乙醯水楊酸

阿司匹林的效果。阿司匹林的其中一個常見的副作用是會引起胃部不適。更嚴重的副作用則包含胃潰瘍、胃出血等等，也可能會使氣喘惡化。其中年長者、酗酒者，以及還有服用其他非甾體抗炎藥或抗凝劑者，出血風險更高，妊娠後期也不建議用藥。有感染的孩童不建議用藥，因為這會增加患瑞氏綜合徵的風險。高劑量者可能會引起耳鳴。雖然它們都有名為水楊酸的類似結構，作用相似更強。阿司匹林衍生自柳樹皮中發現的化學物質。早在2400年前柳樹皮就用來治病，古希臘醫師希波克拉底就用它來治頭痛。1763年，在牛津大學的沃德姆學院，首次從柳樹皮中發現了阿司匹林的有效成分水楊酸。1853年，法國化學家將水楊酸鈉以乙醯氯處理，首次合成出乙醯水楊酸。此後五十年，化學家們逐步提升生產的效率:69–75。1897年，德國拜耳開始研究乙醯水楊酸的醫療用途，以代替高刺激性的水楊酸類藥物:69–75。到1899年，拜耳以阿司匹林為商標，將本品銷售至全球。此後五十年，阿斯匹靈躍升成為使用最廣泛的藥物之一。目前，拜耳公司在很多國家對於「阿司匹林」一名的專利權已經過期，或是已經賣給其他公司。本品是當今世界上應用最廣泛的藥物之一，每年的消費量約40,000公噸。本品列名於世界衛生組織基本藥物標準清單之中，為基礎公衛體系必備藥物之一。本品屬於學名藥，截至2014年 (2014)[ [update]]，每劑在發展中國家的批發價約介於0.002至0.025美元之間。截至2015年 (2015)[ [update]]，每月劑量在美國的價格低於25.00美金。醫療用途.阿司匹林可以治療多種疾病，包括髮燒、疼痛、風溼熱，也可治療一些炎症，如類風溼性關節炎、心包炎和川崎病。低劑量服用還可減少心肌梗塞發作的死亡風險，某些情況下也可減少發生中風的風險。部分證據表明阿司匹林可以預防直腸癌，但是其原理尚不明晰。在美國，50歲至70歲的人且心血管疾病風險大於10%的族群可給予低劑量阿斯匹靈，且不會增加出血風險。疼痛.對急性疼痛而言，阿司匹林是一種高效的鎮痛藥，但是通常認為其對疼痛的緩解效果不如布洛芬，因為阿司匹林更容易引發胃腸道出血。一般情況下，阿司匹林對肌肉抽搐、腹脹、和急性皮膚刺激引起的疼痛無明顯效果。像其他非甾體抗炎藥一樣，阿司匹林與檸檬酸咖啡因一起使用的止痛效果比單獨使用阿司匹林要好。阿司匹林泡騰片，如白加黑或拜阿司匹林，比藥片起效更快，可以有效治療偏頭痛。可以有效地治療某些形式的神經性疼痛。頭痛.阿司匹林及其複方製劑都能有效治療某幾種頭痛，但對另外幾種則效果不明。因其他疾病或創傷導致的繼發性頭痛需要及時在醫療機構接受治療。把原發性頭痛分為、偏頭痛和叢集性頭痛等類別。普遍認為包括阿司匹林在內的非處方止痛藥可以有效治療緊張性頭痛。阿司匹林，特別是和對乙醯氨基酚、咖啡因組成複方藥物，被認為是治療偏頭痛的首選，在疼痛剛發作時最有效，藥效相當於服用低劑量的舒馬曲坦。炎症與發熱.阿司匹林可以不可逆地抑制環氧化酶從1986年開始要求所有含阿司匹林的藥物都需註明兒童和青少年不宜服用。心臟病和中風.1970年初，牛津大學心血管內科的名譽教授研究了阿司匹林對心臟功能的影響和預防中風的效果。斯萊特和他的團隊為研究該藥用於防治其他疾病打下基礎。一份2015的報告指出，50歲的心臟病高危人群每日服用低劑量阿司匹林獲益最大。阿斯匹靈在心肌梗死的治療上面扮演重要的角色。一項臨床研究發現在懷疑有ST段上升心肌梗塞的患者，阿斯匹靈能夠將30日死亡率從11.8%降低至9.4%。在這些患者中，大出血的風險不會因為服藥增加，但小出血的風險會上升。阿司匹林能夠預防高心血管風險的人群發生心臟病和中風的機會，低劑量服用時能延緩心血管疾病的程序，降低有病史的人群的複發率並沒有益處，研究還顯示可能增加重大出血和癌症死亡的風險。預防性服用阿司匹林的另一問題是會產生耐藥現象。如果患者有耐藥性，藥物的效力就會下降，這會增加中風的風險。有醫學家建議對治療方案進行測試，以確定哪些患者對阿司匹林和其他抗血栓藥有耐藥性。也有醫學家建議含阿司匹林的複方製劑用於預防心血管疾病。術後.美國。美國和歐盟對術後採用療法有不同的方針。美國建議DAPT治療至少持續12個月，而歐盟則建議根據不同情況持續治療1至12個月不等。預防癌症.阿司匹林能降低癌症，特別是大腸癌的發生率和死亡率。但效果需要服藥至少10至20年才能見到效果。此外，本品也能減少陰道癌、乳癌，以及前列腺癌的風險。有些醫學家認為，對患癌風險一般的人而言，若把阿司匹林的防癌作用和引起出血的風險相比，利大於弊，但還有些醫學家不太確定是否如此。由於這種不確定性，美國在有關這個問題的指南中不建議患癌風險一般的人群服用阿司匹林預防大腸癌。其他.阿司匹林是治療急性風溼熱所引起的發熱和關節痛的一線藥物。這種療法的療程通常為一兩星期，一般不會更長。發熱和疼痛緩解後就不用再服藥了，因為它不能減少心臟併發症和風溼性心臟瓣膜病後遺症的發生率。萘普生的藥效和阿司匹林相當，毒性更小，但由於臨床使用經驗有限，建議該藥僅用作二線治療。除了風溼熱外，川崎病是少數幾種可以讓兒童服用阿司匹林的病症，不過沒有使用高劑量阿斯匹靈的證據證實它的效果。低劑量的阿司匹林可以早期妊娠毒血症的發生，但針對晚期患者效果並不顯著。且此效果必須在妊娠16周以前開始用藥，否則無顯著療效。不良反應.禁忌.布洛芬或萘普生過敏的人群、對水楊酸不耐受的人群禁用，患有哮喘的人群或會因非甾體抗炎藥導致支氣管痙攣的人群慎用。因為阿司匹林會對胃壁產生影響，生產廠商建議患有消化性潰瘍、輕症糖尿病或胃炎的人群在服用前先諮詢醫師。即使沒有上述情況，當阿司匹林與酒精或華法林同時服用時也有導致胃出血的風險。患有血友病或其它出血性疾病的人群也不應服用該藥及其它水楊酸類藥物。患有遺傳性疾病葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的人群服用阿司匹林會導致，這取決於用量的多少和病情的嚴重性。不建議登革熱患者服用該藥，因為這會提高出血傾向。患有腎病、高尿酸血癥或痛風的人群不宜服用，因為阿司匹林會抑制腎臟排出尿酸的功能，從而加重病情。另外不應使用該藥治療兒童或青少年的發熱或流感，因為這與患上瑞氏綜合徵有關。胃腸道反應.阿司匹林會增加消化道出血的風險。儘管有些在廣告中宣稱“不傷胃”，但研究表明腸溶片並未降低出血風險。若該藥和其他非甾體抗炎藥聯用，出血風險還會增加。阿司匹林和氯吡格雷或華法林聯用也會增加上消化道出血的風險。阿司匹林對COX-1的抑制似乎啟動了胃的防禦機制，使COX-2活性增強，若同時服用COX-2抑制劑，則會增加對胃黏膜的侵蝕。因此，當阿司匹林與任何“天然”的會抑制COX-2的補充劑聯用時，必須特別小心。除了腸溶片外，製藥公司還會利用“緩衝劑”來緩解消化道出血的問題。緩衝劑旨在防止阿司匹林集結在胃壁上，不過它的效用存在爭議。幾乎所有抗酸藥裡的緩衝劑都能使用，如Bufferin使用氧化鎂，還有製劑使用碳酸鈣的。最近有對阿司匹林與維生素C聯用以保護胃黏膜的研究。服用相同劑量的維生素C和阿司匹林與單獨服用阿司匹林相比，能減少對胃的傷害。對中樞神經系統的影響.大鼠實驗表明，阿司匹林的代謝物水楊酸在大劑量時能引起暫時性耳鳴，這是由於花生四烯酸的作用和谷丙轉氨酶級聯反應。瑞氏綜合徵.瑞氏綜合徵是一種罕見的嚴重疾病，特徵是急性腦病和脂肪肝，發生在少年兒童服用阿司匹林治療發熱或其他感染時。從1981年到1997年，美國疾病控制與預防中心接到1207宗未滿18歲的瑞氏綜合徵病患報告。其中93%在綜合徵出現三週之前就已患病，主要是呼吸道感染、水痘和腹瀉。81.9%的受檢兒童都檢出了水楊酸。出現阿司匹林引起瑞氏綜合徵的報告後，美國就採取了預防性的安全措施，美國兒童的阿司匹林用量明顯下降，瑞氏綜合徵的病例報告也明顯減少。同樣，英國發齣兒童不宜服用阿司匹林的警告後，藥物用量和病例報告也有減少。美國食品藥品監督管理局現在建議12歲以下兒童發熱都不能服用阿司匹林或含有阿司匹林的藥物。英國也建議16歲以下兒童不應服用阿司匹林，除非另有醫囑。其他不良反應.小部分人服用阿司匹林後會產生類似於過敏的反應，如蕁麻疹、水腫和頭痛。這種反應是由於，並不是真正的過敏，而是連一點點水楊酸都無法代謝所導致的藥物過量。有些人服用阿司匹林會產生皮膚組織水腫，有研究發現有些病患服藥1到6小時後就會發生。不過，阿司匹林單獨服用並不會導致水腫，和非甾體抗炎藥聯用時才會發生。阿司匹林會增加腦部微出血的風險，磁共振成像可見5至10毫米的斑塊，或者是更小的低訊號斑塊。一項研究估計每天平均服用270毫克的阿司匹林後，腦出血。阿司匹林和其他非甾體抗炎藥會抑制前列腺素合成，引起低腎素性低醛固酮症，可能引發高血鉀症。不過，當腎功能和血容量都正常時，這些藥物並不會導致高血鉀症。阿司匹林在術後十天內都能引起長時間出血。一項研究選擇了6499名手術病人進行觀察，發現其中有30人需要再次進行手術以控制出血。這30人中有20人是瀰漫性出血，另外10人只有一個部位出血。瀰漫性出血是由術前單獨使用阿司匹林或和其他非甾體抗炎藥聯用引起的，而離散的出血則不是。2015年7月9日，美國食品藥品監督管理局提升了對非甾體抗炎藥增加心臟病和中風風險的警告。阿司匹林雖然也是非甾體抗炎藥，但並不在警告的範圍內。過量服用.阿司匹林過量分為急性和慢性。急性過量是指一次性服用大劑量的藥物，而慢性過量則是指一段時間內服用超過正常劑量的藥物。急性過量的死亡率是2%。慢性過量的死亡率更高達25%，慢性過量的死亡率之所以高於急性過量除了因為沒有明確的過量攝入史，再加上其典型症狀和體徵往往輕微或不存在，儘管發現臨床症狀重疊，在慢性過量的病例中初步診斷仍可能歸因於其他疾病。且對兒童影響尤為嚴重。中毒的治療方法有使用活性炭、靜脈注射葡萄糖和生理鹽水，使用碳酸氫鈉，還有透析。通常用自動分光光度法測量血漿中阿司匹林的活性代謝產物，即水楊酸來診斷中毒。一般來說，正常服藥治療後血漿中水楊酸含量為30-100毫克每升，高劑量服用的患者血漿中的含量為50-300毫克每升，急性中毒患者血漿中的含量為700-1400毫克每升。服用次水楊酸鉍、水楊酸甲酯和水楊酸鈉後也會產生水楊酸。互相作用.阿司匹林和其他藥物會發生互相作用，如乙醯唑胺和氯化銨會增加水楊酸的毒性，酒精則會增加該藥導致胃腸道出血的風險血液中阿司匹林還會影響部分藥物與蛋白質結合，包括抗糖尿病藥和其他非甾體抗炎藥。另外皮質類固醇能降低阿司匹林的濃度，布洛芬會抵消阿司匹林的抗血栓作用，影響其保護心血管和預防中風的功能。阿司匹林會降低安體舒通的藥理活性，經由腎小管分泌時還會與青黴素G競爭。阿司匹林也會抑制維生素C的吸收。耐藥性.在有些人身上，阿司匹林的抗血栓作用不如別的人明顯，這種現象稱為阿司匹林耐藥性或是對阿司匹林不敏感。研究表明女性比男性更易產生耐藥性，另一項研究總共調查了2930人，發現有28%的人有耐藥性。不過還有一項針對100名義大利人的研究表明，雖然看上去有31%的人耐藥，不過只有5%的人是真正耐藥的，其他人只是沒按要求服藥而已。另一項研究在400名健康志願者中沒有發現真正對阿司匹林有抗藥性的人，但有服用腸溶阿司匹林的人出現“偽耐藥性，體現為藥物吸收的延遲和減少”。性質.阿司匹林是一種白色晶體，熔點，在時分解。阿司匹林是水楊酸的乙醯衍生物，呈弱酸性，在下酸度係數為3.5。阿司匹林可以在醋酸銨或鹼金屬的醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽和氫氧化物溶液中迅速分解。阿司匹林在乾燥空氣中性質穩定，但在潮溼的環境中會逐漸水解成乙酸和水楊酸。在鹼性溶液中，阿司匹林迅速水解，生成只含有水楊酸鹽與乙酸鹽的澄清溶液。如同麵粉廠一樣，生產阿司匹林的工廠也需要留意空氣中阿司匹林的含量，因為過量的粉末會導致粉塵爆炸。在美國，美國國家職業安全衛生研究所的訴訟中被廢除。多晶型性.多晶型性是同一種物質形成多種晶體結構的能力，它對藥物成分的開發至關重要。很多藥物只有一種晶體結構經過監管部門批准。有很長一段時間，人們只知道阿司匹林的一種晶體結構，從1960年起開始懷疑它還有一種晶體結構，2005年才發現了這種神秘的結構。邦德等人測定了這種結構的細節。這種新的晶體結構是在熱乙腈中使阿司匹林和共同結晶時發現的。製法.製取阿司匹林的反應通常歸為酯化反應。水楊酸和乙酸酐。含高濃度阿司匹林的製劑常有醋味，這是因為阿司匹林會在潮溼的環境下發生水解，分子分解成水楊酸和乙酸。作用機理.1971年，的藥理學家約翰·範恩證實了阿司匹林會抑制前列腺素和血栓素的生成他因這項發現和蘇恩·伯格斯特龍、本格特·薩米爾松共同獲得1982年諾貝爾生理學或醫學獎。1984年獲授下級勳位爵士。對前列腺素和血栓素的抑制.阿司匹林能抑制前列腺素和血栓素是因為該藥能不可逆地使合成前列腺素和血栓素所需的環氧合酶的不同之處，因為其他的藥抑制作用都是可逆的。阿司匹林低劑量服用時能阻止血小板中血栓素A2的合成，這會在受影響的血小板的生命週期內抑制血小板聚集。阿司匹林的這種抗血栓作用可用於降低心臟病發生率。每天服用40 mg的阿司匹林能顯著抑制血栓素A2的最大急性合成量，但不影響前列腺素I2的合成，不過服用劑量更高時就會抑制前列腺素I2的合成。前列腺素是身體區域性產生的一種激素，它有多種作用，包括在下丘腦中調節體溫，將痛覺傳遞到大腦，還會引起炎症。血栓素會使血小板聚集形成血栓，而心肌梗死主要是由血栓導致的，因此低劑量服用阿司匹林能有效防止心肌梗死。對COX-1和COX-2的抑制.阿司匹林可以抑制環氧化酶-1。它能不可逆地抑制COX-1並且改變COX-2的酶活性。COX-2通常產生的大多是會促進發炎的，但受阿司匹林作用後則產生能抗炎的。新一代非甾體抗炎藥——昔布類——可以單獨抑制COX-2，以減少對胃腸道的副作用。然而許多新一代的COX-2抑制劑如羅非昔布在過去十年內都遭到了撤回，因為有證據表明它們會增加患心臟病和中風的風險。人體的血管內皮細胞原本會合成COX-2。選擇性抑制COX-2後，因為血小板裡的COX-1未受影響，前列腺素的合成相比血栓素會有所降低。這樣PGI2抗凝血的保護作用就消失了，這會增加血栓、心肌梗死和其他相關的迴圈系統疾病的風險。因為血小板沒有DNA，它的COX-1若被阿司匹林不可逆地抑制，就無法再生，這是和昔布類可逆抑制劑的不同之處。此外，阿斯匹靈除了有抑制COX-2的環氧化能力之外，還能將其轉化為類似脂加氧酶的酵素。被阿斯匹靈處理過後的COX-2可以將多種多元不飽和脂肪酸轉為過氧化物，這些過氧化物又會被代謝為具有抗發炎活性的，如、、等等。其他機理.阿司匹林還有三種作用方式。一是使線粒體的氧化磷酸化解偶聯。阿司匹林會攜帶質子從線粒體膜間隙擴散進入線粒體基質，然後再次電離釋放質子。簡而言之，阿司匹林作為緩衝劑運輸質子，因此高劑量服用時會因電子傳遞鏈釋放的熱量而造成發熱，這和低劑量服用的退燒作用相反。二是阿司匹林會促進一氧化氮自由基的生成。一氧化氮自由基本身在小鼠體內也有抗炎的作用，它能減少白細胞粘附，後者是免疫系統應對感染的重要一步。不過，沒有足夠證據表明阿司匹林能抗感染。第三，更新的研究表明水楊酸及其衍生物能透過NF-κB調節細胞訊號。NF-κB是一種轉錄因子複合體，在許多生物過程中起重要作用。阿司匹林在體內分解為水楊酸，而水楊酸本身則有抗炎、退燒、鎮痛等作用。2012年發現水楊酸還能啟用，這是水楊酸和阿司匹林藥效的一種可能的解釋。阿司匹林分子中的乙醯基也並非沒有作用。細胞蛋白的乙醯化是其轉譯後修飾中被廣泛研究的現象。阿司匹林能使包括COX同工酶在內的幾種蛋白質乙醯化。這些乙醯化反應可能可以闡釋一些阿司匹林尚未得到解釋的效應。藥劑學.一般來說，成人用於治療發燒或關節炎時每天服用四次，這和以前治療風溼熱時所用的劑量接近。有或懷疑有冠狀動脈病史的人要預防心肌梗塞，每天低劑量服用一次即可。USPSTF在2009年3月向45-79歲的男性和55-79歲的女性建議，如果阿司匹林降低男性心肌梗死和女性中風的風險所帶來的潛在效益要大於引起消化道出血的潛在危害，那麼就提倡服用該藥以預防冠狀動脈心臟疾病。WHI的研究表明女性如果堅持低劑量也和心血管疾病發病率降低有關，長期服用以預防疾病的患者利用這種方式可以兼顧藥物的有效性和安全性。兒童服用阿司匹林治療川崎病時，服用劑量和體重相關，頭兩週每天服用四次，接下來六至八週降低劑量，每天服用一次。藥代動力學.乙醯水楊酸是一種弱酸，口服後在胃的酸性環境中幾乎不電離，而是迅速經細胞膜吸收。小腸中較高的pH促進了藥物的電離，從而減緩了藥物在小腸中的吸收。過量服用時藥物會凝結，所以吸收更慢，血漿濃度在服用後24小時內都會上升。血液中的水楊酸有50–80%與白蛋白結合，其餘是具有活性的電離態。藥物和蛋白質的結合和濃度有關。結合位點飽和以後遊離態的水楊酸就會增加，其毒性也會增強。藥物的分佈體積是0.1–0.2升每千克。酸中毒會增強水楊酸向組織中的滲透，從而增加藥物的分佈體積。若按治療劑量服用，則有多達80%的水楊酸在肝臟中代謝。它和甘氨酸反應生成，但這種代謝途徑容量有限。少量水楊酸也會羥基化形成龍膽酸。大劑量服用時，藥物代謝從一級反應變為零級反應，因為代謝途徑已飽和，腎臟的排出變得更加重要。水楊酸主要透過腎臟作為水楊醯胺乙酸，半衰期會延長至15-30小時，因為水楊醯胺乙酸和水楊酚醛葡糖苷酸的生物轉化途徑已飽和。代謝途徑的飽和使得腎臟對水楊酸的排洩更加重要，而尿液酸鹼度對其影響也更為敏感。當尿液的pH值從5升至8時，腎臟對水楊酸的清除能力會提升10-20倍。透過鹼化尿液來增加水楊酸的清除率便是利用了這一點。歷史.自古以來，人們就知道含有活性成分水楊酸的植物提取物留下的歷史記錄就描述了柳樹的樹皮和樹葉磨成的粉能夠緩解以上症狀。1763年英國牧師在牛津發現阿司匹林的活性成分水楊酸。法國化學家首先於1853年合成了乙醯水楊酸。他在製取和研究各種酸酐的性質時，把乙醯氯和水楊酸鈉混合，二者發生劇烈反應，熔化後又很快凝固了。因為當時還沒有，格哈特把所得的化合物稱為“水楊酸乙酸酐”。到了1899年，拜耳已在全球市場銷售此藥。二十世紀上半葉，阿司匹林越來越受歡迎，這是因為人們認為它在1918年流感大流行中發揮了作用。然而最近的研究卻顯示，它也是流感致死率高的部分原因，不過這種說法頗受爭議，未被廣泛認可。阿司匹林帶來的豐厚利潤使藥廠激烈競爭，該藥的各種品牌和產品像雨後春筍般冒了出來，在1917年拜耳公司的美國專利過期了以後更是如此。對乙醯氨基酚和布洛芬於1956年和1959年相繼問世以後，阿司匹林的使用率開始下降。60和70年代，約翰·範恩等人發現了阿司匹林的作用機理，60至80年代的其他研究和臨床試驗證明該藥有抗凝血的藥效，可降低血栓疾病的發病率。由於廣泛用於預防心臟病和中風，阿司匹林的銷量從20世紀末開始復甦，21世紀以來持續向好。商標.德國在一戰中投降後，1919年各國簽訂的凡爾賽條約中戰後賠償的部分規定阿司匹林在德國、加拿大、墨西哥等80多個國家還是拜耳公司的註冊商標。公司在所有市場上出售的藥物成分都是乙醯水楊酸，但包裝和物理性質則在各個市場都不相同。獸用.獸醫有時用阿司匹林來鎮痛或抗血栓，主要給狗用，有時給馬用，不過現在一般會用副作用較少的新療法。狗和馬都會出現水楊酸產生的胃腸道副作用，不過阿司匹林可以用來治療老年狗的關節炎，也有治療馬的的可能。不過現在該藥已很少用於治療蹄葉炎，因為可能適得其反。阿司匹林應該只在獸醫的直接指導下使用，特別是貓，因其缺乏有助於藥物排出的葡萄糖醛酸，用藥比較危險。連續4周每48小時給貓服用25毫克/千克體重的阿司匹林並不產生臨床中毒症狀。推薦用於貓的解熱鎮痛劑量是每48小時10毫克/千克體重。