自主的な外交による日本の国際社会における地位向上に貢献した、との評価がある。その一方で地政学の立場からは、対中協調外交の結果として日英同盟などの軍事同盟の維持が不可能になり、結果として軍人による対外拡張政策に歯止めを与える存在を無くしてしまう結果になったなどの指摘がある。なお、自主的な外交との評価の声も存在するが1922年のワシントン会議で日本に不信を抱いていたアメリカの強硬な日英同盟廃棄要求を受けて、日英同盟廃止と九ヶ国条約締結に積極的に動いたのは幣原であった。
1929年（昭和4年）、政権交代が起き、幣原は立憲民政党の濱口雄幸内閣で再び外相を務めた。濱口と幣原は親友であったという。幣原の復帰は中国の抗日感情を幾分かは和らげることとなったが、中国のナショナリズムの昂揚と国権回復運動の熱は満州にもむけられるほどになっており、満蒙領有をめざし蠢動する国内の勢力との間で幣原は難しい舵取りをせまられることとなった。懸案であった日中関税協定を締結し、1930年（昭和5年）、ロンドン海軍軍縮条約の締結にも賛成（全権は前首相の若槻と海相の財部彪）。しかしこの条約の締結は野党政友会など国内から統帥権干犯との批判を呼び、濱口首相が狙撃されることとなる。幣原は臨時首相代理を務めたが、濱口の体調は回復せず、結局内閣は総辞職した。濱口内閣が倒れた後も、立憲民政党を濱口から引き継いだ若槻が再び組閣し（第二次若槻内閣）、幣原外交も継続したが、大陸情勢と国内世論は年々悪化し、もはや末期的状況となっていた。1931年（昭和6年）の満州事変に際しては「不拡大方針」をとったが、軍部の強い反対を受けた。関東軍が錦州爆撃を強行したのは幣原の国際的な信用を失墜させるためであるという。立憲民政党の内紛もあり内閣が総辞職を余儀なくされると、幣原外交も終焉を迎えた。これより前、幣原の片腕であった中国公使佐分利貞男が変死を遂げていた。軍部の力が強くなると、出淵勝次、吉田茂など幣原よりであった外務官僚は日本外交の主流から遠ざけられ、非幣原派であった広田弘毅が台頭することとなる。広田は斎藤実内閣と岡田啓介内閣で外相を務め、外務省の下での外交の一元化と中国との提携を目指したが（広田三原則、協和外交）、陸軍出先機関の華北分離工作（梅津・何応欽協定、土肥原・秦徳純協定）を抑えることが出来ず、その成果は中国公使を大使に引き上げるのみにとどまり、中国の親日派を失望させた。戦争に向けた国内世論の昂揚と二・二六事件後により強まった軍部のさらなるクーデターへの無言の圧力により日本外交が迷走を続ける中、幣原の存在は次第に忘れ去られていった。幣原が終戦直後首相に就任した際には「幣原さんはまだ生きていたのか」という声もあり、また吉田茂から「次期首相は幣原」と聞かされたマッカーサーは「えらく年寄りだな、英語は話せるのか？」と言って吉田を苦笑させたという。
応長2年（1312年）1月2日、甲府の館にて生まれる。幼名は徳光丸。元亨2年（1322年）3月15日、足利貞氏を烏帽子親として元服、｢氏｣の偏諱を与えられて、初め氏信と名乗った。のち信頼（のぶより）と改名した。南北朝時代の動乱で北朝（貞氏の子・足利尊氏）側に付いた父の信武は、その戦功により、建武3年（1336年）に安芸守護職を与えられ（及び翌4年（1337年）に甲斐守護職も兼任した）、安芸国の佐東銀山城を拠点に南朝側勢力と戦っていた。観応元年（1350年）に室町幕府の内訌（観応の擾乱）が発生すると、信武は引き続き尊氏を支持するが、安芸国人の寺原時親・山県十郎・山県為継・壬生道忠・毛利親衡らは、対立する足利直義（尊氏の弟）の養子足利直冬（尊氏の庶子）の一派として挙兵した。信武は安芸に氏信を派遣し、同じく尊氏派の吉川実経らと共に、西条・吉田の戦いで直冬派の軍勢を破り、寺原時親の籠もる寺原城や余谷城、山県為継、壬生道忠らの籠る猿喰城を攻略したが、毛利親衡が籠もる日下津城は落とすことができなかった。延文4年（1359年）には信武が没しているが、これと前後して甲斐守護職を兄の信成が、安芸守護職を氏信が継承し、氏信は安芸武田氏の創始者となった。しかし、安芸国内での直冬派との戦いは続き、さらには周防国・長門国を支配する南朝方勢力の大内弘世も安芸に進出し始めていた。最終的に、文和4年（1355年）に直冬は京周辺での戦いで敗走、大内弘世は貞治2年（1363年）頃には北朝に帰順して防長の守護識に任命されたが、安芸での直冬派討伐（及び南朝方の大内氏の牽制）ができなかった責任を問われる形で、応安元年（1368年）、氏信は幕命により守護職を解任されている。後任の安芸守護識には今川貞世（了俊）が任じられる（九州探題や他の守護職と兼任）。氏信は幕府に対しての不満から、了俊の征西府打倒参加の呼び掛けに応じず、また安芸国にある国衙領を押領した。幕府は太田川流域に強固な地盤を有する氏信が背くのを恐れ、永和4年（1378年）に、佐東銀山城のある佐東郡の分郡守護に任じたが、氏信は翌年には隠居した。なお、氏信は寺社への社領寄進を数多く行っている。天授6年/康暦2年（1380年）5月8日に死去し、跡を子の武田信在が継いだ。