コリンズは、当初年間385,000ドルと約束された補助金があり、指導的な投資銀行ブラウン・ブラザーズの後ろ盾もあったので、ニューヨーク・アンド・リヴァプール・ユナイテッド・ステイツ・メイル・スティームシップ社、通称コリンズ・ラインを設立した。コリンズは直ぐに野心的な蒸気船建造計画を始めた。コリンズ・ラインの4隻の船舶で最初のアトランティック号は1849年に進水し、1850年4月に運行を始めた。その姉妹船パシフィック、アークティック、バルティックは、1850年末までに全て就航した。これら4隻は全て木造であり、大きさや性能はほぼ同じだった。中でもアークティック号が僅かに大きく、全長は284フィート (87 m)、2,856載貨重量トンだった。コリンズ・ラインの新造船はキュナード・ラインの船舶で最大のものより約25%大きかった。性能でもキュナードを上回り、片道10日間で横断するのが通常になった。アークティック号は1850年10月26日に就航した。その旅客用設備の贅沢な標準は、1840年にキュナードのブリタニア号で大西洋を渡ったチャールズ・ディケンズが経験したものとは対照的だった。ディケンズはブリタニア号の船室が暗く窮屈だと言っており、「完全に望みがなく、全く不合理な箱」であり、殺風景なサロンは「長く狭いアパートであり、大きな霊柩車に似ていなくもない」と言っていた。大西洋航路の常連客に拠ると、アークティック号では、その船室が「心地よさと優美さで当時イギリスが所有していたいいかなる商船よりも優れて」おり、主サロンは「ほとんど東洋の壮麗さ」を備えていたと語っていた。アークティック号の船長は海に出て30年、49歳のベテランであるジェイムズ・ルースであり、コリンズの船では最も著名なものになった。1851年から1852年の冬に、ニューヨークからリヴァプールまで東行きの航海で9日17時間という記録を作り、「海のクリッパー」という綽名を貰った。ジェイムズは海員としてはもちろん社交的素質についても旅客から称賛されていた。「ハーパーズ・ニュー・マンスリー・マガジン」のある記者は、「大西洋を横断したいと望むならば、アークティック号が最も高貴な船であり、ルース船長に最良クラスの指揮官をみることになる。」と肯定的に記していた。
2005年1月15日、スマトラ島沖地震・津波のチャリティー番組『Tsunami Aid: A Concert of Hope』にロンドンから出演し、ジョン・レノンの「イマジン」を披露した。7月2日には世界9ヵ国で開催された「LIVE 8」のロンドン会場に出演した。8月16日、47歳の誕生日にロンドン郊外の自宅で落馬し、怪我を負った。10月、ABBAの「ギミー!ギミー!ギミー!」をサンプリングした新曲「ハング・アップ」を新作アルバムからの先行シングルとして発表する。11月、10thスタジオ・アルバム『コンフェッションズ・オン・ア・ダンスフロア』を発売。アルバムは全世界40ヶ国で1位、シングル「ハング・アップ」は全世界41ヶ国で1位を記録し、それぞれギネス世界記録で「ポップ・ミュージック史上、No.1最多獲得国数」と認定される。12月5日、アルバムのプロモーションのために1993年以来通算5度目となる来日を果たし、記者会見、STUDIO COASTでのクラブイベント、『めざましテレビ』の単独インタビュー、『SMAP×SMAP』の収録を行った。2006年7月、「Re-インヴェンション・ツアー」の模様や私生活の内容を収めた14年ぶりのドキュメンタリー作品『アイム・ゴーイング・トゥ・テル・ユー・ア・シークレット』が発売。8月23日、来日記念盤『コンフェッションズ・オン・ア・ダンスフロア〜ジャパン・ツアー・エディション』が日本限定で発売された。9月14日、同年5月21日からスタートした通算7度目となるツアー「コンフェッションズ・ツアー」の日本公演のために来日、計4公演（大阪・東京）で15万6000人を動員した。9月19日には、ルイ・ヴィトン六本木店で開催された写真家スティーヴン・クラインとマドンナの映像芸術展「X-STaTIC PRO=CeSS」のオープニングに登場した。10月、夫のガイ・リッチーとともにアフリカ大陸南東部のマラウイを訪れ、現地の孤児院で出会った当時1歳の男児デヴィッド・バンダを養子に迎えると発表、全世界でこの養子縁組に関して論争が巻き起こった。マラウイの裁判所から18ヶ月の仮養子縁組を認められ、2008年5月に正式に養子縁組が成立した。2007年度版の『ギネスブック』でマドンナは2004年に5000万ドル（約59億円）を稼いだとして「地球上で最も稼いだ女性シンガー」に認定された。2007年2月、東京・有明の高層マンション『ブリリアマーレ有明』の広告キャラクターに起用された。2月11日、第49回グラミー賞にてアルバム『コンフェッションズ・オン・ア・ダンスフロア』が「最優秀エレクトロニック/ダンス・アルバム賞」を受賞した。5月、同年7月7日に出演したチャリティーコンサート『ライブ・アース』の為の書き下ろし曲「ヘイ・ユー」をダウンロードのみで発表。10月16日、デビュー以来所属していたワーナー・ミュージック・グループとの契約を解消し、コンサートプロモーション会社「ライブ・ネイション」と10年間で1億2000万ドル（約140億円）の包括契約を締結した。2008年、初の映画監督作品『ワンダーラスト』と、エグゼクティブ・プロデューサーと脚本を担当したドキュメンタリー映画『I Am Because We Are』が公開。3月10日、ロックの殿堂入りを果たす。4月29日、11thスタジオ・アルバム『ハード・キャンディー』を発売、日本を含む世界37ヶ国で初登場1位を獲得した。第一弾シングル「フォー・ミニッツ」は通算13曲目の全英1位を記録し、全英チャートの首位獲得数が女性アーティスト歴代単独1位となった。第三弾シングル「マイルズ・アウェイ」は、同年5月スタートの日本のテレビドラマ『CHANGE』において、マドンナの楽曲としては世界初となる連続ドラマの主題歌に起用された。8月23日から通算8度目のツアー「スティッキー・アンド・スウィート・ツアー」を敢行、ソロ・アーティスト史上最高となる4億800万ドル（約377億円）のツアー収益を記録した。10月にはガイ・リッチーとの破局を発表、同年12月に正式に離婚が成立した。2009年3月2日、第23回日本ゴールドディスク大賞で15年ぶりに「アーティスト・オブ・ザ・イヤー」を受賞、史上最多記録となる通算5度目の受賞となった。6月12日、マラウイの最高裁判決により当時4歳の女児チファンド・マーシー・ジェームズとの養子縁組が成立、4児の母となる。9月18日、全キャリアを総括したベスト・アルバム『セレブレイション 〜マドンナ・オールタイム・ベスト〜』が発売、同タイトルのビデオ・コレクションも発売された。