第16任務部隊旗艦として、真珠湾を出港したエンタープライズは10月23日にソロモン諸島近海でホーネット以下の第17任務部隊と合流し、哨戒を始めた。10月25日にエスピリトゥサント島のカタリナが日本空母を発見。東部ソロモン海戦に続き、索敵を担当するエンタープライズは2度の索敵を行ったが発見できず、反対に航法ミスなどから燃料不足でF4F1機、SBD3機、TBF3機が不時着水し、決戦前に多くの艦載機を失う損害を出した。10月26日にガダルカナル島ヘンダーソン飛行場への攻撃を仕掛けようとする日本海軍とそれを阻止しようとする米海軍の間サンタ・クルーズ諸島沖海戦（南太平洋海戦）が生起。海戦の直前に日本側は飛鷹が機関部火災を起こしたため、空母1隻が参戦できなくなったが、それでも大型空母2隻、中型空母1隻、小型空母1隻を有する日本艦隊に対して中型空母2隻のみの米艦隊は量、質共に劣っていた。また、護衛艦艇数でも、2倍以上日本軍に数で劣っていた。26日5時37分にSBD16機が発艦し、2機ずつのペアで索敵に向かった。7時30分頃に日本艦隊前衛部隊を発見。8時10分頃に日本空母を発見した。「空母2隻、護衛艦多数、南緯7度3分、東経163度38分」の電文はエンタープライズへと送信され、ホーネット、エンタープライズはその情報をもとに攻撃隊を発艦させた。エンタープライズはF4F8機、SBD3機、TBF8機の攻撃隊を発艦させた。8時10分頃に先の日本空母を発見したのとは別の編隊が日本空母を発見。瑞鳳を攻撃し、500ポンド爆弾2発を投弾し、1発を命中させて中破に追い込み、瑞鳳は後退せざるを得なくなった。一方、発艦したエンタープライズの攻撃隊は瑞鳳の攻撃隊の奇襲を受けて、TBF3機、F4F3機が撃墜され、TBF、F4F各1機が帰艦することになり、F4F4機、SBD3機、TBF4機のみで進撃した。だが奇襲を受けた際に増槽を投棄したため燃料が足りず、日本空母までたどり着けずに重巡筑摩を中破させたに留まった。また、不時着したエンタープライズ雷撃機の投棄した魚雷が、正常に航走せず円を描いて、救助にきた味方駆逐艦ポーターを直撃してしまい、撃沈してしまうという事故が起こった。1機のVF-10のワイルドキャットが魚雷を破壊しようと機銃掃射したものの失敗している。一方、ホーネットの攻撃隊は翔鶴を大破させた。だがホーネットは日本海軍の集中攻撃で航行不能に陥り、日本軍の第2次攻撃はエンタープライズに集中した。11時15分に翔鶴からの爆撃隊（艦爆19機、零戦5機）が襲来、11時17分に艦前部中央に直撃弾を受けるが爆弾は左舷へ艦体を貫通してから炸裂して小火災が発生。続いて直撃弾（徹甲弾）を第1エレベーター後方中央に受け、エレベーターが損傷し火災が更に発生した。爆弾は大きく2つに別れ、１つは格納庫甲板で炸裂。予備の艦載機7機が破壊された。もう1つは、格納庫甲板を貫通し、士官居住区で炸裂した。19分にはアイランドの極至近距離に至近弾を受け、レーダー、タービン等が損傷し、右舷重油タンクが破損、海水が流れ込み右舷に傾斜した。20分に攻撃は終了したが30分も経たないうちに瑞鶴からの雷撃隊（艦攻16、零戦4機）が襲来。9機が投下に成功したがエンタープライズは9本全てを回避した。この攻撃で艦攻1機が魚雷を抱いたまま、エンタープライズの左舷近距離で対空戦闘を行っていた駆逐艦スミスに体当たりを行い、スミスでは前部弾薬庫が爆発。大火災で操艦不能に陥り、エンタープライズと衝突しそうになった。エンタープライズは日本軍の魚雷と併せてスミスも回避して、惨事を免れた。スミスはその後戦艦サウスダコタの艦尾波に突っ込み、消火した。12時15分から艦載機の収容を開始したが、この時第2エレベーターは下がりきったまま故障しており、各機、90メートルの飛行甲板で着艦した。12時21分に日本軍機が襲来し、着艦は中止された。今度は空母隼鷹からの爆撃隊（艦爆17機、零戦12機）だった。この頃には直掩機は残弾が無くなり、TBFが空戦に加わったり、敵機に体当たりを試みる機（ドナルド・ゴードン機）もあった。直掩機による迎撃が衰え始めたが、対空砲火は健全であり、飛行甲板上のSBDの旋回機銃までもが対空射撃を行って迎撃した。直撃弾は無かったが右舷3メートルに至近弾を受け、再び浸水、第1エレベーターの故障が発生した。この攻撃でレーダーが故障したため、レーダー員のブラッド・ウィリアムス大尉が日本軍の攻撃中であったが、マストに上りアンテナに体を縛り付けてレーダーの修理を成功させた。また、戦闘中巧みな操艦でエンタープライズと1000メートル以内の至近距離を保ち、対空戦闘を行っていたサウスダコタが被弾し、混乱から操舵不能に陥り、エンタープライズに衝突しかけた。エンタープライズはこれも回避した。他に軽巡サンフアンが被弾して操艦困難に陥った。この3波わたるエンタープライズへの攻撃で日本軍は撃墜、不時着合わせて艦爆23機、艦攻10機、零戦2機を失った。12時45分に修理したレーダーから、敵影が消えたため艦載機の収容を再開した。エンタープライズは自身の航空隊とホーネットの艦載機を収容した。第1エレベーターが動かず第2、3エレベーターの上にも艦載機が乗っている状況で、艦載機95機を積載したエンタープライズは空爆に対して極めて脆弱で、戦線を離脱することになった。乗組員は断腸の思いで煙を上げ、停止して放棄された姉妹艦ホーネットを見続けたという（その後ホーネットは更に日本空母からの攻撃を引き受けて、雷撃処分が決定され、魚雷を撃ち込まれるが沈没せず、今度は5インチ砲弾400発近くが撃ち込まれるがやはり沈没せず、日本軍が接近したため処分を中止され、結局日本軍の駆逐艦から酸素魚雷3本を撃ち込まれようやく沈没した）。この時までに、8月31日にソロモン諸島海域で哨戒していたサラトガが潜水艦の雷撃による推進系統の被害で戦線から離脱し、9月15日にはワスプが潜水艦の雷撃に沈没していた。ソロモン諸島海域、更に言えば太平洋戦域においてアメリカ海軍は稼動可能な空母が一時的にゼロになってしまった。そのため、アメリカ海軍ではこの日を史上最悪の海軍記念日と呼んでいる。...そして1隻の応急修理された航空母艦があった。（...And then there was one patched-up carrier.） — 海軍少将 トーマス・C・キンケイド10月30日、エンタープライズは真珠湾には戻らず、11月11日までニューカレドニアのヌメアで応急修理を実施した。しかし、ガダルカナル島の守りが危険な状態に陥ったため、工作艦ヴェスタル（USS Vestal, AR-4）の修理要員を載せたまま急行し、第三次ソロモン海戦に参加した。この時のエンタープライズの状況は、第１エレベーターが故障を懸念して使用不可、着艦エリアの甲板が膨張して着艦が困難、艦前部の隔壁が破壊されており水密が効かない、というものだった。13日8時23分にエンタープライズからTBF15機、F4F6機が発艦し、ヘンダーソン飛行場に向かった。12日から13日にかけての深夜に第三次ソロモン海戦の第1夜戦が行われており、両軍に大きな損害がでていた。ヘンダーソン飛行場に向かったVT-10は偶然にも、その道中で比叡を発見したため、雷撃を行い2本、あるいは3本を命中させた。VT-10のTBFは、ヘンダーソン飛行場への到着後、海兵隊のSBD6機、護衛の戦闘機8機と共に、6機が再び出撃。比叡に損害を与えて、離脱を阻止、沈没に追い込んだ。この日本軍の戦艦を初めて撃沈したことと、ソロモンに来て以来の僚艦であったポートランドの敵討ちの達成を祝って、VT-10のパイロット達は魚雷のアルコールをグレープフルーツジュースで割り、祝杯をあげた。14日はスコールで発艦作業に支障が出たが午前中に合計SBD27、F4F10機が発艦し、ガダルカナルへ接近する日本軍輸送船団と、前日夜にガダルカナルを攻撃し退避する日本軍砲撃部隊への攻撃に向かった。ヘンダーソン飛行場の陸上機と共同で巡洋艦衣笠を撃沈、鳥海と五十鈴、摩耶に損害を与えた。摩耶については被弾したエンタープライズ所属のドーントレスの体当たりにより損傷を受けている。輸送船団への攻撃では輸送船11隻中6隻を撃沈、1隻を後退に追い込んだ。攻撃に向かった機は全てヘンダーソン飛行場に送られ、ヘンダーソン飛行場の航空戦力を一気に強化した。エンタープライズにはF4F18機のみが残され、ハルゼー提督よりエンタープライズへ帰還命令が出された。その日の夜には戦艦同士の砲撃戦にアメリカ側が辛うじて勝利した。翌日15日に、ヘンダーソン飛行場に移った第10航空群と陸上機により、座礁させられた残りの輸送船4隻も破壊した。この第3次ソロモン海戦により、日本軍の大規模なガダルカナルへの攻勢は終結へと向かった。11月18日、エンタープライズはヌメアに寄港して修理を行った。12月4日までに修理を終え、また第10航空群がヘンダーソン飛行場より帰艦し、珊瑚海の哨戒活動を開始した。翌日の5日には、修理を終えたサラトガ（CV-3）がヌメアに入港した。12月11日にはエスピリトゥサント島に入港。1ヶ月間、セゴンド海峡の哨戒を行った。この時期に夜間訓練が何度か行われ、数機の艦載機を喪失した。この内フランス人看護婦目当てにエスピリトゥサント島付近でフランス病院を探し、不時着しようとした機もあったが果たされなかった。1943年1月29日、レンネル島沖海戦で日本海軍基地航空隊の攻撃に晒されている味方艦隊の直掩を行ったが高速を発揮する1式陸攻をワイルドキャット戦闘機は捉えられず味方対空砲火を冒してまで追撃したが損傷して曳航中の重巡洋艦シカゴが撃沈され、保護に失敗した。が日本軍機11機のうち7機を撃墜した。シカゴを喪う損害を出したものの、結果的にガダルカナルへの輸送船団は無傷であり、無事にガダルカナルに到着した。ガダルカナルの戦いは一気に終息へ向かった。その後はエスピリトゥサントを拠点として1ヶ月ソロモン諸島海域を哨戒した。この頃になるとサラトガの修理も終わり、イギリス空母の一時的な借用の目処もたち、エンタープライズが唯一の稼働空母、といった状況からは抜け出しつつあった。4月16日にエスピリトゥサント停泊中に、エンタープライズ乗組員に対して本国への帰国が近いことが伝えられると、1キロ近く離れた湾の反対にいた者達が思わず振り向くほどの大歓声が沸き起こった。5月1日に「カリフォルニア・ヒア・ウィ・カム」の伴奏のなか、エスピリトゥサント島を出港し、5月8日に真珠湾に帰港した。2ヶ月間、エンタープライズの修理と訓練を行った。5月27日に訓練中だったエンタープライズは太平洋艦隊司令長官ニミッツ大将からアメリカ海軍空母で初の大統領感状（プレジデンタル・ユニット・サイテーション）を授与された。ちょうどこの頃、捕虜となっていた豊田穣海軍中尉が特別許可を得てエンタープライズを見学した。豊田は航空機を天井に吊るして搭載機を増やすという方法に感心している。アメリカ軍も空母搭乗員だった豊田にエンタープライズを見学させ、日米双方の空母について何気なく雑談することで、日本軍空母の情報を得ようとしていたのである。