四式戦を本格的に装備する実戦部隊は1944年3月1日付編成の飛行第22戦隊で、垂直尾翼に描く部隊マークを菊水紋とした同戦隊は四式戦の実戦テストも兼ねたものであり、使用機体はキ84増加試作機を、幹部空中勤務者・地上勤務者は主に審査部から精鋭を抽出となり戦隊長は当機を熟知していた審査主任であり、ノモンハン事件からのエース・パイロットでもあった岩橋譲三少佐、整備隊長は同じくキ84班整備班長として長く携わっていた中村考大尉の両名が任命された。第22戦隊は太平洋戦争の「天王山」と称されるフィリピンの戦いに投入予定であった。一方で5月末、一号作戦（大陸打通作戦）を控えた支那派遣軍の第5航空軍は、参謀長橋本秀信少将が参謀本部第一次長後宮淳大将に対し新鋭機四式戦・四式重爆、電波警戒機などの補充を求めた。当時の中国方面航空兵力の差は1対3と推定され、この劣勢を新鋭機投入で解決しようとしたものであり、結果、四式重爆の派遣は見送られたが四式戦派遣の要望は早々に叶えられたとされる。当時の中国戦線（中国航空戦）には一式戦と二式戦が投入されており、帝国陸軍航空部隊は1943年8月21日から1944年5月6日の期間中、空戦損害僅か10機喪失（一式戦8機・二式戦2機）に対し最低でも連合軍機44機を確実撃墜（戦闘機33機・爆撃機11機）、大戦中後期においてもビルマ航空戦と並び、連合軍空軍に対して互角以上の勝負を行い度重なる勝利を収めていた（一式戦闘機#中国航空戦）。しかし、1944年半ば当時は上述の兵力差の拡大に加えて、連合軍は従来機の性能を向上させた発展型であるP-40N・P-38Jや、高性能新鋭機であるP-51B/C・P-47といった戦闘機を投入するようになり苦戦を強いられるようになっていた。また零戦や一式戦と互角に格闘戦ができるF6Fに対しては、運動性能が劣り歯が立たなかった。7月上旬、中国航空戦を二式戦で戦っている飛行第85戦隊が四式戦への機種改変に着手。まず派遣された4名の操縦者が漢口で伝習教育を受け、4機を広東の第85戦隊へ持ち帰り改変を進め、8月1日時点での戦隊保有可動機は二式戦22機に対し四式戦3機。さらに第85戦隊は9月に漢口で四式戦9機を受領した。第22戦隊は1ヶ月限定で中国航空戦に派遣されることになり、8月25日に南京に到着、漢口を根拠地飛行場に白螺磯を前進飛行場として作戦を開始（9月1日保有機四式戦28機）。8月28日には飛行第25戦隊・飛行第48戦隊（ともに一式戦装備）とともに、来襲したアメリカ陸軍航空軍第14空軍および中米混成航空団（CACW、中美混合空軍団・米支混成空軍）のP-40と交戦、空戦で日本軍側は四式戦1機・一式戦2機を喪失、連合軍側はP-40 1機（ないし4機）を喪失している。翌29日には第22戦隊四式戦13機・第25戦隊一式戦16機がB-24・P-40・P-51と交戦、日本軍側は一式戦1機・四式戦1機を喪失、連合軍側はP-40 2機さらに同日夕方にはP-40 1機を喪失。30日、第22戦隊四式戦10機は帰義でP-51 6機と交戦、第22戦隊機に喪失無く第76戦闘飛行隊のP-51Bウィリアム・D・マクレノン中尉機（戦死）を撃墜。これはノモンハン以来の古参操縦者である古郡吾郎准尉の戦果であり、同時に四式戦による初めての明確な勝利であった。9月9日、第22戦隊四式戦3機が老河口飛行場に不時着していた第58爆撃航空団のB-29を対地攻撃により撃破炎上。しかし21日の西安飛行場襲撃時、第22戦隊長岩橋少佐機は離陸中のP-51ウィリアム・E・ホール曹長機（戦死）を対地攻撃で撃破炎上させるも被弾、自爆した（死後陸軍中佐特進）。この1ヶ月の期間中、第22戦隊は四式戦6機を喪失（戦死6名）、対して四式戦によるほぼ明確な戦果はP-51 2機撃墜（内1機離陸途中）・P-40 2機撃墜・B-25 1機撃墜・B-29 1機地上炎上、全てが四式戦の戦果ではない他戦隊との協同戦によるものでP-40 7機撃墜となる（各戦果は戦史家梅本弘が連合軍の損害記録等一次史料を用い照会した数値）。第22戦隊は状態「甲」の四式戦9機のうち6機を第85戦隊に引渡し、フィリピン航空戦に備えるため9月26日に内地へ帰還。第85戦隊はP-51B/Cを相手に善戦し、「赤鼻のエース」として敵味方双方で知られていた若松幸禧少佐の活躍など、10月には中国上空の制空権を回復する活躍をしている。10月4日に第85戦隊第2中隊長若松大尉は四式戦4機・二式戦4機を率い梧州付近で友軍船団の上空哨戒中、来襲した第76戦闘飛行隊のP-51B/Cを奇襲攻撃し4機を確実撃墜（シャル中尉機・リーゼズ中尉機・オデル中尉機、ほかもう1機喪失）、日本軍機には1発の被弾もなく損害は皆無であった（四式戦若松大尉機2機撃墜報告、四式戦大久保軍曹機2機撃墜報告、二式戦石川軍曹機1機撃墜報告）。四式戦若松大尉機は最初に発見した1機を一撃で発火させ撃墜、続いて攻撃した左の1機もまた発火・冷却水噴出させ撃墜、僚機四式戦大久保軍曹機は1機を追撃しつつ撃墜、二式戦石川軍曹機もまた1機を追尾撃墜している。若松大尉は当日の日記に「我が方被弾機一機もなく、赤子の手をねじるがごとし」としるしている。ほか、特徴的なエピソードとして若松少佐は地上勤務者の士気を鼓舞するために、搭乗機の無線電話の送信スイッチをオンにした状態で「空戦の実況」を行っていた。このように四式戦は中国戦線において実戦部隊の操縦者からも高い評価を受けた一方で、台湾沖航空戦においてほぼ奇襲された状況、しかも圧倒的な数的劣勢下でアメリカ海軍のF6Fに立ち向かい、戦隊長や中隊長ら幹部が戦死し被害を被った第11戦隊の四式戦に対する評価は芳しくないものであった。台湾沖航空戦とは比較にならないほど多数の四式戦部隊が編成・投入されたフィリピン航空戦では、レイテ島の戦い初期にP-38に苦戦したため、レイテ島防衛に当たっていた第2飛行師団長は1944年10月28日、「四式戦に大いなる信頼を置き居たるに困った事なり」と誌している。しかし、11月1、2日には一式戦とともにオルモック湾を制空し第1師団の上陸成功に貢献（多号作戦#第2次輸送部隊）、この空戦において船団直掩の飛行第52戦隊・飛行第200戦隊の四式戦および飛行第33戦隊・飛行第26戦隊・飛行第20戦隊の一式戦は、来襲したアメリカ陸軍第49戦闘航空群のP-38と交戦、断続的に続いた戦闘で日本軍は6機（四式戦2機・一式戦4機）を喪失するも5機（第8戦闘飛行隊・第9戦闘飛行隊所属）を確実撃墜した。この日の空戦で第200戦隊のエース吉良勝秋曹長（かつて飛行第24戦隊で九七戦・一式戦をもって活躍したエース）は四式戦1機でP-38 10機と交戦、格闘戦に持ち込むことでオルモック湾上空でエリオット・デント大尉のP-38を確実撃墜、かつ無事に帰還している（吉良曹長はこの活躍により准尉に特別進級）。また、日本軍航空部隊は一時的とはいえレイテ湾の制空権確保に成功。この代償として四式戦部隊を含む多くの飛行部隊が壊滅したとは言え、ようやく四式戦の存在に気が付いたアメリカ軍も「速度と上昇力に優れ、運動性も高く、被弾にも強い」と評価している。なお、当時フィリピン方面に四式戦を空輸する任務に就いていた穴吹智軍曹（かつて飛行第50戦隊で一式戦をもって活躍したエース、当時は明野陸軍飛行学校助教）は数回にわたりアメリカ海軍艦載機と交戦しており、台湾の高雄上空などでF6F 計4機ないし6機撃墜を報告している。フィリピン航空戦末期には四式戦の集成戦闘部隊として戦っていた第30戦闘飛行集団にて特別攻撃隊である精華隊が編成され、250kg爆弾2発を装備した四式戦が1945年1月8日に護衛空母「キトカン・ベイ」に突入、同月13日には護衛空母「サラマウア」に突入、それぞれ大破の戦果を残している。特筆に価する戦果としてフィリピン航空戦中の1945年1月7日、ネグロス島上空において飛行第71戦隊の福田瑞則（ふくだみずのり）軍曹が操縦する四式戦が、アメリカ全軍第2位のエース（38機撃墜）であるトーマス・マクガイア少佐のP-38Lを事実上撃墜している。哨戒飛行を任務に長機マクガイア少佐（第431戦闘飛行隊長）、2番機エドゥイン・ウィーバー大尉（北アフリカ戦線従軍経験有）、3番機ジャック・リットメイア少佐（フィリピン航空戦で既に4機撃墜記録）、4番機ダグラス・スロップ少尉（出撃53回、1機撃墜記録）からなら第431戦闘飛行隊P-38Lの4機編隊は、7日午前6時30分にレイテ島ドラッグ飛行場を離陸開始（途中、リットメイア機はエンジン不調によりスロップ機と編隊位置を交代）。福田の証言では、第71戦隊は同日ルソン島へ向かう大艦船団発見の報告により、午前3時30分150kg爆弾を搭載した福田軍曹機・三浦軍曹機が単機ごとの索敵攻撃のためマナプラ飛行場を離陸（当時の第71戦隊は消耗により単機地上攻撃任務が主体）。しかし予定地点で船団を発見出来なかったため6時に索敵を中止、帰還中の6時30分頃にバコロド上空高度1,000m付近で飛行第54戦隊杉本明准尉操縦の一式戦と遭遇し、しばらくの編隊飛行ののちタリサイ上空で別れた。マナプラ飛行場への着陸コースに入った四式戦福田機は、先程の一式戦杉本機が哨戒飛行中であった4機のP-38マクガイア編隊と空戦中のところを発見（この際P-38 1機が炎上墜落中、一式戦は不時着のため降下中を確認）、福田機はP-38 3機に突進し対進戦で撃ち合い先頭の1機を撃墜するも被弾。その後も四式戦福田機は残る2機と1分ほど格闘し1機を撃破。双方は空戦場を離脱し戦闘は終了、福田機は着陸時に転覆しのちに廃棄処分となったが福田自身は軽傷ですんだ。離脱したスロップ機は午前7時55分、ウィーバー機は8時5分頃にドラッグ飛行場へ帰還着陸した。実際にこの空戦において、マクガイア機・リットメイア機が撃墜され両名は戦死しているが（杉本准尉は被弾のため不時着するも、地上で抗日ゲリラによって射殺された遺体を現地日本軍守備隊が発見）、一式戦杉本機が1度目の戦闘でマクガイア機を撃墜し（超低空域の格闘戦で一式戦に追随するため無理な急旋回を行い失速・墜落するマニューバキル）、四式戦福田機は2度目の戦闘でまずスロップ機を撃破し続いてリットメイア機を撃墜したという説明もあるなど、乱戦ゆえに四式戦福田機・一式戦杉本機どちらがマクガイア機・リットメイア機を撃墜したのかは詳細は不明であり、協同撃墜ともいえる。福田軍曹は当時マラリアの高熱により意識朦朧状態であり、かつ乗機は落下タンクと150kg爆弾を搭載したままで（空戦発見時は味方宿舎上空のため投下出来ず）、マクガイア編隊も（落下タンク投下を拒む空戦突入後の）マクガイア少佐の無線電話指示によりこちらも落下タンクを抱いたまま、高度1,000m以下の低空域で空戦を行っている。ちなみに、福田軍曹は陸軍少年飛行兵第10期で1944年5月に第71戦隊へ着任し11月に戦隊とともにフィリピンへ進出、操縦時間が少なく今まで実戦経験もなくこれが最初の空戦らしい空戦体験であったにもかかわらずこの大戦果を挙げ、この1ヵ月後にネグロス島を脱出し本土へ後退、飛行第101戦隊に転属し沖縄戦も四式戦で戦い終戦を迎えた。戦後の1974年（昭和49年）には第475戦闘航空群（第431戦闘飛行隊の上級部隊）の戦友会に、本空戦を調査した秦郁彦の手引によって福田はメッセージを届けている。中国航空戦末期の12月18日、漢口をB-29を含む戦爆連合大編隊が波状攻撃し、漢口市街と飛行場在地機は爆撃で大きな被害を出した（漢口大空襲）。邀撃には第85戦隊の四式戦12機と第25戦隊の一式戦13機が出撃し、同日午後の空戦では「赤鼻のエース」若松少佐機を含む四式戦3機・一式戦2機を喪失するも戦果は対空砲火と合わせP-51 4機・P-40 1機・B-29 1機を確実撃墜（空対空の戦果はこのうち3機とされる）。1945年1月3日・5日・6日そして14日にも漢口は連続空襲を受け同じく第85戦隊・第25戦隊がこれを邀撃、両戦隊計6名の戦死操縦者を出すも戦果は対空砲火と合わせP-51 8機・P-47 4機を確実撃墜（P-47は中国ではこれが初陣である）。17日、来襲したP-47との空戦で第85戦隊・第25戦隊は両戦隊各1名が戦死するも、P-47 2機を確実撃墜している。ビルマの戦い（ビルマ航空戦）では第50戦隊が1944年9月から四式戦に機種改変。当初は故障が続出したものの、一式戦装備の飛行第64戦隊とともに12月31日に撤退する第15師団を追尾するイギリス軍を中心とした連合軍機甲部隊の捕捉・攻撃（襲撃）に成功。のちの第64戦隊長である宮辺英夫少佐はこの戦闘と四式戦に対し「（掃射では20mm機関砲の）威力が大いに発揮された」「まずは、四式戦のビルマにおける初のお手柄」と述べている。1945年1月9日、第50戦隊の四式戦7機は爆装し第64戦隊の一式戦28機の直掩を受けアキャブ沖連合軍艦船攻撃に出撃、このうちエース大房養次郎曹長機が巡洋艦ないし輸送船への命中戦果を報告している。以後、ラングーンが陥落しビルマ航空戦が事実上終了する5月まで、第50戦隊の四式戦は第64戦隊の一式戦とともに空戦や地上攻撃に活躍した。本土防空戦にて、飛行第47戦隊は整備指揮班長を務め「整備の神様」と謳われた刈谷大尉のもと、戦隊内に指揮小隊を設けそこで機体整備に関する全てを掌握し、厳密なる飛行時間の管理、点火プラグの早期交換、定期的なオーバーホールなど、徹底的かつ適切な整備を施すことで部隊の四式戦稼働率を常時87から100パーセントに保っている。ただ、このような整備方法は欧米諸国では一般的に行われており、日本側の整備教育や補給が立ち遅れていた側面が大きい。刈谷陸軍大尉によれば「47戦隊で100パーセント働いた」エンジンが他部隊で動かなかったのは「日本陸軍の整備教育が間違っていたから」であり、「疾風（誉）のせいじゃない」と回想している。また本土より遙かに条件が劣悪なフィリピンにおける四式戦の稼動率は三式戦はおろか一式戦よりも高かったという記録も残されている（当時の一式戦三型は水メタノール噴射装置を搭載したが整備兵が慣れておらず稼働率が低下している）。さらに満州の飛行第104戦隊は再生潤滑油を使用せず、補給廠デッドストックのアメリカ産輸入潤滑油を用い稼働率80から100パーセントを保ったという記録があり、これは潤滑油をアメリカ産の輸入に頼っていながら、事前の国産化を怠ったままアメリカとの開戦に突入し、戦前に輸入したストックに頼らざるを得ない状況に陥らせた、日本の戦前工業行政の致命的な失敗であった。本土での運用時期における可動割合については前述の刈谷大尉が第47戦隊においては前述の通り在隊機100%、航空廠修理機を含めて87%、その当時一般部隊においては良好なところで40%、悪いところで20~0%であると述べている。また、この時期の陸軍調査の数字としては1945年5月20日調査の「航空総軍飛行機保有状況」があり、ここでは野戦部隊・防空部隊あわせて555機保有の四式戦のうち（対象は航空総軍隷下部隊であり、第2航空軍隷下部隊（満州方面：飛行第104戦隊など）などの外地部隊や内地でも特攻飛行部隊は除く）、「状態甲」（自隊内にて整備完了。出撃可能機数は同数かこれ以下となる）の機体は235機となり割合としては42%となる。その後も沖縄戦（菊水作戦）や本土防空戦にも投入されたが、既に多くの熟練操縦者を失いさらに戦局自体もますます悪化した末期には、他の陸海軍戦闘機と同様に散発的な戦果に留まり、更に最末期には本土決戦（決号作戦）に備え兵器は温存され邀撃も控えられていたために大きな戦果を挙げることは出来なかった。1945年8月13日には占領下の沖縄から朝鮮に来襲したP-47に対し、京城飛行場の第22戦隊・第85戦隊（中国戦線で壊滅したのち同地に後退し戦力回復）の四式戦が出撃したものの、飛行場自体が他方面から飛来していた重爆撃機で混雑し邀撃が後手にまわっていたこともあり機数に勝るも一方的な敗北を喫した。沖縄戦においては部隊マークとしてドクロを描いたことで有名な第58振武隊など、四式戦で編成された特攻隊も出撃している。沖縄戦の特攻戦果としては6月21日夕刻に都城東飛行場を出撃し沖縄沖に突入した第26振武隊（四式戦4機）がカーチス級水上機母艦「カーチス」大破炎上、ケネス・ホイッティング級水上機母艦「ケネス・ホイッティング」小破、エヴァーツ級護衛駆逐艦「ハローラン」小破の記録を残している。満州では1945年8月9日にソ連軍が侵攻したが（ソ連対日参戦）、8月12日・15日の2度にわたって第104戦隊の四式戦が、同じく満州に展開していた独立飛行第25中隊の二式複戦とともにソ連軍機甲部隊に対しタ弾による攻撃を行ない、戦車やトラックなどの軍用車輌数十輌を破壊・炎上させる戦果を挙げている。なお、海軍航空技術廠に初期生産型の2機が海軍の研究用として正式に譲渡された。陸海軍の機種統一を検討してとも言われるが詳細は不明。これらは終戦時まで残置しており、写真も残されている。