クロピドグレル
特徴
チクロピジンと共通のチエノピリジン骨格を有する第2世代のチエノピリジン。分子内にキラル中心を1つ持っているため1組の鏡像異性体が存在するものの、このうちS体のみがクロピドグレルとして用いられる。したがって、クロピドグレルの溶液は光学活性を持っている。なお、立体配置と旋光の方向との間に関連性はないが、クロピドグレルの溶液の場合は右旋性を示す。
相互作用
クロピドグレルは以下の薬剤と薬物相互作用する。
フェニトイン、タモキシフェン、トルブタミド、トラセミド、フルバスタチン、
抗凝血剤のワルファリン、ヘパリン、アルデパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、チンザパリン、アニストレプラーゼ、ジピリダモール、ストレプトキナーゼ、チクロピジン、ウロキナーゼ
プロトンポンプ阻害薬
プロトンポンプ阻害薬のオメプラゾールまたはエソメプラゾールはクロピドグレルの活性化に必要なCYP2C19を阻害するので、クロピドグレルの効果が減弱する。
2009年11月、米国FDAは、プロトンポンプ阻害薬の併用でクロピドグレルの効果が減弱するおそれがあるが、パントプラゾールは安全であると思われると公表した。新しい抗血小板薬であるプラスグレルはオメプラゾール等との相互作用が最小限に抑えられているのでプロトンポンプ阻害薬を服用中の患者には望ましい。
2009年5月、欧州医薬品庁はクロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬の相互作用の可能性について公式見解を発表した。しかし、心臓専門医の一部からは、見解が限定的であり、クロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬との相互作用が実在するか否か定かではないとの意見が表明された。
セイヨウオトギリ
セイヨウオトギリはCYP3A4の活性を増加させるので、クロピドグレルの作用を増強し、出血リスクを増加させる。
喫煙
急性冠症候群後の患者に使用した場合の有効性は、非喫煙者では限定的である。煙草による作用増強は、クロピドグレルではプラスグレルやチカグレロルより大きい思われる。理由は定かではないが、喫煙者ではクロピドグレルを酸化するシトクロムP450の1種であるCYP1A2が誘導されている事がその理由の1つではないかと考えられる。
糖尿病
糖尿病患者ではクロピドグレルの薬物動態が変化して、有効性が低下する可能性がある。
モルヒネ
モルヒネは未知の機序によりクロピドグレルの吸収を阻害し、活性化体のAUCを34%減少させて血小板凝固の最大阻害を平均2時間遅延させる。
作用機序
クロピドグレルはプロドラッグであり、活性化にはCYP酵素（主にCYP2C19、他にCYP3A4、CYP1A2、CYP2B6）が必要である。しかし過半数の分子は先にエステラーゼによりメチルエステルが加水分解されて不活性体SR26334に代謝される。CYP2C19には遺伝子多型が知られており、活性が高過ぎても低過ぎても活性化体H4の濃度は低くなる。活性化体H4は血小板膜上のADP受容体のP2Y₁₂サブユニットに2つのジスルフィド結合で非可逆的に結合してその機能を阻害する。P2Y₁₂サブユニットは血小板の活性化およびフィブリンとの結合において大きな役割を果たすので、これが阻害される事で血小板凝集が阻害される。
活性化体H4には光学活性中心が2つ（元の分子が持つキラル中心C7とチオエステル開裂後に新たに生じるキラル中心C4）と二重結合が1つ（C6-C13）あるので、合計8つの異性体が考えられるが、この内薬物活性を持つものは1つである。チオール基の反応性が極めて高いのでC4の構造を直接決定することはできていないが、同種同効薬であるプラスグレルの研究からは、R体であると思われる。
薬物動態
クロピドグレルの消化管からの吸収率は約7割とされる。吸収されたクロピドグレルは、消化管から吸収された後に初回通過効果を受けて加水分解または酸化されて、服用後の血中からは未変化体はほとんど検出されない。（定量法の検出限界は5pg/mLである。）加水分解された代謝物SR26334は不活性であり、酸化された代謝物のチオフェン環が開裂したものが活性化体H4である。最初に加水分解されるか酸化されるかは患者の酵素活性によるので完全な予知は不可能であるが、酸化酵素CYP3C19の活性（遺伝子多型）を調べる事である程度予測できる。
クロピドグレルの主代謝物である加水分解体SR26334のtₘₐₓは1時間前後、Cₘₐₓは約3µg/mL、t1/2は7時間程度である。個体差が大きいため、食事の影響は統計的に有意ではないが、SR26334のtₘₐₓが約2倍、Cₘₐₓが約半分となる。ただし、AUC₀₋₄₈は大きくは変わらない。
クロピドグレル単回投与後2時間で抗血小板効果が出現することが示されているが、効果が定常状態に達するまで3日程度掛かるので、早期に効果を得るためにローディングドーズとして初回に300mgを投与することがある。一方で、投与を中止してから血小板の機能が回復するまでに5日間を要する。
活性化体H4の推定半減期は0.5-1.0時間であり、血小板のADP受容体とジスルフィド結合を形成する。
¹⁴Cで標識したクロピドグレルを経口投与すると、5日間で41%が尿中に、51%が糞中に排泄される。主な排泄型は、加水分解体のカルボキシル基のグルクロン酸抱合体である。
SR26334は投与後1時間前後で最大血中濃度に達し、その薬物動態は投与量50-150mgの範囲で直線的である。
クロピドグレルおよびSR26334はin vitro では血漿蛋白質と可逆的に結合（それぞれ、96-99%、92-95%）する。蛋白結合はin vitro では110µg/mLまで、飽和しなかった。
肝硬変を有する患者ではエステラーゼ活性が低下しており、単回投与後の未変化体濃度が1.72±2.0（SD）ng/mLから111.6±157.5ng/mLへと上昇した。（活性化体のAUCについては検討されていない。）
CYP2C19
クロピドグレルの活性化に重要なCYP2C19には遺伝子多型が知られている。CYP2C19 *1、CYP2C19 *2、CYP2C19 *3、CYP2C19 *17である。2本の遺伝子の最も多い組み合わせは*1/*1であり、高代謝群EM（Extensive Metabolizer）として、*1/*2または*1/*3は中程度代謝群IM（Intermidiate Metabolizer）、*2/*2、*2/*3、*3/*3は低代謝群PM（Poor Metabolizer）、*1/*17または*17/*17は超高代謝群UM（Ultrarapid Metabolizer）とすると、活性体H4の薬物動態パラメータ（Cₘₐₓ、AUC0‐Tₗₐₛₜ）はEMで最も高く、IMとUMでは³⁄₄程度、PMでは¹⁄₄程度である。日本人では18〜22.5%がPMであり、クロピドグレルの効果が期待できない。CYP2C19多形がEMでない場合、EMの患者に比べて死亡または合併症のリスクが1.5〜3.5倍増加する。この様な例でチクロピジンが有効であった症例が報告されている。また類薬のプラスグレルはエステラーゼで加水分解される事で活性化されるので、CYP2C19多形の影響を受けない。
2010年3月、米国FDAはクロピドグレルの添付文書に、CYP2C19のPMについては治療が失敗する可能性が高く、多形について臨床検査の手段があることを示す黒枠警告を設置させた。CYP2C19の活性がEMでない患者（特にPM）では血小板阻害効果が低く、死亡、心発作、脳梗塞などの心血管イベントが発生する危険が3.58倍高い。
CYP2C19の遺伝子検査は可能であるが、少なからぬコストが掛かる。代替法として患者個人の血小板凝集能を直に測定することができるが、体系的に実施されている試験ではない。効果が不充分であることが判明したら、クロピドグレルを増量するか他剤（プラスグレルやチクロピジン等）に変更すべきである。CYP2C19多形に合わせた至適投与量も検討されている。
その他
ABCB1 は薬物輸送に関与する蛋白質をコードしている。3435 TT の遺伝子変異があると、クロピドグレルの生物学的利用能が低下し、心疾患の発生リスクが増加する。この変異はプラスグレルやチカグレロルには影響しない。
シトクロムの1種であるCYP3A5もまた臨床的に影響をもたらす。一方で、P2Y₁₂の遺伝子多型は影響を与えない。
これら全ての項目を考慮しても、まだ説明できない個人差が5%程度存在する。
獣医学領域への応用
クロピドグレルはまたネコの血小板凝集を減少させるのに有効であることが示されており、ネコ大動脈の血栓塞栓症の予防への適用が提案されている。