1873年に大阪東大組（後の東区、現在の中央区）に創立された欧学校に起源を持ち、大阪府が最初に設置した旧制中学校「大阪府第一番中学校」の流れを汲む。現在の校名は前所在地の北野に由来し、十三の現在地へ移転した際、十三中学校では13番目の府立中学校である豊中中学校（現在の大阪府立豊中高等学校）と紛らわしくなることや、一中のイメージが失われるとして反対運動が起こったため、改称が見送られたという経緯がある。全日制の他に定時制が置かれていたが、2004年度の募集を最後とし2007年度で廃止された。2003年に卒業生でもある建築家竹山聖の設計による、現在の新校舎が完成した。新校舎は、打放しコンクリートの外観に内部はコンクリート塗装とフローリングが中心の無機質なつくりの中に、「空間」と「広がり」がデザインされるなど、モダンなつくりになっている。旧校舎の壁にあった米軍のグラマン戦闘機(F6F)の機銃掃射の跡は、現在でもその壁の一部が「メモリアルウォール」として保存され、記念碑が設けられている。校内には卒業生の植物学者笹部新太郎が開発した笹部桜が植えられており、春には校門から校舎までの道を桜並木が彩る。校門前には旧制北野中学の頃のモニュメントがたたずむ。北端には高校では全国でも最大規模の図書館があり（図書室ではなく地上2階、地下1階の別館）、地上に約2万冊、地下の書庫に約4万5千冊の計7万冊近くの蔵書があり、戦前の蔵書も少なくない。1階部分は自習室となっている。屋上には、卒業生であり人工衛星やすばる望遠鏡、南極望遠鏡の鏡を製作した、石川勇作、鏡面半径51cm、高校では日本一の望遠鏡が設置されている（2003年設置）。年に数回、生徒が望遠鏡を使用して天体を観察できる機会が設けられたり、課題研究にも使用され、文化祭では一般公開される。校歌は土井晩翠作詞、岡野貞一作曲で1915年（大正4年）11月に大正天皇即位の大典記念の一つとして制定された。1～5番までが存在し、1,2,5番のみが歌われることが多い。卒業式などの主要行事では、全曲が歌われる。
元々は、閑院宮家から聖護院に入寺し出家する予定であったが、安永8年10月29日（1779年12月6日）、後桃園天皇が崩御したときに内親王しかおらず、皇子がいなかったため、世襲親王家から新帝を迎えることになった。当時、後継候補者として伏見宮貞敬親王・閑院宮美仁親王と美仁親王の弟・祐宮師仁親王の3人がいたが、先帝の唯一の遺児欣子内親王を新帝の妃にするという構想から既婚の美仁親王が候補から消え、残り2人のうち近衛内前は貞敬親王を、九条尚実は師仁親王を推薦した。会議の結果、貞敬親王の方が年下で内親王とも年が近いものの、世襲親王家の中で創設が最近で、天皇と血筋が近い師仁親王が選ばれ、急遽養子として迎え入れられた。安永8年11月25日（1780年1月1日）、践祚。直前に儲君に治定されていたものの、立太子はなされなかった。なお、この時に先々帝後桜町上皇は皇嗣継承のために伏見宮と接触、近衛内前と共に貞敬親王を推薦したが、貞敬親王が皇位に就くことはなかった。安永9年12月4日（1780年12月29日）、践祚。天明2年（1782年）、天明の大火により京都御所が焼失したのち、御所が再建されるまでの3年間、聖護院を仮御所とした。また、寛政11年（1799年）、聖護院宮盈仁法親王が役行者御遠忌（没後）1100年である旨の上表を行った。同年、正月25日に権大納言烏丸光祖を勅使として聖護院に遣わし、神変大菩薩（じんべんだいぼさつ）の諡号を贈った。天明の大飢饉の際には幕府に民衆救済を申し入れた。ただしこれは、幕府が定めた禁中並公家諸法度に対する明白な違反行為であった。そのため、天皇の叔父でもある関白鷹司輔平も厳罰を覚悟して同様の申し入れを行った。これに対して幕府は米1,500俵を京都市民へ放出する施策を決定、法度違反に関しては事態の深刻さから天皇や関白が行動を起こしたのももっともな事であるとして不問とした（御所千度参り）。ゴローニン事件の際には交渉の経過を報告させるなど、朝廷権威の復権に努める。また、朝幕間の特筆すべき事件として、尊号一件が挙げられる。天皇になったことのない父・典仁親王に、一般的には天皇になったことのある場合におくられる太上天皇号をおくろうとした天皇の意向は、幕府の反対によって断念せざるを得なかったが、事件の影響は尾を引き、やがて尊王思想を助長する結果となった。ただし、尊号の件以外は江戸幕府は天皇の意向を前向きに受け入れる姿勢を取っており、天皇自身も譲位の直前に徳川家斉に対して御衣とともに感謝の書状を送るなど、在位中は大きな対立は発生せず、朝幕関係はむしろ安定していたとする指摘もある。寛政6年3月7日（1794年4月6日）、欣子内親王を中宮に冊立した。寛政12年1月22日（1800年2月15日）に2人の間に生まれたばかりの温仁親王を、早くも同年3月7日（3月31日）に儲君に治定するも、翌月4月4日（4月27日）に薨去。これを受け、恵仁親王（のちの仁孝天皇）を文化4年7月18日（1807年8月21日）に儲君に治定し、文化6年3月24日（1809年5月8日）に皇太子とした。博学多才で学問に熱心であり、作詩や音楽をも嗜んだ。また400年近く途絶えていた石清水八幡宮や賀茂神社の臨時祭の復活や新嘗祭など朝廷の儀式の復旧に努めた。さらに平安末期以来断絶していた大学寮に代わる朝廷の公式教育機関の復活を構想したが、在位中には実現せず、次代の仁孝天皇に持ち越されることになった（学習院 (幕末維新期)参照）。文化14年3月22日（1817年5月7日）、仁孝天皇に譲位。翌々日の3月24日（5月9日）に太上天皇となる。なお、202年後の平成31年4月30日に退位した明仁は太上天皇ではなく天皇退位特例法に基づく「上皇」の地位でこれが正式な称号であるため、現在でも光格天皇が最後の太上天皇である。天保11年11月18日（1840年12月11日）、崩御。宝算70。また光格天皇は、2019年（令和元年）現在、先代とは2親等以上離れた続柄（先代・後桃園天皇は再従甥、即ち傍系にあたる）で践祚した最後の天皇でもあり、以降、第126代今上天皇（徳仁）までの歴代天皇は全て1親等の直系（親子関係）、すなわち皇太子として皇位が継承されている