続く吉良満家が奥州管領に任命され、畠山国氏の子国詮や奥州総大将石塔義房の子義憲と争うこととなる。その間、中央で直義の殺害に成功した尊氏は、斯波家兼を新たな奥州管領として派遣したため、奥州は一時四管領並立となる。畠山氏、石塔氏を下した満家の死後、子の吉良持家が跡を継ぐが幼少のため、満家の叔父吉良貞経と満家の弟吉良治家が争った。貞治6年（1367年）、足利義詮は斯波直持と吉良貞経を奥州管領として治家を追討するように命じ、さらに奥州総大将として石橋棟義を派遣した。この結果治家は敗れて逐電し、奥州吉良氏も往時の勢力を回復するに至らず、衰退の一途をたどる。滅亡の危機に瀕した奥州吉良氏であるが、初代鎌倉公方の足利基氏から招かれた治家が上野国飽間郷に移住すると、徐々に勢力を回復し始める。鎌倉公方家に仕えた奥州吉良氏は、公方と同じ足利氏の流れをくむ家として「鎌倉公方の御一家」という別格の扱いを受け、「足利御一家衆」「無御盃衆」と称された。吉良成高の代に武蔵国荏原郡世田谷（東京都世田谷区）に世田谷城を構え、同地に土着する。以後、拠点を変えるたびに「蒔田御所」、「世田谷御所」、「世田谷殿」と呼ばれた。
東条吉良氏の第3代吉良経家の子吉良貞家は、成良親王の廂番から興国6年（1345年）、奥州管領（奥州探題の前身）にまで出世し、陸奥多賀城に拠って足利政権の奥州統治の要となる。その後、観応の擾乱が勃発すると直義方に属し、同じく奥州管領で尊氏方に属した畠山国氏を攻め滅ぼすが、その隙に勢力を伸張してきた南朝の北畠顕信に多賀城を攻め落とされる。以後、再び勢力を回復して正平7年3月（1352年4月）に多賀城を奪回、正平8年5月（1353年6月）には南朝方の拠点宇津峰城を陥落させて奥州の南朝勢力を崩壊させた。しかしこの直後死去したとみられる。
本姓は源氏。三河吉良氏の同系。足利義氏の四男・吉良義継が、兄・長氏と同じく三河国吉良荘を本拠としたことにはじまる。長氏が同荘西条に拠ったのに対して義継は東条を領し、前期東条吉良氏とも呼ばれた。東条の城は東条城で、場所は現在の西尾市吉良町駮馬（まだらめ）城山である。ただし尊卑分脈では義継の子吉良経氏が「（西条吉良の）吉良満氏の子となった」「号吉良（吉良を号す）」と記述されている。
義冬の次男義叔（義央の弟）は東条姓（東条氏は室町時代の吉良氏別称）を名乗って、子孫も旗本として将軍家に仕えていたが、享保17年（1732年）、義叔の孫に当たる義孚が、義央の家系が絶えていることを理由に、東条家から吉良家への復姓を幕府に願い出て許された。ただしこの再興吉良家は並みの旗本としてであり、高家の格式は与えられなかった。以後、吉良家は明治維新まで旗本として存続する。
江戸時代には、義安の子義定が松平清康の妹を母としていた関係で徳川氏に取り立てられ、その子義弥の代に至り旧吉良荘内で3,000石を領して、高家の家格を付与された。これ以降の吉良氏は、江戸幕府の儀典関係を取り仕切る家として存続する。義弥の次は吉良義冬が相続した。義冬の長男吉良義央は、赤穂事件（忠臣蔵）で著名である。義央は、元禄14年（1701年）、儀典の指導に関して勅使饗応役の播磨赤穂藩主浅野長矩との間に確執を生じ、長矩から殿中刃傷を受け、長矩の切腹後、元禄15年（1702年）に大石内蔵助以下浅野の遺臣らによる本所吉良邸への討ち入りを受けて討ち取られた。元禄16年（1703年）には義央の孫にあたる当主吉良義周が改易された。
吉良氏初代・長氏の隠居所として築かれた館は「丸山御所」と称された。渋川氏・石橋氏の両家とともに「御一家」と称されて別格の扱いを受けた。しかし、吉良氏当主は京都にあって将軍家一門としての格式を有し、評定衆の一人に代々任じられる家として幕閣で活躍した。とくに足利将軍家一門の吉良氏は式評定衆として他氏出身の出世評定衆よりも重んじられた。しかし代々同じ国の守護を継ぐことはなく、守護領国を形成することはなかった。満義・満貞父子が本拠地の吉良荘を留守にしている間に、満義の四男吉良尊義が吉良荘の東条を押領し、東条吉良氏（後期東条吉良氏）として自立するという事件が起きる。以後、尊義の東条吉良氏と、西条に勢力を限定された満貞の西条吉良氏とは、互いに正統性を主張しあって譲らず、応仁の乱においては西条家の吉良義真が東軍、東条家の吉良義藤が西軍にそれぞれ属して戦うなど、両者の子孫は約1世紀にわたって抗争を繰り広げた。
F1以後は、1992年途中からアメリカのインディ/CARTシリーズにベッテンハウゼン・モータースポーツより参戦。デビュレースで3位表彰台に立つなどしてルーキー・オブ・ザ・イヤーを獲得。以後約5年のあいだ参戦し、1996年を最後にフォーミュラカーからは引退した。1997年にはミケーレ・アルボレート、トム・クリステンセンと共にヨースト・ポルシェをドライブしル・マン24時間耐久レースで優勝するなど、耐久レースの世界で活躍し、実力の片鱗を見せた。なお、このル・マン24時間には1983年以後の大半の年に参戦（フェラーリ、マクラーレンと契約時はF1以外のレースは契約上不可）、ポルシェやアウディ、1991年と1992年にはマツダスピードからも参戦、上位完走している。絵画やデザインへの関心が高く、1992年に自らデザインも担当する時計ブランド「H III」を立ち上げた。当時本人が「最初に僕の時計を買ってくれたお客さんはマリオ・アンドレッティなんだよ!」と喜んで語っていたエピソードがある。1990年代後半からアメリカ・インディアナポリスを拠点に自らレーシングチームを組織し、インディ・ライツ選手権で若手にシートを与えて育成を始め、後にチャンピオンを獲得するスコット・ディクソンを見出している。また、自らのドライブでALMSやルマン24時間レースに、かつてF1に同時期参戦し親交のあったジョニー・ハーバートやJ.J.レートをパートナーに参戦するなどレースへの熱い情熱を持つ。