Vitamin D receptor activation modulates the allergic immune response (2011)

Vitamin D, auch bekannt als das „Sonnenschein-Vitamin“, ist ein pluripotentes, autokrin und parakrin wirkendes Hormon, das neben den klassischen Funktionen im Knochen und der Kalziumhomöostase, auch weitere biologische Prozesse beeinflussen kann. Das wachsenden Interesse an Vitamin D wird unter anderem durch neue Erkenntnisse zu den sogenannten nicht-klassischen, immunmodulatorischen Effekten von Calcitriol, der aktiven Form des Vitamin D, und die weltweit zunehmende, nahrungsbedingte Vitamin D-Insuffizienz verursacht. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass es einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Vitamin D-Defizienz und der steigenden Inzidenz von verschiedenen Autoimmun- und Krebserkrankungen sowie kardiovaskulären Erkrankungen gibt. Darüber hinaus ist eine wichtige modulatorische Funktion von Vitamin D im Hinblick auf die Entwicklung und Ausprägung von Asthma und anderen allergischen Erkrankungen deutlich erkennbar. Vitamin D und Vitamin D-Rezeptoren (VDR) haben in den letzten Jahren, aufgrund ihrer wichtigen Funktion im Immunsystem und der Homöostase der Haut, eine wichtige Stellung für therapeutische Ansätze erlangt. Jedoch können die therapeutisch wirksamen Dosen von Calcitriol, die für die Behandlung der meisten Erkrankungen erforderlich wären, toxische Nebenwirkungen, insbesondere Hyperkalzämie, verursachen. Die daraus resultierende Limitierung einer Therapie mit Calcitriol hat die Entwicklung selektiver Vitamin D-Analoga, die die therapeutisch entscheidenden Eigenschaften des natürlichen Liganden bei gleichzeitig verminderter hyperkalzämischer Aktivität besitzen, vorangetrieben. Diese Arbeit hatte das Ziel, den Einfluss eines neuen, niedrigkalzämischen VDR-Agonisten auf die allergische Immunantwort in vitro und in vivo zu untersuchen. Wie bereits für Calcitriol gezeigt wurde, führte auch der niedrigkalzämische VDR-Agonist zu einer Hemmung der IgE-Immunantwort in humanen peripheren B-Zellen. Des Weiteren waren auch die Isotypen IgG und, in geringerem Ausmaß, IgA beeinflusst. Als Mechanismen, die zur Abnahme in der IgE-Produktion führten, konnten eine Verminderung der Anzahl Immunglobulin-sezernierender Zellen sowie eine verringerte Genexpression der aktivierungsinduzierten Cytidin-Deaminase (AID) nachgewiesen werden. Weitere Analysen ergaben, dass der VDR-Agonist in vivo gut verträglich ist und auch hier die humorale IgE-Immunantwort durch therapeutische Applikation in einem Typ I-Allergie Mausmodell inhibierte. Darüber hinaus führte die therapeutische Anwendung des VDR-Agonisten in einem allergischen Hautentzündungsmodell der Maus zu einer signifikanten Verbesserung der Ekzemausprägung. Dabei könnten der beobachtete Anstieg von Foxp3+-Zellen in der Haut sowie die verstärkte Genexpression von Hautbarriere-Genen, beides wichtige Parameter in der Pathogenese der atopischen Dermatitis, zur Verbesserung des Hautbildes beigetragen haben. Zusammenfassend zeigen die hier dargestellten Ergebnisse, dass die Aktivierung des VDRs durch niedrigkalzämische VDR-Agonisten die humorale Immunantwort, einschließlich IgE, in vitro und in vivo reguliert. Die VDR-Aktivierung könnte darüber hinaus, durch Modulation spezifischer Immunantworten und der positiven Wirkung auf die Barrierefunktion der Haut, auch von Vorteil für die Behandlung allergisch bedingter Hauterkrankungen wie der atopischen Dermatitis sein. Somit stellen niedrigkalzämische VDR-Agonisten einen vielversprechenden Ansatz für neue immunmodulatorische Therapien dar.