高尿酸血症
解説
生活習慣病として誰にでも起こりうる。体が合成する尿酸は食物由来の尿酸より数倍多いとされ、肥満が決定的な危険因子となる。プリン体の多い煮干しやレバー、白子などは長期にわたって大量に摂取すれば危険因子である。
グルコースがリン酸化されてグルコース-6-リン酸となって細胞内に一時的に留まりゆっくりと解糖されるのに対して、アルコールや果糖の代謝にあたっては急速に解糖が進み乳酸の生成が急速に進みアシドーシスが進む場合があり、尿酸の排泄や析出に影響を与え、痛風を起こすきっかけとなることがある。果糖は果物を常識的な量で摂っている分には問題ないが、工業的に作られた果糖を清涼飲料水から大量に飲むと問題が発生する懸念が否定できない。
特殊例には、先天性の原因としては、HGPRT欠損症（レッシュ・ナイハン症候群）やAPRT（アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ）欠損症が知られている。APRT欠損症は、後天性の原因としては、薬物（利尿薬、アスピリン）、悪性腫瘍などがある
詳細に検討すると、高尿酸血症をおこす患者は、尿酸の排泄が低下している患者と産生が亢進している患者にわけられる。日本では尿酸排泄低下型が60%、産生亢進型が20%、混合型が20%をしめる。
ヒトを含めたヒト上科は尿酸をアラントインに分解する酵素である尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）が失活している ことから高尿酸血症をひきおこす。霊長類ヒト上科を除く多くのほ乳類はウリカーゼを有しており、尿酸を5-ヒドロキシイソ尿酸に酸化し、さらにアラントインに酸化・代謝することができるため先天性の原因がないかぎり高尿酸血症がおこることはない。
（尿酸オキシダーゼによる代謝反応）
尿酸5-ヒドロキシイソ尿酸アラントイン
なぜヒトを含む霊長類ヒト上科がウリカーゼを失ってしまったかは明らかではないが、進化の途中において突然変異によりウリカーゼを失ってしまった霊長類ヒト上科がその環境に適していた可能性はある。あるいは、ある時代の霊長類は肉・魚を主なエネルギー摂取源としなかったため体内へのプリン体の蓄積がなく、ウリカーゼがないことが生存について問題がなかったというのもありうる仮説である。
ヒト上科の共通の祖先が旧世界のサルから分枝した際に、尿酸オキシダーゼ活性が消失したものと推定される。
定義
「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第2版」 によると、高尿酸血症 (hyperuricemia) は、尿酸塩沈着症（痛風関節炎、腎障害など）の病因であり、血清尿酸値が7.0 mg/dlを超えるものと定義する。性別、年齢は問わない。女性においては、血清尿酸値が7.0 mg/dl以下であっても、血清尿酸値の上昇とともに生活習慣病のリスクが高くなる。この場合は潜在する疾患の検査と生活指導を行うが、尿酸降下薬の適応ではない。
疫学
日本の成人男性における高尿酸血症の頻度は30歳以上では30%に達していると推定されている。高尿酸血症は増加傾向である。特に痛風に関しては、有病率は男性においては30歳以降で1%超えると推定され、増加傾向である。
高尿酸血症の診断と病型分類
高尿酸血症の定義どおり、血清尿酸値が7.0 mg/dlを超えた場合は高尿酸血症と診断される。2010年現在ほとんどの日本の医療機関では自動分析装置によるウリカーゼ・ペルオキシダーゼ法が用いられている。測定値の変動は血清成分の影響も考慮して9.0%、施設間差は2.7%〜6.8%であり信頼できる測定法といえる。高尿酸血症の判定について、採血時期は空腹時でなくてもよいが、恒常的な高尿酸血症の判定には複数回の測定が必要である。
高尿酸血症には「尿酸産出過剰型」、「尿酸排出低下型」、「混合型」に大別される。病型分類には尿酸クリアランス、クレアチニンクリアランスの測定が必要である。尿中尿酸排泄量と尿酸クリアランスの値によって分類される。治療中に病型が変化することがあり注意が必要である。
痛風の診断
痛風関節炎とは関節内に析出した尿酸塩結晶が起こす関節炎である。急性痛風関節炎は痛風発作ともいい、第一中足趾節（MTP）関節、足関節などに後発する関節炎である。診断は米国リウマチ学会などの診断基準に述べられている特徴的な症状、高尿酸血症の既往、関節液中の尿酸塩結晶の同定が重要である。痛風発作中には必ずしも血清尿酸値は高値を示さないこと、関節液の尿酸塩結晶の同定が重要であること、痛風結節は尿酸塩結晶と肉芽組織からなり診断に有用であるが頻度が低い点などが注意点である。
生活指導
高尿酸血症・痛風は代表的な生活習慣病であり、生活習慣の是正を目的とした薬物療法としての生活指導は薬物療法の有無にかかわらず重要な役割を有する。高尿酸血症・痛風に対する生活指導は食事療法、飲酒制限、運動の奨励が中心となり、肥満の解消は血清尿酸値を低下させる効果が期待される。食事療法としては適切なエネルギー摂取、プリン体・果糖の過剰摂取制限、十分な飲水が勧められる。高プリン食品である動物の内臓や魚の干物を避けるのがプリン体過剰摂取制限に重要である。尿酸値への影響を最低限にたもつアルコールの目安量は1日で日本酒ならば1合、ビールならば500ml、ウイスキーならば60ml程度である。運動はメタボリックシンドロームの種々の病態を改善するため奨励できる。
痛風関節炎の治療
一般的な注意として痛風発作中はできるだけ患部の安静を保ち、患部を冷却し、禁酒する。痛風関節炎の治療手段としてはコルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）副腎皮質ステロイドの3つが知られている。痛風発作の前兆期はコルヒチン1錠（0.5 mg）を用い、発作を頓挫させる。痛風発作が頻発する場合はコルヒチン1日1錠を連日服用させるコルヒチンカバーが有効である。コルヒチンの副作用として最も多いのが腹痛と下痢であり、嘔吐、筋痙攣がそれらに次ぐ。いずれも24時間以内に出現する。また末梢神経障害や汎血球減少症などの報告もある。痛風発作の極期には非ステロイド性抗炎症薬が有効であるが短期間に限り比較的多量を投与して炎症を沈静化させる（NSAIDパルス療法）。保険適応のある非ステロイド性抗炎症薬はインドメタシン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェンである。非ステロイド性抗炎症薬が使用できないときや無効例であった場合、多発性に関節炎を生じている場合などには経口にて副腎皮質ステロイドを投与する。プレドニン15〜30mgの投与を開始して1週間毎に3分の1程度に減量して3週間で中止する方法が知られている。重症例ではプレドニンを数ヶ月間投与することもある。痛風発作時に血清尿酸値を変動させると発作の増悪を認めることが多いため、発作中に尿酸降下薬を開始しないことを原則とする。
痛風結節の治療
血清尿酸値を6.0 mg/dl未満に維持することで痛風結節の縮小、消失が認められ再発を防止できる。摘出術が考慮されることもあるが手術をした場合も薬物療法は必要である。摘出術は自壊して感染を伴ったり、機械的刺激となったり、大きな塊となり腫瘍と鑑別が必要な場合や神経圧迫により疼痛制御を必要とした場合などに考慮される。
高尿酸血症の治療目標
高尿酸血症での治療では、予後に関係する肥満、高血圧、糖代謝異常、脂質代謝異常などの合併症もきたしやすい。高尿酸血症に関連する生活習慣を改善することが最も大切である。痛風関節炎を繰り返す症例や痛風結節を認める症例では薬物治療の適応となり、血清尿酸値を6.0 mg/dl以下に維持するのが望ましい。観察研究の結果から無症候性高尿酸血症への薬物療法の導入は血清尿酸値8.0 mg/dl以上を一応の目安とするが、介入研究によるリスク軽減のエビデンスは乏しいため適応は慎重にするべきである。
無症候性高尿酸血症に対する治療
無症候性高尿酸血症の段階で、高尿酸血症を基盤とする痛風関節炎、痛風結節、腎障害、尿路結石の発症を防ぐために血清尿酸値を低下させることが望ましいと考えられている。血清尿酸値を下げるために生活習慣の改善を指導することが重要であり、具体的にはアルコール飲料やプリン体、果糖、ショ糖やカロリーの過剰摂取を避け、または過激な運動は控えるように指導する。生活習慣病の改善にも関わらず血清尿酸値が9.0 mg/dl以上の無症候性高尿酸血症では薬物療法を考慮する。また尿路結石、腎疾患、高血圧などの合併がある場合は血清尿酸値が8.0 mg/dk以上で薬物療法を考慮する。
痛風関節炎時と痛風間欠期の治療
未治療の痛風関節炎時には尿酸降下薬を投与せず、非ステロイド性抗炎症薬パルス療法で発作を寛解させる。高尿酸血症の薬物療法は血清尿酸値を3〜6ヶ月かけて徐々に低下させ、6.0 mg/dl以下にし、その後は6.0 mg/dl以下に安定する用量を続ける。尿酸降下薬は痛風関節炎の寛解後約2週間から少量（ベンズブロマロン12.5 mg、アロプリノール50mg、フェブキソスタット10mg）で開始する。尿酸降下薬の開始投与初期は痛風関節炎を防止するために少量のコルヒチンを併用することもある。適量の尿酸降下薬を中止することなく痛風関節炎に準じてNSAIDパルス両方を併用する。