この頃マケドニア内部では、ペルディッカスと大王の遠征中マケドニア本国を守っていたアンティパトロスとが対立を深めており、ペルディッカス派と見られていたエウメネスは、アンティパトロスと共に行動していたクラテロスと対戦することとなった。両者は紀元前321年に小アジア北西部のヘレスポントスで戦闘を行い、敵のクラテロス・ネオプトレモスの両将を戦死させた。しかし、クラテロスはマケドニア人の間で絶大な人気があったために、クラテロスを殺したエウメネスは栄誉よりも反感を買うこととなった。またその2日前には、プトレマイオスを攻めてエジプトに遠征中だったペルディッカスが配下の将軍たち（ペイトン、アンティゲネス、セレウコス）の裏切りによって暗殺されており、後ろ盾を失ったエウメネスは同年のトリパラディソスの軍会で、庇う者なく討伐を宣告された。エウメネスは帝国全軍総司令官として追討の任に就いたアンティゴノスと戦うも（オルキュニアの戦い）、残った他のペルディッカス派の諸将との連携に失敗するなどして追い詰められ、カッパドキアのノラに包囲された。しかし、紀元前319年に帝国摂政位に就いていたアンティパトロスが病没し、その地位の後継者に指名された部下のポリュペルコンと我こそが父の後継者たらんとしていたアンティパトロスの子カッサンドロスが対立すると、状況が転換した。カッサンドロスがアンティゴノスと手を結んだため、これに対抗する必要があったポリュペルコンがエウメネスに接近したのである。エウメネスはポリュペルコンの支援を受けて、ノラの包囲を抜け出して勢力を盛り返し、メソポタミア地方で大王の親衛隊銀楯隊を含む軍団を掌握した。この軍を率いて紀元前317年、エウメネスは再びアンティゴノスと現在のイラン領・パラエタケネで矛を交えたが、引き分けに終わった。配下の軍団は完全に彼に服していたわけではなく、そのために統制が取れず危機的な状況に陥ることさえあった。
『聖アンナと聖母子と幼児聖ヨハネ』は、15世紀ルネサンス期のフィレンツェ絵画作品によく見られる「聖母子と洗礼者聖ヨハネ」および「聖母子と聖アンナ」という二つの主題を合わせたものである。絡み合うように描かれた人物像の複雑な配置は、キャリア初期の作品『ブノアの聖母』を思わせる構図になっている。マリアとアンナの膝はそれぞれ反対の方向を向いており、さらにマリアの下半身は画面左側へ、上半身は画面右側へとしなやかな動きで表現されている。マリアとアンナの膝と脚が上下方向への激しいリズムを感じさせつつも、衣服に包まれて開かれた両脚はしっかりと地面を踏みしめた、堅牢な構成となっている。マリアとアンナの下半身は別々の方向を向いているが、よく似た両者の顔は親しげに寄り添っている。マリアとアンナの上半身が明確に描き分けられていないことから、両者は同じ身体の習作から顔だけを変えて描き写された可能性がある。捻られたマリアの身体の向きは、腕に抱く幼児キリストの動きに合わせたものである。キリストの身体はほぼ水平になるまで伸ばされ、下半身は上向き、上半身は下向きに身をよじっている。このような構図は、未完に終わったレオナルドの『東方三博士の礼拝』を始め、大英博物館が所蔵する聖母子と猫を描いた様々な習作などに多く残されている。横並びに描かれたマリアとアンナの顔は『聖アンナと聖母子と幼児聖ヨハネ』の作品構成上、極めて大きな意味を持っている。幼児キリストの顔の角度、陰影表現、視線の向きはマリアの顔と同じで、幼児ヨハネのそれらはアンナの顔と同じになっている。各人物を照らし出す光から、この作品の主人公は二人で、あとの二人は脇役として配されていることが鑑賞者に分かるようになっている。四名の視線は密接に関連している。娘マリアを愛情を込めた眼差しで見つめるアンナの視線は、娘を誇らしく思う母親としてのものだけでなく、マリアが聖歌マニフィカトで「いつの世の人もわたしを幸せな者と呼ぶ」と賛美されるような存在であることへの畏敬の念がこめられている。マリアの視線はキリストに注がれている。そのキリストは、30年後に自身に洗礼を施すことが運命づけられた従兄弟のヨハネの頭上に、祝祷の仕草で手をかざしている。キリストよりもヨハネの方が年長であるが、「わたしはその人のくつのひもを解く値うちもない」と自ら語るようにヨハネはキリストからの祝福を敬虔に受け入れている。幼児二人の頭のすぐ近くに描かれたアンナの人差し指は真っすぐ天国を指し示しており、祝福がもともとは天国に由来することを表していると考えられる。この謎めいた仕草はレオナルドの絵画作品の典型ともいえるもので、『最後の晩餐』の使徒トマスや、『洗礼者聖ヨハネ』のヨハネが同様の仕草で描かれている。原寸大の下絵の場合であれば絵画作品の支持体となる板に張り付け、輪郭に沿ってピンで穴をあけるか、薄く切り込みを入れることによって下絵を支持体に写し取っていくことが通例である。しかしながらこの『聖アンナと聖母子と幼児聖ヨハネ』には、そのような作業に使用された痕跡は見られない。このことについて、『聖アンナと聖母子と幼児聖ヨハネ』が単なる下絵ではなく、それ自体が美術作品として保管されたのではないかといわれている。レオナルドは『聖アンナと聖母子と幼児聖ヨハネ』を直接の下絵とした絵画を描かなかった。類似した構成の作品としては、ルーヴル美術館が所蔵する『聖アンナと聖母子』があるが、こちらの作品には洗礼者ヨハネが描かれていない。『聖アンナと聖母子と幼児聖ヨハネ』をもとに描かれた作品に、ミラノのアンブロジアーナ図書館が所蔵する、レオナルドの弟子ベルナルディーノ・ルイーニの作品がある。また、同じくレオナルドの弟子フランチェスコ・メルツィ の『ウェルトゥムヌスとポモナ』に描かれている果実神ポモナは、『聖アンナと聖母子と幼児聖ヨハネ』のマリアと同じ姿形で描かれている。