轉錄因子

在分子生物學中，轉錄因子與DNA模板的結合。轉錄因子的本質是與DNA特異性結合的一系列蛋白質。一般有不同的功能區域，如DNA結合結構域與效應結構域。轉錄因子不單與基因上游的啟動子區域結合，也可以和其它轉錄因子形成轉錄因子複合體來影響基因的轉錄，可以產生很複雜而精細的影響。結合在DNA上的啟動子以及增強子之類控制轉錄的區域上，促進或者抑制DNA上的遺傳資訊向RNA轉錄的過程。轉錄因子的這一機能可以單獨，或者透過與其它蛋白質形成複合體來完成。人類的基因組上已經推定出大約1800個基因控制轉錄因子的編碼。生物學的作用.轉錄因子具有DNA序列的識別、結合以及控制基因表達的基本機能。在基因轉錄活性化以及相反地去活性化，以及細胞內很多反應中扮演重要的角色。除此之外以下列出一些重要的機能以供參考。在真核生物中，轉錄開始時基本轉錄因子是必要的存在。實際上，大多數基本轉錄因子與DNA是不結合的，而是由存在的部分大型轉錄開始前複合體與RNA聚合酶發生直接性相互作用。通用的一般性基本轉錄因子有TFIIA、TFIIB、TFIID、TFIIE、TFIIF、TFIIH等等。大多數的轉錄因子參與多細胞生物的發育。這些轉錄因子響應刺激，控制目標基因的轉錄開始與停止。就這樣，適當改變了細胞的形態和活性，可以構建推進細胞分化和功能決定的必要狀態。比如說，屬於Hox族的轉錄因子在從果蠅到人類的適當身體構造的構建中。另一個例子是Y染色體上存在的Sex-determining Region Y編碼的遺傳因子，在哺乳動物的性別決定中表現出重要的作用。胞間訊號傳遞是指一些細胞中的分子被釋放，其他細胞中發生透過訊號傳遞執行的連鎖反應是一個具有相當短的級聯反應的例子：卵巢和胎盤分泌的雌激素透過細胞膜與胞質記憶體在的雌激素受體相結合；受體向細胞核內移動並與特定的DNA序列結合，調節相關的基因轉錄。轉錄因子活動的情況不僅僅是應對類似於訊號傳導一類的生物學刺激，也參與到對於環境刺激的應對。為了在高溫條件下生存所必需的啟用基因的熱休克因子都是例子。大多數轉錄因子與細胞週期的調節相關。無論細胞增長多大，都將被其幫助決定。轉錄因子在尤其細胞週期調節中的原癌基因和抑癌基因的誘導方面起到重要作用。著名的例子是在細胞成長和凋亡中發揮作用的Myc蛋白。調控.轉錄因子的調節是一個十分複雜的過程, 因為它取決於很多因素，其中最明顯的是其他的DNA結合蛋白(包括轉錄因子等)以及區域性的染色體結構. 早期的體外實驗認為DNA序列決定轉錄因子的裝配順序，但愈來愈多的證據顯示轉錄的啟用取決於大量的轉錄因子的相互作用。目前表觀遺傳學似乎對轉錄啟用也扮演重要角色。多階段調節、控制機理機制均由重要的生物學反應提供，轉錄也不例外。轉錄水平的調節不僅僅是由基因產物的量來調節，也受到轉錄過程本身的調節。以下是轉錄因子活性調節系統簡明的清單。轉錄因子合成和其他的蛋白質一樣，轉錄因子也是染色體上的基因轉錄成RNA，並被翻譯成蛋白質。轉錄因子產生和活性受到這些步驟的影響。一些轉錄因子可能會顯示出對其自身的產生具有抑制效應的特性。轉錄因子與編碼其自身的基因相結合的情況下，通常具有抑制方向的作用。這就是細胞內轉錄因子水平維持在較低區間的機制之一。核定位在真核生物中，轉錄因子的轉錄在核內，翻譯在細胞質中進行。核內活動的蛋白質大多數都有將自身引入核內的核定位化訊號。然而，對於許多轉錄因子，這為了遷移到細胞核中必須在細胞質中結合配位體。配體結合/透過化學性修飾的活化配體的結合除了與轉錄因子的區域性富集相關，也參與影響著轉錄因子的活性狀態。除了透過磷酸化與DNA結合的STAT蛋白，透過化學性修飾受到啟用的轉錄因子也有很多。DNA結合區的接近在真核的情況下，轉錄活性低的基因區間內，組蛋白或染色質纖維呈現凝縮的異染色質狀態。異染色質內部的DNA大多不能與轉錄因子發生接觸。為了在這種狀態下能夠結合DNA，首先有必要把它的結構改變成常染色質，例如改變組蛋白的結構。有的DNA片段已經結合了轉錄因子，而對於結合物件為同一部位的其他轉錄因子而言，可以視作是干擾的因素。像這樣，定向到同一基因上的多個轉錄因子，其中一個促進轉錄而其它種類起到抑制作用，有時就是展現這樣一種互相拮抗的角色。耦合因子的作用/複合體的形成大部分轉錄因子沒有單獨的功能，基因的轉錄有必要結合好幾個轉錄因子。這些轉錄因子的複合體就是填補前起始複合物或RNA聚合酶使之起效的一種一種的耦合因子。這樣，為了一種轉錄因子轉錄的開始，其他必要的蛋白質必須存在，且必須處於可以結合的狀態。構造.轉錄因子存在高度模組化的構造。即各種參與轉錄調控的具有各自功能的區域被組合編入一個單一的轉錄因子。各功能區域的排列和數目取決於轉錄因子本身，訊號檢知和啟用作用在很多情況下包含在同一區域。DNA結合域同DNA的特殊序列。與轉錄因子相結合的DNA序列常常被視為激素的響應元件。啟用結構域和其他的蛋白質結合的區域。這一部分很多情況下被稱呼為“啟用功能區”。訊號檢知域signal sensing domain; SSD）或稱配體結合域透過外部訊號檢出，傳達訊號到組成複合體的剩餘部分，從而完成基因表達的控制。SSD和DBD在轉錄因子上呈現離散分佈，形成的複合體是他們最初互相整合功能的場合。DNA結合域.轉錄因子由多個功能域構成，這種構造解析起來並不簡單。然而，實際上和DNA結合的部分也就是基於DNA結合域的解析和分類相對先進。以下所示的是具有代表性的DNA結合領域分類。同源結構域與果蠅的身體構造決定相關的轉錄因子被檢出的序列和包括人在內的高等動物相比高度保守。具有螺旋-轉角-螺旋結構，擁有可以辨識的第二螺旋。鋅指例如類固醇類激素受體的核內受體、GATA族中的一個因子所觀察到的構造，透過一個與鋅配位的特定的立體構造與DNA結合。基於常見的氨基酸序列、C2H2型別、C4來進行分類。上游鹼性環-螺旋-環HLH作為肌肉細胞分化相關和作為二噁英受體的轉錄因子被發現，這是一種轉錄因子兩兩結合的重要結構。轉錄因子形成二聚體，兩個鹼性結構域共同識別DNA。上游鹼性亮氨酸拉鍊氨基酸序列每七個就被定位一個亮氨酸或者異亮氨酸並具有特徵α螺旋構造，與轉錄因子形成二聚體相關。所形成的二聚體的鹼性功能域使得DNA可以被識別。其他已知序列的還有例如Winged helix、ETS等。此外還存在著由於不具備DNA結合結構域而未分類的轉錄因子未被分類，但這些蛋白質在轉錄調控中存在著關鍵作用。共活化劑、染色質再構成複合物、組蛋白乙醯轉移酶、磷酸化酶和甲基化酶就屬於這一類。轉錄因子結合區域.轉錄因子所結合的那段DNA序列被稱為轉錄因子結合領域。轉錄因子透過氫鍵和範德華力組合裝配後與這些區域產生化學性結合。由於這些化學性相互作用的特性，使得大多數轉錄因子都能與個別DNA序列發生特異性結合。然而，轉錄因子結合區域的全部鹼基實際上並不一定都與轉錄因子接觸，結合力的大小也因此而有所不同。因此，轉錄因子並非僅僅與單一DNA序列相結合，而可能是擁有相似序列的多個區域都能成為靶結合區。例如被稱為TATA結合蛋白質的轉錄因子群有著共同的結合區域「TATAAAA」，TBP對於存在類似的序列比如「TATATAT」「TATATAA」都可能使與之耦合。轉錄因子能夠與這樣類似的序列結合，此外還有和相對較短的序列結合的傾向。因此，由於DNA序列足夠長，也難怪會偶然出現一些可以結合的區域。然而實際上，轉錄因子並不結合到全部擁有相容性的序列上。比如與DNA的親和性以及耦合因子的使用可能性，其他的制約縮小了轉錄因子實際的結合範圍。綜上，有的DNA序列即使被全部解析，我們也無法簡單預測那裡實際上是否有轉錄因子結合的位點。類別.機制分類轉錄因子在機制的基礎上，可以分成三種。與轉錄開始的開始前複合體的形成相關。與每個細胞中都存在的II類基因周圍的核心啟動子區域相互作用。與轉錄起始點上游結合，促進或抑制轉錄方向的轉錄因子。又稱為轉錄調節因子。與上游轉錄因子相似，進行必要的啟用/抑制的功能表達功能分類除了按照機制進行分類外還可以按照功能來分類。DNA結合區域的分類最細化的轉錄因子分類方式，透過其主要的與DNA結合區域來劃分。這裡以Superclass・Class・Family三個等級來進行表記，某些情況下提供Subfamily作為更加細化的分類。