由良（旗艦）、第二十八潜水隊、第二十九潜水隊、第三十潜水隊、特設潜水母艦りおでじゃねいろ丸からなる第五潜水戦隊（司令官醍醐忠重少将）は1941年11月28日に馬来部隊に編入され、太平洋戦争開戦時は第四潜水戦隊などとともに馬来部隊の潜水部隊を構成していた。修理中であった第二十八潜水隊を除く第五潜水戦隊は11月28日に佐世保を出港し、12月2日に三亞に到着した。第五潜水戦隊の潜水艦は12月5日に三亞から出撃。同日出撃した由良と前日出撃していた第四潜水戦隊旗艦鬼怒はともにプロコンドル島南方で行動した。由良は12月8日にはノルウェー船ワヘリオスを臨検した。12月8日に戦艦プリンス・オブ・ウェールズ、巡洋戦艦レパルスを中心とするイギリス艦隊がシンガポールから出撃し、12月9日に潜水艦伊号第百六十五潜水艦がこれを発見した。馬来部隊指揮官小沢治三郎中将は水上部隊を集結させて夜戦を行なおうとし、第三水雷戦隊と軽巡洋艦鬼怒、由良の第七戦隊への合流を命じた。しかし、由良は第七戦隊に合流できなかった。また、9日夜索敵に出た由良搭載機はプロコンドル島で山に接触し失われた。プリンス・オブ・ウェールズとレパルスは12月10日のマレー沖海戦で基地航空隊の攻撃により撃沈された。 第五潜水戦隊の次の任務はボルネオ上陸作戦支援であった。輸送船10隻とその護衛が12月13日にカムラン湾から出撃し、それに続いて由良と特設水上機母艦神川丸が出撃した。12月16日、ミリ上陸が行われた。続いてクチン攻略が行われ、攻略部隊は12月22日にミリから出撃。由良と神川丸も出撃して作戦を支援した。上陸は12月24日に行なわれた。第五潜水戦隊は12月27日にカムラン湾に帰投した。12月26日、第五潜水戦隊は南方部隊潜水部隊に移された。由良は1942年1月19日にシンゴラに着き、醍醐少将は陸路でペナンへ移動して1月20日に伊号第六十五潜水艦に将旗を掲げた。1月21日、由良は第五潜水戦隊から除かれ馬来部隊に編入された。次の作戦は南部スマトラの攻略で、由良は駆逐艦2隻、海防艦1隻など共に輸送船団護衛にあたる第二護衛隊となった。しかし、敵艦隊との遭遇の可能性が高いとして馬来部隊指揮官小沢治三郎中将は由良を主隊に編入して支援兵力の強化を行い、代わりに練習巡洋艦香椎を第二護衛隊に編入した。主隊は2月10日にカムラン湾から出撃した。このときの主隊は重巡洋艦鳥海、第七戦隊（重巡洋艦熊野、鈴谷、三隈、最上）、駆逐艦3隻からなっていた。また、陸軍先遣隊船団（軽巡洋艦川内などが護衛）が2月9日に、陸軍主力船団が2月11日にそれぞれ出撃した。2月12日、小沢中将はシンガポール方面からの脱出部隊攻撃を行うことを決めた。由良は川内、第七戦隊第一小隊、第十一駆逐隊、第十二駆逐隊とともにシンケップ島東方へと向かった。由良は第三水雷戦隊（司令官橋本信太郎少将：旗艦川内）の指揮下に入った。2月13日、由良と川内は3000トン級特設巡洋艦らしきもの1隻撃沈を報じた。これは特設掃海艇ヤラク（75総トン）の可能性がある。ヤラクは日本巡洋艦3隻と駆逐艦1隻に砲撃されて大破し、2月16日に沈んだ、とされる。2月14日、川内などは船団護衛に戻ったが、由良は駆逐艦吹雪と朝霧を率いて敵艦船攻撃任務の継続や船団の北方を警戒するよう命じられた。同日、陸軍の海上トラック船団がイギリスの特設哨戒艇リ・ウォの攻撃を受けた。由良と吹雪、朝霧は救援に向かい、リ・ウォを撃沈した。2月15日、船団は泊地に到着し、上陸が開始された。同日、スマトラ西方を北上する敵艦隊（カレル・ドールマン少将率いる重巡洋艦1隻、軽巡洋艦4隻、駆逐艦8隻）が発見される。由良などは主隊への合流を命じられた。しかし、敵艦隊は航空攻撃を受けると撤退した。この日、由良と朝霧はイギリス雑務役船を撃沈した。これはフク・ウォー（953総トン）の可能性がある。16日には由良と朝霧はイギリス砲艇（実際はモーター・ランチらしい）を捕獲。17日にも由良は特務船を撃沈した。2月18日、由良はアナンバスへ向かった。2月21日、由良、第11駆逐隊（吹雪、白雪、初雪）、第12駆逐隊（白雲、叢雲）、第1掃海隊、特設水上機母艦神川丸、給油艦鶴見は蘭印部隊（指揮官高橋伊望第三艦隊司令長官、旗艦足柄）の第三護衛部隊（第五水雷戦隊基幹、指揮官原顕三郎第五水雷戦隊司令官：旗艦名取）に編入され、蘭印作戦に従事する。由良は第6駆逐隊第1小隊（響、暁）、第22駆逐隊第2小隊（水無月、長月）等を率いて今村均陸軍中将率いる陸軍第16軍の輸送船団56隻を護衛した。この頃、ABDA連合軍艦隊が出現したため五水戦司令官原少将は水上戦闘を挑む方針を示し由良を含めた各艦に集結を下令したが、先任指揮官の第七戦隊司令官栗田健男少将は決戦を回避する意向だった。五水戦と七戦隊の電報の応酬に対し、みかねた連合艦隊司令部が仲裁に入る一幕もあった。2月28日、原少将は由良に対し第三水雷戦隊への復帰を命じた。なお、由良は12時15分に「敵巡洋艦1、駆逐艦1発見」の報告を行い、第七戦隊第1小隊（熊野、鈴谷）は一度この敵に向かったものの「バタヴィアに入港した」という偵察結果を受け反転している。2月27日-28日、日本軍の東部ジャワ攻略部隊を攻撃した連合国軍艦隊はスラバヤ沖海戦に敗北、残存艦艇は各艦ごとに脱出を開始した。重巡洋艦ヒューストン、軽巡洋艦パースは28日バタビアへ入港後、ジャワ島西部のスンダ海峡を通過して脱出を試みた。だがパンタム湾泊地の第三護衛部隊と遭遇し、3月1日午前0時〜2時のバタビア沖海戦により2隻とも沈没した。由良はこの夜間戦闘に参加できなかった。同日夜、敵潜から雷撃を受け魚雷2本を回避、爆雷にて反撃しつつ駆逐艦長月（第22駆逐隊）をして附近を掃蕩させた。敵潜の正体はオランダ海軍潜水艦の「K XIV」であった。3月3日、由良は陸軍から要請を受けオランダの砲兵陣地のあったカンダンハウエルの町に対して艦砲射撃を行なった。3月4日、由良は駆逐艦松風（第5駆逐隊）と共に、アメリカの潜水艦S-39 （USS S-39, SS-144）の雷撃で沈没した給油艦襟裳（第七戦隊補給後、シンガポール回航中）の乗員162名を救助した。同日、由良はシンガポールへ向かい3月6日に到着した。シンガポールに到着すると馬来部隊指揮官小沢治三郎中将により由良は第一護衛隊に編入され、北部スマトラ攻略作戦に参加することになった。第一護衛隊は由良の他に川内や練習巡洋艦香椎などからなり、その任務はサバン湾、クタラジャ方面の上陸部隊護衛であった。上陸は3月12日に行われ、無血上陸であった。続いてアンダマン攻略作戦に参加した。第一護衛隊（香椎が抜けるなどの変更があった）などはペナンから出撃し、3月23日に上陸が行われた。その頃、馬来部隊指揮官小沢治三郎中将はアマンダン攻略作戦と南方攻略作戦終了の間に日程的余裕があることから、臨時部隊（鳥海、第七戦隊、第三水雷戦隊、第四航空戦隊）を編制し、ベンガル湾で独自の作戦を行う方針を示した。また南雲忠一中将ひきいる南雲機動部隊のセイロン島方面機動作戦実施を知り、山本五十六連合艦隊司令長官や南方部隊指揮官/第二艦隊司令長官近藤信竹中将の許可をとり、馬来部隊の行動と南雲機動部隊の作戦を呼応することにした。馬来部隊は5分割され、中央隊（指揮官小沢中将：鳥海、由良、龍驤、夕霧、朝霧）、北方隊（栗田少将：熊野、鈴谷、白雲）、南方隊（三隈艦長：三隈、最上、天霧）、補給隊（綾波駆逐艦長：綾波、汐風、日栄丸）、警戒隊（三水戦司令官：川内、第11駆逐隊）という編制になる。4月1日、由良を含む馬来部隊機動部隊はミャンマーのメルギーから出撃。龍驤を基幹として、中央隊は輸送船8隻撃沈・8隻大破（のち1隻は北方隊が撃沈）・地上施設襲撃（油槽2個爆破、倉庫二棟爆破)、北方隊8隻撃沈、南方隊5隻撃沈、合計21隻（約137,000トン）撃沈・8隻（約47,000トン）大破という大戦果をおさめた。由良・龍驤《砲撃》・夕霧による戦果は、3000トン級蘭商船1隻、6000トン級英武装商船1隻、3000トン級蘭武装商船撃沈である。