フレンチ・インディアン戦争の時、デラウェア族インディアンとフランス軍の連合軍が、1756年6月にペンシルベニアのグランビル砦（今日のルイスタウン近く）を襲って破壊し、キタニング・パスを通って、アレゲニー川沿いキタニングの防御が施された集落に多くの捕虜を連れ帰った。知事のジョン・ペンは、カンバーランド郡に駐在する植民地軍に対処するよう命じた。この時大佐であったアームストロングは、キタニング遠征隊を率い、敵地領内深くまで大胆な侵略を行って1756年9月8日にキタニングを破壊した。この行動でアームストロングは「キタニングの英雄」という終生続く呼称を貰った。1758年、アームストロング大佐は2,700名のペンシルベニア植民地軍を率いてジョン・フォーブス遠征隊に参加し、その接近の報だけでフランス軍はデュケイン砦を放棄して破壊した。アームストロングはこの遠征隊にいた民兵指揮官ジョージ・ワシントン大佐と親しくなった。
アームストロングは、1717年10月13日にアイルランドのファーマナ州ブルックバラで、ジェイムズ・アームストロングとジェーン・キャンベル・アームストロング夫妻の子供として生まれた。アームストロングは有名なスコットランド国境の無法者、ジョニー・アームストロングの直系子孫であった。アームストロングはアイルランドで教育を受け、土木技師となり、ペンシルベニアに移住した。ペンシルベニアでの仕事は、植民地を所有するペン家の測量師であった。1750年、カーライルの町の設計を行ったのが最初の仕事であり、アームストロング自身もそこの最初の開拓者になった。さらに後に新しく作られたカンバーランド郡の測量師に指名された。
江戸時代初期の寛永12年（1635年）、松前藩は村上掃部左衛門に命じ国後・択捉などを含む蝦夷地の地図を作成、正保元年（1644年）には各藩が提出した地図を基に日本の全版図を収めた「正保御国絵図」が作成された。このとき幕命により松前藩が提出した自藩領地図には、「クナシリ」「エトロホ」「ウルフ」など39の島々が描かれていた。1661年、伊勢国松坂の七郎兵衛の船が得撫島に漂着したが、蝦夷（アイヌ）の助けで択捉島や国後郡域および十州島（北海道本島）を経て寛文元年（1662年）に江戸へ帰っている（『勢州船北海漂着記』）。江戸時代中期の元禄13年（1700年）になると、幕命により松前藩は千島や勘察加を含む蝦夷全図と松前島郷帳を作成し、正徳5年(1715年)には、松前藩主は幕府に対し、「十州島、唐太、チュプカ諸島、勘察加」は松前藩領と報告。享保16年（1731年）、国後・択捉の首長らが松前藩主のもとを訪れ献上品を贈り、宝暦4年松前藩によってクナシリ場所を開き、泊には運上屋が置かれ、郡域内のトウフツ、ルロイ、アトイヤなどに旅宿所を開設し陸上交通の便をはかり、海上交通は北前船も寄航していた。安永2年飛騨屋がクナシリ場所での交易を請け負うようになり、天明8年には大規模な搾粕製造をはじめる。寛政元年、蝦夷（アイヌ）が蜂起したクナシリ・メナシの戦い（寛政蝦夷の乱）が勃発し、蝦夷によって泊の運上屋が襲撃されたり多くの和人が殺害されている。後に、乱の平定に協力したアイヌ乙名（お味方蝦夷）たちが松前に赴き、このとき彼らを題材とした夷酋列像が蠣崎波響によって描かれた。また、寛政年間には本州や和人地などと同様に郷村制がしかれ、アイヌは百姓身分に位置づけられていた（江戸時代の身分制度の詳細は士農工商も参照）。また、オムシャ（撫育政策）ではアイヌの有力者を役蝦夷に任命、乙名たちは住民を調べ戸籍（宗門人別改帳）の作製に協力している（江戸時代の日本の人口統計も参照）。田沼意次治世の天明6年（1786年）と寛政3年（1791年）、最上徳内が国後郡域も踏査。彼は、寛政10年（1798年）にも近藤重蔵の案内役として訪れている。江戸時代後期、国後郡域は東蝦夷地に属していた。南下政策を強力に推し進めるロシアに備え、寛政11年国後郡域は蝦夷奉行直轄の公議御料（幕府直轄領）とされ、南部藩が泊に勤番所を置き警固を行っていた。国後郡域における間宮林蔵や松田伝十郎らの活躍も、第一次幕領期であった。文化年間には択捉航路を開いた高田屋嘉兵衛によって泊神社 (国後神社)（泊村）が創立されている。文化8年には幕吏が国後島に上陸したゴローニンを捕らえると、その報復に高田屋嘉兵衛がロシアに捕らえたゴローニン事件が起こっている。文政4年国後郡域は一旦松前藩領に復した。嘉永2年（1849年）、松浦武四郎が国後郡域にも訪れ、往路はトマリ（泊村泊）、ヲタトム（米戸賀村小田富）、シベトロ（大滝村シベトロ）、復路はヲン子ベツ（留夜別村遠音別）、フルカマフ（東沸村古釜布）、トマリ（泊村泊）に宿泊した。安政2年再び天領となり仙台藩が泊に出張陣屋を築き警固をおこなった。同6年の6藩分領以降、国後郡は仙台藩領となっていた。幕末になると、植沖神社（留夜別村）も創立されている。慶応4年4月12日、箱館裁判所(閏4月24日に箱館府と改称)の管轄となった。戊辰戦争（箱館戦争）終結直後の1869年、大宝律令の国郡里制を踏襲して国後郡が置かれた。開拓使公文録では国後郡に「クニシリ」の訓が付してあるが、後に現在の読みの「くなしり」となった。