最初に詳細に記録された、ヨーロッパでの梅毒の大流行は、1495年イタリア・ナポリを包囲しているフランス軍の間で発生した。コロンブスの航海に携わった乗組員の多くはその後、シャルル8世によるイタリアへの侵攻の際、その軍隊に傭兵として参加しており、梅毒がヨーロッパ中に拡散し、500万人もの死者を出す結果につながったという主張も存在する。いくつかの知見は、ヨーロッパ人は非性病性の熱帯の細菌を持ち帰り、その細菌が環境の変化とヨーロッパの人々の低い免疫性のために、より致死性の高い形態に変異した可能性を示唆している。ジャレド・ダイアモンドは「1495年に梅毒がヨーロッパで初めて明確に記録されたとき、その膿疱はしばしば頭から膝までの全身を覆っており、人々の顔からは血がしたたり落ち、数ヶ月以内死亡した」と記述している。その病気は今日のものよりもかなり致死性が高く、この最初の梅毒の流行の疫学は、この病気が新しいものか、以前の病気の新たに変異した形態であることを示している。梅毒はルネサンスの時代を通じて、ヨーロッパでの主要な死因であった。当時のセビリアの医師ルイ・ディアス・デ・イスラは論文 Serpentine Malady (1539) の中でヨーロッパで100万人以上の人々が感染したと試算しており、また、この病気が以前には知られておらず、イスパニョーラ島 (現在のドミニカ共和国とハイチ) に由来するものであるとしている。
この説では、梅毒はヨーロッパ人がアメリカ大陸に到着するより前から、ヨーロッパに存在していたとされる。18世紀から19世紀にかけて、いくつかの学者たちは、古代ギリシアのヒポクラテスによって第3期梅毒の症状が記述されていたと信じていた。また、コロンブス以前の、イタリアのポンペイやメタポントゥムで、先天性梅毒によるものと類似した損傷を持つ人骨が発見されている。スミソニアン博物館の自然人類学者 Douglas W. Owsley や他の支持者たちは、中世ヨーロッパでハンセン病（口語では lepra）とされていた症例の多くが、実際には梅毒であったと主張している。しかしながら、これらの主張は査読にかけられておらず、他の科学者たちに検証可能なエビデンスは弱い。民間伝承ではコロンブスの航海で病気にかかった船乗りたちが戻ってくるまでヨーロッパでは梅毒は知られていなかったとされているが、Owsley は「梅毒は、しばしばそうされるように、どこかの地理的領域や特定の人種のせいにしてしまうことはおそらくできない。エビデンスはこの病気が先史時代から両半球に存在していたことを示唆している。15世紀の末に 'lepra' と考えられていた梅毒が猛威を振るうようになったことと、コロンブスの探検とは時期の偶然の一致である」と言う。Lobdell と Owsley は、1303年の 'lepra' のアウトブレイクを記録したヨーロッパの著述家は「明らかに梅毒を記述していた」としている。2015年に研究者たちは、オーストリアの14世紀の人骨に母子感染した先天性梅毒と思われる徴候を発見した。この発見はコロンブス説への反論となる可能性があり、すぐに解決されるとは思えない論争がさらに複雑なものとなっている。
この説では、梅毒は新世界の病気であり、コロンブス、マルティン・アロンソ・ピンソン、他の乗組員たちによる、意図せざるコロンブス交換の結果として持ち込まれたとされる。コロンブスのアメリカ大陸への最初の航海は、1495年ナポリでの梅毒のアウトブレイクの3年前である。ドミニカ共和国での538の発掘人骨の調査では 6-14% がトレポネーマ症の特徴を示しており、Rothschildらは梅毒であったと想定している。近年の新世界での人骨証拠によりよく一致するよう修正されたコロンブス説では、新世界が梅毒の誕生の地というわけではなく、非性病性のトレポネーマ症がコロンブスによってヨーロッパに持ち帰られた、と想定されている。現代のフランベジア (イチゴ腫) のものに似たその細菌は、旧世界への到着によって新たな選択圧にさらされ、性感染症となった亜種の梅毒が誕生した。この説は、性病性の梅毒と、南米ガイアナのフランベジアと梅毒の中間的疾患の細菌との系統解析によって支持されている。しかしこの研究には、わずかな数の配列の差異だけに基づいて結論が出されているという批判もある。2011年には Yearbook of Physical Anthropology において 、Harper らによる、査読を経て公開された54件の先行研究のシステマティック・レビューによる評価が公開され、人骨のデータからは梅毒がコロンブスが出航する以前のヨーロッパに存在しなかったことが支持され、それ以前の旧世界での梅毒とされる人骨のエビデンスは標準的な年代測定法では支持されない、とされた。
ハードロック・ヘヴィメタルを基調としながらも、ドゥームメタルと類似する点を持ったサウンド、それにのせた津軽弁の歌詞や歌唱法といった独特の特徴がある。鈴木・和嶋両人が熱心なファンだというブラック・サバスを彷彿とさせるハードロックが基調である。技術的には一音半下げのチューニングを多用したヘヴィかつ緻密なリフ、スリーピースのサウンドを埋めるように重くうねるベースライン、1970年代のハードロックバンドを想起させる起伏に富んだ楽曲展開、ハードロックよりもドゥームメタル寄りのミッド〜スロー・テンポの多用などが特徴として挙げられる。また、津軽三味線由来の旋律の援用や和音階の絡めるなど、郷土の青森、ひいては日本の風土からの影響を色濃く受けている。いわば和洋折衷、和魂洋才とも形容できる音楽性とバンドコンセプトである。また、洋楽を踏襲した本格派の音楽性を意図しているがゆえに、日本の音楽シーンにおいてはその個性が色物のように扱われる結果となったことは、自他共に認めている点である。奇正のギャップ、およびその兼ね合わせとバランスが特徴ともいえる。しかし、近年はサブカルの台頭によって和風ロックバンドが増加し、人間椅子のコンセプトがそれに分類される、もしくは自称していることも多い。5thアルバムから、楽曲とアートワークがすべてセルフプロデュースによって制作されるようになった。作詞・作曲は主に和嶋と鈴木の二人が中心で、たびたび両者の合作も行われる。和嶋はたゆまず音楽性を変化・進化させること、つまり流動性と進歩性を重視している一方、鈴木は「ヘヴィメタルは変わっちゃいけない」という不変性と保守性を重視している。一見、相反する両者のスタンスだが、この違いが人間椅子の音楽性に好転的な化学反応をもたらしていることは両者も認めているところである。作曲者以外がボーカルを担当することも多く、和嶋が作詞･作曲した楽曲『孤立無援の思想』や『赤と黒』をナカジマノブが歌っている。ちなみにドラムスがボーカルを担当するスタイルは、後藤マスヒロがサポート参加していた頃の『人間椅子倶楽部』に端を発している。