2014年1月22日にニューヨーク・ヤンキースと総額1億5500万ドルの7年契約に合意したことが発表された。投手としてはMLB史上5位の契約額となり、4年目終了後には契約をオプトアウトしてFAとなれる条項が付く。合意後の会見ではヤンキースとの契約を選んだ理由について「最大限の評価をしてもらった。世界でも名門のチームだし、いろいろなものを感じながら、違ったものを感じながらプレーすることができるのではないかなと思っています」と語った。24日には背番号が19に決定したことが球団から発表された（楽天時代の背番号18はすでに黒田博樹が使用していたため）。これにより、田中は楽天から3人目のメジャー移籍選手（1人目は福盛和男、2人目は岩隈久志）となったが、楽天生え抜き選手だけなら田中が最初の選手となった。渡米時には、本人や家族と関係者計5人と愛犬1匹のため、かつ入団会見やキャンプに「ベストなコンディションで臨むため」に日本航空のボーイング787を自費負担でチャーターしたことが話題となった。スプリングトレーニングでは3度の先発を含む5試合に登板し、2勝0敗、防御率2.14、WHIP0.86と好投。3月29日にはスプリングトレーニングで活躍した1年目のヤンキースの選手に与えられる「James P. Dawson Award」を受賞した。開幕4戦目となる4月4日のトロント・ブルージェイズ戦でMLB初登板となる初先発を果たした。1回裏に先頭打者のメルキー・カブレラに本塁打を打たれたが、7回を6安打3失点（自責点2）8奪三振の投球で、NPB/MLB通算100勝目となるMLB初勝利を挙げた。5月14日のニューヨーク・メッツ戦では9回を4安打無失点の好投でメジャー初完封勝利を挙げ、9回の第三打席ではMLB初安打も記録。5月20日のシカゴ・カブス戦では6回8安打4失点（自責点3）でMLBでの初敗戦投手となり、2012年8月26日から続いたNPB/MLBレギュラーシーズンでの連勝記録は34で止まった。6月3日には日本人投手史上3人目となる5月のリーグ月間最優秀投手に選出され、ヤンキースの新人投手では史上初の受賞となった。6月28日のボストン・レッドソックス戦では9回2失点の投球で敗戦投手となり、プロ入り後では2010年6月以来の連敗を喫するが、1973年のスティーブ・ロジャース以来となるメジャー最長タイ記録となるメジャーデビューからの16試合連続クオリティー・スタートを達成。前半戦は18試合の先発で12勝4敗、防御率2.51、WHIP1.01の成績を残し、オールスターに選手間投票1位で選出されるが、7月9日に右肘の違和感を訴え15日間の故障者リスト入りしオールスター出場も辞退。翌日に右肘靭帯の部分断裂で全治6週間と診断され、PRP療法という保存療法での回復を目指しリハビリを行う。9月21日のブルージェイズ戦で復帰し、投球数70球で5回1/3を5安打1失点の投球で13勝目を挙げる。シーズン最終登板となった復帰2戦目のレッドソックス戦ではメジャー移籍後最短の1回2/3を7安打5自責点と打ち込まれる。チームはポストシーズン出場を逃したが、復帰後は右肘に異常なくシーズンを終えた2015年4月6日のトロント・ブルージェイズとの開幕戦で日本人4人目となる開幕投手を務めたが、4回5失点（自責点4）で敗戦投手となった。4月23日の登板後、右肘の不調で1ヶ月以上登板できなかった。前半戦は11試合に先発して5勝3敗・防御率3.63を記録した。8月28日のアトランタ・ブレーブス戦で7回5安打3失点に抑えてシーズン10勝目（6敗）をあげた。9月6日、夫人の里田まいが第1子妊娠を公表。この年は24試合に先発し、12勝7敗。防御率3.51の数字を残し、シーズンオフの10月に右肘の骨片を取り除く手術を受けた。2016年、2月15日に妻の里田まいがニューヨークの病院で第1子となる長男を出産。母子ともに健康とされる。田中はフロリダ州タンパでのトレーニングを切り上げてニューヨークに向かい、出産に立ち会っている。オープン戦では防御率7.36と振るわなかった。4月5日のヒューストン・アストロズとの開幕戦、日本人2人目となる2年連続の開幕投手を務め、5 ²⁄₃回2失点と好投したものの勝ち負けはつかなかった。9月21日のタンパベイ・レイズ戦では自己最多となる14勝目を記録したが、右前腕の張りのため先発が予定されていた同月26日の登板を回避した。それでも、メジャー3シーズン目にして初めて規定投球回に到達。チームトップの14勝を挙げたほか、防御率は最終盤まで最優秀防御率獲得のチャンスがあったが最終的に3.07のリーグ3位で1位とは0.07差で終えた。2017年開幕前の1月23日に自身のツイッターで第4回WBCの日本代表不参加の意思を表明した。スプリングトレーニングでは開始早々にジョー・ジラルディ監督より開幕投手に指名され、シーズンの目標として「34試合登板、230イニング」を宣言した。オープン戦は3勝1敗、防御率0.42を記録。開幕戦の4月2日のレイズ戦に先発し、日本人投手初の3年連続開幕投手となったが、3回途中で7失点と炎上した。14日のカージナルス戦で同年シーズン初勝利を記録。27日のレッドソックス戦では2014年5月14日のメッツ戦以来となる完封勝利を記録した。8月27日のマリナーズ戦で同年シーズン10勝目を挙げ、日本人メジャー初のデビューから4年連続2桁勝利を記録した。9月2日のレッドソックス戦ではMLB通算50勝目を記録。101試合目での到達は日本人投手史上最速記録。14日のボルチモア・オリオールズ戦では日米通算150勝を記録した。シーズン成績は13勝12敗、防御率4.74だったが、ポストシーズンでは2勝1敗、防御率0.90を記録した。11月3日、オプトアウト権を行使せずヤンキースに残留することを発表。2018年、3月31日の開幕2戦目に登板。6回3安打1失点8奪三振という好投し、ルーキーイヤーから実に4年ぶりとなる白星スタートを飾る。シーズン中盤、4週間のDL入りをするものの、最終的に「5年連続12勝」を達成した。日本時代から含めると「10年連続2ケタ勝利」を達成しており、NPBだけの記録では1980年に当時近鉄の鈴木啓示が記録した「15年連続2ケタ勝利」以来38年ぶりの快挙でMLBだけの記録では当時・ドジャースのグレッグ・マダックスが2008年に記録した20年連続以来10年ぶりで「NPBとMLBに跨っての10年連続2ケタ勝利」は史上初の快挙である。この年は3年ぶりに規定投球回未達に終わったものの、防御率3.75・12勝6敗・WHIP1.13という成績を記録した。この年は、DL入りするまではイマイチだったが、復帰後に調子を上げた。また、ポストシーズンではボストン・レッドソックスとのALDSで、チーム唯一の勝ち星を挙げた。2019年、3月28日のオリオールズとの開幕戦で日本出身の投手として最多となる4度目の開幕投手を務め、5回2/3を6安打2失点（自責1）無四球5奪三振の好投で、念願の開幕戦初勝利を飾った。6月17日の対レイズ戦(ヤンキースタジアム)に先発し、9回2安打10奪三振1四球の快投でメジャーでは自身4度目・1年ぶりの今季初完封。二塁を踏ませない快投だった。これでMLB通算69勝となり、王建民を抜きアジア出身の投手では単独4位となった。また、ヤンキースで被安打2以下、10奪三振以上の完封劇は、2002年のマイク・ムッシーナ以来17年ぶり。10奪三振＆完封勝利は日本人ではダルビッシュ有、黒田博樹、野茂英雄（5度）に次いで4人目となった。6月30日にMLBでは初のヨーロッパでの試合（対レッドソックス戦）に登板。しかし両先発が1回以下(田中は2/3回、リック・ポーセロは1/3回)で降板というMLB史上初の珍事となった。試合は17対13でヤンキースが勝利した。MLBオールスターゲームに代替選手として選出され、日本人史上3人目の登板を果たした。2回から2番手で登板し、1回を1安打無失点に抑えると直後に味方が得点し、球宴初出場で日本人史上初の勝利投手となった。また、ヤンキースの投手がオールスターゲームで勝利投手となったのは71年ぶり5人目である。7月14日のブルージェイズ戦で、6回2失点で今季6勝目を挙げ、野茂英雄（123勝109敗）、黒田博（79勝79敗）に次いで日本人選手3人目となるメジャー通算70勝（39敗）をマークした。8月11日のブルージェイズ戦（ロジャーズ・センター）で、9回途中3安打無失点で今季8勝目を挙げ、日米通算171勝目（日本99勝、米国72勝）。現役日本選手の勝利数で松坂大輔、岩隈久志の各170勝を抜き単独トップに立った。8月27日の対マリナーズ戦（T-モバイル・パーク）で7回を投げ3安打無失点、1四球7奪三振の力投で今季10勝目（7敗）を挙げ、日本人投手初となる6年連続2桁勝利を達成した。9月19日、マジック「1」で迎えたエンゼルス戦で先発登板。7回4安打1失点と好投し、メジャー6年目にして初めてとなる、ヤンキースの7年ぶり19回目のア・リーグ東地区優勝に貢献した。また、この試合で日本人投手5人目のメジャー通算1000投球回となった。