1997年のシーズン終盤に中継ぎで一軍初登板を果たす。1998年も一軍に登板するが1試合のみに終わり、ルーズショルダー持ちであったことから9月には右肩を手術する。手術後には野球を辞める考えもよぎっていたが、同時期に斉藤と同じく肩を手術し、隣の病室に入院していた小久保裕紀がリハビリに励む姿を見て、自身の考えの甘さを痛感し一念発起する。また、この頃には野手転向も勧められたというが固辞している。2000年には登録名を本名の「斉藤和巳」とした。6月24日の千葉ロッテマリーンズ12回戦（福岡ドーム）でプロ初勝利。この試合では、前述のとおり同時期に肩の手術を受けた小久保が先制本塁打を放ち、共にヒーローインタビューを受けた。さらにこの試合では史上7人目となる「1イニング4奪三振」も記録。この年は5勝を挙げ、そのうち4勝は後半戦で挙げたが、日本シリーズでの先発登板はなかった。この年のパ・リーグ新人王は32年ぶりの該当者なしだったが、新人王対象選手の中で最も票が入ったのは斉藤だった。2001年のシーズンもエース候補に上がったが、原因不明の右肩痛が再発して離脱。結局この年は勝利を挙げられなかった。2002年8月10日の大阪近鉄バファローズ戦で2年ぶりの勝利を挙げ、シーズン4勝を挙げた。若菜嘉晴はこの年の斉藤を「打たれても粘る、大人のピッチングをできるようになった」と評価した。2003年前年勝ち頭だった若田部健一がFA移籍し、残った主な先発投手も不安定な成績だった為キャンプから先発投手を大々的に再編(前年10試合以上先発登板した投手はこの年斉藤以外5試合以下の先発登板で終わっている)。熾烈な先発ローテーション争いに勝ち3月28日のロッテ戦で初の開幕投手を務め、勝利投手となる。その後はいずれもプロ野球新記録（当時）となる先発登板16連勝および登板試合15連勝（勝敗の付かない試合を挟まない連勝）を記録するなど、パ・リーグでは1985年の佐藤義則以来となる20勝（3敗）を記録。最多勝・最優秀防御率・最高勝率・ベストナイン・沢村賞などのタイトルを総なめにし、チームのリーグ優勝、日本一に貢献した。この年は、同じく20勝を挙げた井川慶と共に、史上初となる両リーグで沢村賞投手同時選出となった。また、両リーグから20勝投手が出たのは1982年の北別府学・工藤幹夫以来だった。また、投球回・自責点とも松坂大輔と全く同じで、こちらも史上初の最優秀防御率同時受賞となった。この年、優勝争い最大のライバルとしていた西武から6勝を挙げたほか、松坂との投げ合いでは3戦全勝とエース対決の強さも見せた。阪神タイガースとの日本シリーズでは第1戦と第5戦に先発。いずれもクオリティ・スタートを記録したが、第1戦は勝敗が付かず（チームは勝利）、第5戦は敗戦投手となった。2004年は3月27日の二年連続開幕投手に指名され勝利投手となった。しかし開幕勝利以降は不安定な投球が目立ち序盤には2軍落ちも経験したものの、8月27日の西武戦でホークスでは村田勝喜以来の2年連続二桁勝利を達成した。その後は4試合に登板したものの勝ち星を挙げることができず、勝利数は前年の2分の1となる10勝（7敗）に終わった。更に1試合に9失点した試合が三度もあったことなどもあり、規定投球回到達投手としてはリーグ最下位の防御率6.26を記録した。2005年のキャンプ中に既に開幕投手に指名されていたものの、開幕直前に右肩痛で離脱。4月27日の対北海道日本ハムファイターズ戦でシーズン初登板し、勝利。その後も破竹の勢いで勝ち星を重ね、8月24日のロッテ戦で自身2度目の14連勝を達成、プロ野球史上初となる「14連勝以上を複数回達成した投手」となった。8月31日のロッテ戦では1981年の間柴茂有に並ぶプロ野球タイ記録となる開幕15連勝を記録。キャリアで15連勝以上を二度記録したのは日本プロ野球初だった。8月は5勝0敗で、8月度月間MVPを受賞。しかし9月7日のオリックス・バファローズ戦では5回3分の1を投げ8失点を喫し敗戦投手となり、連勝はストップし、2点台前半を誇っていた防御率も2点台後半に転落。その後は1勝（0敗）を挙げ、シーズン通算では16勝1敗で2度目の最高勝率を獲得。防御率も2.92と2点台でシーズンを終えた。プレーオフでは第2ステージの第2戦に先発し、5回まで無失点に抑え、毎回の7奪三振を記録したが、6回に3点を失い、黒星がついた。最終戦にはブルペン待機したが出番はなく、チームも逆転負けを喫し、優勝を逃した。12月24日、ホークスの投手としては初の複数年となる、3年7億5000万円＋出来高で契約更改した。2006年、選手会長に就任。同年から2段モーションが禁止となり、キャンプで克服に取り組んだが、結局キャンプの最後までしっくりいかなかった。3月26日のロッテ戦で3度目の開幕投手を務め、8回2失点で勝利投手となった。5月23日の試合後には王から「優勝する気はあるのか！選手会で意見をまとめてこい！」と檄（げき）を飛ばされた。5月26日の中日ドラゴンズ戦で完封勝利を挙げ、交流戦で対戦した他リーグの全6球団から勝利した最初の投手となった。6月8日の読売ジャイアンツ戦では、脇谷亮太に投手内野安打を許しただけの、自身初となる無四球1安打完封勝利を挙げた。また、この試合では脇谷を牽制でアウトとしたため、打者27人で終了させる準完全試合を達成。王貞治に「ピッチングの神様が乗り移ったようだった」と言わしめた。交流戦開幕前までは7試合で3勝2敗（防御率2.29）と勝ち星が伸びなかったが、交流戦開幕後からオールスターまでは10試合8勝2敗（防御率1.73）、オールスター後は9試合で7連勝、3完封を含む7勝1敗（防御率1.37）と、終盤になるにつれ調子を上げた。4先発で4勝、2完封を記録した8月には月間MVPを受賞。同月に記録した2試合連続2桁奪三振での完封勝利は球団史上初だった。レギュラーシーズン最終成績は18勝5敗、防御率1.75、205奪三振、勝率.783を記録し勝利数・防御率・奪三振・勝率の投手四冠を達成。完封数もリーグトップで、1981年の江川卓以来、2リーグ分立後4人目となる投手五冠王を達成した。プレーオフでは10月7日の西武・第1ステージ第1戦、10月12日の日本ハム・第2ステージ第2戦に先発。右肩に不安を抱える斉藤の中4日登板は2000年以来のことだったが、チームはそれぞれ松坂、八木智哉に完封負けを喫した。2試合16回2/3で2失点（防御率1.08）という内容ながら、いずれも0-1で完投敗戦に終わり、サヨナラ負けを喫した日本ハム戦ではマウンドに片膝をつき涙を流した。この試合は2010年に実施された「現役監督・選手・コーチが選ぶ最高の試合Best9」の3位に、同「名場面・名勝負Best10」の5位にランクインした。10月23日、パ・リーグ史上初となる2度目の沢村賞を受賞。しかし同月24日に病院でメディカルチェックを受け「右肩の炎症」と診断され、楽しみにしていたという日米野球の出場を辞退。参加予定だった宮崎秋季キャンプも不参加が決定した。2007年3月24日のオリックス戦で、昨年に続き2年連続4度目の開幕投手を務めるも勝敗は付かず、チームは敗れた。4月26日、右肩の筋疲労で二軍落ちとなった。7月に復帰するも、10日以上の間隔を空けて登板した。監督の王は「本来の投球は来年からでいい。ただ存在感やリーダーとしての役割があるので一軍にいてもらいたい」と語っている。中10日以上、7回もしくは100球という限定登板ながら、オールスター明けは5勝1敗とチームを救い、時にはベンチに入り盛り上げ役にも徹した。10月8日のクライマックスシリーズ第1戦に先発したが、4回5失点で敗戦投手となった。第2戦は勝利するも第3戦で敗れチームは第1ステージで敗退した。翌年以降は故障の影響で登板できなかったためCS初戦の先発が現役最後のマウンドとなった。後に斉藤はこの2007年について、何十球投げたらもう感覚がなく、登板後は歩いて腕を振っているだけで亜脱臼という状態だったことなどを明かしている。2008年1月に右肩関節唇修復手術を行う。この年はリハビリに専念してシーズンを全休、9月に帰国してチームを裏から支え、翌年の開幕投手を狙うと宣言した。前年に沢村賞を獲得し、この年も球界トップクラスの成績を残したダルビッシュ有は契約更改で「来年はソフトバンクの斉藤さんが戻ってくるので（楽しみ）。」と発言していたが、斉藤の右肩の回復は思わしくなかった。2009年は全休。2010年2月には右肩腱板修復手術を受け、2010年も実戦登板なしに終わった。3月17日には写真週刊誌『フライデー』でタレントのスザンヌとの交際が報じられた。斉藤は同誌の取材に対し「彼女は大事な人です」と交際を認めたが、故障でシーズンを全休している選手が週刊誌に交際報道されるという事態を重く見られ、球団から厳重注意処分を受けた。