2005年10月5日、自身の後任監督である堀内恒夫が成績不振により引責辞任。その後任として監督に再任した。背番号は88。2006年、シーズン当初は開幕ダッシュに成功し5月まで首位をキープしていたが、小久保裕紀、高橋由伸、阿部慎之助など怪我人が続出し、6月から7月の間に立て続けに8連敗、10連敗、9連敗（他に敵地18連敗、保護地域外26連敗など）を喫して優勝争いから脱落、8月4日には最下位に転落する。最終的には2年連続Bクラスとなる4位で終わる。2007年、故障で出遅れた上原浩治を「今季のみ限定」で抑えに転向させたり、それまでクリーンナップを務めていた高橋由伸を1番打者に固定するなど、型破りな選手起用が成功しチームを5年ぶりのリーグ優勝へと導いた。しかし、この年から導入されたセ・リーグのクライマックスシリーズ2ndステージで、ペナントレース2位の中日に初戦から3連敗を喫し、日本シリーズ出場を逃した。秋季キャンプは対象選手を伸び盛りの若手に特化。また高橋由伸と上原のポジションに関しては、上原が先発復帰（「選手が積み重ねてきたものがあるので強制はできない」としている）。かつての平成3本柱のひとりでリリーフエース経験もある槙原寛己を臨時コーチに招き、守護神候補として野間口貴彦や西村健太朗の指導を依頼。新聞で2007年を「“ホップ、ステップ、ジャンプ”のホップの年くらいにはなった」と語っている。2008年は、一時は首位・阪神タイガースに最大13ゲーム差をつけられるも、シーズン終盤の8月から9月にかけて12連勝含む26戦で21勝するなどし猛追、そのまま10月8日に阪神を逆転して首位に立ち、10月10日に2年連続リーグ優勝を達成する。クライマックスシリーズ2ndステージでは、中日を相手にアドバンテージの1勝を含む3勝1敗1分の成績を残し、2002年以来の日本シリーズ進出を決めた。日本シリーズではパ・リーグの覇者・埼玉西武ライオンズ相手に3勝4敗で敗退した。この年、神宮での雨中の開幕戦で、遊撃スタメンだった二岡智宏が足を負傷、二塁スタメンだった当時2年目・19歳の坂本勇人を本来のポジションである遊撃に回したが、坂本はこの試合以降の2008年の全試合、全イニングに起用され、急成長を遂げた。野手では他に亀井義行や、育成枠から隠善智也らを、投手陣でも前年に育成枠から昇格した山口鉄也や、若い越智大祐らを積極的に起用するなど、若手・中堅・ベテランを使い分ける采配が評価された。同年10月28日、日本野球機構より2009 ワールド・ベースボール・クラシック日本代表監督への就任を要請され受諾。背番号は83。2009年3月24日の決勝戦で韓国を5-3で破り、日本を大会2連覇に導いた。2009年シーズンが開幕すると、育成枠出身の松本哲也や坂本・亀井、原自ら「風神・雷神」と名づけた左右の中継ぎコンビ・山口と越智などの若手が次々に台頭した。また、上原浩治のMLB移籍によって先発投手の戦力低下が危惧されたが、ヤクルトから獲得したディッキー・ゴンザレスやテスト生出身のウィルフィン・オビスポがその穴を埋めたため前年とは対照的に春先から首位を快走した。野手陣においては、3年目の坂本を1番打者として起用、また前年までは代打や守備固めでの起用が多かった松本哲也・亀井善行をスタメンとして固定するなど、勢いのある若手をレギュラーとして起用した。リードした試合の終盤には主力選手をベンチに下げたり、谷佳知を相手先発投手に応じてスタメン・代打と使い分けたり、捕手の阿部慎之助や外野手の亀井を一塁手としても起用するなど選手層の厚さを活かした柔軟な用兵を見せ好成績をキープし首位を快走、9月23日にV9（1965年 - 1973年）以来のリーグ3連覇を果たした。ベテランの小笠原道大やアレックス・ラミレスが期待通りの成績を残したことも、若手起用にも繋がり相乗効果となり、年間安打数1375本は球団歴代最多となった。第２次巨人監督時代の長嶋らと対照的にベテランやホームランバッターに依存せず、若手を積極的に起用する原の手腕は多くの解説者に高く評価された。クライマックスシリーズ第2ステージでは3年連続となった中日相手に4勝1敗（レギュラーシーズン1位のアドバンテージ1勝を含む）で勝利。2年連続日本シリーズ出場となった。日本シリーズでは北海道日本ハムファイターズに4勝2敗で勝利。監督として2度目の日本一を達成する。11月12日にはWBC及び日本シリーズの優勝が評価され、2度目の正力松太郎賞を受賞。11月14日にはアジアシリーズの代替大会として行われた日韓クラブチャンピオンシップにも勝利。監督としてWBC、セ・リーグ、日本シリーズ、日韓統一王者の4冠を達成した。2009年12月6日にスイス・ローザンヌで開かれた国際野球連盟の総会において2009 ワールド・ベースボール・クラシック優勝などの実績が評価され、世界最優秀監督に選出された。2010年は、ドラフト１位で長野久義を獲得し前年同様リーグ優勝が期待されたが、前年度活躍した内海哲也、東野峻、ゴンザレス、オビスポといった主力投手がそろって不調に陥り、高橋尚成の退団やマーク・クルーンの救援失敗も響いてチーム防御率が1点近く悪化し、連覇を逃した。2011年は、前年度の失敗から投手総合コーチに川口和久を招聘し立て直しを図り、この年入団した澤村拓一の活躍もあり改善したが、抑え投手を固定できず、久保裕也に決まるまではレビ・ロメロやジョナサン・アルバラデホなどを日替わりで起用した。また、この年から導入された統一球に苦戦し、前年までの主な得点源であった本塁打が激減、得点力が大きく低下した。2012年は、ラミレスがDeNAに移籍したが、野村克也の教え子である橋上秀樹、秦真司をそれぞれ一軍戦略コーチ、一軍バッテリーコーチとして招聘し、村田修一や杉内俊哉、デニス・ホールトンを獲得し、阿部を四番とした新チームで開幕をスタートさせる。ところが春先は前年度並に打てない日々が続き、単独最下位にまで転落した。しかし、長野と坂本の打順を入れ替えたり、松本哲也が復調したり、西武から移籍した石井義人を代打の切り札として使い、シーズン途中に復帰したエドガー・ゴンザレスの活躍などもあり打線は復調、交流戦ではセ・リーグのチーム初の優勝を決めた。交流戦後も好調は続き、夏場から首位の座を譲らず独走でリーグ優勝を決めた。この年は、宮國椋丞・高木京介・田原誠次・小山雄輝など若手投手が台頭し、若手起用の采配を評価する声が多かった。また、クライマックスシリーズではファイナルステージにおいて中日に3連敗と追い込まれながらもその後3連勝して日本シリーズへの出場権を得た。日本シリーズでは北海道日本ハムファイターズを相手に4勝2敗と勝ち越して3年ぶりの日本一を達成した。その後開催されたアジアシリーズでも優勝し、史上初の5冠を達成した。その功績が認められ、阿部とともに自身3度目の正力松太郎賞を受賞した。2013年は、2013 ワールド・ベースボール・クラシック日本代表監督へは就任しなかったが、シニアアドバイザーに就任した。日本が準決勝進出しアメリカ行きが決まると、自身も特別顧問の王と一緒にアメリカに同行した。代表は準決勝で敗れたが、立派に戦ったと褒め称えた。なお、シニアアドバイザー在任中は一軍ヘッドコーチの川相昌弘が代理監督を務めた。巨人監督としては、前年度同様大差をつけてのリーグ優勝を果たしたが、日本シリーズでは楽天にあと一勝で敗れ日本一連覇はならなかった。2014年、父が心筋梗塞で入院したため、5月5日は離脱することが球団より発表された。この日の代理は再び川相が務め、翌日には現場復帰した。ペナントレースでは3年連続優勝を果たしたが、規定打席到達の3割打者不在とエース・菅野智之を欠いた状況下で臨んだクライマックスシリーズでは阪神タイガースに敗れて日本シリーズに出場することは出来なかった。2015年4月15日に、B型インフルエンザウイルスに感染し当面自宅で静養となり監督代行を川相が務める事が発表された。4月21日の広島東洋カープ戦で、復帰した。同年は打撃陣の不調が前年より悪化し、2年連続で規定打席に到達した3割打者が出ず、その状況下で最後まで優勝を争ったものの2位に終わり、クライマックスシリーズでは、ファーストステージの阪神相手に2勝1敗で下して前年のリベンジを果たすもファイナルステージのヤクルト戦では初戦を取るも3連敗でアドバンテージ含め1勝4敗となり敗退した。10月19日に、正式に監督を退任することを表明した。大学時代から親交がある岡田彰布は原の勇退の報を聞いて「まさかとは思ったわ。優勝7回、日本一3回やで。すごいことや。「お疲れ様」と言いたいわ」と述べている。2016年に読売ジャイアンツの球団特別顧問に就任。1月18日に母校・東海大の湘南キャンパスで開かれた同大特別功労賞の授賞式に参加し、同大学出身の柔道男子日本代表・井上康生監督と行った対談の中で「今年はテレビ解説とかは一切しない。ただ、開幕戦は『ゲストなら出ます』と言った」と明言した。2016年12月、巨人OB会の幹事に就任。2017年から日本テレビの解説者として本格的に復帰する。その他TBS制作の侍ジャパン中継のゲスト解説者としても出演する。2018年度の野球殿堂入りを果たした。