吞噬細胞

吞噬細胞為一類防衛細胞，它們透過吞噬細菌、壞死細胞和凋亡細胞等有害物質來保衛有機體。其原文「Phagocytes」的前半部來自古希臘語的「--」的詞綴，來自古希臘語的「--」相似，說明吞噬細胞在生命進化的早期階段就已出現。吞噬細胞可由他們在吞噬過程中的特性分為專職。專職吞噬細胞和非專職吞噬細胞的主要差別在於專職吞噬細胞表面具有受體分子，受體可以偵測細菌表面上一般不存在生物體內的分子。吞噬細胞除了在對抗感染的過程中發揮很大的作用，它亦能清除壞死或凋亡的細胞，使生物的各種組織保持健康狀態。在感染過程中，化學訊號使吞噬細胞前往病原體侵入處。這些化學物質可能來自細菌，也可能來自其它已經出現的吞噬細胞。吞噬細胞透過趨化作用進行移動。當吞噬細胞與細菌接觸後，其表面的受體會與細菌結合，從而引導吞噬細胞將細菌吞噬，吞噬細胞隨後利用活性氧類，此過程對建立特異性免疫相當重要。但許多病原體都演化出了逃避吞噬細胞攻擊的機制。歷史.俄羅斯動物學家伊利亞·梅契尼可夫，中文則據此譯為「吞噬細胞」。一年之後，梅契尼可夫對水蚤進行研究，水蚤是一種微小且通體透明的淡水甲殼動物，可在顯微鏡下直接觀察體內細胞，梅契尼可夫發現攻擊水蚤的真菌都被水蚤的吞噬細胞消滅。他接著又觀察哺乳動物的白血球，發現吞噬細胞透過一種其所稱為吞噬作用。梅契尼可夫隨後提出，吞噬細胞為機體針對入侵生物的防禦體系的重要組成部分。1903年，發現吞噬作用能夠透過特殊的抗體來強化，他稱這種抗體為調理素。梅契尼可夫因為他對吞噬細胞和吞噬作用的研究在1908年和保羅·埃爾利希共享了諾貝爾生理醫學獎。儘管人們在20世紀早期逐漸意識到這些發現的重要性，但吞噬細胞與免疫系統其他組成部分之間錯綜複雜的關係直到1980年代才得到闡明。吞噬作用.吞噬作用與吞噬細胞表面受體分子的結合，吞噬細胞隨後運動到細菌周圍，並將之吞食。人類的中性粒細胞吞噬細菌平均要花9分鐘。遭吞噬細胞吞入胞內的細菌會裹在吞噬小體內，並在一分鐘內與溶酶體或融合，形成。細菌隨後會暴露在超量的殺滅性物質之中，並於幾分鐘後死亡。樹突狀細胞以及巨噬細胞的吞噬速度相對較慢，這些細胞的吞噬作用可能長達數小時。巨噬細胞是巨大且似乎「什麼都吃」的吞噬者，它們會吞噬大量的物質，並會將一些未消化的物質釋放回組織，並將未消化的碎片作為訊號，從血液中徵募更多的吞噬細胞。吞噬細胞相當「貪吃」，科學家還曾用鐵屑來飼餵巨噬細胞，之後再用小磁鐵將這些細胞吸出，以和其他細胞分離。吞噬細胞表面有許多種能和相關物質結合的受體，這些受體包括調理素受體、、類鐸受體等。調理素受體能與包覆在細菌表面的免疫球蛋白G或補體結合以增強吞噬作用；補體是一系列複雜的血漿蛋白，能破壞細胞或將它們標記為摧毀物件。清道夫受體能與細菌表面的許多分子結合。類鐸受體的名稱來自於已有充分研究，且基因編碼十分相近的果蠅鐸受體，不過類鐸受體的專一性更強，類鐸受體與其配體的結合能使吞噬作用增強，也能使吞噬細胞施放一系列能引發炎症反應的激素。殺滅方法.殺滅微生物是吞噬細胞的一項重要功能。吞噬細胞可在細胞內殺滅微生物。氧依賴性胞內殺滅.當吞噬細胞在吞食細菌，並可再細分為兩類。在第一種型別的殺滅中，氧依賴性產物是超氧化物，這是一種氧化力很強且具有殺菌活性的物質。在超氧化物歧化酶的作用下，超氧化物轉化為過氧化氫和單線態氧。超氧化物還會和過氧化氫反應，生成羥基自由基。羥基自由基能輔助殺滅入侵的微生物。在第二種型別的殺滅中，來自中性粒細胞顆粒的髓過氧化物酶會參與反應。當顆粒與吞噬體融合為吞噬溶酶體後，髓過氧化物酶即能在其中進行反應。該酶會利用過氧化氫以及氯產生對細菌毒性很強的次氯酸鹽，次氯酸鹽在生活中也可用於漂白劑的製作。髓過氧化物酶包含色素血基質，因此中性粒細胞的許多分泌物會呈現綠色。非氧依賴性胞內殺滅.吞噬細胞也可以透過非氧依賴性的方法殺死微生物，不過這類方法不如氧依賴性的方法有效。非氧依賴性胞內殺滅方法有四種主要的型別：第一種使用帶電蛋白破壞細菌的質膜；第二種使用溶酶體，溶酶體中的酶能夠破壞細菌的細胞壁；第三種使用乳鐵蛋白，乳鐵蛋白存在於嗜中性球的顆粒中，它能從細菌胞內移除其生存必須的鐵元素；第四種使用蛋白酶和水解酶，它們能消化細菌殘骸的蛋白質。細胞外殺滅.幹擾素-γ作為訊號分子，它們能夠殺死癌細胞和病毒感染過的細胞，也能輔助活化其他免疫細胞。在慢性肉芽腫病等疾病中，由於患者氧依賴性殺滅途徑受到異常干擾，吞噬細胞的效率降低，細菌反覆性感染成為困擾患者的難題。另外一些罕見的先天性疾病，如，也和宿主殺死入侵的微生物的能力低下有關。病毒.病毒只能在細胞內複製，它們藉由宿主細胞表面的特定受體進入胞內。進入細胞後，病毒會控制宿主細胞的合成系統，產生數百份自身複製所需的物質。儘管吞噬細胞和其它先天免疫系統的成員能在一定程度上抑制病毒的擴散，但在病毒進入細胞後，適應性免疫才是防禦的主力。在病毒感染的區域，淋巴細胞的數目常常遠超過其它免疫細胞，這一現象在病毒性腦膜炎中很常見。淋巴細胞殺死受病毒感染的細胞後，吞噬細胞會將其殘骸清除。在細胞凋亡中的角色.動物體內的細胞會不斷地死亡，細胞分裂和細胞死亡維持著成年個體細胞數目的穩定。細胞有兩種主要的死亡方式：壞死。細胞凋亡又稱為「細胞程式性死亡」，是一個健康細胞正常功能的一部分；細胞壞死則通常由疾病或外傷造成。人體每天都必須要清理數十萬已死亡或正在走向死亡的細胞，吞噬細胞在這個處理過程中扮演了重要角色。細胞凋亡末期的細胞表面會出現磷脂絲胺酸等分子，這些表面分子能藉由吞噬細胞辨識。磷脂醯絲氨酸在正常情況下僅存在於質膜靠細胞質一側的表面上，但在細胞凋亡時，磷脂醯絲氨酸會由「」。細胞表面的磷脂醯絲氨酸為該細胞進行了標記，使巨噬細胞上相應的受體能夠加以辨識，並將該細胞吞噬。透過吞噬細胞清理凋亡細胞的過程經過妥善安排，不會引發炎症反應，這也是吞噬細胞的一項重要功能。與其他細胞的相互作用.吞噬細胞通常不會固著在特定的器官，而會在體內各處遊走，並與其他組成免疫系統的吞噬細胞和非吞噬細胞發生相互作用。吞噬細胞透過「細胞因子」的程序刺激吞噬細胞產生抗體。抗原呈遞.抗原呈遞是吞噬細胞將吞噬物質的一部分搬運到細胞表面，並將它們呈遞給其他免疫細胞的過程。「專職的」的抗原呈遞細胞共有兩種：巨噬細胞和樹突狀細胞。在吞噬異物後，外來蛋白耐受」。免疫耐受.樹突狀細胞對免疫耐受的產生十分重要，免疫耐受性使得免疫系統不會攻擊自身的組織。第一類免疫耐受為發生於胸腺中的，對自身組織有反應的T細胞會逃離胸腺，這時候調節性T細胞就可以降低這些T細胞的活性。一旦免疫耐受失效，個體就可能患上自體免疫疾病。專職吞噬細胞.人類以及其他有頜類脊椎動物的吞噬細胞都能夠依照其吞噬作用的效率分為專職及非專職兩種。專職吞噬細胞包括單核細胞、巨噬細胞、嗜中性球、組織樹突狀細胞、和肥大細胞。一公升人類血液含有約60億個吞噬細胞。活化.所有的吞噬細胞，尤其是巨噬細胞，在一定程度上都已經準備好要活化。巨噬細胞在組織中通常較不活躍，增殖速度很慢；在此種休止狀態中，巨噬細胞能清除死亡的個體細胞和其他非感染性碎片，但幾乎不參與抗原呈遞。但當感染發生後，巨噬細胞會受到化學訊號，即停止增殖，並專注於殺滅；此時巨噬細胞的大小和吞噬速率都會增加，有時甚至可以長大到足以吞食原生生物。在血液中，嗜中性球雖然處於非活化態，但卻以很快的速度迴圈。在收到發炎處巨噬細胞的訊號後，它們會減慢速度、離開血液、進入組織中，並由細胞因子活化，抵達戰場的第一線進行殺滅。遷移.感染發生後，吞噬細胞會在感染處的求救化學訊號誘導之下前往該處，這些化學訊號可能是入侵細菌的蛋白質、凝血系統的多肽、補體產物、或感染處巨噬細胞所釋出的細胞因子；另外，也有一些趨化因子是用於徵募嗜中性球以及單核細胞的。為了抵達感染區域，吞噬細胞必須穿過血管才能進入受影響的組織中。感染傳出的訊號使血管內皮細胞產生選凝素，嗜中性球表面的選擇素配體會與內皮上的選擇素結合，這使得嗜中性球能在發炎處停下，並接著穿越內皮、進入組織。另外一些化學訊號能誘導血管擴張，使血管內皮細胞之間的連線變得較鬆散，以便吞噬細胞穿過管壁。趨化作用指吞噬細胞受到細胞因子的吸引而移動到感染區域的過程。 嗜中性球穿過上皮細胞所包覆的器官以到達感染區域，儘管這是對抗感染重要的一步，但遷移的過程本身也可能會導致類似疾病的症狀。在感染過程中，數百萬的嗜中性球會從血液中投身至感染處，不過它們都會在數日後死亡。單核細胞.單核細胞於骨髓中發育，在血液中成熟。成熟的單核細胞體積大、表面光滑、有分葉的核。大部分的單核細胞會在20至40小時後離開血液，進入組織和器官之中，依照收到的訊號分化為巨噬細胞或樹突狀細胞。一升人類血液中約有5億個單核細胞。巨噬細胞.成熟的巨噬細胞不會作遠距移動，而會在特定幾個身體與外界接觸的區域巡邏。在這些區域中，依收到的訊號不同，他們可能會扮演清道夫、抗原呈遞者、或是殺手的角色。巨噬細胞分化自單核細胞、粒細胞幹細胞、或來現存巨噬細胞的分裂。巨噬細胞具有分裂能力，能透過分裂產生更多巨噬細胞。人類巨噬細胞的直徑大約是21微米。巨噬細胞胞內沒有顆粒，但有很多的溶酶體。人體幾乎所有的組織和器官中都有巨噬細胞來引起發炎反應。巨噬細胞大都分佈在組織中，血液中幾乎找不到它們的蹤跡。組織中巨噬細胞的壽命從4天到15天不等。巨噬細胞在活化後，可擁有一些休止的單核細胞沒有的功能。輔助T細胞能夠透過多種方法徵募吞噬細胞到感染區域：它們可以分泌某些細胞因子到骨髓中刺激單核細胞和嗜中性球產生，也能分泌另一些細胞因子促使單核細胞和嗜中性球離開血液。Th1細胞分化自在二級淋巴組織中受到抗原刺激的CD4+T細胞。活化的巨噬細胞也能透過產生TNF-α、干擾素-γ、一氧化氮、活性氧化合物、陽離子蛋白、水解酶等物質來殺滅腫瘤。嗜中性球.嗜中性球長期存在於人類的血液中，是數量最多的吞噬細胞，佔血液中白血球數目的50%到60%。一升的人類血液大約含有50億個中性粒細胞。中性粒細胞的直徑約10微米，壽命約5天。它們在收到恰當訊號後，需要花約30分鐘離開血液前往感染區域。它們能迅速吞食與抗體或補體結合的入侵物質、受損的細胞、和細胞碎片。隨後，中性粒細胞不會回到血液中，它們會在轉化為膿細胞後死亡。成熟的中性粒細胞體積較單核細胞小，核多葉，不同葉之間由染色體纖絲連結。中性粒細胞通常在成熟後才會離開骨髓，不過在感染發生時，中性粒細胞的前趨細胞以及亦會自骨髓中釋出。研究者很早就發現人類中性粒細胞內的顆粒有摧毀蛋白質以及殺滅細菌的作用。中性粒細胞分泌的物質能刺激單核細胞以及巨噬細胞，增強吞噬作用以及活性氧物質的產生。由嗜中性球初級顆粒分泌出的物質能刺激吞噬細胞吞食抗體內包覆的細菌。樹突狀細胞.樹突狀細胞是特化的抗原呈遞細胞。這類細胞表面有大量的樹突狀突出，這些突出可以幫助它們吞食細菌等入侵物質。樹突狀細胞在皮膚、鼻子內側、肺、胃，以及腸等與外界接觸的組織中都有分佈。在活化後，樹突狀細胞會並移動到淋巴細胞中與T細胞和B細胞發生作用，協助啟動適應性免疫反應。成熟的樹突狀細胞能活化輔助型T細胞以及細胞毒性T細胞，活化的輔助型T細胞則能啟用巨噬細胞和B細胞。另外，樹突狀細胞也會影響後續產生的免疫反應型別：當它們移動到富含T細胞的淋巴組織時，就能活化T細胞，使它們分化為細胞毒性T細胞或輔助型T細胞。肥大細胞.肥大細胞擁有Toll樣受體，能與樹突狀細胞、B細胞、和T細胞相互作用，幫助介導適應性免疫反應。肥大細胞能生產分子，並參與抗原呈遞，但其在抗原呈遞中扮演的角色目前並未得到充分研究。肥大細胞可以吞食並殺滅革蘭氏陰性菌，並在處理其抗原後將之呈遞給T細胞。肥大細胞對細菌表面菌毛蛋白的處理特別在行，菌毛使細菌能黏附在生物體組織上。除了這些作用外，肥大細胞還可以產生細胞因子誘導炎症反應，炎症反應可吸引更多的免疫細胞到感染發生的區域，因此對身體防禦相當重要。非專職吞噬細胞.走向死亡的細胞以及侵入體內的外來生物也能由「專職」吞噬細胞以外的細胞吞食，這些細胞包括上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞，以及間質幹細胞。將它們稱為非專職吞噬細胞是為了強調其與專職吞噬細胞的不同，吞噬不是它們最主要的功能。舉例來說，成纖維細胞在疤痕的重塑過程中會吞噬膠原蛋白，同時也會嘗試消化外來顆粒。非專職吞噬細胞能吞噬的顆粒種類比專職吞噬細胞少，這是因為它們缺乏高效的吞噬受體──特別是調理素受體。調理素是指由免疫系統產生而能協助吞噬的物質，它們通常是能與入侵物質結合的抗體或補體。另外，大多數的非專職吞噬細胞都不能產生用以殺滅的活性氧物質。漿細胞.漿細胞，是免疫系統中釋放大量抗體的細胞。直徑10-20μm，細胞核較小，佔細胞的一半以下，多偏於一側，偶爾可有雙核。漿細胞的染色質粗密、 聚整合堆、常呈紫丁香色、不均勻，在近核處一邊常伸出半月狀淡染區；漿中偶見有空泡或有泡沫感。病原體的逃避和抵抗.病原體必須迴避生物體的防禦才能成功入侵。致病性微生物有一系列抵禦吞噬細胞攻擊的方法，許多致病性微生物透過這些方式存活下來，或甚至在吞噬細胞內進行複製。避免接觸.細菌利用多種方式避免與吞噬細胞接觸。有些細菌可以在吞噬細胞無法到達的地方生長的表面有纖連蛋白，而纖連蛋白是傷口癒合的過程中具有重要功能的人體蛋白。避免吞食.細菌通常會在其表面產生一層蛋白質或醣類所構成的莢膜包覆自身，以-{幹}-擾吞噬作用的進行。大腸桿菌產生的蛋白A可以阻止抗體受體和抗體結合，減弱調理素的作用。在吞噬細胞胞內生存.細菌發展出了各式各樣的方法使它們能在吞噬細胞胞記憶體活，躲在其中迴避免疫系統的攻擊。為了能安全地待在吞噬細胞內，細菌會表達一種名為「侵染素」和磷脂酶C在吞噬體的膜上打洞。殺滅吞噬細胞.細菌已經發展出一些途徑來殺死吞噬細胞。溶細胞素能造成吞噬細胞膜上產生孔洞；鏈球菌溶血素則能使中性粒細胞細胞質中的顆粒破裂，其內的有毒物質於是釋放到胞質當中；外毒素亦能殺死吞噬細胞，這種分子能使吞噬作用必須的ATP供應短缺。細菌在吞噬細胞吞食後就能釋放上述毒素，毒素會穿過吞噬體或吞噬溶酶體的膜到達目標作用部位，進而殺死吞噬細胞。干擾細胞訊號傳送.入侵者常用的生存策略還包括干擾細胞因子或其他細胞訊號傳送途徑，以阻斷吞噬細胞對入侵的回應。原生生物寄生蟲如弓形蟲的產生，並阻遏巨噬細胞進行抗原呈遞。吞噬細胞造成的自體損傷.巨噬細胞以及中性粒細胞能施放蛋白質和小分子發炎介質。因為這些物質對自體細胞也是有毒的，它們可能會對健康的細胞和組織造成嚴重損傷。如果中性粒細胞將它們的顆粒在腎臟中釋放，顆粒中的物質也會加劇損傷。這類物質的釋放會透過趨化作用促進更多的中性粒細胞到達感染區域。腎小球細胞在中性粒細胞遷移過程中，也會受到黏附分子的進一步損傷。腎小球細胞的損傷可能造成腎功能衰竭。中性粒細胞在多數型別的急性呼吸窘迫綜合症中也扮演著關鍵角色，活化的中性粒細胞會將含有毒性物質的顆粒釋放入肺部。實驗表明中性粒細胞數量的減少能減緩急性呼吸窘迫綜合症的症狀，但抑制中性粒細胞的療法在臨床上卻並不現實，因為這樣做會使患者無力抵抗伺機性感染。在肝臟中，細菌所釋放的內毒素、敗血症、創傷、酒精性肝炎、缺血、和大出血造成的低血容量性休克都會使中性粒細胞對上述情形做出反應，而造成肝損傷或功能缺失。巨噬細胞釋放的化學物質亦可能造成自身組織的損傷。腫瘤壞死因子-α是一種由巨噬細胞釋放的細胞激素，它可使小血管中的血液凝固，阻止感染的擴散。然而，如果細菌感染已經擴散到血液中，TNF-α就會透過血液流入重要的器官，這會導致血管擴張和血漿體積減少，誘發感染性休克。感染性休克發生後，TNF-α的釋放會使為重要器官供血的小血管堵塞，造成器官停止工作，並可能導致死亡。演化起源.吞噬作用在各種生物中十分常見，可能在演化早期就已經出現。吞噬細胞一開始可能是類似變形蟲的單細胞真核生物，變形蟲是一類單細胞原生生物，相較於植物，動物和它們的親緣關係更為接近。變形蟲與吞噬細胞有許多共通的功能特色，比如盤基網柄菌是一種生活在土壤和草料中的變形蟲，它們以細菌為食，主要藉由Toll樣受體吞噬細菌，並還有許多與吞噬細胞相同的功能。盤基網柄菌的群落具有社會性，飢餓時它們會聚集在一起，生成一團蛞蝓狀的，這個多細胞群體最後會形成有孢子的子實體來對抗危險環境。在子實體生成前，細胞會以蛞蝓狀假合胞的型態遷移數天，這期間接觸到的致病細菌或毒素可能會阻礙孢子產生，使物種生存受到威脅。不過，一些在假合胞中迴圈的變形蟲細胞會吞噬有害的細菌或吸收毒素，並在完成上述過程後死亡；這些細胞和假合胞中的其它變形蟲細胞在遺傳上完全相同。它們以自我犧牲的方式保護其它變形蟲細胞不受細菌侵害，這和脊椎動物免疫系統中吞噬細胞的自我犧牲行為相似，有理論因此推測變形蟲的吞噬作用可能與動物界的吞噬細胞的作用同源。然而，哺乳動物吞噬細胞和變形蟲的同源關係還未經證實。吞噬細胞存在於幾乎所有動物界成員，不論是海綿動物、節肢動物、高等或低等的脊椎動物體內都有吞噬細胞。變形蟲區別自我和非我的能力非常重要，是許多變形蟲免疫系統的根基。