癌症免疫療法

癌症免疫療法是一類透過啟用免疫系統來治療癌症的方法。此類療法採用了研究的成果，這是腫瘤學中一個快速發展的研究方向。癌細胞表面有能被免疫系統識別的腫瘤抗原，而這正是癌症免疫的基礎。這些抗原一般為蛋白質或高分子、淋巴細胞、細胞因子等。在這些療法中，已有一些抗體療法被批准用於治療多種型別的癌症。抗體是一類由免疫系統產生的蛋白質，用於與細胞表面的靶抗原結合。免疫系統通常用其來攻擊病原體。每種抗體對一種或數種蛋白質有特異性，那些能與腫瘤抗原結合的抗體可用於治療癌症。細胞表面受體是抗體療法的主要目標，如、CD274與等。一旦與腫瘤抗原相結合，抗體可以引發抗體依賴細胞介導的細胞毒作用、啟用補體系統或阻斷受體與其配體的相互作用，最終導致細胞死亡。目前已被批准的抗體包括、、、與利妥昔單抗等。主動細胞療法一般則會從血液或腫瘤中分離出免疫細胞，在將這些細胞體外培養後再輸回患者體內去攻擊腫瘤。此外，也可以經由基因工程改造後使免疫細胞表達腫瘤特異性受體，再經培養後輸回患者體內。能運用於此種療法的細胞包括自然殺傷細胞等。細胞免疫療法.樹突狀細胞療法.樹突狀細胞，在癌症治療中用於識別腫瘤抗原。是首個經批准的基於DC細胞的癌症療法。一種促使DC細胞提呈腫瘤抗原資訊的方法是使用自體癌細胞溶解物或短肽致敏。這些抗原肽常與具有強免疫原性的一同使用，用於增強抗腫瘤免疫應答。其他佐劑還包括能吸引、啟用DC細胞的蛋白質或其他化學物質，比如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。讓癌細胞表達GM-CSF可以在體內啟用DC細胞，如運用基因工程手段改造癌細胞使其產生GM-CSF，或用能表達GM-CSF的感染癌細胞。此外，亦可從患者血液中分離DC細胞後在體外將其激化。單個腫瘤特異性肽/蛋白質或者癌細胞溶解物可用來活化DC細胞。之後再將這些細胞輸回患者體內，以期引發免疫應答。DC細胞療法還包括使用能與DC細胞表面受體結合的抗體。將抗原加到抗體上能夠誘導DC細胞成熟，進而誘發腫瘤免疫應答。、、、CD40等DC細胞受體都被用作抗體目標。批准藥物.2010年，Sipuleucel-T製成的融合蛋白PA2024共同培養後輸回患者體內。如此重複三次為一個完整療程。CAR-T細胞療法.嵌合抗原受體T細胞，再將融合後的CAR-T細胞輸回患者體內以攻擊腫瘤。批准藥物.2017年，美國食品藥品監督管理局，不過除了癌細胞外，也會殺死正常的抗體生成細胞。則是另一種CAR-T免疫療法，於2017年被批准用於治療瀰漫大B細胞淋巴瘤。抗體療法.抗體是獲得性免疫應答的關鍵，在識別外源抗原與激發免疫應答的過程中至關重要。抗體是一些由B細胞分泌的Y形蛋白質，由兩個片段組成：一是用於結合抗原的。許多免疫治療方案中都會用到抗體。應用單抗技術能夠製造出針對特定腫瘤抗原的抗體。抗體型別.偶聯.運用於癌症治療的抗體可分為兩類：Fc段.Fc段能與Fc受體結合的特徵對於抗體激發免疫系統而言十分重要。Fc段有不同的亞類，並且可以經由糖基化等過程進行修飾改造。Fc段的變化會影響抗體與Fc受體結合的能力，並決定抗體所引發的免疫應答型別。包括抑制劑在內的許多癌症免疫治療藥物都是抗體。比如抗PD-1的阻斷藥可以與T細胞上表達的PD-1結合，從而啟用T細胞以清除腫瘤。除了與PD-1結合的Fab段外，抗PD-1藥物也有Fc段。實驗表明免疫藥物的Fc段能夠影響療效。例如，抗PD-1藥物的Fc段如果與抑制性Fc受體結合會對療效有負面影響。影像研究進一步表明抗PD-1藥物的Fc段可能與腫瘤相關巨噬細胞表達的Fc受體結合，導致藥物從其目標的T細胞上被奪去，限制了治療效果。此外，以共刺激蛋白CD40為靶點的抗體需要與特定的Fc受體作用以達到最佳效果。這些研究說明了基於抗體的免疫檢查點阻斷療法中Fc段的重要性。非人源/人源抗體.抗體還可分為鼠源抗體、人鼠嵌合抗體、人源化抗體與人源抗體。鼠源抗體並非來自人類，因而有產生免疫反應的風險。人鼠嵌合抗體用人類抗體中的恆定區中的互補性決定區為鼠源。人源坑體則完全由人類DNA製成。細胞死亡機制.抗體依賴細胞介導的細胞毒性.抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用需要抗體與靶細胞的表面結合。抗體由Fab段與Fc段構成，而免疫細胞可以透過其Fc受體識別抗體的Fc段。在NK細胞等許多免疫細胞中都有Fc受體。當NK細胞與被抗體覆蓋的靶細胞相遇時，前者的Fc受體與後者的Fc段相互作用，進而釋放穿孔素與以殺傷癌細胞。利妥昔單抗、與皆採用ADCC機制。有研究試圖改造抗體的Fc段，此舉能提高其與一種名為FcγRIIIA的特定Fc受體的親和力，以期顯著提升療效。補體.當抗體與細胞表面結合、補體途徑被啟用後，補體系統中的血液蛋白可致使細胞死亡。這套系統平時用於清除外來病菌，但也可以被癌症治療中的抗體所啟用。無論是人鼠嵌合抗體、人源化抗體還是人源抗體都能啟用該系統，只要其中包含IgG1的Fc段。補體啟用殺死細胞的機制包括補體依賴的細胞毒性在抗體與癌細胞表面結合時發生，C1複合物與抗體結合後被啟用，最終在腫瘤細胞膜上形成穿膜孔道。FDA批准的抗體.阿侖單抗.阿侖單抗與單核細胞表面存在CD52，但其在淋巴細胞中的作用未知。阿侖單抗能與CD52結合，經補體結合與ADCC機制引發細胞毒性作用。由於靶細胞為免疫細胞，在使用阿侖單抗治療時可能會有感染、中毒、骨髓抑制等副作用。阿特珠單抗.阿特珠單抗是一種抗PD-L1的全人源化IgG1單抗，用於治療非小細胞肺癌、尿路上皮癌等。度伐魯單抗.度伐魯單抗之間的相互作用。度伐魯單抗被批准可用於治療滿足以下條件的區域性晚期或轉移性尿路上皮癌：伊匹單抗.伊匹單抗抗原結合的T細胞受體，以及與蛋白或結合的T細胞表面受體CD28。CTLA-4能與CD80或CD86結合，阻斷它們與CD28的結合，進而抑制T細胞的活化。免疫系統需要活化的細胞毒性T細胞去攻擊黑色素瘤細胞。正常情形下被抑制的黑色素瘤特異性的活化細胞毒性T細胞可引發抗腫瘤免疫應答。伊匹單抗能夠改變調節T細胞與細胞毒性T細胞的比例，以強化免疫應答。調節T細胞會抑制其他T細胞，因而更多的調節T細胞不利於清除腫瘤。納武單抗.納武單抗是一種抗PD-1的人源IgG4單抗，可用於治療黑色素瘤、、等。奧法木單抗.奧法木單抗是第二代抗的人源IgG1單抗。其可以與在B細胞中高表達的CD20結合，從而治療慢性淋巴細胞白血病。奧法木單抗與CD20蛋白上的小環結合，而同樣以CD20為靶點的利妥昔單抗則與CD20的大環結合。這或許可以解釋兩者的不同特性。與利妥昔單抗相比，奧法木單抗降低了免疫原性，在更低劑量下便能夠啟用CDC作用。帕姆單抗.帕姆單抗是抗PD-1的人源化IgG4單抗，可用於治療轉移性非小細胞肺癌、不可切除或轉移性黑色素瘤，並可在使用後作為的二線治療方案，同時亦能用於治療成人與兒童的頑固性典型霍奇金氏淋巴瘤。利妥昔單抗.利妥昔單抗。其他機制還包括細胞凋亡與細胞生長阻滯。此外，利妥昔單抗還能與化療聯用，可提高腫瘤B細胞對化療的敏感性。細胞因子療法.細胞因子是腫瘤內多種細胞產生的蛋白質，可用於調節免疫應答。而腫瘤則會設法利用細胞因子以促進自身生長，降低免疫應答。細胞因子所具有免疫調節功能使它們可以作為藥物被用於激發免疫應答。干擾素與白細胞介素是兩類最常用的細胞因子。白細胞介素-2是能夠調整、控制免疫系統行為的細胞因子。它們能增強抗腫瘤反應，因而被用於被動癌症治療。干擾素-α被用於治療、與艾滋病有關的卡波西氏肉瘤、、慢性粒細胞性白血病與黑色素瘤。白細胞介素-2則被用於治療黑色素瘤與腎細胞癌。干擾素.干擾素三大家族。IFNα被批准用於治療毛細胞白血病、與艾滋病有關的卡波西氏肉瘤、濾泡淋巴瘤、慢性粒細胞性白血病與黑色素瘤。I型與II型干擾素家族已被廣泛研究，儘管有研究表明兩者都能夠提升免疫系統的抗腫瘤效果，但其中只有I型干擾素的效果經臨床試驗證實。IFNλ則在動物實驗中表現出了抗腫瘤效應。與I型干擾素不同，IFNγ尚未被批准用於癌症治療。不過，已有實驗表明使用了IFNγ的膀胱癌與黑色素瘤患者的生存率得到了提升。而在二期與三期卵巢癌患者中，IFNγ的效果最為明顯。癌細胞中IFNγ的體外實驗研究則更為充分，結果表明IFNγ能有效抑制癌細胞的增殖，引發細胞凋亡或自噬機制最終殺死癌細胞。白細胞介素.白細胞介素有一系列免疫調節作用。IL-2被用於治療黑色素瘤與腎細胞癌。一般情況下IL-2能夠同時啟用效應T細胞與調節T細胞，對其具體的作用機理尚待研究。聯合免疫療法.將多種免疫療法合用能夠強化坑腫瘤應答，以達到持久應答的目的。冷凍消融聯合免疫療法則能夠增強免疫刺激應答併產生協同效應，可用於以根治為目的轉移性癌症治療。在採用免疫檢查點療法的同時聯用其他藥物或許能加強免疫應答，這是目前臨床研究的熱點，如聯合使用抑制劑與TLR激動劑就獲得了良好效果。雲芝多糖-K.日本厚生勞動省於1980年代批准使用從雲芝中提取的，用於激發化療患者的免疫系統。但在美國等其他國家，多糖K屬於膳食補充劑而非藥物。研究.過繼性T細胞療法.過繼性T細胞療法。DC細胞等APC將腫瘤抗原提呈給T細胞後能將T細胞啟用。儘管被啟用的T細胞有能力攻擊腫瘤，但由於腫瘤所在的環境能夠抑制免疫反應，從而防止了免疫介導的腫瘤殺傷機制。有多種方法能夠生成靶向腫瘤的T細胞。腫瘤樣本或者血液中能夠分離出腫瘤抗原特異性的T細胞，之後再在體外培養並激活這些T細胞，啟用手段包括基因治療或者將T細胞暴露於腫瘤抗原之中。目前，已有多項以為基礎的臨床試驗。2018年發表的一項研究表明，此前多種免疫療法治療無效的轉移性黑色素瘤患者在經ACT治療後表現出了臨床療效。2017年，FDA首次批准了與兩個過繼性T細胞療法。此外，另一種方法是採用健康異體供者的半相合或NK細胞進行過繼性輸注。此方法不會造成移植物對抗宿主疾病，但被移植細胞的功能常會出現受損情形。抗CD47療法.許多癌細胞上存在CD47過表達的現象，從而逃避宿主免疫系統的監視。CD47與其受體的結合，使癌細胞得以逃避巨噬細胞對其的吞噬。抗CD47療法的目的即是恢復吞噬作用。現在已有證據表明抗CD47療法能夠引發T細胞對腫瘤的特異性殺傷作用。多項以此為基礎的療法正在研發之中，其中包括抗CD47抗體、、抗SIRPα抗體、雙特異性抗體等。截至2017年，多項針對實體腫瘤與血液系統腫瘤的臨床試驗已經啟動。抗GD2療法.細胞表面的糖類抗原可以作為免疫療法的靶點。是一種神經節苷脂，存在於多種癌細胞表面，包括神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、小細胞肺癌、腦瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤、脂肪肉瘤、、平滑肌肉瘤以及其他。由於正常組織表面一般不會表達GD2，使其成為免疫療法的一個潛在靶點。目前已有相關臨床試驗在進行中。免疫檢查點.能夠影響免疫系統的功能，其可以是刺激性或抑制性的。腫瘤會利用這些檢查點來保護自己、逃避免疫系統的攻擊。目前經批准的免疫檢查點療法皆是透過阻斷抑制性檢查點受體發揮作用的。當負反饋訊號被阻斷後能夠激起機體的免疫應答以殺傷腫瘤。跨膜蛋白間的相互作用是一個研究熱點。癌細胞表面的PD-L1能夠與免疫細胞表面的PD-1相結合，以維護免疫抑制環境。PD-L1能調節T細胞功能，腫瘤透過上調PD-L1表達來抑制T細胞的活化。此外，PD-L1還能抑制依賴FAS與干擾素的細胞凋亡過程，從而保護癌細胞免受由T細胞生成的細胞毒分子的殺傷。能夠與PD-1或PD-L1結合的抗體可用於阻斷它們的相互作用，以使T細胞發揮功能、攻擊腫瘤。CTLA-4抑制劑.2011年，FDA批准了首個免疫檢查點抗體——用於治療黑色素瘤的伊匹單抗。伊匹單抗能夠阻斷檢查點分子細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4。而臨床試驗還表明抗CTLA-4療法有利於肺癌與胰腺癌治療，並能透過聯合用藥增強療效。目前有試驗正研究多種型別的癌症治療中聯用CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的效果。不過，使用檢查點抗體的患者常飽受免疫介導的不良反應困擾，這些副作用主要影響皮膚、胃腸道、肝臟與內分泌系統。這可能是由於注入的抗體在血液中擴散，進而在大範圍內激活了T細胞。科研人員利用小鼠膀胱癌模型研究發現，在腫瘤區域局域低劑量注入CTLA-4抗體時取得的腫瘤抑制效果與將抗體輸送至全身的效果相當。由於局域輸入抗體能夠減少其擴散，該療法可能有助於降低治療的副作用。PD-1抑制劑.抗PD-1的IgG4納武單抗的試驗結果於2010年首次發表，2014年被批准。納武單抗可用於治療黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤等。2016年的一項針對非小細胞肺癌的納武單抗臨床試驗並沒能達到一線治療的主要終點目標，但FDA批准其可用於二、三線治療。帕姆單抗是另一種PD-1抑制劑，於2014年被FDA批准用於治療黑色素瘤與肺癌。則消除了與Fcγ受體的結合能力，目前處於早期臨床試驗階段。PD-L1抑制劑.2016年，PD-L1抑制劑阿特珠單抗被批准用於治療膀胱癌。目前其他正在研發中的PD-L1抗體包括、度伐魯單抗以及一種名為的抗體替代技術。其他.其他方法還包括以細胞內免疫檢查點等能提升檢查點阻斷的療效。溶瘤病毒.是一類能感染並殺傷癌細胞的病毒。溶瘤病毒可以特異性地在癌細胞中複製、增殖，並釋放出新的感染性病毒顆粒破壞其他癌細胞。這種病毒不僅能直接殺死癌細胞，還能刺激宿主的抗腫瘤免疫應答以利於長期免疫治療。利用病毒來治療癌症的想法早在20世紀初便已出現，不過直至1960年代後該領域的研究才開始逐漸系統化。腺病毒、呼腸孤病毒、麻疹病毒、單純皰疹病毒、新城病病毒、牛痘病毒等都先後在臨床試驗中被用作溶瘤病毒。則是首個經FDA批准的溶瘤病毒，可用於治療黑色素瘤。另有其他多種溶瘤病毒正經歷二期、三期臨床試驗。多糖.在蕈類中發現的多糖等化合物可用於調節免疫系統，或有助於癌症治療。例如，有實驗研究發現β-葡聚糖可啟用巨噬細胞、NK細胞、T細胞及免疫系統細胞因子，已有臨床試驗研究其作為免疫佐劑的效果。新生抗原.許多癌細胞會出現基因突變，而這些突變可作為T細胞免疫治療潛在的靶抗原，這些抗原就被稱為“新生抗原”越高的腫瘤中CD8+T細胞越多。NK細胞與T細胞的細胞殺傷活性與許多腫瘤的突變負荷呈正相關。在接受帕姆單抗治療的非小細胞肺癌患者中，突變負荷與療效顯著相關。而在接受伊匹單抗治療的黑色素瘤患者中，治療的長期效果亦與突變負荷相關，儘管程度不及前例。有研究分析了經MHC呈遞的新生抗原肽段後發現，治療效果好的患者的肽段中有一組序列，而在治療無效或低效的患者中卻沒有。不過其他一些研究中的新生抗原卻沒有表現出四肽特徵。