2016年2月2日午後8時48分頃、東京都港区東麻布1の自宅マンションにて覚醒剤0.1g（袋込の重さのため実際は0.04g）を所持していたとして、午後11時過ぎに覚せい剤取締法違反（所持）容疑で警視庁に現行犯逮捕された（捜査員が家宅捜索に入った際、清原は注射器とストローを各1本ずつ左手に持っており、捜査員に促されてテーブルの上に置いた）。清原は「覚醒剤は私の物に間違いありません」と容疑を認めた。警視庁は同日マンションを家宅捜索し、覚醒剤以外にも注射器3本、ストローとパイプ各1本、スマートフォン2台を含む携帯電話計4台を押収した。袋に入った覚醒剤と注射器1本がリビングテーブルの上にあり（注射器は袋が開封されたものもあった）、黒ずんだパイプが床の上に転がっていた。警視庁組織犯罪対策第5課は、保存状態から覚醒剤は使いかけだった可能性が高いとみた。清原は「自宅にあった注射器やガラスパイプは覚醒剤をやるときに使っていたものです」と覚醒剤の使用についても認め、摂取方法については「腕に注射したり、ガラスパイプであぶってすったりしていた」と供述した。逮捕後、清原は持病の糖尿病の診察のために中野区の医療施設に行き、3日未明に警視庁本部に入り留置された。逮捕直後に警視庁組織犯罪対策第5課は東京都内の病院で清原の尿を採取して科学捜査研究所に鑑定させ、翌3日に覚醒剤の陽性反応を確認した。警視庁組織犯罪対策第5課は週刊文春による疑惑報道を受けて1年にわたる内偵捜査を続けた（密売人から覚醒剤を購入しているとの情報などを得て、立ち回り先で捜査員が行動を確認し続けていた）末、容疑が固まったとして踏み込み、その結果現行犯逮捕につながったという。警視庁は逮捕前日の2月1日までに内偵捜査の一環で清原の家庭ごみを調べており、その中から覚醒剤の成分が検出されたことなどから、それまでに積み上げてきた本人の行動や売買の情報から、覚醒剤の所持だけでなく使用の証拠も得られるタイミングと判断して2日夜に自宅の家宅捜索に踏み切った。また、逮捕前日の2月1日に清原は車で群馬県に向かった後、東京都内のホテルに滞在した後自宅に戻ったが、ホテルに残されたティッシュの汗からも覚醒剤の成分が検出された。警視庁は覚せい剤の入手先に暴力団が関与しているとみて調べた（清原は覚せい剤の入手先について「今は言いたくない」と供述していた）一方、清原を覚せい剤取締法違反（所持）容疑で2月4日午前に東京地方検察庁に送検した。前述の通り疑惑が出てから一貫して否定していた中での逮捕であり、ファンの間からは「もったいない」「週刊誌で疑惑があることは知っていたが、憧れだっただけにショックだ」「日本を代表する野球選手なので、コーチや監督として活躍してほしかった」などの声が上がり、球界からも「最近は連絡を取っていなかったが、もし報道通りなら、野球人として、一緒に戦ってきた仲間として、非常に残念でならない」（桑田）「2年前の週刊誌の報道が出た時、そんなことはないと信じていたのでなおさら驚いている。事実なら体もボロボロになっているはず。早く解決してほしい。高校時代から素晴らしい先輩だった。野球の現場に戻ってきてほしいとずっと思っていた」（立浪）「本当にびっくり。噂が出た時も信じたくなかったが…」（中村順司）「驚いているとしか言いようがない」（松井秀喜）「寂しいというか残念」（高橋由伸）「（直接疑惑を否定されていただけに）裏切られた気持ちで悲しい」（佐々木主浩）「とにかく残念。あれだけのスターがね」（王貞治）などと衝撃の声が広がった。一方、同じマンションの住民は夜間に清原が出掛けていく姿を何度か目撃しており「外で男性が待っていて合流していたこともあったが、明らかにおかしいという印象はなかった」と語り、中畑清も「ああ、やっぱりと思わせる部分はある。野球バカでは駄目だということ。野球バカを俺は好きなんだけど、一人の人間として成長しないといけない」と語った。日本野球機構（NPB）の熊崎勝彦コミッショナーは「言葉を失うの一言に尽きる。元選手とはいえ、野球は特に青少年の憧れのスポーツの一つ。現役を去ってからも、模範であり続けなければならない。有害行為の禁止、反社会勢力の遮断、薬物の拒絶など、一層施策を強力に推し進めるほかない」との談話を発表した。球界にとっては前年に発覚した読売ジャイアンツ所属選手による野球賭博問題に引き続き球界のイメージを大きく傷つける大スキャンダルとなり、東京新聞は2月3日の朝刊で「熊崎コミッショナーは球界からの暴力団排除などに力を注いできた。野球賭博問題でも許されないものとして厳しい裁定を下した。薬物問題についても球界は本当に大丈夫なのか今一度調査すべきであろう。ファンの疑念、不振を晴らすことが第一だ」と報じた。また、2月4日の衆議院予算委員会では維新の党の石関貴史が安倍晋三内閣総理大臣に対し「清原和博選手が覚せい剤所持容疑で逮捕されたことは青少年に与える影響が大きい」と質問、安倍は「甲子園での大活躍を見て多くの青少年が心を躍らせた。かつては子どもたちのヒーローだった清原氏が逮捕されたことは残念だ。今後も政府として薬物依存対策にしっかりと取り組んでいく」と答弁した。2月23日、警視庁は覚せい剤取締法違反（使用）容疑で清原を再逮捕（容疑は、1月中旬から2月2日までの間に東京都内や周辺で覚せい剤を使用したこと）し、同日には東京地検が同法違反（所持）容疑で清原を東京地方裁判所に起訴した。その後、3月15日には使用の罪（2月1日頃港区内のホテル客室で覚せい剤を使用したとされる）でも追起訴された。3月16日、清原の弁護人は東京地裁に保釈を請求し、その後地裁が許可し、清原が保釈金を納付したことから翌3月17日に逮捕から44日ぶりに保釈され、清原は糖尿病の治療のために夜に千葉県松戸市の千葉西総合病院に入院した。4月1日に東京地検は「9月1日頃、群馬県太田市内のホテルで密売人の男から覚せい剤約1.2gを8万円で譲り受けた」として覚せい剤取締法違反の罪で清原を在宅のまま追起訴し、一連の捜査は終結した（同日には清原に覚醒剤を売った密売人の男も追起訴された）。逮捕を受けて阪神甲子園球場内の甲子園歴史館からは展示されていたバットなどが撤去されたほか、東京ドーム内の野球殿堂博物館も定期的に行っていたユニフォームなどの展示を当面行わないことを決めた。2015年11月25日からブログを始めており、逮捕前日の2月1日までの2カ月間あまりに約190回にわたって身辺の出来事などを記していた。家族と会えない孤独感や両親や友人との触れ合いなどをつづっていたが、逮捕後の3日午前に閉鎖された。12月には子供と野球の練習を楽しみ、ダルビッシュ有も参加した一日を「本当にうれしかった」と記述し、逮捕前日の2月1日午後11時過ぎにも、知人が描いた自らの似顔絵をアップロードしていた。一方で1月19日には「（飲食店で）1人の男が俺を笑いながら指を指してきた。完全に頭の中でブチキレた。（中略）その瞬間灰皿を叩き割った」と記し、その際に怪我したとみられる右手の写真もアップロードしていた。2016年5月17日に東京地裁で初公判が行われ、清原は「現役時代はストレスやプレッシャー、不安を野球で解決できたが、引退後は解決方法がなくなった。膝の故障もあり薬物に負けてしまった。申し訳ない」と述べ起訴内容を認めた。用意された20席の傍聴券を求めてファンら3769人が朝から雨の中裁判所近くの日比谷公園に集まり、抽選倍率は約188倍となった。検察側は「遅くとも引退した2008年すぎ頃から覚せい剤を使い始め、以降繰り返し使っていた。『コーチや監督をしたかったが、引退後に声がかからず、心の隙間を埋めるために使った』という動機に酌量の余地はなく、再犯の可能性も高い」として懲役2年6か月を求刑したのに対し、清原の弁護人は情状酌量を求め即日結審した。冒頭で清原は裁判官から職業を尋ねられると「無職です」と答え、被告人質問で清原は現役時代の覚醒剤の使用を否定した上で「寂しさや社会に適応できない自分から逃げていたのだと思います。覚醒剤をやめられるよう、寿命が来るまで戦い続けたい」「プロ野球を目指す野球少年たちに申し訳ない。野球界に大変うらぎりをして、大変申し訳ない」と謝罪した。弁護側の情状証人として佐々木主浩も出廷し「彼を今でも野球人だと思っている。後輩たちに野球を教えてやってほしい。2回目はないと信じている」と述べた佐々木は退廷する際に清原と握手を交わした。同年5月31日に懲役2年6か月（執行猶予4年。弁護側が求めていた保護観察はつかない）の有罪判決が下された。判決公判の傍聴希望者は1713人で、21席の一般傍聴席数に対し約81倍の抽選倍率となった。「覚醒剤への依存性は深刻で常習性も強い」と指摘された一方、甲子園を沸かせプロ野球を代表する打者として活躍するなど、野球界で社会的貢献をしてきたことや、逮捕後に事件報道で社会的制裁を受けたことなどから執行猶予が付けられた。吉戒純一裁判官は法廷で「自助努力による更生がふさわしく、十分に立ち直りが可能」と述べた上で清原に対し「お父さんや親戚、全国の根強いファンが更生を望んでいることを忘れないで下さい。息子さんたちのためにも覚醒剤をやめ、人の役に立つ存在になることを期待しています」と説諭した。清原は判決後、傍聴席を振り返り「この度は申し訳ありませんでした」と頭を下げた。検察側・弁護側ともに控訴期限の6月14日までに東京高等裁判所に控訴せず、清原の有罪判決が確定した。なお、清原に覚醒剤を計2回（2015年9月1日ごろに群馬県太田市内のホテル客室内で約1.2gを8万円で、翌年1月31日ごろに同士のコンビニエンスストア駐車場の車内で約0.6gを4万円）密売した知人の45歳男（群馬県みどり市）は2016年7月5日、東京地裁（室橋雅仁裁判官）から懲役3年、執行猶予5年、追徴金12万円（求刑は懲役3年及び追徴金12万円）の有罪判決を受けた。