南北戦争を通じてスケールズの軍歴はロバート・E・リーの北バージニア軍と共にあった。ワシントンから軍隊の要求があって間もなく、スケールズはノースカロライナ州の部隊に兵卒として入隊したが、直ぐに第13歩兵連隊H中隊の大尉に選出され、1861年11月14日には、ウィリアム・ドーシー・ペンダー将軍の後を継いで大佐に選ばれた。半島方面作戦ではヨークタウンの包囲戦やウィリアムズバーグの戦いに参戦し、さらにリッチモンド近くの七日間の戦いを戦った。マルバーンヒルの戦い後、スケールズは疲労で倒れ、ほとんど死にそうになった。上官のサミュエル・ガーランド・ジュニア准将はその報告書で、スケールズは「その素晴らしい持久戦で異彩を放った。コールドハーバーでの重要な時点で連隊旗を掴み前線に出て、その第13連隊に耐えるよう要求し、陣地にあった兵士達に自信を取り戻させ戦いを続けさせた」と述べた。体調が回復するために11月までかかったので、第二次ブルランの戦いやアンティータムの戦いには参戦できなかったが、フレデリックスバーグの戦いには間に合い、その後チャンセラーズヴィルの戦いに参戦した。1862年から1863年に掛けての冬に、35歳のスケールズ大佐は18歳のケイト・ヘンダーソンと結婚した。ケイトはノースカロライナ州ガストン郡の著名な家の娘だった。1862年12月のフレデリックスバーグではスケールズはペンダー将軍が負傷したときに、一時的に旅団指揮を執った。ペンダーは北軍の攻撃を受けているときに、「あのろくでなしを追い返せ」と言って、指揮を渡した。スケールズは即座に第22ノースカロライナ連隊のC・C・コール少佐に敵を押し返すように命じ、このことはA・P・ヒル将軍が「立派に行われた」と報告した。スケールズは1863年5月のチャンセラーズヴィルの戦いでも傑出した働きをしたが、このとき太腿を負傷し、失血で後方に退かざるを得なくなるまで戦場にあり続けた。ペンダー将軍が「任務、勇気および大胆さの模範として持ち上げること以外何も言うことは無い」と言ったのはその連隊に対してだった。その公式報告書でもスケールズ大佐のことを「まさに任務に最適の勇敢な男」と言及した。
スケールズは1852年に郡巡回検事に選出された。ノースカロライナ州議会議員には4度選ばれ、財務委員長を務めた。1854年、ホイッグ党の強い選挙区で民主党員としてアメリカ合衆国下院議員を目指し、接戦だったが落選した。1857年にアメリカ合衆国下院議員に当選したが、2年後の再選は適わなかった。1858年から1861年春まで、ロッキンガム郡衡平法裁判所の事務官と補佐官を務めた。1860年のアメリカ合衆国大統領選挙では、ジョン・ブレッキンリッジ候補者の選挙人となり、その結果ノースカロライナ州の脱退論議に巻き込まれた。
スケールズはノースカロライナ州ロッキンガム郡リーズビルで生まれた。両親はロバート・H・スケールズ博士とその夫人であり、教育の価値を強く信奉する者だった。スケールズは長老派教会の学校、コールドウェル教育機関およびノースカロライナ大学チャペルヒル校で学んだ後、暫くは教師をした。後にウィリアム・H・バトル判事やセトル判事と共に法律を学び、ノースカロライナ州マディソンに法律事務所を開業した。
映画の公開に先立つ1982年4月11日、東京地区を対象として「暗号を解いて金塊（実際には1枚10万円相当の金貨10枚を10人分）を探そう」という宣伝イベントが実施された。このイベントは当日朝のラジオCMで最初のメッセージを流し、それを解いて国電に乗ると車内に次の場所（大井競馬場）を示すメッセージの広告が掲示されているというものであった。角川書店はこの前年に「宝探し」の暗号を記したイギリスの絵本『仮面舞踏会』を翻訳刊行して話題を集めていた。当時の報道によると大井競馬場に来た参加者は1万8千人。チェックポイントは7つ用意され、最終的な「金塊」の隠し場所は町田市に角川書店の系列会社が所有する「多摩文庫」であったが、そこに向かう専用バス（6台）を用意した最終チェックポイントの小田急小田原線鶴川駅には、主催者側が想定した500人を大きく上回る3000人の参加者が集まり、バスに乗りきれない事態になった。一部の参加者は最後のバスを取り囲んだり前に座り込んだりして町田警察署から警察官50人が出動する騒ぎとなり、最終的に午後8時過ぎに主催者側が「別の日に違うルートで再度金塊探しを実施する」と釈明したことで収束した。この騒ぎが起きる前に多摩文庫に到着した参加者（400人以上）によって8人分の金貨は回収されており、残る2人分を再実行用とした。警察には事前にバスチャーターに関わる交通整理の依頼しか寄せられておらず、「金塊探し」の企画は伝えられていなかった。
英世の父の佐代助は酒好きの怠け者であり、野口家の貧困に拍車をかけた人物として、伝記では批判の対象とされることが多いが、佐代助本人は特に悪人というわけでもなく、性格的にはむしろ人好きで好印象な人物であったと言われる。後年、英世が恩師や友人たちを巧妙に説得して再三にわたり多額の負債を重ね、「借金の天才」とまで呼ばれたほどの英世の要領の良さ・世渡りの上手さは、良くも悪くも佐代助から受け継いだ才能であったといわれている。ただし英世は、酒好き放蕩好きな浪費家という佐代助の欠点をも受け継いでいるが、伝記では伏せられることが多い。英世の母のシカは農作業の傍らで副業として産婆を営むようになる。1899年（明治32年）、産婆の開業について政府による新しい免許制度が創設され、全ての産婆に免許の取得が義務付けられた時、シカは文字の読み書きができなかったが、近所の寺院の住職に頼み込んで一から読み書きを教えてもらい、国家試験に合格、正式な産婆の免許を取得し、生涯に2000件近くの出産に貢献した。英世は渡米後、母親にアメリカの自分の住所が刻印された判子を送っている。これは母親が大変字が下手な事を考慮して送ったものである。前記の通り、英世の母のシカはもともと文字の読み書きができず、正式な産婆の免許を取得するために苦労して一から読み書きを学んだ事情がある。1912年（明治45年/大正元年）にシカが英世に宛てて書いた手紙が1通現存しており、当て字の漢字（「勉強」を「べん京」）が混じったり、会津弁の表現・発音がそのまま出たりした（共通語なら「に」と書く助詞を「さ」、「え」となる箇所を「い（イ）」と書いたり、「写真」を「さしん」と書くなど）文章に、筆記の苦労が窺われる内容となっている。一度の帰国は母親からの手紙に端を発しており、帰国した折には母親とずっと一緒に居たとも伝えられている。少年期の英世は家を疎ましく思い、死を覚悟するほど家を出たいと願っていた。高野川のほとりでの以下ような口論があった旨、姉の野口イヌの後年の回想にある。イヌ「私は家を出て行くので、長男のお前があの家を継ぎなさい」清作「俺は継ぎたくない。姉さんが婿をとって継いでくれ。あんな希望のない百姓の家などいらない、姉さんにくれてやる。」押し問答を続け、しまいに清作は川に飛び込もうとする。清作「俺が家を継がねばならないなら死ぬ。」（野口英世記念会「野口英世-少年期」）