を作ったと言える。主催者の毎日新聞社は毎年開催地を変えて全国各地で開催する構想だったが翌年の第2回（1925年）以後は高校野球（当時は中学野球）の聖地として知られる阪神甲子園球場での開催に定着するようになり、近畿地域以外での全国大会開催は国体、明治神宮大会を除くと春・夏を通してこれが最初で最後となっている。夏の大会における甲子園以外の開催は豊中球場、鳴尾球場、阪急西宮球場があるが、いずれも近畿地域の開催である。
2013年の第85回記念大会は通常の東北代表枠や21世紀枠などとは別に「東北絆枠」と題した特別枠として、東日本大震災からの復興を目指す東北地方の学校の中から「一般選考の中に含めつつも、何かキラリと光るものを持っているチームを選抜する」として制定しており、内容としては21世紀枠に準じたものである。この「絆枠」からは山形中央高等学校が出場権を得ている。
第2回大会（1925年）から第9回大会（1932年）までは、前年優勝校は地方大会に出場しなくても無条件で全国大会に出場することができた。第10回大会（1933年）からこの制度は廃止されたが、優勝校は次年度全国大会に出場し続けていた。1942年の大会が戦争で中止になったのを除き、優勝校が次年度全国大会に出場できなかったのは第20回大会（1948年）で優勝した京都一商（京都）が最初である。
出場校の選考は21世紀枠→一般選考枠の順で行われ、各都道府県の高野連推薦校の中から秋季地区大会（東京都大会・北海道大会は地区大会に相当）と府県大会の実績と地域的なバランスを考えた選考を前提としている。ただし選考会では高野連役員の意思が反映されるため、秋季地区大会で初戦敗退ながらも選ばれる学校もある。出場校決定後に組み合わせ抽選会を行いトーナメント方式で頂点を決め、2校出場した都道府県代表校は決勝戦まで当たらない様に配置させる。そのため、同じ都道府県代表校の対戦の機会は非常に少ない。組み合わせ抽選会は毎年開会式1週間前の9:00から行い、各地区の出場校が多い学校から決定する。選手宣誓は出場校全校の主将によるくじ引きで決定する。ただし、第83回大会（2011年）のみ奥島孝康日本高等学校野球連盟会長が抽選で選んだ。選手の学年は年度を跨ぐため、新年度の学年で紹介される。
プロローグこそズートメルクが制するも、序盤のステージはオカーニャのチームメイトであるBICのジョセ・カティーオが健闘し、第6ステージまでマイヨ・ジョーヌをキープ。そしてオカーニャは1分59秒差の5位につけていた。アルプスステージの第7ステージは二部構成。前半ステージをオカーニャが制し、ここでマイヨはオカーニャに移動。そして後半ステージを終えて、オカーニャに続く総合2位はズートメルクで2分51秒差。ベルナール・テブネが3分17秒差の5位、ルシアン・バンインプが3分19秒差の5位、プリドールが6分24秒差の7位につけていた。続く第8ステージは標高2556mのガリビエ峠、同2361mのイゾアール峠という、2つの難関峠を控えるアルプスステージ最大の難関ステージであったが、オカーニャは早くも中盤のガリビエ峠で先頭に立ち、続いてくる選手はホセマヌエル・フエンテだけ。しかもゴールではフエンテを振り切って見事区間優勝を果たす。そしてズートメルク、バンインプは何とこのステージだけで20分24秒、プリドールも20分31秒も離される惨敗。テブネも6分59秒差つけられた。この時点でオカーニャは総合2位のフエンテに9分8秒の差をつけ、テブネは10分16秒差の3位となった。一方、ズートメルクは5位、バンインプは7位、プリドールは9位に後退したばかりか、いずれも20分以上の大差をつけられてしまった。アルプスステージで既にオカーニャの走りはメルクスに匹敵するものであるという評価が下されていたが、今大会の第13ステージは2年前、マイヨ・ジョーヌを身にまとったままリタイアを余儀なくされたときと同じ行程。しかしオカーニャは、ズートメルクの必至の抵抗を振り払って堂々区間優勝。総合2位のフエンテにこの区間だけで4分以上の差をつけ、完全にオカーニャの独走状態となった。なお、第14ステージでプリドールが棄権した。その後もオカーニャは第16、第20ステージ前半も制し、上記の総合成績の通り圧勝。ひょっとすると、メルクスが出場していても勝っていたかもしれないと言わしめる結果ともなった。