メキシコシティで催されている「死者の日」において、ジェームズ・ボンドは建物の屋上から窓越しにスキアラという男に銃口を向け発砲、スキアラがスタジアム爆破テロのため用意していた爆薬入りのスーツケースが被弾して爆発し、スキアラの居た建物は倒壊。辛くも逃げおおせたスキアラを追うボンドは、爆発による混乱の中でMBB Bo 105に搭乗したスキアラを追い詰め、彼の手からある紋章の刻まれた指輪を奪うと、最終的に地上へ突き落とす。MI6本部に戻ったボンドは、Mにメキシコシティでの一件を叱責され、しばらくの間謹慎命令を下される。その後、前作での"スカイフォール"での出来事で燃え残った残骸を持ってきたマネーペニーに、メキシコシティでの出来事が前作で落命した前任のMからの遺言であることを明かす。そして彼は残骸の中から見つけ出された古い写真を、感慨深そうに見るのだった。その写真には少年時代のボンド、養父、そしてもう一人の少年が写っていた。その後、ボンドはQ課からアストンマーティン・DB10を無断で持ち出し、前任のMの遺言に従ってローマに向かい、そこでスキアラの未亡人であるルチアに近づく。始めは夫を殺した張本人ということもあり不信を抱かれるも、彼女を秘密組織の処刑人から守り誘惑したボンドは、命を助けることと引き換えにその組織の秘密会議が開かれることを聞きだし、その場所に向かう。会議に潜入したボンドは、そこで組織の首領がフランツ・オーベルハウザーという男だと知るものの、会場で自らの存在が発覚してしまい、組織の一員であるMr.ヒンクスに追跡される。ヒンクスとのカーチェイスの末、ボンドはDB10をテヴェレ川に沈めてしまうが脱出に成功。その後マネーペニーと連絡を取り合い、前々作で対峙したMr.ホワイトがカギを握っていることを掴む。ボンドはオーストリアの渓谷にあるホワイトの潜伏先に向かい、そこでオーベルハウザーと対立したことで携帯電話にタリウムを仕掛けられ、タリウム中毒となり死に瀕した彼の姿を見出す。ホワイトは、組織が世界規模で暗躍する巨大犯罪シンジケートであること、組織から命を狙われている娘のマドレーヌ・スワンを助けるのと引き換えに、彼女が手掛かりとなる「アメリカン」の居場所を教えると告げ、ボンドが渡したワルサーPPKで自決したのだった。一方、ロンドンではMI5の新責任者であるCことマックス・デンビーがボンドの行動を問題視し、彼が「時代遅れ」と評している00部門の機能を停止させてMI6をMI5に吸収させることを画策しており、Mは対応に追われていた。さらに、東京で開かれた世界会議で9か国の情報網を統合するという提案の賛否投票が開始された。当初南アフリカが反対票を投じていたが、後に南アフリカ国内で爆破テロが発生して賛成票に転じた事により、全会一致で案が通過してしまう事態となった。そしてCからローマにおけるボンドとマネーペニーの会話を監視していることを告げられたMは、マネーペニーとQにボンドの追跡を断念すべきである旨を伝えたのだった。マドレーヌが勤めるオーストリア山岳地帯の医療施設を訪れたボンドは、患者を装って彼女に接近する。またボンドは密かに追ってきたQから本国での状況を知らされるが、マドレーヌがヒンクスらにさらわれてしまう。彼女を追って救出したボンドは、最初こそ拒絶されるも、行動を共にするしか生き延びる術はないと説き、行動を共にすることになる。一方、医療施設でボンドから指輪の解析を頼まれたQは、山を下りるロープウェイの内で組織の構成員に追われるも何とか回避する。その後、ボンドとマドレーヌはホテルでQと合流し、彼からこれまでボンドを襲った悲劇が同じ秘密組織の仕組んだものであることを告げられると同時に、マドレーヌの口から組織の名称が「スペクター」であることを知る。当初、「アメリカン」が特定の人物を示す言葉だと思っていたボンドは、マドレーヌからそれがモロッコにあるホテルの名前だと知らされる。ホテル・アメリカンはMr.ホワイトが新婚旅行で訪れて以来、毎年家族と訪れていた思い出の場所だった。早速ホワイトがいつも泊まっていた部屋で手掛かりを探すボンドだったが、見つかったのは1本の酒だけだった。半ば諦めかけたボンドだが、1匹のネズミが逃げ込んだ壁に貼り付けられていた絵がずれている事に気づき、壁を破ると隠し部屋を発見する。そこでボンドとマドレーヌは、ホワイトがオーベルハウザーを追跡し続けたことを知り、拠点となっている場所の座標も発見する。座標の数字を地図と照らし合わせると、そこは北アフリカの砂漠の真ん中だった。マドレーヌと共に特急列車に乗り込んでスペクターの秘密基地に向かうボンドは、途中車内でヒンクスに襲われるも、なんとか撃退し関係を深める。砂漠の駅で列車を降りた二人の前に出迎えの1948年式ロールスロイス・シルヴァーレイスが現れ、クレーターの中に隠されたスペクターの基地に到着した二人は、そこで再度オーベルハウザーと対面。オーベルハウザーは二人に世界各国の監視カメラ映像を傍受する大規模な監視施設を見せ、Cの提唱する情報網統合案「ナイン・アイズ」を使い、各国の機密情報を掌握し、支配する事が目的であることを明かす。そのことを聞かされたボンドはCもスペクターの側についていることを悟る。さらにマドレーヌがホワイトの死の瞬間の映像を見せられようとするのを阻止するもかなわず、直後にオーベルハウザーの部下に昏倒させられてしまう。意識を取り戻したボンドは拷問台に拘束されていた。オーベルハウザーは脳の機能を破壊するドリルを準備しながら、20年前の雪崩事故においてボンドの養父でもあるフランツ自身の父を殺し、自らの死をでっち上げたことと、それ以来「エルンスト・スタヴロ・ブロフェルド」を名乗っていることを明かす。事実を聞かされたボンドは、頭部に極細のドリルを突き刺される拷問にかけられるが、マドレーヌの機転で小型爆弾を爆発させて窮地を脱して、基地を破壊し脱出に成功した。マドレーヌとロンドンに戻ったボンドはM、Q、マネーペニー、タナーと落ち合い、協力してCの身柄を確保し、ナイン・アイズがその日の深夜24時に正式稼働するのを阻止することとなる。しかしマドレーヌはスパイとして生きるボンドと行動を共にすることはできないと告げ、その場を去る。彼女を除いた5人が行動に動きだすも、Cの配下がボンドとMの乗ったジャガー・XJを急襲し、ボンドを旧MI6本部に拉致するが、ボンドは配下を倒してひとり本部建物内に足を踏み入れる。建物の地下にはアフリカで右目を含めた顔の右側を負傷したブロフェルドが待ち受けており、ボンドにマドレーヌを拉致したことと、3分後に建物が爆破されると告げ、起爆装置のタイマーを作動させる。一方、間一髪で車輌から逃げおおせたMはQ、マネーペニー、タナーと合流し、旧MI6本部の対岸に建設された新国家保安センター庁舎に向かう。そこでQはナイン・アイズのプログラムへのハッキングに成功し、Mは庁舎内でCと格闘の末、Cは転落死する。そしてM達の目の前で旧MI6本部が爆発音とともに崩壊するが、マドレーヌを見つけ出し救出していたボンドはボートで脱出。そしてボンドは、アグスタ A109に搭乗し逃走するブロフェルドを追跡、エンジン部分を狙い撃ち、A109はウェストミンスター橋に不時着する。満身創痍のブロフェルドがA109から這い出したところにボンドが立ちふさがり、彼に銃口を突き付ける。ブロフェルドはボンドに自身を殺すよう挑発するが、彼は銃弾を抜き銃を捨てて、その場を去ってマドレーヌのもとに向かうのだった。その後、Mによりブロフェルドの身柄が確保される。後日、引退したはずのボンドが早朝のQ課に姿を現す。彼は前作で大破し修復が完了したアストンマーティン・DB5をQから受け取り、マドレーヌを助手席に乗せると、ロンドンの街へ走り去っていった。