7月14日、瑞鶴は呉工廠に入渠した。第一航空戦隊は空母2隻（瑞鶴、龍鳳）となる。マリアナ沖海戦での損傷復旧とともに戦訓からガソリンタンクの防御強化や艦内の木製家具を無くすなどの不燃化対策がより徹底され、船体や甲板には空母以外の艦船にみせかけるための迷彩塗装を施した。武装は対空噴進砲（対空ロケットランチャー）8基を新設、このほかにも25mm単装機銃や13号電探、水中聴音器が追加装備された。8月に出渠後、8月6日に空母雲龍が第一航空戦隊に編入された。8月10日、瑞鶴は第一航空戦隊から第三航空戦隊に編入、三航戦は空母4隻（瑞鶴、瑞鳳、千歳、千代田）となる。第一航空戦隊は雲龍型航空母艦2隻（雲龍、天城）で再編され、小沢司令長官は天城に将旗を掲げた（9月13日より陸上基地）。瑞鶴は僚艦と共に瀬戸内海で訓練に入った。9月には後述する映画撮影にも協力した。10月上旬、アメリカ軍機動部隊が沖縄に出現したため、連合艦隊（司令長官豊田副武大将、参謀長草鹿龍之介中将）は捷号作戦警戒を発令。連合艦隊は内海西部で訓練中の第三航空戦隊・第四航空戦隊の母艦航空隊をとりあげ、陸上基地に配備した。機動部隊首席参謀大前敏一大佐は神重徳連合艦隊参謀と何度も折衝、「連合艦隊は母艦艦隊の出動に期待しない」と明示したため、小沢長官も母艦航空隊の地上基地転用に了承したという。戦局は10月中旬の台湾沖航空戦を経てフィリピン方面の攻防戦に焦点が移る（キングII作戦）。作戦の一環として、連合艦隊は第二艦隊司令長官栗田健男中将指揮下の水上艦部隊をレイテ湾に突入させるため、小沢中将直率の第三艦隊（小沢機動部隊）にアメリカ軍機動部隊を誘致する囮役を命じた。10月20日、瑞鶴は小沢治三郎中将が指揮する第一機動艦隊（第三艦隊）の旗艦として本土を離れ、フィリピン北東へ進出した。小沢機動部隊は第三航空戦隊（瑞鶴、瑞鳳、千歳、千代田）、第四航空戦隊（日向、伊勢）、軽巡洋艦2隻（多磨、五十鈴、大淀）、松型駆逐艦4隻（桑、槇、桐、杉）、第61駆逐隊（初月、秋月、若月）、第41駆逐隊（霜月）で編成されていた。各艦の搭載機は合計116機（瑞鶴65機、瑞鳳17機、千歳18機、千代田16機）であったとされる。10月23日、松型2隻（桐、杉）は墜落した瑞鶴所属零式艦上戦闘機救助のため小沢艦隊から分離、燃料不足のため小沢艦隊に復帰せず戦場を離脱した。10月24日午前11時30分、瑞鶴から零戦16機、爆装零戦16機、彗星2機、天山1機（彗星と天山は誘導・戦果確認）が発進し、他三空母の32機と合計した攻撃隊はアメリカ機動部隊攻撃に向かった。アメリカ軍空母2隻を撃沈、数隻に命中弾を与えたとするが、実際には空母エセックスやラングレーへの攻撃が至近弾となったものの、戦果はなかった。撃墜された機も多かったが、攻撃後に陸上基地に向かった機もあり、小沢機動部隊に帰還した機は3機であった。また故障で零戦6機、爆装零戦5機が着艦した。小沢機動部隊の航空戦力は29機（零戦19/内直掩可能14機、戦爆5、天山4、彗星1）に減少した。一方、アメリカ軍第38任務部隊のウィリアム・ハルゼー・ジュニア司令官は軽空母プリンストンの喪失を小沢機動部隊艦載機による攻撃と判断（実際は基地航空隊彗星の戦果）、小沢機動部隊を壊滅させるべく北上を開始した。栗田艦隊は24日の第38任務部隊による空襲で数隻に損害を受けたが（戦艦武蔵が沈没、重巡妙高が被雷で離脱、駆逐艦2隻《浜風、清霜》被弾離脱）、他艦の損害は軽微（大和、長門、利根、矢矧損傷）であった。だがハルゼー司令官は、栗田艦隊は大打撃を受けて無力化したと誤判断、「本命」である日本空母を決戦の相手に選んだのである。25日対空戦闘時の小沢機動部隊は第三航空戦隊の空母4隻（瑞鶴、瑞鳳、千歳、千代田）、第四航空戦隊の航空戦艦2隻（伊勢、日向）、軽巡洋艦3隻（多摩、五十鈴、大淀）、駆逐艦6隻（初月、秋月、若月、霜月、槇、桑）で編制され、さらに第一群（瑞鶴、瑞鳳、伊勢、大淀、多摩、初月、秋月、若月、桑）と、第二群（千歳、千代田、日向、五十鈴、霜月、槇）に分離していた。瑞鶴零戦9機が発進、直掩となる。また午前6時13分、爆装零戦5機、彗星1機、天山4機が発進した。午前8時20分からアメリカ軍機約130機による第一波攻撃を受けた。8時35分、瑞鶴の甲板中央部に爆弾1発が命中した。さらに2分後に魚雷一本が瑞鶴の左舷に命中し機械室が浸水、艦載機が発着艦不能となってしまった。また送風装置の故障により機関部温度が急上昇し在室不能となり、この結果右2軸運転となった。艦橋の舵取り装置も故障し、直接操舵となるが、修理により8時45分復旧する。火災も鎮火した。一方で機関部に命中した魚雷により一時電源が遮断され、各部高角砲や対空機銃のモーターが使用不能となり、通信能力も制限されるなど艦の機能に重大な影響を残し、瑞鶴の速力は22ノットまで低下した。また、第一波攻撃で僚艦は次々に被弾し、9時頃に秋月が沈没した。第二波の攻撃までは約1時間の時間があり、その間も小沢機動部隊は囮の役目を果たすべく北上を継続した。瑞鶴の艦内では必死の修理が進められたが、左傾斜6度の艦内作業は相当な困難を伴い、また機関部の被害は深刻で完全な復旧は不可能であった。8時48分、送受信不能になり、瑞鶴は大淀に無線代行を依頼した。その後復旧し、アメリカ軍の誘致に成功したことが発信されるが、その通信が栗田艦隊には届くことは無かった。9時27分、千歳が沈没した。9時44分、小沢中将は旗艦施設の整った大淀に旗艦を変更すべく準備を進めさせたが、その前にアメリカ軍の第二波攻撃隊が接近したため、大淀は距離をとった。第二波の攻撃では、瑞鶴に対しては至近弾のみで被害は少なかった。千代田が被弾して落伍、小沢中将は大淀艦載カッターで瑞鶴を離れ10時54分大淀に将旗を移した。11時7分、各部隊に旗艦変更の通達がなされた。この頃、上空直掩機9機が燃料切れで不時着した。1名は大淀に救助され、8名は初月に救助された。しかし、救助できず溺死した複数の搭乗員も大淀から目撃されている。13時頃から始まった第三波攻撃では、小沢艦隊の他の空母が既に大破・沈没したこともあって、攻撃は瑞鶴に集中した。速力低下を来たしたことが致命傷に繋がり、左舷に4本、右舷2本の魚雷を受けた。また爆弾も5-7発命中し、揮発油タンクなどに引火して火災が発生した。左舷に20度傾斜し、「1325　艦内浸水・火災猛烈　處置ノ手段ナシ」という状態となった。対空火器は爆撃によって破壊されるか、動力を絶たれて使用不能となった。辛うじて残った右舷の高角砲が最期まで射撃を継続していたが、砲身が過加熱して焼けるなどして迎撃継続が困難となり、最終的に傾斜が増して旋回不能になり沈黙した。13時27分、瑞鶴の貝塚艦長は「総員発着甲板ニアガレ」を下令した。13時55-58分頃「軍艦旗降下」に至り、総員退艦が発令された後、傾斜は増していった。瑞鳳は14時7分に「瑞鶴左ニ傾斜発着甲板水際ニ浸」と報告している。直後の14時14分、瑞鶴は直立するように沈没していった。大淀記録（戦闘詳報）14時20分。瑞鶴の沈没時にはアメリカ軍の攻撃は終了しており、総員退艦時に撮影された瑞鶴の飛行甲板での写真は有名である。瑞鶴の沈没地点は北緯19度57分、東経126度34分と記録されている。瑞鶴の沈没後に海中で大きな爆発が数回あり衝撃を感じたという乗組員の証言もある。小沢艦隊は瑞鶴の沈没後も空襲を受けたため（間もなく瑞鳳も沈没した。）、生存者の漂流は長時間に及んだ。最終的に、士官49名、下士官兵794名が戦死した。初月に救助された生存者は、追撃してきた米艦隊に初月が撃沈された際に戦死した。瑞鶴の貝塚艦長は退艦を拒否し、艦長休憩室に入って鍵をかけたという。奈良県橿原市の橿原神宮若桜友苑には、航空母艦瑞鶴之碑が建立されている。また、川崎重工が再現した三角マストのレプリカが傍らに立っている。真珠湾攻撃に参加した日本の空母6隻（赤城、加賀、蒼龍、飛龍、翔鶴、瑞鶴）のうち、最後まで残ったのが瑞鶴である。瑞鶴は正規空母として設計、建造され、機動部隊として作戦に参加できた最後の空母でもあった。瑞鶴喪失を含め空母戦力の大半を失ったことにより、これ以降、空母戦力を組織的に運用、作戦できる隻数、艦載機、乗員の確保が困難になり、事実上日本海軍の機動部隊は壊滅、次々に沈む各艦を目撃した小沢中将は「これがかつて全世界にその最強を誇った日本海軍の機動部隊の末路かと思うと情けなくなり、また日本の運命が、この機動部隊の末路のようになっていくのではなかろうか」と感じたという。11月15日、第一機動艦隊および第三艦隊は解隊された。