早朝や夕方のアニメを思わせるようなほのぼのとした作風と「フレンズ」たちの直感的な言動（通称「フレンズ語」）が反響を呼び、Twitter上では「君は○○が得意なフレンズなんだね!」といったつぶやきが相次いだ。オープニングテーマである「ようこそジャパリパークへ」がiTunesの総合ランキングで一時3位を記録したほか、シンガーソングライターの星野源は自身がパーソナリティを務めるラジオ番組『星野源のオールナイトニッポン』で本作のオープニングテーマ「ようこそジャパリパークへ」を1日60回聞いていると絶賛した。星野は最終話を視聴後、自身のトークイベントでもけものフレンズを取り上げ「すっごい少人数で作っているアニメらしいんですけど、“こういうことがやりたいんだ!”という情熱が迫ってくる感じがしてグッときましたね」とコメントした。ロックバンド・GLAYのギタリスト、HISASHIも視聴しており、第11話を視聴後に「ようこそジャパリパークへ」のギターアレンジをニコニコ動画に投稿した。また、インターネット上には本作の二次創作が公開されたほか、「フレンズ」たちのセリフを基にしたプログラミング言語（BrainfuckやPrologの亜種）を開発する者も現れた。2017年2月15日にNHK総合のニュース番組『ニュースチェック11』が『けものフレンズ』を取り上げ、アニメをきっかけに実際の動物を見ようと「動物園に行ってきた」という人の投稿がSNS上で増えていると報道した。ハフィントン・ポストが東京・日野市の多摩動物公園に問い合わせると「『けものフレンズ』がきっかけで来園者が増えているかどうかは何とも言えませんが、動物園に興味・関心をもっていただけるのはありがたいです」と話した。けものフレンズの公式Twitterもこのことに反応し「応援してくれる皆さんが動物園へ足を運んでくださるのが何よりうれしいです。プロジェクト立ち上げ当初から話していたことなので」とツイートした。ニコニコ動画で配信されている本作の第1話の再生回数が配信から1か月で100万回を突破した一方で、先述の通りゲームのサービスは既に終了して再開の予定もなく、『月刊少年エース』で連載されていた漫画版はアニメの人気に火がつく直前の1月26日に発売された2017年3月号で最終回を迎えてしまい、HiBiKi Radio Stationで配信されているラジオは毎週から隔週放送へと縮小され、アニメの人気とは逆にどんどん他メディアは終了・縮小している。このことを取り上げたねとらぼのコンタケは「プロジェクトがうまくいっていなかった」「アニメの放送も終わったらひっそりとプロジェクト自体を畳んで終わり……という流れになりかけていたところに起こったのが今回のフレンズ大フィーバー」と評した。ニコニコ生放送での3月23日の第11話配信が、「アクセスが集中しております」というエラーメッセージが表示され、視聴できないトラブルが発生した。これを受けてけものフレンズの公式ツイッターが「本日の『けものフレンズ』第11話のニコニコ生放送の配信において、瞬間的なアクセス集中が発生し、視聴画面にアクセスしづらい状況が発生しました。ご迷惑をお掛けしまして申し訳ございません」と謝罪し、翌日の24日23時に再配信すると発表した。3月25日に配信されたテレビアニメ「けものフレンズ（けもフレ）」の振り返り一挙配信が、これまで1位だった魔法少女まどか☆マギカ（まどマギ）日台同時一挙配信（2011年6月配信）を超えて歴代ニコニコアニメスペシャル史上最多コメント数を達成した。配信終了後の「今日の番組はいかがでしたか?」というアンケートでは、「とても良かった」が97.6%と高評価だった。4月14日にはどうぶつビスケッツ×PPPがテレビ朝日系『ミュージックステーション』に出演、本作オープニングテーマ「ようこそジャパリパークへ」を披露した。歌唱前にサーバル役の尾崎由香が司会者のタモリに対して「動物で何か似ていると言われたことはあるか」と質問し、タモリは「イグアナかな」と答えると、尾崎は「すっごーい! タモリさんはイグアナのフレンズなんだね!」と反応し、タモリが困惑しながらも笑顔を振りまいた事が話題となった。後日尾崎は「あんなこと普通は絶対タモリさんに言えません、サーバルだったから言えたようなものです」と振り返っている。NHK総合では4月15日 2:15 - 2:45（14日 26:15 - 26:45）に『ダーウィンが来た! 〜生きもの新伝説〜』のサーバルを取り上げた回「サバンナのネコ 強烈パンチ!（本放送：2007年12月16日）」を再放送。これは本作の終わったことを惜しむファンの急増を鑑みたものだとしている。インターネット上のブームに対してアニメーション制作を担当したヤオヨロズの取締役・福原慶匡は「正直なにが起きているのか困惑していますが、吉崎先生とたつき監督が丁寧に企画を練り上げた結果と思います。ファンの皆さんがどんどん楽しみ方を見つけてくださるのでスタッフ一同、逆に皆さんの反応に楽しませていただいています」とコメントした。最終話放映後のインタビューで福原は、参考にした作品として『アイカツ!』を挙げ、夕方に放送しても大人も子供も観てもらえるような作品にしたいと思っていたと述べた。テレビ東京の代表取締役社長・高橋雄一（当時。現・テレビ東京ホールディングス会長）は「私もウェブの書き込みを見ましたが、ああいう形で大きな話題になり、盛り上がるのが今のアニメのすごいところ。面白い現象だと思ったし、（ファンが）世界観の解釈にまで触れていたのには驚いた」「現在のアニメ文化を考えるうえでも興味深い作品でした」とコメントした。また2017年4月の定例会見では本作について自ら編成部に働きかけるほどの積極的に再放送への意欲を示した。番組最高視聴率は2017年3月29日未明（28日深夜）放送の第1期第12話（最終話）で記録した1.1%（ビデオリサーチ調べ、関東地区・世帯・リアルタイム）。「けものフレンズBD付オフィシャルガイドブック」の1巻2巻の販売累計（1巻と2巻の合計）で12万部を突破していることがツイッター公式アカウントで公表された。また、2017年6月7日に発売されたドラマ&キャラクターソングアルバム「Japari Café」とオリジナルサウンドトラックが2017年6月19日付のオリコンチャート週間CDアルバムランキングにおいて、チャート史上初となるアニメ関連アルバムの1・2位独占を果たしている。2017年7月21日、テレビ東京系列にて2017年8月14日から29日までの月曜日から金曜日の朝7時30分からの再放送が決定した。深夜枠で放送していたアニメ番組が放送終了からわずか4ヶ月半後に朝の時間帯での異例の再放送となる。テレビ北海道、テレビせとうち、TVQ九州放送では初放送となる。2017年8月1日、ニコニコ動画で第1期第1話の再生数が933万回に達し、長らくニコニコ動画のアニメカテゴリの再生数で1位だった『ご注文はうさぎですか?』第1話を追い抜いた。放送終了後からファンによりMMDアニメや紙芝居、漫画、イラストなどの二次創作が多数制作され、ネット上にアップロードされているが、公式側はこれらをガイドラインに乗っとったものであれば、制作を歓迎している。2017年8月24日、ニコニコ動画の第1話の再生数がアニメタグ・公式配信動画で史上初となる1000万再生を突破した。2017年11月、新語・流行語大賞2017にノミネートした。2017年12月23日、「Twitterトレンド大賞2017」にコンテンツ・オブ・ザ・イヤー部門「Twitter Anime of the year」に選出され、監督のたつきがペンギンのかぶりもの姿で、降板騒動以降初めて公の場に姿を見せた。