南北戦争が勃発したときに、ジョンストンはカリフォルニア州でアメリカ合衆国陸軍太平洋方面軍の指揮官だった。何人かのカリフォルニア人から接触があり、その軍隊を率いて東に進み南軍に対抗する北軍に合流することを奨められた。ジョンストンはテキサス州が脱退したという報に接して直ぐの1861年4月9日にその任務を辞した。6月まではカリフォルニアに留まっていた。その後アリゾナやテキサスの砂漠を急速に通り抜けて、9月1日頃にバージニア州リッチモンドに到着した。そこでは、友人のジェファーソン・デイヴィスによって、1861年9月1日に大将に指名された。ジョンストンは西部方面軍指揮官として、南軍の将軍としては2番目に位置付けられた（1番目はあまり知られていないサミュエル・クーパー）。ジョンストンはミシシッピ川からケンタッキー州とアレゲーニー山脈に至る南軍の前線を守るミシシッピ軍を立ち上げた。南軍は1861年の東部戦線で第一次ブルランの戦いの士気を高揚させる勝利を挙げたが、西部の事情は1862年初期までに悪化していた。ジョンストン配下の将軍達は、1862年2月6日のヘンリー砦の戦いや2月16日のドネルソン砦の戦いで、北軍ユリシーズ・グラント准将に敗北した。ジョンストンはそれらの重要な役割にロイド・ティルマンやジョン・フロイド准将を選択するというまずい判断をしており、砦を適切に構築することも監督できていなかった。続いて北軍ドン・カルロス・ビューエル少将が、重要な都市であるナッシュビルを占領した。P・G・T・ボーリガード将軍が西部に派遣され、ジョンストンと共にミシシッピ州コリンスで軍を立て直し、テネシー州ピッツバーグ・ランディングでグラント軍を待ち伏せる作戦を立てた。
ジョンストンは米墨戦争のときにテキサス軍に戻り、ザカリー・テイラー将軍の下で第1テキサス・ライフル銃志願兵連隊の大佐を務めた。ジョンストンの部下の志願兵としての徴兵期間はモンテレーの戦いの直前に切れた。ジョンストンは何人かの志願兵に自分と同じように軍隊に留まり、志願兵の監察長官として戦うよう説得することができ、モンテレーの戦いやブエナ・ビスタの戦いに参戦した。戦後自分のプランテーションに帰っていたが、当時の大統領となったテイラーから指名されてアメリカ陸軍の少佐となり、1849年12月には主計担当となった。この職は5年間以上続け、6度旅に出て、毎年テキサスのインディアンとの前線を4,000マイル (6,400 km)以上移動した。テキサスの辺境や西部の他の地域で働いた。1855年、フランクリン・ピアース大統領から新設の第2アメリカ騎兵隊（現在の第5騎兵連隊の前身）の大佐に指名された。ユタ戦争ではアメリカ軍を率いて中心人物となり、以前のモルモン教徒の領土に非モルモン教の政府を樹立した。このユタでの功績に対し、1857年に名誉准将に昇進した。1860年はケンタッキー州で過ごし、12月21日にカリフォルニア州に向けて出発し、太平洋方面軍の指揮官となった。
「伊達世臣家譜」によれば、基信は陸奥国信夫郡（現在の福島市）八丁目城下西光寺の住職の子であるという。若いころは諸国を巡り、その後米沢を訪れ、伊達家に仕えたという。はじめは伊達晴宗の権臣である中野宗時の家来であったが、後に宗時が伊達輝宗に謀反を起こしたとき、宗時の謀反を直前に密告したことを輝宗に賞されて、輝宗配下の宿老として取り立てられたという。このとき、1,500石の所領を与えられている。基信は外交手腕に優れており、織田信長・徳川家康・北条氏照・柴田勝家らと頻繁に書状を取り交わして交渉を行なったりしている。信長と積極的に交誼するよう輝宗に進言したのは基信であり、輝宗は信長へ鷹や馬などの奥羽の特産を頻繁に贈っている。これらのことより、基信は輝宗政権時の伊達氏のなかでは家臣団を代表する立場であったといえる。また、公家で武家伝奏を務めた飛鳥井雅敦と連歌のやり取りをしており、基信が中野宗時の立場を引き継いだこと（以前は飛鳥井家との交流は宗信が担当していた）や基信の教養が京都や諸大名と伊達氏との外交における人脈作りにも役立ったことが推測できる。また、後に伊達政宗の軍師となったことで有名な片倉景綱を若年のうちに見い出し、小姓に推挙した。天正12年（1584年）10月に輝宗が政宗に家督を譲って隠居をすると、翌天正13年（1585年）8月には基信も隠居をする。ところが、同年10月8日、政宗のやり方に遺恨を抱いた二本松義継により拉致されて、政宗の部隊に義継もろとも銃撃されて非業の死を遂げた。基信は輝宗の忌日（二七日）の10月21日に輝宗の墓前で自刃し、殉死したという。墓は山形県高畠町夏刈・資福寺跡に有り、主君の輝宗の墓の隣に建てられている。家督は嫡男の宗信が継いだが早世し、その弟の玄信が継いだ。後に玄信は栗原郡川口村滝野（宮城県栗原市一迫川口滝野）に所領を与えられ、明治まで続いた。平成25年（2013年）5月に行なわれた、山形県米沢市にある「延徳寺遺跡」の発掘調査により、同市教育委員会は「同遺跡から伊達氏上級家臣の屋敷跡とみられる遺構が見つかり、出土品などから遠藤基信の館跡の可能性がある」と発表した。発掘調査結果は2014年に 米沢市埋蔵文化財調査報告書;第104集 延徳寺遺跡発掘調査報告書 としてまとめられ、その後も文献などの追跡調査が行なわれている。