この土地に人が居住していた最古の痕跡は、紀元前3000年に遡る。ガスパル・デ・ポルトラ率いるスペイン人の入植者が1769年11月2日に到達したのが、記録されている中ではヨーロッパ人による最初のサンフランシスコ湾到達であるが、それまで、インディアン部族オーロネ族のグループがいくつかの小さな村に分かれて住んでいる状態であった。その7年後の1776年3月28日、スペイン人によってサンフランシスコ要塞が築かれ、続いてサンフランシスコ・デ・アッシス伝道所が建設された。1821年、スペインからのメキシコ独立革命により、この地はメキシコの一部となった。メキシコの統治の下、伝道所の制度は徐々に廃止され、その土地は民営の牧場に転換されていった。1835年、イギリス人ウィリアム・リチャードソンが現在のポーツマス・スクエアに当たる船着場近くに初めて独立の自作農場を作った。彼は、フランシスコ・デ・ハロ市長とともに街路計画を立て、イェルバ・ブエナと名付けられたこの街にアメリカの入植者が集まってくるようになった。米墨戦争中の1846年7月7日、アメリカ軍のジョン・スロート代将がカリフォルニアをアメリカの領土と宣言した。翌1847年、イェルバ・ブエナはサンフランシスコと改名され、メキシコはグアダルーペ・イダルゴ条約で正式にこの一帯の領地をアメリカに割譲した。サンフランシスコは、港として、また海軍基地としても絶好の立地にあったが、当時はまだ住みにくい小さな植民地であった。ところが、カリフォルニア・ゴールドラッシュによって、金を求めて多くの人が押し寄せた。サワードウ・ブレッドを携えた人夫がこの街に集まり、人口は1848年の1000人から1849年には2万5000人へと増加し、競合するベニシアを超えるようになった。莫大な富を手に入れられるという望みは大きく、船で到着した者は金鉱へと駆け出し、港にはたくさんの船のマストが立ち並んだ。サンフランシスコに市場ができると東海岸と西海岸を「陸路のパナマ」で繋いだ航路ができ、米国は本格的に太平洋航路の開拓に乗り出すことになる。1850年協定によってカリフォルニアは州の資格を得、アメリカ軍はサンフランシスコ湾を防衛するためゴールデンゲート海峡の砦フォート・ポイントと、アルカトラズ島の砦を築いた。1859年のカムストック鉱脈をはじめとする銀の発見も、急速な人口増大を更に後押しした。鉱山の一旗組の中には無法者も多く、バーバリコースト地区は、犯罪、売春、ギャンブルの巣窟として悪名をとった。ゴールドラッシュで成功した多くの企業家が、その財を元手に事業を展開した。1852年にはウェルズ・ファーゴが設立され、1864年にはカリフォルニア銀行が設立された。サンフランシスコ港の発展により、街は交易の中心地となった。リーヴァイ・ストラウスは衣類の事業を、ドミンゴ・ギラーデリーはチョコレート製造業を始めた。様々な移民労働者の存在により、街には多様な文化が入り交じり、例えば中国人の鉄道労働者によってチャイナタウンが生まれた。1873年にケーブルカーが敷かれ、クレイ・ストリートの急な坂を上るようになった。ビクトリア様式の家々が立ち並ぶようになり、広い公園の必要が叫ばれるようになって、ゴールデン・ゲート・パークの計画につながった。学校、教会、劇場、その他様々な施設が建てられた。サンフランシスコ要塞は、太平洋岸におけるアメリカの最も重要な軍事施設となった。20世紀を迎える時点で、サンフランシスコは、その華やかさ、豪華なホテル、ノブヒル地区のけばけばしい邸宅、そして芸術の繁栄で知られるようになった。1906年4月18日午前5時12分、サンフランシスコ地震がサンフランシスコ市内及びカリフォルニア北部を襲った。建物は倒壊し、破裂したガス管が引火して火災が発生し、数日間にわたって街中を焼き尽くした。水道管は使えなくなっていたので、サンフランシスコ要塞の砲兵隊は建物をダイナマイトで破壊することで防火帯を作り、火を封じ込めようとした。街の4分の3以上が灰燼に帰し、ダウンタウンの中心部はほとんど焼けてしまった。当時の記録によれば、498人が命を落としたとされるが、現代の推計では死者は数千人に上るだろうと考えられている。市の人口40万人のうち半数以上が住む家を失った。避難者は、しばらくの間、ゴールデン・ゲート・パークや、要塞や、海岸などに設けられた間に合わせのテント村で生活した。また、サンフランシスコの東のイーストベイまで移住した人も多い。その後、復興が急ピッチで進んだ。街路を一から設計しなおすよう求める声もあったが、サンフランシスコ市民は、スピードを優先した。アマデオ・ジアニーニが創設したバンク・オブ・イタリー（後のバンク・オブ・アメリカ）は、生計の手段を奪われた人々に貸出しを行った。ノブヒル地区の倒壊した邸宅は、豪華ホテルとなった。サンフランシスコ市庁舎は、見事なボザール様式で再建され、1915年のサンフランシスコ万国博覧会でその再生が祝われた。その後、サンフランシスコは、金融センターとしての地位を強固なものにしていった。1929年のウォール街大暴落の時でさえ、サンフランシスコの銀行は一つも破綻しなかった。世界恐慌の最中も、サンフランシスコではサンフランシスコ・オークランド・ベイブリッジ（1936年完成）とゴールデン・ゲート・ブリッジ（1937年完成）という2大プロジェクトが同時に進行していた。なお、同じころ、軍事施設だったアルカトラズ島が連邦刑務所となり、アル・カポネ、マシンガン・ケリー、「バードマン」と呼ばれたロバート・フランクリン・ストラウドなどがここに収容された。さらに、1939年から1940年にかけては2度目の国際博覧会となるゴールデン・ゲート国際博覧会が開かれ、その会場として湾内に人工島トレジャー島が造成された。第二次世界大戦中、ハンターズ・ポイント海軍造船所は軍事活動のハブとなり、フォート・メイソンが太平洋戦域に出発する兵士の乗船場となった。雇用の爆発的な増大により、特に南部からのアフリカ系アメリカ人が職を求めて集まってきた。戦後、港に帰ってきた復員兵や、それまでに集まっていた労働者の多くが、そのままサンフランシスコに留まった。1945年、国際連合憲章がこの地で起草され、署名されたほか、太平洋戦争を正式に終結させるサンフランシスコ平和条約が締結された。1950年代・1960年代の都市開発プロジェクトにより、市西部の取り壊しと再開発が進み、新しい高速道路の建設が始まった。もっとも、間もなく市民の反対運動が起こり、建設は間もなく停止に追い込まれた。1972年、トランスアメリカ・ピラミッドビルが完成した。1980年代にはサンフランシスコの「マンハッタン化」が進み、ダウンタウンに多数の高層ビルが立ち並ぶようになり。港湾機能が次第にオークランド港に移転していくに伴って、市の製造業人口は減少を始め、代わって市の経済における重要性を増したのが観光である。郊外の発展が著しく、白人人口が市内を去り、アジア系・ラテンアメリカ系移民が流入した。また、戦後、サンフランシスコはアメリカのカウンターカルチャーの舞台でもあった。1950年代、ビート・ジェネレーションの作家たちによってサンフランシスコ・ルネッサンスが提唱され、ノースビーチ地区がその中心地となった。バークリーやオークランドとともに、サンフランシスコはアメリカでもベイエリアのリベラルな都市として知られるようになった。1960年代には、ヒッピーがヘイト・アシュベリー地区に集まり、1967年のサマー・オブ・ラブでその頂点を迎えた。1970年代には、サンフランシスコは性的少数者（LGBT）の権利運動の中心地となり、カストロ通りはゲイ・タウンとして著名になった。活動家のハーヴェイ・ミルクがサンフランシスコ市会議員に当選したが、1978年、ジョージ・マスコーニ市長とともに暗殺された。1989年にはロマ・プリータ地震が、サンフランシスコを含むベイ・エリアを襲った。マリナ地区やSoMa（サウス・オブ・マーケット）地区では建物の倒壊が激しく、エンバカデロ・フリーウェイ（州道480号）や、セントラル・フリーウェイの多くの部分が崩落した。なお、こうした高速道路の破壊を機に、市は歴史的な街並みの再建へ転じることになった。1990年代後半のインターネット・バブル（ドットコム・バブル）の中、ベンチャー企業が経済の原動力となった。多くの起業家やコンピューター・アプリケーション企業がこの街に集まり、続いてマーケティングや営業の専門職が住むようになって、一時期は荒廃していた地区でジェントリフィケーションが進んだ。2001年、バブルが崩壊すると、これらの企業の多くが倒産し、その従業員も街を去った。とはいえ、その後も、ハイテク産業と起業家精神は、サンフランシスコの経済を支える屋台骨であり続けている。