長い下積み時代が続くルーサー・ヴァンドロスは、フランス系イタリア人プロデューサーのジャック・フレッド・ペトラスが生んだポップ・ダンス・アクトのチェンジに、歌手として迎えられた。1980年のヒット「A Lover's Holiday」と「The Glow of Love」、「Searching」でヴァンドロスはボーカルを務めた。ヴァンドロスは「The Glow of Love」を気に入っていて、後の 2001年に Vibe Magazine から受けたインタビューでは「私がこれまで人生において歌った中で、もっとも美しい曲」と語っている。ヴァンドロスは、チェンジの 1981年のアルバム『Miracles』も当初は参加予定だったが、金銭面でペトラスと折り合いがつかず、参加しなかった。ヴァンドロスのその判断は同年のエピック・レコードとの契約につながったが、『Miracles』やペトラスの新しいダンス・アクト The B. B. & Q. band にもバック・ボーカルとしては参加した。その忙しい同じ年、ソロとしてはデビュー・アルバムとなる『Never Too Much』を発表した。ヴァンドロス自身が書いた曲「Never Too Much」は、R&B チャートで 1位を記録した。またバート・バカラックとハル・デヴィッド作のバラード「A House Is Not a Home」（オリジナルはディオンヌ・ワーウィック）もヒットした。この頃より、ベーシストのマーカス・ミラーと共同制作するようになり、ミラーはヴァンドロスの数多くの作品でプロデュースを務めた。『Never Too Much』は、ヴァンドロスの高校時代のクラスメイトであるナット・アダレイ・ジュニアがアレンジを行った。1980年代にヴァンドロスは成功した R&B アルバムを発表し続けながら、1982年の Charme というグループにゲスト・ボーカルとして参加するなどの、セッション・ミュージシャンとしての仕事を続けた。ヴァンドロスの初期のアルバムのほとんどは、ポップ・チャートよりも、R&B チャートで大きなヒットとなった。ヴァンドロスは 1980年代に 2曲のビルボード R&B チャートでのナンバー 1 ヒットを発表していて、1986年の「Stop to Love」と、グレゴリー・ハインズとのデュエットの「There's Nothing Better Than Love」である。ヴァンドロスは、アレサ・フランクリンのゴールド・ディスクであるアルバム『Jump to It』のプロデューサーを務めた。そして、次作となる 1983年の『Get It Right』のプロデューサーも務めたが、期待はずれに終わった。1983年には、ディオンヌ・ワーウィックのアルバム『How Many Times Can We Say Goodbye』のプロデュースも務め、デュエットで参加したタイトル曲はホット 100で 27位（R&B チャートで 7位、アダルト・コンテンポラリで 4位）を記録した。1985年、ルーサー・ヴァンドロスはテレビ番組『スター・サーチ』で、出場者のジミー・サルベミーニ(Jimmy Salvemini)の才能に目をつけた。ヴァンドロスは、サルベミーニのアルバムを制作した。アルバムが完成した直後である 1986年1月12日、ヴァンドロスの運転する車に、ジミー・サルベミーニと兄のラリーが乗っている状態で衝突事故が発生した。事故により、ラリー・サルベミーニは亡くなり、ヴァンドロスとジミー・サルベミーニは生き残った。サルベミーニ家はヴァンドロスに対して訴訟を起こし、結果的に 70万ドルをヴァンドロスがサルベミーニ家へ支払うことで示談となった。サルベミーニのアルバム『Roll With It』は、翌年発売された。1989年のコンピレーション・アルバム『The Best of Luther Vandross... The Best of Love』に収録されたバラード「Here and Now」は、ビルボード・ポップ・チャートで初めてのトップ 10 ヒットとなり、最高 6位まで上昇した。そして、第33回グラミー賞で最優秀男性 R&B 歌唱賞を受賞し、初めてのグラミー賞受賞となった。1990年代に発表したアルバム達は、立て続けに成功した。まず、1991年に発表したアルバム『Power of Love』は、ポップ・チャートでトップ 10 ヒットを 2曲生み出し、「Power of Love/Love Power」が第34回グラミー賞で最優秀男性 R&B 楽曲賞を受賞した。1992年の映画『モー・マネー』で使われたジャネット・ジャクソンとのデュエット曲「The Best Things in Life Are Free」は、ポップ・チャートでトップ 10 ヒットとなった。1993年にはロバート・タウンゼンドの映画『スーパーヒーロー・メテオマン』で、殺し屋の役を演じた。11月に発売されたフランク・シナトラのアルバム『Duets』で「The Lady Is a Tramp」をデュエットした。1994年に発表したマライア・キャリーとのデュエット曲「エンドレス・ラブ」（ライオネル・リッチーとダイアナ・ロスのカバー）では、またトップ 10 ヒットとなった。なお、ヴァンドロスは 1981年から 1994年までの間、毎年 R&B チャートでトップ 10 ヒットを記録している。1997年には、3回目のグラミー賞獲得となる第39回グラミー賞の最優秀男性 R&B 歌唱賞を「Your Secret Love」で受賞した。2回目のグレイテスト・ヒッツ・アルバムを 1997年に発表した後、エピック・レコードからヴァージン・レコードへ移り『I Know』を発表した。しかしセールス面では失敗に終わった（彼のオリジナルアルバムとしては唯一プラチナディスク（全米セールス100万枚以上）を逃し、またBillboard R&Bチャートでトップ3を逃したのも唯一である）。この1枚のみでヴァージンとの契約を解消。クライヴ・デイヴィスのレーベルである J Records と契約し、2001年に『Luther Vandross』を発表した。また、マイケル・ジャクソンとも親交が深く、2001年9月10日に行われた「マイケルジャクソン30周年記念コンサート」に出演し、アッシャー、98°と共に「Man In The Mirror」を披露した。しかし、その翌日、アメリカ同時多発テロ事件が起き、それに衝撃を受けたマイケルはチャリティーソングとして「What More Can I Give」を企画し、マライア・キャリー、セリーヌ・ディオン、ジャスティン・ティンバーレイクやグロリア・エステファンといった大物アーティストと共に参加した。2003年に、ヴァンドロスはアルバム『Dance With My Father』を発表した。そのタイトル曲は、亡き父との幼い頃にダンスした思い出がテーマになっているもので、共作者のリチャード・マークスとともに、第46回グラミー賞で最優秀楽曲賞を受賞した。また、この曲は同時に 4回目となる最優秀男性 R&B 歌唱賞を受賞した。アルバムは、Billboard 200（総合アルバムチャート）で初めてとなる 1位を記録した。グラミー賞で初の最優秀R&Bアルバム賞に輝き、またビヨンセとのデュエット「The Closer I Get to You」（ダニー・ハサウェイ&ロバータ・フラックのカバー）も最優秀R&Bデュオ/グループ賞を受賞した。アルバムからの 2nd シングル「Think About You」は、2004年のアーバン・アダルト・コンテンポラリ・ソングで 1位に輝いた。