シーズン4の最終話でアンバーが亡くなり、未だに立ち直れないウィルソンは、プレインズボロ教育病院を辞める決意をする。ウィルソンを引き留めようとするハウスだが、アンバーの死に責任を感じており、上手く説得することができない。ウィルソンもまたハウスの責任ではないと知りつつも絶交を宣言し、病院を去る。そんな折、ハウスは父親が亡くなったことを知らされる。葬式に行こうとしないハウスを母親の頼みでウィルソンが連れて行くことになり、その旅路で再び友情をはぐくみ、ウィルソンは病院に復帰する。チームではカトナーの唐突な死の一報が舞い込む。何かの予兆を見逃してたかもしれないという自己責任との葛藤からハウスは不眠症になり、更にはアンバーの幻覚を見る。始めはアンバーの意見に従っていたハウスだが、アンバーの謀略を見抜けず、患者はもとよりチェイスをも殺しかねない状況に陥った。彼女の幻覚は頻度を増し、ハウスはバイコディンの過剰摂取が原因と考えるが薬を手放すことができない。カディとの仲もアンバーに操られた幻想でしかなく、ついにバイコディン中毒の治療を決意する。
シーズン3の最後に、フォアマン、キャメロン、チェイスの3人はハウスの下を去った。ハウスは平静を装い、新たなチームの結成を頑なに拒否するが、カディやウィルソンに説得され、しぶしぶ部下の募集を始める。そしてハウスは、時に無理難題をふっかけながら、集まった40人の中から3人を選ぼうとする。しかし、一方で、ハウスはかつての部下3人の幻影を見てしまい戸惑う。紆余曲折の後、ハウスはカトナー、タウブ、ハドリーの3人を選び、そこにプレインズボロ教育病院に戻ってきたフォアマンを加えた新体制を発足させる。シーズン後半。選考から漏れたアンバーはウィルソンと恋仲になっていた。ハウスはアンバーの狡猾な性格を踏まえ、ウィルソンを介して自分の部下になるための策謀と考える。そこで親友を救うため、2人の仲を裂こうと画策するが、やがてアンバーが本気でウィルソンを愛していることを知り、2人の仲を認める。
シーズン2の最後に、過去の患者の夫に拳銃で撃たれたハウスは、自身が命令した麻酔治療を行わせた。一時は足の痛みが消えるものの、再発してしまう。そんな中で、ハウスはある男・トリッターの診察を行い、いつもの調子で相手の自尊心を傷つける。トリッターはカディの下に赴き、ハウスの謝罪を求めるがハウスは意に介さない。そんなトリッターは麻薬捜査官で、ハウスがバイコディン中毒であることを嗅ぎ付けると、薬物の不法使用で立件しようと捜査を始める。最初は全く相手にしていなかったハウスも、チェイスらハウスの部下やウィルソンを利用するトリッターの手腕に追い詰められていく。だが、有罪かと思われた矢先、カディの偽証で無罪を勝ち取り事なきを得る。シーズン後半。フォアマンはハウスを認めつつも自分がハウスの様な人間になることを恐れ反発していた。だが、ある男児の治療の際に独断的な治療を行ってしまい、自分がハウスの様な人間になりかけていることを自覚する。そしてフォアマンは辞職を決意し、ハウスは表向き意に介さないと言いながら、裏で手をまわしてフォアマンを思い留めようとする。
シーズン前半。ハウスの元恋人でもあり、シーズン1終盤でハウスと再会を果たしたステイシーは、カディの要請を受けて病院の顧問弁護士に就く。ステイシーと縒りを戻したいハウスはことあるごとに彼女にちょっかいを出し始める。最初は拒否していたステイシーもやがてハウスとの関係を修復しようと考えるが、夫マークの必死な姿に心を動かされたハウスは身を引き、ステイシーは病院を去っていく。
ハウスは診断で名を馳せた医師ではあるが、その性格が災いし雇い手がいなくなった。カディに拾われた形でプレインズボロ教育病院に雇われ、診断科を立ち上げる。そして、3人の優秀な部下を採用したが、持ち前の性格から患者を扱わない日々が続いていた。危惧したウィルソンは、嘘をつき原因不明の症状を持つ患者を診させることにした。シーズン後半。スポンサーが欲しいカディは、病院の会長に製薬会社のオーナーでもあるエドワード・フォグラーを迎える。フォグラーは独裁的な人物で、当然傲慢なハウスと衝突を始める。フォグラーは表向きは倫理観を持ち出して、ハウスを辞めさせるために圧力をかけていく。やがて、ハウスを庇うウィルソンが解雇され、自己犠牲からキャメロンも辞職する事態に陥る。
ヒッピー文化全盛だった60年代後半に出現した同郷バンドのほとんどがアルバム志向だった中で、唯一シングルヒットに固執していたバンドであったため、近年にはCCRこそロック・シーンにおける反骨精神の祖、元祖パンク、オルタナティブ・ロックの開祖として奇妙な評価をされている節がある。CCRの音楽は元祖サザンロック（南部のロック）と呼ばれたが、メンバーはカリフォルニア（西海岸）出身である。ステュ・クックは「音楽雑誌の記者たちは（僕らのことを）勝手に南部出身だと思い込んでいた。僕らの音はジョンの想像世界と南部への憧れから生まれたもの。スワンプロックとは、流行のロックとは違う僕らの音楽を、分類して記事を書きやすくするために作られた造語だ」と語っている。ジョン･フォガティも｢色々と分類されるのは真っ平御免だね。俺たちは一介のロック&ロール･バンドに過ぎないのさ」と反論していた。1969年2枚目のアルバム「バイヨー・カントリーではルイジアナ のバイユーを採り上げ、一帯のリアルな描写を歌い、「プラウド・メアリー」はジョンがミシシッピ川を連絡する蒸気船「メアリー・エリザベス号 (Mary Elizabeth)」の写真から想像し書き上げ、この曲がヒットし演奏公演で初めてアメリカ南部地域を訪れ、その際に「メアリー・エリザベス号」を見物したという逸話があるが、カントリー・ミュージック、ブルースの影響が濃いとはいえ、レコード盤などを聞いた音楽経験と空想や憧憬だけでこうした楽曲が作られたことはにわかに信じ難く、リアルタイムで聴いた当時のリスナーは、誰もがCCRを南部のバンドではないかと思っていた。ただし、70年代に隆盛を極めたサザンロックのバンド勢と比較すれば、技量の少なさ、単純明快な楽曲、シングルヒット中心といった観点から、サザンロックと決め付けるのはナンセンスだと主張する向きもある。NHKで放送された「スターの殿堂 エド・サリバンショー」では、番組ホストであるデーブ・スペクターが、CCRが出演した際の映像を紹介した時、彼らの格好はヒッピーよりホームレスに近いと、放送当時、アメリカに住んでいた一視聴者の立場から、彼らを評している。