祖父・実頼の養子となり、非常に愛されて家領の多くを相続し、小野宮流を継承した。小野宮流は藤原北家嫡流でありながら、分派であるはずの九条流に摂関家の主導権を奪われたが、九条流に対して記録資料の面で優れ、故実に通じる家として著名であり、実資は膨大な記録資料を実頼より継承したといわれる。また学問のみならず、蹴鞠の達人としても知られ、長徳3年（997年）4月17日には、賀茂祭の余興として自邸で鞠会を開き（『小右記』）、後世大江匡房からは「当世の名人」と評されたという（藤原頼輔『蹴鞠口伝集』）。その膨大な家領については未だ不明な部分も多いが、相当な財力を有していたことは当該期史料から判明している。実資は故実家・資産家としても知られたが、物事の要点を押さえ、個人の利得や名声のために真実を覆さないという良識人でもあった。安和2年（969年）に叙爵。同年侍従に任じられ、天禄2年（971年）に右兵衛佐、同4年（973年）に右少将となる。円融天皇のときの天元4年（981年）蔵人頭に補される。永観元年（983年）左中将に転任。同2年（984年）の花山天皇践祚に伴い再び蔵人頭となる。寛和2年（986年）の花山天皇の退位、一条天皇の践祚に伴い蔵人頭を去るが、翌永延元年（987年）に蔵人頭に補され、永祚元年（989年）に参議となり公卿に列した。正暦元年（990年）に権勢を誇っていた九条流の兼家が没すると、子の道隆が関白となり、次いで道兼を経て、道長が内覧を許されて右大臣となり、伊周（道隆の嫡子）との政争の末に主導権を握り、左大臣となり権勢を振るうようになる。長保元年（999年）道長の娘の彰子が入内することになり、その調度品の一つとして四尺の屏風を作らせ、それは当時の公卿名士たちから和歌を募り、藤原公任が選首となり、書家の藤原行成に筆を入れさせる趣向であった。これには公卿たちだけでなく、花山法皇までも御製の歌を贈った。このとき、中納言であった実資だけは「大臣の命を受けて、その屏風に歌をつくるなぞ、未だに前聞なし」と言って、道長から何度催促されても歌を献じるのを拒んだ。長保3年（1001年）権大納言に任じられ、右大将を兼ねる。寛弘8年（1011年）一条天皇が崩御して三条天皇が即位した。三条天皇と道長は不仲で、やがてことごとに対立するようになった。ところが朝臣の多くは権勢家の道長に阿り、天皇は孤立し、朝廷の綱紀は日々弛緩するようになった。この時も実資は敢然として公平な立場に努め、天皇も密かに実資に頼るようになった。三条天皇には東宮時代からの女御に道長の娘の妍子と藤原済時の娘の娍子がいた。即位と共に妍子は中宮とされたが子はなく、一方、娍子は敦明親王を生んでいた。長和元年（1012年）、天皇は娍子を皇后に立てるよう欲するが、道長に憚って決しかねていたところ、道長から立后の提案があった。ところが立后の儀式の日になると道長は嫌がらせを行い、同日を中宮妍子の参内の日として出席せず、諸公卿もこれに同調して皆中宮の東三条第へ行ってしまった。天皇は勅使を東三条第へ送って出席を命じるが、諸公卿は勅使を嘲り、参議藤原正光に至っては瓦礫を投げつける始末だった。実資はこの日は病身であったが「天に二日なし、土に両主なし」と言うや中納言藤原隆家と共に参内して、儀式を取り仕切った。三条天皇は実資の態度を徳として感謝し、実資の養子・資平に「朕は長く東宮にあって物情を知らず、一旦登極すれば全て意のままになると思っていたのに、后を立てるにも皆左大臣（道長）を憚り、勅命に応じようともしない。（実資の）忠懇を嘉とする。これからは諸事、大将と議したい」と伝え、これを聞いた実資は歓喜した。もっとも、賢明な実資は道長と正面から対決するようなことはせず、あくまで筋を通す態度を貫き、また、三条天皇も資平を蔵人頭に任じると約束しながら、道長を憚って止み沙汰にしてしまうなど、あまり頼りにはならなかった。道長と対立を続けた三条天皇だが、やがて失明寸前の眼病となり、道長から強く退位を迫られ、結局、長和5年（1016年）に敦明親王を東宮とすることを条件に後一条天皇に譲位した。春宮大夫には実資が推薦されたが、実資は老衰の身であるとして固辞した。翌寛仁元年（1017年）に三条上皇が崩御すると、約束は反故とされ、道長の画策で敦明親王は東宮を辞退している。寛仁3年（1019年）、刀伊の入寇を撃退した大宰権帥・藤原隆家が部下らに対する恩賞を懇請し、これに対して諸国申請雑事定が公卿らによって行われた。大納言公任と中納言行成は、「彼らは追討の勅符が到達する以前に戦った。故に私闘であるから賞するには及ばない」と主張した。これは貴族たちが隆家は道長の政敵であった伊周の弟でもあることから道長に追従したためでもあるが、同時に文官統治を維持する立場から当時各地の豪族や在庁官人が武装化して勢力を拡大しつつある現状に危機感を抱いていたことも背景にはあった。そのため、勅符なしでの軍事行動を許容することで彼らが朝廷の命令を無視して独自の判断で軍事行動を起こすことが危惧されたことから、公任・行成らの主張にも一理があった（普段、公任らに対して批判的な記事の多い『小右記』でも、この主張そのものに関する批判的な記述はしていない）。これに対し実資は勅符が到達する以前に戦った点には問題があることを認めつつも、「勅符が到達したかどうかは問題ではない。たとえ勅がなかったとしても、勲功ある者を賞する例は何事にもある。寛平6年（894年）に新羅の凶賊が対馬国を襲撃したとき、島司文室善友は直ちにこれを撃退し、賞を賜った。これと同じことである。特に今回の事件は、外敵が警固所に肉薄し、各島人が一千人余りも誘拐され、数百人が殺された。壱岐守・藤原理忠も戦死した。しかし、大宰府は直ちに軍を動かしてこれを撃攘せしめた。何故に賞さないことがあろうか。もし賞さないならば、今後進んで事に当たる勇士はいなくなってしまうであろう」と弁じ立てる。まず、大納言藤原斉信がこれに同意し、続いて公任・行成も翻意、ついに公卿ら皆意見を同じくして褒賞は決議された。また、当時政治の一線から退いていた道長もこれを是としている。このとき実資は右大臣に任ぜられるか否かで同僚らの歓心を買わなければいけない時期だったが、それでも付和雷同・阿諛追従することなく、ものごとの道理を滔々と陳述している。治安元年（1021年）右大臣を拝し、皇太弟傅を兼ねる。長暦元年（1037年）従一位に叙された。常に九条流に対抗する小野宮流の当主として活躍したが、晩年は養子の資平への家督継承と家領温存のため、道長・頼通親子に口入を申し出るなど、九条流への柔軟な行動も見られる。特に実資は頼通に非常な好意を抱いていたようで、『小右記』には頼通を批判する記事はほとんどなく、頼通の方も政界の長老である実資への敬意を怠らなかったという。その一方で、当時の慣例に反して頼通が関白のまま実資と共同で一上の職務を行い、藤原公季の死去により空席になった太政大臣への昇進を頼通が実資の死後まで控えたのは、実資が頼通の後任の左大臣に昇進することで、一上として太政官を率いて頼通と対抗することを恐れたからだとも言われている（一上には通常左大臣が就任して、関白及び太政大臣はその職務には携わらず、左大臣が関白を兼ねる場合には右大臣が一上となる慣例であった）。花山院の女御・婉子女王と大恋愛して結婚したが子供に恵まれず、晩年アルツハイマー型認知症が進行してからは焦りのために手当たり次第に手を出し、妻が非常に少なかった政治上の弟子・宇治関白頼通を嘆かせている。兄で権中納言・懐平の子である資平を養子としたが、最愛の子は実娘の千古であった。万寿元年（1024年）に行われた千古の裳着に際しては、実資は右大臣としての権力を用いて受領に対して諸国所課を行って物資の取立を行っている。永承元年（1046年）に90歳で薨御。信仰厚い仏教徒であったが、今わの際まで現実社会で活躍することを好み、その死に臨んでも出家することはなかった。天寿を全うするとき、実資の小野宮第には朝野上下の人々が参集し、声を放って慟哭したという。実資は小野宮家の財産を多く千古に継承させ、養子の資平には一部しか継承させなかった。このためか、実頼から継承したと思われる家領は分散継承され、院政期には空中分解を遂げることとなる。また、男系子孫に財産が渡らなかったことによって同家の経済的な衰微を招き、小野宮家没落の原因を作ったと言われている。実資は日記史料として後年、故実に必携の書となる『小右記』（小野宮右大臣家記の略）を残す。ここで実資は、現存する限り蔵人頭から右大臣右大将を兼任するまで日記を残し、膨大な儀礼の記述を残した。また、個人的見解を記したことでも著名で、有名な道長の「この世をば…」の和歌は実資の『小右記』から現代に伝えられた。