その闘病記『神様、何するの… 白血病と闘ったアイドルの手記』（2002年）はベストセラーとなり、2003年末にはフジテレビの番組『金曜エンタテイメント』内で宮地真緒主演でドラマ化された。2004年に映画『火火』で無菌室に入院したがん患者の世話をする役を演じたが精神的に苦しかったという。2006年公開の映画『LOVE MY LIFE』においてオールヌードを披露した。2009年4月開始の昼ドラマ『エゴイスト 〜egoist〜』では、川島なお美の演じるトップ女優の隠し子役として、11年ぶりに連続ドラマ主演を果たす（全国ネットとしては初主演）。2011年デビューから15周年記念写真集「ここから」で大胆ヌード写真集を披露した。同年11月公開の映画『夕闇ダリア』では略奪愛を行うヒロインを演じた、また『寄性獣医・鈴音 GENESIS×EVOLUTION』では神楽坂恵とハードなバトルアクションを演じた。2012年5月、写真集「SOSEXY 吉井 怜 “Falling Angels” by Shingo Wakagi」が発売された。
2000年、奄美大島でのグラビア・カレンダーの撮影時に急性骨髄性白血病を発症した。病名は両親にだけ伝えられ、骨髄不全症から来る再生不良性貧血で3か月の入院が必要と告げられた。医師から治療（抗がん剤投与）の副作用から髪の毛が抜け落ちると告げられ、芸能生活がおしまいだと絶望感を味わったが、当時の専務の「待っているから」という言葉に励まされた。治療では無菌室に入り、1回目の抗がん剤の投与で髪の毛が抜け落ち爪も黒くなり、入院から一か月後、本人に本当の病名が告知された。抗がん剤の投与は4回行われ、退院まで5か月がかかった。医師は彼女に寛解維持療法と骨髄移植の2つの方法があり、母親とHLAが一致することから骨髄移植を勧めたが、彼女は芸能界復帰がかなわなくなることを恐れ寛解維持療法を選んだ。自宅に戻ったが芸能界にはまだ復帰できず、兄の「生きてなかったら、仕事もできない」という言葉で骨髄移植を受ける決意をした。2001年7月11日、母親からの骨髄提供により骨髄移植を受けた。移植後は移植片対宿主病（GVHD）も加わり、10日間ほどの記憶を無くしている。血液型がA型からO型に変わった。
朝鮮半島では、4世紀後半から高句麗が南下政策を採り、475年に百済の漢山城（漢城：ソウル特別市）が高句麗によって陥落する。これを受けて百済は都を475年に熊津（忠清南道公州市）、さらに538年に泗沘（忠清南道扶餘郡）に遷した。前方後円形墳が営まれた5世紀後半から6世紀前半という期間は、百済がこの熊津に都を置いた時期に概ね相当する。この間に百済は勢力回復のため半島南部を志向し、上哆唎・下哆唎・娑陀・牟婁を512年に（『日本書紀』ではヤマト王権による任那四県の割譲と記述）、516年までに己汶、522年までに帯沙（多沙津）を領有する。栄山江流域に限定した場合、文献史学的には史料に乏しいためこの期間の実態は明らかでない。今日の2000年代以降の歴史教科書においても、この地域を日本側では加耶諸国の領域に、韓国側は百済の領域に含めており日韓両国で見解に相違が存在する。この相違は『日本書紀』神功皇后49年（369年?）3月条での加羅七国平定伝説ならびに朝鮮半島南部を支配したという組織（いわゆる任那日本府）の真の主体についての見解の違いに起因するものであったが、この地域の考古学的な実態解明が進んだことによって日本・百済のいずれの直轄的支配も見直されつつある。考古学的には、栄山江流域は原三国時代（馬韓・弁韓・辰韓）の馬韓諸国の1つで、三国時代にも百済に併合されるまで倭（日本）・百済・加耶のいずれにも属さない在地勢力（馬韓残存勢力、一説に慕韓）であったと考えられるようになってきている。そして5世紀後半から6世紀前半に在地系の高塚古墳や列島系の前方後円形墳が築造されたのち、6世紀中頃には百済系の陵山里古墳群型石室が営まれ馬韓勢力のうちで最も遅く百済の支配下に入ったものとされる。なお、512年に百済が領有したという上哆唎・下哆唎・娑陀・牟婁を栄山江流域に比定する説がある。日本列島では、3世紀中頃に前方後円墳が発生し、この「前方後円形」を首長墓の基本規格とする政治体制いわゆる「前方後円墳体制」が漸次形成された。4世紀半ばからは大陸王朝が弱体化し、列島・半島それぞれで中央集権化が進むが、その過程で、列島では5世紀に入ると巨大前方後円墳が創出され、5世紀後半の雄略大王（雄略天皇）の頃には前方後円墳の分布域は最大を迎える。6世紀前半の継体大王（継体天皇）の頃には半島との交流が特に活発化するが、この間、ヤマト王権は半島への政治的影響力を強め、半島においても前方後円形墳が造営されるに至る。ただし、6世紀後半までは列島での対半島外交は一元化されておらず、ヤマト王権のほか葛城・吉備・筑紫など各地方豪族によって多元的外交が行われたとされる。そのうち筑紫勢力（九州勢力）については、半島の九州系横穴式石室の展開との関係がうかがわれ、磐井の乱（527年-528年（または530年-531年））を契機とした筑紫勢力の衰退との関連を推察する説もある。