Caracterización de las bases genético-moleculares y ambientales relacionadas con la variabilidad interindividual en la respuesta a antagonistas del tnf en pacientes con artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (2010)

El desarrollo de la biologia celular y molecular de las ultimas decadas ha permitido avanzar en el conocimiento de las bases biologicas de la artritis reumatoide (AR) y espondilitis anquilosante (EA), suponiendo un un cambio radical en el desarrollo de nuevas terapias. Independientemente de su eficacia, las terapias de que disponemos actualmente tienen una eficacia parcial y un elevado coste y no estan exentas de considerables efectos adversos, por lo que la identificacion de nuevas dianas o un mejor aprovechamiento terapeutico de los farmacos comercializados siguen siendo necesarios. Todas las enfermedades inflamatorias autoinmunes cronicas, como la AR y EA, son enfermedades poligenicas. Muchos de estos genes contienen polimorfismos de nucleotido simple (SNPs), algunos de los cuales son funcionalmente relevantes, ya que podrian jugar un papel importante en las manifestaciones fenotipicas de la enfermedad. Clinicamente, un caracter fenotipico, podria determinar diferentes respuestas a un mismo enfoque terapeutico. Esta heterogeneidad en la respuesta a farmacos es el resultado de factores individuales del paciente (geneticos y ambientales) y propios de la enfermedad. Por ello, es fundamental establecer la relacion entre la presencia de variantes alelicas de los polimorfismos en estos genes y la efectividad de estas terapias; analizando el posible papel como marcadores farmacogeneticos, de tal manera que pueda servir para predecir la respuesta individual a farmacos, a la prescripcion individualizada del tratamiento mas efectivo y, con ello, a mejorar la eficiencia del sistema sanitario. Para ello, hoy en dia disponemos de herramientas, como son la farmacogenetica y el seguimiento farmacoterapeutico (SFT) que pueden ayudarnos a identificar estos factores. En el presente trabajo de investigacion se evaluo la influencia de los polimorfismos en los genes TNFR1A, FcGR3A, TRAILR1 e IL-1, en la respuesta al tratamiento con farmacos anti-TNF en pacientes con AR y EA a los 3, 6 y 12 meses del inicio, asi como la influencia de posibles factores ambientales que pudieran contribuir a la respuesta terapeutica. De igual manera, se evaluo el impacto clinico del seguimiento farmacoterapeutico (SFT) a traves de la metodologia Dader, en la satisfaccion con la medicacion y adherencia al tratamiento, la calidad de vida de pacientes en tratamiento con anti-TNF, prevalencia de resultados negativos (RMN) por inefectividad e inseguridad de la farmacoterapia, evolucion de la AR y EA a traves de parametros bioquimicos y de actividad y la influencia de los polimorfismos en los genes TNFR1A, FcGR3A, TRAILR1 e IL-1 en la susceptibilidad a padecer ambas enfermedades. Infliximab fue el farmaco con menor numero de RNM totales y por paciente. A pesar que esto sugiere un mejor perfil de seguridad y efectividad del farmaco hay que considerar que adalimumab y etanercept se emplearon con frecuencia en casos refractarios al infliximab. El SFT llevado a cabo a traves de la metodologia Dader mejora la adherencia al tratamiento en farmacos anti-TNF de uso ambulatorio hasta alcanzar valores semejantes al tratamiento hospitalario del infliximab. El SFT mejora, en terminos generales, la satisfaccion con el tratamiento anti-TNF. No se observo relacion entre los genotipos estudiados y un riesgo incrementado a desarrollar AR o EA aunque una tendencia sugiere un papel protector del genotipo AA del rs767455 en el TNFR1A para el desarrollo de la AR. En cuanto al polimorfismo rs396991 en FCGR3A, el alelo V en pacientes con EA y el alelo F en AR se relacionan con mejor respuesta al infliximab. El alelo T del polimorfismo rs1143634 en el gen de la IL1B parece asociarse con mejor respuesta en pacientes con EA tratados con infliximab. La respuesta al tratamiento anti-TNF con infliximab en pacientes con AR y EA esta influenciada por el polimorfismo rs20575 en el gen TRAILR1. La identificacion de polimorfismos en genes relacionados con la apoptosis y la respuesta inmune podria ser util en el manejo clinico de los pacientes con AR y EA tratados con terapia biologica anti-TNF.