16世紀にゲッティンゲンでは、最終的には対立関係を作り出すことになる経済上の問題が生じ始めていた。1514年に市参事会が財政改革のために新税を公布したため、手工業者のギルトと事実上商人層で形成されていた市参事会との間で公然とした対立が起きた。1514年3月6日にギルトは市庁舎を占拠し、市参事を捕縛し、最終的には彼らを責任ある立場から追放した。市参事はエーリヒ1世に地位回復の援助を乞い、対立はくすぶり続け、ゲッティンゲンにおける宗教改革受容の温床となった。1517年のマルティン・ルターによる95ヶ条の論題と1521年のヴォルムス帝国議会の結果、宗教改革は徐々にドイツでの、特に大都市を中心とするより広い地域に受容されていったが、ゲッティンゲンを初めは素通りしていった。1524年から1525年のドイツ農民戦争がドイツ全土を荒廃させたが、ゲッティンゲンは平穏なままであった。95ヶ条の論題から12年後の1529年になって初めてゲッティンゲンに宗教改革が流布した。きっかけは、中世色の強いバルトロメウス・パレードであった。中世の大都市ではこうしたパレードは珍しいものであった。ゲッティンゲンではこの頃まで、古い教会活動は議論の余地のないものであった。変革は、「新毛織職人」やその個人的なサークルから起こった。彼らは、1475年以降にゲッティンゲンに定住した人々であり、その意味では古くからの住民に比べて新しい思想に対して進歩的なグループを形成していた。「新毛織職人」はバルトロメウス・パレードに対する対抗デモを行った。グローナー通りでルターのコラール『主よ深きふちの底より』でパレードを迎え撃ち、さらに詩篇や風刺歌を歌った。「新毛織職人」はこれにより宗教的視点を超え、市の統治システムに疑問を呈したのであった。事態は、それまでの遅れを取り戻すような驚くべき改革の加速度で進展していった。かつてロストックのドミニコ会修道士であったフリードリヒ・ヒューフェンタールがこの街のプロテスタントの説教師となった。これはさらに大きな影響を及ぼした。マルクト広場で公然と説教が行われ、市参事会との反対討論の後、1529年10月24日にパウリーネ会修道士の意に反してパウリーネ教会で、ゲッティンゲン初のプロテスタントの通常ミサが挙行された。ゲッティンゲン市の参事会は市の教区教会に強制力を持っていなかった。その強制力はエーリヒ1世が有していたのである。エーリヒ1世はカトリックを支持しており、支配下にある教区教会へのプロテスタント説教師の立ち入りを許さなかった。エーリヒ1世は1525年に既に北ドイツの反プロテスタント領邦によるデッサウ同盟に加盟しており、自らのカレンベルク＝ゲッティンゲン侯領内の大都市における宗教改革の受容を通して、鋭敏にも都市と領主との関係を不快な思いで見ていたのである。その後、ゲッティンゲン市民が1529年11月18日の会談で教会改革と政治改革を一体化すると、エーリヒ1世はこれに対して素早く厳しい対処を行った。彼は堅い型式の挑戦状を市に返したのである。この街の宗教改革運動のあり方に疑問を抱いたヒューフェンタールはこの街を去っていった。しかし、それはゲッティンゲンにおける宗教改革の終焉を意味するものではなく、ゲッティンゲン市民は穏健派の説教師ハインリヒ・ヴィンケルをブラウンシュヴァイクからこの街に招いた。この頃、ヨハン・ブルンスもゲッティンゲンの教会政治の首脳の一人となった。彼は既に以前からグローネの牧師として、初期にこの地域でルター派の説教を行った一人で、後に市の弁護士となった。その後市参事会はルター派の説教を受け容れていない教区教会を閉鎖し、1530年の棕櫚の主日に新たに作成したゲッティンゲン教会法を発表した。これはゲッティンゲンの宗教改革の完了を宣言するものであった。この教会法はその上、マルティン・ルターが訂正し、認可を与えたもので、1531年にヴィッテンベルクの印刷所で宗教改革を賞賛する序文をつけて出版された。新教会法による宗教改革の完了後、状況はさらに緊迫した。エーリヒ1世はモーリンゲンの領邦会議で、市に対してカトリックの教会を回復させる要求に対する等族の支持を取りつけた。一方、ゲッティンゲンは、帝国の政治へと歩を進め、1531年5月31日にプロテスタントの帝国都市がその信仰を護るために結成したシュマルカルデン同盟に加盟した。1533年4月に市はエーリヒ1世と話し合い、対立点を協定に列記した。これはエーリヒ1世の妻エリーザベト・フォン・ブランデンブルクが1538年に公然とプロテスタントに転向したことと無関係ではない。1540年のエーリヒ1世の死後、彼女は息子エーリヒ2世の後見人として統治し、隠居所のミュンデンから、カレンベルク＝ゲッティンゲン侯領内での宗教改革の完遂を要求した。エリーザベトはヘッセン＝ヴィッツェンハウゼンの説教師アントン・コルヴィヌスを自らの侯領の教区監督官とし、カレンベルク教会法を制定させ、1542年にこれを出版した。1548年のシュマルカルデン戦争でプロテスタントは敗北し、アウクスブルク仮信条協定を受け容れざるを得なかった。帝国の多くの地域と同様にゲッティンゲンもひどく衰退し、この仮協定の受け入れを拒んだ。エーリヒ2世は長い不在の後、自らの公領に戻り、母親にとっては遺憾であったが、1549年にカトリックの信仰を布き、仮協定を施行した。ゲッティンゲンでは、仮協定とエーリヒ2世に抵抗していた教区監督官メルリンを市は罷免せざるを得なかった。この罷免は、教会活動における市の自立性剥奪のためのステップであった。その後、1555年のアウクスブルクの和議で支配地域の信仰を定める権利は帝国等族が有することとなった。エーリヒ2世は、自らは敬虔なカトリック信者でありながら、1542年の教会法とプロテスタントの教義が流布した侯領では、そのままプロテスタントの信仰を認めた。1584年のエーリヒ2世の死後後継者がなかったため、ゲッティンゲン侯領はヴォルフェンビュッテル侯ユリウスが相続した。これによりカレンベルク＝ゲッティンゲン侯領は再びブラウンシュヴァイク＝ヴォルフェンビュッテル侯領に併合された。1582年には既に周辺の村を喪失することで公への影響力を失っていたゲッティンゲンは経済的衰退に加えて、1597年、1611年、1626年と繰り返しペストの流行に苛まれた。1623年にゲッティンゲンは初めて、1618年に始まった三十年戦争に巻き込まれた。ゲッティンゲンは敵対する軍勢に取り囲まれ、君主のフリードリヒ・ウルリヒの要請によって一時的にその駐屯地を引き受けなければならなかった。「ハルバーシュタットの狂信者」と呼ばれた、フリードリヒ・ウルリヒの弟クリスティアンが、ゲッティンゲンもそれに属すニーダーザクセン帝国クライスを戦争に引き込んだのだ。1625年にゲッティンゲンは領主の許可を得て防衛施設の拡充を開始した。これは必要なことであった。早くも1625年の秋に皇帝軍司令官アルブレヒト・フォン・ヴァレンシュタインがこの街を包囲し、食糧や宿舎の提供を要求したのである。ヴァレンシュタインはやがて引き揚げたが、その際に約1000頭の家畜を戦利品として連れ去り、街はすっかり静かになった。ゲッティンゲンは防衛強化に取り組んだが、近隣のミュンデンで大量虐殺をしでかしたカトリック同盟の司令官ティリー伯が1626年夏に市の目前に迫っていた。ティリー伯は5週間にわたって市を砲撃し、ハルツ山地の山人を使ってライネ川の川筋を替えたため、市は1626年8月3日に市門を開かざるを得なかった。ティリー伯はヴェーンデ通り32番のコマンダンテハウス（司令官の家）を接収した。ルッターの戦いでデンマーク軍に勝利したティリー伯はニーダーザクセンにおける安全を確保したが、引き換えにゲッティンゲンは皇帝軍＝カトリック軍に占領され続けた。ゲッティンゲンは占領下で大きな被害を受け、耐え難いほどの軍税を課された。住民の多くは他の土地へ逃亡し、400軒近くが空き家となった。6年後の1631年に勢力バランスが変化し、ブライテンフェルトの戦いでスウェーデン軍がティリー伯を破った後、ゲッティンゲンもプロテスタントのヴァイマル公ヴィルヘルムが率いるスウェーデンとヴァイマルの軍勢によって再占領された。ゲッティンゲンは1632年の秋にパッペンハイム軍の攻撃を受けたが、最終的にはプロテスタント側が支配権を握った。しかし市にとって重要な問題は、占領軍が市民の大きな負担になっているという事実が改善されないことであった。1634年のフリードリヒ・ウルリヒの死により、中ブラウンシュヴァイク家が断絶した。ゲッティンゲンはまたもやヴェルフ家の相続財の一部としてリューネブルク公家の古い支流筋にあたるゲオルクのものとなった。ゲオルクはハノーファーを首都に選んだ。1641年のゲオルクの死後、この街はクリスティアン・ルートヴィヒの下でオクタヴィオ・ピッコロミーニの包囲に耐えなければならなかった。こうしてゲッティンゲンにとっての戦争は終わったが、この街はその後長い間占領軍と戦費の負担を続けなければならなかった。