大昔、地上は瘴気に汚染され、人は地上を捨てて地下に新たな世界・大深度地下都市を作った。空を閉じてから幾世代もの月日が流れ、人々はかつてあった空を見ることはなくなっていた。そのような世界で下層区警備を担当するリュウはある日、上司のゼノから、バイオ公社の実験用物資が搭載されたリフトを護衛するよう任務を言い渡された。同僚のボッシュと共にリフトへ向かうリュウだったが、その途中で気を失い、不思議な声を聞く。ボッシュの呼びかけで目を覚ましたリュウはすぐに先を急ぐが、その先にある廃棄ディク処理施設で、壁に磔にされて朽ちかけた巨大な竜を目の当たりにする。2人は立ち止まって竜を見上げるが、リフトの発車時刻が迫っていたため、すぐに処理施設を通り抜け、なんとか出発直前のリフトに乗り込んだ。乗車後、任務は順調かと思われたが、突如出現した反政府組織・トリニティの襲撃によってリフトは破壊され、リュウは積荷と共に地の底へ落下した。ボッシュは命からがらレンジャー基地に逃げ戻るが、リフトに搭載されていた積荷の捜索をせずに帰還したことをゼノに咎められ、積荷を確実に処分するよう言い渡される。一方、ボッシュと離れ離れになり最下層区まで落下したリュウは、付近の探索中に、一人の少女がディクに誘拐されそうになっている場面を目撃し、突然覚醒した謎の力でディクを排除して少女を救助した。助けた少女・ニーナは自分の名前以外は言葉がしゃべれず、背中から赤い翼のようなものが生えていた。下層区へ戻るためにニーナを連れて歩き出したリュウは、レンジャー基地に戻る途中で、リュウとボッシュを襲撃したトリニティのエージェント・リンに出会う。リンは、この世界を変えるためにニーナが必要だと言い、彼女を保護しようとする。しかし、ニーナはリュウの傍から離れようとしなかった。そこでリンは、ニーナを保護するという目的は同じだと提案し、最下層区を出るまで3人で行動することになる。ニーナ・リンと共に廃物遺棄坑を通り抜けて最下層区街に辿り着いたリュウは、そこでボッシュと再会する。しかし、ボッシュはリュウに詳細を告げず、突然ニーナに剣を向けて彼女を殺そうとした。リフトに搭載されていた積荷とは、ニーナのことであった。驚いたリュウはボッシュに説明を求めたが、邪魔をしたとみなされてボッシュに剣で刺され、致命傷を負う。死を悟ったリュウだったが、次の瞬間、謎の力によってリュウは異形の姿へと変身し、圧倒的な力でボッシュを倒した。一部始終を見ていたリンから覚醒した力の正体を問い詰められるが、答えられず、リュウは自身に起きている異変に困惑する。騒ぎが大きくなる前にその場から離れて下層区街まで戻ったが、リュウは既にレンジャーの任務を解かれ基地に入れず、処分対象であるニーナと反政府組織の関係者であるリンと行動を共にしていることから、かつて所属していたレンジャーから追われる立場となってしまった。さらに、独断でリュウ達の討伐に乗り出したセカンドレンジャー達と下層区街で交戦した際、ニーナの体調にも異変が生じる。リンから、ニーナの秘密を知るためにはバイオ公社のラボへ行くしかないと言われ、リュウ達はバイオ公社へ侵入する。しかし、そこで得た真実とは、ニーナの背中から生えている赤い翼のようなものは換気肺（ベンチレータ）という、汚染した空気を清浄化する器官であること、ニーナは政府が実施している大気浄化プロジェクトの一環で人体改造されたことであった。さらに、ニーナの換気肺は既に汚染しきっており、空気の汚れた地下世界では余命幾ばくもないことをリュウ達は知らされる。真実を知り、地下世界はニーナを救わないと悟ったリュウは、彼女を救うために「空」を目指すことを決意する。バイオ公社を出て氷結廃道を抜けたリュウ達は、その先の集積庫でレンジャー部隊の待ち伏せを受け、ボッシュやゼノと対峙する。ゼノから、廃棄ディク処理施設にいた竜との接触が原因で精神に重大なダメージを負っていることを告げられ、おとなしく従うように警告を受けるがリュウはこれを拒否し、戦闘の末にゼノを倒してレンジャーの一団を殲滅した。一部始終を見ていたボッシュは戦慄してレンジャー基地に逃げ戻るが、他のレンジャーからリュウに敗北したことを揶揄される。リュウへの憎悪を抱くボッシュは、リュウを抹殺するために、バイオ公社に保管されていたD検体（オールド・ディープ）とのリンクを試みる。一方、レンジャーの防衛線を突破したリュウ達は、その先の工業区で今度は政府の暗殺組織・ネガティブの襲撃を受ける。ネガティブを撃退した後、リュウ達は中層区の一角にあるトリニティの本拠地・トリニティピットに辿り着くが、到着と同時にニーナが倒れる。ニーナは汚れた大気の影響で衰弱しており、トリニティの設備で治療を受けることになった。リュウはトリニティのリーダーであるメベトに空へ向かうことを話すが、実在が疑わしいもののためにニーナの命をかけるのかと窘められ、トリニティへの参加を促される。ニーナを治療室に預けた後、リュウはリンの提案でニーナの病状に効く薬を求めて放棄商業区を探索するが、見つけた薬は既にニーナへ投与済みのものばかりであり、地下世界ではニーナを治癒することはできない現実を知るだけだった。放棄商業区から帰還したリュウは、自身に起きている異変、竜の力を使う度に命が削れていく感覚をリンに吐露する。次の瞬間、治療室からニーナの悲鳴が聞こえ、2人が駆けつけると、トリニティの一員であるゼブルと数名が、政府への攻撃材料にするためにニーナを拉致しようとしていた。ゼブル達を倒したリュウとリンは、メベトに真意を詰問した後にトリニティと決別し、ニーナを連れて再び空を目指す。リュウ達がトリニティピットを去る直前、メベトはリュウに地上へのセーフティロックを解除する鍵のひとつを渡し、空へ行くには同じものがあと3つ必要であると告げ、リュウ達を送り出した。トリニティピットを出てライフラインから上層区を目指す3人は、その途中のジャンクションでボッシュに再会する。ボッシュは左半身がリンクしたD検体に浸食されて、異形の様相を呈するブーストボッシュとなっていた。襲い掛かるボッシュと戦い、リュウ達は勝利するが、敗北したボッシュは左半身の暴走によって、ジャンクションからそのままライフラインの最下層まで転落していった。ボッシュを退けたリュウ達は上層区街に辿り着き、中央にそびえる電力供給ビルから中央省庁区への進入を試みる。中央省庁区への転送装置があるビルの屋上に辿り着いたリュウ達だったが、突然、目の前の転送装置が光り、筋骨隆々の男が現れた。中央省庁区から降りてきた男・デモネドは地下世界の支配者である統治者を名乗り、空へ行くためには統治者を倒して、彼らが持つ鍵を手に入れるしかないと語り、リュウ達に決闘を促した。デモネドを倒して空を開く鍵を手に入れたリュウ達は、トランスポートから統治者達がいる中央省庁区へ進入した。対峙した統治者達は、リュウが廃棄ディク処理施設にいた竜・アジーンとリンクして「竜の適格者」になったことを告げるが、D値の低いリュウが適格者となったのは事故であること、空を目指すのはリュウの意思ではなく、リンクした竜のプログラムに従っているにすぎないこと、今はまだ閉ざされた空を開いて地上に戻る時ではないと話す。それでも意思を変えないリュウは鍵を手に入れるため、統治者達と死闘を繰り広げる。立ちはだかる統治者を倒し、残る鍵を手に入れたリュウ達は、中央省庁区の最上層にあるセメタリーにて入手した4つの鍵を使い扉を開け、最終地点であるジオフロントへ続くジオエレベータに乗り込んだ。ジオフロントへ向かう途中リュウは、地上に辿り着いたらニーナに空を見せるようリンに伝えるが、そこへ地下世界の最高統治者・エリュオンが3人の眼前に姿を現した。エリュオンはリュウに向かって、空を開く最後の時が来たと言い戦いを挑む。死闘の末、エリュオンに勝ったリュウは、エリュオンがアジーンの最初の適格者であったことを知るが、エリュオンは自分は失敗しただけだと言い、先へ進むリュウ達を見送った。エリュオンに勝ち、ジオエレベータを降りた3人は、地上と地下世界を隔てるメインゲートが設置されたジオフロントへ辿り着いた。3人は立ち止まり、天井に設置された巨大なメインゲートを見上げるが、そこへ転落死したはずのボッシュが3人の後ろからやってきた。ボッシュはD検体と呼ばれた竜・チェトレの適格者となることで、転落の致命傷から復活していた。リュウへの憎しみに支配されたボッシュは、ドラゴナイズド・フォームに変身してリュウ達に襲い掛かるが敗北し、チェトレに肉体を侵食され尽くした。巨大な竜に具現化したチェトレは、アジーンとリンクしたリュウが空へ到達することを阻止しようとするが、侵食率の限界を突破したリュウの猛攻で消滅し、ついに閉ざされた最後の扉が開いた。柵にもたれた状態で床に座り込み、開かれたメインゲートから漏れる光を見上げたリュウは、ニーナを連れて先に行くようリンに伝える。察したリンはニーナを連れて地上へ向かった。2人を見送った後、リュウの眼前にアジーンが現れ、竜は世界を開く判定のプログラムなのだと言った。リュウはアジーンに、自分がニーナを助けるために空を目指したのもプログラムだったのかと尋ねる。それに対してアジーンは、リュウが空を目指したのはプログラムではなく、世界を変えて誰かを救いたいというリュウ自身の意思であると言い、それを聞いたリュウは安堵し、アジーンとニーナに別れを告げて息絶えた。リュウの亡骸を見つめたアジーンは、世界を開く判定は、竜とその適格者の死によって終了する定めだが、自分は正統なプログラムではなかったと独白し、最後の判定をリュウに託すと言って消滅した。一方、地上への階段を上りきったニーナは、目の前に広がる景色に歓喜した。瘴気に汚染されていた地上は浄化され、青空が広がり、雲が浮かび、一面の草原に鳥の囀りが聞こえ、木には大きな果実がなっていた。ニーナは後から階段を上がってきたリンを見るが、リンの表情でリュウの死を悟ったニーナは、踵を返してリュウの元へ駆けつけようとする。階下で倒れていたリュウを見つけたニーナは、柵を乗り出し、泣きながら大声でリュウの名を叫ぶ。次の瞬間、ニーナの呼び声に応じるようにリュウは目を覚まし、笑い泣きをするニーナに泣きすぎだよと語りかけた。