大学在学中の1979年、ザ・ナックのヒット曲「マイ・シャローナ」の替え歌「マイ・ボローニャ」を自主制作。これがラジオでオンエアされたところ人気を呼び、デビューのきっかけとなる。1983年に、リック・デリンジャーのプロデュースで、ファースト・アルバムをリリース。このアルバムの音作りは、ポルカが中心となっている。同アルバムに収録された｢Ricky」は、トニー・バジルのヒット曲「Mickey」及びコメディ「アイ・ラブ・ルーシー」のパロディ。この曲が、初めてパロディPVが製作された楽曲である。1984年、マイケル・ジャクソンのヒット曲「今夜はビート・イット」（Beat It）の替え歌「今夜もイート・イット」（Eat It）が大ヒットする。音はもちろんのこと、ミュージック・ビデオも本物そっくりにパロディ化したこの曲はMTVで大量オンエアされた。この曲のプロモーションで初来日し、『オレたちひょうきん族』（フジテレビ）に出演。その際、サビの「Eat It」を日本語で「食え」と歌った（♪さあ、食え～　食え～）。それに合わせて、背後でマイケルに扮したウガンダ・トラが野菜などを貪り食うシーンが放送された（伊勢海老に扮した西川のりおの腕をかじる、というアドリブを見せている）。この番組では、床に寝転がり身体を斜めにねじりながら立ち上がるパフォーマンスも披露する。こうして、ヤンコビックは日本でもパロディ音楽家としての名声を獲得した。1988年、マイケルの「BAD」のパロディ曲「Fat」（デブ）を発表した。マイケル本人もヤンコビックの才能を認め、「Eat It」と「Fat」の2曲は公認のパロディ曲となる。後に、ヤンコビックはマイケルのミュージック・ビデオ「リベリアン・ガール」に出演した。その後も、マドンナやM.C.ハマー、ニルヴァーナ、クーリオ、エミネムなど、その時々の人気アーティストのヒット曲の替え歌と本物そっくりなミュージック・ビデオを作り続け、パロディ・ソングの帝王として確固たる地位を築いている。また、自身を「ポルカホリック」と称する旨が日本版CDのライナーノーツで明らかにされているとおり、ポルカ・アコーディオン奏者としても優れた腕前を持ち、2枚目以降のアルバムすべてに替え歌のポルカ・メドレーが収められている。替え歌以外のオリジナル作品については、作詞・作曲ともすべて自作である。テレビ番組やコメディ映画のプロデュース、出演も多い。主な出演作に、映画『パロディ放送局 UHF』（1989年主演・脚本）、TV番組『The Weird Al Show』（1997年9月から1998年9月までCBSで放送）などがある。1993年にリリースしたアルバム『ALAPALOOZA』は、日本でも『ヤンコビック・パーク』というタイトルで発売された。日本版ボーナストラックには、収録曲の1つ「ジュラシック・パーク」（リチャード・ハリスの1968年のヒット「マッカーサー・パーク」――1978年にドナ・サマーによってカバーされたのを始め、多くのアーティストにカバーされている――のパロディ）の日本語歌詞バージョンが収録されている。日本語歌詞は、概ね英語版の翻訳に基づいているが、当時話題だった日本の恐竜映画『REX 恐竜物語』を揶揄した歌詞が追加されるなどの変更も行われた。1996年には、1994年に大ヒットした映画『フォレスト・ガンプ』のパロディとして、ザ・プレジデンツ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカの『ランプ』（Lump）の音楽で『ガンプ』（Gump）を発表した。1998年1月に、レーシック手術を受ける。それを機に、彼はそれまでのトレードマークだった眼鏡と口ひげ、アフロヘアをやめた。1999年に公開された『劇場版ポケットモンスター 幻のポケモン ルギア爆誕』では、アメリカ公開版においてエンディングテーマ曲「Polkamon」（ポルカモン）を歌った。2001年にはベン・フォールズのミュージック・ビデオ「ロッキン・ザ・サバーブズ」の監督を務め、カメオ出演もしている。フォールズの「Time」ではヴォーカル参加し、「Landed」ではタンバリン演奏を披露した。またフォールズがヤンコビックの「Why Does This Always Happen to Me?」でピアノを演奏するなど、お互いに交流がある。2006年日本でもヒットしたジェームス・ブラントの｢ユア・ビューティフル」のパロディ「ユア・ピティフル」を制作したことで話題になる。ジェームス・ブラントの許可を得るが、レコーディング後になってブラント側のアトランティック・レコードが使用許可の撤回をしたため、収録予定のアルバムから外される。ブラント本人がパロディに反対していないことから、この曲はヤンコビックのMySpaceで無料ダウンロード曲として発表された。2006年9月発売された『Straight Outta Lynwood』は、Billboard 200で10位を記録した。同アルバムの1曲目に収録された「White & Nerdy」はBillboard Hot 100 9位、iTunes Store 2位、音楽専門局VH1 1位と驚異的ヒットを記録し、ヤンコビック初のBillboard Hot 100でのトップ10入りシングルになった（これまでの記録は「Eat It」1984年（Billboard Hot 100 12位、Cashbox 4位））。原曲を歌うカミリオネアは「ヤツは本物のラップをしている。クレージーだ。ここまで上手いとは思わなかったよ」と驚き、パロディ化を喜んだ（原曲である「Ridin'」が収録されたカミリオネアの『The Sound of Revenge』も日本盤は未発売）。最終12曲目には、ネット上の音楽無料ダウンロードの根絶を訴える「Don't Download This Song」が収録されている。2008年には、かつてパロディにしたザ・プレジデンツ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカの「Mixed Up S.O.B.」という曲のミュージック・ビデオのディレクターを担当した。ヤンコビックは自身の曲のデジタル配信を模索し始めた。2008年10月7日にヤンコビックはiTunes StoreにT.I.の同名の曲のパロディである「Whatever You Like」をリリースした。彼が原曲に出会ったのはその2週間前だという。ヤンコビックはデジタル配信の利点を自身の曲が時代遅れになる前に一瞬でインターネットへ公開できることとしている。ヤンコビックは2009年6月16日に「Craigslist」、7月14日に「Skipper Dan」、8月4日に「CNR」、8月25日に「Ringtone」をリリースした。デジタル配信でリリースされたこれら5つの曲は「Internet Leaks」と題されたデジタル・ミニ・アルバムに収録された。ヤンコビックはレディー・ガガの作品のパロディ制作に興味を持っていると伝えており、4月20日には「ボーン・ディス・ウェイ」のパロディ「Perform This Way」を彼の新しいアルバムのリード・シングルとして制作したと発表した。ヤンコビックは発表時、その曲を最初にレディー・ガガのマネージャーに提出したところ、商業目的でその曲をリリースすることは許されなかった。そこで彼はジェームス・ブラントの時と同様にインターネット上で無料で配信を行ったところ、マネージャーは独断で販売を禁止したことを認め、レディー・ガガはパロディへの許可を与えた。ヤンコビックは原曲のテーマである人権擁護を支援するため、その曲とそのミュージックビデオから得られた収益を全てHuman Rights Campaignに寄付すると発表している。2011年6月21日にはヤンコビックは自身の13枚目のアルバムとなる『Alpocalypse』をリリースした。このアルバムにはリード･シングルとして前述の「Perform This Way」、「Internet Leaks」に収録された5曲のデジタル配信曲、「Polka Face」と題されたポルカ・メドレー、ビル・プリンプトンがミュージックビデオをアニメーションで制作した曲「TMZ」、そして他に4曲の新曲が含まれている。2014年7月15日にリリースした14枚目のアルバム『Mandatory Fun』で、自身初となるBillboard 200の1位を記録。同時に1963年以来初の、Billboard 200の1位を記録したコメディーアルバムとなった。なお、ヤンコビックのオリジナル・アルバムは1996年の『Bad Hair Day』以降は日本でCDリリースされておらず、それ以前のアルバムはすべて廃盤である。1999年にエイベックスから企画盤がリリースされたが、こちらも廃盤になった。音楽配信サイトによっては、過去の楽曲が配信されている他、2006年に発表された『Straight Outta Lynwood』は、日本のiTunes Music Storeなどで音楽配信がされている。ヤンコビックはインディーズ系アーティストのキャリアを支援するため、第10回Independent Music Awardsの審査員でもあった。パロディー生活40周年を記念するボックスセット『Squeeze Box: The Complete Works of “Weird Al” Yankovic』特典として、ビートルズ『リボルバー』のオープニングを飾る「タックスマン」に、『パックマン』を讃える歌詞を乗せたパロディー作品「Pac-Man」を入れたいとヤンコヴィックは考え、「タックスマン」を作曲した故ジョージ・ハリスンの息子であるダーニ・ハリスンに連絡。版権者であるハリスン家から承諾を得た。さらに、バンダイナムコからも許諾を得て無事公開にこぎつけた。2018年8月、ハリウッド殿堂入りを果たす。