南北戦争が始まるずっと前から、アンドーバーでは反奴隷制度運動が多くの支持者を集めていた。熱心な奴隷制度廃止論者であり、ウィリアム・ロイド・ガリソンの友人だったウィリアム・ジェンキンスや、他にも数人が逃亡奴隷のために地下鉄道 (秘密結社)の停車駅を提供した。『アンクルトムの小屋』の著者ハリエット・ビーチャー・ストウが長くここの住人だったことは注目すべきである。「ストウの家」と呼ばれたその家は現在、フィリップス・アカデミー・アンドーバー校が所有している。その遺骸はフィリップス・アカデミーの墓地に埋葬されている。1861年に南軍がサムター砦を砲撃したとき、志願兵79名の中隊が結成された。1865年に戦争が終わる時までにアンドーバーから600人が北軍に入隊した。
1853年1月6日、大統領に当選していたフランクリン・ピアースとその妻ジェーンの息子ベンジャミン・"ベニー"・ピアース、11歳が、アンドーバーの列車事故で死んだ。ボストンからローレンスに向かっていたボストン・アンド・メイン急行が時速40マイル (64 km) で走行中に、車軸が折れた。フランクリン・ピアースも乗車していた唯一の客車が盛り土から落ちて2つに折れた。貨物車と機関車は線路に留まっていた。ピアースの息子が唯一死亡した乗客であったが、当初は父のピアースも致命傷を負ったと伝えられた。少年はほとんど首が落ちてしまう状態だった。ピアースはシートで息子を覆い、妻に見せないようにしたが、ジェーンも息子を見てしまった。夫妻はその後酷く落ち込み、ピアースの大統領職遂行に影響した。ピアースは重い打撲傷を負っただけだった。ピアースはそれ以前に2人の子供を失くしていた。その息子の死は夫妻に暗影を投じたと言われている。特にジェーンはホワイトハウスでもほとんど楽しむことがなく、死んだ子供達に宛てて手紙を書いて大半の時を過ごした。ジェーンは悲しみに沈んだまま1863年に死んだ。1857年にピアースがホワイトハウスを去った後、「残されたことは、飲むことと死ぬことだけだ」と言った。妻が死んでから6年後の1869年10月、ピアース自身も肝硬変で死んだ。
ゴールドラッシュによってサンワーキン川流域には数万人が引き寄せられたが、金鉱床は数年で尽きて無くなり、サンワーキン川上流や支流で砂金が採鉱されるだけとなった。彼らのうち多くはサンホアキン・バレーに住み、ストックトン、フレズノ、ベーカーズフィールド等の町でその大半が暮らしたが、新たに開拓地を築いた者もいた。この開拓地のうち、サンワーキン川とスタニスラウス川の合流点付近にあったサンワーキンシティは、恐らくゴールドラッシュ最初期において最大の新興都市であったと考えられる。 1851年に設立されたこの町は、1880年に衰退するまでかなりの規模を維持した。その他に、規模はかなり小さいが特筆すべき開拓地としてはラス・フンタスがあり、現在のメンドータ付近にあった。これらの町は犯罪の温床で逃亡犯も数多くおり、悪名高い無法者のホアキン・マリエータやティブルシオ・バスケスも出入りしていた。1860年代半ば、サンワーキン川周辺は灌漑農業の導入によって、人類史上でかなり大きな変化を経験した。 早くも1863年には、フレズノ南東のセンタービル地域で小規模な灌漑用水路が建設されたが、その後の洪水で破壊された。地域の小さなインフラでは脆弱性があったため、水路の建設・維持を担う灌漑地区が組織された。灌漑地区はマーセド川に取水ダムを建設し、現在も水路に水を送り続けている。1873年に設立されたカーン郡土地・水会社は1873年に投機家のジェームズ・ベン・アリ・ハギンによって設立された。水路システムによって16万ヘクタール以上の農地を供給した。しかし、ハギンは河川利用権を巡って他の地主とすぐに対立した。地区が広がるにつれて、積立金を増やし、工学的な専門知識を獲得し、ダムやより大規模な水路を建設した。この結果、川は下流に到達する前に干上がってしまい、どの程度水を割り当てるかについて下流の地主との間で意見が対立した。 ハギンのケースでは、ヘンリー・ミラーとチャールズ・ラックスによって経営されていたミラー&ラックス社との間に問題が発生した。同社はサンホアキン・バレー、トゥーレアリ湖など、カリフォルニアで40万ヘクタール以上の土地を所有していた。彼らの法廷闘争は結果としてサンワーキン川の水利権や法律を変え、大規模なアグリビジネスが推進されることは無くなった。ミラー&ラックス社は20世紀に入ってからもしばらく、バレーでのアグリビジネスに影響を与えた。同社は1858年からバレーの土地を獲得し始め、最終的には南はカーン川から北はチャウチラ川まで至る広大な帯状の土地を支配した。その土地の大半が沼地や湿地で、事実上価値は無いと考えられていた 。しかしながら、会社の巨大な資本は数千エーカーの土地を排水するほどの余裕があり、ついにはサンワーキン川とトゥーレアリ湖に隣接した湿地の95%を消滅させるという、大きな環境の変化をもたらした。ヘンリー・ミラーは州での強力な政治権力を行使しており、サンホアキン・バレーの住民は彼を熱心に支援するか、または軽蔑するかのどちらかだった。ミラーは1916年に亡くなり、彼の会社にはサンホアキン・バレーの36万ヘクタールの土地と、十分に開発され、維持された数百マイルの灌漑用水路が遺された。ミラーの息子で灌漑の監督者だったトム・モットによれば、「ミラーは、この土地は水とうまく調和しなくてはどうにもならないと理解していた。恐らく他のどんな人よりも、ミラーはサンワーキン川に永続的な影響を与えただろう」。早くも20世紀には、サンワーキン川や支流から多くの水が流用されていたために、川はもはや航行するには適さなくなっていた。この結果、商業的な航行は19世紀末から衰え始め、1911年には完全に消滅した。1900年には川に沿って14万ヘクタールの土地が灌漑されており、川や支流はとても細く、水深も浅くなっていった。自然環境や水の供給の持続可能性に多大な影響を及ぼし、州の水政策も大きく変わった。サンワーキン川とその支流ではありとあらゆる議論が巻き起こったようである。 川が原因となって引き起こした裁判は「最も激しく、長い訴訟のうちのいくつかであり、これまで裁判の進行を停滞させている。ほぼ間違いなく、アメリカで最も訴訟が多い川である」 と言われている。