1548年にはネーデルラント17州のスペイン王国およびフランスからの分離独立を認めている（1548年の国事勅定）。さらに1550年には「バリャドリッド論争」の名で知られる、アメリカ先住民（インディオ）の地位とインディアス問題に関する審議会を開いている。これは、インディオの人権問題をたびたび告発してきたラス・カサス神父らの長年の活動が実ったともいえるものである。最終的にエンコミンダの世襲化の導入が阻止されるなど、ラス・カサスの努力が報われる形となり、アメリカ先住民への不当な行為の撤廃を目指した、当時のヨーロッパ社会では非常に画期的な審議会となった。1555年、長年の痛風及び統治と戦争に疲れたカール5世は、ついに退位を決意する。フェリペだけでなく、弟フェルディナンド、姉エレオノーレ、妹マリアも出席したブリュッセルでの退位式では、「余はドイツへ9回、スペインへ6回、イタリアへ7回、フランドルへ10回、フランスへ4回、イギリス、アフリカへ2回づつ、合計40回におよぶ旅をした。（略）これまで余は、経験不足や、あまりのむこうみずさなどによって、多くの過ちを犯してきた。しかし、けっして誰かを傷つけようという意図はもっていなかった。もし万一、そんなことがあったとすれば、ここに許しを請いたい」と言って、涙で演説がとぎれたという。両親から受け継いだスペイン・ネーデルラント関係の地位と領土は全て息子のフェリペ2世に譲り、父方の祖父から受け継いだオーストリア・神聖ローマ帝国関係の地位と領土は弟のフェルディナント1世に継承させた。これをもって、ハプスブルク家はオーストリア・ハプスブルク系（のちのハプスブルク＝ロートリンゲン家）とスペイン・ハプスブルク（アブスブルゴ）系に分裂することになった。この頃すでに神経衰弱気味であったといわれているカール5世は、スペインのユステ修道院に隠棲し、1558年に58歳で亡くなった。晩年の10年ほどは常に痛風の激痛に悩まされていた。
カール5世宮はアルハンブラ宮殿の中に建てられた未完成の宮殿である。この宮殿は画家のペードロ・マチューカが1526－27年にデザインした。工事は1568年まで行われた。カール5世宮は正方形から構成されていて、正方形の一つの角を切り落として八角形のオラトリー（祈祷室）になっている。4つの入り口は正方形の各側面の中央に配置されていて、中央の円形中庭へ導ていくつくりになっている。この円形中庭はペードロ・マチューカがなくなった後にその子のルイス・マチューカによって建造されたがペードロのデザインに従って作られている。宮殿には２つの特色がある。1つ目は円形中庭の壁面構成は2層のドリス式・イオニア式のオーダが重ねて作られている。スペインではプラテレスコ様式が主流であったためそれとは異なった純粋なルネサンス的建築である。2つ目はアーケードではなく、まっすぐなエンタブラチュアが使用されていることである。しかしムーア人の反乱によって中断され最終的に未完成のままに終わっている。
カール5世は宗教問題解決のため、公会議の実施に尽力し、1545年のトリエント公会議の開会でその努力は実を結んだ。公会議はカール5世の意図したルター派のカトリックへの改宗という成果はなかったが、カトリック教会の対抗改革の頂点となり、カトリック教会再生の里程標となった。その間もドイツではシュマルカルデン同盟との戦いが続いていたが、ザクセン公モーリッツを味方に引き入れたことによって、戦況はカール5世に有利に傾き、1547年4月24日のミュールベルクの戦いで決定的な勝利を収めた。同盟の2人の中心的指導者ザクセン選帝侯ヨハン・フリードリヒとヘッセン方伯フィリップを虜囚とすることに成功した。これ以上の内戦の激化を危惧したカール5世は1548年にアウクスブルクで暫定規定（Interim）を発令し、カトリックとプロテスタントのドイツにおける共存を提案した。しかし1552年3月カールの新教に対する強圧的な態度に反発したモーリッツの襲撃を受けて逃亡、戦勝による優位を失った。この結果8月にルター派を容認する旨の和平交渉が結ばれ（パッサウ条約）、これを原型に1555年にアウクスブルクの和議が結ばれることになる。
リストの結合とは引数として与えられた二つのリストを最初のリストの最終要素の次から第二リストの最初の要素から順に付け加えて行って、一つのリストに纏めることを言う。この述語はほとんどの処理系で組込述語 append として特に利用者が定義しなくても済むが、述語定義技法としての観点からも Prolog を代表する述語であるため、ここでは append 述語が Prolog でどのように定義されるかを紹介する。リストの結合(L1,L2,L) :- append(L1,L2,L).appendは2つのリストを結合するappend([],L,L).append([E|L1],L2,[E|L]) :- append(L1,L2,L).実行例?- append([a,b],[1,2,3],L).L = [a,b,1,2,3]appendの意味は結合に留まらない。第一引数、第二引数に変数が来るとリストを分解する。実は非決定性の述語としての代表でもある。?- append(X,[2,3],[1,2,3]).X = [1]?- append(X,Y,[1,2,3]).X = [],Y = [1,2,3];X = [1],Y = [2,3];X = [1,2],Y = [3];X = [1,2,3],Y = [];falseとなる。さらに以下のように使用するとappendは実はmemberのスーパーセットであることがわかる。?- append(L1,[X|L2],[ワカメ,マスオ,タラオ]).L1 = [],X  = ワカメ,L2 = [マスオ,タラオ];L1 = [ワカメ],X  = マスオ,L2 = [タラオ];L1 = [ワカメ,マスオ],X  = タラオ,L2 = [];falseここで注目するべきことは、このような使い方の append に於いては、切り出したい情報とその情報のリスト前部、リスト後部の情報を同時に取得できることである。例えば切り出した情報（上の定義例では X）の前部や後部にXが含まれていないか検査などが可能になる。これは member においては不可能なことである。append は多義的な述語であり、同時に Prolog を代表する述語でもあるため、機能に見合った述語名をリストの結合、リストの分解という具合に与えるか、それとも、通りのよい append 一本で貫くか迷うことが多い。ここではこの述語定義を理解、記憶してもらうためにもっぱら append で通したが、それぞれ別の述語名を与えて利用するのが本来の Prolog の姿であろう。リストの結合(L1,L2,L) :- append(L1,L2,L).リストの分解(L1,L2,L) :- append(L1,L2,L).