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Reglas generales.—Todos los trabajos que se presenten al concurso se remitirán al Secretario general de la Sociedad, D. Nemesio Fernández-Cuesta, calle del Arenal, 20, entre suelo, hasta el 30 de Septiembre, inclusive, de tres á siete de la tarde, no debiendo sus autores firmarlos, ni rubricarlos, ni escribirlos con su propia letra, distinguiéndolos con un lema igual al del sobre de un pliego cerrado, lacrado y sellado, que remitirán adjunto, y el cual contendrá su nombre y residencia.

Las Memorias estarán escritas en castellano, francés ó italiano, y podrán aspirar á los premios todos los españoles ó extranjeros que que cumplan las condiciones arriba expresadas.

Los premios se adjudicarán en la solemne sesión de apertura de curso de 1917 á 1918.

Siendo el objeto de estos concursos no sólo la instrucción de las clases populares, sino fomentar el amor al estudio en la mayor extensión posible, no podrán aspirar á nuevo premio los que hayan obtenido tres seguidos en los diversos concursos anteriores, hasta después de transcurridos dos años del último recibido.

No se admitirá al concurso ninguna Memoria que no esté escrita en letra muy clara y perfectamente legible, y mejor aún en letra de máquina. Los pliegos de las Memorias no premiadas se utilizarán en la primera sesión de gobierno que se celebre después de la inaugural, á no ser que fueren reclamados oportunamente por sus autores.

Las Memorias premiadas serán propiedad de la Sociedad y no podrán ser publicadas por sus autores sin autorización de la misma. Ningún trabajo presentado podrá ser retirado.

** Hemos recibido seis ejemplares del Almanaque Riera para 1917, editado por D. Alejandro Riera, de Barcelona. Agradecemos el envío.

** Acompañamos en su profunda pena á nuestro querido amigo el Dr. D. Avelino Benavente por la pérdida de su hijo D. José, joven de 25 años, que ha fallecido en los pasados días á causa de un desgraciado accidente.

BOLETIN BIBLIOGRÁFICO

Recuerdo apologético del Dr. D. Pablo Colvée Roura. Discurso leído por el socio laureado Dr. Francisco Reig Pastor en el Instituto Médico Valenciano el día 31 de Marzo de 1917.—Valencia, 1917.
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BASE LÓGICA DE LA QUEMOTERAPIA EN LA SÍFILIS
CON LA DESCRIPCIÓN DE ALGUNOS NUEVOS PREPARADOS SOBRE ESTA BASE (1)

POR EL.
DR. J. E. R. MAG. DONAGH,
de Londres.

Como el descubrimiento de algunos remedios nuevos sólo es un eslabón de la cadena de mis investigaciones sobre la sífilis, debo exponer en primer lugar los paso que me llevaron á forjarlo.

Cuando mostré que el spirochaeta pallida no es la causa única de la sífilis, sino únicamente la fase adulta macho de un protozoario que he llamado leucocitozoon sifilidis, era necesario confirmarlo. Esto lo hice investigando la química del microorganismo, trabajo en que tuve la cooperación eficaz de R. L. Mackenzie Wallis. Como esta investigación química abrió algunos rumbos nuevos que finalmente me condujeron á la solución del modus operandi de la reacción de Wassermann, debo mencionar aquí sus puntos prominentes.

Descubrí que las diversas fases del leucocitozoon sifilidis consisten principalmente en una lipoideglobulina que es más resistente á los reactivos que la lipoideglobulina de las células que albergan al parásito (host cells), es decir, las células plasmáticas (plasma cells). Además, descubrí que su acción reductora es también mayor, especialmente en el caso de la fase de spirochaeta, debido á que contiene en su molécula un ácido graso incompletamente saturado. Posteriormente descubrí que la lipoideglobulina del suero sifilítico posee ciertas propiedades fisicoquímicas, análogas á las del microorganismo, y que tiene su origen en los linfocitos y sus descendientes —las células plasmáticas—, el protoplasma de las cuales es también de una naturaleza semejante.

El siguiente paso condujo al descubrimiento de que la reac-

(1) Gaceta Médica de Caracas.
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tina (reagin), que es la substancia reaccionante en el suero sifilítico y la que hace positiva la reacción de Wassermann, es la lipoideglobulina del suero. El complemento resultó ser los sistemas de fosfatos y bicarbonatos que regulan la concentración de los iones de hidrógeno de la parte fluida del suero, y aquella parte del sistema oxidasarreductasa unida á las partículas de lipoideglobulina, que regula la concentración de los iones de hidrógeno de las partículas sólidas del suero, haciéndoles capaces de conservarse en solución. El complemento es un catalizador ó, en otras palabras, el provocador ó acelerador de la unión entre las partículas de reactina y de antígeno, unión que es puramente física, de adsorción. La parte activa del antígeno es el ázoe que contiene y que se encuentra generalmente en forma de amino (NH₂). El reemplazo de los grupos aminos por los metilenoiminos con formalina, de acuerdo con la siguiente fórmula:

\[
\text{H} \cdot \text{COH} + \text{R} \cdot \text{NH}_2 = \text{R} \cdot \text{N} \cdot \text{CH}_2 \text{H}_2 \text{O}
\]

aumenta la acción del antígeno, debido á la circunstancia de que las partículas metilenoimino son mayores que las amino. Hubo plena evidencia de que las partículas coloidales de lipoideglobulina del suero sifilítico tienen mayor poder adsorptivo y mayores moléculas que sus homólogas en el suero normal. Esto muestra claramente que la reacción de Wassermann no es por ningún respecto específica, sino una reacción puramente física, dependiente de ciertas propiedades físicas que el suero sifilítico posee naturalmente, pero que pueden crearse en sueros normales.

Los puntos principales que se destacan son los siguientes:
1.º La importancia de los grupos amino (NH₂), puesto que es de la presencia de estos grupos que la adsorción depende en gran parte.
2.º La importancia de las partículas coloidales de lipoide-proteína.
3.º La importancia del fenómeno físico de adsorción.
En lo dicho yace la solución del problema del modus operandi de la quemoterapia en la sífilis; pero antes de explanar su
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base racional es preciso hablar brevemente sobre la química del salvarsán y neosalvarsán y sobre las ideas de Ehrlich con respecto al modo de acción de estas drogas.

Salvarsán es el nombre comercial del dioxidiaminoarseno-benzol. La fórmula constitucional de este cuerpo es la siguiente:

\[
\begin{array}{c}
\mathrm{As} = \mathrm{As} \\
\mathrm{H}_2\mathrm{N} \quad \mathrm{NH}_2 \\
\mathrm{OH} \qquad \mathrm{OH}
\end{array}
\]

Como se ve, el salvarsán contiene dos grupos hidróxilos, dos aminos y dos átomos de arsénico unidos á círculos separados de benzol. Estos dos círculos de benzol se encuentran ligados por los dos átomos de arsénico. Este cuerpo tiene varias propiedades interesantes:

1.ª El arsénico es á la vez metálico y no metálico en sus propiedades; aquí es trivalente, pero puede ser pentavalente.

2.ª El grupo amino (\( \mathrm{NH}_2 \)), es de naturaleza básica; el hidrógeno en el grupo hidróxilo (OH) es de naturaleza ácida. Aquí tenemos, pues, un cuerpo que es al mismo tiempo ácido y básico, amfotérico, y que contiene un elemento que es al mismo tiempo metálico y no metálico y de valencia variable. Es insoluble en el agua y, por este motivo se preparó su clorhidrato:

\[
\begin{array}{c}
\mathrm{As} = \mathrm{As} \\
\mathrm{ClH} \cdot \mathrm{H}_2\mathrm{N} \quad \mathrm{NH}_3 \cdot \mathrm{HCl} \\
\mathrm{OH} \qquad \mathrm{OH}
\end{array}
\]

El clorhidrato es escasamente soluble en el agua, pero su solución es fuertemente ácida y, por lo tanto, no conviene para administración intravenosa. Puede administrarse en inyección intravenosa y su acción es más poderosa que la solución básica, pero es también más tóxica.

Con el clorhidrato se prepara la sal del sodio del salvarsán añadiendo hidrato de sodio á la solución ácida, lo que la hace más soluble en el agua. De consiguiente, esta es la forma en que la droga se administra generalmente. La fórmula de la sal de sodio es la siguiente:

\[
\begin{array}{c}
\mathrm{As} = \mathrm{As} \\
\mathrm{H}_2\mathrm{N} \quad \mathrm{NH}_2 \\
\mathrm{ONa} \qquad \mathrm{ONa}
\end{array}
\]
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Comparando esta fórmula con la de la substancia fundamental, se ve que los dos grupos hidróxilos han sido reemplazados por dos grupos ONa. Los dos grupos hidróxilos eran ácidos; los dos grupos de ONa y los grupos aminos son básicos; de manera que el compuesto inyectado es francamente básico. De esto podría esperarse que la «reacción» entre las fases del leucocitozoon sifilidis —puesto que algunas de ellas son más basofílicas que otras, y viceversa— y el amfotérico salvarsán juega un papel en la acción que la droga ejerce sobre el microorganismo. Posteriore investigaciones me mostraron que la reacción realmente juega un papel, pero éste es un asunto que no puedo discutir aquí ampliamente. En realidad, los grupos hidróxilos no son necesarios en la molécula de salvarsán; su papel probablemente se limita á preparar la vía por donde el compuesto se hace soluble. Para hacer que el compuesto sea francamente soluble, es preciso sacrificar uno ó más grupos aminos, y cualquier intervención en uno de estos grupos al instante disminuye la acción terapéutica de la droga; esta es la razón de por qué el neosalvarsán no es tan activo como el salvarsán.

Neosalvarsán es el nombre comercial del sodio dioxidiaminoarsenobenzolmonometanosulfonato, y su fórmula es la siguiente:

\[
\begin{array}{l}
\text{As} = \text{As} \\
\text{H}_3\text{N} \quad \text{NH} \cdot \text{CH}_2\text{O} \cdot \text{SO}_2\text{Na} \\
\text{OH}
\end{array}
\]

La obra de Ehrlich tiene por base el principio de que existen en el protoplasma del parásito ciertos grupos químicos capaces de combinarse con ciertos grupos químicos de la droga inyectada. El nombre que se dió á esta afinidad es el de que-moceptor. La opinión primaria de Ehrlich fué que los receptores únicos entre los grupos químicos del protoplasma del parásito y los de las drogas usadas eran los receptores arsenicales. La existencia de otros receptores se descubrió más tarde, observando que la acción del arsenofenilglicina no era afectada por la acción previa sobre el parásito de un derivado arsenical del ácido feniloxiacético y su correspondiente compuesto tto. La
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fórmula química del compuesto arsenical usado es la siguiente:

\[
\begin{array}{ccc}
\text{As} & = & \text{As} \\
\text{O} & & \text{S} \\
\text{I} & & \text{I} \\
\text{CH}_2 & & \text{CH}_2 \\
\text{I} & & \text{I} \\
\text{CO}_2 \cdot \text{COOH} & & \text{CO}_2 \cdot \text{COOH}
\end{array}
\]

Derivado arsenotio de ácido feniloxiacético.

De aquí se presumió que también existían receptores de ácido acético. Como se decía que el protoplasma del parásito contenía receptores de ácidos grasos, era lógico suponer que también contenía receptores aminos. Investigando sobre esta hipótesis, descubrió Ehrlich el salvarsán. Según Ehrlich, el salvarsán obra por medio de sus receptores arsenicales y del ortoaminofenol. Cuando se descubrió que hay ciertas drogas que tienen una acción fatal sobre una clase de parásitos y no sobre otra, aunque en ambas ocurra una combinación entre la droga y el cuerpo del parásito, fué preciso perfeccionar las ideas sobre la acción del salvarsán, y, en consecuencia, se dijo que obra del modo siguiente: el arsénico es el grupo toxóforo; el círculo benzol el carrier, y los átomos aminos el grupo hoptóforo.

Recapitulando las ideas de Ehrlich sobre el modo de acción del salvarsán, todo lo que realmente puede decirse es que una unión tiene lugar entre la droga y el parásito, con una acción destructiva sobre este último. No se explicó la naturaleza de esta unión y por qué ella causa la muerte del parásito. Todo el mundo creyó, conforme á lo estatuido por Ehrlich, que el único principio del salvarsán era el arsénico. Una pequeña investigación me hizo ver muy pronto que la acción del arsénico es catalítica, es decir, que acelera una reacción que se verifica espontánea, pero más lentamente sin su influencia. Puesto que el mercurio, que en circunstancias ordinarias es un remedio antisifilitico más poderoso que el arsénico, obra probablemente del mismo modo, se hacía necesario descubrir por qué el arsénico en el salvarsán es más poderoso que el mercurio.

Existe una proporción entre la intensidad de acción de un
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catalizador y su grado de estado coloidal. En el salvarsán, el arsénico se encuentra en estado coloidal, y de aquí resulta que su acción es necesariamente mayor que la de los compuestos mercuriales que usamos. Se encontrará una prueba de esto si se compara la acción que los diferentes compuestos de manganeso tienen sobre las oxidases de las plantas. Por ejemplo, el formiato de manganeso no tiene nada semejante á la poderosa acción acelerante del coloidal hidróxido de manganeso sobre las oxidases de las plantas. El último es coloidal, y el primero no.

Se verá que la acción del arsénico es algo análoga á la del complemento en la reacción de Wassermann, y que el círculo doble de benzol con sus grupos aminos es análogo á la reactina (reagin) ó al antígeno. La reacción entre la reactina y el antígeno es una de adsorción reacción acelerada por el complemento catalítico. La reacción entre los parásitos de la sífilis, las moléculas de lipoideglobulina del suero y los grupos aminos del salvarsán, es también una de adsorción acelerada por el complemento presente, que permite el arsénico desempeñar su acción aumentando la cantidad de oxígeno activo. El proceso de adsorción tiene lugar, no solamente entre el salvarsán y las fases del leucocitozoon sífilidis, sino también entre la droga y las moléculas coloidales de lipoideglobulina del suero y de las células plasmáticas. De consiguiente, la opinión de Ehrlich de que la droga es parasitrópica, sin ser organotrópica, es insostenible. Para que una droga sea parasitrópica tiene necesariamente que ser organotrópica. A la verdad, las propiedades organotrópicas son las más importantes, puesto que la gran mayoría de los microorganismos son destruidos indirectamente.

Me parece que en la obra de Ehrlich hay dos puntos que requieren consideración muy atenta. Una es que los parásitos que se han hecho arsénicorresistentes son también pironinarresistentes, y la otra, que, aunque el salvarsán puede ligarse con un parásito, no lo es necesariamente fatal. Si existe una relación entre la inmunidad al arsénico y la inmunidad á la pironina, no es posible que sea al arsénico que los parásitos
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se hacen inmunes. Estudiando la fórmula de la pironina, se ve que tiene dos grupos aminos.

Cl
H₂N    NH₂
H₃C    CH₃
CH₂   Pironina.

Ahora bien; el salvarsán contiene dos grupos aminos, y de que ya lo hemos dicho aparecería que es á estos dos grupos aminos que la droga debe su unión con los parásitos de la sífilis, las células plasmáticas y las moléculas de lipoideglobulina del suero sifilítico. Nótese que los grupos aminos, tanto en salvarsán como en pironina, están en la posición orto.

El hecho de que el salvarsán pueda unirse á un parásito sin serle necesariamente fatal, es una observación que envuelve mucho. Durante mis investigaciones sobre la base lógica de la reacción de Wassermann, pensé que, para que la adsorción tenga lugar entre dos moléculas que poseen grupos aminos, es preciso que tengan homóloga configuración molecular estereoquímica; pero muy pronto me convenci de que esta idea era errónea, en vista de la ocurrencia de la fijación de un antígeno no específico y de un antígeno cuyos grupos aminos habían sido convertidos en grupos metilenouiminos por formalina, por las lipoideglobulinas del suero de un sifilítico. Mis investigaciones posteriores demostraron que la reacción de fijación del complemento que se emplea en la sífilis, por oposición á la verdadera reacción bacteriana, no depende de que las moléculas tengan homóloga configuración molecular estereoquímica, sino de su tamaño y número.* La aplicación de esto á la acción del salvarsán confirma los puntos que acabo de mencionar. La unión del salvarsán con los parásitos de la sífilis, las células plasmáticas y las moléculas de lipoideglobulina del suero sifilítico, no puede deberse á la configuración molecular estereoquímica homóloga de las moléculas absorbidas, puesto que el salvarsán es un cuerpo ópticamente inactivo. La capacidad adsorptiva aparece ser mayor en el caso del suero sifilítico que en el suero de cualquiera enfermedad bacteriana, y es mayor conforme al período de la enfermedad.
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Las moléculas de lipoideglobulina de un caso de sífilis antigua son más ricas en grupos carbóxilos que las de un caso de sífilis reciente, y en consecuencia cualquier sustancia que ellas adsorban tiende á disociarlas (break down). El primer efecto de la disociación de las moléculas de lipoideglobulina es aumentar su área de acción, y de aquí la razón de por qué las lesiones tardías de la sífilis desaparecen más rápidamente que las precoces bajo la influencia del tratamiento. Mi opinión es que en la sífilis y en todas las enfermedades de protozoarios las moléculas de lipoideglobulina son mayores y tienen mayor capacidad adsortiva que las del suero de las enfermedades bacterianas.

Cuanto mayor es el tamaño de una molécula y su capacidad adsortiva, tanto más fácil es la adsorción de una droga como el salvarsán, y tanto más rápida la disociación del compuesto absorbido. La disociación de las moléculas de lipoideglobulina aumenta su área de acción, y, por consiguiente, la acción catalítica del arsénico llega á su máximo. Si el salvarsán se une á una molécula pequeña, el compuesto absorbido no se disocia, ó, por lo menos, no se disocia sino mucho más tarde que en el caso de la sífilis, lo cual significa que el arsénico tendrá muy pocas probabilidades de obrar como un catalizador. De consiguiente, el salvarsán obra en enfermedades á protozoarios a causa del estado físico de las moléculas de lipoideglobulina del suero, y no obra como agente bactericida, porque las moléculas de lipoideglobulina del suero de las enfermedades bacterianas no poseen las propiedades físicas requeridas. Esto indica cuán importantes tienen que ser las propiedades organotrópicas de la droga.

El salvarsán se une á las moléculas de lipoideglobulina del parásito de la sífilis, las células plasmáticas y del suero en virtud de sus grupos ortoaminos y de las propiedades físicas peculiares de la lipoideglobulina del protozoario. Ataca directamente, en virtud de sus grupos hidróxilos libres, aquellas fases del leucocitozoon sífilidis en que la reacción es mayor, especialmente la fase de spirochaeta, é indirectamente las otras fases. Probablemente, el arsénico se convierte en un hidróxilo,
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LOS NUEVOS REMEDIOS
PERIÓDICO QUINCENAL
DE FARMACOLOGÍA, TERAPÉUTICA, QUÍMICA MÉDICA E HIDROLOGÍA

FORMULARIO

Tratamiento de las heridas de guerra.
(Jacquot.)
Gomenol.......................... 10 gramos.
Encalíptol........................ 5 —
Esencia de espliego............. 2 —
— tomillo......................... 2 —
— canela........................... 1 —
— clavos........................... 1 —
— geranio.......................... 1 —
Bálsamo del Perú................. 20 —
Vaselina esterilizada, á 120...... 1.000 —
M. y h. pomada.

Contra las picaduras de los mosquitos.
Formol del comercio al 40 por 10. 16 gramos.
Xilol............................... 3 —
Ácido acético..................... 50 centigramos.
Bálsamo del Comendador.......... 1 gramo.
Esencia perfumada............... c. s.
M. Para aplicaciones locales.

Dispepsia hiperestésica.
Bromuro de potasio............... 10 gramos.
Bromuro de sodio.................. 6 —
Bromuro de amonio................ 4 —
Licor de Fowler................... 2 —
Tintura de beleño................ 6 —
Jarabe de cáscara de naranjas amargas.................... 100 —
Agua destilada.................... 200 —

Tómese una cucharada sopera de este preparado en una pequeña cantidad de agua al principio de cada comida.
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REVISTA GENERAL

La piocultura.—Según el Dr. Delbet (Académie des Sciences) los exámenes bacteriológicos corrientes, en frotis y cultivos, enseñan la excelencia de tales ó cuáles gérmenes, pero no nos dan idea del grado de virulencia de una infección quirúrgica. Así se encuentran el bacillus perfringens y el vibrión séptico en lesiones de individuos que no padecen gangrena gaseosa.

La inoculación á los animales no da tampoco siempre el dato que buscamos respecto á pronóstico de una lesión. Así el bacillus perfringens, tomado en heridas de un enfermo gravísimo, no produce en un animal trastorno alguno, y en cambio el vibrión procedente de lesiones de un individuo en buen estado de salud mata un cobayo en tres días.

El poder opsónico y otras reacciones séricas de un individuo portador de una lesión no nos dan tampoco la noción del curso que seguirá una herida, porque la marcha de la infección viene condicionada por las atriciones y dislaceraciones de los tejidos, donde dicha lesión asienta. Y así un cultivo de perfringens, que no origina trastorno alguno cuando se inyecta con cuidado á un animal, le ocasiona la muerte cuando dicha inoculación se acompaña de dislaceraciones de los tejidos en que se inyecta.

Delbet, en vista de estas incertidumbres, ha ensayado el cultivo de los gérmenes de una herida, no en medios artificiales, sino en el mismo pus de la lesión cuya evolución se desea conocer. De este modo podrá saberse la influencia que los medios orgánicos ejercían sobre la evolución de los gérmenes infectantes de una herida. Si la virulencia de los microbios era desproporcionada á los medios defensivos del organismo, los gérmenes puestos en favorables condiciones se multiplicarán exuberantemente. Si las reacciones orgánicas permiten luchar, los microbios tendrán difícil reproducción en el pus, y ésta será siempre menor que en un medio artificial; y, por último, si las sustancias procedentes de reacción orgánica que el pus contiene son muchas, los gérmenes no se desarrollarán aun cuando pongamos ese pus á temperatura conveniente.

Para obtener los datos á que hacen referencia las anteriores consideraciones procede del modo siguiente:

El cirujano toma pus de la herida por medio de una pipeta fina; con el contenido de la misma hace un frotis sobre porta-objetos y