キャンプ中の実戦、オープン戦を通じて打撃好調であった新人の木浪聖也と近本光司がそれぞれ「1番・遊撃手」「2番・中堅手」として開幕戦にスタメン出場。阪神の新人選手2人による開幕スタメンは1972年の中村勝広・望月充以来47年ぶりの出来事であり、1番・2番としての出場は球団史上初であった。木浪、近本は共に後にレギュラーに定着したものの、慢性的な得点力不足は前年から解消されておらず、鳥谷敬、福留孝介、糸井嘉男らベテラン勢の不振・離脱・欠場が相次いだり、先発投手陣に不振や故障等による離脱者が続出したこともあり、特に夏場にかけて徐々に成績は低迷した。最終的には12球団中最下位のチーム総得点（538）を記録した他、守備面での不振も目立ちチーム失策数が12球団中最下位の102を数えた。ただし、矢野新監督の掲げた「超積極的野球」の効果から、チームの盗塁数はリーグトップの100盗塁を記録した。一方で、投手陣では新加入の西勇輝を始め青柳晃洋、高橋遥人が新たに先発ローテーションに定着。また、岩崎優や能見篤史、ラファエル・ドリス、僅差の場面での登板に不安を見せたドリスに変わって守護神に返り咲いた藤川球児といった昨季までの面々に新外国人のジョンソンや昨季まで一軍で出番の少なかった島本浩也、守屋功輝らが加わってより強力となった救援陣がチームを牽引し、チーム防御率3.46、救援防御率2.70はともに12球団中トップを記録。シーズン最終盤には、残り試合が僅かとなる中で、3試合連続を含む4度の零封及び42回連続無失点を記録した投手陣の活躍もあってシーズン最多の6連勝を果たし、最大6.5ゲーム差を逆転して3位に浮上、2年ぶりのクライマックスシリーズ（CS）進出を決定した。CSでは、2位の横浜DeNAベイスターズと1stステージを戦い、初戦ではCS史上最大となる6点差を逆転して勝利するなど2勝1敗でファイナルステージへ進出。2014年以来のCSファイナルステージでは、首位の読売ジャイアンツに対して1勝3敗という結果に終わり日本シリーズ進出はならなかった。記録では、ランディ・メッセンジャーが日米通算100勝を達成。近本がシーズン159安打を記録しセ・リーグ新人安打記録を更新。近本、木浪が共に球団新人記録となる13試合連続安打を記録。藤川がNPB史上初の「150セーブ・150ホールド」を達成。梅野がサイクル安打を達成した他、シーズン123補殺を記録して捕手のシーズン捕殺の日本記録を更新した。また、近本が新人では2001年の赤星憲広以来NPB史上2人目、球団では2005年の赤星以来となる盗塁王を獲得した。
矢野燿大の一軍監督就任に伴い、2018年限りで東北楽天ゴールデンイーグルスコーチを辞任していた清水雅治を新たに一軍ヘッドコーチに招聘。その他、前年までの一軍と二軍のコーチ陣を大幅に入れ替える形で首脳陣を編成した。オリックス・バファローズからFA宣言していた西勇輝を獲得。中日ドラゴンズから自由契約となっていたオネルキ・ガルシアを獲得した他、新外国人としてサンフランシスコ・ジャイアンツのピアース・ジョンソン、ロサンゼルス・エンゼルスのジェフリー・マルテを獲得した。オープン戦期間中には、ENEOS 侍ジャパンシリーズ2019「日本対メキシコ」に出場する日本代表に大山悠輔を派遣。
1968年以来、ビー・ブラウンは頭部手術の際の縫合に使用するヒト乾燥硬膜「Lyodura（ライオデュラ）」（日本ではリオフィライズド・デュラとして発売）を製造・販売していたが、この製品を移植された多数の患者らが医原性によるクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）に感染するという事件が起きた。ビー・ブラウンは、硬膜調達にあたり、どのような病気で死んだ人のものでもあろうとかまわないと見なし、利益を大きくし材料費を安く済ますために裏取引をしてでも死体を調達し硬膜を採取していたという。また、多くの遺体から採取した硬膜を混ぜて溜め（pooling）、いちどに最大600枚もの硬膜を混合処理していたという。日本では1970年代に医療器具として輸入販売が承認された（この後、別メーカーによるヒト乾燥硬膜「チュトブラスト・デュラ」も発売開始されているが、大きな問題とはならなかった。）。その後1980年代には、アメリカ食品医薬品局（FDA）からライオデュラの一部製品の廃棄勧告を受けたり、カナダ保健省から一部製品の使用中止等の勧告を受ける。それらの国で措置をとり、ビーブラウン社内においても同製品は人体には悪影響があるという認識が確かに生まれていたにもかかわらず、日本においては廃棄などの必要な措置をとらず、同社輸入販売元である日本ビー・エス・エスは、従来製品は人に危害を加える可能性が高いと重々承知の上で平然と販売し続けた。1997年3月末に、世界保健機関が人工硬膜で代替できることから、高リスクであるヒト乾燥硬膜の使用を加盟国に向けて使用停止するよう勧告し、厚生省が使用停止の緊急安全性情報を発信する1997年4月上旬まで被害者を増やしたとされている。日本では1997年にリオデュライズド・デュラの移植を受けてCJDを発症した患者や死亡した遺族が訴訟団を結成し、製造元であるビー・ブラン、輸入販売元である日本ビー・エス・エス、FDAでの使用停止勧告後も承認を取り下げなかった厚生省を相手取り、損害賠償訴訟を提起した。2002年までに概ね原告の主張が認められる判決が下され、医薬品以外（医療器具）の薬害事例となっている。なお、チュトブラスト・デュラについては日本国内においては発症事例が報告されていない。当時からヒト由来の材料を製造する場合は様々な措置を講じるべきだということが医学的に知られていたにもかかわらず、必要な措置をとらず大きな感染被害をつくりだしてしまった。より具体的には、同社は人の死体から硬膜を採取し乾燥させライオデュラを製造していたのだが、そのような場合、ドナーの病歴などの情報をしっかりと管理し、不適切な遺体は用いないことで病気の原因になりうる要素はできるかぎり取り除くべきであることや、採取した硬膜は混ぜたりせずドナーごとに個別に扱うことによって感染被害の拡大を防止する措置を講じておくべきこと、また適切な滅菌処理などの病原因子の不活化処理を行うべきことは、当時から医学的な知識として知られていた。にもかかわらず、同社はそれらの手順・措置をないがしろにしたヒト乾燥硬膜を製造し、結果として多くの感染者を生みだしてしまった。