そして、その流れを決定的にしたのが、1923年（大正12年）に起きた関東大震災である。表層地盤の弱い都心部の銀座や浅草などの下町エリアは繁華街が全滅し人口が激減したのに対して、武蔵野台地（山の手台地）の東端に位置する新宿は地盤が強くほとんど被害を受けなかったために、渋谷、池袋といった他のターミナル駅とともに、郊外の人口の急増にともない駅周辺が新たな繁華街として発展することになったのである。なかでも、当時の中央線は西郊から都心に乗換えなしに行ける唯一の鉄道であったことから、新宿に交通が集中するようになり、昭和の初めには小田急線、西武鉄道も乗り入れ、新宿は都内有数の繁華街となった。伊勢丹新宿本店や中村屋のカリー、高野商店の果物（フルーツパーラー）といった名物をはじめ、武蔵野館、新歌舞伎座、帝都座、ムーランルージュ新宿座などの映画館、劇場、カフェーなどが集中し人々で賑わうようになる。当時の賑わいは次のように描写されている。新宿の雑踏を形作るものは何と伝つても新宿駅が吐き出す大衆が中心であつて、これ等の大衆がほてい屋へ行かうとするときには、あの目まぐるしい程往来頻繁な電車路をいやでも横切つて行かなくてはならない。新宿の街路は、電車や自動車やバスやトラックや自転車やが数珠つなぎになつて、朝早くから夜遅くまで分時の隙間もなく往来してゐて、自動車だけでも1分間に十九台平均に通るといふことである。
明治維新後、新宿の武家地は住むものがなくなり荒廃し始めた。そこで、とくに広大な敷地を誇った内藤新宿は大蔵省によって買い上げられ、海外から持ち込まれた動植物の適否を試験する「内藤新宿試験場」となり、1879年には宮内省の所轄となり「新宿植物御苑」と改称された。これが新宿御苑のおこりである。他方で、江戸時代の岡場所は、明治以降は遊廓となり、戦後の公娼廃止後もいわゆる赤線地帯として1958年（昭和33年）の売春防止法施行まで続いた。また、1885年（明治18年）に日本鉄道品川線（後の山手線）が開通し、新宿駅が宿場の西はずれ角筈（つのはず）に作られる。続いて、甲武鉄道（現：JR中央線）、東京市街鉄道が新宿駅に乗り入れ、1915年（大正4年）には京王電気軌道（現：京王線）が乗り入れ、ターミナル駅としての姿を見せ始める。
この新宿は、玉川上水の水番所が置かれていた四谷大木戸から西、現在の新宿駅付近までの街道沿いに広がっていた。新宿追分（新宿追分・現在の新宿三丁目交差点付近）からは青梅街道も分岐しており、やがて、品川（東海道）、板橋（中山道）、千住（日光街道、奥州街道）と併せて四宿（ししゅく）と呼ばれ、江戸の新たな行楽地としても発展した。その結果、岡場所（非公認の売春宿）なども繁盛して、「四谷新宿馬の糞の中であやめ咲くとはしほらしい」（馬の糞は活発な馬の往来、あやめは飯盛女・遊女を意味する）と狂歌に詠われている。これらが災いし、1718年（享保3年）に風紀上の理由から一時廃駅の憂い目にあうも、1772年（明和9年）には復活している（明和の立ち返り）。歓楽街としての新宿の原型は、この時代に既にあったといえるだろう。このころ太宗寺は、江戸六地蔵のひとつに数えられ、庶民の信仰を集めていた。また、成覚寺は遊女などの投げ込み寺であった。
社線と国線の車輛は同形式のものが用いられていたが、その一方で国線には元々が私鉄を接収した路線ということもあり、かなり遅くまで各社から引き継いだ車輛が残されていた。国鉄発足の際に接収した路線については、機関車と客車で明暗が分かれた。機関車は形式こそばらばらであったものの、基本的な車体構造は満鉄の機関車とほぼ同じであったり、それどころか満鉄の工場で製造されたものもあったりと、著しく規格外れな車輛はなかった。このため接収後しばらく旧番号で使用された後、1933年10月に行われた称号統一で国線の機関車として満鉄式の称号を与えられて長く使用された。一方、客車は満鉄の客車と比べると規格外れ、雑多で特異というべき規格の車輛が極めて多く、そのまま使用し続けることが無理であった。このため満鉄側ではこれらの雑多な車輛に「9」のつく形式（「ハ9」など）や旧鉄道会社名＋形式（「瀋海ロネ1」など）という特殊な形式を与えて使用し、徐々に廃車として行った。また1935年接収の旧北満鉄路の車輛については、規格の違いが特に激しいものとなった。これは北満鉄路が軌間5フィートであり、車輛もその規格に合わせてあったためで、社内では「広軌車輛」と呼ばれた。これらの車輛は、高い車高に旧式のバッファ式連結器、客車の場合は暖房が個室でストーブをたく独立暖房方式であったりと、全てが満鉄の車輛と違う異端児であった。このような事情のために他の車輛と同じ扱いは出来ず、機関車は通常の称号＋アルファベットのつく形式（「テホA」など）、客車は通常の称号＋「オ」のつく形式（「ハオ」など）を付与されて使用された。その後、旧北満鉄路の路線の標準軌への改軌が進んだ際も、老朽車が多いことから基本的に改造を行わない方針が採られたため、これらの車輛は改軌に追われて北満をさすらいながら次々と廃車されて行った。一部の例外として、機関車では車齢の若いデカA形44両・ダブA形6両が標準軌仕様に改造され、それぞれデカニ形・ダブロ形→サタイ形として国線の機関車に組み入れられ、客車でもごく一部が改造を受けて引き続き使用された。ただし終戦まで国線の車輛として務めを全うしたのは機関車のみで、客車は長続きせず1943年頃までに全て廃車となっている。なお未改造の機関車も全てが全て廃車になったわけではなく、営業用に使用されなくなった後、哈爾浜にあった哈爾浜工場に多い時で100両近く、最終的には70両ほどが留置されていたことが確認されている。使用出来ない車輛を残していた理由については判然としていないが、市原善積編『南満洲鉄道 鉄道の発展と機関車』では仮想敵国として警戒していたソビエト連邦と戦闘状態になった際、ソ連側の鉄道へ乗り入れられるようにするために残してあったのではないかと推測されている。ちなみにこの旧北満鉄路区間の改軌前、引き継がれた機関車に混じって、社線と同形の機関車が5フィート軌間・バッファ式連結器の仕様で投入されて使用されていたことがある。改軌後は再び改軌と連結器改造を受け、そのまま国線の車輛となった。