FAの超目玉であるラミレスが示した希望額は8年1億6000万ドルという破格の金額であった。また、長くプレーしたいと思っていたラミレスは、将来的にDHになることを考えていたためア・リーグのチームを希望していた。これに対しヤンキースを始め複数の球団が獲得の意思を示したが、最終的には、ラミレス自身がプレーしたいインディアンスと、ラミレスの希望額の満額を唯一提示したレッドソックスに絞られた。インディアンスは球団の方針として、一人の選手に対してチームの合計サラリーの29%を超える年俸は支払わないことを決めていた為その範囲で支払える満額をオファーしていたが、ラミレスの希望額には及んでいなかった。結局、悩みぬいた末にラミレスはレッドソックスを選択、会見でレッドソックスのユニフォームに袖を通すと「ヤンキースが勝つのはもう見飽きた」とコメントし、打倒ヤンキースを誓う。このラミレスの契約はアレックス・ロドリゲスの10年2億5200万ドルに次ぐ大型契約であった。2001年にレッドソックスへと移籍したラミレスのオープン戦での成績は打率.138、本塁打は1本と不振だったが、レギュラーシーズンに入ると、開幕戦からヒットを放った。また、本拠地フェンウェイ・パーク初打席では、初球を打ち、3ランホームランとした。移籍後初のヤンキース戦では延長10回にマリアノ・リベラから2点タイムリーを放つなど、4月は打率.408、9HR、31打点の活躍で月間MVPを獲得する。優勝、個人タイトルは逃したものの、ノマー・ガルシアパーラら主力のケガ人が相次いだレッドソックス打線を引っ張り、MVP投票では9位にランクされた。また、シーズン前、伝統のレフトかDHかと話題になったポジションは、55試合でレフト、それ以外は主にDHであった。2002年5月11日のマリナーズ戦で、3回に味方のヒットで二塁から一気にホームへ突入するが、ヘッドスライディングの際に手の指を骨折した。結局、故障者リスト入りしてしまうと39試合の欠場を余儀なくされ、復帰後も不調で打率を.310まで下げた。しかし夏場には本来の調子を取り戻し8月の月間打率は.373、とくに8月13日からシーズン最終戦までの44試合では打率.414を記録し、シーズン通算で打率.349を記録し初のア・リーグ首位打者を獲得する。更に119試合の出場にとどまりながらア・リーグ9位となる33本塁打、打点は107で5度目のシルバースラッガー賞を獲得し、MVP投票でも9位につけた。また、この年6度目のオールスター出場も果たしている（4年連続となるファン選出）。2003年、打率は1厘差でア・リーグ2位、本塁打は7位で185安打も自己ベスト。5年連続6度目のシルバースラッガー賞を受賞、MVP投票でも6位につける。オールスターにも先発出場を果たした。この年、チームメイトのデビッド・オルティーズ、トロット・ニクソンとはそれぞれ9回ずつアベックアーチを記録しており、年間の回数ではチーム歴代5位タイである。シーズンオフ、球団にアレックス・ロドリゲスとのトレードの動きがあったが成立寸前に破談となった。2004年は43本塁打で初のア・リーグ本塁打王となり、打率・打点・本塁打の打撃主要3部門全てを獲得した打者となる。30本塁打・100打点以上は7年連続（この7年では他にアレックス・ロドリゲスだけ）。満塁弾も2本放っており通算17本は歴代5位、当時の現役ではロビン・ベンチュラに次ぐ2位。7度目のシルバースラッガー賞受賞、MVP投票では3位、8度目のオールスターではロジャー・クレメンスから2ランアーチを放っている。また、同僚のオルティーズとは、ア・リーグでは1931年のベーブ・ルース、ルー・ゲーリッグのペア以来となる、共に3割・40本塁打・100打点を記録したペアとなり、大リーグ史上初の、共に40本塁打・40二塁打を記録したペアとなった。この年、米国籍も取得している。プレーオフでは全14試合に出場し60打数21安打、打率.350、2本塁打、11打点を記録。自身3度目となるワールドシリーズでは17打数7安打、打率.412、1本塁打、4打点と活躍。第3戦ではジム・エドモンズの飛球を捕るとすかさず本塁へダイレクト送球、見事にラリー・ウォーカーをしとめるファインプレーなどでチーム86年ぶりの世界制覇に大きく貢献し、ワールドシリーズMVPに選出されている。2005年は 9度目のオールスター出場（5年連続ファン選抜）、8度目のシルバースラッガー賞受賞、MVP投票では4位につける。歴代8人目の8年連続30本塁打・ 100打点を達成。12.3打数に1本の本塁打率、3.8打数に1打点の打点率、外野補殺17は全てア・リーグ1位。グランドスラム3本はア・リーグトップタイ。通算満塁本塁打数を20に伸ばしゲーリッグの23本に次ぐ歴代2位としている。本塁打はア・リーグ3位、打点は2位の記録である。この2シーズン（2004年・2005年）のオルティーズとのコンビは強打を誇り、2年で打った合計の本塁打は共にメジャー最多の88本、打点はオルティーズがメジャートップで計287打点、2位がラミレスで274打点を記録。これらの数字は1930年から1931年にルースが49HR・153打点と46HR・163打点、ゲーリッグが41HR・174打点と46HR・184打点を記録して以来の数字である。ちなみに、2人共に2年連続40HRは球団史上初。また、05年だけでも、2人で計92HRは球団新記録、計292打点は1949年のテッド・ウィリアムズとヴァーン・ステフェンズが記録した318打点（159+159）に次ぐチーム歴代2位、共に40本塁打・140打点以上は1931年のルース、ゲーリッグ以来となるメジャー史上 74年ぶりの記録であった。その一方でラミレスはシーズン前半からトレードを要求し、球団側もニューヨーク・メッツやボルチモア・オリオールズなど数球団とトレード交渉を進めるが、破談に終わっている。また、第1回WBCドミニカ共和国代表に選出されていたが大会直前になって辞退した。2006年は8年連続9度目のシルバースラッガー賞。開幕から16試合本塁打なしと出遅れたが、6月10日のレンジャーズ戦で、史上31人目となる通算450号本塁打を達成。7月1日のマーリンズ戦では通算2000本安打を本塁打で達成した。さらに8月3日のインディアンス戦では史上46人目となる1500打点を達成するなど、節目となる記録が相次いだ。また、7月15日から8月12日まで27試合連続安打を記録した。オールスターにファン投票で外野手1位の得票を集めて選出されるが、怪我のため辞退。8月中盤には打撃3部門いずれも5位までに入るなど安定感を見せていたが、右膝を痛めて休みがちとなり、チームのプレーオフ進出が困難となった8月終盤以降は数試合に出場するのみであった。前年に引き続き主に4番打者として出場したが、3番オルティーズが54本塁打、長打率.636という成績だったこと、また5番にそれほどの打者がいなかったことで、彼の打席はオルティーズの一発で走者がいないか、走者がいても一塁が空いていれば四球で歩かされることが多く、彼にしては打点数が伸びず、一方で出塁率はトラビス・ハフナーと並ぶメジャートップの.439、四死球も少ない出場試合数で自己最多の100に上った。オフにはやはりトレード騒動が持ち上がった。チームが松坂大輔取得にあたって要する多額の資金を、ラミレス放出で埋め合わせするのではないかとの憶測のもと、ドジャースやジャイアンツなど具体的な球団名とともに盛んに報道されたが、12月に入り、結局残留の方向で落ち着いた。2007年シーズン当初不調に陥り、4月は.202、3本塁打、13打点であった。5、6月は持ち直し、ともに月間3割を超える打率を残したが、打点と本塁打は低調のまま推移。結局.284、11本塁打、45打点で前半戦を終えた。オールスターのファン投票では外野手4位となり、9年連続のファン投票選出はならなかったが、選手間投票により10年連続の選出。8月末からわき腹痛となり、残り試合の多くを欠場。前半の不振も祟って2006年まで9年連続で継続してきた30本塁打、100打点には届かなかった。プレーオフではワールドシリーズ優勝までの全14試合に出場して46打数16安打、打率.348、16打点、4本塁打を記録。最終戦を除く全試合に出塁し、出塁率は.508であった。地区シリーズ第2戦で劇的なサヨナラ3ラン。古巣インディアンスを相手にしたリーグ優勝決定戦では、初戦でオルティーズとあわせて全10打席で出塁。ワールドシリーズ終盤はやや失速したが、3年ぶりの世界制覇に大きく貢献した。このシリーズでバーニー・ウィリアムスの持つ22本を超えて単独トップとなる24本塁打（最終的に29本まで伸ばし、ギネス世界記録に認定）、リーグ優勝決定戦第5戦までに記録した15試合連続安打（ピート・ローズと並ぶ歴代最多タイ）、1ポストシーズン最多の3押し出し四球など、多くのポストシーズン記録に名を連ねた。2008年前半はまずまずの成績を残し、5月31日のオリオールズ戦では史上24人目となる500HRを放ったほか、オールスターにもファン投票で選出された。しかし6月5日のレイズ戦にはベンチでユーキリスと小競り合いを起こし、同月末にはチケットの手配を巡って球団職員に暴行したと報じられるなど（後に謝罪）トラブルが続いた。7月に入ると表立って球団批判を繰り返し、自らの放出を容認するなどヒートアップ、トレードは必至と見られ、マーリンズが有力な移籍先として報じられていた。