人類がコロンビア川流域に居住し始めたのは 1万5000年以上前で、サケの漁獲をベースとした定住生活への移行はおよそ3,000年前と考えられている。1962年、ワシントン州東部のパルース川とスネーク川の合流点近くのマームズ岩陰遺跡で、考古学者が人類が活動していた痕跡を発見し、その時期は11,230年前まで遡るものだった。1996年には、ワシントン州ケニウィック近郊で、9,000年前の有史以前の人骨が見つかっている（ケネウィック人と呼ばれている）。この発見は、北アメリカに人類が到来した時期を巡る科学界の議論を再燃させ、さらに、科学界とアメリカ先住民の間で、その人骨を所持しあるいは研究する資格をどちらが有しているのかについて論争が勃発した。多くの異なるアメリカ先住民とファースト・ネーションが、コロンビア川周辺で伝統と継続した存在感を有している。カナダ=アメリカ合衆国国境の南では、コルビル族やスポケーン族、クーダレン族、ヤカマ族、ネズ・パース族、カイユース族、パルース族、ユーマティラ族、コウリッツ族、ウォーム・スプリングス部族連合が合衆国内の流域に居住している。スネーク川上流部サーモン川の流域には、ショショーニ族やバンノック族がいる。カナダ側の下流域にはシナイクスト族あるいは湖の民と呼ばれる人々が住んでいて、上流部にはセクウェップム族がおり、かれらはロッキー山脈より東の流域全体を自分たちのテリトリーとみなしている。コロンビア盆地のカナダ側の領域は、クーテネイ族のカナダ側の氏族、クトゥーナーハ族の伝統的なホームランドである。チヌーク族は、現在連邦政府から認定を受けていないが、コロンビア川下流域に居住しており、チヌーク語で Wimahl と呼んでおり、そして現在ワシントン州内の中流域に居住するシャハプティン語を話す人々は Nch’i-Wàna と呼んでいる。カナダ国内の上流域にあるアロー湖周辺域に住むシナイクスト族は、川の名をswah'netk'qhu と言っている。この3つの言葉は全て本質的に同じで「大きな川」という意味である。口伝は、現在オレゴン州＝ワシントン州境となっているコロンビア川渓谷の両岸を結ぶ陸橋、神々の橋(Bridge of the Gods) の誕生と崩壊を物語る。この橋は、地質学的資料からボンネビル地すべりが対応すると見られているが、複数の伝説の中で、セントヘレンズ山の女神の寵愛をめぐるアダムズ山の神とフッド山の神との争いの結果生じたと語られている。この橋について、アメリカ先住民のそれぞれの部族が伝える物語は細部で異なっているが、川の北側と南側の部族間の交流を促進したことは共通している。元々はスペイン領ニューメキシコで飼育され始めた馬は、従来の部族間交易ルートを通して広まっていき、1700年頃にはスネーク川平原のショショーニ族の手元に届いている。ネズ・パース族やカイユース族、フラットヘッド族が、最初に馬を取得したのは1730年頃である。馬の到来とともに、馬術や調教技術などの大平原地帯の文化が流入し、機動性や狩猟の効率、交易範囲の拡大、馬と戦争とが冨と名声に結びついたことによる闘争の激化に加え、大規模で強大な部族連合の隆盛が生じた。ネズ・パース族とカイユース族は大規模な馬群を維持し、毎年大平原へ長距離遠征を行ってバイソンを狩猟し続け、大平原文化を大きく取り入れていくこととなった。そして、こういった部族を通して、コロンビア川流域に馬と大平原文化が広まっていった。他の部族における馬と大平原文化の浸透程度は様々だった。ヤカマ族やユーマティラ族、パルース族、スポケーン族、クーダレン族はかなり大規模な馬群を維持し、大平原文化の特徴を一部取り入れているが、漁業関連経済の重要性は変わらなかった。モララ族とクリキタット族、ウェナチー族、オカナガン族、シンカイユース族といったあまり影響を受けなかった部族は、小規模な馬群を確保しただけでほとんど大平原文化の影響を受け入れなかった。全く影響を受けること無く留まった部族も複数あり、サンポイル族やネスペレム族は漁業を中心とした文化を保ちつづけた。18世紀から19世紀にかけて、この地域の先住民族は、幾度と無く様々な場所で異邦人と遭遇することとなった。ヨーロッパ人とアメリカ植民地からの船舶が、18世紀末には河口周辺の沿岸地域へ探検に訪れ、現地の部族と交易を行った。この関わりが先住民に大打撃を与えたことは間違いない。天然痘が流行し、人口の激減が生じたのだ。カナダの探検家、アレグザンダー・マッケンジーは1793年に、現在ブリティッシュコロンビア州内陸部と呼ばれる地域を横断した。1805年から1807年にかけて、ルイス・クラーク探検隊がクリアウォーター川とスネーク川に沿ってオレゴン・カントリーに到来し、多くの部族の小規模な集落を訪れた。彼らの記録には訪問者からちょっとした用品をかすめとることを恥とも思わない、持てなしの良い商人の話が残されている。また彼らは、沿岸地域の部族との交易で入手した真鍮の薬缶や英国製のマスケット銃などといった工芸品を記録している。西洋人との遭遇の初期時点では、コロンビア川の中流域から下流域の先住民は集落を形成せず、村というには小規模だが家族単位ではない集団の規模で居住していた。こういった集団は定住すること無くサケを追い求めて、季節に応じて川沿いを上下と移動していた。1848年のホイットマン虐殺事件を皮切に、入植者と地域の先住民との間で多くの抗争が巻き起こった。後のインディアン戦争、特にヤキマ戦争の結果、先住民は大きく数を減らし、多くの土地がその手を離れた。年を経るにつれ、コロンビア川における先住民族の漁業権が、州や商業漁業、地主にとって問題視されるようになっていく。合衆国最高裁判所は1905年と1918年に、漁業権の存在を支持する画期的な判決を下しており、これは一般にボルト判決と呼ばれる、1974年の合衆国対ワシントン州の訴訟と同じ意義を持つ。漁業は地域の先住民文化の中心であり、生計手段と宗教的信仰の一部であった。先住民がコロンビア川で魚を捕る主要な河岸が数カ所あり、そういった場所は交易所としても機能していた。ザ・ダレスの東にあったセリロ滝は、異なる文化を持つグループが交易と交流をもつ重要な場所であり、11,000年にもわたって漁業と交易に用いられていた。西洋人との遭遇以前、この周辺の14キロメートルに渡る流域にあった村落の総人口は10,000人を上回っていた可能性がある。この場所には遥か大平原からも交易者が訪れていた。コロンビア川渓谷のカスケード急流と、ワシントン州東部のケトル滝とプリースト急流もまた、漁猟と交易の主要地点であった。先史時代のコロンビア川におけるサケとニジマスの漁獲量は年平均1千万から1千6百万匹と見積もられている。これに比べ、1938年以降で最大漁獲量は1986年の320万匹である。先住民による年間漁獲量は19,000トン程度と見積もられている。最も重要かつ生産性の高い漁場はセリロ滝で、おそらくは北米で最も漁獲高の大きい内陸の漁場だった。この滝は、チヌーク語を話す部族とシャハプティン語を話す部族との端境にあり、太平洋岸の高原地帯を横切る広範な交易ネットワークの中心をなしていた。セリロは、継続的に住民がいた北米大陸でも最古のコミュニティであった。1866年に白人の入植者がサケの缶詰工場の創業を開始したことにより、サケの生息数が大きく減少した。そして、1908年にアメリカ合衆国大統領セオドア・ルーズベルトは、サケの遡上は25年前と比べるとほんの僅かにすぎない、と述べている20世紀を通じて河川の開発が行われ、1938年のカスケード急流の水没を嚆矢として主要な漁場は次々とダム湖の底に沈んでいった。こういった開発は先住民と合衆国政府機関との多方面に渡る交渉の結果成し遂げられていった。様々な部族からなるウォーム・スプリングス部族連合は、1938年にボンネビル・ダムが完成し、カスケード急流が水没した後、憲章を採択し法人化した。とはいえ、1930年代には、未だに魚の行動パターンに従い、季節を通じて川沿いに移動しながら生活する先住民がいた。ヤカマ族が正式な政府を立ち上げたのは比較的遅く1944年だった。21世紀においても、ヤカマ族やネズ・パース族、ユーマティラ族とウォーム・スプリングス部族連合は全て、コロンビア川とその支流における漁業権を堅持している。1957年に、ザ・ダレス・ダムの建設により、セリロ滝が川底に消え、先住民の漁場コミュニティも失われた。ザ・ダレス・ダムにより失われたセリロを始めとする複数の漁場に対する補償として、関係部族は2680万ドルの和解金を受け取っている。ウォーム・スプリングス部族連合は、400万ドルに及ぶ和解金の一部をフッド山の南に位置するカニータ・リゾートの設立に費やした。