沖縄戦支援のための戦術爆撃任務は5月中旬まで続けられたが、5月14日の名古屋空襲を皮切りに、B-29は本来の大規模焼夷弾攻撃任務に復帰した。補給も強化されて、6月までには常に400機のB-29が全力出撃できる十分な量のM69焼夷弾と航空燃料が準備され、稼働機も常に400機以上が揃っていた。5月14日昼間に529機、5月16日夜間に522機が名古屋市街地と三菱発動機工場を中低空で焼夷弾攻撃したが、高高度精密爆撃では大きな損害を与えられなかった名古屋市街と工場に甚大な損害を与えて、完全に破壊してしまった。焼夷弾で焼失した建物のなかには名古屋城も含まれていた。3月10日の東京大空襲で甚大な被害を受けた東京にも、5月23日の夜間にB-29が558機、5月25日の夜間にB-29が498機という大兵力で再度の大規模焼夷弾攻撃が行われた。5月23日には、前回の東京大空襲と同じ轍を踏むまいと、日本陸海軍の首都防空を担う第10飛行師団と第三〇二海軍航空隊と横浜海軍航空隊が全力で迎撃し、迎撃機の総数は140機にもなった。なかでも飛行第64戦隊（いわゆる「加藤隼戦闘隊」）で中隊長として勇名をはせた黒江保彦少佐が四式戦闘機「疾風」で3機のB-29撃墜を記録するなど、陸軍23機、海軍7機の合計30機の撃墜を報じた。（高射砲隊の戦果も含む）アメリカ軍側の記録でも17機損失、69機損傷と大きな損害を被っている。しかし爆撃により、前回の東京大空襲同様に、強風により大火災が発生して、市民762人が死亡、64,060戸の家屋が焼失するという甚大な被害を被った。5月25日には、日本軍の迎撃はさらに激烈となり、日本軍側は47機撃墜を報じ、アメリカ軍側でも26機損失100機損傷とB-29の出撃のなかで最悪の損害を被ることになった。この日の爆撃で、今まで意図的に攻撃を控えてきた皇居の半蔵門に焼夷弾を誤爆してしまい、門と衛兵舎を破壊した。焼夷弾による火災は表宮殿から奥宮殿に延焼し、消防隊だけでは消火困難であったので、近衛師団も消火にあたったが火の勢いは弱まらず、皇居内の建物の28,520㎡のうち18,239㎡を焼失して4時間後にようやく鎮火した。地下室に避難していた昭和天皇と皇后は無事であったが、宮内省の職員34名と近衛師団の兵士21名が死亡した。また、この日には鈴木貫太郎首相の首相官邸も焼失し、鈴木は防空壕に避難したが、防空壕から皇居が炎上しているのを確認すると、防空壕の屋根に登って、涙をぬぐいながら炎上する皇居を拝している。また、阿南惟幾陸軍大臣が責任をとって辞職を申し出したが、昭和天皇が遺留したため、思いとどまっている。これまでの空襲で東京の被爆面積は都市全域の半分の145㎢に及んでおり、もはや日本軍にB-29を押しとどめる力は残っていないことが明らかになった。この東京への2回の爆撃でB-29は今までで最悪の43機を損失、169機が損傷を被るという大きな損害を被ったが、ルメイは爆撃が甚大な損害を与えているのだから、B-29の損害は当然であると考えていた。しかし、第20空軍司令部ではB-29の損失増加を懸念していたので、ルメイは5月29日の横浜への大規模焼夷弾攻撃（横浜大空襲）のさいには、B-29の454機に硫黄島に展開するP-51D101機を護衛につけた。白昼堂々の大規模爆撃であったので、日本軍も陸海軍共同の64機で迎撃、P-51とも空戦になり、アメリカ軍は日本軍戦闘機26機撃墜、9機撃破、23機撃墜不確実と大きな戦果を主張したが、日本軍側の記録によれば未帰還機は2機であった。P-51の護衛を突破した日本軍戦闘機はB-29を攻撃し、撃墜18機を報じたが、アメリカ軍の記録ではB-29の損失が7機、P-51が2機であった。爆撃は成功し、横浜市街はこの1日で34％が焼失し、死者は3,649名、焼失家屋は79,017戸にもなった。次いで6月1日のB-29の454機による神戸と大阪の大規模焼夷弾攻撃にもP-51の護衛を出撃させたが、離陸直後に暴風圏にぶつかって、P-51が一度に27機も墜落している。編隊で計器飛行ができないP-51に対しては、B-29が航法誘導する必要があり、ルメイは護衛戦闘機は足手まといぐらいに考えていた。B-29は搭載している防御火器で日本軍機に十分対抗できるため、狭い硫黄島の飛行場に多くの戦闘機を置くのは勿体なく、戦闘機を減らして、B-29を配置すべきとも考えていたが、P-51の護衛により、それまでB-29迎撃の主力であった陸軍「屠龍」海軍「月光」などの運動性能が低い双発戦闘機は使用できなくなり、単発戦闘機の迎撃も一段と困難になってしまった。この頃には、南方資源地帯からの資材海上輸送の途絶及び、これまでのB-29の無差別爆撃により、日本の航空機生産力は低下しており、日本軍としては航空機使用の選択と集中をせざるを得ず、大本営は敵本土上陸部隊への全機特攻戦法への航空機確保が優先し防空戦闘を局限する方針をとった。具体的な運用としては、損害が増大する敵小型機（戦闘機）への迎撃は原則抑制したため、B-29への戦闘機による迎撃はB-29にP-51の護衛がなく有利な状況の時に限る方針となり、P-51の護衛が増えた1945年6月以降は日本軍機の迎撃は極めて低調で、日本軍戦闘機からのB-29の損害は激減している。また、防空戦力は、大都市に集中していたので、地方の中小都市については、敵機の跳梁にまかせることとなってしまった。このような防空戦略の後退は、国民の厭戦気分を高めることになった。航空総軍司令官河辺正三大将には「国を亡ぼすものは東條なり。大阪を焦土に化するものは河辺なり・・・」などの投書が複数寄せられている。日本において軍の司令官にこのような露骨な誹謗投書が寄せられるのは、河辺の記憶では日露戦争のおり旅順攻囲戦で大損害を被った第9師団の師団長に対するもの以来であった。その後も名古屋、大阪、神戸の大都市圏には繰り返し大規模焼夷弾攻撃が行われ、1945年4月18日の川崎大空襲で焼失していた川崎と、東京、横浜を含めた6大都市圏は1945年6月までには破壊しつくされた。6大都市圏713㎢のうち、B-29に焼き払われたのは274㎢に及んだが、そのなかには多くの大工場が含まれており、また数百万人の日本人が住居を失った。B-29は爆撃任務のほかに、日本各地の港湾・航路に空中投下機雷を散布し海上封鎖、国内航路に大打撃を与えた（飢餓作戦）。特に関門海峡はじめ主要港湾や海峡に多くの機雷を投下、当初は数十機編隊であったが、終戦前にはB-29約400-500機の大編隊で来襲した。同年春以降は、東京・大阪・名古屋など大都市をほぼ焼き尽くしたので、地方都市を目標とし、数十機から百数十機で爆撃した。またアメリカ軍は同年6月以降、爆撃予告ビラを作成、B-29によって全国32都市へばら撒いたとされ、約半数の都市を実際に爆撃した。日本国民に向けた声明とB-29が爆撃をする予定の都市を記したもの、爆撃後の日本国民の惨状を文章と絵で示したものなどがあった。B-29がばら撒いた爆撃予告のビラは「内務省令第6号 敵の図書等に関する件」により、拾っても中身を読まずに警察・警防団に提出することが国民の義務とされ、「所持した場合3か月以上の懲役、又は10円以下の罰金。内容を第三者に告げた場合、無期又は1年以上の懲役」という罰則が定められていた。住んでいる都市が爆撃予定にされていることを知ったとしても、役所から「避難者は一定期日までに復帰しなければ、配給台帳から削除する」などと告知され、避難先から帰還する者が多くいたため、実際に爆撃された場合、被害が広がった。日本の大都市を破壊しつくしたルメイは、目標を人口10万人から20万人の中小都市58に対する焼夷弾攻撃を行うこととした。この作戦は6月17日に開始されて、鹿児島、大牟田、浜松、四日市、豊橋、福岡、静岡、富山などが目標となり終戦まで続けられた。このころになると日本国民はアメリカ軍のどの兵器よりもB-29を恐れるようになっており、上智大学の神父として日本に在住し、日本人との親交が深かったブルーノ・ビッテルによれば「日本国民の全階層にわたって、敗戦の意識が芽生え始めるようになったのは、B-29の大空襲によってであった」と証言している。1945年6月13日にアーノルドが八幡初空襲からの1周年を祝うためグアム島までやってきた。ルメイになるまで2名の司令官を短期間で更迭したアーノルドであったが、ルメイからダウンフォール作戦による日本本土上陸の前に日本を打倒できるという説明を聞き満足をしている。アーノルドから日本を打倒できる時期を尋ねられたルメイは「もう都市目標は残っておらず、間もなくどんな目標もなくなるでしょう」「そのあとは鉄道網の破壊をはじめれるが、これも長くはかかるまい」として、400機規模の空襲を日常的にできるようになった1945年6月から3か月後の1945年9月1日と答えたが、実際の終戦はこれより半月も早かった。