弱毒化の手法には腫瘍組織中で増殖するが正常組織中で増殖しない様にウイルス遺伝子・遺伝子領域を削除するという方法がある。これによりウイルスの安全性と腫瘍選択性が高められる。癌細胞とウイルス感染細胞は細胞内のシグナル伝達経路に同じ様な変化が起こっており、特に細胞周期の進行に関する経路で顕著である。シグナル伝達経路の変化に関するウイルス遺伝子は経路が不活性な細胞では意味を持たないが、経路が活性化されている細胞では重要である。細胞中のチミジンキナーゼならびにリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼはDNA複製において重要な役割を持ち、細胞分裂をしている細胞中でのみ活性化されている。これらの酵素はいくつかのウイルス（HSV、牛痘ウイルス等）の遺伝子にも存在し、G0期（静止期）（細胞分裂していない）の細胞でのウイルス複製を可能にしている。これらの酵素が変異等で不活性化されると、ウイルスは癌細胞などの増殖中の細胞でのみ自己複製できることになる。
「指向進化」と呼ばれる薬剤開発の革新的方法は、具体的には、ランダムに遺伝子を組み換えたウイルス前駆体の大集団をスクリーニングし、指向選択と言われる選択段階を経て新たなウイルス変異体または血清型を創製することを含む。この生物学的多様性の増加は初めにウイルス株のプール内での相同的組換をし、一連の選別を経て、ウイルス学的機序が未知のまま治療に適した特性（高腫瘍選択性）を持つウイルスが選択される。これらの候補ウイルスは前臨床試験でさらに絞り込まれ、必要な治療特性を持つウイルスが選抜される。多くのウイルスが開発されていく中で、指向進化は高選択的で腫瘍溶解特性を保持し続けているヒトアデノウイルスの開発に適用された。その結果、ColoAd1（新しいキメラ型B群アデノウイルス）が生み出された。この血清型Ad11pおよびAd3のハイブリッドアデノウイルスは比較対象のウイルス（Ad5、Ad11p、Ad3等）に比べて良好な有効性と腫瘍選択性を示し、新鮮なヒト結腸癌組織で正常組織より2log（100倍）高い増殖能を示した。
1960年代にラトビアでエコーウイルスの腫瘍溶解性が研究され、1968年に第IV期の癌患者を対象にエコーエンテロウイルス5株の臨床試験が開始された。エコー-7ウイルス株（後のRIGVIR）が最も顕著な効果を示し、同株の研究が継続されることが決定された。化学療法および放射線療法との有効性の比較を目的として、第III相臨床試験が1988年に開始された。2004年にラトビアでRIGVIRの特許が登録され、それ以降癌治療に用いられている。
セネカバレーウイルスとしても知られているセネカウイルスは、自然に存在する野生型腫瘍溶解性ピコルナウイルスの一種であり、2001年に組織培養の混入物として発見された。単離されたSVV-001は、NTX-010という名称で神経内分泌作用を持つ癌種―小細胞肺癌や様々な小児癌を含む―への抗腫瘍効果が検討されている。
REOウイルスとは呼吸器（Respiratory）腸（Enteric）オーファン（Orphan）ウイルスの頭字語であり、一般に哺乳類の呼吸器および消化器に感染する。ほとんどのヒトは成人期までにレオウイルスに曝露されるが、多くの場合無症候性である。レオウイルスの腫瘍溶解性ウイルスとしの応用は、多くの癌細胞株で増殖し細胞融解を示す事が明らかになって以来模索されている。レオライシンについては各種癌の治療の臨床試験が実施されている。
ポリオウイルスはその生来的性質として神経細胞への毒性を有するため、自ずと神経由来腫瘍への選択性が存在する。ポリオウイルスは一本鎖の＋鎖RNAを持ち、その翻訳はウイルスゲノムの5'非翻訳領域内の組織特異的配列内リボソーム進入部位（IRES）に依存性である。IRESは神経由来細胞内で活性化し、5'末端キャップ無しでウイルス遺伝子を翻訳する。2000年にはポリオウイルスの自然のIRISをライノウイルスのIRISに入れ替え、組織選択性を変更する試みがなされた。その結果作成されたPV1(RIPO) ウイルスは神経膠腫細胞を選択的に破壊し、通常の神経細胞にはダメージを与えなかった。
貞観13年（639年）、沙鉢羅咥利失可汗配下の吐屯俟利発（トゥドゥンイルテベル：官名）が乙毘咄陸可汗（イビル・テュルク・カガン）と密通し造反したので、沙鉢羅咥利失可汗は拔汗那（フェルガナ）国に逃れたが死去した。国人はその子を立てて乙屈利失乙毘可汗としたが、翌年（640年）になって死去した。そこで、弩失畢部の酋帥は沙鉢羅咥利失可汗の弟の伽那設（カーナー・シャド：官名）の子である薄布特勤（畢賀咄葉護）を迎えて、乙毘沙鉢羅葉護可汗とした。乙毘沙鉢羅葉護可汗は、睢合水（スーヤーブ川 sūyāb）の北に可汗庭（首都）を建て、これを南庭とした。東は伊麗河（イリ川）をもって境界とし、亀茲国，鄯善国，且末国，吐火羅国，焉耆国，石国，史国，何国，穆国，康国から節度を受けた。乙毘沙鉢羅葉護可汗はしきりに唐へ遣使を送って朝貢し、太宗は璽書を下して慰勉してやった。貞観15年（641年）、太宗は左領軍将軍の張大師に命じて乙毘沙鉢羅葉護可汗に鼓纛を賜わせた。この頃西突厥では、乙毘沙鉢羅葉護可汗と乙毘咄陸可汗が頻繁に攻撃し合っていたので、太宗は乙毘咄陸可汗が遣使を送って宮闕に詣でて来た時に、和睦するよう説得した。この時の乙毘咄陸可汗の兵衆は次第に強盛となっていったので、西域諸国はふたたびこれに帰服した。しばらくして、乙毘咄陸可汗は石国に吐屯（トゥドゥン：官名）を派遣して、乙毘沙鉢羅葉護可汗を攻撃させた。乙毘沙鉢羅葉護可汗は捕えられ、乙毘咄陸可汗のもとへ送られて殺された。