州間高速道路5号線とカリフォルニア州道99号線がサンホアキン・バレーのほぼ全長にわたって走っている。州間高速道路5号線はバレーの西側を通り、人口の多い場所を迂回している。このためにフレズノ市は市内を州間高速道路が通っていない都市として最大になっている。カリフォルニア州道99号線は大都市を通っている。2つの道路はバレーの南端で合流し、ロサンゼルス市に向かう。州間高速道路システムが1950年代に創設されたとき、当時のアメリカ国道99号線を高規格化するのではなく、全く新しい高速道路バイパスを建設するものとして5号線が計画された。その時以来、州と連邦政府の代議員がアメリカ国道99号線を州間高速道路に転換しようと圧力を掛けたが、これが実現したのは州間高速道路5号線とサクラメントにあるアメリカ国道50号線とのジャンクションの間のアメリカ国道99号線の部分全てが高速道路規格に高規格化されてからだった。カリフォルニア州道58号線はベーカーズフィールドを通り終端のバーストウまでの大半が高速道路だが、このバレーやベイエリアのトラック運転手には極めて重要で交通量が多い道路である。運転手はドナー峠を通らず、あるいはロサンゼルス市の渋滞を避けて、シエラネバダ山脈を越え、カリフォルニア州から出ていける道を好んでいる。58号線は州間高速道路15号線あるいは同40号線に繋がっている。モハーヴェとバーストウの間の全線が高速道路に格上げされてきたので、58号線を州間高速道路40号線の西側延伸部に指定する提案も行われてきた。これが実現すれば州間高速道路が現在州間高速道路の無いことでは2番目の都市であるベーカーズフィールドまで繋がることになる。この高速道路体系に最近カリフォルニア州道168号線と同180号線が追加された。168号線はフレズノを出発し、180号線に入って山岳部のハンティントンレイクとを結んでいる。その間にクローヴィスなど多くの小さな町を通っている。この道路はカリフォルニア高速道路・高規格道路システムの一部であり、州立景勝高規格道路システムにも適格である。州道180号線はサンホアキン・バレーの中央部を抜け、メンドータからフレズノを通りキングスキャニオン国立公園に向かう。キングスキャニオン国立公園グラントグローブ部を抜けて東端に近い短い部分は州によって保守されていない。ミンクラーに近い州道65号線の未完成区間は州立景勝高規格道路に指定されるに相応しいものである。ダンラップの東にある道路は森林局の林道であり、キングスキャニオン景勝間道となっている。その他バレー内の重要な高規格道路として、カリフォルニア州道46号線と同41号線があり、それぞれカリフォルニア・セントラルコーストとベーカーズフィールドおよびフレズノとを結んでいる。州道33号線はバレーの西側縁に沿って南北に走っており、サンタイネス山脈を越えてベンチュラとサンタバーバラを結んでいる。さらに州道152号線はシリコンバレーとその急速に成長するロスバノスとを繋ぐ重要な通勤線である。
1990年代後半に始まったカリフォルニアの不動産ブームは、サンホアキン・バレーを著しく変化させた。かつてはロサンゼルスやサンフランシスコとははっきり異なり、激しく独立した形を採っていたこの地域で、生活費の高騰で若い家族や小企業を海岸の都心から追い遣るにつれて、準郊外開発が進んでいくようになった。ストックトン、モデスト、トレーシーおよびロスバノスの各市は次第にサンフランシスコやシリコンバレーに通勤する人が多くなり、南部の小さな農業町もベイエリアの衛星町の様相を呈してきた。都市学者のジョエル・コトキンが「アメリカのアブダビ」と表現したベーカーズフィールドはかつてブームに弾ける石油の町だったが、ロサンゼルスに住んでいた企業経営者や通勤者が大量に流入し、百万ドルクラスの家を含むゲーテッドコミュニティがその郊外にできるまでになった。バレーの最南部にはウォルマート、イケア、ターゲットなど様々な大型流通会社が、カリフォルニア州道58号線の便利さや地域の低賃金に惹き付けられて、巨大な物流センターを建設した。さらに州内の他地域との統合によって見通しのよい未来へ続く見込もある。
メソアメリカ付近に現れたスペイン人は、繁栄する先住民文化をキューバ総督ディエゴ・ベラスケスに報告した。1519年2月、ベラスケス総督の配下であったコンキスタドールのエルナン・コルテスは無断で16頭の馬と大砲や小銃で武装した500人の部下を率いてユカタン半島沿岸に向け出帆した。コルテスはタバスコ地方のマヤの先住民と戦闘を行い（セントラの戦い）、その勝利の結果として贈られた女奴隷20人の中からマリンチェという先住民貴族の娘を通訳として用いた。サン・フアン・デ・ウルア島に上陸したコルテスは、アステカの使者からの接触を受けた。アステカは財宝を贈ってコルテスを撤退させようとしたが、コルテスはベラクルスを建設し、アステカの勢力下にあるセンポアラの町を味方に付けた。さらにスペイン人から離脱者が出ないように手持ちの船を全て沈めて退路を断ち、300人で内陸へと進軍した。コルテスは途中の町の多くでは抵抗を受けなかったが、アステカと敵対していたトラスカラ王国とは戦闘になり、勝利し、トラスカラと和睦を結んだ。10月18日、チョルーラの虐殺が起きた。1000人のトラスカラ兵と共にメキシコ盆地へと進軍した。1519年11月18日、コルテス軍は首都テノチティトランへ到着し、モクテスマ2世は抵抗せずに歓待した。コルテス達はモクテスマ2世の父の宮殿に入り6日間を過ごしたが、ベラクルスのスペイン人がメシカ人によって殺害される事件が発生すると、クーデターを起こしてモクテスマ2世を支配下においた。1520年5月、ベラスケス総督はナルバエスにコルテス追討を命じ、ベラクルスに軍を派遣したため、コルテスは120人の守備隊をペドロ・デ・アルバラードに託して一時的にテノチティトランをあとにした。ナルバエスがセンポアラに駐留すると、コルテスは黄金を用いて兵を引き抜いて兵力を増やした。雨を利用した急襲でナルバエスを捕らえて勝利すると、投降者を編入した。コルテスの不在中に、トシュカトルの大祭が執り行われた際、アルバラードが丸腰のメシーカ人を急襲するという暴挙に出た（トシュカトル大祭の虐殺）。コルテスがテノチティトランに戻ると大規模な反乱が起こり、仲裁をかって出たモクテスマ2世はアステカ人の憎しみを受けて殺されてしまう（これについては、スペイン人が殺害したとの異説もある）。1520年6月30日、メシーカ人の怒りは頂点に達し、コルテス軍を激しく攻撃したので、コルテスは命からがらテノチティトランから脱出した。この出来事をスペイン人は「悲しき夜（ノチェ・トリステ）」と呼ぶ。王（トラトアニ）を失ったメシーカ人はクィトラワクを新王に擁立して、コルテス軍との対決姿勢を強めた。7月7日、オツンバの戦い。1521年4月28日、トラスカラで軍を立て直し、さらなる先住民同盟者を集結させたコルテスはテテスコ湖畔に13隻のベルガンティン船を用意し、数万の同盟軍とともにテノチティトランを包囲した（テノチティトラン包囲戦）。1521年8月13日、コルテスは病死したクィトラワク国王に代わって即位していたクアウテモク王を捕らえアステカを滅ぼした。