正式名称はコンテキスト・センシティブ・アタック (Context-Sensitive Attack) である。Context-Sensitive とは文脈依存のことで、前後の関係から内容を判断するという意味で使われる。このゲームでは以下の一連の行動の流れのことを指している。敵に一定のダメージを与えると敵の頭上にコントローラのボタンのピクトグラムが示されたアイコンが表示される。その状態で敵に近寄って示されたボタンを押すと、状況に応じた動作で敵を攻撃するリアルタイム・デモに移行する。デモ中も画面には次々とアイコンが表示され、アイコンの指示通りにボタンを押していくことで CS アタックを成功させることができる。成功すると大抵の敵に対してとどめを刺すことができ、ライフオーブやパワーオーブなどのボーナスを得られることもある。ボタンの入力が遅れたり間違えたりすると失敗となり、敵に反撃されてダメージを受け、CS アタックも中断させられてしまう。デモの内容は押し倒したミノタウロスにまたがりその喉に刃を突き立てる、ゴルゴンの頭部を力ずくでもぎ取る、サイクロップスの目玉をえぐり出すなど過激なものが多い。序盤ではクレイトスの二人の娼婦を相手に CS アタックの練習をすることもできる。通常の敵をCSアタックで倒した場合「パワーオーブが多めに出る・ライフオーブが確実に出る」等ボーナスを得られるものの、必ずCSアタックを使わねばならないということはない。しかし、体力ゲージのついたいわゆるボスクラスの敵に対しては、CSアタックを成功させないと直前の段階からやり直しとなり、倒すまでの段階へ移行できない（通常攻撃だけでは倒せない）。
通常攻撃には□ボタンで繰り出すノーマルアタック(弱攻撃)と△ボタンで繰り出すヘビーアタック(強攻撃)、および○ボタンで繰り出す投げ・特殊技が用意されている。□/△攻撃は決められた通りに連続入力するなどして様々なコンボを繰り出すことができる。また○ボタンは相手が相応に弱っている時に入力すると、敵の状況によって「一撃殺傷」、「捕らえて他の敵に投げつける」、「大きなダメージを与える」、「敵の肉体の一部を破壊」のいずれかの攻撃を行う。ただし一部の敵は無傷の状態では、掴もうとすると失敗して大きな隙が出来てしまう。その場合はある程度ダメージを与える事により敵の頭上に○ボタンアイコンが出るので、その時初めて投げ技が使用可能になる。また敵が空中に投げだされている時は体力関係無く特殊な投げを決める事が出来る。投げ攻撃は基本的に無敵時間の発生する半リアルタイムムービー状態になるものもあり、使いどころによっては通常攻撃で止めを刺すよりも有効となる場合もある。また、場合によっては下記の CS アタックがスタートする事もある。
ゲームの世界の即死トラップにかかるとゲームオーバーになる。また随所に謎解き要素があり、それらを解いていくことでゲームを進められる。ゲームの進行の記録はマップに点在しているセーブポイントを使って行う。ゲーム中には多様なシステムが用意されているが、以下ではこのゲームにおける代表的なものを解説する。
2013年、StrikeforceがUFCに統合され、UFCと契約。4月6日、UFC on Fuel TV 9でイリル・ラティフィと対戦し、3-0の判定勝ち。当初はアレクサンダー・グスタフソンと対戦予定であったが、グスタフソンが練習中の顔の怪我で一週間前に欠場。代役にグスタフソンのチームメイトであるラティフィが抜擢された。ムサシも試合前から怪我をしていたことを明かし、試合後に膝の手術を受けている。2014年2月15日、ミドル級復帰初戦となったUFC Fight Night: Machida vs. Mousasiでミドル級ランキング4位のリョート・マチダと対戦し、0-3の判定負け。敗れはしたものの、ファイト・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2014年5月31日、UFC Fight Night: Munoz vs. Mousasiでミドル級ランキング7位のマーク・ムニョスと対戦し、リアネイキドチョークで一本勝ち。パフォーマンス・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2014年9月5日、UFC Fight Night: Jacare vs. Mousasiでミドル級ランキング4位のホナウド・ジャカレイと再戦し、ギロチンチョークで一本負けを喫した。2015年1月24日、UFC on FOX 14でミドル級に転向したライトヘビー級ランキング9位のダン・ヘンダーソンとミドル級契約で対戦し、パウンドでTKO勝ち。パフォーマンス・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2015年5月16日、UFC Fight Night: Edgar vs. Faberでミドル級ランキング12位のコンスタンティノス・フィリッポウと対戦し、判定勝利。2015年5月17日、ブリヂストンとスポンサー契約を結び、ブランドアンバサダーに就任した。2015年9月27日、UFC Fight Night: Barnett vs. Nelsonでユライア・ホールと対戦。2Rにホールのスピンキックと膝蹴りが、顔面を直撃。倒れた後、更にパウンド攻撃を浴び、キャリア45戦目で初となるTKO負けを喫した。2016年2月27日、UFC Fight Night: Silva vs. Bispingでミドル級ランキング10位のターレス・レイチと対戦し、判定勝利。2016年7月9日、UFC 200でミドル級ランキング15位のチアゴ・サントスと対戦し、右フックからのパウンドでTKO勝利。パフォーマンス・オブ・ザ・ナイトを受賞した。2016年10月8日、UFC 204でミドル級ランキング5位のビクトー・ベウフォートと対戦し、TKO勝利。2016年11月19日、UFC Fight Night: Mousasi vs. Hall 2でミドル級ランキング10位のユライア・ホールと再戦し、パウンドでTKO勝ちを収め、リベンジを果たした。2017年4月8日、UFC 210でミドル級ランキング4位のクリス・ワイドマンと対戦。2Rに膝蹴りを当てるが反則である4点ポジションでの膝蹴りと判断されたため中断。しかしインスタントリプレイ（ビデオ判定）を確認するとギリギリ4点ポジションではなかったためムサシのTKO勝ちとなった。試合後両者共に再戦を希望した。