サトシとシゲルの名前は、それぞれ田尻智、宮本茂から引用されている。また、ロケット団の3人組は吉川兆二曰く『タイムボカンシリーズ』に登場する三悪の影響を強く受けている」 とのこと。ゲーム版から派生した穴久保幸作のギャグ漫画版『ポケットモンスター』の主人公レッド、喋るピッピ、ピカチュウがアニメに登場したことがある。この他にも、この作品と関係の深いメーカーや商品、芸能人の仕草や発言に関するネタが登場することもある。例えば、ロケット団の操るメカに任天堂のWiiの「Wiiリモコン」や「ヌンチャク」 が登場していた。なお、日本国外版ではパロディの部分が差し替えられていることもある。
不思議な生き物、ポケットモンスター（ポケモン）と人間が互いに助け合って生きている世界。この世界ではポケモン同士を戦わせる「ポケモンバトル」が盛んに行われており、多くの少年少女たちが最強のトレーナーを目指して旅をしていた。マサラタウンに住む少年・サトシも「ポケモンマスター」に憧れる1人。彼は10歳の誕生日に、町に住むポケモン研究者のオーキド博士からポケモンを貰って旅立つことになっていた。しかしサトシはその旅立ちの朝に大寝坊、慌てて研究所に向かったもののヒトカゲ、フシギダネ、ゼニガメの3匹は全てライバル達に持って行かれた後だった。そんなサトシに博士が差し出したのは、ねずみポケモン・ピカチュウ。可愛らしい容姿のピカチュウにサトシは一目ぼれ。こうしてサトシの旅は始まったが、相棒のピカチュウはサトシに対して心を開こうとしなかった。対立しながらの旅を始める1人と1匹であったが、ふとしたことから起きたオニスズメの大群との戦いを通して打ち解け、唯一無二のパートナーとなる。そして多くの人やポケモンとの出会いと別れを繰り返しながら、サトシと仲間たちの冒険の日々は続いていく。
視聴率は1997年（平成9年）11月11日に放送された第33話「ほのおのポケモンだいレース!」で番組最高視聴率となる18.6%（関東地区・ビデオリサーチ調べ）を記録した。電通の渡辺哲也は、「アニメ番組の理想型は『ポケモン』」と述べている。数々の功績が評価され、2007年（平成19年）には第1回声優アワードでシナジー賞を受賞した。
33話「狐の嫁入りと白山坊」に登場。ある地域一帯を支配する妖狐の元締めが「白山坊」を名乗るという設定で、作中には六代目の白山坊が登場。先代とは異なり、人間には危害を加えない主義である。5作目と同じく和服を身に着け、普段は人間と同じ体型で二足歩行をするが、戦闘時は人間が乗れるくらいの巨大な四足歩行の妖狐の姿と化す。粗野ではあっても過去のシリーズのように粗暴ではなく、妖狐たちを統べる元締めとして堂々とした態度とシリアスな話し方になった。顔付きもより精悍かつリアルに表現されている。因果律を操り人間の運命を変える能力を持つという設定で、無生物への変身能力は作中では使っていない。十二年前、「人間をさらい喰らう凶悪な妖怪」として知られた五代目を倒して白山坊の地位を受け継ぐが、その際に自分も深手を負って倒れてしまう。だが、偶然通りがかった少女・葛見やよい（くずみ やよい、声 - 相沢舞）の手当てで命を助けられ、彼女を想うようになる。十年前、やよいの父親が事業に失敗して山で自殺しようとした際には、十八歳の誕生日にやよいを嫁に貰うことを条件に富を授ける約束を交わし、以後は妖力で因果律を操作し、父親に幸運を与え事業を成功させた。しかし因果律を歪めた結果、やよいの身に不幸が降りかかることになるため、彼女を陰から守り続けてきた。やよいの方も、川で溺れかけた際、誰かに助けられたことを覚えており、その相手を想い続けていたが、それが白山坊であることは知らずにいた。父親はやよいの十八歳の誕生日を前にして娘を嫁にすることを拒絶し、鬼太郎に助けを求めるが、事情を知った鬼太郎も、証文まである約束の正当性を認めて介入を拒否する。ところが前述の因果律の影響で、やよいの体内にアルカナの指輪が出現。やよいは、ヴィクターの予測を受けてやって来た魔女アデルにさらわれてしまい、悪魔ブエルの手で指輪を摘出されそうになる。白山坊は、以前やよいに与えた、自身の毛を編み込んだ組み紐の反応を辿り、魔女アニエスの転送魔法で駆けつけ、やよいを救出。ブエルの攻撃で重傷を負いながらも、「自分の嫁を守るのは、妖怪だろうと人間だろうと当たり前のこと」とやよいを守りぬき、ブエルは鬼太郎によって撃退された。戦いの後、過去にやよいの手で命を救われたこと、ゆえに、その後は彼女を守り続けてきたことを話し、強い想いを打ち明ける。それを聞いたやよいが涙を流すのを見て、嫌なら無理強いはできないと身を引こうとするが、やよいは先述の命の恩人が白山坊であったことがわかり、ずっと想い続けていた相手の元に嫁げるなら本望と、妻になることを快諾。後日、白山坊は鬼太郎たちに「世話になった。何かあったらこの山野の妖狐すべてが力となるだろう」と礼を述べ、雨上りの虹の下、白無垢（花嫁衣装）姿のやよいと共に帰って行った。花嫁行列を見送りながらねこ娘は「でも人間と妖怪が結ばれて幸せになれるのかな」と心配するが、目玉おやじは「昔から人と狐が結ばれる話（例:葛の葉）は多いのじゃ、子をなす例もあまたある、あの二人ならきっと幸せになるじゃろうて」と太鼓判を押した。