Protection contre les infections hétérologues par la souche vaccinale atténuée Bordetella pertussis BPZE1 (2012)

Les infections respiratoires font aujourd’hui encore partie des premieres causes de morbidite et mortalite a l’echelle planetaire. De nombreux pathogenes viraux ou bacteriens sont responsables de ces infections. Pour certaines d’entre elles aucun vaccin n’est disponible, comme c’est le cas du virus respiratoire syncytial, et pour d’autres les vaccins actuels souffrent d’importantes limitations. Ces limitations sont souvent liees a la variation antigenique et l’evolution constante des souches circulantes, comme dans le cas du virus de la grippe ou de Streptococcus pneumoniae. Pour d’autres, comme la coqueluche, le schema vaccinal actuel ne permet pas de suffisamment proteger la population la plus vulnerable, cad. les enfants en bas age. La majorite des vaccins actuels sont classiquement administres par voie parenterale. Or, la porte d’entree des pathogenes respiratoires est la muqueuse nasale. Des lors une immunisation intranasale semblerait plus indiquee. La vaccination intranasale presente l’avantage de cibler a la fois l’immunite locale et l’immunite systemique. D’autre part, elle ne fait pas appel a des procedures invasives et est facile a pratiquer.Dans cette optique, un nouveau vaccin vivant attenue contre la coqueluche a ete developpe dans le laboratoire d’accueil. Ce vaccin, appele BPZE1, consiste en une souche genetiquement attenuee de Bordetella pertussis, l’agent etiologique de la coqueluche. Les etudes precliniques ont montre l’efficacite de cette souche vaccinale apres une seule administration nasale. De plus, les premiers essais cliniques chez les adultes ont demontre l’innocuite et l’immunogenicite de cette souche. Au-dela de l’interet pour la vaccination contre la coqueluche, la souche BPZE1 presente aussi des proprietes anti-inflammatoires qui protegent contre l’asthme et contre la mortalite induite par le virus hautement pathogene de la grippe.Dans la premiere partie de ma these, nous nous sommes interesses a etudier la protection induite par BPZE1 contre des infections heterologues. D’abord, nous avons montre qu’une seule dose de BPZE1 protege contre une infection letale par Bordetella bronchiseptica, une bacterie appartenant au meme genre que la souche vaccinale. La protection se traduit par une reduction de l’inflammation pulmonaire mediee par les cellules T regulatrices, par une augmentation significative de survie des souris infectees et une diminution de la charge bacterienne. Ensuite, nous avons etudie la protection heterologue de BPZE1 contre une bacterie non apparentees, S. pneumoniae. Nous avons montre que l’administration intranasale de BPZE1 protege contre la mortalite induite par S. pneumoniae. Cette protection est dependante du facteur de differenciation myeloide 88 (MyD88). Dans la deuxieme partie de ma these, nous nous sommes interesses a combiner cet effet anti-inflammatoire, non specifique de BPZE1 avec l’induction d’une reponse immunitaire specifique contre un antigene heterologue. Ainsi, nous avons etudie la possibilite d’utiliser BPZE1 comme plateforme biotechnologique pour la presentation d’antigenes protecteurs heterologues afin de developper des vaccins nasaux multivalents. Trois differents modeles (virus d’influenza, virus respiratoire syncytial et S. pneumoniae) ont ete developpes en exprimant les antigenes les mieux conserves et les plus prometteurs dans la souche BPZE1. L’ensemble de ces travaux de recherche ont montre que BPZE1 est un candidat vaccinal prometteur pour exprimer des antigenes heterologues et proteger contre les infections respiratoires heterologues.