2017年8月26日、現役復帰をして、T-モバイル・アリーナにて総合格闘家のUFC世界ライト級王者コナー・マクレガーとスーパーウェルター級12回戦を行い、10回1分5秒TKO勝ちを収め戦績を50戦50勝無敗とし、ロッキー・マルシアノの持つ無敗記録を61年ぶりに更新した。試合後、3度目となる引退を表明した。この試合は、アメリカ歴代2位のペイ・パー・ビュー売り上げとなった430万件と、同じくアメリカ歴代2位のチケット収入5540万ドルを記録。イギリスでもペイ・パー・ビューを100万件以上売り、それまで歴代最高だったアンソニー・ジョシュアvsウラジミール・クリチコの記録を塗り替え、イギリスのペイ・パー・ビュー売り上げ記録を更新。ネバダ州ラスベガスのスポーツブック記録では、それまでボクシングの試合に賭けられた金額の総計が歴代最高だったメイウェザーvsパッキャオの5000万ドルを塗り替える6500万ドル（約70億円）を打ち立てるなど、歴史的な成功を収めた興行になり、メイウェザーは1億ドル（約110億円）、マクレガーは3千万ドル（約33億円）のファイトマネーを稼ぎ、ペイ・パー・ビューの歩合収益等の興行収入を加えて最終的にメイウェザーは2億7500万ドル（約300億円）、マクレガーは8500万ドル（約95億円）を稼いだ。2018年1月31日、メイウェザーが自身のSNSアカウントに、メイウェザーが上半身裸で総合格闘技用のパンツをはいてオクタゴンに入る動画と、オクタゴンの中で「2018年、フロイド“マネー”メイウェザー、総合格闘技、賭け率はいくつだ？」と語る動画を掲載して総合格闘技参戦を示唆した。2018年2月3日、メイウェザーが自身のSNSアカウントに、メイウェザーが総合格闘技用のオープン・フィンガー・グローブを装着した合成画像を、「10億ドルの男」とコメントを添えて掲載して、総合格闘技参戦を示唆した。2018年2月11日、メイウェザーが自身のSNSアカウントに、オープン・フィンガー・グローブを身につけたメイウェザーが金網に入り、総合格闘技の試合でマクレガーを肘で切り裂く合成画像を掲載した。2018年3月15日、知人のUFC王者タイロン・ウッドリーの助けを借りて、「すぐにでも始めるつもりだ。メールのやり取りをしている。何度か話もしているし、トレーニングを本当にすぐ始めるだろう」と総合格闘技のトレーニングを開始する予定で、「3か月以上は準備期間が必要になるだろう。ほんの少しだけね。6か月、8か月、何か月だろうと、万全を期したい」と総合格闘技の選手として現役復帰する可能性を示唆。また、「戦えるよ、自分のレスリングの試合は悪くない。10点満点で、まぁ7点というところだろう。それを9点にだってできる。もちろんボクシングは10点中100点だ。キックが入ると10点中4点ってとこだな」と総合格闘家としての自身を自己採点して自信を見せた。2018年3月19日、「すべて時間はかかるが、最終的にライセンス申請するつもりだ。うまくいけば総合格闘技を戦うことができる」とネバダ州で総合格闘技の選手ライセンスを申請し、総合格闘技の試合を行うつもりであるとコメントした。2018年3月26日、「既に（総合格闘技の）トレーニングを開始した。総合格闘技で試合をすることを考えている。マイアミでトレーニングを開始したんだ。年内に試合をしたいが、どうなるかわからない。現時点で年内に試合をするかは50-50だ、100％じゃない。しかし、トレーニングは開始した」と総合格闘技のトレーニングを開始しており、年内にも試合を行う可能性があるとコメントした。2018年4月8日、SHOWTIMEのボクシング中継のインタビューで「引退は素晴らしいよ。でも、周知の通り、俺は引退して、現役復帰して、引退して、現役復帰した。また現役復帰する可能性？イエスだ。しかし、もし次に現役復帰するなら、それはオクタゴンでなければ駄目だ」「（総合格闘技技で現役復帰することについて）チームと話し合った。アル・ヘイモンは『ノー』と言っていたよ。SHOWTIMEとも、CBSとも話し合った。ダナ・ホワイトとUFCと一緒にメガファイトを一試合実現するのであれば、コナー・マクレガーとの対戦になるかもしれない。どうなるか分からない。複数試合契約になるかもしれない、しかし、総合格闘技の複数試合契約になるのであれば、SHOWTIMEとCBSが関わる必要がある」（総合格闘技の試合をすることは間違いないのか？）「わからない。」（総合格闘技に挑戦したい？）「間違いないよ。適切なお金が支払われるらならね。いいかい、俺はもう二度とボクシングをすることはないんだ」と現役復帰をするなら、ボクシングではなく総合格闘技の試合になると語った。5月8日には旅行で訪れたフィリピンで、パッキャオとの再戦を期待する現地の報道陣に向けて「俺はもう年寄りだ、フロイド・メイウェザーがもう戦うことはない。現時点で戦うことは少しも考えていない。しかし、もし現役復帰するなら、それはオクタゴンになる」と語った。2018年9月15日、それぞれ来日していたメイウェザーとパッキャオが、東京・お台場で開かれたイベント「ウルトラ・ジャパン」で遭遇すると、メイウェザーがパッキャオに向かって「ベルトを12月に奪ってやる」「楽勝だ」「以前のようにまたお前からベルトを奪ってやる」と挑発し、メイウェザーはその模様を自身のSNSに投稿、「俺はパッキャオと年内に対戦するために復帰する。また9桁（100億）稼ぐ」と語った。パッキャオも自身のSNSに同様の動画を投稿して、挑発に応じる構えを見せた。2018年9月17日、メイウェザーが都内ホテルで記者会見を開き、自身の会社「メイウェザー・ホールディングス」と、会見に同席した亀田興毅らが所属する「協栄ジム」、芸能事務所「LIBERA」と共同で新会社「TMT（The　Money　Team）Tokyo」を設立し、日本でカジノ事業への進出、ジュエリーや自動車販売などの新規ビジネスを展開する意向を発表した。また、メイウェザーの日本でのマネジメントをLIBELAが行うことと、LIBELAの子会社として「TMTモデルズ」を発足させ芸能でのビジネス展開も発表された。一方、報道各社に送られた会見の案内状には「フロイド・メイウェザー・ジュニア　VS　マニーパッキャオ　日本にて世紀の一戦が大決定」とあったが、「日本でマニーとの試合があるかも知れないということで、それは今、詰めている状態」と具体性に欠ける発表にとどまった為、復帰戦発表を目当てに集まった報道陣は肩透かしを食う形となった。2018年9月18日、ゴシップサイト「TMZ」に投稿した動画で、パッキャオとの再戦前に東京で調整試合を行う考えがあることを明言した。また、TMZは同じ記事の中で、メイウェザーの関係者の話では、実際にはメイウェザーはパッキャオとの再戦前に2試合調整試合を行う見込みで、対戦相手としてボクサーだけでなくキックボクサーや総合格闘家も考慮し、大晦日に東京で試合を行う計画もあることを報じた。2018年10月14日、World Boxing Super Seriesのロシア大会をUFC王者ハビブ・ヌルマゴメドフとメイウェザー・プロモーションズCEOレナード・エラーブが観戦。観戦後にヌルマゴメドフがエラーブと並んで「やろうぜ、フロイド。50勝無敗対27勝無敗。今やらなきゃだめだろう」「俺たちは一度も負けたことがない。だが、ジャングルに王は一人だけ。あいつはマクレガーをダウンさせることができなかったが、俺は簡単にダウンさせたのだから、もちろん俺が王だがな」とメイウェザーに挑戦表明する動画を、エラーブが自身のInstagramアカウントに投稿した。10月15日、メイウェザーが自身のSNSアカウントに、「CBS、SHOWTIME、そしてMGMグランド、小切手を用意してくれ！。エラーブのアカウントでハビブ・ヌルマゴメドフが俺に挑戦したのを見てきてくれ。ラスベガスをまた盛り上げようぜ！」と投稿して、ヌルマゴメドフの挑戦を受けることを示唆した。同日、ヌルマゴメドフは自身のSNSアカウントに、「メイウェザーよ、ラスベガスは駄目だ。彼らは俺に金を払わない」と投稿して、ラスベガスでの試合開催を拒否した。10月17日、メイウェザーがTMZのインタビュー取材に、「ああ、戦うよ」「俺は自分が好きなようにできる。俺はハビブ側がどうなってるかは言えないけど、俺の方は実現できると言える。あいつのSNSの投稿は見たよ、要するに、あいつは戦うけど、ベガスでは戦いたくないってことだと俺は考えている。ラスベガスは格闘技の中心地だ。戦いの後も本物のプロフェッショナルのように振る舞わなければいけない、リングの中だけでなく、リングの外でもね。見てないけど、大きな乱闘があったと聞いてるよ」「Aサイドは誰だ？、あいつが俺に挑戦したんだから、俺の世界（ボクシング）に来る必要がある」「ハビブと対戦すれば、もちろん、9桁（100億円以上）稼ぐことになる。マクレガー戦よりも大きな額だ。おそらく1億ドル（約110億円）以上は保証される。1億1000万ドル（約120億円）から2億ドル（約220億円）くらいになるかもしれない」と語った。メイウェザーは翌18日にTMZに掲載されたインタビュー取材では、ヌルマゴメドフとの試合が終わった後に、マクレガーと再戦すると語った。