大学在学時に起こったアメリカ同時多発テロ事件をきっかけに報道の仕事に携わりたいと思うようになる。2006年から、『NEWS ZERO』月曜キャスターを務める。また、オリンピック開催時に日本テレビ系で放送される特別番組では、『2008北京オリンピック』 から、『2010バンクーバーオリンピック』、『ロンドンオリンピック2012』、『2014ソチオリンピック』、『2016リオデジャネイロオリンピック』、『2018平昌オリンピック』まで6大会連続でキャスターを務めた。2010年1月には、国際原子力機関事務局長の天野之弥と対談した。同年、『24時間テレビ「愛は地球を救う」』の企画で、元ソビエト連邦大統領・ノーベル平和賞受賞者のミハイル・ゴルバチョフにインタビューした。キャスターの仕事について、櫻井は「他の仕事との優劣は全くないけど、仕事をしていくモチベーションになっていることは間違いない」と語っている。また、『news zero』での自らの存在意義について、「嵐の櫻井翔が出ているから」ということでニュース番組を見たり、ニュースに関心を持ったりする人がいる事だと語っている。2018年4月23日、毎日新聞のインタビューにて、かつては「報道をやりたい」「音楽番組の司会をやりたい」と将来を考えていたが、今は将来を思い描かず目の前のことに100％の力で向き合うことに注力していると答えている。 「news zero」内の企画でユニバーサルマナー検定2級を満点で合格した。
企業が発表するランキングの上位にたびたび名前が挙がる芸能人の一人であるが、「恋人にしたい男性有名人ランキング」での首位獲得について本人は、2013年4月11日放送の『はなまるマーケット』に出演した際に「30代にもなると冷静にうけとめられました」と述べている。ピアノ、エレクトーン、トロンボーン、トランペットを幼少時に習っていたことがあり、テレビ番組や公式の作品ではピアノ演奏を行っている。2015年のインタビューでも、ピアノの練習を続けていることを明かしている。また『ARASHI LIVE TOUR 2015 Japonism』『ARASHI “Japonism Show” in ARENA』のソロ曲演奏の為、ドラマーの石川直に師事を受けスネアドラムを習得した。
2004年12月、『WEST SIDE STORY』で舞台初主演を果たす。2006年1月、初のソロ・コンサートを開催する。同年7月、『ハチミツとクローバー』で映画初単独主演を果たす。同年10月、日本テレビ系列の深夜のニュース番組『NEWS ZERO』（現：『news zero』）の月曜キャスターに就任（これ以降のニュースキャスターとしての活動については#ニュースキャスターとしてを参照）。2008年6月1日、コンサートのリハーサル中に、ステージから誤って転落し右手の親指を骨折する。2010年の1月27日、マガジンハウスが発行する『an・an』1693号に、自身の初セミヌードが掲載される。当時、通常20万部の発行部数を2倍以上の44万3000部に増刷して発売したが全国の書店で完売店が相次ぎ、7万部重版された。『an・an』が重版されたのは創刊以来初である。2013年4月から、自身がメインMCを務めるTBSテレビ『今、この顔がスゴい!』の放送が開始される。同年7月、シンガポールのラッフルズ・ホテルに宿泊した著名人の写真を飾る「Hall Of Fame」に、日本の男性芸能人として初めて櫻井の写真が掲出される。2017年4月15日、亀梨和也・NEWSの小山慶一郎とともに24時間テレビ40のパーソナリティーに就任したことが発表された。2018年11月9日、第69回NHK紅白歌合戦の白組司会に決定したことが発表された。
1999年11月3日、嵐のメンバーとして「A・RA・SHI」でCDデビューを果たす。翌2000年の4月、慶應義塾大学経済学部に進学する。2003年1月、日本テレビ『よい子の味方 〜新米保育士物語〜』で連続テレビドラマ初主演を果たす。2004年3月に大学を卒業した。
Jr.の活動においては、試験の1ヶ月前からは仕事も休むなど、学業を優先することを徹底していた。元Jr.いわく、当時の睡眠時間は3時間くらいで毎朝4時に起き前日の授業の復習をして、楽屋でもいつも参考書片手に勉強していたという。同じように試験で活動を休んでいた高校3年の6月、ジャニー喜多川社長からバレーボールワールドカップのイメージキャラクターをやらないかという依頼を受けて承諾する（当時のJr.にはユニットが混在していたため、これも一時的なグループだと本人は思っていたという）。
原宿で母親と歩いていたところをスカウトされ、かつてアイドルに憧れていた母親の強い勧めで芸能界に入る。3代目なっちゃんのオーディションに受かり、サントリー「なっちゃん」のCMに出演、知名度を高める。2003年6月、なっちゃん名義で『ガラスのクツ〜なっちゃん』でCDデビュー。星井七瀬名義でのデビューは同年10月の『恋愛15シミュレーション』。2004年、テレビドラマ『農家のヨメになりたい』で女優デビュー。また、同年発売のアルバムに収録された『まんまと術中にはまったわたし』では、元の歌詞を自分なりにアレンジする方法で一部の作詞を担当した。2009年、『獣の奏者エリン』の主人公エリン役の声を担当し、声優に挑戦。2010年4月、ブログに「昔は『なっちゃん』と呼ばれるのがイヤでした。」「実は、女の子を好きになった事があります」「ナチ映画が好きだから何? アナキーだから何? 同性愛者になった事があるから何?」「偏見や差別なんて気にしないわ。私は私だから。今の自分が好きだから。普通じゃつまらない。荒れていても、辛くても、普通の人生よりマシよ。私は私の世界観があるんだから!!」などと書いていたという。ブログはこの後閉鎖された。2011年12月29日、所属事務所の公式サイトで、一般人男性との結婚と出産を発表した。ブログの閉鎖以降活動停止の状態となっていたが、この発表の際に「お仕事をお休みさせていただいていた」ことを明かした。2012年7月13日、公式サイトを開設。2013年5月10日、公式サイトをリニューアルオープン。2014年4月、フジテレビ系列のドラマ『ファースト・クラス』に、復帰後初となるドラマ出演。