2018年5月の大統領選挙は、事前に有力な野党政治家の選挙権がはく奪され、それに反発した主要野党がボイコットしている状況下で行われた。マドゥロは国民の投票を監視し、自分に投票しない国民の食糧配給を止めるなどなりふり構わない選挙戦を行って再選された。マドゥロは2019年1月10日に就任式を行い、2期目に入ることを宣言したが、1月23日、グアイドは昨年大統領選挙は違憲なので2期目は無効であるとし、1月10日をもって大統領が不在となったため憲法233条に基づき、国民議会議長である自分が暫定大統領に就任すること、大統領選挙をやり直すことを宣言した。グアイドの宣言はマドゥロ政権寄りの最高裁判所によって却下されたが、アメリカ合衆国のドナルド・トランプ大統領は「マドゥロの政権は正統ではない。ベネズエラにおいて唯一正統なのは国民議会である」としてグアイドの暫定大統領就任をただちに承認した。これに対抗してマドゥロ政権はアメリカと断交することを発表したが、米国政府は「グアイド政権を通じてベネズエラとの外交関係を維持する」としている。その後アメリカに続く形で西側諸国が続々とグアイド暫定大統領就任を支持表明した。1月30日にはニューヨーク・タイムスにおいてベネズエラの置かれている苦境を次のように述べた。我が国は、殺人発生率が世界で最も高い国の一つです。それは政府の抗議者に対する残忍な弾圧により悪化しています。この悲劇はラテンアメリカの歴史の中でも最大となる300万人の難民の国外流出をもたらしています。（略）マドゥロ氏の支配下で少なくとも240人のベネズエラ人がデモ中に殺害されました。そして600人の政治犯が投獄されています。この中には我が党の創設者であるレオポルド・ロペスも含まれており、彼はすでに5年投獄されています。今後どうすべきかについては次のように述べた。マドゥロ氏およびその手下たちは不正直に“対話”などと主張しています。しかし私たちはそのような人心操作に免疫ができています。彼らの方へ引っ張るためのスタントはもうありません。不当な権力簒奪は彼らに残された唯一の選択肢だったのです。マドゥロ氏が合法的に権力を維持できなくなっていることを考えると、私たちには３つの対応が考えられます。第一に民主主義の最後の砦である国民議会を支持すること、第二に国際社会、特にリマ・グループ、米州機構、アメリカ合衆国、欧州連合からの支持を強化すること、そして第三に国民に対して自己決定権を持っていることを呼びかけることです。（略）私たち野党政治家は民主主義への道筋として次の3段階を経ることで合意しています。不当な権力の終焉、移行期の政府、そして自由選挙です。この移行には軍の支持が必要です。私たちは軍や治安組織のメンバーと秘密の集会を開きました。私たちは人道に対する罪を犯していないと判明した全ての軍人に恩赦を申し出ました。軍からマドゥロ氏支持撤回を得ることは極めて重要であり、政権に奉仕している軍人も大半が近年の国の苦境には我慢できないことに同意しています。マドゥロ氏はもはや国民の支持を得ていません。先週のカラカスでは過去にチャビスタの拠点となっていた最貧地区でも市民が街頭に乗り出し、かつてない抗議運動が起きました。マドゥロ氏の時代は終焉を迎えつつありますが、彼の終焉を最小限の流血で済ませるためには、ベネズエラ国民が団結しなければなりません。1月31日にグアイドは、ベネズエラ中央大学での演説でマドゥロ政権の警察特殊部隊FAESが妻ファビアナを尋問をするため家宅捜索を行ったことを明らかにし、「FAESは私の家にとどまっており、ファビアナに面会を求めている。独裁政権はそれで私たちを怖がらせることができると思っている」と批判した。グアイドは暫定大統領としてアメリカに人道支援の要請を行い、アメリカ政府は了解した。ベネズエラ国内は依然としてマドゥロが実効支配しており、グアイドの実効支配領域は存在しないため、ベネズエラ難民が多く避難しているコロンビアなど近隣諸国に支援物資の集積施設を設置。コロンビア北部ククタに送られた米国の人道支援物資を受け取るため、2月21日に自派議員80名とともにコロンビアに入国した。同日、アメリカの支援物資をベネズエラ国内に搬入することを許可する暫定大統領としての初の大統領令に署名した。マドゥロ政権は邪魔なグアイドを締め出すことを狙って2月22日にコロンビア国境を封鎖した。マドゥロ政権は「ベネズエラに人道危機など存在しない。米国が援助を利用してクーデタを起こさせようとしている」と主張し、支援物資の受け取りを拒絶。2月23日に支援物資を積んだトラックがコロンビアからベネズエラへ入ろうとしたが、マドゥロ支配下のベネズエラ治安部隊と衝突して多数の死傷者を出した。2月25日にグアイドはコロンビア首都ボゴタにおいて中南米諸国とカナダで作るリマ・グループの会合に出席した。会合でグアイドは「マドゥロを甘やかすことは米州全体の脅威となる」と訴えた。会合には米国副大統領マイク・ペンスも出席しており、ペンスは「我々は平和的な民主主義への移行を望んでいるが、トランプ大統領は『あらゆる選択肢が俎上に乗っている』と明言してきた」と発言したが、会合は軍事力行使は拒否し、代わりにマドゥロ政権による市民への暴力と支援物資阻止を「人道に対する罪」に認定するよう国際刑事裁判所(ICC)に働きかけることを決議した。またアメリカから5600万ドルのベネズエラ難民支援を取り付けた。2月28日にはブラジルを訪問し、ジャイール・ボルソナーロ大統領と会談。マドゥロ政権への圧力強化を要請し、ボルソナーロは「ベネズエラに民主主義を取り戻すための努力は惜しまない」と応じた。同日、3月4日までにベネズエラに帰国することを宣言した。2月22日の出国は出国禁止命令に反する形で行われているため、帰国後に拘束される恐れがあり、グアイド本人も記者団に「私や家族はマドゥロ政権から脅迫を受けている。投獄の脅しもある」と語っている。これについて米政府は「マドゥロ政権がグアイドに危害を加えた場合は相応の処置をとる」と警告している。3月4日に首都カラカス近郊の空港に到着し、ベネズエラに帰国した。マドゥロは帰国次第グアイドを出国禁止命令違反で処罰することをちらつかせていたが、この日に身柄拘束されることはなかった。グアイドの身柄拘束を防ぐためフランス、ドイツ、スペインなど各国の大使が出迎えに空港を訪れており、国際社会の反発を買うことを恐れて即時の身柄拘束を見送ったと見られている。アメリカのマイク・ポンペオ国務長官はグアイドの無事の帰国を歓迎する一方「国際社会は凶悪なマドゥロ政権を倒してベネズエラの民主主義を平和的に回復させるため、一致して圧力をかける必要がある」という見解を表明した。3月6日にマドゥロ政権は、グアイドを出迎えたドイツ大使ダニエル・クライナーを「野党の過激主義者と共謀した」として「ペルソナ・ノン・グラータ」に指名し、ベネズエラから追放すると宣言した。この決定についてグアイドは国民議会で「（マドゥロ政権は）自由な世界に対する脅威だ」と述べて批判した。ドイツ政府も「理解できない決定だ」「欧州のグアイド氏支持はゆるぎない」として「マドゥロ氏を標的とした制裁に賛成する」と表明した。米国政府はマドゥロ政権高官と家族のビザを取り消すとともに外国の金融機関でマドゥロ政権に利益を与えるような取引に関与した者は制裁に直面するとの見解を表明した。3月28日、ベネズエラの会計検査院のアモロソ院長は、グアイドの海外渡航費の支払いについての説明が不十分だったとし、15年にわたってグアイドを公職から追放すると宣言した。これに対してグアイドは「合法的な国民議会から指名されていないアモロソ氏の発表は無効だ」と主張しており、米政府もこの処分を一蹴している。公職追放処分は象徴的意味合いが強く、実際の影響は軽微と見られている。4月1日、最高裁はグアイドの不逮捕特権(Fuero parlamentario)のはく奪をマドゥロ派のみで構成される制憲議会に要求。これに対してグアイドは政権に拉致される可能性の懸念を表明した。4月2日に制憲議会はグアイドの不逮捕特権をはく奪し、暫定大統領就任を宣言したことを理由にグアイドを刑事訴追する権限を最高裁に与えると宣言した。これによりグアイドが出国禁止命令違反の容疑で逮捕される恐れが出ている。憲法上不逮捕特権はく奪は国民議会の議決を経なければならないことになっているが、国民議会は制憲議会によって事実上権限を奪われた状態になっている。ただアメリカがグアイドの身の安全を求めてマドゥロ政権に圧力をかけており、マドゥロ政権が逮捕に踏み切るかどうかは不透明。4月30日に離反兵士らに自宅軟禁から救出されたレオポルド・ロペスとともにビデオメッセージを出し、軍に決起を呼び掛けた。これにより反マドゥロ派の軍人たちが催涙ガスなどで鎮圧にあたるマドゥロ政権側と衝突した。その後ベネズエラ各地で衝突が発生した。マドゥロ政権側はこれを「クーデター」と非難し、「クーデターは失敗に終わった」と主張している。一方アメリカ政府は「アメリカはグアイド氏を暫定大統領だと考えており、明らかにクーデターではない。グアイド氏側による勇敢な行動だ」と述べ、グアイドの行動を支持表明した。