ゴジラとムートーの戦いから5年後、巨大怪獣の存在およびそれまで極秘に怪獣の調査を行ってきた秘密機関「モナーク」のことが公になり、以後世界各地で休眠状態の怪獣が次々と発見され、その地点には怪獣の生態を研究するための前哨基地が建てられた。中国・雲南省にある古代遺跡の内部に設置された第61前哨基地ではモナークの科学者エマ・ラッセル博士と娘のマディソンらが孵化した"モスラ"の幼虫との交信を試み、モスラの制御に成功する。しかし、そこへ環境テロリストであるアラン・ジョナ率いる傭兵部隊が基地を襲撃、エマとマディソンを連れ去り、怪獣と交信する装置"オルカ"も強奪されてしまう。その頃、モナークの有識者と政府役員との会議においてモナークは政府や世論から怪獣への対応と被害の責任についての追及を受け、あくまで怪獣殲滅を訴える政府に対し、モナークの科学者・芹沢猪四郎博士はあくまで怪獣との共存が必要だと説く。その折に芹沢らは雲南省で起こった事件の知らせを聞いて元モナークのメンバーで別居状態だったエマの夫マークに協力を要請、攫われた二人を救出するため力を合わせることとなり、マークを"ゴジラ"の生息域となっているバミューダ海域に設置された第54前哨基地に招いて今後の対応を協議する。一方、アラン達の目的は南極の氷塊に眠る怪獣"モンスターゼロ"を目覚めさせることであり、南極の第31前哨基地を占拠してモンスターゼロの復活作業を開始する。それと同時に海域に潜んでいたゴジラが行動を開始、その移動予測からゴジラが南極を目指していると知るとマーク達も司令母艦「アルゴ」で南極へと向かう。到着したモナークの兵士とテロリストが銃撃戦を繰り広げる中、マークは妻子と再会する。だがエマは彼の目の前で氷塊に仕掛けられた爆弾の起爆装置を押して氷塊を爆破、崩壊する基地からアランはエマとマディソンを連れて逃亡し、マーク達も間一髪で基地の崩壊から免れるも、マークと芹沢らは復活したモンスターゼロに襲われる。そこへゴジラが出現し、モンスターゼロと交戦を開始。その戦いに巻き込まれて芹沢の助手グレアムは死亡、マークも気を失ってしまう。そこに駆けつけたアルゴの攻撃を受けてモンスターゼロは逃亡、ゴジラもそれを追って海へと消える。アルゴ内で目覚めたマークは南極でのエマの行動から彼女が自らアランのテロリストグループに協力していると他の面々に語り、そこにエマの声明が届き、彼女は「人類の文明活動のせいで崩壊寸前の地球環境を修復するためには怪獣による破壊と再生が必要」と主張する。直後にメキシコのイスラ・デ・マーラの火山火口に建てられた第56前哨基地のシステムがテロリストグループにハッキングされ、エマはオルカの信号をそこから流して火山に眠る怪獣を呼び起こそうとする。しかし、母の真意に気づいたマディソンがそれに反発して止めようとするもエマはアランに急かされる形でオルカを起動、その音波に反応して火山の火口から"ラドン"が出現する。現地民の避難の時間を稼ぐためアルゴとその護衛部隊が駆けつけてラドンを攻撃、ラドンはアルゴを敵と見なして飛翔し、護衛部隊を瞬く間に壊滅させアルゴを執拗に追い回す。しかし、ラドンはアルゴにこの時中米に近づいていたモンスターゼロの元に誘導されてモンスターゼロとぶつけられ、交戦の末に海へと叩き落される。モンスターゼロは次にイスラ・デ・マーラからの避難民を収容していたアルゴに襲いかかるが、そこにゴジラも現れてモンスターゼロと海中で激しく争う。だが、そこに米軍が怪獣殲滅用に開発した新兵器「オキシジェン・デストロイヤー」を搭載したミサイルが飛来して両者の下で炸裂、ゴジラの生体反応は消失するが、一方のモンスターゼロは健在であり、その直後に世界各地のモナークの前哨基地のある地点から次々と怪獣達が目覚め始める。世界規模での復活した怪獣による災害が発生する中、これを芹沢はモンスターゼロが他の怪獣を支配し、自身を中心にした怪獣の群れによる知能的な破壊活動であるとし、さらにアイリーンの調査でモンスターゼロが"ギドラ"という名前であること、そのギドラは宇宙から襲来した生物でむしろ地球の生態系を破壊する存在であることが示唆される。エマも復活させたギドラが他の怪獣達を勝手に操り始めたことで自分のプランが完全に破綻してしまったことに気づき、アランに事態の収束させるよう願い出るが、アランはそれを聞き入れず、両者の間にも亀裂が生まれる。そんな中、雲南省の施設から脱走した後、滝の中で蛹になっていたモスラが羽化して飛び立ち、ゴジラの住処だったバミューダ海域に現れる。マーク達はモスラがゴジラと交信を試みていると気付いてその反応からゴジラの生存を確認、潜水艦にゴジラのエネルギーとなる核弾頭を積んでゴジラが隠れている地点に向かう。マークらはリックの提唱した地下空洞論に基づく海底洞窟の先にあった古代遺跡の奥地で休眠状態のゴジラを発見するが、潜水艦の魚雷発射システムは事故で破損していたため、芹沢自らが小型潜水艇でゴジラのすぐ傍まで核弾頭を運んで手動で起爆、ゴジラはそのエネルギーを取り込んで再起し、三度ギドラの元へと向かう。北米でギドラとそのギドラの下に付いたラドンが暴れている間、マディソンは母がアランに勧めたオルカによる怪獣の行動を抑制する方法を盗み聞きし、彼らがオルカから目を離した隙にオルカを持ってアジトから脱走。母の言った通りにアジトのあったマサチューセッツ州・ボストンの野球スタジアムに忍び込んでそこの音響システムにオルカを接続、スタジアム全体をスピーカーにしてオルカの信号を世界全体に伝達し、怪獣達の動きを止めることに成功する。しかし、ギドラはその信号を察知してボストンに飛来、マディソンを見つけるや彼女に襲いかかる。そこにゴジラが出現してギドラの攻撃からマディソンを救い、ゴジラおよびアルゴを含めた米軍はギドラに攻撃を仕掛ける。マークもオルカの信号からエマとマディソンがボストンにいることを知り、ゴジラとギドラが争う地上に降りるとアランと袂を分かったエマとも合流してマディソンを捜索、マディソンがボストンの旧自宅にいると推測してそこに向かう。この時のゴジラは芹沢が起爆させた核弾頭のエネルギーの過剰摂取により数分で爆発する危険な状態に陥りながらもゴジラの支援に現れたモスラの援護もあって一度は優位に立つが、ギドラが呼び寄せたラドンの乱入でモスラとは分断され、さらにギドラの反撃で思わぬダメージを受けてしまう。どうにかラドンを退けたモスラもギドラの攻撃からゴジラを庇って消滅、ゴジラも体の限界が近づき窮地に追い込まれる。マークとエマは倒壊した自宅からマディソンを見つけ出し、地上から脱出する前に二人はオルカを修理してギドラの気を引く作戦を立てる。エマはマークとマディソンだけを逃して自分は単身オルカを使ってゴジラからギドラの注意を逸らすことに成功するが、猛追するギドラに追い詰められる。ゴジラはエマの稼いだ時間の間に取り込んだモスラの力によって体内の核エネルギーの制御に成功して身体を赤熱化させた形態へと変化。連続で熱波攻撃を浴びせてギドラの身体を焼き尽くし、最後に残った首も熱線で完全に吹き飛ばし消滅させた。瓦礫の上に立つゴジラの前に生き延びていたラドン、後から駆けつけたムートー、ベヒモス、スキュラ、メトシェラらが現れてゴジラに恭順の意を示してきしていき、マークとマディソンら見守る中、その輪の中心でゴジラの咆哮が響き渡る。その後、オキシジェンデストロイヤーの影響で魚が取れなくなったイスラ・デ・マーラに赴いていたアランはその沖で漁師が引き上げた先の戦いでゴジラが噛みちぎったギドラの首の一つを見せられてそれの購入を申し出る。