褪黑素

褪黑素，化學名為N-乙醯基-5-甲氧基色胺，是一種生命必需的小分子吲哚胺類物質，在動物、植物、真菌和細菌中皆有發現。在動物體內，褪黑素是一種調節生物鐘的激素；而其作用在其他生物體內可能不同，同樣，褪黑素在動物體內的合成過程也不同於其他物種。褪黑素也是一種在松果體合成和釋放的神經激素 ，這種神經激素在改善睡眠障礙、情緒障礙以及增強學習和記憶等方面發揮積極作用 。其可以口服也可以透過噴霧或透皮貼劑的方式給藥。褪黑素在美國和加拿大是非處方藥，在中國大陸為保健食品。褪黑素的歷史.20世紀初的人發現有一種物質可以使蛙皮中的黑色素褪變成白色。1958年從牛的松果體內分離提取出該物質，並命名為褪黑素。人們開始普遍認為褪黑素僅在動物體記憶體在。隨著研究發展，才發現細菌、微生物、真菌、藻類以及植物也有褪黑素。褪黑素的生成.在高等動物中，褪黑素是由松果體中的松果體細胞將色氨酸在四種酶的作用下經四步連續酶促反應轉化而成。松果體產生的褪黑素是內分泌激素，會進入血液；視網膜和胃腸道則產生旁泌性激素。下丘腦的會由視網膜接收每日光暗的規律，從而影響褪黑素的製造。即使是微弱燈光下褪黑素的生成都會受一定程度影響，在強光下的影響就更大。缺乏褪黑素很可能使夜班工作者得癌病，而現代於晚間亮燈的習慣亦可能使發達國家越來越多人得癌症。植物體內的褪黑素也是由色氨酸經過四步連續酶促反應轉化而成，但至少需要六種酶參與。在人體內，5-羥色胺在N-乙醯基轉移酶催化下與乙醯輔酶A反應成N-乙醯-5-羥色胺，然後"S"-腺苷甲硫氨酸在催化下甲基化N-乙醯-5-羥色胺為褪黑素。稻米等植物也會製造褪黑素，哺乳類動物進食含褪黑素的食物後會吸收褪黑素，溶入體內的褪黑素。褪黑素功效.在動物中，褪黑激素參與同步晝夜節律，包括睡眠－覺醒時間、血壓調節和季節性繁殖。它的大部分作用是啟用褪黑激素受體，而另一部分則是它作為抗氧化劑的作用。在植物中，它具有抵抗氧化應激的作用，還可促進種子萌發、調節植物的碳氮代謝、果實發育以及改善果實品質和產量。褪黑激素也存在於各種食物中。但中央神經系統才是控制內分泌系統及旁泌性系統的主要組織。褪黑素的血漿濃度具有明顯的晝夜節律，夜間高於白天 。褪黑素可以透過啟用褪黑素受體(MTs)發揮神經保護作用。根據結合位點的親和力，褪黑素s分為三個亞型：MT1、MT2和MT3，其透過與不同的MTs結合，迅速啟用多種訊號轉導級聯，起到抗氧化、抗炎、抗凋亡和抑制自噬的作用，從而發揮保護細胞作用 。褪黑素抗氧化作用.截止目前為止，已經有800多名學者報道褪黑素在減少氧化應激方面有顯著效果。褪黑素可以透過清除各種活性氧和氮物種包括羥基自由基，過氧化氫，單線態氧，一氧化氮和過氧亞硝酸鹽陰離子以發揮抗氧化、抗應激的作用。褪黑素除了直接清除活性氧物種和活性氮物種外，還可以間接刺激抗氧化酶並抑制促氧化酶的活性以減少氧化應激。有道，褪黑素可以透過拮抗金屬離子對線粒體的毒性作用，以提高線粒體抵抗氧化應激的能力 。褪黑素及其受體受多種氧化酶代謝進行調控，包括谷胱甘肽過氧化酶、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、超氧化物岐化酶、過氧化氫酶等，從而間接的起到發揮神經保護劑重建線粒體的功能。據TAN D X等人的研究報道，與經典抗氧化劑維生素C和維生素E相比，褪黑激素在保護組織免受氧化損傷方面通常比維生素C和E強數倍 。此外，褪黑素作為一種脂溶性的自由基清除劑，它可以穿過所有的生物屏障，有實驗報道它可以透過降低LPS引起的gp91phox高表達來保護LPS引起的血腦屏障損傷，對中樞神經起到保護作用。在未來的研究中，人們的可以更多的集中在使用褪黑激素治療自由基相關疾病的臨床試驗中，例如帕金森，中風等。褪黑素抗凋亡作用.線粒體是人體重要的能量代謝結構，一旦線粒體發生功能障礙和氧化應激，就會立即啟動多種細胞凋亡機制，包括破壞電子傳遞鏈和能量代謝，降低線粒體膜電位，促進和啟用凋亡蛋白產生，最終導致細胞能量衰竭而凋亡。據報道，褪黑素可以透過提高線粒體–電子傳遞鏈複合酶I和複合IV的活性來增加線粒體膜電位(MPT)的釋放，同時抑制caspas-3和其他凋亡相關因子的表達抑制來阻止細胞凋亡。L. Cui 等發現褪黑素透過與褪黑素1受體結合，阻遏了半胱天冬酶-3酶原(procaspase-3)的釋放和下調了Bax / Bcl2比率抑制了hESCs細胞的凋亡，研究還發現褪黑素1還透過JNK/P38訊號通路促進hESCs細胞的增殖活性，並透過JNK訊號通路抑制hESCs細胞的凋亡。T. Y. Feng 等透過對山羊精子幹細胞(SSC)的研究中發現褪黑素可以增加SSC的抗氧化能力，提高SSC的MPT釋放，同時顯著抑制了促凋亡蛋白(Bax)的表達，並增加了抗凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-XL)的表達，最終抑制了SSC細胞的凋亡。此外，在一項研究中報道，褪黑素降低了百草枯誘導的小鼠PD中P-p53、Bax和caspase9的表達，並提高了p53的水平從而阻止了PD大鼠DA神經元的死亡 。這些結果顯示了褪黑素對細胞凋亡的調控作用，為PD患者DA神經元的凋亡提供了一種潛在的治療靶點。褪黑素抗炎症作用.PD神經炎症主要是由於MPTP誘導小膠質細胞和星形膠質細胞的反覆啟用，最終透過旁分泌誘導DA神經元損傷。目前對於星形膠質細胞的作用機制尚不清楚，但過度啟用的小膠質細胞可以誘發多種炎症因子釋放 ，包括白細胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、NO等，釋放的炎症因子最終可以誘發神經元發生損傷。至今為止，褪黑素對MPTP誘導的神經炎症的影響仍尚不清楚。R. Niranjan 等人研究發現MPTP可以透過啟用核因子kappa-B (NF-kB)來調節促炎細胞因子基因的mRNA表達，而褪黑素可以逆轉這一過程。在R. Hardeland 的研究中發現，褪黑素可以透過抑制促炎小體NLRP3的表達和NF-κB的啟用，同時上調轉錄因子NF-E2相關因子2 (Nrf2)的表達起到抗炎作用。而在Bilici, D 等人研究中發現，褪黑素是可以使NO和MDA表達水平顯著降低，而這兩種化合物都與炎症密切相關。褪黑素作為一種抗炎物質已經被大量研究和實驗證實，其可透過減少粘附分子和促炎細胞因子抑制炎症發展，由於其良好的安全性，在未來可能會被廣泛使用，特別是合併失眠的老年人群體。褪黑素與睡眠障礙.褪黑素與帕金森病的睡眠障礙相關性.帕金森病(Parkinson disease, PD)是一種中樞神經系統變性疾病，中老年人常見，其病理改變為中腦黑質多巴胺(Dopamine, DA)能神經元的丟失，臨床上以運動症狀和非運動症狀為主，其中睡眠障礙是PD最常見的非運動症狀，包括日間過度思睡、RBD、不寧腿綜合徵等。目前，關於帕金森病引起睡眠障礙機制的研究尚不清楚，專家普遍認可的一種說法是可能與睡眠相關的解剖結構退行性改變有關，包括上行網狀結構、中縫核、丘腦網狀核、藍斑核、下丘腦等。在中老年PD患者中非運動症狀(睡眠障礙)常發生於運動症狀之前，提示PD病變的睡眠解剖結構中可能包括中縫核(5-羥色胺)和藍斑(去甲腎上腺素)，因為它們都是PD臨床前期病變的重要區域。在L. K. Tholfsen等人的研究中發現PD患者隨著年齡增長，嗜睡的患病率可逐年升高，男性多於女性，且這些患者中絕大部分都曾有過不恰當的使用多巴胺激動劑治療，這可能與中腦邊緣迴路中多巴胺能神經元病變，以及睡眠相關的神經元退行性改變相關。A. Videnovic 的一項觀察性研究發現，與沒有白天過度嗜睡的PD患者相比，白天過度嗜睡的患者褪黑素晝夜分泌振幅大，這提示PD日間過度嗜睡與MT分泌失調相關。RBD作為PD常見的睡眠障礙型別，目前比較公認的一線治療方案是氯硝西泮和褪黑素，M. F. Vecchierini 等人的研究中發現，MT在治療PD-RBD患者過程中具有比氯硝西泮更好的治療效果，且藥效安全耐受性好，提前使用2 mg或5 mg褪黑素治療RBD的患者主觀睡眠質量得到明顯的改善。B. F. Boeve 的一項觀察性研究發現MT劑量為3~12 mg單藥治療或氯硝西泮輔助治療對於控制或改善RBD症狀是有效的，但是在對14名長期使用MT治療RBD患者隨訪中發現5名患者出現了副作用，包括晨起的頭痛、清晨過度嗜睡以及幻覺表現，這可能於過大使用MT劑量與有關。關於MT對PD治療是尚有爭議的，原因是MT和多巴胺具有相互作用，褪黑素可以在某些特定的神經區域抑制多巴胺的釋放(下丘腦、海馬體、髓橋和視網膜)，同時在哺乳動物的紋狀體也能觀察到MT可以拮抗DA的活性，因此在治療PD中我們應針對患者個體化。