スティーブ・スパリアーやトニー・ダンジー（現コルツヘッドコーチ）に断られた後、チームはニューヨーク・ジャイアンツのディフェンス・コーディネーター、ジョン・フォックスをヘッドコーチとして迎えた。彼はディフェンスを改善することを考えドラフトでノースカロライナ大学のディフェンスエンド、ジュリアス・ペパーズを指名した。この年のドラフトではラインバッカーのウィル・ウィザースプーン、デション・フォスターも加入した。ペパーズ、マイク・ラッカー、ブレントソン・バックナー、クリス・ジェンキンスのディフェンスラインは優れたユニットであると識者から捉えられ、セカンダリーにはマイク・ミンターが座った。ウィザースプーンとマーク・フィールズがラインバッカー陣を統率しチームは7勝9敗、ラッシングディフェンスはリーグ2位となった。翌2003年はオフェンスの補強が図られてニューオーリンズ・セインツの控えQBだったジェイク・デローム、ワシントン・レッドスキンズのRB、スティーブン・デービス、カージナルス、ラムズなどでプレイしたリッキー・プロールなどが加入した。またドラフトではリッキー・マニング、ジョーダン・グロスを獲得した。しかし元選手でコーチとなったサム・ミルズが大腸癌であることが判明したり、マーク・フィールズがホジキンリンパ腫に罹っていることがわかるなどチームを不幸が襲った。開幕戦の3-17とリードされた第3Qからロドニー・ピートに代わって登場したデロームの活躍もありチームは逆転勝利、翌週のスーパーボウルチャンピオンのタンパベイ・バッカニアーズ戦では第4Q最後に同点となるタッチダウンをあげられたがポイント・アフター・タッチダウンをブロックしオーバータイムの末勝利した。開幕5連勝を含め11勝5敗でシーズンを終えて7年ぶりにプレーオフに進出した。ワイルドカードプレーオフでダラス・カウボーイズを29-10で破った後、ディビジョナルプレーオフではラムズの本拠地、エドワード・ジョーンズ・ドームに乗り込んだ。残り3分で11点リードしていたが、ラムズはマーシャル・フォークがタッチダウンを挙げた後、2ポイントコンバージョンを成功させ、その後オンサイドキックも成功させてフィールドゴールを決め試合はオーバータイムに持ち込まれた。最初のオーバータイムではジョン・ケイシーと相手キッカーのジェフ・ウィルキンスが共にフィールドゴールを失敗、ダブルオーバータイムに勝負は持ち込まれた。最後はデロームがスミスへ69ヤードのタッチダウンパスを成功させ29-23でパンサーズは勝利した。NFCチャンピオンシップゲームではドノバン・マクナブ率いるフィラデルフィア・イーグルスと対戦した。イーグルスは3年連続のチャンピオンシップゲーム出場であった。イーグルスを14-3で破りパンサーズはスーパーボウル初出場を決めてニューイングランド・ペイトリオッツと対戦した。ハーフタイムショーでのジャネット・ジャクソンのハプニングが話題となった第38回スーパーボウルだったがフットボールファンによるとスーパーボウル史上名勝負の1つと言われた。第1Qは共に無得点で終えた。前半終了間際になっても共に無得点であった。第2Q残り5分から試合が動き、ハーフタイム終了時点でペイトリオッツが14-10でリードした。第3Qは共に無得点に終わったがそこから山場が待っていた。第4Qはスーパーボウル史上最も得点が入り何度も逆転が見られた。第4Q開始早々、QBジェイク・デロームからムーシン・ムハメドに85ヤードのタッチダウンパスが通り22-21とリードすると、今度はペイトリオッツがタッチダウンの後、2ポイントコンバージョンを成功させて29-22と逆転した。リッキー・プロールへのタッチダウンパスが通り、残り1分08秒で29-29の同点と試合は振り出しに戻った。スーパーボウル初のオーバータイムに持ち込まれるかと思われたが、ここでキッカーのジョン・ケイシーはキックオフをアウトオブバーンズとしてしまう痛恨のミス。ペイトリオッツに自陣40ヤードからの攻撃権を与えてしまった。最後はこの試合2度のFGを失敗していたアダム・ビナティエリが2年前の第36回スーパーボウルの再現となる41ヤードの決勝FGを成功させてペイトリオッツが32-29で優勝した。この年7試合で残り2分以内、オーバータイムに決勝点をあげたチームはカーディアック・キャットと呼ばれた。翌2004年には目立った補強はされなかったが、マーク・フィールズがホジキン病から復帰した。しかしチームには怪我人が続出、スティーブ・スミスが開幕戦で故障、クリス・ジェンキンスも第2週を前に戦列を離れてしまいシーズンを棒に振った。14人が故障者リスト入りし、その内ランニングバックが4人も含まれた。最初の8試合で1勝7敗となってしまい、ファンは2001年の悪夢を思い出した。しかしここでフルバックのニック・ゴーイングスが5試合で100ヤード以上走る活躍を見せると共にルーキーWRのキアリー・コルバート、ディフェンスのがんばりで残り8試合の内、6勝をあげて7勝9敗でシーズンを終えた。2005年もコート外での騒動に見舞われた。3月には3選手がステロイド剤を使用しているとレポートが出され、4月にはガンと闘病していたサム・ミルズが他界した。またマーク・フィールズのホジキン病も再発してしまった。開幕戦をハリケーン・カトリーナの被害を受けたニューオーリンズ・セインツ戦やロードのマイアミ・ドルフィンズ戦を接戦で落としたが、ペイトリオッツに27-17とスーパーボウルのお返しをし、第7週のバイキングス戦ではスティーブ・スミスが11回のキャッチで201ヤードを獲得、デロームも29本中21本のパスを成功させ341ヤードを稼ぐ活躍を見せるなど、チームはシーズン途中で6連勝をマークしたが、リーグNO.1ディフェンスを誇るシカゴ・ベアーズにわずか3得点に抑えられて連勝はストップした。最終節ではこれまで一度も勝利したことのないファルコンズのジョージアドームで44-11とチーム創設以来の大差での勝利をものにし、第5シードでプレーオフに進出した。ワイルドカードプレーオフでは敵地ジャイアンツ・スタジアムでニューヨーク・ジャイアンツを無得点に抑え、ディビジョナルプレーオフでは続いてソルジャー・フィールドでレギュラーシーズン苦しめられたベアーズのディフェンスをスティーブ・スミスの活躍などで29-21で破りリベンジを果たした。しかし勝利の代償は大きく、フォスター、ペパーズを負傷で欠くこととなりNFCチャンピオンシップゲームではシアトル・シーホークスに敗れシーズンを終えた。2006年にはキーショーン・ジョンソンをオフに獲得した。本拠地バンク・オブ・アメリカ・スタジアムのチケットも15分で売り切れるほど期待が高かったがスティーブ・スミスやデロームの故障での戦線離脱も途中あり、8勝8敗でシーズンを終えプレーオフを逃した。シーズン終了後、ジョンソンは引退しオフェンス・コーディネーターのダン・ヘニングは解任された。2007年デロームが第3週にひじを痛めトミー・ジョン手術を受けるため、序盤で戦列を離れた。代わりに起用されたデビッド・カーも背中を痛め、44歳のビニー・テスタバーディ、新人のマット・ムーアが残り試合で先発QBを務め7勝9敗でシーズンを終えた。2008年、ランオフェンスの改善されたチームはホームで8戦全勝、12勝4敗で南部地区優勝を果たしてプレーオフではNFCで第2シードを獲得したが翌年1月10日に行われたディビジョナルプレーオフでアリゾナ・カージナルスに13-33で敗れシーズンを終えた。2009年、オフシーズンにペパーズが退団を希望するなどチームとトラブルになった。開幕からチームは3連敗した。デロームは故障者リスト入りするまでに18インターセプトを喫し、最後の5試合でマット・ムーアが4勝1敗の成績をあげ8勝8敗でシーズンを終えた。この年、ディアンジェロ・ウィリアムズ、ジョナサン・スチュワートがそれぞれ1,100ヤード以上をあげた。またラインバッカーのジョン・ビーソンは自身の持つ記録を破る169タックルをあげた。またジェロームの18インターセプトにも関わらずターンオーバーレシオは+6であった。2010年、オフシーズンにデローム、ペパーズが退団した。フォックスヘッドコーチ最後のシーズンとなったこの年、チームは故障者リスト入りした選手がチーム史上最悪の14人となるなど負傷に悩まされ、2001年以来2度目となる2勝14敗に終わった。成績がNFLワーストだったことにより翌年のドラフト全体1位指名権を獲得。ハイズマン賞受賞選手、QBキャム・ニュートンを迎え入れた。