プロイセンのコブレンツにおける都市防衛設備は1890年には廃止され、撤去された。市街地は古い城壁内側の狭い領域だったのが外縁に拡大し、城壁の南側には新しい街区ができ急速に発展していった。2か所の駅をどちらも維持していくのは困難なこととなっていた。通しで運行する列車は、900 mで2回の停車が必要で、トリーアから来て右岸線で北の方へ行く乗客は、モーゼル駅からライン鉄道の駅へ徒歩か馬車で移動しなければならなかった。このため、中央駅を建設することを求める声が高まり、新しく大きな旅客駅を建設する計画が開始された。フィシェル通りにあった小さなライン鉄道の駅は廃止となり、1899年から1902年にかけて新しい南側の街区、モーゼル駅の近くに大きな新しい駅が建設された。設計は政府の建築官カール・ビーカーが行い、州の建築監督官フリッツ・クリングホルツが改良した。中央駅（当時は正式にCentralbahnhofと称されていた）は、1902年5月1日に開業した。通過式配線の駅は、中央と両側のパビリオンを備えた宮殿様式で、しかし機能的な観点から完全な対称ではない形で建設された。ファサードは凝灰岩と黄色砂岩で造られたネオバロック様式となっていた。駅舎は全長96 mあった。プラットホームを覆ってトレイン・シェッドが建てられた。北側のウィングには、豊かに飾られた貴賓室があり、屋外階段を通じて1番線ホームへ直結する通路があり、1905年にコブレンツに皇帝が来た際にはここを利用した。
1878年10月にギュルス橋が開通し、その1年後にはライン川に架かるホルヒハイム橋も完成した。1879年にモーゼル線が開通し、モーゼル駅も開設された。地域の規則により、駅舎はハーフティンバー様式で建設された。コンスタンティン要塞の真下、カールテウザー通りとレーア通りの間、連邦道9号の下の駐車塔のあるところにあった。これによりコブレンツの鉄道網の拡張が完成し、またベルリンとメッツ（現在のフランス領メス）を結ぶ戦略鉄道、いわゆる大砲鉄道（カノーネンバーン）の区間も開通した。モーゼル駅は1902年に恒久建築に置き換えられ、コンスタンティン要塞の真下に移転して中央駅になった。
1844年にケルンとボンを結ぶ鉄道が完成し、1856年にはローランツエックまで延長され、さらにコブレンツまで鉄道が延長されることになった。ライン鉄道の最初の列車は1858年11月11日に、新しく建設されたモーゼル橋を渡りコブレンツに到着した。橋とライン鉄道の建設により、プロイセン王国の都市防衛設備に初めて穴が開けられた。住民の歓呼の中を、花輪で飾られた機関車「ヴィンツブラウト」（Windsbraut、「つむじ風」）が牽引する列車が、フィシェル通り (Fischelstraße) に仮設でハーフティンバー様式で建てられたライン鉄道の駅に到着した。1859年にコブレンツからビンガーブリュックまで路線が延長され、ライン鉄道の駅は正式な駅舎に建て替えられた。1864年には鉄道網がさらに拡張され、プファッフェンドルフ橋が開通した。この橋は当初は純鉄道橋で、左岸線と右岸線を接続していた。プファッフェンドルフ橋の建設期間中、事前に左岸と右岸と結ぶ暫定策として、シュトルツェンスフェルス-オーバーラーンシュタイン航路が運航された。プファッフェンドルフ橋を最後に列車が渡ったのは、1914年8月の第一次世界大戦勃発時であった。新しい中央駅の開業に伴い、このライン鉄道の駅は1902年に営業を終了した。第二次世界大戦に際して激しく破壊を受け、建物は1960年代初頭に取り壊された。現在、駅の跡地にはアム・ヴェーラースホーフ通りとレーアセンターの駐車場への坂道がある。
駅が開業した時は当駅 - ハドソン・ターミナル駅（現ワールド・トレード・センター駅）間を運行していたAA系統が停車していた。その後、IND8番街線とINDコンコース線を緩行線経由で運行していたCC系統が1933年に廃止されたが、その後BB系統（後のB系統）ができた1940年に復活している。1940年以降ラッシュ時にしか運行されなかったAA系統は、1985年にK系統と改名され、1988年12月11日にはC系統に完全に置き換えられた。1940年12月15日に開通したIND6番街線からの列車として新設されたBB系統はラッシュ時のみの当駅発着の各駅停車として運行が開始された。なお、B系統は元々ワシントンハイツ発の急行列車に割り当てられていた系統名であり、IND6番街線でミッドタウンへ向かう列車であった。1998年3月1日にはB系統とC系統は北側の終着駅を変更しB系統は手前の145丁目駅でコンコース線に直通するようになり、C系統は深夜を除く終日の停車となった。なお、A系統は1932年の開業以来常に停車している。
駅の東側に高砂1・2号踏切がある。これら2ヶ所の踏切は京成本線と北総線（成田スカイアクセス線）の列車が同時に通過する上、車両基地への入・出庫の列車も低速で通過するため、朝夕通勤時間帯のみならず、昼間帯、夜間でも遮断時間が非常に長い「開かずの踏切」となっている。かつて、この2ヶ所の踏切は手動昇開式（ワイヤー式第1種乙踏切）であったが、同様の方式であった東武伊勢崎線竹ノ塚駅（東京都足立区）近くの踏切で2005年（平成17年）3月に発生した踏切事故の影響を受け、2006年（平成18年）9月までにそれぞれ手動ワイヤー式から遮断桿付きの自動式（第1種甲踏切）に変更された。これにより、手動式の特長である臨機応変な開閉対応はできなくなったため、遮断時間は以前より長くなった。以前は踏切を斜めに交差するような形で歩行者用の跨線橋も整備されていたが、金町線ホームの高架化に際して撤去され、踏切を渡らないで対面に向かう場合、現在は踏切の両側に設置されたエレベーターと駅構内の通路を使って横断する。踏切が自動化されて以降、安全確保のために警備員が常時配置されていたが、2011年（平成23年）4月に1号・2号踏切とも踏切の途中数カ所に非常用ボタンが設置され、現在警備員は配置されていない。全面高架化も案として上がっているが、高砂検車区（車両基地）の高架化や移転の必要があり、道路、もしくは線路の地下化も、駅周辺は狭小な建物が密集するエリアであり、実現の難易度が高い。しかし地元からは現在でも高架化の要望があり、葛飾区は、この問題を「開かずの踏切」という用語を出して、交通問題として取り上げ、区としても連続立体化実現に向けて取り組むと表明している。