1941年12月7日の真珠湾攻撃時、エドサルは第57駆逐群の僚艦、ホイップル (USS Whipple, DD-217) 、アルデン (USS Alden, DD-211) およびジョン・D・エドワーズ (USS John D. Edwards, DD-216) とともにバリクパパンに停泊中であった。間もなくエドサルはシンガポール方面に向かい、12月10日のマレー沖海戦で沈没したイギリス戦艦プリンス・オブ・ウェールズ (HMS Prince of Wales) と巡洋戦艦レパルス (HMS Repulse) の生存者の捜索の末、両艦に乗艦していた連絡将校4名を救助してシンガポールに向かう。その途中、4隻の小舟を曳航してた日本のトロール船を拿捕し、シンガポールに護送した。1941年も押し詰まった12月28日、エドサルはアルデン、ホイップルおよびアジア艦隊旗艦の重巡洋艦ヒューストン (USS Houston, CA-30) とともに給油艦ペコス (USS Pecos, AO–6) など各種輸送船を護衛してスラバヤからダーウィンに向かう。年明けて1942年1月12日、エドサルは日本船団迎撃のため出動するヒューストンの護衛役をアルデン、ホイップルとともに務めるためダーウィンを出撃するが、1月17日にいたっても会敵しなかったため、木曜島に向かうアメリカ輸送船の護衛を行いつつダーウィンに針路を向ける。2日後の1月19日、ヒューストンは2隻の潜水艦の存在を察知し、エドサルが監視役として現場海域に残されることとなった。しかし、潜水艦を探知できなかったため引き返してきたアルデンとともに給油艦トリニティ (USS Trinity, AO-13) を護衛して再度ダーウィンに向かった。ところが、翌1月20日の朝に潜水艦を探知して爆雷攻撃を開始し、オーストラリアの掃海艇3隻、デロレイン (HMAS Deloraine, J232) 、カトゥーンバ (HMAS Katoomba, J204) およびリスゴー (HMAS Lithgow, J206) の応援も得て1日がかりでこの潜水艦を討ち取ることができた。この敵は伊号第一二四潜水艦（伊124）であり、エドサルは助太刀を得たとはいえ、第二次世界大戦において大型の敵潜水艦を撃沈した最初のアメリカ駆逐艦として記録された。4日後の1月24日、エドサルはダーウィン近海のクラレンス海峡で再び潜水艦を探知して爆雷攻撃を行ったものの、その際に自らの爆雷で損傷する。損傷自体は深刻なものではなかったのか、2月3日にはアルデンとともにトリニティなどの特務艦船を護衛してダーウィンを出港し、チラチャップに向かった。チラチャップ到着以降、2月27日までの間のエドサルの動向は定かではないが、2月16日ごろにアルデンとともに輸送船の護衛に従事している。また、バリ島沖海戦やスラバヤ沖海戦といった主要海戦には参加していない。日本軍の猛威がジャワ島を覆うとするころ、これに対抗するため連合軍はホーカー ハリケーンやブリュスター バッファローで対抗したが日本機の敵ではなく、損耗を重ねた連合軍は更なる戦闘機を欲し、インドに輸送途中の59機のカーチス P-40を引き抜くことにした。運搬にはダーウィンに下がっていた水上機母艦ラングレー (USS Langley, AV-3) が起用されることなり、2月22日にセイロン島行きの MS-5 船団とともにフリーマントルを出航するが、2月23日になってジャワ方面の海軍部隊司令官コンラッド・ヘルフリッヒ中将から大至急輸送するよう命じられて輸送船シーウィッチとともにチラチャップに急行することとなった。ラングレーとシーウィッチは護衛がなかったので、チラチャップに停泊していたエドサルとホイップルが出迎えをすることとなり、2隻は2月27日朝にラングレーと会合した。ところが、会合から1時間半後に日本の索敵機に発見され、索敵機からの通報により高雄航空隊の一式陸攻が出動し、昼前になってラングレーとエドサル、ホイップルを発見して攻撃を開始した。3隻は攻撃を受けると思い思いの方向に逃走を開始したが、三度目の攻撃でラングレーに250キロ爆弾3発と60キロ爆弾3発が命中した。攻撃で火災が発生したラングレーは搭載していた P-40 にも延焼して手が付けられなくなり、エドサルかホイップルのどちらかが被害状況を暗号を組まずに送信する。この通信を傍受した高雄航空隊は、戦闘機を警戒して去っていった。それでもラングレーは救助断念の上処分されることとなり、エドサルとホイップルの射撃により沈没した。ラングレーの乗組員のうち177名がエドサルに、308名がホイップルに救助された。翌2月28日、エドサルとホイップルはクリスマス島フライング・フィッシュ・コーブでペコスと会合し、ラングレーの生存者を託すこととした。もっとも、エドサルに収容された生存者の移送作業中に日本機に発見されたため作業は打ち切られ、エドサルはチラチャップに向かった。南雲忠一中将率いる第一航空艦隊は、蘭印作戦での連合軍に対する最後の締め上げを行うため、2月25日にセレベス島スターリング湾を出撃し、3月1日にはジャワ島南方に達していた。午後に入り、偵察帰りの九七式艦攻が、クリスマス島南方でフリーマントルに向かう途中のペコスを発見して空母加賀と蒼龍の艦載機がペコスを撃沈した。それから5時間ほどたってからの17時20分ごろ、第一航空艦隊の上空を掩護していた零戦が艦隊の後方に「敵軽巡」を発見し、南雲中将は護衛の第三戦隊の戦艦比叡と霧島、第八戦隊の重巡洋艦利根と筑摩に対して艦隊後方の「敵軽巡」を撃沈するよう命じる。17時33分、「敵軽巡」ことエドサルに最も接近していた筑摩が砲撃を開始し、次いで比叡も砲撃を開始。比叡のエドサルへの砲撃は、太平洋戦争で初めて日本戦艦の主砲が敵艦に対して火を吹いた瞬間でもあった。エドサルはただ一隻、艦長ジョシュア・J・ニックス少佐の指揮の下で無敵の南雲艦隊との対決に臨む羽目となり、はじめは4インチ砲で反撃するも、ニックス艦長は反撃よりも逃亡に活路を見出そうとしていた。比叡の発砲を冷静に観測し、砲弾が到達する時間を計算した上で巧みに回避し続け、比叡と筑摩の砲弾はエドサルには命中しなかった。やがてエドサルは煙幕を張り、最大速力を出したり機関全停止したりと南雲艦隊を欺きに欺いて、エドサルが煙幕を張るたびに比叡らは砲撃を中止しなければならなかった。それでもエドサルには砲弾が一発命中するが、約30分にわたる最初の砲撃による被弾はこれのみであり、月月火水木金金の精神で砲撃の腕を鍛えに鍛えていたはずの日本海軍は大いに面目を失ってしまった。南雲中将は18時27分、蒼龍の九九式艦爆9機に発進を命じてエドサルを攻撃させる。いくつかの命中弾があり、さしものエドサルも火災が発生して速力も低下した。この機に乗じて比叡と霧島は燃えるエドサルとの距離を詰めた上で18時50分から主砲と副砲による砲撃を再開し、筑摩と利根は挟み撃ちの恰好でエドサルに接近していった。やがてエドサルは時計回りで旋回したのち19時ごろに艦首を上げて沈没した。第八戦隊はエドサルの乗組員8名を救助して捕虜とし、尋問の結果撃沈した艦の名前がエドサルであることを確認した。捕虜8人は戦争を生き残ることはできなかった。1946年、うち6人の首のない遺体がエドサルの撃沈現場から1000マイル以上離れた東インド諸島の集団墓地から同日に撃沈された他の艦艇の乗組員らの遺体と共に発見され、日本軍に殺害されたと推測されたが有力な証拠がないまま一人も断罪されなかった。6人の遺体は1949年から1950年にかけてアメリカに引き渡され、再埋葬されている。エドサルは最終的には撃沈されたとはいえ、日本海軍に恥をかかせるほど巧みな回避運動に終始した。エドサル撃沈のために費やされた砲弾の数は、比叡が主砲210発、副砲70発、霧島が主砲87発、副砲62発、利根が主砲497発、高角砲8発、そして最初に発砲した筑摩が主砲347発、高角砲54発であった。しかも、利根は戦闘中、エドサルを軽巡洋艦マーブルヘッド (USS Marblehead, CL-12) と誤認して観測上不利があった。第八戦隊では、回避に徹する艦艇に対する砲撃は、遠距離射撃では命中率が悪いことを認めている。源田実は後年、その著書『海軍航空隊始末記』で「エドサルの撃沈は蒼龍の艦爆のみによるもの」という趣旨の記述を行っている。エドサルは第二次世界大戦の戦功で2個の従軍星章を受章した。