Le sexe des cellules souches musculaires : faut-il en tenir compte ? (2007)

> Les traumatismes et les maladies peuvent endommager les tissus et parfois entrainer une perte cellulaire consequente. Un axe de recherche qui a pour but de maintenir, reparer ou reconstruire les organes et tissus endommages et qui progresse tres rapidement, est celui de la medecine regeneratrice, une discipline multidisciplinaire qui associe therapie cellulaire, utilisation de facteurs de croissance, genie genetique, et science des biomateriaux. La therapie cellulaire utilise des cellules progenitrices ou des cellules souches, strategie fort prometteuse car, ces cellules ayant la capacite de se differencier vers differentes lignees tissulaires, elle offre ainsi la possibilite de regenerer certains tissus. Un effort considerable a ete entrepris pour identifier et isoler les cellules souches des differents tissus ou organes, et etudier leur potentiel de differenciation. Mais curieusement, il est rare que, dans ces etudes de differenciation, il soit fait reference au sexe des cellules souches utilisees, ou que soit compare le potentiel de cellules souches provenant de mâles ou de femelles. Pour des raisons techniques, les cellules mâles sont plus souvent utilisees car elles sont plus faciles a detecter apres transplantation chez un hote femelle (hybridation fluorescente pour le chromosome Y), que ne le seraient les cellules femelles dans un hote mâle. Or, les hommes et les femmes ne sont pas egaux quant au vieillissement, au developpement ou a la guerison de maladies, et il semble important d’etudier si le sexe des cellules souches et des progeniteurs qui participent a la perennite du fonctionnement de nos tissus, affecte leur potentiel de differenciation. Si une difference etait revelee, ce parametre pourrait influencer certains protocoles de therapie cellulaire pour la medecine regeneratrice. Notre groupe, dirige par le Dr J. Huard de l’universite de Pittsburgh, concentre ses etudes sur les cellules souches isolees du muscle squelettique. Grâce a leur potentiel tres large, pluripotent, ces cellules, isolees chez la souris et identifiees sous le nom de musclederived stem cells (MDSC), peuvent se differencier en cellules du muscle squelettique, cellules osseuses et chondrocytaires, mais aussi en cellules neuronales, endotheliales, et hematopoietiques [1-4]. Nous avons demontre que les MDSC isolees de souris normales et injectees dans le muscle squelettique dystrophique de la souris mdx, un modele animal de la dystrophie musculaire de Duchenne, peuvent se differencier et regenerer des fibres musculaires exprimant la dystrophine [1, 5]. Mais l’indice de regeneration (IR), calcule sur la base du nombre de fibres musculaires exprimant la dystrophine, etait tres variable en fonction des differentes populations testees. Une telle heterogeneite dans les populations de cellules souches isolees du muscle squelettique a deja ete soulignee dans d’autres etudes [68]. Or, nous avons decouvert, au cours de notre evaluation de ces differentes populations de MDSC, que le caractere mâle ou femelle des cellules, rarement pris en compte dans nos etudes, etait un parametre susceptible d’interferer avec les resultats obtenus in vivo. Ainsi, la transplantation de MDSC issues de souris femelles aboutit a la regeneration du muscle squelettique dystrophique des souris mdx plus efficacement que ne le fait la transplantation de cellules similaires isolees chez les souris mâles (Figure 1) [9]. Cette difference etait tres significative : en effet, l’IR etait deux fois plus eleve avec les MDSC femelles qu’avec les MDSC mâles (n= 15, IR = 230 ± 52 pour les premieres, versus n=10, IR = 95 ± 20 pour les secondes, p = 0,035). Deux seulement des populations de MDSC mâles transplantees demontraient un IR s’approchant de 200. En comparaison, 60% des populations de MDSC femelles permettaient d’obtenir un IR superieur a l’IR moyen obtenu chez les mâles, et 40% un IR superieur a l’IR maximal observe lorsque les populations de MDSC mâles etaient greffees [9]. Encore plus interessant, cette superiorite de regeneration par des cellules femelles etait independante du sexe du receveur. Toutes les strategies que nous avons testees pour tenter de corriger le deficit de regeneration des MDSC mâles (differentes techniques d’isolement, pretraitement des cellules avec des hormones) ont echoue. L’analyse par microarrays des MDSC femelles et mâles a revele des variations dans l’expression d’un certain nombre de genes impliques dans