山手学舎は1954年（昭和29年）4月に高田馬場の山手YMCA会館の5階に開設された。東京YMCAでは1892年（明治25年）以来地方から上京してくる学生向けに寄宿舎を提供している。借家を用いて学生寄宿舎とした仲猿町に始まり、東郷坂・早稲田鶴巻町・茗荷谷・一橋寮・一麦寮・中野寮を経て、今日の山手学舎（現在の東京YMCAの学生寄宿舎事業は山手学舎のみ）へと至っている。2000年には、当時の東京YMCAが財政難により、一度廃寮が決定され募集が停止されたが、当時の寮に住む学生やOBがYMCAの掲げる青少年育成の理念や他大学の学生との寮生活という大変貴重な場であることから反対を掲げ、署名活動・ハンガーストライキなどを経て東京YMCA側との交渉により、2005年に募集が再開、2006年には正式に存続が決定し、財政的な支援体制を構築するために山手学舎後援会が設立された。 公益法人制度改革における公益法人（新制度上の）への移行認定では、山手学舎の働きは新制度の公益性の観点から大いに見直され、東京YMCAが掲げる「青少年育成」の理念を具現化した形であるということが評価され、現在、東京YMCAの重要なプログラムの一つとなっている。 雑誌『プレジデント Family』(2012.11) に山手学舎が紹介された。
山手学舎（やまてがくしゃ）は、東京都新宿区西早稲田にある4年制大学生を対象とした男子学生寮である。著名な出身者として、明治大学教授の伊藤進やサントリー代表取締役社長の佐治信忠がいる。運営は東京YMCA（キリスト教青年会）が行っており、実質的な管理は寮に住む学生自身が行なっている。ソニー創業者の一人である井深大が大学時代過ごした友愛学舎や青年時代の孫文、蒋介石など、日本に留学した中国青年たちが集っていた早稲田大学YMCA会館にある信愛学舎とは兄弟寮である。 「山手学舎」はこれまでに200人以上の卒業生を世に送り出しており、その卒業生の中には各業界の著名人も数多い。
2004年9月14日、復活第一作となる10thアルバム『THE SYSTEM HAS FAILED』をリリース。当初はムステインのソロ作品として制作されたが、レコード会社の要望でメガデス名義で発売されることとなった。ギタリストには元メンバーのクリス・ポーランド、ドラマーにはヴィニー・カリウタが参加している。同年10月、グレン・ドローヴァー（G)、ショーン・ドローヴァー（Dr)、ジェイムズ・マクドノー(B)をメンバーに迎え、新体制で"Blackmail the Universe world tour"に出る。当初、このツアーには黄金期のメンバーであるニック・メンザの参加が予定されていたが実現しなかった。2005年、キャピタルからベストアルバム『Greatest Hits』がリリースされた。また、ドリーム・シアター、フィア・ファクトリーなどとともにアメリカとカナダを回るコンサートツアー・Gigantourを主催した。2006年2月、ベーシストのジェイムズ・マクドノーが辞め、新たなベーシストとしてジェイムズ・ロメンゾ（元ブラック・レーベル・ソサイアティ）が参加。また、昨年に引き続きGigantourを開催。同年3月、キャピタル所属時のすべてのビデオクリップや秘蔵映像を2枚のDVDに収録した『THE ARSENAL OF MEGADETH』をリリース。5月にはロードランナー・レコードへ移籍した。2007年5月、11thアルバム『UNITED ABOMINATIONS』を発表。全米チャート8位を記録した。10月末には来日公演を行った。2008年1月、ギタリストのグレン・ドローヴァーが脱退。脱退の理由はツアー中にグレンが心臓に問題を抱えていた事が発覚したためであり、彼の推薦で新たなギタリストとしてクリス・ブロデリック(Chris broderick)を迎える。同年3月、BURRN!4月号における読者人気投票で、LIVE PERFORMANCE IN JAPAN、ALBUM COVER、DVD、TUNE、SHINING STARの部門で5冠を達成。2009年9月、12thアルバム『Endgame』を発表。全米チャート9位を記録した。2010年2月、オリジナル・メンバーであるベーシストのデイヴィッド・エレフソンが復帰。入れ替わる形でジェイムズ・ロメンゾが脱退した。2011年10月、13thアルバム『Th1rt3en』をリリース。全米チャート11位を記録した。2013年6月、14thアルバム『Super Collider』をリリース。ロードランナーを離れデイヴ・ムステイン自身の新レーベル「Tradecraft」からのリリースとなる（流通はユニバーサルが担当）。全英アルバムチャート22位、Billboard 200チャート6位（初週売上は2万9000枚）をそれぞれ記録した。2014年11月26日、ギタリストのクリス・ブロデリックが「音楽的嗜好の違いにより、自身の音楽的目的を追及するため」、ドラマーのショーン・ドローヴァーが「（バンド再結成から）10年が経ち、自分の音楽的関心を追及したい」との理由でそれぞれメガデスを脱退した。この2人の脱退に対してエレフソンは「（2人の脱退は）個人的な理由であって、彼らは彼らが正しいと思うことをした」「俺たちは絶対に解散しない」などと話している。2015年春、アングラのギタリスト、キコ・ルーレイロとラム・オブ・ゴッドのドラマー、クリス・アドラーと新作のレコーディングに臨むことが報じられ、キコは正式メンバーとして加入し、アドラーはゲストドラマーとして参加することが決定。なお、キコはアングラでの活動も継続することが決まっている。2016年1月、15thアルバム『Dystopia』をリリース。全米チャートで初登場3位を記録した。7月14日、ソイルワークのドラマー、ダーク・ヴェルビューレンの加入を発表。ヴェルビューレンは5月の＜Rock on the Range festival＞からメガデスのライヴに参加していた。なお、メガデス側からの声明で「元ソイルワーク」とあるため、ヴェルビューレンはソイルワークを脱退したと考えられているが、ソイルワーク側からの正式な発表はない。2017年2月、『第59回グラミー賞』最優秀メタル・パフォーマンス部門で「Dystopia」が受賞。2019年、結成35周年記念の3枚組コンピレーション作品『Warheads On Foreheads』をリリース。同年初夏、主宰するムステインが咽頭がんの発症を公表。今後のスケジュールの大半を白紙とし、治療に専念しながらも作品の制作は継続する。