2013年、3月30日の対広島東洋カープ戦（東京ドーム）でプロ入り初登板・初先発し、7回を投げ5安打9奪三振1失点の好投する。試合は12回1対1の引き分けに終わった。4月6日の対中日ドラゴンズ戦（東京ドーム）で8回を6安打4失点でプロ入り初勝利を挙げた 。5月4日の対広島戦（東京ドーム）で、自身のプロ初ヒット、初打点を記録した。6月15日の対福岡ソフトバンクホークス戦（ヤフオクドーム）で、プロ初完投勝利した。オールスターゲームには監督推薦で初出場した。リーグ優勝がかかった9月22日の対広島戦（東京ドーム）では、8回1失点の好投で、勝利投手になり、チームはリーグ優勝を決めた。ヤクルトの小川泰弘、阪神の藤浪晋太郎との新人王を争い、この年はチームトップタイの13勝を挙げ、リーグ優勝に貢献した（勝率もチームトップタイ、防御率、奪三振、イニング数はチームトップの成績だった。）。新人王は逃すが（16勝した小川が受賞）、藤浪と共に新人特別賞を受賞した。広島とのクライマックスシリーズファイナルステージ（東京ドーム）では第2戦に先発登板し、前田健太と投げ合い、9回3安打11奪三振の内容で、セ・リーグのCSでは史上初の完投、完封勝利を挙げ、クライマックスシリーズMVPを受賞。チームもアドバンテージを含めた4勝0敗で日本シリーズに進出する。東北楽天ゴールデンイーグルスとの日本シリーズでは、第2戦と第6戦に先発登板し、いずれも今季シーズン公式戦から無敗の田中将大と投げ合い、第2戦では5回を投げ2失点で敗戦投手となり楽天に球団シリーズ史上初勝利を献上したが、第6戦では7回2失点で勝利投手となり、田中にこの年シーズン公式戦とポストシーズンを通じて唯一の黒星をつけた。しかし、チームは第7戦で負け、3勝4敗で、日本一は逃してしまった。2014年、3月28日の対阪神タイガース戦（東京ドーム）で自身初の開幕投手を務め、7回を投げ、被安打8、4失点（自責0）ながらも打線の援護に助けられ、シーズン初勝利を挙げた。入団2年目までの投手が開幕戦で勝利を挙げたのは巨人では1960年の伊藤芳明以来54年振りである。さらに4月29日の対東京ヤクルトスワローズ戦（東京ドーム）に先発し、9回を投げ7安打4失点で完投勝利を挙げ、球団史上4人目となる「4月中でのリーグ全球団勝利」を達成した。ドラフト制度以降では球団史上初。この活躍が評価され、同年3、4月の月間MVPを受賞した。オールスターには、自身初の選手間投票1位で出場した。最終的には12勝5敗、防御率2.33で最優秀防御率を獲得し、ベストナインも受賞。チームのリーグ3連覇に貢献したが、シーズン終盤、右手中指炎症と右肘靭帯損傷の影響でポストシーズン（ファイナルステージの対阪神戦（東京ドーム））の登板は叶わなかった。その結果、自身の不在は大きく響き、チームはCS史上初の4連敗をし、アドバンテージを含めた1勝4敗で敗退した。それでもリーグ優勝に貢献したことが評価され、セ･リーグMVPを獲得した。2015年、3月28日の対横浜DeNAベイスターズ戦（東京ドーム）で前年に続いての開幕投手を務め、7回を投げ、5奪三振、1失点でシーズン初勝利を挙げた。5月19日の対阪神戦（甲子園）で入団3年目にして初完封勝利を記録した。オールスターには、監督推薦で出場した。シーズンは最終的に10勝11敗、防御率1.91で入団から3年連続二桁勝利をマークしたが、好投しても打線の援護に恵まれなかったことや、勝ち投手の権利を持って降板後にリリーフ陣が追いつかれることが多く、プロ入り後初めて負け越しとなった（防御率はセリーグ及び両リーグの規定到達投手の中でも2位の成績だった。）。チームもリーグ2位で優勝を逃した。CSファーストステージの対阪神戦では第2戦に登板し、ランディ・メッセンジャーと投げ合うも、4回4失点（自責3）で敗戦投手に。チームは2勝1敗で、ファーストステージを勝ち上がるが、続くファイナルステージの対ヤクルト戦では第3戦に登板し、館山昌平と投げ合い、6回2失点の好投するも、打線の援護が無く、またしても敗戦投手になった。チームは、ヤクルトのアドバンテージを含んだ1勝4敗でファイナルステージを敗退した。10月9日には第1回WBSCプレミア12の最終ロースター28名に選出された。11月21日のメキシコ戦との3位決定戦において、2番手でリリーフ登板し、プロ入り後自身最速となる155km/hを計測した。チームはこの試合に勝利し、日本代表はプレミア12を3位で終えた。プレミア12での個人成績は1勝0敗、7回3失点、防御率3.86だった。2016年、「圧倒」をテーマに掲げ、自主トレでワンシームを習得しシーズンに臨む。3月25日の対ヤクルト戦（東京ドーム）で3年連続開幕投手を務め、7回無失点の好投で1993年から1996年にかけての斎藤雅樹以来となる3年連続開幕先発勝利投手となった。4月6日の対阪神戦（東京ドーム）では自身初となる無四球および東京ドームでの完封勝利を挙げ、同年4月13日の対ヤクルト戦（神宮球場）で2試合連続完封勝利を挙げるとともに、これまで1度も勝てなかった神宮球場での初勝利を記録した。4月は4試合33イニングを自責点0、月間防御率0.00をマークし月間MVPに選出された。5月13日ヤクルト戦で33イニングぶりに四球を出すものの球団史上4人目となる3試合連続2桁奪三振を記録。オールスターも初めてファン投票1位に選ばれ、4年連続で出場する。その後もシーズンを通して防御率1点台後半をキープしていたが、最終登板の対中日戦（東京ドーム）で5回2失点で降板した段階で防御率が2点台に。それでも最優秀防御率と最多奪三振のタイトルを獲得し、ゴールデングラブも受賞。ただ、前年に引き続き味方の援護が少なく勝利数は9勝に留まり、入団後初めて2ケタ勝利に届かなかった。チームはリーグ2位で終え、ポストシーズンに進むも、CSファーストステージの対横浜DeNA戦（東京ドーム）は体調不良で登板回避し、チームも1勝2敗で敗退した。オフの10月18日には「侍ジャパン 野球オランダ代表 野球メキシコ代表 強化試合」の日本代表に選出されたが、コンディション不良により出場登録を抹消された。試合に出られないと知りながらもチームに帯同し、代表への熱い忠誠心を見せた。2017年、第4回ワールド・ベースボール・クラシック日本代表に選出され、監督の小久保裕紀からエースと指名された。特に準決勝の対アメリカ戦（ドジャー・スタジアム）では、小雨が降りコンディションが悪い中、4番ノーラン・アレナドを3三振に打ち取るなど6回1失点（被安打3、自責0）と好投。しかし後続の味方投手が1失点し、1対2でチームは敗退。ベスト4で終えるも、アメリカ代表のジム・リーランド監督は、「彼はメジャーリーグのピッチャーに相当する」と賛辞を送った。また、アメリカ代表のクリスチャン・イエリッチは、この日登板した菅野と千賀滉大に対して、「チーム内で話題になるくらいすごかった。今すぐでもメジャーでいける」と称賛した。WBCでの個人成績は、0勝0敗、14回1/3を投げ、6失点（自責5）、防御率3.14だった。WBC終了後も好調を維持し、開幕投手こそマイルズ・マイコラスに譲ったが、4月18日の対ヤクルト戦から5月2日の対横浜DeNA戦まで3試合連続完封勝利を達成。リーグでは1989年に斎藤雅樹が達成して以来、28年ぶりの記録であった。オールスターも、2年連続でファン投票1位に選ばれ、5年連続で出場を果たした。最終的にチームは4位で終え、ポストシーズンに進めなかったが、25試合に登板し17勝5敗、防御率1.59とキャリアハイの成績を残す。17勝以上で防御率1.60未満は、セ・リーグでは村山実以来51年ぶりとなった。タイトルも、最多勝と最優秀防御率の2冠を達成し、ベストナインとゴールデングラブも受賞。平成生まれ初の沢村賞に選出された。巨人の投手の沢村賞受賞は2002年の上原浩治以来15年ぶりのことだった。シーズンオフのインタビューにて将来的なMLB挑戦の可能性について、「僕はまだ彼（大谷翔平）ほどの絶対的な力は持っていない。しっかり絶対的な実力をつけて、文句なしで行けるように。」と将来的な可能性を述べた。また、2020年の東京オリンピックについても「生きているうちに1度あるかないか。絶対に出たいし、そこまで最前線でいたい」と意欲を示している。2018年、春季キャンプでは新たにシンカーを習得。3月30日、阪神との開幕戦で2年ぶり4度目の開幕投手を務めたが、制球に苦しみ7回5失点で敗戦投手となった。二度目の登板だった4月6日の対ヤクルト戦でも6回5失点で自身初の開幕2連敗を喫する。この結果を受け、新球シンカーを封印して臨んだ4月13日の対広島戦では8回1失点の好投でシーズン初勝利を挙げる。自身の連敗とチームの6連敗をストップさせた。5月11日の対中日戦では被安打5、自身最多タイの13奪三振で完封勝利をあげた。5月18日の対横浜DeNA戦（東京ドーム）では、筒香嘉智に本塁打を打たれ、連続イニング無失点が29回2/3でストップしたが、打撃面では石田健大からプロ入り320打席目にして初の本塁打を放った。6月15日の対千葉ロッテマリーンズ戦（ZOZOマリンスタジアム）で完封勝利を挙げ、所属している巨人以外の全11球団勝利を達成した。オールスターには、選手間投票1位に選ばれ、6年連続で出場した。7月28日の中日戦（東京ドーム）で、プロ通算1000投球回に到達した。シーズン終盤の9月以降は3試合連続完封勝利など、CS進出争いを繰り広げるチームに大きく貢献した。CS進出がかかったシーズン最終戦の10月9日の阪神戦（甲子園）で、リードした展開で、9回にリリーフ登板し、1回を無失点で抑え、試合に勝利し、チームは3位でCSに進出した。タイトルも最多勝、最優秀防御率、最多奪三振を獲得し、記録面では自身初となる三冠王（史上19人目）に加え、200投球回と200奪三振を達成した（同球団では1981年の江川卓以来37年ぶり）。また、3年連続最優秀防御率は1958年の稲尾和久以来史上2人目（4回目の最優秀防御率は史上3人目）、シーズン8度の完封勝利は1978年の鈴木啓示以来40年ぶり（同球団では1963年の伊藤芳明以来55年ぶり）の快挙となった。さらに、10月14日のクライマックスシリーズファーストステージ第2戦の対東京ヤクルト戦（神宮）で、原樹理と投げ合い、自身初のノーヒットノーランを達成し、チームのファイナルステージ進出に貢献した（なお、ノーヒットノーランはクライマックスシリーズ及び日本シリーズも含めたポストシーズン史上初）。この試合で出塁を許したのは山田哲人への四球1つのみだった。チームは2勝0敗でファーストステージを勝ち上がるが、続くファイナルステージの対広島戦で3連敗し、広島のアドバンテージを含めた0勝4敗で敗退。結果、自身のファイナルステージでの登板は無かった。その後、前年に引き続きベストナインとゴールデングラブも受賞。10月29日、史上5人目となる2年連続の「沢村賞」が決まり、平成最後の沢村賞を受賞した（沢村賞の複数回受賞は史上14人目）。また、沢村賞の選考基準全項目をクリアしての受賞だった。日米野球の日本代表に選ばれていたが、扁桃腺の手術の為、辞退した。契約更改で年俸が6億5000万円に上昇し、佐々木主浩と並ぶ日本人選手トップタイの年俸となった。2019年から背番号を18に変更し、3月29日、広島との開幕戦（マツダスタジアム）で2年連続5度目の開幕投手を務めたが、7回を投げ、安部友裕のソロ本塁打による1点に抑えたものの、打線が広島の開幕投手・大瀬良大地に抑えられ、前年に続いての開幕戦敗戦投手となった。4月5日の対横浜DeNA戦（横浜スタジアム）では9回137球でネフタリ・ソト、筒香のソロ本塁打による2失点で完投。シーズン初勝利を挙げた。5月1日の対中日戦（東京ドーム）では9回を10奪三振、1失点で完投勝利を挙げ、新元号・令和第1号の勝利投手に加え、プロ通算1000奪三振を記録した。5月7日の対横浜DeNA戦（新潟）で、6回を投げ5失点（自責4）するも、味方の打線からの援護があり、勝ち投手になる。また、菅野が5失点以上してでの勝ち星はプロ入り後初めての事だった。5月21日に腰の違和感で登録が抹消されたが、セ・パ交流戦の6月9日の対ロッテ戦（東京ドーム）で復帰し、6回2失点の好投で勝利投手になった。6月16日の対日本ハムファイターズ戦（札幌ドーム）でも、7回3失点の好投で、勝利投手になるが、交流戦の優勝がかかった6月23日の対福岡ソフトバンク戦（東京ドーム）では初回に、福田秀平に先頭打者本塁打を打たれるなどで、4失点（自責2）し、2回先頭の和田毅に四球を与えた所で降板し、敗戦投手になった。これにより、チームは5年ぶりの交流戦優勝を逃してしまった。また、1回0/3での降板は自身のプロ最短であった。7月2日の対中日戦（東京ドーム）で、無四球でのシーズン初完封勝利をした。オールスターには監督推薦で選ばれ、第2戦目に先発して、7年連続で出場した。2回を無失点で抑え、打線の援護もあり、オールスターでの自身初の勝利投手になった。8月21日の対中日戦（ナゴヤドーム）でシーズン10勝目を挙げ、3年連続6度目となる二桁勝利を達成。しかし、9月4日の対中日戦（前橋）で腰痛が再発し、2回4失点で降板。翌日に登録抹消された。9月15日の対阪神戦（東京ドーム）で再度復帰するも腰痛が再発し4回4失点で降板。その後試合はチームメイトのアレックス・ゲレーロの逆転ホームランなどもあり自身の黒星は消え、チームは勝利し優勝マジックも減ったが、翌日登録抹消した。この試合がレギュラーシーズン最後のマウンドとなった。最終的に11勝を挙げ、自身3度目となるチームのリーグ優勝に貢献するも防御率は自己ワーストの3.89で入団から6年連続で満たしていた規定投球回も逃した。クライマックスシリーズファイナルステージの対阪神戦（東京ドーム）では腰痛の影響で登板を回避するもチームはアドバンテージを含んだ4勝1敗で日本シリーズに進出した。0勝3敗で迎えた10月23日の日本シリーズ第4戦の福岡ソフトバンク戦（東京ドーム）に先発し、和田毅と投げ合った。4回にジュリスベル・グラシアルに3ランホームランを打たれるがその後も好投を続けるも、7回には味方の2失策により失点をし、6回1/3を投げ4失点（自責3）で降板。チームも3対4で試合に敗れ、自身も敗戦投手になり、チームは0勝4敗で日本一を逃した。11月のプレミア12は腰痛の影響を考慮され日本代表メンバーから外れた。