2013年、春季キャンプでは投手と野手の練習メニューを並行してこなし、2月途中から一軍に合流。オープン戦・春季教育リーグでも投手、右翼手、指名打者として出場。3月21日の東北楽天ゴールデンイーグルス戦のオープン戦では、投手として登板した後に打席に立ち、更に右翼手の守備に就くなど、本格的な二刀流起用を想定した采配をされる。投手登録のまま打者として開幕一軍入りし、3月29日のシーズン開幕戦（埼玉西武ライオンズ戦、西武ドーム）では8番・右翼手で先発出場。高卒外野手の開幕戦先発出場は2011年の駿太（オリックス・バファローズ）以来で、球団では1959年の張本勲以来54年振りだった。その開幕戦で2安打1打点を記録、高卒新人が開幕戦で複数安打を記録したのは1960年の矢ノ浦国満（近鉄バファローズ）以来53年ぶり2人目。その後は下位打線で出場しながら二軍の試合で投手として調整していたが、4月13日のオリックス戦（ほっともっとフィールド神戸）で外野守備中に右足首を捻挫し、出場選手登録を抹消された。5月4日に復帰し、5月6日の西武戦（西武ドーム）ではプロ入り後初めて一番打者として出場した。そして5月23日の東京ヤクルトスワローズ戦、投手として初登板・初先発。5回2失点で勝敗はつかなかったが、新人投手の初登板では史上最速となる157km/hを記録した。6月1日の中日戦で先発投手を務め、5回3失点でプロ初勝利を挙げる。6月18日の広島戦（MAZDA Zoom-Zoom スタジアム広島）はセ・リーグ球団の主催試合で指名打者が使えないという事もあり、五番・投手で先発出場。先発投手が三～五番を打つのは1963年の梶本隆夫（阪急ブレーブス）以来50年ぶり。投手としては4回3失点で降板したが、降板後に右翼手の守備に就き、打者としては1安打1打点を記録した。7月10日の楽天戦（クリネックススタジアム宮城）では永井怜からプロ初本塁打を打つ。高卒新人でプロ初勝利とプロ初本塁打を記録したのは1967年の江夏豊（阪神）以来、46年ぶり 。しかし翌11日（楽天戦）の試合前練習中に外野をランニングしていたところ、フリー打撃の打球が右のこめかみ付近に直撃し試合を欠場、「右頬骨不全骨折」と診断されたが、その3日後の14日（千葉ロッテマリーンズ戦）で復帰し、大谷智久から自身初の代打本塁打・本拠地初本塁打・2試合連続本塁打となる2号本塁打を打った。オールスターゲームにはファン投票で外野手として初選出され、第1戦では5回から投手として登板し1回2安打無失点、最速157km/hを記録する投球を見せ、降板後は左翼の守備に就いた。第2戦では高卒新人としてはオールスターゲーム史上初となる一番打者で起用され、第1打席で初安打となる二塁打を記録、続く第3戦では高卒新人としては1986年の清原和博以来となるオールスターゲームでの打点を記録し、敢闘選手賞とスカイアクティブテクノロジー賞を受賞した。8月9日のロッテ戦では6回からプロ入り後初の救援登板を果たす。8月18日の福岡ソフトバンクホークス戦（帯広の森野球場）では五番・右翼手で先発出場し、8回からは投手を務め1回を1安打無失点に抑える。投手としては13試合に登板し、3勝無敗、防御率4.23を記録した。打者としては77試合に出場し、打率.238、3本塁打、20打点を記録した。2014年3月30日のオリックス戦（札幌ドーム）でプロ入り初の猛打賞を記録。4月12日の西武戦（札幌ドーム）でプロ入り初の二桁奪三振とシーズン初勝利を記録。5月13日の西武戦（函館オーシャンスタジアム）では、9回を被安打6・奪三振9の内容でプロ入り初完封勝利。6月4日の広島戦（札幌ドーム）ではパ・リーグ史上最速の160km/hを計測。その後も6月11日の巨人戦（札幌ドーム）、6月18日の阪神戦（甲子園）、6月25日の横浜DeNAベイスターズ戦（横浜スタジアム）で最速160km/hを4試合連続、他球場でも計測した。20歳となった7月5日のロッテ戦では、プロ入り初の1試合2本塁打を記録。7月9日の対楽天戦（楽天Koboスタジアム宮城）では毎回の16奪三振で1失点の完投で8勝目。1試合16奪三振は、1980年の木田勇と並ぶ球団タイ記録。毎回奪三振は自身初で、球団では史上10人目（13度目）。また1968年の江夏豊の20歳2ヶ月を更新する16奪三振以上のNPB最年少記録とした。オールスターゲームには前年の外野手に続き、投手として監督推薦で選出。投手と野手の両方で選出されるのは関根潤三以来2人目。7月19日の第2戦（甲子園）に先発登板し、1回裏に先頭打者の鳥谷敬への2球目でオールスターゲーム史上最速の162km/hを計測、この後、阿部慎之助への初球でも計測。公式戦を入れると、2008年の巨人のマーク・クルーン以来の史上2人目のタイ記録。1イニングを投げ、打者5人に対し3被安打1失点の内容で、全23球のうち12球で160キロ以上を記録した。試合は12対6でパ・リーグが勝利し大谷が勝利投手となるが、20歳0ヶ月での先発勝利は池永正明の19歳1ヶ月に次ぐオールスターゲーム年少記録となった。前半戦終了迄に7連勝していたが、後半戦最初の登板となった7月26日の楽天戦（コボスタ宮城）では8イニングを投げ被安打5、奪三振10、失点2の内容で勝敗はつかず、8月3日のソフトバンク戦（札幌ドーム）で日本人最速タイ記録の161km/hを計測したが、7イニングを投げ被安打9、失点2で敗戦投手となり連勝がストップ。8月26日のソフトバンク戦（福岡 ヤフオク!ドーム）で自身初の10勝目を挙げたが、同一シーズンで10勝と6本塁打を記録したのはパ・リーグ史上初。8月29日のロッテ戦（東京ドーム）で初回に自身初の2日連続となる8号本塁打を記録し、二桁勝利を挙げた投手としては1950年の藤本英雄（26勝）の7本塁打のNPB記録を更新した。9月7日のオリックス戦（京セラドーム大阪）で10号本塁打を記録し、NPB史上初となる「同一シーズンで二桁勝利と二桁本塁打」を達成した。9月21日の楽天戦(コボスタ宮城)で登板したあと、発熱などの影響で登板機会が10月5日の楽天戦（札幌ドーム）までずれ込んだが、その試合で初回に銀次への投球が球速162km/hを計測し、自己最速とNPBシーズン公式戦記録（2008年6月1日にマーク・クルーンが記録）に並び、由規の日本人NPB最速と自らのパ・リーグ記録を更新した。10月11日のクライマックスシリーズ（CS）ファーストステージ（オリックス戦）の第1戦（京セラドーム）でポストシーズン初登板初先発。2回には二死満塁からの2四死球で2点を取られたが、6イニングを3失点に抑えCS初勝利を挙げた。20歳3ヶ月の投手がCSで勝利するのは2009年の田中将大の20歳11ヶ月を更新する史上最年少記録。投手としては24試合に登板し、11勝4敗、防御率2.61を記録した。打者としては86試合に出場し、打率.274、10本塁打、31打点を記録した。オフには日米野球2014の日本代表に選出。背番号は過去に涌井秀章等が着用した「16」に決まった。第1戦では中継ぎとして登板し、1回を三者凡退に抑えた。先発となった第5戦では4回2失点7奪三振という結果だったが敗戦投手になった。12月には高卒3年目選手では松坂大輔以来史上2人目となる年俸1億円（推定）で契約を更改した。2015年、3月27日の楽天戦（札幌ドーム）で自身初の開幕投手を務め、5回2/3を被安打3、失点1、6奪三振に抑え勝利投手になった。5月14日の西武戦（西武ドーム）では、チームでは1979年の高橋直樹以来となる完投勝利での開幕6連勝を飾った。一方で打撃面では低調で、4月1日の対ロッテ戦（QVCマリンフィールド）では先発の藤岡貴裕から野手では2試合目、6打席目でのプロ入り最速となる第1号本塁打を放つが、4月19日のソフトバンク戦ではプロ入り初の1試合4三振を記録した。オールスターには2位の牧田和久と28万票以上の大差をつけ、投手部門で選出。投手と野手でファン投票選出されたのは53年の投手部門、63年の外野手部門で選出された関根潤三（近鉄）以来2人目となった。オールスターには第1戦に先発し、結果は2回2安打1失点という成績だった。8月8日の楽天戦では自身初となるサヨナラ安打を記録した。8月18日、対ロッテ戦(QVCマリン)で9回12奪三振の完封で前年の11勝を上回る自己最多の12勝目を挙げた。最終的には10月6日のパ・リーグ全日程終了時点でハーラートップの15勝、防御率2.24、勝率.750で最多勝利、最優秀防御率、最高勝率の投手三冠に輝いた。高卒3年目での15勝到達は、球団では2007年のダルビッシュ有以来となった。一方野手としては年間通して低迷から抜け出せずにシーズン途中から指名打者を近藤健介に奪われる。最終的な打率も.202に終わる不本意な結果となった。10月9日に、WBSCプレミア12日本代表の最終ロースター28名に選出された事が発表された。チームがリーグ2位で迎えたクライマックスシリーズファーストステージ第1戦に先発したが3回途中5失点で敗戦投手となった。第3戦では1点ビハインドの8回1死1.3塁のチャンスで代打で登場するも三振を喫してしまうなど投打に精彩を欠きチームはCS敗退した。プレミア12では投手一本で専念。プレミア12開幕戦の韓国戦で先発して、6回を2安打無失点に抑える活躍を見せて勝利に貢献した。日本はグループリーグを突破して準決勝の韓国戦でも先発し、7回を1安打無失点に抑えたがチームは3-4で敗れた。この好投を評価されてプレミア12のベストナインに選出された。この年はその他、8月17日に日本郵便北海道支社が大谷の写真を使った切手セットを北海道内で発売すると発表した。プロ野球選手の切手は前例があるが、日本ハムの選手では初めてとなった。2016年、開幕投手を務めたが、打線の援護に恵まれず、先発した5試合で白星が無かった。先発6戦目となった5月1日のロッテ戦（QVCマリン）で9回を4失点で抑えてシーズン初完投初勝利を飾った。しかし、5月途中まで防御率3点台と、シーズン途中まで投手として調子が上向くまで時間を要した。その一方で、このシーズンは打撃が好調。5月11日のオリックス戦（東京D）では相手先発東明大貴から、自身初の4試合連続の本塁打を記録した。5月29日、楽天戦（コボスタ宮城）ではパ・リーグ史上初となる指名打者を解除し、6番・投手としてスタメン入りをし、投手としては7回4安打1失点で3勝目をあげ、打者としては3安打1打点の猛打賞を記録した。6月5日の巨人戦（東京D）でルイス・クルーズへの投球で自身の持つNPB公式戦最速記録を更新する球速163km/hを計測した。7月3日、ソフトバンク戦（ヤフオク）では自身初となる1番・投手として先発して、打者としては初球先頭打者本塁打を放ち、投手としては8回10奪三振で抑え、8勝目（4敗）をあげる活躍をした。(投手のNPBにおける1番先発は1971年の外山義明（ヤクルト）以来45年ぶり史上3人目だが、先頭打者本塁打は史上初。因みにMLBに置いても投手の先頭打者本塁打は過去に例がない。6月は4勝0敗、奪三振41個、防御率0.29の成績で自身2度目となる月間MVPを受賞した。7月10日の対千葉ロッテマリーンズ戦で試合中にマメを潰してしまい途中降板。その影響で約2ヶ月の間、先発投手としての登板は無かった。マツダオールスターゲームでは投手としてファン投票に選出されたが、マメの影響で投げられない事が考慮され、異例の野手として出場が許可された。7月15日、オールスター第1戦試合前のホームランダービーでは一回戦で山田哲人、決勝戦で柳田悠岐を破り、優勝を果たした。7月16日、オールスターの第2戦では5番・指名打者として先発して、自身初のオールスター本塁打を放つ等MVPを受賞する活躍を見せた。7月24日の対オリックス・バファローズ戦で、3年振りとなるリリーフ登板で1回を無失点に抑え、プロ初ホールドを記録。9月7日の対ロッテ戦で約2ヶ月振りに先発投手に復帰すると、9月13日に対オリックス戦で、糸井嘉男への投球で自身の持つNPB公式戦最速記録を更新する球速164km/hを計測した。9月28日の西武戦（西武ドーム）で9回1安打15奪三振で完封勝利を挙げ、日本ハムの4年ぶりのリーグ優勝達成に貢献。この試合で10勝を挙げ、自身2度目の「同一シーズンで二桁勝利と二桁本塁打」を達成したどころか、NPB史上初の「10勝、100安打、20本塁打」を達成した。惜しくも規定投球回に後3回満た無かった為2年連続の最優秀防御率は逃した。クライマックスシリーズファイナルステージでは、第1戦に8番・投手として先発出場し2打数1安打、7回1安打6奪三振無失点で初勝利。第5戦では3番・指名打者として先発出場し9回にDH解除でリリーフ登板。自身初セーブを挙げ、4年振りの日本シリーズ進出を決めた。同試合では自身の持つNPB最速記録を更新する球速165km/hをマークしている。日本シリーズでは、第1戦（マツダスタジアム）に8番・投手として先発出場、6回3失点で敗戦投手となる。投手としてはこの1試合のみの登板となるが、打者としては第2戦に9回表に代打で出場、第3・4・5戦（札幌ドーム）では3試合とも3番・指名打者として先発出場する。特に第3戦では延長10回裏、2死2塁の場面で広島の大瀬良大地からサヨナラ適時打を放ち、チームのシリーズ初勝利に貢献した。チームはこの勝利から4連勝で4勝先取となり、自身初の日本一も経験した。優勝が決まった第6戦では出場機会が無かったものの、スコア4-4の同点、8回表2アウト満塁、打席に中田翔、次の打者が投手のバースという場面で大谷がネクストバッターズサークルで待機したが、後に栗山監督は「大谷を起用するつもりは全く無かった」と、相手投手ジャクソンに重圧を掛ける意図があった事を明かしている。結果的に中田は押し出し四球で、その後この回だけで計6得点が入った事に因り勝敗がほぼ決まった。10月18日に「侍ジャパン 野球オランダ代表 野球メキシコ代表 強化試合」の日本代表に選出された。東京ドームで行われた11月13日のオランダ戦では、7回表に放った打球が右翼方向の天井に入り、ルールに因って二塁打となっている。因みにこれは、2002年に記録した松井秀喜以来となる。11月25日、パ・リーグのベストナインが発表され、史上初の投手と指名打者のダブル受賞を果たした。本来、ベストナイン投票規定では投手部門と野手部門の重複投票は禁止されていたが、今季の大谷の活躍を考慮し9月下旬に規則変更されていた。12月22日、ホリプロとマネージメント契約を締結した事を発表。2017年、WBC日本代表に選出されるも足首の調子が悪く辞退。4月8日のオリックス戦で1塁への走塁の際に、左ハムストリングス（太もも裏）を痛め、大阪市内の病院で検査を受けた結果、左大腿二頭筋の肉離れと診断され9日に登録を抹消された。6月27日に１軍復帰出場を果たすものの、シーズンも怪我の影響で満足のいくプレーは出来ず、投手としてはプロ入り後ワーストタイの3勝、野手としても65試合出場、8本塁打という成績に終わっている。9月12日の楽天戦で通算40勝となり、史上4人目となる40勝・40本塁打を達成。最終登板となった10月4日のオリックス戦ではプロ野球史上66年ぶりとなる「4番・投手」で出場し、打席では4打数1安打、投球では10奪三振の完封勝利を記録。10月12日に東京都内の病院で内視鏡による「右足関節有痛性三角骨（足関節後方インピンジメント）除去術」を受けた。11月11日にポスティングシステムを利用してメジャーリーグに挑戦する事を表明した。交渉期間は大谷だけに限ってメジャーリーグベースボール選手会からの要望により通常の30日間から21日間に短縮され、その代わりに交渉期間前の書類によるプレゼンテーションが許可された。11月29日に代理人を通じてMLBの全30球団に対し、「自身に対する評価」「今後の育成法」、といった内容を書き記した質問状を送付した。12月4日に書類審査の結果、候補とする西側海岸沿いを中心とする移籍先を7球団（シアトル・マリナーズ、ロサンゼルス・エンゼルス、テキサス・レンジャーズ、サンフランシスコ・ジャイアンツ、ロサンゼルス・ドジャース、サンディエゴ・パドレス、シカゴ・カブス）に絞ったと代理人が声明する。落選した球団には、ニューヨーク・ヤンキースやボストン・レッドソックスといった名門も多く含まれており、MLBファンの間でも大きな反響を呼んだ。