天正2年（1574年）3月、浦上宗景との表立った開戦に先立って直家は浦上と同盟している三浦貞広が浦上に味方する事を見越し、連携を断つ為に備前国境付近の美作国衆を重点的に調略を仕掛け、久米郡の領主である原田貞佐・原田行佐親子を味方に付ける事に成功。また、三浦領にほど近い岩屋城を花房職秀と原田貞佐に強襲させ、わずか一日で城を奪取し城を治める芦田一族を追放すると、岩屋城代に浜口家職を送り込み直轄支配に乗り出している。このすぐ後の4月5日には浦上宗景が三浦家臣の牧清冬（尚春の孫）に三浦貞広が味方をしてくれる事に関して謝辞を述べた上で新たに所領を宛がう旨を伝えた書状が残っており、三浦貞広が浦上陣営に参加する事が明確となった。そして4月18日、備前鯛山でついに初めて浦上と宇喜多両軍は衝突し、緒戦は宇喜多軍が勝利を飾った。この直家の挙兵に関して浦上宗景は当初楽観視しており5月の時点で讃岐の安富盛定に宛てた書状では「毎々得勝利候」と報ずるなど余裕を見せていたが、浦上軍はこれ以後、6月には高尾山の合戦で敗れるなど苦戦が続いていた。一方で直家は更に美作の弓削衆を調略で切り崩し菅納・沼本氏を寝返らせ、宇喜多に味方をしなかった小坂氏などを追放し、美作と備前の連絡路を早い段階で差し押さえることに成功し、戦局を優位に展開した。直家の国人衆切り崩しに危機感を抱いた宗景は結束を固めるために9月～10月にかけて段銭や自らが地頭職を務める兵粮料所、公用田などを一斉に配下の国衆に与え引き止め工作を行なっている。その甲斐あってか10月下旬の美作豊田の戦いや備前鳥取の戦いでは石川源助や花房与左衛門の活躍で相次いで浦上方が勝利を収め、以後浦上軍が天神山城とその支城群を中心に堅守し始めると宇喜多軍もここまでのような快進撃とは行かず戦線が膠着し始める。
一方、美作では撤退した宇喜多軍と入れ替わるような形で尼子再興軍の山中幸盛が高田城攻めに加勢し、永禄12年（1569年）10月に更に浦上から明石氏・岡本氏、宇喜多から長船氏の軍勢が攻め手に加わり、永禄13年（1570年）にはついに香川広景を追い三浦貞広が旧領復帰を果たし、三浦軍はその後も寺畑城など高田城の支城群を回復し同年中に一定の勢力を取り戻す事に成功する。復活した美作三浦氏の中で発言力を持ったのが老臣の牧尚春で、毛利から領地を守るために大友宗麟・浦上宗景・尼子勝久ら反毛利の勢力と積極的に書状を交わして同盟関係を結んだ。こうして三浦氏の復活した元亀元年（1570年）より反毛利の同盟勢力の動きはより活発となる。大友宗麟は既に能島水軍の村上武吉を調略で毛利氏より離反させており、浦上宗景も今井宗久を通じて信長に貢ぎ物を送るなどして関係の改善を図る一方で、三好義継配下の篠原長房や讃岐の香西水軍らに協力を求め、備前の中で未だに支配下に納めていない児島の攻略を狙っていた。更に但馬では織田信長の支援を受けた山名祐豊が所領を回復して尼子再興軍と共闘の姿勢を見せ、因幡でも祐豊の意向で山名豊国が因幡山名氏の家督を相続した。こうして毛利に対して大友・浦上・尼子・宇喜多・美作三浦・山名・三好らが一斉に敵対の姿勢を見せる「毛利包囲網」とも言うべき状況が完成したのである。
アメリカ軍は1943年8月15日に予定したキスカ島上陸作戦に向けて着々と準備を進めており、戦艦ミシシッピー、アイダホの戦艦二隻と重巡洋艦4隻、軽巡洋艦1隻、駆逐艦9隻を中心とした艦隊で海上封鎖及びキスカ島砲撃を行っていた。7月23日、アメリカ軍のカタリナ飛行艇がアッツ島南西200海里の地点で7隻の船をレーダー捕捉し、艦隊司令長官トーマス・C・キンケイド中将は日本艦隊とみて直ちに迎撃作戦に移り、戦艦ミシシッピー、アイダホと重巡洋艦ウィチタ、ポートランド、サンフランシスコからなる艦隊が出撃した。しかし、当時、この海域には日本艦船は存在しておらず、これは全くの事実誤認であった。7月26日、濃霧の中ミシシッピーのレーダーが15海里の地点にエコーを捕捉した。アイダホ、ウィチタ、ポートランドの艦隊各艦からも同様の報告を得たキンケイド中将は直ちにレーダー射撃を開始させ、約40分後に反応は消失。しかし、不思議なことに重巡サンフランシスコと艦隊の全駆逐艦のレーダーにはこの戦いの最初から最後まで全く反応がなかった。これは現在ではレーダーの虚像による誤反応を日本艦隊と見間違えたという説が一般的であり、勿論日本軍にも全く損害は出ておらず、一方的にアメリカ軍が無駄弾をばら撒いただけであった。この際アメリカ軍が消費した砲弾は36センチ砲弾118発、20センチ砲弾487発に上ると言われている。この誤認攻撃の状況に関して、米艦隊が打電した砲撃データの電文を日本艦隊は全て傍受しており、また平文で打電されていたために「アメリカ軍は同士討ちをやっている」と日本軍は思ったという。7月28日（ケ号作戦実行日）、敵艦隊を撃滅したと確信したキンケイド中将は弾薬補給のため一時、艦隊を後退させる。この時、キンケイドはキスカ島に張り付けてあった哨戒用の駆逐艦まで率いて後退してしまった。7月29日、周辺海域からアメリカ艦隊がいなくなっているとは知らずに、日本艦隊は突入し撤退を完了した形になる。7月30日、日本軍守備隊が撤退したとは知らず、補給が終わったアメリカ軍は封鎖を再開した。艦砲射撃と空襲により攻撃再開したアメリカ軍は、キスカ島を飛んできたパイロットより「航空部隊への対空砲撃、通信所の移転、小兵力移動」との報告を受け、更なる空襲を実施した。しかしこれら報告は、のちに「対空砲撃は空襲による煙幕を誤認、通信所は視界錯覚、小兵力はキツネ」であったと判明した。8月15日、アメリカ軍は艦艇100隻余りを動員、兵力約34,000名をもってキスカ島に上陸した。艦隊による十分な艦砲射撃を行った後で濃霧の中一斉に上陸を開始したアメリカ軍は、最早、存在しない日本軍兵士との戦闘に備えて極度に緊張した状態で進軍したため、各所で同士討ちが発生した。死者約100名、負傷者数十名を出してキスカ島攻略を完了した。上陸したアメリカ軍の見たものは、遺棄された数少ない軍需品と数匹の犬だけだったという。また日本軍は米軍を撹乱させるため『ペスト患者収容所』と書かれた立て看板を兵舎前に残して行った。通訳官として従軍していたドナルド・キーンがこれを翻訳すると上陸部隊は一時パニック状態に陥り、緊急に本国に大量のペスト用ワクチンを発注した。また、感染を疑われたキーンは検査のため後方に送られそのまま終戦を迎えた（自伝小説『私と20世紀のクロニクル』にもこのエピソードが登場する）。アメリカの戦史家サミュエル・エリオット・モリソンは『アメリカ海軍作戦史』で「史上最大の最も実戦的な上陸演習であった」と皮肉っている。