マッキンリーの一族は1740年代にスコッチ＝アイリッシュの大規模な移民の一部としてペンシルベニアに上陸した。マッキンリーの曾祖父デヴィッド・マッキンリー（アメリカ独立戦争の退役軍人）は、1790年代にオハイオ州に定住した。ウィリアム・マッキンリー・ジュニアは1843年1月29日にオハイオ州北東部、ヤングスタウン近郊のナイルズで、9人兄弟の7番目として生まれた。両親のウィリアム・マッキンリー・シニア（1807年11月15日 - 1892年11月24日）、ナンシー・（アリソン）マッキンリー（1809年4月22日 - 1897年12月12日）はスコッチ＝アイリッシュ系アメリカ人で、祖先はイギリス出身であった。マッキンリーが10歳のときに一家はオハイオ州ポーランドに移住した。ポーランド・アカデミー公立学校を卒業した後、マウントユニオン・カレッジに入学、同校で彼はシグマ・アルファ・イプシロンのメンバーとなる。その後1860年にアレゲニー大学に学ぶが、学位は取得しなかった。南北戦争が始まると、マッキンリーは1861年6月に連邦軍のオハイオ志願兵第23連隊に一兵卒として入隊した。連隊は西バージニアに派遣され、1年間南軍の小部隊との戦いを経験する。マッキンリーの上官は後の大統領ラザフォード・ヘイズであったが、彼を戦闘における勇気と功績のため軍曹に昇進させた。アンティータム運河の戦闘では、敵の砲火の下で食料を届けるためラバ部隊を率い、ヘイズは彼を少尉に昇進させた。その後も戦闘の功績で何度か昇進し、マッキンリーは結局大尉として除隊し、1865年9月に同連隊で少佐として名誉昇進辞令を受けた。1869年、マッキンリーが政界に身を投じた年に、将来の妻となるイーダ・サクストンと出会う。2年後の1871年、マッキンリーは28歳、イーダは23歳で結婚した。結婚してから3年以内に夫妻は2人の娘、キャサリンとイーダをもうけた。しかしながらどちらも5歳までに死去した。
一部からは護貞が侯爵であったと誤解されているが、父の護立（1970年（昭和45年）11月に没）は亡くなるまで当主であり続け隠居をしておらず、華族制度の廃止まで爵位を譲っていない。護貞は、細川侯爵家の一員である、侯爵令嗣（相続予定者）という立場であった。
3歳の頃に手塚治虫の漫画に影響を受け、小学生の時には漫画を描き始めるも挫折。中学時代に『シャーロック・ホームズの冒険』に出会い、3年生の時に見よう見まねで小説を書き始める。当時よく読んでいたジャンルに影響され、中世ヨーロッパの騎士の物語などを書いていた。空想好きの少年であったようで、恋愛も自分が空想していたとおりであったとエッセイに書いている。父・赤川孝一は他に家庭を持っていたので別居しており、幼少時もほとんど顔を合わせていなかったが、転勤によって東京に引っ越したため、赤川は小学校の担任の薦めにより中高一貫教育の私立桐朋学園を受験することになる。無事に合格して進学したが、勉強も運動も苦手でなおかつ金銭的にも困窮していたため、楽しい学校生活ではなかった。高校2年生の時に孝一が退社してしまい収入源が完全に断たれたため、大学進学は諦め就職を決意。卒業後18歳で日本機械学会事務局編修課に就職し、主に機械工学の雑誌に掲載する学術論文を校正する仕事に従事する。しかし休日には誰かに読ませるあてもないまま、自らのために小説を書き続けていた。25歳で結婚し、2年後に娘が産まれる。この頃プロを目指すことを決意し、サラリーマン生活を続けながらシナリオを投稿するようになる。そして天知茂主演のテレビ朝日系テレビドラマ『非情のライセンス』のシナリオ募集に初入選する。ほとんど手直しされないまま放送され、初めて“脚本・赤川次郎”と名前が出て喜んだ反面、会社にはばれてしまった。1976年、28歳の時に「幽霊列車」でオール讀物推理小説新人賞を受賞し、小説家デビュー。1978年には当時主に社会派ミステリーを発行していた光文社カッパ・ノベルスから出版された『三毛猫ホームズの推理』が異色作としてヒットし脚光を浴びる。これを契機に小説の依頼が増え、睡眠時間が取れないほど多忙になっただけでなく原稿料収入も給料の2倍程になったため、妻にも背中を押されて退社を決意。12年のサラリーマン生活を終え、30歳で専業作家となる。その直後に『セーラー服と機関銃』を発表した。1980年、『上役のいない月曜日』が第83回直木賞候補となる。その後も「三姉妹探偵団」シリーズや「杉原爽香」シリーズなど、さまざまな人気シリーズを生み出す。難解な表現をあえて避けた優しい文章と軽妙な表現を得意とし、余人に真似ができないスタイルを構築しており、2015年現在でも年に10冊の執筆をするなど創作意欲は衰えない。推理小説（ユーモアミステリー）のほか、ホラーや青春ものなど作品のジャンルは多岐に及ぶ。誕生日が2月29日であるために、1988年に刊行された「三毛猫ホームズ」シリーズのカッパ・ノベルスによる著者紹介では「今年で10歳になった、ということになってしまう」と記載されている。多い時には年に20作以上執筆していたこともあり、2006年8月に作家生活30年を迎え、執筆作品は480作に達した。その後も著作数は増え続け、2008年には500作、2015年には580冊を突破した。著作の累計発行部数は2015年時点で3億3000万部を超えている。オペラや演劇鑑賞を行ない論評するなど、芸術評論も物し、評論集が出版されている。