第二段作戦において、第四艦隊（南洋部隊）はMO作戦を担当した。作戦目標はポートモレスビーの海路からの攻略であった。井上は旗艦鹿島をラバウルに進めて指揮を執った。1942年（昭和17年）5月7日、珊瑚海海戦の第1日に、米機動部隊の攻撃で祥鳳（南洋部隊所属）が沈んだ時の心境を、井上は海戦の後に書いたと推定される手記に「実に無念であった。このような時に、東郷平八郎元帥であればどうなさるだろうかと考えた。心中、 『お前は偉そうに4F（第四艦隊）長官などと威張っているが、お前は戦が下手だなあ』 と言われているような無念を感じた」という趣旨の記述をしている。井上の下で、第四艦隊航海参謀であった土肥一夫少佐によれば、7月に連合艦隊参謀として連合艦隊司令部に着任した際に、第四艦隊司令部から提出された珊瑚海海戦に関する報告書類、当時の電報綴りに赤字で「弱虫！」「バカヤロー」などと多くの罵詈雑言が書き込まれているのを見たという。海軍省・軍令部や連合艦隊司令部は、第四艦隊司令部の珊瑚海海戦での指揮を批判した。連合艦隊参謀長の宇垣纏は、日誌「戦藻録」の1942年（昭和17年）5月8日の項に『4F（第四艦隊）の作戦指導は全般的に不適切であった。小型空母「祥鳳」を失っただけで、敗戦思想に陥っていたのは遺憾である』旨を書いている。軍令部第一部第一課作戦班長であった佐薙毅中佐は、日誌に「4Fの作戦指導は消極的であり、軍令部総長の永野修身大将は不満の意を表明していた」旨を書いている。日本軍が南洋群島の東と南に占領地を広げると、第四艦隊の担当戦域となった。ウェーク島、南東方面（ラバウル・ニューギニア・ソロモン諸島）など。第十一航空艦隊（11航艦。司令長官は塚原二四三中将）麾下の基地航空隊がマーシャル諸島に展開し、第四艦隊が補給を担当していたものの、手こずっていた。ミッドウェー作戦の前、トラックの第四艦隊司令部に連合艦隊参謀が説明に来て「ミッドウェー占領後の補給は第四艦隊に担当して頂く」と告げた。第四艦隊先任参謀の川井巌大佐が、空母2隻基幹の航空戦隊を附けてくれなければミッドウェーへの補給など出来ない、と反論した所、ミッドウェーへの補給は11航艦が行うことになったという。マーシャル群島に展開し、第四艦隊から細々と補給を受けている11航艦が、さらに2,200キロも先のミッドウェーへの補給を出来る訳がなかった。もともと担当していた南洋諸島全域に加えて、ウェーク島方面、南東方面を第四艦隊が担当するのは無理があった。7月14日に南東方面を担当する第八艦隊が編成され、7月24日にラバウルの陸上に長官の三川軍一中将が将旗を掲げ、統帥を発動した。ここに南洋部隊は内南洋部隊と改称され、それまで南洋部隊指揮下だった第六戦隊（重巡4隻）も外南洋部隊（指揮官三川軍一第八艦隊司令長官）に編入された。1942年（昭和17年）7月に、「小松」の支店をトラック島に開業した。これは、井上が横須賀で海軍料亭「小松」を経営する山本直枝夫婦に、1941年（昭和16年）12月の太平洋戦争開戦から間もなく、「トラックには将兵の慰安施設が一軒しかない。士官用の施設として、小松の支店をトラックに出してくれないか」という依頼をしていたためである。その後の戦局の悪化、敗戦でトラック島の「小松」は消滅し、看護婦の仕事を手伝うようになった女子従業員が6人犠牲となった。井上は、終戦直後に「小松」を訪ね、案内された座敷に入らず、敷居の外に座って山本直枝に頭を下げ「申し訳ありません。今度の戦争では大変な御迷惑をおかけしたことを、日本海軍を代表しておわびいたします」と謝罪した。山本は、井上の潔い謝罪に感銘を受けた。陸軍参謀辻政信中佐は、ラバウル方面の最前線を視察する途中の1942年（昭和17年）7月23日に、トラック泊地に立ち寄った。夜、辻は海軍専用の料亭で第四艦隊の招待を受けた。辻は井上について「この提督は武将という感じがしない。上品な風貌に洗練されたもの腰である。絽の羽織袴すがたで、如才ない態度からはたぶんに政治家のような感じをうける」という評価をしており、接待にあらわれた芸者達を見て「第一線の様相とかけはなれた情緒だった」とも回想している。1942年7月、中部ソロモン方面に陸上機の基地建設を検討していた井上は、ガダルカナル島の基地設定に着手した。日本軍の最前線基地であったラバウルからは直線距離で1,020キロ離れていた。飛行場建設によるガダルカナル進出は失敗に終わり、壊滅的な消耗を受けることになる。海軍に呼応して兵力を進出させ、大きな損害を被った陸軍は、ガダルカナル島を巡る大悲劇の根本原因は、海軍が勝手に飛行場を作ったことにあると批判している。5月3日、日本軍はツラギ島を占領。翌4日、横浜空の飛行艇がツラギに進出。ツラギ島に進出していた横浜空司令の宮崎重敏大佐から、第25航空戦隊司令官の山田定義少将に「ツラギ島対岸のガダルカナル島に、飛行場建設の適地あり」という報告があった。5月25日、25航戦と第8根拠地隊の幕僚・技術者を乗せた九七式飛行艇によって、ガ島を中心とするラバウル以南の島々の航空偵察が行われた。この偵察結果を受けて山田少将は6月1日に第十一航空艦隊の参謀長・酒巻宗孝少将に調査結果を報告し、「急ぎ、ガダルカナル島への飛行場建設に取りかかるべし」と意見具申した。ミッドウェー海戦（6月5日-7日）の後に、11航艦司令部からの報告を受けた連合艦隊司令部は、ラバウルからガダルカナルが遠すぎることを理由に難色を示した。その理由は零戦の航続距離では、ラバウルを基地として、ガダルカナル上空の制空権を確保できず、ラバウルとガダルカナルの中間にもう一つの基地が必要になるためであった。連合艦隊の要望に基づき、25航戦は、ラバウルとガダルカナルのほぼ中間にあるブーゲンビル島・ブカ島を2度にわたり調査したが、いずれも地勢に難があり、ガダルカナルへの飛行場造成以上に日数を要するという結論となった。なお、25航戦にはミッドウェー海戦で日本が主力4空母を喪失したことが知らされておらず、この方面の制空権は容易に確保できるという考えがあった。6月19日、連合艦隊司令部は、参謀長の宇垣纏中将の名で「ガダルカナル航空基地は次期作戦の関係上、八月上旬迄に完成の要ある所見込承知し度（たし）」と現地部隊に訓電した。連合艦隊司令部の訓電を受けた現地部隊の25航戦、8根、及び、この方面の総指揮を執る第四艦隊司令部から参謀が派遣され、再度のガダルカナル上空からの航空偵察が行われた。島のルンガ川東方、海岸線から2キロ入った所が飛行場建設に最適と結論した。連合艦隊司令部は、ミッドウェー攻略作戦のために編成されていた第11設営隊、ニューカレドニア攻略作戦のために編成されていた第13設営隊の2個設営隊をガダルカナル飛行場建設に当たらせることを決意し、両設営隊の本隊を乗せた輸送船団は、6月29日にトラックを出港、7月6日にガダルカナルに上陸した。軍令部作戦課航空主務参謀三代辰吉中佐によれば、ガダルカナルに陸上飛行場の適地はあるが、飛行機を配備するにはまだ不足しているので水上機でやろうと考えており、飛行場の造成に関しては軍令部は知らず、現地部隊の第四艦隊が勝手に始めたものと証言している。また、当時の参謀本部作戦課長の服部卓四郎大佐、陸軍省軍務局長の佐藤賢了少将も「飛行場建設のことは全く知らなかった」と書いている。参謀本部参謀辻政信陸軍中佐は、7月28日ラバウルで海軍側とポートモレスビー作戦について会議した際、ガダルカナル島飛行場建設中の話がはじめて出たと回想している。だが設営隊本隊上陸の翌日7月7日、軍令部作戦課は参謀本部作戦課に「FS作戦の一時中止」を正式に申し入れる文書を提示しており、その文書に「ガダルカナル陸上飛行基地（最近造成に着手、8月末完成の見込）」と記されている。10月7日、井上は連合艦隊司令長官・山本五十六に連合艦隊旗艦大和へ招かれた。海軍兵学校長から、10月1日付で第十一航空艦隊司令長官に親補された井上と海兵同期の草鹿任一中将が、内地からラバウルへ赴任する途中にトラック在泊の「大和」に立ち寄ったので、山本が草鹿を主賓とする夕食会を開き、井上も呼んだものである。この夕食会で、山本は井上が草鹿の後任の兵学校長に決定しており、海軍大臣の嶋田繁太郎から相談され、井上を兵学校長に推薦したのは山本自身だと告げた。この夜、草鹿の申し出によって井上は宿舎で草鹿から兵学校長の引き継ぎを受けた。この時の心境を井上は、「自分は戦が下手で幾つかの失敗を経験し、海軍兵学校の校長にさせられた時は、全くほっとした」と語っている。