Terapias selectivas contra cáncer hepático y de seno, dirigidas a la bioenergética mitocondrial (2016)

El Cancer Hepatico o Carcinoma Hepatocelular (HCC) y el Cancer de Seno Triple Negativo (por sus siglas en ingles TNBC, Triple Negative Breast Cancer), son problemas de salud publica en el mundo, por su dificil tratamiento y alta resistencia a la quimioterapia. En el caso del HCC, dado la aparicion tardia de los sintomas y signos de la enfermedad, rara vez se diagnostica a tiempo, siendo fatal dentro de los 3 a 6 meses siguientes a su diagnostico. TNBC representa aproximadamente el 15-20% de todos los casos de cancer de mama, y generalmente se considera como el mas severo subgrupo, dado que no expresa los genes para los receptores de estrogenos, progesterona y HER2 (por sus siglas en ingles, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), por lo tanto, no responde a la hormonoterapia (como tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa) ni a las terapias dirigidas a los receptores de HER2, como Herceptin (nombre generico: trastuzumab), conllevando un mayor riesgo de recaida y una tasa de mortalidad mas alta en comparacion con otros subtipos de cancer de mama.En la actualidad, los farmacos utilizados para el tratamiento del cancer, como la doxorubicina, son agentes citostaticos que causan arresto celular, y que inducen apoptosis por aumento de niveles de Bax y p38 MAPK, mediados por la inhibicion de Akt. Desafortunadamente, la Doxorrubicina, a pesar de sus propiedades contra el cancer, induce miocardiopatia severa, aparentemente por la inhibicion de la Citocromo C oxidasa Subunidad Vb y por aumentar la produccion de ROS. Otros enfoques incluyen inhibidores de la via MAPK kinasa como el Nexavar® (Sorafenib), e inhibidores Tirosin-Kinasa con actividad contra los receptores del factor de crecimiento epidermico 1 y 2, como el Tacerva® (Erlotinib). Sin embargo, ninguno de ellos son eficaces, no solo porque no son capaces de inhibir totalmente la proliferacion tumoral, sino tambien porque afectan a las celulas normales conduciendo en la mayoria de los casos a insuficiencia renal aguda y muerte.Se conoce que tanto el HCC y el TNBC se caracterizan por la disfuncion mitocondrial, la glicolisis elevada, el aumento en el metabolismo glutaminolisis, la produccion de lactato y la generacion de especies reactivas de oxigeno (ROS). Actualmente, esta ampliamente aceptado que el metabolismo mitocondrial esta normalmente reprogramado para permitir el crecimiento de celulas de cancer y la proliferacion. Por ejemplo, la fosforilacion oxidativa mitocondrial en el cancer es esencial para satisfacer la creciente demanda de la biosintesis de metabolitos necesarios para la proliferacion de celulas tumorales sin restricciones. Del mismo modo, los niveles alterados de ciertos subproductos metabolicos de las mitocondrias, tales como ROS, han sido implicados en la iniciacion del tumor y mantenimiento, asi como son esenciales para tumorigenecidad mediada por Kras.Las terapias selectivas dirigidas a la afectacion de la bioenergetica mitocondrial de HCC y TNBC, se convierten en una estrategia potencial con resultados prometedores. Recientemente hemos sintetizado dos compuestos dirigidos a la mitocondria MTA (Mitochondria Target Agent), MitoSG1 y Mitometformina, cuyos compuestos parenterales son SG1 y Metformina respectivamente, son conjugado a un cation de alkyl triphenylphosphonium. Dado las diferencias del potencial de membrana de las celulas tumorales, estos compuestos tienen una acumulacion selectiva permitiendo su accion directa sobre la mitocondria de las celulas de HCC y TNBC.En nuestros resultados preliminares encontramos que MitoSG1 inhibe el crecimiento de la linea celular de HCC HepG2, a concentraciones de 2.5µM a las 24 horas de tratamiento. MitoSG1 ejerce efectos citotoxicos con una IC50 de 3.6µM, con intervalos entre 2.28µM y 5.9µM. Adicionalmente MitoSG1 genera una afectacion del potencial de membrana a las 24 horas de tratamiento, evidenciando una induccion temprana a apoptosis via mitocondrial. Por su parte la Mitometformina presento sobre la linea celular HepG2 una IC50 de 358.7µM, una concentracion mayor que la requerida por MitoSG1, concluyendo en HCC que la linea celular es mas susceptible al desequilibro del estado REDOX ocasionado por MitoSG1, que a la posible afectacion causada por la activacion de AMPK o inhibicion de la Glicerofosfato Deshidrogenasa, ocasionada por Mitometformina.MitoSG1 genera efectos citotoxicos en las lineas celulares Triple Negativas de seno MDA MB231 y MDA MB468, con IC50 que oscilan entren 1 y 2µM del compuesto, asi como una afectacion del potencial de membrana, indicandonos que la mitocondria es su blanco de accion.MitoSG1 presento efectos sinergicos con Erlotinib y Doxorubicina en la linea Celular HepG2, asi como un efecto aditivo con Sorafenib. En el caso de MDA MB231, MitoSG1 potencia los efectos citotoxicos  de  Doxorubicina, sugiriendonos su potencial uso como coadyuvante del tratamiento.Aspectos eticos. En el desarrollo de esta investigacion no se incluyeron estudios en humano o animales, por lo que su desarrollo no implico ningun tipo de riesgo y por ende, no le aplican las consideraciones de las Resolucion 8430 de 1993. Los experimentos fueron realizados en lineas celulares comerciales.