崖線（多摩川中流域では「ハケ」あるいは「ママ」と呼んでいる）下では至るところから湧水が湧き出している。それらの湧水を集めているのが中流以降の左岸では最も大きい支流である野川である。JR中央線国分寺駅付近にあるいくつかの泉を源流としてほぼ国分寺崖線に沿って湧水を集めながら流れて行き、世田谷区玉川1丁目先で本流に合流している。立川崖線下でも同様に湧水を集めた流れがあるが、ここでの主役は府中用水をはじめとするいくつかの用水路である。
多摩川水系の北側の分水界は秩父から奥多摩の山中では埼玉県との県境を、武蔵野台地では武蔵野面の南縁に近いところを走っていて、玉川上水はほぼそれに沿う形で開削されている。源流から、下流の内上流寄り（三鷹市付近）までは荒川と分水界を接し、下流の内河口寄り（世田谷区付近より下流）では目黒川や呑川と分水界を接する。すなわち武蔵野台地の高位面である武蔵野面に降った雨は地表を流れる分については多摩川にはほとんど注ぐことがない。多摩川の名残川であろうと推定されている流路を伝って荒川水系に注いでいる。一方、南側の分水界は関東山地から多摩丘陵の中を通っている。中流以降の多摩川の支流は、圧倒的に右岸に集中している。多摩川水系最大の流域面積を持つ秋川も、最も幹線流路延長の大きい浅川も右岸にある。これは関東平野が周辺部が隆起し中央部が沈み込んでいることの影響である。南側の分水界は上流部では富士川や相模川と中流以降では境川や鶴見川の分水界と接している。
東京都大田区と川崎市川崎区との境で東京湾に注ぐ。河口の左岸に東京国際空港（羽田空港）がある。下流部のうち、多摩川大橋から下流については、特に東京側の流域の人々によって六郷川（ろくごうがわ）と呼ばれている。右岸の河口（水準拠標）は川崎区殿町の水位観測所にあり、「海から20K」といった標識の原点となっている。地形としてはさらに 3kmほど下った浮島町公園付近で京浜港に注いでいる。
ハナちゃんを救うために、魔女の証である水晶玉を割ってしまい、再びただの人間に戻ったどれみたち。魔女の子供は満1歳になると育ての親と離して魔女幼稚園に預けさせるという魔女界の掟により、ハナちゃんとも離ればなれになってしまった。小学5年生となったどれみたちは女王のはからいによって再び魔女見習いになり、帰国子女の新しい仲間「飛鳥ももこ」を加えて、どれみたちを魔女にすることに反対している魔女界の元老たちに魔女になることを認めてもらうために、今度はお菓子作りにチャレンジする。またクラス替えによって新たなクラスメイトや先生が多数登場し、彼らの抱える幾多の悩みを共に乗り越えていく。また、彼女たちの奮闘もあり、魔女界の規則（慣例）が見直されていく。一方、魔女幼稚園に入園したハナちゃんは園内で他の園児同様、寄宿生活を送っていたが、どれみ達が1回目のパティシエ試験に合格後、マジョミラーの独り言を聞いて、魔女幼稚園の裏門からどれみママ達が幼稚園の様子をこっそり覗き見る。その最中、でんぐり返しに失敗するハナちゃんを見て、どれみはついハナちゃんを応援すべく声を出してしまい、そのことでハナちゃんにかえって寂しい思いをさせてしまう。その後、オヤジーデがハナちゃんを幼稚園から人間界に連れ出し、そのことで、ハナちゃんが幼稚園から行方不明になったと魔女界で騒動になってしまい、どれみ達も急きょ魔女界へ向かい大捜索の末、人間界の美空町にあるMAHO堂にいるのを見つけ出した。そこで、ハナちゃんはママと禁断の再会を果たす。その後、昼間MAHO堂での経緯とその前の出来事を思い出したどれみは、でんぐり返しに支障がないよう髪型をツインテールに変える。その後、マジョミラー園長にハナちゃんを人間界で無事見つけたことを報告し、幼稚園に返しションボリしながら帰ろうとしたところ、ハナはママ達を呼び止め、目の前で「でんぐり返し」にチャレンジし、成功させる。この光景を見たマジョミラーは、人間界のママ達と会わせるのは魔女として育てるのに良くないというのは考え違いで、人間と過ごすことでハナが学ぶことがあると、これまでの慣習を見直し、ハナとの定期的な面会を認めることにした。シリーズ中盤でハナちゃんは、ママであるどれみを魔法で人間界から魔女界へ呼び出したことが原因で、再び現れた呪いの森にいる先々代の女王様（の幻影）により、魔力の源である野菜を嫌いになる呪いをかけられてしまう。再びハナちゃんを引き取ったどれみたちは、人間界で野菜嫌いを治して魔力を取り戻させるために試行錯誤する。どれみたちは最終的にハナちゃんの野菜嫌いの呪いを完治させることに成功した。そして、人間界での哀しい思い出から負の感情を暴走させていた先々代の女王様をも助けようとしたが、結果として呪いの森は（同時に先々代の女王の幻影も）消滅したものの、彼女を完全に救うことはできなかった。しかし、呪いの森が消滅したことで呪いの森の周辺の環境が元に戻り、先々代女王の深い眠りについている真の姿が初めて出現した。パティシエ試験を全てクリアするだけでなく、ハナちゃんの野菜嫌いを克服させたこと、幻のレシピを完全再現させ、呪いの森と先々代の女王様の幻影を消滅させることができた功績により、全ての元老院魔女に認められ、全員一致で魔女に戻すことが認められた。女王様をはじめ、どれみ達はいつか先々代の女王様を救うことを誓う。そしてハナちゃんは、野菜嫌いの呪いが克服されたため人間界から再び魔女界へ戻り、どれみ達と離れて生活することになる。