彼がNFLに指名される当時はNFLスカウティングコンバインはなかった（1982年よりスタート）。ドラフト候補選手たちは1から9にランクされており（1が最低、9が最高評価）、彼は全体評価で6.5、肩の強さで6と評価されていた。その年最も高い評価を受けていたQBはワシントン州立大学のジャック・トンプソンであった。1979年、NFLドラフト3巡目（全体の82番目）で49ersより指名された。QBとしては1巡で指名されたトンプソン、フィル・シムズ、スティーブ・フラーの3人に続く4番目の指名であった。ドラフト指名が3巡目となったのは、肩も弱くサイズもなかったため、有能なクォータバックとしては認知されていたものの、中々指名されるまでには至らなかった。しかし当時のヘッドコーチ、ビル・ウォルシュは、自身が用いた、短いパスを正確につないで確実に得点を挙げていくという戦術「ウェストコーストオフェンス」にマッチする、「俊敏でパスが正確」というクイックデリバリー能力のあるクォーターバックを欲している時に、モンタナが3巡目指名になっても残っていた事に着目、即指名を決めたというエピソードがある。初年度はスティーブ・ディバーグの控えで23回のパス試投に留まった。翌1980年シーズン終盤から、チームのエースQBとなった。12月7日に地元キャンドルスティック・パークで行われたニューオーリンズ・セインツ戦は、ハーフタイムに7-35とリードされており、第4Q開始時点でも21-35とセインツがリードしていた。しかしこの試合はオーバータイムに持ち込まれ、最後はキッカーのレイ・ワーシングがフィールドゴールを決めて49ersが逆転勝利した。この試合はモンタナがキャリア16年で31回（49ers時代には26回）達成する、第4Qからの逆転勝利した最初の試合となった。この年のチームは6勝10敗、モンタナは1,795ヤードを投げてタッチダウン15回、インターセプトは9回であった。またパス成功率64.5%はリーグトップの数字だった。1981年、チームは13勝3敗の成績をあげた。この年モンタナはプロボウルに初めて選ばれた。また第4Qに2度の逆転勝利を演じた。1982年1月10日にキャンドルスティック・パークで行われたダラス・カウボーイズとのNFCチャンピオンシップゲームは残り4分54秒でカウボーイズがTDをあげて21-27とリードした。ナイナーズは自陣11ヤードからの攻撃を開始、敵陣6ヤードまで前進した残り58秒、第3ダウン残り3ヤードから、モンタナは右に走りながらドワイト・クラークへ浮かしたパスを投げ、これが決勝TDパスとなりナイナーズが28-27と逆転勝利した。このプレーは「ザ・キャッチ」として知られている、このプレー終了後カウボーイズには残り51秒の時間が残されていたが、試合はそのまま28-27で終わり、ナイナーズが初のスーパーボウル出場を決めた。第16回スーパーボウルでは、自陣32ヤードからの最初の攻撃でダブルリバースからのフリーフリッカーで、TEチャールズ・ヤングへの14ヤードのパス、フレディ・ソロモンへの14ヤードのパスなどで前進、最後は自らのQBスニークで7-0と先制したその後自陣8ヤードからの攻撃では、フレディ・ソロモンへの20ヤードのパス、ドワイト・クラークへの12ヤードのパスなどで前進、プレイアクションからのアール・クーパーへの11ヤードのTDパスで14-0とリードを広げた。92ヤードのタッチダウンドライブはスーパーボウル記録となった。この試合でモンタナは、パス22回中14回成功、157ヤード、1TDパス、ランでも1TDをあげて26-21でシンシナティ・ベンガルズに勝利、MVPに選ばれた。カレッジフットボールで全米チャンピオンとなり、かつスーパーボウルを制覇したQBは他にジョー・ネイマスしかいない。1982年、ストライキで9試合に短縮されたシーズン、彼は2,613ヤードを投げて17TD、当時のNFL記録となる5試合連続で300ヤード以上を投げたが、チームは3勝6敗でプレーオフ出場を逃した。1983年には3,910ヤードを投げて26TD、プロボウルに選ばれた。チームは10勝6敗でNFC西地区優勝を果たした。ディビジョナルプレーオフでデトロイト・ライオンズをフレディ・ソロモンへの逆転TDパスで24-23と破り、NFCチャンピオンシップゲームではワシントン・レッドスキンズと対戦した。0-21と相手にリードされたが7分半の間に、モンタナの3本のTDパスで一時同点とした、しかし最後は相手キッカー、マーク・モーズリーの25ヤードのFGで21-24と敗れた。この試合でモンタナはパス48回中27回成功、347ヤード、3TDをあげた。1984年には2年連続でプロボウルに選ばれる活躍を見せて、NFLが1978年レギュラーシーズン16週となってから初の15勝1敗にチームを導いた。プレーオフではニューヨーク・ジャイアンツ、シカゴ・ベアーズを2試合合計44-10と圧勝、レギュラーシーズンで48TDパスのNFL記録を作ったダン・マリーノのマイアミ・ドルフィンズと対戦した。この試合はドルフィンズ有利と見られていたが、モンタナはパス35回中24回成功、3TD、スーパーボウル記録となる331ヤード、ランでもQB記録となる59ヤードを走り、38-16で勝利、2度目の優勝及び自身2度目のMVPに選ばれた。1985年、第6週のシカゴ・ベアーズ戦ではキャリア最多の7サックを浴びた。この年、3,653ヤード、27TDをあげてプロボウルに選ばれる活躍を見せた。チームは10勝6敗でプレーオフに出場したがワイルドカードでニューヨーク・ジャイアンツに3-17で敗れた。1986年、シーズン開幕まもなく、脊髄に狭い空洞ができていた彼は背中の手術を受けた。医師はモンタナは2度とプレーできなくなるかもしれないと語ったが、彼は手術を決断、9月下旬に退院した。彼が退院したとき医師は復帰には2,3ヶ月かかるだろうと話したが、8試合の欠場で55日後に彼は復帰した。9月15日に故障者リスト入りした彼は11月6日に復帰（当時は故障者リスト入りしてもシーズン中に復帰することができた。）、復帰初戦のセントルイス・カージナルス戦では270ヤードを投げて3TDパス、43-17と勝利した。11月17日のワシントン・レッドスキンズとのマンデーナイトフットボールでは自己ベストの441ヤードを投げたが、TDパスなし、3インターセプトで、6-14で敗れた。この年彼は8試合に出場、キャリアを通じて唯一タッチダウンよりインターセプトが多かった。ミネソタ・バイキングスのQB、トミー・クレイマーと共にカムバック賞に選ばれている。チームは10勝5敗1分でシーズンを終えプレーオフに出場したが、ニューヨーク・ジャイアンツ戦で彼は相手ノーズガードのジム・バートにヒットされた際、あごにヘルメットが当たり負傷退場、チームは3-49で敗れた。1987年、4月にナイナーズはタンパベイ・バッカニアーズからドラフト2巡指名権とトレードでスティーブ・ヤングを獲得した。ストライキでNFL選手会に所属する大部分の選手がピケを張って欠場し、多くの代替選手が代わりに出場した際もチームメートのロジャー・クレイグ、ドワイト・クラークやローレンス・テイラー、マーク・ガスティノー、ランディ・ホワイト、ツートール・ジョーンズ、スティーブ・ラージェント、リン・スワン、トニー・ドーセット、ハウィー・ロングなどとピケ破りを行い試合出場を続けた。彼はこの年、自己最高の31TDパスを13試合の出場であげ、22本連続パス成功のNFL記録も作り、3,054ヤード、NFLトップのQBレイティング102,1の成績をあげた。チームは13勝2敗とNFLトップの成績をあげて、プレーオフ初戦で8勝7敗でシーズンを終えたミネソタ・バイキングスと対戦した。バイキングスのジェリー・バーンズヘッドコーチのゲームプランはモンタナを徹底的にマークし、ライスとのホットラインを絶つことにあった。この試合で彼は4サックされ、24-36と敗れシーズンを終えた。なおスティーブ・ヤングはこの年8試合に出場、QBレイティング120.8の成績をあげた。1988年にはレギュラーシーズンで不調となり、一時スティーブ・ヤングにポジションを奪われた。ヤングは11試合に出場、モンタナをトレードに出すべきという声も聞かれた。ロサンゼルス・レイダーズに敗れて6勝5敗、地区3位となり、プレーオフ出場も危ぶまれたところで先発QBに復帰、最終週のロサンゼルス・ラムズ戦では、ケビン・グリーンに4.5サックされて敗れたものの、最後の5試合を4勝1敗とし、10勝6敗で地区優勝を果たした。プレーオフでは1年前に敗れた相手、ミネソタ・バイキングスを相手に前半だけでライスへ3本のTDパスを通し、34-9と勝利、シカゴ・ベアーズを敵地ソルジャー・フィールドで気温氷点下1度、体感温度マイナス30度の寒さの中、28-3と破りスーパーボウル出場を決めた。第23回スーパーボウルではパス36回中23回成功、スーパーボウル記録となる357ヤード、2TDを決めて、シンシナティ・ベンガルズを20-16で破り3度目のスーパーボウル優勝を果たした。この試合では残り3分20秒で13-16とリードされ自陣8ヤードからの攻撃を残り34秒にジョン・テイラーへの10ヤードの逆転TDに結びつけた。この攻撃シリーズで彼はパス9回中8回成功、97ヤードを獲得した（反則による罰退があったため92ヤードより長い。）。1989年、第4週のフィラデルフィア・イーグルス戦ではバディ・ライアンのブリッツディフェンスに8サックを浴びながら、第4Qに4本のTDパスを決めて逆転勝利にチームを導いた。ロサンゼルス・ラムズとのマンデーナイトフットボールではパス458ヤードを投げて17点差から逆転した。この年彼は3,521ヤード、26TDパス、8インターセプトで、QBレイティングのシーズン記録を更新（1994年、スティーブ・ヤングがこの記録を更新）、ランでも227ヤードを走り3TDをあげ、シーズンMVPに選ばれた。チームも14勝2敗、敗れた2試合の得失点差の合計はわずか5点であった。プレーオフでチームはミネソタ・バイキングスを41-13、ロサンゼルス・ラムズを30-3で破った。2試合合計で503ヤード、6TD、インターセプトなしの活躍を見せた。デンバー・ブロンコスとの第24回スーパーボウルではパス29回中22回成功、297ヤード、当時のスーパーボウル記録となる5TDパス（ライスへ3TD、ブレント・ジョーンズとジョン・テイラーにそれぞれ1TD）を決めて55-10と勝利、史上初の3回目のスーパーボウルMVPに選ばれた。この年のスーパーボウルは、史上最多得点差のついたゲームとなった。プレーオフ3試合で彼は800ヤードを投げて、11TDパス、インターセプト0であった。1990年、ファルコンズ戦で自己ベストの476ヤード、ジェリー・ライスへの5本を含む6TDパスを記録した。このシーズン彼はチームをNFLトップの14勝2敗に導いた。この年彼は3,944ヤード、26TDを投げたが、一方でキャリアワーストの16インターセプトを記録した。スポーツ・イラストレイテッドより年間最優秀スポーツマンに選ばれている。史上初のスーパーボウル3連覇を目指したニューヨーク・ジャイアンツとのNFCチャンピオンシップゲームでは、第4Qにレナード・マーシャルにサックされた際に胸骨、右手の骨折及び脳震盪を起こし負傷退場、チームも13-15で敗れた。1991年のプレシーズンゲームでひじを痛めてしまい、その年は全試合に欠場した。1992年、開幕戦を前に早くても10月まで復帰できない故障者リスト入りした。最終週デトロイト・ライオンズ戦の後半から出場しパス21回中15回成功、126ヤード、2TDをあげてチームは24-6で勝利した。しかしこの時点でスティーブ・ヤングがモンタナから完全に先発QBの座を確保していた。