一応のプロットは、ヨークシャーの地主階級に属する紳士トリストラム・シャンディが、1718年11月5日に生まれた自分の半生を回想し、それを極めて詳細に物語るというものだが、完璧な自伝を書き上げることを目指すトリストラムは、人生の始まりを語るにあたって、誕生の瞬間ではなく、自分が精子の小人（左図参照）として射精される瞬間から語り起こすといった細部への異様なこだわりを示す。そのため、彼の話は脱線に脱線を重ねてなかなか先に進まない。全9巻中の第3巻までは、トリストラムが誕生した日を語るためだけに費やされるほどである。そのため物語の中心人物はトリストラム本人というより、彼の誕生と成長を見守る父のウォルター・シャンディおよび叔父のトウビー・シャンディと言った方がよい。しかも叔父トウビーに関わる挿話の多くは、トリストラムが誕生する以前の出来事である。50代半ばのウォルター・シャンディはかつてレヴァント会社でトルコとの貿易に携わっていたが、今は引退してヨークシャーの屋敷で暮している。古代ギリシア・ローマから現代にいたるさまざまな書物を渉猟して博識になったウォルターは、書物から得た知識に基づき、自分の跡取り息子を完璧な神童に育て上げようとする。彼の理論によれば、子どもは完璧に大きな鼻を持ち、完璧な名前を持ち、完璧な教育を受ける必要があった。しかしウォルターが子どもの分娩のために選んだ著名な産科医スロップは、へまをして赤ん坊の鼻をつぶしてしまう。ウォルターは生まれた息子のためにヘルメス・トリスメギストスにちなんで「トリスメジスタス」という完璧な名前を選ぶが、女中が複雑な名前を覚えられなかったせいで、息子は誤って「トリストラム」（「悲しみ・憂鬱」を意味する）と名付けられてしまう。さらにウォルターは息子を完璧に教育するためのマニュアル『トリストラピーディア』（トリストラム百科事典）を執筆するが、執筆に手間取っている間に息子は勝手に成長してしまうのだった。一方、ウォルターの弟トウビー・シャンディは退役軍人であり、多くの時間を兄の屋敷の居間で過ごしている。彼はかつて大尉として従軍したナミュール包囲戦で股間のあたりに重傷を負い、退役を余儀なくされた。トウビーは見舞客たちに包囲戦の模様を物語ろうとするのだが、彼の話には築城術の専門用語が頻出するせいで、人々に話を完全に理解してもらうことができず、トウビーは苦悩する。言葉に頼らず地図を使って視覚的に説明することを思い付いたトウビーは、包囲戦を理路整然と物語れるようにナミュールの地図を築城術的に研究するが、見舞客への説明という当初の目的はたちまち忘れ去られ、彼はさまざまな城郭都市の地図のコレクションを作って築城術の研究に没頭することになる。 しかし地図の研究だけではいったん火の付いたマニア心がおさまらず、やがてトウビーは包囲戦をよりリアルに追体験することを望むようになる。そんなときトウビーの部下のトリム伍長は、屋敷の庭の一角に城郭都市の巨大な模型を作り、2人で包囲戦の一部始終を完璧に再現することを提案する。喜んだトウビーはさっそくトリムの提案を実行に移すことにする。それ以来トウビーとトリムの2人は、進行中のスペイン継承戦争で行なわれているさまざまな包囲戦を新聞報道に基づいて完璧に再現しようと日々精進を重ね、城郭都市の街並みや大砲などの精密なミニチュア制作と、庭に築いた城郭都市での包囲戦ごっこに明け暮れるのだった。そんなトウビーの道楽に壊滅的な打撃が訪れる。1713年のユトレヒト条約によって戦争は終結し、再現すべき包囲戦がなくなってしまったのだ。落胆するトウビーに、隣家に住む妖艶な未亡人ウォドマン夫人が急接近する。恋を知らない純情なトウビーはうろたえるが、やがて彼女への愛に目覚めたトウビーは、彼女に求婚すべく、トリムとともにウォドマン夫人の屋敷に向かう。しかし理想の夫を求めていたウォドマン夫人は、トウビーに惹かれながらも、一つ気になることがあった。トウビーは夫としての身体的機能を果たすことができるのか、トウビーが傷を受けた場所はいったいどこなのか……。ウォルターやトウビーの物語を書き進めるトリストラム自身も、重大な苦境に立たされていた。完璧な自伝を目指して、自分の人生に関わることなら連想のおもむくまま思い付いたことをすべて書き連ねていく彼の文章は、書いても書いてもいっこうに終わらないのだ。しかも当初はベストセラーとなった『トリストラム・シャンディ』も巻を重ねるにつれて売上げが落ち、経済的にも苦しくなってきたのだった。次第にトリストラムは、作者ローレンス・スターンの分身としての様相を濃くしていく。作者自身と同様に結核を病んで体力を消耗していくトリストラムは、ついに死神の訪問を受ける。しかし彼は陽気な笑いの力によって死神を追い払い、さらに追ってくる死神から逃れるために、大急ぎでイギリスを離れてフランスからイタリアへと猛スピードの旅を続けるのだった……。そして、話はトリストラム＝スターンの死により、未完のまま終わるのである（正確には、第9巻発表後に『センチメンタル・ジャーニー』を発表、直後に亡くなったため続きはついに書かれなかった）。全編を通じて、神童育成マニアのウォルター、包囲戦再現マニアのトウビー、自伝執筆マニアのトリストラム、3人のマニアたちがそれぞれ完璧に自らの趣味を全うしようとする企てが、ことごとく無惨に打ち砕かれていく様が滑稽に描かれ、書物に頼った知識は豊富でも現実への適応能力に欠ける頭でっかちな人々を痛烈に諷刺する内容になっている。トリストラムは、人がマニアックな趣味にはまり込むことを乗馬にたとえて「道楽馬（どうらくうま、hobby-horse）に乗る」と呼んでいる。各人はそれぞれの道楽馬にまたがってゆるゆると人生を歩んでいるのだが、ときに度を過ぎた道楽は非人間的な行動につながる。トリストラムの兄ボビーの死の報せを受けたとき、ウォルターは悲嘆にくれるどころか、死に関する古典の文人たちの名言を並べて博識な自分に酔う。トウビーは自分の道楽を全うするためだけに、戦争の継続すら願ってしまうのだ。おのれの価値観に凝り固まって他者とのコミュニケーションに支障をきたすウォルター、トウビー、産科医スロップらの愚かしさや滑稽さは、トリストラムの母エリザベス、女中のスザナー、トウビーの従者であるトリム伍長など、比較的地に足の着いた人々との対照によってより浮き彫りにされていく。ただしウォルターとトウビーには、道楽に夢中なときでなければ他者と大いに心を通わせることのできる豊かな人情味を持たせているところも、本作の魅力である。 ウォルターとトウビーのシャンディ兄弟に関わる物語のほかにも、ウォルターの妻エリザベスが柱時計のねじの巻かれる音を聞くと、観念連合の作用によってあらぬことを連想してしまう話（第1巻）、作者ローレンス・スターンのもう一人の分身である教区牧師ヨリックが教会内の大物を冗談の種にして失脚する話（第1巻）、宗教対立がもたらす残虐な拷問を糾弾するヨリックの説教（第2巻）、産科医スロップがシャンディ家の使用人オバダイアーを罵るために朗読するカトリック教会の破門状（第3巻）、鼻に関するあらゆる知識を網羅した架空の百科事典から引用された、巨大な鼻を持つ男の話「スラウケンベルギウスの物語」（第4巻）、聖職者フュータトーリアスのズボンの股間に焼けた栗が落ちて大騒ぎになる話（第4巻）、先人の書物からの盗作を批判した文章が、まるごと先人からの盗作になっている手の込んだパロディ（第5巻）、5歳になったトリストラムが上開きの窓からおしっこをしていて落ちてきた窓枠に「割礼」される話（第5巻）、お涙頂戴の感傷的な話を好む時代の要請におもねって挿入された、病気の将校と幼い息子の悲話「ル・フィーヴァーの物語」（第6巻）、複数の登場人物が旅行する時空が入り混じってしまうフランス旅行記（第7巻）、トリストラムが恋人ジェニーとの関係で性的不能に陥いる場面（第7巻）、脱線にさえぎられていつまでたっても話が始まらない「ボヘミア王とその七つの城の話」（第8巻）、この大長編を鮮やかに締めくくる男根（コック）と雄牛（ブル）の話（第9巻）など、興味深い挿話が詰まっている。