大学在学中に就職活動していた頃、働きながら土日の余暇に芝居をしようと考え、学生時代にアルバイトを経験したことのある営業職で就職活動を開始した。テレビ局では制作希望が多いため営業職で応募すると採用担当に不思議がられた。それに対して素直に「実は役者をやりたくて、週末はその活動をしたい」と答え、結果として25件連続で面接に失敗。大学卒業後、リクルートに入社。しかし、入社式の雰囲気に違和感を覚え入社日と同日に退職して帰郷。役者になりたいと佐藤が言っても放任してくれていた父親も、さすがに1日で退社したと伝えた際には悲しんだという。佐藤は後年1日での退職について「言うまでもなくリクルートはさまざまなアイデアが出る素晴らしい会社です。あくまでフラフラしていた当時の俺がダメだっただけなので」と話している。その後、劇団附属の俳優養成所に入所するが1年後の入団試験に落ちたため、別の劇団に入団するも1年で退団。「俳優への適性がない」と感じ、26歳の頃小さな広告代理店に再就職し、営業として部署トップの成績を残す。が、俳優への思いを捨てきれず、1996年に演劇ユニット「ちからわざ」を旗揚げし、全公演で作・出演を担当するなど、会社勤めをしながら俳優活動を開始。28歳（もしくは29歳）の頃、鈴木裕美に誘われ、劇団「自転車キンクリート」に入団し、広告代理店を退職。30代に入り、佐藤の出演舞台を観た堤幸彦が『ブラック・ジャックII』に医者役で起用した。ワンシーンのみの出演だったが、主演・本木雅弘の事務所社長に声を掛けられ、現事務所に所属することとなった。以降、映像作品への出演が続くようになり、トリッキーな役どころで話題となった。堤作品以外では、ムロツヨシとともに福田雄一作品の常連出演者となっている。2008年、『拝啓トリュフォー様』で地上波ドラマ初主演。同年、自らの強迫性障害の体験を基にした映画『memo』で監督・脚本・出演を務め、湯布院映画祭に招待された。妻とは8年の交際を経て、2003年に結婚。2011年12月22日に第一子となる男児が誕生。『ケータイ刑事 銭形泪』で脚本家デビューしている。2007年にはマギーによるコントユニット（U-1グランプリ）に出演した。『JIN-仁-』の剃髪姿は特殊メークで着けるのに1時間かかるのに対し、『勇者ヨシヒコと魔王の城』での仏役の螺髪（らほつ）風カツラ装着の所要時間は、低予算で単に被るだけのためわずか7秒であり、この格差について同番組記者会見では「この枠のダイナミズムを感じた」と語った。2019年5月23日、TBSラジオ『赤江珠緒たまむすび』にてゲストパートナーとしてお昼の生放送を初めて担当した。同年、10月からはTOKYO FM『佐藤二朗のいい部屋ジロー』にてパーソナリティを務めている。
華麗で俊敏な遊撃守備は、「捕るが早いか投げるが早いか」「蝶が舞い蜂が刺す」「史上最高の遊撃手」などの賞賛をうけ、その身のこなしから「今牛若丸」と呼ばれた。その守備力は、17年間の現役生活で15度のリーグ最多守備機会を記録し、1試合15守備機会、シーズン94併殺など数々のリーグ記録、日本記録を更新した。1955年の日米野球では全日本チームのメンバーとして出場し、ニューヨーク・ヤンキース監督のケーシー・ステンゲルから「（吉田の守備は）メジャーリーグでも通用する」と称賛を受けている。若手時代、南海ホークスの遊撃手だった木塚忠助のプレーを見て守備の動きを学んだと語っている。ダイヤモンドグラブ賞（現・ゴールデングラブ賞）設立以前の当時は、遊撃手や捕手についてはベストナインがゴールデングラブ賞の代わりとなっていたが、吉田は9度も受賞している。三塁の三宅秀史、二塁の鎌田実と組んだ内野守備は史上最強と言われた。「名手吉田」と呼ばれる陰には人知れぬ精進があった。入団初年度は38、2年目も30の失策を記録し、「牛若丸は失策王」とも言われたと著書に記している。入団当初、しばらくはグローブとボールとをいつも手元に置いていた。食事の合間にも、グローブからボールを離す動作を止めなかった。右手の指の感覚でボールの縫い目を瞬時に探す練習であった。こうして、プレー中も捕球からスローイングの敏捷な動作が生まれたのである。その捕球から送球への俊敏な動作は敵打者はおろか味方の一塁手すらついていけなくなりそうになることがあり、一塁を守っていた遠井吾郎に「もう少しゆっくりほうって下さい」と頼まれたこともあるという。しかし、それは猛練習によって身についた動きのリズムを逆に崩すことになり、いくらチームメートのお願いでも譲るわけにはいかなかったため、走者がいないのにわざわざ二塁へ送球して鎌田から一塁の遠井へ送球していた。それでもぎりぎり追いつくかどうかだった。また、捕球を安定にするためには体の正面で捕球することが大切なことを意識し、「両足とグラブが正三角形の頂点を作る」練習を繰り返した。どんなゴロが来てもグラブを伸ばすのではなく、フットワークを使って正面で捕ることを心がけた。この安定した捕球も送球への動作を崩さないための大切な要素だと語っている。当時監督だった松木謙治郎は、ボールをグラブにぶつける動作を繰り返したことで手首も強化され、非力だった打力の向上にも役立ったとしている。ただし、キャンプ等で相部屋となった選手は、吉田がボールをグラブに入れる「バシ」という音が四六時中繰り返されるため、閉口したという。吉田本人は自らの努力も認める一方で「グラウンド（甲子園球場）の状態が良くイレギュラーバウンドも少なかったし、何より小山正明、渡辺省三、村山実などコントロールのいい投手が多かったので守りやすかった」と環境の良さにも敬意を表している。また、投手の投球の性格によって投手の調子が判断できたと語っている。たとえば小山の調子が良い時は速球が走っているため飛球や三振が多く「内野手はヒマだった」という。一方、渡辺省三の調子が良い時は低目に変化球がコントロールされているのでゴロが多く「内野手は忙しかった」と語っている。その逆の場合は「今日は調子が悪いな」という見極めができたという。巨人の広岡達朗は学生時代から存在を意識した遊撃手のライバルであった。大学入学前に同行した安部球場での練習試合の際、併殺を逃れるためにスライディングした広岡に左すねをスパイクされたことが出会いであったという。広岡は、当時は吉田の華麗な守備と常に比較されたため「（吉田を基準に守備力を評価されたため）甚だ迷惑した」と語っている。後年解説者となった広岡は遊撃手を批評する際には頻繁に吉田の名をあげ、自分も含めて殆どの内野手は「取ってなんぼ、アウトにしてなんぼ」のレベルだが、吉田は「取ってアウトは当たり前、見せてなんぼ」の選手だったと脱帽している。二人が共に現役にあった間、遊撃手のベストナイン選出は吉田の9回に対して広岡は1回であった。広岡は基本に忠実、正確確実なプレーを信条としたが、これは吉田への対抗意識も多分にあるという。一方、吉田は広岡について「現役時代は私のほうが上だと言ってもらえることが多かったが、監督としては足元にも及ばない」と語っている。ただし、1985年の日本シリーズでは広岡の率いる西武に勝っている。藤田平が台頭した現役最晩年は二塁手としてもプレーしているが、自身は「私は二塁手は失格ですわ」と語るなど、やや否定的な評価をしている。