Arrêté du 3 février 2003 relatif aux conditions d'autorisation pour la mise en oeuvre des protocoles d'essais cliniques portant sur des cellules issues du corps humain, des produits de thérapie cellulaire et des produits de thérapie génique
   Avant de réaliser ou de faire réaliser une recherche biomédicale sur l'être humain portant sur des cellules issues du corps humain, sur un produit de thérapie cellulaire ou sur un produit de thérapie génique, le promoteur de cette recherche adresse en cinq exemplaires au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé une demande d'autorisation pour la mise en oeuvre de son protocole d'essai clinique.
   Cette demande comporte les éléments suivants :
   Si le demandeur estime qu'une ou plusieurs rubriques énumérées dans le présent arrêté ne sont manifestement pas pertinentes ou ne peuvent être renseignées, il en exposera les raisons et le justifiera sur la base de considérations scientifiques.
 I. - Généralités
      1. Renseignements administratifs :
   - l'identité du promoteur ;
   - l'identité des investigateurs, leurs titres, expérience et fonctions ;
   - la copie de la demande d'avis du comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale consulté ;
   - la dénomination et adresse des lieux de prélèvement, de production, de contrôle et d'administration et l'identité de la personne responsable de ces activités ;
   - lorsque des opérations de l'essai sont sous-traitées en partie à d'autres établissements ou organismes, les coordonnées de ces sous-traitants et la liste des opérations qui leur sont confiées doivent être fournies ;
   - le logigramme des différents sites impliqués dans la recherche, ainsi que l'identité des responsables de ces sites ;
   - le plan de masse des lieux de préparation qui précise les lieux d'exercice des activités, les flux des personnes, des matières premières et des produits finis ;
   - la copie de l'attestation d'assurance souscrite par le promoteur ;
   - s'il y a lieu, l'identité de l'importateur.
   2. Renseignements relatifs à l'essai clinique :
   - le titre ;
   - la justification scientifique de l'essai clinique ;
   - la dénomination et la description du produit destiné à l'essai clinique ;
   - le résumé du déroulement de l'essai clinique ;
   - la durée prévisionnelle de l'essai clinique, en précisant les dates prévisionnelles de début et de fin de l'essai ;
   - la copie de la lettre d'information destinée au patient et les modalités de recueil du consentement éclairé ;
   - le résumé du protocole sous la forme d'un tableau ;
   - la liste des essais cliniques antérieurement réalisés sur le produit indiquant, lorsque ces essais cliniques ont été réalisés en France ou à l'étranger, les numéros d'enregistrement de l'essai clinique attribués par l'agence, les investigateurs, les dates de début et de fin de l'essai clinique, ainsi qu'un résumé synthétique des résultats obtenus.
 II. - Renseignements relatifs à la qualité
 du produit destiné à l'essai clinique
      1. Principe actif :
   a) Prélèvement du matériel cellulaire de départ :
   - données relatives au prélèvement ;
   - description du matériel cellulaire de départ ;
   b) Système de production nécessitant la constitution préalable d'une " banque de cellules " :
   - le mode de préparation/constitution ;
   - les contrôles ;
   - stockage et stabilité ;
   c) Production et contrôles :
   - le schéma du procédé de production ;
   - la description du procédé de production et contrôles en cours ;
   - le contrôle des matières premières ;
   - les contrôles en cours ;
   - la validation du procédé ;
   d) Caractérisation des cellules ou du produit de thérapie cellulaire ;
   e) Contrôles des cellules ou du produit de thérapie cellulaire ;
   f) Conservation et transport ;
   g) Stabilité ;
   h) Traçabilité.
   2. Produit fini :
   a) Description et composition ;
   b) Développement pharmaceutique ;
   c) La fabrication :
   - le schéma du procédé de fabrication ;
   - la description du procédé de fabrication et contrôles en cours ;
   - les contrôles en cours ;
   - la validation du procédé ;
   d) Contrôles des excipients ;
   e) Contrôles de routine du produit fini ;
   f) Conditionnement primaire et secondaire ;
   g) Conservation et transport ;
   h) Stabilité ;
   i) Traçabilité.
   3. Annexes :
   a) Evaluation de la sécurité microbiologique :
   - virus conventionnels ;
   - autres agents pathogènes, d'origine non virale : agents d'encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), bactéries, mycoplasmes, champignons ;
   b) Description des locaux et matériel.
 III. - Renseignements relatifs aux données non cliniques
      1. Données de pharmacologie.
   2. Données de pharmacocinétique.
   3. Données de toxicologie :
   a) Toxicité par administration unique ;
   b) Toxicité par administration répétée ;
   c) Risque de mutagenèse et potentiel cancérogène ;
   d) Génotoxicité ;
   e) Toxicologie vis-à-vis des fonctions de reproduction ;
   f) Toxicité de type immunologique ;
   g) Tolérance locale ;
   h) Autre(s) toxicité(s).
IV. - Renseignements relatifs aux protocoles
 d'essai clinique
      1. Méthodologie.
   2. Objectifs :
   - l'objectif principal ;
   - les objectif(s) secondaire(s).
   3. Patients :
   - le nombre de patients ;
   - les critères d'inclusion ;
   - les critères de non-inclusion.
   4. Traitement :
   - les traitement(s) étudié(s) :
      - des cellules ou du produit de thérapie cellulaire ;
      - médicament(s) ou produit(s) de référence ou placebo ;
   - les traitement(s) associé(s) ;
   - les traitements concomitants non autorisés par le protocole.
   5. Critères d'évaluation :
   - le critère d'évaluation de l'objectif principal ;
   - les critères d'évaluation des objectifs secondaires ;
   - la biologie spécifique ;
   - les questions spécifiques à l'évaluation de la tolérance.
   6. Recueil de l'information, contrôle de qualité et considérations statistiques :
   - modalités de recueil des données ;
   - contrôle de la qualité et audits prévus ;
   - considérations statistiques.
   7. Critères d'arrêt du traitement.
   8. Suivi à court terme et à long terme des patients :
   - le calendrier prévisionnel de suivi des patients ;
   - le calendrier prévisionnel de disponibilité des résultats de l'essai.
   9. Sortie de l'essai.

   Lorsque la recherche biomédicale porte sur un produit de thérapie génique, outre les éléments énoncés au I de l'article 1er du présent arrêté et les dossiers complémentaires prévus à l'article R. 2037-1 du code de la santé publique susvisé, la demande comporte :
 I. - Renseignements relatifs à la qualité
 du produit destiné à l'essai clinique
      1. Principe actif :
   a) Construction de l'OGM ;
   b) Système de banque cellulaire ou virale :
   - le mode de préparation/constitution ;
   - les contrôles ;
   - le stockage et la stabilité ;
   c) Production et contrôles :
   - le schéma ;
   - la description du procédé de production ;
   - les contrôles des matières premières ;
   - la validation du procédé ;
   - caractérisation du principe actif ;
   d) Contrôles de routine du principe actif ;
   e) Conservation et transport ;
   f) Stabilité ;
   g) Traçabilité.
   2. Produit fini :
   a) Description et composition ;
   b) Développement pharmaceutique ;
   c) Fabrication :
   - le schéma ;
   - la description du procédé de fabrication et contrôles en cours ;
   - la validation du procédé ;
   d) Contrôles des excipients ;
   e) Contrôles du produit fini ;
   f) Conditionnement primaire et secondaire ;
   g) Conservation et transport ;
   h) Stabilité ;
   i) Mode d'utilisation :
   - la stratégie in vivo : vecteur de thérapie génique administré directement au patient ;
   - la stratégie ex vivo : vecteur de thérapie génique administré par l'intermédiaire d'une cellule, qui aura été prélevée chez un donneur, puis génétiquement modifiée avant d'être réadministrée au patient ;
   j) Traçabilité.
   3. Annexes :
   a) Evaluation de la sécurité microbiologique :
   - virus conventionnels ;
   - autres agents pathogènes, d'origine non virale : agents d'encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), bactéries, mycoplasmes, champignons ;
   b) Description des locaux et matériel.
 II. - Renseignements relatifs aux données non cliniques
      1. Données de pharmacologie.
   2. Données de pharmacocinétique.
   3. Données de toxicologie :
   a) Toxicité par administration unique ;
   b) Toxicité par administration répétée ;
   c) Risque de mutagenèse et potentiel cancérogène ;
   d) Génotoxicité ;
   e) Toxicologie vis-à-vis des fonctions de reproduction ;
   f) Toxicité de type immunologique ;
   g) Etude du potentiel de dissémination ;
   h) Tolérance locale ;
   i) Autre(s) toxicité(s).
 III. - Renseignements relatifs aux protocoles
 d'essai clinique
      1. Méthodologie.
   2. Objectifs :
   - l'objectif principal ;
   - le(s) objectif(s) secondaire(s).
   3. Patients :
   - le nombre de patients ;
   - les critères d'inclusion ;
   - les critères de non-inclusion.
   4. Traitement :
   - le(s) traitement(s) étudié(s) :
      - produit de thérapie génique ;
      - médicament(s) ou produit(s) de référence ou placebo ;
   - le(s) traitement(s) associé(s) ;
   - le(s) traitement(s) concomitant(s) non autorisé(s) par le protocole.
   5. Critères d'évaluation :
   - le critère d'évaluation de l'objectif principal ;
   - le(s) critère(s) d'évaluation des objectifs secondaires ;
   - la biologie spécifique ;
   - les questions spécifiques à l'évaluation de la tolérance.
   6. Recueil de l'information, contrôle de qualité et considérations statistiques :
   - modalités de recueil des données ;
   - contrôle de la qualité et audits prévus ;
   - considérations statistiques.
   7. Critères d'arrêt du traitement.
   8. Suivi à court et à long terme des patients :
   - le calendrier prévisionnel de suivi des patients ;
   - le calendrier prévisionnel de disponibilité des résultats de l'essai.
   9. Sortie de l'essai.

     Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé est chargé de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.