藥物發現

在醫學、生物技術和藥學領域，藥物發現是指一個新的候選藥物的發現過程。歷史上科學家-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:透過}-鑑定傳統藥物中的活性成分或意外發現某物質具有療效從而發現藥物，如青黴素的發現。近代，科學家-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:透過}-細胞或生物體篩選化合物庫中的合成小分子、天然產物或其提取物，旨在發現經典藥理學中具有理想療效的物質。人類基因組測序技術使得快速克隆和合成大量純化蛋白質成為可能。其中某些蛋白質靶標被認為與緩解或治療疾病有關，被稱為反向藥理學。現代藥物發現包括以下幾個環節：苗頭化合物和提高藥物的口服生物利用度。只要找到某化合物可滿足以上所有條件，藥物開發過程就可以繼續推進，如若開發過程成功結束，將使用開發的新藥開展臨床試驗，以在人體上測試該新藥的安全性和有效性。現代新藥發現過程屬於資本密集型產業，這些資本涉及製藥企業的大量投資以及政府提供的政策補助和貸款擔保。儘管藥物科技和現代生物理論的不斷進步和對藥物發現頗有幫助，但迄今為止藥物發現仍然是一個漫長、昂貴、困難且低效的過程，發現全新療效的成功藥物的數量很少。2010年統計每個新化學實體的研發費用約為18億美元。21世紀針對藥物的基礎研究工作主要由政府和慈善組織資助，而藥物的後期開發主要由製藥公司或風投資本資助。藥品的獲准上市前，必須經歷幾個臨床試驗階段，若成功才可透過新藥批准程式並上市銷售，在美國稱為新藥申請。一個可取得商業或公共衛生領域成功的藥物發現過程，需要投資家、企業家、學術界、法律專利領域、政府監管領域和市場營銷之間的通力協作。'罕見疾病患者人群較少，可預見其治療藥物無法取得商業上豐厚的回報，或在公共健康領域產生巨大影響。因此政府和眾多孤兒藥資助基金可幫助這些罕見病患者，讓其-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:經由}-各種資助仍可獲得良好的藥物治療。歷史.藥物在人體中的作用機制，是由藥物分子與生物大分子的特定相互作用介導的，基於以上觀點科學家得出論斷：藥品中具備的生物活性是由其中的單一化學物質產生的。從此藥用植物的粗品提取物被單一純淨的化學物質所替代成為標準藥物，這正是藥理學時代的開端。例如，鴉片是罌粟的粗品提取物，其具有鎮痛活性的單一化學成分是嗎啡；而洋地黃中的粗品提取物具有心臟興奮活性，其有效化學成分是地高辛。使用有機化學研究天然產物中活性成分的學科稱為天然產物化學，有機化學還促成了許多活性天然產物的全合成。歷史上，無論是粗品提取物還是純化學物質，均在不明生物靶標的情況下進行生物活性篩選工作。而先鑑定化學物質的結構，並用其驗證療效或相關生物活性，這種方法被稱為經典藥理學或正向藥理學，或稱表型藥物發現。後來，科學家針對已知的生理或病理途徑，設計且合成了一系列具相關活性的小分子，以避免對化合物庫篩選的依賴並取得了巨大的成功。例如：格特魯德·B·埃利恩，以及曲坦類藥物的開發工作。格特魯德·B·埃利恩與不到50人的小組一起開發嘌呤類似物，發現了首款抗病毒藥物和首個輔助人體器官移植的免疫抑制劑——硫唑嘌呤，並開發了首款緩解兒童白血病藥物。他一生參與了多個關鍵的腫瘤藥物、抗瘧疾藥物、抗菌藥物和痛風藥物的研發專案，並於1988年，獲頒諾貝爾生理學或醫學獎。2020年代，量子位元和量子計算應用於藥物發現領域，大幅地節省研發時間。靶標.靶點或稱靶標識別或結合的結構。在藥學中，靶點是指研究的病理學相關的細胞或其分子結構，開發的藥物會與之作用並治療疾病。然而，在不完全理解靶標資訊的情況下，可將靶標區分為新靶標或已知靶標，通常由新藥開發公司對靶標進行區分。根據2011年統計，約有435種人類基因組物質被FDA定義為批准藥物的治療藥物靶標。“已知靶標”是指有大量歷史支援下，對該靶標如何在正常生理學中發揮作用，以及該靶標如何參與人類病理學均有良好的科學性理解。但已知靶標不意味著藥物的作用機制已被完全瞭解，其科學背景資訊已經過大量研究，尤其是靶標的功能性資訊。通常“新靶標”不是已知靶標，而是在藥物發現中已有大量科學資料和研究資料的靶標。在藥物發現工作中，主要研究的靶標型別為蛋白質，例如G蛋白偶聯受體和蛋白激酶。篩選和設計.藥物發現通常從確定疾病的靶標開始，然後利用高通量篩選；而如果靶標是一種蛋白激酶，則需要篩選化合物抑制該激酶的能力。高通量篩選的另一個作用是測試某化合物對目標靶標的特異性。藥物開發者期待找到一種藥物分子，其只會影響目標靶標，而不影響體內其他相關靶標。因此，可將某化合物進行多個靶標的篩選，以確認該化合物“命中”目標靶標的同時是否會干擾其他相關靶標，即所謂的脫靶效應，這個過程稱為靶標的交叉篩選。交叉篩選的必要性在於：化合物可命中的靶點越多意味著特異性越差，在臨床實驗中表現出的脫靶毒性的可能性也越大。早期篩選中通常找不到完美的候選藥物，所以第一階段可排除一些無法繼續開發的化合物；若某化合物在幾乎所有篩選中均可命中不同靶標，該類化合物被藥物開發者定義為“泛分析干擾化合物”，在此階段該類化合物將從庫中被剔除。在篩選期間，如果發現幾種化合物具有類似程度的生物活性，且這些化合物具有某些共同的化學基團或特徵，則基團或特徵可能屬於藥效團。基於藥效團的研究，藥物化學家嘗試分析化合物的構效關係的各項藥物特性：整個篩選過程需要生物實驗與化學結構改造經歷反覆且多次迭代，在此期間，新化學實體的特性在生物實驗的結果反饋中不斷-{zh-hans:得到最佳化;zh-tw:進行最適化}-，並挑選資料良好的化合物繼續開展體外和體內的生物實驗測試，最後將體內外實驗均良好的候選化合物用於所選疾病的動物模型中，以測試該化合物的體內的有效性和安全性。與藥物吸收相關的物理化學性質包括：電離等測試具有高度相關性的優點，但PAMPA法與之相比藥物損耗低且價格低廉，因此作為早期化合物滲透性的篩選工具而被廣泛使用。一系列引數可用於評估化合物的成藥性或類藥性等引數也可參與評估類藥性質。高通量篩選雖常用於新藥發現，但並非成功的唯一途徑。藥物設計還可基於一些具備藥物特性的分子進行開發，此類分子可從自然界的動植物中提取的天然產物，也可將已上市的藥物進行改造，即開發所謂的Me-too藥物。其他還有一些方法，如虛擬高通量篩選。其中所謂的虛擬篩選，是使用計算機生成的蛋白質靶點模型與虛擬化合物庫中的化合物進行對接。另一種藥物發現方法稱為藥物從頭設計，先推測一類化合物可匹配目標酶的活性位點。例如，利用虛擬篩選和計算機輔助藥物設計識別可與目標蛋白質靶點模型相互作用的新化學實體。分子建模和分子動力學模擬對於提高先導化合物的活性和成藥性均起到指導作用。藥物發現模式正發生轉變，從昂貴且覆蓋化學空間很大。表型篩選的發展，為藥物設計提供了許多策略，以確定此類表型篩選藥物與靶標相互作用的機制。一旦確定先導化合物，即候選化合物具有足夠與靶標結合的活性和選擇性，也具有良好的類藥性。即可挑選其中的一至兩個系列化合物用於後續的藥物開發。其中最好的化合物被稱為先導化合物，另一個則被指定為備選化合物。源於天然產物的藥物.傳統意義上，發現藥物和具有生物活性的化學物質，是基於研究有機體產生的化合物如何影響其他生物體活動的基礎之上。儘管組合化學已成為先導化合物發現中的關鍵一環，而天然產物仍然在藥物發現中發揮著重要作用。2007年的一份報告報道了1981至2006幾年間，開發的974個小分子新化學實體中，63%為天然產物衍生物或天然產物的半合成衍生物。對於某些治療領域，例如抗菌藥物、抗腫瘤藥物、抗高血壓藥物和抗炎藥物，天然產物的比例更高。天然產物是現代抗菌藥物開發中的新化學結構的重要一。源於植物的藥物.動植物產生的許多次級代謝產物具有潛在的藥用治療性質。這些次級代謝物包含以下活性：結合蛋白質或受體、酶等靶點並改變其生物功能。因此，動植物相關的天然產物常被用作藥物發現的起點。歷史.西方直至文藝復興時期，絕大多數使用的西藥是植物提取物。基於植物作為藥物發現的重要逐漸形成了具有藥效潛力的植物資訊庫。植物不同的部位會產生不同的代謝物和激素，這些知識對於準確識別生物活性和植物藥理學屬性至關重要。鑑於各個國家藥品監管機構的監管要求，鑑定天然產物並將其作為新藥推向市場會經歷嚴格的審批過程。茉莉酸.茉莉酸、具備防禦功能，並調節植物對不同生物和非生物脅迫的反應。茉莉酸還具有-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:透過}-釋放代謝物誘導膜去極化，以直接作用於線粒體膜的能力。茉莉酸衍生物多糖相互發生作用，可幫助重塑細胞外基質的重要成分。茉莉酸衍生物被發現在皮膚修復方面的研究，引發了科學家對於植物激素在藥物應用中的研究。水楊酸鹽.水楊酸，已顯示其可對多種動物組織產生影響。分離出的水楊酸化合物，首個發現的藥用屬性是治療疼痛和發燒。其次，它還在抑制細胞增殖中發揮積極作用，並具有誘導白血病淋巴細胞凋亡及其他人類癌細胞凋亡的能力。最常見的水楊酸類藥物是阿司匹林，也稱為乙醯水楊酸，其具有抗炎和解熱的作用。源於動物的藥物.現代醫學中使用的一些藥物，其發現過程動物體內，或是基於在動物發現的化合物。例如，抗凝藥物水蛭素，及其化學類似物比伐盧定的唾液中分離的活性物質基礎上研發出的藥物。源於微生物代謝物的藥物.微生物為生存會爭奪空間和營養。為了適應環境存活，許多微生物會避免與其他微生物競爭，並演化出避免其他微生物增殖的能力，因此抗菌藥物的主要研發基礎就是微生物。鏈黴菌分離株是非常有價值的抗生素其被稱為藥用黴菌。另一個-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:透過}-微生物的防禦機制而發現的抗生素的經典例子，是1928年科學家-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:透過}-被青黴菌汙染的細菌培養物中發現了青黴素。源於海洋無脊椎動物的藥物.也可從海洋世界中發現新的生物活性物質。1950年代科學家從海洋無脊椎動物中發現的阿拉伯糖核苷，首次證明核糖和脫氧核糖以外的糖類化合物可衍生出具有生物活性的核苷類化合物。直至2004年，首個海洋動物的衍生藥物才獲得批准，如錐形蝸牛毒素：齊考諾肽也稱為 Prialt，可治療嚴重的神經性疼痛。其他海洋動物衍生藥物目前正在開展對於包括：癌症、抗炎和疼痛等適應症的臨床試驗。化學多樣性.組合化學可高效地生成大型篩選化合物庫，以滿足高通量篩選需求。然而經過二十年的組合化學的相關研究和實際運用，有藥學家指出：儘管組合化學基於高效合成提供了大量的化合物，但先導化合物或候選藥物的數量並未增加。這驅使藥學家開始研究與現有藥物或天然產物相比，組合化學產出的化合物的結構差異性。化學資訊學定義了化學多樣性這個概念，其描述為化合物根據其物理化學特性在化學空間中的分佈情況，通常用化學多樣性評價組合化學庫與天然產物之間的差異。合成化合物庫或組合化合物庫只可涵蓋有限且單一的化學空間，而現有已上市的藥物尤其是天然產物，均表現出更強的化學多樣性，它們在化學空間中表現的更均勻且廣泛地分佈。組合化合物庫中與天然產物最顯著的區別在於手性中心的數量，一般天然產物中手性中心相較更多。其次天然產物比庫中的化合物的結構剛性更強，且在芳香結構的數量上更少。其他的化學差異還包括雜原子的性質如：天然產物中富含氧和氮元素，而合成化合物中更常見硫和鹵素元素；以及天然產物中的非芳香族不飽和鍵數量較高。由於結構剛性和手性均在藥物化學中被認為可提高化合物的特異性和藥物活性，因此有部分藥學家認為，使用天然產物作為潛在的先導化合物分子比組合化學庫相較更具優勢。篩選.從天然產物中發現全新的具備生物活性的化學實體有兩種主要方法：第一種被稱為天然物料的隨機收集和篩選。生物學尤其是植物學的知識，通常被用於識別有藥用價值的生物物種。這種方法的有效性建立在全球生物多樣性中只有一小部分曾經接受過藥物活性測試。此外，生物體能生活在物種豐富且複雜的環境中，勢必需要進化出防禦機制和競爭機制才能得以生存。藥物開發即可運用以上的機制挑選天然產物。源於動物、植物和微生物的複雜生態系統會產生新穎且具潛在生物活性的化合物，這些化合物值得在藥物開發過程中加以利用。成功運用這一策略的範例，是國家癌症研究所在1960年代開始的抗腫瘤藥物篩選專案。該專案找到了著名的抗腫瘤藥物：紫杉醇。其是從太平洋紫杉樹短葉紅豆杉中分離並鑑定出化學結構。紫杉醇-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:透過}-全新的抗腫瘤機制，一種由法國賽諾菲公司研製生產的藥物，其基於紫杉醇的衍生出的另一種抗腫瘤類似物，被證明對前列腺癌有效。該藥物同樣-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:透過}-阻止微管的形成起藥效，體內的微管會在分裂細胞中拉開染色體。其他示例有：喜樹鹼類藥物。第二種方法主要源於民族植物學，即研究植物在社會中的普遍用途以及民族藥理學，民族藥理學是民族植物學內部的一個領域，專門研究醫學用途。青蒿素是一種源自青蒿植物開發的抗瘧藥，自公元前200年以來青蒿一直用於中藥，是一種用於聯合治療多重耐藥性惡性瘧原蟲的藥物。結構解析.化學結構解析對於瞭解藥物化學結構，進行構效關係研究，以及避免重複的化學結構研究工作至關重要。藥物發現的關鍵即在於發現新結構，該化學結構能創造新的治療手段或解決老藥的安全性問題。質譜法是一種基於化合物離子化的質荷比，識別化合物分子量或碎片分子量，以推測化合物結構的方法。大多數化合物在自然界中通常以混合物形式存在，因此液相色譜法-質譜聯用通常用於解析混合物中的不同化合物組分的分子量和相關化合物資訊。已知化合物的鑑定，可以-{zh-hans:透過;zh-hant:透過;zh-tw:透過}-質譜資料庫進行比對，資料庫還可用於推測未知化合物的結構。確定天然產物化學結構主要運用核磁共振波譜儀進行，核磁圖譜可顯示結構中單個氫原子、碳原子、氟原子、磷原子或氮原子的資訊，以及這些不同原子之間互相的連線關係，從而推測化合物的結構資訊。新藥申請.當一種藥物在其整個研究過程中證明其在預計的治療用途中是安全且有效時，藥品研發公司可以向藥監部門提交申請，即所謂的新藥申請。藥監部門會檢查並研究藥物研發企業遞交的NDA相關資料，根據該藥物在臨床前研究和人體臨床實驗中的安全性、藥物作用的特異性，藥物的劑量，藥物的有效性等資訊，做出是否批准候選藥物科透過該申請的決定。透過NDA的藥物即可商業化上市並銷售。