2016年8月3日の第3次安倍第2次改造内閣発足と同時に行われた党役員人事で、自転車で転倒して入院した谷垣禎一の後任として自民党幹事長に就任した。就任時の年齢は77歳と5ヶ月であり、歴代の自由民主党幹事長の中で史上最高齢の就任であった。2017年8月3日の第3次安倍第3次改造内閣発足と同時に行われた党役員人事でも幹事長に留任し、記者会見で「しっかりと党をまとめる努力をしたい」「みなさんから意見を頂戴しながら党運営をやっていく」と抱負を述べた。2019年8月3日で幹事長として連続在職日数が1096日に達して前尾繁三郎を抜き歴代最長になり、さらに続投すれば2020年9月には通算在職日数が最長の田中角栄も超える可能性を記者会見で問われた際は「大先輩に日数が近づいたということは、長く居過ぎたかな」と述べた。23日に総理としての通算在任日数が戦後最長となった安倍晋三首相の総裁任期を延長させた党則改定と連続3選などを実現して中国との太いパイプを生かした独自の党外交も展開する一方で無所属や野党の議員も派閥に取り込む強引とも映る政治手法は党内でも物議を醸すも、翌9月の第4次安倍内閣第2次改造内閣発足と同時に行われた党役員人事でも幹事長に留任した。
2012年12月、伊吹文明が衆議院議長への就任に伴い志帥会（伊吹派）会長を退任。後任として二階が同派会長に就任し、志帥会は伊吹派から二階派へと衣替えした。2013年、第2次安倍政権下で衆議院予算委員長に就任。与野党の人脈を駆使し、衆議院において史上最速で予算案を通過させた。2014年9月、第2次安倍改造内閣発足と同時に行われた党役員人事で党総務会長に再任される。党四役は派閥を離れるとの慣例により、二階は志帥会（二階派）会長の職を退任し、同派会長は空席とされた（同派の指揮は会長代行の河村建夫が務める）。
2009年8月30日に行われた第45回衆議院議員総選挙に出馬した際は、公明党の推薦も受けて9回目の当選を果たし、同年10月には自民党幹事長の下に新設された自民党選挙対策局長に就任。自身が会長を務めていた二階グループは総選挙で二階本人を除く衆議院議員が全員落選し、参議院議員2名と合わせて総勢3名となったことから派閥の維持が困難となった。このため、11月5日に全員が志帥会（伊吹派）へ合流し、同日付で二階グループは解消された。同年12月に西松建設事件で政策秘書が政治資金規正法違反で略式起訴となったことを受け、自民党選挙対策局長を辞任する。
2007年8月、党三役の一角である自民党総務会長に就任。その直後、自らが代表を務める和歌山県第三選挙支部の政治資金収支報告書未記載問題が発覚する。2007年9月14日、自民党幹事長麻生太郎の総裁選挙立候補を受け、自民党役員会において、2007年自民党総裁選期間中の幹事長職務を一任された。9月24日、福田康夫が総裁に就任し、総務会長に留任することが決まった。2008年の福田内閣改造に伴い自民党総務会長を退任し、福田改造内閣に経済産業大臣として再任された。2008年9月24日に発足した麻生内閣でも経済産業大臣に再任されている。
総選挙での功績を買われ、2005年10月に発足した第3次小泉改造内閣に経済産業大臣として入閣する。2006年9月、小泉の自民党総裁任期満了に伴い安倍晋三が総裁に就任し、民主党代表小沢一郎への対策として自民党国会対策委員長に任命された。
現在の聖霊教会はハイデルベルク・アルトシュタット(旧市街)福音主義教会共同体に属する福音主義教会である。同時にバーデン福音主義州教会のハイデルベルク教会地区に属している。ハイデルベルク・アルトシュタット(旧市街)福音主義教会共同体はドイツ福音主義教会(EKD)を構成している地域教会共同体の一つでもあり、福音主義合同教会(UEK)にも属している。教会堂は、ゴシック様式である。高さ 82 メートルの塔をもつ。マルクト広場 (de:Marktplatz (Heidelberg)) に面して建っている。1563年に出版されたハイデルベルク信仰問答は、この教会で生まれた。教会の最初の記録は、1239年にさかのぼる。当初、ローマ建築による教会が建てられていた。しかしながら、ループレヒト3世の命令によって、1398年にゴシック様式による大規模な教会建築に取って変わった。この年が、この教会の創設年とされている。内陣は、1410年までに完成したが、身廊の建設工事は、1441年に完成した。塔の建設工事は、1508年以降に完成した。内陣には、歴代のプファルツ選帝侯の墓が含まれていた。1623年までは、パラティーナ文書 (de:Bibliotheca Palatina) が聖歌隊席に置かれていた。プファルツ継承戦争によって、1693年に教会は大きな損傷を受けた。ローマ・カトリック教会と福音主義教会の両方の教派が、聖霊教会での礼拝を望んだために、1706年から1936年まで聖霊教会会堂は壁で二つに分けられていた。身廊側(会堂入り口から真ん中まで)は福音主義教会、祭壇がある内陣側はローマ・カトリック教会が使用していた。1936年に両教派による共同使用は終わり、バーデン福音主義州教会に属する単独の福音主義教会になった。