名古屋駅からは伊勢鉄道経由で紀伊勝浦駅まで特急「（ワイドビュー）南紀」が1日4往復運転されていて、多客期には運転本数が増発される。京都駅、新大阪駅から白浜駅、新宮駅までは特急「くろしお」が運転されている。1978年10月2日のダイヤ改正前までは、キハ81・82系気動車を使った特急「くろしお」やキハ28・58系気動車を使った急行「紀州」、1984年2月1日のダイヤ改正まで旧型客車（スハ43系など）を使った夜行客車普通列車「はやたま」（新宮駅以西ではB寝台車も連結していた）などが名古屋駅 - 和歌山駅 - 天王寺駅間で運行されていたが、同改正以降は亀山駅 - 和歌山駅間を通して走る列車はない。また、東京駅 - 紀伊勝浦駅間には亀山駅経由で寝台特急「紀伊」が1984年1月31日まで運行されていた。天王寺駅（一部は南海本線難波駅）および紀伊田辺駅から白浜駅・椿駅・周参見駅・新宮駅・熊野市駅まではキハ28・58系（難波駅乗り入れ列車はキハ55系相当の南海5501・5551形）気動車を使った急行「きのくに」が運行され、新宮駅以西の電化後も1985年3月14日のダイヤ改正で運行終了する（485系電車投入および特急「くろしお」への格上げのため）まで気動車で運行されていた。1959年の紀勢本線全線開通前の1933年から1937年には関西から白浜への温泉観光列車「黒潮号」が運転されていた。
起点は亀山駅で、亀山駅から新宮駅を経て和歌山市駅方面へ向かう方向が全線を通して下りであり、JR東海が管轄する亀山駅 - 新宮駅間では列車番号や特急列車の号数は新宮駅へ向かう方向が下り列車に付けられる奇数である。一方、JR西日本が管轄する区間のうち新宮駅から和歌山駅までの区間では、和歌山駅へ向かう下り列車が本来上り列車に付ける偶数、逆方向の上り列車が本来下り列車に付ける奇数となっている。これは、1989年7月の東海道本線への乗り入れ開始時に、同線に合わせて変更したためである。
和歌山駅では、和歌山市行きの列車は8番のりばから発車する。阪和線と並走し、高架橋をくぐる付近までわずかであるが和歌山線と線路を共用し、和歌山線の線路が右に分かれる。先に阪和線が左に分かれ、その後和歌山線が右に分かれていくと、しだいに左にカーブをして阪和線をくぐって高架橋を上り始め、直線部にある紀和駅に至る。紀和駅は1968年まで和歌山駅と称し、和歌山駅は同年まで東和歌山駅と称していた。2008年に紀和駅付近が連続立体交差事業により高架化された。紀和駅を発車すると、左にカーブをしながら高架を下り、次第に南海本線が右手から合流する。南海電鉄分界点を通過し、和歌山市駅に到着する。紀勢本線から南海線への渡り線が設けられているが、この渡り線は非電化であり、紀勢本線の旅客列車が南海線のホームを発着することはない。かつては、この渡り線を介して南海本線から南紀方面への直通列車が運転されていたが、現在は甲種車両輸送時の車両受け渡し用としてのみ利用されている。
もともと大阪駅では、旅客・貨物の両方を取り扱い、かつ車両基地としての機能も併設しており、大正時代には各種の機能を持った設備が駅に混然と存在していて駅のこれ以上の容量拡張が困難になってきていた。このため大阪駅の改良計画が立てられ、旅客・貨物分離が行われることになった。これにより旅客の大阪駅は高架化され、貨物についてはその北側に移転することになった。吹田操車場からの連絡線と一緒に工事が行われ、1928年12月1日に開業している。また、大阪市内の河川を通じた水運と連絡するために大阪駅南側に既設だった貨物駅とドックを流用するため、大阪駅高架下をくぐって南側へ線路を延ばす工事と、逆に掘割を北側まで延ばして船が入れるようにする工事が行われ、1934年に従来の大阪駅での貨物扱いが終了して梅田駅に集約された。この年の6月1日付けで宮原機関庫大阪分庫が廃止され、同時に吹田機関庫梅田分庫が創設された。戦後、1959年に汐留駅との間でコンテナ輸送専用列車「たから号」の運転が開始され、これに合わせて南地区に日本で初めてのコンテナホーム、コンテナ検修設備などが設置された。さらに北地区に新3号プラットホームが建設された。このホームは、線路の片側を地面の高さのホーム、もう片側を高いホームにしており、貨車の両側から荷役を行うことができるようにされたものであった。また巨大な貨物上屋で全体が覆われており、これは2012年現在でも使用されている。国鉄分割民営化に伴い、都心に位置する梅田駅は日本国有鉄道清算事業団（後の鉄道建設・運輸施設整備支援機構）の所有とされ、土地を売却して国鉄長期債務の返済に充てられることになった。これに伴い梅田駅の機能は吹田操車場跡地に移転する計画となったが、移転先の反対運動などを受けて遅延していた。その後、吹田操車場跡地と百済駅に半分ずつ移転させる計画に変更され、1999年1月に移転に関する基本協定書が締結された。2005年7月に先行区域の更地化工事に着手され、これにより6.7ヘクタールの更地化が2008年3月に完成した。2012年12月、JR貨物は吹田貨物ターミナル駅・百済駅への機能移転の2013年春完成により梅田駅（貨物）は2013年3月16日ダイヤ改正をもって営業終了すると発表した。列車の設定はダイヤ改正時点でなくなるが、駅自体の正式な廃止は4月1日となる。駅廃止後、先行区域に建設が進められていたグランフロント大阪は、2013年4月23日に報道関係者等向け内覧会が、4月26日に正式に街開きが行われた。