1889年の町村制施行により、上井草村・下井草村・上荻窪村・下荻窪村が合併し、東多摩郡井荻村となった。1896年に東多摩郡は豊多摩郡になり、井荻村は1926年に井荻町となる。1927年には川越鉄道村山線（現・西武新宿線）が開通し、上井草駅が開業する。1932年、豊多摩郡井荻町は東京市に編入され、杉並区の一部となる。
江戸時代の多摩郡上井草村の流れを汲む地名である。江戸時代初期に井草村が分割され、上井草村と下井草村が成立した。ただし、江戸時代の「上井草村」の範囲は現在の「上井草」の範囲とは異なっており、より広い範囲をさした。現在の今川、善福寺、桃井、上荻四丁目、上井草の西部（三丁目から四丁目）、西荻北の一部（三丁目から五丁目）が、かつての上井草村である。現在の上井草の東部（一丁目・二丁目）は、江戸時代には下井草村の一部であった。江戸時代には上井草村の別名として「遅野井（おそのい）村」という名称も使われていた。『武蔵名勝図会』によれば、もともと「尾園」「小園」という地名があり、土地の人々が用水に用いる沼地を「尾園井」と呼んだことから、地名にも「井」の字を加えたという。善福寺公園にある善福寺池は「遅野井」と呼ばれ、井草八幡宮は遅野井八幡宮と呼ばれていた。
杉並区の北部に位置する。町域の北部は西武新宿線を境に井草に、南部は早稲田通りを境に今川と接している。東部は環八通りを境に下井草に接している（以上の町名はいずれも杉並区）。また、町域西部は練馬区関町南、上石神井南町、下石神井に接している。かつては町域内をほぼ東西に井草川が流れていたが、現在は暗渠化され、河道上を利用した遊歩道が整備されている。町域内の多くは住宅地として利用される。町域内にはスポーツ施設として上井草スポーツセンターが置かれている。ここは、かつての上井草球場であり、戦前のプロ野球団の東京セネターズの本拠地として知られていたが、後に上井草給水所配水池となり廃止された。配水池の跡地に建つ上井草スポーツセンターに向かう形で早稲田大学の上井草グラウンドがある。このグラウンドは早稲田大学のラグビー部が使用しているグラウンドでもある（2002年に東伏見より移転）。アニメ制作会社のサンライズがある事から、機動戦士ガンダムを町おこしとして使用している（上井草駅の発車メロディがガンダムの主題歌、駅前のガンダムの銅像、ガンダムのスタンプラリーイベント、商店街のガンダムののぼり、店舗のシャッターにガンダムのイラストが描いてあるなど）。
大規模な征服活動によって地中海における「ローマ帝国」を復活させて見せたユスティニアヌス1世であったが、その没後には帝国政治は混乱し、またバルカン半島におけるスラヴ人の侵入やイベリア半島での西ゴート王国の巻き返し、東方におけるサーサーン朝からの圧迫、イタリアへのランゴバルド人の侵入など各方面での外敵の脅威に晒された。エジプトにおける脅威となったのはサーサーン朝であった。ビザンツ帝国とサーサーン朝は恒常的に戦争を繰り返していたが、ビザンツ皇帝マウリキオス（在位：582年-602年）がフォカス（在位：602年-610年）によって暗殺されると、オリエント軍司令官（magister militum per Orientum）ナルセスが反乱を起こしてサーサーン朝を呼び込み、サーサーン朝の王、ホスロー2世（パルヴィーズ、在位：590年-628年）は機会を捉えてビザンツ帝国領に対する遠征を開始した。一連の戦いは当初サーサーン朝の圧倒的優勢の下で進展し、呼応してバルカン半島方面に侵入したアヴァール人の脅威も手伝って、サーサーン朝の軍団は610年までにアナトリア、メソポタミア、コーカサスの大部分を占領した。ビザンツ帝国では一連の危機とフォカスの失政に対して、608年にカルタゴ（北アフリカ）のエクサルコスである大ヘラクレイオスの息子ヘラクレイオスが従兄弟のニケタスとともに反乱を起こし、ニケタスが陸路エジプトへ進軍した。ニケタスの軍勢が現れるとエジプト人たちは彼を支持し、軍の司令官やアレクサンドリアの高級官僚も同調してフォカス派のアレクサンドリア主教が殺害された。フォカスはエジプト奪回を試みて複数回の攻撃を行ったが失敗し、これによってエジプトからコンスタンティノープルへの食糧供給が遮断され窮地に立たされた。610年にはヘラクレイオスが艦隊を率いてコンスタンティノープルを制圧し、フォカスを処刑して帝位についた。東方国境ではサーサーン朝の進軍が続いており、611年から614年にかけて、ダマスカス、アンティオキア、エルサレムなどのシリア地方の大部分の都市が陥落した。617年から619年、あるいは619年から621年の間にサーサーン朝の軍勢はエジプトにも進軍し、これを占領した。シリアではユダヤ人やネストリウス派キリスト教徒たちがサーサーン朝の到来を歓迎したが、エジプトにおいても長期にわたるコンスタンティノープル教会との対立と帝国政府による宗教的圧迫のために単性派のキリスト教徒たちが同じ反応を示した。ヘラクレイオスは一時カルタゴへの遷都を考慮するほど追い詰められたものの、620年代には本格的な反撃に移った。サーサーン朝は626年にコンスタンティノープルを包囲したが、ヘラクレイオスはサーサーン朝の本国を直撃することで事態の挽回を試みて、628年にサーサーン朝の首都クテシフォン（テーシフォーン）に迫り、ホスロー2世を失脚に追い込んだ。その後のサーサーン朝との講和で、占領された全領土がビザンツ帝国に返還され、エジプトもまたコンスタンティノープルの下に戻った。しかし、エジプトがビザンツ帝国に復帰するとただちに単性説を巡る教義論争が再燃し、様々な妥協が図られたがたちまち幻滅が広がった。