イスマーイールはハターイーの筆名を使って作詩に携わっていたことでも知られている。彼は伝統的なペルシア文学の作品に深い影響を受けており、特にフェルドウスィーの『シャー・ナーメ』の影響を受けていたと思われている。ペルシア文学研究者のマーチン・バーナード・ディクソンとスチュアート・キャリー・ウェルチは、イスマーイールの作品の一つである Shāhnāmaye Shāhī が、幼い息子タフマースブへの贈物ではないかと意見を投げかけた。ウズベクのムハンマド・シャイバーニーに勝利した後、イスマーイールはゴール出身の有名な詩人であるHatefiに、戦勝と新王朝を讃える『シャー・ナーメ』と同じ形式の叙事詩の制作を依頼した。依頼した叙事詩は未完のままに終わったが、後の時代にサファヴィー朝の王たちに奉げられた英雄詩の見本となった。イスマーイールは詩作において、主に従者の多くが使用していたアゼルバイジャン語で作詩を行った。イスマーイールはアゼルバイジャン文学における重要人物の一人であり、詩人のイマードゥッディーン・ナシミとともに、より多くの読者の心に訴えかけるために、詩文において簡素なアゼルバイジャン語を使用することを提案した最初の人物と考えられている。また、彼がアゼルバイジャン語を選択した理由には、政治的な意図もあったと思われる。彼の作品は、現在のアゼルバイジャンでも知名度が高く、約1,400のアゼルバイジャン語の詩が残っている。アゼルバイジャン語による詩の他に、50ほどのペルシア語での詩文も現存している。イスマーイールは自らに神性が宿ると信じ、また初代イマーム・第4代正統カリフのアリーの血統に属しているとも考えていた。彼の作品の内には、この二つの思想が特に強調される傾向があった。詩はシーア派の教えとサファヴィー教団の思想を広める役割を持っていたが、その多くは愛について語ったものであり、スーフィズムの思想が色濃く表れていた。詩文以外の著作には、忠言を記した Nasihatnāme、愛の美徳を称えた未完の著作 Dahnāme がある。
イスマーイール1世はサファヴィー教団と対立する他の救世主運動やスーフィー教団を弾圧し、即位から数年の間は暴力によってシーア派の信仰を強制した。サファヴィー朝の建国当初、シーア派や十二イマーム派について十分な学識を有するウラマー（イスラームの法学者）がイランに不足していた。そのため、ダマスカスなどのシリアの都市、イラク南部やアラビア半島からウラマーを招聘するが、レバノンの高位指導者シャイフ・アリー・カラキー・アーミリーを除いて招きに応じる者はほとんどいなかった。タフマースブ1世の即位後はより多くの外部の学者がイランを訪れ、彼らの説教に加えて、サファヴィー朝建国以前からイランに存在していたイマーム信仰などの土壌があり、イランのシーア化が進んでいく。対して元からイランに居住していたスンナ派のウラマーは、オスマン朝への移住などの対応を取り、下位のウラマーの多くはシーア派に転向したまた、シーア派の普及には、タバッライヤーンと呼ばれた急進的なシーア派の集団も利用された。彼らは街路やバザールで、スンナ派を攻撃する言葉を発した。アブー・バクル、ウマル、ウスマーンのアリー以前の3人の正統カリフを呪詛する言葉を発する役人がおり、 彼らの言葉に賛同しなかった人間は処刑されたが、アラブのシーア派指導者はこうした行為がスンナ派からの報復を招くのではないかと危惧した。
ニューヨークのハーレム地区で、葬儀会社を営む父サミュエル・レイ・ディレイニーと、ニューヨーク市立図書館に勤める母マーガレット・ケアリー・ボイドの間に生まれる。父方の祖父ヘンリー・ベアド・ディレイニーは、奴隷解放後に学校経営者となり米国聖公会最初の黒人司教となった。その長女セアラ・ルイーズと次女アン・エリザベスは、奴隷制以来の家族史『セイディーとベッシー - アメリカ200年を生きた私たち』（1993年）を執筆し、ディレイニー姉妹として知られる。ニューヨークの富裕層の子弟が通う名門私立のダルトン校を経て、ニューヨーク最難関の公立高校のブロンクス・ハイスクール・オブ・サイエンスで数学を専攻したが、在学中の17歳の時に書いた最初の長編小説で、ブレッドローフ作家会議の奨学金をうける。18歳の時に「セブンティーン」誌に作品が掲載され、ニューヨーク市立大学に進学するが1年で中退、19歳で最初のSF小説『アプターの宝石』をエース・ブックスに投稿して出版され、SF作家としてスタートを切る。その後、テキサス湾(メキシコ湾)のエビ漁船に乗り組んだり、フォークシンガーとしてヨーロッパを彷徨したりしながら創作を続けた。1961年にブロンクス・ハイスクール時代に知り合ったユダヤ系アメリカ人の詩人マリリン・ハッカーと結婚し一女を儲けた。『ベータ2のバラッド』『エンパイアスター』などの初期の中編は、当時エース・ブックスから出ていた、2作を1冊にまとめたエース・ダブルというシリーズで出版された。23歳のときに第7作として発表した『バベル‐17』がネビュラ賞を受賞して、一躍注目されるようになった。23歳の頃に自殺衝動に駆られて精神病院に入院、退院後にはニューロークで「天国の朝食」というヒッピー・コミューンに参加し、また同名のロックバンドで演奏活動を行う。1967年に自伝的要素と神話の統合という試みを行った長編『アインシュタイン交点』、及び短編「然り、そしてゴモラ」でネビュラ賞を受賞した。1968年には中編「時は準宝石の螺旋のように」でヒューゴー賞とネビュラ賞をダブル受賞。1970年から妻のマリリン・ハッカーと共同編集で、スペキュレイティブ・フィクションのアンソロジー「クォーク (Quark)」を、71年まで4冊を刊行、自身の新しいSF観を打ち出した。1974年にレズビアンの妻であるマリリン・ハッカーと離婚。70年代から90年代にかけてはノンフィクションや文学批評も数多く手がけ、1979年から87年には剣と魔法小説「ネヴェリヨン」シリーズも執筆。1975年に刊行された大作『ダールグレン』はSF界内外から高い評価を受けて70万部のベストセラーとなる。この年からレスリー・フィードラーの推薦でニューヨーク州立大学の講師となり、続いてウィスコンシン大学、コーネル大学などで教鞭をとり、2000年からはテンプル大学で英米文学と創作の専任教授となる。2007年にはフレッド・バーニー・テイラー監督による映画『博識の人、またはサミュエル・R・ディレイニー氏の人生と意見』が公開。2010年にはジェイ・シャイブが『ダールグレン』を脚色した演劇『都市の破壊者ベローナ』を、前衛劇場ザ・キッチンで上映した。