Drogues addictives, protéine phosphatases et voie ERK (2005)

> Les neurones dopaminergiques du tronc cerebral (substance noire compacte et aire tegmentale ventrale) sont peu nombreux mais jouent un role fondamental dans le controle de la motricite et de la motivation. Ils innervent le striatum, les regions limbiques et le cortex cerebral. Il a ete montre recemment que les neurones dopaminergiques codent les erreurs de prediction de recompense, un aspect essentiel des modeles d’apprentissage de reseaux neuronaux [1]. La transmission dopaminergique est la cible privilegiee des drogues toxicomanogenes qui ont toutes la propriete d’augmenter les concentrations de dopamine extracellulaire dans le striatum ventral ou noyau accumbens (NAcc) [2]. On pense actuellement que cette stimulation de la transmission dopaminergique par les drogues detourne les systemes normaux d’apprentissage controle par la recompense et « renforcent » les circuits actives lors de la prise de drogue [3]. Certains de ces circuits etant impliques dans l’orientation du comportement (motivation), l’activation directe repetee de la transmission dopaminergique par des substances chimiques exogenes orienterait progressivement, de maniere de plus en plus contraignante, l’activite de l’animal ou du sujet vers la prise de drogue. Une question majeure etudiee par de nombreux laboratoires porte sur les mecanismes moleculaires qui sous-tendent les actions durables de la dopamine et qui peuvent rendre compte de ces effets comportementaux complexes. On sait que la dopamine module la plasticite des synapses glutamatergiques corticostriatales, un des mecanismes centraux de l’apprentissage controle par la recompense [3, 4]. Cela suggere que certaines voies de signalisation intracellulaire sont activees specifiquement dans les neurones qui recoivent a la fois une stimulation dopaminergique et une stimulation glutamatergique. Une des voies de signalisation dont le role est maintenant bien etabli dans la plasticite synaptique dans des regions du cerveau comme l’hippocampe ou l’amygdale implique la MAP-kinase (mitogen-activated protein kinase) appelee ERK (extracellular signal-regulated kinase) [5]. Des donnees recentes soulignent l’importance de ERK dans l’action des drogues toxicomanogenes. L’administration d’une dose unique de cocaine chez la souris entraine dans les neurones du NAcc une augmentation transitoire de la double phosphorylation de ERK sur sa boucle d’activation, traduisant l’activation de cette enzyme [6]. L’activation de ERK dans le NAcc, ainsi que dans les noyaux de l’amygdale etendue et les couches profondes du cortex prefrontal, est aussi observee avec d’autres drogues toxicomanogenes (morphine, nicotine, amphetamine et ∆-9-tetrahydrocannabinol, principal compose psychoactif du cannabis), alors que des substances psychotropes peu ou pas addictives (cafeine, antidepresseurs, anti-psychotiques) n’ont pas cet effet [7]. Les effets des drogues toxicomanogenes impliquent notamment la stimulation des recepteurs D1 de la dopamine [3]. Les etudes par immunofluorescence ont permis de caracteriser les neurones dans lesquels ERK est activee apres injection d’amphetamine. L’augmentation de la forme phosphorylee de ERK n’est observee que dans une fraction des neurones epineux de taille moyenne qui expriment le recepteur D1, suggerant l’existence d’un deuxieme signal requis pour l’activation de cette voie [8]. Ce deuxieme signal semble etre la stimulation des recepteurs de type NMDA (N-methyl-Daspartate) du glutamate [6, 8]. Ainsi, la phosphorylation de ERK dans les neurones epineux du striatum se comporterait comme un detecteur de coincidence, necessitant la stimulation concomitante des recepteurs D1 de la dopamine et NMDA du glutamate [8]. Dans un travail recent, nous avons clarifie le mecanisme par lequel la dopamine controle l’activation de ERK dans les neurones epineux du striatum en reponse aux drogues toxicomanogenes [8]. Ce mecanisme implique l’inhibition de la proteine phosphatase 1 (PP1) par une proteine cle de la signalisation dopaminergique dans le striatum, la DARPP-32 (dopamineand cAMP-regulated phosphoprotein, Mr 32,000) [8, 9]. Lorsqu’elle est phosphorylee sur la threonine 34 par la proteine kinase activee par l’AMP cyclique, en reponse a la stimulation des recepteurs D1, la DARPP-32 devient un puissant inhibiteur de PP1 [9]. La phosphorylation de ERK induite par les drogues toxicomanogenes est abolie dans le striatum de souris mutantes NOUVELLE Laboratoire de Transduction du signal et plasticite dans le systeme nerveux, Inserm et Universite Pierre et Marie Curie, U.536; Institut du Fer a Moulin, 17, rue du Fer a Moulin, 75005 Paris, France. girault@ fer-a-moulin.inserm.fr