クイズ!ヘキサゴンII
番組の進行
番組開始前に出演者に対して50問のクイズからなる予選ペーパーテストが行われる。番組冒頭で予選テストの結果発表が行われ、順位に基づいて3チームが編成。3チームがさまざまなクイズで争い、全ステージを終えて得点が最も多いチームが優勝となる。期間によっては最下位を争う制度となり、最下位のチームは後述の「お楽しみゲーム」を受ける。
『クイズ!ヘキサゴン』の移り変わり
前身『クイズ!ヘキサゴン』の視聴率が低迷したため、司会の紳助が番組のリニューアル（テコ入れ）を要望したことを受け、2005年6月15日放送分から「今夜はクイズパレード!!」をサブタイトルとして追加・リニューアルし、6名×3チーム戦となった。後に紳助はこのことに触れ「改編時期ではなかったがプロデューサーがすぐ了承してくれた。まるで役所の「すぐやる課」みたいだった」と語った。
水曜19時台への移行
2005年10月19日より『クイズ!ヘキサゴンII』とタイトルが変更され、放送時間も水曜19時台へと1時間繰り上げられた。正式なタイトルは『クイズ!ヘキサゴンII』だが、番組中でのロゴやタイトルコールは『ヘキサゴンIIクイズパレード』となっていた。
2008年1月2日19:00 - 21:54に、2001年から2007年まで1月2日に新春特番として放送してきた『クイズ$ミリオネア』（2002年は元日・2005年は別番組を放送）がレギュラー番組終了と年末特番に移行された、代替の形で放送した（2009年も同様）。2009年・2010年にはフジテレビ系列の看板番組『FNSの日』を本番組をベースに放送した。
時間帯を移して以降、特に2006年9月13日放送の3時間スペシャルで22.4%の高視聴率を獲得してから、出演者の珍解答をクローズアップして紳助がそれを弄ぶという番組のスタイルが確立されたことにより視聴率が上昇し始める。紳助が音楽プロデューサーとなり出演者同士でユニットを組み歌手デビューさせ、それらが2008年にはNHK『第59回NHK紅白歌合戦』に出場するなどいわゆる「おバカブーム」を作り上げ、番組の全盛期を迎える。平均視聴率も15%を上回るフジテレビを代表する高視聴率番組として躍進を見せた。だがブームも徐々に落ち着いていき、2010年春から（番組終了となる）2011年9月の期間は関東地区において、ほとんどの回で時間帯民放1位をキープしていたものの10%前半でやや伸び悩み、15%超の視聴率を獲得することはほぼなかった。（一方、関西地区では番組終了まで時間帯1位をキープした上に、15%以上の視聴率を常時獲得した）。最高視聴率は関東地区では2008年9月3日放送で23.5%、関西地区では2007年8月1日放送の2時間スペシャルで29.6%（ビデオリサーチ社調べ）。
日本PTA全国協議会主催の「子供とメディアに関する意識調査」で、「親が子どもに見せたくない番組」として2008年度が第7位、2009年度は6位となった一方で、「子供に見せたい番組」として2009年度は8位にランクインされた。「見せたくない番組」と「見せたい番組」両方にランクインすることは極めて稀である。
2010年9月15日の放送の最後で放送300回を突破したことが発表され、10月27日の放送からBGMやCGが大幅にリニューアルされ、紳助・羞恥心・Pabo・サーターアンターギーのマスコットが入るタイトルロゴやフォント・BGMなどに一部変更された。
2011年6月22日放送分で、紳助により同年秋に4枚目のヘキサゴンアルバム（『WE LOVE ヘキサゴン 2011』）を発売することと、合わせて番組出演者の「総選挙」（同アルバムに投票券を封入）を実施することが発表された。
紳助引退に伴う対応、番組の終了とその後
2011年8月23日、紳助が暴力団との交際をしていた影響により芸能界を引退することを発表。それに伴い紳助が出演した収録済みの回は全てお蔵入りとなり、翌日24日に放送予定だった本番組も緊急差し替えとして『タカトシ・温水の1000円握って食べまくり旅名作アンコールSP』を放送。翌週31日は『人気4番組合体! ヘキサはねるホンマ!?123 4時間ブチ抜きスペシャル』の第2弾として放送される予定だったが、本番組のパートを『世界おもしろ珍メダル バカデミービデオ大賞』の総集編に差し替えて放送された。その間、各種報道では紳助が司会を務める他の番組同様、番組の継続・終了について取り沙汰された。
その後、9月7日に放送を再開。当面は代理司会を置くことになり、7日分は藤本とつるのが、翌週9月14日放送分では品川と上地が代行した。
しかし、14日の放送前に本番組の終了が決定し、28日のスペシャルをもって終了することが報道された。終了の理由としては「視聴率的には代理司会でも横ばいであったが、やはり紳助さんのテイストが濃く、紳助さん抜きでは無理」とメディアに報じられた。これにより紳助が司会を務めた番組で終了が確定したのは報道時点でTBS系列『紳助社長のプロデュース大作戦!』に続き2番組目となり、最終的にABC（一部ローカル局）『クイズ!紳助くん』も加わった。紳助のレギュラー番組のうち、彼の冠番組以外で終了となったのは本番組のみである。
9月7日、14日、28日（最終回）の放送において、出演者から紳助の実名は一切出されなかった。また、最終回においては他の番組では恒例となっている過去の名場面なども紳助が引退した事情から放送出来ず、最後の提供クレジットなどにおいて、紳助が映っていない一部シーンが流れたのみであった。
番組終了後も一時は動向が不透明になっていたコンピレーションアルバム『WE LOVE ヘキサゴン 2011』は予定通り発売され（但し、総選挙の企画は中止）、出演者で行われるライブやサーターアンダギーの活動も予定通り行われた。
水曜19時枠は同年10月以降、特別番組やスポーツ中継（世界体操競技選手権・バレーボールワールドカップ）でつなぎ、2012年1月より新番組『おじゃマップ』が開始された。
2011年12月26日に放送された『さんまの全日本宴会芸コンテスト』において一部のヘキサゴンファミリーが出演し、全員で『泣いてもいいですか』を歌唱した。出演したのはPabo、FUJIWARA、品川庄司、クリス松村の8人。
音楽活動
2007年に番組内でPaboが初めて番組発ユニットとして結成されて以来、数々の音楽ユニットが結成された。また、「ヘキサゴンファミリー」という総称がついており、2008年10月22日にアルバム『WE LOVE ヘキサゴン』をリリースした。
また、2007年8月1日以降の放送から番組の終わり頃に発表曲を、2008年3月19日以降からはエンディングと題してスタジオライブという形でほぼ毎回、それぞれのユニット・歌手の曲を放送している。2009年9月16日からのゲストチーム制が開始してからは、お楽しみゲームを実施する前にそれぞれのユニット・歌手の曲を放送するようになった。稀に、番組冒頭で曲を放送する場合がある。スペシャル放送では番組途中でもスタジオライブを挿入する場合もある。2010年9月1日放送分は、先述した木下と藤本の緊急結婚報告のためスタジオライブはカットされた。また、紳助が引退した後はスタジオライブが行われていない。
ただし、スタジオライブに参加するユニットのメンバー全員がその回のクイズに参加するとは限らず、クイズに参加しなかったメンバーが歌のみに参加することも多い。
また、カシアス島田プロデュース以外ではつるの剛士、遊助、崎本大海、RYOEIがソロ曲を、他番組発では新選組リアンが歌を披露した。ただし、崎本の『夜更けのバラッド』はヘキサゴンファミリーコンサート2010の模様を放送。
番組で結成されたユニット
番組で結成されたユニットについては『ヘキサゴンファミリー』を参照。
予選ペーパーテスト
出演する芸能人・有名人が本番前に50問（1問1点、50点満点）の「予選ペーパーテスト」を行う。先述通り、同点の場合は五十音順に順位が決定する。問題は小学校・中学校レベルの一般常識問題から、最新の時事問題まで多ジャンル。このペーパーテストの制限時間は15分（1問当たりに換算すると18秒）で、本番収録が行われるスタジオで実施される。なお、ペーパーテストは携帯サイト（最近の4回分）・ヘキサゴンドリル（出版物）でも挑戦でき、サイトは会員登録すれば、得点及び出演者との比較も出来た。
なお、双子の広海・深海とザ・たっちについては2人1組で参加し、2人の得点の平均点を成績とするという特例があった。