成体は川に生息するモクズガニだが、幼生は塩分濃度の高い海でないと成長できない。そのため一生の間に海と河川の間を回遊する「通し回遊」の習性が生活史にみられる。ヤマトヌマエビやミナミテナガエビなど、淡水産のエビ類の多くも同様に通し回遊を行うが、これらはおもに淡水域で繁殖を行い幼生が海域へ流れ下る「淡水性両側回遊」と呼ばれるタイプである（魚類ではアユが当てはまる）。モクズガニはこれらとは異なり、親が海域へ移動し海域で繁殖を行う「降河回遊」（魚類ではウナギが当てはまる）というタイプである。琵琶湖や鹿児島県の池田湖など、海から遡上してくる経路の乏しい湖で大型個体が採集されることもあるが、海域での繁殖を活用しているモクズガニでは、淡水域で繁殖を行い生活史を全うする「陸封化」個体群は報告されたことはなく、進化する可能性も低いと考えられる。逆に淡水域に遡上せず、海域で生活史を全うする個体群（ウナギでは確認されている）も、報告されたことはない。秋になると成体は雌雄とも川を下り、河川の感潮域の下流部から海岸域にかけての潮間-潮下帯で交尾を行う。雄は海岸を放浪する習性が強く、交尾相手の雌を探して数km以上移動することも可能である。しかし雄は繁殖可能な雌を識別することはできず、視覚でのみ相手を確認して求愛行動もなく接近し、雌に抱きつき交尾を挑む。相手をよく確認できないため場合によっては未成体の雌や雄、他種に抱きつくことさえある。鋏脚の毛は配偶行動において使われるという説があるが、モクズガニの交尾のプロセスを見る限り全く関係が認められない。カニの中にはワタリガニ類など雌が脱皮直後の外骨格の軟らかい状態でのみ交尾をする種類がいるが、モクズガニの雌は外骨格が硬い状態で交尾をする。しかし雌は産卵可能な程度に卵巣が発達していないと交尾を受け入れない。海域に出現する雌は必ずしも卵巣が発達していないため、雄を拒絶し、拒絶された雄が諦めて離れるのがしばしば観察される。放卵中の雌も雄を拒絶し、孵化させた後は次の産卵の直前でないと交尾を受け入れない。雌が雄を受け入れた場合は、数十分程交尾が続く。交尾を解いたあと、雄は雌を抱きかかえ他の雄に奪われないよう交尾後ガードを行う。通常ガードは1日以内で終わる。大きな鋏脚を持った大きな雄ほど配偶成功率は高く、他のペアから雌を奪い交尾することや、ガード中に他の雄を追い払いながら雌をしっかりと捕まえておくことができる。雌は交尾後直径0.3-0.4mm程度の卵を産卵して腹肢に抱え、孵化するまで保護する。生涯産卵数は雌のサイズに応じて20万-100万の幅がある。このような産卵生態は、海産の他のイワガニ類同様の小卵多産の傾向であり、海域へ多数の幼生を放出し分布域を拡大させる繁殖戦略であるといえる。胚発生に要する期間（抱される期間）は、水温に応じて2週間から2ヶ月以上の幅がある。孵化したゾエア幼生は0.4mmたらずで、遊泳能力の乏しいプランクトン生活を送るが、この時期は魚などに多くが捕食され、生き残るのはごくわずかである。しかし一方でこの時期の幼生は、浮力を調節したり垂直方向に移動することで潮流に乗り、広く海域を分散すると考えられる。そのため各河川に分布する個体群はそれぞれが孤立しているわけではなく、海域の幼生を通じてつながっているメタ個体群構造を成していると考えられる。それを裏付けるように、日本列島内では南西諸島を除くと遺伝子レベルの差異が非常に小さく、実際に河川どうしの交流が盛んであることが明らかになっている。ゾエア幼生は10月や6月の水温の高い時期は2週間程度、冬の12月-2月にかけては2-3ヶ月で5回の脱皮をし、エビに似た形と遊泳法（腹肢による積極的な遊泳）を持つメガロパ幼生へと変態する。一般に完全に淡水適応したカニ類では幼生期間の欠落や短縮がみられるが（たとえばサワガニ類やジャマイカ産のイワガニ類など）、モクズガニのゾエア5期、メガロパ1期という脱皮齢数は、他の海産のイワガニ類と比べても短いわけではなく、同様に浮遊幼生の期間を過ごしているということができる。遊泳能力の増したメガロパ幼生は、大潮の夜満潮時に潮に乗り、一気に海域から河川感潮域へ遡上する。メガロパ幼生は淡水に対する順応性が備わっており、満潮時以外ほとんど淡水の流れる河川感潮域の上部に着底する。またメガロパ幼生は流れに対し正の走性があるため、瀬や魚道の直下に集中して着底する傾向がある。同様な環境に着底するカニのメガロパ幼生にオオヒライソガニやクロベンケイガニがいるが、モクズガニは甲長2mm程度、オオヒライソガニは4mm、クロベンケイガニが1mm程度で容易に識別できる。メガロパ幼生は10日前後で甲幅2mm程度の1齢稚ガニに変態する。着底時期は秋（10月-12月）および晩春から初夏（5月-6月）の2つのピークがある。稚ガニは変態後しばらく成長した後、甲幅5mm程度になると上流の淡水域へ遡上分散を開始し、おもに甲幅10mm台の未成体が成長しながらかなり上流まで分布域を拡げる。このサイズの未成体は歩脚の長さが相対的に長く、移動するのに適した形態を持っており、垂直な壁もよじ登ることができる。そのため遡上の障害になる河川に作られた横断工作物（堰など）も、ある程度の高さまではたやすく越える事ができ、魚道の護岸壁を水面から上がった状態で移動している個体も各地で目撃されている。いくつかの河川の魚道では、このようなカニが移動しやすいように、漁協や河川工事事務所により麻などでできた太い綱が水面近くに垂らされている。この分散中の未成体は淡水魚に捕食される可能性が高く、ニゴイでは胃袋を大量のカニで満たしたものも確認されている。未成体は河川で成長し、冬季の低水温期を除き脱皮を続ける。変態後1年で甲幅10mm台、2年で20mm台に達し、多くは変態から2-3年経過した後、夏から秋に成体になる。成体は主にその年の秋から冬にかけて川を下るが、地域によっては春になってから下るものがいる。雨が降り増水した時にカニの動きが活発になるので、下る個体が多い。堰のある川では、秋になるとしばしば川を下る成体が堰の直下の護岸壁にへばりついているのが観察される。しかし滝や堰を下るカニには水に流されて落下するものも多く、落差の大きな堰やダム、堰の直下にコンクリート製のたたきがある川では、叩きつけられて死んでいるカニが見つかることもある。また川を下る行動のピークは11月頃であるが、感潮域ではこの頃になると、環境の変化に耐えられず繁殖に参加する前に死んだと思われる成体の死骸が多数見られるようになる。またこの頃、陸上を移動する個体が観察されることもある。河口域から海域では9月から翌年6月にかけてのほぼ10ヶ月、繁殖に参加する成体が観察される。雌は4-5ヶ月の間に3回の産卵を行い、回を経るごとに産卵数は減少する。繁殖期の終わりになると雌雄とも疲弊して全て死滅し、河口付近の海域では多数の死体が打ち上げられる。死骸はウミネコなど海鳥にとってはよい餌となる。一度川を下って繁殖に参加すると、雌雄とも脱皮成長することなく繁殖期の終わりには死亡するため、二度と川に戻ることはない。寿命は産卵から数えると、多くは3年から5年程度と考えられる。これまで、モクズガニは祖先が海域から河川へと分布を拡げ、淡水環境での成長という形質を獲得したものの、歴史が浅くサワガニ類のような完全な淡水環境での繁殖能力を獲得できていない、「まだ進化の途上にある種」とみなされることも多かった。しかし繁殖戦略や幼生の発生と分散から明らかなように、実際にはそうではなく、河川淡水域での成長と海域での繁殖による分布域拡大という、両方向の環境への適応を活用している種であると言うことができる。