兵庫県揖保郡平井村小神（後の龍野市、現・たつの市揖西町）出身。旧制龍野中学校では、西田正雄（後の海軍大佐、戦艦比叡の最後の艦長）が同級生で、三木は次席で西田が首席であった。第一高等学校から京都帝国大学に進み、西田幾多郎に師事する。大学在学中は西田のみならず東北帝国大学から転任してきた田辺元や左右田喜一郎らからも多くの学問的影響を受けた。また、谷川徹三、林達夫、小田秀人らとの交友がはじまり彼らの影響で和歌を多く詠んだ。特に谷川徹三とは懇意にしており、詩を作るといつも谷川に見せて批評してもらっていた。長田桃蔵の娘・多喜子に好意を寄せていたが多喜子は谷川の妻となった。大学卒業後は大学院に進学しながら、第三高等学校 (旧制)、龍谷大学（第三高等学校では無く大谷大学であるという説もある ）で教鞭をとる。1921年4月教育招集され三ヶ月間姫路の歩兵第10連隊で軍隊生活を送る。1922年には波多野精一の推薦と岩波茂雄の資金的な支援を受けてドイツに留学する。ハイデルベルク大学でハインリヒ・リッケルトのゼミナールに参加し、歴史哲学を研究した。1923年にはマールブルク大学に移り、マルティン・ハイデッガーに師事。ニコライ・ハルトマンの講義にも出席した。ハイデッガーの助手カール・レーヴィットからの影響でフリードリヒ・ニーチェやセーレン・キェルケゴールの実存哲学への興味を深めた。1924年にはパリに移り、大学に席を置かず、フランス語の日用会話の勉強をした。この間パスカル研究を開始。1925年帰国し、翌年には処女作『パスカルに於ける人間の研究』を発表。1927年には法政大学文学部哲学科主任教授となった。三木は母校である京都帝大への就職を望んだものの叶わなかったが、谷沢永一と荒川幾男は、女性問題のためにアカデミズム側から締め出しを食ったとしている。これは、京都市陶磁器試験場初代場長藤江永孝の未亡人富佐との大学院生時代の交際が問題視されたと言われる。富佐の家は学生の集まる一種のサロンになっており、苦学生の支援をよくしていた。一方、親三木派の永野基綱は『過去の女性関係が問題視されたといわれているが、口実であろう。（中略）三木が手記の中で「所謂講壇的哲学者には頭が有っても魂が無い。」と書いている。（中略）親しい場所では講壇哲学批判を口にしてもおかしくない。そのような若い研究者を「帝国大学」に受け入れるだけの度量が田辺らにあってなお、退けることが出来なかった（中略）友人丹羽は、それ以来、「わが兄、わが師、三木清を追い払った京都に、二度と来る気がしなかった。」と語っている。』と記述しており、原因については意見が分かれている。同年12月に創刊された岩波文庫とも深い関わりがあり、巻末の公約である「読書子に寄す」の草稿は三木によって書かれたものである。小林勇が岩波書店を追われた際、これを援助するために満鉄から依頼された講演のための旅費1500円をすべて渡した。小林は自らの元手にこの1500円を足して鉄塔書院を起こした。この名をつけたのは幸田露伴である。羽仁五郎らと雑誌『新興科学の旗のもとに』を起こして、たんなる党派的な教条にとどまらないマルクス主義の創造的な展開も企てたが、1930年、日本共産党に資金提供をしたという理由によって逮捕され、転向を行った。法政大学を退職。この際の有罪判決によって公式には教職に就けなくなった三木は、活動の場を文筆活動に移していった。1930年に一人娘の洋子が生まれる（後に東大文学部の初めての女性教官永積洋子（ながづみ ようこ、近世通交貿易史専攻の教授）になる。清の妻・喜美子は東畑精一の妹であるが、洋子の幼時に死亡）。その後、ジャーナリズムで活動する日々が続くが、1930年代後半には、後藤隆之助ら近衛文麿の友人たちが中心になって組織した昭和研究会に積極的に参加し、その哲学的基礎づけ作業を担当した。三木はその際、「協同主義」という一種の多文化主義的な立場を掲げた。これは軍部、特に陸軍の独走によって硬直する日中関係に対する日本の側からの新政策につながるものとして、海軍から期待を集めたものの、中国の側からの知的応答もなく、現実的な力を持たないうちに短期間に色あせた。三木が投獄されたのは治安維持法違反であるから戦後存命であれば、それだけで戦後左翼の英雄となり得る可能性はあった。しかし、治安維持法にて投獄されている期間に、プロレタリア科学研究所哲学研究部主任を解任されており、存命であれば足かせになった可能性はある。戦後刊の『三木清著作集』には、三木が昭和研究会でとりまとめた「新日本の思想原理」「新日本の思想原理 続編 協同主義の哲学的基礎」には未収録。その後刊行した「全集第17巻」に「新日本の思想原理」「新日本の思想原理 続編 協同主義の哲学的基礎」の両方が収録されている。遠山茂樹・今井清一・藤原彰共著『昭和史（旧版）』（岩波新書、1959年）には、昭和研究会の革新メンバーとして、三輪寿壮、蝋山政道、笠信太郎など5人の名前は挙げておきながら、三木の名前だけは挙げていない。改訂された『昭和史（新版）』には、有馬頼寧、風見章、三輪寿壮、蝋山政道、笠信太郎、佐々弘雄とともに三木の名前も挙げられている。酒井三郎『昭和研究会』の第七章の2節には、三木の昭和研究会文化研究部会参加に関する経緯が詳しく記載されている。総力戦体制に対する抵抗と関与という両義的な態度は、同時代の転向知識人がかかえる二面性であるが、三木はその典型であった。すでに軍部と皇道右翼によってマルクス主義はもちろん、自由主義者もまた、自立的な社会的活躍の余地を奪われていた。そのような政治的に非常に息苦しい状況にあって、総力戦体制の効率化、合理化は、一面では、体制派の主流に対するある種の批判的意見表明を可能にする最後の可能性と見えていた。しかし、昭和研究会は軍部や保守勢力によって敵視され、不本意にも解散を余儀なくされたため、やがてその流れは、大政翼賛会のなかに取り込まれていく。そのことにより、総力戦動員の合理性に託して、何らかの社会変革を遂行するという知識人の当初の期待は、単なる戦争協力へと変質していくことになる。1930年代末から1940年代にかけては、語学力を生かしてヨーロッパの最先端の知的成果を取り入れながら、マルクス主義をより大きな理論的枠組みのなかで理解し直す「構想力の論理」を企てていたが、未完に終わる。さらに最後には親鸞の思想に再び惹かれている。1945年、治安維持法違反の被疑者高倉テルが葬儀出席のために数日仮釈放中に逃亡した際に、三木の疎開先を訪れた。そこで服や金を与えたことを理由に検事拘留処分を受け、東京拘置所に送られ、同6月に豊多摩刑務所に移された。この刑務所は衛生状態が劣悪であったために、三木はそこで疥癬を病み、それに起因する腎臓病の悪化により、終戦後の9月26日に独房の寝台から転がり落ちて死亡しているのを発見された。48歳没。終戦から一ヶ月余が経過していた。遺体を収めた棺は2日後、布川角左衛門が借りた荷車を用いて東畑精一に引き取られ、高円寺の三木の自宅に運ばれた。中島健蔵が三木の通夜の当日に、警視庁への拘引から7月下旬まですぐ近くの監房にいて詳しく様子を見たという青年から聞いた話として記しているところによると、疥癬患者の使っていた毛布を消毒しないで三木に使わせたために疥癬に罹患したという。同じ刑務所にいた中村武彦が看守から聞いたところによると、取るに足らない微罪であったため、検事も刑務所もここで死なれては困るからと終戦後は早々に出す意向であったが、妻に先立たれて家族がおらず、身柄引受人が誰もいない為、釈放が難航した。そうこうしているうちに疥癬が悪化して、猛烈な痒みで転げまわって常に寝台から落ちる為、看守からも放置され、全身が汚物まみれになって、悪臭の中、死んでいったという。三木の通夜の席で、三木や尾崎秀実、戸坂潤と親交のあった松本慎一が「政治犯即時釈放を連合軍に嘆願しよう」と提案したが、その提案が唐突過ぎ、また場所柄もふさわしくなかったために、用意した嘆願書の草案を取り出すことができなかった。前述の中村は、三木と同囚であった神山茂夫も中西功も、すぐ近くの房にいて、革命は近いぞなどと豪語しながら、彼にはなんら手を差し伸べず、すぐに引き取れば助かったものを、同志や弟子たちも引き取りにも差し入れにも現われなかったために、彼は死んだのであり、彼らが見殺しにしたも同然である。にもかかわらず、日本帝国主義許せない、などと三木の死を憤るのは、偽善にもほどがあると、批判している。GHQは三木の獄死を知り大きなショックを受けた。敗戦からすでに一ヶ月余を経ていながら、政治犯が獄中で過酷な抑圧を受け続けている実態が判明し、占領軍当局を驚かせた。旧体制の破綻について、当時の日本の支配者層がいかに自覚が希薄であったのかについての実例である。この件を契機として治安維持法の急遽撤廃が決められた。そもそも三木が獄中に囚われていたことを親しい友人たちですら知らされずにいたことも当時の拘禁制度の実態を表している。法名は、真実院釋清心。なお蔵書は法政大学に所蔵されている。1997年、龍野市から名誉市民の称号が与えられた。