1971年の向精神薬に関する条約により、ベンゾジアゼピンのクロナゼパムおよびバルビツールのフェノバルビタールは、付表IV（スケジュールIV）の規制が定められた。現在では、睡眠薬は国際条約の付表IIIおよびIVに定められている。日本において、麻薬及び向精神薬取締法で、法律上の向精神薬に定められ、一定の規制がある。アメリカでは、規制物質法の付表IVに定められるものが多い。トリアゾラム（ハルシオン）はいくつかの国で規制されている。
バルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系/非ベンゾジアゼピン系は、服薬を中止すると、離脱症状を生じる可能性がある。医師に離脱のための知識がない可能性がある。そのため、離脱の説明がなかったり、急速な断薬や力価の違う薬剤への切り替えにより離脱症状が強く生じる可能性がある。ベンゾジアゼピン系/非ベンゾジアゼピン系の離脱症状は、不安が最も一般的で、一般的なものは不眠症、易刺激性、興奮、抑うつ、振戦、目まい、パニック発作、身体や視覚や聴覚に対する過敏症といった知覚障害であり、高用量のベンゾジアゼピンを中止する場合には、発作、せん妄、精神病が起きる場合がある。離脱時の発作は致命的となる可能性があるため、入院デトックスを要するような危険な発作や振戦せん妄 (DT) の兆候である頻脈、発汗、手の震えや不安の増加、精神運動性激越、吐き気や嘔吐、一過性の知覚障害の評価が必要である。また離脱症状の特徴として遷延性離脱症候群が生じる。またベンゾジアゼピン系薬、バルビツール酸系薬（またアルコールも）の離脱に抗精神病薬の使用は推奨できずアリピプラゾール、クエチアピン、リスペンドン、ジプラシドンのような非定型抗精神病薬あるいは、クロルプロマジンのような効果の弱いフェノチアジンは、発作閾値を低下させ離脱症状を悪化させる。アシュトンにより、これらの離脱症状は長期間にわたる傾向があるため、激しい離脱症状を避けるために、ジアゼパムのような低力価で長時間作用型の薬剤に等価換算で置換し、個々の状態に対応しながら1 - 2週間ごとに、あるいはそれよりも遅く、以前より10%減らすといった、長ければ半年以上かけて徐々に漸減する方法が推奨されている。とりわけ高用量の場合、そうでなくとも、置換は一方を漸減し、もう一方を漸増する方法（クロステーパーという方法）が推奨される。突然の断薬により激しい離脱症状が生じた場合、以前より増量することで効果が出る可能性がある。ベンゾジアゼピン離脱症状と、抗うつ薬のSSRIにおける離脱症状は酷似している。
奇異反応は予想された作用と反対の作用が生じることである。深刻なものに、飛び降りや首にひも状のものを巻きつけるなどの自殺企図を行ったあとに助かったが、その時の記憶は健忘しているというものがある。市販される睡眠薬の抗ヒスタミン剤（商品名ドリエルなど）でも、幻覚、妄想、せん妄、不安、焦燥に陥る危険性がある。
アメリカ食品医薬品局 (FDA) の有害事象報告システム (AERS) のデータを解析し、殺人や傷害などの他害行為のリスクは、トリアゾラム8.7倍（ハルシオン、ベンゾジアゼピン系）、ゾルピデム6.7倍（マイスリー、非ベンゾジアゼピン系）、エスゾピクロン4.9倍（ルネスタ、非ベンゾジアゼピン系）、ジアゼパム3.1倍（セルシン、ベンゾジアゼピン系）、アルプラゾラム3.0倍（ソラナックス、ベンゾジアゼピン系）、クロナゼパム2.8倍（リボトリール、ベンゾジアゼピン系）であった。他害行為の副作用は、短時間作用型のものの傾向がみられる。アメリカと日本での承認状況が異なる。アメリカでは、フルニトラゼパムは医療用に承認されていないが、ほかの国の調査で健忘を伴う暴力行為との関連が見られている。
2008年1月24日、ドラッグの不法所持で逮捕される。これは、アリゾナ州デイトランドで、彼のツアーバス内が捜索を受けた際に、マリファナ約115グラム、コカイン約30グラム、エクスタシー約41グラムなどが発見されたもので、ウェインの他、同乗者2名も逮捕された。この際、彼は「販売目的の薬物、麻薬道具の所持」「銃器所持を含む違法行為」などの罪に問われることとなってしまう。2008年3月11日、後に発売予定のアルバム『Tha Carter III』からの先行シングル「"Lollipop"」がリリースされた。この作品には、R&Bシンガーのスタティック・メジャーがフィーチャーされているが、彼はこのリリースの約2週間前に33歳の若さで他界している。後に、この曲は全米ビルボードホット100にて最高1位を記録し、500万ダウンロード以上を記録するウェイン自身の最大のヒット曲となった。2008年6月10日、カーターシリーズとしては3枚目となる『Tha Carter III』をリリース。全米ビルボード200において初週に約100万枚を売り上げ、初登場1位を記録した。この2008年当時では、2005年にリリースされた50セントの『The Massacre』以来となる、久々の初週ミリオン突破を果たした作品として大きな話題を呼んだ。また、リリース直後から各専門誌から軒並み高評価を獲得し、26のレビューサイトに基づいた、アルバムの平均点は84点で、これは「ほぼ全ての専門家が大絶賛」のゾーンに位置する得点であり、現時点において、これが彼の作品の中で最も評価されているアルバムである。2009年2月8日に開催された第51回グラミー賞において、最多8部門にノミネートされ、その内「最優秀ラップアルバム賞（Tha Carter III）」「最優秀ラップソロパフォーマンス賞」「最優秀ラップソング賞（"Lollipop"）」「最優秀ラップコラボレーション賞」の計4部門を受賞した。このグラミー賞受賞の効果も相まって、『Tha Carter III』は、その後も売り上げを伸ばし続け、結果的に全米で350万枚以上を売り上げる彼の最大のヒット作となった。アメリカレコード協会からは「3×マルチプラチナ」に認定され、カナダでは「2×マルチプラチナ」、イギリスではゴールド・ディスクにそれぞれ認定されている。