2009年2月28日、バーミンガムのナショナル・インドア・アリーナでデビュー戦を行い、2回1分47秒TKO勝ちを収めデビュー戦を白星で飾った。2011年11月5日、ロンドンのウェンブリーにあるウェンブリー・アリーナでBBBofC南部ミドル級王者ゲイリー・ボウルデンと対戦し、10回判定勝ちを収め王座獲得に成功した。2012年4月28日、ロイヤル・アルバート・ホールでトニー・ヒルとコモンウェルスイギリス連邦ミドル級王座決定戦を行い、初回30秒TKO勝ちを収め王座獲得に成功した。2012年6月1日、ロンドンのヨーク・ホールでブラッドリー・プライスと対戦し、12回3-0（2者が120-109、120-108）の判定勝ちを収めコモンウェルス王座の初防衛に成功した。2012年9月14日、ロンドンのヨークホールでジャロッド・フレッチャーと対戦し、2回2分42秒TKO勝ちを収めコモンウェルス王座の2度目の防衛に成功した。2012年12月15日、ロンドンのエクセル展覧会センターで空位のBBBofC英国ミドル級王座決定戦とコモンウェルス王座の防衛を懸けニック・ブラックウェルと対戦し、12回3-0（117-112、116-113、115-114）の判定勝ちを収めコモンウェルス王座の3度目の防衛、BBBofC英国王座の獲得に成功した。2013年3月21日、ロンドンのヨークホールでマシュー・ホールと対戦し、12回3-0（120-108、120-109、119-110）の判定勝ちを収めコモンウェルス王座の4度目の防衛、BBBofC英国王座の初防衛に成功した。2013年7月20日、ウェンブリー・アリーナでゲイリー・オサリバンとWBOインターナショナルミドル級王座決定戦を行い、12回3-0（2者が120-109、119-110）の判定勝ちを収め王座獲得に成功した。2013年9月21日、カッパー・ボックスでジョン・ライダーと対戦し、12回3-0（115-114、2者が115-113）の判定勝ちを収めコモンウェルス王座5度目の防衛、BBBofC王座2度目の防衛に成功した。2014年7月26日、フォンズ4uアリーナ・マンチェスターでエマヌエレ・ブランダムラとEBU欧州ミドル級王座決定戦を行い、8回2分58秒KO勝ちを収め王座獲得に成功した。  2014年11月29日、ロンドンのエクセル展覧会センターでクリス・ユーバンク・ジュニアと対戦し、12回2-1（115-114、113-116、115-113）の判定勝ちを収めコモンウェルス王座の6度目、BBBofC英国王座の3度目、EBU王座の初防衛に成功した。2015年1月23日、WBOからWBO世界ミドル級王者のアンディ・リーと指名試合を行うよう指令を受けた。2015年2月9日、ハッサン・ヌダム・ヌジカムとIBF世界ミドル級王座決定戦を行うよう指令を受けた。2015年2月12日、WBO世界ミドル級王座への挑戦を理由にIBF世界ミドル級王座決定戦への出場を辞退した。2015年8月14日、同年9月19日にリムリックのトモンド・パークでWBO世界ミドル級王者のアンディ・リーと指名試合を行い、王座獲得を目指す予定だったが、リーがウイルス性の病気にかかり10月に延期となった。2015年9月2日、同年10月10日にマンチェスターのマンチェスター・アリーナで延期となっていたWBO世界ミドル級王者アンディ・リーとの指名試合を行う予定だったが、今度はソーンダースがスパーリング中に右眉をカットして試合が再び延期となった。2015年12月19日、マンチェスターのマンチェスター・アリーナでWBO世界ミドル級王者のアンディ・リーと指名試合を行い、3回に2度ダウンを奪い12回2-0（113-113、114-112、115-111）の判定勝ちを収め、指名試合を制しての王座獲得に成功した。2016年1月、WBA世界ミドル級スーパー王者でWBC世界ミドル級暫定王者でIBF世界ミドル級王者のゲンナジー・ゴロフキンをプロモートするK2プロモーションから王座統一戦のオファーを受けた。これに対してソーンダース側は、英国開催など条件の改善を要求したため王座統一戦に関する対戦交渉が決裂した。2016年4月13日、同月30日にカッパー・ボックス・アリーナで元EBU欧州ミドル級王者でWBO世界ミドル級11位のマックス・ブーサックと初防衛戦を行う予定だったが、ソーンダースがスパーリング中に左拳を骨折したため延期になった。2016年9月17日、テキサス州アーリントンのAT&Tスタジアムでサウル・アルバレスvsリアム・スミスの前座に出場する交渉が進められていたが、対戦相手として提示された、ガブリエル・ロサド、ウィリー・モンロー・ジュニア、カーティス・スティーブンスが、いずれもゴロフキンに負けている事を理由に出場を断った。2016年10月14日、同月22日にカーディフのモーターポイント・アリーナ・カーディフでWBO世界ミドル級10位でWBF世界ミドル級王者のアルツール・アカボフと初防衛戦を行う予定だったが、ソーンダースが筋肉を痛めて同年11月26日に延期になった。同年11月24日にはアカボフの書類不備（翻訳ミス）が見つかり同年12月3日へ再延期になった。2016年12月3日、1年ぶりの試合をペイズリーのラグーン・レジャー・センターでWBO世界ミドル級10位でWBF世界ミドル級王者のアルツール・アカボフと対戦し、12回3-0（116-113、116-112、115-113）の判定勝ちを収め、初防衛に成功した。2016年12月22日、WBOがWBO世界ミドル級王者ビリー・ジョー・ソーンダースの指名挑戦者にサウル・アルバレスを指名した。アルバレスのプロモーターのゴールデンボーイ・プロモーションズが同月10日に提出していた要望にWBOが応えたもので、WBOはアルバレスを指名挑戦者に選んだ理由を一流の相手に勝利してきた実績と、観客動員力とペイ・パー・ビュー放送される人気選手でボクシングファンのアイドルであると評価した。WBO世界ミドル級1位のアフタンディル・クルツィゼも同月8日に、WBOルールに定められた指名防衛試合の期限9ヵ月を超えても指名試合を行わないビリー・ジョー・ソーンダースに対して指名試合を行わせるようWBOへ要望していたため、クルツィゼ陣営に10日間の不服申立て期間が与えられた。2017年1月27日、WBOはWBO世界ミドル級王者のビリー・ジョー・ソーンダースとWBO世界ミドル級1位のアフタンディル・クルツィゼに対し、指名試合に関する対戦交渉を開始するよう指令を出した。10日以内に合意に至らなければ入札となり、最低入札価格は20万ドルになる。2017年6月8日、同年7月8日にカッパー・ボックス・アリーナでWBO世界ミドル級暫定王者のアフタンディル・クルツィゼと指名試合を行う予定だったが、クルツィゼがニューヨークで摘発されたロシア系犯罪組織の内の1人として逮捕されたため、クイーンズベリー・プロモーションズはタイトルマッチの延期を発表した。同月14日にクルツィゼは暫定王座を剥奪された。2017年9月16日、カッパー・ボックス・アリーナでWBO世界ミドル級5位でWBOインターコンチネンタルミドル級王者のウィリー・モンロー・ジュニアと対戦し、12回3-0（117-111、117-112、115-114）の判定勝ちを収め、2度目の防衛に成功した。2017年12月16日、モントリオールのプレイス・ベルで元IBF世界ミドル級王者でWBO世界ミドル級2位並びにWBOインターコンチネンタル並びにWBCアメリカ大陸ミドル級王者のデイビッド・レミューと対戦し、12回3-0（120-108、117-111、118-110）の判定勝ちを収め、3度目の防衛に成功した。2018年3月21日、ソーンダースがトレーニング中に手を負傷した為、4月14日に予定されていたマーティン・マレーとの試合が6月23日まで延期されることが発表された。2018年6月3日、ソーンダースがトレーニング中に負傷した為、6月23日に予定されていたマーティン・マレーとの試合が再延期されることが発表された。2018年7月12日、WBOはWBO世界ミドル級王者ビリー・ジョー・ソーンダースとWBO世界ミドル級2位デメトリアス・アンドラーデに対し指名試合で対戦するよう指令を出し、10日以内に対戦の合意に達しない場合は入札を行うことを通達した。2018年9月25日、車に乗るソーンダースが、通りにいた麻薬中毒とみられる女性に150ポンド（約2万2千円）分の麻薬を渡すのと引き換えに、同乗者の男と性行為をさせようとしてから、通行人の男性を小児性愛者と偽って女性をけしかけ殴らせた動画が流失し、警察が麻薬提供や暴行幇助の疑いで捜査を開始した問題で、ソーンダースは冗談のつもりだった本当に謝りたいと謝罪をしたが、英国ボクシング管理委員会はソーンダースに10万ポンド（約1500万円）の罰金を科した。2018年9月26日、デメトリアス・アンドラーデ戦の為に契約をしたVADAによる抜き打ちの薬物検査を8月30日にシェフィールドで受けたソーンダースに禁止薬物の興奮剤オキシロフリンが検出されたことが発表された。10月20日にマサチューセッツ州ボストンで予定されているデメトリアス・アンドラーデ戦については、10月8日に同州コミッションが協議して結論を下す事になった。WBOのパコ・バルカルセル会長は同州コミッションがライセンスを発行しない場合は王座を剥奪すると明言し、発行された場合でも調査を行い、試合を許可するか判断するとした。ただし、英国ボクシング管理委員会の規定ではオキシロフリンを試合当日の検査のみにおいて禁止薬物と定めており、試合前の検出は違反では無いためイギリスでは処分の対象ではない。ソーンダースは鼻詰まりスプレーに入っていたものだとして、故意の使用を否定した。2018年10月9日、マサチューセッツ州コミッションは、20日に同州でデメトリアス・アンドラーデとの防衛戦を予定していたソーンダースに、試合出場のライセンスを認めない決定を下した。2018年10月11日、WBO世界ミドル級王座を返上、WBOはソーンダースを6カ月間出場停止とする決定を下した。2018年12月12日、マンチェスター・アリーナでチャールズ・アダムと対戦し、アダムが4回に棄権したためソーンダースが勝利した。2019年1月22日、WBOはソーンダースが行った社会奉仕活動と抜き打ち薬物検査をパスした実績を認め、ソーンダースの出場停止処分を取りやめて、デメトリアス・アンドラーデの指名挑戦者にすると発表した。2019年5月18日、WBO世界スーパーミドル級王座決定戦でシェファト・イスフィと対戦し、判定勝ちを収め、2階級制覇に成功した。2019年8月2日、話し合いの末円満にフランク・ウォーレンのクィーンズ・ベリープロモーションズを離脱した。