2005年10月、第3次小泉改造内閣が発足。ポスト小泉と目される麻生太郎が外務大臣に、谷垣禎一が財務大臣に、安倍晋三が内閣官房長官に起用された。この後、2005年11月 - 2006年1月にかけて、構造計算書偽造問題、皇位継承問題、ライブドア・ショックと堀江貴文の逮捕、米国産牛肉輸入再開問題など、政権への逆風となる出来事が相次いで発生した。野党は攻勢を強め、9月の退陣へ向けて小泉内閣はレームダックに陥るのではないかとの予測もあった。しかし、堀江メール問題で民主党が自壊したため、内閣の求心力が衰えることはなく、通常国会では「健康保険法等の一部を改正する法律」（後期高齢者医療制度を創設）などの重要法案を成立させている。なお、堀江メール問題の後、永田寿康議員は自殺している。2006年（平成18年）8月15日の終戦の日に小泉は最初の総裁選の公約を果たして靖国神社へ参拝した。小泉はこの時のインタビューで自身の参拝理由を明確かつ丹念に提示することに努めている。2006年9月20日の自民党総裁選では、選挙前から確実視された安倍晋三が後継に選ばれる。翌9月21日に小泉の自民党総裁任期は満了し、9月26日に総辞職して内閣総理大臣を退任した。任期満了による退任は1987年の中曽根政権以来であり、また、小泉政権は戦後4位であり21世紀最初の長期政権となった。
森の退陣を受けた2001年4月の自民党総裁選に、橋本龍太郎、麻生太郎、亀井静香と共に出馬。敗れれば政治生命にも関わるとも言われたが、清新なイメージで人気があった小泉への待望論もあり、今回は森派・加藤派・山崎派の支持を固めて出馬した。小泉は主婦層を中心に大衆に人気のあった田中眞紀子（田中角栄の長女）の協力を受けた。最大派閥の橋本の勝利が有力視されたが、小泉が一般の党員・党友組織自由国民会議会員・政治資金団体国民政治協会会員を対象とした予備選で眞紀子とともに派手な選挙戦を展開した。小泉は「自民党をぶっ壊す!」「私の政策を批判する者はすべて抵抗勢力」と熱弁を振るい、街頭演説では数万の観衆が押し寄せ、閉塞した状況に変化を渇望していた大衆の圧倒的な支持を得て、小泉旋風と呼ばれる現象を引き起こす。こうした中で、次第に2001年7月に参院選の「選挙の顔」としての期待が高まる。そして小泉は予備選で地滑り的大勝をし、途中で中曽根元首相、亀井元建設相の支持も得、4月24日の議員による本選挙でも圧勝して、自民党総裁に選出された。4月26日の内閣総理大臣指名選挙で公明党・保守新党の前身保守党、「無所属の会」所属の中田宏・土屋品子・三村申吾の支持を受け内閣総理大臣に指名された。
1978年（昭和53年）にエスエス製薬の元会長泰道照山の孫と結婚。この結婚に父親的な存在だった泰道照山は反対だったという。泰道照山の血縁者は「結局、泰道家とは絶縁寸前までいった。“出て行くならその身体一つでいけ”という具合。それでも小泉さんから“何の心配もいらない。僕たちの結婚には関係ない。白紙のままで来てほしい。”と言われ、その言葉を信じて嫁に行った」と述べている。3人の子供をもうけたが、1982年に離婚。離婚時に妻は三男を懐妊中であった。関係者の話によれば、「小泉の面倒は姉で秘書をしている信子がみており、系図をみてもわかるように周囲は姉弟の身内で固めている。離婚の理由は本人がおかしくなり、よほど結婚にはこりたようだ」という。
1972年（昭和47年）12月、第33回衆議院議員総選挙で自民党公認として立候補し、12万2000票余りを獲得し初当選。清和会（福田派）に属し、後に首相秘書官となる飯島勲が秘書となった。大蔵委員会に所属し、以降生粋の大蔵族として地歩を築く。また、同期の山崎拓、加藤紘一と懇意になり後のYKKへとつながる。
大阪 - 神戸間の交通インフラの一翼を担う道路で、国道2号、阪神電鉄、阪急神戸線、JR東海道本線などと並走する。大阪市西淀川区出来島2丁目以西は全区間阪神高速3号神戸線が真上を通り、阪神高速17号西大阪線の全区間はこの国道43号と並行に経路をとる。尼崎 - 西宮間は往時の中国街道（中国路、浜街道）と、西宮 - 神戸間は西国浜街道及び明治・大正時代の国道とほぼ重なる区間をとっている。かつて高度経済成長期に増え続けた自動車交通量が深刻な大気汚染を引き起こし、西淀川公害訴訟では自動車排気ガスの健康被害が初めて認められた。これを受けて、速度規制、逆位相による防音措置、多数のオービス設置などの処置が施された。西淀川公害訴訟の結果に加え、1995年の阪神・淡路大震災の被災・復興も兼ねて国道43号は広域防災帯に位置づけられ、両側車線数削減を実施し用地買収がなされている。このため、開通当時は片側5車線だったが、その後緑地帯の追加措置で片側4車線となり、震災後は阪神高速湾岸線へ交通移動も考慮し片側3車線となっている。さらに歩道を挟んで外側に、緑地が確保されている場所もある。また、西淀川公害訴訟の原告団は、時間帯を区切る形での罰則付きでの大型車規制を盛り込んだルールの制定を求めていたが、同訴訟の和解内容に盛り込まれていなかったことや、原告の高齢化などの事情で断念し、「環境レーン」を設ける形で、罰則無しでの規制を実施し、通行禁止を事実上断念することになった。