水城まさひとの代表作。芳文社の雑誌『まんがタイムジャンボ』（月刊）で1995年1月号（実売前年12月）から2008年3月号（実売同年2月）まで、また『まんがタイムスペシャル』（月刊）で2000年5月号（実売同年3月）から2008年2月号（実売前年12月）まで連載された。2008年10月までは、『まんがタイムジャンボ』において、『～フォーエバー』として傑作とされるエピソードがリメイクの上で掲載されていた。なお、作品名の「エン女医」とは「enjoy」の当て字であり、単行本の表紙などには英語題として「Let's enjoy Akira Doctor」と記されている。執筆にあたっては、作者本人が入院や通院していたときのエピソードや文献を基にして描かれているが、専門用語が多いため、一般読者にもわかりやすい言葉で書かれている専門書を探すのに苦労したそうである。そのため、わかりやすい資料はないかと作者が世話になっていた医師に相談したところ、「看護婦さん向けの本ならわかりやすい」とのアドバイスを受けて入手したところ、病気の治療やケア、検査の種類、専門用語の解説などがわかりやすく書かれていたので、大変役立ったと述解している（第3巻巻末「最後に・・・」より）。2006年6月にドラマCDが発売された。
本作は放送開始直後から様々な論議を引き起こしており、当時、バートが様々な迷惑行為を起こしても全く罰を受けないところは、一部の保守的な人々や子供を持つ親達に行儀の悪い子供の手本であると挙げられた。また、当時アメリカ大統領だったジョージ・H・W・ブッシュは、「我がアメリカ合衆国の家族とは、シンプソンのような家族ではなく、『わが家は11人』のように、強い絆で結ばれたものでなければならない」と述べている。いくつかの公立学校で本作が使用されている製品やTシャツが禁止された。だが、そのような禁止令などが出たにもかかわらず、本作のキャラクターグッズは最初の発売から14か月間で20億USドルを売り上げた。
放送開始後、視聴率ランキングTOP30にランキング入りし、シリーズとしてフォックス・テレビで初のランキング入り作品となった。また、シンプソンズのヒットにより、同時間帯に放送されていたコスビー・ショーがその影響を回避するために、放送時間の変更を行っている。
さらに短編アニメ放送開始より20周年を迎えたことを記念して長編アニメ映画『ザ・シンプソンズ MOVIE』（The Simpsons Movie）が2007年7月27日から27日にかけて全世界で劇場公開され、約5億2620万USドルの興行収益を稼いだ。日本では2007年12月15日から公開されたが、吹き替え版の声優はテレビ版と異なっている。なお、DVDでは劇場版とTVシリーズの声優陣による吹き替え音声が収録されている。また、2012年7月13日から映画『アイス・エイジ4/パイレーツ大冒険』（Ice Age: Continental Drift）の同時上映として短編映画『マギーの託児所大作戦』(The Longest Daycare)が全世界で劇場公開された。日本では2013年2月17日にFOXチャンネルで放送された。
ハロウィーン・スペシャル（英語版ではTreehouse of Horror）は本作において年1回放送されるスペシャルエピソードである。このスペシャルは1990年のシーズン2にて初めて放送され、また、通常のエピソードと違いハロウィンの時期に合わせたテーマで3本の独立したストーリーが構成されている。各話はシンプソン一家がホラー、SFあるいは超自然現象な出来事に巻き込まれたりする話となっており、また、ホラー、SFなどにおいて有名な作品のオマージュやパロディが多く含まれている。なお、このハロウィーン・スペシャルは通常のエピソードとは違い、本編とは物語上のつながりが無いほか、、クレジットされるスタッフの名前が珍妙なものになっている。アメリカなどにおいて、このハロウィーン・スペシャルはハロウィンの時期に放送されることになっているが、最近では、フォックスがメジャーリーグのワールドシリーズの放送契約を結んでいるため、ハロウィン以後に初放送されている。
本作の舞台はアメリカにある架空の街スプリングフィールドである。どこの地方のどの州にあるのかは決まっていないにもかかわらず、熱心なファン達はその場所がどこなのか探すため、街の周りの地形、街の特徴、街の側にある目立つものを手がかりにして街の場所を特定しようと試みた。番組制作陣はスプリングフィールドの位置に関してさらに特定出来ないように回避を試みた。スプリングフィールドという名前はアメリカにおいては結構ありふれた街の名前であり、アメリカの半分以上の州にこの名前の街がある。本作におけるスプリングフィールドの地理や環境は変動的であり、必要とあれば海岸線に砂漠そして広大な農地に高い山など様々な地形が登場し、話の都合でかわることも多い。マット・グレイニングによると、スプリングフィールドは彼の育った街、ポートランドにそのルーツがあり、2つの街には共通している点がたくさんあると述べている。
1950年7月、函館競馬場に移動して初戦を迎えたが、競走2日前の発馬練習で気性の悪い部分を見せ、また全姉ダーリングも発馬に難のある馬だったため、一旦は出馬登録を拒否された。当時の有力馬主であった栗林友二の口利きで出走が認められるも、評価は1番人気から大きく離された2番人気（3頭立て）だった。発走直前には再び暴れて騎手の岩下を振り落としたが、レースが始まると素直なスタートを見せ、先頭に立つ。道中でそのまま他馬を引き離すと、ゴールでは2着マッターホンに8馬身差をつけて優勝。勝ちタイム48秒1は芝800mの日本レコード、上がり3ハロン35秒0は当時としては驚異的な走破タイムであった。当日の晩に田中が永田へ勝利報告の電話を掛けると、永田はパーフェクトを買ったことを忘れており、「何だそれは」と問い返したという。しかし数日後に田中厩舎を訪れた際には、田中と、挨拶に来ていた笠木を前に「君たちのお陰でダービーが取れるんだよ」と上機嫌であった。また永田はこの場でパーフェクトの競走名を「トキノミノル」に替えることを決定。この名前には「競馬に懸けた時が実るときが来た」という意味とされ、また「トキノ」については永田が尊敬していた菊池寛が使用した冠名の借用で、ダービーを意識する期待馬のみに使用するものだった。