DNA修復

DNA修復是細胞中經常執行的一種程序。它使基因組免受損傷和突變，因此對細胞的生存是很重要的。在人的細胞中，一般的代謝活動和環境因素都能造成DNA損傷，導致每個細胞每天多達1,000,000處的分子損害。這些損害給DNA分子造成結構上的破壞，由此可大大的改變細胞閱讀資訊和基因編碼的方式，其餘的損害引發在細胞基因體中的潛在有害突變，進而影響子細胞在進行有絲分裂後的存活。因此，DNA修復必須經常運作，以快速地改正DNA結構上的任何錯誤之處。當正常修復程式失效與細胞凋亡沒有發生，則不可回復的DNA損傷可能會發生，包含了雙股斷裂與DNA與DNA互動連結。DNA修復的速度與許多因素有關，如細胞型別、細胞老化以及外在環境等。然而當細胞累積大量的DNA損傷老化時，DNA修復的速度下降，直至趕不上正在進行的DNA損傷的速度。這時，細胞可能遭受以下三種命運之一：人體中的大多數細胞先是衰老，經歷不可挽回的DNA損傷之後，走向凋亡。在這種情況下，凋亡作為“最後一招”起著防止細胞致癌而危害機體的作用。衰老時，生物合成和物質週轉的變更使細胞的生命活動效率降低，這不可避免地導致疾病發生。一個細胞的DNA修復的能力對其基因組的完整性和此細胞甚至機體的正常功能來說是極其重要的。許多原來對預期壽命顯示出影響的基因被證實跟DNA損傷修復和保護有關。形成接合子的細胞中的分子傷害若未能修復改正，將產生變異的子代，從而影響到演化的速率。DNA損傷.細胞內正常的代謝活動與環境因素所引起的DNA損傷的發生速率約為每個細胞每天1,000至1,000,000處分子損害。但是許多別的因素能使之達到更高的速率。一個關鍵的癌相關基因個鹼基的0.000165％。細胞核DNA與線粒體DNA損傷.人類細胞和絕大多數的真核細胞的DNA定位於細胞內的兩個地方：細胞核內和粒線體內。細胞核DNA，或稱自由基，導致形成一種高度氧化的環境，已知這種環境能對mtDNA造成傷害。DNA損傷的原因.DNA損傷可分為兩大型別：1.內源性損傷，如被正常代謝的副產物活性氧分子；2.外源性損傷，由外部因素引起，例如：1.來自太陽的紫外射線[UV 200－300nm]2.其他頻率的輻射，包括X射線和γ射線3.水解和熱解4.某些植物毒素5.人造的突變物質，如吸菸產生的某些烴6.腫瘤的化學療法和放射線療法在細胞分裂之前，損傷DNA的複製會引起錯誤鹼基與損傷鹼基相對立地結合。子代細胞由遺傳而繼承了錯誤的鹼基之後，也就成了變異細胞。DNA的損害型別.內生性的DNA損害型別以影響DNA的初級結構的破壞。DNA初級結構的損害形式主要可以分為五種：而外生性的DNA損害，隨著暴露在外生性因子的時間、劑量的差異，其導致的DNA損害形式也有很大的差異。目前的研究發現細胞在紫外線得照射下對使得DNA會形成嘧啶二聚體，是一種外生性DNA損害的明確型別。DNA修復機制.既然內生性，更充分顯示了DNA損害所造成的危害，在生物演化初期就無可避免。在現存細胞內的DNA修復機制中，由DNA損害斷裂的程度可以分為兩種型別，一種是"單股損害"，另一種則是DNA"雙股斷裂"。前者修復機制通常需要藉助其對應的另一股當模板。單股DNA修復.單股DNA損害修復機制的特色是，當只要DNA兩股的其中一股發生損害，另一股在這時候就可以當作模板，以作為修正的依據。細胞為了對抗各種形式的DNA損害，發展了數種DNA單股損害的修復機制，包括：MGMT直接移除。而在細菌內也有一個修復蛋白，光裂合酶，可以修復紫外線所造成的嘧啶二聚體。由於這一類的蛋白可以直接將遭受破壞的DNA或核苷酸還原，因此不需要另一股當作修復的模板。BER用來清除並修復異常的、不該出現的鹼基。這些非A、T、G、C鹼基的出現若無適時修復，則DNA聚合酶在複製的過程就很容易在碰到這些鹼基時置入錯誤的配對，即點突變發生。NER主要修復那些影響區域性的染色體結構的DNA損害，包括由紫外線所導致的嘧啶二聚體，化學分子或蛋白質與DNA間的鍵結—DNA附加物以全面停止細胞週期的進行。*全基因體的核苷酸切除修復。為典型的NER修復機制，透過對於DNA損害具有特殊親合辨識能力的XPC-HR23B蛋白質雙合體來啟動NER的修復路徑。*轉錄合併修復為針對RNA轉錄過程所伴隨啟動的NER修復機制，所以又稱轉錄合併核苷酸切除修復。TC-NER是由RNA聚合酶在轉錄過程遇到核苷酸損害無法辨識而停滯時所活化的修復機制，藉由RNA聚合酶停滯的動作可以立即招來NER相關的修復蛋白前來，這樣就能加速DNA損害的復原，而無須漫長地等待GG-NER的反應。但也如此，TC-NER所負責修復的範圍只侷限於能夠轉錄RNA的DNA序列。MMR主要是負責DNA在複製過程發生嘌呤—嘧啶錯誤配對的校對工作。細胞內參與修復單股DNA斷裂的機制與鹼基切除修復的蛋白質種類有很高的重複，因此有些人把單股DNA斷裂的機制也歸入鹼基切除修復的路徑內。雙股DNA修復.DNA雙股斷裂對細胞來說是最嚴重也是最致命的DNA損害型別。不若DNA單股的損害在組蛋白的保護下或許可以逃過更進一步的損害與化學物質的攻擊，DNA雙股斷裂的結果使得DNA的末端直接裸露，在這種情況的發生若沒有及時的處理，細胞內DNA損害反應機制就會活化，其後果之一是停止細胞的生長與分裂，或者是啟動細胞凋亡，無論如何都是驅使細胞走向毀滅一途。幸好從真核生物階段細胞就已發展出數套機制用來防範DNA雙股斷裂的產生，分別是：同源性重組修復是利用細胞內的染色體兩兩對應的特性，若其中一條染色體上的DNA發生雙股斷裂，則另一條染色體上對應的DNA序列即可當作修復的模板來回復斷裂前的序列，因此在某些條件下，同源性重組又稱作基因轉換。同源性重組HR修復路徑與細胞週期的進行有很高的依賴性。在G1期，染色體套數為2n的情況下，同源染色體是HR唯一可使用的模板。等到在S期／G2期有了姊妹染色分體的加入，染色體套數倍增為4n，這時候HR機制就有更多的修復模板可供選擇，因此一般認為HR修復的運作在S期／G2期比較活躍。NHEJ修復機制與前面的HR最大的差異，就在於完全不需要任何模板的幫助，此一機制的修復蛋白可以直接將雙股裂斷的末端彼此拉近，再藉由DNA黏合酶的生物體，NHEJ的活性相對於HR是非常活躍的，可是在基因體越簡單，尤其是單細胞型態的生物，NHEJ很有可能破壞原本序列完整性，反而不受青睞。值得一提的是，NHEJ除了負責DNA損害的修復，高等生物所特有的免疫系統在進行V(D)J重組以產生具多樣性的抗體時，由RAG蛋白作用所造成的DNA斷裂，也是需要NHEJ來進行善後工作的。細胞週期檢查點與DNA修復的相關性.除了既有的DNA修復機制，細胞還有一項用來對抗DNA損害生成的武器，那就是細胞週期檢查點蛋白質除了啟動檢查點機制以停滯細胞週期，科學家也發現ATM會透過直接磷酸化或透過更複雜的機制來啟動上述的修復機制。而有些蛋白質被認為同時具有檢查點活化以及DNA修復的功能，例如：p53與BRCA1，這更加說明兩種機制相互依存以降低DNA損害對細胞本身所造成的傷害。DNA損害、修復與生物個體的關連.DNA損害可能造成細胞停止生長、細胞凋亡或轉型成癌細胞，而對於生物個體當然不可避免的會導致對應的症狀，即老化、死亡，或者腫瘤的形成，這些現象與源自細胞內產生的DNA損害無法順利透過DNA修復機制進行處理有很大的關連。拜分子生物學快速進展之賜，這十幾年來許多未知病因的症狀陸續被發現原來是DNA修復機制相關基因的突變或異常所造成的結果，間接證實了DNA損害對於生物個體所造成的危害。DNA修復機制與遺傳性疾病.並非所有的DNA修復機制異常會導致遺傳性疾病發生，事實上，根據科學家的實驗結果，有更多的例子顯示缺少DNA修復機制中某些參與的基因反而導致實驗老鼠在胚胎時期突然停止發育，英文稱呼為胚胎致死，唯有少數幸運胚胎存活而得以出生，不過可預期的這些剛出生的小生命不久將慢慢出現基因缺陷伴隨而來得遺傳病徵。DNA修復機制異常對生物個體最普遍的遺傳病徵，大多是發育遲緩、神經退化、智慧不足等，也有些是免疫功能缺乏，如果缺乏事先的疾病診斷與照護，通常很容易死亡。若是年齡稍長，癌症罹患的機率有會跟著增加，在DNA修復機制異常的情況下，很少有患者逃得過癌症侵襲。以下是一些遺傳性疾病與其對應的DNA修復機制：