1840年アメリカ合衆国大統領選挙では、クレイがホイッグ党公認候補になることを求めたが、党員集会で戦争の英雄ウィリアム・ハリソン支持者に敗れた。ハリソンはその戦争での功績がジャクソンを思い起こさせ、クレイよりも選挙で戦えると思われたので、候補に選ばれた。ホイッグ党員がマーティン・ヴァン・ビューレンの政治力の弱さに気付いておれば、おそらくはクレイを選んだことであろう。
1832年アメリカ合衆国大統領選挙では、クレイが国民共和党の全会一致で大統領候補に指名された。ジャクソンは民主党に指名された。この時の主要な争点は第二合衆国銀行を続けるという政策だった。クレイは人気の高いジャクソンに大差で敗れた（55％対37％）
1832年から1834年にかけてホイッグ党が出現すると、クレイは即座にその支配的指導者となり、アレクサンダー・ハミルトンがその『製造業の報告書』で示した経済政策を通じて国中を均質化する計画である「アメリカ・システム」に関わるものに集中した。国民共和党と同時期に民主共和党から分かれた民主党は、どの選挙でもホイッグ党のアメリカ・システムに反対し、それは1850年代後半にエイブラハム・リンカーンの共和党が出現するまで続いた。クレイは5度にわたって大統領選挙に出馬したが一度も勝てなかった。クレイの裕福な支持者達は、クレイが大統領に選ばれた時のことを想定し、ホワイトハウスの持ち主の寝室に合うようにゴシック復古調の寝室家具の大きなセットを発注した。
1828年関税法は以前の関税法制下で作られたまだひよこの工場を保護するためにかなり関税率を上げたものだったが、その成立後、サウスカロライナ州はその関税法を無効化しようとした。もし連邦政府が関税法を強制しようとすれば、合衆国から脱退すると脅かした。激怒したジャクソン大統領はサウスカロライナ州に軍隊を派遣し、法に従うことを拒む者は絞首刑にすると脅かした。この危機は1833年まで悪化を続け、このときクレイは1831年に再びケンタッキー州から上院議員に選ばれていたが、議会に徐々に関税を引き下げさせる取引を成立させた。このやり方で連邦政府が州に優越するということを守ったが、この危機は経済と奴隷制の問題で北部と南部の間に紛争を発展させる契機になった。
クレイはジョン・カルフーンと共にクレイが「アメリカ・システム」と呼んだ国家的経済計画の一部として1816年関税法案成立に貢献した。これはアレクサンダー・ハミルトンのアメリカ学派に根を発するものだった。後にフリードリッヒ・リストが述べているように、建国間もないアメリカの大半は東部海岸地域に中心を置く製造業がイギリスの製造業と競い合えるように考えられたものだった。米英戦争の決着後、イギリスの製造業は安価な製品でアメリカの港を覆うようになった。関税を支持するよう西部州の有権者を説得するため、クレイは連邦政府が内陸部のインフラストラクチャー特に道路と運河を改良することを支援すると提唱した。これら内陸部改良は関税と公有地の売却で予算化されることになっており、土地の値段は歳入を生むために高く設定された。最終的に国立銀行が通貨を安定させ、真実の国家財政制度の結び役として機能することとされた。アメリカ・システムは当初北部からも南部からも多くの者に支持された。かなり後になって、1828年関税法案が南部をその支持から離れさせ、無効化の危機に繋がった。究極的には北部と南部の党派抗争を増加させる原因と損失になり（ある程度は東部対西部）南北戦争に繋がる数十年間で悪化の道を辿った。国の保護政策を再現するために南部を打ち破る必要があり、保護政策は20世紀初期まで続くことになった。
1809年1月3日、クレイはケンタッキー州議会で、議員が英国製のブロードクロスではなく手織りのスーツを着用することを要求する決議案を提出した。この愛国的提案に2人だけが反対した。そのうち1人はハンフリー・マーシャルであり、「皮肉屋の貴族的弁護士」であり、1806年のアーロン・バー裁判ではクレイに敵対していた。クレイとマーシャルは議場で殴り合いを演じそうになり、クレイがマーシャルに決闘を申し込んだ。この決闘は1月9日、インディアナ州シッピングポートで行われた。彼等は3発ずつ放った。クレイは1度だけマーシャルの胸の下に当てた。マーシャルも1度だけ太腿に当てた。
『果しなき流れの果に』は、宇宙を股にかけ、10億年の時空を舞台とする壮大なスケールの本格SFである。殺人事件を含む点でミステリー色もあり、時間は中生代から未来、さらにその先までもを含む。小松左京の第4長編であり、小松の最高傑作という評価のみならず、日本SFのオールタイムベストといった企画では、常に上位にランクされる作品である。1997年の『S-Fマガジン』500号記念号で発表された「日本SFオールタイムベスト」と2001年に日本SF作家クラブ員が選ぶ国内SF作品では1位、2014年の『S-Fマガジン』700号記念の「オールタイム・ベストSF」の国内長編部門では2位に選出された。執筆当時、第二次世界大戦終結から20年経過してから時として記憶喪失状態で日本へ帰国する元日本兵を『オデュッセイア』と『浦島太郎』にダブらせ、さらに当時の大阪近郊での遺跡発掘ブームをモチーフとしている。デビュー作である『地には平和を』以来の歴史改変テーマでの、歴史への異議申し立てはなぜいけないのか、という問いかけを持ち、このテーマは後の小松作品でも描かれ続けている。本作中に登場するルキッフ、ルシファーも絶対者への挑戦者として、『結晶星団』『ゴルディアスの結び目』に登場するテーマである。本作には、小松の別作品『日本沈没』で描かれた国土を失った日本人が宇宙へ進出するという未来の描写がある。小松は、『日本沈没』と当時は未執筆だったその第二部、そして本作と『復活の日』がつながって自分の小説の大系になると語っていたという。大原まり子は、ハルキ文庫に寄せた解説文で、本作をワイドスクリーン・バロックとしている。