2000年の映画『トゥームレイダー』の撮影で、ロケ地のカンボジアを訪れたことをきっかけに、人道問題に興味を持つ。撮影が終わってから、UNHCRの職員とともに人道支援の現場に赴き、国際的支援を精力的に訴え、本格的に慈善活動を始めた。2001年UNHCR(国連難民高等弁務官事務所)の親善大使に任命される。その後、40ヶ所以上の人道支援の現場に足を運び、避難民の現状を訴えてきた。2012年4月には、この熱心な活動が評価され、第10代国連難民高等弁務官であるアントニオ・グテーレスにUNHCRの特使に任命されている。慈善活動の一環として、2002年3月にカンボジア人の男児（マドックス・チヴァン）、2005年7月にエチオピア人の女児（ザハラ・マーレー）、2007年3月にベトナム人の男児（パックス・ティエン）をそれぞれ養子として引き取る。2006年5月には、ナミビアで俳優ブラッド・ピットとの間の実娘、シャイロ・ヌーベルを出産した。ちなみに「シャイロ」は「救世主」「幸福なもの」という意味があり、ジョリーの実兄につけられるはずだった名前である。2008年7月12日にフランス南部のニースで男児（ノックス・レオン）と女児（ヴィヴィアン・マーシェリン）の双子を出産。2006年には出産した娘シャイロの初公開写真の掲載権を米『ピープル』誌と410万ドル、英『ハロー』誌と350万ドルで契約し、慈善事業へ契約金を寄付した。2008年も同じく出産した双子ヴィヴィアンとノックスの写真の契約金を慈善事業へ寄付することを条件に『ピープル』誌と『ハロー』誌と契約した。この時の契約金は1100万ドルから1400万ドルと推定されている。なお『ピープル』誌の写真掲載に関連して『ニューヨーク・タイムズ』は11月21日付けの一面に「Angelina Jolie’s Carefully Orchestrated Image（アンジェリーナ・ジョリーの入念に練り上げられたイメージ）」という記事を掲載。ジョリーが家族の写真やインタビュー掲載と引き換えに『ピープル』誌に好意的な内容を書くよう求めるなど巧妙にマスコミ対応しているとの批判的な内容だったが、記事に対して『ピープル』誌発行元のタイム社は写真購入による編集への介入行為はないという声明を出して反論。また、堅い記事で信頼を得ていた高級紙『ニューヨーク・タイムズ』がこのような記事を掲載したことに読者からは「まるでタブロイドのようだ」という落胆の声が多く、同紙電子版にある読者コメント欄には『ニューヨーク・タイムズ』が娯楽雑誌である『ピープル』誌を報道機関と混同している等の批判的なコメントが相次いだ。2009年6月、『ピープル』誌によると、ジョリーとピットのチャリティ組織“ジョリー・ピット基金”がパキスタンの難民救済のため100万ドル（日本円で約9,800万円）を国連難民機関に寄付した。ジョリーは過去に3回パキスタンを訪れており、住むところがなくなった人々を救うために使ってほしいと今回の寄付をした。2009年10月、アメリカのチャリティー団体The Giving Back Fundが2008年の「寄付額が最も多い有名人」のランキングを発表し、ジョリーとピットがハリケーン・カトリーナで壊滅的状況に陥ったニューオリンズの再建やエチオピアやイラクの子どもたちに総額で1,340万ドル（日本円で約12億円）を寄付して2位にランクインした。2009年11月、『ハリウッド・リポーター』によると、ジョリーとピットの2008年の寄付金総額は680万ドル（日本円で約6億1200万円）だったという。2人が設立したジョリー・ピット基金の2008年度の納税通知書によると、同基金の収益は1300万ドル（日本円で約11億7000万円）でその半分以上をさまざまな団体に寄付したといい、世界中の病気を減らすことを目的としている団体The Global Health Councilは同基金から200万ドル（約1億8000万円）を受け取り、ピットが創設したチャリティー団体Make It Right FoundationとHuman Rights Watchもそれぞれ1万ドル（約9000万円）を受け取ったという。さらにThe Armed Services YMCA of the US Army、ピットの地元スプリングフィールドの学校、息子マドックスの母国カンボジアの団体などもジョリー・ピット基金から寄付を受け取っているという。2009年12月、『ピープル』誌によると、アメリカの養護施設団体“アメリカン・SOS・チルドレンズ・ビレッジ”に10万ドル（日本円で約900万円）を寄付した。この団体はイリノイ州とフロリダ州にある養護施設で現在は300人ほどの子どもたちが暮らしている。ジョリーは「孤児や捨て子を育て、家族をバラバラにしないSOSのすばらしい活動をわたしたちはこの目で見ました。SOSビレッジでは一定の年齢になったからといって子どもが放り出されることはありません。職業訓練、高等教育、生活の手助けなど、すべての援助を永遠に与え続けてくれる場所です」とコメントしている。SOS・チルドレンズ・ビレッジは孤児や捨て子を支援する世界最大のNPOで、132か国で500のビレッジが存在している。2010年2月、先の大地震に見舞われたハイチの隣国ドミニカ共和国の首都、サントドミンゴにある病院を訪問し、ハイチから避難してきた被災者たちと面会。その後、ハイチへ移動し、国連ハイチ安定化派遣団を訪問した。また、パートナーのピットとともに100万ドル（約9,000万円）を国境なき医師団へ寄付している。なお、ハイチを訪問中にCNNのリポーターから「ハイチからは、養子をとらないのか」と尋ねられ、「いいえ、今われわれは、そのためにここにいるのではないのです。わたしたちは養子を受け入れる準備はあります。ブラッドとそのことも話しますが、それはここで考えることではありません」と強い口調で反論したと伝えられている。近年、ハイチでは生き別れた子どもの養子縁組が違法に行われて、人身売買にまで発展しており社会問題にもなっている。後にジョリーは、国連難民高等弁務官事務所のオフィシャルサイトで「養子縁組は緊急事態時の対応策として採用されるべきではない。ハイチは地震前に多くの人身売買の問題があったため、子どもたちにより一層の注意が必要だ」と声明を出している。エンターテインメントサイトのpopsugar.comではこのCNNのリポーターの質問について、「これは自然な質問、アンジーは養子をとることを認めている」「的はずれな質問、アンジーの活動から輝きを奪う」と二択で投票を行っているが、「的はずれな質問」に7割以上が投票している。2010年8月、DesPardes.comによると、10万ドル（日本円で約900万円）をパキスタン洪水の被災者支援として寄付していたことが明らかになった。UNHCR（国連難民高等弁務官事務所）親善大使として慈善活動を行っているジョリーはパキスタン洪水について「今年の1月にはハイチ地震が起きるなど、たくさんの苦労を抱えた人々がだんだんと増えてきています」と支援の必要性を訴えるコメントを発表している。2011年1月、『ハリウッド・リポーター』によると、実子シャイロが生まれた国ナミビアにある野生動物保護区にシャイロの名の下に2人が設立したジョリー・ピット財団から200万ドル（日本円で1億6400万円）を寄付していたことが明らかになった。この寄付に関してジョリーは「シャイロには自分が生まれた国に関わりながら育ってほしい。この野生動物保護区のオーナーとは古くからの友人でこのナミビアの土地と野生を保護するために彼らの熱心な仕事ぶりと人々への献身さにずっと感心させられている」と寄付理由に関したコメントを残している。2011年6月、BANG Media Internationalによると、竜巻の被害にあったミズーリ州南西部の町、ジョプリンに50万ドル（日本円で約4,000万円）の寄付したという。2人が設立した「ジョリー・ピット基金」による寄付金は壊滅的な被害を受けて中長期的な支援を必要とする町の再建に充てられるという。ピットは「街の30パーセントが壊滅的な被害に遭い、ジョプリンの街には難題が待ち受けています。僕はこの街の近くで育っているため、住民は仕事熱心で、謙虚、立ち直る力も強いことを知っています」と語り、街の再建の手助けになりたいと言っており、ジョリーも「多くをなくしたジョプリンの方々への思いでいっぱいです」と付け加えた。2011年8月、BANG Media Internationalによると、ピットとジョリーが設立した財団法人の納税記録が公開され、2人が2009年だけで総額490万ドル（日本円で約3億9,200万円）を慈善団体に寄付していたことがわかった。その寄付先は195万ドル（日本円で約1億5,600万円）が両親の働いている家庭の支援団体に、100万ドル（日本円で約8,000万円）は国連関連の慈善団体に、70万ドル（日本円で約5,600万円）は子どものがん基金に、また48万ドル（約3,840万円）は自然災害に遭った街の復興基金などに使われている。2人の友人は「セレブたちの多くはブラピやアンジーから学ぶことが一つや二つあるはずよ」とその金額の大きさがうがかえるコメントをしている。2012年10月9日、パキスタンでターリバーンを批判し、女性の権利向上のために活動していた少女マララ・ユサフザイがターリバーンとみられる男たちによる銃撃（後にターリバーンが犯行声明を出した）で重傷を負うという事件が起きると、10月18日、パキスタン、アフガニスタンの少女のために5万ドル（約400万円）を寄付した。寄付金は、パキスタン、アフガニスタンにおける女性教育のために闘った女性、少女を表彰する賞の創設などに使われるという。2013年6月24日、国連安保理で開かれた紛争下の性暴力問題に関する公開討論で演説を行った。2013年、人道支援活動を通じた映画界への貢献を讃えられ、アカデミー賞のジーン・ハーショルト友愛賞を同賞史上最年少で受賞した。2014年、英国政府が「名誉デイム（Honorary Dame Grand Cross of the Most Distinguished Order of St. Michael and St. George）」の授与を決定。10月10日、エリザベス女王に夫ピットや子供たちとともに謁見し、称号を授与された。2015年1月、バチカンで自身の監督作「不屈の男 アンブロークン」の上映後、フランシスコ法王に家族とともに謁見した。2016年5月23日、イギリスのロンドン・スクール・オブ・エコノミクスの客員教授に就任。人権問題などを学ぶコースの授業を担当。