研究者は小説を読み解く中で、怪物を「母親のいない子供」のメタファーであると捉えた。これは、作者シェリーの母親が彼女を出産後に死去したことが影響していると推測している。また、抑圧された階層のメタファーとも考えられ、シェリーは怪物を「莫大な富と貧弱な貧困の分裂」と認識していたという。この他に、「制御不可能なテクノロジーの悲劇的な末路」という捉え方もされている。創造者であるヴィクターについては、「現代のプロメーテウス」とも呼ばれたベンジャミン・フランクリンをイメージしたと言われている。この説によると、ヴィクターが創造した怪物は「フランクリンが創造に関わった新国家＝アメリカ合衆国」を意味するという。シェリーは怪物創造の実験で「縄と糸を用いて凧を作り、雲から雷を抜き取った」という描写をしており、これはフランクリンの凧の実験を意図して書かれたものだと指摘されている。
シェリーは怪物を感情豊かな人格として描いており、怪物は自分と同じ存在と人生を分かち合うことを目的としている。その存在は『失楽園』『対比列伝』『若きウェルテルの悩み』と共通している。怪物は人間社会へ適合しようと努力するが、出会う全ての人間に拒絶されて絶望する。怪物は創造者であるヴィクターすら自分を拒絶する存在であるということを、作中で「一つの手が伸びてきて私を捕らえようとした。しかし、私はそれから逃げた」と表現している。怪物は自らを愛する者を見付けることを願うようになるが、それを拒否されたことでヴィクターに復讐心を抱くようになる。後年の映画作品とは異なり、小説の怪物は雄弁に言葉を話している。怪物は誕生から11か月間でドイツ語とフランス語を理解するようになり、終盤までの間に英語も話せるようになる。1931年公開の『フランケンシュタイン』では発話障害を思わせる描写がされているが、これは創造の際に犯罪者の異常な脳を移植したためという設定になっている。続編である『フランケンシュタインの花嫁』ではたどたどしい形であるが言葉を話せるようになったが、『フランケンシュタインの復活』では再び言葉が話せなくなっている。『フランケンシュタインの幽霊』では怪物の身体にせむし男イゴールの脳を移植したため、彼の人格を身に付けて行動した。『フランケンシュタインと狼男』でも会話ができる設定だったが、公開前に会話ができない設定に変更された。
シェリーは怪物の容貌について、「身長8フィート、薄く光る眼、黒っぽい髪と唇、目立つ白い歯、醜い外見で半透明の黄色い肌をしており、動脈と筋肉の動きはほとんど見えない」と表現している。怪物の姿は1831年版の小説の挿絵に描かれ、その際は青い肌をしており、19世紀の間は容貌に大きな変化は見られなかった。大衆文化における怪物のイメージが確立したのは、ユニバーサルの『フランケンシュタイン』における怪物の姿である。この「四角い頭部、全身に縫い目がある身体、首からボルトが突き出ている」というデザインは、監督のジェイムズ・ホエールの指示に基づき、メイクアップアーティストのジャック・ピアースが施したメイクである。ユニバーサル映画で、カーロフに続き怪物を演じたロン・チェイニー・ジュニア、ベラ・ルゴシ、グレン・ストレンジも彼の怪物を踏襲した姿で演じている。この容貌は、ハルクにも影響を与えている。ユニバーサルのイメージ以外の姿も見られ、『真説フランケンシュタイン』では怪物は元々美男子だったが実験の過程で醜い容貌に変化したという描写がされており、1994年公開の『フランケンシュタイン』では白髪で血まみれの縫い目という描写となっている。『ヴァン・ヘルシング』ではカーロフの演じた怪物のイメージを踏襲しているが、知的で非暴力的な心優しい存在として描かれている。2004年公開の『フランケンシュタイン』と2014年のテレビシリーズ『ナイトメア〜血塗られた秘密〜』では小説の描写に近い教養のある怪物として描かれている。
手塚治虫はプロ野球と関係が深く、特に「アトムズ（現：東京ヤクルトスワローズ）」と「埼玉西武ライオンズ」に繋がりがある。現在の東京ヤクルトスワローズは「国鉄スワローズ」という名前で誕生し、1965年に運営団体が当時のフジテレビ社長水野成夫の意向でフジサンケイグループに買収され、「サンケイスワローズ」と変わった。1966年、『鉄腕アトム』がフジサンケイグループに属するフジテレビの看板番組となっていたことと、サンケイ新聞に鉄腕アトムを連載していたことから、名前を変え鉄腕アトムをマスコットキャラクターにした「サンケイアトムズ」が誕生した。「サンケイアトムズ」は1969年に「アトムズ」に変わり、経営権がヤクルト本社に移ると「ヤクルトアトムズ」へと変わった。「ヤクルトアトムズ」は現在の「ヤクルトスワローズ」の直接の前身である。また、「埼玉西武ライオンズ」も手塚と繋がりがある。1978年、クラウンライターライオンズが西武グループに買収され西武ライオンズ（2008年、埼玉西武ライオンズに改名）となった際には、『ジャングル大帝』の主人公・レオがマスコットに採用され、2008年までユニフォームの帽子もレオをデザインしたものが使われていた（それ以降も時折復刻ユニフォームでの試合で着用されている）。ただし、手塚は球団の堤義明オーナーから「大人になった姿のレオ」と指定されたことから父親の「パンジャ」がモデルであるとしている。また、オリジナルキャラクターでレオの妹・ライナも1981年より登場している。2008年、東京ヤクルトスワローズは『ヤクルトアトムズ復活シリーズ』として、1969年のビジターユニフォームを復刻（手塚治虫生誕80周年記念事業として手塚プロダクションとの協賛）。日本生命セ・パ交流戦、西武ドームで開催された西武戦では、奇しくもレオとの対決となり、手塚治虫ダービーと銘打たれた。また2013年4月には、「読売ジャイアンツ」と「鉄腕アトム」のコラボレーション企画「GIANTS×ATOM」が発表された。この企画では鉄腕アトムの登場人物達が読売巨人軍のユニフォームを着たキーホルダー、うちわ、タオルハンカチなどが商品化され東京ドーム内グッズ売店等で売りだされることになった。なお、手塚自身は阪神タイガースのファンであった。1950年の年賀状では、「野球ものも考えていますが近頃の阪神の不振に聊（いささ）かくさっているので書く気がありません」と1949年当時のユニフォーム を着た虎が素振りをしているイラストに添えてコメントしており、実際に野球を主題とする作品を描くことはなかった。ただし、年賀状を書いた1950年に連載した『タイガー博士の珍旅行』は「タイガース」という野球チームがあちこちを旅行する道中記（野球のプレーはしない）である。1985年に阪神が優勝し日本シリーズで西武と対戦した時は「どちらも勝て」と大弱りだったという。