足利義輝
少年期
天文5年（1536年）3月10日、第12代将軍・足利義晴の嫡男として東山南禅寺で生まれる。幼名を菊童丸。誕生直後に外祖父・近衛尚通の猶子となる。将軍と御台所の間に生まれた男子は足利義尚以来であり、摂関家出身の女性を母に持つ将軍家の男子も菊童丸が初めてであった。
この頃の幕府では父・義晴と管領の細川晴元が互いの権威争いで対立し、義晴は戦をするたびに敗れて近江国坂本に逃れ、菊童丸もそれにたびたび従った。その後も父と共に京への復帰と坂本・朽木への脱出を繰り返した。また、これまでの将軍家の嫡男は政所頭人である伊勢氏の邸宅で育てられる慣例であったが、菊童丸は両親の手元で育てられた。
天文15年（1546年）12月、菊童丸はわずか11歳にして、父から幕府将軍職を譲られ、朝廷からも認められた。父・義晴がかつて11歳で元服・将軍宣下を行ったことに加え、自身が健在のうちに実子に将軍の地位を譲ってこれを後見する考えがあったとされる。このときの将軍就任式は亡命先である近江坂本の日吉神社（現日吉大社）祠官・樹下成保の第で行われ、六角定頼を烏帽子親として元服し、義藤（よしふじ）と名乗った。同月の末には義藤のみが京都に戻り、翌年正月には内裏に参内して後奈良天皇に拝謁した。
天文17年（1548年）、義晴は晴元と和睦して京に戻った。このとき晴元も義藤の将軍就任を承諾している。
三好長慶との戦い
ところが、細川晴元の家臣で、畿内に一大勢力を築きつつあった三好長慶が晴元を裏切って細川氏綱陣営に転属。天文18年（1549年）6月、江口の戦いで長慶に敗れた晴元によって義晴・義藤父子は、京都から近江坂本へ退避し、常在寺に留まった。この時期には義藤自らが御内書を発給し始めているが、まだ若年と言うこともあり大御所である義晴の存命中は義晴名義の、その没後は生母である慶寿院が御内書を発給している例がある。
天文19年（1550年）5月、父・義晴が穴太にて死去した。義藤は父が建設を進めていた中尾城で、三好軍と対峙した（中尾城の戦い）。だが、戦局が好転しないまま11月に中尾城を自焼して堅田へ逃れ、翌天文20年（1551年）1月には政所頭人である伊勢貞孝が義輝を強引に京都に連れ戻して三好方との和睦を図ろうとするが失敗、これを知った六角定頼の勧めにより2月に朽木へ移ったが、これに反発した貞孝は奉公衆の進士賢光らを連れて京都に戻って三好方に離反した。
天文20年（1551年）3月、義藤は京都の貞孝の屋敷に長慶が呼ばれるとの情報を得ると先に貞孝と共に帰京した進士賢光を伊勢邸に潜入させ、長慶を暗殺しようと目論んだが失敗した。賢光による暗殺劇は長慶に軽い傷を負わす程度に終わってしまい、賢光はその場で自害した。また、5月5日に親長慶派の河内守護代・遊佐長教が暗殺された事件も義藤の仕業とされ、畿内に不穏な空気が漂った。7月には三好政勝・香西元成を主力とした幕府軍が京の奪回を図って侵入したが、松永久秀とその弟の松永長頼（内藤宗勝、丹波守護代）によって破られた（相国寺の戦い）。
天文21年（1552年）1月、義藤は長慶と和睦し、京都に戻った。これは同月に六角定頼が急逝して和解の空気が生まれたことによる。伊勢貞孝は赦免される一方、細川晴元は京都を脱出した。2月には三好長慶が御供衆として幕臣に列せられ、長慶が推す細川氏綱が京兆家、弟の細川藤賢が典厩家を相続することが認められた。ところが、義藤の側近である奉公衆の上野信孝が台頭し、これに反発する幕臣との確執が強まった。特にこの年の6月に義輝が伊勢貞孝らの反対を押し切って山名氏や赤松氏の守護職を奪って尼子晴久を8か国守護に任じたことで幕府内に動揺が生じた。
天文22年（1553年）閏1月、上野信孝など側近の奉公衆らは長慶排除のために細川晴元と通じ、2月には親三好派の伊勢貞孝が信孝らの追放を諫言を行い、これに長年義晴・義藤に従って三好氏と戦ってきた大舘晴光や朽木稙綱も同調した。3月には義藤自身が長慶との和約を破棄して東山の麓に築いた霊山城に入城し、晴元と協力して長慶との戦端を開いた。義藤は晴元と長慶が芥川山城を包囲している最中に連合して入京を目論むが、7月に長慶が芥川山城に抑えの兵を残し上洛すると、8月に幕府軍が籠城する霊山城が攻め落とされてしまった（東山霊山城の戦い）。同月、義藤は伯父である前関白・近衛稙家らを伴い、朽木元綱（稙綱の孫）を頼って近江朽木谷に逃れ、以降5年間をこの地で過ごした。長慶は将軍に随伴する者は知行を没収すると通達したため、随伴者の多くが義輝を見捨てて帰京したという。やがて、伊勢貞助や結城忠正のように奉公衆でありながら、三好氏の家臣に準じた立場で活動する者も現れるようになった。
天文23年（1554年）2月12日、義藤は朽木谷に滞在中、名を義輝に改めている。なお、年号が永禄に改元された際、朽木谷にいた義輝は改元を知るのに3か月かかり、それまで古い年号の弘治を使用し続けることとなったため、朝廷に抗議している。
永禄元年（1558年）5月、義輝は六角義賢（承禎）の支援で晴元とともに坂本に移り、京の様子を窺う。翌月、幕府軍が如意ヶ嶽に布陣して、三好長逸らの軍と北白川で交戦した（北白川の戦い）。一時期は六角義賢の支援を受けた義輝側が優勢であったが、長慶の弟・三好実休の反攻を受け、さらに六角義賢からも支援を打ち切られたために戦況は思うように展開しなかった。
11月、義輝は六角義賢の仲介により長慶との間に和議が成立したことに伴って、5年ぶりの入洛が実現し、御所での直接的な幕府政治を再開した。この年の12月28日には、伯父の近衛稙家の娘を正室に迎えている。
長慶はなおも権勢を高め、幕府の御相伴衆に加えられ、さらに修理大夫への任官を推挙されたが、同時に義輝の臣下として幕府機構に組み込まれることとなった。ただし、長慶も義輝の権威に自らが取り込まれる危険性や長年対立してきた自身と義輝の和解が難しいことは理解しており、永禄2年（1559年）12月に嫡男・孫次郎が義輝から偏諱を拝領して義長（後に義興）と名乗り、翌3年（1560年）1月に義長が三好氏代々の官途であった筑前守に任ぜられると、長慶は三好氏の家督と本拠地である摂津国芥川山城を義長に譲って、河内国飯盛山城に移っている。長慶は自身は義輝との一定の距離を置きつつ、三好氏の新当主となった義長（義興）と義輝の間で新たな関係を構築することで関係の安定化を図ったとみられている。なお、長慶が御相伴衆になると同時に嫡男の義興と重臣の松永久秀が御供衆に任ぜられている。
将軍親政
義輝は幕府権力と将軍権威の復活を目指し、諸国の戦国大名との修好に尽力している。伊達晴宗と稙宗（天文17年（1548年））、里見義堯と北条氏康（天文19年（1550年））、武田晴信と長尾景虎（永禄元年（1558年））、島津貴久と大友義鎮、毛利元就と尼子晴久（永禄3年（1560年））、松平元康と今川氏真（永禄4年（1561年））､毛利元就と大友宗麟 （永禄6年（1563年））、上杉輝虎（長尾景虎改め）と北条氏政と武田晴信（永禄7年（1564年））など、大名同士の抗争の調停を頻繁に行った。
また、義輝は諸大名への懐柔策として、大友義鎮を筑前・豊前守護、毛利隆元を安芸守護に任じ、三好長慶・義長（義興）父子と松永久秀には桐紋使用を許した。さらに自らの名の偏諱（1字）を家臣や全国の諸大名などに与えた。例えば、「藤」の字を細川藤孝（幽斎）や筒井藤勝（順慶）、足利一門の足利藤氏・藤政などに、「輝」の字を毛利輝元・伊達輝宗・上杉輝虎（謙信）などの諸大名や足利一門、藤氏・藤政の弟である足利輝氏などに与えた。また、朝倉義景、島津義久、武田義信などのように足利将軍家の通字である「義」を偏諱として与える例もあった。
永禄年間には信濃国北部を巡る甲斐国の武田信玄と越後国の長尾景虎との川中島の戦いが起きており、義輝は両者の争いを調停し、永禄元年（1558年）には信玄を信濃守護に補任した。だが、信玄はさらに景虎の信濃撤退を求めたため、義輝は景虎の信濃出兵を認め、永禄4年（1561年）には信玄に駆逐され上方へ亡命していた前信濃守護・小笠原長時の帰国支援を命じている。また、長尾景虎の関東管領就任の許可、御相伴衆を拡充し、毛利元就、毛利隆元、大友義鎮、斎藤義龍、今川氏真、三好長慶、三好義興、武田信虎らを任じた。
また、諸大名の任官斡旋には力を尽くしたものの、義輝自身は将軍就任翌年に従四位下参議・左近衛権中将に任ぜられてから18年間にわたって昇進をせず、また内裏への参内も記録に残るのはわずか5回である。後に織田信長は義輝の朝廷軽視が非業の死の原因であると述べた（『信長公記』）とされているが、義輝の朝廷観については今後の研究課題とされている。
治世
永禄元年（1558年）の義輝の帰京以降も三好長慶の権勢は続いたが、それに反発する畠山高政と六角義賢が畿内で蜂起し、三好実休が戦死する（久米田の戦い）と、三好氏に衰退の兆しが見え始めた。
こうした中、永禄5年（1562年）に長慶と手を結び幕政を壟断していた政所執事の伊勢貞孝が長慶と反目すると、義輝は長慶を支持してこれを更迭し、新しく摂津晴門を政所執事とした（また、貞孝が幕府法を無視した裁決を行っていたことが発覚したのも更迭の理由とされる）。これに激怒した貞孝は反乱を起こしたが、9月に長慶の手で討たれた。これによって、かつての3代将軍、足利義満の介入すら不可能だった伊勢氏による政所支配は歴史に幕を閉じ、幕府将軍による政所掌握への道を開いた。
永禄2年（1559年）、大友義鎮を九州探題に任命し、九州の統治を委ねた。もともと、九州探題は足利氏一族の渋川氏が世襲していたが、少弐氏と大内氏の抗争に巻き込まれてすでに断絶していたため、これを補うための補任であった。大友家は九州において、足利将軍家に最も親しい有力守護大名である（この時、大友義鎮は豊後・豊前・筑後・筑前・肥後・肥前の守護および日向の半国守護を兼ねていた）。
永禄7年（1564年）7月に長慶が病死。義輝はこれを機に幕府権力の復活に向けてさらなる政治活動を行なおうとした。
最期
しかし、傀儡としての将軍を擁立しようとする松永久秀と三好三人衆にとっては、将軍家の直接統治に固執する義輝は邪魔な存在であった。
久秀の長男・松永久通と三人衆は足利義稙の養子・足利義維（義輝の叔父）と組み、義維の嫡男・義栄（義輝の従兄弟）を新将軍にと朝廷に掛け合うが、朝廷は耳を貸さなかった。一方で義輝が頼みとする近江六角氏は永禄6年（1563年）の観音寺騒動以降、領国の近江を離れられなくなっていた。
永禄8年（1565年）5月19日、久通と三好三人衆は主君・三好義継（長慶の養嗣子）とともに清水寺参詣を名目に集めた約1万の軍勢を率い二条御所に押し寄せ、将軍に訴訟（要求）ありと偽り、取次ぎを求めて御所に侵入した（永禄の変）。義輝は自ら薙刀を振るい、その後は刀を抜いて抵抗したが、敵の槍刀で傷ついて地面に伏せられたところを一斉に襲い掛られて殺害された。最期は寄せ手の兵たちが四方から畳を盾として同時に突きかかり殺害したとも、または槍で足を払われ、倒れたところを上から刺し殺されたともいう。事件の際に在京していた山科言継の『言継卿記』には、義輝が「生害」したと記されており、討死したとも自害したともとることができる。後世には、松永貞徳の『戴恩記』などの御所を囲まれて切腹したというものや、『常山紀談』の「散々に防ぎ戦ひて終に自害有ける」などの自害したという明確な記述も見られるようになる。享年30（満29歳没）。
この時、進士晴舎といった多くの奉公衆や摂津晴門の嫡子・糸千代丸も一緒に討死・自害にした。また、義輝の生母である慶寿院や義輝側室の小侍従殿までもが殺害されている。山田康弘は、義輝一族=義澄系足利氏の族滅を進めることによって、三好氏が擁立することになる義稙系に将軍家を統一し、半世紀以上にもわたる「二つの将軍家問題」に由来する政治的不安定を解消しようとする意図があったとする。これに対して、山田邦明は三好・松永側は実際に訴訟（要求）の取次を求めて御所を訪れたものの、取次の際の齟齬から両軍の衝突に発展してしまったもので、最初から将軍殺害を計画していた訳ではないとする。柴裕之は三好側の意図は側近たちを排除を目的として政治的要求を行うために御所を包囲するいわゆる「御所巻」と呼ばれるもので、それ自体はかつての観応の擾乱における足利直義失脚、康暦の政変における細川頼之失脚、文正の政変における伊勢貞親失脚と同じ性格であったが、フロイスの記述を信じればその要求は将軍の妻妾や側近の処刑を含むもので義輝にとっては受け入れがたかった内容を含むものであったために、その要求を拒絶するために実力排除を試みた結果とみる。木下昌規は最初から義輝の殺害が目的であれば、政治的要求を申次である進士晴舎に提出するという正規の手続きを取っている理由が不明であるとする反面、その政治的要求で処刑を求められた側近と妻妾の中に進士晴舎とその娘の小侍従が含まれていたとすれば交渉自体が成立する可能性が低く（特に進士は三好氏との取次で、彼が突然自害したことで「手切」とみなされて戦いが始まっている）、殺害の意図の有無を推し量ることは難しいとしている。
辞世は「五月雨は　露か涙か　不如帰　我が名をあげよ　雲の上まで」
義輝の死後、永禄10年（1567年）2月10日に上京の真如堂で義輝追善の六斎踊が挙行され、摂津や近江坂本から集った2,800人が鉦鼓を鳴らし、貴賤を問わず男女合わせて7、8万人の群衆が参加してその死を悼んだ（『言継卿記』2月10日条）。また、同年10月にも真如堂で安芸から来た600人が義輝の奉公衆や女房衆に扮し、行列を組んで風流踊を行っている。今谷明は、「町の人々が義輝を追悼する踊りによって三好三人衆政権への抵抗を示した」と解釈している。