エンゲルスの幸せはリジーの病状の悪化に伴って影が差すようになっていった。1870年代末、リジーは慢性的な喘息に加えて、膀胱の悪性腫瘍に冒されていた。エンゲルスはリジーを手厚く看病したほか、懸命に家事をこなしてリジーが安らかに最期を迎えられるように勤めた。1878年9月11日の晩、リジーは死に瀕する状態となっていた。この日エンゲルスは意を決してリジーへの愛を果たそうと大胆な事をしている。近所のセントマークス教会まで駆け出してギャロウェイ牧師を呼んできたのである。エンゲルスはベッドに横たわるリジーと英国国教会の儀式に則り、正式な夫婦として結婚の証を得ることになった。元来、エンゲルスは無神論者であり、結婚をブルジョワの偽善的慣行と見なしてきた。しかし、最期の瞬間にリジーが幸せであることを願い、結婚の儀式によって夫婦であることの承認を受け、二人で互いの愛を確認したのである。まもなく、エンゲルスが心から愛する妻リディア・エンゲルスは息を引き取った。彼女はロンドン北西部のローマ・カトリック教会のセント・メアリー墓地に埋葬された。エンゲルスはリジー死去の知らせをマルクスのみならず友人たちに発信した。マルクスも今度は丁重に返事を送り、弔意を示している。リジーの死以降、エンゲルスは身近な人を次々と失う悲しみの時期と持ち前の一層の力強さを発揮していく時代に踏み出していく。1880年代、60歳代に入ったマルクスとエンゲルスたちは最晩年に入りつつあった。とりわけ、マルクス夫妻の健康状態は厳しい状況になっていった。1881年の夏、マルクスの妻イェニー・マルクスは肝臓癌を患い、臨終の床にあった。だが、マルクスも腎臓肝臓の障害に苦しみ、肋膜炎を抱えて病床にあったのである。12月2日、イエニーがこの世を去った時マルクスの容態も悪く、妻の葬儀に出席することもできなかった。これ以降、マルクスは『資本論』の続編の刊行を継続できないことを悟り、研究から離れて身体の回復のために保養地での静養生活に入ることとなる。肝臓病の治療のためにチェコのカルロヴィ・ヴァリといった温泉地を訪ねたほか、1882年2月から気管支炎治療のために温暖で乾燥した気候の土地を求めて、北アフリカのフランス植民地アルジェリア旅行に出かけ、中心地アルジェを訪ねている。帰国したマルクスはイギリス南部のワイト島の保養地ヴェントナーで過ごした。エンゲルスは意欲低下に直面したマルクスを苦々しく感じていたのだが、マルクスも「エンゲルスの興奮ぶりがじつは私を苛立たせた」と語っている。落胆したエンゲルスは「イェニーが死んだ時、モール(マルクス)も死んだのだ」と述べた。マルクスは居心地の良い土地を求めて各国を放浪を続けたが、行く先々で悪天候に悩まされて気管支炎を拗らせていった。1883年1月、マルクスにさらなる悲報が襲う。マルクスの長女ジェニー・ロンゲが38歳の若さで急逝したのである。末娘エリノアが語るには、これが「最後の恐ろしい打撃」となった。2月に入るころには、マルクスは喉頭炎、肺炎を悪化させて急激に体力が衰弱、食事も喉を通らず、声も出せず、薬も効かない状態となっていた。エンゲルスは盟友の最期を覚悟し、マルクス邸に毎日見舞いに通った。しかし、1883年、カール・マルクスは周囲の手厚い看病の甲斐なく死去してしまう。3月14日、エンゲルスがいよいよ最期が近いということで、ヘレーネ・デムートに促されてマルクスの部屋に入った時、マルクスは既に脈もなく、この世を去っていたのである。エンゲルスはマルクスの最後の瞬間を振り返りつつ、ニューヨークのフリードリヒ・ゾルゲにこう語った。「とにかく、人類は頭一つだけ低くなった。しかも、人類が持っている最も大事な頭一つだけ。プロレタリアートの運動はさらに前進を続けるが、その中心がなくなった。フランス人、ロシア人、アメリカ人、ドイツ人が決定的な瞬間にはおのずからそこに向かい、天才と完璧な専門知識をだけを与えられることのできる明瞭で、抗弁の余地のない助言をいつでも受けることができた、その中心がなくなった。……。最後の勝利は確実だ。だが、回り道、一時的な地方的踏み迷いは…いまやはるかに多く生じるであろう。さあ、我々はそれを始末しなければならん。このためにこそ、我々がいるのではないか？だから我々は決して勇気を失わないであろう。」マルクスの葬儀は家族のエリノア・マルクスと同志であるエンゲルス、シャルル・ロンゲ、ポール・ラファルグ、ヴィルヘルム・リープクネヒト、カール・ショルレンマー、フリードリヒ・レスナーら古くからの友人達、計11人で行なわれた。このときのエンゲルスの弔辞は「カール・マルクスの葬儀」として残されている。エンゲルスはマルクスの業績を次のように締め括った。「ダーウィンが生物界の発展法則を発見したように、マルクスは人間の歴史の発展法則を発見しました。……。それだけではありません。マルクスは今日の資本主義的生産様式とそれが生み出したブルジョワ社会との特殊な運動法則をも発見しました。剰余価値の発見とともに、この分野に突然光が灯されました。しかるにこれまでの一切の研究はブルジョワ経済学者のそれも、社会主義的批判家のそれも、暗闇のなかを踏み迷っていたのでした。……。学識の徒としては上にあるとおりでした。でもこれは、まだこの人の半分をも示すものではありませんでした。マルクスにとって科学は歴史の動力、革命的な力でした。……。というのは、マルクスは、何よりも革命家だったからです。資本主義社会とそれによってつくりだされた国家制度との打倒に…協力すること、近代プロレタリアート…の地位と欲求とを意識させ、みずからを解放する条件を意識した近代プロレタリアートの解放に協力すること―これが彼の一生の使命でした。闘争は彼の本領でした。そして彼は、類まれな情熱と粘り強さと成功をもって闘いました。……。そして、彼は、シベリアの鉱山から全ヨーロッパとアメリカを超えてカリフォルニアまでにわたって住む何百万という革命的同志から尊敬され、愛され、信頼されながら没しました。……。彼の名は幾世期にもわたってとどめられましょうし、その事業もまた然りでありましょう。」エンゲルスに続き、リープクネヒトはこう語った。「我々の受けた打撃は大きい。だが、我々は悲しみはしない。故人は死んでいない。彼はプロレタリアートの心の中に生きており、その頭脳の中に生きています。……。死んでもなお生ける友よ！我々はあなたが示した道を、目的を達するまで歩むであろう。我々はあなたの墓の前にこのことを誓います。」マルクスが世を去り、エンゲルスは孤軍奮闘することを余儀なくされていく。エンゲルスは盟友の死を受け止めた後、マルクスの理論の確立を図るとともに社会主義運動の発展のために、残りの生涯のすべてを捧げようと決意を固めていった。1884年10月15日の友人宛ての書簡で心情を率直に吐露している。「僕は一生の間いつも第二ヴァイオリンばかりを弾いていた。これならば相当上手といったところまでやれたように思う。が、何といっても、マルクスという第一ヴァイオリンが上手であったのですっかり有頂天になっていた。これからはこの学説を代表して僕が第一ヴァイオリンを弾かねばならぬのだ。よほど用心をしなければ世間の物笑いになるかもしれない。」周囲はエンゲルスに親類縁者の多い大陸に戻り、スイスのような地で暮らすように勧めたが、マルクスの遺志を継ごうとするエンゲルスの決意は固かった。エンゲルスはロンドンを離れることを拒み、1883年4月末にはアウグスト・ベーベルに書簡を送り、マルクスの学問的偉業を継承することに全身全霊を注ぎこむ覚悟を示した。「ここ（ロンドン）だけに理論的な仕事を続けていくための平穏さがあるのだ。……。63歳になるいま、自分の山ほどある仕事、それに一年目の仕事として『資本論』第二巻、二年目の仕事としてマルクスの伝記のほかに、1843年から63年までのドイツの社会主義運動と64年から72年までのインターナショナルとの歴史を書く予定になっているいま、……1848年と49年のような事態にふたたびなるようなことがあれば、またもや馬にまたがるであろう。しかし、いまは……マルクスの書斎に自発的に集まってきた万国からの多くの連絡の糸を、私の力の及ぶ限り、どうしても断ち切らずおこうと思う。」エンゲルスはマルクス主義の新しい中心となり、全世界の社会主義運動の発展のために残りの人生のすべてを賭けることになる。このとき、エンゲルスの力となったのはマルクス家の家政婦ヘレーネ・デムートである。ヘレーネはエンゲルス家に移ってマルクス遺稿の整理を助けると同時に、エンゲルス家の家政を担当して、エンゲルス家に参集した社会主義者へのもてなしをおこなうことで、エンゲルスを支えることになった。そして、二人でマルクスの手紙などの整理をする時間が、残された者の傷心を癒す貴重な時間となっていった。