Vers un modèle animal du cancer de l'ovaire ? (2002)

Le cancer de l'ovaire reste globalement de mauvais pronostic car les progres therapeutiques sont limites. Il y a au moins deux raisons a cette situation : un diagnostic souvent tardif en l'absence de symptomatologie precoce d'une part, une mauvaise connaissance de la maladie du fait, entre autres, de l'absence d'un modele animal. La nature meme de la cellule a l'origine de ce cancer n'est pas clairement etablie dans la mesure ou l'hypothese classique de l'origine epitheliale n'explique pas la diversite histo-pathologique. Par ailleurs, l'absence de detection precoce ne facilite pas la mise en evidence d'un schema de progression de la lesion benigne vers le cancer au point que certains entretiennent meme l'hypothese d'une apparition de novo. C'est dire l'interet de disposer d'un modele animal pour etudier tous ces problemes, et l'importance du travail du groupe de Varmus [1] paru dans le premier numero de Cancer Cell [1, 2]. Orsulic et al. [1] ont en effet cree un modele murin de cancer de l'ovaire fonde sur des lesions genetiques definies. Une premiere originalite du systeme reside dans la creation de cellules ovariennes murines exprimant le recepteur aux retrovirus aviaires (TVA). Celles-ci, une fois reimplantees dans la souris, pourront etre ciblees successivement par des vecteurs retroviraux transportant les oncogenes etudies sans risquer la dissemination virale, les cellules de mammiferes ne produisant pas de particules infectieuses. Ces auteurs sont partis de deux souris transgeniques exprimant le gene TVA sous controle de deux promoteurs : l'un (beta-actine) est exprime dans tous les tissus de l'ovaire et l'autre (keratine 5) seulement dans l'epithelium de surface, le tissu presume a l'origine du cancer de l'ovaire. Malheureusement, ces deux promoteurs fonctionnent aussi dans d'autres tissus, ce qui interdit la simple utilisation de souris transgeniques exprimant TVA sous le controle de ces promoteurs pour cibler l'expression des oncogenes etudies. Les auteurs ont du alors recourir a une procedure complexe pour contourner cette difficulte. Pour simplifier, disons que les ovaires de ces souris ont ete preleves, les cellules mises en culture et transfectees ex vivo avec les vecteurs contenant les oncogenes a etudier avant d'etre reimplantees sous la peau, dans le peritoine ou dans la bourse de l'ovaire. Quant a l'elimination du gene p53, elle a ete faite par croisement des souris beta-actine-TVA ou keratine 5-TVA avec des souris p53-/-. Grâce a ce systeme, les auteurs ont pu etudier les effets, seuls ou en combinaison, de plusieurs alterations genetiques : la perte du gene suppresseur p53 et l'acquisition d'oncogenes actives c-myc, K-ras et Akt. Apres injection des cellules modifiees sous la peau de souris nude, celles-ci ont ete observees pendant 8 semaines et comptees positives si elles portaient une tumeur d'au moins 1 cm de diametre. Cette premiere serie d'experiences a abouti sans ambiguite a deux conclusions importantes. D'abord, la perte de p53 est un element indispensable. Dans un contexte p53 normal, meme la combinaison des trois oncogenes ne produit pas de tumeurs. Ensuite, deux oncogenes sont necessaires chez les souris p53-/-. Ces resultats etablissent clairement la necessite de trois alterations genetiques, dont au moins la perte de p53, pour aboutir systematiquement a une tumeur dans ce delai court de 8 semaines. Les cellules p53-/- porteuses d'un seul des trois oncogenes etudies ont cependant developpe des tumeurs avec une latence de 12 semaines a 6 mois, suggerant une situation de predisposition suivie d'une accumulation d'autres evenements au fil du temps. Le systeme d'Orsulic et al. [1] a permis de confirmer l'hypothese de l'origine epitheliale du cancer de l'ovaire. En effet, les memes resultats sont obtenus avec les cellules TVA sous controle du promoteur beta-actine qui s'exprime dans tous les tissus de l'ovaire et celui de la keratine 5 dont l'expression est limitee a la couche epitheliale externe. Afin de mieux se rapprocher de la situation in vivo, le meme type d'experience a ete realise en implantant les cellules sous la bourse de l'ovaire. Les tumeurs restent alors confinees a l'ovaire dans les deux premieres semaines mais commencent a metastaser aux organes intra- et retro-peritoneaux a partir de 4 semaines apres l'apparition de la tumeur primaire. Le syteme developpe par Orsulic et al. est techniquement sophistique mais flexible puisqu'il peut s'appliquer a priori a n'importe quelle combinaison d'oncogenes ou de genes suppresseurs. On serait d'ailleurs curieux de savoir ce qui se passerait dans un contexte BRCA 1 ou 2-/- qui se rapprocherait plus de la realite. On sait en effet que les mutations germinales de p53 (syndrome de Li-Fraumeni) ne predisposent pas specialement au cancer de l'ovaire [2]. Il reste que la necessite de l'inactivation de p53 dans ce systeme est un fait remarquable. Quoi qu'il en soit, ce travail represente un pas decisif vers le developpement d'un modele animal satisfaisant du cancer de l'ovaire qui faisait jusqu'a present cruellement defaut. 1. Orsulic S, et al. Induction of ovarian cancer by defined multiple genetic changes in a mouse model system. Cancer Cell 2002 ; 1 : 53-62. 2. Foulkes WD. Of mice and women. Cancer Cell 2002 ; 1 : 11-2.