2015年11月11日、東京都調布市の自宅で転倒して頭部を強く打ち、都内の病院に入院した。頭部打撲による硬膜下血腫を治療する為に緊急手術を受け、入院治療中で、頭部打撲は回復したものの、同年11月30日未明に容体が急変し、午前7時18分に多臓器不全のため入院先の東京都三鷹市の杏林大学医学部付属病院で死去した。93歳没。通夜、葬儀・告別式は近親者のみで営まれた。翌年の1月31日には東京・青山葬儀所にて「お別れの会」が開かれ、親交のあった著名人や一般弔問者など約7800人が参列した。祭壇は水木の短編漫画『丸い輪の世界』をイメージして作られ、周囲には鬼太郎や悪魔くんなどのイラストが並んだ。遺影の下には水木の故郷から見える山や海、左右には太平洋戦争時に出征したラバウルをイメージした花が配され、遺影の前には天皇陛下(当時)からの祭粢料が飾られた。戒名は「大満院釋導茂（だいまんいんしゃくどうも）」。弔辞は野沢雅子、さいとう・たかを、松田哲夫らが読み上げた。
ブーム再燃後は『のんのんばあとオレ』『コミック昭和史』など自らが描きたいと思う作品を選びながら執筆するようになり、個性派作家としての人気を確固たるものにした。1991年に紫綬褒章を、2003年に旭日小綬章をそれぞれ長年の漫画家としての活躍を讃えられて受章している。水木の特異なキャラクターと昭和と戦後漫画の歴史を生きてきたその数奇な人生が知られるようになったことで、水木自身について興味を抱かれる機会も増えた。1993年、縁の深い鳥取県境港市の町おこしに協力し、水木しげるロードの建設が開始され、2003年に水木しげる記念館の開館によって完成した。同地は鳥取県における観光名所として発展している。2010年、文化功労者に選出される。90歳を超えてなお新作漫画やエッセイを発表し続けた。晩年の主な作品としては、長年の課題としていた出雲を描いた『水木しげるの古代出雲』、泉鏡花の生涯を漫画化した『水木しげるの泉鏡花伝』、最後の連載漫画となった『わたしの日々』、青年期に戦地まで持ち込んだ『ゲーテとの対話』のうち現代社会に活かせる内容を著した『ゲゲゲのゲーテ』などがある。また、映像作品では『ゲゲゲの鬼太郎』の実写映画や貸本版『墓場鬼太郎』のテレビアニメなどが実現した。2010年には、妻・布枝の著書『ゲゲゲの女房』がNHK連続テレビ小説としてテレビドラマ化、および映画化されるなど改めて水木の人生に注目が集まった。海外での評価も高まり、フランス・アングレーム国際漫画賞、米アイズナー賞などを受賞している。2011年、東日本大震災について考察した絵を描き、ニューヨーク・タイムズに掲載された。2013年、自身初の全集となる『水木しげる漫画大全集』が講談社から刊行開始。同年には近況を綴った『わたしの日々』の雑誌連載を『ビッグコミック』誌で開始、90歳を超えて新連載を始めるのは異例の記録となる。その後も、2015年4月より、93歳で『怪』に小泉八雲の原作に絵をつけた作品である『怪画談』の連載を開始（水木しげる+水木プロダクション名義）。同年12月発売の『怪 vol.0046』に発表された第3回が遺作となった。第4回からは水木プロダクション作品として連載が続けられ、2016年7月発売の『怪 vol.0048』に掲載された第5回で完結した。
オレイサは1857年春にジョン・T・バートン博士によって設立された。バートンはジョンソン郡の中央に馬で乗り入れ、町の場所としてクオーター・セクション（4分の1平方マイルの土地、0.6 km²）2つの土地の権利を主張した。バートンは後にこの時のことを友人たちに次のように語った。「...プレーリーはバーベナなど野生の草花で覆われていた。この土地が美しので、町の名をビューティフルと付けるべきだと思い続けた。」バートンはショーニー族の通訳に「美しい」を彼らの言葉では何と言うか尋ねた。その通訳が「オレイサ」と答えた。オレイサはジョンソン郡で最初に設立された都市ではなかったが、直ぐに最大の都市になり、1859年10月に郡庁所在地に指名された。町ができた頃は隣のミズーリ州から入ってきた奴隷制擁護派の民衆が地元の奴隷制度廃止支持者と衝突することが多かったので、暴力に溢れていた。これらの抗争は州全体にかかわり「血を流すカンザス」と呼ばれた。1850年代が終わり、1861年にカンザスが自由州としてアメリカ合衆国への加盟を認められると、暴力沙汰は少なくなっていった。しかし、1862年9月7日にウィリアム・クァントリルが率いたミズーリ州からの南軍ゲリラ部隊が住民に奇襲をかけ、6人を殺害し、多くの企業や個人宅から物を奪い、市内大半を破壊した。クァントリルはオレイサの市民が奴隷制度廃止支持者と分かっていたのでここを襲撃した。オレイサはオレゴン・トレイル、カリフォルニア・トレイルおよびサンタフェ・トレイルでの宿場となった。旅人達に食事を提供することが地元の商店や企業の主要収入源となった。西へ向かう荷車に補給物資を売ったマハフィー・ハウスはオレイサ市が維持する歴史史跡に登録されている。そこの従業員は当時の衣装を着ており、馬車や農場の家畜が子供達に人気を呼んでいる。観光客は南北戦争の再演、西部開拓時代などの出し物に参加できる。大陸横断鉄道が建設された後、西への道は重要ではなくなり、オレイサも世間から忘れられて、小さな眠るような草原の町の状態が続いた。1950年代、州間高速道路体系の建設が進み、同35号線がオレイサを近くのカンザスシティと直接結んだ。その結果、オレイサはカンザスシティ都市圏の一部になって、住宅地として急成長した。1980年代、商業分野でも急成長してさらに住人を呼び込んだ。2001年に人口が10万人を超えたと推計されており、現在の予測では市街地が南、西および北の農業用地に広がるにつれ、さらに人口の拡大が続くとされている。