5月8日、第17任務部隊の上空にあった寒冷前線は北上してMO機動部隊の方向に移動し、第17任務部隊の周辺は晴れ渡った。第17任務部隊は「レキシントン」のSBDドーントレス18機を、MO機動部隊は九七式艦上攻撃機7機（瑞鶴3、翔鶴4）を索敵に投入した。第五戦隊・第六戦隊が現在艦載中の水上偵察機は、悪天候のため使用できないとの連絡が原少将の元に寄せられた。デボイネ基地に派遣していた第六戦隊所属機、神川丸、聖川丸の水上偵察機は索敵を実施したが、神川丸の所属機1機がアメリカ軍戦闘機に撃墜された。横浜海軍航空隊からは九七式飛行艇3機が午前4時30分にツラギを発進、第17任務部隊近くでF4Fワイルドキャット戦闘機により1番機が撃墜され、2番機はP-40カーチス戦闘機に攻撃されて退避、3番機は特に発見もなく帰投した。日本軍MO機動部隊からは午前4時20分（07:20）に九七艦攻7機（瑞鶴3、翔鶴4）が発進。午前6時22分（08:25）、翔鶴索敵機（機長菅野兼蔵飛曹長）は米軍機動部隊を発見、正確な位置情報を発信した。翔鶴索敵機が第17任務部隊を発見したのと同時刻、レキシントンの索敵機（ジョセフ・G・スミス中尉機）がMO機動部隊を発見、第17任務部隊（アメリカ軍機動部隊位置、南緯14度23分、東経154度32分）に日本軍機動部隊の位置を報告する。フレッチャー少将は情報の確実性を求めるため詳細な第2報を待って攻撃隊発進を命じた。（08:48）、空母ヨークタウン（F4Fワイルドキャット戦闘機6、SBDドーントレス急降下爆撃機24、TBDデバステーター雷撃機9）、空母レキシントン（F4F 9、SBD 22、TBD 12）、合計73機の攻撃隊が発進した。同時にフレッチャーはマッカーサー将軍にも日米双方の位置情報を打電したが、陸軍航空隊の支援は期待できなかった。陸上基地航空隊の支援が期待できなかったのは日本軍も同様であり、第二十五航空戦隊司令官山田定義少将は第四艦隊司令長官井上中将の出撃要請を「天候不良にて攻撃中止」の理由で拒否した。山田少将は第十一航空艦隊（塚原二四三中将）に所属し、指揮系統の違う第四艦隊と井上中将は山田少将に出撃を命令できなかった。午前7時30分（09:30)、空母瑞鶴から嶋崎重和少佐率いる31機（九七艦攻8、九九艦爆14、零戦9）、空母翔鶴から高橋赫一少佐（攻撃隊隊長）率いる38機（九七艦攻10、九九艦爆19、零戦9）、両空母合計69機（零戦18、艦爆33、艦攻18）の攻撃隊が進軍を開始した。続いて直衛隊（瑞鶴3、翔鶴7）が発進、両空母合計19機の零戦が米軍攻撃隊を待ち受けた。レーダーのないMO機動部隊は、前日の第17任務部隊のように敵機の早期発見・迎撃機の的確な誘導は望めなかった。アメリカ軍攻撃隊は悪天候により戦闘機3、急降下爆撃機18（ウォルドン・L・ハミルトン少佐・レキシントン隊）、雷撃機1が脱落して帰投した。第17任務部隊攻撃隊は途中で日本軍MO機動部隊攻撃隊と遭遇、お互いを無視し、それぞれの母艦を叩くため進撃した。8時30分(10:30）頃、ヨークタウン攻撃隊は空母瑞鶴と翔鶴を発見、第5爆撃機中隊17機（ウォーレス・C・ショート大尉）と第5哨戒機中隊7機（ビル・バーチ少佐）は魚雷を抱いて速度の出ない第5雷撃隊（ジョー・テイラー少佐）と戦闘序列を組むため、上空を旋回した。この間に瑞鶴はスコールの下に入り、翔鶴は瑞鶴からの旗艦信号がないため独自行動を余儀なくされ、両空母の間は8～9kmも離れた。MO機動部隊の陣形は混乱しており、第五戦隊（妙高、羽黒）は空母の前方8km、空母2隻にそれぞれ駆逐艦（潮、曙、時雨、白露、夕暮）が護衛につき、合流したばかりの第六戦隊（衣笠、古鷹）は「航空戦隊の後方5キロに続行せよ」の命令に従って離れていた。ヨークタウン攻撃隊はスコールに隠れた瑞鶴ではなく、後方の翔鶴に狙いを定めた。午前9時（11:00）バーチ隊7機は日本軍直掩戦闘機隊の妨害をふりきって翔鶴に急降下爆撃を行うも命中弾はなかった。離脱するバーチ隊は、戦闘中に翔鶴を発艦した安部特務少尉と川西 一飛曹の零戦に攻撃されて全機が被弾・1機が不時着、一方で防御火砲により安部機に損傷を与えて不時着に追い込んだ。バーチ隊は零戦4機撃墜を主張した。続いてショート隊17機は翔鶴戦闘機隊5機、岩本徹三一飛曹率いる瑞鶴戦闘機隊3機に襲われたが、チャールス・R・フェントン少佐のF4F 6機が突入して混戦となった。乱戦を抜け出したショート隊はバーチ隊に続いて急降下爆撃を行い、SBD 2機喪失と引き換えに翔鶴に450kg爆弾2発命中という戦果をあげた。それに加えて、ショート隊は零戦5機撃墜を報告した。翔鶴はエレベーターの陥没や飛行甲板の破壊により、艦載機の運用が不可能となった。特に艦首前甲板左舷に命中した1発はガソリン庫に引火し、黒煙が全艦を包み込んだ。2分後、テイラー少佐の雷撃隊9機が接近、すると2機の零戦が妨害を行い、テイラー隊は距離2000mで魚雷9本を投下して退避した。アメリカ軍側は、この零戦2機はF4Fによって撃墜されたと主張している。激しく炎上する翔鶴だったが機関は無事であり、魚雷を全て回避、だがテイラー隊は「翔鶴に魚雷3本が命中、大火災を起こして沈没確実」と報告した。ヨークタウン攻撃隊は翔鶴を撃沈したと信じ、零戦合計12機撃墜を記録、SBD 3機喪失・大破9・小破6、TBD 大破1・小破2の被害を出した。ヨークタウン攻撃隊に遅れること45分、悪天候のため前述のハミルトン少佐隊が引き返し、半数以下に減少した「レキシントン」攻撃隊21機（F4F 4、SBD 4、TBD 11）が嵐の中で翔鶴を発見した。既に米空母サラトガ（本当はレキシントン）を撃沈したと信じていた原少将と参謀達は、翔鶴の無事を願うしかなかった。オールト中佐以下SBD 4機の急降下爆撃は完全に奇襲となり、翔鶴艦橋後方の信号マスト付近に1発が命中して格納庫で火災が発生した。オールト隊は零戦の追撃を受け、護衛のF4F 2機は撃墜され、SBD 2機のみ帰還、オールト中佐機は零戦を振り切ったものの被弾しており、帰路途中で不時着・戦死した。続いてジェームズ・H・ブレッドJr少佐の雷撃隊とノエル・ゲイラー大尉の戦闘機隊4機が翔鶴に接近、すると零戦隊の迎撃によりゲイラー機を除くF4F 3機が撃墜されたが、雷撃隊に被害はなかった。日本側は宮沢武男一飛曹の零戦がTBDに体当たりしたと記録しているが、TBDは不時着1機をのぞいて10機が生還しており、実際にはF4Fと衝突した可能性が高い。ブレッド隊は翔鶴に魚雷5本命中撃沈確実・日本軍無線傍受により沈没したと報告し、これで翔鶴は2回沈んだことになる。3発の450kg爆弾が命中した翔鶴は、戦死者76、行方不明33、戦傷者114を出し、発着艦不能となった。瑞鶴零戦隊は10機が発進して被弾4・被撃墜なし、アメリカ軍機24機撃墜を主張している。翔鶴零戦隊の被害は大きく、9機が発進して2機を喪失、3機が被弾と燃料切れで不時着、アメリカ軍機21機撃墜を主張している。第17任務部隊攻撃を終えて帰還した翔鶴の搭載機は、無傷の瑞鶴に着艦した。しかし、瑞鶴では早く甲板を空けるために修理可能な損傷機をも海中投棄せざるを得なかった。戦闘力を失った翔鶴は、重巡洋艦の加古・古鷹、駆逐艦の潮・夕暮に護衛されて北上し、戦場を離脱した。午後12時20分、潮は燃料補給のため補給点に向かい、午後4時には第六戦隊が護衛を打ち切ってMO機動部隊に合流した。井上中将と第四艦隊は日米機動部隊決戦の蚊帳の外に置かれており、「サラトガ撃沈」「サラトガ撃沈は取消し、待て」「サラトガ、エンタープライズ…待て待て」「味方、敵主力を攻撃しつつあり」といった電文を傍受して一喜一憂するしかなかった。特にサラトガ撃沈の誤報を全海軍に打電したことは、井上中将と第四艦隊の面目を失わせた。