Correlation Between Daily Fluctuations of Carbamazepine Serum Levels and Intermittent Side Effects (1980)

Summary: In our clinic intermittent side effects–particularly diplopia, drowsiness, and headache–were often seen during the use of carbamazepine. It was remarkable that the complaints were not mentioned spontaneously but had to be asked for very specially in order to track them. They did not correlate with the serum concentrations determined in blood samples taken in the morning. In 43 patients suffering from intermittent side effects and using carbamazepine in combination with one or more anticonvulsants, blood samples were taken and analysed every 2 hr from 8 a.m. to 6 p.m. There appeared to be rather rapid resorption: Each patient showed a more or less prominent increase in the serum level 2 hr after carbamazepine intake. In the course of the afternoon, a maximum was often reached that was attended by side effects. The fluctuations were rather large: The average minimal serum concentration was 5.0 mg/liter, (SD ± 1.4 mg/liter), the average maximal concentration 10.0 mg/liter (SD ± 1.6 mg/liter). Fluctuation from the average was 68.5% (SD ± 21.2%). We also examined 19 patients on monotherapy of carbamazepine. In this group, fluctuations were less: The average minimal concentration was 5.5 mg/liter, (SD ± 1.0 mg/liter), the average maximal concentration 7.8 mg/liter (SD ± 1.6 mg/ liter). Fluctuation from the average was 34.5% (SD ± 10.9%). In both groups the drug was administered three times a day in equal doses at 8 a.m., 12.30 p.m., and 8 p.m. After changing the scheme of intake in such a way that the serum levels did not exceed 8 mg/liter, the side effects disappeared. As a rule, the 12.30 p.m. dose was diminished. None of the patients showed an increase of seizure frequency after this change. RÉSUMÉ Nous avons sou vent observé dans notre clinique, des effets secondaires àĽusage de la carbamazépine, principalement sous la forme de diplopie, de somnolence et de maux de tête, qui surviennent de façon intermittente. Ces effets ne sont ďailleurs pas mentionnés spontanément par les malades et doivent être recherchés. De plus ils ne sont pas en relation avec la concentration sérique déterminee par un prélèvement sanguin du matin. Chez 43 malades présentant de tels effets et utilisant la carbamazépine en combinaison avec un ou plusieurs autres anti‐convulsivants, nous avons effectués les dosages sur des prélèvements effectués toutes les 2 heures de 8 heures à 18 heures. II est apparu une assez grande rapidité de résorption, chaque patient montrant une augmentation plus ou moins importante du taux sérique de carbamazépine deux heures après la prise du médicament. Dans le courant de Ľaprès‐midi on observait souvent un maximum qui correspondait aux effets secondaires. Les fluctuations étaient assez importantes: la concentration moyenne minimum étant de 50 mg/litre (SD ± 1.4 mg/litre) et la concentration moyenne maximum de 10.0 mg/litre (SD ± 1.6 mg/litre). Les fluctuations par rapport à la moyenne étaient de 68.5% (SD ± 21.2%). Nous avons également examiné 19 patients en monothérapie avec la carbamazépine. Dans ce groupe les fluctuations étaient moindres: la concentration moyenne minimum était de 5.5 mg/litre (SD ± 1.0 mg/litre) et la concentration moyenne maximum de 7.8 mg/litre (SD ± 1.6 mg/litre). Les fluctuations par rapport à la moyenne étaient de 34.5% (SD ± 10.9). Dans les deux groupes le produit étant administré 3 fois par jour, à doses égales (8 heures, 12 heures 30 et 20 heures). II a suffi de changer la répartition des prises du médicament de façon à ce que les taux sériques n'excèdent pas 8 mg/litre pour que les effets secondaires disparaissent. En règie générate la dose de la prise de 12 heures 30 a du être diminuée. Aucun patient n'a montré une augmentation de la fréquence de ses crises après pareille modification. RESUMEN Con el uso de carbamazepina, se observaron en nuestra Clínica efectos secundarios intermitentes, sobre todo diplopia, somnolencia y cefalea. Fue notable que las quejas no fueron mencionadas de modo espontáneo y hubieron de ser descubiertas preguntando por ellas. Los efectos secundarios no se correlacionaron con concentraciones séricas determinadas en muestras de sangre tomadas por la mañana. Se tomaron y analizaron muestras de sangre en 43 pacientes con efectos secundarios intermitentes y que tomaban carbamazepina en combinación con uno o más fármacos anticomiciales. Las muestras se obtuvieron durante el día, a intervalos de 2 horas, comenzando a las 8 de la mañana y terminando a las 6 de la tarde. Se observó una rápida absorción: cada paciente mostró un pico, más o menos prominente, en el nivel sérico 2 horas después de la ingesta de carbamazepina. En el curso de la tarde, a menudo se alcanzó un máximo que se acompañó de efectos secundarios. Las fluctuaciones fueron bastante amplias siendo la concentración sérica mínima promedio de 5.0 mg/litro (DS 1.4 mg/litro) y la concentración máxima promedio de 10.0 mg/litro (DS 1.6 mg/litro). Las fluctuaciones con respecto al promedio fueron 68.5% (DS 21.2%). También examinamos 19 pacientes en monoterapia con carbamazepina. En este grupo, las fluctuaciones fueron menores: la concentración mínima promedio fue 5.5 mg/litro (DS 1.0 mg/litro) y la concentración máxima promedio 7.8 mg/litro (DS 1.6 mg/litro). Las fluctuaciones con respecto al promedio fueron 34.5% (DS 10.9%). En ambos grupos se administró el fármaco 3 veces al día en dosis iguales a las 8 de la mañana, las 12 y media y las 8 de la tarde. Después de cambiar el programa de la ingesta, de tal manera que los niveles séricos no excediesen nunca de 8 mg/litro, los efectos secundarios desaparecieron. En términos generales, la dosis de las 12 y media fue disminuída. Ninguno de los pacientes mostró un aumento en la frecuencia de las crisis después del cambio. ZUSAMMENFASSUNG In unserer Ambulanz werden intermittierend Nebenwirkungen, besonders Doppelbilder, Müdigkeit und Kopfschmerzen unter Carbamazepin beobachtet. Es war bemerkenswert, daß die Beschwerden nicht spontan erwähnt sondern nur auf gezielte Nachfrage bekannt wurden. Sie korrelieren nicht mit den Serumkonzentrationen des morgens entnommenen Blutes. Von 43 Patienten, die intermittierende Nebenwirkungen unter Carbamazepin in Kombination mit einem oder mehreren Antikonvulsiva zeigten, wurde Blut während des Tages alle 2 Stunden von 8.00 Uhr morgens bis 6.00 Uhr abends entnommen und analysiert. Das Medikament wurde ziemlich rasch resorbiert: Jeder Patient zeigte einen mehr oder weniger deut‐lichen Anstieg des Serumspiegels 2 Stunden anch der Carbamazepin‐Einnahme. Im Laufe des Nachmittages wurde oft ein Maximum erreicht, unter dem Nebenwirkungen auftraten. Die Fluktuationen waren ziemlich groß: die durchschnittliche minimale Serum‐konzentration lag bei 5 mg/liter (SD ± 1.4 mg/liter), die durchschnittliche maximale Konzentration bei 10.0 mg/liter (SD ± 1.6 mg/liter). Die Fluktuationen um den Durchschnittswert betrugen 68.5% (SD ± 21.2%). Wir untersuchten auch 19 Patienten unter Carbamazepin‐Monotherapie. In dieser Gruppe bestanden ge‐ringere Fluktuationen, die durchschnittliche Minimal‐konzentration betrug 5.5 mg/liter (SD ± 1.0 mg/liter), die durchschnittliche maximale Konzentration 7.8 mg/ liter (SD ± 1.6 mg/liter). Die Fluktuationen um den Mittelwert betrugen 34.5% (SD ± 10.9%). In beiden Gruppen wurde das Medikament 3mal täglich in gleichen Dosen um 8, 12.30 Uhr und 20.00 Uhr verabfolgt. Nachdem das Einnahmeschema so verandert wurde, daß der Serumspiegel 8 mg/liter nicht über‐stieg, verschwanden die Nebenwirkungen. In der Regel wurde die Mittagsdosis vermindert. Reiner der Patienten zeigte eine Erhöhung der Anfallsfrequenz nach dieser Veränderung.