オートファジー
リソソームの発見
1953年から1955年にかけてクリスチャン・ド・デューブにより多様な加水分解酵素を含む細胞小器官としてリソソームが発見された。ド・デューブは、1963年に細胞が自身のタンパク質を小胞としてリソソームと融合し分解する現象をオートファジー、その小胞をオートファゴソームと命名した。
その後、ユビキチン-プロテアソーム系によるタンパク質分解機構の解明は進むが、一方、オートファジーの分子生物学的な解明についてほとんど進展がみられなかった。これは電子顕微鏡による観察がオートファゴソームを検出する唯一の手段であったことが大きな要因であった。また、オートファジー現象を否定する論文も発表されていた。
酵母のオートファジー
1992年に大隅良典らは出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）でのオートファジーを初めて観察した。
液胞はリソソームと似た性質を持つ小器官で多数の加水分解酵素を内在しており、出芽酵母においては細胞体積の25%以上を占める最大のコンパートメントである。また、出芽酵母は窒素源が枯渇すると減数分裂と胞子形成を起こすが、液胞の加水分解酵素を欠損した株は胞子形成が不全になる事が知られており、液胞が栄養飢餓状態で重要な生理機能を持つことが示唆されていた。
これらの事に着目した大隅らは、タンパク質分解酵素欠損株を飢餓状態にして観察した。大隅の予想は当たり、タンパク質分解酵素欠損のため分解されずに液胞に蓄積した小さな顆粒状のものがブラウン運動で激しく動き回っているのを認めた。
電子顕微鏡を用いた更なる観察により次のような事が判明した。顆粒は一重膜の構造体であることが示され、オートファジックボディーと名付けられた。飢餓に応答して隔離膜が出現し、膜の伸長と共に細胞質のタンパク質などを取り囲みオートファゴソームを形成する。オートファゴソームは直ちに液胞と融合する。融合時にオートファゴソームの外側の膜と液胞の膜が融合し、オートファゴソームの内側の膜に囲まれた部分が液胞に放出され一重膜のオートファジックボディーとなる。出芽酵母で観察された、これら一連の膜動態はド・デューブの提唱したオートファジー現象そのものであった。
オートファジー遺伝子の同定
大隅らは出芽酵母を突然変異誘起剤で処理し、ランダムに遺伝子を傷付けることでオートファジー不能変異体の作成を試みた。5000個の突然変異体の中から１つだけ変異株が見つかり、オートファジー(Autophagy)のスペルから「apg1変異体」と名付けられた。詳しい解析より、当時役割が知られていない遺伝子に傷が付いていることが分かり「APG1遺伝子」と名付けられた。大隅らはAPG1を含め14種類のオートファジー不能変異体を同定し、それらの遺伝子解析からオートファジーに必須となる14種類の遺伝子を確定し、1993年にFEBS Lettersに論文を発表した。
2003年に外国の複数のグループがAPGと同じ遺伝子を異なる名前で研究していたことが明らかとなり、オートファジー関連遺伝子の名前がATG (Autophagy)として統一された。APG1はATG1にAPG16はATG16と、大隅の付けた番号がそのまま引き継がれた。
現在（2016年）では41種類のATG遺伝子が同定されている。その内、合計18個（Atg1～Atg10，Atg12～Atg14，Atg16～Atg18，Atg29，Atg31）がオートファゴソームの形成に必須の遺伝子とされている。
哺乳類ホモログ
大隅らが酵母でのオートファジー遺伝子の同定を行っていた当時、ヒトやマウスの全ゲノム解読DNAが行われていた。これらの成果を基にATG遺伝子のヒトやマウスのホモログが発見されていった。1998年に初の哺乳類Atg相同因子であるAtg12とAtg5が、1999年にAtg6相同因子であるBeclin1が発見された。2000年にはAtg8の哺乳類相同因子であるLC3の論文が発表された。
オートファゴソームの起源
隔離膜の起源について決定的な証拠がなく長年結論の出ない状態であった。2008年、オートファゴソームが小胞体の近くで形成されることが示され、オートファゴソームの小胞体起源説が強く示唆された。その後、ミトコンドリア起源説も提唱され論争が起きるが、2013年に発表された論文で、隔離膜が形成される小胞体上の箇所はミトコンドリアと小胞体の接触部位であることが示され、小胞体起源説とミトコンドリア起源説はどちらも正しいことが判明した。この結果は、小胞体とミトコンドリアという機能も由来も全く異なる2つの独立した細胞小器官が協働して第3の細胞小器官・オートファゴソームを作るという驚くべき結果であった。
専門誌
2005年、ダニエル・J・クリオンスキー（Daniel J Klionsky）はオートファジーに特化した科学雑誌Autophagy誌を立ち上げ、編集長となった。
栄養飢餓
細胞が生命活動を行うためには、必要な遺伝子を発現させて、タンパク質などの生体高分子を生合成する必要がある。タンパク質はアミノ酸からなる高分子であり、細胞が生命活動を行うためにはその材料となる必須アミノ酸を、栄養源として細胞外から取り込む必要がある。
個体が飢餓状態におかれて栄養が枯渇し、アミノ酸の供給が断たれることは、細胞にとっては生死に関わる重大なダメージになりうる。しかしオートファジーが働くことによって、細胞は一時的にこのダメージを回避することが可能だと考えられている。オートファジーが起きると、細胞内に常に存在しているタンパク質（ハウスキーピング蛋白）の一部が分解されて、ペプチドやアミノ酸が生成され、それが細胞の生命活動にとって、より重要性の高いタンパク質を合成する材料に充てられると考えられている。この機構は動物の個体レベルにおいても観察され、例えばマウスを一晩絶食させることで、肝細胞でオートファジーが起きることが知られている。
ただし、オートファジーによる栄養飢餓の回避はあくまで一時的なものであり、飢餓状態が長く続いた場合には対処することができない。この場合、オートファジーが過度に進行することで、細胞が自分自身を「食べ尽くし」てしまい、細胞が死に至ると考えられている（次項を参照）。
飢餓状態になると栄養センサーであるTOR複合体1の活性が低下し、Atg13が速やかに脱リン酸化される。これによりAtg13はAtg1とAtg17に対する高い親和性を獲得し、Atg1複合体が形成されオートファジーが始動する。
プログラム細胞死
ヒトを含む高等生物の個体発生の過程では、いちど分裂によって生じた細胞が自発的に死んでいくことでさまざまな形態形成が進む。このときに見られる細胞死は、その生物が遺伝情報にあらかじめ含んでいる、すなわちプログラムされていた、という意味からプログラム細胞死(Programmed cell death)と呼ばれる。
このプログラム細胞死は、そのときの細胞形態上の違いから、1型はアポトーシス、2型はオートファジーを伴う細胞死、3型はネクローシス型プログラム細胞死、の3型に分類されている。
オートファジーを伴う細胞死は、この2型プログラム細胞死である。オートファジーに関連する遺伝子の働きを抑制すると個体発生の過程で異常が起こることが明らかになっており、オートファジーを伴うプログラム細胞死が生物の発生過程において重要であることが判っている。
感染防御
オートファジーの機構とよく似たものの一つに、マクロファージや好中球などの食細胞が行う貪食（どんしょく、ファゴサイトーシス）がある。これらの食細胞は、体内に侵入した異物や病原体をエンドサイトーシスによって、ファゴソームという小胞に包んだ形で取り込む。ファゴソームは細胞質内で、オートファゴソームと同様にリソソームと膜融合してファゴリソソームとなり小胞内部の異物を消化分解する。
しかしリステリア属の細菌は、内部からファゴソームを破壊して貪食の機構から逃れ、細胞質内に感染（細胞内感染）しようとする。オートファジーはこのようにして細胞質内に逃れた細菌を、再び捕えなおして分解する働きも果たしており、この働きによって生体を微生物による感染から守っていると考えられている。
植物のオートファジー
植物にもオートファジー現象が起きる。酵母と同様にオートファゴソームが液胞と融合し、細胞質成分を分解する。オートファジーを起こせないATGノックアウト植物が作成されている。オートファジー不能植物は生育可能であるが、正常な植物より花が咲くのが早く、老化が促進される。この傾向は飢餓状態でより顕著となる。従って、植物におけるオートファジーは必須ではないが、タンパク質代謝の重要な機能を担っていると推測される。
昆虫のオートファジー
昆虫の変態時にもオートファジーが起きている。オートファジー遺伝子欠損ショウジョウバエは変態時に唾液腺や中腸の消失が遅れると報告されている。