足利義晴
将軍就任
西国最大の大名・大内義興に擁された前将軍足利義稙が上洛した煽りを受け、父の義澄は将軍職を解任され近江の六角高頼を頼って落ち延びていた。その最中の永正8年（1511年）3月5日に、義澄の長男として、亀王丸は近江国蒲生郡水茎岡山城で生まれた。
しかし同年8月14日、父は帰洛を果たせずに同地で死去している。誕生直後に、亀王丸は義澄派であった播磨守護・赤松義村の元に送られて庇護下で養育された（『高代寺日記』『武家昇譜日記』）。
永正10年（1513年）2月14日には、義稙陣営と義澄陣営（実質は亀王丸陣営）の和睦により、義稙の将軍職が確定した。なお、義晴は義稙の養子になったとする史料もある。ところが、犬猿の仲である備前守護代・浦上村宗への反攻を目論む赤松義村によって、名目上の旗頭に担ぎ出されてしまったばかりか、あろうことか永正18年（1521年）1月には敗戦。この敗戦の責により義村が強制隠居へ追い込まれたせいで、亀王丸の身柄は浦上氏に渡ってしまった。
永正18年（1521年）3月7日、管領・細川高国と対立した義稙が京都を出奔したことで、同月22日に行われた後柏原天皇の即位式に出仕しなかったために高国が警固の職務を行った。これによって天皇の信任を失った義稙の放逐を決意した高国によって、友誼を通じる浦上村宗の元にいる亀王丸は代わりの将軍として招かれることになる。
7月6日、亀王丸は播磨から3万人の供勢を引き連れて連れて上洛し、高国の歓待を受けた。その後、仮の御所として上京の岩栖院に入った。
7月26日、亀王丸は学習開始の儀式「読始」を行い、28日には朝廷から高国と東坊城和長によって考えられた義晴の名を与えられ、従五位下に叙された。
8月9日、元服前の儀式である涅歯（鉄漿で歯を黒く染める儀式）を行い、同月29日には内裏へ代始の参賀を行った。
また、高国の判断を受け入れた朝廷からは、11月25日に正五位下・左馬頭に任ぜられた。
12月24日、義晴は新たに御所と定められた三条御所に移り、元服を行った。元服は足利義政の故実に則って行われ、高国が加冠役を務めた。
翌25日、朝廷から征夷大将軍に補任され、第12代将軍となった。また、同日に政務をとり始めるための儀式「沙汰始」、「評定始」、「判始」が執り行われた。
とはいえ、11歳の義晴には実際の政務を行うには未熟で、細川高国や政所執事（頭人）の伊勢貞忠、飯川国信や大舘常興に代表される義澄を支持していた幕臣（中には義晴と共に播磨に下っていた者もいた）、播磨国に所領を持つ奉公衆三淵晴員の姉で大舘氏の養女ともされる佐子局（後に清光院）（義晴の養育係）らが政務の運営にあたった。
近江幕府（桑実寺など）
大永6年（1526年）、高国が家臣の香西元盛を殺害して細川氏で内紛が起こると、高国と対立していた細川六郎（後の晴元）は、三好元長の援助を受けて義晴の弟・足利義維を擁立して高国と戦う。さらに元盛を殺したことで元盛の2人の兄波多野稙通や柳本賢治らが高国から離反し、大永7年（1527年）2月に桂川原の戦いで高国が破れると、実権を掌握した阿波の国人・三好元長や細川六郎らが入京。義晴は高国や武田元光を伴い近江に逃れた。もっとも、この間にも六郎と義晴の間で交渉が行われており、10月には義晴が京都に帰還し、翌年1月には三好元長が義晴が滞在していた東寺を訪問して、義晴と面会している。
ところが、享禄元年（1528年）に入ると状況が悪化し、義晴は朽木稙綱を頼って朽木（興聖寺）に落ち延び、若狭の武田元光らの軍事力を背景に、三好元長らが擁立した堺公方・足利義維と対立した。しかし、六郎側の工作で義維側に寝返る幕臣もいた。ただし、奉公衆・奉行衆・女房衆・昵懇公家衆など幕府を支えた人々の多くは朽木に従い、朝廷も享禄3年（1530年）に義晴を権大納言に昇進させ、地方の大名も義晴との関係を維持していた。そして、享禄4年（1531年）、高国は中嶋の戦い及び大物崩れで敗れて自害する。
戦後、今度は六郎と元長が対立、天文元年（1532年）に元長が六郎と手を組んだ一向一揆によって討たれた後（享禄・天文の乱）、京都より近江の観音寺城山麓桑実寺境内に約3年にわたり幕府を移す。それは朽木の時とは違い、奉公衆・奉行衆を引き連れた本格的な幕府の移転であった（ただし、朽木の段階でかなりの幕臣が同行しており、その人々を基盤としていたとする見方もある）。また、この頃、義晴は桑実寺の縁起絵巻の作成を三条西実隆と土佐光茂に依頼しているが、京都を離れていても京都と強いつながりをもっていたのはこの頃の義晴の強みでもあった。また、「享禄」「天文」の改元を行う際に改元を要請する武家執奏とそのための費用献上を行ったのは義晴であった。そして、足利義維を強く支持した大名は細川晴元（六郎）のみで、他に関係を持ったのは畠山義堯と大内義隆および摂関家の九条稙通くらいで、細川氏の家臣（内衆）の中でも柳本賢治や松井宗信のように義晴との和解を主張する者もいた。そして、何よりも義維は細川晴元が京都の実権を握った後も治安の悪化によって上洛できなかった（＝将軍として在京できる条件が揃わなかった）ために、義晴を解任して将軍宣下を受けることが出来なかったのが、彼が堺公方に留まって中央政権になり得なかった最大の要因であった（後に義維の息子・義栄が上洛しないまま将軍宣下を受けているが、この時は将軍職は空席）。
義晴・晴元体制の成立
天文3年（1534年）中には六角定頼・義賢父子の後援を得て六郎と和解し、9月に帰京した。また、この直前の6月に近衛尚通の娘を妻に迎えた。この婚姻の背景として尚通の正室の実家である徳大寺家と細川高国が縁戚関係にあり、高国の仲介で婚約が成立し、大物崩れ後も足利将軍家と近衛家の利害の一致からそのまま婚姻が実行されたと言う。また、尚通の娘（夫の没後は慶寿院を名乗る）が将軍の御台所としては日野富子以来となる男子（義輝・義昭・周暠）を儲けたことは、血縁的な後ろ盾が乏しかった義晴にとっては大きな力となった。ただし、この頃の義晴は体調を崩していたらしく、天文3年の前半にはほとんど政務活動が停止していたほか、天文5年（1536年）8月には将軍職を嫡男の菊幢丸（後の足利義輝）に譲る意向を示した（『鹿苑日誌』『厳助往年記』）。その際に菊幢丸に代わって公事を行う「年寄衆」を指名している。その後、義晴は引退を撤回したが、その8名（大舘常興・大舘晴光・摂津元造・細川高久・海老名高助・本郷光泰・荒川氏隆・朽木稙綱）の年寄衆は、後に内談衆と呼ばれて義晴政権の政権運営を支える側近集団となった。。なお、天文4年（1535年）に長年仮名を名乗り続けてきた細川六郎が義晴の偏諱を受けて「細川晴元」と名乗り、天文6年（1537年）には六角定頼の猶子（実父は三条公頼）を妻に迎えた。当時、京都に出仕していた大名は晴元と同族の細川元常（和泉守護で三淵晴員の実兄）しかおらず、近江在国の定頼を加えたこの3人と義晴の協調の下で一時的な安定を迎えることになる。
その後、天文10年（1541年）10月に細川晴元と木沢長政が対立すると、義晴は双方の支援要請を断ったが、最終的には晴元側として近江坂本に逃れ、翌天文11年（1542年）の太平寺の戦いで長政が戦死すると、その首は義晴の下に送られている。これを受けて3月に京都に帰還して新しい御所の造営に着手した。また、天文12年（1543年）には細川氏綱が晴元打倒の兵を挙げるも、義晴は晴元支持の姿勢を変えなかった。
将軍職譲渡と最期
ところが、天文15年（1545年）に入って畠山政国が氏綱方につくと戦況が変わり、9月には晴元は丹波国に落ち延び、義晴は京都郊外の東山慈照寺（銀閣寺）に入った。一方、畠山政国の重臣である遊佐長教は秘かに使者を義晴に派遣して氏綱への支持を求めた。晴元の苦境をみた義晴は晴元を排斥しようと画策する。しかし晴元の重臣・三好長慶の弟である三好実休や安宅冬康（鴨冬）らが四国から軍勢を率いて渡海し上洛すると一気に形勢は不利になり、11月に北白川の瓜生山城に入城したものの晴元と対立して敗れ（舎利寺の戦い）、近江坂本に避難した。この時の12月19日に嫡男菊童丸を元服させて「義藤」（後に義輝と改名、以降「義輝」と記載）と名乗らせ、翌20日には義輝に将軍職を譲った（『光源院殿御元服記』『足利季世記』『続応仁後記』『長享年後畿内兵乱記』）。ところが、この際に2つの大きな出来事が発生している。1つは当時の室町幕府の慣例では将軍または後継者が元服する際には、父である将軍か管領が烏帽子親を務めることになっており、近年の研究では管領の常設はなくなったとされている戦国期の室町幕府においても元服の際には管領の任命が行われていた。ところが、義晴は三管領の家ではない六角定頼を管領代に任じて義輝の烏帽子親としたのである。これは当時、晴元も氏綱も近江坂本に駆けつけられる情勢に無かった（逆にいずれかが坂本に居た場合にはその者が管領に任命されていた筈である）ことに加え、晴元と義晴の関係が悪化し、氏綱に対しては晴元の舅である六角定頼が抵抗したため、最終的には義晴を庇護する定頼への配慮から彼を烏帽子親に任じる選択をした考えられている。なお、当時の坂本には定頼だけではなく、氏綱派の遊佐長教もおり、氏綱を烏帽子親にすべく画策していたが、晴元派の六角定頼が烏帽子親となったため、義輝の元服の儀には欠席し、翌日の将軍宣下の儀に畠山政国の名代として参列している。もう1つは義晴自身が右近衛大将に昇進していることである。足利将軍は将軍在任中に権大納言と右近衛大将を兼務してから内大臣に昇進することを慣例としていたが、その地位が不安定であった義稙・義澄はともかく、義晴は将軍と権大納言の地位にあってから久しく経つにも関わらず、一向に右近衛大将就任の意向を示さなかった。ところが、義晴が突然将軍職を幼い義輝に譲ることを知った後奈良天皇や近衛稙家（義晴の義兄）は義晴がこのまま政務や京都警固の任を放棄することを憂慮した（前述のように、天文5年に引退を表明して最終的に撤回している）。そこで、引き留めの意図を含めて義輝の将軍宣下の翌日に義晴を急遽右近衛大将に任じたのである。もっとも、義晴自身は官位への関心を示すことなく、翌天文16年1月26日に義輝とともに任官の御礼の参内をしているものの、慣例であった大将拝賀の儀式もその後の内大臣任命もなかった（大将拝賀も任大臣節会も費用がかかるため、義晴は大将や大臣に就任することが費用に見合わないものと考えていた可能性もある）。以後は大御所として幼少の義輝の後見人となり、義輝と共に慈照寺に帰った。
天文16年（1547年）3月29日、瓜生山城に入って氏綱になおも味方することを表明する（『続応仁後記』）。しかし義晴方だった六角定頼が離反して晴元に味方し、摂津でも義晴方の薬師寺元房ら諸将が晴元に降伏した（『細川両家記』）。7月12日、細川・六角連合軍が瓜生山城を攻撃し、義晴は7月19日に城を焼いて近江坂本に逃走した（『御湯殿上日記』『足利季世記』『続応仁後記』『長享年後畿内兵乱記』）。その後、晴元と和睦して義輝と共に閏7月1日に京都に戻った。六角定頼は瓜生山城攻撃中の7月15日に秘かに義晴に使者を送って晴元との和平の仲介を行っている。定頼は義晴の支援者であると同時に晴元の舅でもあり、義晴による晴元切り捨ては容認できなかったと考えられている。足利将軍の一貫した支持者であると同時に六角氏と晴元との同盟を堅持する定頼の存在は義晴の対細川京兆家の方針を拘束することになり、細川氏綱や後の三好長慶が細川晴元と敵対することで、本人の意思と関わりなく足利将軍とも敵対せざるを得なくなってしまう構造となったのである。
天文18年（1549年）には晴元と三好長慶が三好政長の処遇をめぐって対立した。この際、義晴は晴元に協力したため、6月に政長が戦死して晴元が敗れると（江口の戦い）、義晴は義輝や晴元、近衛稙家と共に近江朽木谷に逃れた。
義晴は京都を奪回するため、10月18日に慈照寺の裏山の地蔵山に中尾城の築城を開始した。しかしこの頃から病がちになり、天文19年（1550年）3月7日には坂本から穴太（現滋賀県大津市穴太）に移動したが、病が重くなって動けなくなった。そして5月4日、穴太にて死去した。享年40（満39歳没）。死因は悪性の水腫だったという（『言継卿記』『厳助大僧正記』『長享年後畿内兵乱記』）。ただし、病気を苦にして自害したとする説もある（後述）。