スタッフは、2012年放送のテレビアニメ『新テニスの王子様』の監督を務めた山本秀世による監督や、同年放送のテレビアニメ『ちとせげっちゅ!!』の監督を務めた佐野隆雄によるチーフディレクターのもと、アニメーション制作こそ後者のアニメーション制作を務めたSILVER LINK.が担当するものの、シリーズ構成に吉野弘幸、キャラクターデザインに佐野恵一、メカニカルデザインに明貴美加、プロデューサーに中山信宏や藤田敏や金庭こず恵など、本作と同じく電撃文庫作品を原作としたテレビアニメ『とある魔術の禁書目録』シリーズや『とある科学の超電磁砲』シリーズへの参加者が多く名を連ねている。原作者の三雲岳斗は、脚本の打ち合わせへはなるべく参加するようにしているうえ、「原作ではこうなってましたよ」とツッコミを入れてくるほど原作を読み込んでいる山本や、「原作ファンのイメージを壊さないようにしよう」「雪菜をかわいく描こう」と原作らしさを意識している吉野を高く評価しており、安心して制作を任せている。また、中山も雪菜については吉野と同様の意識を持っているうえ、彼女のアクションシーンにサービスを入れるよう心がけたり、古城の強力な眷獣の派手さとのバランスを取ることに苦労している。古城や雪菜への心がけは古城役の細谷佳正や雪菜役の種田梨沙ら主要声優陣も持っており、それぞれ演じる際に気を付けている。当然ながら尺が限られているために原作から削除されたり変更された箇所が存在するが、古城と第四真祖の設定に起因する描写については可能な限り削除や変更をされない形で盛り込まれている。そのため、女性陣のきわどい台詞や素肌の露出、そして人体の損壊といった過激な描写も存在するが、女性陣の素肌の露出については放送版では若干の修正が加えられている。
聖殲を巡る大事件から約1か月後の絃神島改め絃神市国で、古城が行方不明になる。現代から飛躍し過ぎた技術を持つ終焉の真祖、そして未来からの介入者。それは新たな動乱の序章に過ぎなかった。
伝説の中にしか存在しないとされた、世界最強の吸血鬼・「第四真祖」。日本に出現した第四真祖を監視・抹殺するため、政府の獅子王機関は、「剣巫」見習いである姫柊雪菜を第四真祖のもとへ送り出す。分不相応な任務とその具体的な内容に戸惑いつつも、雪菜は魔族特区「絃神島（いとがみじま）」を訪れる。雪菜の監視対象である暁古城は、島内の私立高校に通う学生であるが、3か月前に先代の第四真祖から能力を受け継いだばかりの、言わば新米の第四真祖であった。暁家の隣へ引っ越した雪菜は、古城を警戒しつつもその人となりに触れていきながら、さまざまな相手との戦いの中で第四真祖という存在の意味、失われた過去、そしてその核心である聖殲を知っていく。
ギルバート諸島を攻略したアメリカ軍は、フリントロック作戦（マーシャル諸島攻略作戦）に取り掛かった。1944年1月19日、インディアナポリスは引き続き第5艦隊旗艦としてタラワに向かった。インディアナポリスはタラワで任務部隊のほかの艦と合流し、1944年1月31日、インディアナポリスは巡洋艦群の1隻としてクェゼリン環礁の島を砲撃した（クェゼリンの戦い）。翌2月1日、インディアナポリスは僚艦ルイビル（USS Louisville, CA-28）を誤って砲撃し損傷を与えてしまったものの、防塞や他の海岸の施設を破壊し、上陸部隊を援護した。2月4日にはクェゼリン環礁内に侵入し、抵抗がなくなるまで留まった。陸上で激しい戦いが行われている頃、環礁内のインディアナポリスの艦上では、スプルーアンス中将や他の幕僚が、戦いの銃声・砲声が聞こえる中で立派な昼食を食べていた。この戦いが予想以上に進捗したため、アメリカ軍上層部は5月1日に予定されていたエニウェトクの戦いを、クェゼリンに投入される予定だった部隊を使って上陸決行日を大幅に繰り上げる検討を始めた。これは現場のスプルーアンス中将など各司令官も同じ考えをもっていたので、2月3日に作戦期日の繰り上げが本決まりとなった。2月8日、インディアナポリスは占領したばかりのマジュロ環礁に入り、2日後の2月10日にスプルーアンス中将は大将に昇進した。エニウェトクの戦いと、それに関連したトラック島空襲では、インディアナポリスは第5艦隊の旗艦ではなかった。スプルーアンス大将は、トラック諸島内にいまだ有力艦船が多数残っていると考え、空襲後には外に出てくるだろうと推測した。どうしても先頭を切って戦いたかったスプルーアンス大将は、脱出してきた有力艦船との砲戦を念頭に、配属されたばかりの戦艦ニュージャージー（USS New Jersey, BB-62）を新たな第5艦隊旗艦にしたのである。スプルーアンス大将にとっては、1943年11月時点での希望がかなった形となった。トラックへの攻撃が終わるとマリアナ諸島へ一撃加えた第5艦隊は一旦マジュロに帰投し、つかの間の休息をとった。引き続いて3月から4月の間、第5艦隊はカロリン諸島西部を攻撃した。3月30日、31日に空母艦載機はパラオを空襲し駆逐艦3隻他を撃沈した（パラオ大空襲）。加えて飛行場に対する爆撃や周辺海域への機雷の敷設も行われた。ヤップとウルシー環礁は31日に、ウォレアイ環礁は4月1日に攻撃が行われた。この間日本軍機による攻撃が行われたがアメリカの艦船に損害はなかった。この間もインディアナポリスは依然第5艦隊の旗艦ではなかったが、マジュロに到着後、第58任務部隊（マーク・ミッチャー中将）をホーランジアの戦いの支援のために差し向けて分離した後に旗艦に復帰し、スプルーアンス大将はマリアナ諸島への侵攻作戦の打ち合わせのため、インディアナポリスとともに真珠湾に帰投した。5月26日、インディアナポリスはスプルーアンス大将を乗せマーシャル諸島に向かった。マーシャル諸島で主要司令官が集まりサイパンの戦いの打ち合わせを行った後、6月9日にエニウェトク環礁を出撃したインディアナポリスは第58任務部隊と合流した。サイパンの戦いは6月11日と12日の空母艦載機による空襲で始まり、続いて13日からは艦砲射撃が行われた。インディアナポリスは砲撃の初日は観戦のみで砲撃しなかったが、2日目からは参加した。また、15日、16日には硫黄島、父島、母島も空襲した。19日、20日のマリアナ沖海戦でアメリカ軍は日本の機動部隊と交戦。潜水艦の攻撃と合わせて空母3隻を撃沈して撃退した。23日、インディアナポリスはサイパンに戻り、火力支援を再開した。6日後テニアン島に移動し、海岸の施設を攻撃した。8月10日にはグアムを奪還。インディアナポリスは戦争初期にグアムが陥落して以来最初にアプラ港に入港した艦船である。その後数週間はマリアナ諸島で活動し、戦局の進展に伴って次の攻略目標であるカロリン諸島西部へ向かった。8月26日、第5艦隊はウィリアム・ハルゼー大将の第3艦隊と入れ替わり、スプルーアンス大将と幕僚は本国に向かった。第5艦隊の旗艦から第3艦隊の一艦となったインディアナポリスは9月12日から29日にかけペリリュー島を砲撃し、その後アドミラルティ諸島のマヌス島へ向かった。そこで10日間過ごした後、メア・アイランド海軍造船所へ戻った。