本作の売りの1つである車両（乗り物）も新たに多く追加された。一般車両（普通自動車）以外には、自転車やキッズカートといった物から、大型自動車（タンクローリー・トレーラー）、重機（ブルドーザー・ダンプカー・ミキサー車）、農業機械（トラクター・コンバイン）といった物まで多種多様となっている。航空機についても、それまでは軽飛行機とヘリコプターのみだったが、大型ジャンボジェットや戦闘機の操縦が可能となっている。サンアンドレアス州を一周する経路を持つ列車も存在する。その他、変わり種として背部に装着して空を自由に飛びまわる「ジェット・パック」が追加されている。新たな要素としては、特定の改造ショップに入ることで色やパーツなどを任意にカスタマイズすることが可能である。単純に外見を変更する以外にも車高を下げたりニトロを搭載するなど、加速性能や操作性を向上させたりすることができる。ペイントショップの仕様は従来と同様。また、本作は各種乗り物の運転・操縦のスキル値が存在し、これを上昇させることで操作性を向上させることが可能となっている（例えばバイクスキルが高くなると転倒しにくくなる）。通常の運転によってスキル値は上昇するが、各地にある4種の乗り物の学校（自動車・バイク・飛行機・船舶）での課題をクリアすることによって、スキル値を大きく上げることも可能。
本作はプレイヤーの自由度が大幅に上昇しており、個々のプレイスタイルによって個性的なCJを操作することとなる。また、マップが広大になった分、遊ぶ要素も増えており、達成度を100%にするために要する時間は前作の倍以上ともいわれる。しかし、PS2日本語版に関しては「ホットコーヒー問題」に端を発する大幅な修正が加えられており、ここで示すいくつかの内容も修正されている（詳しくは#日本語版（PS2版）の項を参照）。
1992年、アメリカ合衆国サンアンドレアス州。5年前、弟の死をきっかけに故郷グローブストリートを離れ、東海岸のリバティーシティで暮らしていた元ギャングのカール・ジョンソン（通称CJ、シージェイ）は、母親が何者かに殺されたという一報を受け、ロスサントスへ帰郷する。帰着早々、トラブルに巻き込まれるCJ。因縁ある汚職警官フランク・テンペニー達に見つかり、彼らが犯した警官殺しの罪を擦り付けられ、以降その汚れ仕事を請け負うことになってしまう。CJを待ち構えていた難題はそれだけではなかった。彼が生家に帰ると、兄のスウィートが率い、かつて自身も所属していたギャング団「グローブストリート・ファミリーズ」は、ドラッグと抗争の末に弱体化の一途を辿っていたことが明らかになる。彼の不在を責めるスウィートと仲間たち。奮起したCJは、スウィートを始めギャング団の古参メンバーであるビッグスモークやライダーと協力し、他のギャング団との抗争を経て少しずつファミリーを立て直していく。しかし、ファミリー再建に奮闘する最中、CJはテンペニーの企みによってロスサントスを追い出されてしまうことになる。ファミリーと切り離され、見知らぬ土地で孤立無援となった彼は、兄とグローブストリートを救うため、ラスベンチュラスやサンフィエロなど、サンアンドレアス州を転々としながら協力者を確保し、成り上がっていく。
金一両とは京目一両（4.4匁）の金が本来の定義である。しかし慶長小判の金含有量においても1割弱の金座における鋳造手数料が差し引かれたものとなっている。一方、当時の金および銀地金の取引相場については、例えば最高品位の銀地金は品位80%の慶長丁銀の1割増を持って買い入れるなど価格が定められていたが、江戸時代の金銀地金の取引というものは金座および銀座という、利益の独占的収受という特許を得た組織によるものであった。強いていうならば京目一両の金をもって金一両とするというのが金平価と言うべきものであるが、この時代、幕府は金本位制および銀本位制を特に定めたわけではなく、金銀含有量に基づく相場が形成されたことは本位貨幣制度的なものが自然に形成されたと解釈できる。また江戸時代の貨幣は何れも通用制限額が設定されることはなかった。また元禄小判以降の産金の減少および幕府の財政事情により金品位が低下した小判においても、建前上は一両は一両として慶長小判と等価に通用すべきものとして定められた。丁銀においても同様で銀品位は低下しても銀は銀として建前上は慶長丁銀と等価に通用すべきものであった。品位の下げられた金貨および銀貨には丸枠に「元」あるいは「文」など年代印が打たれ区別に便宜が図られ、その一方で正徳金銀および享保金銀は基本的に慶長金銀と同位であるから年代印は打たれなかった。このような貨幣の品位の低下を伴う吹替えは、寛文年間頃より仕事の減少した金座および銀座から申し出があったものを、荻原重秀が正式に採用し元禄8年（1695年）に初めて行われたのであるが、重秀の「貨幣は国家の造る所、瓦礫を以て之にかえるといえども行うべし。今鋳るところの銅は悪薄といえども、なお紙鈔に勝れり。之を行ひとぐべし」という、国家権力をもって通貨の価値を維持し通用させるという今日の管理通貨制度の下では当然のこととされるこの政策も、実質価値を重視する商人が経済を牛耳っていた当時としては斬新過ぎ、時期尚早であった。元禄の改鋳では品位は低下しても新旧差別無きよう通用させる触書であったが、現実にはグレシャムの法則が作動し、高品位の慶長金銀は退蔵され、低品位の元禄金銀のみ流通するといった現象が見られ、品位の高い貨幣に対し増歩通用を認めて初めて旧貨も流通した。また享保期に品位の異なる元禄銀、宝永銀および慶長・正徳銀が混在通用した際、それぞれ銀含有量に基づいて通用価値が決まった例を筆頭に、江戸時代の金銀貨というものは額面よりもむしろ金銀含有量に基づく実質価値に近い形で自然に相場が形成されていくのが常であった。敢えて言うならば貨幣に含まれる金銀量と相場に基づく取引価格が金銀地金の自由相場に近いものということになる。額面表記による名目貨幣である一分銀のような貨幣が定着し、貨幣が地金価値に依存しない額面により通用するようになったのは、金貨を中心とした貨幣制度が確立した天保期以降であったとの見方もある 。しかしこの信用貨幣としての貨幣体系もその後、安政6年（1859年）の開港に伴う小判流出により瓦解することとなる。依然、当時の世界の大勢は信用貨幣としての金銀貨が認められる状況になく、その後、近代に入っても銀本位制および金本位制の時代が続く状勢にあった。