北条氏綱
家督相続
長享元年（1487年）、伊勢盛時（伊勢宗瑞、北条早雲）の嫡男として生まれる。従来、父早雲は没年88歳とされていたが、これを64歳とする説が唱えられており、その説によれば、早雲が32歳の時に氏綱が生まれたことになる。母は盛時の正室で幕府奉公衆小笠原政清（まさきよ）の娘・南陽院殿である。幼名は伊豆千代丸。元服後には父と同じ通称である新九郎を称した。氏綱が生まれた年に父・早雲は小鹿範満を討って、甥の龍王丸（のちの今川氏親）を今川家の当主に据えており、その功により興国寺城主となっている。
氏綱の文書上の初見は永正9年（1512年）で早雲の後継者として活動していたことがうかがえ、早雲が大森氏から奪取した相模国小田原城に在番していたと推定されている。
永正15年（1518年）、早雲の隠居により家督を継ぎ、当主となる。永正16年（1519年）に早雲が死去したため、名実共に伊勢（後北条）氏の当主となった。
北条氏への改称
氏綱の家督相続とともに伊勢（後北条）氏は虎の印判状を用いるようになっている。印判状のない徴収命令は無効とし、郡代・代官による百姓・職人への違法な搾取を抑止する体制が整えられた。それまで、守護が直接百姓に文書を発給することはなかったが、印判状の出現により戦国大名による村落・百姓への直接支配が進むようになる。
早雲の時代、伊勢（後北条）氏の居城は伊豆の韮山城であったが、氏綱はそれまで在番していた相模の小田原城を本城化させた。また家督相続に伴う代替わり検地の実施と、安堵状の発給を行っている。
大永年間（1521年 - 1527年）から氏綱は寒川神社宝殿・箱根三所大権現宝殿の再建そして相模六所宮・伊豆山権現の再建といった寺社造営事業を盛んに行っており、その際に「相州太守」を名乗り（氏綱が相模守になった事実はない）、事実上の相模の支配者たるを主張している。
大永3年（1523年）6月から9月の間に氏綱は名字を伊勢氏から北条氏（後北条氏）へと改めたと推定される。
父・早雲は明応の政変（1493年）を契機に幕府の承認を受けて伊豆に侵攻して領国化し、さらには相模をも平定したが、山内・扇谷両上杉氏をはじめとする旧来からの在地勢力からは「他国の逆徒」と呼ばれて反発を受けていた。領国支配を正当化するために自らを関東とゆかりの深い執権北条氏の後継者たらんとする発想は早雲の時代からあり、氏綱の代にこれを実現したことになる。旧来、伊勢氏とは全く無関係の執権北条氏（鎌倉北条氏）を勝手に名乗った、あるいは早雲が北条氏末裔の北条行長の養子となった、などとされてきたが、近年の調査で正室の養珠院殿が執権北条氏の末裔とされる横井氏（横江氏）の出身であった可能性が指摘されている。養珠院殿は永正12年（1515年）に三代目となる氏康を産んでいる。また近年の別の研究では、この北条改称は単なる自称ではなく、朝廷に願い出て正式に認められたものであると考えられている。改称から数年後には執権北条氏の古例に倣った左京大夫に任じられ、家格の面でも周辺の今川氏や武田氏、上杉氏と同等になっている。なお、北条氏に改めたとされる大永3年6月から9月の時点では、氏綱と扇谷上杉家は和睦していたという見方もあり、北条改称は氏綱による一種の敵対表明であり、これをきっかけに氏綱は小机領進出に踏み切り、更に扇谷・山内両上杉家の反北条同盟の成立、翌年の江戸城攻略に至ったとする解釈もある。
領国の拡大
氏綱の苦境は敵陣営の内紛によって救われる。天文2年（1533年）に里見氏で内訌が起き、里見義豊が叔父の実堯と正木時綱を粛清した。氏綱は実堯の遺児・義堯を援助して義豊を滅ぼさせ、里見氏が包囲網から脱落する。小弓公方を擁立する真里谷武田氏でも内紛が起き、小弓公方の勢力が弱まることになった。天文6年（1537年）に朝興が死去して、若年の上杉朝定が跡を継ぐと、氏綱は武蔵に出陣して扇谷上杉家の本拠河越城を陥れ、三男の為昌を城代に置いた。天文7年（1538年）には葛西城を攻略して房総への足がかりを築く。氏綱と足利義明はこれまで対立と和睦と繰り返しながらも全面的な対決を避け続けていたが、河越城の陥落に危機感を抱いた義明は葛西城の攻防において扇谷上杉家への援軍を派遣して全面的に対立する方向に向かった。
氏綱は関東に勢力を拡大する一方で、父・早雲の代より形式的には主従関係にあった駿河国の今川氏との駿相同盟に基づいて甲斐国の武田信虎と甲相国境で相争った。武田氏は前述の通り、元々扇谷上杉家と友好関係にあり、武田軍が扇谷上杉家を支援するために北条領である相模国津久井郡に侵攻したり、反対に北条軍が武田領である甲斐国都留郡（郡内地方）に侵攻する対立関係であった。天文4年（1535年）には今川家当主・氏輝の要請に応えて都留郡に出陣し、山中の戦いにおいて武田信虎の弟・信友を討ち取る大勝を収めている。天文5年（1536年）に今川氏輝が急死すると家督を巡って花倉の乱と呼ばれるお家騒動が起こり、氏綱は栴岳承芳を支持した。承芳が勝利して今川義元として家督を相続するが、翌天文6年（1537年）に義元は信虎の娘定恵院を娶って甲駿同盟を成立させる。氏綱はこれに激怒して相駿同盟が破綻し、今川との抗争が勃発した（河東の乱）。後北条軍は駿河国の河東地方（富士川以東）に侵攻して占領し、これにより、今川氏との主従関係を完全に解消して独立を果たした。
後北条氏の房総進出は小弓公方と対立する古河公方の利害と一致するものであり、小弓公方足利義明が古河・関宿への攻撃を画策すると古河公方足利晴氏は氏綱・氏康父子に対し「小弓御退治」を命じた。天文7年（1538年）10月7日、氏綱は小弓公方・足利義明と安房の里見義堯らの連合軍と戦う（第一次国府台合戦）。氏綱・氏康父子は足利・里見連合軍に大勝し、義明を討ち取って小弓公方を滅ぼし、武蔵南部から下総にかけて勢力を拡大することに成功した。
『伊佐早文書』によれば、古河公方足利晴氏は合戦の勝利を賞して氏綱を関東管領に補任したという。関東管領補任は幕府の権限であり、関東管領山内上杉憲政が存在する以上、正式なものにはなり得ないが、古河公方を奉ずる氏綱・氏康は東国の伝統勢力に対抗する政治的地位を得たことになる。天文8年（1539年）には氏綱は娘（芳春院）を晴氏に嫁がせ、古河公方との紐帯を強めるとともに足利氏の「御一家」の身分も与えられた。
領国支配
氏綱の時代に後北条氏の支城体制が確立しており、小田原城を本城に伊豆国の韮山城、相模国の玉縄城、三崎城（新井城）、武蔵国の小机城、江戸城、河越城が支城となり各々領域支配の拠点となった。支城には伊豆入部以来の重臣や一門が置かれたが、このうち玉縄城主となった三男・為昌は後に河越城主も兼ねて広大な領域を管轄しており、氏綱の晩年には嫡男・氏康に匹敵する重要な地位を占めるようになっていた。
氏綱は早雲の郷村支配を継承したが、独自の施策として中世になって廃絶していた伝馬制度を復活させて領内における物資の流通・輸送を整備している。また、検地によって増分した田地や公収した隠田そして交通の要所に積極的に御領所（直轄地）を設置し、その代官には信頼できる側近を任命した。
氏綱の時代に積極的にすすめられた築城や寺社造営のために職人集団を集めており、後北条氏は商人・職人に対する統制を行い年貢とは別に諸役・諸公事を課し、小田原城下の津田藤兵衛に発した藍瓶銭（藍染業者への賦課金）の徴収を許す享禄3年（1530年）付の虎の印判状が現存している。天文7年（1538年）には伊豆と相模の皮作（皮革を加工する職人階層）に触頭を置き、武具製作に不可欠な皮作を掌握した。
領国拡大以外の氏綱の大事業としては鎌倉鶴岡八幡宮の造営がある。鶴岡八幡宮は大永6年（1526年）に戦火によって焼失しており、造営事業は天文元年（1532年）から始まり、興福寺の番匠を呼び寄せて翌年から工事が着手された。氏綱は関東の諸領主に奉加を求めたが、両上杉氏はこれを拒否している。天文9年（1540年）に上宮正殿が完成し、氏綱ら北条一門臨席のもとで盛大な落慶式が催された。この造営事業は氏綱の没後まで続き、完成は氏康の代の天文13年（1544年）になった。源頼朝以来の武門の守護神たる鶴岡八幡宮の再興事業を主導することは執権北条氏や鎌倉公方といった東国武家政権の政治的後継者を主張するに等しい意味を持っていた。
死去
氏綱に敗れた扇谷上杉朝定が、山内上杉家の上杉憲政と手を結んで反攻の兆しを見せ始め、さらに今川軍との戦いも長期化する中、天文10年（1541年）に病に倒れ、7月19日に死去した。享年55。
後を嫡男の北条氏康が継いだ。氏綱は若い氏康の器量を心配して、死の直前の天文10年（1541年）5月に氏康に対して5か条の訓戒状を伝えている。（しかし、前文では「其方儀、万事我等より生れ勝り給ひぬと見付候得ハ」と氏康の器量を評価している。）
一、大将から侍にいたるまで、義を大事にすること。たとえ義に違い、国を切り取ることができても、後世の恥辱を受けるであろう。
一、侍から農民にいたるまで、全てに慈しむこと。人に捨てるようなものはいない。
一、驕らずへつらわず、その身の分限を守るをよしとすべし。
一、倹約に勤めて重視すべし。
一、いつも勝利していると、驕りが生まれ、敵を侮ったり、不行儀なことがあるので注意すべし。
 — 北条氏綱、五か条の訓戒（要旨）
氏綱の時代に後北条氏は早雲からの伊豆・相模に加えて、武蔵半国と下総の一部そして駿河半国を領国としていた。北条記は氏綱を「二世氏綱君は父のあとをよく守って後嗣としての功があった」と評価している。
神奈川県箱根町の金湯山早雲寺に残る氏綱を含む北条5代の墓所は、江戸時代の寛文12年（1672年）に、北条氏規の子孫で狭山藩北条家5代目当主の北条氏治が、北条早雲の命日に当たる8月15日に建立した供養塔である。氏綱の本来の墓所は、かつての広大な旧早雲寺境内の春松院に葬られたが、旧早雲寺の全伽藍は豊臣秀吉の軍勢に焼かれたため、その位置は不明となっている。