今日のカガヤン・デ・オロのある地域からは4万年前の遺跡が出土しており、古くから人の居住があった。当初はヒガオノン族 (Higaonon) など原始マレー民族が、後にはビサヤ人が到来した。2000年前、市の南端、カガヤン川東岸の断崖にあるウルガ洞窟 (Huluga) の近隣に先住民が住んでいた。ここからは人骨のほか、彼らの使っていた装飾品やスプーンなどの道具、鉄の破片も出土している。13世紀ごろにミンダナオ島にイスラム教が伝わった後、カランバグハン（Kalambaguhan、現在のカガヤン・デ・オロ）は隣接するタゴロアン町にあったスルタン国の一部となった。カランバグハンは、カランバグハン川の岸に沿って住むブキドノン族 (Bukidnon) の小さな村だった。17世紀、ミンダナオ島全土を支配したマギンダナオ王国のスルタン・クダラットはこの地を襲った。ブキドノン族の首長、ダトゥ・サランサン (Datu Salangsang) は人々をウルガの丘へと避難させた。1622年、フライ・アグスティン・デ・サン・ペドロ（Fray Agustin de San Pedro、Fray は修道士の称号）はダトゥ・サランサンに会いに行き、彼らを今日のガストン公園 (Gaston Park) の場所へ移住させた。マギンダナオ王国による再度の攻撃はアグスティン・デ・サン・ペドロによって撃退された。ミンダナオ島はスペイン人によって二つの地域に分けられた。カガヤン・デ・ミサミス（Cagayan de Misamis、現在のカガヤン・デ・オロ）はその一つの中心地になった。米比戦争でのアメリカ軍の侵略、太平洋戦争での日本軍の侵略ではカガヤンの人々もよく戦ったが大きな被害を受けた。1845年、石造りの教会が造られ、これが今日のサン・アグスティン・メトロポリタン大聖堂になった。ローマ教皇ピウス12世はカガヤン司教管区を昇格させ、ミンダナオ大司教管区を創設した。大聖堂は1945年、ミンダナオ島の戦いのさなか、この地を奪回したアメリカ軍の攻撃で破壊されたが、後に大司教ジェームズ・T・G・ヘイズ（James T.G. Hayes、カガヤン・デ・オロ最初の大司教）の尽力で再建された。地元選出議員エマニュエル・ペラエスの努力で、カガヤン・デ・ミサミス町は1950年6月15日に市に昇格し、カガヤン・デ・オロと改名された。
カガヤン・デ・オロはミンダナオ島の北の玄関口で国内の多くの都市からの交通が便利である。ルンビア空港 (Lumbia Airport) からはマニラ（1時間25分）やセブ市（1時間10分）への航空便が毎日飛んでいる。またラギンディンガン国際空港 (Laguindingan International Airport) の建設が進み、国際線が就航する北部ミンダナオの新たな玄関となる予定になっている。海路では、マニラ、セブ市、イロイロ（パナイ島）、バコロド（ネグロス島）、ドゥマゲテ（同）、タグビララン（ボホール島）、ハグナ（同）、イリガン（ミンダナオ島）などフィリピン各島へ定期客船が出ている。道路は、ダバオ市、ブトゥアン、スリガオなど島内の大都市や周囲の中小都市へ定期バスがある。
西条の酒造メーカーは西条駅前の酒蔵通りに集中するという、全国的に見ても特異な状況にある。これは各蔵元が酒造を始めた当時はよい仕込水がこの付近の井戸からしか得られなかったこと（西条酒#背景参照）と、上記のとおり元々西国街道沿いで他業種を営んでいた商家だったものたちが先に酒造を始めた蔵元の呼びかけで酒造を始めたためである。通り沿いの建物は国内の旧宿場町に見られる間口が狭く奥行きの長い“うなぎの寝床”に配置されている。1974年にこの地区を調査した明治大学神代雄一郎研究室は当時の様子をこう記しており、現在でも見ることができる。赤瓦となまこ壁それに開放蔵と呼ばれる窓の多い酒造群は細い格子戸と軒線の連なる町並と共に西条固有の景観を形造って....... — 明大神代研究室、1974赤瓦は県内でも特に西条盆地に見られる。これは古くからこの地で油石が採れたこと、冬は雪が降るほどの気候であるため寒さに強い石州瓦が採用されたこと、この2つから釉薬瓦が生まれて明治末期から昭和初期の茅葺から瓦葺に変わる時期に普及した。西条の蔵元が石州（島根県）から瓦職人をこの地に呼び寄せて作らせたと言われている。酒蔵は一般に開放蔵と呼ばれるもので、2階建の高層に温度調節のため格子戸の高窓が特に北側に多く設けられ、湿度調整にもなる厚い土壁になまこ壁など漆喰で処理されていることなど、盗難・火災防止に加え外気温の影響をなるべく受けないよう酒にとって良い環境となるよう様々な工夫が採られている。江戸期の酒蔵は白牡丹のみ所有し、1675年（延宝3年）開業当時のものから部分的に改築された延宝蔵（創業蔵）、天保年間（1830年から1844年）に建てられた天保蔵の2つになる。その他の蔵元のものは明治時代以降に建てられたものである。そして大正から昭和初期に建てられた赤レンガの煙突が2018年現在全部で12本ある。ほぼ角型煙突で円型は亀齢七号蔵煙突のみ、最も高いのが福美人三号蔵煙突の27m。西条の南の安芸津町から竹原市にかけてレンガの産地であり、西条の煙突のレンガは安芸津で作られた物が多い。煙突の下には酒米を蒸す大きな釜があった。ただしレンガ煙突を現役で利用しているのは西條鶴のみになり、ほとんどの蔵元では広告塔の役割だけを果たしている。また同時期に作られた白い鉄筋コンクリート煙突もあり、代表例としては賀茂泉が所管する旧広島県西条清酒醸造支場のものになる。同時期に建てられた洋館も多く残り、現在でも事務所などに用いられている。これらのうち、旧県西条清酒醸造支場/現在の賀茂泉酒泉館、賀茂鶴本社事務所、現存しない旧西条町役場の設計は地元建築家の豊田勉之によるものと言われている。西条の洋館はこれら官公庁にならって建てていったとされ、他の設計にも豊田が大きく関わっている可能性が高いと指摘されている。明治・大正期当時の様子を最も残すのは西條鶴である。東端にあたる賀茂泉は早くから建物の一般公開に踏み切った経緯もあるため、他の蔵元に比べて一般公開領域・種類共に多い。その他の沿道にも古い町家が残っている半面、西条駅前という立地から行政主導の区画整備事業・民間による宅地開発や駐車場化が進み景観の連続性が失われている。東側の酒蔵が集中する地区は町並み整備が先行しているのに対し西側は整備が遅れており、2003年駅前からのメインストリート”ブールバール”が整備され酒蔵通り一帯は完全に東西に二分された。かつて賀茂輝があったのもこの西側で2018年現在山陽鶴のみになる。その西側は遅れていることを逆手に取り、昭和の雰囲気が残る風景を活かす方向で模索している。一方で広島大学がここから南西方向にある関係から、西条岡町の中央通りは南に向かって歓楽街を形成している。