The Selective Estrogen Enzyme Modulators (SEEM) in Breast Cancer (2002)

A l'origine, la grande majorite des cancers du sein (95-97 %) dependent des hormones, l'estrogene: estradiol (E 2 ) jouant un role capital dans le developpement de cette maladie. Pour bloquer l'action de cette hormone, il est bien connu que les antiestrogenes (e.g. Nolvadex: tamoxifene citrate) sont largement utilises. Cependant, une autre voie importante est celle qui bloque la formation de l'hormone en inhibant les enzymes impliquees dans la biosynthese des estrogenes. De nombreuses donnees montrent que les tissus du cancer du sein possedent toutes les enzymes necessaires pour la biosynthese de l'estradiol: sulfatase, aromatase et 17β-hydroxysteroide-deshydrogenase (17β-HSD). Les tissus cancereux du sein ont aussi la capacite, grâce a l'activite de la sulfotransferase, de former des sulfates d'estrogenes a partir d'estrogenes non conjugues. Toutes ces informations permettent d'etendre le concept d'intracrinologie aux tissus cancereux du sein, c'est-a-dire que l'hormone produit son effet biologique dans l'organe qui la synthetise. Recemment, il y a eu un developpement tres important dans la synthese de nouvelles progestines. Ces composes sont classes, en fonction de leur structure, en differents groupes incluant: progesterone, 19-norprogesterone, derives de la 17a-hydroxyprogesterone, androstane et derives de l'estrane. La reponse biologique des progestines est fonction de nombreux facteurs: structure chimique, affinite aux recepteurs de la progesterone ou aux autres recepteurs steroidiens, tissus cibles, reponse biologique consideree, conditions experimentales, dose, ainsi que leurs transformations metaboliques. Afin d'explorer l'effet biologique des progestines, ainsi que du tibolone et ses metabolites, de nombreux modeles sont utilises: cellules isolees de cancer du sein, tissus cancereux ou tumeurs en experimentation animale. Les effets des progestines sur la proliferation de la cellule cancereuse sont contradictoires, car il a ete demontre que les progestines peuvent avoir un effet inhibiteur, stimulant, ou etre sans effet sur la proliferation cellulaire. En ce qui concerne l'activite enzymatique impliquee dans la biosynthese de l'estradiol, il a ete observe que differentes progestines: promegestone, nomegestrol acetate, medrogestone, aussi bien que le tibolone et ses metabolites 3α-OH et 3β-OH et son isomere-Δ4 sont des agents antisulfatasiques tres puissants. Ces substances peuvent aussi bloquer l'action de la 17β-hydroxysteroide-deshydrogenase (Type 1) pour la transformation de l'estrone en estradiol. Plus recemment, il a ete demontre que le tibolone et ses metabolites, ainsi que le medrogestone, peuvent stimuler l'activite de la sulfotransferase pour la formation des sulfates d'estrogenes. Grâce aux effets inhibiteurs ou stimulants de ces substances sur le controle des enzymes intervenant dans la formation et la transformation des estrogenes dans le cancer du sein, nous proposons le concept de Selective Estrogen Enzyme Modulators (SEEM). Toutes ces informations peuvent ouvrir de nouvelles possibilites cliniques et therapeutiques pour le traitement du cancer du sein.