2009年6月27日にマーク・デローサとのトレードで、ジェス・トッドと共にクリーブランド・インディアンスへ移籍した。移籍後は32試合に登板し、0勝1敗1セーブ・防御率4.32だった。2010年はケリー・ウッドが故障で開幕から離脱したため、クローザーに抜擢。5月にウッドが復帰したため、セットアッパーに異動したが、7月31日にウッドが移籍したため、8月から再びクローザーに戻った。この年は63試合に登板し、2勝2敗23セーブ・防御率1.71だった。2011年1月18日にインディアンスと222万5000ドルの1年契約に合意。前半戦は36試合に登板し、21セーブ、防御率2.43と結果を残し、7月には自身初のオールスターゲームに選出された。この年は64試合に登板し、4勝7敗36セーブ、防御率3.32だった。2012年1月17日にインディアンスと450万ドルの1年契約に合意。7月に2年連続で2度目となるオールスターゲームに選出された。8月13日のロサンゼルス・エンゼルス戦では、4点リードの9回裏から登板し、無安打無失点3奪三振に抑え、通算100セーブ目を挙げた。この年は61試合に登板し、0勝4敗39セーブ・防御率3.59だった。2013年1月18日にインディアンスと730万ドルの1年契約に合意した。2月27日に、第3回WBCのアメリカ合衆国代表に選出された事が発表されたが、3月1日に右肩痛で辞退した。シーズンでは、開幕ロースター入りしたが、5月27日に右肩の故障が再発し15日間の故障者リスト入り。6月には大麻所持により妻と共に在宅起訴を受ける。6月27日に故障者リストから復帰。この年は54試合に登板し、5勝3敗25セーブ、防御率4.33だった。オフの10月31日に放出された。
2006年のMLBドラフトでセントルイス・カージナルスから1巡目追補（全体42位）指名をされ、6月28日に契約。A級スイング・オブ・クァッドシティズで25試合に登板し、2勝0敗12セーブ、防御率1.84だった。2007年はAA級スプリングフィールド・カージナルスで39試合に登板し、2勝0敗27セーブ、防御率2.43だった。7月にAAA級メンフィス・レッドバーズへ昇格。15試合に登板し、0勝1敗8セーブ、防御率4.50だった。2008年はAAA級メンフィスで開幕を迎え、5月16日にジェイソン・イズリングハウゼンが故障者リスト入りしたため、カージナルスとメジャー契約を結んだ。同日のタンパベイ・レイズ戦でメジャーデビュー。3点ビハインドの7回表から登板し、1回を無安打無失点1奪三振に抑えた。リリーフとして23試合に登板していたが、防御率4.18と結果を残せず、7月18日にランディ・フローレスが故障者リストから復帰したため、AAA級メンフィスへ降格した。8月6日に再昇格。この年は41試合に登板し、3勝3敗7セーブ、防御率3.46だった。2009年2月28日にカージナルスと1年契約に合意。3月30日にAAA級メンフィスへ異動され、開幕を迎えた。AAA級メンフィスでは3試合に登板。1勝0敗2セーブ、防御率0.00と好投し、4月15日にクリス・カーペンターが故障者リスト入りしたため、メジャーへ昇格。29試合に登板し、1勝1敗1セーブ、防御率4.18だった。
モスビーはバージニア州ポウハタン郡で、バージニー・マクローリンとアルフレッド・ダニエルのモスビー夫妻の息子として生まれた。父のアルフレッドはハンプデン・シドニー大学の卒業生であり、1600年にイングランドで生まれ、17世紀初期にバージニア州チャールズシティに入植したリチャード・モスビーを先祖に持つ、イギリス起源のバージニア州名家の生まれだった。モスビーは父方の祖父ジョン・シングルトンに因んで名付けられた。モスビーはマレルズ・ショップと呼ばれる学校で最初の教育を受けた。家族が1840年頃にバージニア州アルベマール郡（シャーロッツビル近く）に転居した時、フライズ・ウッドの学校に通い、その後10歳でシャーロッツビルの学校に転校した。体が小さく虚弱だったために、学校に通っている間はいじめの対象になった。モスビーは引っ込み思案になったり自信喪失になる代わりに却って向かっていく方であったが、その自叙伝に拠れば戦っても一度も勝てなかったという。唯一負けなかった喧嘩は、大人に割って入られた時だった。その喧嘩相手とは友達になり、その後も友情が続いた。1849年、モスビーはバージニア大学に入学し、古典教養を選択し、ワシントン文学協会および討論組合に入会した。好きなラテン語・ギリシャ語および文学の成績は平均をかなり超えたが、数学が問題だった。3年次の時にモスビーと悪名高い威張りやジョージ・R・ターピンとの間に喧嘩が持ち上がった。モスビーはターピンが友人に向かって自分を侮辱したと聞きつけ、釈明を求める手紙をターピンに送った（これは当時南部の紳士が守る社交儀礼に添ったものだった）。ターピンは激怒し、次に出会ったときに「生で食ってやる！」と宣言した。モスビーは逃げ出すのは不名誉と考え、危険な事だったがターピンと対決しなければならないと決心した。3月29日にこの二人は会した。モスビーはターピンに攻撃を止めさせることを期待して小さな「ペパーボックス」拳銃を携行していた。二人が向き合ったとき、モスビーが「貴方は宣言していたと聞いている...」と言うと、ターピンは頭を下げて突進してきたので、モスビーは拳銃を取り出して相手の首を撃った。彼は逮捕され2つの罪状（違法な発砲（最大量刑1年間の禁固と科料500ドルの軽罪）、悪意有る発砲（最大量刑10年間の懲役の重罪））で告訴された。ほとんど評決不能陪審となった裁判によって、モスビーは違法な発砲の罪で有罪とされ、シャーロッツビル監獄での1年間の禁固と科料500ドルを言い渡された。モスビーは後に裁判に掛けられる前に大学から放校されていたことが分かった。モスビーは刑に服する間、その告発者であるウィリアム・J・ロバートソン検事との友情ができた。モスビーが法律を学びたいという希望を表明すると、ロバートソンはその法学蔵書の利用を認めてくれた。モスビーはその刑期の残りを使って法律を学んだ。判決が降りた直後から12人いた陪審員のうち9人がモスビーの恩赦の請願を始めた。この請願と大学の友人達からの請願に加えて、モスビーの両親から彼の虚弱な体質から考えて12ヶ月の禁固はその生命を危険に曝すという数人の医者からの宣誓陳述書を提出された。モスビーは寒くなると病気がちになり、小さくて不健康な監獄に苦しんだ。1853年12月23日、州知事はモスビーに恩赦を下し、1854年初めにはその科料も撤回された。