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Revista balear de ciencias médicas (1898-04-30 00:00:00), página 10

INVESTIGACIONES
SOBRE LA SUEROTERAPIA EN LA TUBERCULOSIS
POR EL
Dr. J. Ferrán

Preparación del suero llamado antituberculoso.—Sus propiedades tóxicas y antitóxicas.—Su preparación in vitro.—Dificultades del problema y nuevos aspectos del mismo.

AUN cuando sea problema complejo y difícil el de la curación de la tuberculosis, los casos evidentes de enfermos que han sanado sin intervención ninguna, demuestran que no debemos tenerlo por irresoluble.

Sorprender el secreto de estas curaciones es lo que importa; logrado esto, todo queda reducido á reproducir artificialmente aquellas condiciones de curabilidad que la ciega naturaleza consigue pocas veces reunir. Hoy podemos plantear con buena base este problema, gracias á que muchos sabios han ido acumulando datos, tan interesantes y numerosos, que las dificultades principales que se oponían á todo progreso, están vencidas.

Demostrada por Villemin la contagiosidad de la tuberculosis; descubierto por Koch su agente microbiano, y por Behring y Kitasato el secreto de defensa del organismo por las antitoxinas, quedaba hecho lo fundamental para que el avance hacia una solución definitiva se hiciese con orientación segura.

En vista de los primeros éxitos de la sueroterapia, pareció lógico suponer que el bacilo de la tuberculosis ha de producir antitoxinas defensivas, como las producen el bacilo del tétanos y el de la difteria. Esta unánime convicción, nos indujo á muchos (1) á hiper-inmunizar animales con virus tuberculoso, siguiendo á poca diferencia la pauta trazada por Behring, Kitasato y Roux, para la obtención del suero antidistérico.

(1) Behring, Bernheim, Ch. Richet y Hericourt, Maragliano, Redon y Chenot, Viquerat y probablemente otros muchos han estudiado también esta interesante cuestión.
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En mi laboratorio inauguráronse, en 1894, los trabajos encaminados á este objeto, y si no he logrado la resolución completa de problema tan difícil, en cambio creo haber descubierto dificultades no previstas, que resultan por demás instructivas por la luz que arrojan sobre el mecanismo general de la producción de antitoxinas, sobre la patogenia de la tuberculosis y sobre los nuevos derroteros que hay que seguir para poder obtener una antitoxina curativa.

Hé aquí la exposición suscinta de estos trabajos:

Tres procedimientos distintos he seguido para hiper-inmunizar mu-los y asnos destinados á estas investigaciones. De estos animales, unos fueron hiper-inmunizados inyectándoles dosis progresivamente crecientes de cultivos del bacilo de la tuberculosis humana; otros inyectándoles pus tuberculoso puro, procedente de abscesos caseosos, y otros inyectándoles esputos bacilados.

Siempre estos productos se inyectaron, como es de suponer, esterilizados, con el objeto de no inyectar bacilos vivos.

Los fenómenos que se observan en los animales hiper-inmunizados por estos tres procedimientos, son á poca diferencia idénticos: las pequeñas dosis de las referidas materias virulentas, provocan la formación de un nódulo inflamatorio en el sitio de la inyección, que, aun que muy lentamente, acaba por resolverse.

Si las dosis son mayores, se forma absceso, que se abre expontáneamente; esto no es bueno que suceda, porque son precisamente los leucocitos de que está contituido el pus los que, digeridos por los fermentos celulares, se transforman en antitoxina, y por este motivo, toda evacuación purulenta constituye una gran pérdida de trabajo, qué hay que evitar. Cuando se ve que la abertura de uno de estos abscesos es irremediable, cabe el recurso de aspirar el pus, esterilizarlo, emulsionarlo luego finamente, e inyectarlo al mismo animal en sitios distintos: esto lo hemos practicado algunas veces.

Toda nueva inyección dada antes de que se haya resuelto el nódulo producido por la inyección anterior, provoca en éste una activa inflamación que determina la fusión purulenta del tejido indurado.

Conviene por lo tanto no precipitarse, porque si para ganar tiempo no se procede con la debida parsimonia, los animales atraviesan un período crítico, del cual salen con dificultad: se ponen flacos, pierden el apetito y andan con pena, como si les doliesen los huesos. Esto sólo se evita procediendo con mucha lentitud, pesándolos con frecuencia y suspendiendo el tratamiento desde el momento en que la báscula señale una disminución de peso que valga la pena de ser tomada en cuenta. En este caso se suspenderán las inyecciones todo el tiempo que necesite el animal para recobrar su peso primitivo.
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A los seis meses de tratamiento, el suero de los animales de este modo tratados posee las siguientes propiedades:

Inyectándolo á conejos de indias sanos, á la dosis de \(1/2\) á 1 c. c. cada tres ó cuatro días, los caquetiza y mata.

Inyectándolo á igual dosis á los conejos de indias tuberculosos, acelera la marcha de la enfermedad de tal modo, que los animales tratados mueren antes que los testigos.

Tanto en los conejos de indias sanos como en los tuberculosos, los efectos locales de las primeras inyecciones son nulos; pero conforme aumentan en número, van éstas seguidas de la formación de un ligero edema, que dura de dos á tres días.

Los conejos de indias sanos que han recibido unas cuantas inyecciones de suero, se tuberculizan antes que los testigos, cuando se les inocula esputo bacilado.

A las indicadas dosis, el suero no ejerce, pues, acción profiláctica ni curativa; antes al contrario, favorece de un modo evidente el desarrollo de la tuberculosis.

Si en vez de inyectar las cantidades expresadas, se inyectan dosis de un centígramo, repetidas cada tres, cuatro ó cinco días, su acción ya no es aceleradora; entonces modera de un modo evidente la marcha de la enfermedad. Poseemos conejos de indias tuberculosos, que fueron infectados en Noviembre del 96, que se conservan todavía en buen estado, mientras que los testigos murieron entre el tercero y cuarto mes.

Muy raras veces se logra curar un conejo de indias tuberculoso con el suero inyectado á pequeñas dosis; por esto debemos consignar de un modo bien explícito, que los éxitos no son de tal índole que consentan una demostración experimental de su eficacia curativa amoldada al patrón clásico, sin que uno se exponga á un fracaso.

Se explica, pues, que el Dr. Maragliano haya, hasta cierto punto, evadido el tratar la cuestión bajo un punto de vista exclusivamente experimental, pues el suero que él prepara produce, á las indicadas dosis, los mismos efectos que el nuestro, y así debe de ser, ya que el modo como lo obtiene, no difiere fundamentalmente del método clásico antes apuntado.

Además, como luego se verá, procediendo como hemos procedido todos los que esto hemos intentado, no es posible obtener un suero antituberculoso que colme las aspiraciones del clínico, porque á ello se oponen las leyes por que se rige la formación de antitoxinas en el proceso infectivo de que se trata; por lo tanto, es inútil cuanto se haga para obtener suero verdaderamente antituberculoso, mientras no se varíe de procedimiento ó no se complete el que está en uso.
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¿Es esto decir que los sueros antituberculosos que hoy se obtienen están totalmente desprovistos de acción antitóxica? En modo alguno, y en prueba de ello, reflexiónese sobre los hechos siguientes:

Una gota de suero procedente de un animal fuertemente hiper-inmunizado, mezclada con 5 c. c. de un cultivo del bacilo de la tuberculosis, hecho en condiciones tales que vege te sin aglomerarse y que pueda por lo tanto formar emulsiones persistentes, produce de un modo el más característico, la reacción aglutinante Gruber Pfeiffer: á las 22 horas todos los bacilos quedan aglomerados en el fondo del tubo, dejando el líquido diáfano, mientras los tubos testigos continúan opalescentes.

Y no es esta la prueba más valiosa que puede darse de que estos sueros contienen antitoxina; las siguientes poseen un valor incuestionablemente mayor:

Si á la cantidad mínima de tuberculina que sea capaz de producir la muerte de un conejo de indias tuberculoso, se le mezcla la cantidad conveniente de suero, sus efectos letales quedan por completo anulados. Esto, que afirmó el Dr. Maragliano, es rigurosamente cierto.

Y otra prueba de que en realidad estos sueros bien administrados poseen una acción verdaderamente antitóxica, la hemos adquirido estudiando las historias clínicas que nos han facilitado los colegas que los han usado, y estudiando personalmente su acción en el tratamiento del lupus. De los datos que sobre este particular poseemos, hasta parece más fácil revelar la eficacia del suero en el hombre que en los cobayos; pues en la clínica se dan casos en que, con rapidez suma, los enfermos, con sólo recibir un par de inyecciones semanales de suero, se reponen de un modo sorprendente. Esto no obstante, por más que este remedio, hábilmente manejado, supere en ventajas á todos los otros recursos de la clásica terapéutica, no debemos forjarnos ilusiones: con el suero que hoy obtenemos, dudo mucho que las curaciones que se citan sean firmes, y no vacilo en creer que, aún cuando no son raros los casos de tuberculosis pulmonar cavitaria que mejoran, ninguno de estos enfermos logrará con el suero su completa curación. Consignemos aquí, que todo el secreto de los éxitos relativos que se obtienen, consiste en el empleo de pequeñas dosis y en el aumento muy gradual de las mismas.

Desde luego ha de llamar poderosamente la atención del terapeuta, la diferencia notable que hay entre la gran tolerancia del organismo para los sueros antidiférico y antitetánico y su escasa tolerancia para el suero antituberculoso. Yo he visto niños que han tolerado con indiferencia 200 c. c. de suero antidiférico, dotado de 100,000 unidades an-
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titóxicas (1/50 de gota neutralizaba la cantidad mínima mortal de toxina, para 100 gramos de conejo de indias); y lo mismo puedo decir del suero antitetánico, que he administrado á grandes dosis sin ocasionar el menor trastorno.

En cambio, los sueros antituberculosos en uso, todos agravan la situación del enfermo, cuando no se manejan con prudencia. Diríase que estos sueros contienen tuberculina, ya que, como esta substancia, sólo á pequeñas dosis es como ponen de manifiesto sus propiedades terapéuticas; y tanto es así, que al principio de mis estudios llegué á creer que, en efecto, su acción caquectizante era positivamente debida á la presencia de una pequeña cantidad de tuberculina de la que se inyectaba á los animales con los cultivos; mas luego me convencí de que el fenómeno obedece á otra causa, explicándose por las siguientes consideraciones:

El tóxico que mata á los tuberculosos, no es la tuberculina, ni el protoplasma venenoso del bacilo, ni las células que él necrosa; ninguno de estos agentes es causa directa del marasmo y de la consunción de los tísicos.

El responsable directo de todo el daño, es el producto que resulta de la digestión de los leucocitos necrosados, efectuada por los fermentos de origen celular que contiene la sangre.

El protoplasma bacilar, que es tóxico per se, y el protoplasma leucocitario, poseen afinidades químicas dotadas de predilección recíproca; por eso está dotado el bacilo de propiedades quimio-táxicas positivas tan energéticas, y por eso también su acción química se desenvuelve sin producción directa de veneno difusible y sin otras consecuencias que la esclerosis y muerte del leucocito. Esta célula, al reaccionar con el veneno bacilar, se modifica de tal modo, que muere y se vuelve tóxica como el mismo bacilo y casi tan resistente como éste para dejarse atacar por los fermentos solubles del organismo; esto no obstante, es lentamente digerida, y lo que resulta de su digestión es el verdadero veneno que caquectiza y mata. A la mayor ó menor producción de este veneno y á la facilidad con que se elimina ó destruye, está casi por completo subordinada la evolución de este proceso infectivo.

Muy probablemente, es este el tóxico que, prosiguiendo la serie de sus transformaciones, acaba por convertirse en antitoxina perfecta, esto es, en una sustancia que, estando por completo exenta de toda acción tóxica, posee propiedades exclusivamente curativas.

Si de hecho se opera semejante transformación, ¿cómo se explica que habiendo en la sangre elementos de defensa, no se cure la tuberculosis con facilidad ni posea el suero mayor eficacia? A nuestro juicio,
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la causa de esto debe de consistir en que las antitoxinas no son retenidas por el organismo ó son tal vez destruidas por alguna de sus entradas toxífagas: si así no fuese, se acumularían en la sangre y acabarían por parar los progresos de la intoxicación tuberculosa. Así pues, yo me inclino á creer que la serie no se detiene por completo en el término que nos es conocido y cuya presencia en el suero se revela de la manera que llevamos indicada, esto es, ejerciendo funciones tóxicas y antitoxicas; es más, quizás esta doble función dependa de que contiene mezclados los distintos términos de la serie, en cuyo caso nada tienen de particular la duplicidad de efectos y el predominio de la acción tóxica sobre la acción curativa.

Por lo expuesto se adivina que, entre el suero de un tuberculoso en cuyo organismo se opera la digestión lenta de grandes masas de leucocitos necrosados, y el suero de un mulo ó de un asno sometidos al tratamiento expuesto, no caben diferencias fundamentales. La única diferencia que hay entre uno y otro, estriba en que el del tuberculoso contiene todos los elementos de la serie, con predominio de los tóxicos, mientras que el otro, como quiera que desde el momento en que se suspende el tratamiento cesa la producción de leucocitos necrosados, y una vez completada la digestión de los que en aquel momento existen cesa forzosamente la producción de los venenos superiores de la serie, que son los más tóxicos, este suero solo puede contener los eslabones intermedios, á condición, se entiende, de practicar la sangría en plazo oportuno, esto es, después de dos meses de interrumpidas las inyecciones hiper-inmunizantes.

Suspendidas éstas, los venenos caquectizantes, por evolución química progresiva, oxidación, hidratación ó lo que sea, se transforman en productos menos tóxicos, y como cada elemento de esta serie esantitóxico con relación á los que le preceden, por esto el suero obtenido dos meses después de suspendidas dichas inyecciones, posee propiedades terapéuticas evidentes. Nada tiene por consiguiente de particular que una cantidad conveniente de suero, administrada á un enfermo pueda rebajar la tonalidad tóxica de aquella porción de la gama de venenos circulantes que está por encima del tóxico más potente contenido en el suero terapéutico, como tampoco tiene nada de extraño que la dosis mínima mortal de tuberculina pueda ser neutralizada por este agente antitóxico, ni que una dosis exagerada del mismo agrave la situación del paciente. En este último caso, como cada dosis de suero supone un gran empujón hacia abajo dado á la serie en conjunto, si los emunctorios ó las entrañas toxífagas no pueden contrarrestar, con un exceso de trabajo, la oleada tóxica descendente, los efectos de la acumulación déjanse sentir en el acto.
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Estos ensayos de sueroterapia antituberculosa, al darnos una idea más exacta de la patogenia de esta enfermedad, nos enseñan toda la importancia que tiene para el éxito del tratamiento, la oportunidad con que se administra el suero; comenzándole cuando la invasión tuberculosa es extensa, podrá indudablemente reportar alguna ventaja, pero poca; en cambio, en los comienzos de la infección, si ésta debuta por una zona poco extensa, el tratamiento sueroterápico, á pesar de sus imperfecciones, dará brillantes resultados.

Por el contrario, si el proceso infectivo comienza desde un principio, como ocurre á veces, por una extensa zona, los resultados no serán tan ostensiblemente favorables; en una palabra, más bien que de la antigüedad de la infección, depende el éxito de la extensión que la misma tenga. De todos modos se impone al terapeuta la adopción de la tuberculina como agente revelador, siempre y cuando un síndrome oscuro y sospechoso permita suponer que se trata de un caso de tuberculosis; salir de dudas con oportunidad, puede valerle al enfermo años de vida, tanto si se emplea el suero como si se prefiere la administración de los remedios usuales. No se olvide, pues, que por ser de sí el proceso químico de la tuberculosis de una lentitud desesperante, cuanto más extensa sea la infección tuberculosa, no sólo los éxitos serán más inciertos, sino que serán también más lentos. Este punto no deben hecharlo en olvido aquellos que, acostumbrados á ver como se inicia un cambio favorable en la difteria pocas horas después de inyectado el suero, esperan de la antitoxina tuberculosa igual rapidez en sus efectos.

Se dirá tal vez, que lo expuesto sobre el quimismo de este proceso infectivo constituye una mera especulación teórica; puede que en parte sea así, pero es innegable que los siguientes hechos prestan gran apoyo á nuestro modo de discurrir sobre este particular:

Hemos manifestado que el agente caquetizante es el producto de la digestión de los leucocitos necrosados, operada por los enzimas del organismo; pues bien, nada más fácil que demostrarlo operando esta digestión in vitro. Hé aquí, sobre esto, un experimento que cualquiera puede repetir:

En suero normal de caballo, recién obtenido, emulsíonesse pus caseoso procedente de un ganglio tuberculizado; agítese esta emulsión con alguna frecuencia y á las 48 horas filtrese dos ó tres veces, á través de papel Berzelius; el suero diáfano que pasa á través del filtro, posee todas las propiedades que hemos señalado en el suero procedente de solípedos hiper-inmunizados: caquetiza y mata á grandes dosis, modera la marcha de la infección tuberculosa á dosis pequeñas, y produ-
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ce también la reacción Gruber Pfeiffer con los cultivos de bacilo tuberculógeno.

El éxito de este experimento es el mismo si antes se lava el pus con agua esterilizada, con objeto de quitarle el tóxico preformado que puede llevar consigo; es, pues, evidente que los fermentos solubles contenidos en el suero sanguíneo normal, operando la digestión parcial de los leucocitos necrosados, adquiere propiedades tóxicas y antitóxicas.

Hé aquí otro hecho que tiende á probar lo mismo: En un frasco de boca ancha, de suficiente capacidad, pónganse unos 500 c. c. de esputos bacilados, y abandónense en sitio oscuro un par de meses, para que fermenten espontáneamente; transcurrido este tiempo, mézclense con un volumen igual de glicerina y filtrense con esmero: el filtrado determina con energía la reacción Gruber Pfeiffer y posee las demás propiedades señaladas en el suero antituberculoso. Las toxinas resultantes de la acción de las bacterias que intervinieron en la fermentación, no revelan su presencia con los efectos que eran de esperar; sin duda los leucocitos muertos, que no todos estarán en igual grado atacados por la toxina tuberculógena, combinanse también con fermentos bacterianos, y de ahí el que éstos sean poco potentes para comunicarle al producto una toxicidad extraordinaria.

En cuanto al poder aglutinante del líquido así obtenido, si se ensaya con cultivos de bacilos de la tuberculosis viejos y obtenidos conforme se indica en nuestra nota del 6 del corriente, la reacción alcanza hasta digerir todos los bacilos viejos, y la emulsión se aclara sin formar apenas precipitado.

De otro modo puede también obtenerse un producto parecido á los antes citados.

Abandónese tres ó cuatro meses á expontánea fermentación—sin tener cuidado antiséptico de ningún género—un litro de suero normal de carnero ó de caballo, y hágase esto en un bocal de dos litros de capacidad no esterilizado y mantenido á la temperatura del ambiente en sitio oscuro; cuando la producción bacteriana haya sido tan abundante que los microbios sedimentados formen en el fondo del frasco un estrato equivalente al quinto de la altura total de la capa de suero, mézclese todo con un volumen igual de glicerina, y filtrese guardando los mismos cuidados que antes se indicaron. El líquido filtrado contiene, casi siempre, zimaxas bacterianas capaces de digerir los leucocitos contenidos en los esputos bacilados.

Si en un tubo de ensayo se ponen 20 c. c. del filtrado y luego se le emulsiona 1 c. c. de esputo, como no hayan intervenido en la fermentación del suero mucedíneas ó bacterias perturbadoras, ocurre que la
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emulsión, antes de las 24 horas pierde su homogeneidad, formándose grandes glomérulos que flotan como nubes y se precipitan lentamente.

Este fenómeno se parece mucho á la reacción aglutinante Gruber Pfeiffer, que produce el suero de los animales hiper-inmunizados, en los cultivos del bacilo de la tuberculosis, hechos de modo que cada bacteria vege te sin adherirse á las demás.

Dejando los tubos en reposo, las masas nebulosas sedimentadas disminuyen gradualmente, hasta el punto de que á los 15 ó 20 días el examen óptico no revela en el sedimento la presencia de leucocitos y, á veces ni de bacilos. Con frecuencia, una vez operada esta digestión, no ya el examen óptico, pero ni tan siquiera las inoculaciones en conejos de indias, revelan la presencia del bacilo de la tuberculosis en este suero. Si, una vez terminado este trabajo digestivo, para mayor garantía de asepsia se filtra el líquido resultante, pueden obtenerse con él exactamente los mismos resultados que se obtienen del suero procedentes de animales hiper-inmunizados, exceptuando la reacción aglutinante; esta propiedad quedó sin duda agotada con la aglutinación de los leucocitos.

Merece consignarse el hecho de que todas estas sustancias administradas á gotas por vía gástrica, producen efectos terapéuticos favorables.

Infiérese de lo expuesto:

1.º Que en el caso particular de la tuberculosis, y probablemente en otros muchos, la toxina no se transforma de un salto en antitoxina, sino que entre una y otra media una serie más ó menos larga de estados intermedios, de cuya estabilidad química y facilidad de eliminación depende quizás el que puedan obtenerse sueros curativos más ó menos eficaces.

2.º Que el suero para combatir la tuberculosis, tal cual hoy se obtiene, será tóxico ó antitóxico, según á que dosis lo empleemos.

3.º Que puede obtenerse in vitro, haciendo obrar los fermentos solubles contenidos en un suero normal sobre los leucocitos necrosados por el bacilo de la tuberculosis.

4.º Puede igualmente obtenerse in vitro mediante la acción de los fermentos bacterianos sobre los expresados leucocitos.

El problema, como se ve, no queda resuelto de un modo que satisfaga los exigencias del médico práctico; y como quiera que la sustancia que mata deriva de los leucocitos necrosados, y no directamente del bacilo, éste, inyéctese atenuado ó como se quiera, no inmuniza contra los efectos de aquélla; y como, además, según se desprende de nuestros experimentos, es dicha sustancia de aquellas cuya formación