2017年には、春季キャンプから一軍に帯同。オープン戦での打撃が首脳陣に高く評価されたことから、開幕一軍入りを果たした。3月31日には、東京ヤクルトスワローズとのレギュラーシーズン開幕戦（明治神宮野球場）7回表に、代打で一軍公式戦にデビュー。以降の試合でも代打での起用が相次いだが、4月9日の対中日ドラゴンズ戦（ナゴヤドーム）では、「6番・一塁手」として初めてのスタメン出場を果たした。レギュラーシーズン中には、2度にわたって一軍と二軍を往復。6月12日以降は一軍から遠ざかったため、一軍公式戦全体では、18試合の出場で打率.095（21打数2安打）に終わった。その一方で、イースタン・リーグ公式戦では、77試合の出場でチームトップの11本塁打をマーク。育成選手を含めても捕手が6人しか在籍していないにもかかわらず、一軍で捕手3人制を採用するチーム事情を背景に、捕手としても12試合に出場した。さらに、7月13日に草薙球場で催されたフレッシュオールスターゲームでは、イースタン・リーグ選抜の「5番・一塁手」としてフル出場を果たした。シーズン終了後には、台湾で開催のアジアウインターベースボールリーグに、NPBイースタン・リーグ選抜の4番打者として出場。選抜チームを初優勝へ導くとともに、大会のMVPに選ばれた。2018年には、前年に続いて公式戦の開幕を一軍で迎えると、代打を中心に13試合へ出場。しかし、14打数ノーヒットという成績で、4月30日に出場選手登録をいったん抹消された。5月31日に再び登録されると、6月1日の対福岡ソフトバンクホークス戦（福岡ヤフオク!ドーム）に、「5番・左翼手」としてスタメンに起用。2回裏の第1打席で、一軍公式戦の初本塁打を千賀滉大から記録した。一軍公式戦全体では、73試合に出場。打率.230、5本塁打、14打点という成績を残した。2019年には、3年連続で公式戦を一軍でスタート。中日との開幕カード（横浜スタジアム）では、第1戦（3月29日）に代打で2点二塁打、近藤昭仁（前身球団・横浜ベイスターズの初代監督で3月27日に80歳で永眠）への追悼試合として催された第3戦（31日）に代打でサヨナラ安打を放った。第3戦の試合後には近藤の通夜が営まれたため、サヨナラ安打を放ったボールは、自身の希望で岡村信悟球団社長を通じて近藤の遺族に寄贈されている。さらに、4月4日の対ヤクルト戦（神宮）では、プロ入り後初めての満塁本塁打を7回表に代打で記録した。このような勝負強さを背景に、同月下旬以降の試合では主に右翼手、後半戦の開幕当初は5番打者としてスタメンにも随時起用。8月中旬からは一時、4番打者に抜擢された。
父親チャーリーの影響により幼少の頃からカントリー・ミュージックやブルーグラスを聴いて育ち、後にFlatt & Scruggs のテレビ番組から影響を受けた。11歳で初めてマンドリンを購入し、1965年、バージニア州ロアノークで開催されたブルーグラス・フェスティヴァルに出演すると音楽への興味はさらに高まった。10代の頃、アイダホ州ウエイザーで行なわれたNational Oldtime Fiddlers' Contest のジュニア部門で3度優勝。10代のブッシュの音楽の先生でありよき相談相手となったギター奏者のウェイン・スチュワート、バンジョー奏者のAlan Munde (後のCountry Gazette )の演奏に参加し、1969年、3名はインストゥルメンタル・アルバム『Poor Richard's Almanack 』を録音した。1970年春、ノースカロライナ州ユニオン・グローヴで行なわれたFiddlers Convention に参加し、New Deal String Band のロック調のプログレッシブ・ブルーグラスに影響を受けた。その年の後期、ルイビルに転居し、Bluegrass Alliance に加入した。1971年秋、このバンドは解散し、New Grass Revival を結成した。New Grass Revival は多くのメンバー・チェンジを繰り返したが、ブッシュは唯一のオリジナル・メンバーとして残っていた。1974年、ベース奏者でヴォーカリストのジョン・コウワンが参加し、1981年、バンジョーの名手のBéla Fleck とアコースティック・ギター奏者のPat Flynn が参加した。1979年から1981年、レオン・ラッセルのツアー公演に前座およびバック演奏として出演した。1980年初頭、ブッシュとコウワンはテネシー州ナッシュビルで活動するDuckbutter Blues Band 、ブルース・ギター奏者のケニー・リー、ドラム奏者のジェフ・ジョーンズ、ベース奏者のバイロン・ハウスと定期的に即興演奏するようになった。4年後、ソロ・デビュー・アルバム『Late as Usual 』を発表。1989年、ブッシュとFleck はコロラド州テルライドで行なわれたテルライド・ブルーグラス・フェスティバルでマーク・オコナー、ジェリー・ダグラス、エドガー・メイヤーで構成されるオール・スター・ブルーグラス・バンドStrength in Numbers に参加。1989年、ニュー・グラス・リヴァイヴァルが解散し、エミルー・ハリスのナッシュ・ランブラーズに参加し、5年間ハリスと共にツアー公演やレコーディングを行なった。1995年、ライル・ラヴェットとベラ・フレックのFlecktones に演奏者として参加。1996年、2枚目のソロ・アルバム『Glamour & Grits 』をレコーディングする直前、コウワンおよびナッシュ・ランブラーズの元メンバーのジョン・ランドール、Larry Atamanuick で構成される自身のバンドを結成。1998年、ハリス、フレック、J・D・クロウを含む多くの馴染みのメンバーやスペシャル・ゲストを迎えた次のアルバム『Howlin' at the Moon 』を発表。1997年冬、『レイト・ナイト・ウィズ・コナン・オブライエン』でガース・ブルックスのバック・バンドとしてブッシュとニュー・グラス・リヴァイヴァルは再結成した。1998年3月28日、ブッシュの故郷のボーリング・グリーンは特別に「サム・ブッシュの日」として祝った。1998年の『Howlin' at the Moon 』に続き、2000年、ライヴ録音の『Ice Caps: Peaks of Telluride in 2000 』を発表。2004年、ランドールはブッシュのバンドから離れ、後任にブラッド・デイヴィスがコーラスおよびギター奏者として加入。2006年、アルバム『Laps in Seven 』を発表。スコット・ヴェストルによるバンジョー演奏が加わったためこのアルバムは特別な物となった。ギター奏者のキース・ソウェルはレコーディングに参加したが、その直後ディクシー・チックスで演奏するため離脱した。ブッシュはその後のレコーディングと巡業のバンドのためにギター奏者を探し、スティーブン・モウギンと活動することとなった。2007年、コンサートをライヴ収録した初のDVD『On the Road 』を発表。また同年、国際ブルーグラス・ミュージック協会賞の司会を初めて務めた。2010年3月、ケンタッキー州でボーリング・グリーンが公式に『ニューグラスの発祥地』でありブッシュは『ニューグラスの父』であるという法案が通過。ジム・ディシゼア下院議員の起草により3月25日、37対0でケンタッキー州上院を通過した。3月3日、99対0で議会を通過していた。