第二次大戦が終わると、ドイツや日本の戦後処理やヨーロッパ地域の経済復興などでの対立が顕在化し、新たに発足した国際連合、特にその安全保障理事会などを舞台にして、両国関係は再び悪化した。チャーチルが「鉄のカーテン」と呼んだヨーロッパの東西分断は、1947年3月にアメリカがトルーマン・ドクトリンを発表して反共主義政権のトルコとギリシャに大規模援助を行い、同年6月にアメリカが提案したマーシャル・プランをソ連が拒否した事でより明確になり、1948年のチェコスロヴァキア2月クーデターや同年4月のベルリン封鎖開始で冷戦の開始が決定的になった。これはアメリカの駐ソ代理大使だったジョージ・ケナンが提唱した「対ソ封じ込め政策」を根本にし、アメリカは西ドイツや日本での占領方針の重点を非軍事化から反共主義へと切り替え始めた。しかし、1949年には東アジア政策の最重要国だった中国で中華民国政府（国民政府）が台湾への逃亡を迫られ、中国本土では中華人民共和国が成立して、封じ込め政策は大きな見直しが迫られた。また、同年にソ連が原爆保有を宣言した事で、両国は終わりのない核兵器開発競争に突入していった。1950年には朝鮮戦争で冷戦の「熱戦化」が始まり、アメリカ国内では1947年のタフト・ハートレー法で社会主義的な労働運動が厳しく抑えられていたのに続き、ジョセフ・マッカーシー上院議員による告発を機に赤狩り（マッカーシズム）が広く行われた。一方、スターリンはアメリカ等の資本主義陣営との第三次世界大戦を不可避と見て、ソ連国内の引き締めを続け、新たに勢力圏に入った東ヨーロッパ諸国では共産党政権による反政府派の大量粛清や国外追放が行われた。1953年にスターリンが死去し、朝鮮戦争が休戦すると、徐々に米ソ間の緊張緩和が図られた。米ソ両国の軍拡競争は水素爆弾実験の成功までエスカレートしていたが、1955年にはソ連のニキータ・フルシチョフ共産党第一書記がアメリカのドワイト・アイゼンハワー大統領や英仏の首脳とジュネーブ四巨頭会談を実施し、1956年にはスターリン批判を行った事で「雪どけ」と呼ばれる平和共存路線が模索された。この年のハンガリー動乱で東西間の緊張は再び高まったが、1959年と1960年にはフルシチョフが訪米し、一定の軍縮を含んだ平和共存路線は米ソ両国の共通理解となっていった。しかし、1959年にフィデル・カストロによるキューバ革命が成功したキューバをめぐる対立は徐々に高まっていった。また、1957年にソ連がスプートニク1号で世界初の人工衛星打ち上げに成功し、科学技術分野におけるアメリカの絶対優位を大きく揺るがすスプートニク・ショックが起こった。以後、両国間の宇宙開発競争が激化した。1957年はグロムイコがソ連の外務大臣に就任した年でもあり、彼はゴルバチョフ政権の登場までソ連外交の舵取りを担った。1961年に米大統領に就任したジョン・F・ケネディはアイゼンハワー時代の平和共存路線を継続し、フルシチョフとの会談も行った。しかし、米によるカストロ政権転覆工作の失敗（ピッグス湾事件）や1961年8月に東ドイツが強行したベルリンの壁構築で米ソ関係は再び悪化し、1962年10月には世界大戦開始の寸前まで進んだキューバ危機が発生した。これはフルシチョフの妥協により回避されたが、米ソ両国は全面核戦争による人類滅亡の恐怖が眼前にあるという認識を共有し、1963年8月にはイギリスも交えた部分的核実験禁止条約の調印にこぎつけた。これは、その時点での核兵器非保有国に対して、超大国である両国の優位性を確保するという性格も帯びていたため、フランスや中国からは反発を受けた。また、偶発的な戦争開始を防止するため、両国の首脳を結ぶホットラインも開設された。1963年11月にケネディが暗殺され、1964年10月にフルシチョフが解任されると、後任のリンドン・ジョンソン米大統領やレオニード・ブレジネフソ連共産党書記長は前任者の平和共存路線を引き継ぎ、1968年7月には核拡散防止条約を締結したが、アメリカは東南アジアの共産化を阻止するため1965年から実施したベトナム戦争への直接介入で苦戦し、ソ連は1968年8月にプラハの春と呼ばれたチェコスロヴァキアの民主化運動をワルシャワ条約機構軍が介入して弾圧した事が、その根拠となった「制限主権論」（ブレジネフ・ドクトリン）とともに強い批判を浴びた。また、この頃からソ連経済の停滞が目に付くようになり、アメリカからの穀物輸入量が増加していった。なお、アメリカは1969年にアポロ11号で人類初の有人月面探査に成功し、宇宙開発での優位を取り返した。1972年、アメリカのリチャード・ニクソン大統領はソ連を訪問し、同年に第一次戦略兵器制限条約（SALT-I)に調印して、デタントと呼ばれる東西の再接近期に入った。ベトナム戦争が終結した1975年にはヘルシンキ宣言も出され、両国間初の共同宇宙計画であるアポロ・ソユーズテスト計画も行われた。しかし、新たな戦略兵器制限条約(SALT-II)の交渉は難航し、アメリカでは1977年に登場したジミー・カーター大統領が人権外交を唱え、アンドレイ・サハロフ博士などのソ連国内の反体制派・民主活動家に対するブレジネフ政権の弾圧を強く批判した。1979年12月にはソ連のアフガニスタン侵攻が発生し、これに激しく反発したアメリカは1980年のモスクワオリンピックをボイコットした。これによりデタントは終結し、新たな緊張関係は「新冷戦」と評された。この時期は中国の外交政策の変化が米ソ関係に影響を与えた。毛沢東が絶対権力者であった1960年代の中ソ対立では中国はアメリカを「共存不可能の敵」と見なして、平和共存路線を取るソ連を日和見主義と強く非難していたが、米中接近で東側陣営を分断しようとしたヘンリー・キッシンジャー米国務長官の外交工作で1972年にニクソン大統領の中国訪問が実現した後、鄧小平が実権を握った1970年代後半には、中国はソ連の覇権主義に反対するとして西側陣営の対ソ封じ込め政策に協力した。1981年に米大統領に就任したロナルド・レーガンは強烈な反共主義者で、カーターの時には控えていた世界各地の反共軍事独裁政権への支援を再開した。また、ソ連を悪の帝国と呼んで激しく非難し、カーター政権がソ連と調印したもののアメリカ議会の反対で批准されていなかった第二段階の戦略兵器制限条約(SALT-II)を破棄した。これでアメリカは大規模な軍備増強を実施し、ソ連に対する先制攻撃の正当化やそれに続く全面核戦争での勝利を追求した。その中核はソ連の核弾道ミサイルを宇宙空間で迎撃する戦略防衛構想（SDI、「スター・ウォーズ構想」）で、弾道弾迎撃ミサイル制限条約（ABM条約）違反とするソ連からの強い非難をはねつけて研究を進めたため、両国関係は一層悪化した。一方、ソ連では1982年にブレジネフが長期療養の末に亡くなり、後継者のユーリ・アンドロポフやコンスタンティン・チェルネンコも相次いで短期間で病死したため、共産党指導部は大胆な提案を含む有効な長期的外交戦略が立てられず、老練だが柔軟性や斬新さに欠けるグロムイコ外相の影響力が強まった。また軍産複合体を背景とした軍部の強硬派が大きな影響力を持ち、アメリカ人旅客も犠牲となった1983年9月の大韓航空機撃墜事件でも強硬な対応を取ったが、既にソビエト連邦の経済はこれ以上の軍拡競争に耐えられないほど疲弊していた。ソ連はモスクワ五輪の次に行われた1984年のロサンゼルスオリンピックで報復ボイコットを行い、ルーマニアを除く東欧諸国やキューバなども従った。1985年3月にチェルネンコが亡くなると、グロムイコによる強力な支援も受けて、ミハイル・ゴルバチョフがソ連共産党書記長に就任した。ゴルバチョフは直ちにペレストロイカ（国内改革）の重要性を訴え、7月にはグロムイコを国家元首ポストで象徴的地位の最高会議議長に棚上げしてエドゥアルド・シェワルナゼを新たに外務大臣に指名し、厳しい冷戦状態の打開を図る新思考外交を提唱した。当初から歓迎ムードだった西欧諸国やカナダと異なり、レーガンはゴルバチョフの新路線に対して疑念を持っていたが、巨費を投じたSDI研究が難航し、対ソ核戦争の勝利が見込めない上に政府の財政赤字が急増したため、レーガンも強硬一辺倒だった対ソ政策の転換を迫られた。1985年11月には、レーガン・ゴルバチョフ双方にとって初の米ソ首脳会談がスイスのジュネーヴで実施された。更に1986年4月のチェルノブイリ原発事故を契機にゴルバチョフがとグラスノスチを提唱して、経済再建と情報公開の重要性を更に明確にした事、その後同年7月にゴルバチョフがウラジオストクでの演説でソ連軍のアフガニスタン撤退を明言した事で、レーガンも自分の強硬姿勢を変化させ、1986年10月にアイスランドのレイキャヴィークで行われた2度目のゴルバチョフとの会談では軍備制限について実質的合意に達した。これは1987年12月の中距離核戦力全廃条約（INF全廃条約）締結で実を結んだ。グラスノスチが進展してソ連国内の反体制派が解放され、言論の自由が拡大した事は、アメリカ国内の対ソ世論を肯定的に変化させた。1989年1月、レーガン政権の副大統領だったジョージ・H・W・ブッシュが後任の米大統領となり、ゴルバチョフ政権との軍縮・経済協力交渉が継続された。同年の春から東ヨーロッパ諸国の民主化運動が起こったが、ソ連がこの動きを黙認し、軍事介入を控えた事で米ソ間の対立はほぼ解消された。ベルリンの壁崩壊の直後、1989年12月のマルタでの米ソ首脳会談では、冷戦の終結が確認され、両国関係はアメリカの経済力に依存しながらソ連が経済改革を進め、軍事的対立を解消していく方向へと進められた。また、ソ連経済がインフレと生産力低下に苦しむ中、アメリカからの支援や資本進出は拡大していき、かつての対米潜水艦作戦の最前線基地だったカムチャツカ半島のペトロパブロフスク・カムチャツキーにもアメリカ人の観光客やビジネスマンが訪れるようになった。ロシア革命後閉ざされていた先住民の国境越え交流も、約70年ぶりに再開された。1991年7月には第一次戦略兵器削減条約 (START-I) が締結され、ゴルバチョフは直後の主要国首脳会議（ロンドン・サミット）に初めてゲストとして招かれた。8月には、軍縮による軍需工業の衰退や東ヨーロッパ同盟国の喪失に反発する軍部の支持を受けた共産党保守派によるクーデターが起こったが、ブッシュ大統領は直ちにクーデター否定を明確に示した。結局クーデターは失敗し、ソ連軍の縮小によるアメリカ優位の軍事体制の確立と、アメリカを含んだ西側諸国の経済支援によるソ連経済の建て直しという両国関係の基調は同年12月のソビエト連邦解体後もロシア連邦のボリス・エリツィン政権に引き継がれていった。