2002-2003シーズンから2008-2009シーズンまでキューバ国内リーグ"セリエ・ナシオナル・デ・ベイスボル"のレオネス・デ・インダストリアレスに所属していた。キューバのメディアにおいてファーストネームの綴りが極めて不統一であり、Dennis・Deinys・Deynis・Denny等、様々な表記をされていた。ジュニア時代から注目され、国内リーグ所属2年目にブレイクした右腕。以来4年にも渡り安定して強豪チームの先発投手の柱として投げたが、国際大会においては重要な場面で投げることも少なく、またこれという実績も挙げることはなかった。オーソドックスな力投型ということで、比較される同様なタイプの投手が多いことも一因。2006年の第1回WBCにも選出されたが、細かい制球の不安から本来の投球が出来ず、その後は完全な下降線を辿った。2009年3月にメジャーリーグを目指し、ドミニカ共和国に亡命した。2011年にミネソタ・ツインズとマイナーリーグ契約を交わしたが、傘下のAAA級ロチェスターで結果を残せずに契約を解除となる。2012年は独立リーグのアトランティックリーグでプレーした。
2005年、東映アニメーションを退社してフリーになる。マッドハウスを製作基盤として、2006年7月、角川ヘラルド映画の劇場アニメ『時をかける少女』を監督。ロングランヒットとなり興行収入2.6億円を記録。国内外で高く評価された。2009年次回作『サマーウォーズ』を製作中の７月に母親が死去。半年後に祖母を亡くす。同年8月、『サマーウォーズ』を公開。またも高い評価と興行収入16.5億円のヒットを記録した。2011年4月、自身のアニメーション映画制作会社スタジオ地図を設立（代表取締役は齋藤優一郎）。同年、新作劇場作品『おおかみこどもの雨と雪』を発表、2012年7月に公開された。公開前の同年6月、自ら執筆した同作品の原作小説で、小説家としてデビューした。映画は観客動員約340万人、興行収入42億円を挙げ、2012年の年間興行収入ランキング第6位の大ヒットとなった。2015年7月11日、『バケモノの子』（企画・制作 スタジオ地図）を公開。2012年9月に長男が、2015年末に長女が誕生している。2018年、『未来のミライ』を公開し、カンヌ国際映画祭の監督週間で上映。国際的に評価され、ゴールデングローブ賞 アニメ映画賞にノミネート。アニー賞で長編インディペンデント作品賞を日本人初で受賞した。
2000年8月、東映アニメーションよりスタジオジブリに出向し、『ハウルの動く城』の監督として作業に取り組む。2001年に母親が脳梗塞で倒れる。絵コンテはCパートまで完成したが、製作は行き詰まり2002年4月に中止が決定、ジブリを離れることになる。また、他方では「ジブリとの意見の衝突、スケジュールの延期、スタッフの拘束と様々な難事が勃発してしまい、結果的に『ハウルの動く城』の監督から外された」ともされる。東映復帰後第一作の『おジャ魔女どれみドッカ〜ン!』第40話「どれみと魔女をやめた魔女」は、2006年8月20日にアニマックスにて放送された特別企画『東映アニメ36時間連続放送』内で視聴者投票のベストエピソードに選出された。2003年に村上隆に請われてルイ・ヴィトンの店頭プロモーション用アニメ『SUPERFLAT MONOGRAM』を監督。『明日のナージャ』で各話演出のほかOPとEDの演出を手がける。2005年、東映での最後の作品となる劇場版『ONE PIECE THE MOVIE オマツリ男爵と秘密の島』を監督。
1995年、金子伸吾の紹介で『十二戦支　爆烈エトレンジャー』第27話Aパートの絵コンテを担当する。1996年に『るろうに剣心』の絵コンテを遡玉洩穂名義で担当する。どちらも東映外での仕事だったが、当時の細田は、アニメーターとしての専属契約をしていたので例外的に認められた。同年、東映社内で、演出採用試験が初めて実施され、これに合格。1997年の『ゲゲゲの鬼太郎』（第4期）で演出家として本格的にデビューした。また同年、父親が急病で亡くなる。1999年には『劇場版デジモンアドベンチャー』の監督に抜擢される。続けてテレビシリーズ『デジモンアドベンチャー』の第21話を演出。2000年には『劇場版デジモンアドベンチャー ぼくらのウォーゲーム!』を監督して、そのクオリティの高さから業界の内外より注目を集めた。この頃、演出家として影響を受けた人物として、山内重保、幾原邦彦、古橋一浩らの名を挙げている。
ガリレオは1991年10月29日に、8 km/s (18,000 mph) の速度でガスプラから 1,600 km 離れたところを通過した。57枚の画像を地球へ送り、最も近くで撮られた画像は 5,300 km からのものだった。最も解像度の良い画像は約 54 m/pixel だった。フライバイの際は南極の周りの地域が見えなかったが、小惑星の残り 80 % を撮影した。接近前にはガスプラの位置が約 200 km の誤差でしかわかっておらず、カメラの視野角が約5度しかなかったため、ガリレオが 70,000 km 以下まで接近した後はどの方向を向けば小惑星の画像を捕らえることができるかわからなかった。これでは遭遇が科学的に余り意味のある物ではなくなってしまう。この問題を解決するために、ガリレオ宇宙機チームは接近する間に得られた画像を用いてガスプラの位置の誤差を補正する光学航法を行なった。これは目覚しい成功をおさめ、5,300 km という近距離で画像を得ることができた。最も近い位置ではまだ十分に正確な方向が知られておらず、ガスプラの画像を少なくとも1枚得るために実際には51枚の連続写真を撮影した。同様の光学航法技術は、それ以降に行われたすべての小惑星に対する宇宙機のフライバイで使用されている。