1939年（昭和14年）、丹下は雑誌『現代建築』に論文「ミケランジェロ頌-ル・コルビュジエ論への序説として-」を発表し、つづく1941年（昭和16年）に前川国男建築設計事務所で岸記念体育会館（初代）の設計を担当したが、その名が一躍世に知られるようになったのは、1942年（昭和17年）の大東亜建設記念営造計画コンペと、それに立て続いて1等入選を果たした、1943年（昭和18年）の在盤谷日本文化会館計画コンペによってである。特に大東亜建設記念営造物コンペの丹下案、「大東亜道路を主軸としたる記念営造計画-主として大東亜建設忠霊神域計画-」は、ヒューマンスケールを遥かに超えた壮大なプランと、横山大観風の日本画を想わせるそのパースペクティブ（透視図）によって、本来建築学会の若手を対象にした懸賞行事であり、それゆえ到底実施案となり得なかった地味なこのコンペをして、後世まで人々の記憶に留めさせることになった。同時期の大学院時代から第二次世界大戦後しばらくにかけては、主に都市計画の研究・業務に従事。人口密度や交通現象、都市デザイン等の研究を続け、それらの成果を第二次世界大戦後に日本建築学会で発表し、後にそれをもとに1959年（昭和34年）に博士号学位論文「都市の地域構造と建築形態」としてまとめ上げる。また、1946年（昭和21年）8月に東京大学助教授に就任すると、福島市の依頼による福島地区都市計画（1947年）や立川基地跡地の文化都市計画、北海道稚内市の都市計画（1950年から1952年まで）などを手がけていった。その間の1948年（昭和23年）には「建築をめぐる諸問題」、また二年後の1950年（昭和25年）には経済安定本部資源調査会事務局地域計画班の依頼による「地域計画の理論」という2つの計画関連の研究小論文を執筆しているほか、戦災復興事業の一環で行われた東京都都市計画コンペや文教都市計画、1947年から戦災復興院（後の建設省。現・国土交通省）による各地の戦災復興都市計画に参加した。当初の担当は群馬県前橋市と伊勢崎市であった。広島に原爆が投下された1945年（昭和20年）8月6日には、父危篤の知らせを受け帰郷の途にあって尾道にいたが、焼け野原となって跡形も無くなっていた実家に到着した翌7日、父はすでに2日に他界しており、また広島市への原爆投下と同じ日に実施された今治への空襲によって、最愛の母をも同時に失っていたことを知らされる。壊滅的被害を受けた広島は、外国の雑誌でル・コルビュジエのソビエト・パレス計画案と出逢い、建築家を志した想い出の地でもあった。その広島の復興計画が戦災復興院で俎上にのぼっていることを知るに及んで、残留放射能の危険性が心配されたにもかかわらず、丹下は志願して担当を申し出た。浅田孝・大谷幸夫ら東大の研究室のスタッフとともに1946年の夏に広島入りし、都市計画業務に従事した。その成果は、広島市主催の広島平和記念公園のコンペに参加した際、見事1位で入選という形で結実する。他の設計案が、公園内のみを視野に入れた計画案にとどまったのに対して、丹下は広島市を東西に貫く平和大通り（幅員100m、長さ4kmにわたる通称100メートル道路）と直交する南北軸線上に、慰霊碑と原爆ドームを配し、その計画案の都市的スケールが、コンペで高く評価された理由である。広島の復興計画において、この市街地を十字型に貫く都市軸を通したことで、第二次世界大戦後の広島市の骨格を作ったのは丹下であると言える。またこれにより、当時は単なる一廃墟に過ぎなかった原爆ドームにスポットライトを当て、中心性を持った都市空間として広島を再建する上での、ランドマークとしての「原爆ドーム」を発見したのは、事実上、丹下であると言うことが出来る。実際、1966年（昭和41年）7月の広島市議会において、満場一致でその永久保存が決まるまで、「原爆による惨禍の証人として保存する」意見と、「危険物であり、被爆の惨事を思い出したくないので取壊す」との意見の対立があったのである。しかしながら今日に至ってみれば、日清戦争当時大本営がおかれて臨時首都となり、明治以来、広島城を戴く広大な西練兵場を都心部に抱えた軍都として発展して来た廣島市が、平和都市広島に生まれ変わるためには、広島城に代わる新たなシンボリックな遺構をそこに設定する必然性が確かにあり（原爆で倒壊焼失した広島城が再建されるのは1958年のことである）、それを見抜いた丹下の方に、都市計画家としての先見性があったと評価出来る。同時期、第二次世界大戦後の日本建築界の幕開けを告げる、当時日本最大級のコンペであった世界平和記念聖堂の建築競技設計でも衆目を集めるが、施主であるカトリック教会が、丹下案と類似するオスカー・ニーマイヤー設計のブラジル・パンプーリャのサン・フランシスコ礼拝堂に見られる放物線状のシェル構造が持つ、その非宗教伝統的な形体と音響の悪さを嫌って、丹下案は不採用（1等なしの2等当選）となった。後にその実施は、コンペの審査委員の一人で、コルビュジエ派である丹下案を酷評した表現派の村野藤吾が担当することになり、日本建築界の一大スキャンダルとなる。そのような経緯もあり、資材の払底した第二次世界大戦時中ならびに第二次世界大戦終決直後に若年期を過ごさざるを得なかった丹下健三にとっては、広島平和記念資料館は事実上のデビュー作である。コンクリート打放しの端正なプロポーションを、都市的スケールのピロティで大地から軽々と持ち上げることによって、広島の焦土からの復興を力強く印象づけ、第二次世界大戦後の日本建築はここから始まったと言われるほどの記念碑的な作品ともなった。コルビュジエのスイス学生会館やソビエト・パレス計画、またユニテ・ダビタシオンの影響だけでなく、法隆寺や厳島神社の伽藍配置、また正倉院・伊勢神宮・桂離宮などの日本建築の精華にデザインソースを求めたこれら一連の広島ピースセンターの建築によって、西洋起源のモダニズムと日本建築の伝統様式は初めて記念碑的レヴェルで結晶し、丹下はこの広島計画をもって、CIAM（シアム・ 近代建築国際会議）に参加し、その名を日本国外に知らしめた。また、丹下はこの事業にイサム・ノグチを強く推して参加させたが、当時建設省の広島平和記念都市建設専門委員会委員長であり、また丹下の恩師でもあった岸田日出刀の「原爆を落とした当のアメリカ人の手になるもので、爆死者の慰霊になるのか」という強い反対意見により、慰霊碑はノグチのデザインが却下され、丹下自身が担当することになった。丹下は、岸田らの介入に対する不快感とノグチへの申し訳なさもあって、ノグチのデザインをほぼそのまま流用しながら、自分自身の当初の構想に立ち返って埴輪の家の屋根形にデザインしたが、結果的にみれば、慰霊の際ノグチの手になるモニュメンタル性の強いオブジェを拝む形になるのではなく、人々が慰霊碑に相対したとき、視線の先に原爆ドームが自然に垣間見える様になって、平和公園は単なる慰霊施設ではなく平和を祈念し「平和を創り出すための工場」であるべきだという丹下の建設理念は、そのデザイン変更によってより明確となった。そこから、後にこれらの施設がピースセンターと呼ばれることにもなる。その後、スチール製グリッドのシャープなエッジを見せた旧東京都庁舎や、日本伝統木造建築の木割り（日本の伝統的な木造建築において、各部分の大きさや寸法を規定する規範または原理。西洋建築におけるオーダーにあたる）をコンクリートで稠密に再現した香川県庁舎などの、いわゆる広島ピースセンターと合わせて初期三部作と呼ばれる傑作を設計した。とりわけ香川県庁舎は第二次世界大戦後の日本全国の地方自治体庁舎のモデルともなり、数多い丹下建築の中でも唯一のビルディング・タイプとなった建築である。1961年（昭和36年）に丹下健三・都市・建築設計研究所を設立。同年発表された海上都市計画「東京計画1960」は、日本発の都市計画の嚆矢として世界的にも評価が高い。丹下は生涯にわたって「建築家としてトータルに都市をデザインすること」に情熱を持ち続け、それにより都市的観点から構想された数々の総合的な建築計画が生み出され、その点が他の同世代の巨匠建築家と比較して違いが際立っているところである。壮年期の丹下は、日本国外からもたらされるシェル構造や折板構造などの様々な新技術や建築の新思潮を精力的に消化しながら、1964年（昭和39年）の東京カテドラル聖マリア大聖堂と 東京オリンピック国立屋内総合競技場（正式名称：国立代々木屋内総合競技場）において、自身の建築歴の頂点を極めることになる。両作品ともに、当時の最先端の構造技術を咀嚼しながらも独自の発展を見せ、東京カテドラル聖マリア大聖堂ではHPシェル構造を用い、国立屋内総合競技場では吊り構造を用いて、構造と形態を高度な次元で融合させながら、なおかつ至高性をも表現することに成功したモダンデザインの傑作である。前者は現代キリスト教会建築の中でも屈指のものであり、後者はコルビュジエのソビエト・パレス案からマシュー・ノヴィッキーのノースカロライナ・アリーナ（ローリー競技場）を経て、エーロ・サーリネンのイェール大学アイスホッケーリンクに至る流れの中で、吊り構造の決定打にして完成作とも評され、世界に衝撃を与えた。特に東京オリンピックプールの評判は素晴らしく、アメリカ水泳選手団の団長は感激のあまり、「将来自分の骨を飛び込み台の根元に埋めてくれ」と申し出たと伝えられる程であった。大会後、国際オリンピック委員会は、東京都ならびに日本オリンピック組織委員会とともに、丹下健三を特別功労者として表彰した。ここにひとりの建築家が、その建築表現の持つ力によって、国際社会に与える影響力の大きさにおいても、主催者である行政や組織と比肩しうるものであることを全世界に実証したのである。それ以降、丹下健三の名は世界の人々に広く知られるところとなり、日本国外のビッグプロジェクトにも多く携わることになった。1970年（昭和45年）の大阪万博では、京都大学教授の西山夘三と共に総合プロデューサーをつとめ、その中心施設であるお祭り広場の設計も手がけた。「大屋根」をジャッキによる先駆的なリフトアップ工法で持ち上げ、それを太陽の塔が突き破ってそそり立つという岡本太郎とのコラボレーションは、今日に至るまでの語り草になっている。建築のスタイルは本来モダニズム系統であり、当初はポストモダン建築を単なる意匠だと批判していたが、晩年にはポストモダンの傾向も取り入れた東京都庁や日光東照宮客殿・新社務所などの作品もある。最後の大作である東京都新庁舎は、ゴシック建築であるノートルダム大聖堂（パリ）の双塔の形態を引用するとともに、外壁面を複雑に凹凸させて陰影を深くし、さらに外壁PC板に濃淡二種類の花崗岩を打ち込むことによって、フェイクではあるが一見窓のようにも見せ、実際の窓枠よりもさらに細かく割るデザイン処理によって重厚さを演出した。丹下自身の言によれば、格子戸を思わせるデザインで和風を感じさせると同時に、情報化時代をIC（集積回路）のグリッドパターンで象徴させた所にポストモダン性があるとしている。