2000年、元日に18thシングル「HAPPINESS -WINTER MIX-」を発売。また、全国8ヶ所の会場でドキュメント・ムービー『GLAY pure soul MOVIE 〜ここではない、どこかへ〜』を上映した。アリーナツアー『GLAY ARENA TOUR 2000 "HEAVY GAUGE"』は前半戦と後半戦を合わせて77公演開催したが、JIROは当初このツアーが精神的に辛く、バンドを辞めたいと思った事があると述べている。ツアーの間に発売した19thシングル「MERMAID」はノンタイアップながらも発売週が同じであったL'Arc〜en〜Ciel、サザンオールスターズを抑えてオリコン1位を獲得した。さらに『ウンナンのホントコ!「未来日記VII」』テーマソングと『映画版 未来日記』主題歌を収録した20thシングル「とまどい/SPECIAL THANKS」は100万枚を売り上げ、シングルミリオンセラー数は6作となり、歴代3位の記録となった（現在は歴代4位）。。また、シングルに封入していたはがきで収録曲のリクエストを募集したベスト・アルバム『DRIVE-GLAY complete BEST』は263万枚を売り上げ、アルバム4作連続ダブルミリオンを達成した。2001年、4月から初のテレビレギュラー番組『GLAY GLOBAL COMMUNICATION』が放送開始（同年6月まで）。22ndシングル「GLOBAL COMMUNICATION」はオリコン1位を獲得し、シングル10作連続1位を達成。また、携帯電話「GLAYPHONE（au by KDDI）」発売に伴うキャンペーンCMにメンバーが出演した。23rdシングル「STAY TUNED」発売後、『GLAY EXPO 2001 "GLOBAL COMMUNICATION』を東京・北海道・九州で開催、東京スタジアムはコンサート初開催となり、北海道では会場に隣接して「EXPO館」を設けたほか、九州はオールナイトライブとなり、メイデイ（五月天）や紫雨林などアジアのバンドと共演した。ライフカード「GLAY LIFE MasterCard」発売に伴うキャンペーンCMにもメンバーが出演した。24thシングル「ひとひらの自由」を発売。同年10月からはラジオレギュラー番組『GLAY RADIO COMMUNICATION』が放送開始した（2003年9月放送終了）。6thアルバム『ONE LOVE』発売後、5大ドームツアー『GLAY DOME TOUR 2001-2002 "ONE LOVE"』を開催し、大晦日の札幌ドームはカウントダウンライブとなった。また、九州旅客鉄道（JR九州）がGLAYをラッピング広告にした特急「つばめ」を期間限定で運行した。2002年、ドームツアー終了後に東北地方のホール会場で『GLAY TOUR 2002 Special Extra Package "ONE LOVE"』を開催した。フジテレビ系恋愛観察バラエティ『あいのり』主題歌となった25thシングル「Way of Difference」は73万枚を売り上げるヒットとなり、2002年度のオリコン年間5位を記録。大阪のハードロックカフェでは邦楽アーティスト初となるキャンペーンを展開し、メンバー愛用の楽器を展示したほか、オリジナルのソフトドリンクを提供した。また、GLAYの楽曲をヴァイオリニストのヴァネッサ・メイ（Vanessa-Mae）がアレンジしたヒーリング・ミュージックのアルバム『Flow of Soul vol.1 〜TAKURO meets Vanessa-Mae〜』が発売された。日中国交正常化30周年を記念したコンサートを北京で開催することが決定し、北京市で記者会見を行ったほか、サポート企業である日本航空の中国キャンペーンCMにメンバーが出演した。キャンペーンのイメージソング「またここであいましょう」は26thシングルとして発売したほか、その翌週には27thシングル「逢いたい気持ち」を発売。中国では北京コンサートのチケット応募券を封入したアルバム『絶対震撼』を発売し、購入者は無料でライブに参加することができた。公式ファンクラブ会員や公式ウェブサイト会員、GLAYPHONEユーザーを対象とした限定ライブ『GLORIOUS NIGHT CRUISE』12公演を開催後、中国公演開催に向けてメンバーが再び北京を訪れ、江沢民国家主席（当時）を表敬訪問した。日本国内では『ONE LOVE』と同時期に制作が進んでいた7thアルバム『UNITY ROOTS & FAMILY,AWAY』を発売。北京工人体育場で開催した『日中国交正常化三十周年特別記念コンサート GLAY ONE LOVE in 北京』では中国語で「歌声与微笑」を披露した。2003年、シングルのカップリング曲やライブ音源などを収録したコンピレーション・アルバム『rare collectives vol.1』『rare collectives vol.2』を同時発売し、『vol.2』にはガレッジセールとコラボレーションしたGALAYによる「道産子シーサー」を収録しているほか、「いつか」はDVDシングルとして発売している。アリーナツアーとなった『GLAY HIGHCOMMUNICATIONS TOUR 2003』を32公演開催し、ビデオシューティングのためのライブを横浜アリーナで行った。函館にはアートギャラリー「Art Style of GLAY」がオープンした（2007年1月閉館）。また、氣志團による野外ライブ『氣志團万博 2003 〜木更津グローバル・コミュニケーション!!〜』にオープニングアクトとして出演したほか、ライブDVDの試写会となった『MAKING OF HIGHCOMMUNICATION 2003』を全国8ヶ所の会場で開催し、東京会場にはメンバーが出席した。デビュー10周年を控えて28thシングル「BEAUTIFUL DREAMER/STREET LIFE」を発売し、翌年には29thシングル「時の雫」を発売（2003年から2004年に発売したシングルの5作品全てがオリコン1位を記録する）。ホールツアー『GLAY CONCERT TOUR 2004 X-RATED』は発売前の8thアルバム『THE FRUSTRATED』収録曲や未発表曲でライブを構成した。アルバム『THE FRUSTRATED』には収録曲「BLAST」に東京スカパラダイスオーケストラのメンバー、「南東風」にコーラスでYUKIやくず（山口智充、宮迫博之）が参加している。30thシングル「天使のわけまえ/ピーク果てしなく ソウル限りなく」は通常盤のほか、発売翌週にはカップリングのライブ音源が異なる8種類の地方盤を同時発売した。また、アルバム『THE FRUSTRATED』の制作風景やメンバーによる解説を収録したライブ&ドキュメントDVD『The Complete of THE FRUSTRATED-RECORDING DOCUMENTARY&LIVE-』を発売。大阪のユニバーサル・スタジオ・ジャパン特設会場で『GLAY EXPO 2004 in UNIVERSAL STUDIOS JAPAN™ "THE FRUSTRATED"』を開催して10万人を動員し、会場に隣接して「EXPO館」を設けた。31stシングル「Blue Jean」収録の「南東風 〜PEACEFUL SESSION〜」ではYUKIが一部のボーカルを担当している。アリーナツアー『GLAY ARENA TOUR 2004 "THE FRUSTRATED -extreme-"』を開催し、32ndシングル「ホワイトロード」を発売。大晦日には幕張メッセでカウントダウンライブ『HAPPY SWING presents GLAY COUNTDOWN LIVE in MESSE "COME TOGETHER"』を開催した。2005年には「新潟県中越地震」の影響によって前年の新潟公演に参加できなかった人や新潟県在住の人を対象としたスペシャルライブを行った。バラッド・ベスト・アルバム『-Ballad Best Singles- WHITE ROAD』を発売し、シングル曲を中心とするドームツアー『10th Anniversary Year Final GLAY DOME TOUR 2005 "WHITE ROAD"』を開催し、溝口肇がストリングスの指揮者として参加した。ところが、大阪ドームはGLAYのライブによって発生する振動が近隣住民に迷惑をかけるという理由でドーム側の使用許可が下りなかったため、会場をインテックス大阪に変更して『OSAKA 4DAY SPECIAL』を開催し、メンバー選曲によるカバー曲などを日替わりで披露した。10周年を締めくくるツアーは沖縄公演を以って終了した。ツアー終了後はJIROがバンド「THE PREDATORS」のメンバーになるなど個々の活動を行うなか、EXILEとコラボレーションしたGLAY×EXILEとしてのシングル「SCREAM」は54万枚を売り上げるヒットとなり、2005年度のオリコン年間5位を記録した。