『X-Men』は1975年5月にレン・ウェインとデイヴ・コックラムにより『Giant-Size X-Men』第1号としてリランチされた。このタイトルではサイクロプス、バンシー、サンファイア、ウルヴァリンに新キャラクターのストーム、ナイトクローラー、コロッサス、サンダーバードを加えた新しい、国際的なチームが登場した。当初の計画では『Giant-Size X-Men』は季刊誌となる予定であったが隔月刊となり、さらに新作ストーリーは元の『X-Men』誌の方に収録されることになった。クリス・クレアモントが初めてライターを務めたのは第94号であり、サイクロプス以外のオリジナルメンバーはサンファイアと共に去り、さらに第95号ではサンダーバードが死亡した。第65号では人間のX-メン協力者であり、エグゼビアの元婚約者のモイラ・マクタガートが初登場した。第101号ではマーベルガールがフェニックスとなった。これは初のシャイアのスペースオペラ・ストーリーへと続いた。第108号からはコックラムに代わってジョン・バーンがペンシラーとなった。バーンは共同プロッターとなり、彼の参加中にシリーズは再び月刊となった。70年代にX-メンは他にスティーヴン・ラング、センチネル、マグニートー、バンシーの従兄弟のブラック・トム、ジャガーノート、シャイアのエリック・ザ・レッドとインペリアル・ガード、アーケード、ウルヴァリンの元同僚でカナダのスーパーヒーローチームのアルファフライト、マクタガートの息子のプロテウスと戦った。2010年、コミックス・ブレッティンはクレアモントとバーンが運営していた『The X-Men』を「1970年代マーベルトップ10」で2位とした。1980年の「ダークフェニックス・サーガ」は、チームのラインナップの変更とフェニックス（ジーン・グレイ）の死に繋がり、サイクロプスは彼女を弔うためにチームを離れた。コミックライターで歴史家のロイ・トーマスとピーター・サンダーソンは「『ダークフェニックス・サーガ』のクレアモントとバーンの関係は『ギャラクタス・トリロジー』のスタン・リーとジャック・カービーと同じだ。マーベルの歴史のランドマークであり、能力の頂点で作者の働きが示された」と分析した。このストーリーラインではまた、セバスチャン・ショウ、エマ・フロスト、ハリー・レランド、ドナルド・ピアース、元はマグニートーのブラザーフッドの一員であったマスターマインドにより構成されたインナーサークルのヘルファイア・クラブが初登場した。新しいティーンエイジャーのミュータントのキティ・プライドは第129号（1980年1月）に初登場し、第139号でX-メンに加入した。第130号（1980年2月）では歌手のミュータントのダズラーが初登場したが、彼女はチームには入らず、ソロタイトルを持つこととなった。第141-142号（1981年1-2月）で展開されたストーリーライン「デイズ・オブ・フューチャーパスト」では、大統領候補のロバート・ケリーが暗殺されたことが引き金となって生まれた悲惨な未来を回避するためにタイムトラベルするキティ・プライドが描かれ、ミスティーク率いる新しいブラザーフッド・オブ・イヴィル・ミュータンツが初登場した。バーンはセンチネルがミュータント種に対する本物の驚異として描かれた物語を作り上げた。バーンは第143号を以てシリーズから降板し、その後はコックラムが復帰し、さらにポール・スミスやジョン・ロミータ・Jrが続いた。1980年代半ばまでに『The Uncanny X-Men』は最も売れたアメリカン・コミックスの1つとなり、ライターやイラストレーターは業界のスターとなり、また多くのスピンオフやミニシリーズへとつながった。マグニートーの複雑な背景も徐々に描かれた。第151号では彼がホロコーストの生存者であることが明かされ、また第161号ではマグニートーとエグゼビア教授がX-メン結成前からの知り合いであったことが描かれた。第199号でミスティークのブラザーフッドのメンバーであったローグが第171号（1983年7月）でX-メンに移籍した。ミスティークのブラザーフッドは転向し、政府公認のフリーダム・フォースとなった。彼らの最初の行動は、「シークレット・ウォーズII」の間にX-メンに近づいていたマグニートーを捕獲することであった。マグニートーは投降するが、自分の裁判が中止されると逃亡し、第200号（1985年12月）で宇宙へと去ったエグゼビアに代わって彼の学校の校長となった。第169号（1983年5月）ではニューヨークの地下に住むミュータント集団のモーロックスが初登場した。第170号ではストームがそのリーダーとなった。彼女はローグを追う政府軍によってパワーを弱められ、そして創造の力を持つミュータントのフォージと出会った。ストームが故郷のアフリカに戻るためにチームを離れるとナイトクローラーがフィールドリーダーとなった。『ニューミュータンツ』第18号において「デイズ・オブ・フューチャーパスト」のディストピア的な未来から現代にやって来たレイチェルが描かれ、その後『アンキャニィ』誌にも第184号から登場し、サイクロプスの娘であることが明かされた。クレアモントは第175号（1983年11月）でマデリーン・プライアーと結婚させることでサイクロプスをシリーズに再登場させ、第201号（1986年1月）で彼女は彼の息子を産んだ。2ヶ月後にオンゴーイングシリーズ『X-ファクター』が創刊され、X-メンのオリジナルメンバー5人が登場した。これでジーン・グレイが復活し（第100号以降に登場した彼女は偽物であると設定補完された）、サイクロプスは妻と子供と別れた。クレアモントは特に後者に反対し、ルイーズ・サイモンソンがライターに就任するまで同誌には否定的であった。アーティストのアーサー・アダムスが『The Uncanny X-Men Annual』第9号（1985年）を執筆したことによりチームとの長い付き合いが始まり、以後数年にわたって年刊誌のアーティストを担当した。1986年末にはX-メン系タイトル間での初めてのクロスオーバーとなる「ミュータント・マサカー」が発表され、謎の男ミスター・シニスターの指揮で働くマローダーズによって多数のモーロックスが殺害された。1980年代には他に「フォール・オブ・ザ・ミュータンツ」（1988年）、マデリーン・プライアーがシニスターによって創られたジーン・グレイのクローンであることが明らかになる「インフェルノ」が発表された。キャストも変動し、1987年初頭にはサイロック、ダズラー、ロングショット、ハヴォック、1080年には新しいティーンエイジミュータントのジュビリー、第255号（1989年）でフォージ、『Uncanny Annual X-Men』第14号（1990年）でガンビットが追加された。X-メンはウィンチェスターを離れ、アルカトラズ島、ミューア島、アウトバックなどを転々とした。 『X-ファクター』、『ニューミュータンツ』とクロスオーバーし、ミュータントの権利のためにX-メンがジェノーシャ政府と対決する「エクスティンクション・アジェンダ」は1990年の秋に出版された。1988年から1990年のあいだは月に2回の刊行となり、その間にアーティストのマーク・シルヴェストリとジム・リーが参加した。1991年には別の『X-メン』誌が創刊され、単に『X-メン』と題されたと本誌は月間で続いた。クレアモントはX-ファクターとX-メンがエグゼビア教授と学校で再開する同誌の最初の3号までを執筆した。クレアモントはボブ・ハラスとジム・リーと争った後にマーベルを去った。クレアモントが最後に執筆した『アンキャニィ』第279号は「ミューアアイランド・サーガ」の途中であった。