清原はFA宣言した際に、阪神監督・吉田義男の「（ユニフォームの）縦縞を横縞に変えてでも…」、巨人監督・長嶋茂雄の「僕の胸に飛び込んできなさい」という2つの口説き文句が話題となった。5年契約で念願の巨人に移籍し、背番号は長嶋が自らの永久欠番3を譲る考えも明らかにしたが、「5」に決定（ただし、阪神との契約では提示された契約金は阪神の方が3倍近く高く、契約年数も巨人の倍であり、引退後の身の振り方を踏まえ、それを弁護士を通したうえでの契約という完全な好待遇であったと「男道」で述べている。当時阪神で背番号3をつけていた八木裕も清原加入の際は同番号を譲る意思を表明していた）。なお、清原加入により巨人の一塁を守っていた当時43歳の落合博満が出場機会を求め日本ハムに移籍。巨人退団会見にて落合は「清原君と勝負して負けるとは思わないが、（落合と清原の）どちらを使うかで悩む長嶋監督の顔は見たくない」と落合の自著「不敗人生」で記述している。3番・松井秀喜とのコンビは「MK砲」と呼ばれた。後に高橋由伸が加わり「MKT砲」となる。1997年は開幕から4番を務め、開幕3試合目に移籍第一号となる本塁打を放ったものの、シーズンを通じて阪神の4番・桧山進次郎と三振数を争い、当時のリーグ新記録152三振を記録（桧山は150三振）し、一時は応援ボイコット（応援歌・コールなし）も受けた。最終的には打率.249、32本塁打、95打点の成績で、本塁打、打点は前年よりも上回り巨人の右打者での30本以上の本塁打は1988年の原辰徳以来であり、90打点以上も1987年の原以来の達成である。これが清原にとって30本塁打を超えた最後の年であった。しかし、勝負どころで相手チームが松井秀喜を敬遠、清原勝負を選択、清原が凡退した結果敗戦した試合も度々あり、清原のエンジンがかかり始めたのも優勝争いから脱落してからであった。巨人はこの年、優勝戦線から早々に離脱し、清原自身プロ入り初のBクラスでシーズンを終えた。1998年は前年の反省から、長年の神主打法からの大幅な打撃フォーム改造を敢行した。セ・リーグの厳しいインコース攻めに対応するため、より最短距離で球を捉えようと、これまで垂直気味に立てていたバットを寝かせ、グリップも一握り余すなどプライドを捨ててまで清原は再起に懸けていた。そうして3番清原、4番松井で始まったシーズン当初、膝の故障もあって不振に苦しむ松井とは対照的に、清原は打撃改造の甲斐あって絶好調。4月は広島の前田智徳を抑え月間首位打者で終えるなど順調なスタートを切り、4番の座を松井から奪い取った。しかし、左太腿肉離れなど故障もあって次第に調子を落としていった。最終的に同年シーズンは100試合近く4番を打ち打率.268、23本塁打、80打点と打撃成績の数値上では前年度より落としたが、三振数は前年の半分以下に抑えた成績を残し、原辰徳の12年連続を上回り、プロ入りから13年連続20本塁打の日本記録を達成した。一方、この年以降は常に下半身の故障に悩まされることになった。1999年は開幕から怪我に悩まされ、阪神タイガースの藪恵壹からの死球で左手を亀裂骨折。更に6月には広島戦でクロスプレーの際に右足靭帯を負傷。出場試合数は86試合、成績は.236、13本塁打、46打点とプロ入り後最低の数字にとどまり、前年までの「連続20本塁打記録」は13年で途切れた(尚この年の8月24日の対横浜戦にて、公式戦としては1991年の10月10日対ダイエーホークス戦以来の三塁手として先発出場し、年間で11試合の三塁手先発出場は、1990年に並ぶ試合数であった)。しかも右足の負傷は膝側副靭帯断裂という重症であった。いよいよ土俵際となった清原はオフに鹿児島・最福寺にて護摩行を行った後、アメリカに飛び筋力トレーニング（「肉体改造」）に励む（詳細は後述）。この年には、96年のオフに暴力団員と賭けゴルフをしていたことが報じられており、この時の騒動が後の薬物事件に繋がったという声も逮捕時に上がっている。2000年もキャンプ中に肉離れを起こし、プロ入り初の開幕二軍スタートとなった。その際、巨人のオーナーであった渡邉恒雄には「（清原が一軍にいないことで）勝利要因が増えたな」とまで言われた。前年から清原離脱の際に一塁に入っていたドミンゴ・マルティネスがこの年も活躍していて清原も崖っぷちに立たされていたが、7月7日の復帰後初打席で代打三点本塁打を放ち復活をアピール。7月12日、当時毎年開催していた「札幌シリーズ」（札幌市円山球場）では先発メンバー入りし、場外本塁打でプロ入り通算400号本塁打を達成。夏場にはレギュラーの座に返り咲き、75試合の出場で.296、16本塁打を記録。チームも清原移籍後初優勝し、日本シリーズも制覇した。この年、モデルの木村亜希と結婚している。また、この頃ようやく禁煙に踏み切った。2001年は5年契約の最終年であり、これまでの成績から契約更新は絶望的であるといわれていたが、開幕から大きな怪我をすることなく打ち続け、特にチャンスに滅法強く終盤まで打点王争いをするなど、打率.298、29本塁打、121打点と巨人入団以降では自己最高の好成績を残し（打点においては自身初の100点超えの自己最高）、年俸大幅アップと4年契約を勝ち得た。2002年も開幕から好調であったが、故障のため戦線離脱。8月23日には長男が誕生した。シーズン終盤には復帰し55試合出場に終わるが、打率.318、12本塁打と一定の成績は残した。この年の開幕第2戦（巨人-阪神：東京ドーム）で400号本塁打達成時に目標にしていた尊敬する長嶋の現役通算本塁打数「444」本に並ぶ。またそれは試合当日、解説を担当していた長嶋の目の前で放った。故障を押して出場した日本シリーズでは古巣の西武と対戦。第1戦に松坂大輔から2ラン本塁打、第3戦では1点ビハインドの2回に張誌家から同点本塁打を放つなど計2本塁打を放ち、日本一に貢献し、西武時代だった1988年以来、14年ぶりに優秀選手賞に選出。清原自身はこれ以降はリーグ優勝も日本一も経験していないため、この年が自身にとって最後のリーグ優勝と日本一となった。また、張からの本塁打が日本シリーズ最後の本塁打となった。2003年は前年オフに松井移籍数日後、燦々会の会合で原辰徳監督に早々と4番に指名され、故障に悩まされ続けながらも打率.290、26本塁打を記録。5月18日の対阪神戦で下柳剛と安藤優也から本塁打を放ち門田博光を抜いて本塁打を打った投手が185人でトップに立つなど記録を作ったが、シーズン後半にはロベルト・ペタジーニが4番を打つことが多くなり、（ただし、ペタジーニも規定打席不足）清原は主に5番を打ち114試合、341打数と評価の分かれるシーズンとなる。またこの年以降100試合出場がなかったため、2003年が最後の100試合出場となった。なお7月5日PLの2年後輩で中日の立浪和義が先輩清原に先んじて通算2000本安打をドームの巨人戦で達成、その際一塁守備に就いていた清原が花束贈呈し、祝福した。2004年はペタジーニとの併用で出場試合数が減少。史上31人目、巨人の選手では落合以来6人目の2000本安打を達成するが、6月に死球を受けて骨折して長期離脱した影響もあり、40試合の出場に終わり、打率.228、12本塁打、27打点と低迷。この年の安打数は23本で安打数の半分強が本塁打で27打点だったことから打点の大部分が本塁打によるもので、確実性に欠けるシーズンとなった。シーズン終了後には堀内恒夫監督の戦力構想から外れたことが判明し、退団の危機に陥ったが、滝鼻卓雄新オーナーに「編成権は監督にあるのか、フロントにあるのか」と直談判、巨人には契約があと1年残っていたこともあり、なんとか残留を果たす。なお清原自身はこの直談判について、（当時は球団には関わってなかった）長嶋一茂を通して構想外を通告してきたことに困惑し、球団から直接話して欲しかったことを最大の理由に挙げている。残留決定の際、「泥水をもすする覚悟で精一杯プレーしたい」とコメントした。この年の秋には、後述するオリックスやセ・リーグのあるチーム（交換相手は投手）から巨人にトレードが打診され、オーナー辞任直後の渡邉恒雄が特に清原放出に積極的だったが、これらは成立しなかった。2005年は400m日本記録保持者、東海大学陸上競技部コーチの高野進から走法の指導を受け、下半身の強化に努めた。また、ダイヤのピアスを両耳に付けて試合に臨んだ。これは一般にメジャーリーガーであり、尊敬してやまないバリー・ボンズにあやかったと受け取られていたが、実際には後に自らの著書「男道」や「告白」で「巨人軍に契約交渉の席で煮え湯を飲まされ、その悔しさを忘れないために刺青の代わりにつけた」と述べている。このピアスに関しては巨人OBをはじめ、他球団のOBからも評判は悪く、野村克也など苦言を呈す人も多かった。なお、元来巨人は「紳士たれ」という姿勢でいるため、茶髪、ひげ、ピアスなどは基本的に禁止であったが、当時の監督堀内もキャンプでは無精ひげを生やし、「お山の大将同士の冷戦」と揶揄された。それでもこの年開幕4番を任され、4月14日の阪神戦で福原忍から本塁打を放ち、本塁打を打った投手の人数が200人に到達（史上初）した。東京ドームでの阪神戦で藤川球児との対戦時に、藤川が追い込んだ後フォークを投げてきて三振したため品のない発言をした事で問題になった。4月29日の対広島戦（広島市民球場）で広池浩司から本塁打を打ち、史上8人目の通算500本塁打を達成。その後もしばらくは本塁打、打点の暫定2冠王で、打率も一時は.269まで上昇、オールスターゲームにも出場し、本塁打を放った。しかし、チームは相反する様に開幕からなかなか勝てない日々が続き、清原自身も交流戦の対オリックス戦で山口和男から頭部への死球を受け、下半身の故障なども重なって成績は徐々に低迷した。そこへ堀内との確執が表面化した問題が起こった。ケガから復帰した8月4日の対広島戦では、4回表に本塁打を放ち、ダイヤモンドを一周した後、ベンチで堀内やコーチ、選手とのハイタッチを拒否する。7番打者で起用されたことに激怒したとされている。なお、この本塁打が巨人時代最後の本塁打となった（先述した大怪我から最前線に立てる状況ではなく、球団も配慮をしての対応だったが、清原の打者としてのプライドから認めることができなかったとされる）。結局この年は張本勲に並ぶ入団以来20年連続2桁本塁打、2年ぶりの20本塁打以上を記録し、前年よりも出場機会を増やし96試合に出場するも、打撃が本塁打一発狙いが多い結果打率は自己最低となる.212と清原自身も満足な結果とはならなかった。結局は左膝半月板損傷の怪我と、前述のハイタッチ拒否事件で自ら孤立したため、シーズン終了を待たずに球団から戦力外通告を受け、12月2日に正式に自由契約選手として公示された。清原の巨人時代はマスコミや野球ファンからは否定的な意味で語られることが多く、在籍中には様々なバッシングに晒され続けたものの「巨人に入団して後悔しているか」との質問に対しては「NO」と即答しており「様々な感情が入り混じっているけれども、それらをひっくるめて人生の中で充実した9年間だった」「巨人に対して感謝している」と後に語っている。その一方で同年監督を辞任した堀内は週刊ポストで「清原は野球に向かない。団体競技である野球に進んだのが間違い」と批判していた。また、清原も後にイベントなどで何度も堀内を批判している。なお、両者の確執は堀内がコーチ時代からあったという。巨人時代は規定打席に到達したのは1997年、1998年、2001年の3回だけで、巨人では規定打席に到達しての3割は記録できなかった。また、100試合出場は前述の規定打席到達年の他、2003年の計4回しかなかった。また巨人入団後の優勝経験も2000年と2002年の2回しかなかったが、いずれも日本一となっている。