明治時代には高遠出身の伊沢修二（東京音楽学校初代校長）が高遠に美術館の建設を提唱したが、この時には開館は実現しなかった。…私の作品とそして生涯かけて集め、こよなく愛したコレクションのすべてを高遠町に譲ります。高遠町の皆々様私の愛した作品をくれぐれもよろしく… — 原田政雄がスケッチブックに遺した言葉上伊那郡高遠町出身の画家である原田政雄(1908-1988)は生涯独身だった。原田は美術品の収集家でもあり、付き合いのあった芸術家から作品を購入することが多かったことから、必然的に原田が生きた近現代の作品が中心となった。原田は生前から美術館の開館を夢見ていたが、その夢は生前にはかなわなかった。死後の1988年には遺族から高遠町に原田コレクションが寄贈され、高遠町は美術館の建設を具体化。原田コレクションを基にして、1992年10月1日に信州高遠美術館が開館した。伊沢修二が東京音楽学校（現・東京芸術大学）校長を務めたことが縁で、東京芸術大学学長の平山郁夫が信州高遠美術館の名誉館長に就任している。開館時には池上秀畝が昭和天皇御成婚の際に描いた屏風の下絵が展示された。1993年1月23日には2階研修室のハイビジョン設備を用いて、前年9月に松本市で開催されたサイトウ・キネン・フェスティバル松本でのコンサート映像を放送した。1993年9月から10月には開館1周年を記念して、平山郁夫の特別展「人類文明の発祥の地メソポタミアを行く」を開催した。1997年には池上秀畝の長男から写生帳・下絵・素描など28点を寄贈され、美術館はこれを常設展示に組み入れた。2000年10月には平山郁夫が1975年に制作した「大仏開眼供養記図」（東大寺所蔵の屏風）の複製陶板画（縦221cm×横480cm）がホールの壁面に設置された。陶板画の製作費は2300万円。平山郁夫は高遠町の名誉町民であり、その作品展は何度も開催されていたが、信州高遠美術館が所蔵する作品は陶板画の設置まで1点のみだった。2001年には高遠町と東京都新宿区の友好提携15周年を記念して、高遠町長の伊東義人と新宿区長の小野田隆が美術館の庭にコヒガンザクラ2本を植樹した。2002年7月には開館10周年を記念して、平山郁夫の特別展「高句麗今昔を描く 平山郁夫展」を開催した。2002年には他に「張替正次展」、童謡・唱歌コンサート、川畠成道バイオリンコンサートなどを開催している。2005年4月27日には開館から12年7か月で入館者数が40万人に達した。2007年5月27日には入館者数が45万人に達し、2010年には入館者数が50万人を超えた。池上秀畝の生誕140年・没後70年を記念して、2015年2月から3月には池上秀畝の作品展を開催した。11月28日には美術館のホールなどで伊那市内のカップルによる結婚式が行われた。2006年には高遠町・旧伊那市・長谷村が合併して新伊那市となり、美術館の運営が伊那市に引き継がれた。2016年4月には新伊那市と新宿区の友好提携10周年を記念して、伊那市長の白鳥孝と新宿区長の吉住健一が美術館の庭にコヒガンザクラの苗木を植樹した。同年4月12日には入館者数が60万人に達した。中村不折の生誕150年を記念して、同年9月から10月には「生誕150年中村不折展」を開催。不折が開館させた東京都台東区の台東区立書道博物館の所蔵品などを展示した。
黄金のマスク編では全ての超人のエネルギー源である、黄金のマスクと銀のマスクのうち、黄金のマスクが7人の悪魔超人の上位である悪魔六騎士に盗まれた。その結果、すべての正義超人の超人パワーが奪われたが、最初に銀のマスクを手にしたキン肉マンと、他にはミートだけがパワーを奪われなかった。正義超人を救うべくキン肉マンと悪魔六騎士の戦いが始まった。最初の刺客スニゲーターを破るも、超人パワーを吸い取られ死亡。だが、ウルフマンの犠牲により蘇る。続く第二の刺客プラネットマンと闘う。闘いの中テリーマンたちが人面祖により人質になるが、ウォーズマンの犠牲によりこれを撃破する。その後、残りの悪魔騎士が機能停止となったウォーズマンの体内に入り込み、ウォーズマンを救うため、プラネットマンのパワーを吸収し復活したテリーマン、ロビンマスク、ブロッケンJr.と、新しく参戦したジェロニモとともに悪魔騎士が用意したリサイクル・ゾーンを通ってウォーズマンの体内へと入り込む。アイドル超人が悪魔騎士を破ったが、六騎士の持つ黄金のマスクはすべて偽物だったことが判明する。ウォーズマンの身体機能を蘇生させた直後に最後の刺客・悪魔将軍が現れ、リサイクル・ゾーンを塞がれた。キン肉マンたちはジェロニモの犠牲によりウォーズマンの体内から脱出することに成功し、悪魔将軍とアシュラマンに挑むことになった。キン肉マンはアシュラマンとの闘いの中、キン肉バスターを破られるものの、新技・キン肉ドライバーのヒントを得る。そこで復活したバッファローマンが時間を稼いでくれることになり、テリーマンとともに新技キン肉ドライバーの特訓に励み会得する。特訓を終え、リングに戻ってきたキン肉マンを待っていたものはバッファローマンを無傷でKOした悪魔将軍であった。こうして正義超人と悪魔超人の最後の戦いが始まり、モンゴルマンがレフェリーとして立ち会った。悪魔将軍の膝を壊し地獄の断頭台の失敗を誘うが、悪魔将軍は悪魔六騎士の力を最大限に開放し6倍にパワーアップする。更には苦労して会得したキン肉ドライバーも悪魔将軍の超軟体の前では通用しないことが判明した。闘いの中、悪魔将軍の正体は黄金のマスクことゴールドマンであり、弟である銀のマスクことシルバーマンへの復讐の念に憑りつかれる頭部のみのゴールドマンがサタンと契約し、サタンの分身である悪魔六騎士のパワーと合わさり肉体を持った存在であることが判明。スネークボディ、硬度調節機能、地獄のメリーゴーラウンドなど悪魔将軍の圧倒的な実力に苦戦、更には地獄の九所封じをかけられてほぼ再起不能の状態になる。悪魔将軍が止めとして放った地獄の断頭台を受けるが、キン肉マンは意識のない状態でロープを掴みダメージを軽減。悪魔将軍は半死状態のキン肉マンが自分に立ち向かってくることが理解できず、その力の源を探るとすでに死んでいたウルフマンやジェロニモの助けなどによる友情パワーであることが分かる。悪魔将軍が悪の力に疑問を持ち友情の偉大さを感じると、サタンと契約する前のゴールドマンの肉体が生え始め、キン肉ドライバーで倒せるチャンスが生まれるが、悪魔将軍は分離した悪魔六騎士にゴールドマンの実体を引きちぎらせて、再びキン肉ドライバーが通用しない空洞の肉体となる。この状態に対してバッファローマンは自らが犠牲となって悪魔将軍と一体化することにより、キン肉マンは実体化した悪魔将軍をキン肉ドライバーでKO。友情パワーに見せられ改心した黄金のマスクは銀のマスクと融合し、全ての超人のパワーが蘇る。このとき登場したキン肉ドライバーの習得は作者ゆでたまごによると「ヒーローは三つの大技を持っており、ひとつ技を破られて、そこからさらに特訓して新たな技を身につけるのはヒーローなら誰もが通る成長過程であり、キン肉マンもそういう時期にさしかかった」ため、キン肉ドライバーを習得させることにしたと語る。