New and Emerging Therapies for Sepsis (2002)

AbstractOBJECTIVE:To review the recent advances related to the pathophysiology of sepsis and the rationale for recombinant human-activated protein C (drotrecogin alfa) and other antisepsis agents currently in Phase III trials.DATA SOURCES:A MEDLINE (1990–December 2001) search was performed to identify pertinent literature on the pathophysiology of sepsis and treatment strategies. The search was supplemented with AdisInsight (Adis International) using the search terms sepsis, severe sepsis, or septic shock combined with agents in Phase II or higher clinical development. Abstracts presented at infectious diseases and critical care meetings were also reviewed.STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION:Clinical efficacy studies were selected for drotrecogin alfa and other Phase III investigational agents.DATA SYNTHESIS:Our current understanding of the pathophysiology of sepsis underscores the contribution of increased coagulation and diminished fibrinolytic activity working in conjunction with an excessive and dysregulated inflammatory response. The loss of homeostatic balance among these systems results in a systemic inflammatory response with generalized coagulopathy, microvascular thrombosis, and, ultimately, acute organ failure and death. As a result of these advances, several compounds are now in various phases of development. A recombinant human form of endogenous activated protein C (drotrecogin alfa) was recently approved by the Food and Drug Administration for severe sepsis in adults who have a high risk of death. It possesses anticoagulant, profibrinolytic, and antiinflammatory properties. Other compounds currently in Phase III trials include tissue-factor pathway inhibitor, tumor-necrosis factor antibody fragment, platelet-activating factor acetylhydrolase, antithrombin III, and pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene.CONCLUSIONS:With the recent approval of drotrecogin alfa, there is renewed optimism that we can effectively reduce sepsis-associated mortality. ResumenOBJETIVO:Repasar los avances más recientes relacionados con la patofisiología de sepsis y el fundamento para el uso de la proteína recombinada humana activada C (alfa drotrecogina) y otros fármacos contra la sepsis que actualmente se encuentran en estudios clínicos fase III.FUENTES DE INFORMACIÓN:Se realizó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE para identificar literatura relacionada con el tema de patofisiología de sepsis y estrategias de tratamiento. Se suplementó la búsqueda utilizando AdisInsight (Adis International) con los siguientes términos de búsqueda: sepsis, sepsis severa, o choque séptico en combinación con fármacos en desarrollo clínico fase II o mayor. También se revisaron extractos de trabajos presentados en congresos de enfermedades infecciosas y cuidado crítico.SELECCIÓN DE FUENTES DE INFORMACIÓN Y MÉTODO DE EXTRACCIÓN DE INFORMACIÓN:Se seleccionaron estudios de eficacia clínica donde se uso alfa drotrecogina y otros fármacos bajo investigación en fase III.SÍNTESIS:Nuestro conocimiento actual sobre la patofisiología de sepsis resalta la contribución del aumento en coagulación y baja actividad fibrinolítica trabajando en conjunto con una respuesta inflamatoria excesiva e irregular. La pérdida de balance homeostático entre estos sistemas resulta en una respuesta inflamatoria sistémica que lleva a coagulopatía generalizada, trombosis microvascular y, eventualmente, a fallo agudo de órgano y muerte. Como resultado de este conocimiento, varios compuestos se encuentran en diferentes etapas de desarrollo. Una forma humana recombinada de la proteína C endógena activada (alfa drotrecogina) se encuentra actualmente bajo evaluación por la FDA. Esta posee propiedades anticoagulantes, profibrinolíticas, y antiinflamatorias y ha demostrado reducir significativamente la mortalidad asociada con la condición de sepsis. Otros compuestos bajo investigación en fase III incluyen el inhibidor de la vía del factor de tejido, el fragmento de anticuerpo del factor de necrosis tumoral, la acetilhidrolasa del factor activador de plaqueta, antitrombina III, y la hemoglobina polioxietilena piridoxilada.CONCLUSIONES:Existe un optimismo renovado de que pronto tendremos 1 o más fármacos que reducirán de manera efectiva la mortalidad asociada con la condición de sepsis. RésuméOBJECTIF:Discuter des développements récents concernant la pathophysiologie de la condition septique et de la rationnel derrière l'utilisation de la protéine C recombinante humaine activée (drotrecogin alfa) et d'autres agents présentement en études de phase III.REVUE DE LITTÉRATURE:Une recherche MEDLINE fut effectuée dans le but d'identifier la littérature pertinente sur la pathophysiologie de la condition septique et les alternatives de traitement. Une recherche fut aussi effectuée dans AdisInsight (Adis International) en utilisant les mots clés condition septique, condition septique sévère, et choc septique combinés avec des agents de phase II ou des développements cliniques plus avancés. Des résumés présentés à des réunions sur les maladies infectieuses et sur les soins intensifs furent aussi examinés.SÉLECTION DE l'INFORMATION ET DES ÉTUDES:Les études cliniques d'efficacité portant sur le drotrecogin alfa et autres agents de phase III furent sélectionnées.RÉSUMÉ:Notre compréhension actuelle de la pathophysiologie de la condition septique inclue la contribution d'une coagulation augmentée associée à une activité fibrinolytique diminuée en association avec une réponse inflammatoire exagérée et hors de contrôle. La perte de la balance homéostatique dans ces systèmes se traduit par une réponse inflammatoire systémique accompagnée d'une coagulopathie généralisée, de thromboses microvasculaires et, ultimement, d'une défaillance aigue des organes et de la mort. À cause de notre compréhension de la condition septique, plusieurs produits sont présentement en développement. Une forme recombinante humaine de la protéine C endogène activée (drotrecogin alfa) est actuellement sous revision par la FDA. Cette molécule possède des propriétés anticoagulante, profibrinolytique, et anti-inflammatoire et a démontré pouvoir réduire de manière significative la mortalité associée à une condition septique sévère. d'autres produits comme les inhibiteurs du cheminement du facteur tissulaire, le fragment d'anticorps du facteur de nécrose tumorale, le facteur d'activation plaquettaire acetylhydrolase, l'antithrombine III, et l'hémoglobine polyoxyéthylène pyridoxylée sont présentement en études de phase III.CONCLUSIONS:Nous sommes présentement optimistes quant à l'apparition prochaine d'l ou de plusieurs agents pouvant réduire efficacement la mortalité associée à la condition septique.