乙烯基環丙烷重排反應

乙烯基環丙烷重排是將乙烯基取代的環丙烷變為環戊烯的擴環反應。實驗性與計算性研究表明，乙烯基環丙烷重排反應的機理被認為是雙自由基介導的兩步過程和/或軌道對稱性控制的周環過程，兩種機理在具體反應中起的作用主要取決於底物。由於能用於構建環戊烯環，乙烯基環丙烷重排反應已被用於合成複雜天然產物中的關鍵步驟。歷史.1959年，一位從西北大學畢業的年輕化學博士，受僱於，發現該物質重排為4,4-二氯環戊烯，該反應被認為是世界上第一個乙烯基環丙烷-環戊烯重排反應。在該報告發表一年後，Emanuel Vogel 和Overberger分別獨立報告了相應的全碳乙烯基環丙烷重排反應。雖然Doering仍受僱於亨博爾石油公司，並且作為Neureiter研究的顧問，他依然在1963年發表的一份出版物中提出：“"發現乙烯基環丙烷重排為環戊烯的反應要歸功於Overberger和Borchert，以及Vogel等人，他們似乎已經獨立發現了幾個重排的例項。"”後續乙烯基環丙烷衍生物的重排反應進展很順利，如Atkinson和Rees在1967年、Lwowski在1968年和Paladini與Chuche在1971年的研究。奇特的是，在經典的乙烯基環丙烷重排反應被發現的30年和12年之前，它的兩個雜原子衍生物擴環反應就已經被人們所知曉。儘管當時人們認為乙烯基環丙基重排只發生在1922年透過霍夫曼消除在高溫下製備乙烯基環丙烷的過程中，但Cloke在1929年的2-吡咯啉重排反應和Wilson在1947年的2,3-二氫呋喃重排反應都是類似乙烯基環丙烷重排的反應。這兩個反應後來被稱為 Cloke-Wilson重排反應。機理.關於乙烯基環丙烷重排反應進行的機理，是由雙自由基介導的兩步過程，還是由軌道對稱性控制的協同過程，已經進行了超過半個世紀的討論。動力學資料及在乙烯基末端觀察到的二級同位素效應表明這是一個協同反應，然而產物的空間異構體又表現出分步的雙自由基機理。在1960年代，即該重排被發現後不久，就確定了反應活化能約為50 kcal/mol 。該重排反應的動力學資料與協同反應機理一致，其中環丙基C-C鍵的斷裂是決速步。然而隨後發現開啟環丙烷中C-C鍵所需的活化能為63 kcal/mol 比乙烯基環丙烷的活化能高出13 kcal/mol，明顯地近似於烯丙基自由基的共振能量。人們於是認識到在加熱條件下弱C1-C2鍵均裂產生雙自由基型中間體的可能性。關於乙烯基環丙烷重排反應究竟是透過完全協同還是兩步、非協同的機理的進一步討論，伍德沃德和羅德·霍夫曼在1969年解釋[1,3]-σ遷移反應的烷基轉移過程中，以該反應舉例進行了詳細地討論。他們假設反應機理是協同的，根據分子軌道對稱守恆原理將只能產生某些特定空間結構的產物。他們分析了三個取代基的乙烯基環丙烷重排產物，保留C2構象的C1-C2鍵向C5的異面[1,3]-遷移和反轉C2構象的C1-C2鍵向C5的同面[1,3]-遷移得到的產物ar和si是對稱性允許的。而保留C2構象的C1-C2鍵向C5的同面[1,3]-遷移和反轉C2構象的C1-C2鍵向C5的異面[1,3]-遷移得到的產物sr和ai是對稱性禁阻的。伍德沃德和霍夫曼的分析僅僅基於軌道對稱性守恆的原理，而沒有進行任何機械性或立體化學的預測。伍德沃德和霍夫曼的討論為判斷機理是協同或是分步的提供了基礎，人們可以透過對反應產物的立體化學模型，觀察sr和ai的產物存在便可以判斷機理。事實上，找到合適的取代物模型來研究該重排反應產物的立體化學結構比想象中更加困難，因為副反應如同二烯基[1,5]-氫遷移，而熱立體變更更是比重排更快地擾亂產物的立體結構差異。儘管重排反應背後複雜的動力學場景的解卷積很困難，依然有一些關於其動力學和立體化學原始資料的精準、明確的解卷積來支撐立體變更對產物立體空間結構的競爭性影響。從而確定了乙烯基環丙烷重排反應四種途徑的反應速率常數：資料上可以看出，產物結構的分佈受底物影響。反式乙烯基環丙烷傾向於產生對稱性允許的ar和si型產物，支援協同機理。順式乙烯基環丙烷則傾向於產生對稱性禁阻的ai和sr產物，自由基機理更佔上風。從資料中也可以看到取代基對立體化學的影響，有增加自由基穩定性的取代基不僅降低了重排反應活化能，而且相對於環戊烯形成的速率，最初產生的雙自由基物質的重新閉合變得更慢，進而導致了總體上更協同的機理和更少的立體變更影響。在所有情況中，都產生了四種產物，證明兩種機理可能並行存在。發展.乙烯基環丙烷重排作為一種實用有機合成方法而言，最大的缺點是反應的高活化能壘導致其需要非常高的反應溫度，還嚴格限制了底物中可以存在的官能團。為了使該反應能用於天然產物合成，必須對該反應本身進行改進。以下列出在特定環境中有更溫和反應條件的方法：Corey小組在1972年首次嘗試以乙烯基環丙烷重排作為一種合成方法進行改進。他們發現當環丙烷中含有二硫己環時，反應所需的溫度會顯著降低。雖然二硫己環取代乙烯基環丙烷底物需要從對應的1,3-二烯開始兩步合成，該方法已被證明可以用於合成取代環戊烯，重排產物容易轉化為環戊烯酮。一年後，Simpson等人使用簡單的甲氧基取代乙烯基環丙烷在220℃完成了重排，並且擁有更快的反應速率。在1970年代中期，Barry M. Trost的小組取得了重要的進展，他們發現矽氧烷基乙烯基環丙烷及相似的苯基乙烯環丙烷基硫醚可以用於構建環戊烯結構，這些反應依然需要超過300℃的反應溫度。Paquette等人證明了乙烯基環丙烷的重排可以透過光化學途徑進行。Hudlicky和Brown證明了該重排反應可以使用過渡金屬催化劑，使用Rh(I)-乙醯丙酮催化劑使反應溫度進一步降低到了20-80℃。1980年，Danheiser提出了一種由烷氧基陰離子加速的反應，類似Cope重排的乙烯基環丙烷重排反應。1988年，Larsen報告了一種在-78℃的低溫下進行乙烯基環丙烷重排的研究。該反應的底物是在鹼性條件下透過硫代羰基Diels-Alder反應加合產物的原位上產生的，這種方法發生的重排反應可以高空間選擇性的構建多種官能團。Hudlicky小組報告了另一種低溫乙烯基環丙烷重排反應，這種方法可以用於合成各種橋環化合物。全合成.戊環是天然產物中普遍存在的結構，基於Diels-Alder反應可以透過簡單原料來構建複雜的己環框架，而戊環的結構上的“不協調性”限制了透過該反應一步構建骨架。在1960年代的乙烯基環丙烷重排發現後，其作為構建天然產物中環戊烯支架的方法在後續70年代得到了改進，至80年代第一個利用乙烯基環丙烷重排的全合成出現，以Barry M. Trost、Elias J. Corey、Thomas Hudlicky和Leo A. Paquette為代表的天然產物合成方法開始被報道。合成艾菲地可寧.在1979年，Trost報道了乙烯基環丙烷重排合成的研究。在其中一步中，他們將矽氧烷基取代的乙烯基環丙烷結構透過轉化為環戊烯結構。合成客烯.Piers在早期合成(±)-客烯時使用了該重排反應，這是的前體，後者是香根草精油的主要成分。合成Hirsutene和Isocomene.Hudlicky是推動乙烯基環丙烷重排作為天然產物合成方法的關鍵人物之一，他從結構相似的前體出發，同時利用該反應合成了線型和角型的三奎烷，依次成功合成了毛鉤藤烯和。合成α-Vetispirene.Paquette在1982年使用乙烯基環丙烷重排反應構建了具有巖蘭烷結構的螺[4,5]癸三烯天然產物"α"-Vetispirene，這是一種天然倍半萜化合物，也是香根草油的成分之一。合成Antheridiogen-An.E. J. Corey與他的學生Andrew G. Myers在1985年發表了令人印象深刻的合成，他們在合成後期使用路易斯酸介導的乙烯基環丙烷重排合成了-An。合成生物素和氯吡格雷.Njardarson等人用銅催化的乙烯基噻丙環重排合成生物素的四氫噻吩核心和氯吡格雷的噻吩核心。合成Salviasperanol.Majetich等人利用三氟乙酸或溴化鎂等路易斯酸介導的重排反應合成了Salviasperanol。