Innovative drug delivery systems for colon targeting (2008)

Die örtlich kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes im Dickdarm kann für diverse Anwendungen erhebliche Vorteile bieten, unter anderem: (i) die lokale Behandlung von entzündlichen Dickdarmerkrankungen, und (ii) die orale Administration von Protein-basierten Arzneistoffen, die systemisch wirken sollen. Im ersten Fall führt eine frühzeitige und vollständige Freisetzung im Magen in der Regel zu schneller Aufnahme in den Blutkreislauf. Daher kann das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen erheblich sein. Außerdem sind die resultierenden Arzneistoffkonzentrationen am Wirkort (im Dickdarm) gering, was zu geringer therapeutischer Effizienz führt. Im zweiten Fall müssen Protein- basierte Arzneistoffe vor dem niedrigen pH und enzymatischem Abbau im oberen Gastro Intestinal Trakt (GIT) geschützt werden. Das heißt in beiden Fällen muss eine vorzeitige Freisetzung im Magen und Dünndarm vermieden werden. Sobald die Arzneiform den Dickdarm erreicht, sollte der Wirkstoff zeitlich kontrolliert freigesetzt werden, um eine lokale Arzneistoffwirkung im Falle von entzündlichen Dickdarmerkrankungen zu gewährleisten oder um die Resorption von Protein-basierten Arzneistoffen mit systemischer Wirkung zu erlauben. Mehrere Strategien sind in der Literatur beschrieben, um eine derartige, örtlich-kontrollierte Wirkstoffreisetzung zu gewährleisten. Die meisten basieren auf dem Prinzip, dass der Arzneistoff in eine Polymermatrix eingebettet wird, oder ein Arzneistoffdepot von einem polymeren Film umgeben wird. In beiden Fällen sollte das makromolekulare Netzwerk im oberen GIT wenig permeabel für den Arzneistoff sein. Sobald der Dickdarm erreicht wird, sollte die Arzneistoffpermeabilität zunehmen. Um diese Veränderung in der Arzneistoffpermeabilität zu gewährleisten, kann das System: (i) auf pH- Wertänderungen entlang des GIT reagieren, (ii) von Enzymen degradiert werden, die hauptsächlich im Dickdarm lokalisiert sind, oder (iii) strukturelle Veränderungen (z.B. Rissbildung in wenig permeablen Überzügen) zeigen, sobald der Dickdarm erreicht ist. Alternativ kann die Wirkstofffreisetzung gleich im Magen beginnen, allerdings mit einer ausreichend niedrigen Freisetzungsgeschwindigkeit, die garantiert, dass noch genügend Wirkstoff in der Arzneiform vorhanden ist, sobald der Dickdarm erreicht wird. Jedoch ist große Vorsicht geboten, da sich die Bedingungen im Dickdarm von Patienten sehr von denen in gesunden Probanden unterscheiden können. Zum Beispiel ist bekannt, dass sich der pH-Wert als auch die Verweildauern in den einzelnen GIT Abschnitten sowie die Arten und Konzentrationen der Enzyme im Dickdarm von Patienten, die unter Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa leiden, fundamental unterscheiden können von denen im Dickdarm gesunder Probanden. Demzufolge kann eine Arzneiform, die in der Lage ist, den Wirkstoff gezielt im Dickdarm unter physiologischen Bedingungen freizusetzen in Patienten versagen. Darüber hinaus kann die intra- und inter-individuelle Variabilität bezüglich der therapeutischen Effizienz sehr groß sein. Um diese fundamentalen Nachteile zu vermeiden, muss die Arzneiform an die pathophysiologischen Bedingungen der Patienten angepasst sein. In dieser Arbeit wurden neue polymere Filmüberzüge entwickelt, die eine örtlich-kontrollierte Freisetzung im Dickdarm unter pathophysiologischen Bedingungen in Patienten, die unter entzündlichen Dickdarmerkrankungen leiden, ermöglichen. Diese Filmüberzüge bestehen aus Mischungen unterschiedlicher Stäkederivate und Ethylcellulose. Das Stärkederivat ist wasserlöslich und wird bevorzugt im Dickdarm von Enzymen degradiert, die in Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa Patienten in ausreichender Menge von der Mikroflora in das Darmlumen sekretiert werden. Ethylcellulose ist wasserunlöslich und verhindert eine vorzeitige Filmauflösung im oberen GIT. Basierend auf den Wasseraufnahme- und Trockengewichtsverlust-Kinetiken sowie auf den Veränderungen der mechanischen Eigenschaften von dünnen Polymerfilmen nach Exposition zu Freisetzungsmedien, die den Inhalt des GIT simulieren, konnten folgende Stärkederivate als die vielversprechensten für diese Art von innovativen Arzneiformen identifiziert werden: Nutriose FB 06 (ein verzweigtes Dextrin mit nicht verdaulichen Glycosidbindungen: α-1,2 und α-1,3), Lycoat RS 780 (eine pregelatinierte, modifizierte Stärke), Glucidex 1 (ein Maltodextrin), Eurylon 7 A-PG (eine acetylierte, pregelatinierte Stärke mit hohem Amyloseanteil), Eurylon 6 A-PG (eine acetylierte, pregelatinierte Stärke mit hohem Amyloseanteil) und Eurylon 6 HP-PG (eine hydroxypropylierte, pregelatinierte Stärke mit hohem Amyloseanteil). Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass gewünschte Filmüberzugseigenschaften (insbesondere Wasseraufnahme- und Trockengewichtsverlustkinetiken sowie mechanische Stabilität) effizient eingestellt werden können, um den spezifischen Anforderungen einer bestimmten Arzneistofftherapie zu entsprechen. Verschiedene, einfach anwendbare und hochwirksame Methoden wurden identifiziert, um die Membraneigenschaften zu ändern, insbesondere deren mechanische Resistenz, die erforderlich ist, um den Scherkräften, die durch die Motilität des GIT verursacht werden, sowie den hydrostatischen Kräften, die durch einströmendes Wasser verursacht werden, zu widerstehen. Dazu gehören die Veränderung des Stärkederivat:Ethylcellulose Mischungsverhältnisses sowie der initiale Weichmachergehalt. Darüber hinaus wurden 5-Aminosalicylsäure-haltige Pellets durch Extrusion-Sphäronisation hergestellt und mit verschiedenen Nutriose FB 06:Ethylcellulose Mischungen überzogen. Die in vitro Arzneistofffreisetzung aus diesen Systemen wurde gemessen unter den verschiedensten Bedingungen, unter anderem nach Exposition zu Fäkalproben von Patienten, die unter entzündlichen Dickdarmerkrankungen leiden unter anearoben Verhältnissen. Interessanterweise konnte die Freisetzung der 5-Aminosalicylsäure (dem Standardarzneistoff zur lokalen Behandlung von entzündlichen Dickdarmerkrankungen) im oberen GIT effizient unterdrückt werden, unabhängig von der Intensität und Art der Agitation des Freisetzungsmediums und der Anwesenheit/Abwesenheit von Enzymen. Im Gegensatz dazu setzte die Arzneistofffreisetzung ein, sobald die Pellets mit fäkalen Proben von Patienten mit entzündlichen Dickdarmerkrankungen in Kontakt kamen und war zeitlich kontrolliert. Somit sind die neu entwickelten Arzneiformen, die eine örtlich-kontrollierte Wirkstofffreisetzung im Dickdarm erlauben, angepasst an die Pathophysiologie der Patienten. Darüber hinaus besitzt das Stärkederivat Nutriose eine prä-biotische Aktivität, die die Mikroflora der Patienten normalisiert. Dies ist von besonderer klinischer Bedeutung im Falle von Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa Patienten.