京では幕府御用絵師の宗湛（小栗宗湛）に師事したものと思われる。また、『尋尊大僧正記』には、「土佐弟子」と記されており土佐派との繋がりを想像させるが、大和絵を描いた遺品、または描いたとされる史料は皆無であることから、土佐家との何らかの関係を持ちつつも、正信が傍流的な立場であったことを示唆している。正信に関する最初の記録は、季瓊真蘂が筆録した『蔭凉軒日録』の寛正4年（1463年）7月相国寺雲頂院の昭堂に十六羅漢を描いたという記事である。以後20年間記録は途絶えるが、文明15年（1483年）には足利義政の造営した東山山荘の障壁画を担当している。明応5年（1496年）には日野富子の肖像を描いた（『実隆公記』）。現存する作品中では、中国の故事を題材にした『周茂叔愛蓮図』（しゅうもしゅく あいれんず）が、それまでの室町水墨画と異なり全てのモチーフが平明にわかりやすく描かれており、正信自身のみならず後の狩野派の進むべき方向をも決定づけた代表作と見なされている。他に九州国立博物館蔵の『山水図』双幅、個人蔵の水墨の『山水図』、文化庁蔵の『崖下布袋図』（景徐周麟賛）などが古来著名である。大徳寺塔頭真珠庵の『竹石白鶴図』（六曲屏風1隻）も印章等はないが、古くから正信作とされている。画風は、現存作品から見る限りでは漢画（大和絵に対して中国風の画を指す）系の水墨画法によるものが多いが、なかで『周茂叔愛蓮図』は画面上半分に余白を大きく取り、近景の柳の大木の緑が印象的な平明な画面で、他の作品とはやや異質な感がある。また、『文殊菩薩図』（群馬県立近代美術館）のような仏画の遺品や、扇面画も5点ほどあり、職業絵師として多様な画題、画風をこなしていたものと思われる。
正信の出自については、伊豆の人狩野宗茂の末裔との伝承があり、江戸時代作成の家譜・画伝類では駿河今川氏の家臣・狩野出羽二郎景信という人物を正信の父としている。その中で景信は、足利義教が永享4年（1432年）富士を見物した際、その命で富士図を制作、その縁で義教に仕えたとされる。後の正信と幕府要人の繋がりを説明するのに都合がよい内容だが、信憑性の高い資料に景信の名が出ていないことから、一つの伝承や逸話の域を出る物ではない。また、（1）正信やその子・元信の縁者が下野（しもつけ、現栃木県）方面に見られること、（2）栃木県足利市の長林寺に正信の初期作品である『観瀑図』が残ること、（3）前記『観瀑図』に「長尾景長公寄進」との外題があることなどから、狩野正信は下野方面の出身で、足利長尾氏と何らかの関係があったとする説もある。近年は、江戸時代の法華宗関係史料『本化別頭仏祖統紀』に上総狩野家の叡昌の孫行蓮と正信は同一人物とあることから、上総（かずさ、現千葉県）出身説が有力である。叡昌の娘理哲尼は長尾実景に嫁いでおり、長林寺は足利長尾氏の菩提寺であることから、下野説の論拠とも矛盾はない。
レコンストラクション直後の時代、大半の黒人や元奴隷制度廃止運動家は黒人に対する暴力や白人共和党員に対する脅しのために、レコンストラクションが黒人のための公民権闘争を滅ぼしたと考えた。フレデリック・ダグラスやレコンストラクションの下院議員ジョン・R・リンチは、南部から連邦軍が引き上げることで、1877年以後アフリカ系アメリカ人が選挙権や他の公民権を失う主要因となったと言った。世紀の変わり目までに、ダニング学派に率いられた白人の歴史家達は、レコンストラクションがその政治的・財政的腐敗や戦争の憎しみを癒せなかったこと、およびグラント大統領の廻りの人々の様な利己的北部政治家に支配されたことのために失敗だったと見ていた。歴史家のクロード・ボーワーズは、彼の言う「悲劇の時代」でも最も悪いことはアフリカ系アメリカ人の解放された人々に選挙権を拡張したことであり、失政と腐敗に導いたと主張する政策だと言った。ダニング学派の歴史家は、解放された人々が州の財産を私し権力に留まることにのみ興味のある腐敗した白人カーペットバッガーに操作されていたので、責任は無いと主張した。彼らは南部が腐敗の敵によって「浄化」されるべきことに同意した。要するにレコンストラクションは「共和制」の価値を貶め、急進的共和党員は「過激派」であった。できごとのこのような解釈は、1900年から1960年代まで歴史教科書の大半を支配したダニング学派のお家芸であった。1930年代に始まり、C・ヴァン・ウッドウォードやハワード・K・ビールのような歴史家はレコンストラクションの「贖罪主義者」的解釈を攻撃し、自分達は「修正主義者」と呼んで、本当の問題は経済であると主張した。北部の急進派は鉄道の道具であり、南部の共和党員はその命令を実行するように操作されていた。さらにリディーマーも鉄道の道具であり彼ら自身腐敗していたと主張した。1935年、W・E・B・デュボイスはマルクス主義的分析『ブラック・レコンストラクション:黒人がアメリカの民主主義を立て直す試みの中で演じた役割の歴史に関する随想、1860年-1880年』を出版した。この書籍ではレコンストラクション中にアフリカ系アメリカ人が果たした役割を強調した。1960年代までに、ケネス・スタンプやエリック・フォーナーが指導する新奴隷制度廃止論（neo-abolitionist）の歴史家達が解放された人々の闘争を舞台の中心に据えた。レコンストラクション時代の腐敗は認める一方で、ダニング学派はそれを過剰に強調しており、共和制原則の最悪の侵害、すなわちアフリカ系アメリカ人の選挙権を含む公民権の否定を無視していると主張した。