1942年（昭和17年）6月7日午前5時、第七戦隊第2小隊（三隈、最上）は第8駆逐隊（荒潮、朝潮）と合流。最上艦首損傷のため、4隻（三隈、最上、荒潮、朝潮）は速力14ノット程度で西方への退避を続けた。同時刻、ホーネットの索敵機は『空母1隻、駆逐艦5隻』発見を報告し、続いて『さらに戦艦1隻、重巡洋艦1隻、駆逐艦3隻見ゆ』と報告、また別の索敵機も『重巡洋艦2隻、駆逐艦3隻』の発見を報告した。スプルーアンス少将は南雲機動部隊にとどめを刺すべく、ホーネット(USS Hornet, CV-8)に攻撃を命じた。直ちにF4Fワイルドキャット8機、SBDドーントレス26機が発進する。続いて午前10時45分、エンタープライズからワイルドキャット12機、ドーントレス31機（艦戦12、艦爆31、艦攻3とも）が発進した。三隈は日本時間3時30前後にアメリカ軍索敵機2（SBDドーントレス）を発見し、爆撃を受けた。エンタープライズ所属機とされる。米空母機動部隊の追撃と空襲は必須となった。日本時間午前6時45分、三隈は被弾1発を報告。三隈は日本時間午前8時に『敵水偵二機触接、附近ニ水上艦艇アルモノノ如シ　我敵空母水上艦艇ノ追躡ヲ受ケツツアリ　今ヨリ「ウェーキ」島ニ向フ　地点「ウェーキ」三〇度七一〇浬』と発信した。午前8時25分、最上は『敵兵力の空母1、巡洋艦2程度と認む』と発信する。連合艦隊司令部（山本長官、宇垣参謀長）は近藤信竹中将の第二艦隊に救援命令を出すと共に、アメリカ軍機動部隊の戦力を空母1-2・特空母2隻程度と推測し、ウェーク島の航空機行動圏内に引き込んで決戦を挑むしかないと判断した。近藤中将は『攻略部隊主隊は敵空母部隊を捕捉撃滅して三隈、最上を救援せんとす』と山本五十六連合艦隊司令長官に連絡すると、第二艦隊兵力を率いて七戦隊第2小隊（三隈、最上）の救援に向かった。だが、駆逐艦の燃料の関係から20ノットが限界であったという。近藤中将は部下達に、空母瑞鳳（第二艦隊）の航空兵力と、巡洋艦が搭載する水上偵察機部隊を用いて全力攻撃をかける覚悟を示している。特攻を検討したと証言する瑞鳳搭乗員もいる。第一波攻撃時、三隈・最上とも被弾1発で被害は軽微だった。先任指揮官（三隈艦長）は最上に第8駆逐隊（朝潮、荒潮）の護衛をつけると3隻を残し、三隈はウェーク島日本軍基地から発進する一式陸上攻撃機の飛行圏内に向って単艦で退避行動を開始した。曽爾章(最上艦長)や山内正規(最上航海長)は三隈の行動を理解しつつ、離れていく三隈を羨望の思いで見つめていた。エンタープライズの報告書によれば、6月7日は穏やかな天候で、少し低い所に雲がかかっていた。零式艦上戦闘機がいないため、アメリカ軍攻撃隊は余裕をもって空襲を行うことができた。午前7時、ホーネットの攻撃隊（ドーントレス1機喪失）は霧島級戦艦1隻に500kg爆弾2発と250kg爆弾1発の命中を主張し、2隻（最上、荒潮）にも爆弾命中を主張する。最上は後部砲塔に深刻な損害を受け、艦中央部で火災が発生し、酸素魚雷を緊急投棄した。最上の撃沈を確信したアメリカ軍機は、三隈に目標を変更した。当時、三隈は既に3隻（最上、朝潮、荒潮）から分離し、単艦航行中だった。エンタープライズの攻撃隊は28ノットで西に進む戦艦と愛宕型重巡洋艦を発見、攻撃を開始した。エンタープライズ隊は1,000ポンド爆弾5発命中、2発至近弾を主張し、さらにワイルドキャット戦闘機が12.7mm機銃を撃ちこんだ。午前11時の段階で三隈は艦橋から艦中央部にかけて集中的に被弾し機銃砲座の弾薬が炸裂して火災が発生、『三隈大爆発見込なし』（朝潮、1058報告）という状態になった。最後にホーネットから発進した第二波攻撃隊(ドーントレス23機)は、重巡1隻(三隈)に爆弾1発、軽巡洋艦1隻(最上)に爆弾6発の命中を主張した。ホーネットの第二波攻撃隊は三隈の3番砲塔に1発を命中させ、破片が艦橋の天蓋から頭を出していた崎山釈夫大佐（三隈艦長）に重傷を負わせた。さらに爆弾が右舷機械室と左舷後部機械室を直撃し、三隈は航行不能となった。艦の指揮を継承した高島秀夫(中佐・三隈副長)は、部下に脱出のための筏を作らせた。また空襲下4隻全体の指揮は曾爾（最上艦長）が継承、最上は12時25分に「敵ヲ我主力ノ報告ニ誘致スル如ク行動ス　針路二七〇度　速力二〇節」を発信。この時、日本艦隊攻撃に向かったB-17爆撃機6機は米潜水艦のグレイリング(USS Grayling, SS-209)を誤爆し、「巡洋艦1隻撃沈」を報告している。乗組員が20発被弾と推定するほど多数の爆弾を被爆した三隈は、火災により搭載する酸素魚雷が誘爆、致命傷となった。朝潮の乗組員によれば、三隈中央部で被弾誘爆による大火災が発生したのち、煙突にも直撃弾があって白煙が噴出し、完全に停止したという。高島秀夫（三隈副長）は総員退去を命じ、高島副長自身は爆弾の直撃で戦死した。水平線の向こうから駆逐艦（第8駆逐隊）が現れて接近すると、三隈乗組員は歓声を上げて荒潮を迎えたという。接舷した荒潮は多数の三隈乗組員を救助したが、その最中に米軍機の攻撃を受け、後部砲塔に命中した爆弾により戦死者が続出する。さらに、アメリカ軍機は海面を漂う三隈乗組員に対し、執拗な機銃掃射を繰り返す。荒潮は240名程を救助した段階で退避を余儀なくされ、人力操舵で三隈から離れた。朝潮は内火艇やカッターボートを降ろして海面を漂流する三隈乗組員の救助にあたったが、アメリカ軍機の攻撃で被弾、戦死者22名・重傷者35名を出した。遠ざかる三隈になお爆弾が命中したのが目撃されている。しばらくしてエンタープライズからドーントレス2機が発進し、戦果の確認に向かった。廃墟となった三隈の周囲を飛行しながら写真を撮影。三隈は左舷に傾斜し、右舷からは煙と蒸気がたなびき、主砲は別々の方向を向いて、完全に沈黙していた。ある艦攻電信員兼機銃手は三隈を『屑鉄とガラクタでいっぱいの巨大なバスタブ』と表現している。太陽が沈みアメリカ軍機空襲の危険が去ると、朝潮は三隈の処分と脱出者の救援に向かった。空襲を受けた海域に戻った朝潮は艦影を発見できず、『三隈所在海面に至りしも艦影を認めず。付近捜索すれども空し』と報告する。これを受けて最上は『三隈所在海面に至るも艦影を見ず。確認したるものなきも沈没せる算段大なりと認む。我れ取り敢えず重傷者を収容、西航を続行す』と連合艦隊に報告し、第二艦隊との合流を急いだ。アメリカ軍も三隈の沈没の瞬間を目撃していない。石川健一（三隈機関科）によれば、日没直前に沈下をはやめたのち左舷に転覆し、沈没した。6月8日午前中、第二艦隊（攻略部隊本隊）は三隈の生存者を乗せた3隻（最上、荒潮、朝潮）を収容。生存者（三隈艦長を含む）は、第二艦隊に合流したばかりの第七戦隊第1小隊（熊野、鈴谷）に移乗した（三隈艦長は、鈴谷移乗後に死亡）。栗田提督（第七戦隊司令官）は、第2小隊（三隈、最上）の苦境について「そんな情況だったのには気付かなかった」と戦後回想している。また三隈沈没に関し、本艦の行動および功績認定を巡って様々な意見があった。三隈の最後を聞いた連合艦隊参謀長宇垣纏少将は、陣中日記戦藻録に以下のように記述した。最上及八驅逐隊も損傷の身を以て、攻略部隊の前程を西方にかわり、其の収容を為すを得たり、一時は全滅かと危ぶまれたる之等が三隈の犠牲に於て事済みたり、最上は潜水艦回避に当り三隈と衝突航行不能なりしも、逐次修復して、二〇節迄出し得るに至る。三隈は損傷なく専ら最上の援護に当たりしつつありしに其身反りて斃れ、最上の援護の目的を果たす。右両艦の運命こそ奇しき縁と云ふべく、僚艦間の美風を発揮せるものなり — 宇垣纏、宇垣纏『戦藻録』146ページ6月9日、アメリカの潜水艦トラウト (USS Trout, SS-202) が漂流する救命筏から2名の三隈乗組員を救助した。当初19名が筏に乗っていたが、最終的に2名だけになってしまったという。8月10日、ミッドウェー海戦で喪失した3隻（三隈、蒼龍、加賀）は海軍から除籍された。12月8日、山本五十六連合艦隊司令長官はバタビア沖海戦における3隻（最上、三隈、敷波）の活躍に感状を与えた。同月、崎山艦長の葬儀を横須賀鎮守府で行う。1943年（昭和18年）7月13日附で、ミッドウェー海戦で戦死した山口多聞少将（補海軍中将）および各艦戦死者（加賀艦長岡田次作大佐、飛龍艦長加来止男大佐、蒼龍艦長柳本柳作大佐、三隈艦長崎山釈夫大佐、高嶋秀夫中佐）達は、それぞれ昇進した。