Arrêté du 13 novembre 2006 fixant le contenu, le format et les modalités de présentation à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé du dossier de demande d'autorisation de recherche biomédicale portant sur un tissu ou un organe d'origine humaine ou animale

Préalablement au dépôt du dossier d'une demande d'autorisation de recherche biomédicale portant sur un tissu ou un organe d'origine humaine ou animale, le promoteur obtient un numéro d'enregistrement de la recherche sur le site internet de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Ce numéro identifie chaque recherche biomédicale réalisée en France.

Le promoteur adresse le dossier de demande d'autorisation de recherche biomédicale, par voie électronique ou par courrier, à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

Le dossier de demande d'autorisation d'une recherche biomédicale portant sur un tissu ou un organe se compose des quatre parties suivantes : 
I.-Un dossier administratif contenant les informations suivantes 
1° Un courrier de demande d'autorisation, daté et signé, disponible en version électronique sur le site internet de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou en version papier, sur demande auprès de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, comprenant notamment, si le tissu est préparé selon un procédé autorisé en France, son numéro d'autorisation et sa dénomination ; 
2° Le formulaire de demande d'autorisation, daté et signé, disponible en version électronique sur le site internet de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou en version papier, sur demande auprès de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; 
3° Le cas échéant, la liste des autorités compétentes des Etats membres de la Communauté européenne auxquelles la demande a été soumise et une copie de leurs décisions finales, si elles sont disponibles ; 
4° Si le demandeur n'est pas le promoteur, l'autorisation écrite lui permettant d'agir pour le compte du promoteur ; 
5° Une copie des autorisations requises, en application des dispositions du code de la santé publique : 
a) Pour la mise en place de la recherche ; 
b) Pour la réalisation du prélèvement et de la greffe de l'organe et du tissu ; 
c) Pour l'établissement exerçant les activités de préparation, conservation ou transformation du tissu ; 
d) Le cas échéant, pour l'importation du tissu ; 
6° Une copie de tout avis scientifique rendu au promoteur, sur le produit ou sur la recherche, par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou par toute autorité compétente d'un Etat membre de la Communauté européenne ; 
7° En cas de soumission de données relatives à un tissu préparé selon un procédé appartenant à un tiers, en application du 3° de l'article 4 du présent arrêté, l'autorisation délivrée par ce dernier au promoteur pour communiquer ces données. 
II.-Un dossier sur la recherche biomédicale contenant les informations suivantes 
1° Le protocole de la recherche, tel que défini à l'article R. 1123-20 du code de la santé publique, daté et comportant un numéro de version. 
2° Le résumé du protocole de la recherche. 
3° La brochure pour l'investigateur. 
4° Si la brochure pour l'investigateur appartient à un tiers, l'autorisation du tiers délivrée au promoteur pour l'utiliser. 
5° La copie de l'attestation d'assurance telle que prévue à l'article R. 1121-10 du code de la santé publique. 
6° Le cas échéant, l'avis d'un comité scientifique consulté par le promoteur. 
III.-Un dossier technique relatif aux produits utilisés dans le cadre de la recherche 
1° Pour chaque tissu ou organe sur lequel porte la recherche, le promoteur transmet un dossier technique. 
Ce dossier, dont le format est décrit en annexe 1 du présent arrêté, comporte trois parties composées d'une synthèse de toutes les informations disponibles sur le tissu ou l'organe relatives : 
a) A la qualité du tissu ou de l'organe ; 
b) Aux données non cliniques obtenues et sur lesquelles est basée la conception de l'étude en termes d'efficacité et de toxicité ; 
c) Le cas échéant, aux données cliniques obtenues à partir des recherches biomédicales préalablement menées avec le tissu ou l'organe préparé selon le même procédé ou à partir des informations liées à leur utilisation en thérapeutique. 
Ce dossier comprend également une analyse critique, au regard de l'évaluation des bénéfices et des risques de la recherche, des données non cliniques et, le cas échéant, cliniques relatives au tissu ou à l'organe. 
Le promoteur peut faire référence aux données non cliniques et cliniques présentées dans la brochure pour l'investigateur, lorsque celles-ci sont suffisamment détaillées pour permettre une appréciation précise de la sécurité d'emploi du tissu et ou de l'organe sur lequel porte la recherche biomédicale. 
Le promoteur précise, le cas échéant, que les études servant de base aux données cliniques présentées dans le dossier technique du tissu ou de l'organe ont été menées conformément aux recommandations de bonnes pratiques mentionnées à l'article L. 1121-3 du code de la santé publique. 
Le promoteur tient à la disposition de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, à sa demande, les données complètes des études référencées dans le dossier technique, sauf exception dûment justifiée. 
2° Si la recherche portant sur le tissu ou l'organe prévoit d'utiliser ou d'étudier d'autres produits, il appartient au demandeur de fournir la documentation adaptée relative à ces produits, telle que définie dans les arrêtés relatifs à la demande d'autorisation de recherche biomédicale soumise à l'autorité compétente portant sur de tels produits, permettant à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé d'apprécier la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche conformément aux dispositions de l'article R. 1123-29 du code de la santé publique. 
IV.-La copie de l'avis final du comité de protection des personnes mentionné à l'article L. 1121-4 du code de la santé publique, s'il est disponible.



Par dérogation au III de l'article 3 du présent arrêté et sans préjudice des dispositions prévues à l'article 5 du présent arrêté, le promoteur transmet, pour chaque tissu et chaque organe sur lequel porte la recherche, un dossier technique simplifié dans les cas suivants : 1° Lorsque le tissu, tel qu'il est préparé, bénéficie d'une autorisation mentionnée à l'article L. 1243-5 du code de la santé publique en France : a) Si le tissu est utilisé dans la recherche conformément aux conditions définies dans les éléments de l'autorisation, le promoteur transmet cette autorisation et ses annexes au titre du dossier technique ; b) Si le tissu est utilisé dans la recherche dans des conditions différentes de celles définies dans les éléments de l'autorisation : le promoteur transmet cette autorisation au titre du dossier technique, complété par toutes les données appropriées permettant de justifier l'utilisation et la sécurité d'emploi dans ces nouvelles conditions ; 2° Si l'organe est utilisé et conservé dans des conditions faisant l'objet d'un consensus scientifique, le promoteur transmet une description et une justification de ce consensus au titre du dossier technique de l'organe ; 3° Lorsque le promoteur a déjà soumis le dossier technique du tissu ou de l'organe lors d'une précédente demande d'autorisation de recherche portant sur ce tissu ou cet organe préparé ou conservé selon le même procédé à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, il se réfère alors aux données du dossier technique du tissu ou de l'organe précédemment soumises et transmet, le cas échéant :-toute nouvelle donnée disponible depuis cette précédente demande ;-si le tissu ou l'organe est utilisé dans des conditions différentes de celles présentées lors de la précédente demande : toutes les données disponibles permettant de justifier l'utilisation et la sécurité d'emploi dans ces nouvelles conditions ; 4° Lorsque le dossier technique du tissu ou de l'organe figure dans une précédente demande d'autorisation de recherche transmise à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé par un tiers, le promoteur peut se référer à ce dossier s'il a obtenu l'accord du propriétaire des données concernées. Dans ce cas, le promoteur transmet à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé les éléments suivants :-une autorisation du propriétaire des données contenues dans ce dossier préexistant permettant à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé de s'y référer lors de l'instruction de la nouvelle demande d'autorisation qui lui est soumise ;-toute nouvelle donnée disponible depuis cette précédente demande ;-si le tissu ou l'organe sont utilisés dans des conditions différentes de celles présentées lors de la précédente demande, toutes les données disponibles permettant de justifier l'utilisation et la sécurité d'emploi dans ces nouvelles conditions.


Les données relatives à la qualité du dossier technique mentionné au III de l'article 3 du présent arrêté sont accompagnées de données de sécurité virale selon le format décrit en annexe 2 du présent arrêté. Les données de sécurité virale portant sur les virus conventionnels et sur les agents transmissibles non conventionnels responsables d'encéphalopathies spongiformes concernent les matières premières d'origine biologique, le procédé de production et les contrôles virologiques réalisés pendant le procédé de production. Les données de sécurité virale au regard des agents transmissibles non conventionnels doivent satisfaire aux exigences de la monographie de la Pharmacopée européenne relative aux produits comportant un risque de transmission d'agents d'encéphalopathies spongiformes animales.


Le promoteur joint au dossier de demande d'autorisation de recherche biomédicale les éléments suivants : 1° En cas de constitution d'une collection d'échantillons biologiques humains dans le cadre de la recherche biomédicale : une déclaration de l'organisme assurant la constitution de la collection précisant le titre de la recherche biomédicale concernée ainsi que son numéro d'enregistrement, l'identité de la personne responsable de la collection au sein de cet organisme, le nombre de collections, la nature des échantillons biologiques, le nom et l'adresse de chacun des lieux de conservation de la collection, le ou les objectifs de constitution de la collection et son devenir envisagé à la fin de la recherche biomédicale ; 2° Aux fins d'inscription dans le répertoire mentionné à l'article L. 1121-15 du code de la santé publique, le promoteur transmet les informations suivantes : a) Le titre abrégé et facilement compréhensible de la recherche ; b) L'identité et les coordonnées de la personne en France désignée par le promoteur pour toute question sur la recherche ; c) Une attestation précisant que l'investigateur ou, le cas échéant, l'investigateur coordonnateur ne s'est pas opposé à la diffusion de son identité et de ses coordonnées sur le répertoire ; d) Une brève description facilement compréhensible de la recherche, comportant notamment le titre, l'objectif de la recherche, la pathologie ou la condition médicale étudiée, une description du tissu ou de l'organe sur lequel porte la recherche. Toutefois, le promoteur peut faire part de son refus motivé à l'inscription dans le répertoire de certaines informations ; 3° Si la recherche portant sur un tissu ou un organe prévoit d'utiliser ou d'étudier un médicament et que le promoteur souhaite importer ce médicament nécessaire à la réalisation de la recherche une fois celle-ci autorisée par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé : une demande d'attestation en vue de l'importation de médicaments, disponible en version électronique sur le site internet de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ou en version papier, sur demande auprès de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.


Dès que le promoteur dispose de l'avis favorable du comité de protection des personnes et de l'autorisation de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, il transmet à l'un et à l'autre la version définitive du protocole et de la brochure pour l'investigateur, lorsque des modifications ont été apportées à ces documents à la demande de l'un ou de l'autre.


Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé est chargé de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.


A N N E X E 1FORMAT ET PRÉSENTATION DU DOSSIER TECHNIQUE DU TISSUOU DE L'ORGANE SUR LEQUEL PORTE LA RECHERCHE

 Le contenu du dossier technique tient compte notamment de la nature de ce produit, de l'état d'avancement des recherches sur ce produit, de la population traitée, de la nature et de la gravité de la pathologie étudiée. Lorsque des informations du dossier sur le tissu ou l'organe ne sont pas transmises à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé comme requis, des justifications sont alors apportées au niveau de chaque section concernée du dossier. L'information contenue dans le dossier du tissu ou de l'organe sur lequel porte la recherche est présentée sous forme de résumés selon le plan suivant :

Table des matièresGlossairePremière partieDonnées relatives à la qualité

 I. - Prélèvement du tissu ou de l'organe. I-1. Lieux de prélèvement et type de prélèvement réalisé. I-2. Sélection du donneur. I-3. Modalités de prélèvement et description des produits en contact avec les prélèvements, y compris éléments sur leur qualité. I-4. Mode de conservation et de transport depuis le site de prélèvement, le cas échéant. II. - Procédé de préparation du tissu ou de conservation de l'organe. II-1. Etablissements, organismes et, le cas échéant, sous-traitants impliqués dans la préparation du tissu ou la conservation de l'organe. II-2. Description du procédé et des contrôles en cours : II-2.1. Description schématique ; II-2.2. Données détaillées sur chacune des étapes avec leur validation. II-3. Description, données sur la qualité et contrôle des produits thérapeutiques annexes, des matériels et, le cas échéant, des excipients. Pour les produits d'origine biologique, ces données sont complétées par des données de sécurité virale selon le format décrit en annexe 2 du présent arrêté. II-4. Eléments de traçabilité. II-5. Développement du procédé. III. - Tissu ou organe objet de la recherche. III-1. Désignation ou dénomination. III-2. Le cas échéant, description qualitative et quantitative. III-3. Description du conditionnement et des conditions de stockage. III-4. Etude de stabilité.

Deuxième partieDonnées non cliniques

 I. - Effet thérapeutique / Efficacité / Preuve du concept. II. - Toxicité. III. - Analyse critique des données non cliniques disponibles.

Troisième partieDonnées cliniques

 I. - Rapports d'études d'efficacité et de sécurité. I-1. Rapports d'études cliniques comparatives pertinentes pour l'indication revendiquée. I-2. Rapports d'études cliniques non comparatives. I-3. Rapports des analyses de données issues de plus d'une étude. I-4. Autres rapports d'études. II. - Rapports sur l'expérience après utilisation en thérapeutique. III. - Références dans la littérature scientifique.

Quatrième partie

Analyse critique, au regard de l'évaluation des bénéfices et des risques de la recherche, des données non cliniques et, le cas échéant, cliniques relatives au tissu tel qu'il est préparé dans le cadre de la recherche ou à l'organe tel qu'il est conservé dans le cadre de la recherche

A N N E X E 2

DONNÉES RELATIVES À LA SÉCURITÉ VIRALE AU REGARD DES VIRUS CONVENTIONNELS ET DES AGENTS TRANSMISSIBLES NON CONVENTIONNELS (ATNC OU PRIONS) RESPONSABLES D'ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES Les données de sécurité virale doivent être soumises en annexe de la première partie du dossier technique relative à la qualité pharmaceutique, chimique et biologique et comportent les éléments présentés ci-après dans l'ordre suivant : 1. Matières premières d'origine biologique. 1.1. Matériel de départ : prélèvement du donneur. Conditions de prélèvement, éléments de sélection clinique et biologique. 1.2. Autres matières premières biologiques (produits thérapeutiques annexes, dispositif médical, excipients) : 1.2.1. Matières premières d'origine humaine : origine des dons, éléments de sélection des donneurs, méthodes de prélèvements, volume des pools. 1.2.2. Matières premières d'origine animale : espèce, nature du tissu ou organe utilisé, pays d'origine des animaux, conditions d'élevage et état sanitaire des animaux, contrôles vétérinaires, méthodes de prélèvement, volume des pools. 1.2.3. Cultures cellulaires : nature des cellules (primaires, diploïdes, lignées continues), historique et référence des cellules. 1.2.4. Fermentation bactérienne : composition des milieux de culture. 1.2.5. Pour les matières premières biologiques utilisées au cours du procédé de fabrication, il convient également de préciser l'étape de la fabrication au cours de laquelle le produit est utilisé, ainsi que le nom du fournisseur, et si une étape d'inactivation/élimination virale est mise en oeuvre telle qu'une irradiation. 1.3. Contrôles virologiques effectués sur les matières premières : 1.3.1. Matières premières d'origine humaine ou animale : contrôles virologiques réalisés sur les prélèvements et/ou les pools. 1.3.2. Cultures cellulaires : tests utilisés pour la détection de virus endogènes et adventices pour la qualification virologique des banques. 1.4. Autres données, en tant que de besoin : 1.4.1. Pour chaque matière première d'origine biologique, le certificat du fournisseur attestant de l'origine du matériel concerné, des éventuels contrôles virologiques spécifiques et, le cas échéant, des étapes d'élimination ou d'inactivation virale mises en oeuvre. 1.4.2. Pour les produits issus de ruminants, le certificat de conformité à la Pharmacopée européenne concernant l'encéphalopathie spongiforme subaiguë transmissible s'il a été octroyé par la direction européenne pour la qualité des médicaments ou, à défaut de celui-ci, les données relatives à la sécurité virale au regard des agents transmissibles non conventionnels, en complément des données concernant la sécurité virale au regard du risque de transmission des virus conventionnels. 2. Procédé de fabrication. 2.1. Description détaillée du procédé de fabrication, indiquant le cas échéant les conditions opératoires des étapes du procédé dédiées à éliminer ou inactiver les virus. 2.2. Etudes de validation virale du procédé de production. 2.2.1. Résultats des études de validation relatives à l'élimination ou l'inactivation virale : réduction d'échelle, protocoles et rapports des études de validation virale du procédé de production. 2.2.2. Description du nettoyage et de la décontamination du matériel de production. 3. Contrôles virologiques réalisés pendant le procédé de fabrication, auxquels sont joints les rapports complets de chaque contrôle réalisé.