坂本の梶井門跡は貞永元年（1232年）の火災をきっかけに今の京都市内に移転した。洛中や東山の各地を転々とした後、元弘元年（1331年）に洛北船岡山の東麓の寺地に落ち着いた。この地は淳和天皇の離宮雲林院があったところと推定され、現在の京都市北区紫野、大徳寺の南方に当たる。船岡山東麓の梶井門跡は応仁の乱（1467年–1477年）で焼失し、以後、大原の政所が本坊となった。元禄11年（1698年）、江戸幕府将軍徳川綱吉は当時の門跡の入道慈胤親王（後陽成天皇皇子）に対し、京都御所周辺の公家町内の御車道広小路に寺地を与えた。このため、以後近世を通じて梶井門跡は公家町の一角であるこの地にあった。寺地は現在の京都市上京区梶井町で、跡地には京都府立医科大学と附属病院が建っている。明治維新の際、当時の門跡であった昌仁法親王は還俗（仏門を離れる）して新たに梨本宮家を起こし、公家町（京都御所周辺の寺町広小路）の寺院内にあった仏像、仏具類は大原の政所に送られた。1871年（明治4年）、大原の政所を本坊と定め「三千院」と改称した。「三千院」は梶井門跡の持仏堂の名称「一念三千院」から取ったものである（「一念三千」については当該項目を参照）。
大原は古くから貴人や念仏修行者が都の喧騒を離れて隠棲する場として知られていた。文徳天皇の第一皇子である惟喬親王（844年–897年）が大原に隠棲したことはよく知られ、『伊勢物語』にも言及されている。藤原氏の権力が絶大であった当時、本来なら皇位を継ぐべき第一皇子である惟喬親王は、権力者藤原良房の娘・藤原明子が産んだ清和天皇に位を譲り、自らは出家して隠棲したのであった。大原はまた、融通念仏や天台声明（しょうみょう、仏教声楽）が盛んに行われた場所として知られ、天台声明を大成した聖応大師良忍（1073年–1132年）も大原に住んだ。山号の魚山は魏の曹植が陳の魚山に遊んだ際に、空中より聞こえた梵天の讃を筆を執って写し梵唄と名付けたという、声明発祥の故事にちなんだものである。
阪急バスではさぬきエクスプレス号（さぬきエクスプレスごう）、四国高速バスではさぬきエクスプレス大阪（さぬきエクスプレスおおさか）、JRバス（西日本ジェイアールバス、ジェイアール四国バス）では高松エクスプレス大阪号（たかまつエクスプレスおおさかごう）とそれぞれ愛称がある。本路線とほとんど重複する大阪なんば - 高松間に、「高松エクスプレス」と書かれている緑色のバスが走っているが、こちらは別会社かつたかなんフットバスという路線名の競合路線で回数券・割引券等は共通利用できない。詳しくは当該ページを参照。さぬきエクスプレス（大阪）号は1996年に阪急バスと四国高速バスの共同運行で阪急梅田駅（阪急三番街バスターミナル）とJR高松駅を1日4往復で結ぶ便として新設され、瀬戸大橋を経由していたが、2001年に高松自動車道の高松中央IC - さぬき三木ICと津田東IC - 板野ICが開業し、先行開業していた高松東道路と繋がってからは神戸淡路鳴門自動車道（明石海峡大橋）経由に変更された（開通が遅れていた板野IC - 鳴門IC間は徳島県道12号鳴門池田線経由）。この時に1日14往復体制（各社7往復ずつ、そのうち8往復はJR丸亀駅発着）へ大幅に増便し、急行便4往復（新大阪駅・千里ニュータウン・宝塚ICバスストップ・西宮名塩バスストップ・西宮北ICバスストップに停車する便）と特急便10往復（同地区を通過する便）に分けられた。またスーパーハイデッカー3列シート車からハイデッカー4列シート車に置き換えられ、設備面ではグレードダウンした。高松エクスプレス大阪号は2001年に西日本ジェイアールバスと四国旅客鉄道（JR四国）がJR大阪駅（桜橋口バスターミナル）とJR高松駅を結ぶ便として1日12往復体制（各社6往復ずつ、そのうち四国旅客鉄道が担当する4往復はユニバーサル・スタジオ・ジャパン発着）で新設された。2002年の共同運行開始まではさぬきエクスプレス（大阪）号と高松エクスプレス大阪号は競合関係にあった。2002年に高松自動車道が神戸淡路鳴門自動車道と直結してから、大阪市内から高松市内まで全て高速道路を経由するルートに変更され、所要時間が大幅に短縮した。同時に規制緩和によって高松エクスプレス（株）と南海バスがなんば - 高松間3,600円の運賃とポイントカードサービスを売りにした「たかなんフットバス」で参入（2017年に南海バスは同路線から撤退）し、実質的なトリプルトラック状態を避けるために阪急バス・四国高速バスと西日本ジェイアールバス・四国旅客鉄道は共同運行を開始し、回数券の共通利用ができるようになった。一部便でJR難波駅(OCAT)への立ち寄りを開始し、フットバスと同じ3,600円の価格設定を行った。OCAT立ち寄りにより、原則として阪神高速道路湾岸線経由となり、中国道経由と比べると大幅な時間短縮となった。さぬきエクスプレス（大阪）号の特急便と急行便の区別も廃止された。2003年には本グループもポイントカードサービスを3年間行った。また同時に大阪梅田直行便と千里中央経由便はすべて廃止され、全便がOCAT経由となった。2009年4月1日、観音寺エクスプレス大阪号の開業と共に、本路線の丸亀発着便と高松発着便の系統がほとんど分離された。そのうちジェイアール四国バス担当の1往復が大阪 - 高松 - 観音寺間を運行することとなったが、同年10月1日の改正により、丸亀・観音寺発着便はすべて高松を経由しない直行便に改められ、全便が高松起終点となった。2011年からはユニバーサル・スタジオ・ジャパンへの乗り入れは神戸 - 高松系統の高松エクスプレス神戸号、さぬきエクスプレス神戸が担うことになり、本路線の大阪側は全便で梅田地区（阪急三番街バスターミナルもしくは大阪駅JR高速バスターミナル）が始終点となった。香川県を含めた四国内の4県では高速バス利用者を対象に駐車料金を無料にしたり、大幅に割り引くなど、いわゆるパークアンドライドのシステムを積極的に推進している。