放送開始から当初は2番前半の歌詞に合わせて磯野家がハイキング等に出掛けるというものであったが、現在は冒頭でタマ（ハチ登場後はハチも登場する場合もあり）の登場する静止画が表示された後、原作の4コママンガを6～8本、台詞が少なく絵のアクションで楽しめるものを中心になるべく忠実に映像化、その横や下でキャスト・スタッフのクレジットが行われるものとなっており、原作の映像の後、最後に後述の行進の場面が流れる。また、静止画と映像化する原作は季節感を重視しているため、オープニングと同じく3カ月ごとに変更している。スペシャル版の場合は映像が変更される場合がある。最後に一家が一列になり野原を行進、その一家のシルエットが山小屋のような建物に飛び込むという場面はキャラクターデザインや背景は時代に合わせて変更されているものの、第1回の放送から一貫して変更されていない。クレジットで（スペシャル版を除く）、磯野家以外のキャストとスタッフはその回の出演、制作に関わっていなくても長年クレジットされていたが、2013年4月14日放送分からはその回の出演者・その回の制作に関わったスタッフのみがクレジットされるようになった。
当時、東芝一社提供の番組では『光る東芝の歌』をオープニングテーマに使用するのが通例となっていたが、本番組では火曜放送分を含めて、オリジナルのオープニングテーマが作製されたことから、例外的にこの歌を使用しなかった。オープニングは日曜版が1分40秒（提供紹介部分含む）、火曜版が1分35秒、エンディングは日曜版1分25秒、火曜版1分15秒（予告部分含まず）である。OP、ED共に歌詞表記はされない（字幕放送で表記される）。
2006年（平成18年）4月22日放送の『もしもツアーズ』では、「サザエさん生誕60周年記念ツアー」と銘打ち（場所は桜新町）、アニメの磯野家に当時の『もしツア』の出演者である天野ひろゆき（キャイ〜ン）、ウド鈴木（キャイ〜ン）、坂下千里子、関根勤、KABA.ちゃん、三瓶がアニメで登場した。さらにこの回のラストは、アニメのウド鈴木がエンディングのパロディをやって締め括った（他、2008年（平成20年）11月15日、2010年（平成22年）12月25日放送にも、旅のエキスパートとしてサザエがアニメで参加した）。ウド鈴木のみ、2013年12月1日に放送された観月ありさ主演の実写ドラマ版（パート4）では占い師役を演じており、『もしツア』の出演者の中では、唯一アニメ版とドラマ版の両方関わっている。またキャイ〜ンと関根は先述の『サザエさんの秘密徹底解明SP』にもゲスト出演、番組では『もしツア』で磯野家と共演した場面が放送された。2015年8月23日放送の本編では『バレーボールワールドカップ』の番宣も兼ねる形で、眞鍋政義と木村沙織がアニメで登場した。
レギュラー放送の他、1975年（昭和50年）4月1日から火曜日19時 - 19時30分にオープニングとエンディングを新規作成した再放送『まんが名作劇場 サザエさん』も放送したが、本放送は東芝単独スポンサーであったため、フジテレビ系列外の青森テレビ（TBS系列）では日曜夕方→月曜16時→金曜16時に、IBC岩手放送では月曜夕方に、テレビ山梨では日曜午前中にそれぞれ放送した。本放送のネット局だった南日本放送でも1988年から1992年のフジテレビ系列番組一斉打ち切りまで放送された。『火曜ワイドスペシャル』が2時間に拡大された場合やプロ野球などのスポーツ中継の場合は休止したが、1991年から1993年はナイター中継が19時30分開始であるためにプロ野球シーズンでも通常通り放送された。原作者・長谷川町子死去報道後のフジテレビでの放送回（1992年6月30日）は、番組ラストをブルーバックに差し替えて哀悼の意と故人の遺志による放送継続を表した。火曜版も日曜版同様に高視聴率の人気コンテンツとして22年8カ月間にわたり親しまれたが、1997年（平成9年）11月18日の放送を最後に終了となった（全編ローカルセールス枠に移行した関係から、これ以前に打ち切ったフジテレビ系列局もある）。現在、定期的な再放送は行われていない。前述の『アニメ・サザエさんの秘密徹底解明スペシャル』は「まんが名作劇場 サザエさん」同様に火曜日19時から放送され、「16年ぶりに火曜7時に帰ってきた!」として「まんが名作劇場」枠初代と5代目主題歌「サザエさんのうた」が流れた。
2015年7月8日、維新の党は平和安全法制の対案となる「平和安全整備法案」「国際平和協力支援法案」「領域警備法案」を国会に提出した（「領域警備法案」は民主党と共同提出）。しかし、3本とも衆議院で否決。参議院では維新の党は「平和安全整備法案」6法案に分割し、残りの2法案と合わせた対案計8本を準備。しかし、橋下徹の離党などの内紛により、最初の5本を提出したのは参議院で平和安全法制が審議入りしてから1カ月以上経過した8月20日、残り3本を出し終えたのは採決予定時期が迫った9月4日となり、対案路線が困難となった。その後、9月15日に与党と維新の党で修正協議が行われたが、合意に至らなかった。一方で8月24日、次世代の党・日本を元気にする会・新党改革の野党3党は、自衛隊の海外派遣に関し「例外なき国会の事前承認」を義務付けることを柱とした修正案を国会に提出することで合意。9月3日に参議院に提出。9月16日に与党と野党3党で「平和安全法制についての合意書」が合意された。平和安全法制成立後の2016年2月18日、維新の党と民主党が「領域警備法案」「周辺事態法改正案」「国連平和維持活動協力法改正案」を平和安全法制の対案として衆議院に提出。さらに翌2月19日には、維新の党・民主党・共産党・社民党・生活の党と山本太郎となかまたちの野党5党が平和安全法制の廃案となる「平和安全法制整備法廃止法案」「国際平和支援法廃止法案」を衆議院に提出した。