2006年11月30日にピーター・グリーンバーグを代理人としてボストン・レッドソックスと2年250万ドルで契約（3年目は計115試合登板達成で自動更新される年俸175万ドルの球団オプション）。背番号は巨人時代の最初の背番号と同じ37となった。2007年4月2日、開幕戦のカンザスシティ・ロイヤルズ戦（カウフマン・スタジアム）でメジャーデビュー。最初の打者ジョン・バックにメジャー史上7人目となる初球被本塁打を記録（ワールドシリーズ第4戦でもホームランを打たれており、シーズンの初球と最後の投球でホームランを打たれるという珍記録を作った）。この打席では、これまでの野球人生で『困ったら外角低めに投げろ』という投球術が野球のセオリーと言われてきたため、このセオリーがメジャーでは下位打者にすらまったく通用しなかったことに強いショックを受けたという。この被弾から岡島は短期間でカットボールを習得する。その後は制球が安定し、5月22日まで19試合連続で無失点に抑えた。4月は防御率0.71、WHIP0.63の好成績で月間最優秀新人を獲得。NPB/MLBを通じて初の公式タイトル受賞となった。メジャーデビュー当初は通訳が付いていなかったが、この活躍によって5月からジェフ山口が専属通訳に就くことになった。6月2日のニューヨーク・ヤンキース戦でメジャー初勝利。オールスター前まで13試合連続無失点を記録し、39試合の登板で2勝0敗4セーブ、防御率0.83、WHIP0.83の成績で折り返す。オールスターゲームにも最終インターネット投票（32人目）で選出されるが、登板機会は無かった。19日に失点し、連続無失点が15試合でストップ。8月以降は失点する試合が増える。9月のヤンキースで4失点された後、ポストシーズンに備え休養を与えられた。半月後のミネソタ・ツインズ戦に復帰登板し、2試合連続無失点に抑え、最終的にチーム最多となる66試合に登板し3勝2敗5セーブ、防御率2.22、WHIP0.97、リーグ3位の27ホールドを記録し、走者を置いたときの被打率はリーグ2位の.168だった。9月からは本拠地のフェンウェイ・パークでマウンドに上がる際に曲がかけられるようになり、『Okajima Oki-Doke』（オカジマ・オキドーキー）という地元ファンでのTATAMI（通訳のジェフ山口の友人でもある）が作ったアップテンポのテクノ調リズムの曲で、本人も「僕も歌っちゃう感じ。音楽で皆を元気づけることができれば、いいんじゃないですか」と喜んだ。ポストシーズンでは、コロラド・ロッキーズとのワールドシリーズ第3戦にマット・ホリデイから本塁打を打たれるまでは無失点に抑える。特にクリーブランド・インディアンスとのリーグチャンピオンシップシリーズ第7戦では、松坂大輔の後に6回から2番手で登板し、1点差を死守。この試合のインパクト・プレイ・オブ・ザ・ゲームに選ばれた。ワールドシリーズでは日本人メジャーリーガーの投手として初めて登板し、第2戦の6回一死一・二塁からカート・シリングの後を受けて2番手でリリーフして、2回2/3を無安打無失点4三振で完璧に抑えた。また、この試合が全米スポーツ番組が選ぶプレイ・オブ・ザ・ゲームに選ばれた。オフには、得票率46パーセントでMLB公式ウェブサイトによるファンが選ぶ最優秀セットアップ投手に選ばれた。年末にはNHK『第58回NHK紅白歌合戦』にゲスト審査員として出演する。2008年はツーシーム系の新球「ドキドキボール」を開発しスプリングトレーニングで試投するが、このボールが災いして手首を痛めてしまう。3月26日、東京ドームで行われたオークランド・アスレチックスとの開幕戦で勝利投手となる。なお、3月26日（米時間3月25日）は、当時大リーグ史上最も早い開幕日であり、この試合のみ日本で行われたことから、大リーグ史上最速開幕勝利投手達成日記録保持者となった。5月には手首の痛みが悪化したことによる速球の球威不足やチェンジアップの変化不足により月間防御率9.64と打ち込まれる。しかし、6月からは、前述のとおり封印していたカーブの握りをメジャー球に対応すべく改良して使用したり、投球フォームに緩急を付けて打者のタイミングを外したりするなど工夫を重ね、徐々に成績が向上し38登板で2勝2敗1セーブ、防御率2.82、WHIP1.40の成績で前半戦を折り返す。後半戦からは手首の痛みも和らぎ、ピンチでの登板も増えた。後半戦は25試合の登板で1勝0敗、防御率2.28、WHIP0.76と好調を続けた。手首痛の原因は疲労性腱炎と診断されたため、11月から投球行為は自粛している。この年まで計115試合登板を記録し、3年目の契約延長オプションが更新された。オフには友人とホノルルマラソンに出場。25km地点から休憩を挟みながらも6時間8分35秒で完走した。「ワールドシリーズに出場できなかったら参加する」と約束しており、シーズンオフから練習を積んでいたという。2009年、4月は防御率5.59、WHIP1.55と不調だったものの、4月末から6月初めにかけては15試合連続無失点を記録するなど好調を維持し、41試合の登板で3勝0敗、防御率3.32、WHIP1.07の成績で前半戦を折り返す。しかし後半戦は27試合の登板で3勝0敗、防御率3.52、WHIP1.56とやや調子を崩す。最終的にチーム最多登板を記録したが、右打者に対しての被打率.309と課題を残した。ポストシーズンではロサンゼルス・エンゼルスとのディビジョンシリーズ第3戦、9回表逆転された場面より登板し、打者一人を抑えた。オフには契約が終了しFAとなるはずだったが、代理人のピーター・グリーンバーグがレッドソックスと結んだ契約が、球団に6年間の保有権があるというドラフトで入団した新人選手と同じ内容だったことが判明。そのためグリーンバーグとの契約を解除し、新たにホセ・ローゼンと代理人契約を結び、レッドソックスと1年275万ドル＋出来高で契約を結んだ。2010年は開幕から調子が上がらず2勝2敗、防御率6.00、WHIP1.88で前半戦を終える。7月25日のシアトル・マリナーズ戦後には会見を拒否し地元メディアからの批判を受けたが、その後ESPNのインタビューで「試合後は精神的にも落ち込んでいるので、少し時間がたってから話した方が良いと思った」と説明した。最終的にメジャー入り後の自身ワーストの成績に終わるも、右大腿裏の故障から復帰した8月29日以降は防御率1.32、WHIP0.88と好投を続けた。DL入り前の不調の原因についてメディアには「今年1年、足をかばいながら投げていた。それが腰にもきて、DL入りにつながったと思う。プレーオフに行けないのは残念だが、オフはしっかりと体のケアをして、来年をいい形で迎えたい」と語ったが、実はチームスタッフとのトラブルによる精神的な問題が原因だったという。オフには翌年の契約を提示されずノンテンダーFAとなる。2011年1月10日にレッドソックスと1年契約で再契約を結ぶ。この時、レッドソックスの他にも岡島の尊敬する選手が在籍しメジャーで力を持ったチームからのオファーもあったが、家族の住環境を重視し、提示額が低くてもレッドソックスとの契約を決めたという。スプリングトレーニングでは7試合の登板で防御率5.14、WHIP1.57と結果を残せず、招待選手としてスプリングトレーニングに参加したデニス・レイエスが11試合の登板で防御率0.84、WHIP0.75と好成績を残したこともあり、レッドソックス移籍後初めてAAA級ポータケットで開幕を迎える。ポータケットではWHIP0.35で無失点で、4月18日にメジャーに昇格したが、5月18日にはチームがトレードでフランクリン・モラレスを獲得したことに伴いDFAとなり、24日には40人枠から外れAAA級ポータケットに降格。ポータケットでは34試合の登板で8勝1敗、防御率2.21、WHIP0.94の成績を残し、チームのポストシーズン出場に貢献。10月にはホセ・ローゼンとの契約が切れ、アーン・テレムと代理人契約を結ぶ。12月28日にニューヨーク・ヤンキースとマイナー契約を結んだが、翌年2月17日にフィジカルチェック（身体検査）の結果、左肩に異常が見つかったとして、契約は無効となった。