享禄・天文の乱
河内国錯乱
だが、生涯に4人の妻と死別して5人の妻を娶り、13男14女を儲けた蓮如の死後、一族間に不協和音が見られるようになる。
永正2年（1505年）、細川政元に対抗するため畠山氏をはじめ朝倉氏などの有力守護大名が一斉に軍事作戦を開始した。本願寺にとって加賀の南隣であり朝倉氏の領国でもある越前には、蓮如のかつての拠点吉崎御坊をはじめとして多くの寺院・門徒を有し、また加賀の北隣で畠山氏の領国である能登・越中においても、特に越中の砺波郡を賀州三ヶ寺の事実上支配下に治めていた為、畠山氏からはその奪還を狙われていたのである。そこで政元直々の訪問による協力依頼を受けた実如は北陸・畿内の信徒を総動員して北陸門徒には周辺3国へ、畿内門徒には畠山氏の根拠地である河内への侵攻を命令した。
ところが蓮如の最後の妻でその死後も石山御坊に在住していた蓮能は畠山氏出身で、摂津・河内の門徒達と畠山氏の長年維持してきた友好的な関係を台無しにするという決定に不満を抱き、蓮能の長子(蓮如9男)で石山御坊の住持であった17歳の実賢を擁立して法主交替を求めた。実如はこれに対して永正3年（1506年）1月、下間頼慶を派遣して蓮能・実賢・実順（11男）・実従（13男）を逮捕・追放して、加賀でも本泉寺蓮悟の養子となっていた実悟（10男）が事実上廃嫡された。これを「大坂一乱」または「河内国錯乱」と呼ぶ（石山御坊（大坂）は摂津だが、実賢支持者に河内出身者が多くいたためである）。
だが、越前においては九頭竜川の戦いで敗れて朝倉氏に吉崎御坊を破壊された上に本願寺門徒への禁宗令を発布された為、蓮如以前からある数少ない末寺である超勝寺・本覚寺などは越前から追われた信者を連れて加賀へ逃れた。一方畠山氏との戦いでも般若野の戦いで援軍に来た越後の長尾能景（上杉氏守護代。景虎の祖父）を討ち取っただけに留まり成果を挙げられなかった。
そして、永正4年6月23日（1507年8月1日）、細川政元は養子・澄之の支持者によって暗殺され（永正の錯乱）、更にもう1人の養子である澄元との戦いが開始された。これを知った実如は後難を恐れて翌日には近江堅田本福寺の明顕・明宗親子を頼って逃走した。その後混乱は続き、まずは澄之が、続いて澄元が敗れて、最終的に政権を奪ったのは本願寺に対して一番の強硬派であった細川高国であった。
かくして実如は、永正6年3月22日（1509年4月21日）に山科本願寺に復帰するまでの2年間を近江堅田で生活することになった。
蓮淳の権勢拡大
さて蓮如には生前に5人の妻を娶り、13人の男子があったが、最後の妻蓮能の子供達は先の「大坂一乱」で排斥され、4番目の妻の子蓮芸は摂津富田に教行寺を建てた後に実如に先立って死去、3番目の妻には男子がいなかったという中で、自然と最初の妻である如了とその実妹で実如を生んだ2番目の妻蓮祐の遺した7人の男子の存在は宗門の間で崇敬の対象となっていった。
ところが、後継者とされた順如（父に先立ち死去）・実如はともかく、他の5人の男子のうち4人が北陸に派遣されて共同で加賀とその周辺の事実上の国主としての地位を得たのにも関わらず、6男の蓮淳だけは順如が遺した顕証寺の住持に補されて畿内に留められ、教団内において大きな仕事を与えられてこなかったことに不満を抱いていた。
だが、ここで新法主の保護者・後見人の地位が与えられたことで一躍北陸の兄弟を上回る権力を持つ事となった蓮淳は外孫である法主・証如の権力拡大に乗り出すことになった。これは裏を返せば後見人である蓮淳自身の権力拡大が目的であったが、形式上は「法主を頂点とした権力機構の確立」という実如以来の方針に忠実に従ったものであったから、この大義名分を前に異論を挿める者は存在しなかった。
堅田本福寺破門事件
その最初の標的となったのは先述の堅田本福寺である。同寺は末寺の中でも歴史が長く信徒も大勢いたこと、堅田が琵琶湖水運の拠点として栄えていた事から、本願寺に勝るとも劣らない裕福な寺院であった。そのため、表向きはこうした大規模な末寺の権力を抑圧して本願寺に権力を集めることとされたが、実際には大津にあった蓮淳の顕証寺と地域が重複するために門徒・布施の取り合いとなり、常に新興の顕証寺が不利に立ってしまうことに対しての腹いせであったと言われている。
既に実如在世中にも同寺は一度破門を受けているが、その際蓮淳は本福寺の門徒を圧迫して捏造した証拠を真実と認めさせる署名まで行わせたと言われている。その事情が発覚したために実如によって破門はすぐに取り消されている。
その後、本福寺が用意した蓮如・実如が退避していた御坊は「大坂一乱」で対立法主に立てられて追放された実賢が復帰を許された際に与えられて一門寺院の一つとして独立して称徳寺と改称した（後年に慈敬寺と再び改名する）。実賢の死後、同寺の後見もしていた蓮淳は大永7年（1527年）称徳寺が本福寺の門徒を引き抜こうとして一家寺院の本福寺がそれを阻止しようとしたのは「一門一家制」、ひいては本願寺そのものへの反逆であるとして本福寺は再度破門された。これによって本福寺は代々の財産も門徒も悉く失ってしまった。
更に天文元年（1532年）に3度目の破門を受けた。これは後述の山科本願寺と顕証寺が焼き討ちにされた際に本福寺が救援を出さなかったことを理由にしたものであるが、これは2度の破門で本福寺が完全に荒廃して救援を出せるだけの門徒もいなかったこと、そして後述のように当の蓮淳が真っ先に逃亡している事から見れば明らかに本末転倒であり、逆恨みでしかなかった。天文9年6月6日（1540年7月19日）に本福寺明宗が迫害の果てに72歳で餓死すると、蓮淳は破門解除の条件として称徳寺（慈敬寺）の末寺になるという条件を付けたのであった。これによって本福寺は見せしめのために廃絶寸前にまで追い込まれたのである。
大小一揆と賀州三ヶ寺粛清
本福寺との争いに勝利した蓮淳は再び中央政界に目を向けた。大永7年（1527年）反本願寺の細川高国に対して三好元長が擁立する細川晴元（澄元の子）が挙兵した際に側近の下間頼秀・頼盛兄弟を晴元側に派遣して支援をした。これに対して晴元は北陸にある高国派荘園の占拠を要望し、蓮淳はこの処理に自分の婿である超勝寺実顕と下間頼秀を任じた。超勝寺は先の本覚寺蓮恵の一件以来、本覚寺と並んで賀州三ヶ寺から圧迫を受けていたが元々は蓮如以前からの由緒のある末寺であり、北陸全域に門徒を抱えており、｢北の超勝寺・南の本覚寺｣と呼ばれてきた状況は加賀一向一揆後も変わりがなかった。
実顕は法主証如名義で出された舅蓮淳の命令をたてに賀州三ヶ寺に相談もなくこれらの荘園代官を自己の門徒に交代させていった。これに対して、賀州三ヶ寺側の蓮悟･蓮綱（蓮慶）父子・顕誓・実悟は本願寺に抗議するとともに実顕と下間頼秀を糾弾した。そして享禄4年（1531年）閏5月9日、賀州三ヶ寺は「三法令」・「一門一家制」違反などを理由に超勝寺討伐の命令を下した。ところが、超勝寺は先の一件に恨みを抱く本覚寺蓮恵の救援を受けた上、更に北陸各地にいる両寺の門徒を蜂起させたために賀州三ヶ寺は思わぬ苦戦を強いられる。更に急遽山科本願寺に戻った下間頼秀の報告を受けた蓮淳は実顕の行為はあくまでも法主の命令に従ったものであり、その命に逆らうものは法主への反逆であるとして超勝寺と全国の門徒に対して賀州三ヶ寺の討伐命令を証如の名で発したのである。
6月には東海地方・畿内の門徒が山科に結集して、実如の子である実円と下間頼盛に率いられて出陣し、門徒として知られていた飛騨の内ヶ島氏の支援を受けて飛騨山中から加賀に侵入した。これを見た賀州三ヶ寺側の門徒の動揺は激しく、｢仏敵｣になることを恐れた寝返りが相次いだため、松岡寺と本泉寺はたちまち超勝寺と援軍を主力とする本願寺軍の手に奪われた。これに対して本願寺に打撃を与える機会を狙っていた越前の朝倉孝景が賀州三ヶ寺の支援のために加賀へ出兵。続いて能登畠山氏の一族で蓮能の実兄・畠山家俊も甥である実悟救援を理由に主君畠山義総の許しを得て加賀へ出兵した。名目上の加賀守護で富樫泰高の孫の富樫稙泰・泰俊父子も賀州三ヶ寺側に参戦した。
9月26日、加賀手取川において朝倉教景（宗滴）・賀州三ヶ寺連合軍が本願寺軍を一旦は破るものの、11月の津幡の戦いでは逆に本願寺側の反撃によって畠山家俊らが討ち死にして潰滅し、賀州三ヶ寺最後の光教寺も陥落した。この戦いで蓮綱は幽閉されて間もなく死去、蓮慶は処刑され、蓮悟・顕誓・実悟は加賀を脱出して全国の末寺・門徒に対して引き続き追討命令が下され、6年後の旧賀州三ヶ寺門徒の本覚寺襲撃計画を理由に正式に破門された。富樫稙泰も加賀守護の地位を追われた。
これによって本願寺法主を頂点とする支配体制が完成し、同時に主だった一族を悉く粛清した外祖父蓮淳が法主・証如を擁して絶対的な地位を築き上げることになる（さすがの蓮淳も兄弟や甥を殺害したり追放したことを後には後悔したらしく、乱から19年後の死の間際になって証如に要望して顕誓・実悟ら生き残りの復帰が認められている）。この内紛は一向一揆同士の戦いに発展した事から、本願寺法主の命令を奉じた超勝寺・本覚寺側を「大一揆」、加賀の国主権限を認められながら反逆者として粛清された賀州三ヶ寺側を「小一揆」と呼ぶ事からこれを「大小一揆」とも呼ばれる。
これによって加賀を初めとする北陸地方の門徒は本願寺派遣の代官による直接支配下に置かれることとなり、天文15年（1546年）にその象徴として加賀金沢に尾山御坊が建立されることになる。なお、この内乱に際して顕誓の兄で安養寺御坊（勝興寺）住持実玄は大一揆に与したために越中は本願寺の直接統治とはならず、勝興寺は瑞泉寺と並んで越中一向一揆の指導者層になっていった。
石山本願寺への移転と幕府との和睦
石山御坊を「石山本願寺」と改めて、新たな根拠地とした証如は、蓮淳に代わって門徒達を指揮していた下間頼秀・頼盛兄弟に防戦を命じたが12月には富田教行寺を攻め落とされ、続いて石山本願寺もまた細川・六角・法華一揆連合軍に包囲された。しかし翌天文2年（1533年）に入ると挽回し、2月10日に晴元がいた堺を陥落させ、晴元を淡路へ追いやった。また、細川高国の弟・晴国や三好元長派であった波多野稙通ら晴元に恨みを抱く勢力と連携し、一時包囲を解くことに成功する。
だが、それは逆に第12代将軍足利義晴から、本願寺討伐令という大義名分を晴元へ与えるだけに終わった。3月に摂津伊丹城を包囲した一向一揆は、3月29日に法華一揆を率いた木沢長政に打ち破られると、4月7日に淡路から戻った晴元の摂津池田城への入城で巻き返されてしまった。一進一退を続けた戦況だったが、6月18日に山城で細川晴国が、晴元の武将薬師寺国長を討ち取ったことで双方に和睦の気運が高まり、ついには6月20日に三好元長の遺児千熊丸（後の三好長慶）を仲介者として和睦した。
和睦の破棄と再締結
ところが今度は、門徒達を指揮していた抗戦派の下間頼盛による暴挙で、翌天文3年（1534年）3月に証如は一時期、人質にされた。やがて石山本願寺へ解放されると、下間から説得でも受けいれたのか定かでは無いが、翻意した証如は同年5月29日には和睦を破棄、再戦に及んでしまう。だが翌天文4年（1535年）6月に細川軍との総攻撃で、戦闘は本願寺の大敗に終わり、当時の後奈良天皇の日記に「本願寺滅亡」と記されたほどである。
その天文4年4月に長島から呼び戻したばかりの蓮淳や興正寺蓮秀と共に再び和議を図った証如は、これを機に下間兄弟を今回の一揆の扇動者としてその一切の責任を負わせることで証如・蓮淳の責任を不問とし、彼らや近江などの畿内門徒の総破門を行うことを条件にした。9月には本願寺と細川との和睦交渉を妥結、11月には幕府・細川・六角との和議が成立した。
しかし今回も和議に納得しない一揆衆も一部で存在し、翌天文5年（1536年）3月には中嶋城に籠もったが、7月29日には木沢長政に鎮圧され、下間兄弟もその後粛清された。
この間、戦勝で京都の自治権を得た法華一揆と比叡山延暦寺との対立で、天文5年7月には比叡山側から援軍を求められた本願寺だったが派兵には応じず、軍資金を送って比叡山への支持表明のみ行った（結果は比叡山・六角連合軍が勝利した）。8月には細川晴国も味方の裏切りで敗死した。
なお和議締結後も、証如の求めに応じて石山本願寺に留った蓮淳は、成人した証如の補佐役として従来の立場を事実上回復し、天文19年（1550年）に同寺で没するまで証如の名において本願寺の事実上の最高指導者としての地位を保持し続けることになったのである。