シーズン終了後、ウェインライトは恋人のジェニーと結婚することを決意し、彼女の実家へ挨拶へ行く。しかしそこでウェインライトの母から電話がかかってきた。母は泣きながら、彼がトレードでブレーブスから放出されたことを告げた。12月13日、ブレーブスとセントルイス・カージナルスとの間でトレードが成立し、カージナルスからはJ.D.ドリューとイーライ・マレーロがブレーブスへ、ブレーブスからはジェイソン・マーキーとレイ・キング、そしてウェインライトの計3選手がカージナルスへ移籍することになった。ブレーブスはFAで他球団へ移籍するゲイリー・シェフィールドの穴埋めとしてドリューを狙っており、GMのジョン・シャーホルツは「アダムはうちの投手では1番の有望株だから難しい判断を迫られたが、こうするしかなかった」とウェインライトを惜しんだ。一方のカージナルスは、ウェインライトが交換相手に含まれない限りは交渉を成立させる気がなく、同球団GMのウォルト・ジョケッティは「彼（ウェインライト）はこの交渉の鍵を握る存在だった」と振り返る。こうして、ウェインライトはジェニーと結婚することはできたが、子供の頃からファンだったブレーブスを離れることとなった。2004年はAAA級メンフィス・レッドバーズで過ごすが、右ひじを痛めたため6月上旬でシーズン終了。登板数は12試合にとどまり、防御率5.37・WHIP 1.51とプロ入り後最低の成績に終わった。だがその年のアリゾナ秋季リーグで復帰すると、2005年にはAAA級メンフィスで先発ローテーションを1年間守りきり、パシフィック・コーストリーグ最多の182イニングを消化。マイナーリーグのレギュラーシーズンが閉幕した9月上旬にメジャー昇格となり、11日のメッツ戦で初登板を果たす。この試合の9回表に3番手として登場したものの、先頭打者の松井稼頭央に中前打を許すと、二死二・三塁からビクトル・ディアスに3点本塁打を浴び、1回3失点というほろ苦いデビュー戦となった。2006年のスプリングトレーニングでウェインライトは、シドニー・ポンソンらと先発ローテーション5番手の座を争う。結果はポンソンがローテーション入りとなるが、その後のオープン戦でウェインライトはリリーフとして好投、開幕ロースター入りを勝ち取った。4月3日のシーズン開幕戦で8点リードの8回裏に登板し1イニングを無失点に抑えると、そのままメジャーに定着し、前半戦終了時点で33試合44.2イニングを投げて9ホールド・防御率2.82という成績を残す。5月24日には初打席初本塁打も記録している。シーズン終盤の9月には、それまで抑え投手を務めていたジェイソン・イズリングハウゼンが左臀部故障のために戦線離脱し、ウェインライトが代役となってレギュラーシーズン終了までに2セーブを挙げた。イズリングハウゼンからは「一歩下がって、気持ちを落ち着かせるように」とアドバイスをもらったという。カージナルスは83勝78敗でナショナルリーグ中地区優勝。ウェインライトは引き続き抑え投手としてポストシーズンに突入する。まずパドレスとの地区シリーズはカージナルスが3勝1敗で勝利。ウェインライトは勝った3試合全てで最後を締めた。続くメッツとのリーグ優勝決定戦は、両チームとも譲らず3勝3敗となり、勝負の行方は最終第7戦へもつれ込む。この試合、1－1の同点で迎えた9回表にヤディアー・モリーナが2点本塁打を放ちカージナルスが勝ち越し。そして9回裏にウェインライトが登場するが、この日は変化球の制球に苦しみ、二死満塁と一打逆転サヨナラ負けのピンチを招いて、打席にこのシリーズ3本塁打のカルロス・ベルトランを迎える。だがここでウェインライトは初球から2球続けて変化球でストライクを取ると、最後は外角に落ちるカーブで見逃し三振に仕留め、カージナルスに2年ぶりのリーグ優勝をもたらした。かつてブレーブスの一員としてワールドシリーズ出場を夢見ていたウェインライトだったが、ブレーブスではなくカージナルスの一員としてシリーズ進出を果たすことに。タイガースとのワールドシリーズでも、ウェインライトは3試合3イニングで被安打2の無失点とほぼ完璧な投球。カージナルスが3勝1敗とシリーズ制覇に王手をかけて臨んだ第5戦では、2点リードの9回表に登板して二死一・三塁のピンチを迎えるが、最後はブランドン・インジから空振り三振を奪い、この瞬間カージナルスの24年ぶり10回目のシリーズ制覇が決まった。世界一となったチームからシーズン終了後、レギュラーシーズンで190イニング以上投げたジェイソン・マーキーとジェフ・スーパンに、ワールドシリーズの第2戦と第5戦に先発したジェフ・ウィーバー、合わせて3人の先発投手がFAで他球団へ移籍した。これに加えてイズリングハウゼンが復帰する見込みだったこともあり、ウェインライトは2007年、救援から先発へ配置転換されることになる。クリス・カーペンターやマーク・マルダーも故障でほとんど投げることができないなど先発投手陣が手薄な中で、ウェインライトは先発転向1年目からシーズンを通してローテーションを守り、投球回数・勝利数・防御率・奪三振数のいずれもチームトップという成績を残した。続く2008年3月、カージナルスはウェインライトと4年総額1,500万ドル（5年目と6年目は球団オプション）で契約を延長する。この年は6月上旬に右手中指を痛め故障者リスト入りとなり、2か月半にわたって欠場することになるが、2年連続の二桁勝利を挙げるとともに防御率も0.50改善させた。初の開幕投手を務めた2009年、4月16日から8月30日にかけて26試合連続で6イニング以上を投げ、6月26日から8月30日にかけて13試合連続で2自責点以下を記録。球団史上の過去55年間の先発投手でジョン・テューダーの15試合に次ぐ記録となった。リーグ最多タイとなる34先発・19勝・233イニングを記録。サイ・ヤング賞の投票では1位票が最も多かったが、ティム・リンスカム、カーペンターに次ぐ3位に終わった。しかし、選手の投票によって選出されるプレイヤーズ・チョイス・アワードの最優秀投手や、ゴールドグラブ賞に選出された。2010年はさらに好調で、自身初となる20勝を皮切りに213奪三振、防御率2.42、BB/9が2.2、K/9が8.3、K/BB3.80が全てキャリアハイとなった。サイ・ヤング賞の投票ではロイ・ハラデーが好成績を残したため2位に甘んじた。2011年2月、肘の側副じん帯が断裂していることが発覚。トミー・ジョン手術を受け、シーズン絶望となった。10月には肘から遊離物を除去する手術を受けている。2012年、トミー・ジョン手術から復帰。開幕からの7登板の防御率は6.16と不振に陥る。「あれほどマウンドで途方に暮れたことは人生初めて」と言うほどだったが、その後は3.42と持ち直した。手術明けながらシーズンを通してローテーションを守り200投球回近くを投げた。2013年3月28日にカージナルスの投手としては過去最高額となる、総額9750万ドルの5年契約に合意した。7月には3年ぶりにオールスターゲームに選出された。この年はリーグ最多の34試合に先発し、4年ぶりの最多勝となる19勝（9敗）、防御率は2.94だった。投球回数241.2回、5試合の完投、2試合の完封はリーグ1位を記録した。オフには3年ぶりにゴールドグラブ賞を受賞した。2014年は前半戦で12勝4敗、防御率1.83と好投し、オールスターゲームに2年連続で選出された。最終的にはキャリア2度目の20勝を記録した。2015年4月25日、5回表の打席でファーストへのフライを打って走り始めたときに左足を痛めて途中交代した。診断の結果、左アキレス腱断裂とわかり、シーズン中の復帰が絶望視され60日間の故障者リスト入りしていたが、9月30日に復帰し、同日のピッツバーグ・パイレーツ戦の第1試合8回裏から登板し、1イニングを投げた他、10月2日と4日のアトランタ・ブレーブス戦においても中継ぎとして1イニングずつ起用された。ポストシーズンでは3試合に登板し、5.1投球回を1失点という内容だった。2016年は、キャリア2度目の長期離脱を乗り越え先発ローテーション入りし33試合に登板。しかしいずれもリーグワーストの220被安打・102自責点を喫し、防御率4.62・13勝9敗に終わった。打撃は好調を維持し、打率.210、2本塁打を含む7長打を記録し、1973年の指名打者制導入以降の投手として最多となる18打点を記録した。なお、マディソン・バンガーナーがオールスターのホームランダービーについて「投手だけの選出があれば」と願ったことに関し、ジェイク・アリエータと共に「参戦の用意がある」とコメントしている。2017年は投打ともに好調なシーズンを送っていたが、右肘の故障の影響もあり成績は悪化、7月25日に故障者リスト入り。8月上旬に復帰するもすぐにDLに戻り、PRP療法を受けた。9月中旬に復帰した。最終成績は12勝5敗、防御率は5.11だった。打撃では打率.262、2本塁打、11打点、OPS.731を記録し、初のシルバースラッガー賞を授賞。2018年は様々な箇所の故障に苦しみ、8登板に留まった。10月29日にFAとなった。2018年10月30日に球団と単年200万ドルの契約延長を結んだ。基本年俸は抑えられているが、多くの出来高が設定されている。