（日付は全て現地時間である）2017年12月9日にロサンゼルス・エンゼルスと契約合意に至ったと発表され、同日に球団側も大谷の獲得を表明し、背番号は「17」と発表された。翌10日にマイナーリーグ契約を結び、ルーキー級アリゾナリーグ・エンゼルスに配属され、本拠地のエンゼル・スタジアム・オブ・アナハイムで入団記者会見が行われ、日本ではその一部が日本テレビ系列の情報番組「シューイチ」内で生中継された。代理人はネズ・バレロ(Nez Balelo)、通訳は水原一平。2018年2月6日、スプリングトレーニングに招待選手として参加。オープン戦では投手として2試合で先発登板、打者としても指名打者で11試合で起用されるが、防御率27.00、打率.125、0本塁打、長打0と投打ともに不振にあえいだ。現地の一部メディアでは「マイナー起用すべき」との声も上がったものの、3月28日にメジャー契約を結び、アクティブ・ロースター入りした。3月29日、開幕戦のオークランド・アスレチックス戦で「8番・指名打者」で先発出場し、初打席初球初安打を記録。4月1日のアスレチックス戦で初登板初勝利、4月3日、本拠地初戦のクリーブランド・インディアンス戦で指名打者として出場し、第1打席で初本塁打を放った。勝利投手が2日以内に打者として出場した試合の初回に、本塁打を記録したのは1921年のベーブ・ルース以来、実に97年ぶりの快挙である。4月6日のアスレチックス戦の第1打席で、3試合連続となる第3号ホームランを放った。日本人による3試合連続ホームランは、2004年9月（2年目）と2007年7月に記録したニューヨーク・ヤンキースの松井秀喜以来2人目であり、1年目で、しかも4月に達成は日本人選手史上初。メジャー史上では4人目の快挙。また、打点が公式記録となって以降で、本塁打と２打点を本拠地開幕戦から3試合続けたのは、ア・リーグでは初めてである。4月8日に本拠地初登板となったアスレチックス戦で、6回を投げ1安打12奪三振1四球の快投を見せ、開幕2勝目を挙げた。新人投手としてデビューから最初の2試合で6奪三振以上は、球団史上3人目の記録となった。また、デビュー登板から2試合のうちに12奪三振を記録したのは、ア・リーグタイ記録であり。開幕から10試合で2勝＆3本塁打は1919年のジム・ショー（セネタース）以来99年ぶりの快挙となった。4月9日、週間MVPに選ばれ初受賞した。日本人選手の受賞は2016年8月7日のイチロー以来、2年ぶり。また、1973年にア・リーグで「Players of the Week」が作られて以降、二刀流選手としては初の選出となり。1年目の日本人選手で４月上旬の選出は最速で、23歳9ヶ月というのも最年少記録となった。4月22日に4番・指名打者で出場したが、同一シーズンで3試合以上先発登板している選手が4番で出場したのは、メジャーでは1961年のドン・ラーセン以来57年ぶり史上16度目で13人目。4月24日には、ヒューストン・アストロズ戦で100マイル（160.9km/h）越えの投球を連発し、5回裏にはレディックに対し101マイル（162.5km/h）の速球を2度に渡り投じ、過去10年で先発投手で101マイル越えの速球を投げたのは大谷が7人目。また、昨年ア・リーグMVPだったホセ・アルトゥーベを3打数無安打（うち2奪三振）に封じたため、同一シーズンで「サイ・ヤング賞投手」（4日に対戦したインディアンスのクルーバー）から本塁打を打ち、「ＭＶＰ打者」から三振を奪ったメジャー史上5人目の投手となった。4月27日のヤンキース戦で、メジャー初の５番・指名打者で出場し、第1打席で第4号本塁打を放った。1カ月での4本塁打、25奪三振達成は1971年9月のファーガソン・ジェンキンス以来、47年ぶり史上4人目。5月2日に、4月のア・リーグルーキー・オブ・ザ・マンスに選出された。日本人選手の選出は2012年4月のダルビッシュ有以来6年ぶり6人目。6月8日、右肘の内側側副靱帯を損傷し、自身初となる10日間の故障者リストに登録された。7月3日、シアトル・マリナーズ戦に6番・DHで6月4日以来、約1ヶ月ぶりに打者として復帰した。7月23日のホワイトソックス戦（エンゼル・スタジアム）で8号ソロを放った。これまでの本塁打全てが本拠地エンゼル・スタジアムで放ったものであり、新人選手が最初の8本（最終的に9本）全てをエンゼルスタジアムで放ったのは球団史上初となった。8月3日、敵地クリーブランド・インディアンス戦に3番・DHで先発出場し、マイク・クレビンジャーからメジャー初となる第1打席に先制10号2ラン、続いて第2打席に2打席連続の第11号ソロ本塁打を放った。メジャー1年目での日本人選手による2桁本塁打到達は2012年の青木宣親（当時ミルウォーキー・ブルワーズ・10本）以来、6年ぶり7人目となった。9月2日、アストロズ戦で6月6日のロイヤルズ戦以来88日ぶりに投手として復帰登板した。1シーズンで10試合に先発登板し、かつ10本塁打を記録したのは、ベーブ・ルース以来の出来事で史上2人目の快挙である。9月5日の試合前にMRI検査の結果、大谷の右肘靱帯に新たな損傷が判明し、医師からは靱帯再建手術（通称トミー・ジョン手術）を勧められていると発表した。9月7日、5番・DHで出場したホワイトソックス戦でカルロス・ロドンから3試合連続の第19号勝ち越し3ラン本塁打を放ち、城島健司（2006年、マリナーズ）に並んでいた日本人1年目の本塁打記録を更新し、単独1位となった。9月10日、今シーズン2度目となる9月3～9日までの週間MVPに選ばれた。日本人メジャーリーガーのシーズン2度目は1996年の野茂英雄（当時ドジャース）以来2人目となり、1年目では史上初の選出となった。9月15日、4番・DHで出場したマリナーズ戦の第一打席でエラスモ・ラミレスから第20号ソロ本塁打を放った。日本人選手のシーズン20本以上は松井秀喜に次いで史上2人目。このシーズンは打者として104試合（代打22試合）に出場し、打率・285、22本塁打、61打点、10盗塁。投手としては10試合に先発登板し4勝2敗、防御率3・31の成績を残し、メジャー史上初の「10登板、20本塁打、10盗塁」を達成し、シーズンを終了した。10月1日、ロサンゼルス市内の病院でトミー・ジョンを行い、成功した。同日、9月のア・リーグルーキー・オブ・ザ・マンスに選ばれた。4月以来2度目の受賞となり、日本人選手が同賞を複数回受賞するのは2001年のイチロー以来となった。2位のミゲル・アンドゥハーに48ポイントの大差をつけ、ア・リーグの新人王に選ばれた。日本人選手の受賞は2001年のイチロー以来17年ぶり4人目となった。2019年は開幕からリハビリを重ね、5月7日のデトロイト・タイガース戦で打者として復帰した。6月13日のタンパベイ・レイズ戦に｢3番・指名打者｣で出場し、日本人初のサイクルヒットを達成した。1900年以降、投手で2勝以上し、サイクル安打を放ったのは、1920年、1921年のジョージ・シスラー（5勝、サイクル安打2度）以来史上2人目、98年ぶり。6月27日のアスレチックス戦で2年連続2桁本塁打となる10号2ランを放った。日本人メジャーリーガーで入団から2年連続10本以上の本塁打を打ったのは、松井秀喜、井口資仁、城島健司、福留孝介に次いで5人目となった。9月12日、翌13日に左膝蓋骨の手術（二分膝蓋骨）を行うと発表した。全治まで8週間から12週間の予定で、2019年シーズンは終了することになった。106試合に出場し、384打数110安打、18本塁打、62打点で、打率.286をマークした。