2016年、春季キャンプ前の新人合同自主トレーニング2日目（1月12日）に、左ふくらはぎの筋膜炎を発症。参加選手で最初のリタイアを余儀なくされたため、春季キャンプのスタートを二軍で迎えた。2月6日に一軍へ昇格したが、当日の打撃練習で右脇腹の違和感を訴えたため、2日後に二軍へ戻された。3月16日には、広島東洋カープとのウエスタン・リーグ公式戦に指名打者で出場。、実戦2試合目でプロ初本塁打を記録した。オープン戦の最終カードであった阪神タイガースとの3連戦（京セラドーム大阪）から再び一軍へ合流すると、3試合全てでスタメンに起用。1本の本塁打を放ったほか、通算で13打数4安打を記録したことから、開幕一軍入りを果たした。3月25日に、埼玉西武ライオンズとの開幕戦（西武プリンスドーム）で、「1番・指名打者」としてスタメンで一軍公式戦にデビュー。「スイングが鋭く、凡打しても相手に与える印象が違う」という理由でのスタメン抜擢で、オリックスの新人選手が一軍開幕戦のスタメンに起用された事例は、2011年の駿太以来5年振り（指名打者としての起用は2002年の後藤光尊以来14年振り）であった。本人曰く「中学生（時代）以来」の1番起用とのことだったが、7回表の第3打席で一軍公式戦初安打を放つなど、フル出場で5打数2安打を記録した。さらに、開幕戦から6試合連続安打（プロ野球ドラフト会議導入後の1966年以降のNPBの新人選手の最長タイ記録）を達成。しかし、指名打者や外野手としてのスタメン起用が続くうちに、腰椎の椎間板症に見舞われた。外野の守備へ就けないほどにまで症状が悪化したため、4月24日に出場選手登録を抹消されたされたが、8月12日に一軍へ復帰。8月18日の対北海道日本ハムファイターズ戦（札幌ドーム）で一軍公式戦初本塁打を放ってから、シーズンが終了するまでに10本塁打を記録した。オリックスの新人選手による一軍公式戦でのシーズン2桁本塁打は、阪急時代の1985年に熊野輝光が記録して以来31年振り。8月26日の対東北楽天ゴールデンイーグルス戦（楽天Koboスタジアム宮城）以降は、30試合で3番打者を務めた。翌27日の同カードでは、1回表の第1打席から2打席連続で本塁打を放っている。オリックスの新人選手による一軍公式戦での2打席連続本塁打は、阪急ブレーブス時代の1969年に福本豊が記録して以来47年振り。チームのシーズン最終戦であった10月1日の対楽天戦（コボスタ宮城）では、オリックスの新人選手としては1969年の加藤秀司以来47年振りに、一軍公式戦の4番打者に起用された。レギュラーシーズン全体では、前述した故障の影響で、一軍公式戦への出場が63試合にとどまった。打席数（258）もパシフィック・リーグ（パ・リーグ）の最終規定打席（443）を下回ったものの、打率.290（リーグ9位相当）、10本塁打、34打点を記録。OPSは.854（リーグ4位相当）、RC27は6.09（リーグ8位相当）に達した。守備面では、左翼手として44試合でスタメンに起用されたほか、右翼手として9試合、指名打者として8試合に出場した。シーズン終了後に台湾で開かれたアジア・ウィンター・リーグでは、ウエスタン・リーグ選抜の主軸打者として全18試合に出場。打率（.556）、本塁打（6本）、安打数（30安打）、塁打数（57塁打）、打点（29打点）の5部門でいずれもトップの成績を残したことから、最優秀打者に選ばれた。帰国後の12月20日に、年俸2,100万円（前年から600万円増）という条件で契約を更改した。2017年、前年のシーズン終盤以降の活躍に加えて、糸井の国内FA権行使による阪神への移籍を背景に、糸井の穴を埋める中軸打者・レギュラー外野手候補として周囲から高い期待を寄せられていた。吉田自身も、「公式戦全143試合出場」を目標に地元の鯖江市で始動したが、オープン戦の終盤に腰痛が再発。後の診察で急性筋性腰痛の発症が判明したため、開幕一軍のメンバーから外れた。5月10日に、ウエスタン・リーグの対広島東洋カープ戦（舞洲サブ球場）で、「2番・左翼手」としてスタメンで実戦に復帰。1回裏の第1打席で本塁打を放ったが、試合後に腰痛を訴えたため、再び戦線を離れた。7月9日の対千葉ロッテマリーンズ戦で、「3番・指名打者」として、この年初めて一軍の公式戦に出場。翌10日の対日本ハム戦（いずれも京セラドーム大阪）では、1回裏の第1打席で、右翼スタンド5階席に推定飛距離130mの本塁打を放った。同月下旬以降は、首脳陣が攻撃重視の打線を組んだことなどから、8試合で1番打者、9試合で2番打者に起用。8月8日の対西武戦（京セラドーム大阪）では、2年連続の1試合2本塁打を2打席連続で記録した。8月16日の対福岡ソフトバンクホークス戦（福岡ヤフオク!ドーム）以降は、シーズン終了まで、再び3番打者に起用。9月3日の対西武戦（京セラドーム）で、2年連続の一軍公式戦シーズン2桁本塁打を達成した。シーズン終盤の10月4日に臀部の膿を除去する手術を受けたが、登録の抹消には至らず、手術後にも一軍公式戦2試合へ出場した。前述した腰痛や手術の影響で、一軍公式戦への出場は64試合（268打席）にとどまったが、打率.311（リーグ2位相当）、12本塁打、38打点を記録。いずれも前年を上回る成績で、OPSは.928（リーグ3位相当）、RC27は7.41（リーグ3位相当）に達した。打順では、1番や2番に起用されることもあったが、3番打者としての出場試合数（46試合）は前年（30試合）を上回った。守備面では、主に右翼手（36試合）で出場したが、左翼手として16試合、中堅手として1試合、指名打者として10試合にそれぞれスタメン出場した。なお、シーズン終了後の第1回アジア プロ野球チャンピオンシップには、日本代表として選ばれることが内定していた。しかし、前述した膿を除去する処置を受けたことから、正式発表の前に代表入りを辞退した。さらに、秋季キャンプへの参加も辞退したうえで、11月下旬に腰の手術を受けた。12月6日に、推定年俸3,100万円（前年から1,000万円増）という条件で契約を更改。2018年、前年に腰の手術を受けたことを考慮されて、春季キャンプを二軍でスタート。「故障しない身体づくり」「走攻守すべての面でのレベルアップ」をテーマに、体幹トレーニングなどへ取り組んだ。キャンプ終盤から一軍へ合流すると、3月30日には、ソフトバンクとのレギュラーシーズン開幕戦（ヤフオクドーム）で「3番・左翼手」としてスタメンに起用。「3番・指名打者」としてスタメンに名を連ねた5月22日の対楽天戦（楽天生命パーク）では、3回表の第2打席でシーズン6号本塁打、4回表の第3打席で2点適時打（単打）、6回表の第4打席で二塁打を記録した。8回表の第5打席でも中堅手・オコエ瑠偉の頭上を越える長打を放って三塁へ進んだが、二塁から三塁への進塁が「送球間の進塁」とみなされたうえに、三塁で代走の福田周平と交代。安打で自ら三塁にまで到達しながら、打球が公式記録上「二塁打」になったため、サイクルヒットの達成に至らなかった。その一方で、入団後初めてセ・パ交流戦に出場すると6月7日の対阪神戦（甲子園）で一軍公式戦初の三塁打、6月13日の対広島戦（京セラドーム大阪）で3年連続のシーズン2桁本塁打を記録。全18試合でクリーンアップの一角を担うとともに、打率.397 3本塁打 10打点 出塁率.477 得点圏打率.500という好成績でチームをパ・リーグ球団の最高順位（2位）へ導いたことから、交流戦のMVPに選ばれた。さらに、オールスターゲームには、ファン投票・選手間投票ともパ・リーグ外野手部門の3位に入ったことを受けて初出場。京セラドーム大阪で7月13日に催された第1戦では、パシフィック・リーグ選抜の「5番・指名打者」としてスタメンに起用されると、1回裏の第1打席でオールスターゲーム初安打・初打点を松坂大輔からの適時打で記録した。結局、レギュラーシーズンでは全143試合への出場を果たすとともに、最終規定打席へ初めて到達。打率.321 26本塁打 86打点という好成績を残した。オリックスの入団3年以内の日本人選手が一軍公式戦でシーズン20本塁打を記録した事例は、打撃コーチの藤井康雄が3年目の1988年に20本塁打を放って以来30年振りであった。2019年、オープン戦期間中の3月上旬に京セラドーム大阪で開かれた日本代表の強化試合（メキシコ代表との2連戦）に、プロ入り後初めて日本代表の一員として出場。2試合とも、スタメンでクリーンアップの一角を任された。レギュラーシーズンでは、開幕から4番打者に起用。開幕当初は打率が1割を切るほどの不振で、シーズン初本塁打を放ったのは、開幕11試合（通算49打席）目に当たる4月11日の対ロッテ戦（QVCマリンフィールド）第3打席であった。それでも、5月21日に京セラドームで催された同カードで、オリックスの選手としては初めて、入団1年目からの4年連続シーズン2桁本塁打を自己最速のペース（出場43試合目）で達成した。前年にMVPを獲得したセ・パ交流戦で再び調子を落としたものの、オールスターゲームには、ファン投票・選手間投票（いずれもパ・リーグ外野手部門2位）を経て2年連続で出場。7月13日に甲子園球場で催された第2戦では、「3番・左翼手」としてのスタメン起用で同ゲーム初本塁打を放った末に、パ・リーグの選手からただ1人敢闘選手に選ばれた。レギュラーシーズンの終盤には、森友哉（西武）との間で激しい首位打者争いを展開。打率.329で先にシーズンを終えた森には僅差で及ばなかったものの、リーグ2位の打率.322を記録した。さらに、全143試合の出場で自己最多の29本塁打を放ったほか、7月度と9・10月度の月間MVPにも選ばれた。