本路線は開業以来、保安装置に打子式ATS装置を使用し、最高速度は 65 km/h とし、1981年（昭和56年）11月以降所要時分は本線49分50秒、方南町支線7分00秒で運転されてきた。その後、西新宿駅開業時に本線は50分40秒に増加した。そして、1998年（平成10年）3月7日には全線での新CS-ATC化を踏まえたダイヤ改正を実施し、本線では最高速度を 75 km/h に向上させ、所要時分は本線48分15秒、方南町支線6分20秒に短縮した。さらに2001年（平成13年）2月には本線において、ブレーキ操作の信頼性を図るため、定位置停止装置 (TASC) の使用を開始した。続いて方南町支線においても2002年（平成14年）11月からTASCの使用を開始している。その後、後述するホームドアの設置に伴い、全線での所要時間に見直しがあり、2007年（平成19年）8月30日のダイヤ改正では1分25秒増加した49分40秒となった。方南町支線も現在は6分25秒となっている。
平日朝夕ラッシュ時は約4分間隔、日中は6分40秒間隔（うち本線直通20分間隔）で運行されている。中野坂上駅 - 方南町駅間を往復する列車と池袋駅 - 方南町駅間の本線直通列車が基本的に運転されている。朝夕と深夜には池袋駅 - 中野富士見町駅間の列車、早朝と休日夕方に中野富士見町発方南町行きの列車、入庫の関係で平日終電頃の2本のみ荻窪発中野富士見町行きの列車（中野坂上駅で方向転換を行う）がある。車両は基本的に方南町支線専用車である02系80番台3両編成と本線直通運転用の02系、2000系6両編成が使われる。このため方南町支線内の駅は、6両編成分のホーム有効長を確保し、ホームドアにも対応している。現在運用中の支線専用02系80番台は、開業以来初めて方南町支線専用に製造された車両で、本線とのサービス格差をなくす目的で1996年に登場した。それまでは本線との直通列車を除き、銀座線で使われていた100形（1968年5月運用終了）、2000形（1993年7月運用終了）、本線運用から外れた500形（1996年7月運用終了）といったすべて非冷房の中古車両が永らく主力として使用されていた。
1953年、ネイサン・ヘイル中尉の死の直後に、唯一生き残ったセンチネルのメンバーのジョセフ・カペリ伍長は、上官殺しで不名誉除隊処分となった。 4年後、スーザン・フェアリーという女性と結婚し子供をもうけていたカペリは、オクラホマ州ヘイブンで生存者のコミュニティと一緒に住んでいた。ヘイルの体内から見つかった抗体で今や人類はキメラウイルスを治療できるようになっていた。彼らの最善の努力にもかかわらず、人間をキメラへと転換する従来の方針を変更し人類に対する全面的な大虐殺を開始したキメラ軍によって発見された。 カペリと彼の民兵組織は、キメラ軍を撃退したが、撃退される前にキメラ軍は町を破壊するために巨大兵器「テラフォーマー」を呼び出していた。避難の準備をしている最中にカペリはフィリップ・マリコフ博士と出会い、博士はキメラは恒久的に地球を凍結して人間が住めないようにする計画の一環として、ニューヨークのセントラルタワーでワームホールを開けたと説明した。カペリは彼への協力を一旦は拒否したが、妻のスーザンは子供が過酷な環境で生き残るには弱すぎるので、再考するように頼んだ。 盗んだ古いトロール船で2人はミシシッピ川を進み、船上から野生のキメラの群れと戦ったが、最終的に船はゴリアテによって破壊されてしまった。目覚めた後に彼らはミズーリ州セントルイスまで流ついたことを知ったマリコフが負傷してしまったため、カペリは街に入り、レムナントと呼ばれる生存者のグループと協力した。彼らの飛行機の動力源の調達を手伝う代わりにレムナントのリーダーのチャーリーは、ニューヨークにカペリ達を連れていくことに同意した。動力源調達後にニューヨークへの飛行中にキメラ軍の部隊がペンシルベニア州プレザント山の近くでカペリ達を奇襲したことで、カペリとマリコフはレムナントと離れ離れになってしまった。 敵の捜索兵士を回避するために協力した後、2人は別の生存者グループが占有する放棄された石炭町に到達した。 カペリ達は数日前に町の司祭ジョナサン・ローズが近くの鉱山に住む特大のキメラ「サタン」の狩りをしていたが数日前から連絡が取れなくなっていることを知った。 カペリはジョナサンを追い、サタンの殺害に成功した。 感謝の印として街の住人の手によって古い石炭列車を修理してもらったことでカペリ達は旅を再開することができた。途中で、「看守」と呼ばれる盗賊の一団が列車への攻撃を開始した。カペリは盗賊達を打ち負かしたが、列車は野生のウィドウメイカーによって転覆させられた。残骸にはさまれて動けなくなったカペリは、刑務所のリーダーのミックがマリコフの首を刎ねるのを傍観するしかなかった。その後カペリはグレイターフォード刑務所の隠れ家に連行され、ギャングの娯楽のために剣闘士のようにグリム達と戦わなければならなくなった。ミックの手下のハーバートは才能のあるエンジニアであり、カペリを拘束から解放し、脱獄できるようにカペリに刑務所のセキュリティドローンを無効化しキメラ軍に刑務所への警告を与える任務を課した。ミックの干渉にもかかわらず、計画は成功し、ドローンの異変に気付いたキメラ軍が刑務所を襲撃し、看守達の掃討を始めた。混乱の中で、カペリはミックを見つけ彼を殺した。今度は自力でカペリは最終的にニューヨークに到着した。 ラジオで彼の家族に別れのメッセージを送った後、彼はキメラと戦いながらタワーへと進んでいったが、キメラ軍の砲撃に圧倒されてしまった。土壇場でレムナントが到着し彼を救出した。チャーリーは彼を家族の元へと帰らせようとするが、カペリは近くのテラフォーマーへの攻撃に協力するようチャーリーを説得した。2人はプラットフォームの制御を無効にし電力コアを破壊することで、テラフォーマーをセントラルタワーに衝突させることに成功した。タワーが崩壊したことでワームホールが塞がり低下していた地球の気温が正常に戻った。キメラの主な利点が失われたことで、世界中のレジスタンスグループがキメラの駆除に動き、国家の再建を開始した。一方、カペリは妻と息子と再会し安寧の時を得た。