19時15分-52分の間に駆逐艦フェルプスから5発の魚雷がレキシントンに向けて発射された。19時56分、レキシントンは艦首を下にして転覆するような形で沈み始めた。沈没の途中で三回の大爆発が確認された。レキシントンは第二次世界大戦中の戦功で二つの従軍星章を受章した。1942年6月16日、本艦を記念し、建造途中だったエセックス級航空母艦の一隻が「レキシントン」と改名された。
珊瑚海海戦では5月7日に僚艦の空母ヨークタウン（USS Yorktown, CV-5）の艦載機と共同で日本空母祥鳳を撃沈し、翌日には同翔鶴に損害を与えたが、自らも日本軍艦載機の攻撃で魚雷2本、爆弾2発を受けた。11時5分から日本軍航空機の攻撃が始まった。最初の左舷前部に命中した魚雷の衝撃で2基のエレベーターは飛行甲板に上がった状態で故障し動作しなくなった。また航空燃料タンクからガソリンの漏出が始まった。2発目の魚雷は同じく左舷側船体中央やや前側に命中した。2発目の魚雷によりボイラー室に損害が発生し、最大速力は24.5ノットに低下した。1発目の爆弾は左舷飛行甲板脇の5インチ対空砲の付近に命中し5インチ砲に配置されていた兵員全員が死亡した。2発目の爆弾は煙突に命中し、付近の対空兵器の兵員を殺傷した。他にも船体周囲に落下した至近弾により、2つの防水区画に浸水した。1本目の魚雷によって漏出が始まった航空用ガソリンは、気化して艦内に充満し引火する危険が高まった。12時47分に最初の爆発が起きた。この爆発で25名の乗員が死亡した。飛行甲板での離着艦は継続され、日本艦隊への攻撃部隊の収容は13時22分に開始され14時14分に終了した。14時42分、格納庫で深刻な大爆発が起こった。前部エレベーターが30センチ吹きあがり、艦の前半部が停電した。フレッチャー少将はレキシントンを支援するために3隻の駆逐艦を派遣したが、15時25分、再び格納庫で大爆発が起き水圧が失われた。火災によって前部機械室からの退避が必要となり、16時頃には喫水下の全区画からの避難が必要となった。このためレキシントンは完全に航行不能となり漂流を始めた。負傷者の避難が優先して行われその後総員退去した。17時7分に、放棄した後にすぐ沈没しなかった場合日本海軍に拿捕され鹵獲されることや、拿捕されることで艦内に残した軍事機密が漏れることを避けるために、レキシントンを自軍により撃沈する決定が下された。
織田信長配下の猛将として名高かった佐々成政は秀吉に反発し、何度も反抗しては降伏を繰り返していた。その成政が肥後国を貰い受けたことは意外と評されもするが、九州遠征中の5月に肥後国人相良頼房と大矢野種基が授かった本領安堵の朱印状には「羽柴陸奥守（佐々成政）に与力せしむ」とあり、既に官職と羽柴姓が与えられていることからも、秀吉はこの時には既に成政に肥後を統治させようと予定していたと窺える。また6月2日には成政を侍従に任命し、肥後国人52人に与えた書状にも領地の目録を成政から受け取るよう指示されていることから、秀吉は成政に期待を寄せていたとも考えられる。なお、秀吉が肥後統治に当たり、一揆をおこさせない、国人の所領安堵、検地の3年間禁止などを厳命した五箇条の定書は、宛名が「佐々内蔵助」となっており、その信憑性が取り沙汰されている。難治の国・肥後行政に乗り出した佐々成政は、領地目録を作成するため各国人に所領の検地を要求した。朱印状には、本領安堵には成政に従い目録を受けることが条件として記されていたが、国人たちはこのような寄親・寄子体制は理解の埒外にあり、彼らはこれを秀吉が保障した自治権の侵害と捉えた。最初に反発の態度を示したのが隈府城を拠点としていた隈部親永だった。彼は印状を盾に検地を拒否し、いわゆる肥後国人一揆が勃発した。8月6日、甥の佐々宗能を討伐に向けたが抵抗を受け、成政は家臣に徴兵した国人衆らを加えた総勢6000の軍で隈府城を攻めた。親永は息子・山鹿親安の城村城に入り、ここに篭城して、肥後中の国人に檄を飛ばした。これに呼応したのが御船城の甲斐親房・親英だった。赤星氏・城氏・詫摩氏ら有力な国人もこれに合流し、総勢35000の一揆軍で隈本城に向かった。この報告を受けた佐々成政は隈府城に付城を築き、急遽隈本に戻った。成政は坪井川で一揆軍を破ったが、隈府では佐々宗能が隈部方の内空閑静房に討ち取られた。さらに田中城（菊池郡）で和仁親実や辺春親行らも900人の手兵で立ち上がった。成政の救援要請を受けた柳川の立花宗茂は2000の兵を隈府城に差し向け、また田中城も安国寺恵瓊や鍋島氏らに攻め込まれた。一揆の知らせを受けた秀吉は12月、隣接する諸大名に出兵を命じ、肥後鎮圧と国人殲滅を指示した。大軍に囲まれた隈部親永・親安は降伏し処刑された。安国寺恵瓊は和仁親実ら家臣の忠節を称えたが、秀吉は許さず、ことごとく処罰された。さらに天正16年（1588年）には浅野長吉を始めとする配下の将8人と20000人の兵を肥後に送り、残党をしらみつぶしにし、また検地の実施など統治を行わせた。秀吉は一揆勃発の責任を佐々成政に求め、猛将は閏5月14日尼崎で切腹し果てた。