中子捕獲治療

中子俘獲療法是一種放射性療法。在NCT中，透過投送硼等對中子吸收截面大的物質至病灶，再利用不同元素對中子的吸收程度進行選擇性治療。組織中常見的氫、氧和氮等元素對慢中子吸收截面小，不易與中子發生作用，故正常組織不易被影響。反之，透過將具有較大吸收截面的物質精確注入病灶，就可利用其與中子反應時發生的α粒子或β粒子等透過性較差的粒子，區域性性地破壞病灶周圍的組織。這個方法可用於治療原發性腦腫瘤等無法透過切除治療的惡性腫瘤。歷史.繼詹姆斯·查兌克在1932年首次發現中子後，T科學家在1935年發現了10硼核對熱中子的捕獲性。反應產生的11硼極不穩定，迅速裂變產生α粒子和一個7Li離子。1936年，富蘭克林研究所的科學家G. L. 羅切認識到了該性質在醫療上的潛力，並建議將中子俘獲用於癌症治療。1951年，W. H. 斯威特首次將這一技術應用於惡性腦瘤的治療；並於1954年透過與布魯克海文國家實驗室和麻省總醫院的合作，使用四硼酸鈉作為輸送劑，開創了多形性膠質母細胞瘤BNCT臨床治療的先河。基本原理.NCT分兩個步驟進行。第一步是注射一種非放射性的同位素腫瘤定位藥物。這種定位藥物需要對慢中子具有至少較其他正常組織中元素大幾倍的吸收截面。第二步是用超熱中子對病人進行照射，超熱中子在穿透組織時會與組織作用並耗散能量。達到既定的作用能量時，就會被定位藥物吸收，並釋放出高能粒子。定位藥劑中的同位素會由此發生衰變，放出alpfa粒子等作用距離短的粒子，對病變組織進行殺傷。迄今為止，大部分中子俘獲療法都使用非放射性同位素硼-10作為特徵吸收元素。這種使用硼為導向藥劑的方法稱為硼中子俘獲療法的方法，目前亦可用於複發性區域性晚期頭頸部癌的治療。硼中子俘獲療法.BNCT是基於天然元素硼中佔有大約20%的非放射性硼-10能夠發生中子俘獲進而發生核裂變。10硼在受到適當能量的中子照射後會生成活化的硼-11隨即裂變為高能α粒子和高能7Li核。其核反應為：formula_1高能α粒子和鋰離子均可在反應瞬間，在大約5-9µm的靶(細胞)直徑的微間距範圍內發生遊離。俘獲反應的致死強度被限於含硼細胞。所以說，BNCT可以被視為一種生物性和物理性的靶向放射治療。BNCT的成功與否取決於腫瘤是否攝入足夠量的10硼，並使其儘可能減少腫瘤周圍的人體正常組織吸收該藥物[6]。這樣人體的正常組織就可以免於核俘獲和核裂變帶來的傷害。人體正常組織對[劑量]的[耐受性]可以透過測量人正常組織中參與核俘獲反應的氫和氮得知。人工合成的硼輸送劑有許多種，但目前可供臨床治療使用的只有兩種。第一種是多面體硼烷陰離子，亦稱鈉硼籠化物或BSH的超熱中子束已經在美國[9] [10]，歐洲[11] [12]和日本[13] [14]的臨床試治中使用。理論上講，BNCT是一種高度選擇性的，以腫瘤細胞為靶，不對腫瘤周圍正常細胞和組織造成輻射損傷的放射治療。和需要6-7周的常規體外射束光子放射治療相比，用於BNCT達到60-70 Gy的劑量可以在一或兩個給藥時間段送入腫瘤細胞。然而，BNCT的有效性要取決於10硼在腫瘤中分佈的相對均勻性，這一點目前仍是限制BNCT成功的一個尚未解決的難題。基於放射生物學的考慮.BNCT中輸送到腫瘤和人體正常組織中的放射劑量是因下述三種不同線效能量傳遞的，即沿著一個電離粒子路徑的能量損失率，電離輻射而直接產生的能量沉積:由於癌細胞和其周圍的人體正常組織均在輻射場中，即使是有非常理想的超熱中子束，也會不可避免地產生非特異性的，含有高能和低能LET輻射的本底劑量。然而，較之鄰近的人體正常組織，含有10B濃度較高的癌細胞吸收的總輻射劑量較高，這也就是BNCT治療的優點所在[15]。輸送到任何組織的總輻射劑量的總和。臨床劑量測量學.近來，在對高度惡性腦膠質瘤病人使用BPA藥物結合超熱中子束的臨床試治中，均採用了生物加權因數。作用於病人頭皮由10B(n, α)7Li產生的劑量可基於進行BNCT時測量病人血液中硼濃度獲得，假設血液與頭皮中硼濃度比為1.5:1，皮膚的BPA複合生物有效性因數3.2。RBE因數用於各種型別的電離輻射生物有效性的對比。高能LET成分包括由人體正常組織中的氮在俘獲反應後產生的質子，快中子與氫碰撞後產生的反衝質子[15]。必須強調的是，硼輸送劑在人體組織中的分佈應該類似於其在實驗動物模型中的分佈，以便用實驗得出的數值對用於臨床放療的輻射劑量進行評估[15]。有關計算劑量測量學和治療計劃的更詳細的資料，有興趣的讀者可以參考對本專題的綜合審評[16]。硼輸送劑.BNCT硼輸送劑的開發始於50年前，目前仍是一個亟待解決的困難工作。已經開發出一些具有供BNCT應用的潛力的含有10B的輸送劑 [7] [17]。對一種成功的硼輸送劑的最為重要的要求是：1. 對全身毒性低，對人體正常組織攝入低，對腫瘤而言，則是其惡性程度越高攝入越高，指輸送至腦。釓中子俘獲療法.NCT中對可能使用釓-157方面顯示出被腦腫瘤細胞高度攝入的結果[19]。第三點是γ-射線和內轉換及俄歇電子為157Gd (n，γ)158Gd 俘獲反應的產物 。157Gd + nth (0.025eV) → [158Gd] → 158Gd + γ + 7.94MeV和其他輻射相比，儘管γ-射線有較長射程，更大的穿透深度數量級，其他輻射產物的射程約為一個細胞的直徑，可以直接損傷DNA。所以，如果能將157Gd置於細胞核中，對產成DNA殺傷力大有裨益。然而，將釓納入生物活性分子的可能性研究少之又少，目前被研究的僅限於很少幾個潛在的用於Gd NCT的輸送劑[20] [21]。與多種含硼化合物相比，相對較少的幾種釓輸送劑的動物實驗研究已經進行評估。作為釓輸送劑[22]，儘管用於含釓磁共振成像對比劑馬根維顯®顯示了其體外活性，但對動物實驗腫瘤模型[21] [23] Gb NCT的功效研究只有屈指可數的幾例，迄今為止，Gb NCT從未用於人的臨床治療。中子源.核反應堆.NCT的中子源限於核反應堆，在本文中我們只能對最近出版刊物中有更詳細描述的資料加以總結整理[24]。根據其能域範圍，源於反應堆的中子可分為：熱中子。由於常用於10B(n,α)7Li俘獲反應，熱中子在BNCT中最為重要。然而，熱中子的穿透深度有限，目前臨床治療更趨向使用在穿透人體組織後能量衰減至熱中子能域的超熱中子。已經開發出了一些有著非常好中子束的核反應堆包括：儘管目前已不再用於BNCT，MITR的中子照射設施仍可代表用於BNCT的超熱中子束的當今最高水平，具備在10到15分鐘完成一個照射野的能力，這已經接近於腫瘤與正常組織劑量理論上的最大比值。令人遺憾的是HFR和MITR均沒有用於近期的臨床研究。芬蘭FiR1研究堆的BNCT設施於1999年啟用，出於財政方面的原因，該堆在2012年停用，其BNCT設施的命運目前不得而知。最後應說明的是，一座低功率“醫院”緊湊型核反應堆在中國北京完成了設計和建造，但目前僅是在實驗的基礎上治療了很少幾例的皮膚黑色素瘤病人[25]。加速器亦用於產生超熱中子，許多國家正致力於加速器基中子源加速器，將一厚鋰板作為固定靶的實驗性BNCT設施於上世紀末在英國伯明翰大學啟用，但到目前為止並未在該設施上做任何臨床研究。旋加速器.最近，日本住友重工開發出了原型迴旋加速器基中子源[28]並將其安裝在京都大學粒子放射腫瘤學研究中心，目前用於第I階段臨床試治以評價其對高度惡性腦膠質瘤病人的安全性。第二臺C-BENS由三菱重工製造，應該在2016年在日本筑波大學付諸臨床應用。日立公司正在東京建造第三臺C-BENS，第四臺在日本仙台正處於評價階段。第五臺C-BENS正在研發，其加速器將由美國麻省丹弗斯GT先進技術公司製造，其液體7Li靶的設計由大阪大學承擔。作為一示範專案，包括大阪大學在內的財團機構將對其進行評價。一旦臨床試治啟動，第五臺C-BENS將在這些ABNS與過去用於提供中子源的反應堆的對比方面發揮重要作用。腦腫瘤BNCT的臨床研究.美國和日本的早期研究.直至上世紀五十年代，紐約布魯克海文國家實驗室[29]並以幾種不同低分子量的硼化合物作為含硼藥物進行了首次腦腫瘤BNCT臨床試治。但這些研究結果令人失望，且直至上世紀末，美國沒有展開進一步臨床試治。以研究員的身份在斯威特的實驗室工作兩年後，日本的畑中弘在1967年又開始了臨床研究。他使用的是對人體組織穿透效能低的低能量熱中子束，以首先由索羅威在麻省總醫院[30]開發的鈉硼籠化物，在手術一段時間後透過緩慢輸入給予BSH，原先是動脈輸注，以後改為靜脈輸注。12至14小時後，在一座或幾個不同的核反應堆中選一個使用低量能熱中子束進行BNCT。由於低能量熱中子束對組織穿透效能較軟，及考慮到皮膚的厚度因素，必須開顱骨窗以便對暴露的腦部進行直接照射，斯威特和他的團隊最早也是首先採用過這一程式。在畑中弘治療了200多位病人後，其助手中川[8]接替了他的事業。出於病人人口分佈的不均勻性的原因，從其腫瘤惡性程度，腫瘤尺寸和病人完成正常每天活動的能力的顯微診斷不可能對治療效果得出確定性的結論。然而，與同期接受標準治療的病人相比，接受BNCT治療後病人的生存時間資料並不低，有幾個病人享受著長時間的生存，極有可能是腦腫瘤治癒的案例[8]。美國和日本目前進行的臨床研究.在上世紀九十年代中期，美國在布魯克海文國家實驗室的醫學研究堆重新開始了對腦腫瘤和幾例皮膚黑色素瘤病人的BNCT治療。美國首次採用了BPA作為硼輸送劑並在病人的照射中首次使用了比熱中子有更強組織穿透力效能的，經過準直的高能量超熱中子束。這一治療實踐證實了病人有對高能量超熱中子束很好的耐受性，但與接受常規治療的病人比較，病人平均存活時間並無明顯差別[9] [10]。在日本，宮武和川端在京都大學研究堆研究所4號堆[33]進行了BNCT，並在此後對病人進行了X-射線照射加量。總體平均存活時間為27.1個月，1年和2年存活率分別達到87.5%和62.5%。基於宮武，川端和山本的報告，BNCT結合X-射線照射加量可以產生有意義的治療結果。須做進一步研究以最佳化這種結合治療方案並在更大的病人群中進行評價。芬蘭的臨床研究.芬蘭赫爾辛基大學中心醫院和VTT技術研究中心的臨床醫生和核工程師對大約200多名患惡性膠質瘤及頭頸部癌病人，在其接受標準治療後及在腫瘤復發後，使用BPA為硼輸送劑[11] [12]進行了BNCT。病人的膠質瘤平均進展時間為3個月，總體平均存活時間為7個月。對這些結果和其他對複發性惡性膠質瘤病人的報告結果的比較存在困難，但對今後將BNCT作為對複發性腫瘤病人的一種搶救性治療的研究而言，芬蘭的結果則可稱之為起點。儘管其或可具有經濟可行性[34]，芬蘭目前尚無對其設施進行進一步研究的計劃。瑞典的臨床研究.作為本節內容的結束語，我們最後對瑞典使用BPA和一條較之以前日本使用的熱束，具有對人體組織穿透效能更強的超熱中子束所進行的臨床試治做出如下概括總結。瑞典所進行的研究與以前所有臨床試治的迥然不同之處，在於BPA總給藥量加大到900mg/kg，並基於對實驗動物的研究，展示了在藥物輸注6小時後[30]，靜脈輸注超過6小時[35] [36] [38]，滲透性腫瘤細胞對BPA的加強攝入。較長時間的藥物輸注並未超出為此次研究招募的30名病人對藥物的耐受性。對所有病人都進行了兩個野的照射，加權平均全腦劑量為3.2-6.1 Gy，至腫瘤的最小劑量的範圍在15.4至54.3 Gy(w)。承擔此次研究的一些瑞典調查人員曾對結果評價持反對意見。根據不完整的生存率資料統計，所報道的平均生存時間為14.2個月，腫瘤進展時間為5.8個月[35]。對完整生存率資料更為詳細的檢查顯示[36]，與接受標準外科手術治療後進行放射治療[36]藥物病人15.5個月的平均生存時間相比，在瑞典治療的病人平均生存時間延長至17.7個月。再有，BNCT後不良反應發生率為14%，低於只做放射治療後的21%，但兩者均低於放射治療結合服用TMZ。如果這組從較高劑量的BPA給藥和6小時的輸注時間得到的改善生存率資料可以被其他方法，最好是隨機臨床試治所確認，這將是在腦腫瘤 BNCT方面向前邁出了具有重要意義的一步，尤其是與光子加量的結合。顱外腫瘤BNCT的臨床研究.頭頸部癌.在過去的十多年中[40]，僅有的最為重要的臨床進步就是對複發性頭頸部區域腫瘤病人在所有其他治療手段均告失敗的情況下應用BNCT。這方面的研究首先由加藤等人[40]和後來的其他幾個研究小組在日本及坎康蘭塔和她的同事在芬蘭進行[12]。所有這些研究，全都使用BPA或者BPA結合BSH為硼輸送劑，按照組織病理學分類中腫瘤異質性的分組對病人進行治療，其中為數最多的是複發性鱗狀細胞癌。加藤等人對已無進一步治療選擇[40]的26名晚期癌症病人，在1-2小時的BPA或BPA+BSH的靜脈輸注給藥後使用超熱中子束進行的BNCT進行了連續的報道。其中12例腫瘤完全消退，10例腫瘤部分消退，4例腫瘤進展。平均生存時間13.6個月，6年存活率達到24%。對包括腦壞死，骨質疏鬆，急性黏膜炎和脫髮在內各種併發症進行了有意義治療。對30名已不能進行外科手術治療的患頭頸部區域[12]區域性複發性鱗狀細胞癌的病人，加藤等人對他們的I/II階段治療的預期研究結果進行了報道。他們都是接受過兩次，有幾例是一次BPA[41]進行了治療。作為I/II階段臨床試治的部分內容，其中11名病人在30天的時間間隔接受了兩次劑量分割放射治療，其響應率為58%，且毒性在可接受的範圍。其他型別的腫瘤.其他的顱外腫瘤治療包括惡性黑色素瘤，最先由日本的三島豐和他的臨床試治團隊在神戶大學[42]使用BPA藥物和熱中子束進行。幾乎所有病人的狀況都得到了控制，其中一些病人被治癒。就在最近，平冢純一和他的同事在川崎醫科大學醫院對頭頸部區域，外陰和陰道黑色素瘤病人治療上取得了令人矚目的臨床結果[43]。最後要說的是，阿根廷的首例BNCT臨床試治在2003年10月份[44]實現，亦對幾名皮膚黑色素病人進行了治療。結腸直腸癌.宗塔等人在義大利[45]對兩名結腸癌已經擴散到肝臟的病人分別在2001年和2003年進行了治療。病人接受BPA藥物靜脈輸注後，隨即摘除肝臟的情況下進行了BNCT後再重新植入病人體內。第一名病人取得了非常好的治療效果，生存時間超過4年，但另一名病人在治療後由於心髒病併發症一個月內死亡[46]。很顯然，這是在肝轉移癌治療方面所進行的非常具有挑戰性的嘗試，當然，其今後得到廣泛的使用的可能性微乎其微。然而，對第一名病人取得的理想臨床治療結果已經在原理上得到驗證。最後要說的是，日本的柳江和他的同事對幾例患複發性直腸癌的病人進行了BNCT治療。儘管沒有長期結果報道，但短期的臨床響應已得到證明[47]。結論.BNCT是代表核技術與化學，生物學和醫學相結合，用於治療惡性膠質瘤和複發性頭頸部癌的一種方法。可以這樣說，聽起來有些悲涼，驅使我們繼續這一領域研究的動力竟可部分地歸於在開發其他更有效的腫瘤治療方法上所面臨的停滯不前的處境。對於已經沒有有效方法治療的原發性和複發性惡性腫瘤來說，BNCT與其他治療方法相結合，包括外科手術，化療，體外射束放射治療，或可算是一種最好的輔助治療手段。臨床研究已經顯示了BNCT的安全性。臨床醫生和研究人員所面臨的挑戰是怎樣往下走。BNCT的優點在於可以有選擇性地向腫瘤輸入照射劑量的同時，使盡可能低的劑量進入到人體正常組織。正是由於BNCT這一重要特性，使得其在對已經接受了大劑量照射的各種惡性腫瘤病人的搶救性治療方面尤為引人矚目。還應說明的是，儘管BNCT只能算作一種姑息性的治療方法，它卻可以產生明顯的臨床響應，這一點，已被對視作難以治療的幾組複發性頭頸部癌病人的治療經驗所證實。NCT和BNCT尚需解決的問題包括：對這些問題更深入的討論和其在BNCT中的解決辦法，有興趣的讀者可以查閱已出版的第14屆，第15屆和第16屆國際NCT會議論文集[14] [48] [49]和最近出版的關於BNCT治療高度惡性腦膠質瘤和頭頸部區域複發性癌症進展狀況的評述[3]。如果上述列舉的問題能夠解決，那麼在二十一世紀，BNCT就可以在區域性區域的，當今無法用其他方法治療的惡性腫瘤治療方面發揮重要的作用[50]。