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鎌倉を陥落させた義貞は、勝長寿院に本陣を敷いた。一方、足利千寿王は二階堂永福寺に布陣した。鎌倉陥落後ほどなくして、義貞は後醍醐天皇に幕府を打倒した旨を伝える使者を送らせた。鎌倉を占拠してしばらく、義貞は戦後処理に奔走した。各々の武将が義貞へ軍忠状、着到状を提出し、義貞はそれに対して証判を書いた。諸将への宿の割り当てや、兵卒の喧嘩の仲裁、北条残党の追捕にも尽力した。5月28日には執事船田義昌が高時の嫡男北条邦時を捕らえ、翌日に斬首している。7月に入ると、義貞に矢継ぎ早に提出されていた軍忠状、着到状が突然途絶える。後醍醐天皇が京都に潜幸し、論功行賞が行われることを知った諸将が、次々と上洛してしまったためであった。更に、無官の新田小太郎であった義貞よりは、従五位上治部大輔であった足利尊氏の方が武士の人気が高く、武士達は義貞の下ではなく尊氏の子である千寿王の下へ集った。尊氏が鎌倉陥落に先んじて京都を制圧したという功績も、武士達の尊氏への評価を高める要因となった。他にも、三浦義勝など、足利と関わり深い武士達が目立つ武勲を挙げたことなどもあり、武士達は新田よりは足利へと接近していった。尊氏は我が子を支援する為、細川和氏・頼春・師氏の三兄弟を派遣した。鎌倉では、新田と足利が、互いに手柄を争って角逐する情勢を呈してきた。『梅松論』は、義貞が細川三兄弟と諍いを起こし、鎌倉を去って上洛するまでの経緯を記述している。鎌倉の街中で武士同士の騒擾が起こった。それを鎮圧した細川三兄弟は、騒動を起こした原因は義貞にあると判断し、義貞を詰問した。義貞は陳弁し、起請文を提出した。事態が収束して程なく、義貞は軍勢を引き連れ鎌倉を去り、上洛したというのが、梅松論が伝える義貞上洛の顛末である。奥富敬之は、義貞はこの騒動の為に鎌倉に逗留したくてもいられなくなってしまい上洛した、峰岸純夫は義貞が対立の激化を回避する為に譲歩して鎌倉を去ったと指摘する。だが、『梅松論』は足利寄りの記述が多い為、尊氏を擁護するための潤色と推測される。また、鎌倉で起こった騒擾については検証できる一次史料は存在しない。森茂暁は、『梅松論』におけるこの騒動とそれに伴う義貞に起請文提出と鎌倉退去について、鎌倉攻めの戦功著しいはずの義貞が、簡単に鎌倉を退去してしまったのは、鎌倉を落とした軍功が義貞よりも尊氏に依拠するところが大きかった証であると言及している。田中大喜は従来の研究が新田政義の失脚以来、新田氏嫡流が足利氏嫡流に従属してきた事実を無視して、義貞と尊氏が最初からライバルであったとする事自体に問題があり、『梅松論』の記事も単に義貞に疑いがかかったという話でしかなく、実際には尊氏の一配下同然であった義貞は尊氏に対抗するような状況にはなかったとする。契機こそ定かではないが、元弘3年（1333年）6月、義貞は鎌倉を去り、上洛した。義貞が鎌倉を去った事で、鎌倉は事実上足利が統治することになり、影響力を浸透させやすい土壌が鎌倉に形成された。これは武家政権である幕府再興の伏線の一つともなった。
上洛後の8月5日、叙位、除目が行われ、義貞は従四位上に叙され、左馬助に任官した。さらに上野守、越後守、10月には、播磨守となった。弟の脇屋義助は駿河守となり、長男の義顕も越後守に任ぜられ、従五位上に叙された。同時に義貞兄弟はじめ新田一族は多くの所領を拝領したものと思われるが、それを明示する史料は現存していない。既に義貞は30代半ばの年齢に達していたと思われるが、この時期の義貞の行動を観察すると、あまり思慮深い行動が見られず、政治の世界における遊泳術はさほど達者でなかったと指摘されている。建武政権発足後、義貞は越後国で反乱を起こした旧北条勢力の大河将長、小泉持長らを討伐し、これを鎮圧した。一方、ライバルの足利尊氏は、従三位に叙され、武蔵守に任官された上、鎮守府将軍に任ぜられた。弟の直義は、相模守となった。義貞が叙任された四位と尊氏の三位では雲泥の差があり、また国司として拝領した国も、義貞兄弟が拝領したものは北条氏の傍流のものであったのに対し、足利兄弟が拝領したのはかつて得宗が統治していた国であった。既に、新田と足利の差は歴然としたものがあった。同年、義貞は武者所の長たる頭人となる。義顕、脇屋義治、堀口貞義、江田行義、一井貞政ら、一族の多くも武者所に配された。また、上野・越後両国守護を兼帯。翌年、播磨守と同国守護も兼帯。以後、左衛門佐・左兵衛督などの官職を歴任。なお、上洛の時期から義貞の使用する花押の形に変化が生じている。この頃、建武政権では足利尊氏と護良親王による政争が起こっていた。『梅松論』は、義貞が親王、楠木正成、名和長年らと結託して、尊氏に対して軍事行動に及ぼうとすることが度々あったと記する。義貞や親王が尊氏に対して軍事行動を起こそうとした旨の記述は梅松論以外の史料には見られないが、実際にそのような動きがあったかもしれないと考えられている。親王は、やがて尊氏の策略によって父の命令により拘束、幽閉される。この時、義貞は武者所の頭人として、親王の捕縛を主導した。一方、田中大喜は建武政権において武家の中で唯一公卿の地位にあった尊氏が役職の有無に関わらず建武政権の軍事責任者であり、義貞を武者所の頭人にしたのは他ならぬ尊氏であって、足利氏－新田氏の支配・従属関係がそのまま建武政権内での所管－被管に反映されたとする。天皇の命令であったとはいえ、政治的に接近していた親王の捕縛に関与したことは、義貞の政治的な力量の未熟さ、また宿敵尊氏との差を示す点として指摘されている。親王失脚後、旗頭を失った宮方が、新たな旗頭に義貞を擁立しようとする動きを見せた。源氏の血族であること、鎌倉幕府打倒の武功などの要素から、義貞に尊氏の新たな対抗馬として白羽の矢が立った。背景には、親王の代わりに義貞を使って尊氏を牽制しようとする後醍醐天皇の意図もあった可能性もある。この時期、新田一族の昇進が顕著であり、義貞自身は左兵衛督になった。これらの昇進は、義貞を尊氏の対抗馬にしようとする天皇の意図の傍証となっている。
建武2年（1335年）7月、信濃国で北条氏残党が高時の遺児・北条時行を擁立し、鎌倉を占領する中先代の乱が起こる。この戦乱の中で新田の傍流であり義貞と共に倒幕に功績のあった岩松経家が戦死した。他、新田一族の鳥山氏盛、宗兼、氏綱、そして大舘時成の4人が、足利の与党として合戦に参戦し戦死している。新田と足利の政争が中央で行われている折、新田一族から4人もの武士が足利の与党として戦い死んだことは、新田一族が分裂していたことを暗示している。その後大舘、鳥山一族は、完全に義貞と決別する。また戦死した岩松経家に至っては、後継者（代官）に尊氏から所領が交付され、それによって岩松氏は足利と主従の関係となった。元より足利寄りであった岩松氏だが、完全に足利氏の傘下となったことで、義貞は新田氏総領としての面子を損なった。新田と足利の対立は、これらの要素によって一層顕在化してゆくこととなる。とはいえ、義貞は時行が鎌倉を占拠してから足利軍に撃退されるまでの中、何もしていなかったわけではない。義貞の配下である堀口貞政が、時行蜂起に際して、背後からの攻撃を計画していた。しかし、彼が越後の武士達に出兵を催促した時は既に時行は敗れて敗走する最中であった。時行蜂起に対し、足利尊氏は後醍醐天皇の勅状を得ないまま討伐に向かい、鎌倉に本拠を置いて武家政権の既成事実化をはじめる。更に、尊氏は新田一族やその与党の所領を、時行撃退に武功のあった自分の与党への褒美として分給した。義貞が国司を担当した上野国の守護職が上杉憲房に与えられたほか、『宇都宮文書』によると、新田氏の本領である上野新田荘までもが、三浦高継に与えられた。鎮圧後、尊氏は信濃で北条の残党が蠢動しているという口実を設けて、朝廷の帰京命令に従わなかった。さらに、北条の残党が軒並み鎮圧されると、今度は「義貞と公家達が自分を讒訴している」と主張し、鎌倉になお留まった。
事実上の官軍総大将となった義貞は上将軍として尊良親王を奉じ、脇屋義助、義治、堀口貞満はもとより、千葉貞胤、宇都宮公綱、武田氏、河越氏などの東国勢、大友氏、大内氏、厚東氏、佐々木氏など西国勢などを率いて東海道から鎌倉へ向かい、軍勢は10万以上に膨れ上がった。途中、東海道と東山道、軍勢を二手に分けて進軍した。同じ頃、北畠顕家も陸奥から手勢を率いて進軍を開始する。東海道、東山道、陸奥の三方向から鎌倉を突き、足利兄弟を討ち取るという作戦であったが、この大規模な軍勢は統率を欠いていた。形式上の総大将である尊良親王の周辺には側近の公家達がおり、彼らは「口煩いだけ」の存在であった。加えて同時に進軍した北畠顕家は従二位鎮守府将軍であり、従四位上の義貞は立場上顕家に指図できなかった。そのため指揮系統が混乱して上手く連携が取れず、義貞は顕家よりも早く軍を進めてしまい、挟撃のタイミングを逃したばかりか、足利側にとっては、兵をまとめて出撃するだけの余裕を与えてしまう、早すぎ、かつ、遅すぎる進撃速度であった。足利尊氏は躁鬱の気質があったとされ、義貞と顕家から討伐を受けたこの時は護良親王を殺害した後悔やその贖罪、恩人である後醍醐帝に刃を向ける背信行為などから鬱状態にあり、遁世しようとする有様であった。そのため、代わりに直義が軍議を開き、軍勢を纏め上げて出撃する。出撃した足利勢は、11月25日に三河国矢作で激突し、矢作川の戦い（愛知県岡崎市）が生じた。この戦いでは、新田軍が川を渡河した足利軍を破って勝利した。その後、東進して追撃する新田軍を足利軍は駿河国（静岡県静岡市駿河区）で迎撃する（手越河原の戦い）が、ここでも敗北する。新田軍は官軍であり、足利軍の兵士達の中には朝敵の烙印を押される恐怖から新田軍に投降するものも多かった。敗退を重ねた足利軍は、箱根の水呑に陣を構え、新田軍の攻撃に備えた。同時に、直義や足利軍の主要武将が出家を企図していた尊氏を説得し、尊氏は翻意して出撃する。なおも進撃した義貞は、箱根・竹下で足利勢と三度激突する（箱根・竹下の戦い）。義貞は、箱根を越える道を二手に分かれて行動することを計画した。義貞は、足利軍は、箱根山の南を通り湯本へ繋がる「本道」の方に重点的に守備を固め、本軍をこちらに置くだろうと考え、本隊7万をこちらに向かわせた。一方で、箱根山の北を通る道は搦手の道であり、南側の険峻な道と比べると平坦で通りやすく、こちらには弟の脇屋義助に指揮権を任せ、尊良親王と側近の公家達、あわせて7000の軍勢を進軍させた。しかし、鎌倉目前まで攻め込まれ、後がなくなった足利軍は、軍勢のほぼ大半を出撃させてきた。その数は20万以上にも及び、さらに、これだけの大軍では隘路である南側の本道では展開しづらいことから、その内斯波高経、土岐頼遠ら18万近くが、平坦な搦手道の方へ向かってしまった。義貞本隊と激突するのは、直義が率いる6万程度の軍勢であった。その上、新田軍は士気が低下しており、義貞も陣頭に立って突撃することはなく、後方に構えて静観しているばかりであった。一方、搦手道を進んだ脇屋義助らは、多勢に無勢で苦戦を強いられていた。そんな折、説得に応じて前線に戻ってきた尊氏が指揮を取るようになった。これによって足利軍の士気が昂揚し、形勢は一気に足利軍に有利となり、12月13日に新田軍は総崩れとなった。
敗退した義貞は伊豆で軍勢を建て直し、さらに西へと逃れる。途中、天竜川にて橋を駆けて渡る。『梅松論』によれば、義貞は三日の内に橋を作るよう命じ、橋が作られるとそれを渡って西へ逃れた。全軍が橋を渡った後、追撃してくる足利軍がこの橋を渡れない様、橋を切り落すべきであると義貞の部下が提案するが、義貞は「橋を切り落すのは確かに軍略の一つだが、敵の追撃に対する焦燥からあわてて橋を切り落して逃げたと思われては末代までの恥である」として、橋を切り落す提案を受け入れなかった。足利勢はこの話を聞き、義貞の態度に感服した。また、世間も義貞の潔さを称賛した。『源威集』にも、ほぼ同様の記述がある。一方で、『太平記』は、橋をかけてその上を渡ったところ、綱が千切れて橋が壊れ、義貞と部下達が川に流されそうになったが、義貞は船田義昌と手を組んで対岸へ飛び移り、他の部下達も同僚に助けられて無事川を渡りきれた、という話を載せている。梅松論は「義貞の名誉と恥」、太平記は「義貞主従の思いやり」を強調し、叙述しているとされる。また、『梅松論』も『太平記』も、双方、義貞は部下達を先に渡らせ、自分は最後に橋を渡ったと記述している。義貞が武士としての恥を強く意識した背景には、朝廷から派遣された軍勢の大将という立場が大きく働いていたと見られる。また、太平記、梅松論の双方が記述した「部下に先を行かせ最後に自分が橋を渡る」という行為は、既存の道義や秩序が崩壊しつつあったこの時代において、あるべき武士の姿を描き強調しようとする書き手の意図があったと考えられている。
義貞は12月30日に帰京した。しかし、義貞を追撃する尊氏が、破竹の勢いで京都まで攻め上がってきていた。年があけると、京都の覇権を巡り尊氏と後醍醐帝配下の諸将の間で激戦が始まる。帰京後も、義貞は尊氏討伐の全軍指揮官の地位にあったらしく、『太平記』には1月に義貞が各所に軍勢の配置を行っている記述が見られる。最初の内は、まだ総大将である尊氏、義貞らが陣頭に姿を現さず、小競り合いが続いたが、やがて尊氏に合力して山陰道から進撃してきた軍勢と尊氏の本隊が合流する。さらに、中国、四国地方の軍勢を糾合した細川定禅軍もこれに合流した。10日、淀川近辺で両軍は激突する（淀大渡の戦い）。この戦いは義貞らの敗北に終わり、後醍醐帝は遷幸し、義貞もこれに供奉した。京都は足利尊氏の軍勢に占領されることとなった。だが、奥州より上ってきた北畠顕家が京都へ到着することで、この形勢が逆転する。13日に両者の軍勢が合流すると、両軍は足利側の園城寺を攻撃し、陥落させる。16日には足利直義の軍勢に正面から突撃を敢行して蹴散らし、さらに高師直の軍勢までも破り、余勢を駆ってそのまま京都に攻め上り洛中を制圧した。しかし、直後の市街戦において細川定禅の知略に翻弄されて敗退し、京都奪還は失敗する。これらの京都奪還を巡る戦いの中で、義貞は船田義昌を初め複数の重臣を喪った。船田らが戦死した場所、時期については、園城寺攻略時とも、京都での細川定禅との市街戦の時とも言われる。また、果敢に京都に攻め入りながら敗北した義貞と、その義貞を手玉に取り、智謀を用いて敗退させた細川定禅を、京都の市民はそれぞれ項羽、張良に例えた。これに前後して、義貞が北国へ逃走を企てているという風聞が足利軍に流れる。この風聞に対して、足利直義は、若狭の本郷泰光に対して落ち延びる義貞を討伐するよう促す文書を送っている。この文書において、直義は義貞を「落人」と表現し、敗北者のように扱っている。義貞の方は、20日に東山道を通って鎌倉から引き返してきた尊良親王の軍勢2万と合流した。28日、義貞は楠木正成、北畠顕家、名和長年、千種忠顕らと共に、京都へ総攻撃を仕掛ける。この合戦は30日まで続いた。この合戦の結果、尊氏は京都を追われ、後醍醐帝が京都を奪還する。この合戦の最中、義貞は鎧を脱ぎ捨てて尊氏に一騎討ちを挑もうとしたが、果たせずに終わった。合戦は楠木正成の策略と奇襲によって後醍醐帝らの勝利に終わり、京都の奪還には成功したものの、尊氏、直義兄弟ら、足利軍の主要な武将の首級を挙げることはできなかった。敗走する足利軍は丹波を経由して摂津まで逃れた。足利軍はまだ再上洛を諦めず抵抗を続けていたが、2月11日に義貞らは摂津国豊島河原（大阪府池田市・箕面市）の戦いで破った（豊島河原合戦）。足利軍は九州へと落ち延びてゆく。義貞は、周防国の吉川実経に敗走する尊氏を討伐するよう要請した。しかし、実経は直後に尊氏から勧誘され、尊氏側に与してしまった。そのため義貞の要請は無視されたものと見られる。義貞は足利軍を打ち破った功績により、2月に正四位下に昇叙。左近衛中将に遷任し。播磨守を兼任する。
『梅松論』には、後醍醐帝の軍勢が足利軍を京都より駆逐したことに前後して、楠木正成が、新田義貞を誅伐して、その首を手土産に足利尊氏と和睦するべきだと天皇に奏上したという話がある。その根拠として、正成は、確かに鎌倉を直接攻め落としたのは新田義貞だが、鎌倉幕府倒幕は足利尊氏の貢献によるところが大きい。さらに、義貞には人望、徳がないが、足利尊氏は多くの諸将からの人望が篤い、九州に尊氏が落ち延びる際、多くの武将が随行していったのが、尊氏に徳があり、義貞に徳がないことの証である、というものであった。正成のこの提案は、『梅松論』にしか記載されておらず、事実かどうかは不明である。しかし、歴戦の武将であり、ゲリラ戦で相手を翻弄する手段を得意とし洞察力に長けた正成は純粋に武将としての器量として、義貞よりも尊氏を高く評価していた。加えて、義貞と正成は、相性があまりよくなかったいわれる。義貞は京都の軍勢を構成する寺社の衆徒や、その他畿内の武士達とは関係が薄く、『太平記』などに描かれる義貞は、鎌倉武士こそを理想の武士とする傾向があり、彼らへの理解に乏しかった。河内国などを拠点に活動する正成は、この点において、義貞と肌が合わなかったと考えられる。一方で、尊氏は寺社への所領寄進などを義貞よりも遥かに多く行っていて、寺社勢力や畿内の武士との人脈も多かった。義貞よりも尊氏の方が理解できる、尊氏の方が徳があると正成が判断してもおかしくはないと考えられている。この提案は、天皇側近の公家達には訝しがられ、また鼻で笑われただけであり、にべもなく却下されてしまった。
九州へと落ち延びる途中、尊氏は光厳院から院宣を得る。新田義貞の討伐を促す趣旨であった。尊氏はこの院宣を根拠に、各地の武将に自分に合力して義貞を討ち取るよう促す。一方、義貞は尊氏を追撃し、その途上にある赤松円心の拠点である播磨を攻めることになるのだが、この際義貞の出兵に遅れが生じた。この遅れた出兵について、『太平記』は、藤原行房の娘勾当内侍との色恋沙汰にうつつをぬかしていたと叙述し、これゆえ勝機を逃したと批判している。ただし、勾当内侍との色恋沙汰により出陣が遅れたことについては、太平記以外に明確な典拠がなく、創作の可能性も高い。また、近年では勾当内侍の存在自体を疑問視する声もある。一説には、義貞はこの間に病に罹患していたのではないかとされており、奥富・峰岸らがこの説を支持している。病名は瘧病（おこりびょう）という名のマラリア性の熱病であったという。いずれにせよ義貞の出陣には遅延が生じ、江田行義と大舘氏明が先発隊として播磨へ赴くこととなった。義貞本人が播磨へと出陣したのは、3月30日のことであった。一方、尊氏は多々良浜の戦いで快勝し、着実に九州で戦力を増強して巻き返しつつあった。義貞は赤松円心の篭る白旗城を攻撃し、弟の脇屋義助が三石城を攻めることとなる。しかし、義貞は赤松攻めに手こずり、いたずらに時間を浪費してしまうこととなる。先発した江田行義と大舘氏明は、3月6日迎撃してきた赤松軍相手に播磨書写山で快勝を収めるが、その後10日余りここに留まり、後詰めの部隊の到着を待った。その後、宇都宮公綱、城井冬綱、菊地武澄などが合流し、軍勢が数万に膨れ上がると、一気呵成に赤松軍に攻撃を仕掛けた。劣勢となった赤松軍は、白旗城で篭城戦の構えに出た。城に篭る円心は偽りの降伏の使者を送るなどして新田軍を欺き、時間を浪費させると共に隙をついて白旗城内に兵糧などを送り込むことに成功する。この時、義貞はまだ京都におり播磨で指揮をとっていなかったが、『太平記』は、義貞自身が円心の巧妙な策に引っかかったと記述している。到着した義貞は、円心の策略に江田、大舘らが翻弄されていたことを知り激怒する。そして、白旗城を包囲して猛攻を仕掛けた。しかし、円心はよく持ちこたえ、なかなか白旗城を陥落させることができず、50日近くも時間を費やしてしまった。攻めあぐねている中、弟の脇屋義助が、かつて鎌倉幕府が、楠木正成の篭る金剛山攻めに手こずったことが滅亡の遠因となった事例を引き合いに出し、別働隊を編成して備前・播磨の国境にある船坂峠へ攻め込ませるよう提案した。義貞はこの提案を受諾。別働隊が船坂に差し向けられることとなった。船坂へ進軍した新田軍は、児島高徳と連携して、斯波氏頼の軍勢を破って船坂峠の突破に成功、さらに、大井田氏経の軍勢がその勢いで備中まで進撃して福山城を制圧、江田行義の部隊も奈義城、能仙城、菩提寺城の三城を陥落させて、美作にまでなだれ込んだ。その後、脇屋義助は斯波氏頼が篭城する三石城の攻略に着手する。赤松円心が篭城する白旗城にも、依然として攻撃が加えられていた。しかし、この二城はよく持ちこたえ、新田軍は容易に落とすことが出来ずにいた。義貞が城攻めに時間を浪費している内に、九州で巻き返しを図った足利尊氏が再度の上洛を目指して西から東進、5月1日には厳島に到着した。義貞の播磨攻めもここに終わり、義貞は再度足利尊氏との決戦に及ぶこととなる。
5月18日、進撃してきた足利軍と新田軍はまず福山で合戦に及ぶ。この合戦で新田軍は破れ、義貞、脇屋義助、大井田氏経らは攝津まで退却する。さらに進撃を続ける尊氏を迎撃する為、義貞は楠木正成と共に迎撃することとなった。24日、義貞は正成軍と合流したのち会見し、正成から朝廷における議論の経過を説明された。『太平記』によるとその夜、義貞と正成は酌み交わし、それぞれの胸の内を吐露した。義貞は先の戦で尊氏相手に連敗を喫したことを恥じており、「尊氏が大軍を率いて迫ってくるこの時にさらに逃げたとあっては笑い者にされる。かくなる上は、勝敗など度外視して一戦を挑みたい」と内情を発露した。義貞は鎌倉を攻め落とすという大功を成し遂げたため、その期待から尊氏討伐における天皇方総大将という過重な重荷を担わされた。そのため、ずっと常に世間の注目を受けていて、それを酷く気にせざるを得ず、箱根竹下での敗北、播磨攻めへの遅参、白旗城攻略の失敗などについて、義貞は強い自責の念を感じていた。この義貞の心中の吐露に対して、正成は「他者の謗りなど気にせず、退くべき時は退くべきであるのが良将の成すべきことである。北条高時を滅ぼし、尊氏を九州に追いやったのは義貞の武徳によるものだから、誰も侮るものはいない」といい、玉砕覚悟の義貞を慰めると同時に嗜めた。しかし峰岸純夫は、周囲の悪評や恥にばかり固執して勝敗を度外視した一戦を挑もうとする義貞の頑迷さに、同情したが同時に落胆もしたのではないか、と分析している。義貞は翌25日の湊川の合戦において輪田泊の西南にある和田岬に本陣を置いた。この陣立ては、「不思議な陣立て」であったと言われる。南から上陸してくる足利軍の軍船に背中を向けるばかりか、北に陣取った楠木正成と脇屋義助が撃破されてしまうと、東西南の三方向が海に面している和田岬は足利軍に完全に包囲され退路をふさがれてしまう形になる。義貞はあえて「背水の陣」を強いて、配下に決死の覚悟で合戦に挑むよう促したと推測される。合戦の趨勢は、細川水軍の突撃が契機となって一気に足利有利に傾き、新田、楠木軍は敗北、正成は自害して、義貞は敗走することとなった。細川水軍は義貞達を引き付けるためにあえて水軍を東へ移動させ、東側から上陸しようと見せかけた。義貞、義助らが誘導されてきたところを、船団の後方の軍船が方向転換して和田岬から上陸、新田、楠木の両軍を分断させて、それらを背後から奇襲し、勝敗が決したとされる。義貞は、先頭に立って東側に上陸しようとする細川水軍こそ尊氏の本隊だと誤認していたようだが、実際には尊氏は方向転換して和田岬へと上陸した最後尾の軍船に乗船していた。尊氏の奇襲作戦は奏功したが、湊川合戦における正成、義貞の敗北の何よりの原因は、兵力の多寡にあるとされる。『太平記』においては、正成、義貞共に、「敵は勢いに乗り大軍を率いているが、一方我々の軍勢は疲弊して人数も少なくなっている」と語っている。また、義貞と正成の間に戦術面における連携の不備があったとも言われる。湊川合戦で、義貞は敗戦濃厚となりながら、馬が無数の矢を受けて倒れてもなお、太刀を振るって奮戦した。しかし、小山田高家が馬を失った義貞に自分の馬を与え、それに義貞を乗せて戦場から離脱させた。そして義貞は戦死を免れたが、高家は彼の身代わりとなって討死を遂げた。
湊川での敗戦の報を聞き、宮方は5月27日に東坂元の比叡山に遷幸する。義貞の軍勢は湊川での敗戦などにより四散して6000騎にまで減少していた。義貞は近江東坂本に本陣を置いた。29日には、足利方によって京都が占領される。6月14日に尊氏は光厳上皇を奉じて京都東寺に入り、後醍醐帝、義貞と睨み合った。以降、6月から8月にかけて、京都を巡る攻防が展開される。しかし、楠木正成は既に亡く、奥州の北畠顕家も妨害によって加勢に来るのが困難であり、義貞らは劣勢に立たされていた。さらに、この攻防戦の中で、宮方で枢要な地位にいた名和長年、千種忠顕が戦死した。義貞は小笠原貞宗と戦ったり、義貞自身は矢を尊氏のいる東寺へ打ち込み、尊氏に再び一騎討ちを所望して誘い出そうとした。尊氏も奮起してこれを承諾しようとしたが、上杉重能にその軽率を窘められて思いとどまった。義貞は尊氏と雌雄を決しようとしたが、尊氏の首を取ることも京都の奪還も叶わずに終わった。同時期、尊氏の弟直義は、比叡山、東坂本への糧道を断ち、宮方を追い詰めていった（近江の戦い）。また尊氏は、後醍醐帝との和平工作に着手した。後醍醐帝もこれに応じた。新田一門の江田行義、大舘氏明もこれに応じていた。しかし、義貞には、秘密裏にこの和平工作が行われていたことは知らされていなかった。義貞は事実上、天皇から切り捨てられる形となった。義貞達がこの和平工作が行われていることを知ったのは、和議を結ぶ為に比叡山を出立して京都に向かおうとするその直前、当日の10月9日であった。義貞は洞院実世から事情を知らされてもすぐに信じることができなかったという。江田・大舘の行動に疑問を感じていた義貞の部下堀口貞満がこの事情を知って比叡山の内裏にすぐさま駆け上がると、天皇は既に出発直前であった。貞満は鳳輦の轅にすがりついて、「なぜ義貞の多年の功を忘れ、大逆無道の尊氏に心を移されるのか」、「新田一族の忠節があるにもかかわらず味方が敗戦続きなのは、帝の徳の不足である」、さらには「新田一族を見捨てて京都へ帰還するのであれば、義貞以下一族50余人の首を刎ねていただきたい」、と目に涙を浮ながらも後醍醐帝の無節操を非難して訴えた。すでに鎌倉幕府の討滅以降、新田一族の戦死者は132人、郎従の戦死者は8000人を超えていた。それから間もなく義貞達も3000騎を以て駆けつけ、後醍醐帝は新田の軍勢に包囲された。このとき、義貞や貞光をはじめとする新田一族の怒りは爆発寸前であったが、義貞は怒りをどうにかして抑えていたという。後醍醐帝らは義貞や義助らを呼び寄せて新田一族の功をねぎらい、和議を結んだのは「計略」であり、それを義貞に知らせなかったのも計略が露呈して頓挫することを防ぐ為だとしたが、貞満の進言で過ちを悟ったと取り繕った。対して義貞は妥協案として、自分に恒良親王、尊良親王を推戴させて、北国へと下向させてほしいと提言した。義貞の軍勢が後醍醐帝を包囲したことは、クーデターである可能性もあるとも解釈されている。義貞の提言の結果、宮方は北国へ向かう義貞、恒良親王、尊良親王の軍勢と、後醍醐帝に付き従う軍勢の二つに分裂した。後醍醐帝による新田一族切捨てと尊氏との和睦は、『太平記』にしか見られない記述であり、創作の疑いもある。しかし、宮方がこの日を契機に分裂したことだけは確かである。新田一族の大半、洞院実世、千葉貞胤、宇都宮泰藤は義貞に随行したが、大舘氏明、江田行義、宇都宮公綱、菊池武俊らは後醍醐帝に随行した。その他には宇都宮公綱などが随行している。10月10日に出立した義貞は両親王と子の義顕、弟の脇屋義助とともに北陸道を進み敦賀を目指した。比叡山を離れ北へ下向する際、義貞は日吉山王社に立ち寄り先祖伝来の鬼切太刀を奉納している。義貞らは13日には敦賀の気比社へ到着し、気比大宮司の気比弥三郎が300騎で迎えられ、金ヶ崎城に入った。『本副寺跡書』によれば、義貞一行は近江国堅田まで赴いた後そこから船で海津まで行き、敦賀へ下っていったという。同書によれば、義貞はその道中、堅田で足利軍の追撃を受けた。敦賀まで落ち延びる義貞一行は、途中猛吹雪に襲われ、多くの凍死者を出したことが、『梅松論』や『太平記』に記述されている。しかし、義貞一行が猛吹雪に見舞われた場所が、『太平記』は木目峠、『梅松論』は荒芽山となっており、情報に齟齬が生じている。『太平記』によれば、斯波高経が待ち伏せをしていた為、塩津から東に向かい、板取を経由して西へ周り、木目峠を越えて敦賀へ至る遠回りな道を選ばざるを得なかったという。この年は通年に増して寒さが厳しい年であることが樹木の年輪から分かっており、降雪にはまだ早い時期でありながら、山中の積雪、降雪は著しく、義貞の敦賀までの道程は苦難を極めた。義貞らが東へ進路を取ったのは遠回りをしたのではなく、その延長線上にある越前国府を目指し、そこを拠点とするためではなかったかという見解もある。しかし、越前国府は既に足利方の斯波高経に支配されていたため、西へ進路を代え、敦賀へ向かうことになったのではないかと推定されている。金ヶ崎城に入った親王一行は、各地の武士へ尊氏らの討伐を促す綸旨を送っており、結城宗広に送られた綸旨が『結城家文書』に現存している。10月15日、義貞の長男・義顕は越後へ向かう為に出発し、弟脇屋義助は瓜生保への加勢に向かった。義貞は、北畠顕家と連携して足利尊氏に対抗するが、北陸地方は越後を除き、新田氏の政治力が弱い地域であったため、義貞はその統治に苦労した。義貞が越前にて周辺の武士らに発給した文書は見られない。影響力の大きい寺社勢力と関係を深めた形跡もない。義貞の越前における地盤固めが難航したのは、越前国府を押さえられなかったことによる弊害だと言われている。
金ヶ崎城は義貞入城後、まもなく足利軍の攻撃を受ける。金ヶ崎を出発した義顕と脇屋義助だが、瓜生保が、足利尊氏が出した偽の綸旨に騙されて、足利側に転じていた。保の弟達（義鑑、瓜生重、瓜生照）が、このことを義助に知らせたため、義助、義顕は瓜生勢の加勢を諦めて金ヶ崎城へ引き返した。この際、義助は脇屋義治を瓜生三兄弟に預けて保護を頼んでいる。また、瓜生保離反を知らされたことによって軍勢は動揺し脱走者が続出、金ヶ崎城出発時には3000騎いた義助、義顕の軍勢は最終的に16騎にまで減ってしまった。さらに、金ヶ崎城にまで引き返すと、すでに城は斯波高経らの軍勢に包囲されていた。栗生顕友が献策した奇襲によって、義助、義顕らは16騎で敵中へ突入して金ヶ崎城へ帰還することに成功した。またこの際、義貞も味方が奇襲をしかけたことを即座に察知して、城内から800騎の手勢を差し向けて斯波軍を撹乱させ、奇襲成功に貢献した。この時の斯波高経の軍勢は寄せ集めの烏合の衆であり統率を欠いていたため、義助、義顕の奇襲に慌てふためき同士討ちまでした末に四散して逃走していった。一度は足利軍を迎撃した義貞達には、つかの間の休息があった。10月20日、尊良、恒良両親王、義貞、義助、洞院実世らは、敦賀湾に船を浮かべ雪見をした。親王や各々の公家、武将達が得意とする楽器を奏でたと言われ、義貞は横笛を奏でた。敗北した足利軍は再度軍勢を束ねて、1337年（延元2年）1月18日に金ヶ崎を攻めた。高師泰を総大将とし、斯波高経の他に、仁木頼章、小笠原貞宗、今川頼貞、細川頼春ら6万の大軍を差し向け、さらに海上にも水軍を派遣して四方から金ヶ崎を包囲した。足利軍は総攻撃を仕掛けるが、最初は義貞達が優位な形勢にあった。さらに、一度は足利についた瓜生保が翻意して義貞に味方した。金ヶ崎城を包囲していた斯波高経の軍勢は、義貞と瓜生保に挟まれてしまうこととなった。さらに足利軍へ兵糧を補給する中継地であった新善光寺城を瓜生保が陥落させることに成功した。しかし、金ヶ崎城の兵糧は日に日に尽きてゆき、城中は飢餓に襲われた。『太平記』は「死人の肉すら食べた」、『梅松論』は「兵糧がつきた後は馬を殺して食糧にした」「城兵達は飢えから『生きながらにして鬼となった』」と、その凄惨さを叙述している。1月12日に瓜生保とその弟達、里見時義らが、杣山城から兵糧を金ヶ崎城へ運び込もうと向かったが、足利軍に察知されて今川頼貞に迎撃され壊滅、瓜生兄弟、里見時義らは戦死した。二月には、新田軍は城内から出撃し、足利軍の背後にいる杣山城の脇屋義助を初めとする諸将と連携して足利軍を挟撃した。しかし、風雪の激しさからか、同時に挟撃することができなかった。この間、義貞は越後の南保重貞に救援の要請を出していたようであり、2月21日に重貞から義貞の元へ注進状が送られている。3月5日から足利軍による最後の攻撃が行われ、翌6日に金ヶ崎城は陥落する。落城に際して、義顕や尊良親王は自害、恒良親王は捕虜となった。義貞は、前日の夜に洞院実世らとともに脱出したと『太平記』には書かれているが、激戦の中、二人の親王を置いたまま脱出したことについては、義貞が本当にそのような行動を取ったのか、真偽を疑われている。また、義貞は金ヶ崎城と杣山城を往復して指揮を取っていたとも言われており、2月に金ヶ崎城を出て、杣山城にいる間に金ヶ崎城が落城してしまったのではないかという見解もある。いずれにせよ、義貞が落城の折難を逃れて生き延びたことは事実であった。
足利尊氏が落城直後の3月7日に一色範氏と島津貞久に充てた御教書には、義貞以下悉く、新田勢を誅伐した、という記述がある。尊氏は、義貞をこの戦で討ち取ったと思い込んでいたが程なくして、義貞が生き延びたことを知った。越前の南朝勢力への攻撃は以前と比べると激しくなくなり、新田一族が再び勢いをつけてゆくことになる。尊氏は、南朝勢力の内、義貞や彼が奉じた二人の親王のいる越前に最も兵力を割いていたが、これは二人の親王を奉じてさらに多数の公家を随伴させている義貞の勢力が、自分に敵対する政治勢力として規模が大きく、京都に近い越前を根拠地としていることも合わさり、南朝の勢力の中でもっとも脅威になると尊氏の目に映っていたからだと考えられている。しかし、金ヶ崎城が陥落し、二人の親王がそれぞれ自害、あるいは捕虜となり、義貞と離れたことで、この脅威が払拭され、越前攻めの勢いは衰えた。3月14日、義貞は佐々木忠枝を越後守護代に任命する。金ヶ崎城を失った義貞は杣山城を拠点とし、四散していた新田軍を糾合して足利に対抗する。弟義助は、越前国三嶺城を拠点とし、足利軍を牽制した。8月になると、奥州の北畠顕家が上洛の途につく。途中、義貞の次男新田義興と、南朝に帰参した北条時行がこれに合流する。翌延元三年、顕家は上杉憲顕などを退け、西へ破竹の勢いで進軍した。後醍醐天皇は各地の南朝勢力に対し、顕家の挙兵に呼応して決起するよう促した。杣山城の義貞は、2月に斯波高経を鯖江で破り、越前国府の攻略に成功する。『太平記』ではこの報が越前中に伝わると、足利方の出城73が降伏を申し出たという。また、伊予の大舘氏明、丹波の江田行義らも呼応して決起し、京都の足利軍を包囲して一斉攻撃により殲滅するという構想であった。しかし、義貞、顕家らが円滑に連携することはできなかった。1月に青野原の戦いで土岐頼遠、高師冬らに快勝した顕家は、進路を転じて伊勢を経由して奈良へと向かった。その後は苦戦が続き、最終的に顕家は5月に和泉堺浦・石津で足利軍に敗北、戦死した（石津の戦い）。『太平記』は、顕家が伊勢ではなく越前に向かい義貞と合流すれば勝機はあった、越前に合流しなかったのは、顕家が義貞に手柄を取られてしまうことを嫌がったからだと記述している。佐藤進一は、顕家、その父北畠親房ともに貴族意識が強く、武士に否定的であったため義貞と合流することを嫌った、また、この時北畠軍の中にいた北条時行にとって義貞は一族の仇であり、彼が合流に強く反対したため合流が果たせなかったと解釈した。奥富敬之は、佐藤進一の見解について、北畠軍には義貞の次男義興もいたことから、時行に義貞への敵意、怨嗟はなく、時行が反対したとは考えられないと反論している。また『太平記』の記述については、顕家は義貞に手柄を取られることを嫌がって進軍の段取りを変えるような人物ではなく、さらに顕家は義貞よりも官職が高いことから、手柄を取られるなどとそもそも考えるはずがないとして、明らかに誤りであると指摘している。義貞と顕家に対立があったかどうかについては、史料からは明確に読み取れない。また、越前へ向かう行程は難路であり、峰岸純夫は、その行程の困難さから越前に向かう選択肢は考えられないと指摘する。奥富は、佐藤和彦の見解を「正鵠にかなり迫っている」と評した上で、顕家は、わざと寄り道をして、足利の注意を引き付けると同時に、義貞が挙兵する時間稼ぎをしたのではないかという見解を示している。一方、峰岸はむしろ合流を拒んだのは義貞の方で、義貞と北畠親子の間にはやはり何らかの確執があり、両者は不信関係にあったのではないかと推測している。さらには、義貞がいる越前は未だ安定しておらず、義貞は上洛よりも越前の制圧、平定を重視していたとも考えられる。この当時、足利側の攻勢は激しく、連帯感も取れていた。佐藤和彦は、北畠親房は伊勢に勢力を持っており、勝利したとはい疲弊していた顕家は伊勢にある北畠氏と関連の深い諸豪族を頼るため伊勢に向かったと推測した。そのため、義貞も顕家も、目の前の敵の相手をするのが精一杯であり、互いに共同戦線を展開できるほどの余裕は残されていなかったとも指摘される
翌延元3年/建武5年（1338年）閏7月2日、義貞は越前国藤島の灯明寺畷にて、斯波高経や吉見頼隆が送った得江頼員の軍勢と交戦中に戦死した（藤島の戦い）。戦死した日時については、一般的には7月2日とされているが、峰岸純夫は7月7日であるとしている。越前国で勢いを盛り返し、自ら京へ上洛しようと画策していた矢先の出来事であった。その戦死の顛末は『太平記』に詳しく叙述されている。義貞は50騎を率いて斯波高経に所領を安堵された平泉寺の衆徒が篭城する藤島城を落とす為向かっていたところを、黒丸城から出撃してきた細川出羽守、鹿草公相（彦太郎）らが率いる斯波軍300と遭遇した。義貞ら新田軍と細川、鹿草らの軍は乱戦に陥った末、義貞は水田に誘導されて身動きが取れなくなってしまい、そこに矢の乱射を受けた。楯も持たず、矢を番える射手も一人もいなかった義貞達は、細川・鹿草の軍勢に包囲されて格好の的となってしまった。この時、中野宗昌が退却するよう義貞に誓願したが、義貞は「部下を見殺しにして自分一人生き残るのは不本意」と言って宗昌の願いを聞き入れなかったという。矢の乱射を浴びて義貞は落馬し、起き上がったところに眉間に矢が命中する。致命傷を負った義貞は観念し、頚を太刀で掻き切って自害して果てたという。義貞の首を取ったのは氏家重国であった。享年38と伝わる『太平記』では、義貞の行動は軽率で、「身を慎んで行動すべきであったのに自ら取るに足らない戦場に赴いて、名もない兵士の矢で命を落とした」、とその死を「犬死」と評している。北畠親房の『神皇正統記』でも、「むなしく戦死した」とし、上洛を躊躇していたことがその死を招いたとしている。
義貞の首級は京都に送られ、『太平記』によると「朝敵の最たるもの、武家の仇敵の第一」として都大路を引き回されたのち、獄門に掛けられた。獄門に掛けられた首を見た人々の中には義貞の恩恵を受けた人も多く、そういった人々は見るに堪えず嘆き悲しんだのだという。一方、京に残されていた勾当内侍は義貞の首を見てその場で泣き崩れ、髪を剃り落して尼となり、義貞の菩提を弔うことに費やした。なお、鎌倉幕府滅亡時に入手した清和源氏累代の家宝である名刀鬼切・鬼丸もこの時足利氏の手に渡った。義貞の死は足利家との武家の棟梁をめぐる一連の争いに終焉を齎したともに、南朝側にとっては北畠顕家の戦死と相まって決定的な打撃であった。その死後、義貞の息子らも戦乱に斃れ、徐々に南朝の劣勢へと傾いていった。年月日不明ながら、義貞は南朝側から正二位を贈位され、大納言の贈官を受ける。なお、江戸時代の明暦2年（1656年）にこの古戦場を耕作していた百姓嘉兵衛が兜を掘り出し、福井藩主松平光通に献上した。象嵌が施された筋兜で、かなり身分が高い武将が着用したと思われ、福井藩軍法師範井原番右衛門による鑑定の結果、新田義貞着用の兜として越前松平家にて保管された。また、万治3年（1660年）、福井藩主松平光通は兜が発見された場所に「暦応元年閏七月二日 新田義貞戦死此所」刻んだ石碑を建てた。このことから、この地は「新田塚」と呼ばれるようになった。新田義貞の死から500年以上のち、明治維新の後、義貞らおよびその他南朝側の諸将は朝廷のために尽し続けた「忠臣」「英雄」として再評価されるようになり、明治15年（1882年）8月7日に義貞は 正一位を贈位された。また、それに先立つ明治3年（1870年）には、福井知藩事・松平茂昭は新田義貞のために新田塚に祠を建て、明治9年（1876年）には「藤島神社」として別格官幣社に列された（建武中興十五社を参照）。この神社は義貞を主祭神とし、彼の3人の息子、弟の脇屋義助、および一族の将兵を配祀している。このとき、義貞着用の兜が福井松平家（松平侯爵家）より神社宝物として献納された。兜は、明治33年（1900年）旧国宝（現行法の「重要文化財」に相当）に指定され、昭和25年（1950年）の文化財保護法施行後は国の重要文化財となっている。ただし、兜の実際に製作された時期については、甲冑研究家の山上八郎らによって、室町時代末期との鑑定が下されている（詳細は藤島神社の該当項を参照のこと）。
室町時代を通じて新田氏は「朝敵」「逆賊」（いずれも北朝から見て）として討伐の対象となった。義貞の直系は、応永年間に義宗の子・貞方が捕縛され、長子の貞邦と共に鎌倉で処刑され、断絶した。ただし、貞方の庶子とされる堀江貞政は堀江氏と称し、武蔵国稲毛に逃れたとする伝承があり、この堀江氏の子孫は後北条氏に仕えた。さらに、別の庶子と伝わる中村貞長は陸奥に逃れ、中村氏と称し他とする伝承があり、この中村氏の子孫は伊達氏に仕えた。庶流として藤沢氏などが出たとされる。また、義宗の庶子とする新田宗親（親季?）の子孫も存続しているとする説がある。一方、一族の岩松満純（『系図纂要』などでは義宗と岩松満国の妹との間の子とするほか、出自に諸説ある）も義宗の子と自称し、岩松氏の養子に迎えられたと称した。満純の子孫である岩松氏礼部家は、岩松氏の別流京兆家との争いを勝ち抜き、新田氏の故地である新田金山城を本拠とした。しかし、戦国時代には岩松氏は重臣の横瀬氏（由良氏）に下克上されて没落した。新田一族の世良田・得川氏の後裔と称する徳川家康が関東に入部したとき、岩松氏の当主守純が召し出されて新田氏の系図の提出を求められた際にこれを拒否したため（とされるが）、守純は徳川氏の直臣となったが禄高はわずか20石を与えられただけであった。岩松氏は守純の孫秀純の代に、表面上は新田宗家として交代寄合の格式を与えられながら、新田氏を姓とすることは許されず、禄高も100石加増されただけで、交代寄合としては最低格の合計120石を知行するだけであった。江戸時代、岩松氏は交代寄合に準ずる家（交代寄合衆四州に準ずる家）として細々と続いた。また、岩松氏の執権で戦国時代に主家を下克上した横瀬氏も政義・義貞・義宗の子孫を自称し、明治維新後に新田氏に復姓している。明治維新後に岩松氏、由良氏ともに明治政府に義貞の子孫として認定され、新田氏に復姓した。いずれが新田氏の嫡流かを巡って争った末、岩松氏が嫡流と認められ、華族として男爵に叙されている。女系では千葉氏胤室となった娘が氏胤との間に満胤を儲けており、満胤以降の千葉氏宗家にその血統を伝えている。『熊谷家伝記』の伝承によれば、坂部熊谷家の初代熊谷貞直は、三河熊谷氏の祖である熊谷直重の娘、常盤と新田義貞との間の子であるとされている。
オーストラリア・クイーンズランドに生まれ、いくつかのバンドで活動後、大学を途中で放り出してシドニーへ移り住み、パンク・ロックバンドNicotineを結成。バンドと並行して行っていたアコースティックのソロステージで、バラードに情熱を抱くようになる。1997年、新たな道を求め、友人と共にニューヨークのブルックリンへ向かう。2002年、ニューヨークで元モリッシーのバックバンドのドラマー、スペンサー・コブリンとElva Snowを結成しEPをリリース。このアルバムから“Hold Me”“Could Ya”の2曲が、それぞれ映画のサウンドトラックに採用された。この頃、菅野よう子に見出されTVアニメ『攻殻機動隊 STAND ALONE COMPLEX』や『劇場版 カウボーイ・ビバップ 天国の扉』のサウンドトラックにヴォーカリストとして参加。さらに2006年、映画『ヘドウィグ・アンド・アングリーインチ』で一躍脚光を浴びたジョン・キャメロン・ミッチェル監督作品『ショートバス』への楽曲提供と出演を果たし注目を集めた。この中の“In the End”は同作品のテーマソングに採用されている。2011年頃からポルトガルの人気バンド、マドレデウスの元キーボード担当で作曲家のロドリゴ・レアンとコラボレーションするようになり、2016年には共作でアルバムをリリースした。
歯肉の組織の増殖と、血管の反応性の変化が合併したもの。浮腫は辺縁歯肉に限局している。歯肉溝から滲出液が確認されることもある。 口呼吸があると発症しやすい。
歯肉象皮症とも呼ばれる。非炎症性の歯肉増殖。上下顎の歯肉全体が増大し、歯冠が歯肉に覆われることもあり、この場合に「乳歯の萌出遅延」によって発見・診断される場合もある。
長良隕石（ながらいんせき）は2012年10月頃に岐阜県岐阜市長良で発見された鉄隕石である。会社員の男性が畑の手入れの際に発見したもので、大きさは15cm×20cm×15cmで 重量は6.5kg。分析の結果、日本国内では初発見となるIABに分類された。
「ブラッド・クルセイド」は、日本のテーブルトークRPG作品のシリーズ。作者は齋藤高吉・冒険企画局。新紀元社から2011年12月に発売された。
河嶋陶一朗の考案による汎用のTRPGシステム「サイコロ・フィクション」を使用した第5弾の作品。前半がリプレイパート、後半がルールパートの構成をとる。人間社会の闇に潜む吸血鬼とそれを追う狩人たちとの戦いをテーマにした現代伝奇もののゲームであり、ゲームルールには同じ作者の『ハンターズ・ムーン』との共通点が多い。本作のルールセクションには『ハンターズ・ムーン』のデータを導入する方法も記載されている。吸血鬼たちは人間の「幸福」の破壊を何よりの糧とし、狩人であるプレイヤーキャラクターたちを直接狙うだけでなく、彼らが大切にしているもの──家族や友人、社会的立場など──を次々と壊していくのが特徴である。
プレイヤーキャラクター（PC）の種族を決定するもの。人間、または吸血鬼とのハーフである半吸血鬼（ダンピール）から選ぶ。半吸血鬼を選んだ場合、吸血鬼の誘惑に弱くなる代わりに吸血鬼が使える「血戒」アビリティを制限つきで習得することができる。 「リトル・レクイエム」以降ではさらに変身者（クルースニク）を選ぶことが可能。変身者を選んだ場合、半吸血鬼と同様吸血鬼の誘惑に弱くなる代わりに獣の姿に変身する「変身」アビリティを習得することができる。
ゲーム中に使う技や能力のこと。誰でも取得できる「汎用」と装備している「武器」によるものから決められた個数だけアビリティを習得することができる。また、前述のように種別によってはそれ以外のアビリティを習得することができる。 「ハピネス・マシン」以降は所属組織によって「組織」アビリティを習得することができるようになった。
「ブラッド・クルセイド」のシナリオでは、必ずPCが倒すべき敵として吸血鬼が設定されている。 吸血鬼は人間社会に潜むための「人間の姿」と自らの力を完全に発揮できる「真の姿」の二つの姿を持ち、一つのシナリオでは吸血鬼の両方の姿を倒さなければならない。 吸血鬼も狩人とよく似たデータを持つが、能力値や専用のアビリティなどは狩人と比べはるかに強力に設定されている。
本ゲームでは、プレイヤーの行動を均等にするために、「サイクル」という概念を使用する。各プレイヤーは1サイクルにつき1回、主要な行動を取ることができる。具体的にどんな行動が可能かは、その時の「フェイズ」による。本ゲームでは、最初に「遭遇フェイズ」を行い、その後「追跡フェイズ」と「戦闘フェイズ」を2回繰り返す。
キャラクターが敵となる吸血鬼と遭遇するフェイズ。1サイクルで終了する。ここでPCの初期【感情】の属性が決まる。属性には怒りと恐怖の2種があり、戦闘時のダメージのやり取りにかかわってくる。
PCが吸血鬼を追いつめていくフェイズ。1ゲーム中二回行われ、それぞれ追跡フェイズA・Bと呼ぶ。追跡フェイズAは1サイクル＋［吸血鬼のレベル］シーン、追跡フェイズBは1サイクル（「ハピネス・マシン」以降はA・Bともに1サイクルのみ）で終了。まず、PCは吸血鬼本体か、手下の「血徒」のどちらに対して攻撃を行うかを決定する。その宣言の後、吸血鬼もしくは血徒がいる場所をGMが描写し、そこにPCが登場することでシーンが開始される。ここで吸血鬼にダメージを与えることができるが本格的な戦闘が発生することはなく、軽いダメージが与えられれば吸血鬼はすぐに撤退する。血徒に対してなら一撃で行動不能にすることが可能である。また、追跡フェイズでは吸血鬼を攻撃するのでなく、アイテムを調達したり、自分が大切にしている「幸福」を堪能することで【モラル】を回復させることもできる。追跡フェイズではPC一人のシーンが終了するたびに、吸血鬼側が反撃を行う「吸血シーン」が発生する（これはサイクルには数えない）。吸血シーンではPCに直接的な攻撃を行うことが可能なだけでなく、特定のPCが大切にしている「幸福」を破壊してPCの生きる希望を失わせることも可能である。ただし、吸血シーンにおいては狙われたPC以外のPCが吸血鬼の行動を妨害することもできる。「幸福」が破壊されてしまうと、部位ダメージが発生してその「幸福」とリンクした「精神部位」に相当する特技が使えなくなる。その場合、表の中で使用不能部位の上下左右に配置された特技もまた使えなくなる。追跡フェイズでは、PCの吸血鬼への攻撃/妨害に使用する行為判定に用いる特技はランダムに決める。具体的にどのような攻撃/妨害を行っているのかは後付けで解釈して描写することになる。「ハピネス・マシン」以降のルールを使用する場合、PCの行動後に吸血鬼の介入が発生する可能性がある。介入が発生すると、吸血鬼は吸血シーンの行動をPCのシーン中に行うことができる。なお、PCのシーン開始時にシーンプレイヤーが「逆介入」を宣言することにより、そのシーンの最初に介入を発生させることができる。 介入の最大回数は吸血鬼のレベルによって決まっており、介入を使用しなかった回数に応じて決戦フェイズの吸血鬼の【モラル】が増加するため、吸血鬼の介入をうまく管理するのが重要となる。
吸血鬼との本格的な戦闘を行うフェイズ。ゲーム中に二回発生し、後半のものを特に決戦フェイズと呼ぶ。戦闘時のサイクルは「ラウンド」と呼ばれる。攻撃アビリティの効果で発生したダメージは、まず目標の【モラル】を減少させる。【モラル】が0になった上で、受けたダメージが設定された基準値を越えると、部位ダメージが発生して「身体部位」に相当する特技が使えなくなる。その場合、表の中で使用不能部位の上下左右に配置された特技もまた使えなくなる。戦闘の影響で【感情】が上昇して10、20、30のいずれかになると暴走状態に陥る。このとき属性が怒りであれば、「逆上」となり与えるダメージと被るダメージがともに増加する。恐怖であれば、「萎縮」となり行為判定にマイナス補正がつき、モラルが一定条件で回復するようになる。また、暴走の際には「激情」と呼ばれる一種のヒーローポイントを獲得できる。「激情」は自分がダイスを振った際に消費することにより、そのダイスのうちの一つを任意の目に変えることができる。また、一部の攻撃では【モラル】ではなく【ブラッド】を減少させることもある。【ブラッド】もまた0になった上で、さらなる【ブラッド】ダメージを受けると部位ダメージが発生する。なお、【ブラッド】は血戒の分類に属するアビリティの使用でも減少する。部位ダメージを受けるたびに無力化判定を行い、ここで失敗するとキャラクターおよび吸血鬼は無力化状態になり行動不能となる。この状態でさらに部位ダメージを受けると死亡する。吸血鬼が無力化されるか、狩人が全員無力化・死亡すると、戦闘フェイズは終了する。ただし、吸血鬼は一回目の戦闘フェイズでは無力化されても「真の姿」になって復活することが可能である。そして「真の姿」を晒した吸血鬼を追うために二回目の「追跡フェイズ」が始まる。暴走している場合、戦闘終了時に属性が反転する。
「真の姿」となった吸血鬼と最後の戦闘を行うフェイズ。「真の姿」となった吸血鬼はそれまでより強化されている。「真の姿」となった吸血鬼に対しては無力化したのちに死亡させなければならない。この時、「再殺武器」という特殊な武器を使用することができ、高確率でとどめを刺すことができるため、決戦フェイズに入るまでに追跡フェイズのいずれかのタイミングで再殺武器を1つ以上入手しているとシナリオのクリアが多少楽になる。
スープブランとはクノールのスープである。
前作から舞台を7年後に移し、新主人公・黒銀ゼロの活躍を描く。新たな世代のブレーダーたちを育成する役割として前作の一部のキャラクターも引き続き登場する。前作までが星座をモチーフにしていたのに対し、本作は幻獣をモチーフとしている。幻獣のイメージイラストは玩具デザインなどを手がけるDOGMASKによるもの。漫画版におけるタイトルの「ZEROG」は、作者によると「ZERO-G」は誤りで「ZERO G」が正確な表記とされるが、アニメ公式サイトでは一貫して「ZEROG」となっている。アニメ版は1話15分として当初1年の放送予定だったが、予定より早く国内での商品展開が終了したため3クールで放送終了となり、放送予定だった4クール目14話分はレンタルDVDに1話30分形式の7話分として収録された。また、本作は2015年にソフトバンクモバイルのアニメ専門VODサービス『アニメ放題』およびU-NEXT、2016年にAmazonプライム・ビデオで配信されているが、地上波未放送分も含まれている。
特に注釈のない必殺転技はアニメ版で使用したもの（アニメ版、漫画版共通で使用したものも含む）。