関ヶ原の戦いで西軍についた南条元忠が改易されると、倉吉は米子藩主となった中村一忠の所領となったが、慶長14年（1609年）の中村氏改易により以後は天領とされた。慶長19年（1614年）には安房国館山藩から里見忠義が倉吉に移されているが（倉吉藩の設置）、実際には配流に等しく「支配」とは言い難い。元和3年（1617年）に池田光政が鳥取藩主として入封すると、重臣である伊木忠貞が倉吉に入った。寛永9年（1632年）、池田光政と入れ替わりで池田光仲が鳥取藩主になると、家老倉吉荒尾氏の封地となった。自分手政治を許された荒尾氏は、打吹山麓に陣屋を設けて倉吉を治めた。江戸時代の倉吉は商工業の中心として繁栄した。江戸時代中期以降に倉吉で特産品となったものとしては、「稲扱千歯」や「倉吉絣」が挙げられる。打吹玉川地区（重要伝統的建造物群保存地区）には江戸時代後期から近代にかけての伝統的建築物が残されている。里見家の最後の当主であった館山藩主里見忠義は、江戸幕府によって伯耆国に事実上配流され、1622年にその地で没した。このとき忠義に殉死した8人の家臣があり、戒名に共通して「賢」の字が入ることから八賢士と称される。彼らの墓は倉吉市の大岳院にあり、また倉吉から分骨した墓が館山城の麓に建てられている。この「八賢士」を『南総里見八犬伝』での八犬士のモデルに求める説もある。もっとも、この言説が広まったのは『八犬伝』が一世を風靡してからとも指摘される。
古代には、伯耆国の国府・国分寺・国分尼寺がおかれていた。在庁官人出身の小鴨氏は、岩倉城を本拠地として国人領主として成長し、鎌倉時代以後は守護代として勢力を広げた。南北朝時代から室町時代にかけて田内城や打吹山城が築かれ、山名氏の守護所が置かれた。打吹山城の城下に広がったのが現在の倉吉の町の起こりである。山名氏の衰退後は羽衣石城（湯梨浜町）を拠点とする国人南条氏の支配下に入った。南条元続は豊臣秀吉に従って伯耆東部を治める大名の地位を安堵され、打吹城と城下町倉吉の整備が行われた。
倉吉市の中心市街は、打吹山の麓で天神川と支流の小鴨川が合流するあたりに形成されている。両川の流域を倉吉盆地という。市域の一部は盆地の外側にあり、北条平野の一部になっている。南部や西部は伯耆大山から続く丘陵地帯になっている。東部は東伯山地がある。
同校の設置以前、八尾中学校、茨木中学校、岸和田中学校、富田林中学校、池田中学校（同校と同年の開校である第九中学校。第十六中学校としてのちに設置された現在の大阪府立池田高等学校との連続性はない）と、郡部の府立中学校は郡役所所在地に設置されていた。同校が位置する北河内郡では、当時師範学校の誘致を計画していたが、財政面などから誘致を断念することになり、中学校（旧制中学校）誘致運動へと切り替えた。郡役所所在地の枚方町も候補地にあがったものの、師範学校誘致の際に忠君愛国教育の代表的なモデルであった楠木正成（大楠公）の嫡男の楠木正行（小楠公）を祀る別格官幣社四條畷神社が鎮座する甲可村で指導的人物の育成を図るべきとして誘致していた経緯もあり、また、現在の京阪本線は当時開業前だったため大阪方面との交通の利便性は関西鉄道（現在の片町線）が通る甲可村のほうが良かったという条件も加味され、甲可村への中学校設置が決定した。1901年7月6日に大阪府立四條畷中学校の設置が告示され、1903年4月から甲可村大字南野444番地（現在地）での開校が決定した。1903年2月12日より開校準備事務を開始し、同年4月16日に入学式を実施した。翌4月17日より授業を開始している。ところが、1905年になるとかねてより過密が指摘されていた大阪市内の府立中学校3校（北野・天王寺・市岡）の入学難が顕著化した。日露戦争を挟んで財政難に陥っていた大阪府は、1903年開校の池田中学校と四條畷中学校のどちらか1校を廃校とした上で、大阪市内に中学校を新設することとした（翌1906年に今宮中学校として開校）。忠君愛国教育に関連した事情のほかに、生徒の地元比率が高かった同校と比べ、兵庫県をはじめ他府県の生徒が過半を占めていた池田中学校の存続に府会が難色を示したこと、さらには、北河内郡が断念した師範学校の誘致で優位に立てるとの豊能郡池田町による行政判断などから池田中学校が廃校となり、当初立地の辺鄙さから廃校を見越した動きすら見せていた同校は廃校を免れた。なお、廃校となった池田中学校跡には1908年に大阪府池田師範学校が設置されたが、再び中学校未設置の郡となった豊能郡は1921年の豊中中学校設置まで15年以上待たなければならなかった。1930年代になると、従来の木造校舎が老朽化したため鉄筋コンクリート校舎への改築が議論され、1932年度・1933年度にかけて改築予算が付いた。校舎建築工事に着工した矢先の1934年9月21日、室戸台風で講堂・雨天体操場が倒壊し、教室が半壊する被害を受けた。当時生徒や教職員が校内にいたが、人的被害はなかった。台風からの復旧もかねて校舎建設工事が急がれ、1936年12月に鉄筋コンクリート校舎が竣工している。太平洋戦争の激化により勤労動員が始まり、生徒らは1944年以降、周辺の工場や枚方陸軍工廠への動員が実施された。また校舎は戦時転用の対象となり、1944年10月には大阪放送局が、大阪市内馬場町の局舎が戦災で破壊された場合の代替として、校舎内に疎開している。また1944年12月には大阪陸軍造兵廠の機能が一部移転されている。空襲の目標となることを避けるため、校舎には1945年4月から5月にかけて、黒タールで迷彩が施された。作業には当時の生徒も動員された。迷彩は戦後の1953年に消されたが、2005年の校舎改修までは、雨の日に黒い迷彩模様が表面に滲み出していた。