永禄5年（1562年）、上野館林城主の赤井氏を滅ぼしたが、佐野昌綱が籠城する唐沢山城を攻めたものの落城させるには至らなかった。この後7月には越中国に出陣し、椎名康胤を圧迫する神保長職を降伏させた。しかし輝虎が越後国へ戻ると再び長職が挙兵したため、9月に再び越中国へ取って返し、長職を降伏させた。ところが関東を空けている間に、武蔵国における上杉方の拠点・松山城が再度、北条方の攻撃を受ける。信玄からの援軍を加え、5万を超える北条・武田連合軍に対し、松山城を守る上杉軍は寡兵であった。既に越後国から関東へ行く国境の三国峠は雪に閉ざされていたが、輝虎は松山城を救援するため峠越えを強行。12月には上野国の沼田城に入った。兵を募って救援に向かったものの、永禄6年（1563年）2月、間に合わず松山城は落城。しかし輝虎は反撃に出て武蔵国へ侵攻、小田朝興の守る騎西城を攻め落とし、朝興の兄である武蔵忍城主・成田長泰を降伏させた。次いで下野に転戦して4月には唐沢山城を攻め佐野昌綱を降伏させ、小山秀綱の守る下野の小山城も攻略。さらに下総国にまで進出し、秀綱の弟である結城城城主・結城晴朝を降伏させ、関東の諸城を攻略した。なおこの年、武田・北条連合軍により上野・厩橋城を奪われたがすぐに奪回し、北条高広を城代に据えている。閏12月に上野和田城を攻めた後、この年も厩橋城で越年。永禄7年（1564年）1月、北条方へ寝返った小田氏治を討伐するため常陸国へ攻め入り、28日に山王堂の戦いで氏治を破り、その居城・小田城を攻略した。同年2月、三度目の反抗に及んだ佐野昌綱を降伏させるため、下野国へ出陣し唐沢山城に攻め寄せた。しかしこの時、10回に及ぶ唐沢山城での攻防戦の中でも最大の激戦となる。輝虎は総攻撃をかけるも昌綱は徹底抗戦した。結局、昌綱は佐竹義昭や宇都宮広綱の意見に従い降伏。輝虎は義昭や広綱に昌綱の助命を嘆願され、これを受け入れた。3月、上野国の和田城を攻めるも武田軍が信濃国で動きを見せたため、越後国へ帰国した（唐沢山城の戦い）。
連合軍の侵攻への準備や沖縄県における食糧事情の悪化などを背景に、サイパンの戦いが日本軍敗北に終わった1944年（昭和19年）7月7日の緊急閣議で、沖縄県民のうち女性と子供、高齢者を対象に8万人を本土へ、2万人を台湾へ疎開させることが決定された。輸送は全額を国庫負担して行われ、海軍艦艇を含む各種船舶が投入された。台湾への疎開者に対しては、台湾総督府より、住居の提供や1人あたり1日に50銭の公的支援が実施された。強い勧奨はあったものの自由疎開であったため、海上移動中の遭難へのおそれもあって当初は疎開希望者が少なかった。しかし、1944年（昭和19年）10月の十・十空襲をきっかけに住民の危機意識が高まったことから疎開は進展し、相当数が疎開した。1945年（昭和20年）4月に沖縄本島へ連合軍が上陸して沖縄戦が開始された後も、石垣島からの台湾疎開は継続された。この間、疎開船が空襲を受けて50-70人が死亡した尖閣諸島戦時遭難事件のような事例も発生している。閣議決定に基づき実際に疎開した人数については、終戦後の1945年（昭和20年）11月4日に台湾軍管区参謀長名で台北市からの電報で伝えられた概数では、約1万名（うち本島3,000人、宮古5,000人、石垣2,500人）とされている。また、近年、国史館台湾文献館で発見された「無縁故疎開せる沖縄島民の送還に関し嘆願の件」という1945年（昭和20年）12月の文書によれば、沖縄から直接疎開した者が1万2447人、移住先などの南洋群島から疎開した者が1,597人で、合計1万4044人となっている。後者の文書は、台湾の沖縄出身者が戦後に組織した沖縄同郷会連合会が作成し、1945年（昭和20年）12月に中華民国の陳儀台湾省行政長官兼警備総司令に送ったものである。終戦後、台湾は中華民国、沖縄は琉球列島米国軍政府の統治下として分断されたため、多くの台湾疎開者が帰国不能となって生活に苦しんだ。特に、無縁故疎開者が多数を占めたことが生活を困難にしており、沖縄同郷会連合会によると無縁故疎開者が1万1448人となっている。占領軍による台湾総督府接収後は日本政府の公的支援も不可能となっていた。マラリアに罹患する者もあり、沖縄同郷会連合会によれば1,162人が1945年（昭和20年）12月までに何らかの原因で死亡したという。沖縄同郷会連合会は、中華民国政府に対し、疎開者の沖縄への送還や罹病者の救済を求めているほか、終戦によって台湾からの食糧移入が途絶えてたために食糧事情が悪化している疎開元の先島諸島について、台湾からの米や種籾の輸出を要望するなどした。台湾軍管区参謀長名の電文でも、連合国側と折衝して早期に帰還や食糧援助を実現するよう要請している。漁船などによる密航で帰国しようとした者も多数あり、1945年（昭和20年）11月1日には難破により100人以上が死亡する栄丸遭難事件も発生している。