2012年1月5日、シアトル・マリナーズと年俸150万ドル＋先発数20以上と投球回数140以上、タイトル受賞によって変動していく出来高340万ドルの1年契約を結んだ。スプリングトレーニングでは5試合の登板で防御率3.60、WHIP1.53の成績を残すも、先発ローテーション入りすることなく開幕を迎える。しかし開幕から出番がなく、4月17日にはメジャー開幕ロースターに登録された全投手で登板のない唯一の選手となり、20日のシカゴ・ホワイトソックス戦の6回に3番手としてメジャーリーグ初登板。その後はロングリリーフとして起用され、5月30日のテキサス・レンジャーズ戦では7回から3回を投げ5安打3失点、2四死球の投球でプロ入り後初となるメジャー初セーブを挙げる。6月16日のサンフランシスコ・ジャイアンツ戦では同点の6回から2回無安打無失点の投球でメジャーリーグ初勝利を挙げる。7月2日のボルチモア・オリオールズ戦でメジャーリーグ初先発。この試合ではイチローと川﨑宗則も先発出場し、同一チームで日本人選手3人が先発出場するのはメジャーリーグ史上初となった。後半戦から先発ローテーション入りし、7月30日のトロント・ブルージェイズ戦では、8回を4安打、1失点、13奪三振、3四球の投球で先発初勝利を挙げ、13奪三振はプロ入り後の自己最多かつルーキーとしての球団最多記録となった。8月17日のミネソタ・ツインズ戦では7回1失点の好投で4勝目を挙げる。この試合では4回まで走者を出さず、フェリックス・ヘルナンデスが前日に達成した完全試合から合わせて、メジャーリーグ史上1974年以降最長となる42者連続アウトのチーム記録を達成した。9月14日のレンジャーズ戦ではダルビッシュ有と投げ合い、5¹⁄₃回を2本塁打を含む7安打2失点の投球で5敗目を喫する。後半戦はデビッド・プライスに次ぐリーグ2位の防御率2.50を記録。最終的には先発としては16試合に登板し8勝4敗、防御率2.65、WHIP1.23。防御率はフェリックス・ヘルナンデスが2005年に記録した2.67を抜いて球団新人記録となった。9月には代理人をアーン・テレムに変更していたことを明かし、11月4日に2年総額1400万ドル（3年目は年俸700万ドルの球団オプション）でマリナーズと契約を延長した。2013年、開幕から先発ローテーション入りし、誕生日となった4月12日のレンジャーズ戦ではダルビッシュ有と投げ合い、6²⁄₃回を3安打1失点の投球で2勝目を挙げ、この試合の5回に四球を与えるまで開幕から18回連続無四球も記録した。6月10日のヒューストン・アストロズ戦まで、ホームのセーフコ・フィールドでは前年から9試合連続でのクオリティ・スタートを記録する安定した投球を続け、前半戦は20試合の先発で8勝4敗、リーグ6位の防御率3.02、リーグ1位のWHIP0.94の成績で折り返し、オールスターに選手間投票での選出を果たす。前半戦最終戦となった7月14日のロサンゼルス・エンゼルス戦に先発したため、アメリカン・リーグの監督を務めたデトロイト・タイガース監督のジム・リーランドの方針でオールスター当日の登板はなかった。25日のツインズ戦では、6回4安打無失点の好投でメジャー移籍後初の10勝目を挙げ、9月13日のセントルイス・カージナルス戦で200イニングに到達。その後も好投を続け、後半戦は13試合の先発で6勝2敗、防御率2.14、WHIP1.11の好成績を残し、最後の3試合は23回連続無失点を記録。シーズン通算ではリーグ7位の14勝、日本人選手歴代2位となるリーグ3位の防御率2.66、同じく日本人選手歴代1位となるリーグ2位のWHIP1.01、同じく2位となるリーグ3位の219.2イニングを投げ、rWARはリーグ1位かつ日本人投手歴代1位となる7.0、RSAAはリーグ1位の36.13を記録した。P/IP（1イニングあたりの投球数）はリーグ1位の14.12、ストライク割合（ストライク/全投球）68%、与四死球率1.64は共にリーグ3位と、コントロールと燃費のよさが目立つシーズンとなった。サイ・ヤング賞投票ではマックス・シャーザーとダルビッシュ有に次ぐ3位に入る。2014年、1月20日に南カリフォルニアで練習中にネットをつかんだ際に右手中指の第一関節を痛め、4週間から6週間の投球禁止となったことを2月12日に発表した。28日の再検査でさらに3週間の投球禁止と診断され、3月29日に15日間の故障者リスト入りした。4月27日からAAA級タコマ・レイニアーズでリハビリを開始し、5月3日に故障者リストから外れた。メジャー通算50試合目の先発となった同日のアストロズ戦で復帰しシーズン初勝利を挙げ、その後も3連勝を挙げる。6月には2試合連続の5失点を喫したが、7月7日のツインズ戦でメジャー通算30勝目に到達し、12日のオークランド・アスレチックス戦では8²⁄₃回を無失点の投球で規定投球回に到達するなど復調。14試合の先発で8勝4敗、防御率2.98、WHIP1.00の成績で前半戦を折り返す。7月29日のクリーブランド・インディアンス戦では日米通算2000投球回に到達し9勝目を挙げる。10勝目を挙げた8月8日のホワイトソックス戦で前年からの合計350イニングに到達し、翌年の契約オプションの更新条件を満たす。9月5日のレンジャーズ戦で2年連続の14勝目を挙げ、チームもワイルドカードを争う好調を見せていたが、その後3連敗を喫し、9月は防御率7.61、WHIP1.56と絶不調に陥る。シーズン最終登板では6¹⁄₃回を4安打2失点の投球でメジャー自己最多の15勝目を挙げるが、チームは1勝差で13年ぶりのポストシーズン進出を逃しシーズンを終えた。この年は与四球21（与四球率1.06）と抜群の制球力を見せた。オフには日米野球2014のMLB選抜に選出され、東京ドームでの第2戦に先発登板した。2015年、開幕から3試合に登板して0勝1敗、防御率6.61と不調で、右広背筋を痛めて4月24日に15日間の故障者リスト入りした（登録上は21日から）。7月6日に復帰し、デトロイト・タイガース戦に先発したが5回5失点で降板し敗戦投手となった。8月12日のボルチモア・オリオールズ戦で先発し、3四球7奪三振で、MLBでは自身初完投、初完封となるノーヒットノーランを達成。日本人選手としては、2001年の野茂英雄（ボストン・レッドソックス）以来2人目の達成となった。2015年のメジャーリーグ・レギュラーシーズンでは4人目、DH制のあるアメリカン・リーグでは3年ぶりの達成となった。戦線離脱もあったため、20試合の先発登板に留まって規定投球回到達を逃した。調子の波が大きかったこともあり、防御率はメジャー移籍後ワーストの3.54だった。11月2日にFAとなった。フリーエージェントとなった岩隈の獲得にドジャースが乗り出していることが4日分かったが、フィジカルチェック後に白紙に戻され、12月18日、マリナーズと1年契約（2017年、2018年の契約は球団が選択権を持つ）で再契約した。2016年、防御率はメジャー移籍以来最低となる4点台でシーズンを終えるも、勝利数はメジャー自己最多となる16勝を挙げる。2017年、開幕から6試合の先発登板で0勝2敗、防御率4.35の成績で、6試合目の登板となった5月3日のロサンゼルス・エンゼルス戦で左膝に打球を受けた。当初は次回の登板を予定より2日順延させ、同月11日のトロント・ブルージェイズ戦に先発予定と発表されたが、新たに右肩の炎症も発覚したため、同10日に10日間の故障者リスト入りとなった。その後の精密検査の結果、同13日には4～6週間の離脱を要すると発表された。6月14日には傘下アドバンスドA+級のモデスト・ナッツで実戦復帰を果たし、4回を1安打無失点、4三振と好投した。同19日に傘下AAA級タコマ・レイニアーズで2度目の調整登板を行い、順調ならば同月週末のヒューストン・アストロズ戦でメジャーに復帰する予定だったが、2回で1本塁打を含む4安打4失点、3三振、2四球と精彩を欠き、メジャー昇格は見送られた。7月4日には同1日に行った投球練習の際に違和感を訴え、最低1週間のノースロー調整を要すると発表され、9月19日には今シーズン中の復帰を断念することをスコット・サーバイス監督が発表した。同27日に右肩のクリーニング手術を受け、回復まで5か月を要する見込みと診断された。11月2日に翌年の契約オプションを行使しないことを通告され、FAとなったが、11月27日にマリナーズとマイナー契約を結び、2018年のスプリングトレーニングに招待選手として参加することになった。2018年9月5日、傘下マイナーの1Aエバレットの一員としてスポケーン戦に先発し、2回4安打3失点、1奪三振、3四球で敗戦投手となった。球速は88マイル（約142km/h）を記録するなど、復調の兆しがあった。昨年9月の手術後、今回が3度目の実戦登板だった。9月11日、メジャーでの登板を果たせないまま、この年のシーズン限りでマリナーズを退団することが発表された。岩隈本人は来シーズン以降も現役を続投する意向で、日本球界復帰も視野に入れている。9月26日の本拠地でのオークランド・アスレチックス戦の試合前に始球式を務めた（捕手役はイチロー）。