2009年、ウエスタン・リーグ公式戦18試合に登板すると、シーズン終盤に一軍昇格を果たした。9月21日の対東北楽天ゴールデンイーグルス戦（クリネックススタジアム宮城）にリリーフで一軍デビューを果たすと、1イニングを三者凡退に抑えた。オリックスの高卒新人投手による一軍公式戦の登板は、球団合併後初めて。その後もリリーフで3試合に登板すると、通算4イニングで無安打無失点のままシーズンを終えた。2010年、一軍公式戦18試合の登板で、防御率3.41をマーク。8月12日の対福岡ソフトバンクホークス戦ではプロ初先発を務め、勝利投手の権利を得るまであと1アウトの5回2死までは無安打に抑えたが、松田宣浩に同点適時打を浴びるなど逆転され、初先発初勝利はならなかった。夏には突発性顔面神経麻痺を発症し、顔の右半分の感覚が失われ、激しい頭痛や耳鳴り、味覚障害などの症状に襲われた。一時は医師から野球を続けることはできないと診断されるほどの状態だったが、約2か月を経て平癒し事なきを得た。2011年、オープン戦の好調を背景に、一軍の開幕先発ローテーション入りが早々に確定。4月17日の対楽天戦（阪神甲子園球場）に登板し、初回に犠飛で失点したものの、3回から6回までは三者凡退に抑え、7回8奪三振3安打1失点の内容だった。8回表に味方打線が逆転したことにより、プロ初勝利を挙げた。4試合目の先発となった5月8日の対千葉ロッテマリーンズ戦では7回を3失点に抑え、開幕4連勝。オリックスの投手としては1993年の長谷川滋利以来、前年未勝利投手の4戦4勝はオリックス前身の阪急ブレーブス時代で当時新人だった1978年の三浦広之以来であった。連勝は4でストップしたが、6月4日の対広島東洋カープ戦で5勝目を挙げた。しかし、6月11日の対読売ジャイアンツ戦で風邪による体調不良により急遽登板を回避してエバン・マクレーンに先発を譲る形になり、監督の岡田彰布に「自己管理ができていない」と叱責を受け登録を抹消された。一軍復帰後の7月1日の対ソフトバンク戦では7回表からの3イニングを無失点に抑え、プロ初セーブを記録。その後は先発とリリーフで登板していたが、8月4日のソフトバンク戦で5回表に細川亨へ顎に死球を与え危険球退場となった。8月11日の対楽天戦で9回9奪三振1失点で、約2か月ぶりの白星となる6勝目をプロ初完投で挙げたが、9月29日の対ロッテ戦では先発自己最短となる2回2/3を3失点で6敗目を喫し、中1日で臨んだ10月1日の対楽天戦で、1点リードの5回表に登板するも逆転され、3日で2敗したことに「重みがわかっていない」と岡田に評され、再度二軍降格となった。しかし、再調整を経て昇格した10月13日の対ロッテ最終戦で、7回2/3を無失点で、2桁勝利を挙げた。2012年、背番号を21に変更。チームが一軍公式戦の開幕から3連敗で迎えた4月3日の対北海道日本ハムファイターズ戦（札幌ドーム）では、先発で5回を3失点にとどめた末に、チームおよび自身のシーズン初勝利を果たした。金子千尋・寺原隼人などの先発陣が続々と戦線離脱していく中で先発ローテーションを守り続けたが、8月9日に右肩痛で登録抹消。9月23日に一軍復帰を果たすと、チームのシーズン最終戦となった10月8日の対ソフトバンク（福岡ヤフードーム）戦で、日本プロ野球史上76人目、85度目のノーヒットノーランを達成（平成生まれ初）。パシフィック・リーグでは12年ぶり、球団では17年ぶり、最終戦での達成は1937年春季戦の阪急の石田光彦以来75年ぶり2度目、2リーグ制以降では初、四球による1走者だけの準完全試合は45度目であり、またこれが西自身にとって初の完封ともなった。この試合はソフトバンクの小久保裕紀の引退試合であり、前日小久保が「真剣勝負してほしい」と言ったことから、西は真剣勝負で挑んだが、試合後のコメントでは「誰も（達成すると）思っていなかったと思う」と複雑な表情でコメントを残した。最終的にはチーム最多の8勝を挙げた。2013年、一軍公式戦で、自己最多の28試合に登板。自己最多の166イニングを投げるとともに、先発3試合で完投勝利を収めるなど、9勝8敗、防御率3.63という成績を収めた。2014年、シーズン初登板から勝ち続けた末に、5月20日の対阪神タイガース戦（京セラドーム大阪）で、開幕8戦全勝の球団記録を達成した。5月26日の対中日ドラゴンズ戦（ナゴヤドーム）に0 - 1のスコアで敗れたことで連勝は8で途切れたが、7月8日の対ソフトバンク戦（ヤフオク!ドーム）で自己最多のシーズン11勝目をマーク。このような好成績を受けて、オールスターゲームには、パシフィック・リーグ先発投手部門のファン投票1位で初出場を果たした。オールスターゲーム後は不調で、8月1日の対ロッテ戦（京セラ）で12勝目を挙げたことを最後に、5連敗でレギュラーシーズンを終了した。しかし、開幕から一軍の先発ローテーションを守り抜いた末に、12勝10敗、防御率3.29を記録。チーム6年ぶり2度目のクライマックスシリーズ（CS）出場に貢献した。チームは日本シリーズへの進出を果たせなかったものの、シリーズ終了後の日米野球2014には、日本代表のメンバーとして出場。先発の則本昂大の後を受けて6回から登板した第3戦では、四球と死球を与えたものの、2イニングを無安打無失点という内容で交代。後を継いだ牧田和久・西野勇士も無安打無失点を続けたことから、日米野球史上初の継投ノーヒットノーラン達成に至った。2015年、一軍公式戦で開幕から勝ち星に恵まれないまま、4月28日の練習で、キャッチボール中に顔面の神経麻痺が再発した。この日は西の先発が予告されていたが、この事態を受けて、チームは先発を急遽アレッサンドロ・マエストリに変更。西自身は大事に至らず、5月3日の対ソフトバンク戦から実戦に復帰すると、10日の対日本ハム戦（いずれも京セラドーム大阪）で一軍公式戦282日振りの勝利を挙げた。一軍公式戦全体では、24試合の登板で、2年連続の10勝とリーグ2位の防御率2.38をマーク。先発登板時のクオリティー・スタート率（QS率）がリーグ1位の83.3%に達したほか、5月以降は投球内容が安定していた。シーズン終了後に開催の第1回WBSCプレミア12では、日本代表のメンバーとして、2試合で1勝を記録した。さらに、同大会終了後の契約更改で、投手としては球団史上最年少（25歳）の年俸1億円プレーヤーになった。2016年、公式戦開幕前の3月6日に京セラドームで催された「侍ジャパン強化試合 日本 vs チャイニーズタイペイ」で、4回表から2番手投手として登板すると、2回無失点という内容で勝利投手になった。一軍公式戦では、シーズン初登板からの3戦全敗を経て、4月18日の対西武戦（ほっともっと神戸）でシーズン初勝利。5月31日の対巨人戦で両リーグシーズン最速の7敗目に達したものの、後に4戦全勝を記録したことから、チーム87試合目の公式戦（7月26日の対ロッテ戦）でも先発を任された。しかし、この試合で6失点を喫して自身の連勝が途切れたばかりか、チームの自力によるクライマックスシリーズ進出の可能性が消滅した。シーズン最終登板であった9月28日の対楽天戦（いずれも京セラ）で、3年連続のシーズン10勝を達成。チーム内でこの年唯一の2桁勝利投手にもなったが、通算成績は10勝12敗で、リーグ最多敗戦と自身初の負け越しを喫した。また、被本塁打数が前年の約3分の1（4本）にまで減ったものの、防御率（4.14）と与四球数（48）はいずれも自己ワーストであった。2017年、レギュラーシーズン2試合目の先発登板であった4月9日の対日本ハム戦で、154球を投げた末に9回完封でシーズン初勝利。セ・パ両リーグの一軍公式戦シーズン初の完封勝利で、日本ハム戦で完封勝利を挙げたのは、プロ入り後初めてであった。4月中旬までは2連勝を記録するほど好調だったが、同月28日の対ソフトバンク戦（いずれも京セラドーム）から3連敗を喫したため、一軍の首脳陣から無期限の再調整を通告。右足首を痛めたことや、急激な不振がチームの失速と重なったこともあって、5月12日付で出場選手登録を抹消された。不振による再調整を目的に登録を抹消されたのは、2011年以来6年振りであったが、実際には6月2日の対巨人戦（東京ドーム）で先発投手として一軍に復帰した。復帰後は勝利数を5勝まで伸ばしていたが、8月22日の対日本ハム戦（ほっともっとフィールド神戸）で、1回表に松本剛が放ったライナーが左手首を直撃したためこの回限りで急遽降板。後の検査で、左手大菱形骨の骨折によって、患部の固定だけで4週間の固定を要することが判明したため、翌23日付で再び登録を抹消された。一軍公式戦での通算成績は5勝6敗で、2桁勝利が3年連続で途切れ、2年連続の負け越しに至った。2018年、3月30日の対ソフトバンク戦（ヤフオク!ドーム）で、プロ入り後初の開幕投手に起用。7回裏まで無失点で凌いたが、8回裏に2点を失った末に0 - 2というスコアで黒星を喫した。以降の先発登板でも、クオリティスタート（QS）を達成しながら打線の援護に恵まれない試合が続いた。6月には3試合の登板で全勝した一方で、その直後から8月上旬まで4連敗を喫するなど、好不調の波が大きかった。それでも、開幕時点での先発投手陣からただ1人、シーズンを通じて先発ローテーションを堅持。13敗を喫しながらも、シーズン最終登板であった10月1日の対楽天戦（楽天生命パーク宮城）で勝利を挙げたことによって、自身2年振りのシーズン2桁勝利（10勝）を達成した。なお、シーズン中の5月に国内FA権の取得要件を満たしたことを受けて、シーズン終了後の11月7日には国内FA権を行使することをNPBへ申請した。同月14日付で、NPBから国内フリーエージェント宣言選手として公示。宣言後の残留を認めていたオリックスの他、公示当日に獲得に向けて交渉に乗り出すことを表明した阪神や、ソフトバンク、横浜DeNAベイスターズなどと交渉に臨んだ。12月7日の阪神との3度目の入団交渉後、阪神への移籍を表明。