砷生物化學

砷生物化學是指利用砷及其化合物一樣有利有弊。有些含有有毒砷化物， 可能經由生化過程影響數百萬人，砷生物化學因此受到關注。砷化物自然界存在的砷化合物.有經過評審的實，低於生物在環境中正常接觸量的痕量砷可能是有益的營養素。自然界中的有機砷化合物有砷甜菜鹼和砷膽鹼，存在於許多海洋生物中。一些含砷的核苷中含有砷甜菜鹼，蘑菇中的含量更高。砷的人均攝入量為每天10到50微克，食用魚類或海藻之後可增至每天1000微克，但由於砷甜菜鹼幾乎無毒，吃魚並沒有危險。曾廣泛用於牆紙的含砷綠色顏料證實高西歐氣就是三甲基胂。這是一種惡臭的有機砷化合物，通常由無機砷底物經微生物作用產生。五價砷因為容易還原成三價，所以在地球形成初期可能被生物用作電子受體。 在溶解有大量無機砷的湖泊裡生長著耐砷生物群。雖然磷酸根和砷酸根結構相似，但卻沒有證據表明在DNA或RNA中砷能取代磷。人類產生的砷化合物.人類產生的砷化合物和自然界中的一樣，主要是砷的氧化物和含氧酸根，括礦區廢水和畜禽養殖場。 例如許多礦石含有砷，煅燒時砷化物轉變為高溫下易揮發的三氧化二砷，然後排入大氣。畜禽養殖場在飼料中大量使用抗生素洛克沙砷。 一些木材要用防腐劑砷酸銅進行處理。這些砷源影響下游生物的方式還不清楚，但可能為數眾多，其中甲基化是最常被引述的途徑。含砷藥物.儘管人們很早就知道砷的毒性，或者說正因為如此，正規的藥學和庸醫對含砷藥劑的使用已有歷史，而且延續至21世紀。 從19世紀至20世紀，市場上可以買到。由德國化學家保羅·埃爾利希發現的有機砷化合物灑爾佛散是第一種合成的抗梅毒藥劑，也可用於化療。不過這種療法有很多問題，會產生長期併發症，所以1943年前後終於被青黴素取代。體外研究表明三氧化二砷。甲基胂酸用作牲畜的飼料新增劑。 因為會向環境中排放可溶性砷，這些用途有不少爭議，生產方已主動要求美國FDA撤銷這些藥物的許可證。砷的甲基化.無機砷及其化合物進入食物鏈後透過一系列甲基化過程逐步代謝。該甲基化過程透過交替的還原反應和氧化甲基化反應進行，即把五價砷還原為三價砷然後加上甲基。雖然總體上這是一個解毒過程，但必須注意過程中多個甲基化步驟產生的中間產物可能增加砷的毒性。 這是因為甲基胂能強效抑制谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、 丙酮酸脫氫酶 和硫氧還蛋白還原酶。哺乳動物中砷的甲基化在肝臟發生，由砷代謝途徑能明顯降低砷的甲基化水平，這表明SAM發揮了作用。進入人體的砷有兩種形式：三價砷和五價砷。 三價砷透過水通道蛋白 7和9進入細胞，而五價砷則藉助磷酸鹽轉運蛋白進入細胞。 嘌呤核苷磷酸化酶可將五價砷還原為三價砷， 這一步屬生物活化反應，因為三價砷雖然毒性更強，但更容易甲基化。無機砷化合物有兩種甲基化途徑。 第一種方式利用砷甲基轉移酶Cyt19使三價砷甲基化，成為五價砷化合物甲基胂酸將三價砷轉化為As(GS)3複合物，然後砷甲基轉移酶Cyt19給它加上一個甲基，變為單甲基胂(III)GS複合物，這和前面的甲基亞胂酸形成平衡。砷甲基轉移酶Cyt19可再將單甲基胂(III)GS複合物甲基化為二甲基胂GS複合物，後者與二甲基亞胂酸達到平衡。不管有一個還是兩個甲基的砷化合物都容易從尿液中排出。但研究表明單甲基胂化合物更活潑，對人肝臟細胞、皮膚裡的角質形成細胞和支氣管上皮細胞毒性更強。哺乳動物中甲基化由砷甲基轉移酶。動物和人體試驗研究表明無機砷及其甲基化代謝物都能透過胎盤進入胎兒，但有證據顯示在懷孕期間甲基化作用有所增強，這能很好地保護胎兒。排洩.人體主要經尿液排洩大多數砷化合物。無機砷的生物半衰期約為4天，但砷酸鹽的半衰期比亞砷酸鹽稍短。人體接觸無機砷後，尿液中的主要代謝物是單甲基砷酸和二甲基砷酸，還有部分未被代謝的無機砷。砷在排洩前主要由進行生物轉化。正常情況下Nrf2與吸收並排出細胞，進入膽汁排洩。 需要指出，As(SG)3也能分解為無機砷。砷的毒性.全世界都有砷致死的情況發生。砷還會導致心臟、呼吸道、胃腸道、肝臟、神經和腎臟疾病。砷影響細胞壽命的機理是透過和輔酶硫辛酸結合，抑制關鍵代謝酶丙酮酸脫氫酶複合物。PDH複合物是催化NAD+將丙酮酸氧化為乙醯輔酶A的酶。該酶受抑制後，細胞的能量系統便遭擾亂，這會引發細胞凋亡。從生物化學角度看，砷阻礙硫胺素的利用，導致臨床上類似硫胺素缺乏的症狀。砷中毒還會使乳酸水平上升，引起。砷的基因毒性體現在抑制DNA修復並導致DNA甲基化。砷的致癌效應源於其帶來的氧化應激。砷的高毒性自然使人們發展出多種利用砷化合物的化學武器，特別是在一戰中。面對這些威脅，人們研究了砷的解毒劑，增進了對砷化合物和生物相互作用的瞭解。解毒劑二巰基丙醇便是研究成果之一。很多這樣的解毒劑都利用了三價砷對巰基配體的親和性，這使劇毒的有機砷化合物轉化為低毒衍生物，因為一般認為砷透過和蛋白質中關鍵的半胱氨酸殘基結合來抑制其活性。五價砷的毒性.由於結構和性質相似，砷酸根在許多代謝途徑中都能取代磷酸基團。但與磷酸在糖酵解中起重要作用不同，砷酸會使ATP合成解偶聯。 體外實驗表明，砷能與葡萄糖反應生成葡萄糖-6-砷酸，因此在糖酵解過程中可能抑制己糖激酶。另有實驗證實在有琥珀酸供能時能由ADP和砷酸合成ADP-砷酸，但後者迅速水解。 與ATP水解需要酶催化不同，ADP-砷酸的水解不是酶促反應。當有足夠的己糖激酶時，相當數量的ADP-砷酸形成後與葡萄糖反應生成葡萄糖-6-砷酸酯和ADP。這個反應生成的葡萄糖-6-砷酸酯也會發生水解。這些都是砷酸鹽使氧化磷酸化解偶聯的機制。三價砷的毒性.含有巰基的輔酶硫辛酸中的巰基與甲基亞砷酸結合時就會被抑制。PDH催化丙酮酸生成乙醯輔酶A的反應，所以抑制PDH最終會限制電子傳遞鏈中ATP的生成和糖異生中間產物的生成。氧化應激.砷能透過形成活性氧造成氧化應激。活性氧由NADPH氧化酶產生，這種酶把電子從NADPH轉移到氧氣上，形成超氧化物。這是一種活潑的自由基，能反應生成過氧化氫和活性氧。有砷存在時，負責電子轉移的p22phax亞基活性增強，所以NADPH氧化酶能產生更多活性氧。活性氧能使內質網產生應激，增加未摺疊蛋白的反應訊號量，導致發炎、細胞增殖，最後使細胞死亡。另外，活性氧還能透過使細胞骨架重排，影響收縮蛋白的方式導致細胞死亡。一旦活性氧破壞線粒體，活性氮就產生了，這是砷中毒破壞DNA的原因。已知線粒體的破壞會導致超氧化物與一氧化氮反應，釋放出活性氮。一氧化氮原是細胞調節系統能由精氨酸合成一氧化氮，但單甲基化砷會抑制該酶，阻止一氧化氮合成。DNA損傷.有報告指出砷會引起諸如非整倍體、小核形成、染色體異常、刪除突變、姐妹分體交換以及DNA與蛋白質交聯。有研究證明雖然砷不直接作用於DNA，是一種弱突變原，但它會增強其他致癌物質導致突變的能力。比如，人類和其他哺乳動物細胞在接觸紫外線後再接觸砷，二者的協同致突變性就會增加。一系列實驗觀察顯示砷的基因毒性主要和其在生物轉化中產生的活性氧有關。生成的活性氧會產生，DNA鏈斷裂、交聯以及染色體異常。DNA鹼基的改變，特別是使G:C對突變為T:A對的，會造成氧化損傷。無機砷即使在低濃度時也會導致DNA鏈斷裂。抑制DNA修復.抑制DNA修復據信是無機砷產生基因毒性的主要機理之一。與砷接觸後產生的活性氧造成的DNA鹼基損傷需由核苷酸切除修復兩種過程修復。具體來說，NER機制是修復DNA雙螺旋中大塊變形的主要途徑，而BER機制則主要修復活性氧導致的單鏈斷裂，不過無機砷也可抑制BER機制。免疫紊亂.砷會嚴重傷害先天和後天免疫系統。在內質網應激中，當未摺疊和錯誤摺疊的蛋白質過量時，產生的分子伴侶會修復未摺疊蛋白。 如果出錯的蛋白質數量上升，下一步機制會啟用，並使細胞凋亡。 有證據顯示砷能增強這些蛋白質感測器的活性。幼童接觸砷後其輔助T細胞CD4受體與細胞毒性T細胞CD8受體的比例會失調，這會引起免疫抑制。 另外砷也能增加巨噬細胞分泌的炎症分子數量。粒細胞和單核細胞數過多會導致慢性炎症，並有可能致癌。砷中毒的治療.有三種能與砷結合的螯合劑分子：二巰基丙醇。因為這些試劑是有機螯合劑，無機砷與它們螯合後，會轉化成有機砷。砷與螯合劑的作用部位是巰基中的硫原子，這是因為巰基是親核體而砷原子是親電體。砷與螯合劑分子結合後就能排洩出來，這樣原本遊離態的無機砷原子就能從體內排出。DMSA和DMPS比BAL的治療指數更高，也可使用其他螯合劑，但比上述三者的副作用更多。這些藥物對急性砷中毒出現時間較晚，且難以預測。這些效應出現後再進行防治通常為時已晚，因此急性中毒效應出現後應立刻採取措施。