デビュー当時は長髪にしていた。また、素顔を見せており、髭も伸ばしていない。その後、2年余りの容姿は不明だが、1978年9月7日放送の『ザ・ベストテン』に研ナオコのバックバンドとして出演した時にはサングラスをかけ、上唇の上の髭を伸ばすようになっていた。同年の末には髪を中央で分けるようになった。1979年、「桜井は角刈りにするといい」という酒の席での高見沢の冗談を真に受けて角刈りにした(当時のマネージャーで、現在の所属事務所「PROJECTⅢ」社長の関口登からかなり怒られたという)。そのため、当時のアーティスト写真や翌年の次作シングル「無言劇」のジャケットなどではニットキャップを被っている彼の姿を見ることが多い。なお、角刈りの桜井の映像は2014年にポニーキャニオンより発売されたCD＋DVD‐BOX『THE ALFEE 40th Anniversary スペシャルボックス』に収録されている（ALFEEがゲスト出演したフジテレビ系『君こそスターだ!』1979年12月30日放送回が収録）。1982年頃からは再び髪を分けるようになり、次第にオールバックになっていった。1989年頃（BE∀T BOYS「誰よりもLady Jane」発表時期）は顎鬚や頬鬚も伸ばしていた。1994年夏頃からは、それまで剃っていた顎鬚を伸ばすようになった。その後の髪型は、オールバックか中分けである。1990年頃から高見沢と坂崎が髪を染めるようになっても、桜井は黒髪で通してきた。「ＢＥ∀Ｔ ＢＯＹＳ」としての活動時には、一時的に無精髭を伸ばしていたこともあった。2016年秋ツアー時、顎髭がツートーンであるのが急に嫌になり剃り落としたものの、坂崎・高見沢両名に気づかれず(坂崎に至っては『顎髭なんかあったっけ？』と言った)、翌年より再び生やし始めた。
福井県福井市生まれ。福井県立藤島高等学校、早稲田大学政治経済学部政治学科卒業。同大学院政治学研究科修了。松下政経塾に入塾（第3期生）。1990年、第39回衆議院議員総選挙に福井県全県区（定数4）から無所属で出馬したが、9人中最下位で落選。1993年の第40回衆議院議員総選挙に再び福井県全県区から無所属（民社党・日本新党推薦）で出馬し、今度は自由民主党の山本拓に次ぐ2位で初当選した。1994年、新進党の結党に参加し、1996年の第41回衆議院議員総選挙では小選挙区比例代表並立制導入に伴い、福井1区から出馬。無所属の松宮勲や自民党の平泉渉らを破り、再選。1997年末の新進党分党により、無所属の会を結党し、代表に就任。1998年の首班指名選挙では民主党の菅直人に投票したが、2000年の首班指名選挙では福井県の隣県・石川県選出の森喜朗自由民主党総裁（石川2区選出）に投票した。森への投票は次期総選挙において、自民党に入党し福井1区から同党公認で出馬するための交換条件であったが、結局これは反故にされ、自民党は前回の総選挙で笹木に敗れた松宮勲を福井1区で擁立。笹木は2000年の第42回衆議院議員総選挙に無所属で福井1区から出馬したが、松宮に敗れ落選。2003年の第43回衆議院議員総選挙では福井1区で自民党の松宮に1,679票の僅差まで詰め寄ったが、再び落選。2005年、小泉純一郎首相が成立に執念を燃やす郵政民営化法案に、衆議院の採決で松宮が反対票を投じたため、第44回衆議院議員総選挙で松宮は無所属での出馬を余儀なくされる。一方の笹木は民主党に入党し、民主党の公認を受けて出馬。福井1区には無所属の松宮、民主党の笹木の他、松宮の再選を阻止するため弁護士の稲田朋美が自民党公認で出馬。笹木は373票の僅差で稲田に敗れるが、重複立候補していた比例北陸信越ブロックで復活し、5年ぶりに国政に復帰。2009年の第45回衆議院議員総選挙で福井1区から民主党公認で出馬。稲田に再び敗れたが、前回同様に比例北陸信越ブロックで復活し、4選。2010年9月、菅第1次改造内閣で文部科学副大臣に就任。翌2011年1月発足の菅第2次改造内閣でも再任。2012年、衆議院安全保障委員長に就任。同年の第46回衆議院議員総選挙で福井1区から民主党公認で出馬。福井1区で比例復活もならず落選。次期総選挙に再出馬する意向を示し、2013年7月の選挙区割り変更によって成立した新福井1区からの立候補を目指したが、2014年11月、第47回衆議院議員総選挙に際し党本部からの公認を得られず、出馬を断念した。民主党県連は代わりの候補の擁立に動いたものの、新1区に候補者を擁立できず、前回総選挙旧1区において笹木と議席を争い共に落選した元福井県議会議員の維新の党公認候補に選挙区を譲った。笹木は選挙再出馬について「他日を期したい」と述べ、今後も政治活動は継続する意向を表明した。2015年12月の福井市長選挙に無所属で立候補したが、現職の東村新一に敗れ落選した。