蒸留という技術について、古いものでは紀元前2000年頃のメソポタミアのバビロニア人が行っていた可能性が指摘されているが、これは不確定であり、その根拠の妥当性について論争がある。最も初期の化学蒸留は西暦1世紀のアレクサンドリアのギリシャ人によるものだが、これはアルコールの蒸留ではない。一説に、最初の蒸留アルコールの精製は、8世紀から9世紀にかけて中東で行われたものとされている 。その後、蒸留技術は、十字軍遠征を通して中世アラブ人から中世ラテン人に伝播し、12世紀初頭にラテン語で最も古い記録が残された 。アルコールの蒸留がいつから行われていたかには諸説あるが、現代のルーツにつながる最古の記録は、13世紀のイタリアにおいて、Ramon Llull（1232-1315）による、ワインからアルコールを蒸留させたものである。その技術は、中世の修道院に広がり、主に疝痛や天然痘の治療用の医療目的で利用された。15世紀までにはアイルランドとスコットランドにも蒸留技術が伝播するが、当初は当時の他のヨーロッパ地域と同じく、アルコール蒸留は薬用目的であり、ラテン語で「命の水（aqua vitae、アクア・ヴィテ）」と呼ばれた（その後、名前がウィスキーになった経緯については#語源の通り）。そして、蒸留技術は、当時の専門家集団である「Barber Surgeons」ギルドを介して修道院で行われるものから、一般社会でも行われる時代へと移り変わっていく。ウィスキーの起源についてはアイルランド説とスコットランド説が古くから知られているが、共に15世紀以前に根拠を求めるものは裏付けに乏しい（詳細はアイリッシュ・ウィスキーとスコッチ・ウィスキーを参照）。アイルランドで最も早くにウィスキーについて言及される史料は、17世紀に成立したクロンマクノイズ年代記であり、1405年の首長の死因はクリスマスに「命の水（アクア・ヴィテ）を暴飲したからだ」とある。一方、スコットランド説の場合は、1494年に「王命により修道士ジョン・コーに8ボルのモルト（麦芽）を与えてアクアヴィテを造らしむ」（8ボルはボトル約500本分に相当）が最古の根拠であり、これは同時にウィスキーに関する最古の文献である。1506年、スコットランドのジェームズ4世（1488年-1513年）がスコッチウィスキーを好むと伝えられると、ダンディーの町は当時の生産を独占していた「Barber Surgeons」ギルドの外科医からウイスキーを大量に購入した。また1536年から1541年にかけて、イギリスのヘンリー8世が修道院を解散すると、独立した修道士たちは自身の生活費を稼ぐためにウィスキーの製法を市井に伝え、ウイスキーの生産は修道院から個人の家や農場へと移った。まだ製法が確立していなかったこの頃のウィスキーは、後述する密造時代に樽による熟成の技法が確立するまで、他の穀物原料の蒸留酒（スピリッツ）と同じく熟成させるものではなく、現代に知られるものと比べ、色は無色透明で、味はドライかつ荒々しかった（現代でいうニューポットである）。1608年、北アイルランドのOld Bushmills Distilleryは、ウイスキー蒸留の許可をジェームズ1世から得て操業を開始した（正式な登録記録は1784年）。同蒸留所は、世界で最も古く認可されたウイスキー蒸留所を名乗っている。1707年、合同法によってイングランドとスコットランドが合併（グレートブリテン王国の成立）すると、スコットランドの蒸溜所に最初の課税が行われる。これはスコットランドの酒造に不公平な重税であり、以降、さらに様々な名目で税金は釣り上がっていった。1725年のイギリス麦芽税が施行される頃には、スコットランドの蒸溜所のほとんどは廃業するか、地下に潜って密造するようになっていた（密造時代）。密造業者ら（あるいは正規事業者だが生産数を過少に誤魔化したい者）は、政府の徴税官や取締官の目から逃れるために、煙が見えなくなる夜にウィスキーの蒸留を行い、祭壇の下や棺の中など、様々な場所に樽に入れたウィスキーを隠した。この頃のスコットランドのウイスキー生産量の半分以上は違法酒だったと推定されている。この密造時代に、結果として樽での長期保管により、ウィスキーはマイルドなものとなり、また、樽（特にシェリー樽）の香りや風味が添加され、現代に知られる琥珀色を帯びるようになった。以降、密造時代が終わりを迎えた後も、樽で熟成させるという工程がウィスキー製法の重要な要素となる。また、この製法はアイルランドにも広まった。アメリカでは、独立戦争（1775年-1783年）の間、通貨の代わりとしてウィスキーが取引されていたことがある。ジョージ・ワシントンも、1797年の大統領辞任後にマウントバーノンで大規模な蒸留所を運営していた。植民地時代のアメリカにおいては、イギリスとの距離や大陸内での貧弱な輸送インフラを考えると、アイルランドやスコットランドからの入植者たちは自分たちでライ麦などを原料にしたウィスキーを製造し、自分たちの市場に送る方が有益だと考えるようになっていく（アメリカン・ウイスキーの始まり）。同時に、当時のウィスキーは非常に需要の高い物品であり、1791年に追加の酒税が課されると、ウィスキー税反乱が起こった。これは最終的に鎮圧されるが、課税を逃れるために、当時は連邦政府の管轄外であったケンタッキーやテネシーに作り手たちは移住し、当地で採れるトウモロコシを原料としたバーボンが生産されるようになる。また、同様にして国境を超えてカナダに逃れた作り手たちもいた（カナディアン・ウイスキーの始まり）。また、19世紀にはインドにスコッチウィスキーが運ばれ、1820年代後半にカソーリのEdward Dyerによってインドで最初の蒸溜所が建設された。新鮮な湧き水が豊富だったため、すぐに近くのソラン（イギリスの夏の首都シムラーに近い）に操業が移った。1823年にイギリスは密造が多かったウィスキー蒸溜所を合法化する目的で、新たな酒税法を可決し、蒸溜所を政府の許可制とすることでスコットランドにおける密造時代は終焉を迎えた（ただし、可決当時は密造業者たちからの評判は悪かった）。この時、最初に政府の許可を得たのが1824年操業のグレンリベット蒸留所である。俗説の1つとして、当時のイギリス国王ジョージ4世がスコットランドを訪れた際に、密造だったグレンリベットを飲み、これが税法改正に繋がったというものがある。1831年、アイルランド出身のイーニアス・コフィーはカフェ式蒸留（連続式蒸留器の一種）の特許を取得し、より安価で効率的なウィスキー蒸留を確立する。これによって、それまでのモルト・ウィスキーと異なるトウモロコシなどの穀類を原料とするグレーン・ウィスキーが製造されるようになる。また1850年、アンドリュー・アッシャーは、伝統的なポットスチル（単式蒸留器）によるウィスキー（モルト・ウィスキー）と新しいカフェ式の連続蒸留器によるウィスキー（グレーン・ウイスキー）を混ぜたブレンデッド・ウイスキーの生産を開始した。この新しい蒸留方法は、伝統的なポットスチルを重視したアイルランドの蒸溜所では拒絶され一部蒸留所のみ採用に留まった。また、多くのアイルランド人は、新たな製法によるウィスキーを、ウィスキーとは呼べないと非難した（アイリッシュにとってウィスキーとはモルト・ウィスキーのみを指した）。一方でスコットランド（特にローランド）では広く採用され、1824年に操業開始したキャメロン・ブリッグ蒸留所は、1830年には連続式蒸留器を用いて世界で最初にグレーン・ウイスキーの生産を開始した。ブレンデッド・ウィスキーの生産もスコットランドで活況を帯び、その万人好みの酒質から、それまでスコットランドの地酒扱いに過ぎなかったスコッチがイングランドなどの他地域でも飲まれるようになり、ブレンデッド・ウイスキーはスコッチの代名詞ともなる。アメリカでも南北戦争終了後に、連続式蒸留機が広く採用されて大規模生産の時代に突入し、1866年に政府公認第1号の蒸留所となるジャック・ダニエル蒸留所が建設された。この頃、主要な酒といえばワインやブランデーであり、ロンドンも例外ではなかったが、1880年代までには、1860年代から始まるフィロキセラ病害虫によってフランスのワインやブランデー産業が壊滅したことで、その代用としてウィスキー需要が高まり、世界的に多くの市場で主要な酒となった。20世紀初頭のアメリカ禁酒法時代（1920-1933）においては、国内ですべてのアルコール販売は禁止されていた。しかし、連邦政府は、医者によって処方されたウィスキーは例外とし、認可薬局で売られることとなった。この間に、ウォルグリーンの薬局チェーンは、20店から約400店に増えた。また、この禁酒法によってアメリカンは元より主要輸出元であったスコッチやアイリッシュも大打撃を被る一方、それまで粗悪品の代名詞であった隣国カナダのカナディアンが密輸などで活性化した。日本における最初の受容は、1853年の黒船来航の際、江戸幕府側の役人や通訳がサスケハナ号に乗船した時にウイスキーが振る舞われたものとされている。その後、在日外国人向けの輸入ウイスキーの英字広告が1861年のジャパンヘラルド紙にあり、1871年には日本人向けに「猫印ウヰスキー肩張丸形壜」がカルノー商会によって輸入されていた記述が1915年出版の日本和洋酒罐詰新聞社「大日本洋酒罐詰沿革史」にある。当時、日本産のウィスキーと言えば、安価な輸入アルコールに砂糖や香料を加えた「模造ウィスキー」と呼ばれる粗悪品しかなかった。本格的な国産ウィスキーを目指したのが鳥井信治郎と竹鶴政孝であり、1918年にスコットランドへ留学してウィスキー製造を学んだ竹鶴の下で、1923年に日本初のモルト・ウィスキー蒸留所（山崎蒸溜所）の建設が始まり、1929年に国産第一号となる「サントリーウヰスキー白札」（現在のサントリーホワイト）が販売された。また、その後、竹鶴は更に本格的なスコッチ・ウィスキーの生産を目指し、1934年に余市蒸溜所を設立する。これらがジャパニーズ・ウイスキーの始まりとされる。