2002年はルーキーながら開幕三戦目でプロ初登板初先発し見事初勝利を記録した。しかしそれ以降はプロの洗礼を浴びこの年は僅か2勝で終わる。フレッシュオールスターゲームに出場。2003年にフォームをセットポジションに変更して制球が安定。先発ローテーションに定着して10勝を挙げ、リーグ優勝に貢献する。8月1日の対オリックス戦に先発し、7回無失点でチームが2リーグ制以後の最多得点試合・最多点差試合（29-1）を記録した試合の勝利投手になった。日本シリーズでは、阪神から2勝を挙げ日本一に貢献、シリーズMVPを獲得。シーズンオフに、テレビ西日本で放送されていた番組である『とべとべホークス』のレポーターだった上葉えりかと結婚。2004年6月1日の対千葉ロッテマリーンズ戦で福浦和也に満塁本塁打を打たれる等2回7失点で降板直後、悔しさのあまり、帽子とグローブを投げつけた直後、城島健司の制止を振り切ってベンチを素手で殴打して両手の小指付け根を骨折し、全治3か月。この行為に対して球団から罰金100万円・謹慎10日を科せられた。事態を重く見た球団は後日罰金を増額、罰金は600万円となった。長期離脱を余儀なくされ、この年はこの日が最後の先発登板となった。この事態に関して王貞治監督(当時)は「戦列を離れなければいけない。悔しさは誰にでもある。だが、何のために選手としてやっているのか。絶対にやってはいけないことだ」と苦言を呈している。2005年は4月、5月と2ヶ月連続で月間MVPを獲得。チームでは杉浦忠以来4人目となるシーズン200奪三振（218）を達成。18勝、防御率2.11で初の最多勝・最優秀防御率・沢村賞（パ・リーグの左腕投手の受賞は史上初）のタイトルを獲得。MVPにも選出された。死球・暴投・ボーク・失策がいずれも0であった。2006年はワールド・ベースボール・クラシック日本代表に選出。2試合に登板し0勝1敗、防御率5.40。レギュラーシーズンでは中盤以降失速し、規定投球回数に届かず7勝に終わった。プレーオフでは第2ステージ第1戦で先発し、3回2失点で敗戦投手になった。2007年は前半戦終了時点で12勝2敗、防御率1.755と抜群の成績を残す。後半戦は失速し、3勝にとどまるものの、2年ぶりの2桁勝利となる15勝を挙げて先発陣の軸として活躍。ロッテとのクライマックスシリーズでは、7回3失点で勝利投手となった。洞爺湖サミットが開催される2008年7月7日までの一年間、広報大使“Cool Earth Ambassador”を務めた。2008年は2年連続2桁勝利を達成。交流戦期間では12球団トップの48個の三振を奪った。北京オリンピック野球日本代表に選出され、2試合に登板し1勝0敗・防御率0.84の成績を残す。10月1日の対オリックス戦（京セラドーム大阪、清原和博の引退試合）に先発登板し、清原の打席では全球直球で勝負した。清原の最終打席の球は球審を務めた東利夫から清原に手渡されたが、清原はボールに『杉内へ 最高の球をありがとう 清原和博』とサインして杉内に贈った。王貞治が指揮する最終戦となった10月7日の対東北楽天ゴールデンイーグルス戦で、9回無失点で11個の三振を奪い、ダルビッシュ有を抜いて初の最多奪三振のタイトルを獲得した。3年振りの200奪三振を達成し、奪三振率は9.78で両リーグ1位を記録した。2009年からグラブの位置を上げ、左手が隠れるようにした投球フォームに変更。ワールド・ベースボール・クラシック日本代表に選ばれ、5試合に中継ぎとして登板し6回1/3を無安打無失点と、日本チームの2連覇に大きく貢献。「陰のMVP」と称された。4月5日の対オリックス戦で史上122人目・現役では8人目となる通算1000奪三振を、現役では2番目・歴代4位のスピード（979回1/3）で達成。交流戦では12球団最長の44回を投げるなど負けなしの3勝を挙げてチームの交流戦連覇に貢献し、交流戦のMVPに選出された。6月度の月間MVPにも選出され、6度目の月間MVPはパ・リーグ投手部門史上最多となった。8月23日の対北海道日本ハムファイターズ戦で先発選手全員から三振を奪い、自己最多の15奪三振。9月20日の対埼玉西武ライオンズ戦で10奪三振し、1993年の野茂英雄以来史上2人目、左腕では史上初の5試合連続2桁奪三振を達成。2年連続の最多奪三振、最優秀投手の二冠を獲得した。クオリティ・スタートは23を記録し、QS率（QS/先発回数）は88.5%で12球団トップであった。クライマックスシリーズ第1ステージでは、楽天に3回途中7失点でKOされた。12月25日に投手では球団史上初の3億円で契約更改した。オフには同い年であり、当時は同僚だった新垣渚が杉内の妻の妹と結婚したことで義兄弟になった。2010年、4月30日の対ロッテ戦で7回5失点ながら6勝目を挙げ、1968年の鈴木啓示以来42年ぶり、球団では1957年の木村保以来53年ぶりとなる4月中の6勝を達成。オールスターゲームにはファン投票で初選出された（過去4回は監督推薦）。6月29日の対ロッテ戦で4年連続2桁勝利となる10勝目を挙げ、8月21日の対楽天戦で自己最速となる150km/hを計測し、9月11日の対日本ハム戦で3年連続200奪三振を達成。リーグ2位となる5回の完封勝利のうち4回は日本ハム戦（4月9日、7月6日、8月14日、9月25日）であり、1995年に斎藤雅樹が東京ヤクルトスワローズ戦で記録して以来、パシフィック・リーグでは1978年に鈴木啓示が南海戦で記録して以来32年ぶりとなる同一カードでの4完封を達成した。杉内は印象に残っている試合としてマジック2で迎えた9月25日の日本ハム戦でダルビッシュと投げ合って完封した試合を挙げている。この試合まで4試合勝ちがつかなかった不甲斐無さと責任からこの日のお立ち台で涙するというシーンがあった。防御率は規定投球回に到達したシーズンでは最低だったが、自身2番目に多い16勝、2年連続となる最優秀投手のタイトルを獲得。奪三振率はリーグ最高の10.74を記録し、自己最多の218個だったが、3年連続奪三振王のタイトルには届かなかった。優勝を決めた最終戦ではチームメートに胴上げされた。クライマックスシリーズでは、ファイナルステージの初戦と最終戦の先発を任されるが2試合とも敗戦投手となった。2011年4月は0勝1敗に終わりプロ10年目で初の4月0勝に終わる。5月14日の西武戦で自己最多タイとなる15奪三振を記録して初勝利。6月18日の対横浜戦で6回に1500奪三振を達成。交流戦では3勝し交流戦の優勝に貢献した。7月9日の対ロッテ戦で、球団の福岡移転後の入団選手としては初となる通算100勝を達成した。シーズンを通して打線の援護に恵まれず自身初となる防御率1点台を記録、QS達成率も91%を記録するも5年ぶりに二桁勝利を逃した。クライマックスシリーズファイナルステージ第3戦（対西武戦）に先発。涌井秀章との投手戦となり9回を無失点に抑えたが、10回に先制を許して降板。しかしその裏に味方打線が涌井を攻略したため自身に負けはつかず（偶然にも2人が打たれた時の球数は127球目で同じであった）、チームはこの試合にサヨナラ勝ちで日本シリーズに進出を決めた。日本シリーズでは第2戦と第7戦に先発。第2戦は8回1失点に抑えるもののチームは敗戦。第7戦では7回無失点と好投しチームを日本一に導き優秀選手賞を受賞した。しかし「成果報酬型」といわれる前年の活躍をベースにした球団独自の査定方法を取ったことで、4年連続2桁勝利などの活躍も高く評価されず、そのことなどをきっかけにオフにFA権を行使し、12月19日に読売ジャイアンツへの移籍を表明し、4年総額20億円で契約を結ぶ。背番号は2006年に桑田真澄が退団して以降空番となっていたエースナンバーの「18」に決まった。荷が重かったせいもあるのか5年間程度、誰も着用していなかった背番号だったが着用にあたっては桑田本人に相談の上、承諾を得ている。