髄芽腫
定義（概念）
神経細胞とグリア細胞（神経膠細胞）に分化する前の未熟な細胞に由来する悪性腫瘍である。一般的に神経膠腫の一種ではなく別個の疾患として取り扱われることが多い。
髄芽腫と類似の腫瘍として、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET; primitive neuroectodermal tumor)がある。小脳と大脳を分けている膜を小脳テントと呼び、PNETはテントより上の部分に発生することが多く、このようなものをテント上PNETと呼び、松果体や大脳などに発生することが多い（まれに中脳などに発生することもある）。一方、髄芽腫はテント下に位置する小脳に発生し、特に小脳の中央に存在する小脳虫部に多く見られる。
PNETと小脳に発生する髄芽腫は、病理学的には極めて類似しており、一時は発生部位が異るだけで同一の腫瘍と考えられたこともあるが、異常を起している遺伝子が異り、またPNETは髄芽腫より予後が悪いなどの相違点も明らかとなり、現在では異なる腫瘍と考えられている。しかし、治療法などには大きな相違がない。
病態
90%以上が小脳虫部に発生するほか、小脳半球にも発生することがある。腫瘍細胞は細胞質に乏しく、細胞密度が高くなる。ロゼット状に形成され、壊死巣が見られることがある。実験動物にパポバウイルスを接種することで人為的に髄芽腫を発生させられるので、ウイルスが発生に何らかの形で関与しているのではないかと考えられている。
大半が散発性のものであるが、(1)ゴーリン症候群（母斑性基底細胞癌症候群）、(2)青色ゴム乳首様母斑症候群、(3)ターコット症候群（例えば、 グリオーマポリポーシス症候群）、および(4)ルビンスタイン-テイビ症候群が見られる場合には遺伝性の条件が関連している。
髄液を介して中枢神経系に播種（種を撒いたように広がる）転移する傾向があり、全身、特に骨に転移することがある。
髄芽腫の細胞起源については明らかとはなっていない。1つの仮説は腫瘍が小脳の外顆粒層細胞に由来しているとするものであり、もう一つの仮説は、髄芽腫の源は後部の髄帆であるとする。
髄芽腫で見られる最も一般的な遺伝子の異常は17qiである。これは17番染色体の長腕上の同腕染色体であり、髄芽腫の3分の1から3分の2で見られる。この部位の異常は白血病を含む他の腫瘍でも良く見られるものである。 同腕染色体17qiに伴うのは、有名な癌抑制遺伝子P53遺伝子が位置している17番染色体の短腕(17p13.1)からの遺伝学的物質の欠落である。しかし、P53部分の欠落か損傷が髄芽腫ではまれであることが研究によって示されている。現在、17番染色体の短腕からの遺伝学的物質が、P53の機能に変調を来たしているのか、それともそれ自身にがん抑制遺伝子があるのかという点が研究されている。
疫学
小児に好発し、10歳以下の子どもに多く、15歳未満が約84%である。3、4歳が発症のピークである。20歳代でも稀に発生することがある。男女比は1.7：1と男性に多い。原発性脳腫瘍の1.2%、脳腫瘍全体では0.9%を占める。
小児悪性脳腫瘍の中で最も多く、小脳腫瘍の40%を占める。全国統計で小児の髄芽腫は年間40例-50例と言われているが、登録漏れの症例が多く、この倍の発生があるものと推測される。
症状
第四脳室を閉塞するため、水頭症による頭蓋内圧亢進症が見られる。具体的には特に朝の頭痛や嘔吐である。うっ血乳頭、不機嫌と無気力などの症状も見られる。乳幼児は頭痛を訴えることが不可能なため、発見が遅れる可能性がある。頭蓋の縫合線が開いている幼児では、頭囲の増加の所見が見られる。
水頭症により外転神経（第VI脳神経）が引っ張られると眼振、外転神経麻痺、複視などの局所症状も現れる。滑車神経（第IV脳神経）の麻痺によって、患者は首を傾げるしぐさをするようになる。
腫瘍が増大すると小脳にも障害をきたし、歩行障害などの小脳失調が見られるようになる。測定障害（運動を目的の場所で止めることができない障害）は、指鼻試験、すなわち、患者が自分の鼻を指で滞りなく触ることができるか試す試験などで診断される。
CT
単純CTでは腫瘍が均質にやや高吸収域として小脳部位に造影される。造影剤を用いた造影CTでは腫瘍実質が均一に増強される。
核磁気共鳴画像法(MRI)
T1強調画像では腫瘍は低信号域となり、ガドリニウムにより著明に増強される。もっとも転移病巣の中には増強されないものある。これは、しばしばT2強調画像でただクモ膜下腔の歪んだ領域として、あるいはFLAIR画像や拡散強調画像で、異常なシグナルの領域として確認されるだけである。
髄芽腫は高頻度で脊髄にも播種し、かつ播種ある場合には治療内容が異なる（治療強度を高める必要がある）ため、MRIは必ず脊髄に対しても行われなければならない。
手術後にMRIを行う場合、術後炎症性変化と残存腫瘍とを区別するために手術の72時間以内に行われるべきである。
髄液細胞診
MRIが最も感受性の高い検査方法であるが（脊髄MRI検査で陽性となった患者の50%は無症候性であり、髄液細胞診では陰性である）、髄腔内転移が認められなくても、髄液細胞診で陽性となることもあるので、これが行われることがある。ただし、水頭症になっている場合は、髄液を採取するための腰椎穿刺は脳ヘルニアを発生させる危険性があるので、慎重に判断される。
手術後の腰椎穿刺は、手術の結果拡散した臨床的には無意味な腫瘍細胞との混同を避けるため、一般に術後2週間まで延期すべきである。
骨シンチグラフィー
髄芽腫は骨にも転移することがあるので、骨シンチグラフィーによる検査も重要である。
診断
臨床症状から脳腫瘍を疑い、CTやMRIの結果を元に診断する。手術により摘出した腫瘍組織から、病理検査を行い、確定診断となる。症例の半分以下は、ホーマーライトロゼット（神経芽細胞のロゼット、偽ロゼットとも呼ばれる）があるが、神経の分化を示すシナプトフィジンに対して、これらのロゼットの中心は陽性に染色する。腫瘍細胞は切り株形、人参形を呈し、クロマチンの豊富な類円形核と極めて狭い細胞質を有し、多数の核分裂像がみられる。
髄芽腫の2つの著名なサブタイプとして、繊維形成性髄芽腫と大細胞髄芽腫（退形成性髄芽腫）がある。
繊維形成性髄芽腫は、レチクリンのない領域、そしてそれを取り巻いているレチクリン線維成分を含んでいる高度に細胞質で濃染の領域がある二相性腫瘍として現れる。レチクリンがない島において、シナプトフィジンとグリア線維性酸性タンパク質(GFAP)で染色されることで、星状細胞と神経の分化があることがわかる。繊維形成性変異体と、癌抑制遺伝子PTCHの非活性化突然変異は関連がある。繊維形成性変異体は、小児では症例のたった15%であるのに対して、成人の症例では50%で発生しており、より一般的である。
大細胞髄芽腫は珍しいものであり、突起した核小体と豊富な細胞質を示す大きい核のある腫瘍細胞の特徴がある。細胞代謝回転の増加は、高い分裂指数、増加したアポトーシス（遺伝子にプログラムされた能動的な細胞死）と大きい壊死の領域によって示される。大細胞髄芽腫はMYC遺伝子の増幅と関連している。
一般に繊維形成性髄芽腫は予後がよく、大細胞髄芽腫は予後が悪いとされる。

鑑別診断としては、上衣腫、星細胞腫、異形奇形腫様・類横紋筋腫瘍（AT/RT）などとの区別が問題になる。その病理診断によって、治療法や予後がかなり異なる可能性があるので、診断は非常に重要である。
治療
顕微鏡手術での腫瘍摘出が基本であるが、髄芽腫は周囲へと播種する特徴があるため、放射線療法や化学療法との併用が基本となる。3歳以上では放射線を全脳および全脊髄に照射し、それに化学療法を併用するが、3歳未満では脳への障害を考慮して化学療法を優先する。
標準的線量
放射線治療については、1回1.8Gy（グレイ (単位)）、週5回のスケジュールで、全脳全脊髄に36Gy、局所である後頭蓋窩に18Gy（腫瘍線量54Gy）の照射を行うことが標準であった。これで標準リスク群で約50パーセントの5年全生存率が得られた（ただし高リスク群は全員死亡）。しかし、後遺障害が看過できないため、全脳全脊髄の照射線量については減量する試みが行われてきている。現在では、化学療法を併用することによって、標準リスク群では全脳全脊髄の照射線量は23.4Gyが標準と考えられている。しかし、高リスク群では、依然、36Gyが標準と考えられている。
知能に与える影響
大脳に広範囲に照射されると精神発達遅滞、学習障害などが生じ、照射された年齢が低いほどこのような後遺症はより強く出る。脳脊髄への放射線照射25Gy-45Gyを行った5年以上生存した症例において、IQは全例で90以下であり、特に神経細胞が完成する3歳以前に診断された症例ではそれ以後に診断された症例よりも平均IQが低いという結果が得られている。例えば、全脳に30Gy照射した場合、照射時に3歳未満であれば小学校の高学年で特殊学級、3-6歳では中学校で学業成績に問題が生じ、7-12歳ではほぼ半数が大学進学ができないといわれている。
また、3歳以上であっても7歳未満では23.4Gyの減量照射でも照射後徐々にIQが低下する。海外の報告では、この線量でも、患児のIQは1年あたり4.3低下していき、7歳以下で低下率は著しく，3年経過観察した症例の平均FSIQは75.7でありさらに低下の傾向をたどっている（Ris MD, Packer R, Goldwein J, et al: Intellectual outcome after reduced-dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 19: 3470-3476, 2001）。 http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/19/15/3470
しかし、1.5歳-5歳の子供に対し全脳照射を18Gyまで減量したアメリカの予備試験では、ほとんど知能の低下は見られなかったという結果が報告されており（後記論文）、23.4Gyと18Gyでは、知能に与える影響は格段に違うのではないかと言われている。
その他の晩期障害
知能の低下のみならず、全脳照射により、下垂体に多量の放射線があたると、成長ホルモン等の内分泌不全の障害が生じたり、下垂体の近くには脳の主要な血管が集中しているため、平均で放射線療法後3年で、脳血管障害が生じて脳梗塞になることがある。照射野に髄膜腫や神経膠芽腫などの二次がんが発生することもある。放射線単独で白質脳症も発生する。蝸牛への照射は難聴の原因となる。
また、脊髄に照射すると脊柱の椎骨も同時に照射され、その結果骨が伸びにくくなり座高が低くなったり、女児では脊髄の最下部に照射する際に卵巣が照射野に含まれることがあり、その場合は不妊となる。多量に照射すると放射線脊髄炎を招くことになる。
化学療法
脳には血液脳関門というバリアーがあり、従来、抗がん剤はこのバリアーを通過しにくいと考えられていた。実際にシスプラチンのような分子量の大きい抗がん剤も有効であることが近年になって判明したのであるが（腫瘍が存在する部位では血液脳関門が破綻していると考えられている）、このような事情から、小児脳腫瘍についての化学療法の取り組みは、化学療法によって治療成績を劇的に改善してきた他の小児がんと比べて大きく遅れていると言われている。
髄芽腫でも、術後は、放射線治療のみでは治療成績が不十分であり、かつ、上述のように放射線治療による数々の後遺障害が大きな問題になっていることから、最近では、線量を減少するとともに、放射線に比べれれば晩期障害はずっと軽いと思われる種々の化学療法を併用する治療法が行われてきている。特に3歳未満の乳幼児は、化学療法を第一選択とし、放射線照射は3歳を越してから行ったり、あるいは全く行わない治療法が検討されている。
現時点での標準リスク群への標準的化学療法はシスプラチン、ビンクリスチン、シクロフォスファミドの3剤併用である。高リスク群も同様の薬剤が適切であると思われる。
放射線照射と化学療法を行うと骨髄抑制による貧血、白血球減少による感染抵抗力の低下、血小板減少による出血傾向などの副作用に注意が必要である。そのほか、使用する化学療法剤によって種々の副作用がある。
放射線と比較すると、化学療法の副作用は概ね一時的なものであるが、晩期障害の原因となることもあるので注意が必要である。例えばシスプラチンは多量に用いると難聴の原因となったり、エトポシドも投与方法を誤まると二次性の白血病を誘発する（エトポシド投与による二次性白血病は投与量には関係せず、投与スケジュールに依存する。例えば毎週1回の連続投与などでは20%程度で発症する）。 また、放射線と多量のメソトレキセート投与を併用すると、不可逆的な白質脳症が発生することがあり、照射線量とメソトレキセート投与量の限界を見極めることが必要である。小児白血病の治療では、中枢神経の再発予防照射をメソトレキセートで代替してきた歴史があり、小児科には豊富な経験がある。
したがって、これらの化学療法は、小児の化学療法に深い知識と経験のある小児科との連携により行われる必要がある。特に最近は、多剤併用療法が主流であり、各抗がん剤の効果を最大にし、副作用を最小にするという工夫が必要であり、そのアプローチは複雑なため、抗がん剤を熟知している医師でないと新しい治療法の開発が不可能であることはもとより、既存の治療でも安全に行うことは難しい。
いずれにせよ、晩期障害については、化学療法や手術、腫瘍そのものの存在による若干の寄与もあるが、その最大の原因は放射線によりもたらされると言われており、いかに治療効果を落とさないで、線量を減少させるかが世界的な課題となっている。
リスク分類
現在、リスク分類としては、(1)3歳以上、(2)手術後の残存腫瘍が1.5cm²以内、(3)転移（播種）がない、以上の3つの条件をすべて満たすものを標準リスク群とし、それ以外を高リスク群とするのが一般的である。ただし、術後残存腫瘍の存在については、化学療法で消失する例も多く見られるようになったため、独立のリスク分類因子にすることの意義が問われるようになってきている。なお、転移の程度についてはChangの病期分類システムによる転移のステージ(Mステージ)が用いられる。Mステージ分類では、M0 =くも膜下または血行性転移無し; M1=髄液中に微視的な腫瘍細胞存在；M2 =小脳、大脳のくも膜下腔、または第3または第4脳室への肉眼的播種；M3 =脊髄くも膜下腔への肉眼的播種；M4 = 神経管外転移、と分類される。なお、女性よりも男性の方が予後が悪いと言われている。
現在の成績
アメリカでは、現在、標準リスク群の5年無進行生存率は約80%、高リスク群のうち、3歳未満については約30%、それ以外の高リスク群は約50%の成績と言われている。
しかし日本では、アメリカやヨーロッパの成績と比較すると治療研究体制が遅れており、成績は劣っていると言われている。日本脳腫瘍統計の報告では、髄芽腫全体で、2年生存率が67%、5年生存率が42%となっている。しかもこれは全生存率であって、無進行生存率ではないことから、この報告をベースとする限り、実際に治癒するのは30パーセント台なのではないかと推測される。
日本では、上記抗がん剤のうち、CCNUが未承認であることから、米国のプロトコールをそのまま使うことができず、現在、脳外科医が中心となって、日本独自のICE療法（標準リスク、高リスクともに全脳全脊髄24Gy+局所計54Gyの放射線照射、シスプラチン20mg/m²、イホスファミド900mg/m²、エトポシド60mg/m²の5日間投与、これを1クールとして6クール行うプロトコール）が広く行われている。しかしICE療法については1995年から厚生労働省研究班によって胚細胞種と髄芽腫に対して研究がなされているが、胚細胞種については良好な結果が得られたものの、髄芽腫に対してはきちんとした臨床試験は行われておらず、その成績は12年経過した現在も公表されていない。 イホスファミドについては、同種のアルキル化剤であるシクロホスファミドに比べて、髄芽腫に有効であるという世界的なデータがなく、他方で、シクロホスファミドには見られない神経症状や腎毒性などの副作用が見られる。特に腎毒性については、シスプラチンとの併用により過度の副作用を招きやすい。世界的にも、髄芽腫の治療にはイホスファミドはほとんど用いられていないのが現状である。また、ICE療法については、骨髄抑制が激しく、回復を待つ期間がかかるため、治療期間が長期間になりがちで、その間に再発を招いたり、もしくは予定通りの治療を行うことができないなどの報告がなされている。
標準治療の確立
アメリカでは、1996年から上記化学療法のうち、毒性が強いCCNUをシクロフォスファミドに置き換える試みを開始し、予備試験では置き換え可能という結論が出ていたが、2006年秋、大規模な第三相の臨床試験の結果報告がなされ、少なくとも標準リスク群ではCCNUとシクロフォスファミドは置き換え可能であるという結論が確定した（どちらも5年無イベント生存率81%。後記論文 ）。 高リスク群も同様に置き換え可能であると推測される。
日本でも利用可能な化学療法によって極めて優秀な成績を高度のエビデンスをもって達成できたことにより、今後、この治療方法（シスプラチン、ビンクリスチン、シクロフォスファミドの3剤併用療法）を標準治療として採用することにより、日本の成績も大幅に改善されることが期待される。なお、アメリカだけでなく、ヨーロッパでも、現在、シスプラチンないしカルボプラチン、ビンクリスチン、シクロフォスファミドを中心とした化学療法によって優秀な成績を達成している報告が多いように思われる（エトポシドやメソトレキセートをさらに加える報告も多い）。
フォローアップ
小児髄芽腫の治療においては、認知障害のほかにも、内分泌不全、二次がん、難聴など、主として全脳全脊髄照射を原因とする晩期障害を招くため、治療終了後も長年にわたるフォローアップが必要である。
甲状腺機能低下症
全脳全脊髄照射により起こり得るもう一つの内分泌不全が甲状腺機能低下症である。甲状腺機能低下症はそれぞれ甲状腺あるいは視床下部の被曝によって生じる。したがって、甲状腺機能の定期診断が行われるべきであり、必要が生じれば補充治療が始められるべきである。 なお、上記の1.5歳から5歳の幼児に照射線量を18Gyまで減量した研究では、全例、甲状腺ホルモンの補充療法は不要であったと報告されており、この線量ではあまり問題が生じないものと思われる。
その他内分泌不全
そのほか、思春期早発症、副腎皮質の機能障害などの内分泌不全が起こり得る。
二次がん
二次がんは、髄芽腫に対する治療の比較的最近の成功と、その遅発性のために、小児脳腫瘍の治療の重要な晩期障害として表面化し始めている。大半の二次性悪性腫瘍が、中枢神経の照射野で発生し、髄膜腫と神経膠芽腫が最も多い。また、アルキル化剤やエトポシドの使用が増えるにつれ、二次性急性骨髄性白血病(AML)が報告されるようになってきている。
髄芽腫生存者の1つの大きい疫学研究で、二次性悪性腫瘍が一般集団より5.4倍高い率で発生し、だ液腺、子宮頚管、中枢神経系、甲状腺のがんと、急性リンパ性白血病が含まれていた。これらの腫瘍のおよそ半分が照射野の中で位置していた。
聴力への影響
聴力の損失は髄芽腫治療によるよく見られる晩期障害である。蝸牛への照射、およびシスプラチンが聴力に影響を与える。
外貌・心理的影響
他の副作用は本質的に心理的なものであって、そして生存者に特殊な挑戦を強いるものである。生存者は、聴力損失、低身長、薄い髪、学習困難、肥満、運動失調、会話のもたつき、歩行のふらつきなどの外面上の特徴がしばしば見られる。
小結
照射線量の減量等、晩期障害を少なくする試みが行われているが、それとともに、長期間にわたるフォローアップ体制を築いていく必要がある。
経過観察
小児の再発の75%が治療終了後2年以内に発生する。髄芽腫にはコリン法（collin law)というルールの適用があり、診断時年齢＋9か月の間再発しなければ、治癒したものとみなされる。しかし、10年を経過してからでも再発した例が少数であるが報告されている。再発部位は後頭蓋窩にもっとも多く、脳脊髄以外への転移も少なくない。 V-Pシャントを介して全身性に転移を認めることもある。したがって、治療後の経過観察としては、3-6か月ごとにMRI検査を行い、再発の発見につとめる必要性がある。なお、脊髄への再発も多いため、このMRI検査は脊髄に対しても行われるべきである。ただし、造影MRIは、初診時に脊髄転移がなかった場合には、1年に一度程度でよいという意見もある。
開発が検討されている治療法
上記のように、海外では、放射線の減量ないし省略、メソトレキセート髄腔内投与、大量化学療法等の治療法の開発が臨床試験段階であるが、そのほか、難聴をもたらす恐れのあるシスプラチンに代えて同じ白金製剤のオキサリプラチン、新しいアルキル化剤のテモゾロマイド（テモダール）、水溶性アルキル化剤のマホスファミドの髄腔内投与、アポトーシスと分化を誘導できる可能性のあるレチノイド、ErbB2レセプターの抑制剤である分子標的薬エルロチニブ、Ras/MAPキナーゼ経路を通って増殖を促進するPDGF（血小板由来成長因子）レセプターの活動を抑制する分子標的薬としてグリベック、蝸牛照射による聴力損失を回避するための強度変調放射線治療(IMRT)の採用等、様々な新しい治療法の開発が熱心に続けられている。特に分子標的薬については大きな期待が寄せられている。
日本では免疫療法として期待が持たれているWT1ワクチンが髄芽腫にも試みられている。
集学的医療について
上記のように髄芽腫は手術、放射線、化学療法を用いた集学的医療）が必要とされる。また、病理検査も難しく、内分泌の後遺障害が残ることもあり、長期間にわたる経過観察も必要となる。したがって、脳外科医、放射線科医、小児科医、病理専門医、小児内分泌科医が存在していることが最低限必要であり、かつそれぞれが高度のレベルを有していることが求められる。
また、最近では、高リスク群に対して化学療法を限界まで強化するというのが世界的傾向であり、白血病の移植治療などで、十分な大量化学療法等の経験をつんだ小児血液腫瘍内科医がいない施設では、満足な治療選択を行うことができない。リハビリテーション、眼科や耳鼻科、歯科の診察が必要となることもある。
しかも、各科の医師が存在するだけでは不十分であり、各科が真に連携していることが求められる。医療の縦割りによる各科の壁があるようでは、満足な治療を受けることができない。日本では、いまだ脳外科医と放射線医が中心となって小児脳腫瘍の治療を行っており、手術と放射線に偏向した傾向があり、中には髄芽腫に対して化学療法すら行わないという悲惨な事例が散見される。このような治療では、質の高い生存は望むべくもない。
それ以外にも、長期間の入院が必要となることから、院内学級の存在、親が長期間宿泊できる施設、ボランティアスタッフなどによる援助、心理的支援など、求められる条件は限りがない。
臨床試験について
上記のように海外ではさらなる治療成績の改善、QOLの向上を目指して数々の臨床試験が熱心に行われている。これまで、日本では臨床試験は皆無に等しい状況だったが、今後はきちんとした体制のもとで臨床試験が行われることが求められている。
上記のとおり、1994年にアメリカでシスプラチン、ビンクリスチン、CCNUの化学療法の成績が報告され、さらに1996年から日本でも可能なシスプラチン、ビンクリスチン、シクロフォスファミドの治療の試みが同じくアメリカで開始された。そして、2006年9月に、後者の治療でも標準リスク群で81パーセントの5年無進行生存率を達成できることが証明され、標準治療が確立した（後記論文）。
それから相当期間が経過したが、今、日本ではこの確立した標準治療はそれほど広がっていないと思われる。この10年間で、アメリカとは20パーセント以上の生存率の差が開いてしまったと言われている。早期にこの標準治療と同様な成績が上げられる治療法を患者家族が選べる環境が整備されることが求められている。標準治療が確立した場合、これ以外の治療は、実験的治療として、標準治療に対する何らかの上乗せ効果（成績をさらに改善できる、もしくは成績を落とさないで副作用を低減できる効果）が見込める治療でない限り、原則、実施されるべきではないことは言うまでもない（もちろん、標準治療が患者の個別の状態から不適と判断される場合は別である）。そしてこのような実験的治療は十分なインフォームド・コンセントのもと、臨床試験として行われるのが望ましい。
小児脳腫瘍全般にも通じることであるが、髄芽腫は希少疾患であるため、科学的エビデンス（「根拠に基づく医療」の項を参照）が最も高い第三相の臨床試験を組むことは困難である。従って、ある有効な治療が開発され、それが第三相の臨床試験を通過して確立するまで10年以上もかかることになる。長期間の晩期障害の観察まで求めるのなら、数十年かかってしまうことになる。その間、従来の治療を受ける選択肢しかなく、その結果、本来救われるべき幼い子供たちの命が失われたり、著しい晩期障害を残すことが、許されるべきではないことは当然であるが、希少疾患である髄芽腫において、いかにこの要請を満たしていくかが問題となっている。
アメリカでは現在、様々な大量化学療法等の臨床試験が非常に熱心に行われており、高リスク群はほとんどがこのような臨床試験を受けていると言われている。大量化学療法によって高リスク群で70パーセントの5年無進行生存率を達成し、かつ治療関連死がなく安全に施行でき、さらに治療期間を3分の1に短縮できたうえ、全体の投薬量を大幅に減らすことができたという信頼性の高い報告も出てきている（後記論文）。
日本では、通常の大学病院ではこの群の5年無進行生存率は30-40%以下だと推測される。
日本では、大量化学療法は未だ実験的な治療法であるとして、消極的な意見もあるが、その立場に立つのであれば、難治例をどのように治していくのか、アメリカから大幅に遅れた成績をどう挽回し、さらにそれを越える成績をどう達成するのか、大量化学療法以上の効果が望める何らかの新しい治療法を提案し、そしてその臨床試験を行っていく必要があろう。
診療科
脳神経外科、小児科