Twist au cœur de la métastase (2004)

Auteur(s) : Philippe Jeanteur Un recent Point sur du Bulletin du Cancer [1] a presente de facon tres claire les differents modeles theoriques du caractere metastatique des tumeurs primitives et souligne l’apport de la genomique fonctionnelle dans l’approche experimentale de ce processus dans les travaux du groupe de Ramaswany et Golub [2]. Ceux-ci mettaient en evidence une signature moleculaire metastatique au travers d’un panel de genes sur ou sous-exprimes dans les metastases mais sans pour autant leur assigner un role causal dans les differentes etapes du processus metastatique. Dans un travail tout recent d’une remarquable clarte, le groupe de Weinberg (incluant Ramaswany) franchit maintenant un pas tres important dans cette direction par une dissection fine de ces differentes etapes d’ou il ressort une role majeur pour un gene particulier, le facteur de transcription Twist implique dans la morphogenese [3]. Ces auteurs ont utilise un modele animal idealement adapte puisqu’il consiste en un panel de lignees isogeniques de tumeurs mammaires de souris, chacune capable d’aboutir a un stade caracteristique du processus metastatique lorsqu’elles sont greffees dans les glandes mammaires. Chacune des quatre lignees utilisees derive d’une tumeur spontanee unique apparue chez une souris Balb/c sauvage : 1) la premiere (67NR) represente la tumeur primaire sans aucun caractere metastatique ; 2) la deuxieme (168FARN) ne peut produire que des micrometastases ganglionnaires et s’arrete donc avant l’etape d’extravasation ; 3) la troisieme (4T07) peut disseminer jusqu’au poumon mais sans y produire de nodules metastatiques faute de pouvoir y manifester un potentiel clonogenique ; 4) seule la quatrieme (4T1) est capable de franchir toutes les etapes et donc de produire des nodules metastatiques. Les auteurs ont alors etabli les profils d’expression (transcriptomes) de ces quatre lignees, non pas en culture in vitro, mais apres les avoir greffees dans la glande mammaire afin de les etudier dans leur contexte physiologique. Toute cette etude est fondee sur l’hypothese que les proprietes metastatiques de chacune de ces lignees resultent de l’alteration de l’expression d’un groupe specifique de genes. Ainsi les modifications dans les genes impliques dans l’etape la plus precoce d’intravasion (groupe de genes X) seront presentes dans les cellules 168FARN, 4T07 et 4T1, celles correspondant a l’extravasion dans 4T07 et 4T1 (groupe de genes Y) et celles manifestant le plein potentiel metastatique seulement dans 4T1 (groupe de genes Z). Parmi ces differents genes, le facteur de transcription Twist parait particulierement interessant pour les raisons suivantes : 1) le messager et la proteine Twist sont fortement surexprimes dans les cellules 168FARN, 4T07 et 4T1 mais ni dans les cellules primaires 67NR, ni dans des cellules mammaires ou meme immortalisees ; 2) Twist est un regulateur de la morphogenese embryonnaire ou il joue un role majeur dans l’induction des mouvements cellulaires et la reorganisation tissulaire qui sont des phenomenes determinants du processus metastatique. L’implication de Twist dans ce processus a ete testee directement en bloquant son expression par des siARN dans les cellules 4T1. Ces cellules ont effectivement perdu leur aptitude a generer des metastases alors qu’elles ont conserve tout leur potentiel a proliferer ainsi qu’a former des tumeurs primaires, d’ou la conclusion que l’expression continue de Twist est essentielle pour l’execution correcte du programme metastatique. L’effet de Twist semble se situer au debut de ce processus, a l’etape d’intravasation, puisque son inhibition dans les cellules 4T1par siARN ne permet plus leur presence continue dans le sang. Conformement a son role connu dans le developpement chez la drosophile, Twist induit la transition epithelio-mesenchymateuse et la motilite cellulaire, ce que confirme la disparition de la cadherine E et des catenines α, β et γ qui en sont les marqueurs moleculaires. Le messager Twist est surexprime dans plusieurs lignees de tumeurs invasives et metastatiques mais il est absent dans des lignees non metastatiques, de meme que dans le tissu mammaire sain. Sa surexpression semble preferentiellement associee aux carcinomes lobulaires invasifs ou elle est observee dans 70 % des cas. Quelle que soit la remarquable qualite de ce travail, il reste cependant encore un long chemin avant que cette observation puisse trouver une application clinique en termes de marqueur pronostique fiable. Il faudra pour cela evaluer non seulement la quantite de messager mais celle de la proteine et s’assurer aussi de sa localisation cellulaire, ce qui bute sur l’absence a ce jour d’anticorps utilisables a cette fin sur des echantillons humains. References 1. Raguenez G, Blanc E, Benard J. Potentiel metastatique, caractere generique de la tumeur primitive ? Bull Cancer 2004 ; 91 : 129-32. 2. Ramaswany S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. A molecular signature of metastasis in primary solid tumors. Nature Gen 2003 ; 33 : 49-54. 3. Yang J, et al. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis. Cell 2004 ; 117 : 927-39.