口から摂取した場合、最大血中濃度に達するのは、30〜45分である。ヒトの成体において、体内でのカフェインの半減期は通常、約4.9時間程度とされている。ヒトの体内でカフェインは代謝されて、主に尿酸となって尿と共に排泄される。ただし、ヒトの場合、カフェインの代謝に関わる肝臓に発現している薬物代謝酵素の一種であるシトクロムP450のCYP1A2は、妊娠すると、その量が減ることが知られており、カフェインの代謝は遅くなる。また、CYP1A2は、ヒトでは1歳になる前までに成体と同じレベルの量に達するものの、それ以前は少なく、特に出生前（胎児）のカフェインの排除能力は成体と比べて著しく低い。その反面、1歳過ぎから思春期の頃までは、カフェインの排除能力が成体よりも高くなることが知られている。なお、カフェインの排除能力の低いヒトの胎児では、CYP1A2による酸化とは全く別に、メチル化するという代謝経路も利用されることが知られている。
カフェインの離脱症状には、頭痛、短気、集中欠如、疲労感、過眠、胃・上半身・関節の痛みなどがある。カフェインの摂取を中断してから12時間から24時間後に発生し、ピークはおよそ48時間後で、通常は2日から9日間で収まるとされる。離脱性頭痛は、カフェインを1日平均235mg摂取していた人の場合、中断後の2日目で52%が経験する。長期間のカフェインの摂取者では、離脱症状は抑うつ、不安、胃腸不快感、筋肉痛、カフェイン摂取の欲求などが報告されている。経験者の知識・助言・支援などは離脱の助けになるであろう。市販の鎮痛薬に含まれるカフェインや他の成分の依存や離脱症状が薬物乱用頭痛の発症に寄与する。カフェイン離脱は、DSM-5における診断名である。過去の版ではカフェイン中毒があったが、離脱は存在しなかった。
カフェインを繰り返し摂取すると、軽い精神的依存が発生する（カフェイン依存症）。またカフェインの作用（特に自律神経への働き）は、使用していくごとに効果が減少し、これは薬物耐性とされる。いくつかの作用（全てではない）への耐性はすぐに形成され、特にコーヒーやエナジードリンクの常用者には顕著である。一部のコーヒー飲用者では、カフェインの覚醒効果には耐性が出来ているものの、それ以外の人には形成されていない。
過剰摂取によるカフェイン中毒による死亡は稀であるが報告されている。薬物誘発性不眠症の原因として最も多いのはカフェインである。診断名としては「カフェイン誘発性睡眠障害、不眠症型、中毒中の発症」のように記入する。
慶長3年（1598年）8月に秀吉が死去して以降、幼児の豊臣秀頼が後を継いだ豊臣政権では、大名間の権力を巡る対立が顕在化し、政治情勢は不穏なものとなっており、もはや対外戦争を続ける状況にはなかった。そこでついに10月15日、秀吉の死は秘匿されたまま五大老による帰国命令が発令された。秀吉による慶長4年（1599年）の再出兵計画は白紙となった。慶長3年（1598年）10月下旬、帰国命令を受領した小西行長は、明軍の陸将劉綎との交渉により無血撤退の約束を取り付け、人質を受領して撤退の準備に取り掛かっていた。ところが、古今島に退却していた明・朝鮮水軍は、日本軍撤退の動きを知ると、11月10日再び順天城の前洋に現れ海上封鎖を実施して海路撤退の妨害を行った。そこで小西行長は、明水軍の陳璘と交渉や買収で無血撤退の約束を取り付け、人質も受領するが、この頃日本側撤退の内情（秀吉の死）は明・朝鮮側も知るところとなり、実際には明・朝鮮水軍は後退せずに海上封鎖を継続した。小西軍の脱出が阻まれていることが確認されると泗川から撤退してきた島津義弘、立花宗茂、高橋直次、寺沢広高、宗義智、小早川秀包、筑紫広門(上野介広門の子・主水正広門)らの諸将は救援に向かうために水軍を編成して進撃した。島津義弘、立花宗茂らの救援軍が近づくのを知ると明・朝鮮水軍は順天の海上封鎖を解いて迎撃を行い、両軍は11月18日夜間、露梁海峡において衝突する。この露梁海戦で島津水軍は苦戦したとされ、明・朝鮮側の資料では自軍の勝利を強調している。しかし、明・朝鮮軍では明水軍の副将、鄧子龍や朝鮮水軍の主将で三道水軍統制使の李舜臣、さらに、李英男(加里浦僉使)、方徳龍(樂安郡守)、高得蒋(興陽県監)、李彦良、といった複数の将官が戦死した。一時突出した明軍の主将陳璘も日本軍の包囲から危うく逃れたとされ、明・朝鮮水軍が退却する日本軍を追撃したり、あるいは再び順天を封鎖することは適わなかった。明・朝鮮水軍が出撃したことによって順天の海上封鎖が解けたことを知った小西行長は、海戦海域を避け、戦闘に参加することなく海路脱出に成功し、巨済島に到着した。島津・宗・立花勢らも巨済島に到着した。こうして西部方面の日本軍は撤退を完了し、さらに釜山浦に向かった。一方、蔚山・西生浦・梁山・竹島など東部方面に展開していた日本軍は、これより先の11月15日頃から各自城を撤し順調に釜山に向かっている。11月中旬、日本軍は釜山に集結した。11月23日加藤清正等が釜山を発し、24日毛利吉成等が釜山を発し、25日小西行長、島津義弘等が釜山を発す。こうして、日本の出征大名達は朝鮮を退去して日本へ帰国し、豊臣秀吉の画策した明遠征、朝鮮征服計画は成功に至らぬまま、秀吉の死によって終結した。この戦争について『明史』は「豊臣秀吉による朝鮮出兵が開始されて以来7年、（明では）十万の将兵を喪失し、百万の兵糧を労費するも、中朝（明）と属国（朝鮮）に勝算は無く、ただ関白（豊臣秀吉）が死去するに至り乱禍は終息した。」と総評する。