1918年に第1次世界大戦は終結したのだが、数年の間ウィーンの市民は困窮に苦しんでいた。薄いスープのみの食事に加えて、冬は暖房が使えないなど酷な生活にあえいでいた。フロイトは寒さと飢えにもかかわらず患者の治療と草稿を書き、手紙を返信し続けていた。インフレのために老後の蓄えは使い果たされてしまったのだが、E.ジョーンズがイギリスから患者を回し、彼のもとに集まった若い研究者たちの支援によって困窮を支えられていた。フロイトは第一次世界大戦後、戦争神経症の患者を多数診察することになった。その折、1920年に親しくしていた弟子フォン・フロイントが亡くなり、その数日後にも娘ゾフィーが亡くなった。大戦に続くこの不幸が「死の欲動（デストルドー）」の着想として重くのしかかり、患者の精神分析の結果と合わせて同年に『快感原則の彼岸』として形を成した。1921年になると動悸や頻脈に苦しむようになり、暗い死の思いにとらわれるようになった。その中で、またしても身内がこの世を去ってしまう。1922年に姪がベロナールを服用して死亡し、翌1923年6月には娘ゾフィーの息子である孫ハイネルレが粟粒結核で5歳に満たぬまま死んだ。フロイトは同年2月に喫煙が原因とみられる白板症（ロイコプラキア）を発症しており、後に33回も行う手術の1回目を受けた。孫ハイネルレも扁桃腺の手術を受けており、両者は術後に初めて会ったのだが、この時ハイネルレは「僕はもうパンの皮がたべられるようになったけど、おじいちゃんはいかが？」と聞いた。すでに粟粒結核に罹っていた。孫の死後、この時にだけしか知られていない涙を流し、友人たちには、自分の中の何かをこれを限りに殺してしまった、自分の人生を楽しむことができない、と語った。1923年に長年フロイトを支えていたオットー・ランクが離反した。大戦後からランクは躁うつ的な精神不調に陥り、仕事も独善的なやり方をするようになったため、たびたび協会メンバーと衝突を繰り返していた。理論的にも『出産のトラウマ』の刊行で完全に決別してしまった。大戦後からの精神的、肉体的苦痛にみちた日々を過ごす中で、1923年に精神分析における体系的な論文、『自我とエス』を発表した。心の構造と、自我・エス・超自我の力動的関連などを解明し、自我を主体にして人格全体を考察する自我心理学の基礎を築いた。悲劇に苛まれるフロイトの慰めが、娘アンナが心理学の道に進んだ事とシュニッツラー、シュテファン・ツヴァイク、アルノルト・ツヴァイクら友人達との交流であった。そして1923年から作家ロマン・ロランとの文通が始まった。外国人に支えられるフロイトを見たウィーン市民は遅まきながら彼を認めるようになり、1924年に市議会で名誉市民に相当する市民権を与えることが決定された。1926年になると、彼にとってさらに喜ばしい出来事が続く。70歳の誕生日を祝って国内外から祝電や手紙が送られ、中でもヘブライ大学と物理学者アインシュタインから送られたものがフロイトを喜ばせた。アインシュタインとは、人には他者を攻撃しなければならない理由があるのではないか、という質問について文通で議論を交わした。弟子たちからは3万マルクが送られ、そのうち5分の4を国際精神分析出版所に、残りを精神分析診療所に寄付した。そして当日の演説では精神分析運動から退くことを表明するとともに、「われわれは外見上の成功にあざむかれて、自分を見失ってはならぬ」という趣旨の演説をした。同年に不安自我の防衛機能に関する包括的研究の『制止、症状、不安』を発表し、その後は理論の構築を小休止して精神分析の応用研究を始める。1927年に『幻想の未来』で宗教を取り上げ、1929年に『ドストエフスキーと父親殺し』ではドストエフスキーの精神分析的理解を示し、高く評価された。1930年9月、母アマーリアが95歳で生涯を閉じた。父ヤーコプの時とは違う自分の反応について、「それは自由、解放の感情であって、その理由は、彼女が生きているかぎり、私は死ぬことを許されなかったが、今は私も死んでいいのです。どういうわけか、人生の価値が心の奥深い層で著しく変化してしまいました」と、意味深長に述べた。同年に早期の母子関係に関するメラニー・クラインの研究に言及し、ロマン・ロランが『幻想の未来』発表後に手紙で指摘した「大洋感情」をめぐった論文『文化への不満』を発表した。1931年になるとウィーン医師協会がフロイトを名誉会員に指名し、故郷フライベルクの市議会が生家に銅版の銘をはりつけて、その名誉を記念した。また同年に開催された第六回国際精神療法医学大会では、議長クレッチマーが75回の誕生日に敬愛の情のあふれる演説を行った。翌年には作家トーマス・マンが訪れて、互いに親しい間がらとなった。しかし1933年に、喜びと引き換えるように25年間もの付き合いがあったフェレンツィ・シャーンドルが死亡する。「フェレンツィとともに古い時代は去ってゆく。そして私が死ねば、新しいものがはじまるだろう。今は、運命、諦め、それだけしかない」と、精神的喪失の大きさを語った。1932年に入ると、ナチスによるユダヤ人迫害は激しくなる。翌1933年は事態は一段と危機的になったため、フロイトの友人達は国外に亡命していった。出版していた本は禁書に指定されて焼き捨てられたのだが、これに対して当人は、「なんという進歩でしょう。中世ならば、彼らは私を焼いたことでしょうに」と、微笑んでいた。ユダヤ人である弟子たちも亡命し始め、弟子がヨーロッパにはアーネスト・ジョーンズ1人となった。ドイツでは精神分析が一掃され、ナチス支配下の精神療法学会の会員は『我が闘争』の研究を要求されたため、これに反発したクレッチマーが辞職。後任の会長はユングとなり、精神分析の用語（エディプス・コンプレックスなど）さえも規制された。1936年、迫害と癌の進行が激しさを増すなかで、ジュール・ロマン、H・G・ウェルズ、ヴァージニア・ウルフら総勢191名の作家、芸術家からの署名を集めた挨拶状が80歳の誕生日にトーマス・マンによって送られ、9月には4人の子供たちから金婚式のお祝いを受けた。1938年3月11日、アドルフ・ヒトラー率いるナチス・ドイツがオーストリアに侵攻した。フロイト宅にもゲシュタポが2度にわたって侵入し、娘アンナが拉致された。夜には無事に帰ってきたものの、拷問されて強制収容所に送られるのでは、と不安になり、1日中立て続けに葉巻を吸ってはうろうろと部屋を歩き回った。ユダヤ人を学会から追放した時、ユングは自身が会長を務める『国際心理療法医学会』の会員としてドイツ国内のユダヤ人医師を受入れ身分を保証すること、学会の機関紙にユダヤ人の論文を自由に掲載することの2点を決定し、フロイトに打診した。だが、フロイトは「敵の恩義に与ることは出来ない」と言って援助を拒否し、この為ユダヤ人の医師たちは仕事を失い、強制収容所のガス室に送られた。ロンドンへの亡命を説得するためにジョーンズが危険を冒してウィーンに入るも、故郷を去ることは兵士が持ち場を逃げ出す事と同じだ、としてなかなか同意しなかった。最後はジョーンズの熱意に動かされ、愛するウィーンを去る決心をした。出国手続きで3ヶ月かかったのだが、その間にブロイアーの長男の妻の助けに応じて、アメリカ大使ブリットに働きかけて亡命を助けるなど、ここに彼の温かい人柄の一端を忍ばせている。それでも残して来ざるをえなかった4人の妹たちは数年後に収容所で焼き殺されてしまった。6月4日にウィーンを発ち、パリを経由して6月6日にロンドンに到着すると熱狂的な歓迎を受けた。フロイトは亡命先の家に落ち着くと、ハイル・ヒトラーと叫びたいくらいだ、と冗談を言えるほどに回復した。やがてウェルズやマリノフスキー、サルバドール・ダリらが次々に訪問した。フロイトは亡命先でも毎日4人の患者の分析治療をし、ユダヤ人はなぜ迫害されるかを改めて問い直した『モーセと一神教』を発表した。その他にも未完に終わった『精神分析概説』や『防衛過程における自我分裂』を執筆するなど、学問活動を続けた。この頃には癌の進行により、手術不能の状態となった。癌性潰瘍によって眼窩と頬が瘦せ細り、手術による傷口からは異臭が漂っていた。それにも関わらず鎮痛剤の使用を嫌い、シュテファン・ツヴァイクが使用を勧めるも、はっきりと考えられないのなら苦痛の中で考えた方がましだ、と彼に訴えた。8月に入ると食事も困難となり、9月には敗血症を合併して意識も不明瞭となった。1939年9月21日、末期ガンに冒されたフロイトは10年来の主治医を呼び、「シュール君、はじめて君に診てもらった時の話をおぼえているだろうね。いよいよもう駄目と決まった時には、君は手をかしてくれると約束してくれたね。いまではもう苦痛だけで、なんの光明もない」と言い、翌朝に過量のモルヒネが投与されて、23日夜にロンドンで83歳4か月の生涯を終えた。遺体は火葬された後、骨はマリー・ボナパルトから送られたギリシャの壺に収められ、現在グリーン・ガーデン墓地に妻マルタと共に眠っている。最後の日々を過ごした家は現在フロイト博物館になっている。