遠州の弟小堀正行は、父正次と共に召されて家康に仕えた。1,000石の小姓組であったが、父の遺領2,000石の分知を受けて以後、正行家は3,000石の旗本となる。7世政報、8世政展はともに本家5世正峯の子が養子に入り、以後遠州直系となる。10世政徳は「寛政重修諸家譜」の家譜調査に小堀家系譜を幕府に呈譜した。12世政休（宗舟）は徳川家茂、徳川慶喜に仕えていたが、明治維新後は徳川家の依頼を受け上野東照宮の堂守を勤めたほか、神田練塀町に家元として立ち、茶道を教授した。茶道普及のために関西に赴き、明治28年には、京都・大徳寺孤篷庵にて遠州没後250年祭を催す。安田善次郎との交流など、遠州の茶の湯を継承する茶人として活躍した。高松宮妃殿下の師範を勤めた14世進（宗忠）以後は東京を拠点とし、小堀遠州から連綿と続く茶道の普及に務める。
古代には馬路町・千歳町出雲等の大堰川（保津川）左岸の川東に古墳が多く見られ大豪族がいた地域と見られており、千歳町国分地区に国分寺が置かれている。日本書紀には、6世紀の初め、皇位継承者の途絶えた朝廷が、天皇の血筋にあった倭彦王を迎えようとしたと記されている。丹波の桑田郡、つまり現在の亀岡にいた倭彦王は、迎えの兵に驚いて逃亡したため、その後、朝廷は、越前から継体天皇を迎えたとされている。継体天皇元年に初めて神殿が建立された愛宕神社や出雲大神宮や養仙寺もあるなど歴史的に古い地域である。諸説あるが、大堰川右岸の千代川町に丹波国府が置かれたとも言われている。京都との国境の大枝には酒呑童子の鬼がいたと言われ、源頼光によって討伐されたという伝説がある。薭田野町・曽我部町に佐伯神社、穴太寺、神蔵寺など由緒ある重要な寺社も多い。現在の亀岡市街地から篠町にかかる地域は4世紀ころまでは湖沼地だったらしいが、秦氏の大堰川（保津川）治水工事などにより利用可能な土地となると、桑田神社や屯倉が建立されたりして人の移住が見られた。市街中央部から稗田野地区まで広範囲に条里制が敷かれたようだ。7 - 8世紀ころには山陰道各国府を結ぶ山陰道が設けられ、また現在の京都市右京区の京北地域にあたる弓削郷・山国郷などの木材が桂川に乗って京都へ運ばれるようになると、亀岡周辺は保津峡直前の船待ち場として発展した。京都・山城から山陰へは当市域が入り口に当たるため、山城との境に当たる老の坂峠・王子宿には多くの宿場が立ち並んだ。また土地の私有が可能になると、小川荘や桑田荘・矢田荘および加舎荘などの荘園が開発された。平安末期の武将で摂津源氏の源頼政の墓がつつじヶ丘地区にある。また、篠町には足利尊氏の挙兵の地となった篠村八幡宮があるなど当市域は鎌倉・南北朝時代を通じて源氏の一拠点となった。石門心学の石田梅岩、画家・円山応挙、医者・山脇東洋も亀岡市域の出身者である。また、摂津国福原の一ノ谷に向かう途中に通過した源義経や那須与一などのほかに安倍晴明、文覚、一遍、蓮如、明智光秀、小早川秀秋、角倉了以を始めとして亀岡にゆかりのある著名人は多い。安土桃山時代に入って明智光秀が丹波統治のため古世地区に丹波亀山城を築き城下町を形成したことによって、亀岡は近代的な発展を遂げる。明智滅亡後も豊臣・徳川政権下において丹波亀山城には羽柴秀勝（於次、信長四男）、豊臣秀勝（小吉、秀吉の甥）、小早川秀秋、前田玄以・岡部長盛ら信任ある人間が配置されるなど京都の西北の入り口として重要視され続けた。亀山藩主は代々老中や寺社奉行、京都所司代、大坂城代等の要職を務めたために出費は大きなものであったようだ。このため、たびたび重税が課せられ、亀山藩支配下の村々はみな疲弊したという。角倉了以の保津川開削以後、桂川の輸送力が強化されると、丹波と京都の中継地点として亀岡市域内の宇津根・馬路・保津・山本が栄えた。桂川水運は大正時代まで連綿と続いた。また、京街道・山陰街道および摂丹街道の分岐点が城下の追分に設けられて発展した。明治2年（1869年）、三重県亀山市と混同するため、亀山から亀岡へと改称される。明治4年（1871年）、廃藩置県で亀岡県となり、同年に京都府所属となる。1899年（明治32年）、京都鉄道が園部まで開通、この時に亀岡駅ができた。1919年（大正8年）11月、新宗教「大本」の指導者出口王仁三郎が丹波亀山城を購入、整備を開始した。急成長する大本に恐怖した大日本帝国政府は1935年（昭和10年）12月の第二次大本事件で徹底的に弾圧、翌年5月に全施設を破壊・焼却し、町には1か月に渡って大量の塵や灰が降ったという。坂口安吾が当時の亀岡を紀行文に残している。教団の土地は城跡を含め亀岡町が格安値で購入するも、太平洋戦争の敗戦により大本へ返還した。現在も宗教法人大本本部が亀山城跡に置かれている。