ジョン・ケージやオーネット・コールマンとコラボレーションをしている。1961年カーネギー・ホールで初公演を行った。オノはこのパフォーマンスを 「すべて配置し終わると、私はステージをとても暗くしたの。網膜を緊張しなければならないほどにね。なぜって、人生はそういうものだからよ。緊張しなければ人の心を読むことだってできないわ。それからステージを真っ暗にした。（中略）みんなは、ステージではまったく音をたてずに静かに廻ってね。紐で絡がれた二人の男性が、体の周りに空き缶と空き瓶をいっぱいぶら下げて、音をたてずにゆっくりとステージの端から端まで静かに移動しなければいけないときがあったの、私のやりたかったことは、ほとんど聴こえない音を作ることだったのよ。」と語る。1965年には、同じ会場で、『カット・ピース』2回目の公演を行った。1968年、レノンが ビートルズ在籍中の『トゥー・ヴァージンズ』が始まりでアルバム『ザ・ビートルズ』に「レボリューション9」を提供、バックコーラスとして「バースディ」に参加し、「ザ・コンティニューイング・ストーリー・オブ・バンガロー・ビル」でソロ・ボーカル（一行のみ）を披露している。1971年6月5日、レノンがフランク・ザッパのフィルモア・イーストでのコンサートに招かれた際、ジョンとヨーコはステージに上がっている。1969年、プラスティック・オノ・バンドのファーストアルバム『平和の祈りをこめて』をトロントで開催された『ロックンロール・リバイバル・フェスティバル』で録音した。レノンとオノに加え、当初メンバーとして、ギタリスト、エリック・クラプトン、ベーシスト、クラウス・フォアマン、ドラマー、アラン・ホワイトがいた。前半はスタンダードなロック・ナンバーで、後半は、オノがマイクをとり、叫び歌うという前衛的な構成であった。1970年には ファースト・ソロ・アルバムである『ヨーコの心／プラスティック・オノ・バンド』を発表。これは『ジョンの魂』の姉妹アルバムにあたる。2枚のジャケットのデザインは共通しており、オノ盤は、彼女がレノンに寄りかかっている写真を、レノン盤はレノンがオノに寄りかかっている写真を使用している。オノ版は、日本の古来からの土着的歌謡から影響を受けたと思われる、唸りと叫びが交錯する独特なボーカルがフィーチャーされているが、そのボーカルは、自然界の音（特に動物による）や風の音、管楽器奏者によって用いられたフリー・ジャズのテクニックを駆使したサウンドに共通するところがある。パフォーマーには、オーネット・コールマンや著名なフリー・ジャズ奏者が含まれ、リンゴ・スター、その他のミュージシャンが脇を固めている。ある曲では、言葉をなさないボーカルがフィーチャーされており、これは後にメレディス・モンクなどのアーティストに影響をあたえたとされている。また、パブリック・イメージ・リミテッド等のバンドに影響を与えた。1971年、2枚組アルバム『フライ』を発表。「ミッドサマー・ニューヨーク」や「マインドトレイン」で、従来のサイケデリック・ロックを披露する一方で、フルクサスの作品も含まれている。また「ミセス・レノン」は大々的ではないものの、ラジオで放送された。キョーコがトニー・コックスとともに失踪した後に作られた曲「ドント・ウォーリー・キョーコ（京子ちゃん心配しないで）」が有名である。1972年、レノンとともに2枚組アルバム『サムタイム・イン・ニューヨーク・シティ』」を発表。1973年には、『無限の大宇宙』と『空間の感触』という2枚のフェミニストアルバムを1973年に発表した。特に、「ムーブ・オン・ファースト（移動だ）」、「ヤン・ヤン」、「サマンサの死」は評価が高い。1974年に『ストーリー』を制作したが当時はリリースせず、1997年にリリースされた。1980年初頭、レノンはナイトクラブで、リーナ・ラビッチやB-52'sの「ロック・ロブスター」を聴き、彼らの音楽はオノのサウンドを彷彿させるものがあると感じ、オノのサウンドがメインストリームに到達したことの現れだと考えた。実際、多くのミュージシャンは、オノを一アーティストとして、また、ミューズ、アイコンとして賞賛している。例えば、エルヴィス・コステロは「ウォーキング・オン・シン・アイス」を、B-52'sは「ドント・ウォーリー・キョーコ（京子ちゃん心配しないで）」を「ドント・ウォーリー」にタイトルを変更してカバーしている。また、ソニック・ユースは、「ボイス・ピース・フォー・ソプラノ」を『SYR4・グッバイ・20th・センチュリー』で披露している。ベアネイキッド・レディースの中には「ビー・マイ・ヨーコ・オノ」があり、ダー・ウィリアムスは「アイ・ウォント・ビー・ユア・ヨーコ・オノ」というタイトルの曲をレコーディングしている。1980年『ダブル・ファンタジー』をレノンとともに発表、同年、12月8日、レノンとオノはスタジオで、『ウォーキング・オン・シン・アイス』の作業をしていた。レノンの没後『ウォーキング・オン・シン・アイス（フォー・ジョン）』は1か月も経たないうちにリリースされ、チャート58位を記録し、特にダンス・チャートでは13位に達し、オノにとっては初のチャート・サクセスとなった。1981年、レノンのひびが入り血のついた眼鏡と半分だけ水の入ったグラスが、 セントラル・パークを望む窓の前におかれている衝撃的な写真をカバーに使用した『シーズン・オブ・グラス』を発表する。この写真は2002年4月にロンドンのオークションに出品され、約13,000ドルで落札された。ライナーノーツの中でオノはこのアルバムはレノンに捧げたものではないとし、「そんなことを言ったら、ジョンは気分を害することでしょう。彼は私たちの一人なのだから」と語っている。1982年、『イッツ・オーライト』を発表。カバーには、トレードマークのサングラスをかけたオノが太陽を見つめている写真を使用し、バック・カバーには、ゴーストとなったレノンが彼女と息子を見つめている写真を使用した。シングル曲「マイ・マン」、「ネバー・セイ・グッドバイ」はラジオでも放送された。1984年、トリビュート・アルバム『エブリ・マン・ハズ・ア・ウーマン』がリリースされた。このアルバムの中で、エルヴィス・コステロ、ロバータ・フラック、エディー・マネー、ロザンヌ・キャッシュ、ハリー・ニルソンといったアーティストがオノの楽曲を演奏している。これは、レノンが完成させることができなかったプロジェクトの一つであった。同年末に、オノとレノンの最後のアルバム『ミルク・アンド・ハニー』が未完成デモとしてリリースされた。80年代最後のアルバム『スターピース』は、ロナルド・レーガンのスター・ウォーズ計画に対抗する意図で製作されたアルバムである。ジャケットでは、温かく微笑むオノが地球を手のひらで包み込んでいる。『スターピース』はレノンが関わっていない作品の中で一番の成功をおさめた。シングル「ヘル・イン・パラダイス」はヒットし、MTVで繰り返し放送された。1986年、『スターピース』の親善ワールド・ツアーを行い、主に東欧諸国を回った。1992年、ライコディスクと契約をかわし、6枚組ボックス・セット『オノボックス』をリリースする。このボックス・セットは1974年の「ロスト・ウィークエンド」セッション時の未発表作品と共に、すべてのソロ・アルバムの中からの主要作品のリマスター・バージョンを収録している。また、1枚組アルバムとして、オノボックスのベスト盤と言えるアルバム『ウォーキング・オン・シン・アイス』もリリースした。同年、音楽ジャーナリストマーク・ケンプによる、オルタナティヴ・ミュージック雑誌「オプション」のカバーストーリー用ロング・インタビューにオノは応じた。ポップスとアバンギャルドを融合したさせた先駆者としての彼女の役割を許容している新しい世代のファンのために、オノの音楽を見直すという内容だった。1994年、ブロードウェイ向けにアレンジをした曲を使用した『ニューヨーク・ロック』というミュージカルをプロデュースした。1995年、息子ショーンのバンドIMAとコラボレーション、『ライジング』を発表し、世界ツアー（ヨーロッパ、日本、アメリカ）も行った。翌年、「ライジング・ミックス」で、様々なミュージシャンとコラボレーションを行った。ライジングのリミキサーとして、チボ・マット、ウィーン、トリッキー、サーストン・ムーアらがいる。この頃、行方不明だったキョーコから連絡があり、再開を果たす。音信不通だった理由は、裁判で父親が不利にならないようにする意図や、有名人である母親に自慢できる娘になってから会いたかったからだと言う。連絡のきっかけは、夫との子供を生む前に、一度は母に会わなきゃいけないと考えたとも語っている。1997年、ライコディスクは、全ソロアルバムをCDで再発した。オノとロブ・スティーブンスはリマスターを行い、アウトテイク、デモ、ライブ音源等、様々なボーナストラックが付け加えられた。2001年、『ブループリント・フォー・ア・サンライズ』を発表。2002年、クラブ用に、DJらがオノの曲のリミックスをおこなった。このリミックス・プロジェクトでは、オノは名義を単純に「オノ」とし、これは、彼女のキャリアを通して悩ませ続けた「オー・ノー!」というジョークへのリスポンスにもなっている。ペット・ショップ・ボーイズや、オレンジ・ファクトリー、ピーター・ラウファー、ダニー・テナグリアらトップDJ、ダンス・アーティストらによってリミックスされた新しい『ウォーキング・オン・シン・アイス』は大きな成功をおさめた。2003年4月、『ウォーキング・オン・シン・アイス（リミックス）』は、ビルボード・マガジンのダンス／クラブ・プレイ・チャートで初のナンバー・ワンに輝いた。1981年版オリジナル12インチ・ミックスでは、「ヨーコ、これは初のNo.1になるよ」とレノンがしゃべっている声が聞くことができる。2004年11月、『エブリマン...エブリウーマン』で再度、同チャート、ナンバー・ワンに返り咲いた。これは、『ダブル・ファンタジー』に収録されている「エブリ・マン・ハズ・ア・ウーマン・フー・ラブズ・ヒム」をベースにした曲で、同性婚をサポートする内容の歌詞となっている。2005年6月、ロンドンの音楽フェス メルトダウンへの参加。パティ・スミス監修、クイーン・エリザベス・ホールでパフォーマンスを行った。2008年1月、"No No No"で、8月には"Give Peace a Chance"で同チャートのナンバー・ワンを記録2009年6月、"I'm Not Getting Enough"で、76歳にして5度目のダンス／クラブ・プレイ・チャートでのナンバー・ワンを記録した。2010年、"Give me something"、"Wouldnit (I'm A Star)"でも同チャートのナンバー・ワンを記録し、7度目のナンバー・ワンを記録した。現在、ダンス／クラブ・プレイ・チャートの分野では最も活躍しているアーティストの1人である。2007年2月、『イエス・アイム・ア・ウィッチ』が発売。さまざまなアーティストによる、彼女の楽曲のリミックスやカバー集となっており、フレーミング・リップス、キャット・パワー、アントニー、DJスプーキー、ポーキュパイン・ツリー、ピーチーズらが参加しており、批評家から好評価を得た。『プラスティック・オノ・バンド／ヨーコ・オノ（オノの心）』のスペシャル・エディションも発売となった。その他にも、4月にオノの作品のダンス・リミックスのコンピレーション『オープン・ユア・ボックス』が発売された。2009年6月9日、4曲入りEP、"Don&'t Stop Me!"がiTunesにおいて限定配信された。このEPは、息子であるショーンが本田ゆか達と立ち上げたレーベル、キメラ・ミュージックより9月にリリースされるスタジオ・アルバム"Between My Head and the Sky"から一足早く4曲を収録したものである。このアルバムは1973年の『空間の感触』以来初となる、プラスティック・オノ・バンド名義でリリースされる。この新生プラスティック・オノ・バンドには、ショーン・レノン、コーネリアス、本田ゆか、などが参加している。