線粒體

-{zh-cn:線粒體;zh-tw:粒線體;zh-hk:線粒體}-之稱。除了為細胞供能外，線粒體還參與諸如細胞分化、細胞資訊傳遞和細胞凋亡等過程，並擁有調控細胞生長和細胞週期的能力。英文中的“線粒體”一詞是由希臘語中的“線”的物質基礎進行探索，辨別出反應中的電子載體——細胞色素。沃伯格於1931年因“發現呼吸酶的性質及作用方式”被授予諾貝爾生理學或醫學獎。結構.-{zh-cn:; zh-tw:; zh-hk:}-外膜.線粒體外膜是位於線粒體最外圍的一層單位膜，厚度約為6-7nm。其中磷脂與蛋白質的質量為0.9:1，與真核細胞細胞膜的同一比例相近。線粒體外膜中酶的含量相對較少，其標誌酶為單胺氧化酶。線粒體外膜包含稱為“孔蛋白”的整合蛋白，其內部通道寬約2-3nm，這使線粒體外膜對分子量小於5000Da的分子完全通透。分子量大於上述限制的分子則需擁有一段特定的訊號序列以供識別並透過外膜轉運酶的主動運輸來進出線粒體。線粒體外膜主要參與諸如脂肪酸鏈延伸、腎上腺素氧化以及色氨酸生物降解等生化反應，它也能同時對那些將線上粒體基質中進行徹底氧化的物質先行初步分解。細胞凋亡過程中，線粒體外膜對多種存在於線粒體膜間隙中的蛋白的通透性增加，使致死性蛋白進入細胞質基質，促進了細胞凋亡。高分辨三維X射線攝影可見內質網及線粒體之間的有20%膜是緊密接觸的，在這些接觸位點上線粒體外膜與內質網膜透過某些蛋白質相連，形成稱為“線粒體結合內質網膜”的結構。該結構在脂質的相互交換和線粒體與內質網間的鈣離子訊號傳導等過程中都有重要作用。膜間隙.線粒體膜間隙是線粒體外膜與線粒體內膜之間的空隙，寬約6-8nm，其中充滿無定形液體。由於線粒體外膜含有孔蛋白，通透性較高，而線粒體內膜通透性較低，所以線粒體膜間隙內容物的組成與細胞質基質十分接近，含有眾多生化反應底物、可溶性的酶和輔助因子等。線粒體膜間隙中還含有比細胞質基質中濃度更高的腺苷酸激酶、單磷酸激酶和二磷酸激酶等激酶，其中腺苷酸激酶是線粒體膜間隙的標誌酶。線粒體膜間隙中存在的蛋白質可統稱為“線粒體膜間隙蛋白質”，這些蛋白質全部在細胞質基質中合成。內膜.線粒體內膜是位於線粒體外膜內側、包裹著線粒體基質的單位膜。線粒體內膜中蛋白質與磷脂的質量比約為0.7:0.3，並含有大量的心磷脂。線粒體內膜的某些部分會向線粒體基質摺疊形成線粒體嵴。線粒體內膜的標誌酶是細胞色素氧化酶。線粒體內膜含有電子傳遞鏈運輸蛋白質；參與氧化磷酸化中的氧化還原反應；參與ATP的合成；控制線粒體的分裂與融合。嵴.線粒體嵴簡稱“嵴”，是線粒體內膜向線粒體基質折褶形成的一種結構。線粒體嵴的形成增大線粒體內膜的表面積。在不同種類的細胞中，線粒體嵴的數目、形態和排列方式可能有較大差別。線粒體嵴主要有幾種排列方式，分別稱為“片狀嵴”。片狀排列的線粒體嵴主要出現在高等動物細胞的線粒體中，這些片狀嵴多數垂直於線粒體長軸；管狀排列的線粒體嵴則主要出現在原生動物和植物細胞的線粒體中。有研究發現，睪丸間質細胞中既存在層狀嵴也存在管狀嵴。線粒體嵴上有許多有柄小球體，即線粒體基粒，基粒中含有ATP合酶，能利用呼吸鏈產生的能量合成三磷酸腺苷。所以需要較多能量的細胞，線粒體嵴的數目一般也較多。但某些形態特殊的線粒體嵴由於沒有ATP合酶，所以不能合成ATP。基質.線粒體基質是線粒體中由線粒體內膜包裹的內部空間，其中含有參與三羧酸迴圈、脂肪酸氧化、氨基酸降解等生化反應的酶等眾多蛋白質，所以較細胞質基質黏稠。蘋果酸脫氫酶是線粒體基質的標誌酶。線粒體基質中一般還含有線粒體自身的DNA。線粒體DNA是線粒體中的遺傳物質，呈雙鏈環狀，並可與多種蛋白質結合成高度緊密的線粒體擬核。一個線粒體中可有一個或數個線粒體DNA分子。線粒體RNA是線粒體DNA的表達產物，RNA編輯也普遍存在於線粒體RNA中，是線粒體產生功能蛋白所必不可少的過程。線粒體核糖體是存在於線粒體基質內的一種核糖體，負責完成線粒體內進行的翻譯工作。線粒體核糖體的沉降係數介幹55S-56S之間。一般的線粒體核糖體由28S核糖體亞基組成。在這類核糖體中，rRNA約佔25%，核糖體蛋白質約佔75%。線粒體核糖體是已發現的蛋白質含量最高的一類核糖體。線粒體基質中存在的蛋白質統稱為“線粒體基質蛋白質”，包括DNA聚合酶、RNA聚合酶、檸檬酸合成酶以及三羧酸迴圈酶系中的酶類。大部分線粒體基質蛋白是由核基因編碼的。線粒體基質蛋白不一定只在線粒體基質中表達，它們也可以線上粒體外表達。功能.能量轉化.線粒體是真核生物進行氧化代謝的部位，是糖類、脂肪和氨基酸最終氧化釋放能量的場所。線粒體負責的最終氧化的共同途徑是三羧酸迴圈與氧化磷酸化，分別對應有氧呼吸的第二、三階段。細胞質基質中完成的糖酵解和線上粒體基質中完成的三羧酸迴圈在會產還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸，但不產生ATP。所以在無氧呼吸過程中，1分子葡萄糖只能在第一階段產生2分子ATP。三羧酸迴圈.糖酵解中生成的每分子丙酮酸會被主動運輸轉運穿過線粒體膜。進入線粒體基質後，丙酮酸會被氧化，並與輔酶A結合生成CO2、還原型輔酶Ⅰ和乙醯輔酶A。乙醯輔酶A是三羧酸迴圈。氧化磷酸化.-{zh-cn:; zh-tw:; zh-hk:}-NADH和FADH2等具有還原性的分子，這些物質能引起氧化應激反應使線粒體效能發生衰退。當質子被泵入線粒體膜間隙後，線粒體內膜兩側便建立起了電化學梯度，質子就會有順濃度梯度擴散的趨勢。質子唯一的擴散通道是ATP合酶。當質子透過複合物從膜間隙回到線粒體基質時，電勢能被ATP合酶用於將ADP和磷酸合成ATP。這個過程被稱為“化學滲透”，是一種協助擴散。彼得·米切爾就因為提出了這一假說而獲得了1978年諾貝爾獎。1997年諾貝爾獎獲得者保羅·博耶和約翰·沃克闡明瞭ATP合酶的機制。儲存鈣離子.線粒體可以儲存鈣離子，可以和內質網、細胞外基質等結構協同作用，從而控制細胞中的鈣離子濃度的動態平衡。線粒體迅速吸收鈣離子的能力使其成為細胞中鈣離子的緩衝區。鈣離子可透過粒線體外膜上的電壓依賴性陰離子選擇性通道蛋白(voltage-dependent anion-selective channel protein, VDAC)及內膜上的粒線體Ca2+單向轉運體(mitochondrial Ca2+ uniporter, MCU)輸送進入粒線體基質；排出粒線體基質時則需要經由粒線體鈉鈣交換器(mitochondrial Na+/Ca2+ exchanger, mNCX)和粒線體氫鈣交換器(mitochondrial H+/Ca2+ exchanger, mHCX)釋放鈣離子。粒線體和ER間存在類似於神經突觸的間隙，稱為ER-粒線體連結(ER-mitochondria tethering)，當ER表面之Ins(1,4,5)P3R開啟釋出鈣離子，OMM表面[Ca2+]比細胞質[Ca2+]高十倍，確保MCU複合物可被活化而允許鈣離子進入粒線體，此構造稱為粒線體相關膜(mitochondria-associated membrane, MAM)；粒線體也可和細胞膜形成類似的間隙，在voltage-gated Ca2+ channel開啟後OMM表面[Ca2+]比細胞質[Ca2+]高三倍，稱為細胞膜相關粒線體(plasma membrane-associated mitochondria, PAM)。當細胞去極化而使細胞膜中的電壓敏感型鈣離子通道開啟，細胞外的鈣離子會大量湧入細胞，PAM感應高[Ca2+]後透過MCU吸收鈣離子，產生ATP促進細胞分泌激素或供給肌肉收縮；同時高[Ca2+]也促進ER中鈣離子累積，經Ryanodine receptor(RyR)釋放後粒線體在MAM處吸收鈣離子，增強反應。在鈣離子釋放時會引起伴隨著較大膜電位變化的“鈣波”，能啟用某些第二信使系統蛋白，協調諸如突觸中神經遞質的釋放及內分泌細胞中激素的分泌。線粒體也參與細胞凋亡時的鈣離子訊號轉導。粒線體自噬.粒線體自噬 (mitophagy)為一演化下保留的細胞損傷控制機制，和細胞自噬 (autophage)並列人體中兩個最重要的清理機制，其作用為去除功能失調及多餘的粒線體以調控粒線體數量及能量代謝的功能，也與粒線體新生一同構成粒線體的動態平衡。粒線體會隨著老化，功能逐漸受損，而到後期當粒線體所產生的遊離基比能量還多時便會累積越來越多的氧化壓力，因此粒線體自噬在這些狀況下便必須啟動，使粒線體可以回收並更新。細胞內有許多不同的訊息傳遞路徑和機制調控粒線體自噬，而其調控路徑可分為泛素依賴 (ubiquitin-dependent)和非泛素依賴 (ubiquitin-independent)。近年來的研究也顯示出傳遞路徑和執行路經間有著錯綜複雜的關係，並且強調粒線體凋亡因子 (mitophagy factors)是一經過長期演化保留下來的調控機制，且多種類的受器和適應器分子強調了回饋和補償機制在調控粒線體數量的重要性，並且這些複雜的相互關係會確保能量代謝功能的正常以及恆定，並維持粒線體的功能和品質，這些都和細胞以及生命的存活習習相關。其常見的作用機制有PINK1-Parkin-mediated mitophagy、Parkin-independent mitophagy及mitophagy receptors-mediated mitophagy。而粒線體自噬在生理中主要可分為三個種類，分別是基礎型 (basal mitophagy)、壓力誘導型 (stress-induced)以及計劃型 (programmed)。基礎型粒線體自噬為持續性的持家作用，用以確保老舊粒線體的更新和汰換；壓力誘導型粒線體自噬則受到細胞外的壓力訊號影響而受到激發，因而促成急性的粒線體清除；而計畫型粒線體自噬則是會在成長發育的過程中，依據不同的細胞型態而分別啟動。粒線體自噬功能缺陷也與老化及許多病理狀況都有關聯，例如神經退化性疾病、肌肉病變、代謝性疾病、發炎和癌症等。心臟是身體中最耗能的器官之一，因此粒線體的功能和心臟的功能息息相關，若粒線體自噬系統缺損，會引起心肌病變並加劇老化的心臟衰退現象；此外，粒線體自噬也調控血小板的活化，使因缺氧/灌留而造成的心臟受損能受到保護，由此可見粒線體自噬和心血管功能有著極大的關聯，並且是具有保護作用的。此外，如上述所說，粒線體自噬缺損會加劇隨年紀老化的粒腺體衰退，這對不可再生的細胞影響最為嚴重，如神經細胞，因此粒線體自噬缺損可能和神經退化疾病有相當大的關連。而除了粒線體自噬功能缺損外，過度活躍的自噬也會造成問題，如骨髓細胞結構減少、缺血型貧血及B淋巴球細胞減少等症狀。因此，無論是功能缺損或是過度活躍對身體均會造成負面影響，能達到與粒線體生成的平衡才是最佳的。其他功能.除了合成ATP為細胞提供能量等主要功能外，線粒體還承擔了許多其他生理功能。線粒體的某些功能只有在特定的組織細胞中才能展現。例如，只有肝臟細胞中的線粒體才具有對氨氣造成的毒害解毒的功能。起源假說.對於線粒體的起源有兩種假說，分別為內共生假說與非內共生假說：內共生假說.該假說認為線粒體起源於被另一個細胞吞噬的線粒體祖先——原線粒體——一種能進行三羧酸迴圈和電子傳遞的革蘭氏陰性菌。這種好氧細菌是變形菌門下的一個分支，與立克次氏體有密切關係。原線粒體被吞噬後，並沒有被消化，而是與宿主細胞形成了共生關係——寄主可以從宿主處獲得更多營養，而宿主則可使用寄主產生的能量——這種關係增加了細胞的競爭力，使其可以適應更多的生存環境。在長期對寄主和宿主都有利的互利共生中，原線粒體逐漸演變形成了線粒體，使宿主細胞中進行的糖酵解和原線粒體中進行的三羧酸迴圈和氧化磷酸化成功耦合。有研究認為，這種共生關係大約發生在17億年以前，，與進化趨異產生真核生物和古細菌的時期幾乎相同。但線粒體與真核生物細胞核出現的先後關係仍存在爭議。現已發現支援內共生學說的證據包括：非內共生假說.非內共生假說又稱為“細胞分化學說”，認為線粒體的發生是由細胞膜或內質網膜等生物膜系統中的膜結構演變而來的。非內共生學說有幾種模型，主流的模型認為在細胞進化的最初階段，原核細胞基因組複製後並不伴有典型的無絲分裂，而是擬核附近的細胞膜內陷形成雙層膜，將其中一個基因組包圍、隔離，進而發生細胞分裂。未分裂出來的子細胞則緩慢演化為細胞核、線粒體和葉綠體等高度特化的細胞結構。遺傳學.基因組.線粒體的基因組中基因的數量很少，規模遠小於細菌基因組。但內共生學說認為線粒體源於被吞噬的細菌，那麼兩者基因組規模應該較為相似。為了解釋這一現象，有猜想認為原線粒體的基因除了丟失了一些外，大部分轉移到了宿主細胞的細胞核中，所以核基因編碼了超過98%的線粒體蛋白質。某些線粒體中不含DNA的生物。mtDNA的長度和線粒體基因組的大小因物種而異，表一列出了幾種模式生物mtDNA的長度：mtDNA利用率極高，線粒體基因組各基因之間排列十分緊湊，部分割槽域還可能出現重疊。這些mtDNA中的內含子在基因轉錄產物的加工和翻譯中可能有一定功能。線粒體基因組通常都是存在於同一個mtDNA分子中，但少數生物的線粒體基因組卻分別儲存在多個不同的mtDNA中。例如，人蝨的線粒體基因組就分開儲藏於18個長約3-4kb的微型環狀DNA中，每個DNA分子只分配到了1-3個基因。這些微型環狀DNA之間也存在著同源或非同源的基因重組現象，但成因未知。遺傳密碼.線粒體中擁有一套獨特的遺傳系統。在進行人類線粒體遺傳學研究時，人們確認線粒體的遺傳密碼與通用遺傳密碼也有些許差異。自從上述發現證明並不只存在單獨的一種遺傳密碼之後，許多有輕微不同的遺傳密碼都陸續被發現。線上粒體的遺傳密碼中最常見的差異是：AUA由異白胺酸變為甲硫氨酸的密碼子、UGA由終止密碼子變為色氨酸的密碼子、AGA和AGG由精氨酸的密碼子變為終止密碼子。此外，也有某些特例是隻涉及終止密碼子的，在山羊支原體線粒體遺傳密碼的UGA由終止密碼子變為色氨酸的密碼子，而且使用頻率比UGG更高；四膜蟲線粒體遺傳密碼裡只有UGA一種終止密碼子，其UAA和UAG由終止密碼子變為谷氨醯胺的密碼子；而遊僕蟲線粒體遺傳密碼裡則只有UAA和UAG兩種終止密碼子，其UGA由終止密碼子變為半胱氨酸的密碼子。透過線粒體遺傳密碼和通用遺傳密碼的對比，可以推匯出遺傳密碼演化過程的可能模式。分裂與融合.線粒體的融合是與分裂協同進行的，過程高度保守，需要在多種蛋白質的精確調控下完成。兩者一般保持動態平衡，這種平衡對維持線粒體正常的形態、分佈和功能十分重要。線粒體融合與分裂間的失衡可產生巨型線粒體，這種過大的線粒體常見於病變的肝細胞、惡性營養不良患者的胰臟細胞和白血病患者骨髓的巨噬細胞中。分裂異常會導致線粒體破碎，而融合異常則會導致線粒體形態延長，兩者都會影響線粒體的功能。分裂與融合活動異常的線粒體膜電位通常會降低，並最終經線粒體自噬作用清除。線粒體的分裂在真核細胞內經常發生。為了保證在細胞發生分裂後每個子細胞都能繼承母細胞的線粒體，母細胞中的線粒體在一個細胞週期需要至少複製一次。即使是在不再分裂的細胞內，線粒體為了填補已老化的線粒體造成的空缺也需要進行分裂。的線粒體以與細菌的無絲分裂類似的方式進行增殖，可細分為三種模式：線粒體的融合也是細胞中的基本事件，對線粒體正常功能的發揮具有非常重要的作用。人類細胞需要透過線粒體融合的互補作用來抵抗衰老；酵母細胞線粒體融合發生障礙會引起呼吸鏈缺陷。線粒體間的融合需在一種分子量約為800kDa的蛋白質複合物——“融合裝置”的介導下進行，該過程可大致分為四個步驟：錨定、外膜融合、內膜融合以及基質內含物融合。群體遺傳學.因為mtDNA幾乎不發生基因重組，所以遺傳學家長期將其作為研究群體遺傳學與進化生物學的資訊所有mtDNA是以單一單元的測序彌補。廣義上來說，只有既考慮了mtDNA又考慮了核DNA的遺傳學研究才能為種群的進化史提供全面的線索。機能障礙與疾病.正常細胞含數個至千餘個相同的粒線體，如細菌大小。研究證實，在老人身上，其身體細胞內粒線體的含量有明顯減少。粒線體負責製造腺苷三磷酸ATP，如同發電機一般，是身體能量的其在轉換為ATP能量的過程需動用電子傳遞。如果沒有正確捕捉到電子，逸出的電子會與氧分子結合成超氧自由基，很容易破壞鹼基而造成粒線體DNA突變，進而累積一些細胞的衰老或疾病因子，像是一些老年疾病：糖尿病、心臟病、關節炎等，都與粒線體DNA變異有關。另外，這些超氧自由基也會活化發炎反應，造成身體內其他的組織受損。除了超氧自由基之外，鈣離子失衡、粒線體本身的生長受阻、破壞粒線體分裂與融合的動態平衡、MPTP的誘導、不適當的活化細胞凋亡機制以及NAD+的消耗殆盡，都是造成粒線體功能障礙的原因，或是在粒線體失去功能後所看到的變化。由於代謝症候群或是神經退化障礙等病理變化都可以看到這些粒線體功能失調的蹤跡，現今科學界已聚焦在粒線體功能身上，為這些病理變化找出新的治療策略。粒線體缺陷疾病.線粒體病是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，致使ATP合成障礙、能量足導致的一組異質性病變。線粒體是密切與能量代謝相關的細胞器，無論是細胞的存活均與線粒體功能有關，特別是呼吸鏈的氧化磷酸化異常與許多人類疾病有關。Luft等首次發現線粒體病患者mtDNA缺失，證實mtDNA突變是人類疾病的重要病因，建立了有別於傳統孟德爾遺傳的線粒體遺傳新概念。根據線粒體病變部位不同可分為：