慶長5年（1600年）、日本の豊後国に漂着したオランダ船リーフデ号の乗組員の一員であったイギリス人ウィリアム・アダムスは、徳川家康の信頼を受けて江戸幕府の外交顧問となり、「三浦按針」の名を与えられるなど重用された。慶長16年（1611年）、イギリス東インド会社はアダムスがイギリス本国に送った書簡によって事情を知り、国王ジェームズ1世の許可を得て彼を仲介人として日本との通商関係を結ぶ計画を立て、艦隊司令官ジョン・セーリスを日本に派遣することとなった。慶長18年5月4日（1613年6月11日/同6月21日）に日本の平戸に到着したセーリスは、アダムスの紹介を得て駿府城にて徳川家康に拝謁して国王ジェームス1世の国書を捧呈し、更に江戸城にて将軍徳川秀忠にも謁見した。そしてアダムスの工作が功を奏して、この年の9月1日（10月4日/10月14日）には家康によってイギリスとの通商許可が出された。そこでセーリスは平戸にて在留中国商人李旦から借り上げていた邸宅をイギリス商館とし、リチャード・コックスを商館長に任じて6人の部下を付け、更にアダムスを商館員として採用して顧問とした。商館は後に正式に買い上げられ、イギリス人商館員や日本人使用人も増員された。商館員や使用人は平戸や江戸・京都・大坂・長崎などに派遣されて貿易の仲介を行ったり、平戸を拠点に商船を東南アジア各地に派遣して貿易業務を行った。だが、江戸幕府によるキリスト教弾圧の影響でヨーロッパ人による自由な貿易が制約され始めたこと、本国におけるイギリスとオランダの対立が両国の東インド会社間、更に平戸の商館同士の対立に発展した。日本市場を巡っては先行するオランダが有利であった上、イギリス商船の航海を妨害するなどの行為を行い、イギリス商館長コックス自身が江戸幕府にオランダの非法を訴えることもあった。更に地元の平戸藩や在留中国人及び日本人商人との取引における売掛金の焦げ付き問題も発生した。そして、挽回を行うために計画した明との交易計画も失敗に終わったことから、東インド会社内部ではコックスの責任を問う声が上がった。更に日本との仲介役であったアダムスの死もイギリスの対日貿易にとって大きな痛手となった。そのような状況下の元和9年（1623年）に発生したアンボン事件は、オランダ東インド会社による東アジア貿易支配を確立させ、イギリスの影響力を弱体化させた。イギリス東インド会社はコックスの経営責任を問うことを名目にバタビアの支社に召還して平戸の商館を閉鎖することを決定する。元和9年11月12日（1623年12月23日/1624年1月2日）イギリス商館は閉鎖され、コックスらイギリス人商館員は翌日に日本を去った。イギリス商館はその後平戸藩及びオランダ商館に管理を委託されたが、平戸での貿易が禁じられてオランダ商館が長崎に移転させられたこともあり、急速に荒廃していった。そして、延宝元年（1673年）のリターン号事件に際し、江戸幕府は正式にイギリス船の来航を禁じる通告を行い、2度とイギリス商館が復活することは無かった。イギリス商館が平戸のどこに設置されたのか正式な場所は不明である。だが、諸記録より鏡川下流にあったオランダ商館の近くと推定されており、長崎県平戸市岩の上町の幸橋のたもとには商館跡の碑が建てられている（ただし、今日では碑とは鏡川を挟んだ対岸にあたる現在の平戸市木引田町説が有力とされている）。
主要スタッフはゲーム版及びスペシャルアニメのアニメーションを担当したスタッフとほぼ変更はない。アニメーション制作では、脚本、作画、色彩、背景美術、撮影、CGのすべてをufotable社内スタッフが中心となり制作。そのため一般的なTVアニメにみられるグロス請け（他社に1話分の制作をすべて委託する工程）を行っていない（いわゆる自社制作または完全製作）。制作作業は映像的密度や作品の物量の問題から、脚本・音響面全般を近藤光プロデューサー、映像面全般を外崎春雄監督が担当し作業を分担する方針が取られた。監督の外崎春雄は絵コンテ・演出のほか、アニメーターとして作画監督、原画、第二原画としても参加しており、第1期ラストシーンのスレイの原画などを手掛けた。ストーリーディレクター・脚本はufotable代表取締役社長の近藤光が務め、ufotableのスタッフ数名が脚本協力という形で補佐をしているものの、全26話すべての脚本を担当した。近藤はほかにも制作プロデューサー・音響監督・音楽演出・主題歌監修などを担当した。近藤は脚本を制作する際、「災厄の時代、導師が世界を浄化する」という物語を真っ直ぐ描くことを考えて脚本制作に取り組んだと語る。また、音響監督・音楽演出も担当しているため、作中にどの挿入歌をどのタイミングで使用するか、どこからテロップを流すかまで、音響段階の作業をすべて脚本段階から決めて書き込み、作業を進めていた。また、音楽は通常の制作方式に加え、シーンに合わせて音楽を制作する「フィルムスコアリング方式」も採用している。本作は2期以降オリジナルの展開・設定が強い作品となっているが、これに関して近藤は、第1話（＃00）から第4話（＃03）で大まかな軸ができ、11話（＃10）のロゼとアリーシャのやり取りでその後の展開への覚悟が決まったと後に語っている。本作オリジナル設定である、スレイの地水火風合体神威やアリーシャの神威などはufotableが提案し設定などを制作したものであるが、キャラクター原案はゲームを制作したバンダイナムコスタジオが担当している。これは、「全員と合体して、全員の力を借りて戦う。」終盤のスレイのように、ゲーム制作者も含めみんなの力で作りたいという近藤の願いによるものである。キャストはゲーム版とほぼ同様であるが、ライラを演じた松来未祐が2015年に亡くなったため、後任として下屋則子が役を務める。ジイジ役は緒方賢一がスペシャルアニメに引き続き担当する。本作は、ゲーム版をもとにした完全新作である為、第1期では大筋を同じとしながらもアニメオリジナルの展開が多くみられる。第2期では展開がゲームと大きく変更されオリジナル展開となっている。大きな変更点としてパーティーメンバーの人間関係の変化などが挙げられる。主要キャラクターの中ではスレイがゲーム版よりも人間らしい感情的な性格に、さらにロゼとアリーシャの関係が変更された。また、従士や穢れなどに関する設定が一部追加、変更されている。第1話（#00）はゲーム版より過去を描くプロローグとなっており、スレイと出会う前のアリーシャが描かれた。これは災厄の時代とは何かを映像として伝えるとき、視聴者と同じ目線に立てる人物としてアリーシャが選ばれたためである。第2話（#01）・第3話（#02）はスペシャルアニメ『導師の夜明け』の内容が放送されたが一部展開が異なる。第6話（#05）・第7話（#06）は『ゼスティリア』の関連作品である『テイルズ オブ ベルセリア』の序盤部分がアニメ化された。それ以降のエピソードにも大昔の言い伝えとして『ベルセリア』の登場人物であるベルベットやマギルゥの活躍が登場人物の口から語られるなど、物語背景の下地となっている。『ベルセリア』の物語を本作に導入する展開はバンダイナムコからの当初の発注に含まれており、『ゼスティリア』の世界観をベースに『ベルセリア』の物語を挿入していく形がとられた。最終話は放送枠の都合上、3月中に放映することができず同年4月の終盤に放映された。この際、AパートとBパートの間のCMを流さない放送形態をとっている。