朊毒體

-{zh-cn:毒體;zh-tw:普利昂}-和阿茲海默症、帕金森氏症同屬於神經退化性疾病，擁有類似的致病機制。朊毒體在過去有時也被稱為朊病毒。但現在已知它不是病毒，而是僅由蛋白質構成的致病因子。它雖然不含核酸，但可自我複製且具有感染性。朊毒體最早發現於哺乳動物的傳染性海綿狀腦病，包括羊搔癢症、瘋牛病、慢性消耗病，以及人類的克雅二氏病、致死性家族失眠症，和於食人部落發現的庫魯病。所有傳染性海綿狀腦病目前均無法醫治。變異型克-雅二氏病為由牛傳染人的跨物種疾病，透過食用已感染狂牛症的牛隻的肉或其內臟製品感染。該病原體由飲食攝入後會穿越血腦屏障，緩慢破壞腦組織結構，最終導致患者死亡。朊毒體由錯誤折疊的朊毒體蛋白為蛋白質的別稱。中國全國科技名詞委2006年出版的《遺傳學名詞》第二版則將--的譯名定為“普里昂”或“朊粒”，2009年《生物化學與分子生物學名詞》第二版則又定名為“朊病毒”。因“朊病毒”之名易產生該病原為病毒之誤解，又有學者提出“朊毒”、“朊毒體”等譯名。朊毒體蛋白.發現背景.在發現朊毒體蛋白之前，所有已知傳染病的病原體都是微生物，意即有可複製的遺傳物質，例如細菌、病毒、真菌、原生動物等。早期針對羊搔癢症的研究顯示它可能是由一種「濾過性病毒」造成。於1960年和1967年，Tikvah Alper與John S. Griffith分別提出了羊搔癢症的感染因子可能僅僅由蛋白質所組成，Griffith進一步提出十分重要的假設，認為這種病原體是由蛋白質本身的錯誤折疊所造成，但當時並未受到重視。於1982年，美國加州大學舊金山分校的史坦利·布魯希納進一步從感染羊搔癢症的羊腦樣品純化感染因子。在將細菌、病毒和核酸等成分去除之後，他發現剩下的蛋白質仍具有感染性。在排除了病毒與類病毒的理論。目前科學界已經普遍接受朊毒體蛋白的結構轉變的致病機制都擁有類似朊毒體的性質，因此朊毒體已經成為這個領域中很重要的概念。由於發現朊毒體以及對於這種新傳染模式的研究，布魯希納獲得了1997年的諾貝爾生理學或醫學獎。結構.正常結構的朊毒體蛋白固定在神經細胞膜的外表面。蛋白質的N端 (序列23-134) 沒有特定構型，在轉譯後修飾後將頭尾兩個訊號肽 (序列 1-22 及 231-254) 切除，擁有八個重複的胺基酸片段 (序列: PHGGGWGQ) 可結合Cu2+。而C端 (序列135-230) 主要以三個α螺旋構成，Cys179和214之間有雙硫鍵連結第二個和第三個α螺旋。在Asn181和197的位置會因為醣化而形成無醣、一個多醣、兩個多醣等三種衍生型。最近的研究顯示多醣的種類對朊毒體的複製速率和其感染性有重要影響。功能.正常的朊毒體蛋白由PRNP基因所表現。它在中央神經系統的細胞膜外表面有大量表現，在免疫系統、骨髓、血液和周圍神經系統中也有發現。然而這個蛋白質的功能尚不清楚。小鼠研究初步顯示缺乏"PRNP"基因對整體表徵沒有影響。許多研究推測朊毒體蛋白在細胞中扮演不同的角色，包括維持神經軸突上的髓磷脂，或是與T細胞、巨噬細胞、樹突細胞分化，或是刺激幹細胞的功能分化。致病機制.對朊毒體蛋白如何致病的研究尚有許多未知領域。根據目前被普遍接受的蛋白質唯一假設 (Protein-only hypothesis)，身為致病因子的朊毒體由大量β摺疊構成的不正常構型PrPSc取代α螺旋 ，而且這些錯誤結構的PrPSc蛋白質會導致正常以α螺旋為主結構的PrPC蛋白質也轉變結構成為PrPSc，如此不斷複製；而錯誤結構的PrPSc不再是一般易溶於水的蛋白質單體，而是由於其疏水的性質而產生現象。最終形成可見的類澱粉蛋白斑塊堆積在腦部神經細胞外。這種聚集的蛋白質很難被細胞內的清除系統如蛋白酶體或溶酶體所清除，而且被認為有神經毒性，因此造成腦神經細胞死亡和組織空洞化的現象。在其它的神經退化性疾病中，蛋白質不正常摺疊和聚集現象也被普遍發現是致病原因，例如阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症；除此之外，在非神經疾病的第二型糖尿病中也有被發現。蛋白質聚集的過程可以用成核-聚合反應來解釋:朊毒體疾病.朊毒體蛋白導致的疾病統稱為傳染性海綿狀腦病，且在許多哺乳動物均有發現，目前無法治癒。哺乳動物的朊毒體疾病主要有羊搔癢症、牛腦海綿狀病變 (或稱狂牛症) 、鹿纇的慢性消耗病等。人類的朊毒體疾病包括克-雅二氏病，致死性家族失眠症，和於食人部落發現的庫魯病。朊毒體疾病和其它相關的神經退行性疾病不同處在於具有感染性，且有跨物種感染的現象。歷史.朊毒體疾病在18世紀已經有記述，最早觀察到的羊搔癢症在1759年由一篇德意志地區的載，"受感染的動物會跪下、用牠們的背去摩擦樁木，精神不佳且不進食，最後死亡"。記錄到牧羊人必須隔離這些受影響的羊隻，否則會造成其它羊群的嚴重傳染。19世紀後，歐洲的獸醫開始研究羊搔癢症，Besnoit在1899年發現它在病理學上的主要病徵是腦神經組織的空洞化具有跨物種傳染的能力。在小鼠研究的成功也讓科學家從此可以不用綿羊或山羊，而是使用更容易操作的小鼠進行朊毒體的研究。人類的朊毒體疾病最早由一位美國獸醫Hadlow在1959年發現。他在巴布亞紐幾內亞的一個食人部落發現他們參與過食人儀式後的人會產生類似羊搔癢症的不正常抽搐現象，並命名為庫魯病。在1968年Klatzo根據對庫魯病人的腦部研究，認為早在1920年代發現的人類克雅氏病也有類似庫魯病的性質。隨後進一步的研究發現了更多種類的庫賈氏症，如致死性家族失眠症和家族性克-雅二氏病。最終他們都被歸類於傳染性海綿狀腦病之下。1980年代末期英國爆發了嚴重的狂牛症疫情，當時許多牛隻因為吃入含有受感染的牛骨粉飼料導致大量群聚感染。之後許多人再攝入感染的牛肉類製品也因此染病，這種新型的人類庫賈氏症被稱為變異型克-雅二氏病，同時也是第一次發現朊毒體疾病能夠跨物種傳染。至2011年沒有出現新病例為止，全世界有228例變異型克-雅二氏病患者，其中有176例為英國居民。症狀.人類克-雅二氏病的症狀包括逐漸喪失腦部功能與行動能力、不正常的抽搐、痴呆、口齒不清、共濟失調、行為或人格改變。神經病理學上主要的特徵是在發病過程中的腦神經細胞會逐漸死亡，因此在組織中形成微小的“空洞”看起來猶如海綿一般。由免疫組織染色法可以發現由朊毒體蛋白聚集而成的類澱粉蛋白堆積在腦部神經細胞外，並形成可觀察到的斑塊。其他改變還包括星形膠質細胞與小神經膠質細胞被激發而造成神經發炎反應。潛伏期.變異型克-雅二氏病的平均潛伏期在中是16.7年，而由食人部落所發現的庫魯病平均潛伏期是10.3-13.2年，但有極少數會超過40年。值得注意的是，由於對於變異型克-雅二氏病的研究較多。多數人在發病後一年內會死亡，但是許多病人的死因是發病導致的其它呼吸道或全身感染。朊毒體蛋白的其他研究成果.酵母朊毒體.1965年，布萊恩·科克斯，Hsp 104可以減少[PSI+]的影響。她隨後的研究顯示[PSI+]在酵母菌中不具有毒性，而且藉由改變特定的胺基酸序列能夠幫助Sup35p蛋白在正常的[PSI-]結構，和有類似朊毒體性質 (意指可自我複製) 的[PSI+] 結構之間轉變。她進一步認為某些具有類似朊毒體性質的蛋白質可能在某些情況下是有利的，因而使得這種性質在演化中得以保留。其它類似朊毒體的蛋白質.除了朊毒體疾病以外，其它的神經退化性疾病的致病因子: 阿茲海默症的Aβ胜肽、帕金森氏症的 α-synuclein、肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)的superoxide dismutase 1、亨丁頓舞蹈症的huntingtin蛋白片段、家族性澱粉樣物多發性神經病變 (FAP) 的transthyretin ，和非神經疾病的第二型糖尿病的胰島素，都有類似朊毒體的自我複製機制，由蛋白質錯誤折疊和聚集反應造成組織細胞死亡。但不是所有類似朊毒體性質的蛋白質都是危險的。事實上，它們存在於很多植物和動物中。正因為如此，科學家認為這些變形的蛋白質一定為它們的宿主帶來了一些好處。這個假設在對一種特定的蘚類植物進行研究的時候被證實。正常情況下，當一個地方的蘚與另一個地方的蘚長得足夠它們的外層細胞相接觸時，病毒會從一個受感染的蘚的部分傳播到另一個沒有受感染的蘚的部分。但是，普利昂蛋白似乎會繞到被感染的蘚的邊緣部分。這可以引起蘚邊緣部分的細胞死亡，從而形成一個屏障，阻止病毒穿過，從而避免受到感染。此外，蛋白質聚集反應也存在於一些正常折疊的蛋白質中，而且是它們正常功能的一部份。常見的例子包括細胞骨架和絲蛋白。材料研究.透過對朊毒體蛋白的研究，科學家發現了一些具有β摺疊結構的多肽具有自聚集的性質，可以自聚集形成纖維，為奈米材料提供了新的研究思路。多肽的β片層之間可以形成氫鍵，將一個一個多肽單體按照特定的結構連線在一起，形成纖維。世界上許多實驗室正在人工合成一些可以自聚集形成纖維的多肽，希望能夠控制纖維的生長，找到新的功能材料。