2007年、二軍で77試合に出場して302打数81安打、5本塁打、28打点、打率.268の成績を残した。7月に一軍に初めて昇格し、7月12日の阪神タイガース戦で一軍初出場（代走）。9月6日には延長戦となった対中日ドラゴンズ戦に代打で出場、決勝点となるプロ入り初安打初打点を記録した。2008年、巨人では松井秀喜以来の10代での開幕スタメン入り（8番・二塁手）を果たす。4月6日の対阪神戦において一軍での初本塁打を満塁弾で記録した。巨人で初本塁打が満塁弾となったのは1983年の駒田徳広以来25年ぶりのことだった。19歳3ヶ月での満塁弾というセ・リーグ最年少記録を打ち立てた。開幕戦で二岡智宏が負傷した影響もありその後は遊撃手としてスタメン出場を続けたが、夏場には打率が2割2分台にまでさがり、代打を出されることも増えたものの、二岡の復帰後も遊撃手の位置を譲ることはなく全試合スタメン出場を果たした。打率.257、8本塁打、43打点の成績を残した。高卒2年目での全試合スタメンは中西太、清原和博に続いて史上3人目（セ・リーグでは初）。オールスターゲームにも初出場し、第2戦で初安打を記録。埼玉西武ライオンズとの日本シリーズ第7戦では西口文也から本塁打を放つ。10代での日本シリーズ本塁打は当時西武だった清原以来22年ぶり。坂本自身は日本シリーズでは打率1割台と不振でチームも日本一を逃したが、前述の日本シリーズでも本塁打を放つなど、存在感を示し、大きく成長した一年となった。オープン戦・公式戦・オールスター戦・クライマックスシリーズ・日本シリーズの172試合全てに出場した。新人王は同僚である山口鉄也に譲ったが（坂本は次点）、巨人では高橋由伸以来10年ぶりにセ・リーグ会長特別表彰（新人選手特別賞）を受賞した。2009年、8番・遊撃手として2年連続での開幕スタメン出場を果たす。4月は主に下位打線での出場だったが、5月2日の対阪神タイガース戦では藤川球児からの決勝弾を含む1試合2本塁打を放つなど4割近い打率をキープする好調ぶりを受け、5月6日以降は1番打者として定着。しかし7月に腰痛を発症、強行出場し続けるも打率は低迷の一途を辿り、球宴直前の7月20日からの対横浜ベイスターズ戦3連戦を欠場した。これで前年の開幕戦から続いていた連続試合出場記録は226試合で途切れた。最終的に目標だった20本塁打には到達しなかったものの、4月以降一度も3割を切ることなく最終的に打率.306（リーグ4位）を記録。高卒3年目以内の3割到達は史上11人目（球団では川上哲治、千葉茂以来3人目）の快挙。青木宣親、トニ・ブランコに並び最多得点を記録し、自身初となるベストナインに選出された。2010年、主に1番打者として全試合フルイニング出場を達成。前年より打率こそ下がったものの、本塁打が大幅に増加し、巨人の遊撃手で最多となる31本塁打を放った。高卒4年目以内の30本塁打はNPB史上8人目、球団では王貞治・松井秀喜に続き3人目の快挙だった。勝負強さにも磨きがかかり、1970年の王貞治と前年の亀井善行に続く球団史上3人目のサヨナラ本塁打3本を記録。自己最多となる14盗塁を記録した。2011年、4月12日の東京ヤクルトスワローズとの開幕戦（ユーピーアールスタジアム）で、ヤクルトの開幕投手・石川雅規から2本のタイムリー二塁打を放ち、勝利に貢献。試合後のお立ち台にも上った。2年連続で全試合出場を果たし、得点圏打率ではリーグトップの.361をマークしたが、打撃不振や守備の乱れなどによりスタメン落ちした試合もあった。オフの契約更改では1,000万円減の1億1,000万円でサインし、プロ入り後初めての減額となった。2012年、開幕当初は1番を打ったが、4月26日の横浜DeNAベイスターズ戦からは3番を任される。この年は3年連続4度目の全試合出場を記録、2度目のベストナインにも選出された。長嶋茂雄に並ぶシーズン20度目の猛打賞（球団記録）、リーグ1位の長打51本（二塁打35、三塁打2、本塁打14）をマークすると共に、初の打撃タイトルとなる最多安打を獲得（長野と同時受賞）。自己最高打率（.311、リーグ2位）、盗塁数（16個）、出塁率（.359）を記録した。盗塁成功率は10盗塁以上の選手で両リーグ最高の.941だった。得点圏打率は.286に終わったものの、9月13日の阪神戦での岩田稔からの逆転3ラン本塁打や、9月18日の中日戦でのエンジェルベルト・ソトからの同点満塁本塁打を放つなど、ここ一番での勝負強さが光った。日本シリーズは25打数9安打、打率.360、3打点の成績でチームの3年ぶりの日本一に貢献。その後行われたアジアシリーズでも予選ラウンドから決勝戦に至るまでの3試合で13打数4安打、打率.308、4打点の成績を納め、アジアシリーズMVPも獲得した。オフの11月6日に「侍ジャパンマッチ2012「日本代表 VS キューバ代表」」の日本代表に選出された。12月4日には第3回WBC日本代表候補選手に選出された。2013年、2月20日に第3回WBC日本代表メンバー28人に選出された。結果は25打数6安打（.240）。シーズンでは4月19日の広島戦で球団新記録となる4年連続の満塁本塁打を放った。9月6日の阪神戦では故障の影響もあり初めて一塁手の守備に就いた。シーズン規定打席（446打席）到達時点で打率.303を記録していたが、最終的には.265に留まった。優勝決定後はスタメン落ちも経験しポストシーズンでも不振に終わった。2014年、3月28日の阪神タイガース戦（開幕戦・東京ドーム）で能見篤史から通算100号本塁打を達成。その後、開幕から12試合でフルイニング出場、連続安打を記録していたものの、4月30日の対ヤクルト戦（東京ドーム）では無安打で、8回の守備から交代となり共に記録は途切れた。翌日の同戦では首痛の為、この年初めて先発から外れ、6回に代走で出場するものの、野球規則の規定により連続試合出場は662でストップした。5月20日、対西武戦（西武ドーム）で初回1死一塁の場面で牧田和久から左前安打を放ち、NPB史上277人目の通算1000本安打を達成。25歳5カ月での達成はNPB史上3番目でセ・リーグ史上最年少記録となった。10月3日の横浜DeNAでは通算100盗塁を達成。シーズン途中まで1番打者を務めたが、中盤から3番に座ると持ち前の勝負強さを発揮し、得点圏打率3割2分8厘、同OPS.964とリーグトップの勝利打点を記録した。クライマックスシリーズでは第4戦に本塁打を放つも試合の大勢が決まった後の一発で相手にダメージを与える本塁打にならず、チームは4連敗でCS敗退となった。自身もこの試合の本塁打を含めて4試合で2安打に終わった。オフの10月9日に日米野球2014の日本代表に選出された。10月21日に「日本プロ野球80周年記念試合」の阪神・巨人連合チームに選出された。日米野球では主に6番・遊撃手として出場し、第3戦では決勝の二点本塁打を放つなど打率.357、1本塁打、2打点と日本代表の同シリーズ勝ち越しに大きく貢献した。12月には優勝旅行先のハワイで阿部慎之助に代わる主将に任命された。26歳での主将就任は巨人では戦後最年少。2015年、2月16日に「GLOBAL BASEBALL MATCH 2015 侍ジャパン 対 欧州代表」の日本代表に選出された。第1戦、第2戦とも出場し、3打数2安打3四球を記録した。シーズンでは4月11日のヤクルト戦で、初めて4番打者（球団史上82代目）としてスタメン出場した。4月29日、左ふくらはぎの張りで出場選手登録を抹消。5月13日に一軍に復帰した。8月15日には出場選手登録日数が8年に達したことで国内フリーエージェント権を取得。シーズン全体ではチームトップの68打点に17度の勝利打点を記録したものの、出場試合、安打数、二塁打、得点などは欠場の影響もありレギュラー定着後では自己最少、打率は前年を1分下回った。守備面ではリーグの遊撃手で1位の守備率.982を記録した。10月9日に第1回WBSCプレミア12の日本代表最終ロースター28名に選出された。11月8日、韓国との開幕戦では6回に記念すべき大会創設第1号となるソロ本塁打を左翼席に放つ。同大会では打率.200、1本塁打、6打点を記録。最優秀守備選手に選出された。2016年、過去3年間の成績に危機感を持ち、前年オフのプレミア12、そして2月に行われた侍ジャパン強化試合の練習中に筒香嘉智や中田翔などから助言を求める。打撃フォームの改造に取り組み、スイングの軌道や体重移動を修正してシーズンに臨んだ。4月28日の対阪神戦（甲子園）では3打数連続での本塁打を記録するなど開幕から好調をキープ。足の怪我でスタメンを外れることもあったが、打率.344、出塁率.433で自身初の首位打者と最高出塁率のタイトルを手にした。遊撃手として首位打者になるのはセ・リーグ史上初の快挙。長打も増え、6年ぶりの20本塁打となる23本の本塁打を放った（リーグ8位）。オフの10月18日に「侍ジャパン 野球オランダ代表 野球メキシコ代表 強化試合」の日本代表に選出。11月8日には自身初となるゴールデン・グラブ賞を受賞した。2017年、第4回WBCの日本代表に選出。打率4割超えを記録した。3月31日、中日との開幕戦（東京ドーム）で大野雄大から右方向へのホームランを打つと、7月9日の阪神戦でNPB通算1500本安打を達成。1354試合目での到達は巨人では川上哲治の1241試合、長嶋茂雄の1273試合に次ぐ歴代3位のスピード到達。28歳6ヶ月での到達は、榎本喜八の27歳9ヶ月に次ぐ史上2番目の年少記録だった。7月までは3割台中盤をキープしていたものの8月以降は失速し、最終成績は前年を下回った。守備成績は向上を見せ、失策数は自己最少の9個とシーズン全体で初めて一桁にとどめ、遊撃手としてリーグ1位となる守備率.987を記録、2年連続のゴールデングラブ賞を受賞した。2018年、4月25日の中日戦で、史上70人目となる通算300二塁打を達成。7月16日に行われた阪神戦で、史上191人目となる通算1500試合出場を達成した。しかしその試合で脇腹を痛め、2015年4月以来3年ぶりに出場選手登録を抹消され1ヶ月以上戦列を離れた。8月25日に34試合ぶりに「1番・遊撃手」として復帰すると、そこから11試合連続安打を記録するなどクライマックスシリーズ進出争いをするチームを牽引し、キャリアハイとなる打率.345、約1ヶ月の欠場がありながら自身7度目となるシーズン150安打以上となる152安打を記録した。遊撃手として.340以上を二度記録するのはNPB史上初の快挙。出場試合数はレギュラー定着後最少となる109試合に終わったが、打率が評価され2年ぶり4度目となるベストナインを受賞した。2年連続でシーズン失策数は9個と一桁だったものの、2年連続で受賞中だったゴールデングラブ賞は6票差で田中広輔に譲った。これについて坂本は、「今年においては田中の方がちゃんと試合数も出ていますし、見ていても上手だなと思った」と讃えた。12月11日、1億5000万円アップの年俸5億円（金額は推定）でサインし、遊撃手としては球界歴代最高額となった。2019年、この年より丸佳浩が加入したことを受け、攻撃型の２番打者として固定される。5月1日の対中日戦（東京ドーム）で山井大介からシーズン第8号本塁打を放ち、NPBにおける令和第1号本塁打を記録。ホームランボールとバットがサイン付きで野球殿堂博物館に寄贈され、即日展示された。5月12日の対ヤクルト戦では開幕から36試合連続試合出塁を記録し、1997年に金本知憲が記録した35試合を超えセ・リーグ新記録を樹立した。5月29日の対阪神戦でリーグトップの17号ソロ本塁打を放ち、史上104人目となる通算200本塁打を達成。巨人の生え抜きでは7人目の達成だった。なお坂本は、プロ入り第1号、通算100号、通算200号、さらに1500本安打、1500試合出場という節目の記録をすべて阪神戦で達成している。この年はオールスター前までで21本塁打を記録するなど本塁打を量産し、最終的に自己最多の40本塁打を記録。巨人生え抜きの右打者では、長嶋茂雄の39本を抜き最多となった。遊撃手の40本塁打は1985年の宇野勝（当時中日ドラゴンズ）以来、史上二人目の快挙であった。全試合出場に加えチーム三冠王となるなどチームを牽引し、主将に就任して以来初となるリーグ優勝を達成した。