東海道線から直通してきた（一部東京駅始発あり）上野東京ラインの宇都宮線列車（および高崎線・常磐線列車）は、東京駅を発車すると、しばらく東北新幹線や山手線・京浜東北線と並走した後、東京駅の他のホームより高い1・2番線から下ってきた中央線快速電車と並走し始め、すぐに首都高速都心環状線の高架下を5複線でくぐる。すると逆にこちらが上り坂となり、神田駅付近で新幹線上の高さ約20メートルの多重高架区間を走る。昔の旧東北本線列車線は現在の新幹線の位置を走っていたが、神田駅付近を新幹線が通るスペースが確保できなかったために、東北本線列車線がいったん撤去された経緯がある。30年以上経った2015年（平成27年）3月14日に、山手線・京浜東北線 東京駅 - 上野駅間の混雑を緩和するために新幹線上に建設された東北本線列車線の高架（東北縦貫線）が供用を開始し、上野東京ラインとしてそれまで上野駅止まりだった宇都宮線（および高崎線・常磐線）の一部列車が走るようになった。神田駅の上空を通過すると、すぐに下り坂となる。神田駅からの下り坂のうち、秋葉原駅直前の部分は、神田川橋梁（山手線・京浜東北線と合わせて一本の橋）と都道のガード部分で、ここから上野駅までは旧東北本線列車線の高架を再活用している。従来は地面と平行だったが、神田駅方面のアプローチ部として急坂にする必要があったため、橋梁部の上には新しい高架を載せ、ガード部はいったんジャッキアップして東京方と上野方で高さを変えた橋脚に造り替えて角度が付けられた。秋葉原駅の横を通過する途中で再び地面と平行になり、山手線・京浜東北線と同じ高さとなる。新幹線は下って地下へと進む。山手線・京浜東北線と同じ高さとなった直後に中央・総武各駅停車の高架をくぐる。秋葉原駅を過ぎると、右側の新幹線が下っていった所へ覆い被さるように4本分の線路の終端部が現れる。これは、上野駅始発・終着列車用の電留線で、上野駅構内扱いである。以前は現在の本線部を含め、6本分の線路に常時宇都宮線・高崎線・常磐線の車両が停車していたが、2015年3月14日の上野東京ライン開通により、ここにつながる上野駅高架ホーム5 - 9番線を発着する始発・終着列車が大幅に減少したため、普段の利用頻度は下がっている。さらに進むと、電留線から延びる回送線が上り線（東京方面）の横に並走、線路が3本となる。京浜東北線寄りの下り線は上野駅5番線、中央の上り線は同6番線、外側の回送線は同7 - 9番線につながっており、御徒町駅付近でそれぞれ目的の線路へ転線し、上野駅へ到着する。東京駅からの宇都宮線下り列車は主に5番線（一部6番線）に到着、東京駅方面に向かう宇都宮線上り列車は7番線（一部8番線）から発車する。上野駅はかつて東北・信越・北関東方面のターミナル駅としてにぎわったが、1991年には東北新幹線が東京駅発着となり、また宇都宮線・高崎線の上野駅始発・終着列車のおよそ3分の1が、2001年に運行を開始した湘南新宿ラインに振り分けられるなどした影響で、利用客数が減少傾向にあった。さらに、湘南新宿ラインの運転開始後も残った上野駅発着のうち、7割程の列車が2015年に運行を開始した上野東京ラインとして東京駅方面に直通し、途中駅となってしまったため、減少に拍車がかかる可能性がある。ただ、駅周辺には上野動物園や国立科学博物館、国立西洋美術館、東京文化会館などの大規模文化施設が集まり、休日になるとにぎわいを見せている。上野駅界隈の施設・店舗は、上野東京ラインの開通により、東海道線方面向けの集客宣伝を強化している。上野駅では、東京駅からの列車（一部始発列車含む）は高いホームから、上野駅始発列車（一部除く）は専用の低いホームからそれぞれ宇都宮線列車として発車する。上野駅を出てしばらくの間、ポイント上を通過するなど徐行運転を続ける。高いホームと低いホームからの線路が同じ高さに集まり、通過する鶯谷駅・日暮里駅付近からスピードを上げて常磐線の複線を東に分けた後、山手線・京浜東北線の西日暮里駅を通過する付近で並走していた両線（複々線）および東北新幹線の複線と分かれて高架を走り、常磐線貨物支線（田端貨物線）をまたいで新幹線操車場の東側を進み尾久駅に停まる。この上野駅 - 尾久駅間は回送線の意味合いから複々線区間となっており、上野駅の高いホームを発着する列車は複々線の外側の線路を、また低いホームを発着する列車は複々線の内側の線路を通り、途中の井堀信号所で分岐・合流する。まず高架ホーム発と地上ホーム発の線路間に操車場方面の線路をそれぞれから分岐・合流、高架を下って、本線の下をくぐる立体交差で操車場へ向かう。本線はその後、合流し、尾久駅方面につながる。かつてはこの区間で、上野駅発着の客車列車の推進回送が行われていた。尾久駅は1面2線で、東京都区内にあっては小さな駅であるが、構内に客車操車場があり、留置線、洗浄線、尾久車両センター（旧尾久客車区）の検修庫、田端運転所があり、宇都宮線・高崎線・常磐線・東海道線の車両が留置されているほか、かつては日中は寝台特急「北斗星」、「あけぼの」などに使用されていた機関車（EF81形＝田端運転所、EF64形1000番台＝長岡車両センターなど）や客車編成（24系・14系）が留置されていた。同構内は電化部分と非電化部分が混在することもあって、客車の入れ換え用機関車としてDE10形やDE11形（高崎車両センター高崎支所）が常駐する。尾久駅を出ると駅西側の構内留置線をまとめるように西に向けてカーブを切り（赤羽方は平面交差で操車場から合流・分岐）、すぐに進路を北西に向けて尾久駅の西側を走っていた東北新幹線高架および京浜東北線・東北貨物線（湘南新宿ライン）の各線路と合流する。東北新幹線と京浜東北線は当線路をまたいで東側に出るが、東北貨物線はそのまま当線の西側を併走する。旅客線を走る上野東京ラインや上野駅発着列車と、貨物線を走る湘南新宿ラインは、ここからさいたま新都心駅手前まで停車駅・速度ともにほぼ同じなので、同区間で並走するシーンも数多く見られる。間もなく都内有数の桜や紫陽花の名所で知られる飛鳥山公園の丘陵地の東裾を経て京浜東北線王子駅を通過する。平坦な直線区間を通って京浜東北線東十条駅を通過すると高架に上がり、西から来る埼京線と合流すると赤羽駅に着く。赤羽駅は宇都宮線としては東京都内最北端の駅であり、都区内から埼玉県に伸びるJR在来線（京浜東北線・宇都宮線・湘南新宿ライン・埼京線）の結集地点になっている。駅の東側には繁華街が形成され、地下鉄南北線・埼玉高速鉄道線の赤羽岩淵駅も徒歩圏にある。赤羽駅を出ると東北新幹線と埼京線の高架を西に分け、まもなく新河岸川の新河岸川橋梁、荒川の荒川橋梁を渡って埼玉県川口市に入る。新河岸川はこの下流の岩淵水門付近で荒川下流隅田川となる。赤羽駅から大宮駅にかけては、東側から電車線（京浜東北線）、列車線（宇都宮線・高崎線・上野東京ライン）、貨物線（湘南新宿ライン）の3複線が走り、走行速度も110-120km/hとなる。沿線には広い緑地帯を持つ高層マンション群（川口、蕨、浦和、さいたま新都心など）や駅前の複合ビルが林立する。埼玉県に入るとまず京浜東北線の駅である川口駅を通過する。川口は江戸期に隆盛した舟運によって特産品の鋳物を江戸に供給し発展を遂げた。沿線は鋳物工場の集積地であったが、近年はベッドタウンとして超高層マンションが林立し、人口が増加している。京浜東北線の西川口駅、蕨駅を通過し、東京外環自動車道をアンダークロスして線路東側にさいたま車両センター（旧浦和電車区）を眺めると京浜東北線と武蔵野線との乗り換え駅である南浦和駅を通過する。西に神代からの歴史がある調神社の境内林や武蔵浦和駅周辺の高層マンションを見ながら高架に上ると埼玉県庁最寄り駅の浦和駅に着く。さいたま市役所の最寄り駅でもあり、埼玉県警察、地方裁判所といった官庁街が広がる。駅前は浦和区（旧浦和市中心部）の中心繁華街で、西口には伊勢丹浦和店・浦和コルソ、東口には浦和パルコといった商業施設があり、駅ビル（アトレ）もある。埼玉会館、県立文書館、うらわ美術館（浦和ロイヤルパインズホテル内）なども所在する。高層マンションの建設が相次いでいる一方、駅からやや離れた常盤や別所などの低層住宅地は高級住宅街として知られている。浦和駅を出ると高架を下り、新浦和橋・浦和橋をくぐって京浜東北線の北浦和駅を通過する。周辺は近代美術館や浦和高校があり、浦和画家に代表される文教都市となっている。北浦和駅を過ぎ北に向けてカーブした付近で、東北貨物線線路の上下線の間に武蔵野線大宮支線が地上に顔を出す。この線路の与野駅 - 大宮駅間は東北貨物線の複々線部となっており、大宮駅を発着して武蔵野線・中央線・京葉線方面を結ぶ「むさしの号」や「しもうさ号」などの列車が同線経由で運行されている。京浜東北線与野駅を通過するとさいたま新都心が見えてくる。東北貨物線が大宮操車場に入るとまもなくさいたま新都心駅に停車する。さいたまスーパーアリーナやさいたま合同庁舎の最寄り駅となっているが、大宮操車場には旅客駅設備がないため、貨物線を走る湘南新宿ラインや武蔵野線直通列車は通過となる。さいたま新都心駅・大宮操車場を出ると、上り旅客線と高崎線から直通してくる上り列車が使用する線路の合流地点がある。また、東北貨物線は操車場の留置線群をまとめ下り2線・上り1線となる。そして下り線が大宮駅構内の西側辺縁に沿って大きく反れ、上り貨物線が下り旅客線および高崎線から直通してくる上り列車が使用する線路の下をくぐって上り旅客線との間に入る。下り貨物線も近づいてくると、西から東北新幹線や埼京線が接近し、下り旅客線は高崎線直通列車が使用する線路を分岐してすぐ、大宮駅に着く。下り列車のうち、約半数が高崎線直通列車として分岐して、大宮駅のそれぞれのホームへ入線する。なお、湘南新宿ライン北行は大宮駅発車後に分岐する。上り列車も約半数が高崎線からの直通列車で、大宮駅のそれぞれのホームを発車後、上野・東京・品川方面と池袋・新宿・渋谷方面へ分岐・合流する。大宮は氷川神社の門前町であり、江戸時代には中山道の宿場町大宮宿となった。近代以降は東京と東北・信越・北関東方面を結ぶ列車の結集点として国鉄大宮工場や大宮操車場（その後貨物駅）が立地する「鉄道のまち」として発展し、京浜東北線・川越線・東武野田線といった短距離通勤電車が結節する、東京の北側の随一のターミナル駅となった。駅付近は東口・西口ともに繁華街が形成されているが、駅東側は大規模商業施設が高島屋一軒である一方、駅西側は新幹線開業時の再開発により誕生した大宮ソニックシティ、丸井、そごうが所在する。