2001年、心理学を専攻していたニューヨーク大学ガラティン校を「優等」(magna cum laude) で卒業。その後、同大大学院修士課程を修了し心理学の修士号を取得。2002年、「みどり教育財団（Midori & Friends)」東京オフィスを改組し、特定非営利活動法人「ミュージック・シェアリング」として新たに日本法人を発足した。2006年より、開発途上国での社会貢献型の演奏活動、「インターナショナル・コミュニティ・エンゲージメント・プログラム」を開始。これまでに、ベトナム、カンボジア、インドネシアなどで、オーディションで選ばれた同行の若手演奏家たち（ヴァイオリニスト、ヴィオリスト、チェリスト）と共にカルテットを編成し、無料のコンサートを開催している。2007年9月より、日本人として初めて国連ピース・メッセンジャーに就任。マンハッタン音楽学校の教授を務めた後、2004年南カリフォルニア大学ソーントン音楽学校のヤッシャ・ハイフェッツ記念教授に就任し、2007年より弦楽学部主任教授を務めている。一年を通しての国際的な演奏活動に加え、全米弦楽器教師協会の理事も務める。2014年、グラミー賞の81の賞（クラシック音楽部門は8つの賞 グラミー賞カテゴリー一覧#クラシック音楽）の一つで、2013年に新設された「最優秀クラシック・コンペンディアム賞」が、クリストフ・エッシェンバッハ指揮、NDR北ドイツ放送交響楽団によるアルバム『パウル・ヒンデミット作品集』（全3曲）に対して授与された（ の79参照）。五嶋は、このアルバムの全3曲中、2番目の曲（ヴァイオリン協奏曲）でソリストを務めた。
1987年、15歳で自らの意志によりジュリアード音楽院プレカレッジを中退。1988年、芸術選奨新人賞を史上最年少で受賞。早くから社会事業に関心を持ち、1992年には教育環境が行き届かない都市部の公立校に通う生徒を対象に、音楽の楽しさを伝える非営利団体「みどり教育財団（Midori & Friends)」をアメリカで設立。2001年には傑出した音楽家のみに贈られるエイヴリー・フィッシャー賞を受賞し、その賞金をもとに「パートナーズ・イン・パフォーマンス」基金（通称PiP）を設立する。その後もより地域コミュニティーに根ざした「ユニバーシティー・レジデンシー・プログラム」と「オーケストラ・レジデンシー・プログラム」を次々に立ち上げる。
1986年、いまや語り草となった事件はボストン交響楽団と共演したタングルウッド音楽祭で起きた。レナード・バーンスタインの指揮で、「セレナード」第5楽章を演奏中にヴァイオリンのE線が2度も切れるというアクシデントに見舞われた。当時みどりは3/4サイズのヴァイオリンを使用していたが、このトラブルによりコンサートマスターの4/4サイズのストラディヴァリウスに持ち替えて演奏を続けるも、再びE線が切れてしまう。2度目は副コンサートマスターのガダニーニを借りて、演奏を完遂した。しかも、ヴァイオリンの交換はソロパートの演奏がないわずかな時間で行われ、演奏が止まることはほとんどなかった。これにはバーンスタインも彼女の前にかしずき、驚嘆と尊敬の意を表した。翌日のニューヨーク・タイムズ紙には、「14歳の少女、タングルウッドをヴァイオリン3挺で征服」の見出しが一面トップに躍った。また、この時の様子は、「タングルウッドの奇跡」として、アメリカの小学校の教科書にも掲載された。
ベルリンの壁が崩壊した後に、先行きが不安になった科学アカデミーを辞職、「民主主義の出発」の結党メンバーになる。同党では報道官を務めた。1990年に東ドイツで行われた最初にして最後の自由選挙でこの党はCDU（西ドイツのCDUとは別組織。但し、同名の両党は再統一後合流した）と政党連合を組んでいたため、東ドイツ最後のロタール・デメジエール政権で副報道官に就任した。ドイツ再統一直前に西ドイツCDU党大会に出席し、党首で西ドイツ首相のヘルムート・コールに初めて出会う。10月3日の統一後CDUに入党し、1990年12月2日の連邦議会選挙で故郷メクレンブルク＝フォアポンメルン州から出馬して初当選。初当選議員ながら、第4次コール政権の女性・青少年問題相に抜擢され、1991年1月18日に就任。ブランデンブルク州の党支部代表を目指すが、党内基盤が全くなかったため敗北。しかしシュタージへの協力という過去が明るみに出たデメジエールの辞任を受け、後任のCDUの連邦代表代理に就任した。次いで1993年には、ついにメクレンブルク＝フォアポンメルン州の党支部代表に就任した。1994年10月の連邦議会選挙により成立した第5次コール政権では環境・自然保護・原発保安担当大臣に就任。前任者クラウス・テプファーの環境保護政策は経済優先のCDU党内や連立相手の自由民主党 (FDP) に受けが悪かったが、メルケルは就任3か月目にテプファー以来の事務次官を更迭してこれに応えた。なお東ドイツ時代の知人は彼女がその性向から同盟90/緑の党に参加すると思っていたので、CDUへの入党に驚いたという。ちなみに彼女の母は統一後は社会民主党 (SPD) の熱心な支持者になり、牧師である父もCDU支持者ではないという。1998年の連邦議会選挙で歴史的な大敗を喫したコール政権が終幕を迎え、CDUは野党に転じる。コールを継いでCDU党首に就任したヴォルフガング・ショイブレの提案により、彼女は同党幹事長に就任。1999年11月に同党のコール政権時代のヤミ献金が発覚すると、メルケルはいち早く『フランクフルター・アルゲマイネ』紙に寄稿してコール元首相を批判、彼から距離を取ることを党員に訴えた（その後、コールとは和解している）。2000年2月にヤミ献金問題によりショイブレCDU党首が辞任すると、4月の党大会で承認されCDU党首に就任した。