2004年、オブライアンはフランス語圏へ偏見を持つケベック・バッシングでカナダ人に向けて謝罪をした。2006年3月7日、NBCはオブライアンの元共演者であるアンディ・リクター主演の新番組のアドベンチャー・コメディ『Andy Barker, P.I. 』を発表した。オブライアンはこの番組のパイロット版のエグゼクティヴ・プロデューサーおよび共同作家となった。『エンターテインメント・ウィークリー』誌で2007年の番組トップ10にランクインしたにも関わらず、6エピソード放送後に視聴率低迷により番組は打ち切りになった。USAネットワークはオブライアンのプロダクションによる、キャスト未定の90分間の医療ドラマ『Operating Instructions 』を製作している。オブライアンはコナコのレーベルの作品全てのエグゼクティヴ・プロデューサーを務める予定である。『Just Shoot Me! 』のジャド・パイロット、ジョン・ピーズリーもエグゼクティヴ・プロデューサーとなる予定である。2010年1月、NBCはコナコに1時間の法廷コメディ・ドラマ『Outlaw 』と30分間のコメディの2本のパイロット版をオーダーした。2010年9月15日、『Outlaw 』が放送開始となり、8エピソードを製作した。
2010年4月12日、オレゴン州ユージーンでのツアー公演開幕1時間前、ケーブル局TBSで新番組の司会を務めることを発表した。2010年11月8日、番組が開始し、月曜から木曜の西部標準時23時/中部標準時22時の放送となった。これによりジョージ・ロペスの『Lopez Tonight 』は1時間遅れて西部標準時24時、中部標準時23時からの放送となることが発表された。。オブライアンはNBCで自身に起きたことをロペスにも起こさせることとなるため当初これを断っていたが、ロペスがオブライアンにTBSに来るよう説得したためオブライアンは了承した。カナダではCTVテレビジョンネットワークが、トルコではCNBC-eが放送することになっている。TBSの姉妹局TNT、HBO、FOX、FX、コメディ・セントラル、ショウタイム、Revision3 、そしてNBCユニバーサルが所有するUSAネットワークでさえもオブライアン獲得を狙っていたと伝えられている。2010年9月1日、オブライアンはツイッターと公式YouTubeページを通じてTBSでの新番組のタイトルはシンプルに『Conan 』となることを発表した。TBSは放送期間を2018年まで延長した。
2010年3月11日、オブライアンはツイッターを通じて、2010年4月12日より30都市を巡るライヴ・ツアー『The Legally Prohibited from Being Funny on Television Tour 』を開催することを発表した。アンディ・リクターおよび、『ザ・トゥナイト・ショー』でのハウス・バンドが共演した。しかしバンドリーダーのマックス・ワインバーグはニューヨーク公演でのゲスト出演の1回以外参加できなかった。オブライアンと直接会えるVIPチケットは695ドルであった。同日、公式サイト『teamcoco.com』が開設された。2010年4月12日、オブライアンはオレゴン州ユージーンにてテレビ・カメラなしの2,500名の観客を前に、2ヶ月に亘るツアーが開幕した。ロサンゼルスやニューヨークなど大都市に行く前にアメリカ合衆国北西部およびカナダを巡った。6月14日、ジョージア州アトランタの公演で閉幕した。チケット最低価格は40ドルで、このツアー公演は事実上完売であった。
2004年、オブライアンはNBCと新たな契約について交渉をしていた。その1つは2009年にジェイ・レノに代わって『ザ・トゥナイト・ショー』の司会に就任するということであった。オブライアンは『ザ・トゥナイト・ショー・ウィズ・ジェイ・レノ』の最終回にゲスト出演した。2009年6月1日、『ザ・トゥナイト・ショー・ウィズ・コナン・オブライエン』が開始され、ウィル・フェレルが最初の対談ゲスト、パール・ジャムが最初の音楽ゲストとなった。2009年9月25日金曜日の収録中、コメディのコーナーの1つでゲストのテリー・ハッチャーと走っている時に滑り、頭を打って軽い脳震盪を起こした。病院で検査を受け、同日退院した。同日夜にこの模様が放送され、翌週月曜日の放送ではこのことをネタにした。
2008年の全米脚本家組合ストライキの間、オブライアンは『ザ・デイリー・ショー』のジョン・スチュワート、『コルベア・リポート』のスティーヴン・コルベアと共にコメディ・セントラルに出演し、3人のうち誰が大統領選挙共和党の予備選候補者マイク・ハッカビーを支援するか議論し、不仲ネタを披露した。ストライキ中、3人それぞれの番組でこの模様が放送された。
1877年（明治10年）2月15日、西郷隆盛起つ。熊本の不平士族はこの報に触れて沸き立ち、西郷軍に馳せ参じる者が多発した。池辺吉十郎は時習館出身者を元とする「学校党」の士族を中心に熊本隊を結成、また植木学校系の民権派も協同隊として加わった。その数は合わせて7000名ともされる。政府そして熊本鎮台は既に西郷反逆を迎え撃つ準備を進めていた。参謀長・谷干城は神風連の乱で受けた被害が未だ回復していない状況、熊本士族が呼応して決起する可能性を鑑み、政府軍の主力が到着するまで熊本城に篭城する策を採用した。武器弾薬・食料などの準備、橋の撤去や棚の設置、道路の封鎖や地雷の設置、藤崎宮など市内要所への守兵配備を急遽進め、福岡や小倉の分営を熊本に終結させるべく手を打った。19日には射界を確保するため、市街地を焼き払った。ところが同日午前11時10分頃、熊本城内で火災が発生し、天守閣などが焼失してしまった。この原因については、不要建築物を取り払う鎮台による自焼説、市街地焼き払いの火が廻った延焼説、薩軍スパイの放火説、逃亡した給仕人の放火説などがあり定かではない。しかし、いずれにしろ藩の歴史を象徴する熊本城天守閣の焼失には、多くの人々が嘆いた。鎮台も備蓄食料を失ったため再収集に忙殺される問題もあったが、篭城の準備は一応整った。この火災が起こる直前の午前8時15分には征討令が届き鎮台は正式に「官軍」となった。この令は県庁に掲示され、民衆にもこの戦いの大義名分を知らしめた。