（依存症の項目も参照のこと。）クラック・コカインは、コカインの中で最も中毒性の高い代物であり、また、最も中毒性の高い薬物の1つであると一般に考えられている。 しかし、この主張には異論があり、モーガン（Morgan）とジマー（Zimmer）は、入手可能なデータから「…自分自身でコカインの喫煙を行うことは、依存症になる可能性を著しく上昇させはしない…（中略）…コカインは、煙を吸入した場合に、より中毒性が高いという主張は再検討されるべきだ」との指摘を行った。彼らは、既にコカインの乱用傾向がある使用者は "より効率的な摂取の方法（＝喫煙）に移行" しやすいと論じた。多幸感を再び味わうことへの激しい願望は、多くの利用者を中毒者へと変えている。低純度、あるいはまがい物のクラック・コカインを何時間も喫煙した後でさえ、本物の高純度クラック・コカインを吸えば多幸感を得ることができる。惨めな時間や強迫性神経症が、これらの辛さを打ち消すために利用者をクラック・コカインへと走らせる。ハイになったときの記憶が利用者を中毒者へと変え、高純度クラック・コカインを求めて路上で販売している粗悪なクラック・コカインを大量に購入させるのである。一方、Reinarmanらは、「クラック・コカイン中毒者の性質は、中毒者自身の薬物利用習慣や心理的特性などの社会的状況に依存することから、たとえ重度なクラック・コカイン中毒者でも、数日から数週間の間ドラッグを使用しないことを目指すべきである」と指摘した。
コカイン使用時の短期間的な生理学的影響としては、血管収縮、瞳孔散大、体温上昇、心拍数増大、血圧上昇などが生じる。一度に数百ミリグラム以上の量を使用をした場合、利用者はコカインの作用でハイになる他に、奇妙な振る舞いや、常軌を逸した振る舞い、暴力的な振る舞いをする。クラック・コカインの大量使用、もしくは繰り返し使用することで、震え、めまい、筋肉の痙攣、譫妄などの状態をひきおこすが、これらの中毒反応はアンフェタミンの中毒反応と非常に似通っている。幾人かのコカイン使用者は、落ち着きのなさ、興奮性、不安を感じたことを報告している。まれに、コカインの使用時（初使用時も含む）に突然死に至ることがある。コカインによる突然死の原因の多くは、心不全や呼吸停止発作によるものである。コカインに対して強い薬物耐性を形成し、一度の利用に際し幾回もコカインを吸入、もしくは注射している利用者の多くは、一度目の使用時には多幸感を味わうことに失敗していることが報告されている。一部の利用者は多幸感をより強く、より長く感じるために使用量を頻繁に増大させる。結果としてコカイン使用者は、薬物耐性が形成されるまでの間、コカインの麻酔作用と痙攣作用に関しても強い作用を受ける。そのため、コカインの少量使用時に発生する突然死に関しては、麻酔作用と痙攣作用といったこれらの薬理学的作用から説明可能である。
一般的に、路上で売られているクラック・コカインには、かさ増しするために混ぜ物が入っている可能性がある。カナダのRCMP（王立カナダ騎馬警察）連邦薬物局のKent Dahlによれば、「コカインに見せかけた白色の物質がかさ増しのために混ぜられており、これらの不純物にはレバミゾールのような有毒な不純物すら用いられていた」ことが報告されているという。より純度が高いクラック・コカインは、ろうそくの蝋よりもわずかに密度が高く、塊を刻んだ際には縁の部分から黄色がかった白色が現れる。結晶型の高純度なクラック・コカインは、硬く脆いプラスチックに類似している (折れるときにパキッと鳴る)。クラック・コカインは、局所麻酔薬としても作用し（コカインを参照のこと）、煙の吸引時に曝露する舌や口腔内を麻痺させる。純度の高いクラック・コカインはまた水に沈み、炎であぶると溶解する（90℃, 194°Fにて気化）。
クラック・コカイン（別名クラック、ロック、英:crack cocaine）は、煙草で吸引できる状態にしたコカインの塊である。その成分は、コカイン塩酸塩（粉末コカイン）を重曹（炭酸水素ナトリウム）または水酸化ナトリウム処理し、コカイン塩酸塩からコカインを遊離させることで生成する、メチルベンゾイルエクゴニン（高純度コカイン、いわゆるフリーベース）である。
出門は仕事の傍らがんの研究・啓発活動や基金事業にも奔走していた。その理由は出門の実母も癌により早世したためと言われている。それでも彼の芸能活動は順風満帆であり、40歳代に入ってからも多忙な日々を送っていた。ところが1989年7月にNHKテレビ『思い出のメロディー』のリハーサル中、突如原因不明の激しい下痢に見舞われる。一旦下痢は治まったものの、同年10月に再発しながらも病院に行かず仕事を続けていた。ようやく年末になって医師の診察を受けた結果、結腸がんと判明（妻のロザンナは出門本人にがんの告知せず）、翌1990年1月に緊急入院。しかし結腸がんの手術時には既にリンパ節・腹膜にも転移が判明、末期がんの段階にあり手遅れの状態だった。同年3月に一時退院、3月15日に妻と共に次男の小学校の卒業式に出席。3月17日には出門自らが経営していたゴルフショップの新ブランドの発表会の記者会見を行う。しかし出門の身体は明らかに急激に痩せ、目をサングラスで隠すなどをしており、これが出門の最後の公の場になった。同年4月高熱により再入院、診断の結果結腸がんが肺にまで転移していることが判明した。イタリア出身で、敬虔なカトリック信者の愛妻ロザンナや愛児らの「生まれ変わっても（出門の生まれ変わりと）家族でありたい」という願いもあり洗礼を受ける。死の2日前、出門は大量吐血し意識不明の重体に陥り、1990年6月17日に入院先の東京都内の病院で死去。47歳没。葬儀は三軒茶屋カトリック教会で執り行われた。亡くなる8日前に公開された映画『東京上空いらっしゃいませ』が遺作となった。生前、ステーキを始めとする肉類の食品が大の好物で、よく250gのレア肉をほぼ毎日のように食べていた。付け合わせの野菜はほとんど手をつけず、正に典型的な「食肉好きで野菜嫌い」の食習慣だった。出門の死因となった結腸がんも動物性の脂肪・タンパクを摂り過ぎたことが罹患につながったと言われている。