1957年（昭和32年）、参議院大阪府選挙区の補欠選挙をめぐって、青年部参謀室長池田大作と一部の学会員が選挙違反事件を起こす（大阪事件）。戸別訪問と買収の容疑で、青年部参謀室長池田大作、理事長小泉隆の最高幹部を含め、数十人が逮捕・起訴された。公判では創価学会最高幹部による指示の有無、証拠採用された自白の信用性が争われた。池田と小泉は無罪判決を得たが、2人以外の会員には有罪判決が下され、池田も拘留段階で戸別訪問と買収容疑を認め自白し署名したことから無罪判決を得るまで5年近い年月がかかっている。戸田は両幹部の無実を信じ擁護したものの、違反を犯した会員に対しては起訴後、即除名などの厳しい処分を下した。
戸田は、事業家としての経験をもとに創価学会の運営を行った。戸田は就任演説において、7年間で75万世帯を折伏することを目標に掲げ、大規模な布教運動を行った。しかし、強引な勧誘方法は各地で社会問題化した。戸田会長時代に婦人部、男子部、女子部、学生部、その他人材グループなど現在の創価学会の主要な組織の編成がなされたほか、雑誌『大白蓮華』や機関紙『聖教新聞』が創刊された。1954年（昭和29年）には国会や地方議会の選挙に学会員を出馬させ、政治進出を果たし、後の公明党結成の布石となる。また、日蓮正宗の外護という創価学会本来の目的を果たすべく、大石寺への大講堂の建立・寄贈などを行った。宗門とは、第59世管長堀日亨、第63世管長秋山日満、第64世管長水谷日昇、第65世管長堀米日淳、第66世管長細井日達（会長在任当時は庶務部長・総監、戸田の没後に登座）らと良好な関係を築き、とりわけ第65世日淳とは縁が深かった。その一方で、牧口が仏法思想にある原因結果の法則と自らの価値論を絡めた「罰論の功徳論」を展開したのに対し、戸田は戦後の荒廃した時宜に沿う形での「生命論」を提唱する。「生命論」は戸田が獄中で得た悟りをもとに月刊誌『大白蓮華』に発表したもので、創価学会が現代に即した法華経を展開するための核心的な理論となった。
終戦後、戸田は日本正学館の通信教育と出版事業に取り組む傍ら、創価教育学会を「創価学会」に改め、組織整備を開始する。前身の創価教育学会は牧口の創価教育学を中心とした教職員による集まりであったのに対し、創価学会は日蓮正宗の信仰を中心に据え広く一般人を受け入れたため、会員数は増大した。しかし、事業経営における戦前の主力だった算術書が学習指導要領の全面改正で無意味なものになり、事態打開のために参入した雑誌も売れ行きが低迷するなど、経営は悪化。1949年（昭和24年）10月、日本正学館は倒産する。戸田は東京建設信用組合を設立し営業を始めるが、多額の負債があるために今度は大蔵省から営業停止の命令を受け、破綻。1950年(昭和25年)8月24日、戸田は、創価学会理事長を辞任する。同年10月、大蔵商事（現：日章）を設立し、顧問に就任。1951年（昭和26年）5月3日、東京・向島の常泉寺で式典を開き、後の大石寺65世法主堀米日淳臨席の下、第2代創価学会会長に就任する。
大学南校、東京英語学校（ともに現・東京大学）に学んだ後、札幌農学校（現・北海道大学）に第1期生として進学。ウィリアム・スミス・クラークに学んだ。大学卒業後、札幌農学校助手に就任。1882年には自費で渡米し、ホートン農場で農業技術を習得したほか、ニューヨーク在勤総領事の紹介により農商務省御用掛りに就任した。その後はアメリカ合衆国メリーランド州にあるジョンズ・ホプキンス大学でおよそ2年間、経済学者のR・T・イリーらにより指導を受けた。イリーはドイツ歴史学派に影響を受けた保護貿易論者であり、彼の教えを受けた佐藤が農学校にドイツ的農学・経済学を持ち帰ったことから、それまで英米風の大農経営と畑作を重視していた農学校の学風が、中小農経営・米作中心の農学へと転換していく結果になった。1886年、札幌農学校教授となる。1894年、札幌農学校校長に就任。新渡戸稲造らと共に1899年、日本で初めて農学博士の称号を授与された。1907年、東北帝国大学農科大学学長に就任。1910年12月までは東北帝国大学の総長の職務も代行した。1918年、同農科大学が北海道帝国大学へと移行するのに合わせ、同帝国大学の総長に就任した。事実上の単科大学であった札幌農学校を帝国大学へと昇格させるために尽力した人物であり、「北大育ての親」とも呼ばれている。1926年、旭日大綬章を受章。1928年には男爵を授爵。1932年、北海道大学構内に佐藤昌介の功績を称え、胸像が完成した。製作者は北海道出身の彫刻家、加藤顕清である。しかし、その後1943年、第二次世界大戦下における金属類回収令の影響により胸像は回収された。同じく同大学構内にあるクラーク像も回収されている。その後1939年に病死。現在構内に位置する胸像は1956年に新しく建設されたものである。この「佐藤昌介像」は、「北区歴史と文化の八十八選」に選定されている。佐藤昌介・新渡戸稲造を記念した寮、佐藤・新渡戸記念寮が北海道大学からやや離れた場所に建てられている。