Indirect Modulation of Dopamine D2 Receptors as Potential Pharmacotherapy for Schizophrenia: II. Glutamate (Ant)Agonists (2000)

AbstractOBJECTIVE:To summarize the published preclinical and clinical data that suggest the possible use of glutamate receptor agonists or antagonists as novel antipsychotic agents.DATA SOURCES:Primary and review articles were identified by MEDLINE search (from 1966 to December 1999) and through secondary sources.STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION:All of the articles identified from the data sources were evaluated and all information deemed relevant was included.DATA SYNTHESIS:The standard antipsychotic drugs, whose clinical activity correlates with affinity for dopamine D2 receptors, alleviate some of the positive symptoms of schizophrenia, but have limited impact on negative symptoms. Several lines of evidence implicate glutamate-receptor system dysfunction(s) in schizophrenia, either as causative or contributory factors. In addition, several standard antipsychotic drugs modulate glutamate or glutamate receptor activity, suggesting an alternative view of their mechanism of antipsychotic action. Preliminary studies have shown that drugs which modulate glutamate brain concentrations have positive effects in animal models of schizophrenia.CONCLUSIONS:A role for glutamate in the pathogenesis or pharmacotherapy of schizophrenia is suggested from anatomic (interactions between glutamatergic and dopaminergic systems in relevant brain regions), physiologic (implication of glutamate-receptor dysfunction), and pharmacologic (modulation of glutamate or glutamate receptors) evidence. Therefore, compounds that function at glutamate receptors might represent a novel approach to the treatment of the disease or to the amelioration of symptoms, either as monotherapy or as an adjunct to dopamine D2 receptor antagonists. ResumenOBJETIVO:Continuar con la visión general sobre posibles tratamientos farmacológicos novedosos con antipsicóticos cuyo mecanismo de acción se basa en la modulación indirecta de los receptores de dopamina D2 o en el funcionamiento de neurotransmisores. Específicamente, en este segundo artículo, se resumen los datos clínicos y preclínicos publicados que sugieren la posible utilidad de agonistas o antagonistas de receptores de glutamato como agentes antipsicóticos novedosos.FUENTES DE INFORMACIÓN:Se identificaron artículos primarios y de revisión utilizando el sistema MEDLINE para el período entre 1966 a 1999. También se identificaron artículos mediante fuentes secundarias.SELECCIÓN Y EXTRACCIÓN DE LA INFORMACIÓN:Se evaluaron todos los artículos identificados de las fuentes de información. Se incluyó en esta revisión toda la información relevante para los autores.SÍNTESIS:Los antipsicóticos tradicionales o usuales, cuya actividad clínica correlaciona con su afinidad por los receptores de dopamina D2, alivian algunos de los síntomas positivos de la esquizofrenia, sin embargo, tienen un impacto limitado en los síntomas negativos. Existe evidencia que implica una disfunción o disfunciones en el sistema glutamato-receptor en la esquizofrenia, bien sea como factor causante o contributorio. Además, varios antipsicóticos tradicionales modulan glutamato o la actividad del receptor de glutamato. Esto último sugiere una visión alterna al mecanismo de acción antipsicótica. Estudios preliminares han demostrado que las drogas que modulan los niveles de glutamato en el cerebro poseen efectos positivos en la esquizofrenia en modelos de animales.CONCLUSIONES:La función del glutamato en la patogénesis o farmacoterapia de la esquizofrenia surge de evidencia anatómica (interacciones entre sistemas glutamatérgicos y dopaminérgicos en regiones relevantes del cerebro), fisiológica (implicaciones de disfunción en el sistema glutamato-receptor), y farmacológica (modulación de glutamato o receptores de glutamato). Por lo tanto, aquellos compuestos que actúan en los receptores de glutamato podrían representar un tratamiento novedoso de la enfermedad o del alivio de síntomas bien sea como monoterapia o como terapia adjunta a los antagonistas de receptores de dopamina D2. RésuméOBJECTIF:Poursuivre notre revue de la pharmacothérapie des nouveaux antipsychotiques basée sur la modulation indirecte des récepteurs dopaminergiques D2 ou le fonctionnement du neurotransmetteur. Notre objectif spécifique est de résumer les données pré-cliniques et cliniques qui justifient l'utilisation des agonistes ou antagonistes du récepteur au glutamate en tant que nouvel agent antipsychotique.REVUE DE LITTÉRATURE:La littérature primaire et les articles de revue furent identifiés par une recherche informatisée sur MEDLINEcouvrant la période de 1966 à 1999 ainsi que par les sources secondaires.SÉLECTION DES ÉTUDES ET DE L'INFORMATION:Tous les articles identifiés furent évalués et toute information pertinente fut inclue.RÉSUMÉ:Les médicaments antipsychotiques dont les activités cliniques corrèlent avec leur affinité pour le récepteur dopaminergique D2 permettent de soulager les symptômes positifs de la schizophrénie, mais ont des effets limités sur les symptômes négatifs. Une dysfonction du récepteur au glutamate chez les schizophrènes a été proposée soit comme agent causal, ou soit comme agent contribuant à la schizophrénie. Plusieurs antipsychotiques classiques modulent le glutamate ou l'activité de son récepteur, suggérant un nouveau mécanisme d'action. Les études préliminaires montrent que les médicaments modulant le niveau de glutamate cérébral ont des effets positifs auprès des modéles animaux de la schizophrénie.CONCLUSIONS:Le rôle du glutamate dans la pathogénèse ou la pharmacothérapie de la schizophrénie a été proposé à partir des données anatomiques (interaction entre les systèmes impliquant le glutamate et la dopamine dans certaines parties du cerveau), physiologiques (implication d'une dysfonction du complexe glutamate et récepteur), et pharmacologiques (modulation du glutamate ou de ces récepteurs). Ainsi des substances qui affectent le récepteur du glutamate peuvent présenter une nouvelle approche dans le traitement de la schizophrénie ou dans l'amélioration des symptômes, soit en monothérapie, ou encore soit en thérapie adjuvante aux antagonistes dopaminergiques D2 classiques.