1932年（昭和7年）、軍部に批判的だった江口定条副総裁が解任され、これを了知していなかった内田総裁が辞表を提出する事態となるが、軍部の慰留を受け、内田は辞任を撤回した。満洲事変以来、満洲の経営の中心は満鉄から関東軍に移り、満洲国政府にも日本から高級官僚が送られてきて力を持つようになった。こうした勢力は、満州国の経済における満鉄の独占的地位をよしとしなかった。1938年3月、満鉄は鞍山製鉄所をはじめとする重工業部門を満州重工業開発（満業）に譲渡し、鉄道と炭鉱部門および調査部門に特化することになった。こうしたなか、総裁松岡洋右は大調査部構想を掲げ、調査部門を強化するが、1942年（昭和17年）、1943年（昭和18年）の二度に亙る「満鉄調査部事件」（満鉄調査部の研究者が左翼的であるとして大量に検挙された）により、調査部門も活力を失った。子会社の東亜勧業は満蒙開拓団の入植地確保のため、関東軍の指示で用地買収を行なった。
1928年（昭和3年）6月4日、満鉄の車両が奉天付近で爆破され、乗車していた奉天派軍閥の領袖、張作霖が死亡した（張作霖爆殺事件）。張作霖の暗殺後に後継者となった張学良は、日本嫌いになり、排日政策を行った。満州中の貨物を満鉄から奪還する目的で、満鉄包囲戦の鉄道を敷設して葫蘆島に結び、さらに海吉（海龍‐吉林）、奉海（奉天‐海龍）、京奉の三線を結んで、吉林から奉天まで直通列車を運転するようになった。また、張学良は、日本が敷設権をもっている鉄道の建設を許可せず、奉天政府の鉄道建設のために満鉄が与えた一億円の借款に対しては、元利ともその支払いを拒否した。このこともあり、1930年（昭和5年）の満鉄は利益が前年の3分の1に減少したため、2000人の従業員を解雇した。1931年（昭和6年）9月、柳条湖事件を発端に満州事変が起こり、関東軍が軍事的に勝利して満洲全土を支配下に置いた。当時の満鉄総裁であった内田康哉以下の満鉄首脳は事変の不拡大を望んでいたが、理事の中でただ一人事変拡大派であった十河信二の周旋で内田が関東軍司令官・本庄繁と面談すると、急進的な事変拡大派に転向し、満鉄は上から下まで事変に協力することになる。この満洲事変、および満州国の成立によって満鉄の性格は大きく変わった。満鉄の監督官庁は満洲国建国以後、日本の在満洲国特命全権大使となったが、この職は関東軍司令官が兼任していた。こうして満鉄は事実上、関東軍の支配下に入った。
寛文7年（1667年）、筑後柳川出身で、長崎浜町居住の江口伊右衛門の下人で、柳川領にあった平左衛門という者が、柳川藩当局に訴え出たことから、伊藤小左衛門の密貿易が発覚した。その訴えは、伊右衛門が対馬の小茂田勘左衛門と共謀して、武具を朝鮮に密売したというものであった。伊右衛門を柳川藩の長崎蔵屋敷で捕え、牢舎に入れて取調べを進めた結果、密貿易に関わる者達が判明した。これにより、伊藤小左衛門をはじめとし、長崎の浜町乙名浅見七左衛門、新大工町の油屋彦右衛門、築町の塩屋太兵衛、炉粕町の中尾弥次兵衛、そして対馬の小茂田勘左衛門、亀岡平右衛門、扇角右衛門、更に福岡領の高木惣十郎、篠崎伝右衛門、前野孫右衛門、唐津藩の今村半左衛門、島原領日見村の加兵衛、小浜村の利兵衛、熊本藩八代の九郎左衛門、大坂の仁兵衛、長兵衛、庄左衛門以下、全部でおよそ100人近い者が捕えられた。密貿易は、数年来の計画的なもので、長崎・博多・対馬から島原・熊本・唐津各領だけでなく、上方の大坂にまで及ぶ大掛かりなものだった。その中心人物が伊藤小左衛門であり、寛文2年（1662年）から、5年間で7回にわたって小茂田勘左衛門や扇角右衛門らと共謀して出資し、朝鮮に武具を密売していたのであった。小左衛門と浅見七左衛門の2人は磔刑となり、40数人の者が斬首・獄門などの死刑、同じく40数人が在所からの追放に処された。小左衛門の子である2人の男児も縁座させられ、そのうち長崎にあった1人は父と同日に長崎で斬首。博多にいたもう1人は、長崎奉行から福岡藩に命じ、博多で斬首させた。博多の高木惣十郎は福岡藩当局の手で捕え、長崎に召し出して、ここで処刑。対馬の小茂田勘左衛門は、近江大津で捕えて京都の牢舎に入れ、ついで大坂に廻し、その後長崎に召し連れ、長崎奉行所で磔とする旨の判決を下した上で、対馬で刑の執行が行われた。この密貿易は、福岡藩自身も関わっていたのではないかとも言われており、3代目藩主の黒田光之は小左衛門の命を救えなかったことを終生悔やんだ。小左衛門の屋敷跡には、万四郎夷社（稲荷社ともいう）が祀られた。近代に入り、万四郎神社と称し、小左衛門とともに処刑された2人の子・小四郎と万之助を祀る神社となった。伊藤小左衛門の墓は、妙楽寺にある。事件から50年後の享保期に、近松門左衛門は伊藤小左衛門をモデルにして作った浄瑠璃の戯曲『博多小女郎浪枕』を発表した。