臨床研究階段

臨床研究階段，或稱臨床研究分期，是科學家進行的各個臨床實驗階段，以證明預期的醫學治療足夠有效的過程。該醫學治療過程包括：候選藥物、疫苗、醫療裝置或新的診斷分析方法。對於候選藥物開發，臨床研究階段先從少數人類受試者開始以測試藥物的，然後繼續擴充套件到更多的參與受試者，甚至可能達上萬名，以確定治療過程的有效性和安全性。概要.測試候選治療產品的臨床試驗通常分為四個階段，整個開發過程所經歷所有階段通常會耗費數年時間。若藥物順利透過臨床試驗I、II和III期後，當局監管機構會批准候選產品用於普通患者。臨床試驗IV期是藥物上市後繼續研究或藥物的持續監測研究，旨在監控藥品上市後數年的安全性。臨床前研究.候選藥物、疫苗、醫療器械或診斷分析進行臨床試驗之前，均會在臨床前研究階段進行廣泛的測試。此類研究包括：嘗試較寬劑量範圍內測試藥物；進行體外實驗，以初步獲得藥物的療效、毒性和藥代動力學資訊。此類測試可幫助新藥開發人員確定候選藥物是否具有進一步進入臨床研究的價值，成為研究性新藥。0期.臨床試驗0期是依據美國食品和藥物管理局劑量的研究藥物，以收集初步的藥代動力學相關資料，即人體對體內藥物的影響。由於微劑量給藥無法達到人體治療效果，通常0期研究不會提供有關藥物的安全性或有效性資料。藥物研發公司開展0期研究可對候選藥物進行排名評估，以確定哪些藥物在人體中可表現出更優的藥代動力學引數，以決定進一步開發的候選化合物。0期的意義在於使藥物研發企業可透過人體模型篩選出最具前景的候選藥物，有時單獨依賴動物模型實驗無法預測人體中的藥代動力學行為。I期.臨床試驗I期曾經被稱為首次人體研究，I期試驗是正式人體試驗的第一階段，旨在測試候選藥物的安全性、副作用、最佳劑量和製劑配方。I期試驗的受試者不進行隨機選取，因此易出現。通常，I期可招募20-100名健康志願者小組。I期試驗通常在臨床試驗中心、耐受性、藥代動力學和藥效學。I期試驗通常包括，詳細說明從細胞模型和動物模型研究中收集的藥學研究資料。I期試驗可進一步分為三個階段：單次劑量遞增試驗在單次劑量遞增研究中，會給予受試者小組單劑量的藥物，同時對他們持續給藥一段時間並進行觀察以確認藥物安全性。通常Ia期只招募少量受試者，通常為三名，並分別按特定的劑量向受試者給藥。若受試者均未表現出任何不良副作用，且藥代動力學資料均在安全閾值之內，即可以給新的受試者小組更高的劑量。若更高劑量下均沒有觀察到任何不可接受的毒性，則會增加額外若干名受試者，以接受該更高劑量的治療。這一過程會迴圈往復至劑量提升至預估的藥代動力學安全水平。除非受試者中開始出現無法耐受的副作用，此時的劑量稱之為最大耐受劑量。若觀察到額外的不可接受的毒性反應，則劑量遞增試驗終止，該毒性反應前的更小劑量可被定義為最大耐受劑量。以上臨床試驗假定前提為：約三分之一受試者發生不可接受的毒性時，該劑量為最大耐受劑量。雖然這種設計存在各種變化，但大體實驗設計均類似。多次劑量遞增試驗多劑量遞增試驗是研究多劑量給藥下，藥物的藥代動力學和藥效學性質，並進一步關注藥物的安全性和耐受性。在Ib期研究中，一組受試者接受多次低劑量給藥，同時於不同時間點收集受試者生物樣本，包括血液與其他體液，並進行生化檢測分析以獲取藥物的藥代動力學屬性，如藥物在體內的ADME性質等。隨後如SAD試驗類似地繼續增加劑量，直至給藥劑量升至預期水平。食物效應食物效應為一項短期實驗，旨在研究服藥前進食可能對藥物吸收的影響或差異。該研究通常設計為交叉研究試驗，志願者會被安排在禁食中和進食後兩種情況下服用同劑量的藥物。II期.臨床I期確定了藥物的臨床劑量或劑量範圍，臨床II期試驗的目標是評估藥物是否具生物活性或生物作用。II期試驗的受試者比I期更多，通常為50-300人，主要旨在評估藥物的有效性及在更大的受試者群體中繼續I期的評價藥物安全性。在此階段，通常使用基因檢測進行基因多型性研究，尤其當有證據表明個體之間存在藥物代謝差異。新藥臨床試驗的失敗通常由於無法達到藥效學目標或發現未預料的毒性反應，因此臨床開發階段通常止步於II期試驗期間。II期研究有時可分為IIa期和IIb期。對於這兩個子類別並沒有正式的定義，但通常：試驗設計.某些II期試驗被設計為案例系列或病例組，以證明藥物在選定的某組受試者中的安全性和有效性。某些II期試驗則被設計為隨機對照試驗，其中一些患者接受藥物或醫療裝置，同時其他患者接受安慰劑或標準治療。隨機II期試驗的受試者遠少於隨機III期試驗。案例：癌症藥物設計.在第一階段，研究者會盡量排除低生物活性的藥物。研究者可指定受試藥物必須具有最低限度的活性，如在20%的受試者中需展現出最低活性。若估計的藥物活性水平低於20%，研究人員則放棄此項研究或至少不考慮最大耐受劑量下繼續研究。若估計的活性水平超過20%，研究人員可招募更多受試者，以獲得更好的臨床估算有效率或緩解率。相關案例如：14名受試者參與II期研究，若所有受試者均未觀察到活性，則認為該藥物具有20%以上活性的可能性很低。招募額外受試者的數量取決於所需的臨床資料精確度，但範圍從10到20不等。因此，典型的癌症II期臨床研究一般招募不到30人以估計有效率。療效對比有效性.臨床研究評估療效，旨在確定治療是否會影響疾病。在有效性研究中，一項關鍵因素是受試者須在普通治療狀況下接受治療，這意味著有效性研究不涉及任何常規臨床實踐以外的因素，因此患者服藥的依從性不受影響。有效性研究的結果通常比大多數療效研究更適用，如與療效研究中更好的測試分數或更低的細胞計數相比，有效性研究中的受試者感覺更好、去醫院次數更少或生存期更長。研究者目標是研究藥物是否對目標患者人群產生廣泛影響，因此與療效研究相比，有效性研究在選取受試者的要求通常更寬泛，而療效研究選取受試者較為嚴格。成功率.歷史上有四個時期，經歷了II期臨床專案開發的最低成功率。 2010年，從II期推進至III期試驗的成功率僅為18%，2006至2015年間的一項研究統計表明，僅31%的開發候選藥物成功從II期推進至III期。III期.臨床III期試驗階段旨在評估新的臨床干預措施的有效性，以評價其在臨床實踐中的價值。III期入組人群為大型患者群體，通常入組人數達300至3000名或更多，具體取決於所研究的疾病或醫學狀況，所有患者選取為隨機對照。III期研究旨在將新幹預措施與當前治療的“黃金標準”即最佳治療手段相比較，以評估治療手段的有效性。由於臨床規模較大且持續時間較長，III期試驗是四個分期中最昂貴、最耗時、最難設計以及運營的分期。其中慢性疾病的臨床試驗中尤其如此，相較臨床實踐中的臨床干預時間，慢性疾病的III期試驗的隨訪期通常更短。臨床III期試驗實際在衡量人群對藥物的反饋，因此也被稱為上市前階段。通常，監管性提交資料，或獲批新適應症。標籤擴充套件意味著藥物顯示對新的臨床用途有效，該用途為原批准上市的最初用途以外之新的應用領域。此時III期研究是為了獲取新用途中的額外藥物安全資料，或支援藥物的營銷宣告。為區分普通的II期進展至III期研究的情形，該III期研究可被稱為IIIb期。為獲取當局藥監機構，如美國FDA或歐盟EMA批准透過III期，通常需要至少兩次成功的III期臨床試驗，以充分證明藥物的安全性和有效性。若藥物在III期試驗中的資料符合預期，臨床試驗結果會總結為資料，包括動物試驗與人類臨床研究的方法和資料結果、試驗藥物的製造過程、製劑製造過程和藥物貨架期及穩定性的全面描述。這些資訊一起構成“監管性提交”，可提供給不同國家或地區的相應監管機構進行審查。監管機構對提交的申請進行審理，若申請被接受則藥物被批准在市場上生產與銷售。處於III期臨床試驗的大多數藥物可在FDA的規範、適當的建議與指導原則的監管下，透過進行上市銷售，該NDA申請應包含所有藥品製造、藥品臨床前和臨床資料。若任何不良反應被報告，則需立即從市場上召回藥物。雖然大多數製藥公司均避免這種做法，但市場上仍存在許多正在進行III期臨床試驗的藥物。適應性設計.某些臨床試驗設計允許在試驗期間進行更改，通常發生在II期或III期，以適應治療獲益的中期結果、根據統計分析資料進行方案調整或提前終止不成功的臨床設計，這一過程稱為適應性設計。以上的臨床試驗均採用適應性設計，以便實驗性治療策略的結果出現時，可迅速改變臨床試驗引數。進行中的II-III期臨床試驗候選療法，其適應性設計可縮短試驗時間並允許招募更少的受試者，使臨床試驗提前結束或終止成為可能。適應性設計還可協調國際間的特定臨床試驗的設計變更。成功率.疫苗藥物的，從非行業贊助候選疫苗的成功率7%，至行業贊助疫苗的成功率40%不等。2019年的一項回顧發現：2005至2015年間不同的臨床分期和疾病的臨床試驗平均成功率範圍為5-14%。按研究疾病分類，癌症藥物臨床試驗的平均成功率僅為3%，而眼科藥物和傳染病疫苗的成功率為33%。其中使用疾病的生物標誌物進行臨床試驗，尤其是在癌症研究中，比不使用生物標誌物的臨床試驗成功率更高。2010年的一項綜述報道，約50%的候選藥物在III期試驗中失敗，或被當局監管機構拒絕進一步開展。II/III期耗資.II期和III期試驗上的耗資取決於多種因素，其中研究的治療領域和程式型別是關鍵性因素。II期研究的費用可能高達2000萬美元，而III期研究的費用可能高達5300萬美元。IV期.臨床IV期試驗也稱為或藥物監測試驗。該階段旨在確保藥物、疫苗、裝置或診斷測試的長期安全性和有效性。IV期試驗包括藥物的安全監測即，和對於批准上市銷售的藥物持續的技術支援。IV期研究可出於監管機構的要求，也可出於行業競爭的需求。藥物開發總耗資.從臨床前研究到藥物上市銷售，藥物開發的整個過程約耗時12至18年，通常耗資超過10億美元。