1999年6月に開催されたドラフトでは4巡目までに指名した球団はなかった。しかし15巡目（全体472位）になって、サンディエゴ・パドレスが指名。その瞬間「オーバーン大学だな」と口にしたが、その後徐々にプロ入りへと心が傾いていく。一方のパドレス側も、ケビン・ブラウンやケン・カミニティら主力選手3人がFAで他球団へ移籍したため、その補償としてこのドラフトでは1巡目だけで6人を指名しており、下位指名の選手には金をかけられない状況だったが、4巡目指名選手と同額の10万ドルという契約金を用意した。このため方針を変更しプロ入りすることにした。契約後、マイナーリーグ最下層のルーキー級でプロデビューし、アリゾナリーグで13試合73.2イニングを投げ7勝1敗・防御率1.34の好成績を残す。2000年はA級フォートウェイン・ウィザーズに昇格。同球団が加盟するミッドウェストリーグはこの年、リーグ最高出塁率がアダム・ダン、リーグ最高長打率がアルバート・プホルス、本塁打王・打点王がオースティン・カーンズと、後のメジャーリーガーたちが打撃成績上位に名を連ねており、例年に比べレベルが高かった。しかしウイルス性髄膜炎による頭痛に悩まされながらも、26試合133.2イニングでリーグ最多の164三振を奪い、防御率も2.90にまとめた。2001年、A+級レイクエルシノア・ストームで19試合に先発後、AA級モービル・ベイベアーズに昇格、地元アラバマ州モービルに "凱旋" する。シーズン終了後、生活費を稼ぐためのアルバイトを探していた本人と、地元出身の選手を利用してプロモーションを行いたい球団との思惑が一致し、自らチケット販売を担当することになり球団事務所から電話でセールスを展開。その一方で球団も代理店と契約し、ペプシコーラの缶に写真がデザインされた地元限定バージョンを流通させるなど、球団の宣伝に力を入れた。当時の球団GMビル・シャナハンは「ペプシの缶に写真が入ったマイナーリーガーなんて、歴史上ジェイクただ一人だろうね」と語っている。2002年、シーズン半ばまでモービルに在籍。14試合に先発し4勝5敗・防御率2.80という成績を残す。6月21日、ボビー・ジョーンズが故障者リスト入りするのに伴い、メジャー初昇格を果たす。翌日の6月22日にメジャーデビュー。前年のアメリカンリーグ王者ニューヨーク・ヤンキースを本拠地クアルコム・スタジアムに迎えての一戦で先発を任された。1回表、先頭打者アルフォンソ・ソリアーノに初球を捉えられ二塁打とされると、3番ジェイソン・ジアンビにも二塁打を許し1点を先制される。しかしその後は5回二死まで12人連続でアウトに打ち取るなど相手に得点を許さず、6回0/3を3安打2四球1失点で乗り切った。試合は相手先発テッド・リリーが9回3安打完封と好投し0-1で敗れて敗戦投手となったが「降板するときに観客がスタンディングオベーションしてくれて、あれは人生で最高の瞬間だった」という感想を残している。これ以降メジャーに定着し、4試合目の登板となった7月16日のコロラド・ロッキーズ戦でメジャー初勝利を挙げ、続く同月21日のアリゾナ・ダイヤモンドバックス戦ではランディ・ジョンソンに投げ勝つなど、最終的に17試合に先発した。2003年は先発ローテーションに入り、32先発・194.2イニングを投げて防御率を前年より改善させた。2004年は5月19日の登板を最後に5月27日から故障者リスト入りし、7月2日のカンザスシティ・ロイヤルズ戦で復帰するまで登板がなかったものの、オールスター以後の後半戦は10勝3敗・防御率2.18という成績を残しており、8月には月間最優秀投手賞を受賞している。シーズン通して166イニングを投げ15勝6敗・173奪三振と、投球回数を上回る数の三振を奪った。防御率は球団歴代3位となる2.27で、最優秀防御率のタイトルを獲得。シーズン終了後には日米野球のMLB選抜メンバーとして日本を訪れ、2試合の登板で2勝・防御率1.64の好成績を残した。2005年シーズン開幕前、4年総額1,450万ドル（5年目は球団オプション）で契約を延長。この年は13勝7敗・216奪三振で、奪三振王のタイトルを獲得した。奪三振率9.58は球団新記録となった。MLBオールスターゲームにも初めて選出されている。チームは地区優勝でポストシーズンに進出。セントルイス・カージナルスとのディビジョンシリーズ初戦で先発したが、4.1回を投げ8失点で負け投手となった。チームも3連敗で敗退し、シーズンを終えた。2年連続のタイトル獲得という実績により、2006年はサイ・ヤング賞候補の一人と目されるようになっていた。MLBレギュラーシーズンの開幕前に開催された国際大会・第1回ワールド・ベースボール・クラシックではアメリカ合衆国代表の一員として2試合に登板。このとき、第2ラウンドの日本戦ではイチローに先頭打者本塁打を許している。シーズン開幕後は肩に違和感を覚えながらの登板が続いたため、防御率は4点台とふるわなかったが、202.1回を投げて215奪三振（リーグトップのアーロン・ハラングに1個差）を記録した。奪三振率はリーグ1位だった。2007年は240奪三振・防御率2.54に加え19勝も記録。投手三冠王となり、ナ・リーグでは2002年のランディ・ジョンソン以来となる満票でのサイ・ヤング賞受賞を果たした。本人は前年と今年の違いについて、健康に過ごせたこと以外何も変わったことはないという。4月25日のダイヤモンドバックス戦では9者連続奪三振を記録。10人目のエリック・バーンズをフルカウントに追い込んだが、微妙なハーフスイングをボールと判定されて四球となったため、トム・シーバーの持つMLB記録にはあと1つ及ばなかった。この試合から5月11日にかけて球団記録となる4試合連続で二桁奪三振を記録。7月10日のオールスターゲームではナ・リーグの先発投手を務めた。12月に、2010年から3年総額5,200万ドル（2013年はクラブ側に2,300万ドルのオプションあり）で契約延長した。これはフィル・ネビンの4年総額3,400万ドルを上回る球団史上最高の金額である。大型契約を得て名実ともに球界を代表する投手となったが、以後毎年のように怪我に苦しめられる。2008年は5月20日に右ヒジの痛みのため故障者リスト入り。トミー・ジョン手術の噂もあったが、靭帯に異常はなく6月12日に復帰した。防御率2.85（リーグ3位）・QS率70％（リーグ5位）を記録するなど安定した投球を続けていたが、この年は打線の援護が少なかく、シーズン10勝目を挙げたのは最終登板となった9月25日のロサンゼルス・ドジャース戦だった。結局、防御率2.85ながら10勝11敗で負け越し、投球回数は180に満たず、5年ぶりに奪三振率が9を下回った。同年チームはシーズン99敗で地区最下位に終わり、年俸総額削減のため放出されるとの見方も高まったが、オフの間のトレードは実現せず、結局2009年のシーズン開幕をパドレスで迎えた。2009年は第2回ワールド・ベースボール・クラシックに、前回大会に引き続いてアメリカ合衆国代表として出場。ロイ・オズワルトやリリーらと共に先発ローテーションを形成したが、2試合に先発して防御率14.40に終わった。シーズン開幕後もトレード交渉は続いており、5月21日にはシカゴ・ホワイトソックスとパドレスとの間でトレードが合意に達したが、「サンディエゴに留まることが自分や家族にとって最善の選択」として、契約に含まれていたトレード拒否権を行使した。5月下旬から足首の症状を訴え、6月12日に故障者リスト入りして以来登板がなかったが、トレード期限日となる7月31日、パドレスはホワイトソックスとの間でもう一度トレード交渉を成立させた。この際にはトレード拒否権を行使せず、こうしてホワイトソックスへの移籍が決定した。