Des virus pour lutter contre le VIH (1998)

La decouverte des corecepteurs du VIH a donne lieu a une litterature scientifique abondante au cours des derniers mois et suscite de nouveaux espoirs therapeutiques. Trois articles recents viennent illustrer l'une des applications possibles de cette avancee dans les connaissances des etapes precoces de l'infection cellulaire par le VIH. L'entree du VIH dans les cellules depend de la presence du recepteur CD4 et d'au moins l'un des corecepteurs CCR5 ou CXCR4 (voir la revue de M. Alizon, Virologie 1997 ; 1 : 471-9). Cette propriete a ete utilisee aux depens du VIH, pour generer des virus cytolytiques ou des virus vecteurs ciblant specifiquement des cellules infectees par le VIH.\rT. Mebastion et al. [1] ont obtenu des pseudo-types viraux derives du virus de la rage portant au niveau de leur enveloppe les molecules CD4 et CXCR4. Pour cela des constructions permettant l'obtention de molecules chimeriques CD4 et CXCR4 possedant la queue cytoplasmique de la glycoproteine G du virus rabique ont ete realisees. Ces pseudo-types permettent d'infecter specifiquement et uniquement les cellules exprimant l'enveloppe du VIH a leur surface.\rSchnell et al. [2] ont obtenu des virus recombinants derives du virus de la stomatite vesiculaire dont le gene de la proteine G etait remplace par les genes des recepteurs CD4 et CXCR4 (VSVDG-CC4). Le virus obtenu est capable d'infecter uniquement des cellules au prealable infectees par le VIH et exprimant son enveloppe en surface. La production de virions VIH infectieux est alors reduite de 300 a 10 000 fois par rapport aux cultures temoins non surinfectees par le VSVDG-CC4.\rEndres et al. [3] ont prepare des vecteurs retroviraux derives du VIH en co-transfectant des cellules par trois plasmides codant respectivement pour un VIH deficient en enveloppe, la molecule CD4 et l'un des corecepteurs CCR5 ou CXCR4. Les pseudo-types obtenus ont un tropisme tres etroit car ceux contenant la molecule CXCR4 ne ciblent que les cellules infectees par des isolats de VIH T-tropiques et, a l'inverse, ceux contenant la molecule CCR5 ne ciblent que les cellules infectees par des isolats M-tropiques. L'efficacite de ces vecteurs est dependante de l'intensite d'expression des glycoproteines d'enveloppe du VIH a la surface des cellules cibles. Aucune transduction n'est observee avec des cellules non infectees par le VIH. Les pseudo-types ne contenant que la molecule CD4 sont inefficaces montrant l'importance des corecepteurs, aussi bien en termes d'efficacite que de specificite.\rLes vecteurs decrits offrent la possibilite de delivrer des genes directement et specifiquement dans tous types de cellules infectees par le VIH. Les molecules permettant au VIH d'acceder aux cellules cibles se retournent ainsi contre lui. L'approche est d'autant plus interessante que la fonction de liaison aux recepteurs et corecepteurs doit etre conservee pour la viabilite du VIH, ne tolerant pas ou que tres peu de mutations. Il est donc possible que le risque de selectionner des mutants d'echappement soit plus limite avec cette approche qu'avec la chimiotherapie antiretrovirale actuelle. Cette vision optimiste doit cependant etre ponderee. Un bon nombre d'etapes doivent encore etre franchies avant que de tels « medicaments » puissent etre appliques a l'homme.1. Mebatsion T, Finke S, Weiland F, Conzelmann KK.\rA CXCR4/CD4 pseudotype rhabdovirus that selectively infects HIV1 envelope-protein-expressing cells. Cell 1997 ; 90 : 841-7.2. Schnell MJ, Johnson JE, Buonocore L, Rose JK. Construction of a novel virus that targets HIV1 infected cells and controls HIV1 infection. Cell 1997 ; 90 : 849-57.3. Endres MJ, Jaffer S, Haggarty B, et al. Targeting of HIV- and SIV-infected cells by CD4-chemokine receptor pseudotypes. Science 1997 ; 278 : 1462-4.