ビザンティン支配後のスクーピは地域の交易や軍の駐屯地として重要な場所となった。ビザンティン皇帝ユスティニアヌス1世（527-565）はタウレシム (en) で生誕している。この町は現代のスコピエから 僅かに南東へ20 km離れた場所にある。その後、スクーピは518年に地震により完全に壊滅してしまい、歴史家のプロコピオスによればユスティヌス1世は新しい建物や都市を自分の生誕地であるタウレシウムやベデリアナ（今日のタオル（Taor）やバデル（Bader）の村がそうであるとされている。）に建てられ、これらの土地はレペネツ川がヴァルダル川が流れ込む肥沃な土壌となっており、中世の都市跡ユスティアナ・プリマ (en) が残されている。 混乱に伴いブルガリア、イピロス専制公国、ニケア帝国などが次々に占領した。中世初期にスクーピはビザンティンと第一次ブルガリア帝国の争いの場となり972年から992年にかけ第一次ブルガリア帝国の首都であった。1018年にビザンティンの行政地域（katepanat）の首府となるが、後に第一次ブルガリア帝国の手に落ちる。スコピエは交易により栄えていたが、11世紀後半の他の地震により衰退し始める。1189年、スコピエは短期間セルビアの支配を受ける。、スコピエはブルガリアの封建領主の首都となり後の13世紀半ばコンスタンティン1世の支配となる。ビザンティンは地域での影響力を取り戻すため、スコピエの衰退を利用したが再びその支配を失い、1282年にステファン・ウロシュ2世ミルティンに移った。ミルティンの孫であるステファン・ウロシュ4世ドゥシャンはスコピエを首都とし、後にセルビア人とギリシャ人の皇帝を宣言し、続いて1346年にスコピエを首都とするセルビア帝国を成立させ、大主教座は総主教座に昇格された。1355年にウロシュ4世は急逝し、その跡をステファン・ウロシュ5世が継いだが、セルビア帝国は維持されず小さな公国に分裂した。ヴク・ブランコヴィッチ (en) は中世にスコピエを支配した最後のセルビア人でキリスト教徒の君主である。
現代のスコピのある地域は紀元前4000年頃より人が居住していた。新石器時代の集落跡がスコピエ城塞付近で発見されている。スコピエ低地にやってきた最初の人たちはおそらく、スキタイやケルト人、イリュリア人からの影響を受けたトラキア人の一部族、トリバッリ (en) であった。その後、スコピエ周辺にはパエオニア人が住むようになるが、紀元前3世紀になるとダルダニア人が侵略する。スクーピはスコピエの古代の名称であるがダルダニアの首都となり、ダルダニアの王国は現代のニシュからヴェレスにあたる地域に紀元前2世紀版図を広げる。 その後ローマ帝国が東方に拡大し入植地としてスクーピにもその支配がもたらされ、その大部分はドミティアヌス（81 - 96）治世時の第IIV軍団クラウディアの古参兵であった。しかしながら、いくつかのマケドニア属州からのマルクス・リキニウス・クラッススの軍はすでに紀元前29-28年ころに公式に帝国が支配する以前に駐屯していた。. その直ぐ後のアウグストゥス統治期にモエシア属州の一部となる。 その後86年にドミティアヌスにより属州が分離にされると、スクーピは植民地として地位が上がり、新しい属州である上モエシア州内の地域の首府が置かれた。この地域はダルダニアと呼ばれ上モエシア属州内ではダルダニアによる特別な地域であった。395年からはビザンティンの支配下となり、スクーピは5世紀半ばには大主教の中心がおそらく置かれている。(ラテン語: Archidioecesis Scopiensis).
今日のスコピエではすべての方向で多くの新しい開発が進められている。マケドニアの政権に就く内部マケドニア革命組織・マケドニア国家統一民主党は2010年に "Skopje 2014" と呼ばれる首都スコピエにより多くのモニュメント的なものとなる施設の整備計画を立てた。計画にはいくつかの彫像や泉、橋や博物館が含まれ費用は5億ユーロが見込まれる。この計画に対して新たなランドマークとなる建物に対して保守的な歴史主義建築家からはコストや彫像やモニュメントに少数派の表現が欠けていることに関してや、スコピエをテーマパークのようにしてしまうと非難されている。
1912年に登場したオレオクッキーは、ハイドロックスから触発された類似商品であった。しかし、オレオは最終的にハイドロックス以上の人気を博し、ハイドロックスが元祖商品であるにもかかわらず、模倣品として認知されてしまう事態となった。1999年にサンシャイン社がキーブラー社によって買収され、ハイドロックスはほぼ製造中止となり、それに代わって、ハイドロックスの類似商品といえる「ドロキシーズ」という商品を販売する。2001年にキーブラー社は、後のケロッグに買収され、2003年にケロッグはドロキシーズを販売停止する。ケロッグはフェイマス・エイモス社と提携し、ほかのフレーバーのサンドクッキーとともにチョコレートサンドクッキーを市場に売り出した。しかし、その後生産中止とする。ケロッグはハイドロックスの作り方は独特だと述べている。2008年8月の後半に、ハイドロックス100周年を記念し、ケロッグはサンシャイン社が製造したハイドロックスの復刻クッキーを販売する。すると、ハイドロックスのファンがケロッグへ、商品の復刻販売継続を求める電話やネットによる嘆願が何千件も殺到した。復刻版クッキーレシピは従来のものからわずかに変更され、トランス脂肪酸が取り除かれている。ハイドロックスは期間限定で全米で販売されたが、1年もしないうちにケロッグは自社のウェブサイトからハイドロックスを消した。2012年まで、カーベルアイスクリームフランチャイズ店は、ハイドロックのクッキーのかけらを入れたアイスクリーム製品を売っていた。オレオのレシピはラードを使用しているが、カーベルのアイスクリームは、ラードが含まれないカシュルな食品であることをセールスポイントにしていた。カーベルの公式ウェブサイトにおいてハイドロックスクッキーの名が言及されてはいないが、店内ポスターに、小文字の「ｈ」ではじまるつづりが用いられていたため、ハイドロックスのクッキーを使用していると特定された。現在のカーベルのアイスクリーム商品には、オレオクッキーが使用されている。2014年にリーフ社がハイドロックスの商標を獲得した。リーフ社は独自のフレーバーや「サクサク感」を維持したクッキー製造を計画した。新しいハイドロックスは全米のほとんどのスーパーマーケット、専門店で入手可能となる予定である。2015年9月4日にリーフ社が、カリフォルニア州のバーノンの自社工場でハイドロックスの製造を開始する。