当時の坂東の武士にとって、最優先事項であったのは在地における各々の権益の確保と拡大にあった。頼朝は、自らの御家人の権利を確保することが求められており、さらには競合勢力とのせめぎあいを常に抱えていた。、実際に頼朝は、志田義広、新田義重、佐竹氏や足利忠綱といった周辺の敵対勢力を排除・屈服させることに非常に尽力している。治承4年（1180年）11月には金砂城の戦い、翌年（実際は寿永2年とも）の足利俊綱との争い、寿永2年（1183年）2月の野木宮合戦、さらに同年3月頃には信濃国近辺で木曾義仲と大軍を率いてにらみ合ったのち和平を結ぶなど、この頃の頼朝は坂東における自らの勢力基盤の確保と拡大に力を注がざるを得ない状況であった。また背後に奥州藤原氏や金砂城合戦後も常陸に勢力を残す佐竹氏の脅威を抱えていた。そのような中で御家人に対して本領安堵、新恩給付といった所領の保証を行い主従関係を強固にすると共に頼朝は自らが有する都との人脈を通じて朝廷との接触や交渉を行って徐々に坂東における優位を獲得していく。一方治承5年（1181年）6月、木曾義仲は横田河原の戦いで城助職を破り、信濃から越後を席巻した。一時は上野まで進んだがその後北陸方面へ転進し、後に越前若狭などで挙兵した北陸の在地勢力と結ぶこととなる。その後、義仲を頼って来た以仁王の子（北陸宮）を推戴し、北陸における優位を確立する。この時期の東日本は奥州は奥州藤原氏の勢力下にあり、南坂東は源頼朝、越後と北坂東信濃の一部は源義仲、甲斐駿河遠江と信濃の一部を甲斐源氏が割拠するという状況になった。
それぞれが別々の中学に進み、無事中学を卒業して16歳の高校生になったどれみ達。小学校の同窓会であいこ、はづきと再会したどれみ。あいこは、新学期から、ももこは2学期から、美空町に戻って来るという。かつてのメンバーの再集結に喜ぶどれみ達だったが、そこにおんぷの姿はなかった。中学期、成長によってチャイドルとしての仕事を失ったおんぷは、どれみ達とも連絡を絶ち、いずこかへと雲隠れしてしまった。同窓会終了後、自分たちのこれからを話し合う中で「もし魔法がつかえたら、おんぷちゃんの行方も捜せるのに…」と昔を懐かしむ、どれみ達。しかし魔法を捨てた決断をしたのは自分たちだ、と改めて確認し合う。そんな矢先、第1シリーズ（どれみシリーズ原点）の「マキハタヤマリカのMAHO堂」が突如あらわれ、そこには魔女界に戻ったはずのマジョリカとララがいた。マジョリカはハナちゃんによって後見人を解任されたのだという。肝心のハナちゃんは反抗期に入り、自分たちの言うことなど聞きもしない。それどころか忠言を続ける自分を疎み、代わりの後見人にマジョルカを指名して自分をクビにしたのだ、と。マジョリカから聞いたハナちゃんの変容に驚きを隠せない、どれみたち3人だが、魔法を捨てて人間として生きる決断をした自分たちには、もはや口を出せる問題でもない。取り敢えずは後見人を解任されてヒマになったから再びMAHO堂を始めるというマジョリカの誘いを受けて、どれみ達は再びMAHO堂で働くことにした。最初は、もはや魔法は捨てたのだからとMAHO堂で働きはしても、魔法そのものには手を出さなかったどれみ達だったが、女性週刊誌がおんぷのプライベートを探り出したことから状況が一変した。おんぷ本人の声明が無いことをいいことにあることないことを書きたて、しまいにはおんぷ本人への人格攻撃までやらかす週刊誌にどれみ達は激昂。このままではおんぷの人生そのものにも影響をもたらしかねない。それを救えるのは友人である自分たちしかいない。そう決意したどれみ達は、おんぷを探し出すことを決意する。しかし、どれみ達に立ちふさがる現実の壁は、あまりにも高すぎた。なんとか、おんぷが北海道にいるらしいことまではつかめたが、それ以上のことは何もわからない。どれみ達が手をこまねいている間にも女性週刊誌の悪意ある記事は人々を煽り、そして無責任な大衆はおんぷへの攻撃すらも辞さなくなるかもしれない。その焦燥にかられたどれみ達は「笑う月の晩」に「他人（ひと）を守るため、他人（ひと）を救うために、魔女（見習い）に戻ろう」と決断をする。魔女ガエルの呪いが3年前に解消され、主だったペナルティや制約がないことから、自らに課した制約は「自分のために魔法を使わない」こと。それを破れば永遠に魔法を失う。それを魔女界の女王様に願ってどれみ達は魔女見習いに戻り、魔法でおんぷを探し出してことなきを得た。後にことの顛末を聞いたももこがどれみ達と同じ条件で魔女見習いに復帰する（ももこが魔女見習いに戻った翌日、MAHO堂は第3シリーズのMAHO堂に改装される）。そして、どれみ達との絆によって立ち直り女優として再起を始めたおんぷは仕事で赴いたパリにて、ハナちゃんが人間界にたびたび出没していることを知る。小学生時代と異なりインターネットによる情報が急速に発達している現代、混乱は避けられない状況であり（動画も撮られていて、世界中で閲覧されていた）、すでにパリに出没している「謎の人物」の噂は世界中を駆け巡りつつあった。どれみ達は慌てると共に、「どれだけ世界を隔てようと、あたし達はハナちゃんの『母親』だ」と再確認する。その決意を胸に、おんぷも魔女見習いに戻り、ハナちゃんと邂逅を果たす。そしてハナちゃんの口から飛び出たのは、今まで魔女界が、その世界の安定のために隠し続けてきた、とんでもない事実だった。その事実を追うためにハナちゃんは今まで反抗期を装ってきたのだという。どれみ達は母親としてハナちゃんの言葉を信じ、そしてハナちゃんとともに、魔女界が隠し続けてきた、その真実を追うことになる。そのために、ハナちゃんは4度目となる人間界で留学することになる。これらの出来事の合間にも、彼女らの周囲には時に大きく、時に大小の「事件」が次々と巻き起こる。16歳から始まる「高校生」という多感な年頃に端を発する、どれみ達ゆえの悩みや迷い。同様に苦しみや不安を抱える友人たち。そんな彼らの力になり、時には逆に支えられ、おジャ魔女たちは自らの人生の進路に向けて、さらに大きな成長を果たしていく。