南部では、初めバージニア州軍の司令官となり、1861年8月には南部連合国軍大将（原文：Full General）に任命された。ほぼ同時に任命された5名の内、先任順位は3位であった。リーは当初、バージニア州西部の部隊司令官、カロライナ州沿岸の防衛司令官、ジェファーソン・デービス連合国大統領の軍事問題顧問を歴任したが、北バージニア軍の司令官ジョセフ・ジョンストン大将が1862年6月1日に南部の首都リッチモンド付近まで侵攻した連邦（北軍）のジョージ・マクレラン率いるポトマック軍を迎撃したセブンパインズの戦いで重傷を負うと、その後任として起用された。リーは6月25日から7月1日まで連日ポトマック軍へ攻撃を加え、優勢な敵にリッチモンド侵攻を断念させるに至った（七日間の戦い）。この戦いによって名声を確立したリーは、南部の降伏直前に南部陸軍総司令官に任命されるまで、北バージニア軍司令官として東部戦域の指揮を執った。リーはほとんど常に北軍よりも劣勢の軍を指揮し、補給の欠乏に悩まされながらも、大胆な機動と敵の意表をつく攻撃によって、北軍を翻弄し続け第二次ブルランの戦い、フレデリックスバーグの戦い、チャンセラーズビルの戦いなどで勝利をあげ、北軍のリッチモンド侵攻の意図をくじき続けた。また、2度にわたって北部領域への侵攻作戦を実施するも、1862年のアンティータムの戦い、1863年のゲティスバーグの戦いでは北軍に敗れた。リーはゲティスバーグの戦いで敗北して南部に撤退した後、デービス大統領に辞任を申し出たが、リーの他に数で劣る北バージニア軍を率いて北軍に対抗できる将軍が南軍にいなかったのでデービス大統領はこれを却下している。1864年にユリシーズ・グラント中将が合衆国陸軍総司令官に就任し、北部の物量的優位を十分に活用する戦略をとると、リーは防戦一方とならざるを得ず、6月には首都リッチモンドの近郊まで後退を強いられた。1865年1月31日、南部議会によって南部陸軍総司令官に任命されたが、南部連合の勢力が挽回することはなく、4月3日リッチモンドが陥落。リーは軍を指揮してリッチモンドを脱出し、ジョゼフ・ジョンストンの軍との合流を計ったが、バージニア州アポマトックスで北軍に捕捉され、4月9日に北軍のグラント総司令官に降伏した。一部の将官は部隊を解散して山間部などに逃げ込み、ゲリラ戦を継続するようリーに進言したが戦争の決着はもうついていると感じたリーはそれを退け、降伏後も南部の兵士達にゲリラ戦などに走らず投降するように呼びかけている。
2011年3月19日、UFC初参戦となったUFC 128でエディ・ワインランドと対戦し、3-0の判定勝ちを収めた。2011年7月2日、UFC 132でドミニク・クルーズの持つUFC世界バンタム級王座に挑戦し、0-3の5R判定負けを喫し王座獲得に失敗した。ファイト・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2011年11月19日、UFC 139でブライアン・ボウルズと対戦し、ギロチンチョークで一本勝ち。サブミッション・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2011年12月、ドミニク・クルーズと共にリアリティ番組「The Ultimate Fighter: Live」でコーチ役に選ばれ、2012年7月7日のUFC 148でコーチ対決としてクルーズとラバーマッチを行う予定であったが、クルーズが膝を負傷し欠場。代役のヘナン・バラオンとUFC 149で世界バンタム級暫定王座決定戦を行い、0-3の判定負けを喫し王座獲得に失敗した。2013年2月23日、UFC 157でバンタム級ランキング10位のアイヴァン・メンジバーと約7年振りに対戦し、リアネイキドチョークで1R一本勝ち。2013年4月13日、The Ultimate Fighter 17 Finaleでバンタム級ランキング7位のスコット・ヨルゲンセンと対戦し、リアネイキドチョークで4R一本勝ち。2013年12月14日、UFC　on FOX 9でバンタム級ランキング3位のマイケル・マクドナルドと対戦。2Rにギロチンチョークで一本勝ち。サブミッション・オブ・ザ・ナイトを受賞した。バンタム級4連勝となった。2014年2月1日、UFC 169でUFC世界バンタム級王者ヘナン・バラオンと再戦し、1RTKO負けを喫し王座獲得に失敗した。ドミニク・クルーズの代替での出場であった。1R終盤にユライアがグラウンド状態で一方的に攻められており、意識を確認するためハーブ・ディーン審判が「何か動きを見せろ」と言い、ユライアがサムズアップし健在をアピールしたが特に戦局は変わらなかったため、ほどなくレフェリーストップが掛かった。2014年7月5日、UFC 175でバンタム級ランキング11位のアレックス・カサレスと対戦し、3Rリアネイキドチョークで一本勝ち。2014年12月6日、UFC 181でバンタム級ランキング11位のフランシスコ・リベラと対戦し、2Rにブルドッグチョークで一本勝ち。試合後、リベラがチョークの前にフェイバーによる反則のサミングがあったとレフェリーの裁定を不服とし、コミッションへ提訴するが、コミッションで審議した結果、提訴は退けられた。2015年5月16日、UFC Fight Night: Edgar vs. Faberでフランク・エドガーと対戦し、0-3の5R判定負け。ノンタイトル戦でキャリア初の敗北となった。2015年12月12日、UFC 194でバンタム級ランキング13位のフランキー・サエンズと対戦し、3-0の判定勝ち。2016年6月4日、UFC 199のUFC世界バンタム級タイトルマッチで王者ドミニク・クルーズとラバーマッチを行い、0-3の5R判定負けを喫し王座獲得に失敗した。2016年9月10日、UFC 203でバンタム級ランキング12位のジミー・リベラと対戦し、0-3の判定負け。2016年12月17日、引退試合となったUFC on FOX 22でブラッド・ピケットと対戦し、3-0の判定勝ち。2019年7月13日、約2年7カ月ぶりの復帰戦となったUFC Fight Night: de Randamie vs. Laddでバンタム級ランキング15位のリッキー・シモンと対戦し、開始早々右フックでダウンを奪い、パウンドで1RTKO勝ち。パフォーマンス・オブ・ザ・ナイトを受賞した。