2003年1月22日にボストン・レッドソックスと契約。移籍1年目から5番・指名打者に定着して初めて規定打席に到達し、打率.288・31本塁打・101打点の成績を残し、同年のMVP投票で5位につけた。2004年には主に4番を打ち、139打点（リーグ2位）・打率3割1厘・41本塁打（リーグ2位）の活躍を見せた。3部門以外でも47二塁打・75四球・出塁率.380・長打率.603・150試合出場と抜群の強打を発揮している。5月には2年総額1250万ドルで契約延長した。マニー・ラミレスと「打率.300・40本塁打・100打点」コンビを形成したが、これは1931年のベーブ・ルースとルー・ゲーリッグのコンビ（ニューヨーク・ヤンキース）以来だった。ポストシーズンではさらに勝負強さを発揮し、強く印象付けた。2004年は、エンゼルスとのディビジョンシリーズ第3戦で10回に決勝本塁打を放つ。ヤンキースとのチャンピオンシップでは、0勝3敗と追い詰められた第4戦の12回にサヨナラ本塁打を、第5戦では8回まで2－4と敗勢濃厚な状況から逆転ののろしとなる本塁打を放ち、延長14回にサヨナラヒットを放つ。史上初の3連敗4連勝でヤンキースを破ったこのチャンピオンシップで、オルティーズはMVPに選出された。カージナルスとのワールドシリーズでも、第1戦第1打席に3点本塁打を放ってチームを勢いづけ、レッドソックス86年ぶりのワールドシリーズ制覇に大きく貢献した。この年のオフには日米野球MLB代表として訪日すると、渡辺俊介（千葉ロッテマリーンズ）から推定飛距離160mの本塁打を放ち、日本のファンにもそのパワーを見せた。2005年には148打点で打点王を獲得し、メジャーで最もチャンスに強い打者と評されるようになった。2006年開幕前の3月に開催された第1回ワールド・ベースボール・クラシック（WBC）のドミニカ共和国代表に選出された。シーズンでは4月10日に4年総額5200万ドルで契約延長し、この年は自己最多・球団新記録の54本塁打を放ち本塁打王と打点王の2冠に輝き、ハンク・アーロン賞を受賞。2年連続でMVPの有力な候補となったが、守備で貢献しない指名打者であることが影響したとされ、投票結果は2005年はアレックス・ロドリゲスに次ぐ2位で、2006年は3位に終わった。2007年はひざの状態が悪く、本塁打・打点ともに前年よりも少なく、本拠地のフェンウェイ・パークでは4月22日から7月13日にかけて本塁打を放てずにいた。打率.332はリーグ5位、88長打・111四球・出塁率.445はリーグ最高だった。ポストシーズンでは打率3割7分、3本塁打、10打点で3年ぶりのワールドシリーズ制覇に貢献した。 また、最優秀指名打者賞（エドガー・マルティネス賞）を史上初の4年連続受賞した。2003年の移籍以降、オルティーズは5年連続でMVP投票5位以内に入っている。その信頼できる打棒と愛想の良さから、ボストンでは絶大な人気を誇っている。2008年は故障もあって平凡な成績に終わった。6月にアメリカ市民権を取得している。2009年開幕前の3月に開催された第2回WBCのドミニカ共和国代表に選出され、2大会連続2度目の選出を果たした。シーズンでは開幕から絶不調で、シーズン第1号本塁打が出たのは5月20日だった。あまりにも深刻な打撃不振により、年齢詐称疑惑も浮上した。7月9日にはルーク・ホッチェバーから通算300本塁打を達成。それでも最終的に本塁打・打点は前年より増えたが、打率は規定打席に到達したシーズンでは自己最低の成績に終わった。2010年は前年同様4月は本塁打1本とスランプに陥るも、5月には10本塁打を放ち月間MVPを受賞。オールスター前日のホームラン・ダービーでは第2ラウンドで13本塁打を放ち、ハンリー・ラミレスとの決勝ラウンドでも11本塁打を放ち優勝した。最終的に自身のキャリアを通じて最多となる145三振を喫したが、大きな故障もなく2年連続で規定打席に到達。リーグ2位の対右投手OPS1.059を記録し、3年ぶりの30本塁打と100打点を記録した。2011年は8月に右かかとの炎症で離脱したものの、シーズンを通じて概ね好調で4年ぶりに打率3割をクリアし、こちらも4年ぶりとなるシルバースラッガー賞を受賞した。10月20日にはロベルト・クレメンテ賞も受賞した。シーズン終了後の10月30日にFAとなったが、レッドソックスは翌年の契約オプションを行使し、12月7日に年俸1457万5000ドルの1年契約で残留が決まった。2012年はOPSが10割を超えるなど開幕から好調で、7月4日にはA.J.グリフィンから通算400本塁打を達成。ところが、7月16日にアキレス腱を痛めて離脱し、後半戦はほとんどを棒に振った。シーズン終了後の10月19日にFAとなったが、11月2日に2年2600万ドルでレッドソックスと再契約を結んだ。出来高も含めれば、最大で総額3000万ドルとなる。この年監督だったボビー・バレンタインが退任後の10月23日にテレビ出演し右アキレス腱痛で終盤戦を欠場したオルティーズについて「彼がこれ以上プレーしないことを決めた」と発言。これに対してオルティーズが「医師、首脳陣、監督、自分で決めた。チームドクターからは“プレーを続ければ症状は悪化する”と言われた」と反論し、「精神的に問題があるか、薬か何かが必要な人間なんだと、自分に言い聞かせた」とバレンタインを批判した。2013年は引き続きアキレス腱痛で開幕から故障者リスト入りしていたが、4月20日に復帰した。試合前のセレモニーでは"This is our fucking city, and no one is going to dictate our freedom. Stay strong."とスピーチし、爆弾テロ事件の衝撃冷めやらぬ地元ボストンを鼓舞した。7月2日に通算500二塁打、7月10日にはハロルド・ベインズを抜いて、DHとして最多となる1689安打を記録した。9月4日には通算2000本安打を達成。ワールドシリーズ制覇にも大きく貢献し、MVPを獲得した。2014年3月23日にレッドソックスと2015年シーズン・1600万ドルの1年契約（2016年と2017年の球団オプション付き）に合意した。4月3日、スポンサー契約を結んでいるサムスングループと事前に打ち合わせた上で、バラク・オバマ大統領と並んで自分撮りをした。この写真はサムスングループに営利目的で利用された。6月29日の対ニューヨーク・ヤンキース戦で、3回にシーズン19本目の本塁打を放ち、通算450本塁打を達成。9月20日の対ボルチモア・オリオールズ戦にて、ホームラン2発を放ち、3打点を記録。シーズン通算で34本塁打・102打点とし、自身8度目となる「30本塁打以上・100打点以上」を達成。テッド・ウィリアムズを抜いて球団最多の回数となった。最終的には、4年ぶりに打率.300を下回ったが、35本塁打・104打点はここ7年間で最高の数字であり、打棒健在をアピールした。一方、チーム全体の打撃成績が低調だったこともあり、35本塁打を放ちながら、レッドソックス在籍12年間で最も少ない59得点に終わった。2015年9月12日のタンパベイ・レイズ戦で、マット・ムーアから通算500本塁打を記録した。最終的には打率.273・37本塁打・108打点・OPS0.913という好成績をマーク。39歳となったシーズンにおいて、本塁打と打点は3シーズン連続で上昇した。また「30本塁打・100打点」を同時達成したのは通算9度目となり、この年も主砲として打線を牽引した。11月18日に2016年シーズンをもって現役を引退することを発表した。2016年4月15日のトロント・ブルージェイズ戦、相手の警戒がない中で自身3年ぶりとなる盗塁を記録したが、レッドソックスの40代の選手としては史上4人目のことであった。5月14日のヒューストン・アストロズ戦で、レギュラーシーズンで通算20度目となるサヨナラ安打を記録した。8月24日のタンパベイ・レイズ戦の初回にマット・アンドリースから30号2ランを放ち、この2打点でシーズン100打点となり、通算10度目の「30本塁打・100打点」を同時に達成した。2016年はシーズン通じて絶好調であり、打率.315・38本塁打・127打点・出塁率.401・長打率.620・OPS1.021という全盛期並みの好成績を記録。引退するシーズンにして、自身3度目となる打点王のタイトルを、ブルージェイズのエドウィン・エンカーナシオンと分け合った。また、長打率とOPSはリーグトップであり、キャリア最後のレギュラーシーズンも、メジャーを代表する大砲として大暴れした。同年のALDSで、チームはクリーブランド・インディアンスに3連敗を喫して終戦。オーティズはキャリア最後の打席で、8回に四球を選んで出塁すると、両手で観客を盛り立て、代走を送られると大歓声を浴びる中でキャリアに終止符を打った。10月2日、レッドソックス時代の背番号34が2017年よりレッドソックスの永久欠番となることが発表された。10月26日、自身2度目となるハンク・アーロン賞を受賞した。11月15日付で引退が公示された。