Materiales basados en el metabolismo del hierro (2017)

La presente Tesis Doctoral se enmarca en el estudio de aspectos concretos del metabolismo de hierro, por una parte con un enfoque mas clasico, que pretende entender mejor la funcion de determinadas metaloproteinas de hierro y por otra parte, con un enfoque mas innovador, intentando recrear escenarios biologicos complejos compuestos de varias metaloproteinas donde poder estudiar las consecuencias patologicas que una disfuncion en alguna de ellas podria desencadenar.
Ademas, aprovechando el conocimiento generado, hemos llevado a cabo el desarrollo de nuevos materiales, que podriamos considerar bioinspirados en el metabolismo del hierro, con el objetivo de que puedan ser conceptualmente utiles para intervenir en dichos desajustes y actuar a nivel terapeutico en las patologias que de ello se derivan. En el primer capitulo de la Tesis, se exponen a modo de introduccion las principales caracteristicas de la maquinaria quimica que define el metabolismo y la homeostasis del hierro en los seres vivos, con especial hincapie en los tres pilares que conforman la estructura de la presente Tesis Doctoral: la ferritina, la lactoferrina y el metabolismo del hierro en bacterias.
En el segundo capitulo, se ponen de manifiesto las discrepancias sobre los mecanismos de actuacion del centro ferroxidasa de la ferritina, centrando la atencion en como la propia funcion de la ferritina viene regulada por la composicion de su capside proteica, concretamente en la relacion entre subunidades H y L, y se pretenden adelantar las implicaciones biologicas que una sintesis ?inadecuada? por parte de la celula a la hora de elegir esta combinacion de subunidades H y L para la formacion de una ferritina funcional podria tener, especialmente a nivel cerebral. En este marco, hemos pretendido ir mas alla de la controversia existente entre los diferentes mecanismos de actuacion del centro ferroxidasa de la ferritina y hemos querido poner de manifiesto, por primera vez, que la alta actividad ferroxidasa y baja capacidad de almacenamiento de hierro de las ferritinas ricas en subunidades H, tiene implicaciones biologicas en un contexto mas amplio que engloba a otras metaloproteinas de especial interes a nivel neurologico que participan en la homeostasis de metales, como cobre y cinc. Del conocimiento adquirido de los resultados anteriores, hemos disenado tambien una serie de materiales con actividad antimicrobiana bioinspirados en las proteinas presentes en la leche materna, donde la ferritina es predominantemente H y existen elevadas concentraciones de lactoferrina, proteina encargada de captar Fe(III) para privar a los microorganismo patogenos de este metal esencial para su proliferacion.
La existencia de este ?tandem? lactoferrina ? ferritina H en leche materna nos inspiro para llevar a cabo la preparacion de materiales formados por ambas proteinas que combinaran de manera sinergica las funciones de estas, es decir, un alto poder detoxificante de Fe(II), por parte de la ferritina H, y una rapida incorporacion del Fe(III) generado en la lactoferrina, actuando estos materiales como secuestradores de hierro en cualquiera de sus estados de oxidacion, llevando a cabo por tanto una accion antimicrobiana completa.
En paralelo hemos explorado una via en la que podamos entender como, al mismo tiempo que nuestro organismo priva del hierro a microorganismos infecciosos, existen ciertas bacterias probioticas beneficiosas capaces de captar hierro a expensas del ?host? donde proliferan. En particular hemos demostrado, usando el fenomeno de FRET, que la lactoferrina no solo no tiene accion bacteriostatica frente a estas bacterias beneficiosas, sino que ademas promueve su proliferacion actuando como donor de hierro, justo al contrario de como ocurre con los microorganismos patogenos. Por ultimo, y como fruto del estudio del metabolismo de hierro en bacterias probioticas, hemos podido constatar la presencia una molecula reductora emitida por estas bacterias capaz de reducir Fe(III) a Fe(II). Este poder de reduccion ha sido aplicado a otros iones metalicos y en particular hemos demostrado que estas bacterias probioticas son capaces de reducir Au(III) a Au(0) con la consiguiente formacion de nanoparticulas de Au que se quedan fijadas en el biofilm de la bacteria. Por otra parte, trabajos llevados a cabo en el grupo de investigacion en los que he participado, habian puesto de manifiesto que estas bacterias probioticas son capaces de incorporar en su superficie nanoparticulas de maghemita. Hemos prentendido combinar ambas propiedades de estas bacterias probioticas: poder de reduccion de Au(III) y capacidad de incorporar nanopartiulas de oxido de hierro en su membrana exterior, para generar bacterias vivas compuestas simultaneamente por nanoparticulas con propiedades opticas (debido a la presencia de nanoparticulas de Au) y magneticas (debido a la presencia de nanoparticulas de maghemita). Esto nos ha permitido crear el primer material vivo con propiedades magneto-opticas. 
Bibliografia: 1) Carmona F., Palacios, O., Galvez, N., Cuesta, R., Atrian, S., Capdevila, M., & Dominguez-Vera, J. M. (2013). Ferritin iron uptake and release in the presence of metals and metalloproteins: chemical implications in the brain. Coordination Chemistry Reviews, 257(19), 2752-2764.
2)Carmona F., Mendoza D., Kord S., Asperti M., Arosio P., Atrian S., Capdevila M., Dominguez-Vera J. M.. (2014). Apoferritin and copper-metallothionein: it takes two to tango. Submitted to Chemistry: A European Journal 3)Carmona F., Mendoza D., Megia-Ferna?ndez A., Santoyo-Gonzalez F., Dominguez-Vera J. M. (2013). A bioinspired hybrid silica?protein material with antimicrobial activity by iron uptake. Metallomics, 5, 193.
4)Carmona F., Mendoza D., Megia-Ferna?ndez A., Santoyo-Gonzalez F., Dominguez-Vera J. M. (2013). A bioinspired hybrid silica?protein material with antimicrobial activity by iron uptake. Metallomics, 5, 193.
5)Carmona F., Martin M., Galvez N., Dominguez-Vera J. M. (2014). Bioinspired magneto-optical bacteria. Submitted to Inorganic Chemistry.