後任の監督にディエゴ・シメオネが就任すると、持ち前の求心力を発揮し全選手に高い守備意識とハードワークを植え付け、中盤と最終ラインに強固なブロックを形成し、攻撃では奪ったボールをジエゴ、アドリアン・ロペス、トゥラン、ファルカオを生かすシンプルな戦い方へと舵を切った。その結果チームは調子を取り戻し、マンサーノの時は5試合しかなかった無失点試合がシメオネの時は就任後の6試合を全て無失点で乗り切ったのも含めて10試合に倍増しリーグ戦は5位。決勝トーナメントはおろか、マンサーノが監督だったグループステージ第4節のウディネーゼ戦から9連勝。しかも全て2失点以内に抑えたのもあって2年ぶりにUEFAヨーロッパリーグを制覇した。2012-13シーズンは、UEFAスーパーカップでチャンピオンズリーグ王者のチェルシーを破り2度目のUEFAスーパーカップ制覇を達成した。リーガ・エスパニョーラでもシメオネの掲げる激しいプレスでボールを奪い、素早く攻撃に移るスタイルでジエゴ・コスタが2トップに定着したのに合わせて、当時21歳だったティボ・クルトゥワが、4連覇中だったFCバルセロナのビクトル・バルデスからサモラ賞を奪えば、トゥランやコケが中盤の核に定着したのも相まって2強に次ぐ3位の好成績を収める。さらに、レアル・マドリードとのマドリードダービーとなったコパ・デル・レイ決勝では、延長戦の末14年ぶりとなるダービー勝利を果たし、17年ぶり10回目の国王杯優勝を達成した。2013-14シーズンは、前年度チーム得点王のファルカオがASモナコに移籍したものの、ダビド・ビジャをFCバルセロナから獲得した。新加入ビジャとジエゴ・コスタが2トップを形成し、リーグ序盤からバルセロナ、レアル・マドリードと熾烈な優勝争いを展開した。首位で迎えた最終節、敵地カンプ・ノウでの2位バルセロナとの直接対決で引き分け、18年ぶりにリーグ優勝を達成した。UEFAチャンピオンズリーグでもFCポルトやFCゼニト・サンクトペテルブルクに勝利し、グループリーグ首位通過を決めた。決勝トーナメントでも、ベスト16で2007年の王者・イタリアのACミランを、準々決勝で同じスペインで2006、2009、2011年の王者バルセロナを、準決勝で2012年の王者イングランドのチェルシーFCと歴代のチャンピオンズリーグ王者を次々に破って40年ぶりに決勝に進出。チャンピオンズリーグ史上初の同一都市に所在するクラブ同士の対戦となった決勝戦ではレアル・マドリード相手に90分+5分のアディショナルタイムうちの3分まで前半に挙げたディエゴ・ゴディンのゴールで1-0とリードしたものの、後半終了間際にコーナーキックから相手のセルヒオ・ラモスにゴールを奪われ延長戦に持ち込まれる。延長戦ではそのまま相手の勢いに呑まれ3失点を喫し1-4で大敗。準優勝に終わった。2014-2015シーズンに向けた夏の移籍市場では、前年シーズンのリーグ優勝とCL準優勝の立役者であったジエゴ・コスタとフィリペ・ルイスをチェルシーへ売却したほか、ビジャはニューヨーク・シティFCへ移籍し、クルトゥワはチェルシーからのレンタル移籍期間満了により退団した。これら昨季の主力選手の抜けた穴を補填する目的で、バイエルン・ミュンヘンからマリオ・マンジュキッチ、レアル・ソシエダからアントワーヌ・グリーズマン、トリノFCからアレッシオ・チェルチ、ヘタフェCFよりミゲル・アンヘル・モジャ、SLベンフィカからヤン・オブラク、グラナダCFからギリェルメ・シケイラを獲得した。昨シーズンリーガ王者として戦ったスーペル・コパでは、ライバルのレアル・マドリードを下して29年ぶり2度目の優勝を果たした。冬にはフェルナンド・トーレスがチェルチとの交換トレードでACミランからレンタル移籍し、2006-07シーズン以来7年半ぶりに復帰した。チャンピオンズリーグではラウンドオブ16でバイエル・レバークーゼンをPK戦で下したものの準々決勝で昨季に引き続きレアル・マドリードとのダービーが実現。1stレグは0-0で終えるも、2ndレグでは後半31分にトゥランが退場となった後にチチャリートのゴールが決まり、0-1で敗れてベスト8で敗退。ダービーでの対戦成績では8試合4勝3分け1敗（今季もスペインの国内の3コンペティションでは4勝2分）と大きく勝ち越していたものの、チャンピオンズリーグ決勝でのリベンジは果たせなかった。2015-16シーズンは、開幕前にFCポルトからジャクソン・マルティネス、ビジャレアルCFからルシアーノ・ビエット、ASモナコからヤニック・カラスコを獲得し、チェルシーからフィリペ・ルイス、FCポルトにレンタルされていた下部組織出身のオリベル・トーレスが復帰した。リーグ戦では当初、新戦力が噛み合わず勝ち点を落とすこともあったが、ジャクソンに見切りを付けて冬に広州恒大へ売却する一方で、フェルナンド・トーレスの復活やアントワーヌ・グリーズマン、サウール・ニゲス、冬にセルタ・デ・ビーゴから加入したアウグスト・フェルナンデスらの活躍によりFCバルセロナとレアル・マドリードと優勝争いを展開するも最終的に昨年と同じ3位に入り、リーグ戦38試合全てにフル出場して18失点とゴールに鍵をかけ続けたオブラクがサモラ賞を受賞している。チャンピオンズリーグでは2年ぶりに決勝に進出。決勝では2年前と同じくレアル・マドリードとのマドリードダービーとなり、持ち前の4-4-2でブロックを作った守備を発揮したが、前半に先制を許す。後半に途中出場のカラスコのゴールで追いついたが、延長戦を戦い抜いて1-1のままスコアは動かず、PK戦の末3-5で敗れ、再びレアル・マドリードの前に涙を飲んだ。2016-17シーズンの夏の移籍市場では、セビージャFCからケヴィン・ガメイロ、SLベンフィカからニコラス・ガイタンらを獲得したほか、フェルナンド・トーレスの保有権を買い取った。リーグ戦ではレアル・マドリードとバルセロナと上位争いをしたが3位でフィニッシュ。チャンピオンズリーグでは準決勝まで勝ち進み、決勝トーナメントでは4年連続となるレアル・マドリードと対戦との対戦となったが、2戦合計2-4で敗れてベスト4で大会を去った。就任7シーズン目となる2017-18シーズンでは、冬にチェルシーからジエゴ・コスタが復帰。また、中国・スーパーリーグの大連一方足球倶楽部へと移籍したニコラス・ガイタンとヤニック・カラスコの後釜として、セビージャからスペイン代表MFビトーロを獲得。リーグ戦においては、序盤こそは二者に追随を許すも、最終的には2位フィニッシュ。グリーズマンがチーム最多の19ゴール。チャンピオンズリーグではグループCにポット分けされ、ローマ、チェルシー、カラバフと同組になった。勝ちきれない試合が多く、結果、1勝4分1負の成績でヨーロッパリーグへと回った。ここでは持ち前の強さを発揮し、準決勝でアーセナル、決勝でマルセイユを破り5シーズンぶり、3度目の優勝を果たした。またこの優勝により、シメオネがこのクラブで勝ち取ったタイトルが7つになった。2017年3月23日、ソシオ数が10万人に到達し、ソシオ数がスペイン国内ではレアル・マドリードを抜き2番目に、世界では8番目に多いクラブになった。2018-19シーズンは、フランス・ASモナコからクラブ史上最高額となる約7000万ユーロでトマ・レマルを、国内のビジャレアルからロドリゴを獲得した。シーズン最初の公式戦となったUEFAスーパーカップでは宿敵レアル・マドリードを延長戦の末4-2で破り、8つめとなるタイトルをチームにもたらした。コパ・デル・レイではジローナに敗戦し、大会を去った。優勝が期待されたCLではモナコ、ボルシア・ドルトムント、クラブ・ブルッヘとのグループに入り、4勝1分1敗の成績でグループ2位でノックアウトラウンドへ進出。ベスト16の相手はイタリアのユヴェントス。ファーストレグでは2-0と完封勝利を果たすも、セカンドレグでクリスティアーノ・ロナウドにハットトリックを許し、2戦合計2-3で大会を後にした。また、今シーズンをもって、クラブの主軸であった主将のディエゴ・ゴディンを始め、アントワーヌ・グリーズマンやフアンフラン、リュカ・エルナンデス、ロドリなど、主力選手らがクラブを離れることが決まった。2019-2020シーズンでは、SLベンフィカからジョアン・フェリックスを、クラブ最高額の約1億2600万ユーロで獲得した他、レアル・マドリードからマルコス・ジョレンテ、トッテナム・ホットスパーからキーラン・トリッピアー、アトレチコ・パラナエンセからレナン・ロディなど、計8名を新獲得した。また、シメ・ヴルサリコはレンタルから復帰し、アルバロ・モラタは来シーズンの完全移籍が決定した。