関東の戦線は当初、大軍で小田原城を攻囲するなど輝虎が優勢であったが、武田・北条両軍に相次いで攻撃されるに及び劣勢を強いられる。永禄4年、それまで信玄の上野国への侵攻に徹底抗戦していた箕輪城主・長野業正が病死したため、この機を逃さず信玄は上野国へ攻勢をかける。同時に北条氏康が反撃に転じ、松山城を奪還するなど勢力を北へ伸ばす。これに対し関東の諸将は、輝虎が関東へ出兵してくれば上杉方に恭順・降伏し、輝虎が越後国へ引き上げれば北条方へ寝返ることを繰り返した。信玄と同盟して関東で勢力を伸ばす氏康に対し、輝虎は安房国の里見義堯・義弘父子と同盟を結ぶことで対抗する。
このころ武田勢は北信へ侵攻していたが、『甲陽軍鑑』によれば関東から帰国後の永禄4年（1561年）8月、政虎は1万8,000の兵を率いて川中島へ出陣する（第四次川中島の戦い）。荷駄隊と兵5,000を善光寺に残し1万3,000の兵を率いて武田領内へ深く侵攻、妻女山に布陣する。このとき武田軍と大決戦に及び、武田信繁・山本勘助・両角虎定・初鹿野源五郎・三枝守直ら多くの敵将を討ち取り総大将の信玄をも負傷させ、武田軍に大打撃を与えたという。第四次川中島を機に北信をめぐる武田・上杉間の抗争は収束し、永禄後年には武田・上杉間をはじめ東国や畿内の外交情勢は大きく変動していく。同年11月に武田氏は西上野侵攻を開始し、北条氏康も関東において武田氏と協調して反撃を開始し、政虎が奪取していた武蔵松山城を奪還すべく攻撃した。これをうけて政虎は11月、再び関東へ出陣、武蔵国北部において氏康と戦う（生野山の戦い）。しかし川中島で甚大な損害を受けたことが響いたか、これに敗退（内閣文庫所蔵・小幡家文書）。ただし、この合戦で謙信自身が直接指揮を執ったという記録は発見されていない。生野山の戦いには敗れたものの、松山城を攻撃する北条軍を撤退させた。その後、古河御所付近から一時撤退する（近衛氏書状）。その結果、成田長泰や佐野昌綱を始め、武蔵国の同族上杉憲盛が北条方に降ってしまう。政虎は寝返った昌綱を再び服従させるため下野唐沢山城を攻撃するが、関東一の山城と謳われる難攻不落のこの城を攻略するのに手を焼いた。これ以降、政虎は唐沢山城の支配権を得るため昌綱と幾度となく攻防戦を繰り広げることになる（唐沢山城の戦い）。12月、将軍義輝の一字を賜り、諱を輝虎（てるとら）と改めた。輝虎は越後へ帰国せず、上野厩橋城で越年する。
20世紀を迎える頃、漁業はアリューシャン列島に足がかりを得た。タラとニシンの塩漬け加工が行われ、鮭の製缶工場もできた。もうひとつの伝統的な職業、捕鯨は乱獲のことが全く考えられないまま続けられた。そのため鯨油を狙われたホッキョククジラは一時絶滅の危機に瀕したが、現在では商業捕鯨が下火になったために個体数に影響を与えない程度なら先住民が捕獲できるほどまでに回復した。アリューシャン開発から間もなく、アレウト族は生活必需品であるアザラシとラッコの毛皮の枯渇のために深刻な問題に直面するようになった。彼らは食料としての目的以外にも、毛皮をボートの船底として使っていたので漁ができなくなってしまったのである。アメリカ人はアラスカの奥地や北極圏にまで立ち入り、クマの毛皮や魚、その他先住民が必要な獲物を持ち去っていった。アラスカ購入以来カナダさらにはイギリスとの間で論争が続いてきたアラスカ国境問題について、1903年に調停が成立し、互いの求めていた国境の中間的な線が引かれて決着した。1912年、連邦議会がSecond Organic Actを通過させたことで、アラスカはアラスカ準州となった。1916年には人口が5万8000人になっていた。連邦議員James Wickershamはアラスカの州への格上げに関する最初の案を提出したが、当のアラスカの住民の関心を引かなかったために失敗した。1923年のハーディング大統領のアラスカ訪問の時でさえ、州への格上げが関心を呼ぶことはなかった。アラスカはSecond Organic Actによって四つの地域に分割されていた。州都ジュノーを抱え、最も人口が多い地域は他の三つの地域から分離して州になれないかと考えていた。52もの連邦機関があるこの地域にとって、統治運営の方法は大問題だった。1920年ジョーンズ法により、星条旗を掲げる船舶は合衆国で建造し、合衆国民が所有し、合衆国の法律の下で文書を作成することが義務付けられた。そのためアラスカと外部とを結ぶ物流はアメリカの運送会社がシアトルで一手に引き受けることとなり、アラスカはシアトルのあるワシントン州への依存を強いられた。しかし連邦最高裁の下した判断は、アラスカは準州に過ぎないから憲法に定めるところの「州は他の州の商行為を支配すべきではない」との条項は適用されないというものだった。この状況を利用してシアトルの海運会社は船賃を吊り上げた。大恐慌によってアラスカ経済の生命線である水産物と銅の価格は下落した。賃金は下がり就労者の数は半数以下になった。1935年、大統領フランクリン・ルーズベルトは農業地域に住む国民のための出直し案として、アラスカのマタヌスカ＝スシトナ谷に移住して農業で自給自足させればいいと考えた。アラスカが自分たちの州と気候が似ていて住み易いと考えた、ミシガン州、ウィスコンシン州、ミネソタ州といった北部の州からの移住者が多くやってきた。コンゴ向上協会連合は大統領にアフリカ系アメリカ人400人をアラスカに移住させて欲しいと頼んだが、北部の州からの移住者のみが開拓者にふさわしいという偏見によって訴えは拒絶された。アラスカの探検と移民は飛行機の発明なしにはありえなかっただろう。飛行機によって膨大な数の移住者が州の中央部に住めるようになり、人とモノの迅速な移動を可能にした。しかし、アラスカ特有の悪天候のためと人口あたりのパイロットの数が多いことから、州全域に1700以上もの航空機事故発生地が散在している。また、第二次世界大戦と冷戦中の軍の航空訓練生の事故も数多く記録されている。