攻防兼備のスタイルでありながら真正面からの壮絶な打ち合いをした上でのKO勝利を連発するなど、数々の名勝負を繰り広げ、ボクシングの歴史に残る名ボクサーとして人気・実力を兼ね備えたスター選手でありながら、プロデビュー前から続く多くの不運や不遇な扱いを受けていることでも知られている。前述の通り、プロデビュー直前にオレンジを取ろうと木に登った際に落下して背骨に重傷を負ってプロデビューは2年遅れたのを筆頭に、プロデビュー戦では初回に3度のダウンを奪うが、2回開始時に反則負け。この時の対戦相手がコミッション・ドクターのお抱え選手であったため、露骨な贔屓判定によって黒星を付けられてしまった。トレーナー兼マネージャーのイグナシオ・ベリスタインは「事前にそのことを調査していなかった我々のミスだ」と後に反省している。この1件によってメキシコ国内では目をつけられてしまい、プロ2戦目で8回戦経験者、4戦目で14戦全勝全KOが相手という過酷な試合を戦うはめになったが、それぞれ対戦相手の顎を割って逆に引退させるなど逆境をモノともしない強さを発揮。世界王座初挑戦を実現させるべく、アメリカ・フォーラム社とプロモート契約を結ぶが、世界ランク1位となった頃に同社が閉幕するという憂き目に遭った。こういった経緯もあり、マルケスがWBO世界フェザー級1位として22ヶ月連続でWBO世界フェザー級王者ナジーム・ハメドの指名挑戦者として君臨していたが、WBOはハメドがマルケス以外の相手と戦うことを許可し続けたため、挑戦することができなかった。ようやく実現した世界王座初挑戦においても、WBA世界フェザー級王者フレディー・ノーウッドから実質2度のダウンを奪ったにも関わらず、レフェリーはダウンをとらないという不運に遭い、王座獲得ならず。2000年〜2002年の間はKO勝ちを連発して破竹の快進撃を続けて主要4団体のうち3団体で世界ランク1位の指名挑戦者になるなどフェザー級最強の呼び声も高い実績を作ったが、長い間世界王座に挑戦できなかった。そのためマルケスは「The best fighter without a world title（無冠の帝王）」と呼ばれるようになった。さらに、王者となって以降の2004年5月8日、マニー・パッキャオと対戦し、1ラウンドに3度のダウンを奪われるが、その後の猛反撃して壮絶な激闘の末に三者三様の引き分けでの防衛に成功。なお、1ラウンド目に3度目のダウンを奪われた際にパッキャオが追撃を浴びせる反則行為を行った。この反則について、両陣営が共にテレビ出演した際にパッキャオは「マルケスの右手はロープを掴んでいたので、サウスポー構えの私の角度からはマルケスの左手がキャンバスに着いているのが見えなかったため、まだダウンしていないと思って追撃してしまった。それに戦っている最中なので本能的に追撃してしまった面もある」と語った。なお、マルケスは「たしかに反則だが、あれは卑怯だとは思わない。一連の流れの中でパッキャオのパッションが爆発してしまったので仕方ない」と言って非難せずに潔く認めている。この反則打を受けたマルケスが立ち上がってファイティング・ポーズを取って試合続行の意思表示をした後、レフェリーがマルケスに「反則のダメージが回復するまで休んでいい」と指示したが、中島利光を除くマルケスのセコンド陣とマルケス本人が英語の指示を理解できず、ダメージが回復しないうちに即続行となってしまう不運にも起きた。この試合は名勝負であったが故に当然、再戦が期待された。しかし、再戦のための交渉で挑戦者パッキャオには100万ドル以上のファイトマネーが提示されたのに対して、王者マルケスには75万ドルのファイトマネーが提示された。マルケスのトレーナー兼マネージャーを務めるイグナシオ・ベリスタインが「安すぎる!苦労して手に入れた世界王座を安売りできない!あくまでこちらが王者なのだから敬意を払うべきだ!」とオファーを拒否。その後、パッキャオはエリック・モラレスとの対戦での100万ドルを獲得、モラレスとの再戦では200万ドル以上と巨額のファイトマネーを稼いだのに対して、その後行われたマルケスの2度の防衛戦でのファイトマネーは2試合合わせてもパッキャオとの再戦の提示額の半分にも満たなかった。さらにマルケス兄弟は有力プロモータートップランクの傘下に加わったにもかかわらず、パッキャオとの再戦を拒否した制裁を受けるかのように、ビッグマッチの実現に非協力な姿勢を取られたり、マルケス兄弟の防衛戦の大々的な宣伝を拒否されるなど不遇な扱いを受け続けた。さらにIBFの指名戦を成立させるプロモーターが現れなかったため、プロモーターであるはずのトップランクに見殺しにされた形でIBF王座を剥奪され、同時にWBAスーパー王座のタイトルも剥奪される憂き目に遭った。なおも不運は続き、世界タイトル奪回を目指したクリス・ジョンとのWBA世界フェザー級王座戦は、プロモート権利が入札によって決められることになったが、この入札にトップランクは参加しようともしなかった。そのため、本来なら75万ドル以上を稼いでいるはずのスーパースターのマルケスが、インドネシアのボルネオ島のジャングルでわずか3万ドルのファイトマネーで戦わされることになった。しかも、この試合ではマルケスの普通のボディブローをレフェリーがローブローと判定するなど地元のジョンを露骨に贔屓し、結果、地元判定と言うべき不可解な判定によってマルケスは敗れてしまった。また、2008年に実現したパッキャオとの再戦では1戦目を上回る僅差の名勝負となり、1-2の判定負けで王座から陥落。パッキャオを支持した二人のジャッジのうちの一人の採点は113-114とわずか1ポイント差だった。マルケスは試合直後から即座にパッキャオとのラバーマッチを要求し、マルケスのプロモーターであるゴールデン・ボーイ・プロモーションズのCEOリチャード・シェファーがパッキャオに600万ドルのファイトマネーを保証して交渉したがパッキャオに拒否されるなど、ここでも不運に泣かされている。ジョン戦後は、世界タイトルを奪回し、3階級制覇も達成するなど、人気・実力ともに上昇の一途をたどるマルケスだが、マルケスと引き分けたパッキャオ、マルケスに敗北したマルコ・アントニオ・バレラらが数億円という巨額のファイトマネーを稼いでいるのに対して、マルケスのファイトマネーはあいかわらず5千万円前後に留まっていた。2009年9月19日に現役復帰するフロイド・メイウェザー・ジュニアと144ポンド契約で対戦することとなるが、144ポンドという契約は両者間のプライベート契約であるため、メイウェザーは144ポンドを超過してもウェルター級以下までの体重であれば1ポンドにつき30万ドルの違約金を払うだけで失格にはならずに試合は成立した。そのため、144ポンドに減量したメイウェザーを想定して練習してきたマルケスに対し、「違約金を支払っても減量せずに万全の体調を整えることを優先してメイウェザーは最初から減量の努力をしようとしなかったので、同階級の試合として成立していない」という批判の声がある。また、マルケスはスーパーライト級以上の階級への挑戦はこの試合が初であったため動きが鈍く、減量疲れの無いメイウェザーに圧倒される場面もあった。これらの事実があるため、マルケスのマネージャーのイグナシオ・ベリスタインは「トレーナーとしては超優秀、でもマネージャーとしては無能」と多くのメディアから言われており、「他の多くのボクサーたちがマルケス兄弟よりも金を稼いでいる。実力が彼らの半分にも満たないというのに」と暗にベリスタインを批判する記事も見られる（事実、2008年にオスカー・デ・ラ・ホーヤがベリスタインとトレーナー契約を結んだ際には「マネージメントに関しては一切口出しをしない事」を契約条項に入れたほどである）。しかし、こうした逆風にさらされてもマルケス兄弟は「ベリスタインは私達のファミリーの一人だ」と言ってはばからず、ベリスタインとの契約も続けており、彼らの絆の深さと人柄の良さが現れている。（ただし、ラファエルはイスラエル・バスケスとの第3戦を最後にベリスタインと袂を分かっている＜※ただし、後任のダニエル・サラゴサはベリスタインの直弟子で現在も友好関係である＞）2011年11月のマニー・パッキャオとの3度目の対戦では、上述のように結果は0-2の僅差判定負けであったものの、またしても「マルケスが勝っていた」との声も非常に多い。マルケスは「パッキャオとの3度の対戦は私の全勝だと思うが、なかでも第3戦は完璧に私の勝ちだ。自分のパフォーマンスには満足しているが、ジャッジの考えを変えるためにこれ以上どうすれば良いのかわからない。たとえパッキャオをダウンさせたって、彼らは立たせてまた戦わせるんじゃないだろうか」と判定への不満を露わにし、パッキャオとの第4戦はマルケスの母国メキシコでの開催を希望していたが、結局第4戦もラスベガスで行われることとなった。なお、マルケスは自身のこれまでのプロ戦績について、「私は公式記録上では6敗1分があるが、私が本当に負けたと認めるのはメイウェザー戦の1敗のみで、他は全て不当な判定によって私の勝利が盗まれた」と語っている。兄弟の試合を見ることに関して、弟のラファエルは「兄の試合はエキサイティングだから見ていて楽しいし、いつでも勝ってほしいと願っている」と答えているのに対して、兄ファン・マヌエルは「大事な弟の身体が打たれていて怪我だってするかもしれないと考えたら、怖くて心臓に悪いから出来るだけ見たくない」と答えている（兄に比べ、弟ラファエルは無理な体勢からでも打ちに行く攻撃的なスタイルのため、逆に打たれるということも多い）。