和田弘とマヒナスターズの三原さと志の長男として、東京に生まれる。版画家の中林忠良は義理の叔父（父方の叔母の夫）。田辺靖雄は母方の伯父。ベンチャーキャピタリストである伊藤穰一とははとこにあたる。また、イギリスのロックバンドのLushのヴォーカル、ミキ・ベレーニともはとこにあたるほか、ミキは永積崇ともいとこであることから小山田と永積もまた親戚にあたる。和光中学校・高等学校卒業。ROCKIN'ON JAPAN1994年1月号、クイック・ジャパン1995年8月号に掲載されたインタビュー内で、学生時代に障害者にウンコ食をわせてバックドロップをする等の同級生に対するいじめに加わっていたと発言から「ウンコーネリアス」の愛称で匿名掲示板の住人などから親しまれている。セツ・モードセミナーに通う傍ら、中学校の同級生であった小沢健二らと共にフリッパーズ・ギターを結成しメジャーデビュー。解散後、しばしの期間を経て小山田圭吾によるソロプロジェクトCorneliusとして音楽活動を再開する。活動初期から中期かけての楽曲においては、手法としてサンプリングの採用、テルミンを用いる演奏、HDDによる多重録音、ヘヴィメタルへの傾倒と新解釈、シンセサイザーを前に出した演奏、ハーモニー効果の模索、サウンド・エンジニアリングの創意工夫等が施された作品を発表している。また音楽プロデューサーとしても多くのミュージシャンの活動に貢献している。さらに1992年よりレコードレーベル「トラットリア（Trattoria Records）」を主宰する。その活動は、作品発表の場を求めるミュージシャンと新たな音楽を求める聴衆の掛け橋として機能した。小規模のレーベルによる作品の頒布はそれまでにも存在したが、このレーベルは新しい潮流の軽音楽を、単に一部の熱狂的な聴衆に提供するにとどまらず、全国の一般的な聴衆に広く頒布することを可能にした。2002年にこのレーベルは終了したが、その活動期間は10年にわたり、250の作品をリリースした。1995年、森永のチョコレート「小枝」のCMに女装して「森の中の少女」として出演した。1997年、『FANTASMA』リリース後、アメリカのマタドール・レコードと契約。それを機に『FANTASMA』『POINT』（2001年作）の2作を世界21カ国で発表。この時期から現在まで、ツアーなどを含む海外での活動も盛んに行われることとなる。2000年にミュージシャンの嶺川貴子と結婚、同年11月2日に子息が誕生した。なお、嶺川とはのちの2012年に離婚している。それ以外にもBeck、Blur、Sting、Moby、Kings of Convenience、Yellow Magic Orchestra、Sketch Show、ピチカート・ファイヴ、細野晴臣、坂本龍一、高橋幸宏、テイ・トウワ、スチャダラパー、電気グルーヴ、石野卓球、砂原良徳、EYE、OOIOO、Buffalo Daughter、坂本慎太郎、hide、Tahiti 80、Bloc Party、Manic Street Preachers、The Go!Team、MGMT、Gotye、Arto Lindsay、k.d.lang、Prefuse 73、Merzbow、高木正勝、UNKLE、Coldcut、The High Llamas、The Pastels、The Books、Petra Hadenなど、国内外多数のアーティストとのコラボレーションやリミックスを行っている（#参加作品項を参照）。また、1999年にはThe Flaming Lipsとコーチェラ・フェスティバルやレディング・フェスティバルなどを含むアメリカ・ヨーロッパツアー、2002年にはAirとグラストンベリー・フェスティバルなどを含むヨーロッパツアーを行っている。2003年よりNHK-FMにおいて「小山田圭吾の中目黒ラジオ」を放送。夏と冬（元旦）の年2回のレギュラー番組で、毎回このために製作されたDJミックス（というよりも、実際は様々な音ネタによるサウンドコラージュの様相を呈している）が1時間弱放送される。2003年 - 2005年に、V&A（ヴィクトリア&アルバート博物館/ロンドン）で行われた展覧会「Shhh…」への楽曲提供や、バービカン・アートギャラリー（ロンドン）で行われたJAM展などへの映像作品の出展、世界最大の映像の祭典「RESFest」にノミネートされたミュージッククリップ「DROP （DO IT AGAIN）」が、ベストオーディエンス賞を受賞するなど、音楽はもとより映像作品の制作など、幅広い活動を展開している。2006年、アルバム『SENSUOUS』の発表とともに4度目のワールドツアー“SENSUOUS SYNCHRONIZED SHOW”を開始。公演の際には“THE CORNELIUS GROUP”とのバンド名義で活動。海外ツアーのオープニングアクトにはホーリー・ファックを迎えた。またビースティ・ボーイズとのツアーも開催。2008年、NHK-BShiにてワールドツアーの特集番組「小山田圭吾の中目黒テレビ〜コーネリアス・ワールド・ツアー 2006-2008」が放送された。日・米・欧・豪でのツアーの模様が伝えられた。また、映像作品集「SENSURROUND + B-Sides」が、アメリカ「第51回グラミー賞」最優秀サラウンド・サウンド・アルバム賞にノミネートされた。2009年9月より、オノ・ヨーコと息子のショーン・レノンらと共にYOKO ONO PLASTIC ONO BANDのバンド名義で活動開始。2011年1月より、女性ヴォーカルSalyuの多重録音をコンセプトとした「salyu × salyu」の活動を開始。小山田全面プロデュースによるコラボレーションアルバム『s(o)un(d)beams』のリリースと共に、全国ツアーを開始。翌年開催されたバルセロナのソナー・フェスティバルやロンドンの「JAZZ CAFÉ LONDON」には、"Conrlius presents salyu x salyu"として出演した。2013年よりNHK-FMにおいて「小山田圭吾の新町ラジオ」を放送。2015年3月、長男の小山田米呂がギタリストとして参加する中学生バンド「Sure Shot」がファッションブランドPRETTY GREEN青山店でライブ開催。2015年8月、新曲を含めた自選ワーク集「Constellations Of Music」発売。2016年1月、高橋幸宏、砂原良徳、TOWA TEI、ゴンドウトモヒコ、LEO今井らと共に結成したバンドMETAFIVEとして、アルバム「META」を発売。6月にリマスター盤「FANTASMA」のLPを海外リリース。8月には新ベーシストに大野由美子（Buffalo Daughter）を迎え、8年ぶりとなるアメリカツアーを行った。ロサンゼルス公演にはBeckがサプライズ出演する一幕もあった。2017年6月、10年半ぶりのスタジオ・アルバム「Mellow Waves」の発表を前に、7インチシングル「あなたがいるなら」、「いつか/どこか」を発売。また、「Mellow Waves」リリース・パーティおよび全国ツアー、FUJI ROCK FESTIVAL '17、ライジング・サン・ロックフェスティバル、SWEET LOVE SHOWERに出演した。9月、「夢の中で」を7インチ・シングルカット。10月、Beckの日本武道館公演にゲスト出演。2018年1月、「Mellow Waves」のLP、カセットを海外リリース。2月にヤン富田とのライブ、3月にメキシコ（NRMAL Festivalのヘッドライナー）・北米ツアーを、また「デザインあ2」オリジナルサウンドトラックのリリース、5月にSpotifyのオリジナルプログラム「Spotify Singles」よりDrakeのカバー「Passionfruit」をリリース、またCircle'18のヘッドライナー、6月にイギリスのField DayとスペインのSonar Music Festivalに出演、また「音のアーキテクチャ展」のために書き下ろされた新曲「Audio Architecture」を配信と会場限定で7インチepリリース、7月に「デザインあ3」オリジナルサウンドトラックのリリース、8月にSONIC MANIAと、東京JAZZに出演、9月には「Mellow Waves」のLP国内盤と「Mellow Waves」以降に作られた楽曲で構成された編集盤『Ripple Waves』をリリース、10月から国内ホールツアーおよび台湾、香港での初ライブ、またバンコクでのライブを開催した。11月に「MUTEK.JP 2018」に出演した。北米ツアーの際には、米ラジオ局「NPR」の人気企画「Tiny Desk Concerts」に出演した。また4月からα-STATION「FLAG RADIO」のレギュラーDJを隔月で担当している。3月から5月にかけて富山県美術館、7月から10月にかけて日本科学未来館にて開催された「デザインあ」展の、6月から10月にかけて21_21 DESIGN SIGHTで開催された「音のアーキテクチャ展」の音楽を担当している。2019年、3月と4月に開催された新インドアフェス「Q」のヘッドライナーとして、また6月に「TAICOCLUB」の後継フェスとなる「FFKT'19」に出演した。7月から放映されたテレビ東京の新ドラマ「サ道」の主題歌『サウナ好きすぎ』を配信リリース。また、福井で開催された新フェス「ONE PARK FESTIVAL」のヘッドライナーとして出演した。同月、1stアルバム『THE FIRST QUESTION AWARD』、4thアルバム『POINT』をリマスターしてリイシュー、映像作品『Mellow Waves Visuals』をリリースした。8月に韓国で開催される「INCHEON PENTAPORT ROCK FESTIVAL 2019」のヘッドライナーとして出演予定、また青森で開催される「ワールドハピネス2019」に出演予定、また大阪と東京で、9月にアメリカとカナダで『POINT』再発記念のライブ『Cornelius Performs Point』が予定されている。帰国後、10月に朝霧JAM2019に出演予定。