Synthèse de composés anorexigènes, antidépresseurs et anticancéreux : Synthesis of anorexigenic, anti-depressive and anti-carcinogenic compounds (2013)

Au cours de ce travail, nous nous sommes interesses a la synthese de composes biologiquement actifs. Dans un premier temps, nous avons etudie la deshydratation des macrocarpals A et B en vue d’obtenir un acces semi-synthetique rapide au macrocarpal G qui possede des proprietes anorexigeniques.Dans un second temps, nous avons developpe une nouvelle synthese enantioselective du Levomilnacipran qui est un antidepresseur qui vient de recevoir son autorisation de mise sur le marche aux Etats-Unis et au Canada. Cette synthese de novo nous a permis d’obtenir le produit actif en neuf etapes avec un rendement global de 32 % et un exces enantiomerique conserve de 88 %. Nous avons ensuite mis au point une synthese enantioselective du 1,4-benzodioxane F17807. Cette synthese en quatre etapes repose sur une etape cle de SNAr du (S)-isopropylideneglycerol sur un fluorophenol. Cette etape permet d’introduire l’information chirale qui sera maintenue tout au long de la synthese puisque le produit final est isole avec un exces enantiomerique de 98 %.Nous avons egalement synthetise des analogues du derive d’epipodophyllotoxine, F14512. Ces stereoisomeres sont des impuretes qui peuvent apparaitre dans la formulation finale du principe actif. Pour finir, nous avons imagine de nouvelles formulations nanometriques du compose F14512 afin que celui-ci s’auto-assemble en micelle. Pour cela, quatre amphiphiles ont ete synthetises et les premiers tests montrent une internalisation preferentielle au niveau des tumeurs ou des cellules surexprimant le STP en fonction de leur fonctionnalisation.%%%%This thesis deals with the synthesis of biologically active compounds. In the first chapter, we developed a semi-synthetic process for the exo-dehydration of macrocarpals A and B to get access to macrocarpal G which is a drug known for its anorexigenic activity. The second chapter is dealing with the enantioselective synthesis of the anti-depressive drug Levomilnacipran which has recently been approved by the FDA. This de novo synthesis was performed in 9 steps with an overall yield of 32 % and with an enantiomeric excess of 88 % which was maintained throughout our synthesis. In the third chapter we worked on a novel route for the enantioselective synthesis of the antipsychotic drug F17807. Our four-step synthesis of the 1,4-benzodioxan unit relied, as the key step, on the SNAr reaction of optically active (S)-isopropylidenglycerol on a properly functionalized fluorophenol and subsequent transformations. F17807 was produced with an ee of 98%.The fourth chapter reports our investigations for the synthesis of three stereoisomers of F14512 which is a targeted epipodophyllotoxin-based anticancer drug.Finally, new nanometric formulations of F14512 were designed in the fifth chapter. Four different drug-containing amphiphilic compounds were synthesized, assembled into the corresponding micelles, and evaluated as delivery systems. Preliminary in vitro and in vivo results indicate that the nanomicelles are highly promising for the targeting of tumors as…