1981年にケリー・キングとデイヴ・ロンバードが意気投合し、Kerryが以前に「Quits」というバンド（その前は「Tradewings」という名前だった）で一緒にプレイしていたチリ出身のトム・アラヤと、ジェフ・ハンネマンを勧誘したことで結成された。最初は北カリフォルニアのクラブやパーティでアイアン・メイデンやジューダス・プリーストなどのカヴァーを演奏していた。当初バンド名は「Dragonslayer」で、1981年公開の同名映画のタイトルからそのまま取ってつけられたという噂があったが、Kerryはこれを否定している。ロサンゼルスにある「Woodstock Club」にてヘヴィメタルバンド「Bitch」の前座としてライブで演奏（全8曲、その内6曲はカヴァー）した際、アイアン・メイデンの「Phantom of the Opera」をプレイする姿を見たアメリカの名門メタルレーベル「メタル・ブレイド・レコーズ」の創設者「ブライアン・スレイゲル(Brian Slagel)」に見出される。その後バックステージで両者は出会い、BrianはSlayerに作曲を要請しバンドはそれを承諾した。1983年、そのメタル・ブレイド・レコーズによるコンピレーションアルバムの第三弾『メタル・マサカー3 - METAL MASSACRE 3 - 』(詳細は→メタル・ブレイド・レコーズ)に曲「Aggressive Perfector - アグレッシブ・パーフェクター」を提供、このレーベルと契約した。同年12月にデビュー作となる1stアルバム『ショウ・ノー・マーシー - SHOW NO MERCY - 』を発表。バンドには資金がなかったため、自分達で製作費用を出した（Tomは自分の稼ぎを充て、Kerryは父から金を借りた）。これによりメンバーはこの年の11月にスタジオ入りすることができた。1984年には、アルバムのプロモーションを兼ねてライブツアーを行った。ツアーと言っても国内のクラブを回るもので、Tomの所有するカマロでU-ホールから借りたトレーラーを引きながらの移動であった。このライブのおかげでバンドは知名度を上げ、アルバムはアメリカだけでも2万枚、国外でも2万枚以上の売り上げを記録する。同年10月、3曲入りEP『ホーンティング・ザ・チャペル - HAUNTING THE CHAPEL - 』を発表。アルバムの幕開けとなる「ケミカル・ウォーフェアー - Chemical Warfare - 」はバンドの定番の曲となった。アルバムリリース後、Slayerはバンド「UFO」の前座として、ライブ「Heavy Sounds Festival」においてヨーロッパデビューを果たす。アメリカに戻ってからは、ツアー「Haunting the West」を開始。ツアー後に、Kerryは「デイヴ・ムステイン(Dave Mustaine)」の新しいバンド「メガデス(MEGADETH)」に加入するために一時バンドを離れている。Jeffはこれに関して「新しいギタリストを探そうか考えていた」と語っている。その後バンドはヴェノムやエクソダスと共に「Combat Tour」を開始、ライブアルバム『Live Undead』をリリース。1985年、初のライブ映像となる『Combat Tour: The Ultimate Revenge』をリリース。ヴェノムらと共にニューヨークの「Studio 54」にて出演したライブが取り上げられた。またこの年にはアルバム『SHOW NO MERCY』の売り上げが4万枚を突破、バンドは2枚目のスタジオアルバムを製作することが出来ることになる。メタル・ブレイドは製作費用をバンドに与え、今回の収録にはプロデューサーの「Ron fair」を雇うことができた。同年9月、2ndアルバム『ヘル・アウェイツ - HELL AWAITS - 』を発表。『Hell Awaits』が成功したあと、バンドはリック・ルービンが率いるメジャー・レーベルデフ・ジャムからオファーを受け移籍する。1986年、3rdアルバム『レイン・イン・ブラッド - REIGN IN BLOOD - 』を発表するが、「歌詞が過激過ぎる」という理由から（ナチスの虐殺者ヨーゼフ・メンゲレについて歌った『エンジェル・オブ・デス』が特に問題視された）、コロムビア・レコードがアメリカ国内の配給を拒否。その後、当時ワーナーグループ傘下だったゲフィン・レコードからの配給が決定、無事発売（しかし議論の結果このレコード会社のリリース表にはこのアルバムの名は記載されていない）され、ラジオでのエアプレイがなかったにも関わらずビルボード誌のアルバム・チャートで最高50位台を記録する。なお、イギリスでは、WEAが発売を拒否したため、ロンドンレコードから発売された。同年10月、Slayerはワールドツアー「Reign in Pain」をオーヴァーキルやMaliceと共に開始。またバンド「W.A.S.P.」のツアーにおいてオープニングを務めることも決定するが、その後1ヵ月も経たないうちにドラマーのDaveが「家庭生活を優先したい」とし脱退。ツアーを続けるために元「ウィップラッシュ」の「Tony Scaglione」が参加するが、翌年には妻の説得によりDaveが復帰。1987年、コロムビア・レコードの創設者、「Rick Rubin(リック・ルービン)」の強い主張によって、映画「Less Than Zero」のサウンドトラックのためにバンド「アイアン・バタフライ」の代表曲『In-A-Gadda-Da-Vida』のカヴァーを収録。バンドはこれを快く思っておらず、Jeffは「可哀相なSlayerの演出」と考えており、Kerryは「糞の塊」と言っている。ちなみに、この歌はラジオで流されたSlayerの最初の曲の1つである。1988年、4thアルバム『サウス・オヴ・ヘヴン - SOUTH OF HEAVEN - 』を発表。製作する際、前作の『Reign in Blood』から一転、あえて曲のテンポを下げ、メロディアスな歌唱を取り入れることを決める。これに関してJeffは「『Reign in Blood』を越えることができないのは分かっていた。だから曲のスピードを落としたんだ。リリースしたアルバムが皆『Reign〜』と比べられることが分かっていたからね。奇妙なことだった。この前にも後にも、こんなことは無いよ」と語っている。またこのことはファンや評論家から様々な反響を呼んだが、アルバムは当時最も商業的に成功し、ビルボードチャートで初登場57位(200位中)を記録、また彼等の2枚目のゴールドディスク授賞作品となった。アルバムに対する評価は色々で、「Allmusic」は「混沌としており力強い」と評価する一方、Kerryは「最も活気の無いアルバムだ」と評している。同年8月12日、ロサンゼルスのハリウッド・パラディウムでの公演と8月31日・ニューヨークのフェルト・フォーラムでの公演において、プロモーターがチケットを売り過ぎたことが原因で観客の暴動が発生。同会場での演奏が禁止される。1990年に5thアルバム『シーズンズ・イン・ジ・アビス - SEASONS IN THE ABYSS - 』を発表。『クラッシュ・オブ・ザ・タイタンズ』ツアー（第一弾はスレイヤー、メガデス、テスタメント、スイサイダル・テンデンシーズというラインナップでの1990年のヨーロッパツアー、第二弾はスレイヤー、メガデス、アンスラックス、アリス・イン・チェインズというラインナップでの1991年全米ツアー）を実施。ビルボード誌の総合チャートで40位内にランクイン。1991年、活動開始10年を記念したライヴ・アルバム『ディケイド・オブ・アグレッション - DECADE OF AGGRESSION - 』を発表。1992年にデイヴ・ロンバードが脱退。新ドラマーとして元フォビドゥンのポール・ボスタフが加入。1994年、『ディヴァイン・インターヴェンション - DIVINE INTERVENTION - 』を発表。1995年、ビデオ『ライブ・イントゥルージョン - LIVE INTRUSION - 』発表1996年、パンク/ハードコアカバーアルバム『アンディスピューテッド・アティテュード - UNDISPUTED ATTITUDE - 』を発表。ポールが脱退し、新ドラマーとして元テスタメントのジョン・デッテが加入するが、すぐにポールが復帰。1998年、7thアルバム『悪魔の鎮魂歌（レクイエム） - DIABOLUS IN MUSICA - 』を発表。2001年、8thアルバム『ゴッド・ヘイツ・アス・オール - GOD HATES US ALL - 』を発表。8月には日本のヘヴィロック・フェスティバル「BEAST FEAST 2001」にパンテラとのダブル・ヘッドライナーとして出演。2002年、12月に再びヘッドライナーとして「BEAST FEAST 2002」に出演。2003年、DVD『ウォー・アット・ザ・ウォーフィールド - WAR AT THE WARFIELD - 』 、BOX-SET『サウンドトラック・トゥ・ジ・アポカリプス - SOUNDTRACK TO THE APOCALYPSE - 』発表。2004年、DVD『スティル・レイニング - STILL REIGNING - 』発表。2006年、オリジナル・ドラマーのデイヴが復帰。8月、約5年ぶりの9thアルバム、『クライスト・イリュージョン - CHRIST ILLUSION - 』をリリース。ビルボード初登場5位を記録した。10月には日本のヘヴィメタル・フェスティバル「LOUD PARK 06」への出演、単独公演を行った。2007年、『クライスト・イリュージョン - CHRIST ILLUSION - 』のリイシュー盤、DVD『アンホーリー・アライアンス・ツアー：邪悪伝道同盟 - THE UNHOLY ALLIANCE - 』を発表。『CHRIST ILLUSION』に収録された楽曲『Eyes Of The Insane』が、第49回グラミー賞の最優秀メタル・パフォーマンス部門で受賞した。2008年、『CHRIST ILLUSION』のリイシュー盤に収録された楽曲『Final Six』が、第50回グラミー賞の最優秀メタル・パフォーマンス部門で受賞した。2009年、10thアルバム『血塗ラレタ世界 -WORLD PAINTED BLOOD- 』をリリース。10月には日本のヘヴィメタル・フェスティバル「LOUD PARK 09」への出演と単独公演を行った。2011年、ジェフが右腕を毒蜘蛛に噛まれ、壊死性筋膜炎を発症したため、バンドを離脱。ツアーにはエクソダスで活動するゲイリー・ホルトがサポートで参加することとなった。2012年、10月にフェスティバル「LOUD PARK 12」のヘッドライナーとして来日。2013年2月、デイヴがツアーに参加しないことを表明。5月2日、復帰が待ち望まれていたジェフが肝不全により死去。これにより、ゲイリーは事実上の正式メンバー扱いとなる。5月30日、2月に脱退したデイヴの後任としてポールが復帰。2015年9月11日、6年ぶりとなる11thアルバム『リペントレス -Repentless- 』をリリース。10月には、「LOUD PARK 15」のヘッドライナーとして来日。2017年、10月にフェスティバル「LOUD PARK 17」のヘッドライナーとして来日。2018年、今年から来年にかけて開催するツアーが最後になると表明し「ファイナル・ワールド・ツアー」を開始。年末、ゲイリー・ホルトが家庭の事情により一時降板。代役はフィル・デンメル（元マシーン・ヘッド、元ヴァイオレンス）が務めた。2019年、3月にフェスティバル「DOWNLOAD JAPAN 2019」出演のため来日。