応仁元年（1467年）5月からの応仁の乱では、政則は東軍（細川勝元側）に与した。政則は山名主力が京都に集中しているのを見て、応仁の乱開始直後に山名宗全が率いる西軍と京都で交戦しながら、一方で家臣の宇野政秀らを播磨へ攻め込ませ、赤松氏の旧領であった播磨・備前・美作に侵攻させた。播磨奪回においては赤松家の旧本拠だった事もあり旧臣・牢人から寺社・百姓・土民までが協力したこともあり、数日で奪回した。他の旧領である備前・美作も応仁2年（1468年）までに武力で奪回し、支配下とした（加賀半国は富樫政親が奪回）。文明3年（1471年）には侍所頭人に任じられるなど、将軍義政の信任と寵愛を受けた。政則は猿楽の名手であり、それが義政に気に入られた理由とする説がある。赤松氏の旧領奪回という悲願が果たされながら、今度は赤松家内部で家督争いが起こった。一族の有馬元家が赤松惣領家の地位を狙って政則に叛旗を翻した。政則は応仁2年（1468年）に元家を殺害し、これは鎮圧したが、以後の政則は内紛に苦しめられていく事になる。応仁の乱は文明5年（1473年）に東西両軍の首脳である山名宗全・細川勝元が相次いで死去したため、翌年にそれぞれの後継者である山名政豊と細川政元が講和を結んだが、政則はこの講和に最後まで反対した。これは戦乱の終結で奪回した3か国を失う事を恐れたためとされる。結果として、政則が奪回した領国はそのまま赤松家の分国として保全された。
赤松家が再興する過程において特に功績が高かったのは、政則の養育を務めた浦上則宗であった。政則の年齢を考えても再興前後の政治や命令の大半は則宗が実際に出して執行していた可能性も指摘されている。浦上氏は嘉吉の乱以前からの赤松家の重臣で、備前守護代や守護直属の奉行人を務めていた。浦上氏は政則没後に赤松家を下剋上で倒しているため守護代の典型と見なされているが、則宗の場合は単純な守護代ではなく守護直属の奉行人として、つまりは実務官僚として赤松家中でその立場と権勢を高めていき、幕府からも山城守護代や侍所所司代に任命されるなどしてその立場を形成していったのである。寛正3年（1462年）10月、京都で大規模な土一揆が起こると、則宗を中心とする赤松軍は畠山政長に協力して鎮圧に功績を挙げたため、戦後に政則は8代将軍・足利義政より感状と太刀を与えられた。寛正6年（1465年）11月、山城西岡で土一揆が起こると、則宗は京極氏に協力して鎮圧に貢献し、こうして赤松家は幼少の当主・政則を擁する奉行人・浦上則宗の両体制が確立していく事になる。同年12月26日、政則は義政の「政」の偏諱を授かり元服する。赤松家旧本拠の播磨では、赤松家再興と共に赤松系浪人の動きが活発化しだした。寛正6年（1465年）6月12日には幕府がこの動きを危険視し、罪科を招きそうな播磨牢人衆の名前の注進を山名宗全に命じているほどで、播磨国内における不穏分子、反山名勢力等が結集され始めていた。文正元年（1466年）、細川勝元らにより義政の近臣であった伊勢貞親や禅僧の季瓊真蘂、斯波義敏らが政界を追われる文正の政変が起こると政則も失脚したが、勝元の支援を受けることで政界に復帰する。
創建は不詳。上記のように、大物主神を奉斎する大和の大神氏（三輪氏）一族が来住し祭祀を担ったと見る説と、大美和都禰命を奉斎する尾張氏関係氏族が祭祀を担ったと見る説がある。延長5年（927年）成立の『延喜式』神名帳では尾張国中島郡に「大神神社 名神大」と記載され、名神大社に列している。社名は、写本によっては「大神々社」「太神社」とも表記される。『妙興寺文書』「中島長利寄進状」（観応元年（1350年））では、大神の地はと塚（現・一宮市大和町戸塚）の北東部になるとあり、この記載が名神大社比定の傍証になる。一方、他の名神大社と異なり『延喜式』臨時祭 名神祭条では当社の記載がないため、神名帳の「名神大」を衍字と見る説もあるが、肯定説では『貞観式』や臨時祭式の成立後に当社が名神大社の列に加わったためと推測する。また『和名抄』に見える郷名のうちで、当地を中島郡美和郷にあてて「みわ（神/美和）」のつながりを見る説が古くからあるが、『新編 一宮市史』では拝師郷または川埼郷にあてる。社伝によると、当地は熱田社（熱田神宮）の荘園（熱田庄）で、毎年旧暦7月7日には熱田社に素麺と蓮を奉納したといい、「花池」の地名はその名残とする。しかし『尾張国地名考』ではこの伝承は否定されており、真偽は不詳。また近世には、当社は「三明神」「三宮明神」と称されていたという。明治5年（1872年）5月には近代社格制度において郷社に列した。現在では尾張国一宮を称し、全国一の宮会に加盟している（ただし一般的には尾張国一宮は真清田神社とされる）。これに関して大神神社側では、真清田神社・大神神社が対の宮であったとし、ともに一宮となったと主張している。現在神職は常駐しておらず、一宮市内の大神社の宮司が兼務する。