네오이뮨텍 분기보고서 (2022.09)
1. 사업의 개요

가. 회사의 현황

당사는 2014년 1월에 설립된 차세대 면역항암제 전문 기업입니다. 당사는 현재 미국동부 메릴랜드 주에 본사를 두고 있으며 대한민국 경기도 성남시 분당구에 한국 법인, 그리고 포항공대 생명공학 연구센터에 기업부설연구소를 보유하고 있습니다.

당사 대표 신약인 NT-I7(rhIL-7-hyFc 기술)은 T 세포 증폭(Amplification) 기능을 보유한 First-in-Class 차세대 면역항암제로서 단독요법의 효능뿐만 아니라 기존 항암제 및 면역항암제 간 병용투여 시 항암 치료 효과의 시너지가 기대됩니다. 당사 설립 이후 2015년 제넥신과의 기술이전 계약을 통해 NT-I7의 아메리카(북미, 중미, 남미) 및 유럽 전역에 대한 전용 실시권을 확보하였습니다. 이후 NT-I7의 단독요법, 항암화학요법 및 방사선 치료와의 병용 요법, 면역관문억제제(Checkpoint Inhibitor)와의 병용요법, CAR-T 세포치료제와의 병용요법, 그리고 감염질환 백신과의 병용요법을 포함한 총 5개의 프로그램을 구축하고 임상연구개발에 착수하였습니다.

[당사 보유 파이프라인 개요]

기술	제품 설명	개발 단계	개발 계획	주요 개발 제품

NT-I7	T cell Amplifier	임상 1~2상	§ 5개의 프로그램(Mono-7, CR-7, Check-7, CAR-7, VAX-7)으로 구분하여 개발을 진행하고 있음
§ 글로벌 선진 제약사(Roche/Genentech, Merck, BMS)와 면역항암제 병용투여 효능 확인을 위한 공동 임상연구개발을 진행하고 있으며, 현재 진행 중인 임상에서 효능 관련 개념 입증 시 기술이전(라이센싱)을 논의 예정임 § Mono-7 프로그램 내 희귀질환 적응증(희귀질환 및 틈새 시장)을 중심으로 자체 임상 진행 및 최종 제품 상용화를 진행할 예정임	§ 비소세포폐암 (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC)
§ 소세포폐암 (Small Cell Lung Cancer, SCLC)
§ 췌장암 (Pancreatic Cancer)
§ 대장암(Colorectal Cancer, CRC)
§ 삼중음성유방암 (Triple Negative Breast Cancer, TNBC)
§ 메켈세포암 (Merkel-cell carcinoma, MCC)
§ 피부편평세포암 (Cutaneous squamous-cell carcinoma, cSCC)
§ 흑색종 (melanoma)
§ 전이성 위암 (Advanced/Metastatic Gastric Cancer)
§ 위,식도 접합부암 (Gastro-esophageal Junction cancer, GEJ)
§ 식도선암 (Esophageal Adenocarcinoma, EAC)
§ 교모세포종 (Glioblastoma, GBM)
§ CD4 림프구감소증 (Idiopathic CD4 Lymphopenia, ICL)
§ 카포시 육종 (Kaposi’s Sarcoma)
§ 거대B세포림프종 (Large B-cell lymphoma, LBCL)
§ 노인대상 감염병 (Vaccine adjuvant: elderly cancer survivors)
§ 진행성 다발초점성 백질뇌병증 (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)
§ 급성 방사선증후군 (Acute Radiation Syndrome, ARS)
§ 골수 줄기세포 동원 (Stem Cell Mobilization)
§ COVID-19 치료제

기타	Degraducer
(T cell Suppressor Blockade)	전임상	§ PROTAC 기술 도입
§ NIT 자체 전임상(비임상) 연구를 통한 작용기전 규명 예정
§ 임상/사업 개발은 당사가 주도	§ 혈액암 (Hematological cancer)
§ 고형암 (Solid cancer)

CAR-T
(T cell Activator)	Discovery	§ 종양 내에서 산화스트레스에 강한 NRF2 KO CAR-T 제조기술에 대한 특허 보유
§ CAR-T 개발사와 공동연구협력 모색 중
§ 미국국립보건원 (NIH: National Institute of Health) CRADA Fund 과제 진행 중	§ 고형암 (Solid Cancer)

Bispecific Antibody
(T cell Engager)	Discovery	§ NT-I7과 Bispecific Antibody 병용 용법 특허 출원 완료
§ 2023년 제품 선정 물질 서열 확보 예정	§ 혈액암 (Hematological cancer)
§ 고형암 (Solid cancer)

특히 NT-I7 제품의 특성상 현재까지 상용화된 모든 항암 치료요법과 병용투여가 가능하다는 점, 그리고 기존 의약품 대비 차별화된 작용 기전을 보유한 First-in-Class 약물이라는 점은 NT-I7의 임상적 가치를 향상시키는 핵심 요인들입니다. 이 같은 기술의 사업성과 혁신성을 높게 평가한 Top-tier 글로벌 제약사 Roche/Genentech, Merck(Merck, Sharp Dohme; MSD) 및 BMS(Bristol-Myers Squibb)가 공동연구개발을 제안해온 바, 당사는 각 제약사와 공동 임상 연구 계약을 체결하였으며, 그 외 각종 의료 기관 및 정부 보건당국과 각 개발 프로그램 별 긴밀한 협력체계를 구축하고 있습니다.

[당사 글로벌 임상 공동개발 현황]

출처: 당사 내부자료나. 산업의 특성(1) 산업의 연혁

암의 치료는 1800년대 근치적 절제술, 1900년대 초부터 방사선 치료가 가능해졌으며 1차 세계대전 이후에 화학항암제 개발이 시작되었습니다. 하지만 이 3가지 치료법의 병행에도 부작용이 심하고 치료 효과가 낮아 암세포만을 표적할 수 있는 표적치료제가 개발되었습니다. 표적치료제는 부작용이 없지만 제한된 형태의 암에만 효능이 있어 최근에는 인체 내 면역 반응을 높이도록 도와주는 물질을 투여해 면역력을 높임으로써 암을 제거하는 면역항암치료방법이 새롭게 암을 정복할 수 있는 차세대 치료법으로 개발되고 있습니다.

[암치료요법의 발전과정]

구분	수술	방사선	화학치료	표적치료	면역치료

접근 방식	종양의 성장과 전이를 막기위해 제거	고선량 X선 또는 방사선으로 종양세포를 사멸	세포독성 화학물로 암세포를 죽이거나 억제	종양세포만을 선별적으로 억제	면역계의 강화로 종양세포를 제거

치료 시기	1800년	1900년 초	1940년 후반	2000년	2010년

특성	완전히 제거되지 못하는 암세포에 의해 쉽게 재발	종양이 전이된 경우 치료가 어려우며 종양주변 정상조직의 손상 발생	독성이 매우 심하고 일부 암세포를 제거하지 못해 높은 재발율을 보임	제한된 형태의 종양만 치료 가능하고 효능기간이 짧아 높은 재발율을 보임	전이암을 포함하는 모든 암에 적용가능하고, 치료효능이 길게 유지되며, 병용시 효과가 높아짐

출처: Cancer Research Institute

이 중 외과적 수술을 제외한 항암치료제 시장의 트렌드 변화는 다음과 같습니다.

[항암치료제 시장의 트렌드 변화]

출처: 당사 내부자료

면역항암치료는 1980년대부터 미국 로젠버그 교수를 중심으로 환자의 림프구를 체외에서 확장 배양하여 다시 환자에게 주입하는 치료법인 입양 면역요법(adoptive immunotherapy) 연구가 활발히 진행되었습니다. 면역세포치료 요법은 뛰어난 효과에도 불구하고 대량 증식의 어려움과 장기간 효과를 지속시키지 못한다는 한계점으로 수년간 침체기를 겪었으나 2010년에 미국에서 세계 최초로 전립선암을 대상으로 수지상세포를 이용한 프로벤지가 상품화되면서 재조명되기 시작하였습니다. 그러나 프로벤지는 전립선암 환자의 수명을 단지 4개월 연장하는 효과가 보고되면서 고비용 대비 효능 미비라는 논란에 휩싸이며 면역항암세포치료제 시장 형성에 실패를 하게 되었습니다.

이후 2013년에 CD19 CAR-T 세포치료제가 림프성 백혈병을 대상으로 약 80% 이상의 관해라는 놀라운 효과를 입증하면서 면역항암치료시장의 성장가능성을 입증하였고 항암제를 개발하고 있는 글로벌 기업들과 기술을 보유하고 있는 대학 또는 벤처회사들이 활발한 라이센싱을 통해 면역항암치료제의 산업화를 주도하고 있습니다.

또한 면역관문억제제가 면역항암치료의 패러다임을 바꾸었는데, 2011년 CTLA4 저해제인 BMS의 Yervoy® (ipolimumab)가 2011년 FDA로부터 최초 승인을 받은 것을 시작으로, 2014년 악성흑색종 (Melanoma)에 대하여 Merck의 Keytruda®(pembrolizumab)가 9월 출시, BMS의 Opdivo®(nivolumab)가 출시되었으며, 2016년 5월 방광암 적응증과 2016년 10월 비소세포암에 대하여 Roche의 Tecentriq®(atezolizumab)이 출시되었습니다. 2017년 5월에는 Merck Pfizer의 Bavencio®(avelumab)가 전이성 메켈세포암에 대하여 승인되었으며, 2017년 2월에 FDA로부터 PRV(Priority Review Voucher)를 받았습니다. 면역관문억제제는 출시 이후 매년 수조원의 매출을 올리며 면역항암시대를 개척하였고 면역관문억제제를 최초로 개발한 미국의 James P. Allison과 일본의 Honjo Tasuku는 2018년 노벨생리의학상을 수상하였습니다. 다만, 환자의 반응률 측면에서 일부의 환자에게서만 항암반응이 일어나고 있기 때문에 현재 글로벌 항암연구개발의 트랜드는 1) 어떤 사람이 면역관문억제제에 반응하는가 2) 반응하는 환자수를 어떻게 끌어올릴 수 있을 것인가 에 집중이 되어 있습니다. 당사 대표 신약은 NT-I7(rhIL-7-hyFc 기술)은 기존 IL-7에 hyFc 플랫폼 기술과 IL-7 Engineering 기술을 접목하여 개발되었는데, IL-7의 항암제로서의 개발 역사는 다음과 같습니다.

[IL-7의 항암제 개발 역사]

출처: 당사 내부자료

면역항암 작용에 있어서 T 세포 생산이 중요하다는 사실이 널리 알려졌지만 임상 시험을 통해 그 효능이 입증된 의약품은 IL-7이 유일합니다. IL-7은 1990년 Immunex사가 특허를 소유하고 있었고, 이후 Sterling Winthrop사와 Sanofi사를 거쳐 1999년 프랑스 회사인 Cytheris사가 특허권을 가지면서 본격적으로 개발이 시작되었습니다. Cytheris사는 1990년부터 독보적으로 IL-7을 개발하였으며 이후 다양한 특허와 논문을 게재하였습니다.

Cytheris사는 E.Coli를 세포주로 활용하여 제품을 개발하다가 이후 CHO세포주로 다시 처음부터 제품을 개발하는 등 생산공정을 포함한 여러가지 시행착오가 있었습니다. 하지만 추후 IL-7이 T 세포를 증가시킨다는 효력을 입증하였고, 재조합 단백질 IL-7이 부작용을 크게 일으키지 않으며 안전하다는 것도 보여주었습니다.

[Cytheris의 임상 개발 목록]

출처: Cytheris 발표자료, 2011

다만, CD4 T 세포 증가를 통한 에이즈(AIDS) 환자의 기회감염감소를 임상적으로 증명하려면 대규모의 임상이 필요하고 비용이 높습니다. 그럼에도 불구하고 Cytheris는 T세포 증가 작용기전을 기반으로 에이즈 환자에게서 기회감염 감소를 임상적으로 증명하는 데 초점을 두었습니다.

IL-7은 자연적으로 응집되는 성질이 강한데, 이를 해결하기 위한 방법으로 denature 및 refolding 공정을 추가하였음에도 불구하고 공정이 복잡해 졌습니다. 또한 IL-7의 약효 지속력을 hyper-glycosylation기술을 도입하여 극복하려고 하였으나 단백질의 반감기는 증가된반면, 생물학적 활성(Biological activity)이 감소하게 되어 결과적으로 2013년 파산을하게 되었습니다.

IL-7을 제외한 사이토카인 항암제로 상용화 된 파이프라인은 IL-2가 유일하며, 프로루킨 (Proleukin, 성분명: aldesleukin)이라는 상표명으로 1998년 美FDA에서 전이성 피부암 및 전이성 신장암의 치료에 대해 승인을 받았습니다. 다만, 치료 반응률은 15~30%정도의 수치를 보였으나 부작용인 모세혈관 누출 증후군(capillary leakage syndrome)으로 인해 큰 성공을 거두지는 못했습니다. 또한 항암 효능에 도움이 되지 않는 조절 T세포(regulatory T cell; Treg)의 증가를 유도하는 것으로 알려져 있습니다.

이후 2018년 2월, 미국의 Nektar Therapeutics라는 바이오테크 회사가 PEG기술을 이용한 지속형 IL-2(NKTR-214)에 대하여 BMS와 글로벌 파트너쉽을 체결하며 20개의 적응증, 9개의 암종에 대하여 연구개발을 진행하기로 합니다. BMS는 Nektar의 PEG-IL-2제품의 수익 35%를 BMS에 제공하는 조건으로 upfront, shares, milestone을 포함하여 약 4조원 지불을 약속하였습니다. 그러나, 최근 발표된 면역억제제와의 병용 투여 임상 결과에 대한 논란이 있어, 개발 경위는 지켜볼 필요성이 있습니다.

당사의 핵심연구 인력인 최동훈 소장은 2007년부터 NT-I7에 대한 연구를 시작하였습니다. 연구 개발의 시작점인 포항공대에서는 기초 연구를 통해 IL-7이 신약으로서의 가능성이 있음을 증명하고, 연구에 집중하였으며, 다양한 동물 실험 결과를 통해 2010년 첫 번째 국제 학술지 보고를 시작으로 공시서류 기준일 현재까지 총 10편의 국제 학술지에 논문을 게재하였습니다. 특히, 당사의 양세환 대표이사는 포항공대에서 hyFc 기술을 개발하여 제넥신에 기술이전하는 등 NT-I7(IL-7-hyFc)의 이론적 가능성을 증명하였으며, 제넥신 재직시절 전임상 연구를 주도하였습니다. 현재 당사는 NT-I7(IL-7-hyFc)의 발명자이자 최초 연구 핵심인력인 양세환 대표이사와 최동훈 연구소장을 주축으로 미국 내에서 임상을 진행하고 있습니다.

(2) 산업의 성장성암은 인류전체에게 영향을 미치는 질병이지만, 암종에 따라 지역적, 국가적으로 발생률 및 사망률에 차이를 보이고 있습니다. WHO의 World Cancer Report에 따르면 2018년 기준 전세계 암 발병건수는 약 1,808만건에 이르며, 사망자수는 956만명에 이릅니다. 암은 신약개발과 의학기술의 발전에도 불구하고, 치료 후 재발과 전이 가능성이 높고 완치판정이 어려워 여전히 미충족 의료수요가 많은 대표적인 난치성 질환입니다.또한, 동사의 주요 목표시장인 아메리카 및 유럽 지역의 2018년 암 발병건수는 7,909,246건으로 전세계 발병건수 18,078,957건에 비교하여 전세계 시장의 약 43.75% 정도로 추산됩니다. 유럽의 인구는 전세계 인구의 9% 밖에 안되지만 발병건수의 23.4%를 차지하고 있으며, 아메리카 대륙의 인구는 전세계 인구의 13.3%를 차지하지만 암 발병건수의 21.0%를 차지하고 있습니다. WHO의 분석에 따르면 선진국일수록암의 발병률이 높으며, 그에 따른 치료 및 진단 시장이 더욱 발전한다고 합니다.

[2018년 전세계 암 발병 및 사망자 수]
(단위: 명)

구분	발병건수	사망자수

Eastern Africa	332,177	230,968

Middle Africa	95,735	68,763

Northern Africa	283,219	178,754

Southern Africa	114,582	61,670

Western Africa	229,459	153,332

Caribbean	111,933	63,075

Central America	256,782	119,168

South America	1,044,017	490,515

North America	2,378,785	698,266

Eastern Asia	5,622,367	3,456,734

South -Eastern Asia	989,191	631,190

South-Central Asia	1,739,497	1,167,183

Western Asia	399,877	221,957

Central and Eastern Europe	1,240,057	699,446

Western Europe	1,370,332	548,355

Southern Europe	933,181	422,054

Northern Europe	686,092	273,623

Australia and New Zealand	233,773	59,247

Melanesia	15,379	9,257

Polynesia	1,539	838

Micronesia	983	632

World	18,078,957	9,555,027

출처: WHO, International Research on Cancer

EvaluatePharma(2021)에 따르면, 글로벌 항암제 시장은 키트루다와 옵디보를 선두로한 면역항암제 분야의 급성장으로 인해 2026년에는 3,228억 달러 규모가 될 것으로 전망됩니다.

[글로벌 항암제 매출액 규모 및 전망]
(단위: 십억달러)

구 분	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026	CAGR

글로벌
항암제 시장	144.5	157.6	180.6	200.9	226	256.6	290.1	322.8	11%

출처: EvaluatePharma, 2021

한편, 항암제 중에서도 3세대 항암제인 면역항암제는 인체의 면역체계의 기능을 조절하거나 강화하여 암세포의 사멸을 유도하거나 암세포를 직접 사멸시키는 치료제입니다. 기존 1세대 세포독성화학항암제 및 2세대 표적항암제와는 다른 새로운 개념과 기전의 치료제로, 치료효과에 있어서도 뚜렷한 차별성과 우월성을 보이고 있어 암을 정복할 수 있는 차세대 치료법으로 크게 주목받고 있습니다. 대표적인 면역항암제로는 면역관문억제제, 면역세포치료제, 항암바이러스치료제 등이 있으며, 현재 시장에서 매출은 옵디보(Opdivo, 비엠에스), 키트루다(Keytruda, 머크) 등 면역관문억제제 중심으로 일어나고 있습니다. 2017년 미국 FDA가 최초로 CD19 항원 수용체를 타겟하는 CAR-T 치료제인 킴리아(Kymriah, 노바티스), 예스카타(Yescarta, 길리어드)를 재발성/불응성 B세포 급성 림프구성 백혈병을 대상으로 허가하면서 면역세포치료제도 다시 주목을 받고 있습니다.

EvaluatePharma의 자료에 따르면, 글로벌 면역항암제 시장은 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등 면역관문억제제들의 적응증 확대, 신규 면역관문억제제, CAR-T 치료제의 등장, 단독투여에서 병용요법, 수술전/후 보조요법으로 확대됨에 따라, 2018년 이후 연평균 19%로 고성장하여 2024년에는 480억달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다.

[글로벌 면역항암치료제 시장 현황 및 전망]

주) 출처: EvaluatePharma, 한화투자증권리서치센터 재인용

전 세계 항암치료 지출금액은 2016년 960억 달러에서 2020년 USD 1,640억 달러로 지속적으로 상승추세에 있으며, 당사의 1차 목표시장인 미국의 경우 2016년 450억 달러에서 2020년 720억 달러로 약 4년동안 40% 상승했으며, 전 세계 항암치료 지출액의 43%를 차지하는 세계에서 가장 큰 시장입니다.

[글로벌 항암치료 및 보조치료 지출금액]

출처: IQVIA MIDAS, Dec 2020

대부분 항암관련 지출은 주요 선진국시장인 미국, EU5, 일본 등에 집중되어 있으며, 2020년 기준 전세계 지출의 73%를 차지하고 있습니다.

또한 IQVIA Institute의 발표에 따르면, Global 항암관련 지출액은 2023년까지 연평균 11~14%의 성장률을 보여, 2023년에는 최대 2,300억 달러에 달할 것으로 전망하며, 이러한 성장은 새로운 치료법을 계속하여 도입하고 있고, 다양한 파이프라인이 임상에 돌입하여 있는 미국에 의하여 주도적으로 성장할 것으로 예측되고 있습니다. 또한 2023년 기준 미국시장은 950 ~ 1,050억 달러의 시장규모를 보여, 전 세계 시장의 약 50%를 차지할 것으로 예측됩니다.

반면 EU5로 대변되는 유로존 Top 5 (프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국) 시장 성장률은, 예산 압박과 HTA(Health technology assessment; 새로운 의료기술 도입 시 기 및 대체 방법과의 효능 비교) 도입으로 인하여 다소 낮아질 것으로 예상되며 2023년 기준 400~440억 달러의 시장규모를 기록할 것으로 기대되었습니다.

[글로벌 항암의약품 지출 2014~2023년]

출처: IQVIA Institute, Dec 2018

이와 같이 당사가 목표하고 있는 아메리카 및 유럽시장을 합산할 경우 전 세계 항암제 시장 규모의 과반 이상을 차지하는 중요한 시장이며, 특히 미국은 가장 먼저 신약이 출시되고, 가장 많은 항암제 R 파이프라인이 위치하는 세계 항암제 시장 중 가장 중요한 시장이라고 할 수 있습니다.

[2012년~2016년 출시된 항암제의 2017년 국가별 접근가능성]

출처: IQVIA MIDAS, IQVIA Institute, Dec 2017

(3) 경기변동의 특성

당사가 개발 중인 면역항암치료제는 의약 및 보건건강 관련 제품이므로 경기변동에 크게 영향을 받지 않는 특성이 있습니다. '삶의 질'과 관련된 제품의 경우 경기가 나빠지면 위축되는 경향이 있으나, 의약 및 보건 건강 관련 제품은 건강을 중요시하는 특성상 일반 소비재 제품에 비해서 경기 영향을 덜 받는다고 볼 수 있습니다.

(4) 계절성당사가 개발중인 항암면역치료제는 전문의약품으로 약가 및 정부의 규제 등에 영향을 받고 있습니다. 일반적으로 전문의약품의 경우 계절에 따라 발생 빈도가 높은 독감 등 감염성 질환치료와 같은 제품을 제외하고는 계절적 영향이 미미합니다. (5) 주요 수요 변동 요인

노인 인구의 증가와 각종 환경적 영향으로 인한 암 환자들의 발생은 증가 추세에 있습니다. 국립암센터 국가암관리사업본부 보고서에 따르면 2018년도 한국에서 암은 사망원인 1위를(총 사망자의 26.5% 해당) 차지하고 있고 세계적으로도 암 발생 인구가 매년 꾸준히 증가하고 있습니다.

기존의 암 치료 방법들에 따르는 부작용은 항암제 분야의 주요한 장애물이 되어 왔습니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 부작용은 줄이고 효능은 증가시키는 면역항암치료제의 개발은 암의 재발이나 전이를 차단하는 데 있어 기존의 약물 치료와 비교할 때 강점으로 인식되고 있습니다. 면역항암치료제는 기존의 약물치료 위주의 항암제 시장의 판도를 바꾸고 앞으로 15 년에서 20 년 내에 항암제 분야를 주도할 것으로 전망되고 있습니다.

면역항암치료제는 의사의 관리하에 선택/처방되는 전문의약품이므로 환자 자신의 선택보다는 안전성과 약효에 기반한 의사의 추천이 치료제 선택의 중요한 변수입니다. 따라서 면역항암치료제 회사와 제품에 대한 의사들의 신뢰도가 중요한 수요 변동 요인이라고 할 수 있습니다.

(6) 규제 환경

일반적으로 제약/바이오산업은 인간의 생명과 직결되기 때문에 각 국가의 해당 규제기관에서 의약품의 개발, 제조, 임상시험, 인허가, 유통, 판매 등 전 과정을 엄격히 규제하고 있습니다. 당사가 활동하는 아메리카 및 유럽의 신약시장은 세계에서 신약허가가 가장 까다롭다고 알려져 있습니다. 다만, 제약바이오 및 헬스케어 산업과 오랜 기간 협력 관계를 이어온 조 바이든 대통령은 “과학과 정치의 협력” 시대를 강조하며 제약 바이오 및 헬스케어 업계에 우호적인 정책을 추진하고 있습니다. 바이든 정부의 과학 친화적 정책은 국내 제약바이오 업계의 미국 진출 기회와 그 속도를 가속화할 것으로 기대합니다. 바이오 혁신을 가속화 하기 위해, 바이든 정부에서는 국립보건원 (NIH) 및 주요 연방부처 연구개발에 4년간 3,000억 달러 (약 327조원)의 집중 투자를 약속하였으며 보건 분야 첨단 연구 프로젝트 기관인 ARPA-H (Advanced Research Projects Agency for Health)를 신설하여 바이오 분야에서의 획기적인 기술 개발을 촉진할 예정입니다. 또한, 일명 ‘오바마 케어’ 로 불리는 국민건강보험개혁법(ACA)의 부활 및 확대를 위해 건강보험 대상자 확대, 공공의료보험 시스템 강화, 의료비용 절감, 약가 통제 등도 추진할 예정입니다. 오바마 행정부 부통령 시절 최고 책임자로서 시작한 암 정복 프로젝트(CMI: Cancer Moonshot Initiative) 프로그램을 재가동 하며 암 정복을 위해 정부의 모든 역량을 집중하겠다는 의지를 밝히고 있습니다. CMI는 암 연구 지원강화, 암 예방검진·진단방법 확대, 국가 간 데이터 표준화 및 공유 등을 추진하고 있으며, 2021년3월 기준 12억 달러(한화 약 1조 3,000억 원)의 예산을 투입, 70개 이상의 이니셔티브에 대한 240개 이상의 연구 프로젝트를 지원하고 있습니다. 대표적으로 면역항암제 혁신 신약 개발에 힘을 싣고 있으므로 당사와 같은 바이오 벤처 회사에게 현재 미국의 규제환경은 매우 유리한 상황에 있다고 볼 수 있습니다.

다. 경쟁 현황 (1) 경쟁 상황

기존의 면역항암제는 대부분 면역관문억제제와 T cell Activator로서 연구개발되고 있기 때문에, 당사는 면역항암제로 상용화가 가능한 수준으로 안정화된 지속형 IL-7을 임상 단계에서 개발 중인 전 세계적으로 최초이자 유일한 회사입니다.

[NT-I7의 포지셔닝]

T cell의 증식이라는 독특한 기전을 가지고 있기 때문에, 종양에 의해 억제된 T 세포를 활성화시키는 기전을 가진 면역관문억제제, 암세포의 세포외기질을 허물어트리는 등 종양미세환경을 조절하는 TME (tumor microenvironment; 종양미세환경) modulator, 키메릭 항원수용체 T 세포를 조작해 암세포만 공격하는 CAR-T 세포치료제, 암 치료백신 등 다양한 면역항암제와 병용치료 시 높은 항암 효과를 보일 것으로 기대하고 있습니다.

따라서 당사가 진입해 있는 면역항암제 시장에서 당사의 경쟁기술을 연구하고 있는 대부분의 회사들은 경쟁사인 동시에 협력업체가 될 수도 있는 관계입니다. 특히 Roche의 티센트릭과 Merck의 키트루다 등의 대표적인 면역관문억제제의 경우, NT-I7과의 병용투여 임상이 현재 진행 중에 있는 등 글로벌제약사에서도 당사 제품의 가치에 주목을 하고 있는 상황입니다.

[anti PD-1. anti PD-L1 시장규모]
(단위: 백만 USD)

출처: EvaluatePharma 2021

당사가 경쟁을 하고 있는 면역항암제 시장은 성장기에 있는 시장이며 새로운 제품들이 속속 출시되고 있기 때문에 경쟁판도가 어떻게 바뀔지 알 수 없습니다. 현재 출시되어 시장을 주도하고 있는 파이프라인은 PD-1과 PD-L1 수용체를 억제하는 면역관문억제제이며, 이는 EvaluatePharma(2021) 기준, 2020년 전체 면역항암제 시장의 약 88%를 차지하고 있습니다.

Merck, BMS 등 글로벌 제약회사들이 해당 시장을 선점하고 있으며, 그 외에도 수 많은 후발주자들이 anti PD-1, anti PD-L1 면역관문억제제를 개발 중에 있으나, 상위 6개의 제품이 여러 암종에 대한 대규모 임상 실험과 조건부 인허가를 통해 빠르게 시장을 선점해가고 있기 때문에 면역관문억제제를 개발하는 후발주자들이 미국, 유럽에서 시장에 진입하기는 어려울 것으로 보입니다.

[면역관문억제제의 아메리카 및 유럽 인허가 현황]

신약	Opdivo	Keytruda	Tecentriq	Imfinzi	Bavencio	Cemiplimab

성분	nivolumab	pembrolizumab	atezolizumab	durvalumab	avelumab	REGN-2810

제조사	BMS	Merck	Roche /Genentech	AstraZeneca	Pfizer/Merck	Sanofi

적응증	EMA	FDA	EMA	FDA	EMA	FDA	EMA	FDA	EMA	FDA	EMA	FDA

Cervical	○

Colorectal	○

cSCC	△	△

Gastric

Head Neck	○	○	△	○

Hepatocellular Carcinoma	○	△

Hodgkin Lymphoma	○	○	○	○

Melanoma	○	○	○	○

MCC	○	○

MSI-High / dMMR	○

NSCLC	○	○	○	○	○	○	△	○

Primary Mediastinal B-cell Lymphoma	○

Renal Cell Carcinoma	○	○

Urothelial Carcinoma	○	○	○	○	○	○	○	○

출처: Global Data, 2018.06

위 표는 EMA 및 FDA에 승인신청 또는 승인이 된 적응증을 표시하였으며, 옵디보와키트루다가 현재 가장 많은 적응증에 승인을 받았다는 것을 알 수 있습니다. Roche의 티센트릭, AstraZeneca의 임핀지가 그 다음으로 다양한 적응증에 대하여 승인 신청 또는 승인을 획득하였습니다.

이러한 반면에 면역관문억제제는 암종에 따라서 10~87%의 객관적 반응률(ORR: Objective Response Rate)을 보이며, 폐암, 위암, 간암, 신장암 등 아직도 치료효과가 상대적으로 낮은 암들이 많고, 교모세포종, 대장암, 췌장암 등과 같은 암종에서는 매우 낮은 객관적 반응률을 보여 아직 인허가가 이루어지지 못하고 있습니다. 피부암과같이 면역관문억제제의 효과가 비교적 높은 암의 경우도, 면역관문억제제의 효과가 저조하거나 치료 후 재발이 된 환자의 경우에는 여전히 새로운 치료요법이 요구되고 있습니다.

이에 따라, 학계와 산업계에서는 면역관문억제제를 중심으로 신규 면역항암제 및 표준치료제의 다제 병용요법을 통해서 이러한 치료효과의 한계를 극복하려는 노력을 경주하고 있습니다. 당사 역시 현재 면역항암제 분야에서 성공적으로 매출을 발생시키고, 높은 성장세를 보이고 있는 면역관문억제제와의 병용투여로 인한 약효를 증명하는 것이 1차적인 목표이고, 이를 위하여 글로벌 제약사 Merck, Roche, BMS와 임상 협업을 진행 중입니다.

[Anti PD-1 / PD-L1의 ORR 및 병용투여로 인한 생존율 증가]

FDA 승인 적응증 ORR Melanoma 17~50% Lung Cancer 10~30% Kidney Cancer 12~29% Bladder Cancer 15~30% Head and Neck Cancer 20~25% Hodgkin lymphoma 65~87% Merkel cell cancer 32~64% MSI-High solid tumors ~50% Hepatocellular cancer ~15% Gastric Cancer 13~25% Cervical Cancer 14% Primary mediastinal large B-cell lymphoma 45% Small cell lung cancer 12~33% cSCC 47% TNBC 56% (with chemo) 병용투여로 인한 생존율 증가.jpg 병용투여로 인한 생존율 증가

출처: AACR 2019 presentation - Suzanne Topalian, "PD-1 blockade in cancer therapy: mechanism-based biomarkers and new frontiers", Chen, Q., Li, T., Yue, W. (2018), OncoTargets and therapy, 11, 4673 ; Sharma P1, Allison JP, Cell. 2015 Apr 9;161(2):205-14.)

(2) 경쟁업체 현황 1) 경쟁업체 현황

면역관문억제제는 T 세포 비활성화에 관여하는 면역관문 수용체(ex. PD-1 등)와 리간드(ex. PD-L1 등)의 결합을 차단하여 T세포의 활성화를 유도하는 원리의 항암제입니다. 하지만, T세포의 수나 기능이 현저히 저하되어 있거나, T 세포가 암 부위에 침투하지 못할 경우 치료 효과를 발휘하지 못합니다. 따라서, 학자들은 종양미세환경 (Tumor Microenvironment)의 특성에 따라, "Hot tumor", "Altered tumor (immune exclusion or immune suppression)", "Cold tumor" 등으로 암환자의 상태를 구분하고 있으며, 이러한 종양미세환경의 특성에 따라 특화된 면역항암 병용요법 (IO combination) 전략이 추구되고 있습니다.

Anti-PD-1/PD-L1 면역관문억제제와의 병용요법을 통하여 항암치료효과를 높이려는 전략을 가진 제품군에는 사이토카인류, 2세대 면역관문억제제, Co-stimulatory molecule, 이중항체(BiTE), TME modulator 등 다양한 치료제들이 개발 중에 있습니다. 한편, 면역항암제 분야 주요 경쟁업체는 다음과 같습니다.

[주요 경쟁업체]

구분	회사이름	핵심 파이프라인	구분	적응증	임상단계

사이토카인	NektarTherapeutics	NKTR-214 (Bempegaldesleukin)	CD122 biased agonist cytokine	Melanoma, Merkel cell carcinoma, triple-negative breast cancer, ovarian cancer, renal cell carcinoma, colorectal cancer, urothelial carcinoma, sarcoma	Phase III 진행중

기타 면역항암제	NKTR-262	TLR agonist	Melanoma, Merkel cell carcinoma, triple-negative breast cancer, ovarian cancer, renal cell carcinoma, colorectal cancer, urothelial carcinoma, sarcoma	Phase I/II 진행중

사이토카인	Alaunos Therapeutics	Ad-RTS-hIL-12	IL-12	Recurrent GBM, Pediatric brain tumor, Undisclosed New indications	Phase II 완료

기타 면역항암제	DynavaxTechnologies	SD-101	SYNERGY-001: SD-101(TLR9 agonist) + anti-PD-1	Metastatic Melanoma or Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma	Phase I/II 준비중

Ibrutinib +Radiation Therapy +TLR9 Agonist SD-101	Grade 1/2/3a/R/R Follicular Lymphoma, Mantle Cell Lymphoma, Marginal Zone Lymphoma	Phase I/II 진행중

TLR9 Agonist SD-101 + Anti-OX40 Antibody BMS 986178 + Radiation Therapy	Low-Grade B-Cell Non-Hodgkin Lymphomas	Phase I/II 준비중

기타 면역항암제	Forty Seven	5F9 (Hu5F9-G4)	Anti-CD47 antibody	Solid tumors and lymphomas, non-Hodgkin’s lymphoma, colorectal cancer, ovarian cancer and acute myeloid leukemia	Phase I/II 진행중

출처: 당사 자체 조사

2) 주요 경쟁업체 대비 당사 기술의 우수성

NT-I7과 위 주요 경쟁업체 기술의 장단점을 비교한 표는 아래와 같습니다. 이와 같은 제품들은 대부분 T 세포 활성화제(T cell activator)이거나 선천면역(innate immunity)을 증대하는 접근 방법으로써, T 세포 증폭제(T cell Amplifier)이자 적응면역(adaptive immunity)과 선천면역을 모두 조절하는 NT-I7은 경쟁사 제품들과 확연한 차별화 포인트를 가집니다.

[주요 경쟁업체 제품 비교]

구분	제품	기전	효능 (임상)	안전성(임상)	상업성	독보성	단점

T세포
증폭제	NT-I7	T세포 수 증대,
TIL 증대,
T세포 생존율 증대	단독치료제,
용량의존적으로 T 세포 수 증대 (건강피험자 및 암환자)	높음.
(항상성을 유지시키는 성장인자)	높음
(안정화된 지속형 단백질, 높은 생산성)	안정화된 지속형 단백질로서는 유일,
강한 특허 전략	타 사이토카인 개발사보다 늦은 임상 개시

T세포
활성화제	NKTR-214 (Bempegaldesleukin)	Killer T 세포 활성화,
TIL 활성화	Opdivo combo ORR = 50% (진행성/전이성 흑색종)	중간
(비교적 낮은 dose에서 독성 발생)	중간
(6개의 pegylation site로 공정과 기전이 비교적 복잡함)	다수의 IL-2 경쟁제품 존재
(Roche, Alkermes 등)	IL-2 대비 낮은 약물 노출도, 독성, 기대보다 낮은 임상효능, 유사제품의 개발 경쟁 등

Ad-RTS-hIL-12	TIL 유도,
면역관문 발현 증대	Keytruda combo mOS = 12.5개월 (재발 GBM)	중간
(유전자 치료제)	중간
(낮은 범용성, 최근 FDA Fast Track Designation 승인)	IL-12을 개발 중인 회사들 경쟁 (OncoSec, Celsion, 등)	종양투여의 어려움, 용량의존적 반응 안보임

선천면역
조절제	SD-101	TLR 선천면역 활성화,
T세포 및 B세포 활성화 유도	Keytruda combo ORR = 70% (anti-PD-1 naive 흑색종)	중간
(약한 유사독감증후군)	높음 (단클론항체)	TLR agonist 보유사 다수 존재 (Nektar, CheckMate Pharmaceutical 등)	여러 유사 제품의 개발 경쟁, 독성.
최근 Keytruda 병용 투여 결과 불명확

5F9 (Hu5F9-G4)	대식세포 항암기능 강화,
종양 내 CD47 항원 타겟	Rituxan combo ORR = 71% (43% CR, Follicular lymphoma),
ORR = 40% (33% CR, DLBCL)	중간
(혈소판 파괴 독성)	높음
(단클론항체,
최근 FDA Fast Track Designation 승인)	Anti-CD47 항체 개발 경쟁사 다수 존재
(Arch Oncology, I-Mab 등,
현 임상진도는 약간 앞서 있지만 경쟁사 개발 속도 빠름)	여러 biobetter 제품들 개발 가속화, 독성

T 세포 활성화제는 당장 T 세포의 기능을 활성화시킬 수는 있으나 활성화에 의해 세포 사멸이 유도되며(activation-induced cell death, AICD), 이렇게 활성화된 T 세포가 오래 생존하기 어려워서, 항암 면역 반응도 지속될 수 없는 단점을 가지고 있습니다. 반면에, NT-I7은 AICD를 유도하지 않으며, 오히려 세포사멸(apoptosis)를 억제하여 T 세포의 생존을 연장하는 기능을 가지며, 기억 T 세포(memory T cell) 반응에 의해 장기적인 면역항암 반응을 유도합니다.

또한, 암환자에게 자주 발생하는 림프구감소증을 치료하고, 종양 외부로부터 T세포를 유입시켜 종양침윤세포를 증가시킴으로써 항암효과를 강화시키는 기전은 IL-7만이 가지는 T세포 증폭제로서의 고유기전이며, 그 기능을 다른 물질로 대체하기 어렵습니다. 이와 같이 NT-I7이 경쟁제품의 기전과 겹치지 않고 제품의 안전성이 상대적으로 높으므로, 면역관문억제제 및 화학/방사선치료법과 병용투여를 할 수 있을 뿐 아니라, 다른 면역항암분야의 경쟁제품과도 이중, 삼중 또는 그 이상의 다중 병용요법을 통해 최적의 치료요법을 다양하게 구성할 수 있는 장점을 가집니다.

최근 많은 항암신약품들이 업계의 관심하에 개발되고 있으나, 암 정복이라는 목표가 아직 요원하고 몇몇 성공적인 제품만으로서 그 목표 달성이 불가한 것이 자명합니다.그러한 관점에서, 여기서 규정한 경쟁제품들은 경쟁제품이라기 보다 오히려 병용요법을 통해 시너지를 낼 수 있는 파트너 후보라 할 수 있습니다. 과학적 이론에 기반한다양한 다중 항암 병용요법의 시도와 동시다발적으로 발표되는 학계와 업계의 새로운 성과들, 그리고 증대되는 기대감으로 이루어지는 대규모 투자를 통하여 항암업계는 하루가 다르게 그 지형이 바뀌고 있습니다. 인류가 암 정복을 향해 빠르게 발전하고 있는 변혁의 시대를 만나, 대부분의 암환자들에게 필수적인 혜택을 주는 NT-I7이여러 면역항암 병용요법의 핵심적인 공통분모이자 표준치료법으로서 적용될 가능성이 있을 것으로 기대됩니다.

현재는 anti-PD-1/anti-PD-L1 면역관문억제제를 중심으로 수많은 임상 개발이 일어나고 있습니다. NT-I7가 개념검증 임상에 성공한 후, 곧이어 가속 심사를 통한 조기 승인을 받는다면, NT-I7은 면역항암제의 중요한 병용파트너가 될 뿐 아니라, 더 나아가서 anti-PD-1/PD-L1 면역관문억제제와 같이 면역항암제 병용투여의 중요한한 축이 될 수 있을 것으로 보입니다. 그렇게 되면, 여러 회사들이 NT-I7의 약물 공급과 공동연구개발을 요청하게 되면서 NT-I7의 시장성이 높이 평가 받을 수 있을 것으로 전망합니다