オーストリア軍司令部のフランツ・コンラート・フォン・ヘッツェンドルフ将軍は同盟を破棄したかつての同盟国に怒りを抱いて、イタリアとの開戦初期の時点で攻勢に持ち込むつもりでいた。オーストリア軍は山岳地帯という地理的有利を生かしての防戦（これは実際に効果的だった）に徹したが、コンラート将軍は攻勢計画を練り続けた。攻撃は険しく、主戦力の集中するイゾンツォ川を避けて副次的戦線だったトレンティーノ地方に向けて行う予定でいた。攻勢計画はトレンティーノ戦線西部のイタリア第1軍をオーストリア第5軍と第3軍が包囲殲滅、そのままヴェネツィア市まで進んでトレンティーノ戦線東部の第4軍とイゾンツォ川でオーストリア第5軍と対峙するイタリア第2軍と第3軍を孤立させるという大胆な内容だった。イタリア軍の新たな攻勢が決定された1915年12月にオーストリアもコンラート将軍の計画を承認し、更にドイツ軍にも増援を嘆願した。ドイツ軍のファルケンハイン将軍は要請を受託して東部戦線から一部部隊をチロル地方に派遣した。もっとも当のドイツ軍はオーストリア軍の攻撃成功を疑問視して、援軍を送る代わりに防戦を維持する様に強く要請した。ドイツ軍の反対を知ったコンラートは独断で作戦を発動した。
ポトマック「軍」は1861年に組織された。但し、「軍」という名称ではあるものの、創立当時の規模は戦争後期の「軍団」程度のものであった。創立時の中核部隊となったのは、北東バージニア軍管区（Department of Northeastern Virginia）と呼ばれた部隊である（北東バージニア軍と呼ばれることもある）。この部隊はアービン・マクドウェル准将の隷下にあり、開戦後の最初の大規模戦闘である第一次ブルランの戦いに参加し敗北した部隊であった。この敗北後、フィルーピーの戦いで勝利を得ていたジョージ・マクレラン少将が西部バージニアからワシントンD.C.に呼ばれ、マクドウェルの北東バージニア軍管区（5個師団）およびジョセフ・マンスフィールド（Joseph K. Mansfield）准将のワシントン軍管区（34個大隊・2個民兵部隊、2個旅団）からなるポトマック軍管区の指揮を命じられた。1861年7月26日、ナサニエル・バンクス少将のシェナンドー軍管区（3個旅団）がマクレランの指揮下に入り、同日に部隊名称が「ポトマック軍」とされた。さらに、ジョン・アダムズ・ディクスのバルチモア師団も加わった。また、バンクスの指揮する部隊は、ポトマック軍の歩兵師団となったが、旧北東バージニア軍管区の部隊は師団編成はされなかった。このため、編成時の戦力は、ディクス及びバンクスの2個師団に加え14個旅団、要塞兵力として5個連隊となった。10月には11個師団その他に再編され、1862年3月には軍団制が導入され5個軍団（第1～第5軍団）に編成された。ポトマック軍は、主として東バージニア、メリーランド及びペンシルバニアで発生した東部戦線での殆どの戦いに参加した。エイブラハム・リンカーン大統領は、アメリカ連合国に対する攻勢作戦を求めたため、マクレランとポトマック軍は海路バージニア半島先端に上陸し、アメリカ連合国の首都リッチモンドを目指す半島方面作戦を実行した。1862年5月末にはリッチモンドに迫ったが攻撃はそこで頓挫した。6月後半、南軍のロバート・E・リーは反撃を開始し（七日間の戦い）、ポトマック軍は押し戻された。結局リッチモンドの攻略はならず、ポトマック軍は引き上げた。そこで隷下の5個軍団の内3個軍団をジョン・ポープ少将のバージニア軍支援のために派遣した。このため、ポープがポトマック軍の指揮を取ったと誤解されていることが多いが、この間ポトマック軍の司令部はワシントン郊外に置かれており、マクレランが引き続き指揮を執っていた。バージニア軍は北へ進行してきたリーの南軍（北バージニア軍）を迎え撃ったが、8月28日 ～ 8月30日の第二次ブルランの戦いで大敗北した。その後、ポープの指揮下にあった6個軍団はポトマック軍に吸収された。マクレランは9月17日のアンティータムの戦いでリーに勝利し、この勝利によってリンカーンは奴隷解放宣言を出すことができ、また南軍の北進は停止してヨーロッパ諸国からの支援も期待できなくなった。しかし、リンカーンはマクレランが消極的であるとして解任し、アンブローズ・バーンサイドがポトマック軍の司令官に任命された。バーンサイドは軍をそれぞれ2個軍団と予備からなる、3個の「大師団（Grand Divisions）」に分割した。バーンサイドは再度リッチモンドを目指したが、12月13日にフレデリックスバーグの戦いに敗北し、翌1863年1月26日に解任され、ジョセフ・フッカーが軍司令官となった。フッカーは大師団を廃止し、それまでは各部隊に配属されていた騎兵をまとめ、騎兵軍団を組織した。フッカーは十分な補給を行った後に南進を開始したが、4月30日 ～ 5月6日のチャンセラーズヴィルの戦いで、戦力では半分以下のリーに敗北した。リーはこの勝利をきっかけに再度北上を開始した。リンカーンは、6月28日にフッカーを解任しジョージ・ミード少将がポトマック軍の指揮を執ることとなった。7月1日 - 7月3日、南北戦争最大の激戦となったゲティスバーグの戦いでポトマック軍はリーの北バージニア軍に勝利した。この勝利が転換点となり、東部戦線でも北軍が優勢となった。但し、ミードは積極的にリーを追撃せず、戦争はさらに2年弱続くことになる。ポトマック軍は秋に2つの攻撃作戦、ブリストー方面作戦とマイン・ランの戦いを実行したが大した戦果を得られなかった。1864年3月、ユリシーズ・グラントが中将に昇進し北軍全体の指揮を任せられた。グラントは作戦本部をポトマック軍司令部においた。ポトマック軍の司令官はミードのままであったが、それ以降実質的にはグラントが指揮をとる形となった。5月5日-7日の荒野の戦いでは両軍ともに大きな損害を出したが、グラントは前進を命令した。1週間後のスポットシルバニア・コートハウスの戦いでも北軍の損害は南軍より大きかったが、グラントは北軍は消耗に耐えうると確信しており、後退はしなかった。グラントはリッチモンドの南にある鉄道拠点であるピーターズバーグ (バージニア州)の攻略を計画し、1864年6月15日 - 1865年3月25日の9ヶ月間にわたるピーターズバーグ包囲戦が生じた。リーはピーターズバーグを脱出し、ノースカロライナ州にいた南軍の他の部隊と合流し、反撃を行うことを計画した。ポトマック軍は脱出した北バージニア軍を追撃し、連日の様に戦闘が行われたが、アポマトックス・コートハウスの戦いで敗れたリーは、1865年4月6日に降伏した。戦争が終了すると、ポトマック軍は1865年5月23-24日に行われた大観閲式（Grand Review of the Armies）に参加し、6月28日に解散した。