1部はさいたま市岩槻川通公園野球場（やまぶきスタジアム）をメインに首都圏近郊の公営球場で、2部以下は加盟校が所有する球場を回り持ちで使用して試合を実施している。1部リーグはかつて、駒沢公園野球場や神宮第二球場を多く利用していた。（神宮第二球場では入場料を徴収）1部で近年に使用実績のある球場を以下に記す。大田スタジアム（主に開幕節、各校最終節）、龍ケ崎市野球場たつのこスタジアム、県営大宮球場、飯能市民球場、市営大宮球場など。試合は原則として同じ球場で1節（最大で3日）の2試合（1節だけ3試合）を開催することになっているが、雨天中止による順延や、引き分けが生じて結果的に所定の3日間の日程でも決着がつかない（消化しきれない）ケースが発生した場合には改めて連盟が指定した公設球場か、日程・会場使用の工面がつかない場合は1部であっても加盟校の球場を利用して行う場合もある。また、2000年代初頭までは球場確保の関係から1部リーグは平日に日程が組まれることも多かったが学業面の影響も考慮して原則、週末開催に移行された（春秋ともに開幕週は授業期間前のため例外）。
各部のリーグ戦の終了後に上位リーグの最下位校と下位リーグの優勝校との間で対戦を組み、勝者チームを次シーズンの上位リーグの所属とする。（敗者チームは次シーズンは下位リーグ所属となる。）対戦方法は2戦先勝方式。
同一の対戦校に対して先に2勝したチームがその相手校との対戦に勝利したとして対戦を終了する。（1勝1敗の場合は第3戦を行い決着を付ける。）
加盟校数の関係から前シーズンの成績を基にした各部6校を基本に1部～4部に分けたブロック運営を行なっている。最上位リーグを1部リーグ、下位リーグを2部と称する。
関東に所在する他の多くのリーグが新規の加盟に消極的な中、新規加盟を今でも積極的に受け入れている連盟となっており、近年も新設大学が加盟している。その結果、連盟単体としてはかつては関東最大だった東都大学野球連盟を上回り、最多の加盟数となっている。また、以前はあまり注目を集めていなかったが、リーグ内での新興私学勢力の台頭により近年はプロ野球ドラフト会議で指名される選手も多くなっており注目度も高まっている。2019年現在、全国の連盟で唯一監督、主将の背番号を統一していない。1部リーグでは監督50、主将1を付けているチームが比較的多くみられる。
いわゆる解答者の知識に比重を置く通常のクイズとは異なり、発想の転換・ひらめきを必要とするパズル問題（IQ問題）をメインとする。改編期の深夜枠・関東ローカルの単発番組として何度か放送されたものが、2003年12月29日（月）23:30 - 24:30に全国ネットの特別番組として放送された。2004年4月24日からレギュラー番組となり、毎週土曜日19:00 - 19:57（JST）にテレビ大分を除く系列27局で放送された（テレビ大分は時差ネット）。FNS各局は日本民間放送連盟が定めた基準に従い、「児童・青少年に見ていただきたい番組」に推奨していた。2004年10月23日は、新潟県中越地震による『FNN報道特別番組』の放送に従い休止。2006年12月30日に放送100回を達成。それを記念して『脳内エステ IQサプリ 第100回超特大生放送SP』と題して、2時間半の生放送が行われた。2008年3月までは地上デジタルテレビ放送のデータ放送との連動により、視聴者もモヤッとやスッキリの疑似体験ができた。モヤッとボールは右側に表示されたマスターのアニメーションの上に貯まり、モヤッとボールの数とラッキーナンバーが一致するとIQサプリのボードゲームの応募権が得られた。その他、先週の宿題サプリの答えや「サプリdeだ〜れ」の情報の閲覧、一部の放送回では1問だけ問題に参加する事ができた。2008年4月から9月までは問題が「脳トレQ」と呼ばれるようになり、脳トレを意識した問題が多くなった。さらに、同年10月から12月は宇宙を舞台にブラックマスターと対決する内容に変更、翌年1月から3月は問題が「常識IQ」と呼ばれて一般常識を問う問題がメインになるなど、番組の趣向が大幅に変化した（詳細は後述）。そして、2009年3月14日放送分をもってレギュラー放送は終了して、約5年間の放送の歴史に幕を下ろした。総問題数は2863問だった。2009年4月からの後番組は『爆笑レッドカーペット』（水曜日22時台から枠移動。土曜日19時台では2010年3月まで放送）。『レッドカーペット』のMCでもある今田耕司は、同枠に引き続き出演していた。2013年1月22日の『カスペ!』枠（19:00 - 20:54）にて、『復活!IQサプリ2013 天才軍団に立ち向かえ!最強スッキリ王大決定戦SP』と題して、レギュラー放送終了以来の約4年ぶりに特別番組として復活。以降、2013年5月28日・2013年10月15日・2014年5月20日に同枠にて、復活特別番組が計4回放送された。2014年5月20日を最後にしばらく放送が途絶えたが、2016年8月21日・2017年1月10日に当番組の問題を踏襲したクイズ番組『最上級のひらめきニンゲンを目指せ!クイズ!金の正解!銀の正解!』が同系列で特別番組として放送され、2017年4月22日から同年9月16日まで同時間帯でレギュラー放送された。2019年6月14日に、『IQサプリ 令和も超スッキリスペシャル!』が『金曜プレミアム』枠（20:00 - 21:49）で約5年ぶりに再び特別番組として復活して放送された。