三人称視点がベースとなる。プレイヤーは基本的に本作の主人公ジョエルを操作するが、エリーを操作する場面もある。敵は「感染者」と「ハンター」（感染していないがジョエルとエリーに敵対する人間）。物資が乏しい世界を舞台にした今作では主人公のジョエルがマシンガンを乱射したり銃弾の雨の中を走ったりするような展開はほとんどなく、物陰に身を潜めながら窮地を切り抜けるステルスゲームの一面を持っている。ダメージを受けたプレイヤーの体力は時間経過では無く「治療キット」が必要。落ちている資源の収集やアイテムの工作でサバイバルをしていく必要があり、拾った素材を組み合わせて助けになるものを自ら作ることになる。例えば、治療キットはアルコールと布きれ、ナイフはハサミとテープなどを組み合わせて工作する。また、工作を行うためにゲーム中のインベントリメニューを開いている間もゲーム内の時間もリアルタイムで進行する。これはより現実的なシチュエーションを強調するためである。尚、この「工作」を行う時間等も道中に入手する「サプリメント」を使用する事により短縮出来る様になっている。戦闘は左右トリガーによる「構えて、撃つ」が基本となる。武器には拳銃、弓矢、ショットガンなどの多彩な種類が用意されているが、いわゆる「小火器」の部類。ロケットランチャーやグレネードなどといった「重火器」は登場しない。近接格闘や拘束技も使用し、相手を盾に別の敵を攻撃することもできる。爆弾、煙幕、レンガ、空き瓶、火炎瓶等を投擲し、状況を有利に進めていく。プレイヤーの行動により、AIであるエリーは主人公ジョエルの行動を覚えていく。例えば、プレイヤーが敵の頭に銃を突き付けて盾にするといった行動を繰り返すと、エリーもそのような行動をとり、また、猪突猛進な行動をとり続けると、エリーも猪突猛進な行動をするようになる。さらに、敵もジョエルの行動を覚えていく。敵の動きも特定のパターンではないため、同じシチュエーションであってもプレイヤーによって敵のポジションなどが変化する。なお、『HEAVY RAIN 心の軋むとき』のように分岐するストーリーではない。本作のサバイバルには周囲の物音を始めとするサウンド情報が非常に重要である。わずかな物音を聞きつけて襲ってくる感染者や他の生存者を相手にするには、自らも相手が立てる物音を利用しなければならない。「聞き耳」とよばれるシステムは、ボタンを押している間、壁越しの敵対者の姿が可視化されるものである。またこのシステムを利用し、先述の「空き瓶」等を遠くに投擲し、陽動や集敵に使用する戦法も取れる。更にこの「聞き耳」システムも万全ではなく、警戒し気配を殺している敵、または行動を開始していない敵には「無反応」なので、油断すると敵の目の前に躍り出てしまう危険は拭えない。“バランス・オブ・パワー”と開発スタッフが呼ぶAIシステムでは、敵対者達が、自らが置かれたあらゆる戦闘状況に合わせ、相互に援護し、必要なら助けを呼び、ジョエルが弾薬を切らしたり他の敵に攻撃されている時などは、その好機を利用するといった現実的な行動をとるとしている。
シムコー湖は前史時代のアルゴンキン湖と呼ばれたかなり大きな湖の名残である。このアルゴンキン湖の盆地には現在のヒューロン湖、ミシガン湖、スペリオル湖、ニピゴン湖、ニピシング湖が含まれていた。最終氷河期の終わりに氷のダムが融けて地域の水位が大きく下がり、現在の湖が残された。17世紀に初めてヨーロッパ人が接触したとき、ワイアンドット族（ヒューロン族）インディアンから「ウーエンテイロンク」（美しい水）と呼ばれていた。1687年、カナダを探検したフランス軍人ラホンタン男爵が、この湖をイロコイ語で入り口あるいは峠を意味するタロント湖と呼んだ。タロントは当初、シムコー湖からクーチチング湖に注ぐ水路である「ザ・ナローズ」のことを指していた。その頃から多くの地図制作者がこの名前を当てていたが、地図制作者のビンセンゾ・コロネリが1965年に制作した地図に「トロント」というより一般的な名前で紹介したと考えられている。「トロント」という名前はトロント湖を通ってオンタリオ湖とジョージア湾の間の陸路であるトロント・キャリーイング・プレース・トレイル（あるいはトロント・パッセージ）の名前に使われたことで、トロント市に使われるようになった。その名前がオンタリオ湖沿い、トロント・パッセージの麓にあったフランスの初期の砦の名前にも使われた。トロント湖から出るセバーン川はかつてトロント川と呼ばれており、ジョージア湾のセバーン・サウンドに入り、ベイエ・ド・トロントと呼ばれた。後のフランス人交易業者はこの湖を格子の湖（あるいは棚の湖）を意味する「ラク・オ・クレイ」と呼び、ヒューロン族がこの湖で梁漁を行うことを言っていた。1793年、ジョン・グレイブス・シムコーが改名した。自分自身ではなく、父親のジョン・シムコー船長に因むものだった。シムコー船長は1710年11月28日に、イングランドの北東、ダラムのステンドロップで生まれた。イギリス海軍の士官となり、1759年5月15日にHMSペンブロークに乗艦している間に、肺炎で亡くなった。シムコー湖の大きさは、長さ約30 km、幅25 km ある。面積は約725 km² ある。人差し指と親指を伸ばした拳のような形をしている。西の親指に当たるのがケンペンフェルト湾であり、北に手首にあたるクーチチング湖、南に伸びた人差し指がクックス湾である。クーチチング湖は昔、ブリストル・チャネルと呼ばれるシムコー湖の3つ目の湾だったと考えられた。しかし、この2つの湖の間のザ・ナローズの存在は、これを別の湖だと見なさせるものがある。ザ・ナローズは「トロント」の訳語である「木が水の中に立つ場所」と呼ばれ、この地域に住んだファーストネーションの重要な漁場だった。またモホーク族の言葉で「トラン・テン」も、この地点から南に通る陸路であるトロント・キャリーイング・プレース・トレイルという形で「トロント」になった。「トロント」の意味として「木が水の中に立つ場所」ということに関して、ヒューロン族が魚を囲いに入れるために水路の堆積物に杭を挿したという習慣から来ている可能性がある。切ったばかりの若木を水に挿し、堆積物の中で枝や葉を伸ばして、暫く残ることで、「木が水の中に立つ場所」になった。