シャルコー・マリー・トゥース病
シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth disease: CMT）は、下腿と足の筋萎縮と感覚障害を特徴とし、進行すると上肢や手にも障害を生じる神経原性筋萎縮である。遺伝性運動性感覚性ニューロパチー（Hereditary Motor and Sensory Neuropathy: HMSN）、腓骨筋萎縮症（peroneal muscular atrophy）とも呼ばれる。遺伝性ニューロパチーの代表疾患である。
概念
シャルコー・マリー・トゥース病では、遺伝子異常により神経が正常に機能するために必要な物質が発現しなくなる。そのため、神経の軸索もしくは髄鞘（ミエリン鞘）に異常が生じ、症状が現れるのだと考えられている。
主に、初期に脱髄型のニューロパチーを示す群（CMT1, CMT3, and CMT4: HMSN type1）と、初期に軸索障害型のニューロパチーを示す群 (CMT2: HMSN type2)とに大別されることが多い。しかし最近の研究によると、髄鞘形成に重要な役割を果たすシュワン細胞と神経細胞との間には密接な相互作用があり、しばしば脱髄・軸索障害の両者とが混在した病理所見を示すものがあることが判明している。
神経の分子構造は、神経細胞・シュワン細胞・線維芽細胞の相互作用により決定されており、特に神経細胞とシュワン細胞は相互にシグナルをやり取りし、神経細胞の生存と分化とに関与している。シャルコー・マリー・トゥース病では、この神経細胞とシュワン細胞間の相互作用が阻害されていることが知られている。
神経細胞と脱髄をおこしたシュワン細胞とが相互作用することにより、軸索の構造や機能にまで異常が生じることはわかっている。しかし、その結果なぜシャルコー・マリー・トゥース病が生じるのかは、未だに不明である。軸索の変性によって、または脱髄に伴う軸索の機能障害のために、筋力低下や感覚障害が生じている可能性はある。
脱髄型ニューロパチーを示す患者では、神経伝導速度（nerve conduction velocity: NCV）の低下が特徴的である。対して、軸索障害型ニューロパチーを示す患者では、複合筋活動電位（compound muscle action potential: CMAP）の低下が見られ、神経伝導速度は正常もしくはやや低下する程度である。
シャルコー・マリー・トゥース病は1867年、シャルコー（Jean-Martin Charcot（1825-1893））とその弟子であるマリー（Pierre Marie（1853-1940））およびトゥース（Howard Henry Tooth（1856-1925））によって報告された。
疫学
シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)はすべての人種に認められ、その有病率は欧米では2500人に1人と言われてきた。最近の疫学調査では人口10万人対9.7～82.4人とその頻度は高い。日本の調査では人口10万人対10.8人との報告があるが、実際には有病率はより高いものと推定される。CMTの多くは0～20歳ころまでに発症するが50歳代の発症も比較的多い。車椅子使用患者は約20％で寝たきり患者は1％であった。
CMT Type 4 (CMT4)
劣性遺伝のCMTである。乳児期に発症する重症型が多いのが特徴である。ペリアキシン遺伝子の異常によるものニューロフィラメントL遺伝子の異常のもの、ダイナミン2遺伝子の異常によるものtRNA合成酵素の異常によるものシュワン細胞の発達に関係する遺伝子（SOX10やEGR2）などが知られている。
X-Linked (CMTX)
X染色体に原因のあるCMTXは5種類知られている。そのうち最も多いのがCMTX1でありコネキシン32という蛋白質をコードするGJB1という遺伝子の異常でおこる。CMTX1では軸索性と脱髄性のいずれの障害もあるが女性では軸索性を示す場合が多いと言われている。コネキシンはシュワン細胞に発現しているがなぜシュワン細胞の障害で軸索性の障害を起こすのかは不明である。
症状
生活歴を聴取すると「子供の頃から走ることやスポーツをすることは苦手だった」、「もともと足が他の人と比べて小さかった」というエピソードが聴取できる場合が多い。まれに出生時や小児期に運動発達の遅れなどで気づかれることもある。こういった例は先天性髄鞘形成不全（cogenital hypomyelinating neuropathy、CHM）といわれやや症状が強い。
シャルコー・マリー・トゥース病は多くの場合、下肢から始まる遠位優位の筋萎縮、筋力低下を初発症状とし、左右対称性、長さ依存性（長い神経ほど症状出現が早く、かつ症状が強い）の遺伝性のポリニューロパチーである。その他の特徴として上肢では手内在筋が障害されやすいこと、骨格系の変化、易疲労性などがあげられる。基本的には何年もかけて緩徐に進行するためいつ症状が出現したのかははっきりしないことも多い。
10歳から30歳までに歩きにくさやつまずきやすさ、足の変形などで気づかれ医療機関を受診する場合が多い。歩きにくさは「つまずいてよく転倒する」、「階段が登りにくい」、「スリッパが脱げやすい」など両下肢遠位筋の筋力低下に起因するものである。特に足関節の背屈、挙上を行う前脛骨筋（深腓骨神経支配）の筋力低下や足関節の背屈や外反を行う腓骨筋の筋力低下によってこれらの症状が起こると考えられている。これらの症状は両足にみられ、ほぼ左右対称性である。これ以前に足内在筋の筋萎縮と筋力低下は起こっている。足に始まった症状は徐々に手指に広がる。手指に関する訴えでは「ボタンの留め外しが難しい」、「箸や鉛筆が使いづらい」という訴えから始まることが多い。これは上肢の最遠位である母指球筋や骨間筋など手内在筋の筋萎縮と筋力低下によるものである。回内筋や回外筋の筋力低下により「ベットボトルの蓋を開けにくい」、「ドアノブを回しにくい」といった症状も出現する。上肢筋力低下も基本的に左右差はない。経過が長くなると骨格系の変形を伴うことがある。足の前後長は短縮するが足の甲が高くなる凹足という変形が有名である。内反尖足になることもある。凹足(pes cavus)に足の底屈と内反が伴うと槌状足趾変形（hammer toes）となる。
易疲労性のため長時間運動をすると筋痙攣が起こることもある。また筋肉量の減少で手足が冷えやすいと訴える。本態性振戦に類似する振戦を伴うこともある。振戦は30代半ばまでに気がつくことが多く、40％ほどの患者で認められる。まれではあるが網膜や聴神経の障害を合併したり、病気の進行とともに側弯症など脊柱の変形を生じたりする場合もある。
遺伝子検査
CMTの原因となる遺伝子は数が多く効率的な遺伝子検査が必要と考えられている。またすべての原因遺伝子が同定されているわけではない。PMP22の重複によるCMT1Aが脱髄型の70％、CMT全体でも50％を占める。そのため脱髄型または病型不明の場合はまずFISH法（in site ハイブリダイゼーション法）でPMP22の重複や欠失を評価する。この検査は三菱化学メディエンス社から提供されている、17番染色体1本あたりに1つのPMP22の遺伝子があるのが正常である。すなわち正常では2コピーある。CMT1Aでは異常な2つのコピーを持つ染色体と正常な1つのコピーをもつ染色体で合計3コピー認められる。2つのコピーは必ず近接して存在する。PMP22の欠失が原因のHNPPもこの検査で遺伝子診断ができる。MLPA法でより高い精度で安価に検出することができるが保険適応となっていない。PMP22の重複が認められない場合はまたは軸索型ではシークエンス解析を行う。脱髄型では比較的頻度の高いGJB1、MPZ、PMP22など、軸索型ではMFN2などのシークエンス解析を行う。その他の遺伝子異常を検査する場合はマイクロアレイ法をベースとしたDNAチップによる診断やDHPLC（deanturing high-performance liquid chromatography）が行われている。choiらはエキソーム解析法により通常のDNA解析法では異常を見いだせなかった25例中3例（32％）で遺伝子異常を検出したと報告している。今後は次世代シークエンサーを用いたエキソーム解析が主流になると考えられる。
診断
シャルコー・マリー・トゥース病の診断は家族歴と臨床像により行われる。すでに知られている遺伝子異常が遺伝子検査で認められればより確実になる。特徴的な臨床像としては四肢遠位優位の筋力低下、逆シャンパンボトル様下腿筋萎縮、凹足、槌状足趾、手袋靴下型感覚低下などがあげられる。そして神経伝導速度検査で脱髄型、軸索型に分類する。特徴的な症状と電気生理学的な検査、家族歴が得られればシャルコー・マリー・トゥース病の診断は比較的容易である。しかし家族歴がない場合、症状あるいは電気生理検査で左右非対称である場合、上肢の方が下肢よりも症状が強い場合、近位筋優位である場合、経過が早い場合（数ヶ月で悪化など）はその他のニューロパチーの可能性もあり慎重な診断が必要となる。具体的にはCIDPや抗MAG抗体を伴うニューロパチー、POEMS症候群、ビタミンB1欠乏ニューロパチー、アルコール性多発ニューロパチー、アミロイドーシス、脊髄小脳変性症によるニューロパチー（Aprataxin、senataxin、frataxin）、Refsum病、異染性白質ジストロフィー、Krabbe病、Tangier病などが鑑別疾患となる。
遺伝カウンセリング
シャルコー・マリー・トゥース病の遺伝カウンセリングは2つの問題点がある。ひとつは多くの症例で原因遺伝子が不明になる点である。特に日本人のCMTでは髄鞘型の50％、軸索型の80％は原因不明となり正確な遺伝カウンセリングができない。また同一遺伝子変異を持っていたとしても症状が異なることがある。症状のない家族の遺伝子検査に関しては慎重さが求められる。症状を認めない成人では遺伝カウンセリングを行い承諾を得た後に検査を施行し、症状のない小児では遺伝子解析は行わない。
予後
一般に発症時期が速いほど神経学的障害が重篤になる傾向がある。緩徐に進行する疾患であり、寿命自体にはあまり影響しないと考えられている。しかし多くの患者で杖などが必要となり社会生活には影響がある。
注意点
いくつかの麻酔薬や抗がん剤、抗菌薬はCMTの症状を悪化させる可能性があり注意が必要である。
核酸医薬による治療
シャルコー・マリー・トゥース病は核酸医薬での治療が期待される疾患の一つである。機能獲得型の点突然変異が原因の遺伝性疾患では変異型のmRNAのみのノックダウンが有効な治療戦略となる。siRNAで変異型mRNAを特異的にノックダウンする方法はすでに報告され確立している。生後6日から生後18日に隔日でリコンビナントNRG-1を投与するとシュワン細胞が分化しCMT1Aモデルラットの脱髄が軽快するという先行研究がある。ピリミジン塩基の2'-OHを2'–Fに修飾したsiRNA、すなわちCの代わりに2'-FC、Uの代わりに2'-FUを用いたsiRNAは血漿中で3日間効果が持続するという報告がある。以上の事実から変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAを作成し、生後6日から生後18日の間に3日毎にピリミジン塩基の2'–OHを2'–Fに修飾した変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAをCMT1EのモデルマウスであるTrembler-Jマウスに投与すると脱髄が軽快するかも知れない。韓国のソンギュングァン大学のビョンオク教授は変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAを開発しTrembler-Jマウスに投与した。その結果、ローターロッドによる行動解析、電気生理学的検査、病理形態学のいずれも改善を示した。これはCMT1Eで有効な治療戦略となる。
さらに核酸医薬のリーディングカンパニーであるIONIS社ではヒトのPMP22に対するアンチセンス核酸を開発した。化学修飾したアンチセンス核酸を皮下投与しCMT1Aモデル動物（C22マウスとラット）の行動解析、電気生理学的検査、病理形態学のいずれも改善を示した。