浦上宗景は元は赤松氏の重臣であった兄浦上政宗から独立して備前で旗揚げし、毛利元就などの助力を得ながら次第に勢力を広げ、やがて兄の勢力を凌ぐようになると毛利とも手を切り戦国大名となった勢力である。その後、浦上氏は永禄10年（1567年）の明善寺合戦で備中国の三村元親を撃破し、永禄11年（1568年）には備前松田氏を滅ぼし更に勢力を拡大し、備前ほぼ一国と美作・備中・播磨の一部という4ヶ国に跨る所領を持つ大名へと成長した。これらの戦いの中で活躍し、浦上家中で大きく勢力を伸ばしたのが宇喜多直家であり、長船氏や岡氏を傘下に率いて松田氏を滅ぼした後は備中に攻め込み毛利の援護を受けている三村領までも圧迫するなど強勢であったが、この頃から独自に足利義昭に接触するなど独立傾向を強め始める。永禄12年（1569年）に浦上宗景が赤松政秀の所領を圧迫し、足利義昭が織田信長に政秀救援を要請した際にはついに足利義昭を公儀として奉じ、「備前衆」の盟主として浦上氏からの離反を宣言するに至った。同年7月、直家は軍事行動を開始。備前北部で浦上配下の垪和・原田ら美作国衆の軍団と戦って勝利を収め、また美作でも美作三浦氏再興を目指す三浦貞広の軍勢と合流し毛利氏の香川広景の守る高田城を攻めたがこちらは途中で包囲を解き、宇喜多軍は撤退した。その後、播磨で黒田孝高の活躍で打撃を負った赤松政秀が織田氏の救援が届く前に浦上軍に降伏してしまい（青山・土器山の戦いも参照）、直家は孤立。直家はそれ以上の交戦を避けてすぐさま浦上軍に降伏して非礼を詫び、この時の事は宗景と尼子勝久の間で話し合いが行われた結果、罪は赦免された。直家に危害を加えれば公儀や織田氏に明確な敵対の意志が有ると見られる恐れが有ったため、できる限り穏便な措置を執らざるを得なかったのである。直家は浦上氏を倒すことは出来なかったものの事実上の独立はこの時点で果たされた。ただ、浦上・宇喜多両家の関係は悪化したもののこの時点では破綻せず、共通の脅威である毛利氏と対峙するという点で一時的に修復される。宇喜多軍は浦上との停戦後は主戦場を備中に移し、同年12月に毛利元清・熊谷信直・三村元親らが宇喜多に臣従している植木秀長の治める備中佐井田城に肉薄した時には戸川秀安が出陣し、三村元親に傷を追わせ穂井田実近を討ち取る勝利を収め、毛利・三村軍を退かせた。
北アメリカでは最も初期のものとされるパレオ・インディアンの遺跡が市内で見つかっており、紀元前1100年のものとされている。現在ルイスビルとなっている所に最も速く白人が入植したのは1840年代だった。バスディール・ルイスがルイスビルの町が作られた所周辺の土地を購入し、自分の名前からルイスビルと名付けた。19世紀の間の成長は大変緩りしたものであり、1900年になっても人口は約500人に過ぎなかった。開拓地には製粉所、綿繰り機および厩舎や飼育工場など農業に関連した幾つかの産業があった。現在グレーター・ルイスビル・コミュニティ劇場となっている建物が市の主要大通りであるメインストリート沿いに建設された。これが現存する最古の建物になっている。ルイスビル高校が1897年に開校し、1909年にはルイビル第一国定銀行で市の歴史では初の銀行強盗が起こった。1925年、住民投票で市制を布くことになった。その後の20年間も、最初の自動車販売店や交通信号機がつけられたくらいで、成長は緩やかだった。メインストリートとミル通り交差点にある単一信号機は1970年代まで市の唯一の信号機だった。1934年にも第一国定銀行で銀行強盗が起こった。このときは、バロウ・ギャングのレイモンド・ハミルトンが画策したものだった（この年初期に市を訪れていたギャングの指導者ボニーとクライドはいなかった）。ルイスビル・ダムの建設が1948年に始まり、完工は6年後だった。これによってガーザ・リトルエルム貯水池は現在の貯水面積3万エーカー (120 km²) のルイスビル湖になった。人口増加の率が加速し始め、1970年には9,264人になった。1963年に学校体系から人種差別を無くしたことではテキサス州内で最初期の町となり、1965年には初めて2人のアフリカ系アメリカ人がルイスビル高校を卒業し、翌1966年には3人目が卒業した。町の成長は主に中心街の西で起こり、農場が家屋に置き換わるに連れてさらに西に移っていった。1969年9月、ルイスビル市ではレーバーデイの週末にテキサス国際ポップフェスティバルが開催され、ジャニス・ジョプリン、B.B.キングおよびレッド・ツェッペリンが出演した。ウッドストック・フェスティバルが開催されてからわずか13日後に開催されたこのフェスティバルにはロックとジャズのファン25万人以上を惹きつけた。1962年、チューズデイ・ウェルドが出演したテレビ番組『Route 66』のエピソード「Love is a Skinny Kid」（第2シーズンの25回目、4月6日放送）は全てがルイスビル市内で撮影された。話の筋は「悪」である町を中心に展開し、法律部門が町の改名を提案した。このエピソードの中では、市名が「キルケニー」に変えられた。1974年にダラス・フォートワース国際空港が開港し、ルイスビルやフラワーマウンドのように空港の北にある都市は人口が爆発し始めた。1980年の国勢調査では24,273人、1990年には46,521人、2000年には77,737人と推移した。市は小さな町の雰囲気を残そうと努めたが、急速な成長が今も続いている。最近では州間高速道路35号線西側の限られたスペースで住宅開発が人気を呼び始めた。市内西部と南部の大半はフラワーマウンドやコッペル市の方まで全て開発地で埋められてしまい、現在は東のキャロルトンやザ・コロニーの方向に開発が進んでいる。ここはまだそれほど人が住んではいないが、高収入のキャッスルヒルが開発されて急速に成長している。しかし、ルイスビル東部の大半はリトルエルム洪水面にあり、開発は限られている。2008年、ルイスビルの政治家達が英語を公用語として宣言する考えについての議論を始めた。