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llamados uniones, existen otras especies, que contienen á la vez en su protoplasma dos grupos, por ejemplo A y B, y que podrían ser llamados biniones.

Si se hace obrar sobre uno de estos biniones A-B, el anticuerpo aislado A ó B, no se nota la menor alteración en el desarrollo. Esta alteración no sobreviene más que cuando el parásito se encuentra bajo la acción de ambos anticuerpos simultáneamente.

De aquí se deduce que la presencia de los anticuerpos no ejerce ninguna acción tóxica directa sobre los tripanosomas, sino que de este triple experimento parece desprenderse que el anticuerpo obra tan sólo porque impide la llegada de los materiales nutritivos por medio de la saturación del grupo respectivo. Por este motivo, cuando en el binión A-B, la agrupación A está saturada por el anticuerpo, el parásito puede continuar vegetando gracias al grupo B. Esto demuestra igualmente que los grupos A y B deben ser considerados sobre todo como nutriceptores.

Si la cantidad del anticuerpo es muy grande, el parásito no puede ya nutrirse y muere. Podemos convencernos de ello con gran facilidad mezclando los parásitos con diferentes cantidades de antisuero, en un tubo de ensayo. Cuando la concentración del antisuero es considerable, de manera que satura por completo las sustancias nutritivas, los parásitos mueren, al paso que por el contrario se produce una raza de segunda infección, en las concentraciones débiles, que permiten una vida mínima, en la cual puede tener lugar la transformación del parásito. Por lo tanto, esta transformación debe ser atribuida exclusivamente al hambre del protoplasma, bajo cuya influencia llegan á madurez nuevas predisposiciones del tripanosoma que antes estaban en estado potencial. De aquí que haya dado el nombre de atrepsinas á los anticuerpos de este género, cuya acción es puramente antinutritiva, y creo que estos elementos deben desempeñar un papel extraordinariamente grande no sólo en las bacterias sino en general en toda la Biología.

La mayoría de los que se dedican á estos estudios podrán aceptar sin dificultad la idea de que para la admisión de las diferentes sustancias nutritivas en las células existen en éstas grupos determinados de naturaleza química, desde el momento en que la existencia de éstos ha quedado demostrada por la presencia de los anticuerpos.

Pero son mucho mayores las dificultades que ofrece la cuestión de la existencia de grupos que funcionan de un modo análogo para la recepción de otras sustancias menos complicadas.

En mi opinión esta cuestión está ya resuelta en parte para la función más sencilla de la célula, esto es, la entrada en ella del
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oxígeno. Como ya se sabe, el radical hierro combinado orgánicamente es el único elemento á cuyo cargo corre en la molécula de hemoglobina, la combinación poco estable que contrae con el oxígeno por una parte y con el óxido de carbono y el ácido cianhídrico por otra. Por lo tanto, debe admitirse que en el protoplasma de los glóbulos rojos existen grupos determinados que poseen una afinidad máxima para el hierro y forman con él una combinación compleja dotada de las propiedades características funcionales mencionadas. Según esto, el protoplasma de los glóbulos rojos estaría caracterizado por la presencia de ferroceptores en abundancia, que al ser satisfechos con hierro, dan lugar á la formación de la molécula de hemoglobina completa.

De una manera parecida deberá admitirse que en la materia colorante azul que constituye el vehículo del oxígeno en el cangrejo, existen cuproceptores y tal vez en otros animales manganoceptores.

Igualmente debe interpretarse del mismo modo la localización del yodo en determinados sistemas glandulares y especialmente en el cuerpo tiroideo y la demostración de que el yodo está agrupado en cadenas laterales aromáticas determinadas.

Mucho más difícil, en cambio, es la cuestión de si deben admitirse en la célula estos quimo-receptores preformados para el gran número de los medicamentos propiamente dichos. Esta cuestión nos lleva al importante capítulo de las relaciones que existen entre la constitución química de los medicamentos y su acción, las cuales constituyen la base de la explicación racional de la terapéutica. Tan sólo cuando conocamos realmente los puntos vulnerables de los parásitos y hayamos puesto en claro lo que llamo la Biología terapéutica de los parásitos, será posible combatir con éxito los agentes infecciosos.

Por este motivo, el llevar á cabo estos estudios sobre la comprobación de quimo-receptores determinados, he empezado por los seres vivos monocelulares, esto es, los protistas, porque en ellos las condiciones para un reconocimiento claro de los hechos son mucho más favorables que las que son posibles en el funcionamiento infinitamente complicado de los organismos elevados.

Por lo tanto, me he propuesto á mí mismo el siguiente problema: ¿Poseen los tripanosomas en su protoplasma grupos determinados que produzcan la lijación de determinadas sustancias químicas?

Cuando una sustancia determinada es capaz de matar en el tubo de ensayo ó en el organismo animal los tripanosomas ó otros parásitos, este efecto no puede ser debido más que á una acumulación de ella en el organismo de estos últimos, pero no podemos poner en claro cosa alguna sobre el proceso mismo de este fenó-
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meno por la sola comprobación de esta acumulación. Son posibles en esta cuestión muchas explicaciones y tan sólo habremos demostrado que existe una substancia preformada cuando se consiga demostrar que se trata de una función que puede ser modificada y experimentar variaciones en una forma específica.

Por desgracia, parece como si el camino que con tanta facilidad nos ha proporcionado la demostración de que los nutriceptores están preformados ya, esto es, el paso de los receptores, en disolución, hacia la sangre, no pudiera ser accesible á nuestra investigación, cuando se trate de los quimo-receptores, pues la constitución de éstos es mucho más sencilla y quedan adheridos á la célula, de manera que no llegan á ser eliminados de ésta.

Tan sólo por medio de un rodeo fué posible darnos cuenta clara de esta cuestión, y este nuevo camino nos ha conducido al conocimiento de las razas de tripanosomas resistentes á los medicamentos. En unión con mis apreciados colaboradores Franke, Browning y Röll, he demostrado que es posible por medio del tratamiento metódico encontrar razas de tripanosomas que son resistentes á la acción de las tres sustancias enemigas de los tripanosomas hasta hoy conocidas: cuerpos de la serie del arsénico, fucsina y la sustancia colorante nitrogenada de la serie de la benzopurpurina, esto es, el tripanrot.

Estas razas resistentes están caracterizadas por las propiedades siguientes:

1.a La estabilidad de la cualidad adquirida. Esta estabilidad es tan grande que nuestra raza resistente al arsénico, por ejemplo, conserva hoy todavía la misma resistencia á la acción de esta sustancia que tenía al principio, á pesar de que durante un tiempo de dos años y medio ha pasado 380 veces á través del organismo de ratones.

2.o Otro carácter esencial de la resistencia al arsénico es su rigurosa especificidad, la cual se revela por la circunstancia de que no se despliega tan sólo frente á frente de una combinación determinada, sino ante todo el grupo químico á que pertenece dicha combinación.

Así, por ejemplo, la raza resistente á la fucsina no lo es tan sólo para esta sustancia misma, sino también para un gran número de análogas materias colorantes del trifénilmetano como el verde de malachita, el verde de etilo y el violeta de exa-etilo. En cambio, ha permanecido sensible á los otros dos tipos, esto es, al tripanrot y á los arsenicales. Igualmente se encuentra esta especificidad en la raza resistente al tripaurot y en la resistente á los arsenicales.
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La afirmación de que en estas tres resistencias específicas se trata de tres funciones diferentes, se desprende por otra parte del hecho de que si se somete á un tratamiento sucesivo una misma raza de tripanosoma, haciendo obrar sobre ella las tres sustancias antes mencionadas, puede obtenerse una raza dotada de la triple resistencia indicada, esto es, una raza dotada de resistencia contra los representantes de los tres grupos de sustancias mencionadas.

Una raza dotada de esta triple propiedad es extraordinariamente preciosa, con tal que posea la resistencia máxima, para el conocimiento de nuevos tipos de agentes que ejerzan una acción nociva sobre los tripanosomas.

Así, por ejemplo, si se encuentra una nueva sustancia capaz de matar los tripanosomas ordinarios, basta hacer obrar esta sustancia sobre la raza dotada de la triple resistencia indicada para reconocer si se trata ó no de un nuevo tipo de sustancia curativa. En caso de que no sea una sustancia de tipo nuevo, estos parásitos no desaparecen, sino que siguen pululando; en cambio, si desaparecen, hemos de admitir que la sustancia empleada no corresponde á ninguno de los tres tipos de sustancias curativas mencionadas y que, por lo tanto, se trata de un representante de una nueva clase de sustancias. Por lo tanto, esta raza de triple resistencia constituye como una criba terapéutica, con cuyo auxilio se logra reconocer el parentesco ó la diferencia entre estas sustancias.

Otra cuestión importante consiste en comprobar de qué manera se produce la resistencia específica á los medicamentos. Los experimentos encaminados á resolver esta cuestión fueron hechos con la raza resistente al atoxil. Para obtener un conocimiento exacto de esta cuestión pareció necesario examinar los hechos que se desarrollaban cuando los parásitos resistentes al atoxil eran estudiados en el tubo de ensayo, fuera de todas las modificaciones y complicaciones á que están sometidos cuando se encuentran en el interior del organismo.

Para ello se encontró pronto una gran dificultad, que consistía en que la sustancia medicamentosa más empleada, el atoxil, no ejerce la menor acción nociva sobre el tripanosoma, cuando la ejerce en un tubo de ensayo, de manera que no es suficiente ni aun una solución de varias unidades por ciento. Este hecho es tanto más sorprendente cuanto que, según los estudios de Koch, los parásitos pueden desaparecer en el interior del organismo humano, en pocas horas, después de la inyección de 0·50 gramos de atoxil; de manera que en este caso, la muerte de ellos ha sido obtenida con una concentración del medicamento en la proporción de 1 : 120,000.
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Existía en este caso un proceso, de los que en estos últimos tiempos suelen ser designados con el nombre de «acciones indirectas». No era difícil para mí comprobar el motivo de este fenómeno, después de haber examinado con tanto detenimiento durante los años anteriores el poder reductor del organismo. Como sabemos que el ácido arsénico se transforma en el interior de éste en ácido arsenioso y como sabemos que el ácido cacodílico es reducido y transformado en cacodilo, conocido por su mal olor, era natural que pensáramos en primer término en un proceso de reducción, para explicar la sensibilidad de los parásitos en el organismo.

Ahora bien, en el atoxil ó meta-arsenito paramidofenil, el radical arsénico es pentavalente, al paso que en los dos productos de reducción que se obtienen con él, el arsénico funciona sólo como trivalente, lo mismo que en el ácido arsenioso. De esta manera obtuvimos dos productos diferentes:

1.º El óxido arsénico aminofenílico \( p \), monomolecular:

2.º A consecuencia de la reducción del anterior, el diamido-arsenobenzol amarillo.

Estas sustancias resultaron ser sumamente tóxicas para los tripanosomas, así en el tubo de ensayo como en el organismo animal, al revés de lo que sucede con el atoxil. Así las soluciones de la combinación de óxido de arsénico mataban los tripanosomas en una hora hasta en una dilución á 1 : 1.000,000. El óxido de arsénico oxifenílico posee una acción más intensa todavía, pues es eficaz cuando está diluido á 1 : 10.000,000.

De esta manera quedó demostrado que el radical arsénico pentavalente no posee funciones tripanicidas, sino que éstas son propias tan sólo del mismo radical metaloideo trivalente y por lo tanto no saturado.

Hace ya más de sesenta años que Bunsen, con una perspicacia profética, llamó la atención sobre el hecho de que el cacodilo, esto es, el producto de reducción es muy tóxico, al revés de lo que sucede con el ácido cacodílico, casi inocuo, y de ello dedujo el carácter químico de la combinación del cacodilo. Con esta idea
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coincide por completo de una manera extraordinaria el hecho de que, por ejemplo, el óxido de carbono, combinación no saturada y una porción de otras combinaciones que se encuentran en el mismo caso, son mucho más tóxicos que las combinaciones saturadas correspondientes. Por este motivo deberemos admitir que el arseneceptor de las células está en condiciones de admitir el radical arsénico no saturado y, por lo tanto, ávido todavía de combinarse.

Con ayuda de las combinaciones reducidas de este género era ya fácil examinar la raza de tripanosomas resistente al atoxil, en el tubo de ensayo. De este estudio resultó que era posible todavía hacerla sucumbir por medio de combinaciones adecuadas de medicamentos químicos, y que por lo tanto no existía una pérdida de receptores como la que habíamos averiguado en la raza de la segunda infección.

Pero la comparación de la dosis mortal con la que era necesaria para matar la raza ordinaria, demostró que la raza resistente necesitaba una concentración mucho mayor, y que una dosis que mataba inmediatamente los tripanosomas de la raza ordinaria, no había perjudicado todavía en lo más mínimo, al cabo de una hora, la vitalidad de los parásitos resistentes.

Estos experimentos hechos en el tubo de ensayo demostraron que el arseneceptor había seguido existiendo en la raza de tripanosomas resistentes al atoxil, pero que había experimentado una disminución de su avidez, la cual se revelaba por el hecho de que para obtener la concentración tóxica necesaria para la muerte, eran precisas soluciones mucho más concentradas. En la raza que había servido de punto de partida, el arseneceptor normal atrae á sí la misma cantidad de veneno, aun siendo muy diluida la solución, gracias á su elevada avidez.

Hemos podido demostrar en el terreno biológico, con toda precisión, que el arseneceptor representa de hecho una función determinada, cuya avidez puede disminuir de un modo sistemático y progresivo bajo la influencia de la inmunización. Hasta ahora hemos podido lograr tres grados de afinidades diferentes. El grado primero ha sido obtenido sometiendo los parásitos de un modo sistemático á la acción del meta-arsenito amidofenilico \( p \) y á su producto acetilico. Hemos continuado el tratamiento hasta su grado máximo durante años enteros, de manera que ya no se notaba ningún aumento en la inmunidad obtenida. Esta raza resistente é inmune así obtenida, era también inmune al propio tiempo para toda una serie de sustancias arsenicales, entre las cuales menciono de un modo particular la combinación oxidada \( p \), la combinación ureica, la bencílica, una porción de derivados ácidos, etc.
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Ahora bien, como es posible (y esto ocurre con mucha frecuencia en los experimentos que se practican en animales), que bajo la acción del tratamiento del hombre ó de los animales, se desarrollen en los parásitos razas resistentes á la acción del arsénico, las cuales, como se comprende, impiden de un modo absoluto el buen éxito del tratamiento, por más que se prosiga empleándolo, era natural que procuráramos encontrar sustancias que estuvieran igualmente en estado de atacar estas razas resistentes y de combinarse con los receptores de ellas.

Después de largas investigaciones, encontramos en conjunto tres combinaciones, de las cuales la más importante es la arsено-fenilglicina. Por medio de este compuesto, se logra la curación, aun tratándose de la raza resistente al arsénico, lo cual no puede explicarse más que por el hecho de que la sustancia medicamentosa hace presa de la fracción del arsenoceptor dotada de avidez. Gracias á esta combinación se da la posibilidad de aumentar más todavía la resistencia al arsénico. No fué posible conseguirlo, sin embargo, más que con mucho trabajo, pero de todos modos pudimos pasar de la raza dotada del primer grado de resistencia á un grado más elevado, al segundo de los que hemos mencionado, el cual era completamente resistente á la arseno-fenilglicina.

Recientemente Plimmer ha encontrado una sustancia, el tártaro emético, que mata igualmente los tripanosomas aun en diluciones muy tenues. El tártaro emético es una sal de antimonio, que tiene estrecho parentesco químico con el arsénico.

Ahora bien, al ensayar la acción del tártaro emético en la raza dotada del segundo grado de resistencia (raza II), encontramos que ésta moría bajo la acción de aquella sustancia. Además, sometiendo esta raza II á la acción del ácido arsenioso, pudimos obtener una resistencia más considerable todavía, de manera que encontramos una raza que denominaremos raza III, que estaba también dotada de resistencia contra el tártaro emético.

Debo hacer notar de un modo especial que esta raza III resistente al arsénico y que no pudo ser obtenida más que bajo la acción del ácido arsenioso, estaba dotada ciertamente de resistencia al tártaro emético, mas no al ácido mencionado. Este resultado no puede explicarse de otra manera que admitiendo que el ácido arsenioso es, entre todos los compuestos arsenicales, el que posee una mayor afinidad para el arsenoceptor, de manera que sólo con el mayor trabajo podrá conseguirse, si es que se consigue, producir una raza (que sería la raza IV) que poseyera también resistencia contra el ácido arsenioso.
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El valor energético de los alimentos varía de un modo sensible; entre la manteca, de la cual bastan tan sólo 350 gramos para producir las 2,700 calorías, y la lechuga que necesita 15 kilos y medio, término primero y último de la escala de Roger, hay una serie formada por la mayor parte de los alimentos más usados; así, por ejemplo, para obtener las referidas calorías, el arroz figura en 783 gramos, el pan en 1,088, las patatas 2,897, la carne de vaca 3,129, algunas frutas 5,311, y ciertas verduras 8,815.

Si el hombre pudiera alimentarse tan sólo con una variedad de alimento excluyendo los restantes, fácilmente se establecería el régimen, escogiendo la sustancia nutritiva más indicada en la enfermedad y consultando en las listas, ya formadas de antemano por los fisiólogos, la cantidad indispensable á la producción del poder energético equivalente á las 2,700 calorías. En virtud de este procedimiento, la alimentación por la manteca sería el régimen ideal para el enfermo de gastritis, pues además de la exigua cantidad que precisa ingerir, conocido su elevado poder energético, es muy poco el trabajo digestivo que exige al estómago. Pero esto no cabe aceptar en fisiología; no resulta factible en la práctica. Las necesidades del metabolismo orgánico demandan la prescripción de un régimen mixto, con el concurso de las tres formas de principios, albuminoides, grasas é hidratos de carbono, y, para el gasto cotidiano de proteídos, que oscila de 80 á 100 gramos, los 350 gramos de manteca serían insuficientes, pues sólo contienen 2'59 de albúmina. De todos modos ello no significa que sea inútil el conocimiento del referido valor; al contrario, nos servirá muy mucho al establecer la comida mixta.

Otro de los datos indispensables para resolver el problema de la alimentación es la cantidad de albuminoides, grasas é hidratos de carbono que ha de integrar el régimen. Esta proporción varía según los países, género de vida, posición social, hábito, etcétera; teniendo presente estas circunstancias convienen los fisiólogos, en especial Richet que ha estudiado el asunto, que por término medio pueden asignarse para las veinticuatro horas:

    100 gramos de albúmina
    que producen
    410 calorías.

    425 » hidratos de carbono
    »
    1,742 »

    60 » grasas
    »
    558 »

total 2,710 calorías, energía suficiente al gasto orgánico del hombre en reposo.

Esta relación no precisa ser tan rigurosamente exacta; sus cantidades pueden variar y aun sustituirse hasta ciertos límites sin detrimento de la normalidad fisiológica, siempre que en la sustitución no se pierda energía calorigena. Según afirman los
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A favor de mi opinión, según la cual, bajo la influencia y la afinidad de ciertas combinaciones escogidas, se produce una limitación cada vez más circunscrita de un mismo receptor, podría todavía aducir algunos hechos interesantes como, por ejemplo, el fenómeno de que puede también aumentarse la resistencia del tripanosoma de un modo directo por medio de un agente de mayor eficacia todavía, esto es, la arsenofenilglicina. La raza producida de este modo presentó, como ya esperábamos, una resistencia á la clase de sustancias dotadas de una afinidad menos enérgica, como el atoxil, la arsacetina, etc.

De esta manera podría llegar á obtener una raza dotada de una resistencia á todos los preparados (panresistente), si al practicar las manipulaciones necesarias para dar resistencia al tripanosoma se hubiese empezado desde luego por los agentes dota- dos de una acción más intensa, como son el tártaro emético y el ácido arsenioso. Por desgracia, dados los resultados de nuestros trabajos, parece imposible, por lo menos en los animales de experimentación más pequeños, producir la resistencia del tripanosoma de una manera directa por medio de estas sustancias, de manera que sólo es posible conseguirla por el rodeo del tratamiento previo de las razas con los derivados del meta-arsenito de fenilo.

En esta limitación de la afinidad del arseneceptor, se trata naturalmente de un proceso químico, que debe interpretarse admitiendo que en la vecindad del grupo arseneceptor respectivo se producen ó desaparecen otros grupos que disminuyen la aptitud para reaccionar.

Tal vez será conveniente citar aquí un ejemplo químico. El cianuro de bencilo reacciona con la nitrosodimetilanilina. Para el desarrollo de esta reacción es necesaria la elevación de la temperatura y de un medio de condensación, esto es, el álcali libre. Si, por el contrario, se introduce un nitrogrupo en el núcleo del benzol, la fuerza de reacción del grupo metileno parece aumentar de un modo extraordinario, de modo que, en tal caso, las dos sustancias, el cianuro de nitrobencilo y la nitrosodimetilanilina reaccionan ya en frío.

Por lo tanto, en este caso, la introducción del nitrogrupo ha producido una influencia aceleradora de la reacción. En cambio, si se reduce la combinación nitrogenada transformándola en cianuro de amidobencil \( p \), \( b \), este último producto es menos apto para la reacción que el cuerpo originario, de manera que el grupo amídico ha producido una influencia limitante de la reacción.

En fin, el producto acetílico de la combinación amídica reacciona poco más ó menos, como la sustancia originaria.

Por medio de este sencillo ejemplo, vemos que de estos tres