1493年、アビシニア人奴隷の王朝（シャーフザーダ朝）は王位をめぐる争いにより滅亡し、同年その宰相アラー・ウッディーン・フサイン・シャーが貴族に選出されて新たな王となり、フサイン・シャーヒー朝を創始した。フサイン・シャー自身はベンガルのムルシダーバード出身だったが、その親はトルキスタンを経由してベンガルに来たメッカ出身のアラブ人だった。1479年、隣国のジャウンプル・スルターン朝がデリー・スルターン朝のローディー朝に滅ぼされたのち、ベンガル王国にもその侵略が及ぶと彼は数次にわたって戦い、1495年にローディー朝と領土の現状維持の協定を結んだ。また、フサイン・シャーはオリッサのガジャパティ朝とも領土を争い、その治世を通して戦い続けた。フサイン・シャーは内政面では成功をおさめ、政治を長年支配してきたアビシニア人を排斥し、ヒンドゥー教徒とムスリムを平等に扱い、ヒンドゥー教徒も政府の重役に任じた。また、その治世は文化が栄え、ベンガル語やベンガル文字が広く使われ、多くの詩人や学者が輩出された。そのため、彼の治世は中世ベンガルの黄金期と評されている。1519年にフサイン・シャーの死後、新たな王となったナーシルッディーン・ヌスラト・シャーは近隣諸国への失敗はしたものの、公共事業を進め、モスクや聖廟を建設し、交易で国家は繁栄した。しかし、1526年にローディー朝がムガル帝国との戦いで滅亡すると、ヌスラト・シャーはイブラーヒーム・ローディーの王弟マフムード・ローディーを支援した。その後、1529年5月6日にムガル帝国の軍とガーガラ川で戦い大敗した（ガーガラ川の戦い）。1532年、ヌスラト・シャーは暗殺され、あとを継いだその息子アラー・ウッディーン・フィールーズ・シャー2世も同年に死亡し、その叔父ギヤースッディーン・ムハンマド・シャーが王となった。しかし、ベンガル・スルターン朝はムガル帝国とアフガン系スール族の族長シェール・ハーンとの争いに挟まれ、1538年にムハンマド・シャーはそうした混乱の中で死亡し、フサイン・シャーヒー朝は滅亡した。
ノックスは1877年11月2日に夫婦で横浜に上陸して、横浜の長老教会宣教師館に滞在した。同館では、ジョン・クレッグ・バラが横浜でバラ学校と呼ばれたミッションの男子学校を経営していた。早速、ノックスが日本語勉強とともにバラ学校で英語を教えることになった。また、住吉町教会の第二仮牧師に招聘された。同年、9月17日にオランダ改革派教会とスコットランド一致長老教会および日本人教会である日本長老公会と日本基督公会が合同して、日本基督一致教会が成立していた。この団体の教職養成のために東京一致神学校が開港された。ウィリアム・インブリー、ジェームス・ランジング・アメルマン、サミュエル・グリフィリン・マクラーレンが専任教授として選ばれ、グイド・フルベッキとデイヴィッド・タムソンとミラーが就任した。築地に転居したノックスは築地大学校の教授として2年間務め、1883年に先志学校と築地大学校が合併して東京一致英和学校になった時に、東京一致神学校の教授になった。神学校では弁証論、教理問答、説教学を教授した。ノックスは政治、社会問題、哲学、倫理学、神学時事問題などあらゆることに関心を示していた。専門の基督教弁証学以外にも新約聖書の釈義研究も根気強く組織的に分析した。また、日本の古典研究も行い、アジア協会の理事長、副理事長などを務めた。1883年（明治16年）7月には韓国最初のプロテスタント信徒の一人である李樹廷の関係で、朝鮮の現地視察旅行にも行き、朝鮮伝道も試みた。さらに、アメリカ聖書協会のヘンリー・ルーミス宣教師と協力して、李樹廷の名前でアメリカ本国に朝鮮伝道のための宣教師の派遣を要請する。1885年メソジスト教会のH・G・アーペンゼラーとアメリカ長老派のH・G・アンダーウッドが来日する。2名の宣教師は李樹廷から朝鮮語を学び、2カ月後のイースターより韓国の仁川で伝道を開始する。1886年（明治19年）から東京大学に招かれて、アーネスト・フェノロサの後任として、哲学と審美学の講義を行った。在日宣教師と日本人教職者たちがミッション傘下の学校を統合して、「日本のプリンストン」を目指してクリスチャン・カレッジの創設を企画した。その実行委員の一人としてノックスが活躍した。1887年（明治20年）9月に明治学院が開校された。1887年春にノックス一家はアメリカに一時帰国しオハイオ州で過ごした。1888年（明治21年）9月18日に日本に戻った。その年、ノックスは日本での宣教事業の功績に対して、プリンストン大学から名誉博士号を授与された。日本基督一致協会の伝道局創設に努力した。また、同協会の教職の安川亨の人脈で、板垣退助、植木枝盛、片岡健吉らの立志社、自由党との関係が生まれたので、1884年より積極的に高知伝道を展開した。ノックス、タムソン、フルベッキ、ミラーなどが高知に派遣された。1884年11月よりノックスは高知に入り、12月末まで各地で演説会を行った。片岡健吉、坂本直寛、武市安哉、原保太郎などがノックスから洗礼を受けた。ノックスは慶応義塾大学に1891年（明治24年）から一年間心理学の講義に出向する。1892年（明治25年）にはアメルマンが帰国したので、アメルマンの旧約聖書釈義を担当、ノックスの学問的興味は旺盛であった。しかし、インブリーが1893年（明治26年）に一時帰国すると、ノックスはついに帰国を決意し、同じ年の6月19日にアメリカに帰国した。