ネブラスカ州グランド・アイランドにて、印刷工場を営むクリスチャン・サイエンス教徒の家庭に生まれる。フォンダの家系は、1500年代にイタリアからオランダに移住、1600年代にオランダからアメリカに移民してきたという。生後6ヶ月で、同じ州のオマハに移る。幼い頃から絵や文学の才能に恵まれ、12歳の時にはニュース映画で映画デビューを果たす。セントラル高校卒業後、新聞記者を目指してミネソタ大学でジャーナリズムを専攻するが卒業はせず、母親の友人であったドロシー・ブランド（マーロン・ブランドの母親）の紹介で20歳の時にアマチュア劇団オマハ・コミュニティ・プレイハウスに参加、1925年に初舞台を踏む。いくつかの地方巡業の舞台で活躍した後、小売信用会社で働き始める。しかし、演劇の魅力忘れがたく、ついに仕事を辞めて演技の道を選び、1928年にサマー・ストック劇団ケープ・プレイハウスをへて、ユニバーシティ・プレイヤーズ・ギルドに参加、そこで将来フォンダの妻となるマーガレット・サラヴァンや、同じく俳優を目指すジェームズ・スチュアートやジョシュア・ローガンと出会うことになる。1929年には『The Game of Life and Death』の通行人役でブロードウェイにデビュー。 1933年にローガンやスチュアートと共にニューヨークに向かい、アパートメントを借りてルームメイトとして生活しながら、その後は様々な劇団で地方の舞台への出演や舞台装置家として働いていて演技を磨く。1934年に『New Face』というショーで認められたことがきっかけで、翌年には『運河のそよ風』の主役に抜擢される。この舞台の成功によってハリウッドに招かれ、1935年にヴィクター・フレミングの同作の映画版で映画デビュー。その後 ヘンリー・ハサウェイの地方ロケーション初の三原色テクニカラー映画『丘の一本松』、ベティ・デイヴィスと共演した『或る女』や『黒蘭の女』、フリッツ・ラングの逃避行ドラマ『暗黒街の弾痕』、ジョン・フォードの青年時代のリンカーンを演じた『若き日のリンカン』や南北戦争を舞台にした恋愛ドラマ『モホークの太鼓』など、数年の間に数々の話題作に出演。いかに難しい役でも完全にこなしきる力を持っていたため、フォードは安心してフォンダに役を任す事が出来たという。20世紀フォックス社と7年の専属契約を結び、1940年には再びフォードと組んでジョン・スタインベックの小説の映画化『怒りの葡萄』に出演。主人公トム・ジョードは当り役となり、初のアカデミー主演男優賞にノミネートされた。1941年にはパラマウント社に貸し出されて『レディ・イヴ』に出演、普段の生真面目なイメージのフォンダからも予想もつかないドタバタ喜劇に挑戦し新たな一面を開拓した。『レディ・イヴ』出演後にアメリカ海軍に入り、3年の間、第二次世界大戦に従軍し、武功を上げてブロンズスターメダルと大統領感状が与えられる。戦後、軍隊除隊後に再びフォードと組んで、OK牧場の決闘を描いた1946年の『荒野の決闘』でワイアット・アープを演じる。あまり自分の事は語りたがらないフォンダも「数少ない納得できた作品」と語っている。翌年の『逃亡者』と1948年の『アパッチ砦』でもフォードと組んで、ジョン・ウェインと並びフォード映画には欠かせない主演俳優となる。それまで契約していたフォックスとの契約が切れ、他のスタジオとの長期契約を嫌ったフォンダはブロードウェイに戻り、1948年にローガンの舞台『ミスタア・ロバーツ』で主演。上演回数1157回に及ぶヒットとなり、フォンダはトニー賞を受賞するなど、このロバーツ役はトム・ジョード、ワイアット・アープに続く当たり役となった。このように主に人間味豊かで善良な役を意欲的に演じ続け、ハリウッドでも息の長いスターとなる。特に英語の語り口は絶妙であり、とんとん拍子に数多くの傑作を自分のものとしていった。 ２０世紀フォックスのダリル・・ザナックの利益優先方針とマッカーシー上院議員による赤狩りに嫌気がさし活躍の場をニューヨークのブロードウェイに移し４３歳で『ミスタア・ロバーツ』が当たり役になる。6年ほどハリウッドから離れた後、スクリーンに復帰。復帰作である映画版の『ミスタア・ロバーツ』でもロバーツを演じたが、フォンダは撮影開始前から演出を担当したフォードのやり方に満足できず、終いにフォンダが彼の演出が間違っていると非難し、怒ったフォードはフォンダを殴りつけてしまいフォードとは決別、これが二人が組んだ最後の映画となってしまう。幸い映画は大ヒットを記録しフォンダのハリウッド復帰は成功。50年代は『シーソーの二人』や『ケイン号の叛乱』などの舞台や、テレビシリーズ『胸に輝く銀の星』など映画以外でも活躍。映画もオードリー・ヘプバーンと共演した『戦争と平和』、アルフレッド・ヒッチコックの異色サスペンス『間違えられた男』などに出演。ただ『戦争と平和』についてだけは彼はこの映画に出演した事を後悔し、自作の回顧上映ではこの映画を含めることを拒否したという。1957年には、元々CBSのテレビドラマ（レジナルド・ローズ作、フランクリン・J・シャフナー演出、ロバート・カミングス主演）であった法廷劇『十二人の怒れる男』の映画化に自身もプロデューサーを兼ねて出演、ベルリン映画祭では最優秀作品賞を獲得するなどこれまた映画でも高い評価を得た。 1960年代には多くの西部劇映画や戦争映画に出演。1964年の核戦争の恐怖を描いた『未知への飛行』で手堅い演技を見せ、1968年にはセルジオ・レオーネ監督の『ウエスタン』で初めて悪役に挑戦。 70年代以降は主演作は減り『ミッドウェイ』、『テンタクルズ』、『スウォーム』、『メテオ』などのオールスター映画にゲスト出演で止まる等、以前に比べて精彩を欠いた。1974年に心臓発作に襲われ、ペース・メーカーを入れる。また1979年には前立腺がんの手術を受ける。しかし70歳代になってもテレビや映画や舞台の出演は続けていた。この頃、1979年にピーターが監督した『グランド・キャニオンの黄金』にカメオ出演、1981年にジェーンが年老いた父親のために企画した『黄昏』でキャサリン・ヘプバーンと老夫婦役で主演、ジェーンも娘役として出演した。さらに同年の12月にはボストンのWCVB-TVのドラマ『夏の黄昏』に出演する。1979年に長年の功績にトニー賞が贈られ、また1981年にはアカデミー特別賞を贈られた時は、まだ元気でロバート・レッドフォードの手からオスカーを受けていた。そして『黄昏』の演技により翌1982年にフォンダはアカデミー主演男優賞とゴールデングローブ賞を受賞、しかしこの時には体調がかなり悪化し、ジェーンが代わりに授賞式に出席した。結局この『黄昏』が遺作となって授賞式の5ヵ月後8月12日、77歳で心臓病により死去した。故人の意思を尊重して葬式は行われず、志のある人は自身の俳優としての出発点となったオマハ・コミュニティ・プレイハウスのヘンリー・フォンダ記念演劇センターへの寄付が呼びかけられた。また俳優としてだけでなく、画家としても才能を持ち、自作の絵をギャラリーや展覧会に出品したり、絵葉書のデザインをしたこともあった。1981年にはハワード・タイクマンがフォンダとのインタビューをもとに彼の生涯を綴った『ヘンリー・フォンダ　マイ・ライフ』が出版された（鈴木主税訳、文藝春秋、1982年、文春文庫で「ヘンリー・フォンダ」に改題再刊、1985年）。なお伝記写真集に『ヘンリー・フォンダ　映画・舞台で深い感動を生み出した名優』（近代映画社、2008年）がある。1962年（昭和37年）西部開拓史のアメリカに先駆けて公開の宣伝を兼ねて11月24日に来日している。