プロに転向したワイルダーはオスカー・デ・ラ・ホーヤ率いるゴールデンボーイ・プロモーションズと契約を交わした。2008年11月15日、テネシー州ナッシュビルにあるヴァンダービルト大学の記念体育館でデビュー戦を行い、2回2分54秒TKO勝ちを収めデビュー戦を白星で飾った。2010年10月15日、インディオのファンタジー・スプリングス・リゾート・カジノでハロルド・スコニアーズとの対戦で初めてのつまずきを経験した。初回にまさかの初ダウンを奪われ先制を許した。その後は老獪な戦い方に苦戦するもじっくり修正したワイルダーは4回に反撃を開始。立て続けにダウンを奪い、レフェリーストップで試合終了。4回1分9秒TKO勝ち。2012年12月15日、カリフォルニア州ロサンゼルスのロサンゼルス・スポーツ・アリーナで13戦全勝のケルビン・プライスとWBCアメリカ大陸ヘビー級王座決定戦を行い、3回51秒KO勝ちを収めて全勝対決を制し王座獲得に成功した。2013年1月19日、メキシコのタバスコ州ビジャエルモサでマシュー・グリアと対戦し、2回1分16秒TKO勝ちを収めた。2013年4月27日、イギリスのシェフィールドにあるモーターポイント・アリーナ・シェフィールドでオードリー・ハリソンと対戦し、右のロングフックでふらつかせ最後はフックの連打でダウンを奪うと、レフェリーはそのままストップをかけて試合終了し初回1分10秒TKO勝ちを収めた。2013年8月9日、インディオのファンタジー・スプリングス・リゾート・カジノで元WBO世界ヘビー級王者のセルゲイ・リャコビッチとWBCアメリカ大陸王座の初防衛戦を行い、一方的に打ちまくり最後は左右フックでダウンを奪うとリャコビッチは全身が痙攣したためレフェリーのノーカウントストップを呼び込んだ。初回1分43秒KO勝ちを収めWBCアメリカ大陸王座の初防衛に成功した。2013年10月26日、ニュージャージー州アトランティックシティのボードウォーク・ホールにてバーナード・ホプキンスVSカロ・ムラトの前座でニコライ・フィルタと対戦。初回に2度ダウンを奪い、4回にダウンを追加するとレフェリーはすぐにカウントを途中でストップし4回1分26秒KO勝ちで2度目の防衛に成功した。2014年3月15日、プエルトリコのバヤモンにあるコリセオ・ルーベン・ロドリゲスでダニー・ガルシアの前座でWBC世界ヘビー級23位のマリック・スコットとWBC世界ヘビー級王座挑戦者決定戦で対戦し、左フック一撃でそのままカウントアウト。1回1分36秒TKO勝ちを収め、バーメイン・スタイバーンへの挑戦権を獲得した。2014年10月2日、WBC世界ヘビー級王者バーメイン・スタイバーンとの指名試合の対戦交渉が合意に至らず、当初同年9月12日に入札を行う予定だった入札を10月1日まで延期していたが、10月1日までにも交渉が合意しなかったことで、今度は新たな期限は設定されず無期限の延期になった。2015年1月9日、ゴールデンボーイ・プロモーションズからプロモート権を破棄されたことで、同プロモーションを離脱した。2015年1月17日、MGMグランド・ガーデン・アリーナでWBC世界ヘビー級王者バーメイン・スタイバーンと対戦し、12回3-0（118-109、119-108、120-107）の判定勝ちを収め王座獲得に成功した。ケーブルテレビ局のショウタイムが試合を放送して平均視聴者数は124万人だった。この試合でワイルダーは右手の人差し指を骨折をしたため、復帰が夏頃となった。2015年6月13日、アラバマ州バーミングハムのバートウ・アリーナでWBC世界ヘビー級7位のエリック・モリーナと対戦し4回にダウンを奪って先制すると5回に2度ダウンを追加してストップ寸前まで追い詰め、9回に4度目のダウンを奪ってモリーナを失神させた。レフェリーがストップし、9回1分3秒KO勝ちを収め初防衛に成功した。モリーナは本業が現役の高校教師という異色の選手だった。ショウタイムが試合を放送して67万8千人の平均視聴者数を記録した。2015年9月26日、バーミングハムのレガシー・アリーナでWBC世界ヘビー級12位のヨハン・デュオパと対戦し、ダウンは奪えなかったが、11回55秒TKO勝ちを収め2度目の防衛に成功した。NBCが試合を放送して平均視聴者数は217万人だった。2015年9月27日、WBCがワイルダーにWBC世界ヘビー級1位でシルバー王者アレクサンデル・ポベトキンと指名試合を行うよう指令を出した。30日以内に対戦交渉がまとまらない場合は入札になるとのこと。2016年1月16日、バークレイズ・センターでWBC世界ヘビー級8位のアルツール・スピルカと対戦。手数でスピルカに押されたが最後は右ショートフック一撃で失神KOを奪い試合終了。9回2分24秒KO勝ちを収め3度目の防衛に成功した。スピルカを病院直行にする衝撃KOだった。この試合でワイルダーは150万ドル（1億7千万円）、スピルカは25万ドル（3千万円）のファイトマネーを受け取った。ショウタイムが試合を放送して平均視聴者数は50万人だった。2016年2月26日、WBC本部で行われた入札でポベトキン擁するワールド・ボクシングが715万ドルを提示し興行権を落札、ワイルダー擁するディベイラ・エンターテインメントの入札は510万1000ドルだった。2016年5月21日、モスクワのメガスポルトで元WBA世界ヘビー級王者でWBC世界ヘビー級1位の指名挑戦者のアレクサンデル・ポベトキンと対戦し4度目の防衛を目指す予定だったが、4月27日にポベトキンに禁止薬物メルドニウムが検出された為、試合中止になった。2016年6月13日、ワイルダーとディベイラ・エンタテインメントがポベトキンのプロモーターのワールド・ボクシングを相手取り、ファイトマネーやトレーニング・キャンプ費用などの支払いを求めて500万ドルの損害賠償訴訟を起こした。2016年6月23日、ポベトキンとワールド・ボクシングがワイルダーとディベイラ・エンタテインメントを相手取り、名誉毀損による慰謝料と契約違反による損害賠償の3450万ドルの支払いを求めて訴訟を起こした。2016年7月16日、バーミングハムのバートゥ・アリーナでWBC世界ヘビー級9位のクリス・アレオーラと対戦し4回にダウンを奪うなど有利に進めて十分に痛めつけ、8回終了時アレオーラのセコンドがアレオーラの出血のひどさを見てレフェリーに試合をやめると宣言し、棄権によるTKO勝ちを収め4度目の防衛に成功した。ワイルダーはこの試合で右の拳を骨折、上腕二頭筋を断裂し、手術を受けた。2016年12月21日、2017年2月25日にバーミングハムのレガシー・アリーナでWBC世界ヘビー級12位のアンジェイ・ワウルジクと復帰戦を行うことが決定した。2017年1月25日、 VADAによる薬物検査の結果、ワウルジクからアナボリックステロイドに対する陽性反応が出た為、同年2月25日に予定されていたワウルジク戦の中止が決定的となった。そのため、元WBA世界ヘビー級暫定王者のルイス・オルティスがワウルジクの代替挑戦者として名乗りを上げたが、ワイルダー陣営はオルティスに違反薬物が検出された過去があることを理由に断った。2017年2月13日、ニューヨークの連邦裁判所が、メルドニウムが2016年1月1日に禁止されて以降にポベトキンはメルドニムを使用したとして、ワイルダー側勝訴の判決。2017年2月25日、バーミングハムのレガシー・アリーナでWBC世界ヘビー級10位のジェラルド・ワシントンと復帰戦を行い、5回1分45秒TKO勝ちを収め、5度目の防衛に成功した。この試合でワイルダーは90万ドル(約1億円)、ワシントンは25万ドル(約2800万円)のファイトマネーを稼いだ。2017年2月26日、WBCがワイルダーにWBC世界ヘビー級1位のバーメイン・スタイバーンと指名試合を行うよう指令を出した。30日以内に対戦交渉がまとまらない場合は入札になるとのこと。2017年9月13日、同年11月4日にバークレイズ・センターで元WBA世界ヘビー級暫定王者でWBC世界ヘビー級2位のルイス・オルティスと対戦することが決定した。2017年10月4日、バクーで開催中のWBC年次総会において、VADAが実施したドーピング検査でオルティスから禁止薬物に対する陽性反応が出たため、デオンテイ・ワイルダー対ルイス・オルティス戦を中止し、オルティスのワイルダーへの挑戦権も剥奪し、デオンテイ・ワイルダーとバーメイン・スタイバーンに対し再戦を命じた。2017年11月4日、バークレイズ・センターで元WBC世界ヘビー級王者でWBC世界ヘビー級1位のバーメイン・スタイバーンと対戦し、初回2分59秒KO勝ちを収め、6度目の防衛に成功した。2018年3月3日、バークレイズ・センターで元WBA世界ヘビー級暫定王者でWBC世界ヘビー級3位のルイス・オルティスと対戦し、10回2分5秒TKO勝ちを収め、7度目の防衛に成功した。この試合でワイルダーは210万ドル（約2億3000万円）、オルティスは50万ドル（約5500万円）のファイトマネーを稼いだ。2018年6月12日、アメリカのメディアがワイルダーとWBA・IBF・WBO世界ヘビー級スーパー王者アンソニー・ジョシュアによる4団体王座統一戦が合意され、9月にロンドンにあるウェンブリー・スタジアムにて試合が計画されていると報道した。2018年12月1日、ロサンゼルスのステープルズセンターで元3団体ヘビー級統一王者のタイソン・フューリーと対戦し、12回1-1（115-111、114-110、113-113）の引分となり8度目の防衛に成功した。この試合でワイルダーは400万ドル（約4億3千万円）、フューリーは300万ドル（約3億2千万円）のファイトマネーを稼いだ。2019年5月18日、バークレイズ・センターでWBC世界ヘビー級4位のドミニク・ブラジールと対戦し、初回2分17秒KO勝ちを収め、9度目の防衛に成功した。ショウタイムが試合を放送して79万1千人の平均視聴者数を記録した。