1978年度ドラフト会議（11月22日開催）の2日前に急遽帰国した江川は、ドラフト会議前日の11月21日、（福岡野球から西武グループに譲渡されたライオンズの独占交渉権はドラフト会議前々日の11月20日をもって喪失したとの解釈で）巨人と電撃契約した（通称「空白の一日事件」）。セントラル・リーグ事務局は即時にこの契約を無効として江川の選手登録を却下したが、それに抗議した巨人は翌日のドラフト会議をボイコットした。当のドラフト会議では、巨人の抜け駆け契約に抗議する意味で南海、近鉄、ロッテ、阪神の4球団が江川を1位指名し、抽選の結果、阪神が江川との交渉権を獲得した。巨人は「全12球団が出席していないドラフト会議は無効である」と主張して、江川に対する阪神の交渉権を認めなかった。この問題はこじれにこじれたが、最終的に金子鋭コミッショナーの「強い要望」により、1979年1月31日、江川は交渉権を持つ阪神と契約を結び、一旦阪神に入団した上で、同日中に小林繁を相手とする交換トレードによって巨人に移籍することになった。この一件により、江川に対する世間の風当たりは強くなり、一気に悪役に仕立て上げられる。マスコミは大挙して江川を批判すると同時に、小林を悲劇のヒーローとして報道した。この経緯から、「エガワる」（周囲をかえりみず強引に自分の意見を押し通すこと）という造語が流行語にまでなった。また、1960年代に子供が好きだった物を並べた「巨人・大鵬・卵焼き」をもじって、嫌いな物として「江川・ピーマン・北の湖」という呼び方が揶揄的になされた。巨人入団時に背番号19を提示されるも、さすがに小林繁の着けていた背番号なので拒否。昭和30年生まれにちなみ、空いていた背番号30を着ける。なお、阪神入団時の背番号は3である。これはたまたま阪神の3番があいていたこともあるが、巨人移籍後は（永久欠番のため）使用できない番号を故意に着けさせた阪神側のせめてもの抵抗とも受け取れる。ただし、引退時は引退記念登板（巨人対阪神のオープン戦）でライバルであった掛布雅之を打席に立たせるなど、阪神サイドも一定の配慮を見せている。自主トレ期間中は前年まで現役捕手だった矢沢正がパートナーを務めた。開幕からの2か月間は一軍昇格を自粛する。デビュー戦となった1979年6月2日の対阪神戦では、敵将のドン・ブレイザー監督に球種を見抜かれ、リロイ・スタントン、若菜嘉晴、マイク・ラインバックに本塁打を浴びて敗戦投手。また、同月17日のプロ初勝利となった対広島戦では、試合中に鼻血を出すというハプニングで8回途中降板したが、その後は活躍を見せた。しかし、ルーキーイヤーの成績は9勝10敗の負け越しで、一桁の勝ち星に終わったことなどが影響し、13勝を挙げた藤沢公也（中日）に新人王をさらわれた。なお、4月17日の後楽園球場でのイースタンリーグ・ロッテ戦では、二軍の試合としては異例ともいえる三万人以上の観客が江川目当てに集まり、江川は自身より2歳年上でプロ入り同期のルーキー・落合博満と対戦したが、初回に中堅越えの先制タイムリー二塁打、3回にも左前のタイムリーを打たれた。江川は7月21日に横浜スタジアムで開催されたジュニアオールスターゲームにもオールイースタンのメンバーとして出場、3イニングを無安打4奪三振という見事な投球を見せたが、このときは勝ち越し本塁打を放った加倉一馬（西武）がMVPに選ばれ、江川は最優秀投手賞だった。この年のオフに地獄の伊東キャンプに参加する。プロ2年目の1980年には、最多勝と最多奪三振を獲得。3年目の1981年には、20勝6敗、防御率2.29、奪三振221で、最多勝、最優秀防御率、最多奪三振、最高勝率（.769）、最多完封（7完封）という投手五冠王に輝き（日本プロ野球史上6人目、2リーグ分立後3人目）、チームを4年ぶりのリーグ優勝に導いた。MVPに選出されたものの、沢村賞は同僚の西本聖の受賞となった（当時の沢村賞は現在と異なりプロ野球担当の新聞記者による投票で決定されていた）。このことをきっかけに、巨人ファンやそれ以外のプロ野球ファンから同情の声が多く集まって、空白の一日事件から巨人入団までの顛末によるマイナスイメージが徐々に薄れて、イメージ的には「怪我の功名」となった。大正製薬、不二家などのCMにも出演。その年の日本シリーズ（対戦相手は日本ハム）では第1戦、第4戦、第6戦の3試合に先発。第1戦は6回を投げて自責点4の敗勢で降板、その後チームが同点に追いつき敗戦投手は免れたものの、9回裏にリリーフエースの角三男が打たれてチームはサヨナラ負けを喫した。中3日で登板した第4戦は2失点完投勝利。さらに中3日で登板した第6戦（第5戦が雨のため1日順延）も3失点完投勝利で優勝。レギュラーシーズンに続き胴上げ投手となり、巨人を8年ぶりの日本一へ導いた。このとき、9回裏2死後の最後の打者であった五十嵐信一の飛球がマウンド上に上がった際に、普段通り投手に代わって捕球しようとする野手を制してウィニングボールを捕ったことを思い出としている。1982年も19勝（リーグ2位）、防御率2.36（リーグ2位）、奪三振196（リーグ1位）、24完投（リーグ1位）、6完封（リーグ1位）を挙げる活躍を見せるが、沢村賞には20勝を挙げて沢村賞選考基準項目のすべてを満たした北別府学（広島）が選出されたため、この年も沢村賞を獲得できなかった（江川もすべての選考基準項目を満たしていた）。結局、江川は沢村賞を獲得できないまま現役生活を終えることになる。1983年夏に再び右肩を痛める。鍼灸の治療などを受けてマウンドに立ち続けたが、スポーツ新聞などからは「百球肩」と揶揄されるようになった。江川はこの事実が知られることを恐れ、投球数を減らすように工夫し、チーム内でもトレーナー一人以外には知らせなかったという。しかし、この肩痛が最終的に江川を引退に追い込むことになる。この年は、レギュラーシーズン優勝決定時を含め3セーブを記録（江川がセーブを記録したのはこの年のみ）。また、同年の西武との日本シリーズでは、シリーズ直前に右足ふくらはぎの肉離れを起こしていたため精彩を欠き、登板した第1戦（先発）、第6戦（リリーフ）で敗戦投手となり、第4戦（先発）でも江川自身に勝ち負けは付かなかったがチームは敗れた。同年オフ、堀内恒夫の現役引退に伴い、藤田元司と堀内が背負った背番号18への変更を打診されたが固辞している。1984年は、ナゴヤ球場で行われたオールスターゲーム第3戦で捕手・中尾孝義（中日）とバッテリーを組み、8者連続奪三振を記録。このとき5人目の打者として対戦した落合博満（ロッテ）は、「球は現役投手で一番速い。なぜこれほどの投手が打たれるのかわからない」と述懐している。しかし、9人目に迎えた打者・大石大二郎（近鉄）への3球目にカーブを投げてバットに当てられてしまい、二塁ゴロとなり、1971年第1戦の江夏豊（阪神）に並ぶ9者連続奪三振はならなかった。同年9月16日の対広島戦（広島市民球場）では、先発して延長11回まで0点に抑えたが、12回裏1死無走者、打者・長嶋清幸の場面で158球目を打たれ、これが生涯初の被サヨナラ本塁打となり、自責点1の完投負けを喫した。しかしながら、同年のシーズンも通算2度目のリーグ最高勝率（.750）と通算4度目のリーグ最多完封を記録した。1985年は右肩故障の影響でプロ入り以来最低の成績に終わったが、自チーム監督の王貞治が持っていた当時の年間最多本塁打記録（55本）に迫る阪神のランディ・バースに対し、他の巨人の投手が敬遠をする中で真っ向勝負をしている。1985年のシーズンオフに中国鍼治療で復肩した江川は、新ストライクゾーンが導入された翌1986年は好調だった。だが、6月26日の対阪神戦で、7試合連続本塁打の日本タイ記録が掛かったバースに真っ向勝負を挑むも、最終打席で本塁打を許している。また、大阪スタヂアムで行われた7月20日のオールスターゲーム第2戦では4回からリリーフ登板、1死二塁で西武の高卒ルーキー・清原和博と初対決し（清原は代打で登場）、カウント2-1からストレートを投げて空振り三振に切って取った。明くる年の1987年、神宮球場で行われた6月2日の対ヤクルト戦では、6回1/3を投げて自責点3で降板、江川自身に勝ち負けは付かなかったが、ヤクルトの4番で「怪物」といわれたボブ・ホーナーと初めて対戦。日米「怪物」対決は、ホーナーから3打席連続三振を奪った江川に軍配が上がった（試合は7対6で巨人勝利）。しかし、9月20日の対広島戦で、4番・小早川毅彦に2打席連続で本塁打を打たれる（シングルヒット1本を含めて猛打賞）。2本目の本塁打は逆転サヨナラツーランとなり、3失点（小早川の2本塁打によるもの）で完投しながら敗戦投手となった。これをきっかけに、球団の慰留を押し切って現役を引退した。球団代表の長谷川実雄は、江川と「強い信頼関係、100％の信頼関係で結ばれている」「引退というものは、一芸に秀でた達人がその世界を去るということ。自由にしてあげるのが礼儀」として任意引退ではなく自由契約とした。引退会見では、優勝のかかった対広島戦を前にして長年傷めていた右肩の故障が限界に達し、即効性があり一時的に力は回復するが投手生命を縮めるという、いわゆる「禁断のツボ」に鍼を打つ治療を受けたと語り、引退記者会見に出席した多くのスポーツ記者が、涙をにじませて語る江川の姿にもらい泣きした。しかし、鍼灸関係者から、鍼灸治療でそのような危険な治療方法があるかのような誤解と不安を与えたとの不満と抗議が起こり、そのようなツボが江川が主張した患部（肩胛骨）の裏にあるという事実も確認できなかったため、治療をした鍼灸医の姓名を明らかにするように、鍼灸医の団体から正式な抗議を受けた。この件に関しては、江川サイドから文章で謝罪することで一応の決着が計られたが、鍼灸医団体からの抗議自体が大手のマスコミではほとんど報じられなかった。のちに江川は、引退記者会見でテンションが高まったあまり、思わず口をついた作り話であることを認めた。現役引退は1987年の春頃に既に考えていたとのことで、5月には夫人に同年限りで引退する考えを打ち明けている。『たかが江川されど江川』によると、同年5月13日、後楽園球場での阪神戦で、8回まで完封ペースだったが、江川の法大の後輩・木戸克彦の代打として登場したプロ入り通算0安打の無名のルーキー・八木裕に100球目の投球をフルスイングで本塁打されたことにも大きなショックを受けたという。八木は同年オフ、江川の法大の先輩・長崎慶一の引退に伴い、江川も一時的に与えられた背番号3を与えられた。また、『巨人－阪神論』では、前年の1986年の時点で肩の痛みなどから引退を考えていたと述べ、入団初年に9勝で終わって以来、「一桁勝利で終わるようではプロ野球を続けちゃダメだ」と考えるようになり、1987年は13勝したものの来年はたぶん一桁になると思ったことも引退を決めた原因であると述べている。上記の小早川の本塁打については、その日はここ数年で一番調子のいい日で、肩の痛みもなく、これで空振りが取れれば来年もう一度二桁勝利が取れるという「賭け」として、キャッチャーは外角のサインを出していたが、敢えてそれを無視し、自ら完璧だと思って投げた勝負の内角ストレートを打たれたことで、その自信を失ったという。奇しくもこの年挙げた勝ち星は小林繁が引退した年と同じ13勝だった。ただし、江川の通算勝利数は小林の通算勝利数（139勝）より4勝下回る。プロ野球人生最後の登板となった因縁の西武との1987年度日本シリーズにおいては、第3戦に先発投手として登板。好投を見せるも打線がそれに応えることができず、石毛宏典とジョージ・ブコビッチにソロ本塁打を打たれ、8回2失点（9回は水野雄仁が登板）で敗戦（最終スコアは1対2）。チーム自体も相手の組織力と隙のない野球の前に完敗を喫し（最終成績は2勝4敗）、最後の花道を飾ることはできなかった。この年の8月に次年度の球団カレンダー用の写真撮影が行われた際には、カメラマンから桑田真澄との2ショットを依頼されたのに対し、のちに写真の差し替えで桑田に迷惑をかける可能性を考慮して、2ショットを拒否した。シーズン終了後の球団納会では、長嶋茂雄の引退試合のコメント（「わが巨人軍は永久に不滅です」）をもじって「巨人軍選手会は永遠に不滅です」と最後の挨拶を行った。