2012年1月18日にレンジャーズと6年5600万ドル＋出来高400万ドルの総額6000万ドルで契約合意したことを発表し、背番号は日本ハム時代と同じ11に決まった。また、同日に妻紗栄子との離婚も発表。ダルビッシュは以前「メジャーに行くなら、野球をやめる」と公言していたが、24日の日本ハム退団会見の席で「僕は、相手打者に強い気持ちで向かっていくのが好き。その相手に試合前から『打てないよ』とか『投げないで』とかいわれ、フェアな対戦をしていないんじゃないかと思った。純粋に、すごい勝負がしたかった」とメジャーリーグ移籍に至った心境の変化を語った。4月9日のシアトル・マリナーズ戦でメジャー初先発。初回に4失点を喫するなど、5回2/3を8安打、5失点、5奪三振、5四死球の内容だったが、打線の援護に恵まれメジャー初勝利を挙げる。初回4失点以上でのメジャー初登板初勝利は1910年にセントルイス・カージナルスのビル・スティールが達成して以来102年ぶりの記録だった。24日のニューヨーク・ヤンキース戦では黒田博樹と投げ合い、8回1/3を7安打、無失点、10奪三振、2四球で最速97mph（約156km/h）も記録する投球で3勝目を挙げる。4月は5試合の登板で4勝0敗、防御率2.18、WHIP1.42の成績でリーグ月間最優秀新人を受賞。5月27日のトロント・ブルージェイズ戦では腰の張りで5回を投げて降板するも、NPB/MLB通算100勝目を挙げる。前半戦は16試合の先発で10勝5敗、防御率3.59、WHIP1.36の成績を残し、最終投票でオールスターに選出される。最終投票の直前にはTwitterでの投票が可能になり、チームメイトと共に自身のTwitterで投票を呼びかけた。オールスター前日の会見では「すごい選手ばかりなので変な感じがする。どういう形であれ、ここにいるということは、成長したなと思う」とコメント。オールスター当日の登板はなかったが、デビッド・プライスやジョー・マウアーらと会話し、「僕にとって初めてのオールスターで何人かの選手といろいろな話ができて楽しかった」とコメントした。後半戦は最初の6試合で与四球率6.15を記録する制球難に陥り、8月2日のロサンゼルス・エンゼルス戦ではプロ入り後のキャリアワーストとなる1イニング6失点を喫するが、GM補佐のグレッグ・マダックスから指導を受けたり、デビッド・プライスの投球フォームを参考にするなどして投球フォームを改良。以降の7試合では与四球率1.77と制球が安定し、9月8日のタンパベイ・レイズ戦では奪三振の球団新人記録を更新。14日のマリナーズ戦では岩隈久志と投げ合い、7回2安打1失点の好投で15勝目を挙げ、200奪三振に到達。20日のエンゼルス戦では8回4安打1失点の好投で新人の日本人選手史上最多となる16勝目を挙げる、シーズン通算ではリーグ6位の16勝と同5位の221奪三振を記録するが、チームはレギュラーシーズン最終戦で地区優勝を逃す。ポストシーズンではボルチモア・オリオールズとのワイルドカードゲームに先発し、6回1/3を5安打3失点の投球を見せるも、チームは敗退して自身も敗戦投手となり、ディビジョンシリーズ進出を逃した。新人王投票では3位に入る。2013年は開幕2戦目となる4月2日のヒューストン・アストロズ戦でシーズン初先発。9回2死まで無安打、無四球、自己最多の14奪三振、最速97mph（約156km/h）を記録する快投を見せるが、27人目の打者マーウィン・ゴンザレスに111球目となる初球を中前安打され、完全試合を逃し降板。マイケル・カークマンが後続を抑えシーズン1勝目を挙げる。9回2死から完全試合を逃したのは史上11人目だった。19日のマリナーズ戦ではNPB/MLB通算1500奪三振を達成。5月5日のボストン・レッドソックス戦では、アメリカン・リーグでは2000年のペドロ・マルティネスとマイク・ムシーナ以来となるシーズン2度目の14奪三振を記録。11日のアストロズ戦では、ドワイト・グッデンに次ぐメジャー史上2番目の速さとなる37試合目での通算300奪三振に到達。5月27日のアリゾナ・ダイヤモンドバックス戦では自己最多タイの14奪三振を記録し、日本人選手初の両リーグ最速でのシーズン100奪三振に到達。前半戦を18試合の先発で8勝4敗、防御率3.02、WHIP1.05、リーグ1位の157奪三振の成績で折り返し、選手間投票で2年連続のオールスターに選出される。右僧帽筋の張りで7月10日にDL入りしたため、2年連続でオールスター当日の登板はなかったが、当日はジャスティン・バーランダーらと英語で会話するなどして、「素晴らしい選手たちに囲まれながら、楽しむことができました。またぜひ戻ってきたいです」と語った。メジャー通算50登板目となった8月1日のダイヤモンドバックス戦では7回を5安打、無失点、自己最多タイの14奪三振の投球で10勝目を挙げ、シーズン4度の14奪三振は球団新記録となり、3度目の無四球での14奪三振以上は1997年のロジャー・クレメンスと2001年のランディ・ジョンソン以来となった。12日のアストロズ戦では8回1死までノーヒットノーランの好投で自己最多の15奪三振を奪いシーズン200奪三振に到達。30日のミネソタ・ツインズ戦で球団新記録となる月間64奪三振を記録。9月4日のオークランド・アスレチックス戦では日本人シーズン最多記録となる240奪三振に到達するが、シーズン自己ワーストの5失点で7敗目を喫する。24日のアストロズ戦でメジャー移籍後初の200イニングに到達。後半戦は14試合の先発で防御率2.59、WHIP1.11を記録するが、1989年のオーレル・ハーシュハイザー以来となる4度の0-1での黒星を喫するなどもあり勝敗数は5勝5敗に終わる。シーズン通算では13勝9敗、リーグ4位の防御率2.83、同4位のWHIP1.07、両リーグ最多の277奪三振を記録し、野茂英雄に次ぎ日本人史上2人目の最多奪三振を獲得。このシーズンの奪三振率11.89はメジャー歴代9位となった。チームはレイズとのワイルドカードゲーム残り1枠を争うワンゲームプレーオフに敗れポストシーズン進出を逃す。サイ・ヤング賞投票ではマックス・シャーザーに次いで、日本人史上最高位となる2位に入る。2014年3月30日に首の凝りで15日間の故障者リスト入りし開幕を迎える。4月6日にリストから外れ、5月9日のレッドソックス戦では7回2死まで完全試合としたものの、デビッド・オルティーズの打席で初出塁を許す（打球は二塁手と右翼手の間に落ち、右翼手の失策と判定される）。その後も9回2死まで無安打無得点を続け、ノーヒッター達成まであと1人の場面で再びオルティーズが二遊間を抜く打球を放ち初安打を許す。試合は3対0でレンジャースが勝利したが、このオルティーズの安打で降板し、MLB史上3人目となる9回2死からノーヒッターを2度以上逃した投手となった（14日にMLB機構がこの試合の7回にオルティーズが失策で出塁した記録を安打に訂正し、被安打は2となった）。6月11日のマイアミ・マーリンズ戦では6安打無失点の投球でメジャー初完封勝利を挙げた。前半戦を17試合の先発で8勝5敗、防御率2.97、WHIP1.21の成績で折り返し、選手間投票で3年連続のオールスターに選出。オールスター当日は3回に初登板を果たし1回を無安打無失点に抑えた。7月28日のヤンキース戦で日本人選手では野茂英雄以来となるデビューから3年連続2桁勝利を達成。また、日本ハム時代の2006年からNPB/MLB通じて9年連続で2桁勝利を挙げたことになる。しかし8月13日に右肘の炎症で15日の故障者リスト入り。その後リハビリを続けていたが、メジャー歴代最多のシーズン出場選手記録を更新するほど故障者が続出するなどの低迷でリーグ最下位となったチーム状況もあり、9月6日にGMのジョン・ダニエルズがシーズン残り試合で登板しないことを発表した。オフには山本聖子と交際中であることを自身のTwitterにて公表。2015年はスプリングトレーニングの初登板で右上腕三頭筋の張りを訴え12球で降板する。翌日の3月6日に受けたMRI検査で右肘内側側副靱帯の損傷が判明。トミー・ジョン手術を受けることを13日に発表し、17日にジェームズ・アンドリュースの執刀で手術を受けた。7月30日に山本聖子との間に男児が誕生したことを自身のツイッターで発表。2016年5月28日のパイレーツ戦で、2014年8月9日以来となるMLB復帰登板を果たす。8月24日のレッズ戦ではNPB・MLB通じての初本塁打を記録した。プレーオフでは10月7日の地区シリーズの第2戦に先発したが、5回5失点で敗戦投手となった。レギュラーシーズンでは17試合に先発登板。7勝5敗、防御率3.41を記録した。2017年5月13日のフィリーズ戦でMLB通算50勝目を記録。6月24日のヤンキース戦では10奪三振を記録し、日本人投手最多タイとなる通算31度目の2桁奪三振を記録した。