文明3年（1471年）4月上旬、越前吉崎に赴く。付近の河口荘は経覚の領地で、朝倉孝景の横領に対抗するため蓮如を下向させたとされる。7月27日、同所に吉崎御坊を建立し、荒地であった吉崎は急速に発展した。一帯には坊舎や多屋（門徒が参詣するための宿泊所）が立ち並び、寺内町が形成されていった。信者は奥羽からも集まった。文明6年（1474年）、加賀守護富樫氏の内紛で富樫政親から支援の依頼を受ける。蓮如は対立する富樫幸千代が真宗高田派と組んだことを知ると、同派の圧迫から教団を維持するために政親と協力して幸千代らを滅ぼした。だが、加賀の民衆が次第に蓮如の下に集まることを政親が危惧して軋轢を生じた。さらに蓮如の配下だった下間蓮崇が蓮如の命令と偽って一揆の扇動を行った（ただし、蓮如ら本願寺関係者が蓮崇の行動に対して全く関知していなかったのかどうかについては意見が分かれている）。文明7年（1475年）8月21日、吉崎を退去。一揆を扇動した下間蓮崇を破門。小浜、丹波、摂津を経て河内出口に居を定めた。文明10年（1478年）1月29日、山科に坊舎の造営を開始。8月17日、第三夫人如勝尼が死去。文明13年（1481年）、真宗佛光寺派佛光寺の法主であった経豪が佛光寺派の48坊のうちの42坊を引き連れて蓮如に合流。蓮如から蓮教という名を与えられて改名し、興正寺（真宗興正派）を建立する。これによって佛光寺派は大打撃を受けた。文明14年（1482年）には真宗出雲路派毫摂寺第8世で真宗山元派證誠寺の住持でもあった善鎮が門徒を引き連れて合流してきた。文明15年（1483年）8月22日、山科本願寺が落成する。同年、長男順如が死去。文明18年（1486年）、紀伊に下向。後の鷺森別院の基礎ができる。同年、第四夫人宗如尼が死去。長享2年（1488年）5月、加賀一向一揆が国人層と結びついて決起。同年6月9日、加賀の宗徒は守護富樫政親を高尾城において包囲し、自刃に追い込む。7月、蓮如は消息を送って一揆を諌めた。延徳元年（1489年）、75歳。寺務を5男の実如に譲り、実如が本願寺第9世となる。明応2年（1493年）、真宗木辺派錦織寺の第7代慈賢の孫勝恵が伊勢国・伊賀国・大和国の40か所の門徒を引き連れて本願寺に合流した。蓮如は山科南殿に隠居して「信證院」と号する。明応5年（1496年）9月、大坂石山の地に大坂御坊を建立し、居所とした（後の大坂本願寺（石山本願寺））。明応8年（1499年）2月20日、死に際し石山御坊より山科本願寺に帰参。3月20日、下間蓮崇を許す。3月25日（1499年5月14日）、山科本願寺において85歳で没した。妻の死別を4回に渡り経験し、生涯に5度の婚姻をする。子は男子13人・女子14人の計27子を儲ける。死の直前まで公私共に多忙を極めた。
藤子・F・不二雄の妻である藤本正子、株式会社藤子・F・不二雄プロ（以下、藤子プロ）、川崎市の三者で協議し、1961年（昭和36年）から藤子・F・不二雄が死去する1996年（平成8年）までの35年に亘って暮らした川崎市内に博物館（ミュージアム）の設置を決定した。動機は、1999年2月に藤本正子から川崎市へ、『ドラえもん』をはじめとする漫画原画約5万点を広く市民へ展示公開したいとの申し入れがあり、それを受けて、川崎市と藤子プロが中心となり検討を開始した。人物博物館の多くがその人物の故郷に建てられる中で、故郷（高岡市）ではなく、成年期の大半から晩年までを過ごした土地（川崎市）に建てられた、特異な例である。なお、2015年11月には高岡市美術館2階に「藤子・F・不二雄ふるさとギャラリー」が開設され、藤子プロおよび当館が資料の提供（コラボレーション）を行うなど提携関係にある。川崎市多摩区の生田緑地に掛かる小田急電鉄所有の約2.9 km²の土地（2002年3月まで営業した向ヶ丘遊園跡地を含む）のうち、2009年3月で閉館となった「小田急向ヶ丘遊園ボウル」跡地を中心とした約5.5 haを川崎市役所が賃借し、ミュージアムの施設の建設を藤子プロ側が行い、竣工後に建物を川崎市へ寄贈した。また、指定管理者制度による運営を行い、2011年2月7日に川崎市議会において、株式会社藤子ミュージアム（本社は東京都新宿区。藤子プロが設立した関連会社とされる）が指定管理予定者に選定され、同時にミュージアムの営業概要が川崎市から発表された。このため、当館の設置者は川崎市であるものの、藤子プロを後援する小学館と小田急電鉄も一定の関わり合いを有している。入館方法は三鷹の森ジブリ美術館と同様「事前予約制」を用いており、入館者数を一日2000人に制限している。なお、一般枠のチケットの売り捌きはジブリ美術館と同じくローソンHMVエンタテイメントが独占しており、発券はローソン内にあるLoppiでのみ行える。また、当ミュージアムの開館に伴い、2011年8月22日より川崎市交通局と東急バスの向丘遊園停留所が、藤子・F・不二雄ミュージアム停留所に名称変更された。後述するシャトルバスには、登戸駅と当ミュージアム敷地内に、それぞれ専用の停留所が用意され、併せて小田急小田原線登戸駅と向ヶ丘遊園駅の列車接近メロディが藤子・F・不二雄作品のアニメ主題歌にそれぞれ変更となった。2016年9月3日に開館5周年記念として南武線の登戸駅と宿河原駅の2駅の発車メロディが藤子・F・不二雄作品のアニメ主題歌にそれぞれ変更となった。入館の際には音声ガイダンス装置「おはなしデンワ」が貸与される。日本語のほか、英語、中国語、韓国語の4言語が用意され、日本語版は大人用と子供用の二種がある。装置はスピーカーの音声を聴く仕様であるが、イヤホンジャックもあり、持参したイヤホンで聴くことも可能である。2019年1月から、2階の「みんなのひろば」が大改装され、専用のタブレット端末を向けて楽しめる1/5のサイズで再現された「のび太の家」や、カラーボールの行方と変化する画面を楽しむ「ボールころころ大騒動」などといった新たなスポットが誕生した。さらには、既存敷地の隣地に新築された新館では、「多目的スペース」が設置され、小学校の校外学習における講義での活用やワークショップなど新たな事業を展開が予定されている。2019年2月から、最寄りの小田急登戸駅が全面的にドラえもんで装飾された。