2010年2月16日、フロリダ州ハリウッドのセミノール・ハードロック・ホテル・アンド・カジノ・ハリウッド内ハードロック・ライブでデビュー戦を行い、初回1分18秒TKO勝ちを収めデビュー戦を白星で飾った。2010年8月24日、フロリダ州ハリウッドのセミノール・ハードロック・ホテル・アンド・カジノ・ハリウッド内ハードロック・ライブでケンドリック・レルフォードとFECARBOXヘビー級王座決定戦を行い、8回3-0（80-72、2者が79-72）の判定勝ちを収め王座獲得に成功した。2011年6月17日、パナマのパナマシティのアレナ・ロベルト・デュランでオルティスが持つタイトルとWBAフェデラテンヘビー級王座決定戦としてルイス・アンドレス・ピネダと対戦し、6回1分43秒KO勝ちを収め、FECARBOX王座の初防衛、WBAフェデラテン王座獲得に成功した。2012年2月10日、フロリダ州パームベイのパームベイ・コミュニティ・センターでエピファニオ・メンドーサとWBOラテンアメリカ並びにWBCラテンアメリカヘビー級王座決定戦を行い、7回1分7秒、メンドーサの故意のローブローによる失格勝ちを収めWBOラテンアメリカ王座獲得、WBCラテンアメリカ王座獲得に成功した。2014年9月11日、ラスベガスのハードロック・ホテル・アンド・カジノ内ザ・ジョイントでWBA世界ヘビー級5位のラティーフ・カヨデとWBA世界ヘビー級暫定王座決定戦を行い、初回2分55秒TKO勝ちを収め、ジョン・ルイスが2004年2月20日にロイ・ジョーンズ・ジュニアのライトヘビー級への再転向に伴い正規王座に昇格して以来10年間空位だったWBA世界ヘビー級暫定王座の獲得に成功した。2014年10月22日、上述のカヨデ戦の試合前に行われたNSACによる薬物検査でオルティスから違反薬物のナンドロロンが検出された為、NSACはオルティスに一時的な資格停止処分を科すことを決定した。これを受けてオルティス陣営は再検査と公聴会を行うよう主張した。2015年1月12日、NSACによる薬物検査で違反薬物のナンドロロンが検出された件で、オルティスのWBA世界ヘビー級暫定王座剥奪とカヨデ戦を無効試合にすることが決定した。オルティスは2014年9月11日から8ヵ月の出場停止と報酬の10%にあたる8000ドルの罰金並びにNSACへの薬物検査代450ドルの支払いが命じられた。2015年1月17日、カヨデ戦が無効試合になったことでオルティスのWBA世界ヘビー級暫定王座獲得も無効となった為、WBAは2014年12月度のランキングからWBA世界ヘビー級1位を空位とし、違反薬物が検出されたオルティスをWBA世界ヘビー級ランキングから除外したランキング表を発表した。2015年2月15日、WBAがオルティスのWBA世界ヘビー級暫定王座を剥奪した事を公式に発表した。2015年10月13日、WBAはWBA世界ヘビー級8位のルイス・オルティスとWBA世界ヘビー級15位のマティアス・アリエル・ビドンドとの間でWBA世界ヘビー級暫定王座決定戦を行うよう指令を出した。2015年10月17日、ニューヨークのマディソン・スクエア・ガーデンでゲンナジー・ゴロフキンVSデイビッド・レミューの前座でWBA世界ヘビー級15位のマティアス・アリエル・ビドンド（アルゼンチン）とWBA世界ヘビー級暫定王座決定戦を行い、3回17秒KO勝ちを収め、上述のカヨデ戦で違反薬物のナンドロロンが検出された件で1度は王座戴冠が無効となるも再度巡ってきたチャンスで11年間空位だった王座の獲得に成功した。2015年12月19日、ニューヨーク州ヴェローナのターニング・ストーン・リゾート・アンド・カジノ内ターニング・ストーン・イベント・センターでWBA世界ヘビー級6位のブライアント・ジェニングスと対戦し、ジェニングスの長いリーチにやりにくそうだったが、7回に左アッパーでダウンを奪い最後は右ストレートでジェニングスが足に力が入らずふらついてストップ。7回2分41秒TKO勝ちを収め初防衛に成功した。2016年1月8日、WBAがWBA世界ヘビー級7位のアレクサンダー・ウスティノフと指名試合を行うよう指令を出した。2016年3月5日、ワシントンD.C.のDCアーモリーでトニー・トンプソンと対戦し2度目の防衛を目指す予定だったが、トンプソンが直近の試合で負けが多くノーランカーだった為ヘビー級契約のノンタイトル12回戦に変更になり、試合はオルティスが初回、3回、6回にダウンを奪い6回2分29秒KO勝ちを収めた。2016年8月3日、同年9月17日にリアム・スミス対サウル・アルバレスの前座でWBA世界ヘビー級3位のアレクサンダー・ウスティノフと対戦し、指名試合を制しての2度目の防衛を目指す予定だったが、オルティスがより高額のファイトマネーを要求して契約を破棄したことで試合が中止となった。同日、WBAは最低入札価格を60万ドルとする入札を同月15日にWBA本部で行うと通達を出した。報酬の60%はオルティスに分配され、残りの40%がウスティノフに分配されるとのこと。2016年8月15日、入札が行われウスティノフ擁するワールド・ボクシングが最低入札額60万ドルで興行権を落札した。ファイトマネーの分配は上述通りオルティスが60%に当たる36万ドル、ウスティノフが24万ドルとなった。オルティス擁するゴールデンボーイ・プロモーションズは同年9月17日に行われるリアム・スミス対サウル・アルバレスの前座でオルティス対ウスティノフ戦を行う意向を示していたが、オルティスと共同プロモーターのデイド・プロモーションズから合意を得られなかった。2016年8月23日、100万ドルの契約解除料を支払い、ゴールデンボーイ・プロモーションズと決別した。2016年9月5日、ワールド・ボクシングは同年10月7日にロシアでアレクサンダー・ウスティノフVSルイス・オルティスを行う予定でいたが、契約の最終期限だった同月4日までにオルティスが試合契約書にサインをしなかったことを発表。このため、ワールド・ボクシングはWBAにオルティスの王座剥奪を要請し、ウスティノフを王者として認定するか別の相手との王座決定戦を指令するよう話し合いを進める意向を示した。2016年10月8日、イギリスのボクシングプロモーターのマッチルーム・スポーツとイギリス人ボクサー以外で初めて契約したことを発表した。2016年11月1日、WBAは最新ランキングを発表し、WBAは指名挑戦者のウスティノフとの対戦を拒否したオルティスからWBA世界ヘビー級暫定王座を剥奪したが、WBA世界ヘビー級1位に据え置いた。2016年11月12日、モンテカルロのサル・デゼトワールでマリク・スコットとWBAインターコンチネンタルヘビー級王座決定戦を行い、12回3-0（120-105、120-106、119-106）の判定勝ちを収め王座獲得に成功した。2017年3月、アル・ヘイモンと契約。2017年8月3日、WBAはWBA・IBF世界ヘビー級スーパー王者のアンソニー・ジョシュアとWBA世界ヘビー級1位のルイス・オルティスに対し指名試合を行うよう指令を出した。交渉期限は同日から30日間で、対戦交渉で合意に至らなければ入札になるとのこと。2017年9月13日、同年11月4日にバークレイズ・センターでWBC世界ヘビー級王者のデオンテイ・ワイルダーと対戦することが決定した。2017年9月29日、マウリシオ・スライマンWBC会長は、VADAが同月22日に実施したドーピング検査でオルティスの尿サンプルからドーピングの隠蔽に使用されるため禁止薬物に指定されているクロロチアジドとヒドロクロロチアジドに対する陽性反応が出たと通知を受けたことを公表した。オルティスは持病の高血圧の治療のために医師から処方を受けた薬を使用していたと主張したが、薬を使用していることをWBCに告知していなかった。2017年10月4日、マウリシオ・スライマンWBC会長はバクーで開催中のWBC年次総会において、デオンテイ・ワイルダー対ルイス・オルティス戦の指名試合の承認を取り下げることを決定、オルティスの指名挑戦権を剥奪し、代わりにデオンテイ・ワイルダーとバーメイン・スタイバーンに対し指名試合を命じた。2017年11月2日、WBAはルイス・オルティスのアンソニー・ジョシュアへの指名挑戦権を剥奪し、VADAが実施したドーピング検査で禁止薬物に対する陽性反応を示した同年9月22日を起点に2018年9月22日までの1年間オルティスをWBAランキングから除外して、WBA関連のいかなる試合であろうと出場を認めない処分を科すことを決定した。ただし、オルティスは2018年3月22日以降には処分の停止を要求してWBAの判断を仰ぐことが出来る。2017年12月2日、WBCはオルティスが薬の使用をWBCに告知しなかったのは違反であるとしたが、持病の高血圧のために薬を使用した正当な医療行為であるというオルティスの主張は認め、25,000ドル（約280万円）の罰金のみでランキング剥奪や出場停止などの処分を科さない決定をした。2018年3月3日、バークレイズ・センターでWBC世界ヘビー級王者のデオンテイ・ワイルダーと対戦し、プロ初黒星となる10回2分5秒TKO負けを喫しWBAに続くWBCでの王座獲得に失敗した。この試合でワイルダーは210万ドル（約2億3000万円）、オルティスは50万ドル（約5500万円）のファイトマネーを稼いだ。2018年4月24日、WBCはWBC世界ヘビー級王座挑戦者決定戦で、ルイス・オルティスとディリアン・ホワイトに対戦するよう命じた。