ウルフの脚本は軒並み大長編であったため、3年間1作の脚本も売ることはできなかった。シアター・ギルドが "Welcome to Our City" の制作に乗り出したが、この話は結局頓挫し、ウルフは自分の作風は舞台より小説に向いていると悟った。ウルフは1924年10月にヨーロッパに向かい、執筆を続けることにした。ウルフはイングランドを経て、フランス・イタリア・スイスへと向かっている。1925年10月にアメリカへ戻ってくる船上で、ウルフはシアター・ギルドの舞台演出家アリーン・バーンスタイン（1882年 - 1955年）に出会った。バーンスタインはウルフより18歳年上で、成功した株式仲買人の夫との間に2人の子どもも儲けていた。ウルフとバーンスタインは船上で恋に落ち、5年間不倫関係を続けた。2人の関係は時にぶつかり合うような騒々しいものだったが、バーンスタインはウルフに大きな影響を与え、彼の執筆を励まし、金銭面でも支えた。ウルフはやや吃音がちで、この癖は興奮すると助長された。身長6フィート6インチと長身だったウルフは、冷蔵庫を台にして、立ちながら原稿を執筆するのが常だった。ウルフは1926年夏にヨーロッパへ戻り、自伝小説『失われしもの』"O Lost" の最初のバージョンを書き上げた。この小説はウルフがアシュビルで送った青春期を元に、彼の家族や友人・スプルース通りで母が営む下宿の間借り人たちの生活を年代記にしたもので、後に処女長編小説『天使よ故郷を見よ』へと発展した。ウルフは作品の中で、アシュビルに「アルタモント」という新しい名前を与え、母の営んでいた下宿には「ディクシーランド」（英: "Dixieland"）との名前を付けた。ウルフ家をモデルにした主人公家族はガント家とされ、ウルフ自身は主人公のユージーン（英: Eugene Gant）、父ウィリアムはオリヴァー（英: Oliver）、母ジュリアはエリザ（英: Eliza）として登場する。『失われしもの』のオリジナル原稿は1,100ページ超・33万3,000語の大作で、後の『天使よ故郷を見よ』の決定稿と比べるとやや実験的な書き口であった。作品はバーンスタインによって文学エージェント・マドレーヌ・ボイドの元へ持ち込まれ、ボイドはそれを、チャールズ・スクリブナーズ・サンズ（以下スクリブナー社）でF・スコット・フィッツジェラルドやアーネスト・ヘミングウェイを担当していた有名編集者マックス・パーキンズへ引き渡した。パーキンズは、ウルフの分身でもあるユージーンのキャラクターを明確にするために文章をあちこちカットするよう勧め、出版までに6万6,000語あまりが削除された。作品名は、当初の『失われしもの』から、ジョン・ミルトンの『リシダス』より引用した『天使よ故郷を見よ』に変更された。『天使よ故郷を見よ』にはバーンスタイン宛の献辞が付けられ、ウォール街大暴落直前の1929年9月に出版された。出版直後の1930年にウルフはヨーロッパへ戻り、バーンスタインとの情事を終わらせようとした。ウルフは処女作の執筆から刊行まで面倒を見てくれたバーンスタインに感謝していたが、その一方で関係を断ち切りたがっていたのである。また、『天使よ故郷を見よ』は自伝的な作品だったので、自分を題材にされたと思った人々からは心証が悪く、ウルフは故郷アシュビルで爪弾きにされた（名前こそ変わっていたが、アシュビルがモデルであることは明白だった）。この騒ぎのためアシュビルを離れることを選んだウルフは、8年間帰省することもなく、代わりに印税とグッゲンハイム財団からの奨学金（1年間）でヨーロッパへ旅立った。『天使よ故郷を見よ』はイギリス・ドイツでベストセラーとなった。ウルフの家族には作品中の描写に慌てた者もいたが、姉のメイベルは、ウルフが強い心を持っていると信じている旨を書き送っている。その後4年間ブルックリンに住んで執筆を続けたウルフは、スクリブナー社から出す第2作として、複数巻からなる大叙事詩 "The October Fair" を完成させて提出した（作品はマルセル・プルーストの『失われた時を求めて』並の大長編だった）。作品全体を出版した場合の商業的可能性を考えた後、パーキンズは原稿を大きくカットして、単巻ものとして出版することを決めた。第2作『時と川について』は1935年に出版され、処女作の『天使よ故郷を見よ』より商業的に成功した。ウルフの作品は、登場人物の心情や動作を全て再現しようとするために大長編となっており、一方で記述の分量などバランス感覚が欠けていたので、この点をパーキンズの編集が補った。この編集作業に深く感謝していたウルフは、この作品にパーキンズ宛の献辞を付けた。パーキンズは編集者が表に出るのをよしとせず、ウルフの身を切らせて削除に同意させたことなどを挙げて献呈を断ろうとしたが、結局は受け入れた上で、自分にとって幸せなことだと書き送っている。今度の作品にはアシュビルの人々は登場しなかったが、皮肉なことに、地元住民は自分たちが登場しなかったことで慌てふためいた。作中に登場するエスター・ジャック（英: Esther Jack）は、バーンスタインをモデルにしたものだった。刊行と前後した1934年、ウルフはボイドとの契約を解除してマキシム・リーバーと文学エージェント契約を結んだ。ウルフは元から神経質な人間だったが、1935年に出した最初の短編集『死より朝へ』"From Death to Morning" が酷評を受け始めたことで、パーキンズなど周囲の人間に当たり散らすようになった。また、自らの実体験を元に『天使よ故郷を見よ』『時と川について』を書き上げたウルフは、パーキンズから聞いた話などを元に、スクリブナー社の内幕を小説に起こし始めた。パーキンズの同僚だったジョン・ホール・ホィーロックは、「彼は不用意な発言をする男ではなかった」が、「酔いがまわってくると、トムを授からなかった息子のように思って話をしたのだろう」と振り返っている。パーキンズはこれでは会社に居られなくなると漏らし、エージェントのエリザベス・ノーウェルから不用意にもこの発言を伝えられたウルフは激怒した。さらに具合の悪いことに、『死より朝へ』収録の短編でモデルにされた女性が、ウルフへ慰謝料の支払いを求める訴えを起こそうとした。パーキンズは彼女たちが金目当てに申し入れたに過ぎず、ウルフを執筆に専念させるため示談で穏当に解決しようと考えていた。また、長年にわたって身近な人物を題材としてきたウルフには、裁判沙汰になれば名誉毀損訴訟を何件も起こされるリスクがあった。しかしウルフはこの行動に対して、「スクリブナー社が自分を守ってくれなかった」と不満を抱いた。この一件を機に、1936年11月12日、ウルフは契約の解除を手紙で申し入れ、スクリブナー社もそれを了承して印税を清算した。ウルフとスクリブナー社の決裂については、パーキンズのしつけめいた厳しい編集が原因になったとの指摘も存在する。また、パーキンズの編集無しでは成功できなかったとの論評に、ウルフが憤慨したという説も存在する。1936年にバーナード・デヴォートが『サタデー・レビュー』"Saturday Review" へ発表した非難記事では、ウルフの書いた『ある小説の物語』"The Story of a Novel" を評しつつ、『天使よ故郷を見よ』について、「切り刻まれ、成型され、圧縮されて、パーキンズ氏の小説というか、スクリブナー社の大量生産品のようになっている」（英: [Look Homeward, Angel was] "hacked and shaped and compressed into something resembling a novel by Mr. Perkins and the assembly-line at Scribners."）と書かれている。デヴォートは、構成力も無いウルフは、パーキンズ無しでは大作家になれなかったと断定した。『ある小説の物語』は、前年1935年7月にコロラド大学で開かれた作家会議で、自作執筆におけるパーキンズの助力を語り、これに加筆して出版したものだった。結局ウルフは、スクリブナー社を離れるようにというエドワード・アズウェルの説得を呑み、ハーパー&ブラザーズへ版元を変えた。パーキンズと文学上は訣別したものの、ウルフはパーキンズの中に父親像を見出しており、息子を望みながら娘ばかり5人授かったパーキンズの側も、ウルフを息子のように見ていたと言われている。仕事と家庭生活をきっちり分けていたパーキンズだったが、ウルフだけは例外として何度もパーキンズ家を訪れて会食した。ウルフは『汝再び故郷に帰れず』中で、パーキンズがモデルのフォックスホール・モートン・エドワーズ編集長（通称フォックス）について、次のように書き記している。徐々に、フォックスの中に、亡くなった父、探し求めていた父親の姿を見いだしているようにジョージは思った。かくしてフォックスは第二の父——精神上の父——になったのである。 — トーマス・ウルフ、『汝再び故郷へ帰れず』ウルフは長い間ヨーロッパで生活したが、作品は特にドイツで人気となり、現地で多くの友人を作った。しかしながら、1936年にユダヤ人への差別事件を目撃したことが原因となり、狼狽したウルフはドイツの政治情勢に関する考えを改めた。ウルフはアメリカへ帰国し、自分の観察に基づいた小説 "I Have a Thing to Tell You"（意味：君たちに言うことがある）を『ニュー・リパブリック』誌に掲載した。この掲載がきっかけで、ドイツ政府はウルフの本を発禁処置にし、同時にウルフ本人のドイツ渡航も禁止された。1937年には、南北戦争中に起きた同名の戦いを扱った短編小説 "Chickamauga"（チカモーガ）を出版している。ウルフは同じ年の夏に、処女作『天使よ故郷を見よ』出版以来初めてアシュビルへ帰省した。