石川県選抜において、左SBの位置からステップなしでサイドチェンジを送る姿がU-20日本代表監督を務めていた大熊清の目に留まり、2005年のFIFAワールドユース選手権・オランダ大会にU-20日本代表として招集され、負傷明けの梶山陽平に代わって、グループリーグ初戦のオランダ戦にボランチで先発出場した。しかし試合は前半にオランダが圧倒、後半は日本もペースをつかむ時間帯を得たが本田は途中交代となり、チームも敗れた。この後、チームはベスト16に進出したものの、梶山の復調もあって出場機会はなかった。2006年11月、フル代表に初招集されたが出場はなかった。2007年北京オリンピックアジア予選では中盤の主力として五輪出場権獲得に貢献した。2008年6月22日、2010 FIFAワールドカップ・アジア3次予選のバーレーン戦でフル代表デビュー。2008年8月に開催された北京オリンピックでは、中盤の主力としてグループリーグ3試合に先発出場した。谷口博之や梶山らとともに攻撃を牽引したが、グループリーグ3戦全敗で敗退した。2009年5月27日、キリンカップのチリ戦で山田直輝からパスを受け、フル代表初得点を挙げた。2010年6月に開催された2010 FIFAワールドカップでは4試合にフル出場。大会直前にそれまで経験のないセンターフォワードのポジション（0トップ）に抜擢、グループリーグ初戦のカメルーン戦で決勝点を挙げ、FIFA選定の「マン・オブ・ザ・マッチ」に選出された。第3戦のデンマーク戦では直接FKで先制点を挙げ、岡崎慎司のゴールもアシストし、日本代表の決勝トーナメント進出に貢献、この試合でも「マン・オブ・ザ・マッチ」に選出された。決勝トーナメント1回戦のパラグアイ戦では強烈なミドルシュートを放つなど強い印象を残したが、PK戦の末に日本代表は敗れた（記録上は引き分け）。しかし敗戦チームからは異例の今大会3度目となる「マン・オブ・ザ・マッチ」に選出された。2011年1月に開催されたアジアカップ2011では、グループリーグ第3戦のサウジアラビア戦を除く5試合にフル出場。グループリーグ第2戦のシリア戦では、PKで日本代表の国際Aマッチ通算1000点目となる決勝点を挙げた。準決勝の韓国戦でも全2得点に繋がるプレーを見せ、この2試合で「マン・オブ・ザ・マッチ」に選出された。準々決勝のカタール戦での2得点につながる縦パスを含め、出場した試合で日本代表が挙げた全9得点中6得点に絡む活躍で日本代表の2大会ぶりのアジアカップ優勝に貢献し、最優秀選手（MVP）に選出された。2月7日、全国のサッカー担当記者の投票による2010年度のフットボーラー・オブ・ザ・イヤー（年間最優秀選手）に有効投票202票のうち、75票を集めて初選出された。50年の歴史がある賞だが、海外のクラブでプレーする選手が受賞するのは本田が初めてであった。3月29日に開催されたチャリティーマッチ「東北地方太平洋沖地震復興支援チャリティーマッチ がんばろうニッポン!」では、先制点のきっかけとなったFKを獲得し、岡崎慎司の決勝点をアシストする活躍を見せた。2012年6月8日、2014 FIFAワールドカップ・アジア最終予選のヨルダン戦でハットトリックを達成。本田のハットトリックは高校時代以来でプロ入り以降は初めてであり、またW杯アジア最終予選の日本人選手のハットトリックは、1997年W杯アジア最終予選の三浦知良以来となる、史上2人目の快挙となった。2013年6月4日、オーストラリア戦の後半アディショナルタイムに自らが獲得した同点となるPKを決め、2014 FIFAワールドカップ出場を決めた。最終予選で5得点を決めた本田は、1大会のW杯アジア最終予選における通算得点で三浦知良の4得点を抜き、歴代最多得点を更新した。2013年6月に開催されたFIFAコンフェデレーションズカップ2013では、グループリーグ第2戦のイタリア戦でPKで先制点を決めるが、チームは逆転負け。グループリーグ3戦全敗で敗退した。本田はFIFA選定のグループリーグベストイレブンにアンドレス・イニエスタ、マリオ・バロテッリらとともに選出され、グループリーグ敗退国からは唯一の選出となった。2014年6月に開催された2014 FIFAワールドカップでは、全試合トップ下でフル出場。グループリーグ初戦のコートジボワール戦では先制点を決め、日本人のＷ杯最多得点を更新したが、チームは逆転負け。第2戦のギリシャ戦ではチームは引き分けに終わったものの、FIFA選定の「マン・オブ・ザ・マッチ」に選出された。第3戦のコロンビア戦では、岡崎慎司のゴールをアシストしたが、チームは敗れグループリーグ最下位での敗退となった。2015年1月に開催されたアジアカップ2015ではグループリーグで3得点（2得点がPK）を決め、AFC選定のグループリーグベストイレブンに選出された。準々決勝UAE戦では柴崎岳の同点弾をアシストするも、PK戦で本田と香川真司がPKを外し、チームは敗れた。2015年11月17日、2018 FIFAワールドカップ・アジア2次予選のカンボジア戦で得点を決め、日本サッカー史上初のワールドカップ地区予選5試合連続ゴールを記録。2016年3月29日、シリア戦で得点を決め、ワールドカップ地区予選6試合連続ゴールを記録。9月1日、2018 FIFAワールドカップ・アジア最終予選のUAE戦で先制点を決め、7試合連続ゴールを記録。9月6日のタイ戦では得点を決められず、連続ゴールは7試合でストップした。10月11日、オーストラリア戦では4年ぶりとなる1トップで出場し、原口元気の先制点をアシストした。2017年9月6日のサウジアラビア戦に先発したが低調なプレーに終わり、前半終了後交代となった。代表監督のヴァヒド・ハリルホジッチはサウジアラビア戦でのプレーを「リズムの面でトップレベルにない。今後も努力して取り戻してもらいたい」と評した。自身も「全然ダメ」と認める低調なプレーに、ファンやメディアの間からは本田はもう日本代表には必要ないという“本田不要論”が噴出した。本田はこれを受けて、Twitterにて「サッカーファンの皆さん、メディアの皆さん、『もう代表に必要ない』とか他にも厳しい声をありがとうございます」「良い感じで舞台は整ってると思ってます」と批判に対して感謝する声を述べた。2017年9月28日、代表とクラブでの不振を理由に負傷や国内組で編成された試合を除いて、2009年5月以来8年ぶりに代表メンバーから外れた。2018年3月15日、クラブでの活躍が評価されて半年ぶりに代表復帰を果たした。2018年6月に開催された2018 FIFAワールドカップではスーパーサブとして3試合に途中出場。グループリーグ初戦のコロンビア戦で、コーナーキックから大迫勇也の決勝点をアシストし、アジア人初となるW杯3大会連続のアシストを達成した。第2戦のセネガル戦では同点弾を決め、日本人初となるW杯3大会連続ゴールを達成し、アジア人のＷ杯最多得点を更新した。W杯3大会連続となる得点とアシストの両方を記録した史上6人目の選手となり、32歳11日でのゴールは、1998 FIFAワールドカップで中山雅史が30歳277日で決めた得点を上回り、日本人のW杯最年長ゴールとなった。この活躍は本田不要論を唱えていた者たちにも予想外であり、「本田さん、ごめんね」といった反応がネット上で相次いだ。また、イギリスメディア『BBC』にグループステージのベストイレブンに選出された。決勝トーナメント1回戦のベルギー戦でチームは逆転負け。試合後、ワールドカップ挑戦は今回が最後であると明言し代表引退を示唆した。A代表から引退する事は示唆しているが、2020年東京オリンピックにオーバーエイジとして出場する事を目指すという事をAbemaTVで明かしている。