2005年のMLBドラフト全体11位でパイレーツから指名を受けた。指名から1週間後の6月13日にパイレーツと契約を結びプロ入り。同年はマイナーリーグのルーキー級ガルフ・コーストリーグ・パイレーツとA-級ウィリアムズポート・クロスカッターズで計58試合に出場、打率.310・OPS.852・17盗塁という成績でプロ1年目を終えた。2006年はA級ヒッコリー・クロウダッズで114試合に出場し、打率.291・14本塁打・62打点・22盗塁。シーズン終盤にはA+級リンチバーグ・ヒルキャッツを飛び越してAA級アルトゥーナ・カーブへ昇格した。「1年があっという間に過ぎていった。A+級への昇格を目標にしていたから、AA級まで上がれたのは予想外だった」と語るマカッチェンはシーズン終了後、球団から傘下マイナーリーグ最優秀選手として表彰された。2007年はAA級アルトゥーナでシーズン開幕から15打席連続無安打と苦しみ、5月26日まで打率1割台が続くと打撃不振が続いたが、その後は持ち直し8月にはAAA級インディアナポリス・インディアンスへの昇格を果たす。この年は2クラス合計で135試合に出場して打率.265に終わったものの、『ベースボール・アメリカ』の有望株ランキングでは前年に引き続きパイレーツの1位となるなど、素質への高い評価は変わっていなかった。2008年はAAA級インディアナポリスで開幕を迎え、7月6日までに打率.282・8本塁打・33打点・24盗塁を記録。この結果、同月13日に開催されるマイナーリーグのオールスター "フューチャーズゲーム" に選出される。この年のフューチャーズゲームにおけるアメリカ合衆国選抜は、8月に開催される北京五輪の同国代表候補で構成されていた。その一方で、AAA級での好成績からメジャー昇格も近いとみられており、五輪前に昇格すれば五輪出場は不可となる。マカッチェンは「理想を言えば、まずは北京に行って金メダルを勝ち取りたい。一生忘れられないような素晴らしい経験になるはずだからね。そしてその後に、メジャーから声をかけてもらえれば最高」と考えていた。だが、フューチャーズゲーム後に発表された代表メンバーにマカッチェンは入らず、さらにこの年はメジャーへの昇格もなしで、両方とも叶えられないままシーズン閉幕となった。パイレーツは7月下旬にはゼイビア・ネイディとジェイソン・ベイのレギュラー外野手2人をトレードで放出しており、それにもかかわらずマカッチェンのメジャー昇格がなかったのは、彼の年俸調停権およびFA権の取得を遅らせることで、球団が1年でも安くかつ長く彼を保有できるようにするためだ、とする見方が根強い。2009年のスプリングトレーニングでは、マカッチェンはオープン戦26試合に出場し打率.318・OPS.984という成績を残したが、開幕直前の3月30日にAAA級降格を言い渡され、開幕メジャー入りはならず。インディアナポリスでのシーズンも3年目に入った。1993年以降16年にわたってシーズン負け越しが続くパイレーツにおいてマカッチェンは、ペドロ・アルバレスやホセ・タバタとともに球団の将来を担う若手として期待を集めるようになっていた。6月3日にパイレーツが正中堅手のネイト・マクラウスをアトランタ・ブレーブスへトレードで放出し、これと同時にマカッチェンがメジャーへ昇格。翌4日のメッツ戦に「1番・中堅手」として先発出場してデビューすると、初打席でペルフリーから中前打を放つなど4打数2安打3得点を挙げた。そのままレギュラーに定着し、マクラウス放出に反発する一部ファンから野次られることもあったが、活躍を続けていく。6月25日のクリーブランド・インディアンス戦ではサヨナラ安打、8月1日のワシントン・ナショナルズ戦では1試合3本塁打。メジャー1年目の最終的な成績は、108試合で打率.286・12本塁打・54打点・OPS.836・22盗塁となった。シーズン終了後、ナショナルリーグ新人王の投票では4位となり、また『ベースボール・アメリカ』からは最優秀新人に選出された。2010年は打順を前年の1番から2番へ変更された。これには、一般的に9番を打つことが多い投手を8番へずらし、9番に本職の野手を入れることで、マカッチェンに2番打者と3番打者の両方の役割を担わせる狙いがあった。4月5日のシーズン開幕戦から同月25日まで、マカッチェンは18試合中17試合で2番・中堅として先発メンバーに名を連ねる。しかし、主に前を打っていたロニー・セデーニョと岩村明憲がともに低出塁率だったためマカッチェンの打力を活かすことができず、投手8番の打順は5月2日以降ほとんど使用されなくなり、マカッチェンの打順も2番から3番を経て最終的に1番へ戻ることとなった。この年は154試合に出場した。2011年はシーズン開幕から不振に陥り、4月終了時点で打率.219・OPS.747と低迷するが、5月以降は尻上がりに調子を上げる。6月8日のアリゾナ・ダイヤモンドバックス戦では延長12回にサヨナラ本塁打を放ち、チームにとって同月以降では6年ぶりとなる勝率.500到達をたぐり寄せた。チームはその後も好調で1992年以来となる前半戦勝ち越し。またマカッチェンも、故障したライアン・ブラウンの代役としてではあるがオールスター初選出となった。2012年3月5日に2017年までの6年5100万ドル（2018年は1485万ドルのオプション）で契約延長を行った。シーズンではその期待に応えて序盤から好調で、6月と7月には2ヶ月連続で月間MVPに選ばれた。終盤までバスター・ポージーと首位打者争いを繰り広げ、惜しくも無冠に終わったが、打率、本塁打、打点、安打、得点、出塁率、長打率などで自己ベストを更新した。シルバースラッガー賞とゴールドグラブ賞をダブル受賞し、MVPの投票では3位に入った。2013年、3年連続でオールスターに選出された。打率.317・21本塁打・84打点・27盗塁という好成績をマーク、シーズン終了後にはナ・リーグのMVPを獲得した。試合・打席・打数・得点・安打・盗塁・盗塁死・死球・打率・長打率等で、自身で上から2番目の数値をマーク、二塁打・出塁率は自己ベストだった。2014年は、引き続きオールスターに選出（4年連続）された。チームメイトのジョシュ・ハリソンと共にシーズン終盤まで首位打者争いを演じ、最終的には3年連続打率.300超となる打率.314を記録。また、自己2位となる25本塁打・83打点に加えリーグ最高となる出塁率.410という打撃成績をマーク。二塁打38本は2013年に引き続き、自己ベストタイとなる数字だった。2015年は開幕前にトレードマークだったドレッドヘアーを切り、周囲を驚かせた。なお、切った髪の毛はチャリティーに出品した。4月までの成績が打率.194・2本塁打と低調だったが、翌月からは本来の打撃を取り戻し、前半戦を打率.295・12本塁打・56打点の成績で折り返した。5年連続で出場したオールスターゲームでは、クリス・アーチャーから本塁打を放った。シーズン終盤の失速が響き、2012年から継続していた「打率3割」が途切れ、盗塁数も昨年から更に減少し自己最少となる11個に留まったが、それでも157試合に出場して打率.292・23本塁打・96打点(自己最多タイ)をマークした。オフにはロベルト・クレメンテ賞を受賞。ロベルト・クレメンテが所属していたのと同じパイレーツの選手が同賞を受賞するのは1974年のウィリー・スタージェル以来2人目。2016年は攻守に精彩を欠き、打率.256、OPS.766、6盗塁（成功率46％）、143三振など多くの項目でメジャーに定着して以来最低の成績に終わった。オフの12月5日に第4回ワールド・ベースボール・クラシック（WBC）のアメリカ合衆国代表に選出された。2017年開幕前に選出されていた第4回WBCに参加。3月22日の決勝プエルトリコ戦に勝利し、初の優勝を果たした。シーズンでは5月まで打率が2割台前半を推移するなど苦しい出だしとなったが、6月は打率.411、6本塁打と大暴れして月間MVPを獲得するなど復調した。9月26日のボルチモア・オリオールズ戦でキャリア初となる満塁本塁打を記録した。この年は156試合の出場で打率.279・28本塁打・88打点の成績を残した。