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9月1日早朝（CEST）、ドイツ軍は戦車と機械化された歩兵部隊、戦闘機、急降下爆撃機など5個軍、機動部隊約150万人でポーランド侵攻を開始した。この際、ドイツによる事前の宣戦布告は行われていない。ドイツ国総統アドルフ・ヒトラーは、開戦演説でポーランド侵攻を「平和のための攻撃」と称したが、ドイツ側は事前にグライヴィッツ事件など自作自演の「ポーランドによる挑発」を画策していた。ポーランド陸軍は、総兵力こそ100万を超えていたが、戦争準備が整っておらず、小型戦車と騎兵隊が中心で近代的装備にも乏しかったため、ドイツ軍戦車部隊とユンカース Ju 87急降下爆撃機の連携による機動戦により、なすすべもなく殲滅された。ただ、この当時のドイツ軍はまだ実戦経験に乏しく、9月9日にはポーランド軍の反撃で思わぬ苦戦を強いられる場面もあった。ソ連は当時ノモンハン事件で交戦中の日本と停戦してまで8月23日に結んだ、独ソ不可侵条約の秘密議定書に基づき9月17日、ソ連・ポーランド不可侵条約を一方的に破棄しポーランドへ東から侵攻。カーゾン線まで達した。一方、イギリスとフランスはポーランドとの間に相互援助協定があったが、ソ連に宣戦布告はせず、両国は2日後の9月3日にドイツに宣戦布告しここに第二次世界大戦が勃発した。しかしポーランド救援のためにドイツ軍と交戦はしなかった。一方ヒトラーも、英仏両国が宣戦布告してくるとは想定していなかった。開戦からしばらくは西部戦線の動きがほとんどなかったことから（いわゆる「まやかし戦争」）、ネヴィル・チェンバレンは最前線のフランスに展開するイギリス陸軍を視察するなどしつつ、なおも秘密裏にドイツと交渉を続け、ホラス・ウィルソンを使者としてドイツの目をソ連に向けさせようとした。国際連盟管理下の自由都市ダンツィヒは、ドイツ海軍練習艦シュレースヴィッヒ・ホルシュタインの砲撃と陸軍の奇襲で陥落し、9月27日、ワルシャワも陥落。10月6日までにポーランド軍は降伏した。ポーランド政府はルーマニア、パリを経て、ロンドンへ亡命。ポーランドは独ソ両国に分割され、ドイツ軍占領地域から、ユダヤ人のゲットーへの強制収容が始まった。ソ連軍占領地域でも約25,000人のポーランド兵がカティンの森事件で殺害され、1939年から1941年にかけて、約180万人が殺害または国外追放された。ポーランド分割直後の10月6日、ヒトラーは国会演説で「平和の提案」と「ヨーロッパの安全」という表現を用いて英仏両国に和平提案を行い、これ以降も両国へ和平工作が何度もなされたが、両国が要求するヒトラー政権退陣をドイツは受け入れず、和平を模索する反面、ポーランドの未来は独ソ両国によって決定されるという見解を示した。ポーランド侵攻後、ヒトラーは西部侵攻を何度も延期し、翌年春まで西部戦線に大きな戦闘は起こらなかったこと（まやかし戦争）もあり、イギリスは軍隊をフランスに派遣したものの、国民の間に「クリスマスまでには停戦するだろう」という根拠のない期待が広まった。11月8日、ミュンヘンのビアホール「ビュルガーブロイケラー」で爆発があり、家具職人ゲオルク・エルザーによるヒトラー暗殺未遂事件が起きるが、その日、ヒトラーは早めに演説を終了し難を逃れた。なお、国防軍内の反ヒトラー派将校によるヒトラー暗殺計画も、その後何回か計画されたがすべて失敗に終わった。ソ連はバルト三国およびフィンランドに対し、相互援助条約と軍隊の駐留権を要求。9月28日エストニアと、10月5日ラトビアと、10月10日リトアニアとそれぞれ条約を締結し、要求を押し通した。しかし、フィンランドはソ連の基地使用およびカレリア地方割譲等の要求を拒否。そこでソ連はレニングラード防衛を理由に、11月30日からフィンランド侵攻（冬戦争）を開始した。この侵略行為により、ソ連は国際連盟から除名処分となる。さらに12月中旬、フィンランド軍の反撃でソ連軍は予想外の大損害を被った。
イギリスはイベリア半島先端の植民地ジブラルタルと、北アフリカのエジプト・アレクサンドリアを地中海の東西両拠点とし、クレタ島やキプロスなど東地中海を確保し反撃を企画していた。2月までに北アフリカ・リビアの東半分キレナイカ地方を占領し、ギリシャにも進駐した。一方、ドイツ軍は、劣勢のイタリア軍支援のため、エルヴィン・ロンメル陸軍大将率いる「ドイツアフリカ軍団」を投入。2月14日にリビアのトリポリに上陸後、迅速に攻撃を開始し、イタリア軍も指揮下に置きつつイギリス軍を撃退した。4月11日にはリビア東部のトブルクを包囲したが、占領はできなかった。さらに5月から11月にかけて、エジプト国境のハルファヤ峠で激戦になり前進は止まった。ドイツ軍は88ミリ砲を駆使してイギリス軍戦車を多数撃破したが、補給に問題が生じて12月4日から撤退を開始。12月24日にはベンガジがイギリス軍に占領され、翌年1月6日にはエル・アゲイラまで撤退する。3月11日に、中立国のアメリカはレンドリース法を成立させ、自らは参戦しない代わりに、ソ連やイギリス、中華民国などの、ドイツや日本、イタリアとの交戦国に対して大規模軍事支援を開始する。4月6日、ドイツ軍はユーゴスラビア王国（ユーゴスラビア侵攻）やギリシャ王国などバルカン半島（バルカン半島の戦い）、エーゲ海島嶼部に相次いで侵攻。続いてクレタ島に空挺部隊を降下（クレタ島の戦い）させ、大損害を被りながらも同島を占領した。ドイツはさらにジブラルタル攻撃を計画したが中立国スペインはこれを認めなかった。またこの間にハンガリー王国、ブルガリア王国、ルーマニア王国を枢軸国に加えた。6月22日、ドイツは不可侵条約を破棄し、北はフィンランド、南は黒海に至る線から、イタリア、ハンガリー、ルーマニア等、他の枢軸国と共に約300万の大軍で対ソ侵攻作戦（バルバロッサ作戦）を開始し、独ソ戦が始まった。冬戦争でソ連に領土を奪われたフィンランドは6月26日、ソ連に宣戦布告した（継続戦争）。開戦当初、赤軍（当時のソ連陸軍の呼称）の前線部隊は混乱し、膨大な数の戦死者、捕虜を出し敗北を重ねた。歴史的に反共感情が強かったウクライナ、バルト三国等に侵攻した枢軸軍は、共産主義ロシアの圧政下にあった諸民族から解放軍として迎えられ、多くの若者が武装親衛隊に志願した。また、西ヨーロッパからもフランス義勇軍 (fr) などの反共義勇兵が枢軸国軍に参加した。ドイツ軍は7月16日にスモレンスク、9月19日にキエフを占領。さらに北部のレニングラードを包囲し、10月中旬には首都モスクワに接近。市内では一時混乱状態も発生し、そのためソ連政府の一部は約960km離れたクイビシェフへ疎開した。ドイツ軍は急速に侵攻していたが、秋の雨の時期から泥まみれの悪路に悩まされ、補給も滞り、進撃の速度が緩んだ。また戦場に出現したソ連軍の新型T-34中戦車、KV-1重戦車や、「カチューシャ」ロケット砲などに苦戦。そして冬に備えた装備も不足したまま、11月には例年より早い冬将軍の到来で厳しい寒さに見舞われる。その厳寒の中、ドイツ軍は11月半ばにはモスクワへの進攻を再開し、郊約23kmにまで迫ったが12月5日、ソ連軍は反撃を開始してドイツ軍を150km以上も撃退し、第二次世界大戦勃発以来、ドイツ軍はかつて無い深刻な敗北を喫した。8月9日、イギリス・アメリカは領土拡大意図を否定する大西洋憲章を発表した。8月25日、ソ連・イギリスの連合軍は中立国イランに南北から進撃し、占領した（イラン進駐）。イラン国王は中立国アメリカに英ソ両軍の攻撃を止めさせるよう訴えたが、ルーズベルト大統領は拒否した。ポーランドとフィンランドへの侵攻、バルト三国併合などの理由で、英・米両国はソ連と距離をおいていたが、独ソ戦開始後は、ヒトラーのナチス・ドイツ打倒のため、ソ連を連合国側に受け入れることを決定。イランを占領しペルシア回廊を確保したうえで、アメリカの武器貸与法に基づき、ソ連へ大規模軍事援助を行うことになった。一方、ドイツは日本に対し、東から対ソ攻撃を行うよう働きかけるが、日本は独ソ戦開始前の4月13日に日ソ中立条約を締結していた。また南方の資源確保を目指した日本は、東南アジア・太平洋方面進出を決め、対ソ参戦を断念する。ソ連は日本に送り込んだリヒャルト・ゾルゲら、スパイの情報から日本の動向を察知し、極東ソ連軍の一部をヨーロッパに振り分けることができた。ドイツの占領地では、秘密国家警察ゲシュタポとナチス親衛隊が住民を監視し、ユダヤ人やレジスタンス関係者へ過酷な恐怖政治を行った。特に独ソ開始後、アインザッツグルッペンと呼ばれる特別行動部隊による大量殺人で犠牲者数が激増した。それを見聞きした国防軍関係者の中には、反ナチスの軍人が増えていく。ヒトラーも軍の作戦に細かく干渉し、司令官を解任した。そのため軍部の中で反ヒトラーの陰謀を企てるなど、ドイツの戦時体制は決して一枚岩でなかった。12月7日（現地時間）、日本軍がマレー半島のイギリス軍を攻撃し（マレー作戦）ここに大東亜（太平洋）戦争が勃発した。またマレー半島を攻撃した数時間後に、日本軍はアメリカのハワイにある真珠湾のアメリカ海軍の基地を攻撃した。これに対し12月8日にアメリカとオランダが日本に宣戦を布告。日本の参戦に呼応して12月11日、ドイツ、イタリアもアメリカ合衆国に宣戦布告。日本が枢軸国の一員として、アメリカが連合国の一員として正式に参戦し、ここにきて名実共に世界大戦となった。
東部戦線では、モスクワ方面のソ連軍の反撃はこの年の春までには衰え、戦線は膠着状態となる。ドイツ軍は、5月から南部のハリコフ東方で攻撃を再開する。さらに夏季攻勢ブラウ作戦を企画。ドイツ軍の他、ルーマニア、ハンガリー、イタリアなどの枢軸軍は6月28日から攻撃を開始し、ドン川の湾曲部からヴォルガ川西岸のスターリングラード、コーカサス地方の油田地帯を目指す。一方ソ連軍は後退を続け、スターリングラードへ集結しつつあった。7月23日、ドイツ軍はコーカサスの入り口のロストフ・ナ・ドヌを占領。8月9日、マイコープ油田を占領した。ドイツ海軍のカール・デーニッツ潜水艦隊司令官率いるUボートは、イギリスとアメリカを結ぶ海上輸送網の切断を狙い、北大西洋を中心にアメリカ、カナダ沿岸やカリブ海、インド洋にまで出撃し、多くの連合国の艦船を撃沈。損失が建造数を上回る大きな脅威を与えた（大西洋の戦い）。しかし、このころより英米両海軍が航空機や艦艇による哨戒活動を強化したため、逆に多くのUボートが撃沈され、その勢いは限定されることになる。8月23日からはスターリングラード攻防戦が開始された。まず空軍機で爆撃し、9月13日から市街地へ向けて攻撃が開始。連日壮絶な市街戦が展開された。しかし、10月頃よりドイツ軍の勢いが徐々に収まっていく。11月19日、ソ連軍は反撃を開始し、同23日には逆に冬の装備に弱い枢軸国軍を包囲する。12月12日、エーリッヒ・フォン・マンシュタイン元帥は南西方向から救援作戦を開始し、同19日には約35kmまで接近するが、24日からのソ連軍の反撃で撃退され、年末には救援作戦は失敗する。北アフリカ戦線では、エルヴィン・ロンメル将軍率いるドイツ・イタリアの枢軸国軍が、この年の1月20日から再度攻勢を開始。6月21日、前年には占領できなかったトブルクを占領。同23日にはエジプトに侵入し、30日にはアレクサンドリア西方約100kmのエル・アラメインに達した。しかし、補給の問題と燃料不足で進撃を停止する。10月23日から開始されたエル・アラメインの戦いでイギリス軍に敗北し、再び撤退を開始。11月13日、イギリス軍はトブルクを、同20日にはベンガジを奪回する。同盟国イタリア軍は終始頼りなく、欧州戦域を事実上一国のみで戦うドイツ軍は、自らの攻勢の限界を見ることとなる。さらに西方のアルジェリア、モロッコに11月8日、トーチ作戦によりアメリカ軍が上陸し、東西から挟み撃ちに遭う形になった。さらに北アフリカのヴィシー軍を率いていたフランソワ・ダルラン大将が連合国と講和し、北アフリカのヴィシー軍は連合国側と休戦した。これに激怒したヒトラーはヴィシー政権の支配下にあった南仏を占領（アントン作戦）した。イギリス軍は、ヴィシー政権の植民地であるアフリカ沖のマダガスカル島を、南アフリカ軍の支援を受けて占領した。これに対しドイツからの依頼もありインド洋からイギリス海軍を駆逐した日本軍は、5月にマダガスカル島へ進出、日本軍の特殊潜航艇がディエゴスアレス港を攻撃、イギリスのタンカー1隻を撃沈、イギリス海軍の戦艦を1隻大破し、さらに上陸した日本軍兵士が陸戦を行いイギリス軍兵士を死傷するなどの戦果をあげている。しかしアフリカはドイツ軍の作戦範疇であったため、日本軍はこれ以上の攻撃は避けている。ドイツ海軍は大西洋とインド洋の一部地域における連合国の海上封鎖を突破して、同盟国である日本がそのほぼ全域を支配していたアジアおよびインド洋水域からゴム、スズ、モリブデン等の戦略物資をドイツへ持ち帰るべく高速貨物船を派遣した。往路には日本の必要とする工作機械等の軍需品を日本にもたらした。日本海軍はドイツ船舶を「柳船」という秘匿名称で呼び、昭南やペナンなどの基地を提供しただけでなく、日本海軍の艦艇を提供し燃料や物資補給を行うなど協同作戦を行った。この年の1月20日、ベルリン郊外ヴァンゼーにおいてナチス党の重要幹部が集結し「ユダヤ人問題の最終的解決」について協議したヴァンゼー会議を行われた。これ以後、ワルシャワなどゲットーのユダヤ人住民に対し、この年の7月からアウシュヴィッツ＝ビルケナウやトレブリンカ、ダッハウなどの強制収容所への集団移送が始まった。収容所に併設された軍需工場などで強制労働に従事させ、ガス室を使って大量殺戮を実行したとされる。大量殺戮は「ホロコースト」と呼ばれ、1945年にドイツが連合国に降伏する直前まで、ドイツ国民の支持または黙認の元に継続された。最終的に、ホロコーストによるユダヤ人（他にシンティ・ロマ人や同性愛者、精神障害者、政治犯など数万人を含めた）の死者は諸説あるが、数百万人に達すると言われている。
1月10日、スターリングラードを包囲したソ連軍は、総攻撃を開始、包囲されたドイツ第6軍は2月2日、10万近い捕虜を出し降伏。歴史的大敗を喫した。勢いに乗ったソ連軍はそのまま進撃し、2月8日クルスク、2月14日ロストフ・ナ・ドヌ、2月15日にはハリコフを奪回する。しかし、3月にはドイツ軍はマンシュタイン元帥の作戦でソ連軍の前進を阻止し、同15日ハリコフを再度占領した。7月5日からのクルスクの戦いは、史上最大の戦車同士の戦闘となった。ドイツ軍はソ連軍の防衛線を突破できず、予備兵力の大半を使い果たし敗北。以後ドイツ軍は、東部戦線では二度と攻勢に廻ることは無く、ソ連軍は9月24日スモレンスクを占領。11月6日にはキエフを占領した。北アフリカ戦線では、西のアルジェリアに上陸したアメリカ軍と、東のリビアから進撃するイギリス軍によって、ドイツ・イタリア両軍はチュニジアのボン岬で包囲された。5月13日、ドイツ軍約10万、イタリア軍約15万は降伏し、北アフリカの戦いは連合軍の勝利に終わる。連合国軍はさらに7月10日、イタリア本土の前哨シチリア島上陸作戦（ハスキー作戦）を開始し、シチリア島内を侵攻。8月17日にはイタリア本土に面した海峡の街メッシーナを占領した。イタリア戦線と、その後のヨーロッパ戦線での戦いで、アメリカ陸軍の日系アメリカ人部隊第442連隊戦闘団は、アメリカ軍内における深刻な人種差別を跳ね除け、死傷率314%という大きな犠牲を出しながら、アメリカ陸軍部隊史上最多の勲章を受けるなど歴史に残る大きな活躍を残した他、対日戦においても暗号解読や通訳兵として貢献した。これは戦後、日系アメリカ人の地位向上に大きく貢献した。また、法的に人種差別が認められていたアメリカにおいて、過酷な人種差別を受けていたアフリカ系アメリカ人も多数が下級兵士として参加し、ヨーロッパ戦線を中心に多数の勲功を上げた。各地で連戦連敗を重ね、完全に劣勢に立たされたイタリアでは講和の動きが始まっていた。7月24日に開かれたファシズム大評議会では、元駐英大使王党派のディーノ・グランディ伯爵、ムッソリーニの娘婿ガレアッツォ・チャーノ外務大臣ら多くのファシスト党幹部が、ファシスト党指導者ムッソリーニの戦争指導責任を追及、統帥権を国王に返還することを議決した。孤立無援となったムッソリーニは翌25日午後、国王ヴィットーリオ・エマヌエーレ3世から解任を言い渡され、同時に憲兵隊に逮捕され投獄された。9月3日、イタリア本土上陸も開始された（イタリア戦線）。同日、ムッソリーニの後任、ピエトロ・バドリオ元帥率いるイタリア新政権は連合国に対し休戦。9月8日、連合国はイタリア降伏を発表した（イタリアの講和）。ローマは直ちにドイツ軍に占領され、国王とバドリオ首相ら新政権は、連合軍占領地域の南部ブリンディジへ脱出した。逮捕後、新政権によってアペニン山脈のグラン・サッソ山のホテルに幽閉されたムッソリーニは同月12日、ヒトラー直々の任命で、ナチス親衛隊オットー・スコルツェニー大佐率いる特殊部隊によって救出された。9月15日、ムッソリーニはイタリア北部で、ナチス・ドイツの傀儡政権「イタリア社会共和国（サロ政権）」を樹立し、同地域はドイツの支配下に入る。一方、南部のバドリオ政権は10月13日にドイツへ宣戦布告したが、これは形だけのものであった。日本海軍は数度に渡り、遠くドイツの占領下にあるフランスのキールに連絡潜水艦を送っていたが、この3月にはイタリア海軍がドイツ海軍との間で大型潜水艦の貸与協定を結んだ後に「コマンダンテ・カッペリーニ」など5隻の潜水艦を日本軍占領下の東南アジアに送っている。しかしこれらの潜水艦は、日本軍占領下に到着後まもなくイタリアが降伏したためドイツ軍に捕獲された。また、イタリア租界のあった天津港など東アジアで活動していたイタリア海軍の艦船が、イタリア降伏後に日本軍やドイツ軍の指揮下に入るのを拒否し、神戸港などで自沈している。また、フランスの降伏後、亡命政権・自由フランスを指揮していたシャルル・ド・ゴールは、ヴィシー政権側につかなかった自由フランス軍を率い、イギリス、アメリカなど連合国軍と協調しつつ、アルジェリア、チュニジアなどのフランス植民地やフランス本国で対独抗戦・レジスタンスを指導した。さらにこの年、連合国の首脳及び閣僚は1月14日カサブランカ会談、8月14日 - 24日ケベック会談、10月19日 - 30日第3回モスクワ会談、11月22日 - 26日カイロ会談、11月28日 - 12月1日テヘラン会談など相次いで会議を行った。今後の戦争の方針、枢軸国への無条件降伏要求、戦後の枢軸国の処理が話し合われた。しかし、連合国同士の思惑の違いも次第に表面化することになった。
1月下旬、ソ連軍はレニングラードの包囲網を突破し、900日間におよぶドイツ軍の包囲から解放した。4月にはクリミア半島、ウクライナ地方のドイツ軍を撃退、6月22日からは夏季攻勢（バグラチオン作戦）が開始され、ソ連軍の圧倒的な物量の前にドイツ中央軍集団は壊滅。ソ連は開戦時の領土をほぼ奪回し、更にバルト三国、ポーランド、ルーマニアなどに侵攻していった。1944年8月1日、ポーランドの首都ワルシャワでは、ソ連の呼びかけでポーランド国内軍や市民が蜂起（ワルシャワ蜂起）したが、ロンドンの亡命政府系の武装蜂起のためソ連軍は救援しなかった。一方、ヒトラーもソ連が救援しないのを見越して徹底的な鎮圧を命じ、その結果約20万人が死亡、10月2日に蜂起は失敗に終わった。ほぼ同時期、スロバキア共和国でもソ連軍支援の民衆蜂起が起きたが、ドイツ軍は苛烈な方法で鎮圧した。また8月23日にはルーマニア（ルーマニア革命）、9月にはブルガリアの政変で、親独政権が崩壊し枢軸側から脱落した。10月にはハンガリーも降伏しようとしたが、その動きを察知したドイツ軍はパンツァーファウスト作戦で全土を占領、矢十字党による傀儡政権を樹立させ降伏を阻止した。しかしルーマニアのプロイェシュティ油田喪失でドイツの石油供給は逼迫する。一方、本格的な反攻のチャンスをうかがっていた連合軍は6月6日、アメリカ陸軍のドワイト・アイゼンハワー将軍指揮の元、北フランス・ノルマンディー地方にアメリカ軍、イギリス軍、カナダ軍、そして自由フランス軍など、約17万5000人の将兵、6,000以上の艦艇、延べ12,000機の航空機を動員した大陸反攻を目的としたオーバーロード作戦（ノルマンディー上陸作戦）を開始。多数の死傷者を出しながら上陸した。ノルマンディー在住の民間人に多数の犠牲者を出し、女性たちは強姦された。1940年6月のダンケルク撤退以来約4年ぶりに再び西部戦線が構築された。この上陸の2日前、6月4日にはイタリアの首都ローマは連合軍に占領された。敗北を重ねるドイツでは、軍部の将校の一部に、ヒトラーを暗殺し連合軍との講和を企む声が強まり7月20日、国内予備軍司令部参謀伯爵クラウス・フォン・シュタウフェンベルク大佐により、ヒトラー暗殺計画が決行されたが失敗した。疑心暗鬼に苛まれたヒトラーは、反乱グループとその関係者約200人を残忍な方法で処刑させた。また、国民的英雄ロンメル元帥の関与を疑い、自殺するか裁判を受けるか選択させ10月14日、ロンメルは自殺した。ドイツ軍は、上陸後の連合軍の進撃を食い止めていたが、7月25日以降、連合軍はノルマンディー地方の西部を迂回したコブラ作戦の結果、ついに戦線は突破され、ドイツ軍はファレーズ付近で包囲された。8月には連合軍はパリ方面へ進撃を開始。8月16日には南フランスにも連合軍が上陸した（ドラグーン作戦）。8月25日、自由フランス軍とレジスタンスによってパリは解放された。ドイツ軍はパリをほぼ無傷のまま明け渡したため、多くの歴史的建造物や市街地は、大きな被害を免れた。フランス共和国臨時政府がパリに帰還し、フランスの大半が連合軍の支配下に落ち、ヴィシー政権は崩壊した。占領中のドイツ軍に協力した「対独協力者（コラボラシオン）」の多くが死刑になり、またドイツ軍と親しかった女性が丸坊主にされるなどのリンチも横行し、ココ・シャネルのようにドイツ軍将校の愛人とドイツ軍のスパイを務めた上に、国外へ亡命する者もいた。9月3日、イギリス軍はベルギーの首都ブリュッセルを解放した。次いで一気にドイツを降伏に追い込むべくイギリス軍のモントゴメリー元帥は9月17日、オランダのナイメーヘン付近でライン川支流を越えるマーケット・ガーデン作戦を実行するが、拠点のアーネムを占領できず失敗する。また補給が追いつかず、連合軍は前進を停止。ドイツ軍は立ち直り、1944年中に戦争を終わらせることは不可能になった。またこの頃、ドイツ軍は開発中の、世界初の実用ジェット戦闘機メッサーシュミット Me 262やジェット爆撃機アラド Ar 234、同じく世界初の飛行爆弾V1、次いで世界初の弾道ミサイルV2ロケットなど、新兵器を実用化し、実戦投入したが、圧倒的な物量を背景にした連合軍の勢いを止めるのは不可能だった。10月9日、スターリンとチャーチルはモスクワで、バルカン半島における影響力について協議した。両者間では、ルーマニアではソ連が90%、ブルガリアではソ連が75%の影響力を行使する他、ハンガリーとユーゴスラビアは影響力は半々、ギリシャではイギリス・アメリカが90%とした。その後、12月16日からドイツ軍はベルギー、ルクセンブルクの森林地帯アルデンヌ地方で反攻（バルジの戦い）を試みた。冬の悪天候を突いた奇襲で連合軍はパニック状態に陥り、戦線を一時的に約130km押し戻された。また、オットー・スコルツェニー指揮のコマンド部隊がアメリカ軍に偽装し、後方撹乱を行った。しかし、ドイツ軍は連合軍の拠点バストーニュを占領できず、天候の回復とその後、態勢を立て直した連合軍の反撃で後退を余儀なくされる。この頃ドイツは、イギリス経済疲弊を目的としたイギリスポンド紙幣の偽造作戦「ベルンハルト作戦」を実施し、一部のヨーロッパ諸国でポンドの価値が急落するなど一定の成果を出していた。なお、この年の7月から、戦後の世界経済体制の中心となる金融機構についての会議が、アメリカ・ニューハンプシャー州、ブレトン・ウッズで45か国が参加して行われ、ここでイギリス側のケインズが提案した清算同盟案と、アメリカ側のホワイトが提案した通貨基金案がぶつかりあった。当時のイギリスは戦争で多くの海外資産を失い、33億ポンドの債務を抱え、清算同盟案を提案したケインズの案に利益を見出していた。しかし戦後アメリカの案に基づいたブレトン・ウッズ協定が結ばれることとなる。
1月12日、ソ連軍はバルト海からカルパティア山脈にかけての線で攻勢を開始。1月17日ポーランドの首都ワルシャワ、1月19日クラクフを占領し、1月27日にはアウシュヴィッツ強制収容所を解放した。その後、2月3日までにソ連軍はオーデル川流域、ドイツの首都ベルリンまで約65kmのキュストリン付近に進出した。ポーランドは、1939年9月以降独ソ両国の支配下に置かれていたが、今度はその全域がソ連の支配下に入った。2月4日から11日まで、クリミア半島のヤルタで米英ソ3カ国首脳によるヤルタ会談が行われた。そこでドイツの終戦処理、ポーランドをはじめ東ヨーロッパの再建、ソ連の対日参戦及び南樺太や千島列島・北方領土の帰属問題が討議された。西部戦線のドイツ軍は1月16日、アルデンヌ反撃の開始地点まで押し返された。その後、連合軍は3月22日から24日にかけて相次いでライン川を渡河し、イギリス軍はドイツ北部へ、アメリカ軍はドイツ中部から南部へ進撃する。4月11日にはエルベ川に達し、4月25日にはベルリン南方約100km、エルベ川のトルガウで、米ソ両軍は握手する（エルベの誓い）。南部では4月20日ニュルンベルク、30日にはミュンヘン、5月3日にはオーストリアのザルツブルクを占領した。ドイツ軍は3月15日から、ハンガリーの首都ブダペスト奪還と、油田確保のため春の目覚め作戦を行うが失敗する。この作戦で組織的兵力となりうる軍部隊をほぼ失ったヒトラーは、「ドイツは世界の支配者たりえなかった。ドイツ民族は栄光に値しない以上、滅び去るほかない」と述べ、ドイツ国内の生産施設を全て破壊するよう「焦土命令」（または「ネロ指令」）と呼ばれる命令を発する。しかし、軍需相アルベルト・シュペーアはこれを聞き入れず破壊は回避された。これ以降ヒトラーは体調を崩し、定期的に行っていたラジオ放送の演説も止め、ベルリンの総統地下壕に篭もり、国民の前から姿を消す。ソ連軍はハンガリーからオーストリアへ進撃し4月13日、首都ウィーンを占領した。4月16日、ベルリン正面のソ連軍の総攻撃が開始され、ベルリン東方ゼーロウ高地以外の南北の防衛線を突破される。4月20日、ヒトラーは最後の誕生日を迎え、ヘルマン・ゲーリング、ハインリヒ・ヒムラー、カール・デーニッツらの政府や軍の要人はそれを祝った。その夜、彼らはヒトラーからの許可によりベルリンから退去し始めたが、ヒトラー自身はベルリンから動こうとしなかった。4月25日、ソ連軍はベルリンを完全に包囲（詳細はベルリンの戦いを参照）した。このような絶望的状況の中、ドイツ軍はヒトラーユーゲントなどの少年兵や、まともな武器も持たない兵役年齢を超えた志願兵を中心にした国民突撃隊まで動員し最後の抵抗を試みた。ベルリンを脱出したゲーリングは4月23日、連合軍と交渉すべく、ヒトラーに対し国家の指導権を要求する。マルティン・ボルマンにそそのかされたヒトラーは激怒し、ゲーリング逮捕を命令するが果たされなかった。4月28日にはヒムラーが中立国スウェーデンのベルナドッテ伯爵を通じ、連合軍と休戦交渉を試みていることが公表され、ヒトラーはヒムラーを解任、逮捕命令を出した。一方、イタリア北部では連合軍の進撃とパルチザンの蜂起により、4月25日にイタリア社会共和国は名実ともに崩壊した。ムッソリーニは逃亡中、スイス国境のコモ湖付近の村でパルチザンに捕えられた。4月28日、愛人のクラーラ・ペタッチと共に射殺され、その死体はミラノ中心部の広場で逆さ吊りで晒された。イタリア駐在のドイツ軍C方面軍も5月4日に降伏している。4月30日15時30分頃、ヒトラーは前日結婚したエヴァ・ブラウンと共に自殺した。死体は遺言に沿って焼却された。ヒトラーは遺言で大統領兼国防軍総司令官にデーニッツ海軍元帥を、首相にヨーゼフ・ゲッベルス宣伝相を、ナチ党担当相および遺言執行人にマルティン・ボルマン党官房長を指定していたが、ゲッベルスもヒトラーの後を追い5月1日、妻と6人の子供を道連れに自殺した。連合軍がドイツ国内、オーストリアへ進撃するにつれ、ダッハウ、ザクセンハウゼン、ブーフェンヴァルト、ベルゲンベルゼン、フロッセンビュルク、マウトハウゼンなど、各地の強制収容所が次々に解放され、収容者とおびただしい数の死体が発見されたことにより、ユダヤ人絶滅計画（ホロコースト）をはじめとする、ナチスの犯罪が明るみに出された。一方、ドイツ軍を駆逐したソ連は、新たにソ連領としたポーランド東部からポーランド人とユダヤ人を追放したため、送還先のポーランドではポーランド人によるユダヤ人虐殺事件も起きた（ソビエト占領下のポーランドにおける反ユダヤ運動）。5月2日、首都ベルリン市はソ連軍に占領された。その際、ベルリン市民の女性の多くがソ連兵に強姦されたと言われている。ある医師の推定では、ベルリンでレイプされた10万の女性のうち、その後死亡した人が1万前後でその大半が自殺だった。また東プロイセン、ポンメルン、シュレージエンでの被害者140万人の死亡率は、さらに高かったと推定される。全体で少なくとも200万のドイツ人女性がレイプされ、繰り返し被害を受けた人もかなりの数に上ると推定される（同上より）。ヒトラーの遺言に基づき、彼の跡を継いで指導者となったデーニッツ海軍元帥は仮政府を樹立し（フレンスブルク政府）、連合国との降伏交渉を開始した。5月7日、フレンスブルク政府の命によってドイツ国防軍は連合国に無条件降伏し、アルフレート・ヨードル上級大将がアイゼンハワーの司令部に赴き、国防軍代表として降伏文書に署名し、停戦が5月8日午後11時1分に発効すると定められた（ドイツの降伏文書 (en)）。翌午後11時にはベルリン市内のカールスホルスト（Karlshorst）の工兵学校で、降伏文書の批准式が行われ、ドイツ国防軍代表ヴィルヘルム・カイテル元帥と連合軍代表ゲオルギー・ジューコフ元帥、アーサー・テッダー元帥が降伏文書の批准措置を行った。これによりドイツ国、イタリア王国の二国の枢軸国が連合国側に降伏し、ヨーロッパでの戦いは終結した。その後も欧州では小規模かつ局地的な戦闘は続いたものの、国家間での戦闘行為は最後の枢軸国である大日本帝国による東アジア太平洋地域のみとなった。
5月8日午後11時1分に停戦が発効し、各地の枢軸軍は順次降伏していったが、ソ連軍らとドイツ軍の戦闘はプラハの戦いが終結する5月11日まで続いた。なおソ連軍が停戦後も停戦を無視して戦いを継続するのは、対日戦でも同様の事であり、戦時法に明らかに違反するものであった。なおこの前後に、多数のナチス親衛隊員やドイツ軍人が、潜水艦や船舶、徒歩でバチカンやスペイン、ノルウェーなどを経由して、アルゼンチンやブラジル、チリなどの南アメリカ諸国に逃亡した。また残る枢軸国の日本へUボートで逃亡したとの報道もあったが、これは誤りであった。その後7月17日から、ベルリン南西ポツダムにて、ヨーロッパの戦後問題を討議するポツダム会談が行われた。イギリスのウィンストン・チャーチル首相、4月12日のルーズベルト大統領の急死に伴い、副大統領から昇格・就任したアメリカのハリー・S・トルーマン大統領、ソビエト連邦のヨシフ・スターリン首相が出席した。この会議によって、ドイツの戦後分割統治などが取り決められたポツダム協定の締結が行われた。一方で、この会談のさなかには残る枢軸国の日本に対し降伏を勧告するポツダム宣言の発表も行われている。実際に、ドイツとの戦いを終えたイギリスやアメリカの将兵が、残る日本との戦いの元へ次々に送られたほか、日本との和平条約があるソ連軍も隠密裏に送られた。ソ連軍に降伏した枢軸国の将兵はシベリアなどで強制労働させられた。さらに終戦直前から戦後にかけて、ソ連を含む中欧・南欧・東欧からは1200万人を超えるドイツ人が追放され、200万人以上がドイツに到着できず命を落とした。
1931年9月18日に南満州鉄道が爆破されたとして、関東軍と中華民国軍のあいだで戦闘が勃発。関東軍が奉天、南満州を占領する(満州事変)。さらに1933年2月23日に日本軍が熱河省に侵攻するなど、中華民国との関係が悪化する。翌日には国際連盟総会で「中日紛争に関する国際連盟特別総会報告書」確認の投票が行われ、さらに満州国建国などを国際連盟の場で非難され、日本はこれを不服として3月に国際連盟を脱退する。1936年12月7日に中華民国の張学良は蒋介石に対し、国共内戦を停止し対日戦に向かうことが救国となると勧告したが、蒋は張学良は中国共産党に惑わされていると一喝した。12月12日、張学良の親衛隊が宿泊先を襲撃して蒋介石を拘束拉致した。蒋介石は中国共産党の周恩来らとの会談で反共姿勢から抗日姿勢への転換を最終的には受諾し、南京に12月26日に帰還した。そしてついに1937年7月7日、第二次世界大戦がヨーロッパで始まる約2年2か月前に、日本軍と中華民国軍の衝突である盧溝橋事件が勃発、ここに全面戦争である日中戦争が始まった。一旦は中華民国側は遺憾の意思を表明し、「責任者を処分すること」、「盧溝橋付近には中華民国軍にかわって保安隊が駐留すること」、「事件は藍衣社(青シャツ隊)、中国共産党など反日暴力団体が指導したとみられるため今後取り締る」という内容の停戦協定が締結されたが、その後中華民国側でも日本軍を挑発し対日武力行使決定が決定、通州事件や第二次上海事変、北平占領など日中戦争はまたたくまに中華民国全土に拡大していく。欧米諸国でも中華民国内に租界を置く国は多く、日英米の間でも上海でのヒューゲッセン遭難事件、揚子江のパナイ号事件、蕪湖のレディバード号事件等がおきたが、近衛内閣の広田弘毅外相が善処し、イギリスのロバート・クレイギー大使とアメリカのジョセフ・グルーから高く評価された。しかし、1938年3月におきたドイツのオーストリア併合（アンシュルス）の翌週、第1次近衛内閣のもとで野党は反対勢力を失い、日中戦争を鑑みた国家総動員法が成立した。さらに日中戦争が激しさを増す中、ついに日本政府は東京オリンピックを7月に返上した。
なお、ナチス政権下のドイツの極東政策は1936年には日独防共協定を結ぶ一方で、中独合作で中華民国と結ばれていた。中華民国は孔祥熙をドイツに派遣しヒトラーと会談、ドイツ軍は日中戦争を戦う中華民国軍にアレクサンダー・フォン・ファルケンハウゼンを派遣するなど、日本と中華民国との間で大きく揺れていた。ナチ党のヨアヒム・フォン・リッベントロップ等は日本との連携を重視していたが、外務省では日本との協定に反し中華民国派が優勢だった。しかし1938年にリッベントロップが外相に就任し、大島浩中将が10月に大使に就任すると日本重視の姿勢が決定的となり、中華民国に派遣されていた軍事顧問団は撤収、またイタリアに続きドイツ製武器の供給は停止することになった。また天津に租界を持つイタリアも、1930年代中盤には元財務相アルベルト・デ・ステーファニを金融財政顧問に、さらに空軍顧問のロベルト・ロルディ将軍と海軍顧問が中華民国に常駐し、フィアットやランチア、ソチェタ・イタリアーナ・カプロニやアンサルドなどのイタリア製の兵器を大量に輸出し日中戦争に投入、日本側から抗議を受けていた。しかしエチオピア戦争での対イタリア経済制裁に中華民国が賛同した事に対して、上海総領事として勤務した経験もあったガレアッツォ・チャーノ外相は「遺憾」とし、1937年11月には日独に次いで防共協定に調印した。さらに1938年5月から6月にかけて、イタリアは大規模な経済使節団を日本と満州国に送り、長崎から京都、名古屋、東京など全国を視察し、天皇や閣僚、さらに各地の商工会議所などが歓迎に当たった。その後8月にイタリアは中華民国への航空機売却を停止し、12月にはドイツに次いで空海軍顧問団の完全撤退を決定。完全に日本重視となった。さらに同年11月にはイタリアは満州国を承認している。これらの返礼もあり、日本陸軍や満州陸軍はイタリアからの航空機や戦車、自動車や船舶などの調達を進め、相次いで日中戦争の戦場に投入した。またイタリアも大豆の供給先として満州国からの全輸出量の5パーセントを占め、アメリカからの輸入をストップするなど、イタリアもドイツも完全に日本重視となる。
1939年8月23日の独ソ不可侵条約締結は日本に衝撃を与え、これを受け当時の平沼騏一郎内閣は「欧洲の天地は複雑怪奇」との言葉を残して8月28日に政治責任を取り総辞職し、日本の政界も揺るがす大混乱となった。また大島浩大使もこの責任を取りベルリンより帰朝を命ぜられ、帰国後の12月27日に大使依願免職し、次の駐独大使にはドイツとの対独同盟に懐疑的で「親米」と言われた来栖三郎が継いだ。しかし続く阿部内閣も短命に終わり、対独同盟派の勢いは停滞した。そのような中で9月1日にドイツがポーランドに侵略を開始、9月3日にはイギリスとフランスがドイツに宣戦布告し、ついにヨーロッパで第二次世界大戦が勃発した。ソ連も独ソ不可侵条約の秘密議定書に基づき、9月17日にソ連・ポーランド不可侵条約を一方的に破棄しポーランドへ東から侵攻した。その後はドイツとフランス、イギリスの間で戦闘は起きなかったものの、1940年に入りドイツがベルギーやオランダに侵攻したがすぐに降伏するなど、枢軸国の勢力が拡大するに及び、7月には参謀総長閑院宮載仁親王と陸軍三長官会議により親英米派の米内内閣は辞任に追い込まれた。そのような中、1940年1月に日米通商航海条約が失効し、日米関係は開国以来の無条約時代に突入し、悪化しつつある情勢の打開が求められた。日独伊三国同盟に消極的であった米内内閣のあとを受けた第2次近衛内閣においては、勢いのいいドイツやイタリアなど枢軸国との提携を主張する松岡洋右外相らの声が高まった。7月22日には「世界情勢推移ニ伴フ時局処理要綱」が策定され、基本国策要綱が閣議決定された。
日中戦争の勃発に伴い、蒋介石は日本との徹底抗戦の構えを崩さず、日本側も当時の首相の近衛文麿が「爾後國民政府ヲ對手トセズ」とした近衛声明を出し、和平の道は閉ざされた。日本は蒋介石に代わる新たな交渉相手として、日本との和平交渉の道を探っていた汪兆銘の擁立を画策した。汪兆銘は日本の軍事力を背景として、北京の中華民国臨時政府や南京の中華民国維新政府などを結集し、1940年3月30日には蒋介石とは別個の国民政府を南京に樹立した。汪は自らの政府を国民党の正統政府であるとして、政府の発足式を「国民政府が南京に戻った」という意味を込めて「還都式」と称した。政府発足後に、イタリア王国やタイ、フランスのヴィシー政権や満州国などの枢軸国、バチカンなどが国家承認した。しかしドイツが承認したのは1941年7月になってからだった。
フランスのフィリップ・ペタンは、1940年に入りドイツの猛攻が続くなかマキシム・ウェイガン陸軍総司令官とともに対独講和を主張し、6月21日にフランスはドイツに休戦を申し込み、翌6月17日に独仏休戦協定が成立した。その後7月10日にペタン率いる親独のヴィシー政権が成立した。これをうけて6月19日、日本側はフランス領インドシナ政府に対し、仏印ルートの閉鎖について24時間以内に回答するよう要求した。当時のフランス領インドシナ総督ジョルジュ・カトルー将軍は、シャルル・アルセーヌ＝アンリ駐日フランス大使の助言を受け、本国政府に請訓せずに独断で仏印ルートの閉鎖と、日本側の軍事顧問団（西原機関）の受け入れを行った。6月22日に成立したヴィシー政権はこの決断をよしとせず、カトルーを解任してジャン・ドクー提督を後任の総督とした。しかしカトルーの行った日本との交渉は撤回されず、日本の松岡洋右外務大臣とアルセーヌ＝アンリ大使との間で日本とフランスの協力について協議が開始された。8月末には交渉が妥結し松岡・アンリ協定が締結された。その後9月22日に日本はフランス領インドシナ総督政府と西原・マルタン協定を締結し、これを受けて日本軍は北部仏印に進駐した（仏印進駐）。なおその様な中で11月23日にはタイとフランス領インドシナ政府との間でタイ・フランス領インドシナ紛争が勃発し、日本の仲介による1941年5月8日の東京条約締結まで続いた（実質上のタイ王国の勝利）。
さらに9月7日には新同盟締結のためにドイツから特使ハインリヒ・スターマーが来日し、松岡との交渉を始めた。スターマーはヨーロッパ戦線へのアメリカ参戦を阻止するためとして同盟締結を提案し、松岡も対米牽制のために同意した。9月27日には日独伊三国同盟が締結された。実質的に対英米同盟となり日独伊三国同盟は拡大し、1940年11月にハンガリー、ルーマニア、スロバキア独立国が、1941年3月にはブルガリア、6月にはクロアチア独立国が加盟した。また、三国同盟実現には「親米」と言われた来栖では力不足との声が上がり、そこで1940年12月に大島が駐独大使に再任された。これに対してアメリカのルーズベルト大統領は「脅迫や威嚇には屈しない」や「民主主義の兵器廠」などの演説を行い、三国同盟側に対する警戒を国民に呼びかけた。一方、水面下ではアメリカ側から密使が送られ「日米諒解案」の策定が行われるなど日米諒解に向けての動きも存在した。また枢軸国の一員となったフィンランドは1940年8月にドイツと密約を、やはり枢軸国として名を連ねたタイも1941年12月日本と日泰攻守同盟条約をそれぞれ結んだが三国同盟には加盟しなかった。満州は三国同盟に加盟しなかったものの、軍事上は事実上日本と一体化していた。また防共協定に加盟したスペイン（フランコ政権）も三国同盟には加わらなかったが、戦争の前半期においては協力的な関係を持った。
1940年1月に日米通商航海条約が失効して以降、7月26日にはアメリカの日本への輸出切削油輸出管理法成立。8月には石油製品（主にオクタン価87以上の航空用燃料）などの輸出許可制。10月16日には日本に対する屑鉄輸出を禁止するなど次々と禁輸攻勢を打ち出し、日本にとって最大の輸出国であることを逆手に取り、日中戦争を戦う日本へのプレッシャーをかけて来ることとなった。これに対して日本海軍などでは民間商社を通じ、ブラジルやアフガニスタンなどで油田や鉱山の獲得を進めようとしたが、全てアメリカの圧力によって契約を結ぶことができず、年内には民間ルートでの開拓を断念した。さらにアメリカは中立法に現れていた非介入主義をフランクリン・ルーズベルト大統領がさらに緩和し、1941年3月にはレンドリース法を設置し、大量の戦闘機・武器や軍需物資を中華民国、イギリス、ソビエト連邦、フランスその他の連合国に対して供給した。終戦までに総額501億ドル（2007年の価値に換算してほぼ7000億ドル）の物資が供給され、そのうち314億ドルがイギリスへ、113億ドルがソビエト連邦へ、32億ドルがフランスへ、16億ドルが中華民国へ提供された。
またアメリカは、1940年8月に蒋介石総統と宋美齢夫人からの軍事支援の要請を受け、ルーズベルト大統領の指示を受け設立された「ワシントン中国援助オフィス」の支援の下、アメリカ合衆国義勇軍(American Volunteer Group、AVG)を設立し、ここに日中戦争への軍事介入を開始した。しかし日本軍を刺激しないようにあくまで「義勇軍」という名目を保った。シェンノートは、カーチスP-40などの100機のアメリカ製の最新鋭戦闘機と、シェンノートと同じくアメリカ軍籍を一時的に抜いて「民間人による義勇兵」となったパイロット100名、そして200名の地上要員をアメリカ軍内から集め、1941年春には中華民国に送る。部隊名は中華民国軍の関係者からは中国故事に習い「飛虎」と名づけ、「フライングタイガース」の名称で知られるようになる。シェンノートらAVGのメンバーは「民間人」として、友好国イギリスの植民地のビルマに向け渡航、現地にて正式に中華民国軍に入隊し、英領ビルマのラングーンの北にあるキェダウ航空基地を借り受け本拠地とした。
1941年4月からは東京とワシントンD.C.で行われていた日米交渉が本格化され、「全ての国家の領土保全と主権尊重」、「他国に対する内政不干渉」、「通商を含めた機会均等」、「平和的手段によらぬ限り太平洋の現状維持」という「ハル四原則」を提示し、近衛首相ら日本政府側はこれを歓迎した。しかしドイツやイタリア、ソ連を訪問中で、この4月に日ソ中立条約を結んだばかりの松岡外相は、この案が自身が関わることなく作成されたものであったため、松岡外相の強硬な反対で白紙に戻った。さらに松岡外相は、日独伊三国同盟にソ連を加えた「ユーラシア四ヶ国同盟締結」を構想していたが、1939年8月に独ソ不可侵条約を結んだばかりの独ソ間が、わずか1年10か月しか経たない6月22日にドイツがソ連を奇襲攻撃したことでここに独ソ戦が開かれ、その望みを打ち砕いた。松岡外相はドイツに合わせ即時対ソ宣戦を主張し、ドイツも強くそれを望んだが、日本が日ソ中立条約を結んだばかりのソ連に参戦する大きな根拠もなく、さらに先に起きたノモンハン事件において大きな被害を受けたことにより「熟柿論」が台頭する陸軍も反対し、閣内にあって暴走状態にあった松岡外相の更迭は、政権存続のための急務となっていた。ここに近衛首相は松岡に外相辞任を迫るが拒否。近衛は7月16日に内閣総辞職し、松岡を外した上で第3次近衛内閣を発足させ、松岡はここで完全に外された。しかし、松岡は常々からイギリスとの戦争は避け得ないと考えていたが、アメリカとの戦争は望んでいなかった。松岡は「英米一体論」を強く批判し、イギリスと戦争中であるドイツと結んでも、アメリカとは戦争になるはずがないと考えていた。
1941年6月25日の大本営政府連絡懇談会で「南方施策促進に関する件」が策定され、南部仏印への進駐が決まった（南進論）。一方、7月には対ソ連の戦争（北進論）準備行動として関東軍特種演習を発動した。その中でアメリカは日本に対する石油の輸出許可制をしいた。その一方で、日本は本国がドイツ軍の占領下におかれ、ロンドンに置かれた亡命政府の下にあるオランダ領東インドと石油などの資源買い付け交渉を行っており、交渉は一時成立したにもかかわらず、その後オランダ領東インドの供給量が日本の要求量に不足しているとして、日本は6月に交渉を打ち切った。この交渉で鍵となったのが航空機用燃料の量で、アメリカの圧力によってオランダ植民地政府側が供給する量は日本が求めた量の1/4に留められた。このせいで当時の日本では航空機用燃料の貯蔵量が底をつきかけた。さらに7月25日にアメリカは在米日本資産を凍結し日米間の航路も遮断、同日日本は南部仏印進駐をアメリカに通告した。アメリカは石油の輸出の全面禁止をほのめかしたが、7月28日に予定通り南部仏印進駐が行われた。なお現在のベトナムとは違い当時の仏印では石油は掘れなかった。
8月1日にアメリカは、南部仏印進駐に対する制裁という名目のもと石油輸出の全面禁止、イギリスは対日資産の凍結と日英通商航海条約等の廃棄、亡命先のイギリスの圧力を受けたオランダ植民地政府は、対日資産の凍結と日蘭民間石油協定の停止をそれぞれ決定した。中でも日本は石油の約8割をアメリカから輸入していたため、石油輸出の全面禁止は深刻な問題であり、早期に開戦しないとこのままではジリ貧になると陸軍を中心に強硬論が台頭し始める事となった。これらの対日経済制裁の影響について、日本ではアメリカ・イギリス・中華民国・オランダによる経済包囲が行われるとして「ABCD包囲網」と呼ぶ動きが広まった。なおアメリカは、8月に大西洋憲章を締結した大西洋会談で、イギリス首相のチャーチルから参戦要請を受けており、日本もドイツから日米交渉の打ち切りを勧告されていた。これをうけて9月3日には御前会議で「対米（英蘭）戦争を辞せざる決意」を含む「帝国国策遂行要領」が決定され、1941年10月末を目処とした開戦準備が決定された。その一方で、8月7日に近衛首相は昭和天皇から「首脳会談を速やかに取り運ぶよう」との督促をうけ、野村大使に宛て「（日米国交の）危険なる状態を打破する唯一の途は、此の際日米責任者直接会見し互いに真意を披露し以て時局救済の可能性を検討するにありと信ず」として、ルーズベルト大統領との首脳会談を提案するよう訓電した。首脳会談の申し入れは野村からハル国務長官に行われたが（ルーズベルト大統領はチャーチル首相との大西洋会談に出かけていたため不在）、ハルの返事は曖昧であった。しかしルーズベルトは首脳会談の提案には好意的で、ホノルルに行くのは無理だが、ジュノーではどうかと返事をした。
陸軍はアメリカの回答をもって日米交渉も事実上終わりと判断し、参謀本部は政府に対し、外交期限を10月15日とするよう要求した。外交期限の迫った10月12日、戦争の決断を迫られた近衞は外相・豊田貞次郎、海相・及川古志郎、陸相・東條英機、企画院総裁・鈴木貞一を荻外荘に呼び「五相会議」を開き、対英米戦争への対応を協議した。いわゆる「荻外荘会談」である。そこでは中華民国からの撤兵を行うことで、日米交渉妥結の可能性があるとする近衛首相と豊田外相と、「妥結ノ見込ナシト思フ」とする東條陸相の間で対立が見られた。近衛首相は「今、どちらかでやれと言われれば外交でやると言わざるを得ない。（すなわち）戦争に私は自信はない。（戦争をやるなら指揮を）自信ある人にやってもらわねばならん」と述べ、10月16日に政権を投げ出し、10月18日に内閣総辞職した。近衞首相と東條陸相は、東久邇宮稔彦王を次期首相に推すことで一致した、しかし、東久邇宮内閣案は、戦争になれば皇族に累が及ぶことを懸念する木戸幸一内大臣らの運動で実現せず、東條陸相が次期首相となった。この推薦には「現役陸相の東條しか軍部を押さえられない」という木戸内大臣の強い期待があったが、その期待は、「軍人（＝官僚）が選挙の洗礼を受けていないで首相という全権を得てしまう」という民主主義国家としてはあり得ないことが起き、その結果ますます止まらなくなった軍部の暴走と、さらに日本が近衛首相という「文民政権」から、東條首相兼陸軍相という「軍事政権」への切り替えが行われ、国家を「戦時体制」に舵を向けたと、当然ながらイギリスやアメリカ、フランスなどの民主主義国家に受け止められるという、2つの点を完全に無視していた。
なお、このような中で9月27日のアメリカ共産党員の北林トモなどの逮捕を皮切りに、ソ連のスパイ網関係者が順次拘束・逮捕され、その後ドイツの「フランクフルター・アルゲマイネ・ツァイトゥング」紙の記者をカバーとして、東京府に在住していたリヒャルト・ゾルゲなどを頂点とするソ連のスパイ組織が、日本国内で諜報活動および謀略活動を行っていたことが判明した。10月18日に外事課は検挙班を分けてゾルゲ、マックス・クラウゼン、ブランコ・ド・ヴーケリッチの外国人容疑者や、その前後に尾崎秀実や西園寺公一を検挙し、ここにいわゆる「ゾルゲ事件」が明らかになった。ゾルゲは日本軍の矛先が同盟国のドイツが求める対ソ参戦に向かうのか、イギリス領マラヤやオランダ領東インド、アメリカ領フィリピンなどの南方へ向かうのかを探った。尾崎などからそれらを入手することができたゾルゲは、それを逮捕直前の10月4日にソ連本国へ打電した。その結果、ソ連は日本軍の攻撃に対処するためにソ満国境に配備した冬季装備の充実した精鋭部隊を、ヨーロッパ方面へ移動させることが出来たと言われる。ゾルゲの逮捕を受けて大使館付警察武官兼国家保安本部将校で、スパイを取り締まる責任者のヨーゼフ・マイジンガーは、ベルリンの国家保安本部に対して「日本当局によるゾルゲに対する嫌疑は、全く信用するに値しない」と報告している。さらにゾルゲの個人的な友人であり、ゾルゲにドイツ大使館付の私設情報官という地位まで与えていたオイゲン・オット大使や、国家社会主義ドイツ労働者党東京支部、在日ドイツ人特派員一同もゾルゲの逮捕容疑が不当なものであると抗議する声明文を出した。またオット大使やマイジンガーは、ゾルゲが逮捕された直後から、「友邦国民に対する不当逮捕」だとして様々な外交ルートを使ってゾルゲを釈放するよう日本政府に対して強く求めていた。しかし間もなく特別面会を許されたオットは、ゾルゲ本人からソ連のスパイであることを聞き知ることになる。ゾルゲの死刑は第二次世界大戦末期の1944年11月7日、ロシア革命記念日に巣鴨拘置所にて死刑が執行された。
東條首相の下で10月23日からは「帝国国策遂行要領」の再検討が行われたが、結局再確認に留まり、日米交渉の期限は12月1日とすることが決まった。10月14日に日本は対アメリカの最終案として「甲案」と「乙案」による交渉を開始した。11月6日には、日本政府は帝国国策遂行要領に基いて、南方軍にイギリス領マラヤやシンガポール、ビルマ、香港など、またオランダ領ジャワやアメリカ領フィリピンなどの攻略を目的とする「南方作戦準備」が指令され、11月15日には発動時期を保留しながらも作戦開始が指令された。これを受け、11月26日早朝に「赤城」、「加賀」、「蒼龍」、「瑞鶴」、「飛龍」などからなるアメリカに向けた日本海軍機動部隊の第一航空艦隊は、南千島の択捉島単冠湾（ヒトカップ湾）からハワイの真珠湾に向け出港した。なおこれは、アメリカの出方により途中で引き返す可能性あることが、あらかじめ海軍上層部には伝えられていた。なおこの日本海軍の動きは、アメリカ側には全く察知されなかった。また、太平洋航路の龍田丸の航海は、11月24日に横浜を出発し、12月7日前後にロサンゼルスへ入港する予定だった。だが、この時点で日本は12月8日の開戦を決定して準備を進めており、開戦と共に龍田丸がロサンゼルスで拿捕されるのは確実であった。しかし大本営海軍部（軍令部）は、開戦日を秘匿するために龍田丸をあえて出港させることにする。ただし11月24日出発ではなく12月2日に出発を遅らせ、さらに海軍省は木村庄平龍田丸船長に「12月8日零時に開封するように」との箱を渡した。なお日本郵船のロンドン線やハンブルク線などの欧州路線は、欧州戦域の悪化ですでに運休となっていた。
11月27日（アメリカ時間11月26日）に、裏では日本軍による南方作戦準備が着々と進む中で、アメリカのコーデル・ハル国務長官から野村吉三郎駐米大使と、対米交渉担当の来栖三郎遣米特命全権大使、に通称「ハル・ノート」（正式には：合衆国及日本国間協定ノ基礎概略/Outline of Proposed Basis for Agreement Between the United States and Japan）が手渡された。この中には、「最恵国待遇を基礎とする通商条約再締結のための交渉の開始」や「アメリカによる日本資産の凍結を解除、日本によるアメリカ資産の凍結を解除」、「円ドル為替レート安定に関する協定締結と通貨基金の設立」など、日本にとって有利な内容が含まれていたが、「仏印の領土主権尊重」や「日独伊三国同盟からの離脱」、日中戦争下にある「中国大陸（原文「China」）からの全面撤退」と言った譲歩を求める内容もあった。この文章はあくまでハルの出した「基礎提案（Proposed Basis）」であり、その上に「厳秘、一時的にして拘束力なし(Strictly Confidential, Tentative and Without Commitment)」と明確に書かれてあったが、内容的には日本側の要望はすべて無視したものであったことから、日本側は事実上の「最後通牒」と認識した。そしてこの中にある日本側が最重要視する「満州国を含む全中国からの撤退」か、それとも「満州国を含まない全中国からの撤退」を求めているか否か、また実際に「最後通牒」か否かなど重要な点をハルをはじめ全くアメリカ側に対し明確にしないまま、12月1日の御前会議で日本政府は対英米蘭開戦を決定する。そのような中で対イギリスやオランダ植民地に対しても裏では進軍を開始し、12月4日に三亜で作戦の全船団の出撃を確認した馬来部隊指揮官・小沢治三郎海軍中将は同地から出撃。山下奉文陸軍中将以下約2万人の第二十五軍先遣兵団の乗船する輸送船も艦艇に護衛され、ついにマレー半島を目指して進撃を開始した。ワシントンD.C.の日本大使館では暗号機を1機残して廃棄を命じ、館員が残存文書を焼却した。この様に対英米蘭開戦を決定しながら、その裏ではマレー半島とハワイに向かう日本海軍機動部隊をいつでも反転できるようにしたまま、日本政府はぎりぎりまで来栖三郎と野村吉三郎の両大使にハルとの交渉を進めさせたが、ついに打開策は見つけらなかった。