32歳のとき、NBCのテレビドラマ『ER緊急救命室』のオーディションを受ける。これで芽が出なければケンタッキーへ戻ろうと決めており、ズボンのポケットにケンタッキー行きの長距離バスのチケットを忍ばせていた。合格したクルーニーはダグ・ロス医師役を務め、アンソニー・エドワーズ、ジュリアナ・マルグリーズ、ノア・ワイリーらと共演した。クルーニーは同番組に第1シーズンから第5シーズン（1994年 - 1999年）までレギュラー出演した。2000年に第6シーズンでも1話のみカメオ出演し、そして2009年に最終第15シーズン第19話で9年ぶりのゲスト出演を果たした。クルーニーはこの番組での演技により1995年と1996年にエミー賞のドラマシリーズ主演男優賞にノミネートされた。またゴールデングローブ賞のテレビシリーズ主演男優賞（ドラマ部門）には1995年から1997年まで3年連続でノミネートされた。『ER緊急救命室』と同時期には映画出演も本格化した。ロバート・ロドリゲス監督の『フロム・ダスク・ティル・ドーン』（1996年）はクルーニーにとって初めてのメジャーなハリウッド作品出演であった。続いてミシェル・ファイファーと共演した『素晴らしき日』（1996年）、ニコール・キッドマンと共演した『ピースメーカー』（1997年）が成功した。さらにジョエル・シュマッカー監督の『バットマン & ロビン Mr.フリーズの逆襲』（1997年）ではバットマン役を務めるが、批評家には酷評され、クルーニー自身も後に「あの映画はお気づきのように全然上手くいかなかった」と振り返っている。1998年にはジェニファー・ロペスと『アウト・オブ・サイト』で共演し、以後スティーブン・ソダーバーグ監督とコラボレーションするようになった。
1978年にテレビシリーズ『遥かなる西部』にエキストラ出演して演技キャリアが始まった。初めて主要な役割を務めたのは1984年の『E/R』（『ER緊急救命室』とは異なる）であったが、同番組は短命に終わった。その後『The Facts of Life』、『Roseanne』、『Baby Talk』、『Bodies of Evidence』、『Sisters』に複数回出演し、また1987年には『The Golden Girls』にゲスト出演した。1988年には映画『リターン・オブ・ザ・キラー・トマト』に出演した。俳優として最初に出演料を受け取った仕事は、1983年に出演した、パイオニアの車載トランシーバーの日本向けCMであった。本人は見ていないという。
ケンタッキー州レキシントンで生まれる。父のニック・クルーニーは映画評論家兼ニュースキャスターである。クルーニーの祖先にはアイルランド系、ドイツ系、イングランド系が含まれている。父方の曾々祖父母はアイルランドから米国に移住した。また母方の曾々々々祖母は、エイブラハム・リンカーンの母親であるナンシー・ハンクスと異父姉妹であった。義叔父は俳優でアカデミー主演男優賞受賞者のホセ・フェラー、伯母は歌手のローズマリー・クルーニーである。クルーニーは厳格なローマ・カトリックに育てられた。フォートミッチェルのブレスド・サクラメント・スクールで就学を始めた。子供時代の一部はオハイオ州で過ごし、コロンバスの聖ミカエル学校とメイソンの聖スザンナ学校に通った。中学時代にクルーニーはベル麻痺を患っていた。2003年にクルーニーは『デイリー・ミラー』に「それは私の人生の中で最悪の時間だった」と語った。「あなたは残酷な子供たちがどれだけ残酷か知っているだろう。私は嘲られ、なじられたが、この経験は私をより強くした」。高校時代は「A（優）」か「B（良）」しかなかったと自身で語っている。またバスケットと野球に打ち込み、野球選手になることを夢見て、1977年にメジャーリーグのシンシナティ・レッズのトライアウト（新人テスト）を受けるが、一次選考を通らずに不合格となり諦めた。1979年から1981年までノーザンケンタッキー大学、わずかな期間だがシンシナティ大学に在籍したが、どちらも卒業していない。その後紳士服のセールスやタバコのカッティングなどの仕事をしていた。
エアロゲルはさまざまな用途に応用が期待されているが、製造コストの高さや脆さにより普及していない。粒状のシリカエアロゲルを詰め、高い断熱性をもつ天窓として使用する例などがある。ウィスコンシン大学のZero-Gエアロゲル研究チームは航空機による無重力実験の結果、無重力状態でシリカエアロゲルを生成すると、より均一な大きさの粒子を作り出し内部におけるレイリー散乱を抑えることができることを確認した。この方法を使えば、シリカエアロゲルの色をよりいっそう透明に近づけることができる。この透明なシリカエアロゲルを窓の断熱に使えば、その建物の熱の損失を著しく抑える効果を期待できる。多孔性で表面積が広いことから吸着効果が期待でき、化学的吸着剤にも応用できる。また、触媒への応用も検討されている。不純物をドープしたり、他材料とハイブリッド化して構造を強化するなどの研究が行われている。シリカエアロゲルと繊維強化材とのハイブリッド素材が毛布として2000年ごろから市販用製造されている。ハイブリッド化により、脆いエアロゲルを丈夫かつ柔軟性のある材質に変えることができた。機械的および熱的特性は、ハイブリッド化に使う強化繊維の種類や微細構造の大きさ、不透明化としての着色料を選択することにより、変えることができる。NASAはスターダスト探査機においてエアロゲルを宇宙塵の捕捉装置として使用し、ヴィルト第2彗星の塵を捕捉することに成功した。通常、宇宙塵は探査機との衝突によって蒸発するが、エアロゲルを使用することにより蒸発させずに捕捉できる。ほかにも、火星探査機および宇宙服の断熱材として使用した。素粒子物理学分野では、チェレンコフ光検出器として使用されている。つくば市、高エネルギー加速器研究機構 (KEK) の筑波実験棟にあるベル検出器のエアロジェルカウンターは、このような応用のひとつである。検出器にエアロゲルを使用する理由は、低屈折率をもつ透明な物質、というベル実験に必要な条件を満たすことによる。実験において判別される1 - 3.5 GeV/cの領域の運動量をもつK中間子とパイ中間子でチェレンコフ光を発生させるためには、屈折率1.02 - 1.05の物質が必要とする。通常、この屈折率は液体と気体の中間であり、低温液体や圧縮気体を使用しても実現が難しい。レゾシノール・ホルムアルデヒド・エアロゲル（フェノール=ホルムアルデヒド樹脂に化学的性質が似ているポリマーからなる）は、カーボンエアロゲル製造時の前駆体や、大きな表面積が必要な場合に有機的な断熱材として使われる。他の有機物ポリマーに比べ、比表面積が非常に大きいのが特徴である。金属エアロゲルのナノ複合材は、湿潤ゲルに貴金属や遷移金属などイオンを含む溶液をしみ込ませることにより得られる。湿潤ゲルは、ガンマ線の照射などによりナノ粒子を析出する。このような複合材料の用途として、たとえば触媒、センサー、電磁遮蔽、廃棄物処理がある。ナノサイズの炭素-白金触媒は、燃料電池としての応用を目指して研究されている。