多發性硬化症

多發性硬化症受到破壞，神經系統的訊息傳遞受損，導致一系列可能發生的症狀，影響患者的活動、心智、甚至精神狀態。這些症狀可能包括複視、單側視力受損、肌肉無力、感覺遲鈍，或協調障礙。多發性硬化症的病情多變，患者的症狀可能反覆發作，也可能持續加劇。在每次發作之間，症狀有可能完全消失，但永久性的神經損傷仍然存在，這在病情嚴重的患者特別明顯。雖然具體的成因不明，但多發性硬化症的機制可能為髓鞘受到免疫系統破壞或生成髓鞘的細胞發生問題，可能的原因包括遺傳與環境因素，例如受病毒感染的刺激而引發自體免疫反應。多發性硬化症的診斷需藉助臨床表現和相關的影像學證據支援。目前尚無根治多發性硬化症的方法，現有的治療多為改善患者發作後的日常功能，並預防疾病再度復發。物理治療則能改善患者的功能。許多人會尋求替代療法，儘管其療效缺乏證據支援。多發性硬化症的長期預後很難預測，通常女性、較年輕發作、反覆復發緩解和一開始發作次數較少的患者有較佳的預後。患者的預期壽命較一般人少5至10年。多發性硬化症是最常見的中樞神經系統。2015年全球約有230萬人罹患此病，但不同地區和族群的盛行率差異極大；同年，約有18,900人死於多發性硬化症，相較於1990年的12,000人高出許多。多發性硬化症通常在20到50歲之間發病，女性的發生率為男性的2倍。1868年，讓-馬丁·沙可首次描述了多發性硬化症，意指大腦白質和脊髓中有許多疤痕。多種新的治療與診斷方法都正在研究當中。症狀.多發性硬化症患者可能出現任何神經學症狀，其中自主神經、視覺、運動和感覺問題最常出現。確切的症狀則依患者病灶的實際位置而異，可能有或是用來量化疾病嚴重度和患者失能程度的主要指標，其他指標如也越來越常用於研究中。約85%的患者一開始僅出現。病因.多發性硬化症的病因未明，但一般相信是由遺傳和環境因素共同造成。有許多理論試圖將臨床資料和假說相結合，但仍沒有確切的答案。雖然目前已知有若干環境風險因子是能透過人為改善的，但消除此類環境因子是否能預防多發性硬化症還有待進一步研究。地理.多發性硬化症在緯度較高的地區較常出現，但此分佈也有例外。某些住在高緯地區的種族盛行率較低，例如薩米人、美洲原住民、加拿大胡特爾人、紐西蘭毛利人和加拿大因紐特人；某些住在赤道附近的族群盛行率則相對較低，例如、西西里人、巴勒斯坦人和帕西人。造成此種地理分佈的原因未知，雖然目前南北分佈差異逐漸縮小，但到2010年為止仍然存在。多發性硬化症在北歐族群較常見，這反映了此類高風險族群的全球分佈狀況，部分學者認為這和高緯地區陽光照射較少導致體內維生素D較少有關。出生季節和多發性硬化症的關聯支援前項假說，北半球十一月出生的人相較於五月出生的人較容易發生多發性硬化症。兒童時期的環境因子可能也有重要的影響，一些研究發現15歲前移居其他地方居住的孩童適用於移居處的發病率；但若15歲以後才搬家，則風險與其家鄉較為相近。其他證據則顯示15歲以後移居仍會對罹病風險產生影響。遺傳.普遍不認為多發性硬化症是一種遺傳疾病，但一些遺傳變異可能會增加罹病風險，有些此類的基因在微膠細胞中似乎有超乎預期的表現量。患者的親屬罹患多發性硬化症的機率較一般人高，血緣關係親近者風險更高；同卵雙胞胎的另一人約有30%的罹病率，而異卵雙胞胎則只有5%，手足更只有2.5%，同父異母或同母異父的手足機率更低。若雙親都有多發性硬化症，則孩童的發生率為一般人的十倍。此外，特定族裔的盛行率也比較高。目前已發現許多和多發性硬化症有關的基因，其中就包括了人類白細胞抗原，科學家已發現其他至少12個HLA基因座以外的基因可能會增加多發性硬化症的罹病率。感染.科學家曾提出多種微生物可能會誘發多發性硬化症，但沒有一種獲得證實。早年就移居到世界上的其他地方會改變之後罹患多發性硬化症的風險，針對這種現象的一種解釋是移居地可能會有原住居處少見的感染症；其他解釋則有衛生假說和盛行假說。衛生假說認為在生命早年暴露於特定的感染源能增強個體的保護力，若長大後才接觸那些病源則會造成疾病。盛行假說則認為多發性硬化症是由盛行地區某種感染源造成，但多數受感染的人沒有症狀，只有少數個案在數年後才真的造成脫鞘病變。目前衛生假說較盛行假說獲得更多支援。多數多發性硬化症的患者腦和腦脊髓液中含有，部分研究者認為這可能是病毒感染的證據，該現象也會出現在某些人類病毒性脫鞘性和動物的病毒性脫鞘性疾病。目前懷疑人類皰疹疹病毒是最可能的感染源。未曾被EB病毒感染的人罹患多發性硬化症的機率較低，但在成人早年受感染的人比更年輕就被感染的人有更高的罹病風險。有些學者認為此項假說和衛生假說抵觸，因為未受感染的人可能有較好的衛生教育；其他學者則相信兩者並不衝突，因為相較於衛生假說中的早期感染源，患者是在生命較後期才接觸到刺激多發性硬化症的病源菌。其他相關的病毒感染可能還包括麻疹、腮腺炎和德國麻疹。其它.目前已知吸菸是多發性硬化症的一個獨立風險因子。壓力也可能會增加罹病風險，但相關的證據較為薄弱。職業毒物暴露也曾被科學家檢視，但這些因素和多發性硬化症間的關係都較薄弱且缺乏說服力。多發性硬化症的患者罹患痛風的比率較低，血中的尿酸濃度也較低；因此有假說認為尿酸對多發性硬化症有保護作用，但目前對於尿酸扮演的角色仍屬未知。病生理學.多發性硬化症發生的三個重要特徵包含出現中樞神經系統病灶、發炎反應，以及髓鞘破壞等。關於上述特徵如何出現，以及這些機轉如何導致臨床症狀，目前尚未完全瞭解。目前相信會導致髓鞘破壞，並加強發炎反應。多發性硬化症目前認為是一種引起的疾病，意即疾病乃是因個體的免疫系統引起的發炎反應破壞了神經系統。可能是遺傳或其他尚未證實的環境因子使然。病灶.多發性硬化症會造成受侵犯的神經病灶處產生疤痕，並以此得名。本疾病最常進犯視神經、腦幹、基底核、脊髓，以及側腦室周圍的白質。白質主要由神經纖維構成，負責傳遞灰質腦區間的資訊。多發性硬化症較少侵犯周邊神經系統。更精確一點來說，多發性硬化症會造成寡突膠質細胞的喪失。寡突膠質細胞會產生和維持包覆神經纖維的髓鞘，幫助動作電位的傳導；若寡突膠質細胞受到進犯，可能會導致髓鞘消失或變薄，甚至使神經元的軸突受損退化。髓鞘消失後，神經元的傳導效率會下降，因此寡突膠細胞會啟動的程式修復髓鞘。這種修復現象可以疾病初期看到，但寡突膠的修復能力並無法完全重建髓鞘。若髓鞘反覆受損，再髓鞘化的效能會逐漸下降，最後導致受損軸突周圍堆滿了疤痕狀的斑塊。這些疤痕會導致多發性硬化症的症狀。在症狀發作時，磁振照影時常會顯示腦部出現十幾個新斑塊。這種現象可能代表患者腦部其實存在有大量的病灶，但因為神經的自癒功能，使患者平時沒有出現明顯症狀。另外，病灶處也會因為神經損傷而導致。目前有許多關於多發性硬化症的已經被描述。發炎反應.除脫髓鞘現象外，發炎反應也是多發性硬化症的重要體徵之一。T細胞在多發性硬化症的發炎反應中扮演重要角色，平時中樞神經系統會受到血腦障壁保護，一旦這層屏障受到破壞，T細胞就會進到中樞神經，將髓鞘視為外來物進行攻擊，這些攻擊自身的淋巴細胞又稱自體反應性淋巴球。髓鞘遭受攻擊後會誘發免疫反應的產生，使免疫細胞釋放細胞激素和抗體，擴大發炎反應。持續擴大的發炎反應可能會導致血腦障壁的瓦解，進而出現一系列神經受損的現象，例如神經水腫、巨噬細胞活化、細胞激素釋放，以及出現許多遭受破壞的蛋白質。發炎反應也會透過至少三種途徑影響訊息的傳導，發炎介質會阻滯周圍正常神經的資訊傳遞，另外髓鞘的破壞也會減少神經資訊的傳遞效率。血腦障壁.血腦障壁是中樞神經系統血管外一層防止血液中的物質進入腦脊髓的屏障，同時也能阻擋T細胞進入。但如果中樞神經遭到病毒或細菌感染時，血腦障壁的通透性會增大。感染消退後，血腦障壁會自行修復，但當初跑進來的T細胞會殘留在腦中。釓是一種沒有辦法穿透正常血腦障壁的元素，因此釓增強磁振造影可以用於檢測血腦障壁瓦解與否。診斷.臨床症狀是診斷多發性硬化症的重要依據，配合醫學影像和醫學檢驗可以輔助診斷。但症狀常與其他疾病類似，造成診斷較為困難，特別是在疾病初期。提出了MAGNIMS共識，加入影像學的判斷，為麥式標準的內容進行修訂。若患者有多次特異性較高的事件發作，可能直接透過臨床證據即可診斷多發性硬化症。但若僅有發作過一次，則必須進行其他測試來輔助診斷。最常見的工具有神經影像學、腦脊髓液分析，以及誘發電位測試。核磁共振影像可以顯示腦部喊脊隨脫髓鞘的區域，以及斑塊等病灶。靜脈輸注含釓的可以標定活躍斑塊，且也可以顯影無症狀性的斑塊病灶。腦脊髓液分析可以顯示中樞神經系統是否存在慢性發炎，需透過腰椎穿刺採檢取得。技術員會將腦脊液進行電泳，檢視電泳膠片上是否帶有IgG的，75–85%的多發性硬化症患者的腦脊液分析可以找到特徵。此外，由於脫髓鞘現象，患者的視神經和感覺神經對於刺激的敏感度也會下降，這些現象可以透過視神經和感覺神經的誘發電位偵測而得。上述的診斷方式皆屬於非侵入性的診斷方式，但有時必須透過遺體解剖和病灶的組織活檢才能確診。截至目前為止，尚無單一檢驗可以確診多發性硬化症。分型.截至2013年為止，已描述了四種分型。分型有利於從過去病史推斷為來的預後，且對未來的治療策略也有重要意義：復發緩解型是描述病人發生一次疑似脫髓鞘的症狀，但尚未符合多發性硬化症的診斷標準。約有30-70%的CIS最後會進展為多發性硬化症，而RRMS大多也會以CIS最為其初始表現。原發進行性多發性硬化症約佔多發性硬化症患者的10–20%，此類患者在初始發作後，症狀即會不斷惡化，完全不會緩解或改善。此類病人會較復發緩解型晚發病。復發緩解型和續發進行性大約都是在40歲左右發病。雖然此類病人的表現與RRMS有極大差異，但期病程進展速度其實大致相同。續發進行性常以RRMS作為初始表現，約有65%初始診斷為RRMS的病患為SPMS。此型別的特點是在每次發作之後，神經功能都會有所減退，且之間沒有明顯的緩解期。此類患者的症狀偶爾會再發或輕微緩解。一般來說，RRMS會進展到SPMS之間常會間隔19年左右。除了上述四種型別之外，還有多種疑似多發性硬化症的亞型也已被描述，這些亞型被統稱為。如、、、。目前關於這些疾病是否真的屬於多發性硬化症仍有爭議。兒童多發性患者的表現與成人不同，其進展到進行期的速度較慢，不過仍然會在一般成人達到進行期的平均年齡之前。治療.雖然目前無法治癒多發性硬化症，但部分療法已被證實能有效控制疾病。治療的目標為恢復患者的功能、預防再次發作和失能。一般會建議有發作過一次並有兩處以上MRI病灶的患者開始使用藥物介入。就如同其他許多藥物一樣，多發性硬化症的治療可能會帶來一些副作用。人們也不斷嘗試另類療法，即便這些療法的效果缺乏證據支援。急性發作.在患者症狀發作時，通常會靜脈注射高劑量類固醇，口服類固醇似乎也有類似的效果和安全性。整體而言，雖然類固醇能暫時緩解症狀，但似乎對長期預後沒有顯著影響。而對類固醇沒有反應的嚴重發作則可考慮以血漿置換術治療。疾病調節藥物治療.復發緩解型多發性硬化症.截至2019年，已有11種藥物核准用於復發緩解型多發性硬化症的疾病調節，這些藥物分別為、、。截至2012年，藥物治療的成本效益仍然未明。2017年3月，美國食品藥品監督管理局核准用於治療復發緩解型，該藥物為一種抗的單株抗體，仍有多項進行中。減少發作次數對於復發換解型的病程有一定的效果。目前的第一線治療為幹擾素和格拉替美，兩者大約皆可減少復發機率30%左右，且成人跟兒童的效果大致相仿。提早開始長期治療的療程可以改善預後，且安全性無虞。那他珠單抗降低復發機會的效果，比起第一線治療更加顯著。但因為擁有一些副作用，因此做為第二線療法，用於對其他療法反應不佳，或擁有嚴重不良反應的病人。米託蒽醌的使用受制於嚴重的不良反應，因此目前歸為第三線治療，用於對前兩線治療反應不佳的病人。臨床單一症候群用幹擾素治療可以減少病人進展為多發性硬化症的機率。截至2011年，芬戈莫德、特立氟胺，以及富馬酸二甲酯等較新藥物的效果尚未明朗。截至2017年，儘管利妥昔單抗尚未核准用於多發性硬化症的治療，但臨床上仍常用於治療復發換解型多發性硬化症。進行性多發性硬化症.2017年以前，利妥昔單抗，使之成為第一個核准用於治療原發進行性多發性硬化症的藥物，美國FDA並要求對該藥物進行若干臨床試驗。截至2011年 (2011)[ [update]]，米託蒽醌是唯一一種核准用於治療續發進行性多發性硬化症的藥物。在這些患者中，目前的證據暫時支援蒽醌 I能適度緩解疾病惡化，並減少兩年內發作的機率。副作用.幹擾素及格拉替美。可能導致高血壓、心率下降、黃斑部水腫、肝指數上升，或。目前證據傾向支援短期使用芬戈莫德似乎安全，常見副作用包含頭痛、疲倦、惡心、脫髮，和四肢疼痛。更嚴重的不良反應包含肝衰竭、進行性多灶性白質腦病，以及致畸性都曾有報導。富馬酸二甲酯的常見副作用為潮紅和腸胃道副作用。馬酸二甲酯還可能會導致白血球數量減少，但目前試驗並無伺機性感染的報導。相關症狀.藥物和都可以改善部分症狀，但兩者皆無法逆轉病程。有些症狀如膀胱功能失調和痙攣等症狀對藥物有顯著效果，但其他症狀的效果就相對不佳。其他神經學症狀需依賴科際合作來改善病人的生活品質。由於多發性硬化症的病程及醫療涉及多項醫學專科，因此難以界定所謂的「核心團隊」。良好的科際整合復健計畫可以增進患者的活動功能，但對改善患者的身體功能損傷沒有助益。目前關於個別治療計畫的效果證據有限，但有良好證據顯示運動和心理治療對疾病有些幫助。認知行為療法則顯示對於多發性硬化症造成的疲憊症狀有所助益。其他療法.超過50%的多發性硬化症患者會尋求替代醫療、高壓氧治療、、區域反射療法、針灸和正念療法。採用這些療法的患者以女性、長時間罹病、失能嚴重或對常規醫療滿意度低的患者較多。血管外科醫師在2008年提出了假說，認為多發性硬化症和腦部的靜脈狹窄有關。因此推行血管手術試圖改善多發性硬化症。但後來研究發現手術介入並無任何效益，且徒增副作用及死亡風險，因此不建議進行。預後.多發性硬化症的病程取決於疾病的亞型、個人的性別與年齡、最初的症狀和患者失能的程度。女性、復發緩解型、一開始有視神經炎或感覺症狀、最初幾年較少發作、較早發病的患者有較好的預後。發病後的平均預期餘命為30年，較未得病的群體少了5到10年。接近40%的患者能活到七十幾歲，但三分之二的死亡直接與此疾病相關。患者的自殺率也較高，對肢體障礙的患者而言感染和其他併發症的風險則特別高。約有80%的多發性硬化症患者一開始是以臨床單一症候群表現。若核磁共振掃描發現未進犯的神經區域有異常的影像學變化，在未來兩年內有50%的機率會發生脫髓鞘疾病，20年內的機率甚至高達八成。約有三成男性且較年輕發病的患者會在54歲時會失去獨立行走的能力。流行病學.多發性硬化症是最常見的中樞神經自體免疫疾病。2017年，全球約有160至195萬名患者則約為每10萬人2.5人。多發性硬化症的發生率似乎正在上升，但這或許可以用診斷技術的進步來解釋。近年來，族群研究和地理分佈研究越來越普遍，科學家也據此相繼提出了一些解釋此現象的理論。多發性硬化症常在成年發生，特別是25到35歲，但在少數的情形下也可發生在孩童或大於50歲的人身上，其中50幾歲的人較常見原發進行性多發性硬化症。就如同許多其他的自體免疫疾病，多發性硬化症在女性較常見，這樣的趨勢正在增加中。到2008年為止，女性的發生率約為男性的2倍；在兒童中，女性的發生率則比男性高出更多；但在超過50歲的人口中，男女的發生率則差不多。歷史.發現.英國病理學家教授在顯微鏡檢下發現沿血管發生的發炎性神經病灶。1868年，法國神經學家讓-馬丁·沙可在回顧過去加上自己的臨床和病理觀察後，首次建立多發性硬化症此一診斷。診斷.在沙可建立診斷的同時，他也嘗試首度建立多發性硬化症的診斷標準，並提出著名的「沙可三重症」。所謂沙可三重症包含眼球震顫、、等等。沙可另外還觀察到患者有認知功能改變的問題，他描述病人在記憶功能上有明顯減退，且在概念形成上也比較緩慢。自此，沙可三重症成為多發性硬化症的標準診斷依據，直到1965年首度提出標準化的診斷標準才逐漸式微。舒馬克匯入了散在性病灶、發病時間差，以及「症狀無法以其他解釋」等標準。上述幾項新增的內容都為後來的及現今廣泛使用的所收錄。到了20世紀，關於此病症病理機轉的理論開始有些進展，到了1990年代之後更發展出了數項治療。2010年重新修訂後的麥氏診斷標準容許利用單一病灶進行多發性硬化症的診斷。2013年更將臨床單一症後群列為多發性硬化症的一種表型。自此，不再有「從臨床單一症後群進展為多發性硬化症」的說法存在。歷史病例.在沙可建立此診斷之前，相關診斷無法進行。下列病例在重新回顧分析後，可能也是多發性硬化症的患者。11世紀左右，有一名居住於冰島的年輕女性哈朵拉是一名荷蘭修女，她可能是目前已知最古老的可診斷病例之一。聖李維娜從16歲到她53歲病逝之間的歲月裡，身受間歇性疼痛、下肢無力、視力喪失等症狀所苦，而上述症狀都是典型多發性硬化症的症狀。上述的這兩個病例，也使後人提出多發性硬化症可能源自維京人的假說。英國國王喬治三世的孫子，，是薩塞克斯公爵奧古斯都·腓特烈和之子。德斯特在28歲參加完朋友葬禮之後，出現了的現象。之後他又發生了下肢無力，雙手麻木及動作不協調，膀胱失調，以及陰莖不舉等等，到了1844年他開始使用輪椅輔助他的行動。儘管疾病纏身，德斯特仍然維持樂觀的態度面對人生。他從1822年到1846年的日記至今仍留存於世，紀載了他22年於疾病共生的生活。詳實的病程紀載，使他幾乎可以直接確診為多發性硬化症。英國日記作家布魯斯·弗雷德裡克·卡明斯為書名集結出版。研究.藥物.為多發性硬化症找尋更有效、更安全，及更方便的藥物治療仍是目前研究重點。其他研究方向包含策略以及症狀治療方針等等。自21世紀以來，有多種口服藥物已經核准上市，用藥也逐漸普及。目前仍有多種口服藥物仍在開發中，如、，以期用更少劑量達到相同效果。雌三醇是人體自然存在的性激素，後被發現可能可以治療復發緩解型多發性硬化症，目前已進入第二期試驗。單株抗體的高度選擇性使其成為研究重點之一。截至2012年，已有多種單抗顯示可能有潛力對抗多發性硬化症，如。因此後來建議在用藥前偵測血液中抗JC病毒抗體的多寡，來評估用藥的安全性。從上例可以看出，隨著單株抗體在治療多發性硬化症的重要性逐漸上升，發展相關的監測機制也能提升用藥者的安全。聯合療法是指同時使用多種藥物進行治療的策略，其發展與創新也是目前的研究焦點之一。若加入另一種藥物能夠提升治療效果的總和，則這樣的作用稱為協同作用。目前已有多種臨床試驗測試聯合療法的效果，但目前為止仍尚未發展出足夠有效的聯合療法。疾病初期的神經保護及神經再生的研究也是目前的研究重點之一，如幹細胞療法等等。但目前為止尚未有任何療法能夠有效對抗進行性多發性硬化症。目前有多項藥物正在開發中。發病機制.多發性硬化症目前尚屬於一種類似症狀集合而成的表現。有些譜系的患者擁有特殊的自體抗體，日後可能透過對於這些自體抗體的研究，將疾病進行更精確的分類。曾被視為是多發性硬化症的一個分型，後來發現此類患者身上擁有抗自體抗體。自此與抗AQP4自體抗體相關的疾病光譜，被獨立成為泛視神經脊髓炎譜系。後來又發現擁有抗自體抗體的患者，在表現上與類似，也可能以表現，因此日後此類疾病可能會形成。抗自體抗體則是第三種被發現與多發性硬化症相關的自體抗體，此類患者的蘭氏節會遭到破壞，此類疾病主要以周邊神經脫髓鞘疾病表現，但可能出現於慢性原發進行性多發性硬化症或。除了上述幾種自體抗體之外，另有四種脫髓鞘疾病於多發性硬化者患者中發現，代表此疾病現在仍為一個異質性相當高的診斷，有待更精確的分類和分型。生物標記分子.雖然可以預期近期內多發性硬化症的診斷標準不會改變，但科學家仍持續在尋找能幫助診斷和預測疾病活性的生物標記分子，正在研發中的診斷方法包括抗髓鞘抗體、血清和腦脊髓液分析等，但目前都還沒有顯著的進展。目前沒有任何檢驗能預測多發性硬化症的預後，一些有潛力的分子包括白介素-6、一氧化氮與一氧化氮合成酶、骨橋蛋白和-A。由於疾病的預後取決於神經元退化的結果，一些神經組織退化時會出現的蛋白質也正被研究，例如、tau蛋白和。此外，研究者也正在尋找能預測患者是否會對藥物有反應的生物標記分子。正子斷層造影。抗鉀離子通道抗體也可能和多發性硬化症有關。