네오이뮨텍 분기보고서 (2021.03)
II. 사업의 내용

[주요 용어 정의]

용어	정의

ADCC
(antibody-dependent cellular cytotoxicity)	면역반응에 따른 세포장애작용의 일종으로 항체가 결합한 표적세포에 Fc리셉터를 통해서 결합하고, 표적세포를 특이적으로 파괴하는 현상입니다.

ALL (acute lymphocytic leukemia)	급성림프구성백혈병으로, 혈액 및 골수내 림프구 계통 세포에서 발생하는 혈액암을 말합니다.

B 세포	림프구 중 항체를 생산하는 세포로 면역 반응에서 외부로부터 침입하는 항원에 대항하여 항체를 만들어 냅니다.

capillary leakage syndrome	전신모세혈관유출증후군은 다발성 장기부전 증상이 나타나는 드문 질환으로, 가역적이고 순간적인 전신 혈관장벽의 장애로 나타나는 저혈압, 혈액 농축, 저알부민혈증으로 정의됩니다.

CAR (Chimeric Antigen Receptor)	키메라항원수용체로서 종양특이적인 항원과 결합하는 수용체로 면역 활성을 높임니다.

CAR-T 세포치료제	키메라항원수용체를 보유한 T세포치료제입니다.

CDC (complement dependent cytotoxicity)	보체계 의존하는 세포 독성(CDC)는 C1q에 결합하여 막 공격 복합체(membrane attack complex; MAC)의 어셈블리(assembly)를 활성화시키는 작용을 통해 표적 세포를 살해합니다.

CHO 세포 (Chinese Hamster Ovary)	치료 목적용 유전자 재조합 단백질을 생산하는 포유류 세포입니다.

CMO (Contract Manufacturing Organization)	의약품 및 기타원료물질 등의 제조를 대행하는 전문기업입니다.

CRO (contract research organization 혹은 clinical research organization)	임상시험과 관련된 의뢰자의 임무나 역할의 일부 또는 전부를 대행하기 위하여 의뢰한 자로부터 계약에 의해 위임 받은 개인이나 기관, 임상시험수탁전문기관을 말합니다.

effector T 세포
(효과 T 세포)	인간이 바이러스에 감염되거나 암에 걸리면 항원 특이적 미접촉 T세포(naive T cell)가 세포분열 및 분화를 시작하여 대량의 이펙터 T세포(effector T cell)가 생성됩니다.

ELISA분석법 (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, 효소결합면역흡착 검사)	ELISA 실험은 항체 (또는 항원)에 효소를 표지하고 효소활성을 지표 로 하여 항원항체반응의 강도를 확인하고 이를 통해 항원 (또는 항체)을 정량적으로 측정하는 방법입니다.

GLP (good laboratory practice)	GLP는 의약품, 화학품 등의 안전성 평가를 위하여 실시하는 각종 독성시험의 신뢰성을 보증하기 위하여 연구인력, 시험시설, 장비, 시험방법 등 시험의 전 과정에 관련되는 모든 사항을 조직적, 체계 적으로 관리하는 규정입니다.

glycosylation	세포(진핵생물)의 RNA에서 단백질로의 번역 이후 일어나는 과정으로써 골지체에서 일어나는 반응으로, N-당화와 O-당화로 나뉘는데 이는 붙는 작용기에 따라 다릅니다. 세포에서 생성된 단백질에 락토스나 푸코스 등의 당이 붙는 과정을 통틀어 '당화'라고 하는데, 당화 과정으로 당사슬이 단백질에 연결되면 단백질이 '폴딩'과정을 거쳐 입체적인 구조물을 형성합니다.

GMP(Good manufacturing practices)	식품·의약품의안정성과 유효성을 품질 면에서 보증하는 기본조건으로서의 우수식품·의약품의제조·관리의 기준입니다.

homodimer	동일한 두 개의 서브유닛(subunit)이 결합하여 만들어진 형태를 의미합니다.

IgD	면역글로불린 D 혹은 IgD는 항체 개별형 중 하나이다. 성숙 B 세포에서 또 다른 항체인 IgM과 함께 공동발현 됨. IgD는 혈액에 존재하는 면역글로불린 중 0.25%를 차지하며, 분자량은 약 185 kDa이고 반감기는 2.8일 입니다.

IgG4	IgG의 subtype중 하나로서 면역글로불린 G(IgG)는 항체 개별형 중 하나임. 동일한 중쇄 두 개와 경쇄 두 개로 된 단량체이고, 일반적인 항체의 형태인 Y형으로 배열되어 있음. 각 IgG에는 항원결합자리가 두 개 있습니다.

IND (Investigational New Drug)	임상시험신청을 의미합니다.

IL-7(interleukin 7)	T세포의 항상성을 유지, 분화 및 생존에 영향을 미치는 성장인자 입니다.

memory T 세포
(기억 T 세포)	기억 T세포는 항원을 인지한 T세포가 분화 및 선별 과정을 거친 뒤 장기간 생존하고 있다가 나중에 항원이 재차 침입하였을 때 빠르게 활성화되어 효과 T세포의 기능을 할 수 있는 잠재적 능력을 가진 세포를 말합니다.

MPEC (memory precursor effector cell)	메모리 T 세포로 분화하게 되는 효과 T 세포 입니다.

MTA
(Material Transfer Agreement)	물질인도협약, 유형의 연구자원을 소유한자와 자원을 연구 또는 평가 목적으로 사용하고자 하는 자 간에 체결되는 법적 구속력을 갖는 계약 입니다.

MTD
(maximum tolerated dose)	최대 내성용량을 의미합니다.

Naive T Cell	미접촉 T세포는 분화와 성숙을 거쳤지만 아직 말초에서 항원을 만나지 못한 T세포 입니다.

ORR
(objective response rate)	객관적 반응률(ORR)은 사전에 정의된 최소한의 기간 동안，사전에 정해놓은 양 이상의 종양 감소를 보인 환자의 비율을 말합니다.

RCA-free
(Replication competent adenovirus-free)	복제가능 아데노바이러스가 없어 안전한 아데노바이러스 벡터입니다.

SCID 마우스
(Severe combined immunodeficiency)	중증복합형면역부전마우스로 선천성이상으로 면역기능이 불완전한 마우스 입니다.

SLEC
(short-lived effector cells)	메모리 T 세포가 되지 못하는 효과 T 세포 입니다.

T 림프구 (T 세포)	세포성 면역을 담당하는 림프구의 일종, 흉선에서 유래하는 림프구로 면역에서의 기억능력을 가져 암이나 바이러스에 감염된 세포를 제거합니다.

T 세포 기능소실 (exhaustion)	면역 T 세포가 과다하게 활성화되어 그 기능이 저하되는 현상 입니다.

TEMRA	T 세포 활성화 이후, CD45RA를 재발현하는 CD8 T세포 입니다.

UCART
(Universal Chimeric Antigen Receptors)	동종 유래 T 세포를 활용한 CAR-T 세포 치료제 입니다.

Universal-NK
(CAR-NK)	Universal Chimeric Antigen Receptors; 동종 유래 NK 세포를 활용한 CAR-NK 세포 치료제 입니다.

검체	검사에 필요한 재료를 말하며 검사재료라고도 함. 임상적으로는 혈액, 수액, 흉수, 복수, 관절액, 농(膿), 분비액, 담, 인두점액, 요(尿), 담즙, 대변등이 검체로서 사용됩니다.

계대배양	세포증식 방법의 하나로, 5∼7일마다 주기적으로 새로운 배지에 이식시킵니다. 이렇게 해서 균주를 보존하고 세포의 대를 이어가는 식으로 배양 하는 것을 의미합니다.

고형종양(암)	혈액암을 제외한 고형의 종양을 통틀어서 일컫는 말 입니다.

공동자극분자 (co-stimulatory molecule)	면역세포들을 활성화하거나 억제하는 중요한 역할을 담당하는 분자 입니다.

관해	어떤 심각한 질환이 경과하는 중에 자각, 타각증상과 검사성적이 일시적으로 호전되거나 대부분 소실되는 상태, 완치와 다른 점은 재발 가능성이 있다는 점 입니다.

급성골수백혈병	조혈모세포의 유전자변이로 미성숙한 골수모구가 단세포군으로 증식하는 종양으로 발병속도가 굉장히 빨라서 검진으로 쉽게 진단 받기 어렵습니다.

단구 세포	혈액 내에 존재하는 식세포의 일종으로 대식세포나 수지상 세포로 분화할 수 있습니다.

당단백질	단백질이 주성분이며 당과 단백질이 결합. 당 부분은 2~6 종류의 단당이고, 단백질과 공유결합 한 복합단백질입니다.

대식세포	선천 면역을 담당하는 주요한 세포로 온 몸에 정착성으로 있는 것이 대부분이나 일부는 혈액 내에서 단핵구의 형태로 존재합니다. 이 단핵구는 수지상 세포나 대식세포로 분화할 수 있습니다.

도움 T 세포
(CD4 T cell)	도움 T세포(Helper T cell, 또는 Th cell)는 효과 T세포 중 다른 백혈구들의 분화 및 활성화를 조절함으로써 체액성 면역 및 세포성 면역을 촉진하는 세포를 말합니다. 세포 표면에 CD4 단백질을 가지고 있다는 특징 때문에 CD4 T세포라고도 합니다. 보조 T세포는 세부 기능에 따라 다시 Th1, Th2, Th17, Treg 등으로 분류됩니다.

리간드	특정수용체에 특이적으로 결합하는 비교적 저분자의 화합물 입니다.

림프구	단핵백혈구로 체액성 면역과 세포성면역을 담당함. T 림프구와 B 림프구가 여기에 해당합니다.

림프구감소증	혈액 내 림프구(백혈구의 한 유형) 수가 비정상적으로 적은 경우를 의미합니다

머클세포암	희귀성 피부암 입니다.

면역관문억제제	면역 T 세포가 과다하게 활성화되어 그 기능이 저하되는 것을 억제하는 치료제 입니다.

면역관용	지속적인 면역억제 상태가 아니면서 특정항원에 대하여 면역계가 조직파괴 반응을 보이지 않는 상태입니다.

면역글로블린	면역글로불린 G(IgG)는 항체 개별형 중 하나로, 동일한 중쇄 두 개와 경쇄 두 개로 된 단량체이고, 일반적인 항체의 형태인 Y형으로 배열되어 있습니다. 각 IgG에는 항원결합자리가 두 개 있습니다.

바이오리액터	효소나 미생물, 동식물세포 등을 생산하는 수단입니다.

부분관해 (PR: Partial Remission)	항암제 사용으로 인해 종양의 부피가 어느 정도 감소되는 경우 입니다.

삼중 음성 유방암 (TNBC)	유방암 중에서 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 인간 상피성장인자 수용체(HER-2) 등 3가지 수용체가 모두 발현되지 않는 유방암으로, 유방 항호르몬 치료나 표적 치료제를 사용할 수 없고 다른 타입에 비해 재발이 쉽고 예후가 나쁜 것으로 알려져 있습니다.

세포독성 T 세포 (CD8 T cell)	세포독성 T세포는 그랜자임(granzyme)이나 퍼포린(perforin)과 같은 세포독성물질을 분비하여 바이러스에 감염된 세포나 종양 세포 등을 죽이는 세포로서 세포 표면에 CD8 단백질을 가지고 있기 때문에 CD8 T세포라고도 합니다.

수지상세포 (DC)	바이러스등 병원균 감염시 면역반응을 매개하는 항원 전달세포 입니다.

시스테인	많은 단백질들에 소량으로나마 자연적으로 존재하는 황 함유 아미노산입니다. 시스테인은 20개의 기본 아미노산 중에서 유일하게 티올기(-SH)를 포함하고 있습니다. 티올기는 시스테인이 산화되어 시스틴을 형성 할 때 산화 환원 반응을 겪습니다.

사이토카인	면역 세포가 분비하는 단백질을 통틀어 일컫는 말을 의미합니다. 사이토카인은 세포로부터 분비된 후 다른 세포나 분비한 세포 자신에게 영향을 줄 수 있습니다.

아미노산	생화학에선 흔히 α-아미노산을 간단히 아미노산이라 부릅니다. α-아미노산은 아미노기와 카복시기가 하나의 탄소(α-탄소라 부른다.)에 붙어있습니다.

안정병변 (SD: stable disease)	항암치료를 해도 종양크기에 별 변화가 없는 상태로 항암제에서 안정병변이라고 하면 아무 것도 듣지 않는 정체된 상태를 의미합니다.

완제의약품	모든 제조공정이 완료되어 최종적으로 인체에 투여할 수 있도록 일정한 제형으로 제조된 의약품을 말합니다.

이황화 결합(disulfide bond)	다이설파이드 결합은 두 개의 SH기가 산화(oxidation)되어 생성하는 -S-S- 형태의 황 원소 사이의 공유 결합 입니다.

자연살해세포(NK세포)	바이러스에 감염된 세포나 암세포를 직접 파괴하는 면역세포, 면역화과정없이 세포용해작용을 일으키는 작은 림프구 모양의 세포 입니다.

적혈구	가운데가 패인 원반 모양을 한 세포로 혈액 속에 들어 있으며, 이들이 혈구에 고루 분포하고 있어 혈액이 붉게 보입니다. 적혈구는 허파에서 몸의 모든 세포들로 산소 운반을 위해 특화된 도너츠 모양의 세포로, 고도의 산소 보유능력을 가진 헤모글로빈이라는 단백질을 개당 약 2억 8천만 개를 포함하고 있습니다.

조절 T 세포 (T-reg)	면역계를 조절하는T 세포 들 중 한 집단으로, 자가항원에 대한 관용을 유지하고 자가면역 질병을 없앱니다.

진행성병변 (PD; Progressive disease)	항암치료를 받는데도 불구하고 병이 진행되는 경우로 사용중인 항암제가 전혀 듣지 않는다는 것 이므로 항암제를 바꾸어야 하는 것을 의미합니다

진행성비소세포폐암	전이 되기 전의 조직형이 소세포폐암을 제외한 폐암입니다.

차세대 염기서열 분석(NGS)	유전체를 무수히 많은 조각으로 나눈 뒤 각각의 염기서열을 조합하여 유전체를 해독하는 분석 방법으로, 2004년 최초로 상용화된 이후 현재까지 그 성능이 비약적으로 발전해왔습니다.

코호트	조사연구와 인구학적 연구에서, 특별한 기간 내에 출생하거나 조사하는 주제와 관련된 특성을 공유하는 대상의 집단 입니다.

면역항암세포치료	자신 또는 타인의 혈액에서 직접 면역세포를 채취하여, 체외에서 활성 또는 배양을 한 후 환자의 체내로 넣어 주어 암세포 만을 선택적으로 살해하여 부작용 없이 종양을 제거하는 암 치료법 입니다.

항원제시	대식세포나 수지상세포 등이 체내에 침입한 항원을 T 세포가 감지하도록 제시하는(보여주는) 과정으로, 일부 획득면역이 작동하기 위해서는 내재면역계가 먼저 위험한 항원과 그렇지 않은 물질을 구분하여 획득면역계에 항원을 제시해야 합니다. 세균이나 바이러스에 감염된 세포 등은 자기 자신의 세포와 다른 항원을 가지고 있으므로 이를 인식하여 비자기물질을 찾을 수 있습니다.

혈소판	혈구는 골수에서 생성 됨. 혈액의 3 가지 주요 구성요소는 산소를 운반하는 적혈구, 감염에 대항하는 백혈구, 혈전형성을 돕는 혈소판 입니다. 혈관이 손상되면, 손상된 관의 표면에 혈소판이 달라붙어 화학물질을 방출 합니다.

호중구	포유류에서 가장 많은 비율(40 - 75%)을 차지하는 백혈구이며, 선천 면역에 주요한 역할을 함. 골수에 있는 줄기세포에서 형성되고, 수명은 짧으며 이동성이 높음

희귀질환	인구 중 적은 비중에만 영향을 미치는 모든 질환을 통틀어 이야기함. 희귀병, 희귀질병이라고도 함

유비퀴틴 (Ubiquitin)	76개의 아미노산으로 구성된 단백질로, 거의 모든 진핵세포에 존재함. 유비퀴틴은 표적단백질에 표지되고, 이를 통해 단백질 분해 효소를 통해 표적단백질을 분해합니다.

E3 효소 (E3 ligase)	유비퀴틴에 의해 유도되는 단백질 분해과정에서 표적단백질의 선택하는 역할을 하는데, 모두 표적단백질에는 특정 E3 효소에 의한 인식 부위와 유비퀴닌 연결부위가 존재합니다.

후성유전학	DNA의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절을 연구하는 학문입니다.

프로탁 (Protac)	저분자화합물 기반 신약 개발 플랫폼 기술로써, 표적단백질의 유비퀴틴화를 통해 생체 내 분해를 유도합니다. 이것은 표적단백질과 결합하는 부분, E3 ligase와 결합하는 부분, 그리고 연결체 (linker)로 구성됩니다.

1. 사업의 개요 가. 회사의 현황

당사는 2014년 1월에 설립된 차세대 면역항암제 전문 기업입니다. 당사는 현재 미국동부 메릴랜드 주에 본사를 두고 있으며 대한민국 경기도 성남시 분당구에 한국 법인, 그리고 포항공대 생명공학연구센터에 기업부설연구소를 보유하고 있습니다.

당사 대표 신약인 NT-I7(rhIL-7-hyFc 기술)은 T 세포 증폭(Amplification) 기능을 보유한 First-in-Class 차세대 면역항암제로서 단독요법의 효능뿐만 아니라 기존 항암제 및 면역항암제 간 병용투여 시 항암 치료효과의 시너지가 기대됩니다. NT-I7 신약개발을 위한 세부기술인 hyFc 플랫폼 기술과 IL-7 Engineering 기술은 당사 양세환 대표이사와 최동훈 연구소장을 통해 발명되었습니다. 각 기술의 잠재성을 확인한 두 핵심인력은 IL-7에 해당 기술을 접목하여 NT-I7(rhIL-7-hyFc) 연구개발을 본격화하였으며, 이를 기반하여 당사를 설립한 후 2015년 제넥신과의 기술이전계약을 통해 NT-I7의 아메리카(북미, 중미, 남미) 및 유럽전역에 대한 전용 실시권을 확보하였습니다. 이후 NT-I7의 단독요법, 항암화학요법 및 방사선 치료와의 병용요법, 면역관문억제제(Checkpoint Inhibitor)와의 병용요법, CAR-T 세포치료제와의 병용요법, 그리고 감염질환 백신과의 병용요법을 포함한 총 5개의 프로그램을 구축하고 임상연구개발에 착수(일부 프로그램은 연구자주도임상으로 임상개발 진행중)하였습니다.

[당사 보유 파이프라인 개요]

기술	제품 설명	개발 단계	개발 계획	주요 개발 제품

NT-I7	T cell Amplifier	임상1상, 1b/2a, 2상	§ 5개의 프로그램(Mono-7, CR-7, Check-7, CAR-7, VAX-7)으로 구분하여 개발을 진행하고 있음
§ 글로벌 선진 제약사(Roche/Genentech, Merck, BMS)와 면역항암제 병용투여 효능 확인을 위한 공동 임상연구개발을 진행하고 있으며, 현재 진행 중인 임상에서 효능 관련 개념 입증 시 기술이전(라이센싱)을 논의 예정임 § Mono-7 프로그램 내 희귀질환 적응증(희귀질환 및 틈새 시장)을 중심으로 자체 임상 진행 및 최종 제품 상용화를 진행할 예정임	§ 비소세포폐암 (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC)
§ 소세포폐암 (Small Cell Lung Cancer, SCLC)
§ 췌장암 (Pancreatic Cancer)
§ 결장직장암(Colorectal Cancer, CRC)
§ 삼중음성유방암 (Triple Negative Breast Cancer, TNBC)
§ 메켈세포암 (Merkel-cell carcinoma, MCC)
§ 피부편평세포암 (Cutaneous squamous-cell carcinoma, cSCC)
§ 흑색종 (melanoma)
§ 전이성 위암 (Advanced/Metastatic Gastric Cancer)
§ 위,식도 접합부암 (Gastro-esophageal Junction cancer, GEJ)
§ 식도선암 (Esophageal Adenocarcinoma, EAC)
§ 교모세포종 (Glioblastoma, GBM)
§ CD4 림프구감소증 (Idiopathic CD4 Lymphopenia, ICL)
§ 카포시 육종 (Kaposi’s Sarcoma)
§ 거대B세포림프종 (Large B-cell lymphoma, LBCL)
§ 노인대상 감염병 (Infectious Disease)
§ 진행성 다발초점성 백질뇌병증 (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)
§ 급성 방사선증후군 (Acute Radiation Syndrome, ARS)
§ 골수 줄기세포 동원 (Stem Cell Mobilization) 등
§ COVID-19 치료제

기타	Degraducer
(T cell Suppressor Blockade)	전임상	§ PROTAC 기술 도입
§ NIT 자체 전임상(비임상) 연구를 통한 작용기전 규명 예정
§ 임상/사업 개발은 당사가 주도	§ 혈액암 (Hematological cancer)
§ 고형암 (Solid cancer)

CAR-T
(T cell Activator)	Discovery	§ 종양 내에서 산화스트레스에 강한 NRF2 KO CAR-T 제조기술에 대한 특허 보유
§ CAR-T 개발사와 공동연구협력 중
§ 미국국립보건원 (NIH: National Institute of Health) CRADA Fund 과제 진행 중	§ 고형암 (Solid Cancer)

Bispecific Antibody
(T cell Engager)	Discovery	§ NT-I7과 Bispecific Antibody 병용 용법 특허 출원 완료
§ 2020년 최종 제품 선정 완료 예정	§ 혈액암 (Hematological cancer)
§ 고형암 (Solid cancer)

특히 NT-I7 제품의 특성상 현재까지 상용화된 모든 항암 치료요법과 병용투여가 가능다는 점, 그리고 기존 의약품 대비 차별화된 작용기전을 보유한 First-in-Class 약물이라는 점은 NT-I7의 임상적 가치를 향상시키는 핵심 요인들입니다. 이같은 기술의 사업성과 혁신성을 높게 평가한 Top-tier 글로벌 제약사 Roche/Genentech, Merck(Merck, Sharp Dohme; MSD) 및 BMS(Bristol-Myers Squibb)가 공동연구개발을 제안해온 바, 당사는 각 제약사와 공동 임상연구 계약을 체결하였으며, 그 외 각종 의료 기관 및 정부 보건당국과 각 개발 프로그램 별 긴밀한 협력체계를 구축하고 있습니다.

[당사 글로벌 임상 공동개발 현황]

출처: 당사 내부자료

나. 산업의 특성 (1) 산업의 연혁 암의 치료는 1800년대 근치적 절제술, 1900년대 초부터 방사선 치료가 가능해졌으며 1차 세계대전 이후에 화학항암제 개발이 시작되었습니다. 하지만 이 3가지 치료법의 병행에도 부작용이 심하고 치료효과가 낮아 암세포만을 표적 할 수 있는 표적치료제가 개발되었습니다. 표적치료제는 부작용이 없지만 제한된 형태의 암에만 효능에 있어 최근에는 인체 내 면역 반응을 높이도록 도와주는 물질을 투여해 면역력을 높임으로써 암을 제거하는 면역항암치료방법이 새롭게 암을 정복할 수 있는 차세대 치료법으로 개발되고 있습니다.

[암치료요법의 발전과정]

구분	수술	방사선	화학치료	표적치료	면역치료

접근 방식	종양의 성장과 전이를 막기위 해 제거	고선량 X선 또는 방사선으로 종양세포를 사멸	세포독성 화학물로 암세포를 죽이거나 억제	종양세포만을 선별적으로 억제	면역계의 강화로 종양세포를 제거

치료 시기	1800년	1900년 초	1940년 후반	2000년	2010년

제한점	완전히 제거되지 못하는 암세포에 의해 쉽게 재발	종양이 전이된 경우 치료가 어려우며 종양주변 정상조직의 손상 발생	독성이 매우 심하고 일부 암세포를 제거하지 못해 높은 재발율을 보임	제한된 형대의 종양만 치료 가능하고 효능기간이 짧아 높은 재발율을 보임	전이암을 포함하는 모든 암에 적용가능하고, 치료효능이 길게 유지되며, 병용시 효과가 높아짐

출처: Cancer Research Institute

이 중 외과적 수술을 제외한 항암치료제 시장의 트렌드 변화는 다음과 같습니다.

[항암치료제 시장의 트렌드 변화]

출처: 당사 내부자료

면역항암치료는 1980년대부터 미국 로젠버그 교수를 중심으로 환자의 림프구를 체외에서 확장 배양하여 다시 환자에게 주입하는 치료법인 입양 면역요법(adoptive immunotherapy) 연구가 활발히 진행되었습니다. 면역세포치료 요법은 뛰어난 효과에도 불구하고 대량 증식의 어려움과 장기간 효과를 지속시키지 못한다는 한계점으로 수년간 침체기를 겪었으나 2010년에 미국에서 세계 최초로 전립선암을 대상으로 수지상세포를 이용한 프로벤지가 상품화되면서 재조명되기 시작하였습니다. 그러나 프로벤지는 전립선암 환자의 수명을 단지 4개월 연장하는 효과가 보고되면서 고비용 대비 효능 미비라는 논란에 휩싸이며 면역항암세포치료제 시장 형성에 실패를 하게 되었습니다.

이후 2013년에 CD19 CAR-T 세포치료제가 림프성 백혈병을 대상으로 약 80% 이상의 관해라는 놀라운 효과를 입증하면서 면역항암치료시장의 성장가능성을 입증하였고 항암제를 개발하고 있는 글로벌 기업들과 기술을 보유하고 있는 대학 또는 벤처회사들이 활발한 라이센싱을 통해 면역항암치료제의 산업화를 주도하고 있습니다.

또한 면역관문억제제가 면역항암치료의 패러다임을 바꾸었는데, 2011년 CTLA4 저해제인 BMS의 Yervoy? (ipolimumab)가 2011년 FDA로부터 최초 승인을 받은 것을 시작으로, 2014년 악성흑색종 (Melanoma)에 대하여 Merck의 Keytruda?(pembrolizumab)가 9월 출시, BMS의 Opdivo?(nivolumab)가 출시되었으며, 2016년 5월 방광암 적응증과 2016년 10월 비소세포암에 대하여 Roche의 Tecentriq?(atezolizumab)이 출시되었습니다. 2017년 5월에는 Merck Pfizer의 Bavencio?(avelumab)가 전이성 메켈세포암에 대하여 승인되었으며, 2017년 2월에 FDA로부터 PRV(Priority Review Voucher)를 받았습니다. 면역관문억제제는 출시 이후 매년 수조원의 매출을 올리며 면역항암시대를 개척하였고 면역관문억제제를 최초로 개발한 미국의 James P. Allison과 일본의 Honjo Tasuku는 2018년 노벨생리의학상을 수상하였습니다. 다만, 환자의 반응률 측면에서 일부의 환자에게서만 항암반응이 일어나고 있기 때문에 현재 글로벌 항암연구개발의 트랜드는 1) 어떤 사람이 면역관문억제제에 반응하는가 2) 반응하는 환자수를 어떻게 끌어올릴 수 있을 것인가 에 집중이 되어 있습니다. 당사 대표 신약은 NT-I7(rhIL-7-hyFc 기술)은 기존 IL-7에 hyFc 플랫폼 기술과 IL-7 Engineering 기술을 접목하여 개발되었는데, IL-7의 항암제로서의 개발 역사는 다음과 같습니다.

[IL-7의 항암제 개발 역사]

출처: 당사 내부자료

면역항암 작용에 있어서 T 세포 생산이 중요하다는 사실이 널리 알려졌지만 임상 시험을 통해 그 효능이 입증된 의약품은 IL-7이 유일합니다. IL-7은 1990년 Immunex사가 특허를 소유하고 있었고, 이후 Sterling Winthrop사와 Sanofi사를 거쳐 1999년 프랑스 회사인 Cytheris사가 특허권을 가지면서 본격적으로 개발이 시작되었습니다. Cytheris사는 1990년부터 독보적으로 IL-7을 개발하였으며 이후 다양한 특허와 논문을 게재하였습니다.

Cytheris사는 E.Coli를 세포주로 활용하여 제품을 개발하다가 이후 CHO세포주로 다시 처음부터 제품을 개발하는 등 생산공정을 포함한 여러가지 시행착오가 있었습니다. 하지만 추후 IL-7이 T 세포를 증가시킨다는 효력을 입증하였고, 재조합 단백질 IL-7이 부작용을 크게 일으키지 않으며 안전하다는 것도 보여주었습니다.

[Cytheris의 임상 개발 목록]

출처: Cytheris 발표자료, 2011

다만, CD4 T 세포 증가를 통한 에이즈(AIDS) 환자의 기회감염감소를 임상적으로 증명하려면 대규모의 임상이 필요하고 비용이 높습니다. 그럼에도 불구하고 Cytheris는 T세포 증가 작용기전을 기반으로 에이즈 환자에게서 기회감염 감소를 임상적으로 증명하는 데 초점을 두었습니다.

IL-7은 자연적으로 응집되는 성질이 강한데, 이를 해결하기 위한 방법으로 denature 및 refolding 공정을 추가하여 공정이 복잡하였습니다. 또한 IL-7의 약효 지속력을 hyper-glycosylation기술을 도입하여 극복하려고 하였으나 단백질의 반감기는 증가된반면, 생물학적 활성(Biological activity)이 감소하게 되어 결과적으로 2013년 파산을하게 되었습니다.

IL-7을 제외한 사이토카인 항암제로 상용화 된 파이프라인은 IL-2가 유일하며, 프로루킨 (Proleukin, 성분명: aldesleukin)이라는 상표명으로 1998년 美FDA에서 전이성 피부암 및 전이성 신장암의 치료에 대해 승인을 받았습니다. 다만, 치료 반응률은 15~30%정도의 수치를 보였으나 부작용인 모세혈관 누출 증후군(capillary leakage syndrome)으로 인해 큰 성공을 거두지는 못했습니다. 또한 항암 효능에 도움이 되지 않는 조절 T세포(regulatory T cell; Treg)의 증가를 유도하는 것으로 알려져 있습니다.

이후 2018년 2월, 미국의 Nektar Therapeutics라는 바이오테크 회사가 PEG기술을 이용한 지속형 IL-2(NKTR-214)에 대하여 BMS와 글로벌 파트너쉽을 체결하며 20개의 적응증, 9개의 암종에 대하여 연구개발을 진행하기로 합니다. BMS는 Nektar의 PEG-IL-2제품의 수익 35%를 BMS에 제공하는 조건으로 upfront, shares, milestone을 포함하여 약 4조원 지불을 약속하였습니다. 그러나, 최근 발표된 면역억제제와의 병용 투여 임상 결과에 대한 논란이 있어, 개발 경위는 지켜볼 필요성이 있습니다.

당사의 핵심연구 인력인 최동훈 소장은 2007년부터 NT-I7에 대한 연구를 시작하였습니다. 연구 개발의 시작점인 포항공대에서는 기초 연구를 통해 IL-7이 신약으로서의 가능성이 있음을 증명하고, 연구에 집중하였으며, 다양한 동물 실험 결과를 통해 2010년 첫 번째 국제 학술지 보고를 시작으로 공시서류 기준일 현재까지 총 10편의 국제 학술지에 논문을 게재하였습니다. 특히, 당사의 양세환 대표이사는 포항공대에서 hyFc 기술을 개발하여 제넥신에 기술이전하는 등 NT-I7(IL-7-hyFc)의 이론적 가능성을 증명하였으며, 제넥신 재직시절 전임상 연구를 주도하였습니다. 현재 당사는 NT-I7(IL-7-hyFc)의 발명자이자 최초 연구 핵심인력인 양세환 대표이사와 최동훈 연구소장을 주축으로 미국 내에서 임상을 진행하고 있습니다.

(2) 산업의 성 장 성 암은 인류전체에게 영향을 미치는 질병이지만, 암종에 따라 지역적, 국가적으로 발생률 및 사망률에 차이를 보이고 있습니다. WHO의 World Cancer Report에 따르면 2018년 암 발병건수는 약 18,078,957건에 이르며, 2018년 기준 글로벌 암발병건수 및 사망률 통계는 아래와 같습니다.

[2018년 전세계 암발병 및 사망자수]

구분	발병건수	사망자수

Eastern Africa	332,177	230,968

Middle Africa	95,735	68,763

Northern Africa	283,219	178,754

Southern Africa	114,582	61,670

Western Africa	229,459	153,332

Caribbean	111,933	63,075

Central America	256,782	119,168

South America	1,044,017	490,515

North America	2,378,785	698,266

Eastern Asia	5,622,367	3,456,734

South -Eastern Asia	989,191	631,190

South-Central Asia	1,739,497	1,167,183

Western Asia	399,877	221,957

Central and Eastern Europe	1,240,057	699,446

Western Europe	1,370,332	548,355

Southern Europe	933,181	422,054

Northern Europe	686,092	273,623

Australia and New Zealand	233,773	59,247

Melanesia	15,379	9,257

Polynesia	1,539	838

Micronesia	983	632

World	18,078,957	9,555,027

출처: WHO, International Research on Cancer

WHO의 자료에 따르면, 당사의 주요 목표시장인 아메리카 및 유럽 지역의 2018년 암발병건수는 7,909,246건으로 전세계 발병건수 18,078,957건에 비교하여 전세계 시장의 약 43.75% 정도로 추정됩니다. 유럽의 인구는 전세계 인구의 9% 밖에 안되지만 발병건수의 23.4%를 차지하고 있으며, 아메리카 대륙의 인구는 전세계 인구의 13.3%를 차지하지만 암 발병건수의 21.0%를 차지하고 있습니다. WHO의 분석에 따르면 선진국일수록 암의 발병률이 높으며, 그에 따른 치료 및 진단 시장이 더욱 발전한다고 합니다.

전세계 항암치료 지출금액은 2013년 USD 96십억에서 2017년 USD 133십억으로 지속적으로 상승추세에 있으며, 당사의 1차 목표시장인 미국의 경우 2013년 USD 38 십억에서 2017년 USD 61십억으로(항암제 단독의 경우 USD 50십억) 약 4년동안 39% 상승했으며, 전세계 항암치료 지출액의 46%를 차지하는 단일규모로 세계에서 가장 큰 시장입니다.

[글로벌 항암치료 및 보조치료 지출금액]

출처: IQVIA MIDAS, IQVIA Institute, Dec 2017

대부분 항암관련 지출은 주요 선진국시장인 미국, EU5, 일본 등에 집중되어 있으며, 2017년 기준 전세계 지출의 74%를 차지하고 있습니다. 또한 2013년 72% 대비 2% 상승하여 선진국의 영향력이 더욱 커지고 있다는 것을 알 수 있습니다.

또한 IQVIA Institute의 발표에 따르면, Global 항암관련 지출액은 2022년까지 연평균 10~13%의 성장률을 보여, USD 200 십억에 달할 것으로 전망하며, 이러한 성장은 새로운 치료법을 계속하여 도입하고 있고, 다양한 파이프라인이 임상에 돌입하여 있는 미국에 의하여 주도적으로 성장할 것으로 예측되고 있습니다. 또한 2022년 기준 미국시장은 USD 90 ~ 100 십억의 시장규모를 보여, 전 세계 시장의 약 50%를 차지할 것으로 예측됩니다.

반면 EU5로 대변되는 유로존 Top 5 (프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국) 시장 성장률은, 예산압박과 HTA(Health technology assessment; 새로운 의료기술 도입 시 기존 및 대체방법과의 효능비교) 도입으로 인하여 다소 낮아질 것으로 예상되며 2022년 기준 USD 40~45 십억의 시장규모를 기록할 것으로 기대되었습니다.

[글로벌 항암의약품 지출 2013~2022년]

출처: IQVIA MIDAS, IQVIA Institute, Dec 2017

이와 같이 당사가 목표하고 있는 아메리카 및 유럽시장을 합산할 경우 전세계 항암제 시장 규모의 과반이상을 차지하는 중요한 시장이며, 특히 미국은 가장 먼저 신약이 출시되고, 가장 많은 항암제 R 파이프라인이 위치하는 세계 항암제 시장 중 가장 중요한 시장이라고 할 수 있습니다.

[2012년~2016년 출시된 항암제의 2017년 국가별 접근가능성]

출처: IQVIA MIDAS, IQVIA Institute, Dec 2017

(3) 경기변동의 특성

당사가 개발중인 면역항암치료제는 의약 및 보건건강 관련 제품이므로 경기변동에 크게 영향을 받지 않는 특성이 있습니다. '삶의 질'과 관련된 제품의 경우 경기가 나빠지면 위축되는 경향이 있으나, 의약 및 보건건강 관련 제품은 건강을 중요시하는 특성상 일반 소비재 제품에 비해서 경기영향을 덜 받는다고 볼 수 있습니다.

(4) 계절성당사가 개발중인 항암면역치료제는 전문의약품으로 약가 및 정부의 규제 등에 영향을 받고 있습니다. 일반적으로 전문의약품의 경우 계절에 따라 발생 빈도가 높은 독감 등 감염성 질환치료와 같은 제품을 제외하고는 계절적 영향이 미미합니다. (5) 주요 수요 변동 요인

노인 인구의 증가와 각종 환경적 영향으로 인한 암 환자들의 발생은 증가 추세에 있습니다. 국립암센터 국가암관리사업본부 보고서에 따르면 2018년도 한국에서 암은 사망원인 1위를(총 사망자의 26.5% 해당) 차지하고 있고 세계적으로도 암 발생 인구가 매년 꾸준히 증가하고 있습니다.

기존의 암치료 방법들에 따르는 부작용은 항암제 분야의 주요한 장애물이 되어 왔습니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 부작용은 줄이고 효능은 증가시키는 면역항암치료제의 개발은 암의 재발이나 전이를 차단하는데 있어 기존의 약물 치료와 비교할 때강점으로 인식되고 있습니다. 면역항암치료제는 기존의 약물치료 위주의 항암제 시장의 판도를 바꾸고 앞으로 15 년에서 20 년 내에 항암제 분야를 주도할 것으로 전망되고 있습니다.

면역항암치료제는 의사의 관리하에 선택/처방되는 전문의약품이므로 환자 자신의 선택보다는 안전성과 약효에 기반한 의사의 추천이 치료제 선택의 중요한 변수입니다. 따라서 면역항암치료제 회사와 제품에 대한 의사들의 신뢰도가 중요한 수요변동 요인이라고 할 수 있습니다.

(6) 규제 환경

일반적으로 제약/바이오산업은 인간의 생명과 직결되기 때문에 각 국가의 해당 규제기관에서 의약품의 개발, 제조, 임상시험, 인허가, 유통, 판매 등 전 과정을 엄격히 규제하고 있습니다. 당사가 활동하는 아메리카 및 유럽의 신약시장은 세계에서 신약허가가가장 까다롭다고 알려져 있습니다.

다만, 트럼프 대통령의 취임 이후로 미국의 제약 관련 규제는 변화의 물결을 맞았으며 가장 큰 두 가지 골자는 약가의 인하 및 혁신신약의 빠른 도입을 위하여 FDA 검토기간을 단축하겠다는 것입니다. 약가의 인하는 트럼프 대통령 취임 이전부터 지속적으로 반영되어, 전반적인 SOC(Standard of Care)의약품의 가격은 지속적으로 낮아지는 추세를 보였으며, FDA검토기간 단축은 새롭게 제시된 정책입니다. 일반적으로미국에서 신약을 개발할 때 소요되는 시간은 15년이며, 평균적으로 USD 25억의 비용이 지출되게 되는데, 신약개발 비용의 급증한 요인 중 하나가 바로 FDA의 규제 강화 때문입니다. 이에 따라 당사와 같은 혁신신약을 개발하는 바이오벤처 회사에게는 규제환경이 유리하게 변하고 있습니다.

다. 경쟁 현황 (1) 경쟁 상황

기존의 면역항암제는 대부분 면역관문억제제와 T cell Activator로서 연구개발되고 있기 때문에, 당사는 면역항암제로 상용화가 가능한 수준으로 안정화된 지속형 IL-7을 임상 단계에서 개발 중인 전세계적으로 최초이자 유일한 회사입니다. T cell의 증식이라는 독특한 기전을 가지고 있기 때문에, 종양에 의해 억제된 T 세포를 활성화시키는 기전을 가진 면역관문억제제, 암세포의 세포외기질을 허물어트리는 등 종양미세환경을 조절하는 TME (tumor microenvironment; 종양미세환경) modulator, 키메릭 항원수용체 T 세포를 조작해 암세포만 공격하는 CAR-T 세포치료제, 암치료백신 등 다양한 면역항암제와 병용치료 시 높은 항암 효과를 보일 것으로 기대하고 있습니다.

따라서 당사가 진입해 있는 면역항암제 시장에서 당사의 경쟁기술을 연구하고 있는 대부분의 회사들은 경쟁사인 동시에 협력업체가 될 수도 있는 관계입니다. 특히 Roche의 티센트릭과 Merck의 키트루다 등의 대표적인 면역관문억제제의 경우, NT-I7과의 병용투여 임상이 현재 진행 중에 있는 등 글로벌제약사에서도 당사 제품의 가치에 주목을 하고 있는 상황입니다.

[PD-1/PD-L1 시장규모]
(단위: 백만 USD)

출처: Cowen Research, 2018.06

당사가 경쟁을 하고 있는 면역항암제 시장은 성장기에 있는 시장이며 새로운 제품들이 속속 출시되고 있기 때문에 경쟁판도가 어떻게 바뀔지 알 수 없습니다. 현재 출시되어 시장을 주도하고 있는 파이프라인은 PD-1과 PD-L1 수용체를 억제하는 면역관문억제제이며, 이는 GlobalData (2018.06) 기준, 2017년 전체 면역항암제 시장의 98%를 차지하고 있습니다.

Merck, BMS 등 글로벌 제약회사 들이 해당 시장을 선점하고 있으며, 그 외에도 수 많은 후발주자들이 anti PD-1, anti PD-L1 면역관문억제제를 개발 중에 있으나, 상위 6개의 제품이 여러 암종에 대한 대규모 임상 실험과 조건부 인허가를 통해 빠르게시장을 선점해가고 있기 때문에 면역관문억제제를 개발하는 후발주자들이 미국, 유럽에서 시장에 진입하기는 어려울 것으로 보입니다.

[면역관문억제제의 아메리카 및 유럽 인허가 현황]

신약	Opdivo	Keytruda	Tecentriq	Imfinzi	Bavencio	Cemiplimab

성분	nivolumab	pembrolizumab	atezolizumab	durvalumab	avelumab	REGN-2810

제조사	BMS	Merck	Roche /Genentech	AstraZeneca	Pfizer/Merck	Sanofi

적응증	EMA	FDA	EMA	FDA	EMA	FDA	EMA	FDA	EMA	FDA	EMA	FDA

Cervical	○

Colorectal	○

cSCC	△	△

Gastric

Head Neck	○	○	△	○

Hepatocellular Carcinoma	○	△

Hodgkin Lymphoma	○	○	○	○

Melanoma	○	○	○	○

MCC	○	○

MSI-High / dMMR	○

NSCLC	○	○	○	○	○	○	△	○

Primary Mediastinal B-cell Lymphoma	○

Renal Cell Carcinoma	○	○

Urothelial Carcinoma	○	○	○	○	○	○	○	○

출처: Global Data, 2018.06

위 표는 EMA 및 FDA에 승인신청 또는 승인이 된 적응증을 표시하였으며, 옵디보와키트루다가 현재 가장 많은 적응증에 승인을 받았다는 것을 알 수 있습니다. Roche의 티센트릭, AstraZeneca의 임 핀지가 그 다음으로 다양한 적응증에 대하여 승인 신청 또는 승인을 획득하였습니다.

이러한 반면에 면역관문억제제는 암종에 따라서 10~87%의 객관적 반응률(ORR: Objective Response Rate)을 보이며, 폐암, 위암, 간암, 신장암 등 아직도 치료효과가 상대적으로 낮은 암들이 많고, 교모세포종, 대장암, 췌장암 등과 같은 암종에서는 매우 낮은 객관적 반응율을 보여 아직 인허가가 이루어지지 못하고 있습니다. 피부암과같이 면역관문억제제의 효과가 비교적 높은 암의 경우도, 면역관문억제제의 효과가 저조하거나 치료 후 재발이 된 환자의 경우에는 여전히 새로운 치료요법이 요구되고 있습니다.

이에 따라, 학계와 산업계에서는 면역관문억제제를 중심으로 신규 면역항암제 및 표준치료제의 다제 병용요법을 통해서 이러한 치료효과의 한계를 극복하려는 노력을 경주하고 있습니다. 당사 역시 현재 면역항암제 분야에서 성공적으로 매출을 발생시키고, 높은 성장세를 보이고 있는 면역관문억제제와의 병용투여로 인한 약효를 증명하는 것이 1차적인 목표이고, 이를 위하여 글로벌 제약사 Merck, Roche, BMS와 임상 협업을 진행 중입니다.

[Anti PD-1 / PD-L1의 ORR 및 병용투여로 인한 생존율 증가]

FDA 승인 적응증 ORR Melanoma 17~50% Lung Cancer 10~30% Kidney Cancer 12~29% Bladder Cancer 15~30% Head and Neck Cancer 20~25% Hodgkin lymphoma 65~87% Merkel cell cancer 32~64% MSI-High solid tumors ~50% Hepatocellular cancer ~15% Gastric Cancer 13~25% Cervical Cancer 14% Primary mediastinal large B-cell lymphoma 45% Small cell lung cancer 12~33% cSCC 47% 병용투여로 인한 생존율 증가.jpg 병용투여로 인한 생존율 증가

출처: AACR 2019 presentation - Suzanne Topalian, "PD-1 blockade in cancer therapy: mechanism-based biomarkers and new frontiers”, Chen, Q., Li, T., Yue, W. (2018), OncoTargets and therapy, 11, 4673 ; Sharma P1, Allison JP, Cell. 2015 Apr 9;161(2):205-14.)

면역관문억제제는 T 세포를 비활성화하여 사멸시키는 PD-1/PD-L1 신호가 T 세포에 전달되는 것을 방지하여 T 세포의 암세포 살해능력을 키우는 원리로, T 세포의 수나 기능이 현저히 저하되어 있거나, T 세포가 암 부위에 침투하지 못할 경우 그 치료효과를 발휘하지 못합니다. 따라서, 학자들은 종양미세환경 (Tumor Microenvironment)의 특성에 따라, “Hot tumor", “Altered tumor (immune exclusion or immune suppression)", "Cold tumor" 등으로 암환자의 상태를 구분하고 있으며, 이러한 종양미세환경의 특성에 따라 특화된 면역항암 병용요법 (IO combination) 전략이 추구되고 있습니다. Anti-PD-1/PD-L1 면역관문억제제와의 병용요법을 통하여 항암치료효과를 높이려는 전략을 가진 제품군에는 사이토카인류, 2세대 면역관문억제제, Co-stimulatory molecule, 이중항체(BiTE), TME modulator 등 다양한 치료제들이 개발 중에 있습니다.

(2) 경쟁업체 현황1) 경쟁업체 현황

면역관문억제제는 T 세포를 비활성화하여 사멸시키는 PD-1/PD-L1 신호가 T 세포에 전달되는 것을 방지하여 T 세포의 암세포 살해능력을 키우는 원리로, T 세포의 수나 기능이 현저히 저하되어 있거나, T 세포가 암 부위에 침투하지 못할 경우 그 치료효과를 발휘하지 못합니다. 따라서, 학자들은 종양미세환경 (Tumor Microenvironment)의 특성에 따라, "Hot tumor", "Altered tumor (immune exclusion or immune suppression)", "Cold tumor" 등으로 암환자의 상태를 구분하고 있으며, 이러한 종양미세환경의 특성에 따라 특화된 면역항암 병용요법 (IO combination) 전략이 추구되고 있습니다.

Anti-PD-1/PD-L1 면역관문억제제와의 병용요법을 통하여 항암치료효과를 높이려는 전략을 가진 제품군에는 사이토카인류, 2세대 면역관문억제제, Co-stimulatory molecule, 이중항체(BiTE), TME modulator 등 다양한 치료제들이 개발 중에 있습니다. 한편, 면역항암제 분야 주요 경쟁업체는 다음과 같습니다.

[주요 경쟁업체]

구분	회사이름	핵심 파이프라인	구분	적응증	임상단계

사이토카인	Nektar Therapeutics	NKTR-214 (Bempegaldeslukin)	CD122 biased agonist cytokine	Melanoma, Merkel cell carcinoma, triple-negative breast cancer, ovarian cancer, renal cell carcinoma, colorectal cancer, urothelial carcinoma, sarcoma	Phase III 진행중

기타 면역항암제	NKTR-262	TLR agonist	Melanoma, Merkel cell carcinoma, triple-negative breast cancer, ovarian cancer, renal cell carcinoma, colorectal cancer, urothelial carcinoma, sarcoma	Phase I/II 진행중

사이토카인	ARMO Bioscience	AM0010 (Pegilodecakin)	Pegylated IL-10	Melanoma, Prostate Cancer, Ovarian Cancer, Renal Cell Carcinoma, Colorectal Carcinoma, Pancreatic Carcinoma, Non-small Cell Lung Carcinoma, Solid Tumors, Breast Cancer	Phase III 진행중

사이토카인	ZIOPHARM Oncology	Ad-RTS-hIL-12	IL-12	Recurrent GBM, Pediatric brain tumor, Undisclosed New indications	Phase I 진행중

기타 면역항암제	Dynavax Technologies	SD-101	SYNERGY-001: SD-101(TLR9 agonist) + anti-PD-1	Metastatic Melanoma or Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma	Phase I/II 준비중

Ibrutinib +Radiation Therapy +TLR9 Agonist SD-101	Grade 1/2/3a/R/R Follicular Lymphoma, Mantle Cell Lymphoma, Marginal Zone Lymphoma	Phase I/II 준비중

TLR9 Agonist SD-101 + Anti-OX40 Antibody BMS 986178 + Radiation Therapy	Low-Grade B-Cell Non-Hodgkin Lymphomas	Phase I/II 준비중

기타 면역항암제	Forty Seven	5F9 (Hu5F9-G4)	Anti-CD47 antibody	Solid tumors and lymphomas, non-Hodgkin’s lymphoma, colorectal cancer, ovarian cancer and acute myeloid leukemia	Phase I/II 진행 중

출처: 당사 자체 조사

2) 주요 경쟁업체 대비 당사 기술의 우수성NT-I7과 위 주요 경쟁업체 기술의 장단점을 비교한 표는 아래와 같습니다. 이와 같은 제품들은 대부분 T 세포 활성화제(T cell activator)이거나 선천면역(innate immunity)을 증대하는 접근 방법으로써, T 세포 증폭제(T cell Amplifier)이자 적응면역(adaptive immunity)과 선천면역을 모두 조절하는 NT-I7은 경쟁사 제품들과 확연한 차별화 포인트를 가집니다.

[주요 경쟁업체 제품 비교]

구분	제품	기전	효능 (임상)	안전성(임상)	상업성	독보성	단점

T세포
증폭제	NT-I7	T세포수증대,
TIL 증대,
T세포 생존율 증대	단독치료제,
용량의존적으로 T 세포 수 증대 (건강피험자 및 암환자)	높음.
(항상성을 유지시키는 성장인자)	높음
(안정화된 지속형 단백질, 높은 생산성)	안정화된 지속형 단백질로서는 유일,
강한 특허 전략	타 사이토카인 개발사보다 늦은 임상 개시

T세포
활성화제	NKTR-214 (Bempegaldeslukin)	Killer T 세포 활성화,
TIL 활성화	Opdivo combo ORR = 50% (진행성/전이성 흑색종)	중간
(비교적 낮은 dose에서 독성 발생)	중간
(6개의 Peylation site로 공정과 기전이 비교적 복잡함)	다수의 IL-2 경쟁제품 존재
(Roche, Alkermes 등)	IL-2 대비 낮은 약물 노출도, 독성, 기대보다 낮은 임상효능, 유사제품의 개발 경쟁, 등

AM0010 (Pegilodecakin)	Killer T 세포 활성화,
세포독성 유지	Opdivo/Keytruda combo ORR = 41 % (비소세포암)
FOLFOX combo ORR = 15.8% (췌장암)	높음	중간
(Pegylation으로 공정과 기전이 비교적 복잡함)	IL-10을 면역항암제로 사용하는 경우는 현재로서는 독보적임	불분명한 면역 항암 기전,
기대보다 낮은 임상효능

Ad-RTS-hIL-12	TIL 유도,
면역관문 발현 증대	Keytruda combo mOS = 12.5개월 (재발 GBM)	중간
(유전자 치료제)	중간
(낮은 범용성, 최근 FDA Fast Track Designation 승인)	IL-12을 개발 중인 회사들 경쟁 (OncoSec, Celsion, 등)	종양투여의 어려움, 용량의존적 반응 안보임

선천면역
조절제	SD-101	TLR 선천면역 활성화,
T세포 및 B세포 활성화 유도	Keytruda combo ORR = 70% (anti-PD-1 naive 흑색종)	중간
(약한 유사독감증후군)	높음 (단클론항체)	TLR agonist 보유사 다수 존재 (Nektar, CheckMate Pharmaceutical 등)	여러 유사 제품의 개발 경쟁, 독성.
최근 Keytruda 병용 투여 결과 불명확

5F9 (Hu5F9-G4)	대식세포 항암기능 강화,
종양내 CD47 항원 타겟	Rituxan combo ORR = 71% (43% CR, Follicular lymphoma),
ORR = 40% (33% CR, DLBCL)	중간
(혈소판 파괴 독성)	높음
(단클론항체,
최근 FDA Fast Track Designation 승인)	Anti-CD47 항체 개발 경쟁사 다수 존재
(Arch Oncology, I-Mab 등,
현 임상진도는 약간 앞서 있지만 경쟁사 개발 속도 빠름)	여러 biobetter 제품들 개발 가속화, 독성

T 세포 활성화제는 당장 T 세포의 기능을 활성화시킬 수는 있으나 활성화에 의해 세포 사멸이 유도되며(activation-induced cell death, AICD), 이렇게 활성화된 T 세포가 오래 생존하기 어려워서, 항암 면역 반응도 지속될 수 없는 단점을 가지고 있습니다. 반면에, NT-I7은 AICD를 유도하지 않으며, 오히려 세포사멸(apoptosis)를 억제하여 T 세포의 생존을 연장하는 기능을 가지며, 기억 T 세포(memory T cell) 반응에 의해 장기적인 면역항암 반응을 유도합니다.

또한, 암환자에게 자주 발생하는 림프구감소증을 치료하고, 종양 외부로부터 T세포를 유입시켜 종양침윤세포를 증가시킴으로써 항암효과를 강화시키는 기전은 IL-7만이 가지는 T세포 증폭제로서의 고유기전이며, 그 기능을 다른 물질로 대체하기 어렵습니다. 이와 같이 NT-I7이 경쟁제품의 기전과 겹치지 않고 제품의 안전성이 상대적으로 높으므로, 면역관문억제제 및 화학/방사선치료법과 병용투여를 할 수 있을 뿐 아니라, 다른 면역항암분야의 경쟁제품과도 이중, 삼중 또는 그 이상의 다중 병용요법을 통해 최적의 치료요법을 다양하게 구성할 수 있는 장점을 가집니다.

최근 많은 항암신약품들이 업계의 관심하에 개발되고 있으나, 암 정복이라는 목표가 아직 요원하고 몇몇 성공적인 제품만으로서 그 목표 달성이 불가한 것이 자명합니다.그러한 관점에서, 여기서 규정한 경쟁제품들은 경쟁제품이라기 보다 오히려 병용요법을 통해 시너지를 낼 수 있는 파트너 후보라 할 수 있습니다. 과학적 이론에 기반한다양한 다중 항암 병용요법의 시도와 동시다발적으로 발표되는 학계와 업계의 새로운 성과들, 그리고 증대되는 기대감으로 이루어지는 대규모 투자를 통하여 항암업계는 하루가 다르게 그 지형이 바뀌고 있습니다. 인류가 암 정복을 향해 빠르게 발전하고 있는 변혁의 시대를 만나, 대부분의 암환자들에게 필수적인 혜택을 주는 NT-I7이여러 면역항암 병용요법의 핵심적인 공통분모이자 표준치료법으로서 적용될 가능성이 있을 것으로 기대됩니다.

현재는 anti-PD-1/anti-PD-L1 면역관문억제제를 중심으로 수많은 임상 개발이 일어나고 있습니다. NT-I7가 개념검증 임상에 성공한 후, 곧이어 가속 심사를 통한 조기 승인을 받는다면, NT-I7은 면역항암제의 중요한 병용파트너가 될 뿐 아니라, 더 나아가서 anti-PD-1/PD-L1 면역관문억제제와 같이 면역항암제 병용투여의 중요한한 축이 될 수 있을 것으로 보입니다. 그렇게 되면, 여러 회사들이 NT-I7의 약물 공급과 공동연구개발을 요청하게 되면서 NT-I7의 시장성이 높이 평가 받을 수 있을 것으로 전망합니다.

2. 주요 제품 등에 관한 사항 가. 주요 제품, 서비스 등의 관한 사항 당사의 IL-7-hyFc 제품의 명칭은 NT-I7으로 예정되어 있습니다. 당사의 제품은 현재 임상 단계에 있어 매출이 발생하고 있지 않습니다.

현재 NT-I7로 임상을 진행하고 있는 파이프라인은 Glioblastoma (단회 투여 및 다회투여 임상), High-risk Skin Cancers(MCC, cSCC, Melanoma), 5개의 재발성/불응성말기 고형암, Triple Negative Breast Cancer (TNBC), 위암/위식도 접합부암/식도선암 및 고령 암환자 대상 백신 투여 및 코로나 바이러스-19 (COVID-19)에 대한 NT-I7 효과성에 대한 임상입니다.

나. 주요 제품 등의 가격변동 추이 당사는 현재 제품을 판매하고 있지 아니하므로 해당사항이 없습니다. 3. 매 입 에 관한 사항 가. 원재료 매입에 관한 사항 당사는 연구개발 중심기업으로 원재료 및 부재료 등의 매입이 존재하지 않으나, 주요비용으로는 시료비(NT-I7) 및 CRO 등 연구대행 기관에 지불하는 비용, Milestone 비용 등이 있습니다. 시료비와 CRO에 지불하는 대행연구비 등은, 임상이 본격화되면서 점차 상승추세에 있습니다.

[매입 현황]
(단위: USD)

매입유형	품목	구분	2019연도	2020연도	2021연도 1분기

시료비	NT-I7	국내	-	-

수입	244,705	794,139	141,482

지급수수료	CRO비용 등	국내	3,372,456	11,229,181	4,845,652

수입	1,004,149	1,198,482	302,307

Milestone지급	NT-I7	국내	-	-	-

수입	-	-	-

합 계	국내	3,372,456	11,229,181	4,845,652

수입	1,248,854	1,992,621	443,789

주1) 당사의 연구개발비는 시료비(NT-I7), 지급수수료 및 연구개발 인력에 대한 인건비로 구성되어 있습니다.주2) 국내는 미국을 뜻함

나. 원재료의 제품별 비중 당사는 현재 생산 및 판매 중인 제품이 없어 해당사항이 없습니다.

다. 원재료 가격변동추이

신약후보물질에 대한 연구개발 및 임상 시험 등이 당사의 주된 업무임을 고려하였을 때, 치료제 개발과 관련한 원재료 비중은 해당 사항이 없습니다. 또한, 당사는 지속적인 제품 제조를 위해 장기간의 구매가 발생하는 일반적인 제조업을 영위하는 것이 아닌, 연구개발 및 목적, 단계 등에 따라 연구용 시약의 수요를 산정하여 구매하고 있습니다. 이에 치료제와 관련한 원재료 가격변동 추이를 산정하기에 어려움이 있습니다.

라. 주요 매입처에 관한 사항

당사는 원재료 및 부재료의 매입이 존재하지 않으나, 다음과 같이 연구개발비 및 Milestone을 지출하고 있습니다.

(단위: USD)

구 입 처	품목	2019연도	2020연도	2021연도1분기	결제
조건

국내
(미국)	Battelle	IL-7 면역반응 및 모니터링 연구	97,746	-	-	30일

Washington University	비임상 기전 및 translational 연구 (뇌암, CAR-T 등)
임상실험 진행 등	300,462	145,582	74,924	30일

BioAgilytix	NT-I7 검체분석법 개발 등	411,254	1,084,942	514,099	30일

KCRN Research,LLC	Drug depot 관리 CRO	273,483	166,899	56,677	30일

Fred HutchinsonCancer Research Center	High Risk Skin cancer 임상 사이트	431,748	1,040,075	104,710	30일

IQVIA	High Risk Skin cancer 임상관리 CRO 등	401,184	407,227	100,769	30일

C3 ReseasrchAssociates	미국 임상 monitoring	-	315,957	81,040	30일

Q Squared Solutions, LLC	임상시험에서 환자의 검체 관리 및T 세포 분석	-	451,352	237,926	30일

Catalent Pharma Solution LLC	미국 임상 Drug depot	-	295,753	128,093	30일

CROWN BIOSCIENCE Inc.	혈액암 마우스 모델에서NT-I7치료가 미치는 효과에 대한 연구	9,417	142,058	-	30일

Emory University	LCMV 마우스 모델에서NT-I7 의T세포에 미치는 역할에 관한 연구	-	195,000	94,355	30일

Pharmaceutical Research Associates	미국 및 유럽 임상 CRO 및 관련 regulatory 업무 등	559,829	6,230,375	1,803,483	30일

Amarex Clinical Research, LLC	미국 임상 CRO	-	417,063	1,053,860	30일

수입	제넥신	NT-I7매입	244,705	794,139	141,482	30일

TNBC임상비용	307,114	-	-	30일

외부공동연구 분담금	310,146	809,242	166,805	30일

Postech	NT-I7와 화학요법 병용 동물실험	322,438	285,664	69,664	즉시

부산대학교	NRF2 KO CAR-T 개발 및 효능 검증	11,050	168,750	56,250	30일

KAIST	임상 샘플을 이용한 NT-I7 효력테스트	53,400	-	-	즉시

Ubix Therapeutics, Inc.	Degraducer 플랫폼 기술 연구비	-	-	300,000

기타	392,369	271,719	305,304	-

합계	4,621,310	13,221,802	5,289,441	-

4. 생 산 및 생산설비에 관한 사항 가. 생산능력 및 생산실적 당사는 연구개발 중심기업으로 생산설비가 존재하지 않으며, 생산능력 및 생산실적은 해당사항이 없습니다. 나. 생산설비에 관한 사항 당사는 연구개발 중심기업으로 생산설비가 존재하지 않습니다. 다. 설비의 신설/매입계획 당사는 연구개발 중심기업으로 생산설비가 존재하지 않으며 생산설비를 신설/매입할 계획이 없습니다. 단, 향후 기술이전 등 이익 실현 이후에는 생산설비를 구입할 가능성도 있으 며, 계획이 보다 구체화되면 이를 공시할 예정입니다. 5. 매 출 에 관한 사항

가. 매출실적

당사는 연구개발 중심기업으로 공시서류 기준일 현재 매출이 발생하고 있지 않습니다.

나. 판매경로 등

(1) 판매조직당사는 연구개발 중심기업으로서 판매조직이 존재하지 않습니다. 다만, Business Development 팀이 존재하여, 글로벌 제약사들과의 사업기회 발굴을 담당하고 있습니다.

[회사 조직도]

당사의 Chief Business Officer인 Samuel S. Zhang은 2001년부터 미국 유수 제약회사의 면역항암 부서에서 Sales 및 Marketing을 담당하면서 글로벌 시장에 실제로 제품을 출시한 경험이 매우 풍부합니다. Eli Lilly에서는 글로벌 제품발매 팀의 일원으로 ALIMTA 제품의 최대 연 USD 2.8 십억 매출에 기여하였고, Pfizer에서는 브랜드 책임자로서 미국내 연간 USD 17 백만 매출을 기록하던 AROMASIN의 매출액을 2년 내에 연간 USD 170 백만으로 10배 상승시킨 바 있습니다. 또한 BMS에서는 블록버스터 면역항암제인 OPDIVO의 초기 승인 전략을 이끌어 FDA로 부터 신속허가를 받아낸 후, 연간 USD 4 십억 이상의 매출을 달성하게 한 주역이었습니다. 이후에도 Novartis, Merus에서 지속적으로 사업전략 경력을 쌓으면서 지금까지 30여개 이상의 다양한 Business Development 프로젝트들에 대해 상업화 전략, 가치 평가, 협상 등의 상업화의 핵심 능력을 보여왔습니다.

이처럼 Chief Business Officer인 Samuel S. Zhang은 전 세계 면역항암제 상업화에 있어서 손꼽을 만한 전문인력으로서 과학적 소견을 바탕으로 신약의 개발 전략부터 제품 출시 및 상업화까지 담당해 온 경력은 현재 당사가 계획하고 있는 사업모델을 현실화 시킬수 있는 적임자라고 판단됩니다.

[CBO Samuel S. Zhang 약력]

이름/직위	경력

Samuel S. Zhang (CBO)	'97.09 콜럼비아 대학교 분자생물학 Ph.D.
'01.05 펜실베니아 대학교 경영학 석사(MBA)
'97.09 ~ '99.07 하버드대학교 의과대학 연구원
'01.07 ~ '03.03 Eli Lilly 종양부서, Marketing Associate
'03.05 ~ '10.02 Pfizer 면역항암부 Medical Director
'10.03 ~ '13.06 BRISTOL-MYERS SQUIBB 상업화 전략 담당, Director
'13.08 ~ '17.07 Novartis 면역항암부서 Executive Director
'17.07 ~ '19.05 Merus NV 부사장
'19.05 ~ 현재 NeoImmuneTech, CBO

(2) 판매경로당사는 공시서류 기준일 현재 매출이 존재하지 않으므로, 해당사항 없습니다.(3) 판매전략당사는 NT-I7의 기술을 바탕으로, ① 글로벌 제약사에 기술이전 ② 자체개발 및 판매의 두 가지로 구분하여 파이프라인의 사업화를 계획하고 있습니다. 다양한 암종에 대하여 다수의 환자에 대한 임상이 필요한 파이프라인의 경우, 임상 진행 후 글로벌 제약사에 L/O 전략을 택하고 있으며, 희귀질환으로서 소수의 감염질환을 대상으로 한 파이프라인은 회사가 주도적으로 개발을 진행하여 자체 상용화를 목표로 하고 있습니다.

[당사 사업화 모델]

① 글로벌 제약사에 기술이전NT-I7은 T 세포를 증가시키는 플랫폼 기술이므로 한 제품으로 여러 암 종에 두루 적용 가능합니다. 개념검증 임상(Proof-of-concept trial or Phase 1b/2a)을 통한 임상효능이 확인되면 Phase 2a data를 바탕으로 2022년부터 글로벌 제약사에 Licensing Out을 목표로 하고 있으며, Licensing Out 이후에는 글로벌 제약사에서 임상 3상 및 제품판매를 수행하는 것을 목표로 하고 있습니다. ② 자체 개발 및 판매 자체개발 목표인 특발성CD4+림프구감소증 (Idiopathic CD4+ lymphopenia; ICL), 카포시육종 (Kaposi's Sarcoma), 급성방사선증후군 (Acute Radiation Syndrome, ARS), 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 등 NT-I7 적응증의 경우 모두 희귀질환에 해당하여 가속심사(accelerated approval)를 목표로 하고 있습니다. 자체 개발 파이프라인 중 일부는 2021년 상반기부터 본격적으로 1b/2a에 진입할 계획입니다. 이들 적응증의 경우 가속심사가 가능하기 때문에 PML의 경우 2022년에 2상 임상이 완료하고, 2023년부터 당사 자체 매출액의 발생이 가능할 수 있습니다.

특히 급성방사선증후군(ARS)의 경우 설치류 및 영장류에 대한 2가지 동물실험(인체실험 불가능하기 때문에 동물실험 만으로 가능함)을 실시하여 가속심사를 통한 2025년 신약 인허가를 목표로 하고 있으며, 그 전후로 미국 FDA의 비상사용허가(Emergency Use Authorization; EUA)에 의한 미국 정부의 국가전략물자 비축(Strategic National Stockpile) 구매 계약 체결이라는 구체적인 목표로 개발을 진행하고 있습니다. 미국 정부와 구매계약을 체결하면 2026년부터 당사의 안정적인 직접 매출원을 확보할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 이를 위하여 당사는 2018년 미국의 생의학선진연구개발청 (Biomedical Advanced Research and Development Authority; BARDA) Industry Day에 참석하여 Mary Homer 등 BARDA의 급성방사선증후군 전문가와 관심도 및 요구사항을 파악하였습니다.

또한 미국 국립보건원(NIH)산하의 알레르기전염질환 국립연구원(National Institute of Allergy and Infectious Diseases; NIAID)을 방문하여 David Cassatt 등 ARS 담당팀과의 미팅을 통해 NT-I7의 ARS 적용가능성을 설명하고 향후 협력방향을 논의한 바 있습니다. ARS의 경우 가속심사 승인 전이라도 BARDA의 Emergency Use Authorization을 받는 경우 판매계약이 가능합니다.

당사의 제품 중 ICL은 기존 유럽의약품허가기관 EMA에서 2017년 5월 희귀의약품 지정(Orphan Drug Designation; ODD)을 받았으며, 미국에서도 동일한 적응증에 대하여 2019년 4월에 ODD 지정을 받았습니다. 또한, PML의 경우, 2020년 6월 미국에서 ODD 지정을 받았습니다. ODD 지정을 받은 경우, 임상을 보다 빠르게 종료하고 2024년부터 시판이 가능할 것으로 기대하고 있습니다.

6. 수주에 관한 사항당사는 공시서류 기준일 현재 해당사항이 없습니다. 7. 시장위험과 위험관리 당사는 금리위험, 가격위험, 환위험 등 다양한 시장위험에 노출되어 있습니다. 당사는 이러한 위험요소들을 관리하기 위하여 각각의 위험요인에 대해 면밀하게 모니터링하고 대응하는 위험관리 정책을 운용하고 있습니다. 8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래 현황

당사는 공시서류 기준일 현재 해당사항이 없습니다.

10. 경영상의 주요 계약 등 공시서류 기준일 현재 당사의 경영상의 주요계약은 다음과 같습니다. 가. 라이선스인(License-in) 계약

품목	계약체결일	계약종료일	총 계약금액	지급금액	진행단계

NT-I7	2015.06.19	특허만료일	USD 12,500,000	USD 7,500,000	임상 2상

T cell Suppressor Blockade	2020.03.20	로열티 지급 의무 완료시점	타겟별 USD 9,900,000	양사합의에 의한 미공개	Discovery 단계

T cell Activator	양사합의에 의한 미공개	양사합의에 의한 미공개	양사합의에 의한 미공개	양사합의에 의한 미공개	전임상 단계

CAR-bearing immune effector	2019.08.21	특허만료일	USD 1,215,000	USD 15,000	임상 1b상

▣ NT-I7

(1) 계약상대방	주식회사 제넥신(한국)

(2) 계약내용	당사는 NT-I7에 대한 독점적 권리를 갖고 임상시험, 허가, 생산, 상업화 등을 진행

(3) 대상지역	북미, 남미, 중미, 유럽

(4) 계약기간	계약체결일: 2015.06.19 (계약변경일:2020.07.20)계약종료일: 특허권 만료일 2036년까지

(5) 총계약금액	계약금액: USD 4,500,000마일스톤: USD 8,000,000

(6) 지급금액	금액>- 계약금(Upfront Payment): USD 4,500,000(2015년 8월 6일, 2015년 10월 14일 각각 반씩 지급) - 마일스톤(Milestione): USD 1,000,000(2018년 3월 지급), USD 2,000,000(2018년 10월 지급)금액> 해당사항 없음

(7) 계약조건	- 계약금(Upfront Payment): USD 4,500,000 지급조건: 계약 체결시- 마일스톤(Milestone): 양사합의에 의한 미공개- 로열티(Royalty): 양사합의에 의한 미공개- 특허권 소멸 시에 계약 종료되며, 계약 종료시에도 회사의 위약금 지급의무는 없음

(8) 회계처리방법	계약금, 마일스톤의 각 지급 시점에 무형자산 계상후 20년 및 특허만료시점중 짧은 기간동안 정액법으로 상각

(9) 대상기술	T세포 증폭제

(10) 개발진행경과	삼중음성유방암 대상 임상 1b/2a 진행중( 2017.12 ~) 다수의 임상 1~2상 진행중 (최초 임상계획 승인일: 2018년 3월 15일) (11) 기타사항 -