1951年、アメリカは第二次赤狩りの真っただ中、ハリウッドの新進脚本家ピーター・アプルトンはB級映画の脚本を書きながら、いずれは"A級"の作品も手がけたいと奮闘していた。そんな時、学生時代に女の子の気を引くために共産主義/反戦集会 (Food Not Bombs) に参加していたことが下院非米活動委員会の知るところとなり、共産主義者との疑いをかけられる。その結果、ピーターの新作公開は延期され、クレジットから名前がはずされ、スタジオとの契約も破棄されてしまう。キャリアを絶たれてしまったピーターは、絶望から飲酒運転をしたうえ、道路に飛び出したオポッサムを避けようとして、橋から落ちてしまう。事故で記憶喪失になってしまった彼が流れ着いた町“ローソン”は、戦争で多くの若者を失い、残った人々の心に大きな傷を残していた。彼は第二次大戦で行方不明 (MIA) になっていた町の英雄ルーク・トリンブルにそっくりであったため、町中の人々からルークと勘違いされ受け入れられてしまう。ピーターは、町の復興の第一歩としてルークの映画館“マジェスティック”の再建に尽力するのであった。
ドゥケティオスまたはドゥケティウス（ギリシア語：Δουκέτιος、ラテン語：Ducetius、- 紀元前440年）はシケル人の指導者で、いくつものシケル人都市が連合したシケル人統一国家を作った。ミネーオ近郊で生まれたと思われる。ドゥケティオスに関する話は、紀元前1世紀のギリシア人の歴史家ディオドロスが記述しているが、これは歴史家ティマエウス（en、紀元前345年 – 紀元前250年頃）の著述に基づいたものである。ドゥケティオスはシケリア（シチリア）生まれであるがギリシア本土で教育を受け、シケリアのギリシア文化に大きな影響を受けていた。
本作には地獄や天国、現世、桃源郷などの仙境、さらには海外の地獄が登場する。このうち、天国・地獄・現世の境には牛頭と馬頭が門番を務める地獄の門で区切られている。また、本作における天国の亡者たちは物欲が薄いため、天国にある高天原ショッピングモールは観光客を相手にした商売をしている。
主に各キャラクターの内容と担当する声優について記載する。特記なしはテレビアニメのキャストである者、☆は限定版単行本の付録であるオリジナルDVDのみの出演。アニメのエンディングのテロップに表記されていない場合もある。本作は兼ね役が多く、名無しの獄卒などのチョイ役・ガヤに至っては1人の声優が2人以上複数の役を演じている場合がある。
地獄では、戦後の人口爆発や悪霊の凶暴化により、亡者はあふれかえり、獄卒たちは人材不足に悩まされ、あの世は前代未聞の混乱を極めていた。そんな中、どこか頼りない閻魔大王に代わって地獄全272部署を治めているのは、閻魔大王に抜擢され、閻魔大王第一補佐官の座にまで上った有能な鬼神の鬼灯であった。鬼灯の幼馴染で衆合地獄主任補佐のお香、女癖が悪く、鬼灯に会うといつも張り合っている中国の神獣・白澤、お伽話としても有名な英雄の桃太郎とそのお供、新人獄卒の唐瓜・茄子などの個性豊かなメンバーと共に過ごす、鬼灯たちの日常を描く。人にとっての地獄、それは鬼にとっての日常であった。
江口はカラー原稿執筆の際、日本画を意識した色合いや配色のもと重ね塗りを用い、一つの系統の色で段階的に濃淡を変化させる繧繝彩色という手法も用いた。江口はこの手法を導入した理由について、「コピックのような高価な画材を買えず、安いカラーペンで描いていたため、色ムラを隠すために模様をのせていたところ下のムラが活きることに気づいた。コピックを購入できるようになった後もムラが気になり、それ以来毎回模様を入れるようになった」と述べている。また、カラーイラスト集「獄彩絵画」に収録された第1話のカラー版では、扉ページに描かれた雲が隣のページにつながるという演出が施された。江口はこの演出を洛中洛外図に譬えており、荒木飛呂彦の影響も認めている。
江口は本作のユーモアに影響を与えた作品として、岡田あーみんの『こいつら100%伝説』と柴田亜美の『南国少年パプワくん』をあげ、「鬼灯が金棒を振り回すのは子どもには絶対まねできないので、やり切った方がまねする者が出てこないのではと考えている」と述べている。また江口は、漫画家になる前に勤めていた会社の上層部にやりたかったことが強いツッコミになったと述べているほか、言葉遊びやコントの中の知識の挿入はお笑いコンビのラーメンズから影響を受けたことを認めている。
ディスクドライブにおけるクラスタ（英: cluster）は、ファイルシステムのファイルやディレクトリに割り当てられるディスク上の単位である。ディスク上のデータ構造管理のオーバーヘッドを低減するため、ファイルシステムはディスクセクタ単位での割り当てを行わず、いくつかのセクタをまとめたクラスタ単位で割り当てる。例えば、セクタが512バイトの場合、512バイトのクラスタは1つのセクタに対応し、4KBのクラスタは連続してアクセス可能な8個のセクタに対応する。クラスタはファイルに割り当て可能なディスクスペースの最小論理単位である。したがってクラスタが大きく設定されているファイルシステムで小さなファイルを格納すると、ディスクスペースを無駄にすることになる。このような無駄なディスクスペースをスラックスペースと呼ぶ。クラスタサイズが平均的なファイルサイズよりも小さいと、無駄となるスペースは平均してクラスサイズの約半分になる。クラスタサイズが大きくなると、無駄なスペースも大きくなる。しかし、クラスタサイズが大きければ管理のオーバーヘッドが低減され、ディスクの読み書きの速度は全体として向上する可能性がある。典型的なクラスタサイズは、1セクタ（512バイト）から128セクタ（64KiB）である。クラスタは必ずしもディスク上で物理的に連続しているとは限らない。複数のトラックにまたがる場合もあるし、セクタインタリーブを行っている場合は1つのトラック内でも連続していない場合がある。これはフラグメンテーションではなく、クラスタ内のセクタ群は論理的には連続のままである。