クリスチャン4世の晩年は、義理の息子たち、なかでももっとも野心的であったコルフィッツ・ウルフェルトとの間に繰り広げられた醜い争いによって一層苦いものとなった。1648年2月21日、たっての願いによりフレデリクスボー城から愛するコペンハーゲンへと移されたクリスチャン4世は、一週間後の28日に70年の生涯を閉じた。亡骸はロスキレ大聖堂へ埋葬された。クリスチャン4世は語学に堪能で、母語の他にドイツ語、ラテン語、フランス語、イタリア語をよくした。生来明るく、人付き合いのよい性格で、まわりに多くの人が集まるのを好んだ。しかし彼には感情的で、短気な側面もあった。勇気と強い責任感にあふれ、仕事を愛し、生まれながらの改革者にふさわしい、強い好奇心と創造欲も兼ね備えていた。そして、色恋であれ野心であれ、自身の願いをかなえることが常に彼の最優先事項であった。若き全盛期には、前に立ちはだかるあらゆる障壁を気概と冒険心で乗り越えていった。しかし中年期以降は、自制心の欠如の苦い報いを受けることとなり、晩年は疲れ果て、失意のうちに死を迎えた。
1623年以降、北ドイツにおけるカトリック勢力が優勢となると、クリスチャン4世は、純粋に政治的関心から三十年戦争への直接介入に誘い込まれていく。しばらくは介入を自重していたものの、フランスなど切羽詰まった西方勢力からの要請もあり、何よりもクリスチャン4世自身が、自分に代わってグスタフ2世がプロテスタントの盟主になるのではないかと恐れていたことから、他国との協力について十分な約束も取り付けないまま、神聖ローマ皇帝フェルディナント2世に対して参戦することになった（1624年の対ハプスブルク同盟では、イングランドの支援を受けたドイツの傭兵部隊との共闘となったが、グスタフ2世との確執から同盟諸国との連携はなく、実質的には単独介入となった）。1625年5月9日、クリスチャン4世はデンマークを離れドイツに上陸、前線へ赴き1万9千から2万5千の兵を自ら指揮し、傭兵隊長エルンスト・フォン・マンスフェルトとクリスティアン・フォン・ブラウンシュヴァイク＝ヴォルフェンビュッテルと組んで緒戦ではまずまずの戦果を挙げた。しかし1626年に入ると指揮権を巡って対立、3人は行動がバラバラの状態で帝国軍の各個撃破を狙ったが、クリスティアンはプロテスタント諸侯の誘致に失敗して6月16日に病死、マンスフェルトは4月25日のデッサウの戦いで皇帝側の将軍ヴァレンシュタインに大敗、壊滅状態となりハンガリーへ亡命、クリスチャン4世も8月27日、ルッターの戦いにて皇帝軍司令官ティリー伯に一敗地に塗れ、1627年の夏にはティリー伯とヴァレンシュタインに劫略の限りを尽くされ、神聖ローマ帝国におけるデンマークの公爵領とユトランド半島全域を占領されてしまう。進退窮まったクリスチャン4世は、1628年1月1日、スウェーデンとの同盟を結成し、グスタフ2世から必要な場合には艦隊を援軍に送ってもらうという約束を取り付けた。ほどなく後、スウェーデン・デンマーク同盟の陸軍と艦隊は、シュトラールズントを包囲していたヴァレンシュタインを撤退させることに成功した。しかし、撤退したヴァレンシュタインに追撃しようとポメラニアへ上陸したが、待ち構えていたヴァレンシュタインの反撃に遭いヴォルガストの戦いで敗北、デンマークへ逃亡して和睦に切り替えた。かくして、度重なる敗北にも関わらず保持していた強力な海軍のおかげでデンマークは最大の危機を乗り切り、クリスチャン4世は領土を失うことなく1629年5月、フェルディナント2世とのリューベックの和約にこぎつけることができた。しかし、三十年戦争におけるデンマーク戦争の劣勢によって、デンマークの栄光に陰りをもたらすのである。
慶応4年（1868年）、京都御所警備のために鳥羽・伏見の戦いが終わった直後の京都に赴任する。京都滞在中、西郷隆盛や岩倉具視、桂小五郎ら新政府側の人々と接触する。新政府側の意見のばらつきを感じ、また、西郷と接触した際には下級武士と車座になり上下の差別無く食事をとる様子を見て、新政府の世になった際の自分の立場に危機感を覚える。このため、新政府と対抗する意志を固め奥羽越列藩同盟への加盟を決意したとも言われる。これに異を唱えたのが、御用人の目時隆之進と目付役の中嶋源蔵だった。彼らは何度か佐渡と膝を交えて討論をしたが、ついにその意見が入れられないと悟ると、目時は長州藩邸へ走った。また同盟に断固反対の立場を取った中嶋を、佐渡らは奸臣と呼んだ。中嶋は自身の死をもって佐渡を諌めようと切腹したが、その行動も空しく、佐渡は新政府に対抗する道を選んだ。佐渡は6月、海路帰国の途につき仙台に上陸する。大部分の随行者は、そのまま盛岡に直行させ自らは仙台藩家老の但木土佐と会見した。「奥羽同盟の一角すでに崩れたが、我々は一蓮托生…」と互いの決意を確かめ合って帰途についたと伝えられている。元々盛岡藩と仙台藩は仲が良いわけではなく、この行為を佐渡の三閉伊一揆での「借り」を返す行為だと見なす者もいる。盛岡藩内部でも勤王思想が強い者が多かった。藩の大評定で遠野南部家は強硬に新政府側につくことを主張した。また、八戸南部家も勤王思想が強く、密かに久保田藩と通じており、両藩とも戦闘に参加していない。また、謹慎中の東政図は奥羽列藩同盟に最も強く反対をした。佐渡は帰国後、これら藩内の反対派を押さえ、藩論を奥羽列藩同盟への参加継続で一致させた。奥羽列藩同盟から離脱し新政府側についた久保田藩を攻めた秋田戦争では、佐渡は勇ましく盛岡藩兵の総指揮をとった。大館城を落城させ、久保田城を目指した佐渡だが、要衝のきみまち阪で最新のアームストロング砲で武装し、西洋式の訓練を受けた佐賀藩兵らの到着により、状況は一変する。藩境まで押し返され、そこで膠着状態になるが、次々に奥羽列藩同盟の同盟藩が離脱する状況に、ついに盛岡藩も降伏を選択した。撤退の際に南部兵は、久保田藩の各地の集落を焼き討ちにしている。このため、これらの地区では盛岡藩や佐渡に対する恨みが明治後期まで残っていたと言われる。戦後は敗戦の責を負い、明治2年（1869年）6月23日、盛岡・報恩寺において刎首された。介錯は、佐渡の教えを受けた「戸田一心流」皆伝者・江釣子源吉が執行したという。享年39。辞世は「花は咲く 柳はもゆる 春の夜に うつらぬものは 武士（もののふ）の道」。奥羽越列藩同盟を組んだ各藩は責を問われ、藩主に代わり、仙台藩家老の但木土佐、会津藩家老の萱野長修も同様に刎首された。