Emodepsid – Bestimmung des Resorptionsortes und Formulierungskonzepte zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit (2012)

Emodepsid ist ein lipophiler Arzneistoff, der nach Verabreichung in Hunden zu grosen Plasmaspiegelschwankungen fuhrt. Durch unterschiedliche Konzepte wurde versucht, zu einheitlichen Plasmaspiegeln zu gelangen. Dazu werden verschiedene Formulierkonzepte entwickelt und auf ihre Machbarkeit hin uberpruft werden. Zusatzlich werden Pharmakokinetikstudien durchgefuhrt, um beurteilen zu konnen, ob die Formulierungen Einfluss auf die Bioverfugbarkeit des Wirkstoffes Emodepsid haben. Da der Resorptionsort des Wurmmittels bisher unbekannt war, werden zwei in vivo Studien durchgefuhrt. Wird ein Arzneistoff uber das Lymphsystem resorbiert, kann eine Wirkstoffeinbettung in Lipiden die Wirkstoffaufnahme steigern. Allerdings erfullt Emodepsid nicht alle aus der Literatur bekannten Stoffeigenschaften fur eine lymphatische Resorption. Daher wird dieses Formulierkonzept verworfen. Eine Option, die Bioverfugbarkeit von schlecht loslichen Arzneistoffen zu steigern, ist die Verabreichung als Mikroemulsionsprakonzentrat, welches im Korper eine Mikroemulsion ausbildet. Allerdings lasst sich dieses Konzept aufgrund der schlechten Loslichkeit von Emodepsid in samtlichen getesteten Vehikeln nicht umsetzen. Eine weitere Moglichkeit, die Bioverfugbarkeit von Arzneistoffen zu erhohen, ist die Umwandlung des Wirkstoffes von dem kristallinen in den amorphen Zustand. Dies ist durch die Herstellung von Coprazipitaten moglich. Zu diesem Zweck wird der Arzneistoff zusammen mit einem Polymer in einem Losungsmittel gelost und das Losungsmittel durch Verdampfen wieder entfernt. Anschliesend liegt der Wirkstoff in amorpher Form vor. Zubereitungen mit Polyvinylpyrrolidonen unterschiedlicher Molekulargewichte als auch mit Soluplus, einem Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglycol-Copolymer, sind herzustellen und fuhren zu einer deutlichen Loslichkeitsverbesserung des Arzneistoffs. Als beste Zubereitung erwies sich Emodepsid mit PVP-12 bzw. Soluplus mit einem Wirkstoff-Polymer-Verhaltnis von 1:3. Auch das Mikronisieren des Arzneistoffs kann die Wirkstoffaufnahme verbessern. Die Wirkstoffkristalle wurden in einer Perlmuhle zerkleinert. Da die Formulierung anfallig fur Partikelwachstum ist, erfolgten Wirkstoffvermahlung und Weiterverarbeitung zu einer festen Arzneiform an einem Tag. Mit Hilfe der Schmelzextrusion einer Mischung von Kollidon VA 64 und Cremophor EL lasst sich Emodepsid ebenfalls in einen amorphen Zustand uberfuhren. Ein PVP-12-, ein Soluplus-Coprazipitat, ein Schmelzextrudat und der mikronisierte Wirkstoff werden jeweils zu Tabletten weiterverarbeitet. Zu diesem Zweck werden Tablettenmischungen gewahlt, die zur Direkttablettierung geeignet sind. Einzig mit dem mikronisierten Wirkstoff wird vor der Verpressung ein Granulat hergestellt. Mit allen Tablettenformulierungen werden Pharmakokinetikstudien durchgefuhrt. Zum Vergleich wird einer Versuchsgruppe eine wirkstoffhaltige Solketal-Losung verabreicht. Die Formulierungen mit dem PVP-12-Coprazipitat und dem Schmelzextrudat fuhren zu einer mehr als doppelt so hohen Bioverfugbarkeit, wie die zum Vergleich verabreichte Losung. Das Soluplus-Coprazipitat fuhrt nicht zu einer Verbesserung der Bioverfugbarkeit, was auf eine partielle Rekristallisierung von Emodepsid in der Tablettenmischung zuruckzufuhren ist. Die Formulierungen mit der hochsten Bioverfugbarkeit haben gleichzeitig die geringsten Plasmaspiegelschwankungen. Im zweiten Teil der Arbeit wird der Resorptionsort von Emodepsid bestimmt. Es wird zum einen eine MAARS- und zum anderen eine Ligations-Studie durchgefuhrt. Bei der MAARS-Studie, die erstmalig an der Spezies Hund durchgefuhrt wird, wird dem Versuchstier eine mit Wirkstofflosung gefullte, aufmagnetisierte Kapsel verabreicht und im Magen-Darm-Trakt verfolgt. Befindet sich die Kapsel an dem gewunschten Freisetzungsort, wird die Kapsel von ausen durch ein abklingendes Wechselmagnetfeld geoffnet und gibt den Wirkstoff frei. Anschliesend wird der Blutspiegel bestimmt. Bei der Ligations-Technik wird dem sedierten Hund der jeweilige Darmabschnitt abgeschnurt, der Wirkstoff in den entsprechenden Abschnitt injiziert und ebenfalls eine Pharmakokinetikstudie durchgefuhrt. Beide Studien fuhren zu vergleichbaren Ergebnissen. Das Duodenum und das Jejunum sind die Orte mit der hochsten Resorption. Im Ileum und Colon wird dagegen kaum noch Wirkstoff vom Korper aufgenommen. Die Bioverfugbarkeit von Emodepsid im Hund lasst sich anhand verschiedener Formulierkonzepte deutlich verbessern und die Plasmaspiegelschwankungen reduzieren. Daruber hinaus werden Duodenum und Jejunum als Hauptresorptionsorte des Wirkstoffes Emodepsid sowohl mit Hilfe der MAARS- als auch mit der Ligations-Technik bestimmt.