マクロライドの、実地臨床上の重要な弱点は、耐性の問題のほかに、抗生物質の中では比較的高価であることと、苦味が強いことである。後者の問題はしばしば軽視されがちであるが、乳幼児や若年者に用いる薬剤としては深刻な問題である。マクロライドに限らず抗生物質は基本的に、不規則な服薬をすることで耐性菌の発生を助長してしまうので、味が良くないことで患者が薬を飲まなくなることは避けなければならない。このため、医師や薬剤師は服薬コンプライアンスの維持に注意を払っている。フィルムコートされた錠剤の場合、苦味はほとんど問題とならないが、粉薬ではどうしても苦味が発生しやすい。しかし近年では甘味のコーティングを工夫したり、苦味を抑える添加物を加えたりして、各薬剤とも改良が行われてきており、以前よりも苦味に対する問題は少なくなりつつある。また14員環マクロライドに比べて16員環マクロライドは苦みが少ないためこの点では有効になり得る。経口服用が出来ない場合、注射薬やテトラサイクリン系への変更を考慮することもある。
多くのマクロライドは肝臓のチトクロームP450(CYP3A4)という特定の酵素で代謝されるうえに、代謝物のニトロソアルカン化合物がCYP3A4の活性中心であるヘム鉄に共有結合するとされる。そのため、マクロライド自体の副作用よりも、この同じ代謝酵素を利用している、複数の薬物との薬物相互作用（つまり、代謝の拮抗）が問題となることが多い。この問題を起こす薬物に気管支喘息の治療薬であるテオフィリン（商品名テオドール、テオロングなど）があり、テオフィリンと併用することでテオフィリンの代謝が阻害され血中濃度上昇し、副作用の痙攣などが起こりやすくなる。また、カルシウム拮抗薬に於いても血中濃度が上昇し危険なレベルの低血圧性ショックを引き起こす可能性があるとの報告がある 。もう一つ、上記のようにマクロライドには心電図異常を引き起こす副作用がある。従って、同様のQT延長作用のある薬物を併用すると、副作用が増悪し、場合によっては致死的な不整脈を引き起こすことになる。この種の薬物の代表は第二世代抗ヒスタミン薬のテルフェナジン（商品名トリルダン）であり、この薬物は代謝拮抗作用も併せ持つため、併用は禁忌となっている（日本では2001年に販売中止）。他にも、バルプロ酸（商品名デパケン）、カルバマゼピン（商品名テグレトール）など、マクロライドと相互作用する薬物は複数存在する。
マクロライドの副作用は頻度、種類ともに多くはなく、比較的安全な薬物である。まず、ペニシリン系でまれに問題になるような、重篤なアレルギー反応は少ない。主な副作用は、下痢、悪心（吐き気）、嘔吐などの消化器症状である。最初に実用化されたマクロライドであるエリスロマイシンではこうした副作用の頻度が高い。クラリスロマイシンなどの新しい薬剤ではかなり改善されている。またモチリン様作用を軽減するにはセレキノン錠の併用が効果を示すこともある。ほか、まれではあるが代表的な副作用に、心電図における異常（QT時間の延長）がある。
抗生物質を実際に感染症の治療に用いる場合には、その作用が「時間依存性か、濃度依存性か」が本質的に重要であるが、マクロライドは基本的には時間依存性の薬物と考えられている。つまり、最小発育阻止濃度（MIC：微生物の増殖を阻止するために必要な濃度）よりも高い濃度を長く保てば保つほど効果を発揮し、それ以上いくら濃度を上げても、基本的にはあまり意味が無い。一部のマクロライド系抗生物質、例えばクラリスロマイシンには徐放製剤（ゆっくり有効成分を溶け出させることで作用時間を延ばすようデザインされた製剤）も実用化されている。ただし、日本では認可されていない。この点では、アジスロマイシンやケトライドは少し普通のマクロライドとは異なるようである。またマクロライドは、宿主の細胞内への浸透性が高く、特に白血球の中に蓄積しやすいという特長を持つ。このため、細胞内部に寄生する病原体に対しても有効である（適応を参照）ほか、白血球が感染の病巣に集積することによって薬剤が感染症へ運ばれやすいという、効果を発揮する上での利点がある。
儒学は朱子学を主とし、古義学も参照した。『填移小議』序文では李二曲が主唱した明体適用の学に賛同し、経学を現実の国家制度に適用する必要を説いた。師西坂成庵は強固な攘夷論を唱え、洋学にも反対だったが、亥軒は江戸で国際派知識人と積極的に交流し、見聞を広めた。文久2年（1862年）7月藩に提出した上書では、西洋の航海術・火術による国防強化を説いている。尊王家でありながら佐幕的傾向が強く、文久2年（1862年）7月の上書では、外様大名は朝廷の位記・口宣により封国を拝領するべきと説く一方、譜代大名は従来通り徳川将軍家の朱印状による知行宛行のままでよいとし、慶応4年（1868年）4月25日集議院においても、徳川家の所領を70万石とする廷旨に反対し、駿府100万石以上を与えて諸侯の上に置くべきと主張した。奥羽諸藩に対しても、彼らも王臣だとして征討に反対した。蝦夷地政策にも関心を持ち、安政2年（1855年）2月蝦夷地が幕府の直轄となったのを受け、11月箱館奉行堀利煕に対し、奥州から松前への渡航制限を撤廃し、和人の入植を促進させることを提案した。明治8年（1875年）3月左院に提出した建言では、宇多天皇以後の歴代天皇の称号は理に適っていないとして、諡号を贈り直すことを主張した。