牧師のパーフェクト・ヤサイ・シニアと公立校教諭のデボラ・リバスの子として、コタバト州北部のキダパワンに生まれる。1963年にダバオ市高校を卒業後、1967年にイロイロのセントラル・フィリピン大学で政治学の学士号を取得。フィリピン大学から法学の学位も得た。大学時代は、大統領のドゥテルテと同じ寮で起居をともにした。その後、アメリカ合衆国に渡り、1979年から1990年まで2か所の法律事務所（マセダ・ヤサイ・アンド・トレンティーノとヤサイ・アンド・デ・カストロ）のシニアパートナーを、1983年から1987年までマセダ・フィリピン・ニュースの社長を務めた。また、ジャシント・ファイナンスやマリレーネ・J・グループ、クリセムなどの会社を設立した。フィリピンでは、1987年から1993年までサンジョゼ・ヤサイ・アンド・サントス法律事務所のコミッショナーを務めた。1993年にフィリピンの証券取引委員会の準委員に任命され、1995年から2000年まで委員長を務めた。ジョセフ・エストラーダ大統領の汚職疑惑に関する弾劾裁判では証言台に立ち、2001年のエストラーダ追放（第二次エドゥサ革命）に貢献した。2010年2月15日、ヤサイはエストラーダを傷つけ、攻撃したことについて謝罪したが、これは元大統領の「職権乱用と汚職」に関する証言の撤回ではないとも明言した。2010年の大統領選挙に向けて、ヤサイは2009年11月29日、バンゴン・ピリピナス党の大統領候補指名を受諾した。同党の大統領候補は、イエスは主教会の創設者で代表のエディー・ビリャヌエバであった。また、他の3政党の上院議員候補者名簿に名を連ねることを提案されたことも書面で公表した。しかし、副大統領選挙ではマカティ市長のジェジョマール・ビナイに敗れた。2016年に大統領に就任したロドリゴ・ドゥテルテ大統領より外相に指名される。同年8月に国際連合がドゥテルテの麻薬犯罪取締りに絡む超法規的な殺人容認政策を非難したことを受け、ドゥテルテが国連脱退を示唆した発言の釈明に追われたり、また2017年2月の東南アジア諸国連合 (ASEAN) 外相会合では東シナ海における中国の軍事活動に懸念を示すことで各国を取りまとめ、これに反発した中国が高虎城商務相のフィリピン訪問を直前になって延期するなど、外相として活動。しかし就任に必要な議会での承認を得るために開かれた公聴会で、アメリカの国籍を取得しているにもかかわらず虚偽の答弁をしたことが問題視され、2017年3月8日に議会はヤサイの外相指名を満場一致で却下した。これを受けエンリケ・マナロ外務次官が外相代行となった。
東京府東京市葛飾区（現：東京都葛飾区金町）に生まれ育つ。少年時代は『漫画少年』に投稿。石森章太郎が主宰する東日本漫画研究会の同人となり、肉筆回覧同人誌『墨汁一滴』の執筆陣に加わる。石森や赤塚不二夫らが住む豊島区椎名町のトキワ荘に出入りしていたため、新漫画党員ではないが広義の「トキワ荘メンバー」に含める場合がある。東京都立芝商業高等学校を卒業後、塩野義製薬に就職したが、結核の兆候が発見されたため、入社3ヶ月で退職、漫画一本の生活に入る。曙出版を中心に貸本マンガを1964年まで約7年間執筆した。この時期、徳南晴一郎の仕事を手伝ったこともある。その後、トキワ荘グループが創立したアニメ企画会社スタジオゼロに入社する。同社雑誌部のチーフアシスタントになり、『オバケのQ太郎』や『レインボー戦隊ロビン』を手掛ける。1965年、赤塚のフジオ・プロダクション創立に参加する。1969年に『COM』に掲載された「バカ式」（つげ義春の『ねじ式』と赤塚不二夫の『天才バカボン』の混合）に代表される一連の混合パロディ漫画は、当時流行っていた漫画評論におけるギャグ漫画軽視や過剰解釈に対する強烈なメッセージであった。しかし掲載誌の変更に伴い、そういったメッセージ性は減少していった。フジオ・プロではアイデアマン・作画などを担当し、『おそ松くん』『ひみつのアッコちゃん』『天才バカボン』『もーれつア太郎』『ギャグゲリラ』など主要作品の全てに関わる。また、赤塚のアメリカ取材（『MAD』編集部への往訪）や赤塚が企画した写真漫画（『週刊少年サンデー』掲載。アクターとして出演）にも携わったほか、「赤塚不二夫責任編集」と銘打った雑誌『まんがNo.1』の事実上の編集長となり、後年は赤塚のマネジメントも担当した。ゴーストライターとして赤塚名義で発表した原稿も多い。『ライブ・イン・ハトヤ』や『ウナギイヌ合唱隊』など、赤塚が漫画以外の活動をした時も常に共に行動するなど一心同体の存在だったが、赤塚が酒に溺れて漫画活動に支障を来たすようになったとされる1994年にフジオ・プロを退職した。飛鳥新社の『日刊アスカ』の編集部・マンガ班顧問を務めたが、休刊になったのちは単独で仕事をしていた。もともと現代詩を書く文学青年でもあり、江戸川邦生名義で小説も発表した。また、SF同人誌『宇宙塵』の初期からの会員でもあった。他に1974年、井上陽水『氷の世界』収録曲「桜三月散歩道」（元来は『まんがNo.1』の付録のソノシートのために作成された曲）の作詞で日本作詞大賞LP賞を受賞した。1970年代は山下洋輔トリオとの交友も深く、タモリが上京して初めて芸を披露した場面にも立ち会っている。独立以降は、漫画家として創作活動をするよりも、上述のように講師として後進の指導を行っていた。このため、同時代の漫画事情に同年代の漫画家よりも詳しかった。また2006年4月からは、アートアンドスポーツ専門学校が新設した小説・シナリオ科の大衆文藝演習の講師も務めていた。2013年4月30日、脳出血で倒れ、以後本人に変わって長男がブログを代筆するようになる（この時点で事実上、活動は終了となった）。11月には特別養護老人ホームに入所していたことが報告された。それから5年ほど動静が途絶えていたが、2018年11月25日、うっ血性心不全のために死去していたことが12月2日に公式サイト及び公式ブログにて報告された。81歳没。報告によると、栃木県高根沢町の特別養護老人ホームに入所していたが、2017年夏頃に痰の吸引が必要となって同町内の病院に移り、誤嚥性肺炎によって亡くなる半年ぐらい前から心不全状態であったという。