1883年（明治16年） - 和歌山中学校を卒業し上京。神田の共立学校（現、開成高校）入学。当時の共立学校は大学予備門入学を目指して主として英語によって教授する受験予備校の一校で、クラスメートに幸田露伴の弟の成友らもおり、高橋是清からも英語を習った。この頃に世界的な植物学者バークレイが菌類6,000点を集めたと知り、それ以上の標品を採集し、図譜を作ろうと思い立った。またこの頃、手紙の控えなどから成る備忘録をつけている。1884年（明治17年） -9月 大学予備門（現・東京大学）に入学。同窓生には塩原金之助（夏目漱石）、正岡常規（正岡子規）、秋山真之、寺石正路、芳賀矢一、山田美妙、本多光太郎などがいた。熊楠は、学業そっちのけで遺跡発掘や菌類の標本採集などに明け暮れる。父・弥右衛門が南方酒造（後の世界一統）を創業。1885年（明治18年） -　1月1日、現在残された日記はこの日から始まり1941年12月の死去までほぼ毎日つけられている。4月、一人で鎌倉から江ノ島に旅行。海辺の動物を採取し、貝類を購入する。4月29日、日記に「余一昨日より頭痛始まり今日なほ已まず」と書き込む。5月12日、大森貝塚を訪れ、土器、骨片を拾う。6月、この頃から翌年にかけて『当世書生気質』『南総里見八犬伝』を一冊ずつ買い足して読んでいる。6月14日、眼病を理由に三学期の試験を欠席することを決定する。7月、日光に旅行。動物、植物、化石、鉱物を採取している。12月29日　期末試験で代数1課目だけが合格点に達しなかったため落第。予備門を中退。
東京市神田区鍋町（現・千代田区内神田3丁目）に、乾物問屋を営む父・平助の妾腹の子として生まれる。生みの母は新富町で芸者をしていた。5歳の時に長男が亡くなり、母のもとを離れて後継ぎにされた。1921年、歩兵第1連隊に志願入隊し、見習士官で予備となる。1923年、慶應義塾商工学校卒業後、城戸四郎との出会いがきっかけで、父の友人の息子である島津保次郎の口添えもあって、松竹蒲田撮影所へ入社する。島津の助監督を経て、1925年、原作、脚本も手がけた『南島の春』で監督デビューした。このころ、少尉として軍に再入隊するも予備役となる。松竹に戻ってからは引き続き、『彼女』『恥しい夢』『村の花嫁』など、小市民の生活をユーモアに描いた叙情性豊かな作品を次々と発表。こうした作風は、日本初のオールトーキー映画となった『マダムと女房』において頂点に達した。また、山本有三原作の『生きとし生けるもの』においては社会派的側面を強く打ち出している。ほか川端康成の代表作の映画化第1作である『恋の花咲く 伊豆の踊子』や『人生のお荷物』などを発表。また、『村の花嫁』以降田中絹代をたびたび主演に起用しており、20本の監督作品で田中が主演している。1936年に肺結核に侵されて数ヶ月間休養するが、『新道』で復帰。『木石』発表後、城戸四郎と揉めて松竹を退社。1942年に大映に移籍。同年に撮った『新雪』は興行的にも大ヒットした。1945年3月下旬、応召命令が下される。それまでも演習に何度か応召されていたが、赤紙が出たのはこれが初めてであった。歩兵第49連隊に向かうが、その翌日体格検査で病弱のため1年間延期とされ即日帰郷、そのまま終戦を迎えた。戦後、再び松竹へ復帰するが『伊豆の娘たち』の1作限りで東宝に入社。恋愛ものの『今ひとたびの』などを発表するが、折から東宝争議が発生。五所は組合側につき、今井正、伊藤武郎、亀井文夫らと砧撮影所に立てこもった。しかし、1950年に争議が終結し五所は東宝を去ることになった。翌1951年、平尾郁次らとともに独立プロ・スタジオ8を結成し、新東宝と提携した。1953年、スタジオ8製作で椎名麟三の『無邪気な人々』を映画化した『煙突の見える場所』を発表。ベルリン国際映画祭国際平和賞を受賞した。これを機に椎名とのコンビで日活で『愛と死の谷間』、新東宝で『鶏はふたたび鳴く』を撮っている。ほかにも『大阪の宿』や、大ヒットした『挽歌』などを発表。一貫して市井の人々を描き、庶民派監督として知られた。1957年、歌舞伎座製作による『黄色いからす』がゴールデングローブ賞外国語映画賞を受賞。1960年代はフレンドプロの製作による『恐山の女』や東芝日曜劇場で放送されている池内淳子主演の『女と味噌汁』シリーズを映画化した『女と味噌汁』などを発表した。1964年からは1963年に逝去した小津安二郎に代って日本映画監督協会理事長を16年間にわたって務めた。1968年には竹田人形座の協力によって作られた本格的な人形映画『明治はるあき』を監督している。この映画で使用された、五所をかたどった人形をはじめ、遺品の一部は東京国立近代美術館フィルムセンターに寄贈されている。1966年、紫綬褒章を、1972年に勲四等旭日小綬章を受章。俳人としても知られており、「春燈」同人として五所亭という俳号で活躍した。俳人協会の監事も務め、句集に『わが旅路』『生きる 五所平之助百句集』（各永田書房）がある。1981年5月1日、死去。享年79。松尾芭蕉の『奥の細道』の映画化が晩年の夢であったという。回想記に『わが青春』（永田書房）がある。