フィリピンに到達した初のスペイン人は1521年のマゼラン率いるスペイン船団である。マゼランはフィリピンにたどりつくと、鎧と槍、火縄銃、大砲などの武器の威力を背景に部族長たちに対してスペイン王への服属および朝貢とキリスト教に改宗したセブ王への服従ならびにキリスト教への改宗を要求。部族長を次々と服従させていった。しかしイスラムの部族長ラプ＝ラプはこれを拒絶した。マゼランは激怒し、1521年4月27日、ラプ＝ラプ討伐のためマクタン島へ軍を派遣した。ラプ＝ラプ軍は甲冑で身を固めたスペイン兵の足が無防備なことを見抜くなど、巧みな戦術によってマゼラン軍を破り、ついにマゼラン本人を殺害した。リーダーを失ったマゼランの配下たちは退却していった（マクタン島の戦い）。スペインは1529年にフィリピンの領有をサラゴサ条約をもってポルトガルに認めさせた。1543年にはルイ・ロペス・デ・ビリャロボス率いるスペイン船団がサマール島とレイテ島に到着、この島々にフェリペ皇太子（後のフェリペ2世）にちなみ「ラス・イスラス・フェリピナス (Las Islas Felipinas,フェリペナス諸島) 」と命名した(「フィリピン」の国名の由来)。1565年、ミゲル・ロペス・デ・レガスピ遠征隊がメキシコからセブ島に到着し占領、植民基地を作った。セブ島はヌエバ・エスパーニャ（新スペイン）副王領の一部となる。レガスピはこの帰路にフィリピンからメキシコに向かう航路を発見し（当時は帆船なので来た航路をそのまま引き返すことができなかった）、メキシコとフィリピンの間でガレオン貿易を始めた。ただしポルトガルやフィリピン原住民に最初の拠点セブを追われ、本格的な支配を開始できたのはフアン・デ・サルセードらによる1570年のマニラ征服と1571年のマニラ市の設置からだった。当時のマニラには日本人も20人ほど住んでいた。征服されたフィリピン原住民は植民地時代の初期にはエンコミエンダ制の下でスペイン人の征服者によって分配され、分配された徴税権や労働徴発権と引き換えにスペイン人はフィリピン原住民に対してカトリックの布教を行うことを義務付けられたが、エンコミエンダ制は原住民組織への打撃が大きかったため、17世紀前半に廃止された。広大なスペイン帝国の中で、フィリピン総督領はメキシコ市を首府とするヌエバ・エスパーニャ副王領の一部となり、ヌエバ・エスパーニャ副王の下で総督を頭とする行政組織が体系化され、州（アルカルデ）、町（プエブロ）、村（バリオ、バランガイ）が行政区画として再編され、総督の権力を監視するためにアウディエンシアが置かれた。スペインは当初、トルデシリャス条約に抵触せずに香料を産出する地を求めてフィリピンを征服したが、フィリピンでは期待された香料は発見されなかったため、交易中継地として扱われることになった。1573年には初めて中国産品がメキシコにまで運ばれ、ガレオン貿易が始まった。季節風を利用して年に一隻のガレオン船がマニラからアカプルコまで太平洋を横断したガレオン貿易により、アカプルコから山を超えたカリブ海岸のベラクルスを中継してヨーロッパにまでアジアの産物が送られた。さらに、マニラからは1581年と1582年に南米ペルー副王領のカヤオにまでガレオン船が送られたが、ペルーとマニラの貿易は1631年に禁止された。ガレオン貿易のスペイン側からの決済にはメキシコ銀が用いられた。スペインのフアン・ゴンサーレス・デ・メンドーサは1585年出版のシナ大王国誌(Historia de las cosas más notables, ritos y costumbres del gran reyno de la China)で当時のフィリピンについても言及しており、それによると中国からフィリピンに絹や陶磁器などが非常に安くもたらされ、フィリピンから中国へは金製品やスペイン銀貨などが支払われていた。また、中国の張燮は1617年の東西洋考の中で「フィリピンからの品にフィリピン産のものは何も無く、夷人の銀貨ばかりである」と記している。スペイン入植後、浸透した貨幣経済によって原住民はたちまち居住地を借金の代わりに取り上げられ、スペインからの入植者も増えた。1578年には近隣の有力なイスラム国だったブルネイがスペインに破れたことでイスラム勢力の力が弱まり、1587年にマニラ近郊で首長が反乱を計画したものの、翌年発覚して数名が絞首刑後晒し首となっている（トンドの謀議）。当時スペインで布教していたカトリック教会は、スペイン本国からの仕送りが少なく、ガレオン貿易の収益を重要な資金源としていたため、貨幣経済の浸透を止めることは無かった。スペインは荒地の開拓を積極的に進めたが、その労働力をフィリピン原住民に頼り、結果としてスペインによる土地支配が進んでいくことになった。また、信者が遺言で土地を教会に寄進することもあり、スペイン占領末期には全耕作地の7%ほどを占めるようになった<。1591年豊臣秀吉は、長崎で貿易を営む原田喜右衛門の部下である原田孫七郎を使者として、スペイン領フィリピンに日本国への朝貢を要求する内容の書状を持ってマニラのスペイン領フィリピンの総督ゴメス・ペレス・ダスマリニャスへ遣わした。1592年、豊臣秀吉によって朱印船貿易がおこなわれ、日本人がスペイン商人を相手とする通商が発展していった。貿易に従事する多くの日本人が東南アジアに移り住み各地で日本人町を形成し、フィリピンにもマニラなどに日本人町が作られた。1570年には20人ほどだった日本人居住者も、17世紀には1500人、最盛期には3000人にもなった。大名の高山右近も日本追放によってマニラを訪れフィリピン総督、フアン・デ・シルバらが歓迎している。しかし1633年から順次施行された日本の鎖国令によって、これらの都市は衰えた。この後、サルセド総督統治時代のフィリピンを日本の川淵久左衛門が訪れており、1671年の口述筆記『呂宋覚書』として残されている。ガレオン貿易の進展に伴って中国人や日本人が移住し、また、黒人がヌエバ・エスパーニャから連行され、マニラ城外に居住区を築いた。特に中国人はガレオン貿易とフィリピン植民地経営に当たって決定的に重要な役割を果たした。1637年には中国人の人口は約2万人に達し、17世紀から18世紀にかけてフィリピン総督による弾圧もあったものの、中国人は現地人女性と通婚してメスティーソ（混血）と呼ばれる社会階層を築きあげ、フィリピン社会に同化した。18世紀半ばの三度に及ぶ中国人追放令発令後、中国系メスティーソは地方の商業に進出したが、19世紀のマニラ開港後は総督府の中国人移民奨励の影響もあって新規に移民した中国人商人が在来の中国系メスティーソに代わった。フィリピンには世俗教会よりも修道会の進出が進んだが、修道会もガレオン貿易に積極的に参加し、フィリピン植民地経済を支えた。しかし、全体として高温多湿の過酷な気候条件と地理的な遠隔さ、経済的な魅力の不足から、スペインからフィリピンへの入植は進まなかった。スペイン人はフィリピン植民地化の過程で、フィリピン諸島全土を植民地化できた訳ではなかった。特に南部のホロ島やミンダナオ島のムスリムはスペイン人に対して頑強に抵抗し、300年以上に渡ってモロ戦争と呼ばれるスペインとイスラーム勢力との間の抗争が続けられた。また、スペイン支配地域でもカトリック化した原住民の反乱が相次いだ。17世紀に入ると、政治的にスペインと対立し、東アジアへの進出が盛んだったオランダ連合東インド会社によるフィリピン攻撃が1610年、1660年と断続的に行われた。ヌエバ・エスパーニャ副王政府はこうしたオランダによるフィリピン攻撃からの防衛費をも負担した。1603年には、マニラで最初の華人反乱が起きている。1621年から1621年にかけてBankaw Revoltが起こった。18世紀に入ると、七年戦争の最中の1762年にそれまでフィリピンとの密輸を続けていたイギリス東インド会社によってマニラが占領された。イギリス人は1764年にフィリピンから撤退したが、この事件はスペインによるフィリピン経営のあり方を再考させる一つのきっかけとなり、カルロス3世のボルボーン改革によってフィリピンにもタバコの強制栽培、専売制度の確立(1782)や王立フィリピン会社の設立(1785)など、プランテーション農業を基盤とした開発型植民地への転換を目指した政策が導入された。1809年にはイギリスがマニラに商館を設立した。スペインのフィリピン経営における商品作物の栽培や鉱山開発は失敗に終わったが、イギリス海賊の跳梁やメキシコ独立戦争の影響のため1815年にガレオン貿易が廃止され、19世紀初めにフィリピンは重商主義的植民地支配から自由主義的植民地支配に移行した。1834年にマニラが正式に開港されると、自由主義の下で輸出向けの商品作物の栽培が進み、マニラ麻や砂糖、タバコなどがアメリカ合衆国とイギリスの市場に向けて生産される一方で、商品作物栽培のための土地所有の集中を招き、アシエンダと呼ばれる大土地所有制度が確立されて農民の小作農化が進んだ。