ゴミ箱など、ステージにおける死体などを隠す場所の数が増えている。また、クローゼットなど自分が隠れることができる場所も追加されている。エレベーターのあるステージも多く、エレベーター内では天井裏に隠れることが可能である。さらにワイヤーを使うことで、エレベーター内にいる人間を吊り上げて殺し、隠すこともできる。これまでの作品よりも自由度が高くなっている分、サイレントアサシン（最高の称号）取得の条件が若干厳しくなっている。前作、前々作ではターゲット以外の敵（武装した護衛など）は一人までなら殺害しても取得に影響は無かったが、今作では一般人同様、一人でも直接殺害すると取得不可能になっている（アクシデントキルは例外）。また、改造した武器を持ち帰らなかったり、最初に着ていたスーツを着ずにミッションクリアした場合も取得は不可能になった。
本作はステージが終了するたびに新聞記事を読むことができる。新聞記事には、47が任務で行った暗殺のことが書かれるが、任務の達成法によって記事内容が変わる。他にも、物語や別のステージに関わる記事が載っていたりする。また、任務中に殺すところ等を見られたままステージを終えると指名手配される。10段階評価であり、高くなると何もしていなくても、顔を見られただけで警戒度が上がるということが起こる。また、新聞には顔写真が載るが、指名手配度が高くなるほど、47そっくりになってくる。これを回避するには、目撃者を殺す、マスメディアに賄賂を贈るなどがある。
今作から報酬制度が追加されており、任務の達成法によって上下する仕組みとなっている。基本的に隠密性が高いほど報酬が高くなるが、ステージ中でダイアモンドのケースを奪ってクリアするなど、ボーナスが加算されることもある。逆に、デフォルトのスーツを置いてきたために、その分減算されるということもある。得た報酬は、装備の購入や銃器のカスタマイズにあてることができる。基本5種の銃器（シルバーボーラーを始めサブマシンガンや狙撃銃など）は最初から選択可能であるが、サイレンサーが付いていない、スコープが無いなど、任務を完璧に達成するには不利な物となっている。それら装備を得た報酬で買うことによって強化することが可能であり、場合によってはステージ毎に装備を変更して、より任務達成にあった物に変えるということも可能である。強化アイテムには他にも手ぶれの低減や威力の増加、装弾数の増加などがある。あるいは、回復アイテムや防弾チョッキの購入などサブ装備の調達および強化も可能であり、ピッキング時間を減らす、スナイパーライフルが入ったケースを金属探知機に引っかからなくする等ができる。また、それまでステージ特有のアイテムであった、爆弾や毒薬が標準装備となっており、報酬を使うことで1ステージにおける数を増やしたり強化することが可能である。他にも、任務開始前のブリーフィングで情報（ヒント）を買うということもできる。また、後述する指名手配度を下げるために、マスメディアに賄賂を贈るということも可能である。
まず基本的な殺害方法が増えており、相手を押す、物を投げるなどのシステムが追加されている。例えば前者なら、ベランダ越しにいる相手を押すことで階下に突き落として殺害する、任務開始直後から最低1つは所持しているリモコン爆弾でシャンデリア等を落として圧殺するなど、従来の作品より事故死に見せかけること（アクシデントキル）が容易となっている。後者の場合、ナイフを遠投することで攻撃する、柵の外から敷地内に武器を放り込み金属探知機などを回避する、無限に所持しているコイン等を投げて音を立て、注意を引く、などが挙げられ、他にも多様な使用法がある（後述）。次に、拳銃を持っている場合、背後から襲うことで人間の盾にしたり、そのまま後頭部を殴って気絶させることもできる。また、従来の作品においては素手の場合は何も行動ができなかったが、今作では相手を背後から押す、真正面から相手を殴る、戦闘中であれば相手の武器を奪うといった行動が取れるようになった。加えて、拳銃や注射器など小型の武器を持っている場合、人物が近づくと自動的に後ろ手に隠す動作が加わり、武器を持っているところを見られることによる警戒度上昇がされにくくなっている。
ロチェスター・コミュニティ教育学区が市内の大半をカバーしている。ロチェスター・アダムズ高校、ロチェスター高校、ストーニークリーク高校の3校が入っている。市内の一部はエイボンデール教育学区に入っている。その多くは市内にあるディアフィールド小学校の校区である。その他にオーバーンヒルズ市のオーバーン小学校、トロイ市のウッドランド小学校がある。中学校はロチェスターヒルズにあるエイボンデール中学校、高校はオーバーンヒルズにあるエイボンデール高校である。メドウズ学校、エイボンデール・アカデミー、およびエイボンデール教育学区交通部がロチェスターヒルズ市内にある。ロチェスター市内にはロチェスターヒルズ高校図書館があり、ロチェスター市とオークランド郡区がその住民の利用について契約している。日本語の補習授業校であるデトロイトりんご会補習授業校は一時期、ロチェスターヒルズにある元オークランド・スタイナー学校に管理事務所を置いていた。
元々、6月5日は世界環境デーとして国連で定められており、日本でもこれに合わせ6月を“環境月間”としている。民放でも、これを踏まえた活動を行っているが、特に日本テレビ系列では、2003年から6月第1週を「日テレ系ecoウィーク」と銘打ち、日本テレビが開局55周年、ytvが開局50周年を迎えた2008年からは、締め括りとなる大型番組を編成した。しかし、2010年は一転して同企画と連携する方針を表明。当時日本テレビ会長の氏家齊一郎は、当時NHK会長の福地茂雄から連携の呼びかけがあったとしている。この関係などもあってか、NHKが6月の放送では過去2年間、週末（金曜・土曜・日曜）の2-3日に集中して編成されてきた長時間特番の形をやめて、6月4日の75分特番（東北地方・近畿地方除く　前述のとおり再放送の6月5日が初回扱い）に短縮して放送、加えてその回には日本テレビ側からも出演者を登場させる。2011年以降、NHKの環境特番並びに関連イベントは実施されていない（東北地方太平洋沖地震（東日本大震災）の影響であるかは不明だが、震災発生後、大規模なキャンペーンは「NHK東日本大震災プロジェクト」に事実上移行された。また「日テレ系ecoウィーク」も2013年度から「7daysチャレンジTV」と題し地球環境以外のジャンルにも規模を拡大したため発展解消された）。