『ビッグコミック』での連載開始当初、さいとうは『ゴルゴ13』を10話で終了させる予定だった。殺し屋を主人公にしても、その殺しの手段を使い切ればネタ切れになってしまうだろうと考えていたためである。都市伝説の類で「最終回の原稿は既に完成しており、金庫の中にしまってある」という流言もあるが、『ゴルゴ学』によれば、実際にはまだ執筆はされていないことが、さいとう本人によって明らかにされている。最終話のコマ割りについては最後のシーンまで頭の中で出来上がっていると言い、「最終話は20代のころに考えたため、当時考えたコマ割りまで全て鮮明に覚えている」とも述べている。また、「最終話の内容については自分以外にキャップ（＝作画チーフ）2人にしか教えていないが、その2人は既に亡くなってしまった」とのことで、結局は最終回の内容について知る者は、さいとう本人だけとなっている（具体名は挙げなかったが、石川フミヤスと武本サブローを指しているものとみられる）。ただ一方で、「いま最終回を描いてしまえば、もうゴルゴ13は描けなくなる」、また「ゴルゴは書き始めたときは32歳だったので、ゴルゴは現在82歳…」と最終回の“ヒント”をゲストとして出演したテレビ番組の中で語っている。このほか、「最終回は使えない。この作品は僕の手から離れてみんなのものになっているので、勝手に終わらせられない。僕が死んだ後でも終わらなかったりして」とNHKラジオ『わが人生に乾杯!』で語っている。連載50年を迎えたインタビューでは、「最終回は私の頭の中にあるけれど、私の一存では終われない。引き受けてくれる人がいれば後を託します。結末もちゃんと伝えてね」と語っている。
本作では様々な国家や人物が登場し、体制に属する人間はゴルゴ13を使って敵対国に介入し目的を達成しようとすることが多い。冷戦期は主に米ソが舞台または絡んだ話が中心となっていたが、冷戦後、特に2000年代に入ってからは中国を題材にした話が急増している。中国は冷戦中は（作中の立ち位置的には）善玉または単なる依頼人であったことが多かったが、2000年代に中国の台頭や反日デモの頻発化が顕著になると、標的側や、依頼人側に回ったとしても契約違反で制裁を受ける、といった傾向が多くなっている。作品にリアリティを出すため、さいとうは舞台となる街の描写、特に“街の匂い”にまで拘っている。インターネットがない時代、特に当時日本では情報が少なかったアフリカの空港などの風景もリアルに描かれているが、資料が手元にない場合はまずその国の大使館に問い合わせ、それでも収集が難しい場合はその国に行くという一般人を探し出し、訪問ついでに作画に必要な風景を撮影してきてもらうなどして描いた。特に、ゴルゴが1986年以降に起こった歴史的な大事件、天安門事件やベルリンの壁崩壊などはほぼ全て描いている。このほか、ゴルゴ13の中でも最大の謎である『ゴルゴの生い立ち』については、2017年時点で7回触れている。ルーツ編をやると売れるので編集から頼まれる部分もあるが、さいとう自身も楽しんで描いている。ただ、さいとう自身はどのルーツが本当なのかは考えないようにしている。
連載を開始した、1970年代の劇画のスタイルを踏襲している。また、1ページ目に「超A級狙撃手（スナイパー）のスーパー・アクション!」のキャッチフレーズ（連載初期は“一匹狼の殺し屋を非情なタッチで描く快作!!”）、サブタイトルのタイポグラフィ、あるいはあくまで数話読み切りの漫画で、その集合体として「ゴルゴ13シリーズ」と呼んでいるなど、連載当初からの体裁も固守している。さいとう・プロダクションでは制作は分業制をとっているが、ゴルゴの顔だけは作画スタッフが描きたがらず、さいとう自身が描いている（さいとうによれば「描かされている」）。さいとう曰く、ゴルゴの顔は誰でも描けるような造形であるはずなのだが、他の人物が描くとちょっと違うらしいとのことで、さいとうの知り合いの女性が言うには、さいとうが描く主人公には色気があるそうである。
本作品は、1995年4月22日に封切られ、第3作の『ルパン三世 バビロンの黄金伝説』以来、完全な劇場用新作として10年ぶりに製作された作品で、当初はOVAとして企画された後に劇場版として先行公開された前作『ルパン三世 風魔一族の陰謀』からは、8年ぶりの新作となる。本作の製作は、1989年に始まった日本テレビ系『金曜ロードショー』で放送されているTVスペシャルの高視聴率を受けたものである。脚本にはTVスペシャルを長年担当してきた柏原寛司を起用。総監督には実写畑から伊藤俊也を招聘する試みを行ったが、絵コンテを担当した友永和秀によると、アニメスタッフ側とのルパン像に関して意見の食い違いが生じて、当初の伊藤色は薄まっているのだという。内容は湾岸戦争後のアメリカの覇権を意識したものであるが、カルト教団が予言に従って自作自演のテロを行うというストーリーが、結果的にオウム真理教事件と同時進行する形となって一部で話題になった。後年発売されたOVA『ルパン三世 Master File』では、この状況について「阪神・淡路大震災や地下鉄サリン事件といった、現実の出来事と奇妙なシンクロを見せる結果になった」と評している。年代設定は公開時より4年後の1999年とされ、冒頭で表記されているほか、劇中では公開時開催前であった「アトランタオリンピック開催後・・・」という台詞も登場する。予告編でもルパンのナレーションで「世紀末に何かが起きる」とある。この作品は翌1996年に公開された劇場映画第6作『ルパン三世 DEAD OR ALIVE』の公開前夜祭として、4月19日に総監督の伊藤俊也が再編集したTVスペシャルバージョンが『金曜ロードショー』で放送された。またスタジオにはルパン役の栗田貫一が登場し、エンディングは他局の映画番組の『さよなら、さよなら、さよなら』のモノマネで締めている。