1891年、立教女学院の教頭職にあり、聖三一教会付属東京救育院（孤児院）を運営していた石井亮一（教育学者・心理学者）によって創立された「聖三一孤女学院」を起源とする。創立当初は、東京市下谷区西黒門町（現・東京都台東区上野一丁目）の荻野吟子（近代日本最初の国家公認女医）の医院を仮設の院舎とし、翌年、北豊島郡滝野川村に落成した院舎に移転した。学院は少女孤児を教育対象とし、乳児院から高等女学部の開設まで計画された一貫教育の施設であった。創立の契機は、濃尾大地震の際に、多数の孤児が発生し、その中の少女孤児たちが人身売買の被害に遭っている実状を耳にした石井が、この問題を憂慮して、岡山孤児院の石井十次と連携し、被災地で救済活動にあたった。そして、16名の少女孤児を保護したことにある。石井の構想では、少女孤児に高等教育まで教授し、職能を習得させ、自立を目指す画期的な試みであった。ところが、16名の少女孤児のうち、2名に知能の発達に遅れがあることを発見した石井は深い関心を示した。そして、知的障害について学ぶため、二回にわたって渡米し、知的障害研究の始祖であるエドゥワール・セガンの未亡人に師事し、セガンが提唱した「生理学的教育法」を習得したほか、米国各地の大学や知的障害児施設を訪問・視察し、知見を深めた。その際、ヘレン・ケラーとも面会を果たしているが、石井は、ヘレンが会った初めての日本人とされている。帰国後、聖三一孤女学院を知的障害児に対する研究、教育、生活支援を目的とする施設に転換し、名称も「滝乃川学園」と改めた。当初は、健常児童・生徒が在籍中であったため、普通教育部と特殊教育部の2コース制が採られた他、普通教育部の生徒を対象とした保母養成所が開設された。この「学園」という名称は、石井が考案したと言われ、当学園が日本で初めて称したとされる。こうして滝乃川学園は、日本で初の知的障害児教育・福祉施設となった。石井は、知的障害の研究を重ね、当時、奇形児とされ、養育が放棄されていた知的障害児の救済に取り組みはじめ、日本で初めて、知的障害を持つ人々の多くのそれは、不治の障害ではなく、発達の遅滞であることを指摘して、彼らへの教育の必要性を訴えたのである。園児・園生一人ひとりの生育環境や障害の特性を分析し、それぞれの発達段階に応じた教育を試みた点が画期的であり、これは、石井が単に信仰に由来する慈悲心だけではなく、極めて近代的かつ科学的視点をもって知的障害児の教育問題に向き合っていたことを示している。その後、学園の周辺環境の変化により、滝野川（現・東京都北区）から、巣鴨（現・豊島区）に移転し、学園の財政に苦慮しながらも、社会的認知も広まりつつあり、石井の事業は軌道に乗りつつあった。しかし、1920年3月、園児の失火が原因で、学園は火災に被災し、園児6名が焼死する惨事に直面する。石井は学園の閉鎖を一旦は決意するに至った。この状況を聞いた貞明皇后は、直ちに皇后宮使・三室戸敬光子爵を学園に派遣し、石井夫妻に、内旨と金一封の御下賜金を贈り、強く再起を促したほか、支援者たちからも義援金が贈られ、石井は学園の再建を決意した。以前から、学園の窮状に同情した支援者たちは、学園を石井の個人事業から法人化することにより、経営を近代化し、石井の負担軽減と財政の安定を図るべく計画を進めていた。その結果、財団法人の認可が下り、「財団法人滝乃川学園」が設立され、公益法人として活動していくこととなった。初代理事長には、中尾太一郎海軍軍医総監が就任したが、その後間もなく第3代理事長として、渋沢栄一が就任した。このとき、慈善事業に理解が深かった渋沢は、「石井さんには、園児たちの教育に専念してもらい、学園の経営は私たちで何とかする」と言ってみずから理事長の職を引き受けたのであった。その後、1928年には、成人した学園生が自活のために働ける農場を提供するため、現在地の北多摩郡谷保村（現・東京都国立市）の大隈重信が別荘予定地としていた8,000坪近い土地を新たに取得し、法人本部事務所と児童研究所など一部の施設を残して、再移転した。この移転は、園児や園生に最適な環境を提供したり、無医村であった当地に常勤医と診療所を有する学園が移転したことで地域医療に貢献した一方、新たな土地の購入資金とするはずであった巣鴨の土地の売却が難航し、学園の財政に過大な負担を生じさせることになった。1934年には学園本館において日本精神薄弱児愛護協会（現・日本知的障害者福祉協会）が創立され、学園長の石井が初代会長に選出された。1937年には秩父宮雍仁親王と勢津子妃が学園を訪問し、事業を視察した。しかし、皇室や篤志家からの支援を受けても学園の経営状況は好転でず、1929年頃から始まった昭和恐慌により、先述の土地取引の失敗など、学園は多額の負債を抱えることとなり、理事長の渋沢栄一も死去する。さらに、秩父宮夫妻来園の年、創立者で初代学園長の石井亮一も死去し、学園は再び大きな困難に直面する。この頃、学園は金融機関や教団（日本聖公会）からの借入金の返済に窮しており、後任の学園長についても、候補者に次々に固辞される有様であった。学園の存続はたちまち危機に瀕したが、亮一の死から4ヵ月後の10月16日、やむなく夫人の石井筆子が夫の遺志を継いで、第2代学園長に就任、存続を決定した。筆子は、事実上破綻状態に陥っていた学園の経営を、「他の方にお願いするわけにもいかない」と、みずから学園長就任を決断した。戦時中は、食糧難で園児たちにも餓死者が出たほか、職員や軽度障害の園生が徴兵され、出征、戦死するなどの苦難があった。さらに終戦の前年、第2代学園長の石井筆子が死去し、学園の経営に追い打ちをかける。しかし、皇太后（貞明皇后）をはじめ、支援者たちの尽力により、戦時下の危機を乗り切った。戦後、社会福祉事業法に基づく社会福祉法人に移行し、「社会福祉法人滝乃川学園」が認可・設立され、戦後の学園経営は、石井亮一・筆子の遺志を継ぐ、渡辺家、関家、高木家などの創立者親族が経営にあたった。かつ日本聖公会の教団を挙げての支援も大きく、教団の有力幹部であった立教大学総長や、聖路加国際病院長も、経営陣に参画し、学園の維持に貢献した。戦後の経営上の課題は、知的障害児対象の施設であるため、支援が終了した園児の事後処遇の問題があった。初代学園長の石井亮一も、晩年、この問題を気にかけていた。学園では、児童施設のまま、事後指導部を設置し、この問題に対処してきたが、1970年に至り、成人部が認可、開設され、生涯にわたった一貫した支援体制を確立した。また、石井は、知的障害児者教育・福祉の事業には、医療的支援が不可欠と考え、学園も常勤医による診療体制をとっていた。甥の石井雄一を九州帝国大学医学部に学ばせ、医務主任に任用し、後継者として育てていたのもそのためであった。しかし、雄一が若くして死去し、後任の常勤医師も、後年に辞任し、学園の財政上の問題や、戦時の医師の応召による医師不足といった事情もあって、既に戦前の段階で常勤医体制がとれなくなっていた。1960年に至り、当時の学園経営陣は、創立70周年記念事業として、石井の悲願であった、付設精神病院の設置構想を明らかにした。しかし、多額の開設資金と運営コストを要するこの構想は、ついには実現をみなかった。1990年代以降は、社会的なニーズに応じて、地域支援やグループホームの事業拡大に注力しており、多様な福祉サービスを提供している。戦前、苦しめられた財政問題は、戦後の福祉政策の転換に伴う公的支援の充実により解消され、現在は、いくらか安定した財務状況となっているものの、比較的大規模な投資などがある場合は、自己資金、公的支援、公的機関や金融機関からの資金調達に加え、支援者からの寄付金が貴重な財源となっている。皇室による支援は、戦後は、制度上、経済的支援は少なくなったものの、皇太后（貞明皇后）をはじめ、高松宮宣仁親王、常陸宮正仁親王、そして明仁上皇・美智子上皇后が天皇・皇后在位中、二度にわたって学園を訪問し、殊に上皇后においては、学園に対して深く関心を寄せており、精神的支援は現在においても継続されている。