ヒメラでの敗北は、カルタゴの政治、経済双方に影響を与えた。政治的には、古くからの貴族からなる政府が失脚し、市民の力が強くなった。「王」は依然として選ばれたものの、その権力は低下し、元老院と「104人裁判所」が政治を支配し、またスフス（ローマの執政官に相当）の影響力が強まった。経済的には中東との海洋貿易はギリシア本土とよって遮断され、マグナ・グラエキアの植民都市はカルタゴの貿易業者をボイコットした。このために地中海の西側との海洋貿易と、東側とのキャラバン貿易が開始された。ハミルカルの息子のギスコは追放され、その後70年間シケリアのギリシア都市に対する攻撃や、ギリシアと紛争を起こしていたシケリア先住民・エトルリア人に対する支援は行わなかった。この間にシュラクサイはシケリアのギリシア都市の指導的立場を得た。ギリシアに対する軍事行動がなかった事から、カルタゴはヒメラの戦いのあとしばらくの間、軍事的能力がかなり低下していたことが示唆される.。
シケリアはカルタゴにとって玄関前の階段のような場所に位置しており、紛争の舞台となった。古い時代から、ギリシア人もフェニキア人もこの大きな島に魅了され、その沿岸沿いに多くの植民都市と交易拠点を建設していた。何十年もの間、これら植民都市間で小さな戦争が繰り返されていた。カルタゴは、少なくとも、紀元前580年と紀元前510年（スパルタの王子ドリエウスの活動）のギリシアのシケリア西部侵入には対応しており、ディオドロスによると両者の戦争でヘラクレアが破壊された。シケリア西部のカルタゴ領都市としては、モティア、パノルムス（現在のパレルモ）およびソルスがあった。紀元前490年までに、カルタゴはギリシア都市であるセリヌス、ヒメラおよびザンクル（現在のメッシーナ）と条約を結んでいた。シュラクサイの僭主ゲロンは、他のギリシア都市の支援も受け、紀元前485年からシケリアのギリシア植民都市を統合しようとしていた。アクラガス（現在のアグリジェント）の僭主で、ゲロンの義理の父であるテロンが、紀元前483年にヒメラの僭主テリルスを追放すると、カルタゴはテルリスの義理の父であるレギオン（レッジョ・ディ・カラブリア）に僭主アナクラシスの要請を受け入れて、これに介入することを決断した。ハミルカルは、3年の準備期間をかけてカルタゴの歴史上最大の海外遠征軍を組織し、シケリアに向かって出帆した。この遠征はペルシア帝国のクセルクセス1世によるギリシア本土侵攻（ペルシア戦争）と同時期に行われたため、カルタゴとペルシアが同盟していたのではないかとの見方もあるが、それを裏付ける資料はない。航海途中にカルタゴ艦隊は嵐に遭遇し、上陸した陸軍も第一次ヒメラの戦いでゲロンが指揮するヒメラ、アクラガス、シュラクサイ連合軍に敗北、ハミルカルも戦死した。カルタゴはギリシア側と講和条約を結び、賠償金として銀2000タレントを支払ったが、シケリアの領土は失わなかった。
カルタゴはいくつかの国家と条約を結んでいるが、最も有名なのは共和政ローマとの条約である。紀元前509年に締結された条約では、勢力圏と商業地域の正式な分割が含まれていた。この条約はカルタゴがシケリア（シチリア）およびサルディニア（サルデーニャ）、さらにはエンポリオンやアフリカのボン岬の南方にまでを支配領域としていたことを示す、最初の資料である。ローマはエトルリアとの紛争を支援してもらうためにポカイアおよびクマエとの条約を締結していたために、カルタゴはローマとの条約を結んだのかもしれない。カルタゴは同様の条約を、エトルリアおよびシケリアのフェニキア・ギリシア植民都市とも締結した。紀元前6世紀終わりまでに、カルタゴは古いフェニキアの植民都市をほとんど占領した。ハルドメントゥム（en）、ウティカ、ケルクアン等で、また現在のモロッコからキレナイカとの国境にいたるまでの北アフリカ沿岸の古代リビュア部族を服属させていた。また、これら植民地と商業を守るための戦争を行っていた。しかしながら、現在まで伝えられているのはシケリアのギリシア植民都市との戦争についてのみであり、カルタゴが「シケリアに目を奪われていた」との印象を与える。
第二次世界大戦中の1941年6月22日に独ソ戦が開始されるまでは、アジア - ヨーロッパの連絡輸送の一環としての役割を担った。例えば1935年（昭和10年）当時だと、横浜 - フランス・マルセイユ間は、日本郵船などの欧州航路で約30日-35日を要していたが、シベリア鉄道と朝鮮総督府鉄道、南満州鉄道を使う（下関 - 釜山 - 哈爾浜 - 満州里 - チタ経由）と15日で到達する事ができ、日本とヨーロッパを結ぶ当時の最速ルートの1つとなった。ただし、国籍や職業によってはソビエト連邦の通過査証の取得が難しかったことから、太平洋航路でシアトルやサンフランシスコに出て、北アメリカ大陸を大陸横断鉄道や民間航空会社の定期便で横断後、米東海岸のニューヨークから大西洋航路で欧州に向かうルートも多用された。この場合、東京から英国ロンドンやフランスのパリまで約20 - 25日程度の行程となる。また、英領シンガポールからロンドンをインペリアル航空が、フランス領インドシナのサイゴンからパリをエールフランスが、オランダ領東インドのジャカルタからオランダ本国のアムステルダムをKLMオランダ航空の定期便が、それぞれ約7日-9日程度で結んでおり、これに羽田飛行場からタイ王国の首都バンコクを結ぶ大日本航空の定期便で接続することで、約8日-10日程度で結ぶこともできた。なお、独ソ戦開始と同年12月7日の日本とイギリスやアメリカとの開戦（太平洋戦争）後から、1945年8月9日のソ連対日参戦までの間は、東アジアとヨーロッパを定期的に結ぶ唯一の交通手段であった。一方、ソビエト連邦にとってもこの鉄道は重要で、特に1930年代以降はスターリンの独裁により追放された多くの国民がこの沿線で強制労働に従事し、シベリア開発のために酷使された。ハバロフスク橋付近のアムール川底トンネルが1941年（昭和16年）に完成、これは現在もモスクワ方面行きに利用されている。また、第二次世界大戦末期の1945年には、5月の独ソ戦勝利後に駐独大使館員の日本への帰国に使用されたほか、その後8月9日のソ連対日参戦までの短期間に、大量のソ連軍（赤軍）を満州国国境付近に貨物列車輸送する事に成功。ここで得られた日本軍の捕虜も強制労働に投入された（シベリア抑留）。