ビルマ方面では日本陸軍とインド国民軍が共同で、イギリス陸軍との地上での戦いが続いていた。3月、インド北東部アッサム地方の都市でインドに駐留する英印軍の主要拠点であるインパールの攻略を目指したインパール作戦とそれを支援する第二次アキャブ作戦が開始された。昭南からスバス・チャンドラ・ボース率いるインド国民軍まで投入し、劣勢に回りつつあった戦況を打開するため9万人近い将兵を投入した大規模な作戦であった。しかし、補給線を無視した無謀・杜撰な作戦により約3万人以上が命を失う（大半が餓死によるもの）など、日本陸軍にとって歴史的な敗北となった。同作戦の失敗により翌年、アウンサン将軍率いるビルマ軍に連合軍へ寝返られ、結果として翌年に日本軍はビルマを失うことになる。しかし日本軍は5月頃、アメリカ軍やイギリス軍による通商破壊などで南方からの補給が途絶えていた中国戦線で、日本側の投入総兵力50万人、800台の戦車と7万の騎馬を動員した作戦距離2400kmに及ぶ大規模な攻勢作戦が開始され、ここに日本陸軍の建軍以来最大の攻勢が開始された（大陸打通作戦）。作戦自体は京漢鉄道の黄河鉄橋の修復が1943年末から開始され、関東軍の備蓄資材などを利用して1944年3月末までに開通するなど、周到な準備が行われ、また河南の中華民国軍は糧食を住民からの徴発による現地調達に頼っていたため、現地住民の支持を得ることができなかった。これが中華民国軍の敗北の大きな一因になったと言われる。蒋鼎文によるとほとんど一揆のような状態だったという。12月まで中華民国軍とアメリカ軍を相手に続くが、計画通りに日本軍が連合国軍の航空基地の占領に成功し勝利を収め、その後連合国軍が航空基地をさらに内陸部に撤退せざるを余儀なくされた上、結果的に日本軍の最大の陣地の中国北部とインドシナ方面の陸路での連絡が可能となった。なおルーズベルトは開戦以来一貫して中華民国の蒋介石を強く信頼しかつ支持しており、カイロ会談の際に、蒋介石を日本との単独講和で連合国から脱落しないよう、対日戦争で激励し期待をかけたが、大陸打通作戦作戦により蒋介石の戦線が総崩れになった事でその考え方を改めたという。実際、これ以降蒋介石が連合国の重要会議（「ヤルタ会談」と「ポツダム会談」）に招かれる事はなくなった。緒戦の予想以上の勝利で伸びきった補給線を支えきれなくなり、それ以降はイギリス軍やアメリカ軍、オーストラリア軍や中華民国軍などの連合国軍に対し各地で劣勢に回りつつあった日本の陸海軍は、本土防衛のためおよび戦争継続のために必要不可欠である領土・地点を定め、防衛を命じた地点・地域である「絶対国防圏」を設けた。5月17日には、イギリス海軍とアメリカ海軍との合同機動部隊による、ジャワ島スラバヤの日本軍基地に対する航空攻撃「トランサム作戦」が行われ、日本軍の航空機や艦船、陸上施設に打撃を与えることに成功した。これは極東でのイギリス海軍航空隊による最初の大規模な反撃で、以降アメリカ軍だけでなく、イギリス軍やオーストラリア軍も日本に対して反撃に転じることになる。6月に、早くも絶対国防圏の最重要地点マリアナ諸島にアメリカ軍が来襲する。日本海軍はこれに反撃し、マリアナ沖海戦が起きる。ミッドウェー海戦以降、再編された日本海軍機動部隊は空母9隻という、日本海軍史上最大規模の艦隊を編成し迎撃したが、アメリカ側は15隻もの空母と艦艇、日本の倍近い艦載機という磐石ぶりであった。航空機の質や防空システムで遅れをとっていた日本軍は、この決戦に敗北する。旗艦大鳳以下空母3隻と併せ、多くの艦載機と搭乗員を失った日本海軍機動部隊はその能力を大きく失った。これらの島では、艦砲射撃、空爆に支援されたアメリカ海兵隊の大部隊がサイパン島、テニアン島、グアム島に次々に上陸。7月、サイパン島では3万の日本軍守備隊が玉砕。多くの非戦闘員が死亡した。しかし戦艦部隊はほぼ無傷で、10月末のレイテ沖海戦ではそれらを中心とした艦隊が編成される。戦況悪化と共に憲兵を使い独裁・強権的な政治を行う東條英機首相兼陸軍大臣に対する反発が高まり、この年の春頃、中野正剛などの政治家や、海軍将校などを中心に倒閣運動が行われた。サイパン島が陥落した7月には岸信介国務大臣兼軍需次官（開戦時は商工大臣）が東條英機首相に「本土爆撃が繰り返されれば必要な軍需を生産できず、軍需次官としての責任を全うできないから講和すべし」と進言した。これに対し、東條英機は岸信介に「ならば辞職せよ」と辞職を迫った。ところが、岸信介は東條配下の憲兵隊の脅しにも屈せず、辞職要求を拒否し続けたため、閣内不一致は明白となり、「東條幕府」とも呼ばれた開戦内閣ですら、内閣総辞職をせざるを得なくなった。さらに、近衛文麿元首相の秘書官細川護貞の戦後の証言によると、当時現役の海軍将校で和平派の高松宮宣仁親王黙認の暗殺計画もあったと言われている。しかし計画が実行されるより早く、サイパン島陥落の責任を取り、7月22日に東條英機首相兼陸軍大臣率いる内閣が総辞職。小磯国昭陸軍大将と米内光政海軍大臣を首班とする内閣が発足した。しかしながら、憲兵隊を配下にもち陸軍最大の権力者でもある東條英機が内閣総辞職をして、次の内閣の背後に回ったため、その後の内閣も大東亜戦争を無理矢理継続せざるを得ず、岸信介がなかば命を懸けて訴えた停戦講和の必要性すら大っぴらには検討しにくいという状態が続く。続く8月にはかつてアメリカから奪取したテニアン島とグアム島が連合軍に占領され、アメリカ軍は日本軍が使用していた基地を改修し、大型爆撃機の発着可能な滑走路の建設を開始した。この結果、日本の東北地方北部と北海道を除く、ほぼ全土がB-29の航続距離内に入り、本土空襲の脅威を受けるようになる。この年の11月24日から、サイパン島の基地から飛び立ったアメリカ空軍のB-29が東京の中島飛行機武蔵野製作所を爆撃し、本土空襲が本格化する。太平洋上の最重要拠点・サイパンを失った打撃は大きかった。アメリカやイギリスのような10,000メートル上空を飛ぶ大型戦略爆撃機の開発と、それを打ち落とすことのできる高度攻撃機の開発に遅れていた日本は、当時日本の研究員だけが発見していたジェット気流を利用し、気球に爆弾をつけてアメリカ本土まで飛ばすいわゆる風船爆弾を開発。アメリカ本土へ向けて約9,000個を飛来させた。予想しなかった形の攻撃はアメリカ政府に大きな衝撃を与えたものの、しかし与えた被害は市民数名の死亡、数か所に山火事を起こす程度であった。また日本海軍は、この年に進水した艦内に攻撃機を搭載した潜水空母「伊四百型潜水艦」で、当時アメリカ管理下のパナマ運河を、搭載機の水上攻撃機「晴嵐」で攻撃する作戦を考案したが、その後戦況悪化を理由に中止されている。さらに日本は大量生産設備が整っておらず、その生産力はイギリスやアメリカ一国のそれをも大きく下回っていた。また本土の地下資源も少なく、石油や鉄鉱石などの物資のみならず、バナナやコーヒーなどをほぼ外地や勢力圏からの輸入に頼っていた。それさえも1944年末頃には、連合軍による通商破壊戦で外地から資源を輸送する船舶の多くを失い、航空機燃料や艦船を動かす重油の供給もままならない状況になりつつあった。また、この事による日本本土の生活への衝撃は大きく、これ迄はレストランや旅館、ホテルなどは大幅な配給をうけて成り立っていたものの、これ以降はこれらに対する配給も制限されていくことになる。ビルマ戦線がイギリス軍とアメリカ軍の攻勢により完全に劣勢となる中、10月には沖縄に十・十空襲が行われ、続いてアメリカ軍とオーストラリア軍はフィリピンのレイテ島への進攻を開始した。日本軍はこれを阻止するために艦隊を出撃させ、レイテ沖海戦が起きる。日本海軍は開戦からの唯一生き残っていた空母・瑞鶴を旗艦とした艦隊を、アメリカ軍機動部隊をひきつける囮に使い、戦艦大和、武蔵を主力とする戦艦部隊（栗田艦隊）で、レイテ島上陸部隊を乗せた輸送船隊の殲滅を期した。この作戦は成功の兆しも見えたものの、結局栗田艦隊はレイテ湾目前で反転し、失敗に終わった。この海戦で日本海軍連合艦隊は、空母4隻と武蔵以下戦艦3隻、重巡6隻など多数の艦艇を失い組織的な作戦能力を喪失した。また、この戦いにおいて初めて神風特別攻撃隊が組織され、アメリカ軍海軍の護衛空母撃沈などの戦果を上げている。アメリカ陸軍は日本陸軍が占領していたフィリピンのレイテ島へ上陸し、日本陸軍との間で激戦が繰り広げられた。戦争準備が整っていなかった開戦当初とは違い、M4中戦車や火炎放射器など、圧倒的な火力かつ大戦力で押し寄せるアメリカ陸軍に対し、物質的に乏しい日本陸軍は敗走した。なお、1942年に国防保安法、治安維持法違反などで死刑の判決を受けたソ連のスパイのリヒアルト・ゾルゲが、この年の11月7日のロシア革命記念日に巣鴨拘置所にて死刑が執行された。