言語と手仕事の両面において、より良い運動神経を必要とする場合、脳の片側の半球で両方の判断をした方が、左右両方の脳を使うよりも効率的であるという理論である。脳の左側は言語を制御しているので、脳の左側が制御する右半身の方が発達する、左利きの人は逆になっている。他の霊長類は人間のような話し言葉を使うものは無い。他の霊長類には利き腕の偏りが見られない。このようにこの理論では予測する。この理論にも反論があり、90%前後の右利きの人は言語を制御するのに脳の左半球を使っているが、左利きの人は左半球の場合と右半球の場合があり可変であるという主張である（詳細については脳機能局在論参照）。右利きの脳と左利きの脳の基本的な違いを脳スキャンで確認するいくつかの研究が行われた。通常、脳の特定部位が各作業に使われている状態で、右利きの人の脳は非常に集中される。この集中化は左利きの脳では一般的に無い。左利きの人が脳卒中の発作に見舞われた場合、右利きの脳卒中患者よりも復帰が早い。これにより左利きの人の脳は、脳の各所に機能を分散する度合いが高く、集中させる度合いが低いとされる。利き腕と脳についてよく言われる説で右利きは理論に優れ、左利きは芸術など感性に優れると言うことがあるがこれは間違いである。確かに人間の左脳は言語野など理論的なものがあり、右脳には感性を司る部位がある。そして、利き腕と脳はクロスしたつながりが太いことも確かである。しかし、腕の動きが活発であるかどうかと脳の活動はほとんど関係がない。
生物は多様化することによって未知の伝染病や急激な環境変化に遭遇しても全滅することを防ごうとする。左利きが生まれるのもこの多様化の一種であるとする説。しかし、利き腕の差がその意味で効果があるかと言えばかなり疑わしいと言わざるを得ない。
DNAや染色体異常などの突然変異により左利きが生まれるとする説。しかし、右利きと左利きでDNAや染色体に変化がないことは証明されている。学術的な説ではなく民間で生まれた都市伝説に近い。だが科学知識のない時代にはかなり信じる人も多く左手に対するマイナスイメージを生むことになった。
心臓は左半身にあり、右利きの戦士は右手に武器を左手に盾を持って戦う、左利きの戦士は左手に剣を持ち右手に盾を持って戦う。この結果左利きの戦士の方が心臓を危険にさらし致命傷を負う確率が高くなる。従って右利きの人間が多く生き残るという自然選択説による説である。これは非常によく言われる説であるが、かなり疑わしいとされている。まず、心臓の位置が左半身という前提になっているが、心臓は身体のほぼ中央にある。よって、盾を持つ手で影響が出るとは考えにくい。また、利き腕が遺伝することを前提としているが、利き腕に関わる遺伝子の存在は確認されていない（後述）。さらには、盾を使ったとされる年代や地域は限定される。弓や両手剣を使い、盾を使わない文化圏でも左利きが出ることや、盾がまだない石器時代から左利きが少数であること、盾が廃れた近代になっても左利きが増えないことなどを説明できない。
1977年の統計では成人人口の8%から15%が左利きである。また、わずかながら女性よりも男性の方が左利きが多いという統計結果もある。この割合は古今東西を問わずほぼ一定である。古代の壁画や石像を見ても右利きの方が圧倒的に多かった。そのため左利きが生まれるのは文化・教育・食事など後天的要因によるものではないことが分かっている。しかし、なぜ左利きが少数なのか、なぜ10%前後で変動がないのかについてははっきりとした理由が分かっていない。また一卵性双生児が左利きである頻度は、単生児よりも若干ながら高い。以下に左利きが発生する要因とされている説を列挙する。
左利きの人は一般的に右手に比べて左手がより器用で、多くの動作に左手を使うことを好む。例えば、文字を書く、料理をする、箸を使うなどである。左利きの人で、完全に左利きという人は比較的少ない。「箸を持つのは左手だが、字を書くのは右手」などがあり、広義の意味で言えば「クロスドミナンス」の人が多い。これは、左利きの割合が世界的に見ても低く、基本的に「右利き」のために作られている物が世の中に多く不便な事や、親から躾られて右利きに直される事が多いためである。左利きの人を指す言葉として「（左）ぎっちょ」（語源は毬杖から）、「サウスポー」「レフティー」「グーフィー」などがある。地域によっては「ぎっちょ」は差別用語にあたるため、放送禁止用語になっているが、日本の東北地方では普通に方言として使われており、決して差別や相手を馬鹿にしているわけではない。
アメリカ発祥の都市伝説ではあるが日本にも伝わっており、1994年に文京女子短期大学で行われたアンケートによると、既に当時の女子短大生たちの間にはこの話が浸透している。また1998年には雑誌『ダカーポ』9月号にて、20歳代のOLから自身の体験談として同様の話が投稿されている。またレディースコミックへの読者投稿で、渋谷区で偶然入ったラブホテルのベッドの下に女が潜んでいたという話があるが、ノンフィクション作家・宇佐和通は、これは都市伝説を知った者が自分でアレンジして投稿したものとみている。この話の元ネタは映画『ラストサマー』であるという説もあるが、アメリカではかなり昔から同様の話が存在していたようなので、『ラストサマー』がその話を用いたと考えるべきである。また都市伝説との関連性は不明だが、同じくアメリカで1912年に同名の『ベッドの下の男』(Tha man under the bed)という題名の映画が制作されている。またヨーロッパでも類似の都市伝説として、あるホテルに泊まった男性が、ベッドの上で寝煙草をしていて煙草を床に落としてしまったところ、ベッドの下で何者かの手が煙草を揉み消すのが見えたので、「トイレに行きたい」などと独り言を言いつつ部屋を出て難を逃れたという話がある。この話はテレビ朝日の深夜ドラマ『ココだけの話』や『渋谷怪談』で映像化されている。また、2011年8月25日深夜に放送された日本テレビのオムニバスドラマ「新あなたの知らない世界」内の1話「覗くな」においては、同じく有名な都市伝説である「偽の警察官」と共にこの話が題材として扱われた。日本の鎌倉時代の説話集『古今著聞集』にも、旅人が通りがかりの空き家に泊まったところ、室内に鬼が潜んでいることに感付き、それとなく外に停めてある馬の様子を見に行くふりをして家を出て難を逃れるという、類似の説話がある。このことから妖怪研究家・山口敏太郎は、この都市伝説の発祥地がアメリカとは断言できないとしている。なお都市伝説のみならず、2001年1月18日に東京都中野区で、ある女子大生の部屋にストーカーの男が留守中に忍び込んでベッドの下に隠れ、発見されて逮捕されたという現実の事件の事例もある。