達尼埃爾·博韋

達尼埃爾·博韋是一位瑞士裔的義大利藥理學家。他出生於瑞士的弗勒裡耶，是一名少有的世界語母語者。1957年，他被授予諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他在肌肉鬆弛方面的進展和首次合成抗組胺的成就。博韋發表了近400篇論文，涵蓋了化學療法、磺胺藥、交感神經系統藥理學、過敏狀態的治療、箭毒和類箭毒藥物、激素平衡、中樞神經系統藥物等各個領域。著有《植物性神經系統藥物的化學結構和藥效活性》等專著。早年.達尼埃爾·博韋於1907年3月23日出生在瑞士納沙泰爾州的弗勒裡耶。他的父親皮埃爾·博韋是日內瓦大學的心理學教授，曾和E·克拉帕勒德一同創立了盧梭學會，後來讓·皮亞傑就曾在該學會工作。據博韋后來回憶，父親非常嚴厲，是虔誠的加爾文派信徒，不允許自己和孩子過放縱的生活。母親艾米·巴比是法國人。之後他一直在日內瓦唸書，1927年於日內瓦大學理科畢業。他給F·巴泰利教授當助手。1929年憑籍一篇動物比較解剖學的論文取得了自然科學博士學位，導師是E.Guyenot。同年進入了巴黎的巴斯德研究所，導師是埃米爾·魯。魯是化學療法實驗室的埃內斯特·富爾諾請來組建藥理學研究小組的。接下來近20年博韋都將在巴斯德研究所工作。在巴黎，博韋邂逅了Filomena Nitti，她是義大利1919-1920年的總理弗朗切斯科·薩韋里奧·尼蒂的女兒，法西斯時期流亡法國。Filomena1938年和他結婚，她的哥哥Federico與博韋一起研究磺胺藥，併成為他終生的合作者。巴黎研究生涯.磺胺藥.在巴黎，博韋展開了他的藥理研究，發現了許多化療、抗菌、抗原生動物藥物的作用機理機制，革新了傳統療法的觀點。在巴斯德研究所的埃內斯特·富爾諾的化療實驗室進行的研究，得益於保羅·埃爾利希的想法。埃爾利希是化療的先驅者，他希望發現能夠殺死致病微生物而不破壞宿主生物體的化學物質，用來當做有效的武器。博韋在他的書《磺胺藥歷史》在都靈出義大利文版時接受歷史學家Gilberto Corbellini採訪，談到埃爾利希。像富爾諾一樣，博韋把埃爾利希連同路易·巴斯德一起作為任何理解與病原體作戰的理性態度的歷史和科學的參考點。然而，博韋不僅因科學的程式和方法欽佩埃爾利希，同時也為他看重研究工作中的運氣。據埃爾利希，發現有效的化療藥物需要四樣東西：錢、耐心、能力、運氣。博韋也看到了科研條件控制不了先驗的東西，能夠導致突然發現。最終，博韋和他巴斯德研究所的同事們在磺胺類藥物的研究上面的研究遠遠超出了埃爾利希的化療藥物研究計劃。經過幾個月的努力，1935年11月6日上午，博韋、Federico Nitti、Jacques和Therese Trefouel成功證明百浪多息所得到的抗微生物作用同樣可以用硫醯胺得到。體外百浪多息不起作用是由於，藥物只要保留了其原有的化學結構就沒有抗菌性。然而，在生物體中，氧化還原過程導致形成兩個獨立的分子，其中無色的對-氨苯基硫醯胺能有效對抗鏈球菌。1936年，這一組研究人員又發現，磺胺藥物不殺死細菌，但可以成為細胞抑制劑。擬交感藥和抗交感藥.該小組的研究活動除了尋求有化療效果的藥物，還希望由探尋機體內部代謝或提出可能假說的方式搞清各種天然或人工合成藥物的作用機理。比如，透過追尋特定分子經過內環境液體和某些組織的路徑，來腎上腺素的衍生物。博韋研究化合物、代謝和藥理作用間的聯絡，專注於擬交感藥和抗交感藥物，能夠模擬或對抗腎上腺素和去甲腎上腺素的作用。全部分子都進行了研究，以生產和完善能作為血管擴張劑的藥物，以對抗支氣管炎，哮喘，高血壓等疾病。腎上腺素衍生物的系統研究主要集中在苯基乙胺的高血壓屬性上。其他一些新衍生物的擬交感活性也得到闡明。從1933年到1953年，博韋和他的同事研究了成百上千的由富爾諾小組合成的上述分子，標為F...，探尋了它們在體外和體內對植物神經系統的影響。例如，1933年，一個從蘇黎世學生來的在博韋的實驗室工作，並開始構思的合成一種分子，能夠中和或反轉腎上腺素的影響。博韋發現，這個產物有中和過敏反應中釋放的組胺的功效。幾天後又發現它有催眠的功效。抗組胺藥.博韋和富爾諾在一項試圖發現抗瘧疾藥物的專案中研究了第一種抗交感產物F.883——1,4-二氧雜環乙烷的一種衍生物。這個發現引導博韋去發現抗組胺藥。該研究的出發點是觀察腎上腺素、乙醯膽鹼和組胺的相似性，這三種生物胺都有強勁的藥理特性。現在由於副抗交感物質的發現，博韋作出推論，能夠對抗組胺的藥物肯定存在。在1930年代，還沒有明確證據表明組胺與變態反應有關，博韋的研究為這種假說提供了決定性的支援。1937年，博韋和Anne Marie Staub描述了有抗過敏特性的thymoxyethyldiethylamine，該物質有抗組胺作用。抗組胺藥能夠防止過敏性休克，充分證明組胺是與這種休克和其他過敏反應最相關的一種血管活性物質。雖然這種藥物毒性過大，不宜投入臨床使用，但後來對抗過敏症的藥物幾乎都可以視為它的衍生物。合成箭毒.博韋和他的小組在發掘看似很不同的自然或合成分子上的聯絡上取得了成功。他們發掘了腎上腺素以及其他擬交感藥、二氧雜環乙烷的衍生物、安非他命、麥角酸衍生物的分子結構和功能之間的聯絡。這些重大的研究和分類的工作，使人們有可能遵循分子彼此相似的印記，但有時在神經受體的水平產生相反的效果，這在當時還是一個未知數。這個任務對研究者的直覺有很高要求，博韋夫婦在《植物性神經系統藥物的化學結構和藥效活性》中描述了這項研究，他們的同事開玩笑地稱其為“聖經”。發表多年後，這篇文章中提到的方法仍被用於研究化合物的分子親和力和對抗力。在被研究的分子中，合成箭毒的一種形式扮演了非常重要的角色，在神經和肌肉之間的膽鹼突觸水平有活性。理想的情況下進行的工作由克洛德·貝爾納學派和他的弟子Vulpian開始，博韋和Simone Courvoisier檢查了它們的癱瘓作用。這些物質是從植物中提取的生物鹼，一直沿用到今天，南美洲和中美洲的印第安人用其麻痺獵物，1942年由格里菲斯和約翰遜將其以D-筒箭毒鹼的形式投入臨床使用。 博韋曾去巴西叢林中考察，向印第安人學習了從植物中提取藥汁的技術。1946年博韋、Depierre和Courvoisier將加拉碘銨投入臨床使用，這是一種非常強力的合成衍生物，被一代又一代的外科醫生用於鬆弛全身肌肉。這項研究與對琥珀醯膽鹼的衍生物研究一起進行的，那項研究是由博韋和F. Bovet Nitti、S. Guarino、V.G. Longo、G.B. Marini-Bettolo在羅馬高等衛生研究所進行的。義大利和美國.1947年，博韋接受羅馬高等衛生研究所所長多梅尼科·馬羅塔的邀請，與妻子Filomena一起遷居羅馬，負責一個很大的藥理學實驗室。新的研究團隊主要關注箭毒和一系列作用於中樞神經系統和腦迴圈的物質。他的研究方向開始轉向精神藥理學和行為生物學。1957年，他因為關於抑制某些機體物質作用的合成化合物的發現而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。另一位諾貝爾獎得主恩斯特·鮑里斯·錢恩當時也在健康研究院工作。麗塔·列維-蒙塔爾奇尼也剛剛來到該所。許多科學家都被所裡的協作氛圍和全義大利少見的科學資源所吸引。然而不久之後，政治敵對和職業競爭損傷了這種大好局面，馬羅塔的所長職務被撤，研究陷於停頓。博韋和其他研究員站出來支援馬羅塔。他一點也不理解研究所在政治和官僚圈中的沉淪，被這種現象的非理性深深困擾，不像樂觀的錢恩，後者經常在走廊裡對此事直接大罵出口。恩斯特·錢恩爵士離開義大利前往倫敦帝國學院，博韋看到這一波內鬥會持續一段時間，於是離開準備尋求新的職位。然而他低估了對手的影響力，尋求好些研究藥理學的職位都因為“缺乏教學經驗”遭到拒絕。不過，1964年，他還是成為了撒丁島的薩薩里大學藥理學教授，有時也去洛杉磯加州大學的腦研究所作研究。是迪恩醫學院的Sherman Mellinkoff和腦研究所所長John D. French做的邀請。博韋帶著極大熱情接受了這一邀請，因為他已經開始研究遺傳行為學，用近交系的小鼠。用小鼠做這些研究在歐洲不常見，在美國則很平常，橡樹嶺用它們研究放射生物學，巴爾港的傑克遜實驗室則用它們研究免疫遺傳學。他到洛杉磯做了一些年研究，關注膽鹼能和腎上腺素能藥物對行為的影響。加州大學歐文分校的James L. McGaugh也參與了此項研究，他曾是博韋在羅馬研究所的同事。這些研究在羅馬得以繼續，在那兒博韋於1969年被理學院邀請做心理生物學教授，這在當時的義大利是一門新學科。博韋在羅馬創立了義大利國家研究委員會精神生物學和精神藥理學實驗室，他在那兒做了10年主任，繼續研究行為遺傳學。轉向精神生物學.博韋認為，他在精神藥理學和精神生物學領域的研究必將與他對藥物對中樞神經系統的作用、抗組織胺、氯丙嗪和腎上腺素能藥物的衍生物的研究相聯絡。不同的物質對中樞神經系統的作用和不同的精神藥物的影響如何因個體而異，博韋從經驗出發，使用藥物探索神經系統的“探針”來衡量神經變性結構和行為。這些在精神藥理學和心理藥理學研究，很快就匯入行為遺傳學研究，使用齧齒動物近交系小鼠群體為材料。在洛杉磯和薩薩里，他抓住了記憶個體差異以及能夠干擾記憶力的藥物的生物學基礎來研究。研究報告表明使用近交系研究精神生物學至少有兩個理由：一是同系個體極端行為的同質性，而是不同系群體之間特質的差異。這些近交係為精神生物學家提供了能夠表達同質適應行為的無限多組的動物。這有利於克服之前畫出實驗動物學習和記憶力曲線的困難。博韋在精神藥理遺傳學和行為遺傳學領域的研究發展了創新的方法，有助於在精神生物學仍在起步階段的時候提出決定行為的生物因素的問題。當博韋開始在這一領域的工作時，實驗心理學中的行為主義理論佔統治地位，聲稱人或動物行動的各個方面均由刺激和反應引起，排除任何所謂腦的“黑匣子”的認識。透過遺傳方法，博韋表明，一些行為模式具有重要的生理成分，因為它們依賴於神經系統中的神經生物學結構水平上的特定差異，從神經感受器到一些腦神經核的延長。他建議神經科學和精神生物學的研究應該從特徵相反的表型的特定種系著手。博韋的研究方法提出了遺傳和環境因素引發神經結構變化的命題，啟發了後來傑拉爾德·埃德爾曼提出神經元達爾文主義理論。1969年，他回到羅馬，任國家研究委員會精神生物學和精神藥理學實驗室主任。1971年成為羅馬大學的精神生物學教授，1982年退休。榮譽和獎項.博韋在1946年當選為法國榮譽軍團騎士。1959年被授予義大利共和國勳章。1934年，獲日內瓦大學科學院Plantamour獎。 1936年，獲法蘭西學院Martin Damourette獎。 1941年，獲義大利科學院Muteau獎。 1949年，獲蘇格蘭愛丁堡大學卡梅隆獎、瑞士伯爾尼醫學院Burgi獎。1952年獲英國利茲大學Addingham金獎。 1949年，他和妻子同獲E·帕特諾獎。他們在1951年獲義大利國家研究理事會科學想象獎。1957年獲諾貝爾生理學或醫學獎。