胰島素抵抗

胰島素阻抗又稱胰島素抵抗;zh-cn:胰島素抗性，是指胰臟並沒有任何病理問題時，脂肪細胞、肌肉細胞和肝細胞對正常濃度的胰島素反應不足的現象，亦即這些細胞需要更高的胰島素濃度才能對胰島素產生反應。隨著情況發展，可能胰島素的分泌量儘管提升很多卻也無法滿足需求，引起肌肉細胞吸收和肝細胞儲備的葡萄糖量降低，以及脂肪細胞儲存的甘油三酸酯的水解，分別提升血漿中糖和自由脂肪酸的含量，進而導致代謝綜合徵。病理生理學.一個具有正常代謝的人，胰島素是在進食後由胰腺內的胰島β-細胞分泌的，它傳遞訊號給體內的胰島素感應組織。在一個胰島素抗性的人體內，正常水平的胰島素無法激發誘導肌肉和脂肪細胞吸收葡萄糖的訊號。為了對此進行補償，胰島素抗性個體的胰腺釋放大量的胰島素，以使足夠的細胞被激發來吸收葡萄糖。通常情況下，這會導致在餐後數小時後血糖含量的急劇下降和低血糖反應。最常見的胰島素抗性型別和一種被稱作代謝綜合徵的病狀聯絡在一起。胰島素抗性可以發展為徹底的二型糖尿病。常見的是餐後高血糖症，在這種情況下，胰腺β-細胞無法產生足夠的胰島素來保持正常血糖水平。β-細胞在高血糖的情況下無力分泌更多的胰島素是從胰島素抗性向二型糖尿病轉變的特徵。許多病症都可以使人體對胰島素變得越來越抵抗，例如感染有關。不論成因，提高的血糖含量都會導致蛋白質的糖基化。那些患有內臟肥厚，以及增高的發炎細胞因子水平相關。胰島素抗性也偶見於使用胰島素的病人中。在這種情況下，胰島素抗體的形成導致了在服用胰島素後葡萄糖含量下降低於期望的削減，這類胰島素抗性變得很少見。父系遺傳.胰島素阻抗主要表現為高胰島素血癥或血糖在傳統診斷指標高限附近，但並沒有達到糖尿病診斷標準。這種病症可以透過父系遺傳遺傳給下一代，使下一代產生一系列的代謝疾病。有研究表明父系高脂肪飲食可以導致女性後代發生胰島細胞功能障礙。啟動子甲基化和去甲基化是調控胰島素抵抗的重要步驟。它導致相關基因表達上調或下調，這些基因往往在胰島素訊號通路活著能量代謝過程中扮演重要的角色。動物實驗.當代胰島素疾病越來越多，影響人群非常廣泛。疾病的蔓延速度遠遠超過的基因變異應有的速度。所以一定有基因以外的因素影響該疾病。有實驗表明父系高脂肪飲食可以導致女性子女體重增加和脂肪含量的上升。男性子女的體重在十五週左右也有一定程度的上升。GTT測試表明男性後代的糖耐受差於女性後代。(Peter Huypens 2016)肝臟對錶觀遺傳的影響.肝臟在控制血糖穩定方面有重要作用。胰島素阻抗和肝臟不能抑制糖內生有很大聯絡。有研究表明脂肪肝是胰島素阻抗的，肝臟的脂肪含量和代謝綜合徵成正相關。PPARGC1A 基因.該基因是調控能量代謝有關的基因。 因為胰島素抵抗的病人的特徵包括慢行高血糖， 這是胰腺β細胞功能受損的結果，該基因有可能透過DNA甲基化被下調。氧化磷酸化過程受損被認為是胰腺β細胞功能受損的主要原因。研究人員發現PPARGC1A 的mRNA表達在胰島素抵抗和2型糖尿病病人身上明顯降低。在進一步甲基化測試中發現該基因的啟動子的甲基化大概增加了兩倍。測試還發現如果認為上調該基因的表達強度可以增加胰島素的釋放。在病人中也發現該基因表達量低的病人， 胰島素水平也低。所有資料表明 PPARGC1A的表達在動物模型中與胰島素分泌相關聯。PPARGC1A基因調控由葡萄糖刺激介導的胰島素分泌， 其原理可能是透過增加ATP的產量來實現胰島素分泌的增加。下降的mRNA水平和DNA的甲基化可能存在關聯在另一個實驗中也發現了該基因甲基化的改變。實驗要求實驗物件臥床不運動10天，然後檢查PPARGC1A的基因表達量。 實驗發現該基因確有顯著的下調而且有甲基化的增加。組蛋白的乙醯轉移酶和組蛋白去乙醯酶.這兩種酶在胰島相關疾病中佔有重要的角色。一個例子是SIRT家族的乙醯轉移酶。SIRT1被發現調控多種代謝因子和胰島素分泌。組蛋白的乙醯化激活了某些致病基因。有研究表明高糖培養下的單核細胞會增加HATs CREB 結合蛋白和PCAF的表達，導致COX－2 和TNF－alpha啟動子附近的組蛋白乙醯化，從而啟用這兩個基因。這個細胞實驗結果和病人實驗的結果一致。甲基化模組.有很多危險因素會讓人產生胰島方面的問題。包括肥胖，不運動，年齡。 但是並不是每一個病人都具有上述條件。但是有一點可以確定的是病人的易感性是由多位點決定的。有研究表明病人的高半胱氨酸比正常人有明顯的增加。高半胱氨酸的作用是在體內維持甲基化反應的底物在和多代謝過程中起關鍵作用。可以被甲基化稱為甲硫氨酸。如果一個人的飲食中沒有硫的話，人就會去消耗體內剩下的甲硫氨酸，最終導致患胰島疾病的風險上升。原因是甲硫氨酸可以影響SAM的水平。 SAM是提供DNA甲基化的 沒有SAM會導致正常的甲基化不能完成。還有很多基因和染色體甲基化有關。其中一個基因編碼MTHFR。 這是一個體內的還原酶。 這個酶參與的反應是把高半胱氨酸變成甲硫氨酸。甲硫氨酸是給CpG和組蛋白提供甲基的 如果該基因的表達出現紊亂，勢必影響體內甲基化水平。生物資訊學應用.簡介.到目前為止，已有研究表明可以透過生物資訊學的方法獲得與脂肪含量和肥胖相關的基因。這些基因也和BMI相關。研究指出他們運用DIGE和生物資訊學分析的辦法來尋找潛在的藥物靶點，用這種方法他們已經找到了近20種相關蛋白。這些蛋白所涉及的領域有三羧酸迴圈，糖酵解，脂肪分解以及電子傳送等方面。蛋白氧化在治療後有顯著降低。但是脂肪酸的氧化卻沒有變化。這是一個很有趣的現象，生物資訊學用真通路分析法高亮PGC－1alpha作為一個潛在的靶點，這些結果都顯示了生物資訊學在發現治療肥胖新靶點有多麼重要的作用。生物資訊學近年已經揭示了很多複雜的生物學功能和結構以及原理。對於直接相關基因的分析已經變成重要的診斷和篩查的手段，這些方法的原理是在同一時間同時研究多個基因，這樣能更全面的瞭解疾病的機理找到適合的治療靶點。這裡介紹的方法是用於找到和代謝相關的生物學印記。方法學.第一步.根據索找到和肥胖，胰島素阻抗相關的基因。然後拿到他們的FASTA格式第二步.用多重序列比較做出一個phylogram樹。詳見：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3614673/figure/F1/結論.任何的關於疾病模式的嚴格評估都需要援和不斷改進的資料庫。但是我們有非常多的理論上或者說實際上的限制，這讓生物資訊學的應用受到了極大的考驗。根據這篇報道，他們發現了resistin和肥胖和胰島素抵抗非常相關。但是功能並沒有完全的闡述。在以後的研究裡，如果能多一點這樣的工作能更好的為開發新技術而服務。研究.空腹胰島素水平.空腹血清胰島素水平高於 25 mIU/L 或 174 pmol/L 被認為是胰島素抗性的證據。葡萄糖耐力測試.在可能被用於診斷糖尿病的葡萄糖耐受測試中，病人空腹口服一劑75克的葡萄糖。在接下來的2小時中測試血漿葡萄糖水平。葡萄糖耐受測試可能在單純胰島素抗性中顯示正常或中度不正常。經常，在早期測量中有葡萄糖水平的提高，反應出餐後胰島素產生高峰的缺失。延長測試可能揭示一個低血糖“凹陷”，這是由於錯過了生理的餐後胰島素響應後過度的胰島素分泌引起的。糖化血色素及空腹血糖.由於糖化血色素可以反應一個人在過去三個月內的平均血糖，而許多早期糖尿病患者及胰島素抵抗患者的空腹血糖是正常的；因此同時檢測糖化血色素及空腹血糖，是比僅檢驗空腹血糖更靈敏。糖尿病的確診標準是糖化血色素 ≧6.5%，而過去將糖化血色素正常值訂為 4%~5.9%，但最新的研究認為，糖尿病前期的確診標準應該降為 5.7%。胰島素抗性指數.常用的是 HOMA-IR index，計算方式是：[空腹血清血糖 * 空腹血清胰島素 / 22.5]，胰島素單位均採 μU/mL；數值低代表對胰島素敏感性好；數值高代表對胰島素抵抗性較強，較不理想。胰島素抗性成因.大多數胰島素抗性的成因依然未知。然而，胰島素抗性有可能是高碳水化合物的飲食方式造成的#重定向沒有規律的低血糖，由於機體的調節功能，也可能導致胰島素抵抗。治療.針對胰島素抗性的初步處理是運動、減肥、戒菸及避免二手菸。對有些個體，低GI指數或低碳水化合物的飲食或許也有幫助。齋戒和噻唑烷二酮都會改善胰島素抗性;他們可被用來治療二型糖尿病，但目前不被用來治療胰島素抗性。相對而言，生長素替代療法可能會增強對胰島素的抗性。糖尿病預防計劃表明運動和節食在降低進行性二型糖尿病風險上比甲福明二甲雙胍有效兩倍；同樣的研究顯示，結合運動和節食，甲福明二甲雙胍產生最顯著的作用。一些型別的單不飽和脂肪酸和飽和脂肪會促進胰島素抗性，而一些多不飽和脂肪酸可以增加胰島素敏感性，特別是針對二型糖尿病，但其他研究並不顯示這種效應。