2015年、オープン戦で中継ぎとして好成績を残したことや、前年にクローザーを務めた三上朋也が故障したことから、開幕直前に中畑清一軍監督から急遽、クローザーに任命された。3月28日に開幕カードの読売ジャイアンツ戦でプロ初登板を果たすと、3月31日の対広島東洋カープ戦（横浜スタジアム）でプロ初セーブを記録した。4月22日の対阪神タイガース戦から5月8日の対巨人戦にかけて、9試合連続セーブ（NPBの新人投手による公式戦記録）を達成。5月には、月間10セーブのNPB新人投手記録を樹立するとともに、5月22日の対阪神戦（いずれも横浜）でチームのサヨナラ勝利によってプロ初勝利を挙げた。このような活躍を背景に、オールスターゲームにも、セントラル・リーグ（セ・リーグ）抑え投手部門のファン投票1位で出場。7月17日の第1戦（東京ドーム）では、セ・リーグ選抜のクローザー（5番手投手）として初登板を果たした。9月4日の対巨人戦（いずれも横浜）でプロ入り後初の救援失敗を経験するも、シーズン通算では2勝4敗37セーブ7ホールド、防御率1.92を記録し、DeNA選手としては初となるセ・リーグ新人王に輝いた。前身球団を含めれば、新人選手および投手からの選出は、大洋ホエールズ時代（1977年）の斉藤明雄以来38年ぶりだった。シーズン終了後には、第1回WBSCプレミア12に日本代表として参加。大会後の契約交渉では、推定年俸5,000万円（球団の新人選手では最大の3,500万円増）という条件で契約を更改。さらに、コンディショニング管理や英語を学ぶ目的で、12月上旬から2週間にわたって単身でロサンゼルスへの短期留学を敢行した。2016年、アレックス・ラミレス新監督の方針で、前年に続いてクローザーを任された。オープン戦期間中の3月6日には、京セラドーム大阪で開かれた「侍ジャパン強化試合 日本 vs チャイニーズタイペイ」第2戦に、日本代表の5番手投手として8回裏に登板。1イニングを三者凡退に抑えた。レギュラーシーズンの前半戦では、2度の救援失敗があったものの、32試合の登板で2勝2敗4ホールド20セーブを記録。2年連続でオールスターゲームファン投票でセ・リーグ抑え投手部門の1位を獲得すると、本拠地・横浜スタジアムでの第2戦（7月16日）9回表に、6番手投手として「凱旋登板」を果たした（試合は5 - 5のスコアで引き分け）。この登板では、帝京高校時代の1学年先輩である原口文仁捕手と7年振りにバッテリー組んだ。しかし、8月に入ると、公式戦4日連続の救援登板でいずれも失点。4試合で合計10失点を喫した影響で、月間の防御率が15.12に達するほどの不振に陥ったが、山崎への信頼が強いラミレスの方針でプロ入り後初の出場選手登録抹消を免れた。一時はセットアッパーの三上や田中健二朗がクローザーを務めたり、ビハインドの場面からの救援登板を経験したりしたが、9月以降は復調。レギュラーシーズン全体では、防御率（3.59）が前年より悪化したものの、通算33セーブで2年連続のシーズン30セーブを達成した。新人扱いでNPBの球団へ入った後に、入団1年目から2年続けて公式戦で30セーブを記録した投手は山崎が初めてである。チームがレギュラーシーズン３位で迎えたポストシーズンでは、巨人とのクライマックスシリーズ（CS）ファーストステージ（東京ドーム）において、第1戦（10月8日）と第3戦（10月10日）でセーブを挙げた。チームの1勝1敗で迎えた第3戦では、1点を勝ち越した直後の延長11回裏に登板。嶺井とのバッテリーで巨人打線を無失点に抑えたことによって、チームは勝利とともにファイナルステージへの進出を決めた。チームは広島とのファイナルステージに敗れて日本シリーズへの出場に至らなかったが、山崎自身はシリーズ終了後の「侍ジャパン 野球オランダ代表 野球メキシコ代表 強化試合」に日本代表として参加。オランダ戦とメキシコ戦で、1試合ずつ救援登板を経験した。2017年、チームメイトの石田健大と共に、第4回ワールド・ベースボール・クラシックの日本代表の指名投手枠で選出されたことから、日本代表が投手を入れ替える目的でこの枠を利用した場合には、2次ラウンド以降に代表へ招集される可能性があった。ただし、実際には利用に至らなかったため、山﨑も石田も本大会への出場は見送られた。レギュラーシーズンでは、開幕を一軍のクローザーとして迎えたものの、4月13日の対阪神戦・4月14日の対ヤクルト戦で2試合連続救援に失敗。同月16日の対ヤクルト戦からは、この年に入団したスペンサー・パットンのクローザー起用を前提に、セットアッパーへ再び転向した。転向後は、セットアッパーとしての登板15試合すべてを無失点で凌いだほか、1勝0敗11ホールドを記録するほど復調。その間にパットンの投球内容が安定しなかったことも背景に、ラミレスの要請で5月20日の対巨人戦（いずれも横浜）でクローザーに復帰したところ、1回無失点という内容で4月9日の対中日戦（ナゴヤドーム）以来18登板試合振りのセーブを記録した。このようにポジションを転々としながらも、球団からのノミネート選手としてセ・リーグの抑え投手部門に名を連ねたオールスターゲームのファン投票では、入団以来3年連続の得票数1位を獲得。3年連続の出場を果たした。後半戦ではクローザーに定着。8月25日の対ヤクルト戦（神宮）で、公式戦3年連続20セーブを達成した。NPBの球団と新人扱いで契約した投手が、入団1年目から3年連続で公式戦20セーブを記録した事例は山崎が初めてである。レギュラーシーズン全体では、セ・リーグ最多の68試合に登板。セーブ数を26にまで伸ばしたものの、阪神のラファエル・ドリスがリーグトップの37セーブでシーズンを終えたため、最多セーブ投手のタイトル獲得までには至らなかった。チームがレギュラーシーズン3位で迎えたポストシーズンでは、CS通算6試合の登板で2セーブをマーク。チームのCS突破で臨んだ福岡ソフトバンクホークスとの日本シリーズでも3試合に登板した。2試合目に当たる横浜での第5戦（11月2日）では、8回表2死1・2塁からの登板で1点のリードを守り切った末に、シリーズ初セーブを記録。しかし、2日後（11月4日）に福岡ヤフオク!ドームで催された第6戦では、1点リードの9回裏1死無走者から内川聖一に同点本塁打を浴びた。結局、チームは山崎降板後の延長11回裏にサヨナラ負けを喫したことによって、19年振りの日本シリーズ制覇を逸している。日本シリーズの終了後には、第1回アジア プロ野球チャンピオンシップに日本代表として参加。韓国代表との初戦（11月16日）では、1点ビハインドの9回表に登板すると、韓国打線を三者凡退に抑えた。日本代表は、9回裏に同点へ追い付くと、山﨑降板後の延長10回裏にタイブレークからサヨナラ勝利。韓国代表と再び対戦した11月19日の決勝では、セーブの付かない7点リードの9回表に登板すると、三者凡退に抑えて優勝決定の瞬間をマウンドで迎えた。2018年、レギュラーシーズンの初登板だった4月1日の対ヤクルト戦（横浜）から、4月21日に神宮球場で催された同カードまで、8登板試合連続セーブを記録。4月10日の対巨人戦（東京ドーム）では、シーズン4セーブ目を挙げ、NPB通算100セーブを日本人投手最速（NPB入りから4年目）で達成した。この年も4年連続でオールスターゲームファン投票でセ・リーグ抑え投手部門の1位を獲得し、4年連続で出場する。最終的に自己最多タイの37セーブを記録し、自身初タイトルとなる最多セーブ投手を獲得した。2019年、このシーズンも引き続きクローザーとして起用され、前半戦では31試合に登板し1勝1敗16S防御率1.20の好成績を残し、5年連続でオールスターゲームファン投票でセ・リーグ抑え投手部門の1位を獲得し、5年連続で出場。後半戦2試合目となった7月17日の広島東洋カープ戦に抑え投手として登板し、3者凡退に抑えプロ入りからの通算150セーブを達成した。26歳9ヶ月での達成は、馬原孝浩および永川勝浩が記録した28歳7ヶ月を上回るNPB最年少記録である。12試合に登板した7月には、1勝7セーブ2ホールド、防御率0.75をマークし、セ・リーグ投手部門の月間MVPを初めて受賞した。最終的にはセ・リーグで唯一となる30セーブを記録し、シーズン終了を待たずして2年連続の最多セーブ投手を獲得した。