イタリアはEURO2000本戦に出場し、トッティはグループステージ2回戦の共催国のベルギー戦で、デメトリオ・アルベルティーニのクロスに頭で合わせて国際主要大会での初ゴールを決め、またこの試合のマン・オブ・ザ・マッチにも選出された。また準々決勝のルーマニア戦でも、ステファノ・フィオーレのアシストに合わせて得点を上げるなど活躍。準決勝の共催国のオランダ戦のPK戦ではエトヴィン・ファン・デル・サールからクッキアイオ（チップキック）でゴールを奪い、観客の度肝を抜いた。決勝のフランス戦では見事なアシストでローマでのチームメイトであるマルコ・デルヴェッキオの先制点の起点を作った。しかし後半にトッティは二度得点の機会を創出したにも関わらず、パスを受けたアレッサンドロ・デル・ピエロはそのチャンスを得点に繋げることができず、イタリアは後半終了間際に同点弾を許し、延長戦でダヴィド・トレゼゲのゴールデンゴールを決められ逆転敗けを喫した。とはいえトッティは敗れはしたものの決勝戦のマン・オブ・ザ・マッチに選出され、大会選定の優秀選手にも選ばれた。最終的にこの大会で、トッティは2得点1アシストを記録した。
世代別代表チームでの活躍を経て、トッティは1998年10月10日のUEFA欧州選手権予選のスイス戦でディノ・ゾフ監督の下でフル代表デビューを飾り、チームは2-0での勝利を収めた。2000年4月26日のポルトガルとの親善試合では、トッティは代表では初のゴールを決めた。
トッティは若い頃からFIFAとUEFAの世代別代表チームの大会でプレーし、国際的な注目を集めていた。トルコで開催された1993年のUEFA U-16欧州選手権では決勝に進出したが、累積警告によるサスペンションのためトッティは決勝戦には出場できず、イタリアは0-1で敗れ優勝を逃した。その4ヶ月後、トッティは日本での1993 FIFA U-17世界選手権に出場し、イタリアはグループステージで敗退したものの、メキシコ戦ではチーム唯一となる得点を挙げた。トッティはまた、1995年7月に開催されたUEFA U-19欧州選手権の準決勝でも、1-4で敗れたスペイン戦で得点を記録した。その1年後にはチェーザレ・マルディーニ監督のもと、スペインでのUEFA U-21欧州選手権に参加し、決勝では地元スペインを相手に先制点を挙げ、追い付かれたもののPK戦の末に勝利し、前年のリベンジを果たした。また翌年には地元イタリアで開催された地中海競技大会も制覇し、決勝トーナメントでは計2得点を挙げるなど優勝に貢献した。1998年10月10日のEURO2000予選、スイス戦でフル代表デビューを果たした。これらの活躍により、2015年と2017年にはトッティはそれぞれUEFAが選定した歴代ベストチームにも選ばれている。
ローマは2011-12シーズン当初苦戦が続き、トッティはベンチスタートとなる機会が増加した。またトッティは2011年10月1日のアタランタBC戦の後半で負傷するが、11月20日のレッチェ戦で復帰した。パフォーマンスが回復するようになった12月半ば頃から、トッティは再び以前のように攻撃的ミッドフィールダーとしてプレーするようになり、その結果得点数は8と2002-03シーズン以来続いていた連続2桁得点は9シーズンで途絶えたものの、12月12日の1-1で引き分けたホームのユヴェントス戦ではデ・ロッシの先制点を、12月18日の3-1で勝利したアウェイのナポリ戦ではパブロ・オスバルドの得点をそれぞれアシストするなど、同シーズンを通して多くのアシストを記録した。トッティは同シーズンを通して、その存在感とリーダーシップ、豊富なプレー経験を活かしてチームが必要とするポジショニングを取り、前線と中盤の間でゲームをコントロールする役割を担った。2012年1月8日の2-0で勝利したキエーヴォ戦では、前半と後半にそれぞれPKを決めてシーズン初ゴールを獲得した。また5-1で勝利した1月22日のチェゼーナでは2得点を挙げ、セリエAでの得点数を単一のクラブでは最多となる211得点に延ばした。5月3日のホームのカターニア戦では、セリエAの通算出場500試合を記録した。
221系では動力車の性能調整をMM'ユニット方式と単独電動車（1M）方式の2種類の電動車を用意することで行っていたが、本系列では走行に必要な機器類を1両の電動車に集中させ、それを3両に1両程度の割合で連結することで編成組成の自由度を向上させている。製造期間が15年の長期にわたっているため、各部の構造はグループごと、さらにグループ内でも製造ロットごとに差違が生じている。例えば主回路装置（VVVFインバータ）の制御素子は0番台がゲートターンオフサイリスタ（GTO）、1000番台以降では絶縁ゲートバイポーラトランジスタ（IGBT）と異なったものを搭載しており、IGBT素子を搭載する番台では車両単位で三菱電機・東芝・日立製作所製が混在している。0番台での車両制御装置は、VVVFインバータと補機用電源である静止形インバータ（SIV）で構成されていたが、1000番台以降で双方を一体化させた車両制御装置に改良され、SIVの不具合時にはVVVFインバータの1群を補助電源として使用することが可能となっている。屋根上機器は221系を踏襲した集約分散式冷房装置2基を全車に搭載している。また、電動車については屋根上後位寄り（大阪駅基準で播州赤穂・和歌山寄り）に下枠交差型パンタグラフを搭載、2基の冷房装置を挟んで前位寄りには搭載準備工事としてパンタ台を設置している。ただし剛体架線のJR東西線を走行する網干総合車両所宮原支所（旧宮原総合運転所）の6000番台全車と、冬季に霜取りが必要になる丹波方面を走行する5500番台の一部の車両については前位寄りパンタ台にもパンタを搭載し、2基搭載としている。運転台のマスコンは、221系から引き続きブレーキとマスコンが別々の横軸ツインレバー型を採用している。