2004年は、シーズン終盤にルノーがヤルノ・トゥルーリを放出したことを受け、中国GPからブラジルGPまでの3戦に出走。BARとのコンストラクターズ2位争いの助っ人として期待された。ほぼ1年のブランクがあったことも影響したのか、復帰直後はフェルナンド・アロンソとの差が大きかったが、ブラジルGPではアロンソのベストラップに迫る記録を残した。2005年は、中堅ザウバーのレギュラーシートを獲得。しかし、本人曰くチームの資金不足もあってエンジンブレーキの改善に苦戦し、若いチームメイトのフェリペ・マッサにパフォーマンスで劣ることも少なくなく、最高位はサンマリノGPの4位だった。その後BMWへのチーム売却が決まると放出の噂が付きまとったが、BMWはヴィルヌーヴがザウバーと交わした2年契約を尊重したため、翌年も残留が叶った。2006年シーズンは、第2戦で新生BMWザウバーに初のポイントをもたらし、予選でも速さを見せ存在感を示した。しかし、チームメイトのニック・ハイドフェルドに対して決勝レースで遅れを取ることも少なくなく、第11戦フランスGPを終えた時点でハイドフェルトが入賞6回13ポイントを獲得していたのに対し、入賞4回7ポイントに留まっていた。第12戦ドイツGPではハイドフェルドと接触しリタイアとなり、レース後クラッシュの後遺症による次戦の欠場が発表された。その際にレース中のハイドフェルドとの接触を巡りチームと衝突したとの報道もあり、新鋭ロバート・クビサにシートを譲る形で、8月にBMWザウバーから離脱した。
1993年にはポロックの手引きもあり、北米レースの登竜門フォーミュラ・アトランティックにフォーサイス・グリーン・レーシングから参戦し、シーズン15戦中5勝を挙げ総合3位に入る。モントリオールのジル・ヴィルヌーヴ・サーキットで行われたレースで優勝したことにより、自国の英雄である父の名を冠したサーキットで、その息子が表彰台の頂点に登ることとなった。1994年には、チームとともに当時のアメリカン・レーシングの最高峰であるCARTシリーズに昇格する。初挑戦のインディ500では2位に入り、第14戦ロード・アメリカでは強豪ペンスキーを抑えて初優勝を飾るなど好成績を収めた。最終的に総合6位に入り、この年のルーキーオブザイヤーを獲得する。1995年には体制変更によりチーム・グリーンとして参戦。父ジルの象徴でもあったカーナンバー27を背負い、インディ500では途中2周（5マイル）のペナルティを受けながらも計505マイルを走りきり優勝した。これを含めシーズン4勝を上げ、参戦2年目にしてCART史上最年少のシリーズチャンピオンという偉業を成し遂げた。
1989年にイタリアF3で本格的にレースデビューを果たすが、初めの2年間は目立った成績を残せなかった。しかし、3年目の1991年になると結果が出始め、日本のトムスからオファーを受けた。父の親友であるパトリック・タンベイのアドバイスもあり、翌1992年から全日本F3選手権に参戦する事を決意する。空前のF1ブームに沸く日本では、1991年日本GP開催時に伝説の2代目ことジャック・ヴィルヌーヴの全日本F3デビューを報じるマスコミもあった。この時期、東京都目黒区の都立大周辺に住んでいた。日本では父親が神格化されたヨーロッパと違ってジャック自身がさほど注目されることがなく、故に街中で注目を集めたり騒がれたりすることもなく、ミカ・サロやエディ・アーバインなど、同じく日本で活躍する外国人レーサーとの交友や、自身の趣味に没頭することなどが出来た。このシーズンは3勝を挙げ、総合2位と好成績を残した。そして、この年には高校時代の恩師であり親友でもあるクレッグ・ポロックと再会し、彼をマネージャーとした。以後、ジャックは急速に頭角を現すことになる。
2010年のMLBドラフト25巡目（全体747位）でピッツバーグ・パイレーツから指名され、プロ入り。契約後、傘下のA-級ステート・カレッジ・スパイクスでプロデビュー。12試合（先発1試合）に登板して3勝0敗、防御率3.00、21奪三振を記録した。2011年はA級ウェストバージニア・パワーでプレーし、35試合に登板して5勝5敗4セーブ、防御率2.43、57奪三振を記録した。2012年はA+級ブレイデントン・マローダーズでプレーし、32試合（先発17試合）に登板して4勝6敗2セーブ、防御率3.73、93奪三振を記録した。2013年はまずAA級アルトゥーナ・カーブでプレーし、23試合に先発登板して11勝7敗、防御率3.31、67奪三振を記録した。8月にAAA級インディアナポリス・インディアンスへ昇格し、1試合に登板した。オフの11月20日にパイレーツとメジャー契約を結び、40人枠入りを果たした。2014年はAAA級インディアナポリスで開幕を迎え、4月27日にメジャーへ昇格。5月2日のトロント・ブルージェイズ戦でメジャーデビュー。2点ビハインドの7回から登板し、2回を1安打無失点に抑えた。2試合に登板し、計4回を無失点に抑えていたが、5月5日にAAA級インディアナポリスへ降格した。この年メジャーでは6試合に登板して0勝1敗、防御率7.84、7奪三振を記録した。2015年は開幕はAAA級インディアナポリスで開幕を迎えたが、フランシスコ・リリアーノの「パタニティリスト」入りに伴って4月11日にメジャー昇格し、同日メジャー初先発で5回を投げ2失点で初勝利を挙げた。4月13日にリリアーノが復帰したため、AAA級インディアナポリスに降格し、6月24日に右前腕部の張りで7日間の故障者リストに入った。復帰できないまま9月1日に60日間の故障者リストに入りシーズン終了を迎えた。11月5日にトミー・ジョン手術を受けることになったと報じられ、6日に40人枠から外れてAAA級インディアナポリスに降格した。2016年は前年の手術の影響で全休した。2017年のスプリングトレーニングには招待選手として参加した。2年ぶりに公式戦登板を果たしたこの年はA+級ブレイデントン、AA級アルトゥーナ、AAA級インディアナポリスでプレーし、3球団合計で26試合（先発7試合）に登板して5勝4敗、防御率4.00、66奪三振を記録した。2018年は開幕からAAA級インディアナポリスでプレーし、7月23日にメジャー契約を結んでアクティブ・ロースター入りした。8月9日のサンフランシスコ・ジャイアンツ戦で3年ぶりにメジャーで登板した。8月16日にDFAとなった。8月21日にマイナー契約でAAA級インディアナポリスに配属された。レギュラーシーズン終了後の10月2日にFAとなった。