刺蝟訊號通路

刺蝟訊號通路是一個可將資訊傳遞給胚胎細胞，使其正常分化的訊號通路。胚胎的不同部位具有不同濃度的刺蝟訊號蛋白。該通路不僅作用於胚胎，對成人也有作用。刺蝟因子是動物發育的關鍵調節因子之一，存在於所有兩側對稱動物中。刺蝟訊號通路的名稱其多肽配體，一種在果蠅中發現並稱為刺蝟的細胞內訊號分子。刺蝟因子是果蠅體節極性基因產物之一，參與建立果蠅形體構型的基礎。沒有刺蝟基因的幼蟲會長得短而多刺，樣子看起來類似於刺蝟，因此得名“刺蝟”。刺蝟訊號通路在胚胎發生和變態的後期階段仍然很重要。哺乳動物有三種刺蝟同系物，即沙漠刺蝟因子，其中音蝟因子研究得最充分。刺蝟訊號通路在脊椎動物得胚胎髮育過程中同樣重要，因此該通路在演化發育生物學中備受關注。在缺乏通路元件的基因剔除老鼠中，它的大腦、骨骼、肌肉組織、胃腸道和肺部都無法正常發育。有研究指出了刺蝟訊號在調節參與成體組織維持和再生的成體幹細胞中發揮作用。與刺蝟訊號通路功能障礙相關的疾病包括癌症。刺蝟訊號通路與某些癌症的發展有關，如基底細胞癌。因此許多製藥公司正在積極開發專門針對刺蝟訊號的藥物來對抗癌症。發現.1970年代，發育生物學的一個基本問題是瞭解一個相對簡單的雞蛋是如何產生複雜的分割形體構型。1970年代後期，克里斯汀·紐斯林-沃爾哈德因研究果蠅胚胎發生中的基因突變而共同獲得諾貝爾獎。果蠅刺蝟基因於1992年由Jym Mohler、Philip Beachy、Thomas B. Kornberg和Saigo Kaoru的實驗室獨立克隆出來。它被確定為對創造身體前後部分的差異很重要的幾個基因之一。一些刺蝟突變體會導致胚胎的形狀異常，與野生型胚胎相比，它們顯得異常粗短。已經根據刺蝟體節性基因對幼蟲角質層細齒的正常極化分佈的影響以及成蟲得腿和觸角等附屬物的特徵進了行研究以瞭解其功能。不同於正常的細齒模式，刺蝟突變體幼蟲具有密集的細齒。粗短和毛茸茸的幼蟲的出現啟發了“刺蝟”這個名字。果蠅.機制.昆蟲細胞表達Ci蛋白進行蛋白酶體依賴性裂解，從而產生一個75kDa的片段，即CiR。CiR在細胞中積累並擴散到細胞核中。在那裡它將作為刺蝟靶基因的共阻遏物發揮作用。Ci蛋白通過幾種蛋白激酶，如PKA、糖原合成酶激酶-3和酪蛋白激酶1等的磷酸化作用而水解。果蠅Slimb蛋白是SCF複合物的一部分。Slimb靶向蛋白質進行泛素化並和磷酸化後的Ci蛋白結合。在沒有刺蝟訊號蛋白的情況下。在刺蝟訊號蛋白與PTCH結合後，SMO的水平大大高於PTCH未與刺蝟訊號蛋白結合時SMO在細胞中保持的水平。有人認為，有可能SMO的磷酸化在SMO水平的刺蝟依賴性調節中起作用。在具有刺蝟訊號蛋白啟用的PTCH的細胞中，完整的Ci蛋白會在細胞質中積累，並且CiR水平會降低，從而允許某些基因的轉錄，例如Decapentaplegic。對於其他刺蝟蛋白調節基因，表達不僅需要CiR的缺失，還需要未切割的Ci蛋白作為轉錄啟用因子來積極的調控。Costal-2通常是將Ci蛋白保留在細胞質中的關鍵蛋白，但SMO與Costal-2的相互作用會允許一些完整的Ci蛋白進入細胞核。果蠅Fu蛋白，後者又與Ci蛋白相互作用以調節某些細胞型別中的基因轉錄。作用.刺蝟訊號通路在幼蟲體節發育和成蟲附肢形成中發揮作用。在發育中的果蠅胚胎的體節形成期間，合成轉錄因子Engrailed基因的細胞條帶也可以表達細胞間的刺蝟訊號蛋白。具有刺蝟啟用的PTCH受體的細胞合成Wingless蛋白。Wingless蛋白作為一種細胞外訊號，透過啟用其細胞表面的捲曲受體來排列相鄰的細胞行。Wingless蛋白作用於表達engrailed的細胞以穩定engrailed表達的條帶。Wingless蛋白是細胞間訊號蛋白Wnt家族的成員。刺蝟蛋白和Wingless蛋白的相互訊號傳遞穩定了副體節之間的邊界。Wingless蛋白和刺蝟訊號蛋白對每個節段中其他細胞條帶的影響建立了一個位置程式碼，該程式碼說明了節段前後軸上不同的解剖特徵。Wingless蛋白之所以被稱為“Wingless”，是因為一些無翼果蠅突變體的表型。Wingless蛋白和刺蝟蛋白在變態過程中共同發揮作用，協調翅膀的形成。刺蝟蛋白在發育中的果蠅四肢的後部表達。刺蝟蛋白還參與眼睛、大腦、性腺、腸道和氣管發育的協調。刺蝟蛋白的下調被認為與片腳類動物鉤蝦的眼睛發育減少有關。環節動物門.刺蝟訊號通路也參與環節動物的分節，因為平行進化似乎不太可能，這表明兩個門之間的分節有共同的起源。雖然刺蝟因子不會誘導分節的形成，但它似乎在分節出現後起到穩定分節區域的作用。脊椎動物.機制.音蝟因子。當SHH到達其靶細胞時，它會與PTCH1，已被證明對抑制SMO的活性至關重要。目前的一個理論認為，PTCH透過從SMO中去除氧化膽固醇來調節SMO。PTCH的作用類似於膽固醇泵，可去除由7-脫氫膽固醇還原酶產生的氧化膽固醇。當刺蝟蛋白結合或PTCH的SSD發生突變時，泵被關閉，並允許氧化膽固醇積聚在SMO周圍。這種膽固醇的積累使SMO變得活躍或在膜上停留更長的時間。這一假設得到了作用於SMO的通路的許多小分子激動劑和拮抗劑的支援。SHH的結合解除了SMO的抑制，導致GLI轉錄因子的啟用。最近有報告稱PTCH1透過獨立於SMO受體的機制抑制刺蝟靶基因的轉錄。除了PTCH1，哺乳動物還有另一個刺蝟受體，PTCH2，其序列對比與PTCH1的一致性為54%。那三種哺乳動物刺蝟因子都以相似的親和性結合這兩種受體，因此PTCH1和PTCH2不能區分配體。然而，它們的表達模式確實不同。PTCH2在睪丸中的表達水平更高，並在那裡調節沙漠刺蝟訊號。PTCH2似乎有一個與PTCH1不同的下游訊號作用。在沒有配體結合的情況下，PTCH2抑制SMO活性的能力下降。此外，在基底細胞癌中，PTCH2的過度表達並不能取代突變的PTCH1。在無脊椎動物中，就像在果蠅中一樣，刺蝟訊號蛋白與PTCH的結合會導致配體的內化和封存。因此，刺蝟訊號蛋白在體內透過表達受體的感受野會導致訊號衰減，這種效應稱為配體依賴性拮抗介導的LDA具有另一種水平的刺蝟調節。HHIP1也能封存刺蝟配體，但與PTCH不同，它對SMO的活性沒有影響。作用.刺蝟家族的成員在各種發育過程中發揮著關鍵作用。研究得最充分的例子之一是音蝟因子在脊椎動物肢體發育過程中的作用。1968年，Saunders和Gasseling對小雞肢芽的發育所做的經典實驗形成了形態發生素概念的基礎。他們表明，小雞肢體中的Digit的特性是由極化活動區Digit V、IV和部分的III是直接來自在胚胎發生過程中表達音蝟因子的細胞。在這些細胞中，音蝟因子以自分泌的方式發出訊號，這些Digit在沒有DISP的情況下正常發育，而DISP是配體的細胞外擴散所必需的。這些Digit在音蝟因子持續表達的時間長度上有所不同。最靠後的是Digit V，由表達配體時間最長的細胞發育而來。而Digit IV細胞表達音蝟因子的時間較短，Digit III細胞表達時間則更短。Digit II由暴露在中等濃度的細胞外音蝟因子中的細胞發展而來。Digit I的發育不需要音蝟因子。從某種意義上說，它是肢芽細胞的預設程式。刺蝟訊號在成人中仍然很重要。音蝟因子已被證明可以促進來自各種組織的成體幹細胞的增殖，包括原始造血細胞、乳腺和神經幹細胞。毛囊從靜止期過渡到生長期需要刺蝟訊號通路的啟用。由於在動物模型中發現的毒性，這一點失敗了。人類的相關疾病.在胚胎髮育過程中，透過有害突變或妊娠的母親服用致畸劑等，刺蝟訊號的中斷可導致嚴重的發育異常。全前腦畸形是指胚胎前腦不能分裂形成大腦半球，發生機率約為每8,000名活產嬰兒中有1人患有，每200名自然流產嬰兒中有1人患有，通常與參與刺蝟通路的基因突變有關，包括音蝟因子和PTCH。如果妊娠期的哺乳動物食用了通路抑制劑環杷明，就會導致全前腦畸形中最嚴重的缺陷之一，獨眼畸形。刺蝟訊號通路的啟用與各種器官的癌症發展有關聯，包括腦、肺、乳腺、前列腺和皮膚。基底細胞癌是最常見的癌症惡性腫瘤，與刺蝟訊號通路的關係最為密切。在患有這種疾病的患者中發現PTCH的功能喪失性突變和SMO的啟用性突變。刺蝟訊號通路的異常啟用可能透過將成體幹細胞轉化為癌症幹細胞而導致疾病的發展，從而產生腫瘤。癌症研究人員希望，刺蝟訊號的特異性抑制劑能夠為各種惡性腫瘤提供有效的治療。刺蝟訊號通路和癌症發展之間的聯絡是非常複雜的。然而，很明顯刺蝟訊號的異常啟用會導致腫瘤細胞的生長、增殖和侵襲。除了參與癌症的發展外，刺蝟訊號通路還可能導致主要的呼吸系統疾病，如肺纖維化，和慢性阻塞性肺病等。靶向刺蝟訊號通路.靶向此通路的最常見方法是調節SMO。SMO的拮抗劑和激動劑已被證明會影響下游的通路調節。目前有幾種刺蝟訊號通路抑制劑可用於癌症治療，如維斯莫吉布也被證明可以透過干擾Gli的功能和轉錄來抑制刺蝟訊號。刺蝟訊號傳導的幾個環境修飾物已被確認，它們是潛在的健康或發育危害。在番茄是1940年代開發的一種半合成農藥新增劑，可以在上千戶家庭和農產品中找到。儘管PBO被廣泛使用，但直到最近才認識到它能夠抑制刺蝟訊號傳導並作為一種強有力的發育致畸劑。轉移.刺蝟訊號通路的啟用會導致Snail蛋白表達增加以及E-鈣粘蛋白和緊密連線的減少。腫瘤調節.刺蝟訊號通路的啟用導致血管生成因子的減少。進化.作為原始脊索動物的文昌魚，只擁有一個果蠅刺蝟的同源物基因。各種脊椎動物譜系使刺蝟適應了獨特的發育過程。例如，X.laevis帶狀刺蝟的同源物參與了蠑螈肢體的再生。音蝟因子在導致人類的靈長類譜系中經歷了加速進化。Dorus等人假設，這允許對蛋白進行更復雜的調節，並可能在人腦體積和複雜性的增加中發揮了作用。Wnt受體的捲曲家族與SMO有一定的序列相似性。SMO似乎是G蛋白偶聯受體超家族中功能最不一樣的成員。Wnt和刺蝟訊號通路之間的其他相似之處也已被發現。Nusse觀察到，一個基於脂質修飾蛋白和特定膜轉運蛋白的訊號系統很古老，Wnt和刺蝟訊號通路可能是從那兒演化而來。有人認為，無脊椎動物和脊椎動物在SMO下游的訊號傳遞已經有了很大的分歧。SUFU在脊椎動物中的作用有所增強，而在果蠅中作用相對較小。Costal-2在果蠅中特別重要。蛋白激酶Fu是果蠅SUFU的調節器，但可能在脊椎動物的刺蝟訊號通路中不起作用。在脊椎動物中，刺蝟訊號與纖毛的發育密切相關。刺蝟蛋白家族中存在顯著的結構域級進化，N端結構域的。兩側對稱動物不包含hedgling基因，這表明在這一分支從其他後生動物中分裂出來之前，這些基因已經丟失了。然而，不含Hedge結構域的含Hog結構域的基因存在於幾個兩側對稱譜系中，即冠輪動物和線蟲動物。刺蝟樣基因、PTCH2同系物和PTCH相關基因存在於秀麗隱杆線蟲。秀麗隱杆線蟲以及其他線蟲物種已經失去了GPCR SMO。據推測，刺蝟訊號通路的最初起源是細菌調節通路的藿烷類化合物，它是細菌中常見的脂質成分，是類固醇的結構類似物。