大阪府教育センターの附属学校と位置づけられている。大阪府教育センターは隣接地にあり、学校教育に関する調査・研究や教職員への研修などを実施している。教育センターの研究をふまえて、学校所属の教員のほか同センターの指導主事も授業を担当する。日本で初めて設置された、教育センターの附属学校でもある。教育課程は全日制単位制普通科となっているが、通常の公立全日制普通科高等学校と違い学区が設定されておらず、学区が撤廃された2014年度以前から大阪府内全域から出願が可能であった。文部科学省から教育課程特例校の指定を受けている。通常の高等学校での総合的な学習の時間およびホームルームの代替として、人文科学・社会科学・自然科学の各分野を融合した学校設定教科「探究ナビ」を開設し、知識・技能を活用する力・課題を探求する力・協同する力などの育成を図る。1963年に通常の全日制普通科高等学校・大阪府立大和川高等学校として開校し、2011年度1年生より学年進行で大阪府教育センター附属高等学校に改編された。大和川高等学校時代は、基礎学力の定着に力を入れた授業展開と丁寧な進路指導をおこなっていた。また進学講習や技能認定の資格取得についても積極的に推進していた。2000年にビーチバレーコートが設置された。内陸型のビーチバレーコートとしては日本初で、日本全国でも2ヶ所しかない。コートは授業でも活用されている。伝統的に弓道部などが活躍していたが、近年は、陸上部が全国レベルで活躍、空手部も近畿大会の常連となるなど、部活動にも力を入れている。
1982年、ドラフト2巡目で指名されトロント・ブルージェイズへ入団。1987年6月30日、メジャーデビュー。しかし、デビューから2戦連続で負け投手となり、防御率15.19で7月12日にマイナーへ降格した。9月に再びメジャー昇格を果たし、リリーフとして16試合に登板した。9月2日にメジャー初勝利を記録し、18日にメジャー初セーブを記録した。1988年は全41試合をリリーフとして登板した。4月の防御率は5.60だったが、5月は1.50と改善したが、6月は6.00で7月10日にマイナーへ降格した。8月26日に昇格した。翌1989年、54試合にリリーフとして登板し、7勝4敗・2セーブ・防御率2.40の成績を記録し、メジャーに定着した。オールスターゲーム以後、5勝0敗・防御率0.90の好成績を記録している。1990年は5月24日に3年ぶりに先発登板し、以後先発ローテーション入りした。先発で25試合・10勝5敗・防御率3.11、リリーフで18試合に登板し、計11勝6敗・3セーブを記録した。1991年は9月8日まで先発投手として28試合に登板し、14勝10敗・防御率3.75を記録したが、5月3日から7月24日かけての16試合で11勝1敗・防御率2.23の好成績を記録している。9月15日の登板以後、閉幕までリリーフとして12試合に登板した。1992年、自身初のワールドチャンピオンとなった。しかし、ウェルズの成績は7勝9敗・防御率5.40に終わり、8月20日のブルワーズ戦では13自責点で球団ワースト記録となった。1993年、開幕2日前の4月3日にデトロイト・タイガースへ移籍。4月は4勝0敗・防御率1.47と好調で、6月19日までの成績は9勝1敗・防御率2.68だったが、それ以後の成績は2勝8敗・防御率5.94で、8月1日から20日にかけて故障者リスト入り。1994年は4月20日に故障者リスト入りとなった。6月4日に復帰を果たし、8月10日のブルワーズ戦でメジャー初完封を記録したが、8月12日に1994年から1995年のMLBストライキに突入したためこの試合を最後にシーズンを終えた。1995年シーズン途中の7月31日にシンシナティ・レッズへトレードで移籍した。2球団で自己最多の16勝を記録した。12月26日にトレードでボルチモア・オリオールズへ移籍し、1996年は開幕から3戦目までの防御率は1.50だったが、4月21日から6月15日にかけて10試合の登板で1勝6敗・防御率7.32で、最終的に11勝14敗を記録した。オフにフリーエージェントとなり、ニューヨーク・ヤンキースへ移籍し、ベーブ・ルースの背番号3を要求したが、永久欠番のため33となった。1997年7月19日のブルワーズ戦で3年ぶりの完封勝利で通算100勝を達成し、初回には通算1,000三振を達成した。7月30日のアスレチックス戦ではロン・ギドリーの18に次ぐ球団史上2位タイ、自己最多の1試合16個の三振を奪っている。1998年5月17日、MLB史上15人目の完全試合を達成し、前後の3試合で連続38人の打者を抑え、リーグ新記録となった。オールスターでは先発投手を務め、4月7日から6月2日にかけて8連勝、6月20日から9月1日にかけて9連勝を達成し、18勝4敗防御率3.49、リーグトップ5完封を記録した。2回目のワールドチャンピオンとなり、サイ・ヤング賞の投票で3位となった。シーズン終了後、ロジャー・クレメンスとの1対3の交換トレードで古巣のブルージェイズへ移籍。移籍1年目の1999年は自己最多の231.2回を投げ、17勝10敗・169三振を記録し、三振数は左投手として球団史上歴代1位となった。2年目の2000年はオールスター開催までに球団史上初めて15勝をマークし、自身2回目となるオールスターで先発投手を務めた。自身初の20勝を37歳124日で達成した。これは史上2番目の高齢記録である。シーズン終了後トレードでシカゴ・ホワイトソックスへ移籍。しかし、故障のため5勝7敗の成績に終わり、7年ぶりに投球回数が200を下回った。2002年、再びヤンキースへ移籍。チーム最多の19勝を記録した。2003年シーズン最後の登板となった9月28日、通算200勝を達成。シーズン終了後腰の手術をしたためヤンキースはマイナー契約でと目論んでいたが、サンディエゴ・パドレスへ1年契約で移籍した2004年は12勝8敗、防御率3.73の好成績を記録し、2004年12月11日2年契約でボストン・レッドソックスへ移籍。移籍1年目の2005年は15勝7敗だったが、防御率が4.45と大幅に悪化した。2006年8月31日、トレードでパドレスへ移籍。この年は故障に苦しみ、3勝5敗に終わるも、オフに1年300万ドルで契約した。2007年8月23日ロサンゼルス・ドジャースへ移籍。2008年はFAとして迎え、動向が注目されていたが、5月になって先発投手の不調に悩む古巣ヤンキースへの復帰の可能性が報じられて話題となったが、実現しなかった。現在はターナー・ブロードキャスティング・システムやFOXスポーツにて解説やホストとして活動している。