Arrêté du 9 décembre 1996 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, aux essais toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 601 du code de la santé publique
   Les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, aux essais toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 601 du code de la santé publique sont décrits en annexe du présent arrêté.


   Sont abrogés :
   - l'arrêté du 2 octobre 1985, modifié par l'arrêté du 14 février 1986, relatif au protocole applicable aux essais analytiques des spécialités pharmaceutiques ;
   - l'arrêté du 10 août 1976, modifié par l'arrêté du 2 octobre 1985, fixant le protocole applicable aux essais toxicologiques et pharmacologiques des spécialités pharmaceutiques ;
   - l'arrêté du 16 décembre 1975, modifié par l'arrêté du 2 octobre 1985, fixant le protocole applicable à l'expertise clinique des médicaments.

   Art. 3
   Le directeur général de la santé et le directeur général de l'Agence du médicament sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.
AnnexesIntroduction.PREMIERE PARTIE : Résumé du dossier.DEUXIEME PARTIE : Essais analytiques (chimiques, pharmaceutiques et biologiques).TROISIEME PARTIE : Essais toxicologiques et pharmacologiques.QUATRIEME PARTIE : Documentation clinique.
   Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 601 du code de la santé publique sont présentés en quatre parties, conformément aux prescriptions de la présente annexe.
   Les demandeurs tiennent compte des notes explicatives communautaires publiées par la Commission des Communautés européennes lors de la constitution du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché.
   Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Sont notamment fournis tous les renseignements pertinents sur chaque essai pharmacotoxicologique ou clinique incomplet ou interrompu relatif au médicament. En outre, afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfice-risque de manière continue, après autorisation de mise sur le marché, toute donnée modifiant le contenu du dossier, toute nouvelle information qui ne se trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont transmis à l'Agence du médicament.
   La présente annexe contient des paragraphes à caractère général dont les dispositions s'appliquent à toutes les catégories de médicament, auxquels s'ajoutent des paragraphes définissant les dispositions spéciales supplémentaires pour les médicaments radiopharmaceutiques ou les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes, les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.

      La demande d'autorisation de mise sur le marché doit comporter :
 A. - Renseignements d'ordre administratif
      Ces renseignements sont présentés conformément aux dispositions des articles R. 5128, R. 5128-1 et R. 5129 du code de la santé publique.
 B. - Résumé des caractéristiques du produit/notice/étiquetage
      Le résumé des caractéristiques du produit est composé tel que mentionné à l'article R. 5128-2 du code de la santé publique ou, le cas échéant, à l'article R. 5128-3 du code de la santé publique.
   Le projet de conditionnement extérieur et de conditionnement primaire ainsi que les projets d'étiquetage et de notice sont également fournis conformément aux articles R. 5129, R. 5143 à R. 5143-5 du code de la santé publique.
   Le cas échéant, une copie des résumés des caractéristiques et des notices du produit déjà approuvés par un autre Etat membre est jointe.
 C. - Rapports d'experts
      Les rapports d'experts, présentés respectivement sur la documentation chimique, pharmaceutique et biologique, la documentation pharmaco-toxicologique et la documentation clinique doivent consister en une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais faits sur l'animal et sur l'homme. Chaque rapport doit mettre en évidence toutes les données pertinentes pour cette évaluation. Il est rédigé de manière telle que le lecteur comprenne clairement les propriétés, la qualité, les méthodes de contrôle et les spécifications proposées, la sécurité, l'efficacité, les avantages et les inconvénients du produit. Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe au rapport d'expert : y sont joints chaque fois que possible des tableaux ou des graphiques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références précises à l'information contenue dans la documentation de base. Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est signé et daté par l'expert : il y est joint une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur doivent être déclarés.

   Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées : les résultats des études de validation sont fournis.
   La ou les procédures d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes : le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'analyse figurant dans la pharmacopée européenne ou la pharmacopée d'un Etat membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

A. - Composition qualitative et quantitative des composants
      Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.
   1. Composition qualitative.
 1.1. Par composition qualitative de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description :
      - du ou des principes actifs ;
      - du ou des constituants de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goûts, aromatisants, etc. ;
      - des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, en général, administrés au malade tels que capsules ou gélules, enveloppes de capsules rectales, etc.
         Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement primaire et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.
 1.2. Dans une trousse radiopharmaceutique, dont le marquage radioactif se fait après livraison par le fabricant, le principe actif s'entend comme la partie de la formulation qui est destinée à porter ou à être liée avec le radionucléide. Des renseignements relatifs à l'origine du radionucléide sont donnés. De plus, tout composant indispensable au marquage est décrit.
         Pour un générateur, les radionucléides père et fils sont à considérer comme des principes actifs.
   2. Par termes usuels destinés à désigner les composants des médicaments, il faut entendre, sans préjudice des dispositions fixées à l'article R. 5128-2 (c) du code de la santé publique :
   - pour les produits figurant à la pharmacopée européenne ou, à la pharmacopée française ou, à défaut, à l'une des pharmacopées d'un Etat membre, la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée ;
   - pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (O.M.S.) qui peut être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte : les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles ;
   - pour les matières colorantes, la désignation par le numéro "E" qui leur est affecté dans la directive 78/25/CEE du Conseil du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration.
   3. Composition quantitative.
 3.1. Pour donner la composition quantitative de tous les principes actifs du médicament, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour chaque principe actif, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.
      Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'a pas été défini d'unité internationale, les unités d'activité biologique doivent être exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance.
      Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée.
      Ces indications sont complétées :
      - pour les préparations injectables, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le conditionnement primaire compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution ;
      - pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes correspondant à un millilitre ou un gramme de préparation.
      - pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif par mesure.
 3.2. Les principes actifs à l'état de composés ou de dérivés sont désignés quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.
 3.3. Pour les médicaments contenant un principe actif qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans l'un des Etats membres de la Communauté européenne, la composition quantitative d'un principe actif qui est un sel ou un hydrate doit être systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière pour ce même principe actif.
 3.4. Pour les produits allergènes, la composition quantitative est exprimée en unités d'activité biologique, sauf pour les produits allergènes bien définis dont la concentration peut être exprimée en masse par unité de volume.
 3.5. L'obligation d'exprimer le contenu en principe(s) actif(s) en fonction de la masse des fractions actives, selon le point 3.3 ci-dessus, peut ne pas être applicable aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléaires, la radioactivité est exprimée en becquerels à une date donnée si nécessaire à une heure donnée, avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.
   4. Développement galénique.
 4.1. Le choix de la composition, des constituants et du conditionnement primaire, de même que la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.
 4.2. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les puretés chimiques et radiochimiques ainsi que leur relation avec la biodistribution doivent être fournies.

B. - Description du mode de préparation
   1. La description du mode de préparation est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.
   A cet effet, elle comporte au minimum :
   - l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants ;
   - en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini ;
   - la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite ; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication. Tout surdosage doit être indiqué et justifié ;
   - la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication, lorsque ces essais apparaissent nécessaires au contrôle de la qualité du produit fini compte tenu des autres éléments du dossier ;
   - des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit ;
   - pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures d'asepsie ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre.
   2. Pour les trousses radiopharmaceutiques, la description du mode de préparation comprendra à la fois les renseignements complets de la fabrication de la trousse et l'indication des opérations à effectuer pour préparer extemporanément le médicament radioactif.
   Pour les radionucléides, les réactions nucléaires impliquées seront explicitées.

C. - Contrôle des matières premières
   1. Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par "matières premières" tous les composants du médicament et, si besoin est, le conditionnement primaire tels qu'ils sont visés au paragraphe A, point 1.
   Dans le cas d'un principe actif fabriqué par une personne autre que le demandeur :
   - lorsque ce principe actif n'est décrit ni dans la pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée française, ni dans celle d'un autre Etat membre ;
   - ou lorsque ce principe actif est décrit dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre et qu'il est produit selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une des pharmacopées visées et pour lesquelles les monographies ne permettent donc pas un contrôle adéquat de la qualité,
      le demandeur peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de la qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant du principe actif, avec la mention "Documentation confidentielle". Dans ce cas, le fabricant de matières premières doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le fabricant de matières premières doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes.
   Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation comprennent les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en oeuvre, y compris les analyses des lots, notamment pour les principes actifs. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.
1.1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées.
         Les monographies de la pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant.
         Pour les autres produits, les monographies de la pharmacopée française s'imposent lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national. A défaut de monographie dans la pharmacopée européenne ou française, il peut être fait référence à la pharmacopée d'un autre Etat membre. Dans ce cas, une copie de la monographie est jointe, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.
         La conformité des composants aux prescriptions de la pharmacopée européenne ou, à défaut, à celles de la pharmacopée française ou d'un autre Etat membre est suffisante pour la description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant. Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée concernée.
         Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée de l'un des Etats membres a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite.
         Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE précitée.
         Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.
         Au cas où une spécification d'une monographie de la pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une monographie de la pharmacopée française ou de celle d'un autre Etat membre ne suffit pas pour garantir la qualité du produit, l'Agence du médicament peut exiger du demandeur des spécifications plus appropriées.
         L'Agence du médicament informe les autorités responsables de la pharmacopée concernée. Le demandeur fournit aux autorités de cette pharmacopée les renseignements relatifs à l'insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.
         Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée française, ni dans celles d'un autre Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée : dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie, accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyses contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.
1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée.
         Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :
         a) La dénomination de la substance, répondant aux exigences du paragraphe A, point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques ;
         b) La définition de la substance libellée sous une forme similaire à celle utilisée par la pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu ; celle-ci doit être alors accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets ;
         c) Les méthodes d'identification peuvent être décrites sous forme de l'ensemble des techniques mises en oeuvre lors de la production de la substance et sous forme de contrôles devant être pratiqués en routine ;
         d) Les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de la composition du médicament faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques ;
         e) En ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale, animale ou humaine, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de constituants d'activité analogue pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage ;
         f) Lorsque des matériaux d'origine animale ou humaine sont utilisés, les mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites ;
         g) Pour les radionucléides, la nature du radionucléide, l'identité de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'usage et l'activité spécifique doivent être indiqués ;
         h) Les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être recontrôlée.
1.3. Caractères physico-chimiques susceptibles de modifier la biodisponibilité.
         Les informations ci-après concernant les principes actifs inscrits ou non dans les pharmacopées sont fournies en tant qu'éléments de la description générale des principes actifs lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament :
      - forme cristalline et coefficients de solubilité ;
      - taille des particules, le cas échéant après pulvérisation ;
      - état d'hydratation ;
      - coefficient de partage huile/eau ;
      - les valeurs pK/pH.
            Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.
   2. Les dispositions du présent point s'appliquent aux médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.
   Pour l'application du présent point, il faut entendre par "matières premières" outre les composants du médicament et, si besoin est, le conditionnement primaire tels qu'ils sont visés au paragraphe A, point 1, les matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'origine animale ou végétale, des cellules ou des liquides biologiques d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires issues de la biotechnologie. L'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés.
   La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini.
 2.1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.
 2.2. Les systèmes cellulaires d'origine, les banques cellulaires, les mélanges de sérum ou de plasma et, chaque fois que justifié, toute autre matière de départ dont ils sont dérivés sont testés vis-à-vis d'agents étrangers adventices.
         Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du procédé de production assure leur élimination et/ou leur inactivation. Les résultats des études de validation doivent être fournis.
2.3. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banque de cellules établies : pour les sérums, des mélanges définis de matière première sont utilisés.
         Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être mises en évidence sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée : si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation doivent également être démontrées au niveau de la production.
 2.4. Pour les produits allergènes, les spécifications et les méthodes de contrôle des matières de départ sont décrites de la façon la plus détaillée possible. La description comprend les renseignements sur la collecte, le prétraitement et la conservation.
 2.5. Pour les médicaments dérivés du sang et du plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et la conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés.
         Des mélanges définis de matières de départ doivent être utilisés.
   3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les matières premières comprennent le matériel cible de l'irradiation.

D. - Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication
      1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.
   Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une méthode analytique de contrôle du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des principes actifs (ou des constituants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les principes actifs).
   Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le produit est essentiellement défini par son procédé de préparation.
   2. Pour les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices pour tous les contrôles en cours de fabrication qui ne sont pas spécifiés dans la pharmacopée européenne, ou à défaut dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre.
   Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'efficacité du procédé d'inactivation ou de détoxification est vérifiée au cours de chaque cycle de production, à moins que cette vérification implique un essai pour lequel la disponibilité d'animaux sensibles est restreinte. Dans ce cas, l'essai est réalisé jusqu'à ce que la constance de la production et la corrélation avec des procédés appropriés de contrôle en cours de fabrication aient été établies ; cet essai peut être ensuite compensé par des procédés de contrôle appropriés en cours de fabrication.
   3. Les produits allergènes modifiés ou absorbés sont caractérisés qualitativement et quantitativement à un stade intermédiaire, mais le plus tard possible dans le procédé de fabrication.

E. - Contrôles du produit fini
   1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même masse initiale et ayant été soumis à une seule série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.
   La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les spécifications à libération doivent être indiquées.
   Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini en vue de la libération.
   Les dispositions des monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, de la pharmacopée française ou de celle d'un autre Etat membre sont applicables aux produits et formes pharmaceutiques qui y sont définis.
   Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont pas précisés dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre les procédures et critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices.
   Si des méthodes de contrôle et des limites autres que celles mentionnées dans les monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre sont mises en oeuvre, il faut démontrer que le produit fini satisferait aux exigences de qualité de cette pharmacopée pour la forme pharmaceutique concernée s'il était testé conformément à ces monographies.
1.1. Caractères généraux du produit fini.
         Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur la détermination des masses moyennes et les écarts maximaux, sur les essais pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et limites de tolérance doivent être, dans chaque cas particulier, définies par le demandeur.
         Les conditions de l'essai ainsi que, le cas échéant, l'appareillage et le matériel employés et les normes sont décrits avec précision, s'ils ne figurent pas à la pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée française ou à celle d'un autre Etat membre ; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.
         En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution du ou des principes actifs : ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie, si l'Agence du médicament l'estime nécessaire.
 1.2. Identification et dosage des principes actifs.
         L'identification et le dosage du ou des principes actifs seront réalisés soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.
         Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de principe actif ne peuvent dépasser +/- 5 p. 100 dans le produit fini, au moment de la fabrication.
         Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites maximales de tolérance en teneur de principe actif dans le produit fini, valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée.
         Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication : cette dérogation ne peut être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée doit être alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé.
         Un essai d'activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication.
         Lorsque les indications fournies au paragraphe B font apparaître un surdosage important en principe actif pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.
 1.3. Identification et dosage des constituants de l'excipient.
         Pour autant que cela soit nécessaire, les constituants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification.
         La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier qu'ils figurent sur la liste annexée à la directive 78/25/CEE précitée.
         Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les agents conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre constituant de l'excipient susceptible d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques : l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés.
 1.4. Essais d'innocuité.
         Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.
   2. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains qui ne sont pas précisés dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices.
   3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, la pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont décrites. Les limites de tolérance de la radioactivité indiquée sur l'étiquette ne peuvent pas excéder ù 10 p. 100.
   Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais sur les radionucléides parents et descendants sont exigés. Pour les éluats des générateurs, les résultats d'essais sur les radionucléides parents et sur les autres composants du générateur sont fournis.
   Pour les trousses, les spécifications du produit fini comprennent des essais de performances des produits après radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléique du composé radiomarqué sont inclus. Tout matériel essentiel pour le radiomarquage est identifié et testé.

F. - Contrôle de stabilité
   1. Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation.
   Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d'identification et de contrôle.
   Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans des conditions de conservation normales ou, le cas échéant, des conditions particulières de conservation et les spécifications du produit fini à la fin de la durée de conservation dans ces mêmes conditions de conservation.
   Le taux maximum acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de conservation doit être indiqué.
   Une étude sur l'interaction du produit et du conditionnement primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.
   2. Lorsqu'il n'est pas possible, pour les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, de réaliser l'essai de stabilité sur le produit fini, des essais indicatifs de la stabilité peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible, dans le procédé de fabrication. En outre, il faut évaluer la stabilité du produit fini à l'aide d'autres essais.
   3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, l'information sur la stabilité doit être fournie pour les générateurs, les trousses et les produits radiomarqués. La stabilité des médicaments radiopharmaceutiques dans des flacons multidoses au cours de leur utilisation doit être documentée.
I. - Introduction
   1. Les essais de sécurité doivent être exécutés en conformité avec les dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire mentionnées à l'article L. 513-1 du code de la santé publique.
   Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché sont présentés conformément aux prescriptions suivantes :
   Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en évidence :
   a) La toxicité potentielle du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique considéré ;
   b) Ses propriétés pharmacologiques dans les conditions d'utilisation chez l'homme. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.
   En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique.
   2. Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption doit être étudiée en tenant également compte de l'application éventuelle du produit sur une peau présentant des lésions et de la résorption éventuelle à travers d'autres surfaces. Les essais de toxicité par administration réitérée par voie générale, les essais de toxicité foetale et le contrôle de la fonction de reproduction peuvent ne pas être effectués uniquement s'il est prouvé que la résorption dans ces conditions est négligeable.
   Cependant, si, lors de l'expérimentation clinique, la résorption est démontrée, il faut pratiquer les essais de toxicité sur l'animal, y compris, le cas échéant, les essais de toxicité foetale.
   Dans tous les cas, les essais de tolérance locale après application répétée doivent être réalisés avec un soin particulier et comporter des contrôles histologiques : les recherches sur la possibilité de sensibilisation doivent être envisagées et le potentiel cancérogène est recherché dans les cas prévus au paragraphe II E de la présente partie.
   3. Pour les médicaments biologiques tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit ; le programme d'essais réalisé doit dès lors être justifié par le demandeur.
   Lors de l'établissement du programme d'essais, une attention particulière doit être portée aux points suivants :
   - les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence ;
   - l'étude de la fonction de reproduction, de la toxicité embryo-foetale et périnatale, du potentiel mutagène et cancérogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que le(s) principe(s) actif(s) sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les études.
   4. L'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit tenir compte des dispositions pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des tissus et organes aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et internationalement reconnu pour une voie d'administration donnée. Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation.
   5. Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.
   6. Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours du stockage, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée.

II. - Réalisation des essais
 A. - Toxicité
   1. Toxicité par administration unique.
   Un essai de toxicité aiguë est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la substance ou des substances actives contenues dans le médicament ou produit dans les proportions et l'état physico-chimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.
   L'essai de toxicité aiguë doit être effectué sur au moins deux espèces de mammifères de souche connue, sauf lorsque l'utilisation d'une seule espèce peut être justifiée. Normalement, au moins deux voies d'administration doivent être utilisées, l'une identique ou similaire à celle prévue pour l'usage chez l'homme et l'autre garantissant une exposition systémique à la substance.
   Cette étude doit porter sur les signes observés, incluant les phénomènes locaux. La durée d'observation des animaux expérimentaux est déterminée par l'expérimentateur comme étant suffisante pour mettre en évidence des détériorations ou la guérison des tissus ou des organes. Cette durée est généralement de quatorze jours, mais ne ne peut être inférieure à sept jours. Toutefois elle ne doit pas exposer les animaux à des souffrances prolongées. Les animaux qui meurent au cours de la période d'observation doivent être soumis à une autopsie, ainsi que tous les animaux survivants à la fin de la période d'observation. Un examen histopathologique doit être envisagé pour tous les organes révélant des modifications macroscopiques à l'autopsie. Un maximum d'informations doit être obtenu à partir des animaux utilisés dans l'étude.
   Les essais de toxicité par administration unique doivent mettre en évidence les signes de toxicité aiguë et déterminer les conditions de la mort autant que possible. Une évaluation quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez les espèces appropriées et des informations sur le rapport dose-effet doivent être obtenues.
   Ces études peuvent donner une indication des effets probables d'un surdosage aigu chez l'homme et peuvent être utiles pour la conception des études de toxicité par administration répétée chez les espèces animales appropriées.
   Dans le cas d'une association de substances actives, l'étude doit être effectuée de manière à vérifier s'il y a ou non augmentation de la toxicité ou apparition d'effets toxiques nouveaux.
   2. Toxicité par administration réitérée (toxicité "subaiguë" et toxicité "chronique").
   Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les modifications physiologiques et anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces modifications en fonction de la posologie.
   D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux épreuves, l'une, à court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre, à long terme, dont la durée dépend des conditions d'utilisation en clinique. Cette dernière épreuve a pour but de déterminer de façon expérimentale les limites d'innocuité du produit examiné. Sa durée habituelle est de trois à six mois.
   Pour les médicaments devant être administrés à dose unique chez l'homme, un seul essai d'une durée de deux à quatre semaines sera réalisé.
   Si toutefois, compte tenu de la durée prévisible d'emploi chez l'homme, l'expérimentateur responsable juge nécessaire d'adopter des durées d'expérimentation différentes (par excès ou par défaut) de celles indiquées ci-dessus, il est tenu d'en fournir une justification adéquate.
   L'expérimentateur doit en outre fournir la justification des doses choisies.
   Les essais par administration réitérée devront être effectués sur deux espèces de mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur, et le choix de la ou des voies d'administration doit tenir compte de celles prévues pour l'emploi thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode et le rythme des administrations doivent être clairement indiqués.
   La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître les effets nocifs. Des doses plus faibles doivent permettre de déterminer la marge de tolérance du produit chez l'animal.
   Les conditions expérimentales et les contrôles mis en oeuvre doivent tenir compte de l'importance du problème envisagé et permettre l'estimation des limites de confiance, chaque fois que cela est possible, et tout au moins, en ce qui concerne les petits rongeurs.
   L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, des examens de laboratoire (hématologie, biochimie...) et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus d'autopsie accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.
   Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente annexe, les essais de toxicité chronique à long terme peuvent, après justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.
B. - Examen de la fonction de reproduction
      Si les résultats des autres essais effectués laissent apparaître des éléments de nature à faire soupçonner des effets néfastes pour la descendance ou des altérations dans la fécondité mâle ou femelle, la fonction de reproduction devra être contrôlée de manière adéquate.
 C. - Toxicité embryofoetale et toxicité périnatale
      Cette étude consiste à examiner les phénomènes toxiques, notamment tératogènes, qu'il est possible d'observer dans le produit de la conception lorsque le médicament examiné est administré à la femelle au cours de la gestation.
   Bien que ces essais n'aient jusqu'à présent qu'une valeur prévisionnelle limitée en ce qui concerne la transposition des résultats à l'espèce humaine, ils permettent de recueillir des informations importantes lorsque les résultats montrent des phénomènes tels que résorptions, anomalies, etc.
   La non-réalisation de ces essais soit pour les médicaments qui, d'habitude, ne sont pas employés par les femmes susceptibles d'avoir des enfants, soit pour d'autres cas, devra être justifiée.
   En règle générale, des essais de toxicité embryofoetale seront effectués sur deux espèces, dont l'une ne sera pas un rongeur. Les études péri et postnatales seront effectuées sur au moins une espèce. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est opportun d'inclure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable qu'une des espèces utilisées soit identique à une de celles utilisées pour l'étude de toxicité par administration réitérée.
   Les modalités de l'essai (nombre d'animaux, doses, moment de l'administration et critères d'évaluation des résultats) seront déterminées en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et du niveau statistique que les résultats doivent atteindre.
 D. - Potentiel mutagène
      L'étude du pouvoir mutagène a pour objet de révéler les modifications occasionnées par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules ayant pour effet de rendre la descendance différente de l'ascendance, de façon permanente et héréditaire. Cette étude est exigée pour toute nouvelle substance.
   Le nombre, les types et les critères d'évaluation des résultats sont déterminés compte tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.
 E. - Potentiel cancérogène
      Des essais, de nature à révéler des effets cancérogènes, sont exigés :
   a) Pour les produits qui présentent une analogie chimique étroite avec des composés reconnus cancérogènes ou cocancérogènes ;
   b) Pour les produits qui, lors de l'étude toxicologique à long terme, ont provoqué des manifestations suspectes ;
   c) Pour les produits ayant donné des résultats suspects aux tests de pouvoir mutagène ou à d'autres tests courts de cancérogenèse.
   De tels essais peuvent également être demandés pour les substances entrant dans la composition des spécialités pharmaceutiques susceptibles d'être régulièrement administrées au cours d'une période prolongée de la vie.
   Les modalités de l'essai sont déterminées compte tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.
 F. - Pharmacodynamie
      On entend par pharmacodynamie l'étude des modifications provoquées par le médicament dans les fonctions des organismes, que celles-ci soient normales ou expérimentalement modifiées.
   Cette étude doit être effectuée suivant deux principes distincts.
   D'une part, cette étude doit décrire de manière adéquate les effets qui sont à la base des indications thérapeutiques préconisées, en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté comme ayant un effet thérapeutique supérieur, la différence doit être statistiquement significative.
   D'autre part, l'expérimentateur doit fournir les caractéristiques pharmacologiques générales du produit en visant spécialement la possibilité d'effets secondaires. En général, il convient d'explorer les principales fonctions, aussi bien de la vie végétative que de la vie de relation, et cette exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses pouvant susciter ces effets secondaires se rapprochent de celles produisant l'effet principal pour lequel le produit est proposé.
   Les techniques expérimentales doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Les données expérimentales sont présentées de façon explicite et, pour certains types d'essais, leur signification statistique fournie.
   Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des effets par administration réitérée doit être également étudiée.
   Les associations médicamenteuses étudiées sont choisies en fonction de prémisses pharmacologiques ou de l'effet thérapeutique des médicaments considérés.
   Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit démonter les interactions qui rendent l'association utile en thérapeutique.
   Dans le second cas, où la justification scientifique de l'association médicamenteuse est recherchée en clinique, l'importance des effets secondaires doit être étudiée sur l'animal chez lequel, si possible, les effets attendus de l'association sont mis en évidence.
   Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet au préalable d'une étude approfondie.
 G. - Pharmacocinétique
      On entend par pharmacocinétique l'étude du sort que le produit subit dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion.
   L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques, ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.
   Les informations concernant la distribution et l'élimination (c'est-à-dire métabolisme et excrétion) sont nécessaires dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour déterminer la posologie.
   Pour les produits ayant des effets pharmacodynamiques, l'examen pharmacocinétique est nécessaire.
   Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente annexe, les recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.
 H. - Tolérance locale
      Le but des essais de tolérance locale est de déterminer si les médicaments utilisés en thérapeutique (principes actifs et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être mis en contact avec ces médicaments par suite de leur administration. La méthodologie d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques de l'administration et les effets purement physico-chimiques, toxicologiques ou pharmacodynamiques du produit par rapport à ses effets toxico-pharmacologiques.

   Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 601 du code de la santé publique sont donnés conformément aux prescriptions suivantes.
   On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains, afin d'en mettre en évidence ou d'en vérifier les effets, d'identifier tout effet indésirable et d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité d'emploi.
   La demande d'autorisation de mise sur le marché est appréciée sur la base des essais cliniques, y compris des essais de pharmacologie clinique, portant sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi du produit en question, compte tenu de ses indications thérapeutiques chez l'homme. Les bénéfices thérapeutiques doivent prévaloir sur les risques potentiels.

A. - Exigences générales
      Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article R. 5132 du code de la santé publique doivent permettre de déterminer si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi les résultats de tous les essais effectués, aussi bien favorables que défavorables, doivent être communiqués.
   Les essais cliniques doivent toujours se fonder sur le dernier état des connaissances scientifiques et être précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal conformément aux dispositions de la troisième partie de la présente annexe.
   L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacologiques et toxicologiques. Par conséquent, le promoteur doit lui fournir au minimum la brochure pour l'investigateur comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique : les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais menés chez l'homme antérieurement, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé ; sur demande, les rapports pharmacologique et toxicologique complets doivent être fournis. Pour les essais conduits en France, les dispositions conjuguées des articles R. 2029 et R. 5122 du code de la santé publique définissent les informations communiquées à l'investigateur préalablement à l'essai clinique.
   Pour les médicaments contenant des produits biologiques ou dont la fabrication fait appel à de tels produits, tous les moyens disponibles doivent être mis en oeuvre afin d'assurer l'absence de transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai. Pour les essais conduits en France, il est indispensable de disposer de données concernant la garantie des sources de tissus et de liquides corporels d'origine humaine ou animale, l'identification des étapes du procédé de fabrication-extraction-purification de nature à éliminer-inactiver les virus et les agents de contamination non conventionnels et la mise en oeuvre d'études de validation prouvant l'efficacité desdites étapes (avis concernant les médicaments contenant des produits d'origine biologique ou dont la fabrication fait appel à de tels produits, J.O. du 23 février 1993). Ces données sont à considérer au regard des connaissances scientifiques du moment et sont obligatoirement à actualiser en fonction de l'évolution des connaissances scientifiques.

B. - Conduite des essais
   1. Bonnes pratiques cliniques.
 1.1. Toutes les phases des essais cliniques, y compris les essais de biodisponibilité et de bioéquivalence, doivent être planifiées, mises en oeuvre et faire l'objet de rapports conformément aux bonnes pratiques cliniques mentionnées à l'article R. 5118 du code de la santé publique.
 1.2. Tous les essais cliniques doivent être réalisés conformément aux principes éthiques prévus par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki. En principe, le consentement éclairé doit être donné librement par chaque sujet participant à un essai clinique et consigné.
         Le protocole de l'essai clinique (y compris sa conception du point de vue statistique), les techniques mises en oeuvre et la documentation sont soumis pour avis au comité d'éthique approprié. Les essais ne peuvent commencer avant que ce comité n'ait émis son avis par écrit.
         Pour les essais ou la partie des essais réalisés en France, la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée et les textes réglementaires pris pour son application définissent les conditions de protection des personnes qui se prêtent à ces essais cliniques.
 1.3. Dans le cadre d'un essai clinique, il est nécessaire de formaliser a priori et par écrit l'organisation, la conduite, le recueil des données, les documents, les procédures de vérification et l'exploitation des résultats.
 1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques sont placés sous la responsabilité d'un médecin autorisé à utiliser des radionucléides à des fins médicales.
   2. Archivage.
   Le demandeur prend les mesures nécessaires à l'archivage de la documentation de l'ensemble des essais conduits sur le médicament. La conservation des documents pour chaque essai chez l'investigateur, le promoteur et toutes les parties intervenant dans l'essai doit être conforme aux bonnes pratiques cliniques mentionnées à l'article R. 5118 du code de la santé publique.
   Tout changement de propriété des données doit être documenté.
   Conformément aux dispositions des textes législatifs et réglementaires en vigueur, le promoteur, l'investigateur et tout autre intervenant de l'essai doivent mettre à disposition des autorités compétentes, dans les conditions prévues par ces textes, si requis, toutes les données concernant l'essai clinique et les médicaments destinés à cet essai.

 C. - Présentation des résultats
   1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif et comprendre :
   - le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré ainsi que les renseignements relatifs au médicament étudié. Pour les essais ou les parties des essais réalisés en France, sera indiquée dans le rapport la date d'enregistrement de l'essai par l'Agence du médicament et sera joint l'avis du comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale prévu à l'article L. 209-12 du code de la santé publique ;
   - le(s) certificat(s) d'audit s'il(s) est (sont) disponible(s) ;
   - la liste des investigateurs mentionnant les nom, adresse, fonctions, titres, activités hospitalières de chacun d'eux et le lieu où l'essai a été réalisé ;
   - le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicentrique, par tous les investigateurs, ou à défaut, par l'investigateur coordonnateur. Ce rapport comprend les tableaux de données individuelles des personnes se prêtant à l'essai, dans le respect des règles de confidentialité prévues à l'article R. 5120 du code de la santé publique.
   2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Cependant, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.
   3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en indiquant :
   a) Le nombre des personnes traitées, avec répartition par sexe ;
   b) La sélection et la composition par âge des groupes de traitement ;
   c) Le nombre de personnes traitées ayant interrompu prématurément les essais ainsi que les motifs de cette interruption ;
   d) Lorsque des essais comparatifs ont été effectués dans les conditions mentionnées ci-dessus, si le groupe témoin :
   - n'a été soumis à aucune thérapeutique ;
   - a reçu un placebo ;
   - a reçu un médicament de référence ;
   - a reçu un traitement autre que médicamenteux ;
   e) La fréquence des effets indésirables constatés :
   f) Des précisions sur les personnes présentant des susceptibilités particulières (personnes âgées, enfants, femmes enceintes ou en période d'activité génitale) ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération ;
   g) Des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats exprimés en fonction de ces paramètres ;
   h) Une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la méthodologie des essais et la variabilité.
   4. L'investigateur doit, dans ses conclusions de l'essai, se prononcer sur l'innocuité dans les conditions normales d'emploi et de la tolérance, l'efficacité du produit avec toutes précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur un essai multicentrique, l'investigateur coordonnateur doit, dans ses conclusions, se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.
   5. En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur :
   a) Les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage ;
   b) Les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés simultanément ;
   c) Les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais ;
   d) Les décès qui ont lieu pendant l'essai ou la période de suivi.
   6. Les renseignements concernant une nouvelle association médicamenteuse doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier l'association par rapport à l'innocuité et à l'efficacité.
   7. L'absence totale ou partielle de données doit être justifiée. Dans le cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouveaux essais non cliniques, toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisés et analysés en conséquence.
   Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications de la pharmacologie après des administrations répétées et sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.

D. - Pharmacologie clinique
   1. Pharmacodynamie.
   L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, et comprend notamment :
   - la relation dose-effet et son évolution avec le temps ;
   - la justification de la posologie et des conditions d'administration ;
   - le mode d'action, si possible.
   Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être décrites.
   La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.
   2. Pharmacocinétique.
   Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites :
   - absorption (vitesse et intensité) ;
   - distribution ;
   - métabolisme ;
   - excrétion.
   Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, notamment pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études précliniques.
   3. Interactions.
   Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe effectués pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.
   S'il existe des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques entre la substance et d'autres médicaments ou des substances comme l'alcool, la caféine, le tabac ou la nicotine, susceptibles d'être pris simultanément, ou si de telles interactions sont vraisemblables, elles doivent être décrites et discutées, en particulier sous l'angle de la pertinence clinique et des interactions médicamenteuses figurant dans le résumé des caractéristiques du produit, établi conformément à l'article R. 5128-2 du code de la santé publique.

E. - Biodisponibilité-bioéquivalence
      L'évaluation de la biodisponibilité doit être entreprise dans tous les cas où elle s'impose, par exemple lorsque la dose thérapeutique est proche de la dose toxique ou que les essais précédents ont fait apparaître des anomalies pouvant être en relation avec des propriétés pharmacocinétiques, par exemple une absorption variable.
   En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise :
   - si cela s'avère nécessaire pour démontrer la bioéquivalence pour les spécialités mentionnées au c de l'article R. 5133 du code de la santé publique ;
   - pour démontrer la bioéquivalence pour les spécialités génériques définies à l'article L. 601-6 du code de la santé publique, sauf exonération dans les cas prévus par le décret mentionné au dernier alinéa du même article.

F. - Efficacité et sécurité
   1. D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais comparatifs et, si possible, randomisés ; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe témoin peut varier selon les cas : ce choix peut être influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un placebo.
   Dans la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, il faut prendre des mesures pour éviter les biais, notamment des méthodes de randomisation et de double insu.
   2. Le protocole de l'essai doit comporter la description détaillée des méthodes statistiques mises en oeuvre, le nombre de personnes qui se prêtent à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour éviter les biais, notamment les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.
   3. Des déclarations cliniques sur l'efficacité et sur l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi, qui ne sont pas étayées scientifiquement, ne peuvent être acceptées comme preuves valables.
   4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi est fortement rehaussée si ces renseignements émanent de plusieurs investigateurs compétents et indépendants.
   5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'âge de la population participant à l'essai et l'épidémiologie locale sont d'une importance capitale ; ils doivent être suivis durant l'essai et décrits en détail.
   Pour les vaccins vivants atténués, les essais cliniques doivent être conçus de manière à mettre en évidence une transmission potentielle de l'agent immunisant de personnes vaccinées à des personnes non vaccinées. Si la transmission est possible, la stabilité génotypique et phénotypique de l'agent immunisant doit être étudiée.
   Pour les vaccins et les produits allergènes, le suivi comprend des tests immunologiques appropriés, le cas échéant des titrages d'anticorps.
   6. La pertinence des différents essais pour évaluer la sécurité et la validité des méthodes d'évaluation doit être discutée dans le rapport d'expert.
   7. Les événements indésirables, y compris les résultats anormaux d'analyse de biologie médicale, doivent être présentés séparément pour chaque sujet et seront discutés, notamment :
   - de manière globale et
   - en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets.
   8. Une évaluation critique de la sécurité relative tenant compte des effets indésirables doit être effectuée à propos :
   - de l'affection traitée ;
   - des autres approches thérapeutiques ;
   - des caractéristiques particulières des sous-groupe de patients ;
   - des données précliniques de toxicologie et de pharmacologie.
   9. Des recommandations doivent être faites quant aux conditions d'utilisation dans le but de diminuer l'incidence des effets indésirables.

G. - Expérience après mise sur le marché
   1. Si le médicament est déjà autorisé dans d'autres pays, les informations sur les effets indésirables du médicament en question et de médicaments contenant le ou les mêmes principes actifs doivent être fournies, si possible avec les chiffres de vente dans ces pays. Des informations provenant d'études à l'échelle mondiale relatives à l'innocuité du médicament sont également fournies.
   Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique, ou résultant d'un mésusage du médicament.
   2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, des informations sur le suivi de sujets vaccinés sont fournies lorsque celles-ci sont disponibles afin que soit évaluée la prévalence de l'affection en question, en comparaison avec un groupe de personnes non vaccinées.
   3. Pour les produits allergènes, la réaction en période d'exposition accrue à l'antigène doit être décrite.