世界最初にして最強のミュータントである「エン・サバ・ヌール（アポカリプス）」はその強大な能力によって人々から崇拝の対象となり、古代エジプトを支配していた。彼は自分が老いると他のミュータントの体に自分の魂を移して長い間生きながらえてきた。しかしヒーリング・ファクターの能力をもつミュータントの体に魂をうつす儀式を行おうとしたところ、彼に反感を持つ者たちの反乱に遭い、4人の従者が命をなげうって彼を守るものの彼はピラミッドに生き埋めになり、長い間の眠りにつくこととなった。1983年、1973年（前作『X-MEN: フューチャー&パスト』）にミュータントの存在が公になって以降、ミュータントを神の再来としてあがめるカルト集団がいくつもでき、そのうちの一つが、アポカリプスを何千年もの眠りから目覚めさせてしまう。カイロの下町を歩き回ったアポカリプスは、人類の文明は道を見失っていると感じる。世界を破壊し再構築するために、まずは天気を操る能力を持ち、窃盗で生き延びてきた少女オロロ・マンロー/ストームの能力を買いリクルートし、その能力を増幅させる。アポカリプスは自身直属の配下「黙示録の四騎士」を再結成すべく、自身の配下に見合うだけの実力を持つ残り3人のミュータントを探し始める。東独では、73年の式典以来単独行動を取っている、姿を自由自在に変えることができる能力を持つミュータント「ミスティーク」ことレイヴンが、地下で行われるファイト・クラブでチャンピオンに君臨する翼が生えたミュータントの「エンジェル」を見つけていた。10連勝した彼のもとに挑戦者として瞬間移動の能力を持つカート・ワグナー/ナイトクローラーが放り込まれる。カートを助け出したレイヴンは闇商人であるカリバンに偽造パスポートを作ってもらい、カートと共にアメリカに戻る。アポカリプスはミュータントの情報を求めてカイロから東独のカリバンを訪ね、彼のもとで用心棒として働くミュータントのサイロックをリクルートする。また、サイロックの手引きによりファイト・クラブから逃げ出し翼が傷付いたエンジェルを見つけたアポカリプスは、彼もリクルートする。アポカリプスはエンジェルの従来の鳥の持つような有機物の羽を、無機物の生体金属の羽に変えて能力を強化する。かつてキューバ危機の際に第三次世界大戦を防ぐためにと戦った「ハボック」ことアレックス・サマーズは、弟のスコットが自身と同様に赤い破壊エネルギーであるオプティック・ブラストを放てるようになったことに気付く。アレックスは、キューバ危機の際にともに戦った仲間であるプロフェッサーXことチャールズ・エグゼビアが開く「恵まれし子らの学園」にスコットを連れていく。スコットはそこでチャールズやハンクに能力を使いこなすための訓練をしてもらう。またスコットは強力なテレパスであるジーン・グレイと知り合う。そこにレイヴンがカートを連れてくる。一方、アポカリプスの強大な力は世界中に影響を与えており、テレパスであるジーンは夜な夜な世界が滅びる悪夢に悩まされていた。チャールズとアレックスは手掛かりを得るために、かつてキューバ危機の際に共闘したCIAエージェントのモイラ・マクタガートに協力を求める。ポーランドでは「マグニートー」ことエリック・レーンシャーが自分の正体を知ったうえで愛してくれる妻と、幼い娘のニーナと共に一市民「ヘンリク・グルスキー」としてささやかで平和な生活を送っていた。鉄工所で働く彼はある日、事故で死にそうになった同僚を助けるために、その能力を使ってしまう。それを目撃した一部の同僚が警察に通報し、警官がエリックを捕えるために娘のニーナを拘束する。エリックが投降しようとしたところ、別れを嫌がるニーナがミュータントの能力を発動させ、鳥たちが一斉に警官に襲い掛かる。警官の一人が構えた弓矢を思わず放してしまい、その矢がエリックの妻とニーナの命を奪ってしまう。激怒したエリックは今や形見となった娘のペンダントで警官を皆殺しにして報復する。アポカリプスはそんな彼を見つけ、エリックにとって忌まわしい場所であるアウシュビッツを自身の手で破壊させ、能力の発現を強める。その頃「クイックシルバー」ことピーター・マキシモフは、エリックのことで悩んでいた。10年前にペンタゴンでエリックを助けた際には知らなかったが、エリックは自身の父であった。指名手配されている父親の行方が気になった彼は、エリックを探してもらうためエグゼビア・スクールへ向かうことにする。レイヴンの口からエリックに起こった悲劇を知ったチャールズはセレブロを使い、エリックに向かって学園に来るよう語り掛ける。しかしチャールズの強力なテレパスの力こそアポカリプスが欲していたものであり、アポカリプスは逆にエリックを経由してチャールズの頭に入り込む。セレブロで強化されたチャールズの能力でアポカリプスは世界中の核兵器を一気に宇宙に放棄させた。次に、テレポート能力で学園に侵入したアポカリプスらはチャールズを誘拐する。アレックスはそれを止めようと胸からオプティック・ブラストを発射するが、間一髪で間に合わず、ブラストは戦闘機ブラックバードのプロトタイプのエンジンを直撃し、学園を吹き飛ばすほどの大爆発を引き起こす。丁度学園に到着したピーターが異変に気付き、約10年前、父親をペンタゴンから脱獄させたように、その超高速で動ける能力で学園内にいた教師、生徒達を救出するが、アレックスだけは爆発に近かったためピーターも間に合わずに死亡してしまったことが判明する。そこにストライカー大佐率いる特殊部隊が強襲し、ハンク、レイヴン、ピーター、モイラが拉致される。彼らを助け出すために、スコット、ジーン、カートが彼らの乗るヘリに乗り込む。そのままアルカリ湖の研究施設に入り込んだスコットらは、ローガンが研究施設でアダマンチウムを埋め込まれ「ウェポンX」として洗脳され凶暴状態になっているのを発見する。ジーンは彼を解放し暴れさせ、兵士を全滅させる。ジーンがローガンの奪われた記憶の一部を戻すと、彼は雪の積もる森の中へ逃げていった。アポカリプスの指示のもと、エリックはその能力で地軸をずらし、地球の裏側まで貫通するほどのパワーで大規模な破壊活動を行う。アポカリプスは「地球上のどの人物の頭に入り込め、誰にでもなれる能力」を持つチャールズの能力を増幅させ、セレブロなしで全世界の人間に宣戦布告を行う。チャールズはその間に秘密裏にジーンに自身がカイロにいることを伝えた。チャールズを救うため、アルカリ湖の研究所にあった戦闘機でチームはカイロに向かう。アポカリプスはまず物体を分子レベルで操る能力で破壊した町から新たなピラミッドを建造し、チャールズの肉体に魂を移そうとする。チームが到着し、間一髪カートがチャールズを助け出すが、チャールズはその儀式の影響により頭髪をすべて失う。また、エンジェルは戦いの最中に死亡し、レイヴンとピーターの説得に遭ったエリックはかつてチャールズに言われた言葉「まだ君の心は豊かだ、君には善の心が残っている」という言葉を思い出し、アポカリプスに反旗を翻す。エリックは自身が裏切ったのはアポカリプスではなく、自分の仲間であるミュータントだったと気付いたのである。チャールズがテレパスの能力でアポカリプスを倒そうとし、エリックやスコットらが総攻撃を加えるものの、アポカリプスには効かない。そんな中、チャールズはジーンに自身の力を解放するよう訴え、ジーンは自身に眠るフェニックスフォースを解放する。それによって優勢だったアポカリプスは劣勢に追い込まれ、オロロも加わった総攻撃により、自身が今の世界に必要がない運命を悟って消滅した。闘いの後、サイロックはどこかへ姿を消す。チャールズはキューバ危機の記憶をモイラに戻し、関係を再構築する。それから時間が経ち、エリックはジーンと共に学園の建物を再建する。チャールズはエリックに学園に残ってほしいと語るが、拒否される。エリックは再びチャールズとは別の道を選んだが、昔のように友として笑顔で去って行った。ピーターはエリックに自分が息子であることをまだ伝えないことにする。チャールズ、レイヴン、ハンクが結成したサイクロプス、フェニックス、ストーム、ナイトクローラー、クイックシルバーらのX-MENはトレーニングルームで訓練を開始する。トレーニングルームに踏み込んでくるセンチネル旧型らを迎え撃つ。レイヴンは若きミュータント達に「あなた達はもう生徒じゃない。X-MENよ」と告げる。新生X-MENとなった彼らを見守るチャールズで、物語は幕を閉じる。ポスト・クレジット・シーンでは、スーツ姿の男たちがアルカリ湖の研究施設に入り込み、ウェポンXの研究データを回収する。X線写真や血液サンプルを納めた彼らのケースには「ESSEX社」のロゴがあった。