2010年6月8日発足の菅内閣では横滑りで内閣官房長官に就任。「影の総理」、「赤い後藤田」と呼ばれるほどの政界実力者として注目されるようになった。通常は5人程度の官房長官秘書官を10人抱えたこと、10月14日の横浜で行われたアジア太平洋経済協力会議での日韓首脳会談に首相と共に陪席したことなどが異例だと報じられた。菅第1次改造内閣でも内閣官房長官として留任。2010年11月22日以降は、失言問題で辞任した柳田稔の後任として法務大臣を兼任した。11月15日、尖閣諸島中国漁船衝突事件の対応などを理由に自民党が衆議院に提出した仙谷の不信任決議案は与党と社民党の反対多数により否決。11月26日、中国漁船問題や暴言などを理由に自民党がみんなの党とともに参議院に提出した問責決議案は賛成127票・反対111票で可決されたが、仙谷は法的拘束力のない問責決議より不信任決議が優先されるとの認識を示し、辞任を否定した。2011年1月14日、菅第2次改造内閣の発足に伴い、法務大臣と内閣官房長官を退任。民主党代表代行に就任した。2011年東北地方太平洋沖地震に際して、計画停電が社会に与える影響を東京電力に問い合わせたが、「ご不明な点はカスタマーセンターまで」と書かれた紙がファクスで送られてきた。仙谷はこの扱いに激怒し、事態にあたっている東京電力担当者を呼びつけ、「どういうことだ。俺を誰だと思っているんだ」と怒鳴った。また、大韓民国大統領・李明博の要請を受け訪韓する予定だったが、地震の発生を受けて取りやめた。3月17日、民主党代表代行を兼務したまま政務担当の内閣官房副長官に就任した。同年9月2日の野田内閣発足にともない内閣官房副長官を退任。
2009年9月発足の鳩山由紀夫内閣では内閣府特命担当大臣（行政刷新担当）に就任した。また、内閣府特命担当大臣の所管事務とは別に、国務大臣として「公務員制度改革を推進するため企画立案及び行政各部の所管する事務の調整」（公務員制度改革担当）も担当することになった。大蔵事務次官を務めた斎藤次郎の郵政社長人事が天下りと指摘されたことに対し、「国家公務員法の第106条の2」の元公務員の再就職の斡旋の主語は「職員」であって「政府」や「内閣」ではないと指摘しながら、問題はないとの見解を示した。なお民主党は、2007年11月14日に、労働保険審査会委員・運輸審議会委員・公害健康被害補償不服審査会委員の計3人の元官僚を、福田康夫首相が選任した際の国会同意人事については天下りを理由に不同意としている。2010年1月7日、菅直人が閣内横滑りの形で財務大臣に就任したことに伴い、仙谷は国務大臣として「税財政の骨格や経済運営の基本方針等について企画立案及び行政各部の所管する事務の調整」（国家戦略担当）も追加で担当することになった。2010年2月10日、枝野幸男の入閣に伴い、仙谷は内閣府特命担当大臣（行政刷新担当）の任を解かれ、新たに内閣府特命担当大臣（「新しい公共」担当）に任命された。なお、「公務員制度改革担当」及び「国家戦略担当」は引き続き兼務することとなった。
宮下文書より（歴代天皇　皇后摂政　皇太子）1代　日子波瀲武言合命2代　千穂高王命3代　阿蘇豊玉王命4代  不二田彦王命  佐田比女命  5代　佐津田王命6代　津弥彦王命    　櫛豊比女命7代　阿知奈王命8代　豊田彦王命9代　宇摩子王命10代　日野光王命   　佐弥比女命11代　太武王命　　 　太加比女命12代　武力男王命13代　出見彦王命　 　彦瀬比女命14代　万天子王命　 　太瀬比女命15代　奈良田彦王命　屋根比女命16代　佐彦王命　　　戸志比女命17代　加目男王命　　志毛比女命18代　都留彦王命　　摩津比女命19代　多加彦王命　　波奈比女命20代　加佐田彦王命　奈加比女命21代　登美田男王命　加仁比女命22代　笠砂男王命23代　津奈建王命24代　久真佐彦王命25代　宇佐彦王命　　身奈比女命26代　津田彦王命27代　頭長男王命　　多美比女命28代　足長彦王命　　多真明比女命29代　手身武王命　　明知桜比女命30代　山守雄王命31代　佐奈田男王命32代　弥茂作彦王命33代　田仲雄男王命34代　貞仲雄王命35代　田高彦王命　　太留美比女命36代　川上男王命　　和仁比女命37代　千利武王命　　真佐比女命38代　玉弥彦王命39代　津加田彦王命　真江比女命40代　川張雄王命41代　禰利長男王命42代　玉長彦王命43代　波奈長王命44代　照日彦王命　　津波気比女命    45代　津気男王命46代　種越彦王命　　天佐比女命47代　禰仲穂王命48代　津加彦王命49代　真加弥王命50代　岩仲彦王命51代　弥真都男王命　玉照比女命　　　 五瀬王命（皇太子）大日本国世・1代　波限建神日本磐余彦火火出見天皇