2010年11月、4thアルバム『闇に吠える街(Darkness on the Edge of Town)』のボックス・セットが発売された。また、このボックスにも収められている未発表曲を2枚組アルバム『ザ・プロミス』として同時発売した。2012年3月、3年ぶりとなる久々の新作『レッキング・ボール (Wrecking Ball)』を発表、世界14カ国で初登場1位となった。2012年7月26日、自身が過去にうつ病に悩まされていたことを、米紙ニューヨーカーのインタビューで告白。それによると、1982年に心理療法士のカウンセリングを受け始めていたという。2014年1月、通算18枚目のオリジナルアルバム『ハイ・ホープス (High Hopes)』を発表。世界20カ国で1位となったほか、日本でも約20年ぶりにオリコン週間洋楽アルバムランキング第1位を獲得した。2016年、母国の栄誉『大統領自由勲章』を受章。2018年、ブロードウェイ・シアターの最高栄誉『トニー賞』を受賞。2019年、通算19作目のオリジナルアルバム『ウエスタン・スターズ』を発表。60年代終わりから'70年代初めにかけてのサザン・カリフォルニア・ポップ・レコードにインスパイアされた、彼の音楽を新たな境地へと誘う作品。ボス曰く「このアルバムは、キャラクター主導型の曲と、大胆でシネマチックなオーケストラのアレンジを特徴としていた僕のソロ作品への回帰――“宝石箱"のようなアルバムなんだ」。
1991年、同郷でバンド仲間であるシンガーソングライター、パティ・スキャルファと再婚。後には3人の子供を儲ける。1992年、長い沈黙を破り、『ヒューマン・タッチ (Human Touch)』と『ラッキー・タウン (Lucky Town)』の二枚のアルバムを同時発表した。二枚組みにしなかったのは、『ヒューマン・タッチ』完成直前に新たなコンセプトが浮かびアルバム一枚分の曲を録音したが、同じアルバムに収録するには無理があると判断したため。1993年には、ジョナサン・デミ監督の映画『フィラデルフィア (Philadelphia)』の主題歌として「ストリーツ・オブ・フィラデルフィア (Streets Of Philadelphia)」を書き下ろしで提供。同曲で1994年にアカデミー歌曲賞を受賞している。日本で深夜に放送されていた音楽番組『BEAT UK』(フジテレビ)では、UKシングル・チャートNo.1を獲得した。1995年に、初のベスト・アルバム『グレイテスト・ヒッツ (Greatest Hits)』を発表。再結集したEストリート・バンドと録音した3曲を含む新曲4曲も収録された。同年には、ジョン・スタインベックの小説『怒りの葡萄』にヒントを得たアルバム『ザ・ゴースト・オブ・トム・ジョード (The Ghost of Tom Joad)』を発表。1997年まで、アコースティック・ソロでワールド・ツアーを行った。1998年には、デビュー以来の未発表曲や既発曲の別テイクを集大成したCD4枚組ボックス・セット『トラックス（Tracks）』を発表。直後にEストリート・バンドの再結成ツアーを行い、全米とヨーロッパの各地で大歓迎された。1999年、『ロックの殿堂』入りを果たす。
2000年代初頭、高畑の次回作と目されたのは『平家物語』のアニメ化であったが、メインアニメーターが同意しなかったことなどにより断念。鈴木敏夫の発案により日本の古典『竹取物語』を原作としたアニメ映画が次の企画となるも、進捗の不調から山本周五郎の『柳橋物語』や赤坂憲雄の『子守り唄の誕生』を原作やベースとした企画に変更される曲折を経る。鈴木敏夫は2007年6月のTV番組において、なるべく早く高畑勲に映画を撮らせたいと語った。ただ高畑の場合自分で絵を描くことが出来ないので、彼のイメージを具現化できるアニメーターが必要になるのでその点が難しいが、何とかすると述べた。鈴木は実際に脚本段階まで進んでいる企画が複数あると明かした。2008年に高畑が新作長編を製作していることがアナウンスされた。この年に企画が最終的に『竹取物語』に戻ったことが後に明らかになっている.2009年10月、高畑の新作が『竹取物語』を原作に、『鳥獣戯画』のようなタッチで描いた作品であることが報じられた。2010年1月には、高畑のコメントも含んだ形で『週刊文春』で紹介される。この中で高畑は「ストーリーは変えずに印象が全く違う作品にしたいと思っています。なかなか進まなくてだいぶ先になっちゃうかもしれませんが」と語った。高畑が述べたように制作には時間を要し、約3年が経過した2012年12月になって、スタジオジブリは『かぐや姫の物語』のタイトルで2013年夏に公開予定であることを正式に発表した。しかし2013年2月になり、制作の遅れから公開予定が2013年秋に延期されることが発表され、同年11月23日に公開された。アニメーション以外にも、人形劇の演出もおこなっていた。晩年には、フランスのミッシェル・オスロ監督の長編アニメーション映画『キリクと魔女』などの一連の作品の日本語版の字幕翻訳・演出や、原作本の翻訳も手がけた。2015年6月、アメリカの映画芸術科学アカデミー会員候補に選ばれた。最晩年に、西村義明とともに年来の夢であった『平家物語』の短編映画の制作にとりかかったが、病状悪化のため死の3か月前に断念した。2018年4月5日1時19分、肺がんのため入院先である帝京大学医学部附属病院で死去した。満82歳没（享年84）。監督としては2013年公開の『かぐや姫の物語』が遺作となった。高畑の死去は海外メディアでも報道された。死去から1か月あまりが過ぎた5月15日に、三鷹の森ジブリ美術館で「お別れの会」が営まれ、宮崎駿・大塚康生・小田部羊一・久石譲がコメントを読み上げた。大塚は『太陽の王子 ホルスの大冒険』でのエピソードなどを語り、死去を「悔しくて悔しくてしようがないよ」と述べ、小田部は2017年の闘病中に高畑から「大丈夫、治るから」と励ましを受けたことを踏まえて「納得できません。これはあべこべです」と悲しみを吐露した。久石は『風の谷のナウシカ』で起用してくれたことへの感謝と「君をのせて」の制作に高畑が関わったことを紹介し、「お別れは言いません。心からご冥福をお祈りしますが、またいつか、どこかでお会いしましょう」と結んだ。（宮崎のコメントについては次節で紹介）また、子息が最晩年の高畑についてコメントし、2017年4月に手術を受けてからは体調不良（発熱、せき、味覚障害）に苦しめられながらも2018年2月までは講演などもこなしていたこと、3月10日にはともに公園を散歩したが月末に入院したときには呼吸困難から会話もできなくなっていたことなどを紹介するとともに、「純粋な好奇心と、日ごろの勉強から得た発見や着想を、実験的なやりかたを交えて、各分野の才能豊かな仲間たちと表現し続けることができた。父は本当に幸せな人間だったと思います」と述べた。