東京都足立区で生まれ、埼玉県川口市で育った。野球を始めたきっかけは小学校5年生の時に母親が地元のリトルリーグの選手募集に無断で応募したことで、実際に当人の意思は「僕はやりたくなかった」と入団テストを嫌々受けたが、「やるときは一生懸命やる」と手抜きできない性格で、遠投で地肩の強さを発揮し、走力テストもまずまずの成績を残して合格し、本格的に野球に打ち込むことになったという。川口リトルリーグ時代はキャッチャーだった。埼玉県の川口市立北中学校、市立川口高校入学後に頭角を表し、内山清監督の指導のもと1982年の全国高等学校野球選手権埼玉大会では決勝戦に進出するも、8回裏に熊谷高校のエース・江頭靖二に決勝2点適時打を打たれ1-3で敗れ、全国選手権出場は果たせなかった。
清方は1878年、東京・神田佐久間町に生まれた。本名は健一。元は條野（条野）姓であったが、1895年に母方の家督を継ぎ鏑木姓となった。父は条野採菊といい、ジャーナリストでありながら山々亭有人と号した幕末の人情本作家であった。13歳となる1891年（明治24年）7月、浮世絵師の系譜を引く水野年方に入門した。翌年には家庭の事情により神田の東京英語学校をやめ、画業に専心している。1893年（明治26年）に師の年方から「清方」の雅号を贈られた。この頃の清方は鷺流の狂言も学んでおり、同年には日本橋倶楽部で狂言師として初舞台も踏んでいる。17歳ころから清方の父親･採菊が経営していた「やまと新聞」に挿絵を描き始め、続いて「東北新聞」や「九州日報」などの地方新聞や諸雑誌などに挿絵を描き、十代にしてすでにプロの挿絵画家として活躍していた。師である年方もまた「やまと新聞」に挿絵を描いており、年方が展覧会出品の作品制作に向かうにつれ、清方も20歳となった1897年（明治30年）の第2回日本絵画協会（絵協）展に初めて「ひなた」を出品した。７月には小説雑誌「新著月刊」に口絵を描き、尾崎紅葉と出会うきっかけとなった。清方は以降も絵協に出典を重ねながら、「新著月刊」や「新小説」の口絵、人民新聞社や読売新聞社へ入社して挿絵を描いた。美人画や風俗画家としての活動も始めるが、1901年（明治34年）に泉鏡花と知り合い、その挿絵を描いたことや幼少時の環境からも終世、江戸情緒及び浮世絵の美とは離れることがなかった。鏡花と出会った1901年には、仲間の画家である鰭崎英朋、池田輝方、池田蕉園、大野静方、河合英忠、山中古洞、山村耕花らと共に烏合会（うごうかい）を結成した。このころから、「本絵」（「挿絵」に対する独立した絵画作品の意）の制作に本格的に取り組みはじめ、烏合会の展覧会がおもな発表場所となる。初期の代表作として『一葉女史の墓』（1902年）がある。少年期から樋口一葉を愛読した清方は、一葉の肖像や、一葉作品をモチーフにした作品をいくつか残している。その後1916年（大正5年）には結城素明、吉川霊華（きっかわれいか）、平福百穂（ひらふくひゃくすい）、松岡映丘らと金鈴社を結成、特に映丘と親交を深めた。しかしながら清方自身はこうした会派、党派的活動には関心があまりなかったようだ。1927年（昭和2年）、第8回帝展に出品した代表作『築地明石町』は帝国美術院賞を受賞した。このころから大家としての評価が定まったが、清方はその後も「本絵」制作のかたわら挿絵画家としての活動も続けた。鏡花の影響を受けた清方自身も文章をよくし、『こしかたの記』などいくつかの随筆集を残している。1929年（昭和4年）には帝国美術院、1937年（昭和12年）には帝国芸術院においてそれぞれ会員に選出され、1944年（昭和19年）7月1日に帝室技芸員となった。第二次大戦の空襲で東京の自宅が焼け、終戦後の晩年は鎌倉に住んだ。関東大震災と第二次大戦による空襲という2つの災害によって、清方がこよなく愛した明治時代の古き良き東京の風景は消え去ってしまったが、清方は自分がこよなく愛した東京の下町風俗や当世風の美人を終生描き続け、戦後も日展を中心として作品の発表を続けた。1954年（昭和29年）、文化功労者表彰を受け、同年には文化勲章を受章した。明治、大正、昭和を生き抜いた清方は1972年（昭和47年）、鎌倉市雪ノ下の自宅で老衰により93歳で没した。晩年を過ごした雪ノ下の自宅跡には鎌倉市鏑木清方記念美術館が建てられている。墓所は台東区の谷中霊園にある。挿絵画家出身で、浮世絵の流れもくむ清方の画風は全体の画面構成などには浮世絵風の古風なところもあるが、人物の容貌だけでなく内面の心理まで描き尽くす描写には高い技量と近代性、芸術性が見られる。重要文化財指定の『三遊亭円朝像』（1930年・昭和5年）は、清方には珍しい壮年男性の肖像であるが、幼き日に父を通じて出会い、画家になるのを勧め、栃木方面に取材に連れ出したこともある恩人を敬愛を込めて描き上げた代表作の一つに数えられている。清方の門人は数多く明治30年に入門した門井掬水を筆頭に、林緑水、石井滴水、西田青坡、松田青風、伊東深水、山川秀峰、寺島紫明、笠松紫浪、柿内青葉、大久保青園、川瀬巴水、小早川清、鳥居言人、古屋台軒、北川一雄、桜井霞洞、大林千萬樹、増原宗一、山田喜作、天沼青蒲、千島華洋、林杏華、津村青芽、野口青華、岡本更園らがいた。また、1899年（明治32年）頃、尾上多賀之丞 (3代目)  も清方に入門していた。