2002年（平成14年）4月1日、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発病に気付いた。2004年（平成16年）2月ごろから病状が悪化し、そのため国会に出席できず、療養していた。しかし、この時点では病名は公にしなかった。2005年（平成17年）8月8日の衆議院解散をうけ、体調回復が十分でないとして政界を引退すると発表した。後継として2005年（平成17年）9月11日の衆議院総選挙に次男の徳田毅が立候補、当選。自由連合代表に就任した。その選挙の折、虎雄と交流のある川井宏之の元を訪れ相談したとされている。しかし毅は2006年（平成18年）11月2日に自民党入りを表明。虎雄の現役当時とは違い、自民党入党への抵抗も薄れていたと見られる。自由連合の去就は再び虎雄の手に委ねられることとなった。だが、毅は11月29日、自民党への「入党願」を出した後で、「地方議員はいるので、自由連合を今後どうするかは父の判断だ。しかし、参院選に候補者を立てるのは難しいのではないか」と記者に語った。同日、虎雄は日本ALS協会設立20周年記念式典に一患者として出席し、闘病中であることを初めて公にした。協会から登壇を促されたが、人工呼吸器装着のため話すことができず、用意した文章を代読して貰った。そのメッセージにおいて徳田は「これからが人生の勝負です」と語り、日本国内及び世界中に病院を設立する計画を明らかにした。普天間基地移設問題に絡み、有力な移設先候補である徳之島に多大な影響力を持っている徳田に対し、2010年（平成22年）4月28日に内閣総理大臣鳩山由紀夫が面会。毅の立会う中、協力を要請したが徳田は拒否した。同年夏、自由連合は解散届を総務大臣に提出して正式に解散した。2012年（平成24年）現在、2010年に新築された神奈川県鎌倉市の湘南鎌倉総合病院最上階15階にある、電子錠付の富士山を望む特別室で治療を受けながら、文字盤を使ったコミュニケーションにより徳洲会を経営し最高決定権を掌握していた。2011年の青木理とのインタビューでは「私はいつ死ぬか分からない状態です」と語る一方、今後の徳洲会については「あと5年は私が体制を作る必要がある」と運営への執念を見せた。2012年（平成24年）10月下旬、徳之島町から名誉町民を授与される。伊仙町政施行50周年記念式典に出席するため、9年ぶりに故郷である徳之島に帰郷した。
徳州会の全国展開を進める一方で医療制度の改革には政治改革が必要との認識に至り政治家を志す。1983年（昭和58年）と1986年（昭和61年）の衆議院総選挙に鹿児島県奄美群島選挙区から立候補し、保岡興治の前に落選。このときの選挙戦は選挙違反による逮捕者が続出するなど島を二分する激しい対決となり、「保徳戦争」と呼ばれた。1990年（平成2年）の衆議院総選挙に無所属で初当選し自由連合を結成するが、この時点での自由連合は保守系無所属議員の寄り集まりであった。1993年（平成5年）の衆議院総選挙では、選挙直前自民党に入党し、再選。しかし、日本医師会の意向でわずか3日で追放された。その後、1994年（平成6年）に自由連合を政党化し、代表として活躍。村山改造内閣では与党入りして沖縄開発政務次官を務めた。1996年（平成8年）の衆議院総選挙で落選したが、2000年（平成12年）の衆議院総選挙で復活を果たし、2003年（平成15年）の衆議院総選挙でも再選された。そのほか、日本体操協会会長、アジア体操連盟会長も歴任している。
前年に結成された社市連と社会クラブ、前年の12月に社会党を離党した阿部昭吾が参加し、1978年3月26日に結成された。なお党名については、「社会市民連合」のままとする案や、「新社会党」や「社会民主党」など複数の案が出たが、結局「社会民主連合」となった。1981年に反自民共闘を念頭に新自由クラブと院内会派である新自由クラブ・民主連合（新自連）を結成した。1983年の第13回参議院議員通常選挙では比例代表選挙に新自由クラブとの統一確認団体である新自由クラブ民主連合（自ク連）を結成、田英夫代表を名簿登載1位で擁立、当選させた。院内会派は後に解消したが、新自由クラブ解党後は田川誠一の進歩党と統一会派である進歩民主連合（進民連、会派代表は江田）を組んだ。反自民・非共産共闘の理由から1986年の総選挙のあと、所属の衆議院議員4人が、日本社会党会派と民社党会派に2人ずつ分かれて属することで（江田、菅が社会党会派、阿部、楢崎が民社党会派）、民社党会派が日本共産党を上回り、国会運営から日本共産党の排除に成功したこともあった。選挙においても、社会、民社両党を中心に公明、新自クの候補まで幅広く推薦することで、野党共闘の足がかりになろうとした。1992年のPKO法案では、法案推進で自公民路線への傾斜を強める公明・民社を止めることができず、社民連は連合参議院と共にPKO参加自体には賛成するも自衛隊と別組織によること（国連平和協力法案審議時における自公民合意内容）を訴えて反対し、結果的に社会党に接近する形になった。この後、社会党と単独で統一会派を組んでいる。なおこの時、社会党本部に江田三郎の遺影が掲示された。1992年の第16回参議院議員通常選挙にはサラリーマン新党の青木茂を名簿1位として西風勲、西川美紀並びに渡辺文学を比例代表選挙に擁立し、選挙区では進歩党公認の円山雅也（神奈川県選挙区）を推薦したが獲得議席ゼロであった。党の第一の目標であった政権交代は、1993年の細川連立内閣の成立で実現し、衆議院4議席ながら閣僚も輩出した。1994年1月、社会党との統一会派を解消、日本新党との統一会派になった（ただし楢崎弥之助は社民連党籍のまま社会党会派に残った）。1994年5月に社会民主連合は解散した。江田五月と阿部昭吾は日本新党を経て新進党に参加。菅直人は新党さきがけを経て旧民主党に参加。楢崎弥之助は社会党会派無所属を経て同年12月に自由連合に参加。田英夫は同年1月に日本社会党脱党者との無所属会派護憲リベラルの会を経て同年9月に新党護憲リベラル（その後平和・市民に改称）に参加した。