1962年に本格的に音楽活動を開始。メンフィスを拠点に1960年代中期よりスタックス・レコードでスタジオ・ミュージシャンとして活動し、オーティス・レディングやウィルソン・ピケット等と共演。ソングライターのデイヴィッド・ポーターと共に"You Don't Know Like I Know"、"Soul Man"、"When Something Is Wrong with My Baby"や"Hold on I'm Comin'"（全米21位、R&Bチャート1位）といった楽曲をサム&デイヴに提供し、ポーターやスタックスのスタジオバンド、ブッカー・T&ザ・MG'sとサム&デイヴ、カーラ・トーマスや他のスタックスのミュージシャンをプロデュースし、スタックスに名声を寄与していった。1968年にデビュー作『Presenting Isaac Hayes』をリリースしたが、商業的には成功しなかった。次作『Hot Buttered Soul』を1969年にリリースし、ヒットする。トリプル・プラチナ・ディスクに輝いた。スタックスは1967年にアトランティックより独立して間もない時期であり、版権も殆どアトランティックに渡っていた。加えて、同じ年に稼ぎ頭のオーティス・レディングが航空機事故で亡くなり、スタックスが危機的な状態でのヒットであった。結果として、スタックスの副社長のアル・ベルは27枚の新しいアルバムを1969年内に完成するように求め、『Hot Buttered Soul』がそれらの中で最も成功した。1971年、映画『黒いジャガー』の音楽を制作。サウンドトラック・アルバムは全米1位・全英17位に達し、グラミー賞 映画・テレビサウンドトラック部門とゴールデングローブ賞 作曲賞を受賞。テーマ曲「黒いジャガーのテーマ（Theme from Shaft）」も全米1位を獲得し、アカデミー歌曲賞やグラミー賞のインストゥルメンタル・アレンジ部門を受賞。また、1971年発表のオリジナル・アルバム『Black Moses』も、全米10位の成功を収め、グラミー賞のポップ・インストゥルメンタル部門を受賞。1972年8月20日にロサンゼルス・メモリアル・コロシアムで行われたコンサート「ワッツタックス」のトリを務める。コンサートを収録した映画『ワッツタックス/スタックス・コンサート』は翌1973年に公開された。
彼に与えられた礼節や注目は丁寧に受け止められた
イングランドに母親と2人の姉妹を残しており、優しい愛情を込めて彼等に伝えてくれるよう頼み、ヘンリー・クリントン卿に宛てた手紙では特に彼等に注意を払ってくれるよう依頼した
囚人と共に常に部屋の中にいた看守の主要士官が処刑の朝に時間が来たことを知らせたとき、アンドレは特に感情もなく受け止め、居合わせた者全てが沈黙の闇に沈んでいるとき、彼は心の平静さと沈着さを保ちしっかりとした顔つきをしていた
彼の召使いが涙にくれて部屋に入ってきたのを見ると、「あなたがもっと男らしく見えるようになるまで私を放っておいてくれ」と叫んだ
ワシントン将軍の食卓から送られた彼の朝食は、その拘留されている間毎日送られていたものだったが、いつもの通り食し、髭をあたり服を着て、帽子をテーブルの上に置いて、快活に看守に向かって「いつでも準備ができている、紳士諸君、お待たせした」と告げた
運命の時間が近付き、兵士の大部隊が行進し、大群衆が集まった
司令官閣下とその参謀を除く我が軍の将軍や野戦士官達ほとんどすべてが馬に乗って現れた
憂愁と沈鬱さがあらゆる者に拡がり、その場の情景は感動的なくらい厳粛なものだった
運命の場所への厳粛な行進のあいだ私はあらゆる瞬間を目撃するために大変近くに居た
憂鬱な場面が生まれるように計画されたあらゆる感情の中に加わっていた
アンドレ少佐は拘留されていた石造りの家から歩き出し、2人の準大尉に挟まれて腕を組んでいた
莫大な数の目が彼の上に注がれ、彼は死の恐怖を超越したように立ち、彼の表した威厳ある立ち居振る舞いを意識しているかのようだった
彼は胆力の不足を示したが、顔つきには無頓着な微笑みを宿し、知り合いの幾人かの紳士には丁寧にお辞儀をし、それが敬意をもって返された
彼は銃殺が軍人の感覚には最も合っている死の形と考えたのでそれを熱心に望み、その要請が認められる期待を抱いていた
それゆえに突然絞首台が見える所に来ると、思わず後退りし立ち止まった
「何を考えておられるのですか？サー」と隣に居た士官が言った
アンドレは即座に落ち着きを取り戻して、「私は私の死を甘んじて受けるが、このやり方は嫌いだ」と言った
絞首台の近くに立って待っている間、私はある程度の震えを感じた
彼の足を石の上に置き、それを転がして、飲み込もうとでもするかのように彼の首を絞めることを考えた
しかし間もなく、彼は用意が調ったことを理解し、素早く荷馬車に乗り込んだ
この瞬間彼が縮んだように見えたが、直ぐにきっと頭を擡げて「これは一瞬の痛みに過ぎないだろう」と言い、ポケットから2枚の白いハンカチを取り出して、看守長が1枚で彼の両腕を緩く縛り、もう1枚で犠牲者が帽子とストックを取った後にしっかりとその目を縛った
このことで彼の従僕だけでなく、多くの観衆の心を蕩かし、頬を濡らさせた
ロープが絞首台に掛けられ、怯えた執行人の助けも借りずに彼が絞め縄に頭を滑り込ませて首に合わせた
スキャメル大佐がアンドレに、望むならば話す時間を与えると告げた
彼は目からハンカチを持ち上げて、「私は勇敢な男の様に私の運命に出逢うのを見て、あなた方が耐えられることを祈る」と言った
彼の下にあった荷馬車が取り去られ、彼は吊され、即座に果てた
確かに「一瞬の痛みに過ぎな」かった
彼は王立連隊の制服と長靴を身に付けており、その遺骸はそれを着たままありきたりの棺桶に入れられ、絞首台の足下に埋められた
その場所は数千の涙で聖別された