イタリア人の父とアイルランド人の母のもとにペルーのリマで生まれる。大学卒業後の1976年にイングランド、ロンドンに移住し、ヴォーグやヴァニティ・フェアの写真家として活躍。ダイアナ妃のポートレートで名を馳せ、その後キャメロン・ディアス、グウィネス・パルトロウといった女優、ケイト・モスやクラウディア・シファーなどのモデル、マドンナやジャネット・ジャクソンなどの歌手を筆頭にたくさんのセレブリティに指名されて仕事をするようになった。マーガレット・サッチャーの写真も撮影した。現在もロンドン拠点にバーバリー、グッチ、エスティ・ローダー、ドルチェ&ガッバーナなど数多くのブランドの撮影を担当している。
宮崎県出身だが、父親の仕事の都合もあり九州から北海道、関東と引っ越しが続いた。1990年に武蔵野美術大学油絵科を卒業後、ファインアートの作品を制作しては賞に出品するということを繰り返したが評価にはつながらなかった。油絵よりも「外枠、輪郭をつかむ」才能が要求される漫画のほうが自分には向いていると感じていた横山は、その後活動領域を漫画に広げ、2000年に「もてはやし」（『ニュー土木』所収）を商業誌に発表し漫画家としてデビュー、その独特の作風により高い評価を得た。2002年「ネオ体育」で第4回アックスマンガ新人賞 花くまゆうさく個人賞受賞。その作風は「ネオ漫画」と称される。日本よりも先にフランスで単行本が出版されるなど海外からも注目を浴びる漫画家の一人となり、2009年にはアメリカ合衆国サンフランシスコにてJ-POP SUMMITに出演、2010年には川崎市市民ミュージアムで個展が開かれた。2016年、広島市現代美術館において、立石大河亞とともに『世界が妙だ! = The world is strange! : 立石大河亞 + 横山裕一の漫画と絵画』と題して展覧会が開かれた。
Aメロ（エーメロ、エイメロ）とは、楽曲の出だしから曲調の変わる直前までの部分を指す日本独自の音楽用語。その楽曲に2番がある場合、1番のサビの次に再び現れる。Aメロは洋楽におけるverse、Bメロは洋楽におけるbridgeの概念に近い。「メロ」は「メロディ」の略。
お坊ちゃまキャラを逆手に取って一万円札やクレジットカード、金塊（模型）で汗や涙を拭くという定番のギャグを持つ。なお、2006年の第88回全国高等学校野球選手権大会において、ハンカチで汗を拭く姿が話題を呼んだ斎藤佑樹が「ハンカチ王子」と呼ばれているのに対抗して、東は自身のことを「万札王子」と名乗っている。しかし、2015年3月17日に第1子となる娘が誕生して以降は、今後の娘への影響なども考えてこのギャグを封印する事もほのめかしている。自身を「ロケ芸人」と名乗るほど、毎日のように日本中のどこかでロケを行っている。これは干されている（冷遇）わけでなく本人がロケを希望しており、「ロケは素人とのカラミが多い。自分は芸能人だから必ず光って見えるから」と話している。2000年代後半以降の芸能活動はほとんどレポーターがメインとなり産地名物の紹介、観光地や田舎暮らしの紹介などテレビの露出度は相当増え、お茶の間の人気者になっている。『銭形金太郎』では田舎の「ビンボーさん」の家に泊まりに行くことが多かった。バラエティでは重宝される雛壇芸人の一人であり、『きよしとこの夜』ではワンコーナー司会を任されており確実に進行役を務める安定感のある芸風も持ち味。また、芸人雑学王の一人であり、雑学の知識が豊富と自負している。クイズ番組での活躍が多く、『オールスター感謝祭』では総合ランキングでベスト10入りすることが多く、2005年秋は3位、2006年春・2009年秋には2位に入っている。『爆笑問題の検索ちゃんスペシャル』（芸能界雑学王No.1決定戦）などでは毎回優勝を争っている。家族構成は母（旅館経営者の娘で、化粧品販売店を営み家計を助けていた）、6歳上の兄、2歳下の妹、4歳下の妹、7歳下の弟（東朋宏）。実家は浅草の商店街のラーメン屋。なお血のつながりはないが、母と同郷で、母の結婚と前後して飛田（東）家に家政婦として永年働いていた、「もう一人の母親」的存在の女性がおり、貴博は今も大変恩義を感じている旨をインタビュー等で発言している。雑誌の「相方一言でどんな人?」というコーナーでは「貴博は怒らない。5年一緒に仕事していて怒ったの見たのって1回だけ」と相方・深沢が語っていた。エッセイでも「よく、『結構短気でしょ』って言われるけど俺は本当に怒らない。怒らなければいけない時も怒れない」と自分を語っていた。本人曰く仕事が大好きで休みは大嫌い。金魚を飼育し、自宅には東八郎の遺影や形見のロレックス、レコードを保管している。温泉ソムリエ、江戸文化歴史検定の2級を取得している。テレビ出演の仕事が主だが、舞台の仕事も積極的に引き受けている。2004年に旗揚げした伊東四朗座長による「伊東四朗一座」（伊東がスケジュールの都合で舞台出演できない年は、三宅裕司座長による「熱海五郎一座」として開催される）には毎年出演しており、2007年にはTV・ラジオ等の仕事と平行して『産隆大学応援団』、『熱海五郎一座』、『社長放浪記』の3本の舞台に出演。東自身も2009年に演劇ユニット「FIRE HIP'S」を旗揚げした。2010年6月20日、浅草にもんじゃ焼き店・浅草MJ をオープン。東がオーナーで、ホールスタッフとして弟・朋宏やアンバランス・山本栄治など後輩芸人が働いている。テーマソングは古坂大魔王が担当。藤森慎吾は同じマンションの隣人であった。『踊る!さんま御殿!!芸能人家族SP』（2010年7月27日放送）での共演を契機として弟・東朋宏も徐々に注目を浴び始めており、弟と二人での番組出演が増え、2010年時点では相方・深沢邦之との共演回数を上回る状況であった。名前である貴博の「博」は、1970年に開催された日本万国博覧会（万博）の「博」から採られた（東本人が発言。東は1969年の大晦日生まれ）。