シンシナティは1788年、マシアス・デンマン、ロバート・パターソン、およびイスラエル・ルドローの3人の入植者によって、オハイオ川北岸のこの地に創設された。その後、ジョン・フィルソンがデンマンから800エーカー（323ha）の入植地の1/3を購入し、ロサンティビルと名付けた。その翌々年の1790年、北西部領土総督アーサー・セントクレアは、ジョージ・ワシントンが会長を務め、自身も所属していたシンシナティ協会の名を取って、シンシナティと改称した。 初期の移民にはドイツ系が多く、そのうちの1人で、セントクレアの後任としてこの地にあったワシントン砦に入城していたデイビット・ジーグラーが1802年にシンシナティの初代市長となった。やがて1819年、シンシナティは市として正式に法人化された。初期のシンシナティは食肉加工、殊に豚肉加工の中心地として発展し、Porkopolis（豚肉の都）と呼ばれた。また、オハイオ川の河港であったシンシナティは19世紀前半から蒸気船が寄港する水上交通の拠点、および蒸気船製造の拠点として発展し、1825年に建設の始まったマイアミ・エリー運河がその成長を促した。マイアミ・エリー運河はオハイオ川の支流であるグレートマイアミ川を起点に北進し、1827年に北郊のミドルタウンまで開通し供用開始、その後1830年にデイトンまで、そして1840年にはエリー湖岸のトレドまで延伸した。加えて陸上においても、1836年にリトル・マイアミ鉄道の建設が認可され.、1846年にスプリングフィールドまで全通、1849年にはスプリングフィールドまで開通したマッド・リバー・アンド・レイク・エリー鉄道と接続して、エリー湖のサンダスキー湾の湖港へとつながった。1853年には、リトル・マイアミ鉄道の途中駅ゼニアでコロンバス・アンド・ゼニア鉄道と接続して、州都コロンバスへと至る鉄道交通も確立された。商業も早い時期から発展し、街にはオハイオ川を下ってさらに西を目指す入植者の需要に応えるようにホテルやレストラン、酒場が建ち並び、1837年にはプロクター・アンド・ギャンブルが創立した。市のこうした急成長の最中、シンシナティの住民は市をQueen City（女王都市）と呼ぶようになった。1850年には、シンシナティは115,435人の人口を抱え、ニューヨーク（515,547人）、ボルチモア（169,054人）、ボストン（136,881人）、フィラデルフィア（121,376人）、ニューオーリンズ（116,375人）に次ぐ全米第6の都市に成長していた。南北戦争前夜には、オハイオ川1本隔てた対岸は南部の奴隷州という立地から、シンシナティは自由を求めてオハイオ川を渡った逃亡奴隷をさらに北へと逃がす地下鉄道の重要な拠点、そして奴隷制廃止運動の中心地となった。ハリエット・ビーチャー・ストウはシンシナティに住んでいた間、逃亡奴隷に会い、その話を基にして「アンクル・トムの小屋」を書き上げた。リーヴァイ・コッフィンは1847年にインディアナ州からシンシナティに移り、ここを奴隷制廃止活動の拠点とした。しかしそれと同時に、逃亡奴隷を捕捉して南部へ送り返そうとする者や、奴隷制廃止に反対の立場を取る者もまた多くいた。またこの時期のシンシナティの地域経済自体が、奴隷州との通商に大きく支えられていた。こうした背景から、19世紀中盤のシンシナティではしばしば人種がらみの暴動が起きた。1829年には、奴隷制廃止反対派が市内の黒人を攻撃し、暴動となった。この結果、1,200人の黒人が街を離れ、カナダに避難した。この暴動と避難は全米で議論を呼び、1830年にフィラデルフィアで第1回黒人会議が開かれるに至った。1836年には、700人の奴隷制廃止反対派が群れを成して黒人居住地区に攻撃を仕掛け、また奴隷制廃止派の週刊誌、The Philanthropist誌の本社を破壊した。同種の暴動は1841年にも起きた。1850年に逃亡奴隷法が成立すると、そうした緊張はさらに高まった。 南北戦争中には、シンシナティはその地理的条件から、北軍の重要な兵站拠点としての役割を果たすとともに、オハイオ軍管区の司令部が置かれた。また、郊外には新兵の徴集、訓練、および負傷兵の治療の拠点としてキャンプ・デニソンが設置された。その一方で、シンシナティは南軍にとっては格好の標的であった。1862年9月には、南軍の准将ヘンリー・ヒースが約8,000の兵を率いてシンシナティに侵攻しようとした。しかし、北軍の少将ルー・ウォーレスが指揮する約25,000のオハイオ軍に加えて、州知事デイビッド・トッドの号令で集結した、Squirrel Hunters（リス猟師）と呼ばれた約60,000の民兵が街の守りに就き、ヒース隊を撤退させた。シンシナティの防衛成功により、ウォーレスは一躍、この地の英雄として讃えられた。南北戦争が終わると、蒸気船に代わって、鉄道交通が目覚ましい成長を遂げたが、主要路線の多くは東部と北西部を結ぶものであった。シンシナティ市当局は工業化の進む中西部に南部の天然資源をもたらすのみならず、戦後復興の進む南部市場にアクセスする手段ともなる鉄道の必要性を認識し、1869年にシンシナティ・サザン鉄道を建設する法案を可決した。この鉄道は11年後の1880年に開通し、シンシナティとテネシー州チャタヌーガとが結ばれた。19世紀後半のシンシナティでは食肉加工に加えて、製鉄、繊維、木材加工といった産業が発展した。また、1889年には、もともとは馬車であったストリートカーが電化された。しかし、この頃になると、大陸横断鉄道の連節点となったシカゴやセントルイスが急速な成長を遂げ、また州内でも製鉄をはじめとする重工業都市としてクリーブランドが台頭してきたこともあり、シンシナティは成長を続けながらもその相対的な地位を落とした。それでもなお、1900年に至るまで、シンシナティは全米10大都市の1つに名を連ねていた。1929年の世界恐慌の際には、シンシナティが受けた経済的打撃は、鉄道よりも安価であるという理由による河川交通の盛り返しで相殺され、結果として全米の他の大都市に比べると軽微なものにとどまった。20世紀に入ると、シンシナティにも超高層ビルが建てられるようになった。1913年に完成したユニオン・セントラル・タワー（現称: PNCタワー）は、31階建て、高さ151mで、当時としては世界で5番目に高いビルであった。1931年には、カリュー・タワーが、世界恐慌の影響で建設費削減のためのデザイン変更を余儀なくされながらも完成した。シンシナティの人口は20世紀に入っても中盤まで緩やかではあるものの増え続け、1950年には人口503,998人でピークに達した。しかし、それ以降は全米の、特に東部・中西部の他の多くの大都市と同様、高速道路網の発達による郊外への人口流出等の要因によって、シンシナティの人口は減少に転じた。1970年代以降、シンシナティはダウンタウンを活性化する試みを行ってきた。1971年には、天候や路上の交通渋滞を気にせずにダウンタウン内を行き来できるよう、ダウンタウンの中心、ファウンテン・スクエアと、その3ブロック西のコンベンションセンターとを結ぶスカイウォークが設置された。このスカイウォークは1970-80年代にかけて立て続けに延伸され、1997年に全長2.1kmが完成した。しかし2000年代に入ると、スカイウォークの存在によって地上を行き来する歩行者が減り、ダウンタウンの活性化の妨げになっているという指摘がなされるようになり、経路途中のビルや施設の取り壊しや改修もあいまって、スカイウォークの一部が取り壊されていき、途切れるようになった。2003年には、ダウンタウンやその北に隣接するオーバー・ザ・ライン地区の再生をミッションとする、シンシナティ都心開発公社（3CDC）が設立された。