鎌倉時代の寛喜元年（1229年）、静基僧正により開基された。当初は現在の京都市北区紫野にあったが、上京区（現実相院町）に移転、その後応仁の乱を逃れるため現在地に移転したとされる。室町時代末期までに多くの伽藍等が戦火で焼失し、江戸時代初期に足利義昭の孫義尋が入寺。母古市胤子が後陽成天皇の後宮となった関係で皇室と将軍徳川家光より援助を受けて実相院を再建した。門跡寺院であり、代々の住職は皇室と繋がりのある人物が務めた。本堂は東山天皇の中宮、承秋門院の女院御所を移築したものであり、四脚門・車寄せも御所より移築されたものである。老朽化が進み主な建物は多数のつっかい棒が施されてようやく倒壊を免れているのが現状であり、修理のための資金集めが課題となっている。幕末には岩倉具視も一時ここに住んでおり、当時の密談の記録などが残されている。1952年（昭和27年）、天台寺門宗から独立する。庭園は池泉回遊式庭園と枯山水の石庭の2つがある。前者の池にはモリアオガエルが生息している。新緑、紅葉の頃とも見所となっており、特に部屋の黒い床に木々が反射する光景は「床緑」「床紅葉」と呼ばれ知られている。
1980年代にバクスターやバイエルといった一部の製薬企業が、新たな加熱製剤が利用可能になった後も、汚染された第VIII因子製剤の販売を継続したことに対して論争が起こった。アメリカ食品医薬品局 (FDA) の圧力のもと、非加熱製剤はアメリカの市場から引き揚げられたものの、アジア、ラテンアメリカ、ヨーロッパの一部の国では販売が継続された。その製品は、バイエルとFDAとの議論で懸念されていた、ヒト免疫不全ウイルスによって汚染されていた。1990年代初頭に製薬企業は遺伝子組換えによって合成された製品の生産を開始し、現在では第VIII因子補充療法による病気の感染は、ほぼ全ての形態で防止されている。
献血由来の血漿から濃縮することによって製造された第VIII因子製剤か、もしくは遺伝子組換え型第VII因子製剤が、血友病A患者の血液凝固能を保つため、対症療法として繰り返し静脈内投与される。つまり、第VIII因子が不足しているため、その補充療法を定期的に行っているのである。しかしながら、献血由来の血漿から濃縮することによって製造された第VIII因子製剤の場合は、ヒト由来の血液製剤であるため、HIVウイルスなどが潜んでいる可能性があり、補充療法を受けた患者は、血液によって感染する様々な感染症にかかる危険性がある。例えば薬害エイズ事件がこれである。この点において、ヒトの血液に由来しない遺伝子組換え型第VII因子製剤は安全と言える。ただし、いずれの第VIII因子製剤も血友病A患者にとっては異物であるため、投与された第VIII因子に対する抗体が形成されるという事態が起こり得る。この抗体形成が、第VIII因子補充療法を受けている患者にとって、主要な懸念事項となっている。抗体が形成されると、第VIII因子を補充しても次々と抗体によって不活化され、効かなくなってゆくからである。このような抗体の発生は、第VIII因子製剤自体を含むさまざまな因子が原因となって形成される。なお、このようなこともあり、特に低いながらも第VIII因子産生能力を持った血友病Aの軽症患者の場合は、第VIII因子の放出を促進する作用を持ったデスモプレシンを投与することもある。
2008年（平成20年）1月、図書館の建築工事が完了、3月には外構工事も完了した。総工費は9億4500万円であった。同年3月29日、関係者120人が出席して竣工式を挙行した。そして4月11日に菰野町図書館が開館した。開館初年度の利用者数は町の人口の8倍に相当する33万人で四日市市立図書館の28万人を上回った。2010年（平成22年）1月、菰野町教育委員会の企画で三重県立美術館の移動美術館を開催、梅原龍三郎の油彩画「山荘夏日」や橋本平八の銅像「猫」など計19点の作品を展示した。この期間中の1月17日には、中津川市立図書館の建設を巡って、岐阜県中津川市から市民らが視察に訪れた。3月には菰野町芸術文化協会写真部会の主催で2歳から11歳までの子供32人が撮影した62点の写真を展示する「子ども写真展」を開催した。同年の蔵書数は7万4千冊で三重県の公立図書館41館中23位であった。2011年（平成23年）1月、雑誌スポンサー制度を開始した。雑誌の購入費を企業に負担してもらう代わりに雑誌カバーに企業広告を入れるという制度で、三重県内の図書館では伊勢市立図書館に次いで2番目に導入した。2013年（平成25年）6月には町内の小学校の学校図書館へ司書の巡回を開始、2014年（平成26年）7月からは中学校の学校図書館でも巡回を開始した。同年3月には50台分の駐輪場を整備し、4月には「子どもの読書活動優秀実践図書館」として文部科学大臣表彰を受けた。2015年（平成27年）7月、菰野町在住の夫婦が同年のネパール地震による現地の被災の様子を撮影した写真展を開催した。2016年（平成28年）4月より、利用者の要望に応じて通常は休館日である月曜日が祝日と重なった場合に開館するようになり、一般・児童・雑誌・郷土資料の各書架に専門職員を任命して利用者へのサプライズを提供できる体制を整えた。